KR100284147B1 - 사이클로프로판 카복실산 및 이의 중간체의 제조방법 - Google Patents
사이클로프로판 카복실산 및 이의 중간체의 제조방법 Download PDFInfo
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Abstract
3-(2,2-디클로로-3,3,3-트리플루오로-1-히드록시프로필)-2,2-디메틸-(1R,3R)-사이클로프로판 카복실산(IIIa, X=Cl)의 화합물, 시스-3-(2,2-디클로로-3,3,3-트리플루오로-1-히드록시프로필)-2,2-디메틸-사이클로프로판 카복실산(I IIb, X=Cl)의 화합물 및 (1R,5S)-4-(1,1-디클로로-2,2,2-트리플루오로에틸)-6,6-디메틸-3-옥사비사이클로[3.1.0]헥산-2-온(IVa, X=Cl)의 화합물은 살충력을 지닌 사이클로프로판 카복실레이트 에스테르의 제조시에 중간체로서 생성되며, 상기 제조방법은 6,6-디메틸-4-히드록시-3-옥사비사이클로[3.1.0]헥산-2-온 (비오카르톨)을 출발 물질로 하여 아연의 존재하에 화합물 CF3-CClX2(X=할로겐)과 반응시킨다.
Description
사이클로프로판 카복실레이트 에스테르는 “피레트로이드(pyrethroids)”로서 알려진 살충력을 지닌 활성 화합물이고, 탁월한 살충성을 지니면서 포유 동물에 대해 매우 낮은 독성을 지니기 때문에, 상당히 중요하다. 따라서, 경제적으로 유리한 이 화합물과 가장 중요한 이의 중간체에 대한 제조방법을 알아내기 위해 수많은 노력을 기울여 왔다.
본 발명은 사이클로프로판 카복실산 에스테르의 제법시에 중간체로서 유용한 화합물 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
Ia : 1R, 시스, Z
Ib : 1RS, 시스, Z
활성이 현저하게 높은 상기 피레트로이드 화합물의 한 부류는 1 및 3으로 표시된 탄소 원자가 비대칭 탄소 원자이고, R′가 분자에 살충력을 부여하는 것으로 알려진 라디칼 그룹, 예를 들면, RS-α-시아노-3-페녹시벤질 또는 S-α-시아노-3-페녹시벤질 또는 2-메틸비페닐-3-일메틸 또는 2,3,5,6-테트라플루오로-4-메틸벤질중에서 선택되는 일반식 (I)을 갖는다.
다음 설명에서 위 첨자1,2등은 본 명세서의 끝부분에 나타낸 참조문헌의 목록을 나타낸다.
최대 살충력을 얻기 위해서는 에스테르 (Ia)의 산기의 입체이성형태가 기하형태 1R, 시스, Z를 지녀야 하는데, 즉 탄소 원자 1에서의 절대배열이 R이고, 탄소 원자 1 및 3에서의 2개의 수소원자가 시스 위치에 있으며, 염소 원자 및 사이클로프로판 그룹이 탄소-탄소 이중 결합의 같은 쪽에 위치하는 것으로 공지되어 있다.1
따라서, 이렇게 하여 농작물, 농경지 등의 처리에 있어서 활성물질(살충제)의 사용량을 최소화하기 위해 기술적으로나 경제적으로 유리한 방법으로 I의 활성이성질체를 제조하는 것이 매우 중요하다.
이때문에, 이러한 일반식 (Ia)의 화합물을 제조할 경우, 입체 특이성 화학합성방법 또는 물리적 분리기술에 의해 라세미 혼합물로부터 원하는 입체 이성질체를 분리하는 것이 필요하다. 후자의 방법은 통상적으로 고가의 비용이 들고 좀처럼 산업규모에는 사용되지 않는다.
