DK171797B1 - Cyclopropanderivater og fremgangsmåde til fremstilling af cyclopropancarboxylsyrer, ved hvilken disse cyclopropanderivater indgår som mellemprodukter. - Google Patents
Cyclopropanderivater og fremgangsmåde til fremstilling af cyclopropancarboxylsyrer, ved hvilken disse cyclopropanderivater indgår som mellemprodukter. Download PDFInfo
- Publication number
- DK171797B1 DK171797B1 DK085495A DK85495A DK171797B1 DK 171797 B1 DK171797 B1 DK 171797B1 DK 085495 A DK085495 A DK 085495A DK 85495 A DK85495 A DK 85495A DK 171797 B1 DK171797 B1 DK 171797B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- ppm
- compound
- cyclopropane
- dichloro
- iii
- Prior art date
Links
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title claims description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 10
- YMGUBTXCNDTFJI-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarboxylic acid Chemical class OC(=O)C1CC1 YMGUBTXCNDTFJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 6
- 150000001942 cyclopropanes Chemical class 0.000 title description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 22
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical group CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000011701 zinc Substances 0.000 claims description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 9
- DKWHBVHUOGYKOM-QRHDOFTISA-N (1r,3r)-3-(2,2-dichloro-3,3,3-trifluoro-1-hydroxypropyl)-2,2-dimethylcyclopropane-1-carboxylic acid Chemical compound CC1(C)[C@H](C(O)C(Cl)(Cl)C(F)(F)F)[C@H]1C(O)=O DKWHBVHUOGYKOM-QRHDOFTISA-N 0.000 claims description 8
- GMWQNPAZOIIJSH-OVEKKEMJSA-N (1r,5s)-4-(1,1-dichloro-2,2,2-trifluoroethyl)-6,6-dimethyl-3-oxabicyclo[3.1.0]hexan-2-one Chemical compound O=C1OC(C(Cl)(Cl)C(F)(F)F)[C@H]2[C@@H]1C2(C)C GMWQNPAZOIIJSH-OVEKKEMJSA-N 0.000 claims description 5
- 239000012467 final product Substances 0.000 claims description 5
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 4
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 3
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 2
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 claims 1
- 239000007769 metal material Substances 0.000 claims 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 8
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 8
- QHAPONCMFJQXEN-MROZADKFSA-N (1r,4r,5s)-4-hydroxy-6,6-dimethyl-3-oxabicyclo[3.1.0]hexan-2-one Chemical compound [C@H]1([C@@H](OC2=O)O)[C@@H]2C1(C)C QHAPONCMFJQXEN-MROZADKFSA-N 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- SPVZAYWHHVLPBN-WREUKLMHSA-N (1r,3r)-3-[(z)-2-chloro-3,3,3-trifluoroprop-1-enyl]-2,2-dimethylcyclopropane-1-carboxylic acid Chemical compound CC1(C)[C@@H](\C=C(/Cl)C(F)(F)F)[C@H]1C(O)=O SPVZAYWHHVLPBN-WREUKLMHSA-N 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OHMHBGPWCHTMQE-UHFFFAOYSA-N 2,2-dichloro-1,1,1-trifluoroethane Chemical compound FC(F)(F)C(Cl)Cl OHMHBGPWCHTMQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- -1 α-cyano-3-phenoxybenzyl Chemical group 0.000 description 4
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 230000000749 insecticidal effect Effects 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 239000002728 pyrethroid Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SPVZAYWHHVLPBN-AVCLAYCWSA-N (1s,3s)-3-[(z)-2-chloro-3,3,3-trifluoroprop-1-enyl]-2,2-dimethylcyclopropane-1-carboxylic acid Chemical compound CC1(C)[C@H](\C=C(/Cl)C(F)(F)F)[C@@H]1C(O)=O SPVZAYWHHVLPBN-AVCLAYCWSA-N 0.000 description 2
- BOSAWIQFTJIYIS-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trichloro-2,2,2-trifluoroethane Chemical compound FC(F)(F)C(Cl)(Cl)Cl BOSAWIQFTJIYIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- DIKBFYAXUHHXCS-UHFFFAOYSA-N bromoform Chemical compound BrC(Br)Br DIKBFYAXUHHXCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000002917 insecticide Substances 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N (1r,2r,4r)-2-(4-bromophenyl)-n-[(4-chlorophenyl)-(2-fluoropyridin-4-yl)methyl]-4-morpholin-4-ylcyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C1=NC(F)=CC(C(NC(=O)[C@H]2[C@@H](C[C@@H](CC2)N2CCOCC2)C=2C=CC(Br)=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- YSAQNUKCLXBCEI-UHFFFAOYSA-N 2-diazonio-1-(2,2-dichloro-1,1,1-trifluoro-5-methylhex-4-en-3-yl)oxyethenolate Chemical compound CC(C)=CC(C(Cl)(Cl)C(F)(F)F)OC(=O)C=[N+]=[N-] YSAQNUKCLXBCEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTQGFDXPHNRDCV-UHFFFAOYSA-N 3-formyl-2,2-dimethylcyclopropane-1-carboxylic acid Chemical compound CC1(C)C(C=O)C1C(O)=O PTQGFDXPHNRDCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000596871 Ixia Species 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- VEMKTZHHVJILDY-UXHICEINSA-N bioresmethrin Chemical compound CC1(C)[C@H](C=C(C)C)[C@H]1C(=O)OCC1=COC(CC=2C=CC=CC=2)=C1 VEMKTZHHVJILDY-UXHICEINSA-N 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 238000005356 chiral GC Methods 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- XLOPRKKSAJMMEW-UHFFFAOYSA-N chrysanthemic acid Chemical compound CC(C)=CC1C(C(O)=O)C1(C)C XLOPRKKSAJMMEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- ZKXWKVVCCTZOLD-FDGPNNRMSA-N copper;(z)-4-hydroxypent-3-en-2-one Chemical compound [Cu].C\C(O)=C\C(C)=O.C\C(O)=C\C(C)=O ZKXWKVVCCTZOLD-FDGPNNRMSA-N 0.000 description 1
- 238000012866 crystallographic experiment Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000006345 epimerization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 238000007273 lactonization reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- AOLAMWZAGOXVJB-RNFRBKRXSA-N methyl (1s,3s)-3-(dimethoxymethyl)-2,2-dimethylcyclopropane-1-carboxylate Chemical compound COC(OC)[C@H]1[C@H](C(=O)OC)C1(C)C AOLAMWZAGOXVJB-RNFRBKRXSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 238000005949 ozonolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C61/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
- C07C61/16—Unsaturated compounds
- C07C61/40—Unsaturated compounds containing halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C61/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
- C07C61/16—Unsaturated compounds
- C07C61/35—Unsaturated compounds having unsaturation outside the rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C62/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C62/02—Saturated compounds containing hydroxy or O-metal groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/93—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with a ring other than six-membered
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
i DK 171797 B1
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte cyclopropanderivater, nemlig 3-(2,2-dichlor-3,3,3-tri-fluor-l-hydroxypropyl) -2,2-dimethyl- (IR, 3R) -cyclopropan-carboxylsyre, cis-3-(2,2-dichlor-3,3,3-trifluor-1-hydroxy-5 propyl)-2,2-dimethylcyclopropancarboxylsyre og (lR,5S)-4- (1, l-dichlor-2,2,2-trifluormethyl) -6,6-dimethyl-3~oxabi-cyclo [3.1.0] hexan-2-on. Opfindelsen angår desuden en særlig fremgangsmåde til fremstilling af cyclopropancarboxylsyrer, ved hvilken ovennævnte cyclopropanderivater indgår som 10 mellemprodukter. De fremstillede cyclopropancarboxylsyrer er på deres side nyttige mellemprodukter ved fremstillingen af cyclopropancarboxylsyreestere, der finder nyttig anvendelse som insecticider.