하기 일반식 (II)의 비오카르톨(Biocartol)을 강염기의 존재하에 CHBr3, CHCl3및 CHClF2등의 할로겐화 일탄소 화합물과 반응시켜서 사이클로프로판 카복실산 유도체를 얻을 수 있는 것으로 알려져 있다.2
또한 하기 일반식 (IVb)의 라세미 화합물은 비등 디옥산 중의 구리(II) 아세틸아세토네이트 현탁액 중에서 4-디아조아세톡시-5,5-디클로로-6,6,6-트리플루오로-2-메틸-2-헥센을 고리화하여 제조될 수 있으며, 그리하여 반응 시퀀스의 최종 단계로서 사이클로프로판 환이 형성되는 것으로 알려져 있다.3
또한, 일반식 (IVb)의 라세미 화합물은 아연의 존재하에 시스-3-포밀-2,2-디메틸-사이클로프로판 카복실과 1,1,1-트리클로로-2,2,2-트리플루오로-에탄을 반응시킴으로써 제조될 수 있는 것으로 제안되어 있다.3
자연발생된 물질 (+)-3-카렌4,5,6으로부터의 광학적으로 순수한 형태(IIa) 또는 크리산템산 또는 이의 유도체3의 가오존 분해에 의한 라세미 형태(IIb)로 용이하게 제조되는 물질 비오카르톨 (일반식(II))이 출발물질로서 사용되는 시판용으로 중요한 일반식 (I)의 제조방법을 알아냈다. 예를 들면, 알드리히-케미(Aldrich-Chemie) 사가 시판하는 트란스-3-(디메톡시메틸)-2,2-디메틸-사이클로프로판 카복실산메틸 에스테르는 또한 일반식(IIb)의 물질을 가수분해 및 에피머화-락톤화 반응에 의해 얻어진다.
상기 합성방법은 생성물의 입체 이성질 현상에 있어서 매우 특이하므로, IIa의 기하형태가 생성물(Ia)에 다시 나타날 수 있다. 이렇게 하여, 값비싼 라세미체 분할 및 무용한 이성질체로 인한 수율 손실을 피할 수 있다.
비오카르톨
본 명세서에는 비오카르톨(IIa)로부터 본 발명의 신규 중간체(IIIa) 및/또는 (IVa)를 통해 일반식(Ia)(R′=H)의 피레트로이드 에스테르 중의 (1R, 시스, Z)-산기에 대한 다수의 신규 합성방법(반응도식 참조)이 기술되어 있다. 이러한 합성 방법은 라세미 비오카르톨(IIb)로부터 신규 중간체(IIIb)를 통해 일반식 (Ib)(R′=H)의 피레트로이드 에스테르 중의 라세미 (1RS, 시스, Z)-산기를 제조하는데 동일한 방식으로 이용될 수 있다.
또한 본 명세서에는 II로부터 I(R′=H)을 얻는 합성방법(원 포트 합성)이 기술되어 있는데, 중간체(III, IV)가 분리되지 않으나, GC에 의해 확인되고 특성을 나타낸다. 그러나, 이러한 합성방법은 IIa로부터 Ia 및 IIb로부터 Ib를 합성하는데 이용된다.
본 발명은 X가 할로겐 원자, 특히 염소인 일반식(III)의 화합물 또는 일반식 (IV)의 화합물에 관한 것이다.
바람직한 일반식(III)의 화합물은 시스-3-(2,2-디클로로-3,3,3-트리플루오로-히드록시프로필)-2,2-디메틸사이클로프로판 카복실산(IIIb, X=Cl) 및 3-(2,2-디클로로-3,3,3-트리플루오로-1-히드록시프로필)-2,2-디메틸-(1R,3S)-사이클로프로판 카복실산 에스테르(IIIa, X=Cl)이다.
화합물(IIIb)(X=Cl) 및 화합물(IIIa)(X=Cl)은 각각 IVb(X=Cl) 및 IVa(X=Cl), 결국은 Ib(R′=H) 및 Ia(R′=H)의 합성에 사용되는 이상적인 신규 출발물질인 점에 특징이 있다. 이것은 또한 III 및 IV가 중간체로서 생성되는 반응물질의 연속 첨가에 의해 II로부터 I을 합성하는 상술한 원 포트 합성방법에 의해 예시되어 있다.
바람직한 일반식 (IV)의 화합물은 하기 일반식 (IVa)의 (1R,5S)-4-(1,1-디클로로-2,2,2-트리플루오로에틸)-6,6-디메틸-3-옥사비사이클로[3.1.0]헥산-2-온이다.
화합물(IVa)(X=Cl)은 Ia의 합성에 사용되는 이상적인 신규 출발물질일 뿐만 아니라, 놀랍게도 추가 반응에 의해 거의 배타적으로 I의 Z 이성질체가 생성된다는 점에 특징이 있다. CXCl 그룹에 인접한 비대칭 탄소 원자 및 바로 CXCl 그룹(X≠Cl인 경우)의 비대칭성 때문에, 화합물(IIIa, IVa)(유사하게는 IIIb, IVb)는 다수의 이성질체 형태로 존재할 수 있으며, 반드시 동일한 양으로 존재하지 않는다. 그 비율은 GC 및 NMR 분석에 의해 나타난다. 이들 모든 이성질체는 동일한 최종 생성물(Ia)(각각, Ib)을 산출한다.
최종 생성물(Ia, Ib)의 NMR 및 GC 분석에 의하면, 바람직하게는 Z 이성질체, 통상 Z 이성질체가 90% 이상으로 분리되고, 조질 생성물은 Z 이성질체가 99% 이상인 것으로 용이하게 정제된다는 것을 알 수 있다.
본 발명은 과잉량의 금속 아연 존재하에 적당하게는 0~150℃, 바람직하게는 20~100℃에서 예를 들면 DMF의 불활성 매질 중에서 일반식(II)의 화합물과 화합물 CF3-CClX2(여기서, X는 할로겐 원자, 특히 염소 또는 브롬을 나타낸다.)을 반응시킴으로써 사이클로프로판 환의 2개의 수소 원자가 서로 시스형으로 배열된 일반식(I)(상기식에서, R′는 H를 나타낸다.)의 화합물의 제조방법에 관한 것이다. 일정 기간이 경과된 다음에 반응 혼합물의 GC 분석에 의해 출발 화합물(II)이 소모되고, 중간체(III,IV)가 형성되며, 최종 생성물(I)이 소량으로 생성되는 것을 확인한 후, 탈수제, 바람직하게는 아세트산 무수물을 첨가하면, GC에 의해 확인되는 바와 같이 즉시 중간체(III)가 중간체(IV)로 전환된다. 추가로 일정 시간이 경과된 후에, 미반응 금속 아연이 영구적으로 존재하면, 중간체(IV)는 광학적으로 순수한 라세미형으로 Z 이성질체가 현저한 최종 생성물(I)로 완전히 전환된다.
금속 시약이 상술한 경우에 사용되면, 예측한건대 이러한 시약은 반응시에 전기화학적으로 재생되는 동일 금속의 촉매량으로 대체될 수 있다.
본 발명은 또한 하기의 실시예에 예시되어 있다. 수율 및 순도는 핵자기 공명(NMR) 분광법 뿐만 아니라 기체 및/또는 액체 크로마토그래피에 의해 결정되었다.