Cyclopropancarboxylatestere er insecticidt virksomme 15 forbindelser, der er kendt som "pyrethroider", og da de kombinerer exceptionelt gode insecticide egenskaber med meget lav toksicitet over for pattedyr, ér de af betydelig interesse. Der er derfor gjort mange anstrengelser for at finde økonomisk favorable veje til fremstilling af dem og 20 deres vigtigste mellemprodukter.
F3p O
/==-> ^—OR'
Cl \3 /
ΑΓ/Ρή I
25 h y H
H3C 2 CH3
la : IR, cis, Z Ib : IRS, cis, Z
30 Én klasse af disse pyrethroidforbindelser, der viser bemærkelsesværdig høj aktivitet, har den almene formel I, hvor carbonatomerne mærket 1 og 3 er asymmetriske carbona-tomer, og R' er valgt blandt en gruppe af radikaler, som vides at give molekylet en insecticid virkning, f.eks. RS-35 a-cyano-3-phenoxybenzyl eller S-a-cyano-3-phenoxybenzyl eller 2-methylbiphenyl-3-ylmethyl eller 2,3,5,6-tetrafluor- 4-methylbenzyl.
2 DK 171797 B1 1 2
De hævede tal ' osv. i den efterfølgende beskrivelse refererer til den i slutningen af den foreliggende beskrivelse anførte liste over referencer.
5 Det er kendt1, at den stereoisomere form af esterens syredel la skal have geometrien IR, cis, Z for at opnå maksimal insecticid virkning, dvs. at den absolutte konfiguration ved carbonatom 1 er R, at de to hydrogenatomer ved carbonatomerne 1 og 3 sidder i cis-stilling, samt 10 at chloratomet og cyclopropan-gruppen sidder på samme side af carbon-carbon dobbeltbindingen.
Det er derfor af stor betydning at kunne fremstille den aktive isomer af I på en såvel teknisk som økonomisk attraktiv måde, for på denne måde at kunne minimere den 15 indsatte mængde aktivstof (insecticid) ved behandling af landbrugsafgrøder, boliger og lignende.
Det følger heraf, at hvis der skal fremstilles sådanne forbindelser med formlen la, er det nødvendigt enten med en stereospecifik kemisk syntesevej, eller at den ønskede 20 stereoisomer isoleres fra en racemisk blanding ved fysiske adskillelsesteknikker. Den sidstnævnte metode er normalt kostbar og anvendes sjældent i industriel målestok.
Det er kendt , at man kan reagere Biocartol, med nedenstående formel II med en halogeneret et-carbon 25 forbindelse, såsom CHBr3, CHC13 eller CHC1F2, under tilstedeværelse af en stærk base og opnå cyclopropan-carboxylsyrederivater.
Det er ligeledes kendt^, at den racemiske forbindelse med nedenstående forme IVb kan fremstilles ved cyklisering 30 af 4-diazoacetoxy-5,5-dichlor-6,6,6-trifluor-2-methyl-2-hexen i en suspension af kobber(II)acetylacetonat i kogende dioxan, hvor cyclopropanringen således dannes som det sidste trin i et reaktionsforløb.
Det er desuden antydet^, at den racemiske forbindelse 35 med nedenstående formel IVb kan dannes ved reaktion mellem estere af cis 3-formyl-2,2-dimethylcyclopropancarboxylsyre og 1,1, l-trichlor-2,2,2-trif luor-ethanunder tilstedeværel- 3 DK 171797 B1 se af zink.
Der er nu fundet en vej til de kommercielt vigtige forbindelser af typen I, hvor der som udgangsmateriale anvendes stoffet Biocartol (formel II) , som let fremstilles 5 i optisk ren form Ila ud fra det naturligt forekommende stof (+)-3-caren4,5'6 eller i racemisk form Ilb via 3 ozonolyse af chrysantemumsyre eller derivater af denne . Trans 3-(dimethoxymethyl)-2,2-dimethyl-cyclopropancarboxyl-syre methylester, der er kommercielt tilgængelig fra f .eks.
10 Aldrich-Chemie, er også via hydrolyse og epimerisering-. laktonisering en kilde til Ilb.
Denne syntesevej er helt specifik med hensyn til produkternes stereoisomeri, således at geometrien i Ila er at genfinde i produktet la. På denne måde undgås omkost-15 ningskrævende racemat-spaltninger samt udbyttetab til uanvendelige isomerer.
20 V-i 1
\ / . TT
V Ila: IR, cis /\ Ilb: IRS, cis
Biocartol 25 Her beskrives et antal nye synteser (se Reaktions skema) af (IR, cis, Z)-syredelen i pyrethroidesterne med formlen la (R'=H) ud fra Biocartol Ila, som går via hidtil ukendte mellemprodukter Illa og/eller IVa ifølge opfindelsen. Disse syntesemetoder kan på samme måde anvendes til at 30 lave den racemiske (IRS, cis, Z)-syredel i pyrethroidesterne med formlen Ib (R'=H) ud fra racemisk Biocartol Ilb via det hidtil ukendte mellemprodukt Hib.
Her beskrives også synteseveje til I (R'=H) ("one-pot" synteser) ud fra II, hvor mellemprodukterne III og IV ikke 35 isoleres, men dog erkendes og karakteriseres ved hjælp af GC. Disse syntesemetoder bruges til syntese af la fra Ila og Ib fra Ilb.
4 DK 171797 B1
= II
X W
O N J
>< JI
i
°o O
u.
b t U.