[실시예 1(비교예)]
[비오카르톨(IIa)로부터 3-(2,2-디클로로-3,3,3-트리플루오로-1-히드록시프로필)-2,2-디메틸-(1R,3S)-사이클로프로판 카복실산(IIIa, X=Cl)의 제조]
외부 냉각에 의해 -70℃로 냉각된 건조 THF 25㎖와 건조 DMF 5g의 혼합물 중의 1,1-디클로로-2,2,2-트리플루오로에탄 0.022㏖(3.36g)과 IIa 0.02㏖(2.84g)의 교반용액에 t-부톡시화칼륨 1M 용액 27㎖를 서서히 가하여 반응 혼합물의 온도를 -55℃ 이하로 유지시킨다. 연속적으로 동일한 온도에서 30분간 반응시킨 다음, 반응 혼합물을 진한 염산(aq.) 계측량으로 퀀칭한다. 실온으로 자발적 가열후에, 생성된 용액을 물-메틸 t-부틸 에테르 혼합물에 쏟아 붓는다. 수상과 유기상을 분리하여, 수상을 추가로 메틸 t-부틸 에테르(MTBE) 2x25㎖로 추출한다. 혼합된 유기상을 Na2SO4로 건조시켜서 감압하에 증발시킨다. 가스 크로마토그래피에 의해 측정된 순도가 60%인 조질 생성물 1.1g을 얻는다. 조질 생성물을 헥산으로 결정화하여 정제한 후에, 융점이 126~129℃(decomp.)이고 NMR에 의한 순도가 ＞95%인 IIIa 0.4g(이론치 28%)을 분리한다. 고유 광회전도 : [α]D 25=-11° (1.28g/100㎖, THF).
동일한 방법으로, IIb로부터 시스-3-(2,2-디클로로-3,3,3-트리플루오로-1-히드록시프로필)-2,2-디메틸-사이클로프로판 카복실산 (IIIb, X=Cl)을 제조한다. 융점 127~130℃.
[실시예 2(비교예)]
[비오카르톨(IIa)로부터 3-(2,2-디클로로-3,3,3-트리플루오로-1-히드록시프로필)-2,2-디메틸-(1R,3S)-사이클로프로판 카복실산(IIIa, X=Cl)의 제조]
건조 질소 분위기하에 THF 중의 tert-부톡시화칼륨 1M 용액 13㎖를 -70℃로 냉각시킨다. 온도가 -55℃를 초과하지 않도록 냉각교반하면서 이것에 건조 THF 중의 IIa 5mmol(0.7g)과 1,1-디클로로-2,2,2-트리플루오로에탄 8mmol(1.22g)과 건조 DMF 1.0g의 혼합물을 적가한다. 90분 후에, tert-부톡시화칼륨 2㎖(2mmol)를 추가로 가한 후에 즉시 1,1-디클로로-2,2,2-트리플루오로에탄 2mmol(0.31g)을 가한다. 동일한 시간 간격을 두고 추가로 2회 반복한다. 그리하여, 전부 tert-부톡시화칼륨 19㎖와 1,1-디클로로-2,2,2-트리플루오로에탄 14mmol을 가했다. 반응시간 6시간후에, ＜-55℃로 연속 냉각된 상태에서 진한 HCl 4㎖를 가한 다음, 반응 혼합물을 실온으로 자발적으로 가열되도록 정치시킨다. 반응 혼합물을 실시예 1에서와 같이 조사한다. 수율은 NMR에 의해 분석한 결과, 순도가 ＞95%인 IIIa 분말 0.9g(이론치 61%)을 얻는다.
동일한 방법으로, IIb로부터 시스-3-(2,2-디클로로-3,3,3-트리플루오로-1-히드록시프로필)-2,2-디메틸-사이클로프로판 카복실산 (IIIb, X=Cl)을 제조한다.
[실시예 3]
[IIIa로부터 (1R,5S)-4-(1,1-디클로로-3,3,3-트리플루오로에틸)-6,6-디메틸-3-옥사비사이클로[3.1.0]헥산-2-온 (IVa, X=Cl)의 제조]
아세트산 무수물 10㎖ 중에 용해된 IIIa(0.005㏖; 1.52g)을 2시간 15분 동안 85℃에서 교반시키고, 실온으로 냉각시켜 NaHCO3수용액으로 처리하여, MTBE로 2회 추출하여 Na2SO4로 건조시킨 다음에 증발시킨다. 1.35g을 분리하여 실리카 (CH2Cl2) 상에서 크로마토그래피로 정제한다. IVa 1.23g(순도 93.4%, GC; 83% 수율)을 분리한다. 이 생성물 0.51g을 n-헥산으로 재결정하여 융점이 91~93℃이고 순도가 95%이상(NMR 분석)인 무색 침상 결정 0.31g을 얻는다. 고유 광회전도 : [α]D 25=+5°(1.27g/100㎖, CHCl3)
재결정된 생성물 IVa의 X선 결정조사에 따르면, 하기의 결정 구조를 나타낸다 :
결정 형태 : 단사정계 : 공간군 : P2/1
a = 9.3871(17)Å; b = 10.6301(51)Å; c = 6.2997(12)Å
α = 90°; β = 110.505(12)°; γ = 90°
단위격자 체적 = 588.79(33)Å3
단위격자 당 분자 수, Z = 2
계측 밀도 = 1.5627㎎/㎥
F(000) = 280.0000
Mo Kα 방사선 = 0.71073Å; μ = 5.717㎝-1; 298 K
단위격자내의 각 원자 좌표는 하기표에 나타낸 바와 같다.
동일한 방법으로, IIIb로부터 4-(1,1-디클로로-2,2,2-트리플루오로에틸)-6,6-디메틸-3-옥사비사이클로[3.1.0]헥산-2-온 (IVb, X=Cl)을 제조한다.
[실시예 4(비교예)]
[비오카르톨(IIb)로부터 3-(2-브로모-2-클로로-3,3,3-트리플루오로-1-히드록시프로필)-2,2-디메틸-(1RS, 시스)-사이클로프로판 카복실산(IIIb, X=Br)의 제조]
실시예 2와 동일하나, 1,1-디클로로-2,2,2-트리플루오로에탄 대신에 1-브로모-1-클로로-2,2,2-트리플루오로에탄을 사용한다. 톨루엔으로 재결정하여 융점이 170~172℃이고 순도가 ＞95% 이상 (NMR, 다수의 이성질체 집합)인 백색 분말 IIIb을 얻는다.
주 이성질체에 대한 스펙트럼 데이터이다.
[실시예 5]
[IIb로부터 Z-시스-3-(2-클로로-3,3,3-트리플루오로-1-프로페닐)-2,2-디메틸-사이클로프로판 카복실산(Ib)의 제조]
건조 DMF 10㎖ 중의 IIb (0.005㏖; 0.71g)과 1,1,1-트리클로로트리플루오로에탄(0.015㏖; 2.81g)의 용액에 Zn 분말 (0.03㏖; 1.96g)이 용해된 현탁액을, GC 분석한 결과, IIb 전체가 소량의 Ib뿐만 아니라 IIIb와 IVb의 혼합물로 전환될 때까지 65℃에서 약 4시간 동안 환류하에 교반시킨다. 아세트산 무수물(0.01㏖; 1.02g)을 가하고, 약 5시간 동안 60℃에서 연속적으로 교반하여, 항상 미반응 Zn 분말이 반응 혼합물에 항상 존재하게 한다. HCl 수용액을 가한 반응 혼합물을 MTBE로 추출하여 생성물을 분리한다. MTBE 상을 Na2SO4로 건조시켜서 증발시킨다. Ib의 수율 : 0.57g(＞95% 순도, 이론치 47%). n-헵탄으로 재결정한 결과, 융점이 106~108℃인 생성물이 얻어졌다(문헌7에는 Ib에 대해 108~110℃로 기재되어 있다).