JJ
"5 s _ _ 1/5 O .-2 '3
°bx II
°yC > ^ O °«
LL
▲
Om α <
X
° ^ £ °K *»-B JX ““ δΉ 33
O O
uT x t t t i
X 3 & _T> _T
_r* ca C Π U _r H ^h. 05 Ub u ~
PnQ| bT S cT £ &z| o O £s ixia o
X
5 DK 171797 B1
Den omhandlede forbindelse cis-3-(2,2-dichlor-3,3,3 -trif luor-l-hydroxypropyl) -2,2-dimethylcyclopropancarboxyl-syre har formlen Hib
Cl f3°\Loi o II Hib
H0^^c!sy^QH
10 \ /
Den omhandlede forbindelse 3-(2,2-dichlor-3,3,3-tri-15 fluor-l-hydroxypropyl) -2,2-dimethyl - (IR, 3R) -cyclopropan-carboxylsyre har formlen Illa
Cl F°°-f-c, o .-s. Illa
HO OH
H Λ H
Forbindelserne Hib og Illa er særprægede derved, at de er ideelle og hidtil ukendte udgangsprodukter for, eller mellemprodukter ved, syntese af henholdsvis IVb og IVa og 30 i sidste ende af Ib (R'=H) henholdsvis la (R'=H). Dette illustreres også ved de ovenfor nævnte "one-pot" synteser af I ud fra II ved successiv tilsætning af reaktanter, hvor III og IV optræder som intermediater.
Den omhandlede forbindelse (IR,5S)-4-(1,1-dichlor-35 2,2,2-trifluorethyl)-6,6-dimethyl-3-oxabicyclo(3.1.0]hexan- 2-on har nedenstående formel IVa 6 DK 171797 B1
Cl
Cl"-V /°x 5 f3c V/
H\/ ....."H
A6 /\ !Va 10 Forbindelsen IVa er særpræget derved, at den er et ideelt og hidtil ukendt udgangsprodukt for, eller mellemprodukt ved, syntesen af la (R'=H), samt derved at det overraskende har vist sig, at den videre reaktion næsten udelukkende giver Z-isomeren af I. På grund af det asym-15 metriske carbonatom nabo til CCl2-gruppen kan forbindelserne Illa og IVa (og på samme måde Hib og IVb) optræde i et antal isomere former og ikke nødvendigvis i lige store mængder. Mængdeforholdene ses i GC og NMR-analyser. Alle disse isomerer fører til det samme slutprodukt la (hhv.
20 Ib).
NMR og GC-analyse af slutprodukterne la og Ib viser, at der fortrinsvis isoleres z-isomer, som regel mere end 90% Z-isomer, og råprodukterne oprenses let til at være mere end 99% Z-isomer.
25 Den foreliggende opfindelse angår desuden en frem gangsmåde til fremstilling af forbindelser med den almene formel I (Z-form), hvori R' betegner H, og de to hydrogenatomer på cyclopropanringen er i cis-stilling i forhold til hinanden, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved det i 30 krav 4's kendetegnende del anførte.
Der kan benyttes hensigtsmæssige udførelsesformer for fremgangsmåden ifølge opfindelsen som angivet i krav 5-7.
Den foreliggende opfindelse angår således fremstillingen af forbindelser med den almene formel I ved reaktion 35 mellem forbindelser med den almene formel II og forbindelsen CF3-CC13 i et inert medium som f.eks. DMF under tilstedeværelsen af et overskud af metallisk zink, og passende 7 DK 171797 B1 ved temperaturer mellem O og 150°C, fortrinsvis mellem 20 og 100°C. Efter et tidsforløb, hvor GC-analyse af reaktionsblandingen viser, at udgangsforbindelsen II er i det væsentlige forbrugt, at mellemprodukterne III og IV er 5 dannet, og at slutproduktet I er dannet i lille mængde, tilsættes et vandfjernende middel, fortrinsvis eddikesyre-anhydrid, som straks omdanner mellemprodukt III til mellemprodult IV, konstateret ved hjælp af GC. Efter yderligere et tidsforløb omdannes mellemproduktet IV i det 10 væsentlige fuldstændigt til slutproduktet I, overvejende som Z-isomeren, både i optisk ren og racemisk form, under forudsætning af, at der til stadighed er uomsat metallisk zink til stede.
Hvor der i ovennævnte tilfælde anvendes metalliske 15 reagenser, kan disse tænkes erstattet med katalytiske mængder af samme metal, der under reaktionen regenereres elektrokemisk.
Opfindelsen illustreres yderligere i nedenstående eksempler. Udbytter og renhed er bestemt ved hjælp af gas-20 og/eller væskechromatografi samt NMR-spektroskopi.
Eksempel 1
Fremstilling af 3-(2,2-dichlor-3,3,3-trifluor-l-hydroxypro-pyl) -2,2-dimethyl- (IR, 3R) -cyclopropancarboxylsyre (Illa) ud 25 fra Biocartol Ila.
Til en omrørt opløsning af 0,02 mol Ila (2,84 g) og 0,022 mol 1,l-dichlor-2,2,2-trifluorethan (3,36 g) i en blanding af 5 g tør DMF og 25 mL tør THF, der er kølet med 30 ekstern køling til -70°C, tilsættes langsomt 27 mL af en 1 M opløsning af kalium-t-butoxid, således at temperaturen i reaktionsblandingen holdes under -55°C. Der efterreageres ved samme temperatur i 30 min., hvorefter reaktionsblandingen quenches med den beregnede mængde kone. HCl(aq). Efter 35 frivillig opvarmning til stuetemperatur hældes den resulterende opløsning på en vand-methyl-t-butyl-ether-blanding. Vandfasen og den organiske fase skilles, og vandfasen DK 171797 B1 8 udrystes med yderligere 2 x 25 mL methyl-t-butyl-ether. Den kombinerede organiske fase tørres over Na2SC>4 og inddampes ved reduceret tryk. Der vindes 1,1 g råprodukt med en renhed på 60% målt ved hjælp af gas-chromatografi. Råpro-5 duktet oprenses ved krystallisation fra hexan og der isoleres 0,4 g Illa (28% af teorien) med et smeltepunkt på 126-9°C (dekomp.) og en renhed ifølge NMR på >95%. Specifik rotation: [a]^5 = -11° (1,28 g/100 mL, THF) .
1H-NMR (250 MHz, CDCl3 + CD3OD) : 1,21 ppm (s, 3H) ; 1,31 ppm 10 (s, 3H); 1,7 ppm (m, 2H); 4,51 ppm (d, J = 8,8 Hz, IH); 4,8 ppm (bredt signal, 2H) fra den isomer, der optræder i størst mængde. 1,27 ppm (s, 3H); 1,39 ppm (s, 3H) fra den isomer, der optræder i mindst mængde.
13C-NMR (63 MHz, CDC13 + CD-jOD) : 16,1 ppm (q) ; 28,4 ppm 15 (s); 28,6 ppm (q); 29,5 ppm (d); 35,8 ppm (d); 71,4 ppm (d); 88,9 ppm (qs, 32 Hz); 122,9 ppm (qs, 282 Hz); 174,8 ppm (s).
På identisk måde fremstilles cis-3- (2,2-dichlor-3,3,3-trifluor-l-hydroxypropyl)-2,2-dimethyl-cyclopropancarboxyl-20 syre (Hib) ud fra Ilb. Smeltepunkt 127-30°C.
1H-NMR (250 MHz, CDCl3): 1,24 ppm (s, 3H) ; 1,31 ppm (s, 3H); 1,8 ppm (m, 2H); 4,50 ppm (d, 8,6 Hz, IH).