[실시예 6]
[IVa로부터 Z-3-(2-클로로-3,3,3-트리플루오로-1-프로페닐)-2,2-디메틸-(1R,3R)-사이클로프로판 카복실산(Ia)의 제조]
건조 DMF 3㎖ 중의 IVa(0.0026㏖; 0.72g)의 용액에 Zn 분말(0.004㏖; 0.26g)을 용해시킨 현탁액을 60℃에서 7시간 30분 동안 교반시켜서, 실온으로 냉각시킨후에 물 10㎖ 및 진한 HCl 5㎖를 가한다. 혼합물을 MTBE로 3회 추출한 다음, Na2SO4로 건조시켜서 증발시킨다. GC 분석에 따르면 순도가 거의 100%인 결정 0.65g을 얻는다. 수율 약 100%. n-헵탄 10㎖로 재결정하여, 융점이 105~108℃인 백색 결정 0.21g을 얻는다. 고유 광회전도 : [α]D 25=+47° (1.14g/100㎖, CHCl3)
6.58ppm(d, J=9.6㎐)에서, 물질의 재결정시에 완전히 사라지는 E 이성질체의 약 5% 함유량에 상당하는 시그널이 나타나는 것으로 추정된다.
소량의 Ia과 과잉량의 염화티오닐을 반응시킨 후, 과잉량의 메탄올로 반응시키면 Ia의 메틸 에스테르가 얻어진다. 키랄 GC 컬럼 상에서 이 에스테르를 분석한 결과, 광학적 순도가 ＞95%인 거울상 이성질체가 과잉량 얻어짐을 알 수 있다.
[실시예 7]
[IVa로부터 Z-3-(2-클로로-3,3,3-트리플루오로-1-프로페닐)-2,2-디메틸-(1R,3R)-사이클로프로판 카복실산(Ia)의 제조]
각각 면적이 10㎠인 납 음극 및 흑연 양극을 갖춘 일렉트로 마이크로 플로셀(Electrocell AB, Sweden)을 사용한다. 이온 선택 막으로는 셀레미온(Selemion)(등록상표) CMV, 음이온 선택 막으로는 아사이 글래스 컴퍼니(Asahi Glass Co.)제를 사용한다. 황산을 메탄올 300㎖에 주의깊게 용해시킨다. 음극 전해액으로서 150㎖, 양극 전해액으로서 150㎖를 쏟아 붓는다. 순환 펌프를 작동시켜서, 온도가 50℃로 안정되면 메탄올 10㎖ 중의 IVa (0.0072㏖; 2.00g) 용액을 음극 전해액에 가한다.
전극 케이블을 부착시켜 전류 공급을 개시하여, 전압을 4.0 볼트로 일정하게 조정한다. 시간 = 0일때의 전류는 0.30 amp이다. 약 30분 마다 샘플을 취하여, 270분 후에 전류를 끊고 케이블을 제거한다. 실험 종료시의 전류는 0.20 amp이었다.
음극 전해액을 배출시키고 물 50㎖를 가한 후에 50℃ 및 100mmHg에서 회전 증발기 상에서 메탄올을 증류하여 제거시킨다. 그 다음에 수상을 메틸 t-부틸 에테르로 추출하고 건조시켜서 증발시킨다. 오일 1.68g을 얻은 후에 2N NaOH(aq.) 10㎖와 혼합하여 2시간 동안 교반하여 정치시킨다. 수상을 진한 HCl(aq.)으로 산성화하고 메틸 t-부틸 에테르로 추출하여 건조시키고 증발시킨다. 얻어진 결정 1.33g을 GC 분석한 결과, 순도가 ＞95%이었다. 수율 약 75%.
[실시예 8]
[IIa로부터 Z-3-(2-클로로-3,3,3-트리플루오로-1-프로페닐)-2,2-디메틸-(1R,3R)-사이클로프로판 카복실산(Ia)의 제조]
건조 DMF 25㎖ 중의 IIa (0.015㏖; 2.13g)와 1,1,1-트리클로로트리플루오로에탄 (0.038㏖; 7.12g)의 용액에 Zn 분말 (0.045㏖; 2.94g)을 용해시킨 현탁액을 테플론이 라인된 50㎖ 오토클레이브내에서 50℃에서 2시간 동안 교반시킨다. 오토클레이브를 연 후, GC 분석한 결과, IIa 전체가 소량의 Ia 뿐만 아니라 IIIa와 IVa의 혼합물로 전환되었음을 알았다. 아세트산 무수물(0.018㏖; 1.18g)을 가하여, 오토클레이브를 닫고서 50℃에서 15분간 가열시킨 후, 다시 연다. GC 분석에 의하면, 전체 IIIa가 IVa로 전환되었음을 나타낸다. Zn 분말 (0.018㏖; 1.18g)을 가하고, 오토클레이브를 다시 닫고서 70℃에서 약 2시간 동안 교반하면서 정치시킨다. 오토클레이브를 열고, HCl 수용액을 첨가한 반응 혼합물을 MTBE로 추출하여 생성물을 분리한다. MTBE 상을 Na2SO4로 건조시켜서 증발시킨다. Ia 수율 : 2.48g(＞95% 순도, 이론치 68%). n-헵탄으로 재결정하여, 융점이 106~107℃인 생성물을 얻는다.
[참고문헌 목록]
1 : British Patent 2 000 764 (23 March 1977), ICI
2 : Danish patent application 2849/78 (26 June 1978), Roussel-Uclaf, S.A.
3 : M. Fujita, K. Kondo and T. Hiyama, Tetrahedron Letters, 27, 2139-2142(1986) resp. Bull. Chem. Soc. Jpn., 60, 4385-4394(1987)
4 : Arun K. Mandal, et al., Tetrahedron, 42, 5715(1986)
5 : D. Bakshi, V.K. Mahindroo, R. Soman, S. Dev, Tetrahedron, 45, 767-774(1989)
6 : Danish patent application DK 5633/78 (14 December 1978), Shell Internationale Research Maatschappij B.V.
7 : US patent 4333950 (8 June 1982), FMC Corporation.
Claims (8)
- Zn의 존재하에 적당하게는 0~150℃, 바람직하게는 20~100℃에서 불활성 매질 중에서 일반식 (II)의 화합물과 화합물 CF3-CClX2(여기서, X는 할로겐 원자, 특히 염소 또는 브롬을 나타낸다.)을 반응시킴으로써 사이클로프로판 환의 2개의 수소 원자가 서로 시스형으로 배열된 일반식(I)(상기식에서, R′는 H를 나타낸다.)의 화합물의 제조방법에서, 화합물(III,IV)가 반응 중에 중간체로서 형성되어 분리되지 않으며, 일정 시간이 경과된 후에 출발 화합물(II)이 실질적으로 소모되고, 상기 중간체(III, IV)가 형성되며, 최종 생성물(I)이 소량으로 생성되는 것을 확인된 후, 탈수제를 첨가하면 즉시 중간체(III)가 중간체(IV)로 전환되고, 추가로 일정 시간이 경과된 후에는 미반응 금속 아연이 영구적으로 존재하면, 중간체(IV)는 광학적으로 순수한 라세미형으로 Z 이성질체가 현저한 최종 생성물(I)로 완전히 전환되는 것을 특징으로 하는 일반식(I)의 화합물의 제조방법.
- 제1항에 있어서, 상기 불활성 매질은 DMF인 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 탈수제는 아세트산 무수물인 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 금속 시약의 일부 또는 전체는 전기화학적으로 생성된 금속 물질인 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 3-(2,2-디클로로-3,3,3-트리플루오로-1-히드록시프로필)-2,2-디메틸-(1R,3S)-사이클로프로판 카복실산(IIIa, X=Cl)의 화합물.
- 시스-3-(2,2-디클로로-3,3,3-트리플루오로-1-히드록시프로필)-2,2-디메틸-사이클로프로판 카복실산(IIIb, X=Cl)의 화합물.
- (1R,5S)-4-(1,1-디클로로-2,2,2-트리플루오로에틸)-6,6-디메틸-3-옥사비사이클로[3.1.0]헥산-2-온(IVa, X=Cl)의 화합물.
- 제3항에 있어서, 금속 시약의 일부 또는 전체는 전기화학적으로 생성된 금속 물질인 것을 특징으로 하는 제조방법.
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