13C-NMR (63 MHz, CDC13): 15,4 ppm (q); 28,1 (q); 29,0 ppm (d); 29,2 ppm (s); 35,7 ppm (d); 71,0 ppm (d); 87,5 ppm 25 (qs, 39Hz); 121,9 ppm (qs, 277 Hz); 177,4 ppm (s).
Eksempel 2
Fremstilling af 3- (2,2-dichlor-3,3,3-trifluor-l-hydroxypropyl ) -2,2-dimethyl - (IR, 3R) -cyclopropancarboxylsyre (Illa) ud 30 fra Biocartol Ila.
13 mL af en 1 M opløsning af kalium-tert-butoxid (13 mmol) i THF køles til ca. -70°C under en atmosfære af tør nitrogen. Til dette dryppes en blanding af 5 mmol Ila (0,7 35 g) 8 mmol 1,l-dichlor-2,2,2-trifluorethan (1,22 g), 1,0 g tør DMF og 5 mL tør THF under køling og omrøring, således at temperaturen ikke overstiger -55°C. Efter 90 minutter 9 DK 171797 B1 tilsættes yderligere 2 mL kalium-tert-butoxid (2 mmol) og umiddelbart derefter 2 mmol 1,l-dichlor-2,2,2-trifluorethan (0,31 g). Dette gentages yderligere to gange med samme tidsinterval. Der er således ialt tilsat 19 mL kalium-tert-5 butoxid samt 14 mmol 1, l-dichlor-2,2,2-trifluorethan. Efter 6 timers reaktionstid tilsættes 4 mL kone. HCl under fortsat køling til <-55°C, hvorefter reaktionsblandingen henstår til frivillig opvarmning til stuetemperatur. Reaktionsblandingen oparbejdes som i eksempel 1. Udbyttet 10 er 0,9 g af et pulver Illa (61% af teorien), der ved hjælp af NMR analyseres til at være >95% rent.
På identisk måde fremstilles cis-3- (2,2-dichlor-3,3,3-trifluor-1-hydroxypropyl)-2,2-dimethyl-cyclopropancarboxyl-syre (Hib) ud fra Ilb.
15
Eksempel 3
Fremstilling af (IR,5S)-4-(1,l-dichlor-2,2, 2-trifluor-ethyl)-6, 6-dimethyl-3-oxabicyclo [3.1.0]hexan-2-on (IVa) ud fra Illa.
20
Illa (0,005 mol; 1,52 g) opløst i 10 mL eddikesyrean-hydrid omrøres ved 85°C i 2 1/4 time, køles til stuetemperatur, behandles med vandig NaHCO^ og ekstraheres 2 gange med MTBE, der tørres over Na2S04 og inddampes. Der isoleres 25 1,35 g, som oprenses ved chromatografi over silica (CH2CI2) · Der isoleres 1,23 g IVa (renhed 93,4%, GC; 83% udbytte). Omkrystallisation af 0,51 g af dette fra 10 mL n-hexan giver 0,31 g farveløse nåle med en renhed bedre end 95% (NMR-analyse) og et smeltepunkt på 91-93°C. Specifik 30 rotation: [a]35 = +5°C (1,27 g/100 mL, CHC13) 1H-NMR (250 MHz, CDCl3): 1,25 ppm (s, 3H); 1,26 ppm (s, 3H) ; 2,13 ppm (d, J « 5,9 Hz, IH); 2,38 ppm (d, J = 5,9 Hz, IH); 4,63 ppm (s, IH).
13C-NMR (63 MHz, CDC13): 15,1 ppm (q); 23,4 ppm (s); 25,3 35 ppm (q) ; 30,0 ppm (d) ; 31,6 ppm (d) ; 77,6 ppm (d) ; 85,1 ppm (qs, 34 Hz); 121,5 (qs, 284 Hz); 171,9 ppm (s).
10 DK 171797 B1 Røntgenkrystallografiske undersøgelser af det omkrystalliserede produkt IVa viser følgende krystalstruktur: 15
Krystalform: monoklin; Rumgruppe: P2/1 a=9,3871(17) Å; b=10,6301 (51) Å; 0=6,2997(12) Å a=90°; β= 110,505(12)°; γ=90° volumen af enhedscellen=588,79(33) Å 20 Antal molekyler pr. enhedscelle, Z=2 3
Beregnet densitet = 1,5627 Mg/m F (000)= 280,0000
Mo Καί Stråling = 0,71073 Å; μ = 5,717 cm'1; 298K
11 DK 171797 B1
Koordinaterne for de enkelte atomer i enhedscellen er som vist i nedenstående tabel
ATOM X Y Z
5 Cll 0.3223( 2) 0.7909 0.2213( 3) C12 0.3155( 2) 0.7445( 4) 0.6668( 3) FI 0.5513( 4) 0.6180( 7) 0.5499(10) F2 0.4148( 6) 0.5328( 7) 0.2415(12) ?3 0.3865( 7) 0.4839( 9) 0.5457(18) 01 -0.0170( 6) 0.5798( 7) -0.2696( 7) 10 02 0.1060( 5) 0.5573( 5) 0.0998( 6)
Cl -0.0700( 6) 0.7212( 8) -0.0046( 9) C2 0.0025( 7) 0.6177( 8) -0.0841( 9) C3 0.1273( 6) 0.6236( 7) 0.3045( 9) C4 0.0086( 6) 0.7265( 8) 0.2502( 9) C5 -0.1548( 6) 0.6869( 7) 0.1514( 9) C6 -0.2043( 7) 0.5552(10) 0.1695(10) 15 Cl -0.2674( 8) 0.7845(12) 0.1647(15) C8 0.2905( 6) 0.6752( 7) 0.3986( 8) C9 0.4102( 8) 0.5711(13) 0.4301(19)
Kl -0.1052(76) 0.8094(88) -0.108(11) H3 0.1286(54) 0.5547(63) 0.4182(78) H4 0.0299(61) 0.8053(72) 0.3330(83) 20 H6a -0.2554 0.5325 0.2692 H6b -0.1131 0.5042 0.2146 H6c -0.2669 0.5305 0.0223 H7a -0.3201 0.7626 0.2682 H7b -0.3404 0.7966 0.0219 H7c -0.2142 0.8607 0.2216 25 På identisk måde fremstilles 4-(1,l-dichlor-2,2,2-tri-fluorethyl) -6, 6-dimethyl -3 -oxabicyclo [3.1.0] hexan-2 -on (IVb) ud fra IIIb.
30 1H-NMR (250 MHz, CDC13): 1,25 ppm (s, 3H); 1,26 ppm (s, 3H); 2,13 ppm (dd, J = 0,8 og 5,9 Hz, IH); 2,38 ppm (d, J = 5,9 Hz, IH); 4,63 ppm (d, J = 0,8 Hz, IH).
13C-NMR (63 MHz, CDC13): 15,1 ppm (q); 23,4 ppm (s); 25,3 35 ppm (q) ; 30,1 ppm (d) ; 31,7 ppm (d) ? 77,6 ppm (d) ; 85,1 ppm (qs, 34 Hz); 121,5 ppm (qs, 284 Hz); 171,9 ppm (s).
12 DK 171797 B1
Eksempel 4
Fremstilling af Z-cis-3-(2-chlor-3,3,3-trifluor-l-pro-penyl)-2,2-dimethyl-cyclopropancarboxylsyre (Ib) ud fra
Ilb.
5
En suspension af Zn-pulver (0,03 mol; 1,96 g) i en opløsning af Ilb (0,005 mol; 0,71 g) og 1,1,1-trichlor-trifluorethan (0,015 mol; 2,81 g) i 10 mL tør DMF omrøres under tilbagesvaling ca. 4 timer ved 65°C indtil GC analyse 10 viser, at al Ilb er omdannet til en blanding af Hib og IVb samt små mængder af Ib. Eddikesyreanhydrid (0,01 mol; 1,02 g) tilsættes og omrøring fortsættes ved 60°C i ca. 5 timer, idet det til stadighed sikres, at der er uomsat Zn-pulver til stede i reaktionsblandingen. Produkt isoleres ved 15 ekstraktion med MTBE af reaktionsblandingen, hvortil er sat vandig HC1. MTBE-fasen tørres over Na2S04 og inddampes. Udbytte af Ib: 0,57 g (>95% rent, 47% af teorien) . Om krystallisation fra n-heptan giver produkt med smeltepunkt 7 106-8°C. (Litteraturen angiver 108-10°C for Ib).
20
Eksempel 5
Fremstilling af Z-3-(2-chlor-3,3,3-trifluor-l-propenyl)- 2,2- dime thyl - (IR, 3R) - cyclopropancarboxyl syre (la) ud fra IVa.
25
En suspension af Zn-pulver (0,004 mol; 0,26 g) i en opløsning af IVa (0,0026 mol; 0,72 g) i 3 mL DMF omrøres ved 60°C i 1¼ time, og efter afkøling til stuetemperatur tilsættes 10 mL vand og 5 mL kone. HC1. Blandingen eks-30 traheres 3 gange med MTBE, som tørres over Na2S04 og inddampes. Det giver 0,65 g krystaller, som ifølge GC-analyse er næsten 100% rene. Udbytte ca. 100%. Omkrystallisation fra 10 mL n-heptan giver 0,21 g hvide krystaller med smeltepunkt 105-8°C. Specifik rotation [or]D = +47° (1,14 35 g/100 mL, CHC13).
1H-NMR (250 MHz, CDCl-j) : 1,32 ppm (s, 2 X 3H) ; 1,99 ppm (d, J = 8,3 Hz, IH); 2,23 ppm (dd, J = 9,3 og 8,3 Hz, IH); 6,87 13 DK 171797 B1 ppm (d, J = 9,3 Hz, IH); 10,8 ppm (bredt signal, IH). Ved 6,58 ppm (d, J = 9,6 Hz) anes et signal svarende til et indhold på ca. 5% af E-isomeren, som forsvinder helt ved omkrystallisation af stoffet.
5 13C-NMR (63 MHz, CDC13) : 14,9 ppm (q) ; 28,6 ppm (q) ; 29,5 ppm (s); 31,6 ppm (d); 32,7 ppm (d); 120,5 ppm (qs, 38Hz); 122,1 ppm (qs, 271 Hz); 129,7 ppm (qd, 5 Hz); 176,6 ppm (s) .
Omsætning af en mindre mængde la' med overskud af 10 thionylchlorid og efterfølgende med overskud af methanol giver methylesteren af la. Analyse af denne ester på chiral GC-kolonne viser, at den har en optisk renhed på >95% enantiomert overskud.
15 Eksempel 6
Fremstilling af Z-3-(2-chlor-3,3,3-trifluor-l-propenyl)- 2,2-dimethyl - (IR, 3R) -cyclopropancarboxylsyre (la) ud fra IVa.
20 Der anvendes en Electro Micro Flow Cell (fra firmaet
Electrocell AB, Sverige) med en blykatode og en grafitano- 2 de, elektroderne har hver et areal på 10 cm . Som ion-se- ® lektiv membran anvendes Selemion CMV, en kation-selektiv membran fra det Japanske firma Asahi Glass Co. Der opløses 25 forsigtigt 10 mL kone. svovlsyre i 300 mL methanol. Der hældes 150 mL i som katolyt og 150 mL i som anolyt. Cirkulationspumperne startes, og når temperaturen har stabiliseret sig på 50°C tilsættes en opløsning af IVa (0,0072 mol; 2,00 g) i 10 mL methanol til katolytten.
30 Elektrodekablerne sættes på, strømforsyningen startes og den konstante spænding justeres til 4,0 volt. Ved tiden = 0 er strømstyrken 0,30 amp. Der udtages prøver ca. hver 30. minut, efter 270 min. afbrydes strømmen og kablerne fjernes. Strømstyrken ved forsøgets slutning var 0,20 amp.
35 Katolytten aftappes og oparbejdes ved at afdestillere methanol på rotationsfordamperen ved 50°C og 100 mm Hg efter tilsætning af 50 mL vand. Vandfasen udrystes derefter 14 DK 171797 B1 med methyl-t-butylether, som tørres og inddampes. Der fås 1,68 g af en olie, som blandes med 10 mL 2 NaOH(aq) og henstår under omrøring i 2 timer. Vandfasen gøres sur med kone. HCl(aq) og ekstraheres med methyl-t-butylether, som 5 tørres og inddampes. Det giver 1,33 g krystaller, som ifølge GC-analyse er >95% rene. Udbytte ca. 75%.
Eksempel 7
Fremstilling af Z-3-(2-chlor-3,3,3-trifluor-l-propenyl)-10 2,2-dimethyl - (IR,3R)-cyclopropancarboxylsyre (la) ud fra
Ila.
En suspension af Zn-pulver (0,045 mol; 2,94 g) i en opløsning af Ila (0,015 mol; 2,13 g) og 1,1,1-trichlor-15 trifluorethan (0,038 mol; 7,12 g) i 25 mL tør DMF omrøres i en 50 mL teflonforet autoklav i ca. 2 timer ved 50°C. Autoklaven åbnes og GC-analyse viser, at al Ila er omdannet til en blanding af IIla og IVa samt små mængder af la. Eddikesyreanhydrid (0,018 mol; 1,84 g) tilsættes, auto-20 klaven lukkes, opvarmes i 15 minutter til 50°C og åbnes igen. GC-analyse viser, at alt Illa er omdannet til IVa. Zn-pulver (0,018 mol; 1,18 g) tilsættes, autoklaven lukkes igen og henstår ved omrøring ved 70°C i ca. 2 timer. Autoklaven åbnes, og produktet isoleres ved extraktion med 25 MTBE af reaktionsblandingen, hvortil er sat vandig HCl. MTBE-fasen tørres over Na2S04 og inddampes. Udbytte af la: 2,48 g (>95% rent, 68% af teorien). Omkrystallisation fra n-heptan giver et produkt med smeltepunkt 106-7°C.
15 DK 171797 B1
Liste over referencer:
1 Britisk Patent 2 000 764 (23. marts 1977), ICI
2 Dansk patentansøgning 2849/78 (26. juni 1978),
Roussel-Uclaf, S.A.
5 M. Fujita, K. Kondo og T. Hiyama, Tetrahedron Letters, 27, 2139-2142 (1986) hhv. Bull. Chem. Soc. Jpn., 60, 4385-4394 (1987) 4 Arun K. Mandal, m.fl., Tetrahedron, 42, 5715 (1986) 5 D. Bakshi, V.K. Mahindroo, R. Soman, S. Dev, Tetra- 10 hedron, 45, 767-774 (1989) 6 Dansk patentansøgning DK 5633/78 (14. december 1978), Shell Internationale Research Maatschappij B.V.
7 US patent 4333950 (8. juni 1982), FMC Corporation.
Claims (7)
1. Forbindelsen 3-(2,2-dichlor-3,3,3-trifluor-1-hydroxypropyl)-2,2-dimethyl-(1R,3R)-cyclopropancarboxylsyre med formlen Illa 5 Cl F>°\L- Cl O io Ji Illa ΗΟ'" OH "X" 15
2. Forbindelsen cis-3-(2,2-dichlor-3,3,3-trifluor-1- hydroxypropyl)-2,2-dimethylcyclopropancarboxylsyre med formlen Illb 20 Cl f>c\Lci o Illb HO^^y^^OH X 30
3. Forbindelsen (IR,5S)-4-(1,l-dichlor-2,2,2-tri-fluorethyl)-6,6-dimethyl-3-oxabicyclo[3.1.0]hexan-2-on med formlen IVa 35 DK 171797 B1 Cl ""AV- p3c \ r ™ H"" \7 "Ή 10 / \
4. Fremgangsmåde til fremstilling af forbindelser med den almene formel I (Z-form) 15 f3Cn_ o
20 Cl 0R' I HAH 25 hvori R' betegner H, og de to hydrogenatomer på cyclopro-panringen er i cis-stilling i forhold til hinanden, kendetegnet ved reaktion mellem en forbindelse med den almene formel II 30 HO^y°'y^O Y 11
35 A * DK 171797 B1 og forbindelsen CF3-CC13 i et inert medium under tilstedeværelse af Zn og passende ved temperaturer mellem 0 og 150°C, fortrinsvis mellem 20 og 100°C, under hvilken reaktion forbindelserne III og IV 5 (=3 C ?' Cl ?! I—C 0 X/^O 0
10. F3C 'y H0 A7\ OH X~k h x h H X H
15 III IV optræder som mellemprodukter, der ikke isoleres, og når 20 efter et tidsforløb analyser viser, at udgangsforbindelsen II er i det væsentlige forbrugt, at de ovennævnte mellemprodukter III og IV er dannet, og at slutproduktet I er dannet i lille mængde, tilsætning af et vandfjernende middel, som straks omdanner mellemprodukt III til mellem-25 produkt IV og efter et yderligere tidsforløb omdanner mellemprodukt IV i det væsentlige fuldstændigt til slutproduktet I, idet der drages omsorg for, at der til stadighed er uomsat metallisk zink til stede.
5. Fremgangsmåde ifølge krav 4, ved hvilken det inerte 30 medium er DMF.
6. Fremgangsmåde ifølge krav 4 eller 5, ved hvilken det vandfjernende middel er eddikesyreanhydrid.
7. Fremgangsmåde ifølge et vilkårligt af kravene 4 til 6, ved hvilken dele af eller alt metallisk reagens erstat- 35 tes af elektrokemisk genereret metallisk materiale.
Priority Applications (40)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK085495A DK171797B1 (da) | 1995-07-21 | 1995-07-21 | Cyclopropanderivater og fremgangsmåde til fremstilling af cyclopropancarboxylsyrer, ved hvilken disse cyclopropanderivater indgår som mellemprodukter. |
| ZA965688A ZA965688B (en) | 1995-07-21 | 1996-07-04 | A process for the preparing of cyclopropane carboxylic acids and intermediates therefor |
| MX9800440A MX9800440A (es) | 1995-07-21 | 1996-07-17 | Procedimiento para la preparacion de acidos ciclopropano carboxilicos e intermediarios de los mismos. |
| NZ313133A NZ313133A (en) | 1995-07-21 | 1996-07-17 | A process for the preparation of cyclopropane carboxylic acids and intermediates therefor |
| CZ1998186A CZ293407B6 (cs) | 1995-07-21 | 1996-07-17 | Způsob výroby cyklopropankarboxylových kyselin |
| TR1998/00090T TR199800090T1 (xx) | 1995-07-21 | 1996-07-17 | Siklopropan karboksilik asitleri ve bunlar�n ara bile�iklerini haz�lamak i�in y�ntem. |
| RO98-00083A RO117790B1 (ro) | 1995-07-21 | 1996-07-17 | Procedeu de preparare a acizilor ciclopropan-carboxilici si intermediari pentru realizarea procedeului |
| PCT/DK1996/000326 WO1997003941A1 (en) | 1995-07-21 | 1996-07-17 | A process for the preparation of cyclopropane carboxylic acids and intermediates therefor |
| CNB021440948A CN1258514C (zh) | 1995-07-21 | 1996-07-17 | 一种制备环丙烷羧酸及其中间体的方法 |
| EA199800143A EA000683B1 (ru) | 1995-07-21 | 1996-07-17 | Способ получения циклопропанкарбоновых кислот и их промежуточных соединений |
| SK71-98A SK282494B6 (sk) | 1995-07-21 | 1996-07-17 | Spôsob výroby cyklopropánkarboxylových kyselín a medziprodukty |
| DK96924795T DK0842137T3 (da) | 1995-07-21 | 1996-07-17 | Fremgangsmåde til fremstilling af cyclopro-pancarboxylsyrer og mellemprodukter herfor |
| BR9609740-0A BR9609740A (pt) | 1995-07-21 | 1996-07-17 | Processo para a preparação de composto, e, composto |
| ES96924795T ES2145467T3 (es) | 1995-07-21 | 1996-07-17 | Un procedimiento para la preparacion de acidos ciclopropano-carboxilicos e intermedios de los mismos. |
| KR1019980700441A KR100284147B1 (ko) | 1995-07-21 | 1996-07-17 | 사이클로프로판 카복실산 및 이의 중간체의 제조방법 |
| US09/000,034 US5986130A (en) | 1995-07-21 | 1996-07-17 | Process for the preparation of cyclopropane carboxylic acids and intermediates therefor |
| DE69607627T DE69607627T2 (de) | 1995-07-21 | 1996-07-17 | Verfahren zur herstellung von cyclopropancarbonsäuren und zwischenprodukte für dieses verfahren |
| AT96924795T ATE191446T1 (de) | 1995-07-21 | 1996-07-17 | Verfahren zur herstellung von cyclopropancarbonsäuren und zwischenprodukte für dieses verfahren |
| EE9800019A EE03521B1 (et) | 1995-07-21 | 1996-07-17 | Protsess tsüklopropaankarboksüülhapete ja nende vaheühendite valmistamiseks |
| CN96196866A CN1117061C (zh) | 1995-07-21 | 1996-07-17 | 一种制备环丙烷羧酸及其中间体的方法 |
| UA98010033A UA59338C2 (uk) | 1995-07-21 | 1996-07-17 | Спосіб одержання циклопропанкарбонових кислот та проміжні сполуки |
| PT96924795T PT842137E (pt) | 1995-07-21 | 1996-07-17 | Processo para a preparacao de acidos ciclopropanocarboxilicos e intermediarios para esta preparacao |
| PL96324867A PL182824B1 (pl) | 1995-07-21 | 1996-07-17 | Sposób wytwarzania kwasów cyklopropanokarboksylowych i nowe związki pośrednie |
| AU65136/96A AU701546C (en) | 1995-07-21 | 1996-07-17 | A process for the preparation of cyclopropane carboxylic acids and intermediates therefor |
| IL13710896A IL137108A (en) | 1995-07-21 | 1996-07-17 | (1r, 5s)-4- (1,1-dichloro-2,2,2-trifluoroethyl)-6,6-dimethyl-3-oxabicyclo [3.1.0] hexan-2-one |
| SI9630194T SI0842137T1 (en) | 1995-07-21 | 1996-07-17 | A process for the preparation of cyclopropane carboxylic acids and intermediates therefor |
| JP50618997A JP3457005B2 (ja) | 1995-07-21 | 1996-07-17 | シクロプロパンカルボン酸及びそれらの中間体の製造方法 |
| CA002224818A CA2224818C (en) | 1995-07-21 | 1996-07-17 | A process for the preparation of cyclopropane carboxylic acids and intermediates therefor |
| EP96924795A EP0842137B1 (en) | 1995-07-21 | 1996-07-17 | A process for the preparation of cyclopropane carboxylic acids and intermediates therefor |
| IL12262496A IL122624A (en) | 1995-07-21 | 1996-07-17 | Process for the preparation of 2-chloro-3,3,3-trifluoro-1-propenyl cyclopropane carboxylic acid and intermediates therefor |
| HU9802288A HU218983B (hu) | 1995-07-21 | 1996-07-17 | Eljárás ciklopropánkarbonsavak előállítására és köztitermékeik |
| ARP960103668A AR002899A1 (es) | 1995-07-21 | 1996-07-19 | Un procedimiento para la preparacion de acidos ciclopropano carboxilicos |
| TW085111305A TW339331B (en) | 1995-07-21 | 1996-09-16 | Process for the preparation of cyclopropane carboxylic acids and the intermediates |
| ARP970101469A AR010461A2 (es) | 1995-07-21 | 1997-04-11 | Derivados de ciclopropano utiles como intermediarios para la preparacion de acidos ciclopropano carboxilicos |
| NO980256A NO309264B1 (no) | 1995-07-21 | 1998-01-20 | Fremgangsmåte for fremstilling av syklopropankarboksylsyrer og mellomprodukter av disse |
| HK99100255A HK1015350A1 (en) | 1995-07-21 | 1999-01-19 | Process for the preparation of cyclopropane carboxylic acid and intermediates therefor |
| GR20000401533T GR3033832T3 (en) | 1995-07-21 | 2000-06-30 | A process for the preparation of cyclopropane carboxylic acids and intermediates therefor |
| JP2001354657A JP3807605B2 (ja) | 1995-07-21 | 2001-11-20 | シクロプロパンカルボン酸エステルの製造における中間体 |
| JP2001354656A JP2002201188A (ja) | 1995-07-21 | 2001-11-20 | シクロプロパンカルボン酸エステルの製造における中間体 |
| HK04109284A HK1066210A1 (en) | 1995-07-21 | 2004-11-24 | A process for the preparation of cyclopropane carboxylic acids and its intermediates therefor |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK85495 | 1995-07-21 | ||
| DK085495A DK171797B1 (da) | 1995-07-21 | 1995-07-21 | Cyclopropanderivater og fremgangsmåde til fremstilling af cyclopropancarboxylsyrer, ved hvilken disse cyclopropanderivater indgår som mellemprodukter. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK85495A DK85495A (da) | 1997-01-22 |
| DK171797B1 true DK171797B1 (da) | 1997-06-02 |
Family
ID=8098295
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK085495A DK171797B1 (da) | 1995-07-21 | 1995-07-21 | Cyclopropanderivater og fremgangsmåde til fremstilling af cyclopropancarboxylsyrer, ved hvilken disse cyclopropanderivater indgår som mellemprodukter. |
| DK96924795T DK0842137T3 (da) | 1995-07-21 | 1996-07-17 | Fremgangsmåde til fremstilling af cyclopro-pancarboxylsyrer og mellemprodukter herfor |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK96924795T DK0842137T3 (da) | 1995-07-21 | 1996-07-17 | Fremgangsmåde til fremstilling af cyclopro-pancarboxylsyrer og mellemprodukter herfor |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5986130A (da) |
| EP (1) | EP0842137B1 (da) |
| JP (3) | JP3457005B2 (da) |
| KR (1) | KR100284147B1 (da) |
| CN (2) | CN1117061C (da) |
| AR (2) | AR002899A1 (da) |
| AT (1) | ATE191446T1 (da) |
| BR (1) | BR9609740A (da) |
| CA (1) | CA2224818C (da) |
| CZ (1) | CZ293407B6 (da) |
| DE (1) | DE69607627T2 (da) |
| DK (2) | DK171797B1 (da) |
| EA (1) | EA000683B1 (da) |
| EE (1) | EE03521B1 (da) |
| ES (1) | ES2145467T3 (da) |
| GR (1) | GR3033832T3 (da) |
| HK (2) | HK1015350A1 (da) |
| HU (1) | HU218983B (da) |
| IL (2) | IL137108A (da) |
| MX (1) | MX9800440A (da) |
| NO (1) | NO309264B1 (da) |
| NZ (1) | NZ313133A (da) |
| PL (1) | PL182824B1 (da) |
| PT (1) | PT842137E (da) |
| RO (1) | RO117790B1 (da) |
| SI (1) | SI0842137T1 (da) |
| SK (1) | SK282494B6 (da) |
| TR (1) | TR199800090T1 (da) |
| TW (1) | TW339331B (da) |
| UA (1) | UA59338C2 (da) |
| WO (1) | WO1997003941A1 (da) |
| ZA (1) | ZA965688B (da) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK174698B1 (da) * | 1998-02-18 | 2003-09-22 | Cheminova Agro As | Fremgangsmåde til fremstilling af cyclopropancarboxylsyrer |
| GB9808619D0 (en) * | 1998-04-22 | 1998-06-24 | Zeneca Ltd | Chemical process |
| CN100500307C (zh) * | 2007-04-02 | 2009-06-17 | 浙江工业大学 | 一种基于连续输送的条烟异步分拣法 |
| AR097362A1 (es) | 2013-08-16 | 2016-03-09 | Cheminova As | Combinación de 2-metilbifenil-3-ilmetil (z)-(1r)-cis-3-(2-cloro-3,3,3-trifluorprop-1-enil)-2, 2-dimetilciclopropanocarboxilato con por lo menos un insecticida, acaricida, nematicida y/o fungicida |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2000764B (en) * | 1977-03-23 | 1982-04-28 | Ici Ltd | Halogenated esters |
| FR2396006A1 (fr) * | 1977-06-27 | 1979-01-26 | Roussel Uclaf | Nouveaux composes a noyau cyclopropanique, procede de preparation et application a la preparation de derives cyclopropaniques a chaine dihalovinyliques |
| CA1146581A (en) * | 1977-12-16 | 1983-05-17 | Pieter A. Verbrugge | Intermediates in the preparation of cyclopropylcarboxylate esters and process for their manufacture |
| US4333950A (en) * | 1979-05-24 | 1982-06-08 | Fmc Corporation | (+)-4-Substituted-2-indanol insecticidal ester derivatives |
| FR2607133B1 (fr) * | 1986-11-20 | 1989-05-05 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives de l'acide 2,2-dimethyl cyclopropane carboxylique portant en 3 une chaine halogenee saturee, leur procede de preparation et leur application comme pesticides |
-
1995
- 1995-07-21 DK DK085495A patent/DK171797B1/da not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-07-04 ZA ZA965688A patent/ZA965688B/xx unknown
- 1996-07-17 JP JP50618997A patent/JP3457005B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-17 MX MX9800440A patent/MX9800440A/es unknown
- 1996-07-17 IL IL13710896A patent/IL137108A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-07-17 US US09/000,034 patent/US5986130A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-17 TR TR1998/00090T patent/TR199800090T1/xx unknown
- 1996-07-17 KR KR1019980700441A patent/KR100284147B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-07-17 ES ES96924795T patent/ES2145467T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-17 RO RO98-00083A patent/RO117790B1/ro unknown
- 1996-07-17 BR BR9609740-0A patent/BR9609740A/pt not_active IP Right Cessation
- 1996-07-17 PT PT96924795T patent/PT842137E/pt unknown
- 1996-07-17 CZ CZ1998186A patent/CZ293407B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-07-17 CN CN96196866A patent/CN1117061C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-17 UA UA98010033A patent/UA59338C2/uk unknown
- 1996-07-17 EE EE9800019A patent/EE03521B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-07-17 NZ NZ313133A patent/NZ313133A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-07-17 CN CNB021440948A patent/CN1258514C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-17 DK DK96924795T patent/DK0842137T3/da active
- 1996-07-17 AT AT96924795T patent/ATE191446T1/de active
- 1996-07-17 WO PCT/DK1996/000326 patent/WO1997003941A1/en active IP Right Grant
- 1996-07-17 HU HU9802288A patent/HU218983B/hu unknown
- 1996-07-17 CA CA002224818A patent/CA2224818C/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-17 SI SI9630194T patent/SI0842137T1/xx unknown
- 1996-07-17 EA EA199800143A patent/EA000683B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-07-17 IL IL12262496A patent/IL122624A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-07-17 SK SK71-98A patent/SK282494B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-07-17 EP EP96924795A patent/EP0842137B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-17 PL PL96324867A patent/PL182824B1/pl unknown
- 1996-07-17 DE DE69607627T patent/DE69607627T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-19 AR ARP960103668A patent/AR002899A1/es active IP Right Grant
- 1996-09-16 TW TW085111305A patent/TW339331B/zh not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-04-11 AR ARP970101469A patent/AR010461A2/es active IP Right Grant
-
1998
- 1998-01-20 NO NO980256A patent/NO309264B1/no not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-01-19 HK HK99100255A patent/HK1015350A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-06-30 GR GR20000401533T patent/GR3033832T3/el unknown
-
2001
- 2001-11-20 JP JP2001354657A patent/JP3807605B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-11-20 JP JP2001354656A patent/JP2002201188A/ja active Pending
-
2004
- 2004-11-24 HK HK04109284A patent/HK1066210A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4405640A (en) | Substituted fluorobenzyl cyclopropane carboxylates useful as insecticides | |
| JPH0643369B2 (ja) | ピレトリン酸と関連したシクロプロパンカルボン酸のエステル及びそれらの製造方法 | |
| US4429153A (en) | Halogenated esters | |
| DK171797B1 (da) | Cyclopropanderivater og fremgangsmåde til fremstilling af cyclopropancarboxylsyrer, ved hvilken disse cyclopropanderivater indgår som mellemprodukter. | |
| EP0221635B1 (en) | Fluoro alcohols and insecticidal esters thereof | |
| US4479005A (en) | Selective preparation of isomers and enantiomers of cyclopropane carboxylic acids | |
| CH638485A5 (it) | Piretroidi e loro processi di preparazione. | |
| MXPA98000440A (en) | Procedure for the preparation of carboxilic and intermediary cyclopropan acids of the mis | |
| US4258202A (en) | Cyclopropanecarboxylic acids and esters | |
| AU701546C (en) | A process for the preparation of cyclopropane carboxylic acids and intermediates therefor | |
| US4902835A (en) | Fluorinated butene derivatives and methods for their preparation | |
| US4429149A (en) | 4-Phenyl-2-indanyl esters of 1R,cis-3-(2-halo-3,3,3-trifluoropropenyl)-2,2-dimethylcyclopropanecarboxylic acid | |
| JPS5930710B2 (ja) | 殺虫殺だに中間体とその製法 | |
| HU201321B (en) | Process for producing cyclopropane lactons | |
| US4299972A (en) | Preparation of cyclopropanecarboxylic acid esters | |
| US4515956A (en) | Selective preparation of isomers and enantiomers of cyclopropane carboxylic acids | |
| US4071542A (en) | Synthesis of hydroxycyclopenten-1-ones | |
| US4032577A (en) | Unsaturated ketones | |
| DK161704B (da) | Cyclopropancarboxylsyrelactonderivater og fremgangsmaader til fremstilling deraf | |
| JPH0380788B2 (da) | ||
| HU185218B (en) | Process for producing new lactolalcohol-cyclopropane-carboxylate derivatives | |
| GB2151625A (en) | Process for the preparation of 3,5-ethano-2-2,4-dodecadienoates | |
| JPH05213823A (ja) | 光学活性２−イソプロペニル−シクロブタンカルボン酸エステル類の製造法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B1 | Patent granted (law 1993) | ||
| PBP | Patent lapsed |
Country of ref document: DK |