DK174698B1

DK174698B1 - Fremgangsmåde til fremstilling af cyclopropancarboxylsyrer

Info

Publication number: DK174698B1
Application number: DK199800230A
Authority: DK
Inventors: Per Dausell Klemmensen; Hans Kolind-Andersen; Ib Winckelmann
Original assignee: Cheminova Agro As
Priority date: 1998-02-18
Filing date: 1998-02-18
Publication date: 2003-09-22
Also published as: EP1056709B1; WO1999042432A1; ATE248797T1; EP1056709A1; CN1289318A; US6215023B1; IL137027A; AU746753B2; CN1183091C; DE69910978T2; DK23098A; AU2411799A; ES2205765T3; IL137027A0; DE69910978D1

Description

i DK 174698 B1

Den foreliggende opfindelse angår fremgangsmåder til fremstilling af forbindelser, der kan anvendes som mellemprodukter ved fremstilling af cyclopropancarb-oxylsyreestere.

5 Cyclopropancarboxylsyreestere er insekticidt virksomme forbindelser, der er kendt som "pyrethroi- j der", og da de kombinerer exceptionelt gode insekticide egenskaber med meget lav toksicitet over for pattedyr, er de af betydelig interesse. Der er derfor gjort mange 10 anstrengelser for at finde økonomisk favorable veje til fremstilling af dem og deres vigtigste mellemprodukter.

Et udvalg af disse pyrethroidforbindelser, der viser bemærkelsesværdig høj aktivitet, kan fremstilles ud fra syrer med den almene formel II, hvor carbonato-15 merne mærket 1 og 3 er asymmetriske carbonatomer, og hvor geometrien i cyclopropanringen er IR,cis, dvs. at den absolutte konfiguration ved carbonatom 1 er R, og at de to hydrogenatomer på carbonatomerne 1 og 3 sidder i cis-stilling. Forbindelserne II kan fremstilles ud 20 fra forbindelserne I. R1 betyder et halogenatom (f.eks.

Cl eller Br) eller halogenalkyl (f.eks. CF3). X1 og X2 betyder halogenatomer (f.eks. Cl eller Br) . Rlf og X2 kan være ens eller forskellige.

25 p X, Katalysator kiNL 4 n O Solvent rnnu

ν/γ°γ Temperatur ^.COOH

2 i_I . Reduktions- ___ T \/1 sW1 middel X2 |

30 /\ Z eller E

i il j

Skema 1.

35 2 DK 174698 B1

De hævede tal 1,2'osv' i den efterfølgende beskrivelse refererer til den i slutningen af den foreliggende beskrivelse anførte liste over referencer.

5 Det er kendt1,2'3, at syren II skal have geometrien IR,cis for at deraf afledte pyrethroider kan opnå maksimal insekticid virkning. Hvis Rx og X2 er henholdsvis CF3 og Cl, er det yderligere kendt, at chlor-atornet og cyclopropangruppen skal sidde på samme side 10 af carbon-carbon dobbeltbindingen, Z-konfiguration, for at opnå maksimal insekticid virkning, hvilket er vist i Skema 1.

Det er derfor af stor betydning at kunne fremstille netop den isomer af II, der giver de mest aktive 15 pyrethroider, på en såvel teknisk som økonomisk attraktiv måde, for på denne måde at kunne minimere den indsatte mængde aktivstof (insekticid) ved behandling af landbrugsafgrøder, boliger og lignende.

Fremstilling af II med den ønskede IR, cis kon-20 figuration sker fra mellemproduktet I, hvor konfigurationen allerede er til stede. Mellemproduktet I har foruden asymmetricentrene i 1- og 5-stillingen et asymmetrisk carbonatom i 4-stillingen, hvilket betyder, at I kan optræde i de to konfigurationer 1R,4R,5S og 25 1R,4S,5S, hvor syntesen af I dog fortrinsvis giver 1R,4R,5S. Ved den videre omsætning af I fører begge konfigurationer til II.

Den ønskede konfiguration af I ved carbonatom 1 og 5 opnås gennem kendte syntesetrin fra naturproduktet 30 Δ-3-caren4·5'6,7, der i terminologien for chiral kemi siges at tilhøre "the chiral pool", dvs. den samling af relativt billige og umiddelbart tilgængelige naturstoffer med beskrevet konfiguration, hvoriblandt man kan finde udgangsprodukter med en bestemt, ønsket kon-35 figuration.

3 DK 174698 B1

Det er kendt6,7, at reduktionen I -* II kan foretages med metallisk zink eller andre metaller (f.eks. magnesium). Reaktioner, der svarer til transformationen 5 I -* II, kaldes "elimination af β-halogenestere" og kan udføres under forskellige betingelser10. Et omfattende ·' oversigtsværk10 omtaler flere mulige sæt betingelser for gennemførelse af sådanne reaktioner, bl.a. reaktion med Zn og elektrolyse. Reaktanter, der er lig med eller 10 analoge med dem, der anvendes ved den foreliggende opfindelse, omtales derimod ikke.

Tidligere beskrevne8 trans-β-bromacetoxy-eliminationsreakt ioner lader sig åbenbart kun gennemføre på systemer, hvor brom er yderligere aktiveret af en 15 estergruppe, thi forsøg under de beskrevne betingelser (NaHS03, Na2S03) gav for udgangsforbindelsen I (Rx = Χχ = X2 = Br) kun lidt II (R = X2 = Br) og mere III (R2 = X = Br) (se Skema 2) sammen med uomsat udgangsforbindelse. Forsøg under de beskrevne betingelser 2 0 (NaHS03, NaHC03) gav for I (R3 = CF3; X = X2 = Cl) ingen reaktion, ikke engang under tilstedeværelse af katalysator (Pt).

Det har således uventet vist sig, at netop halo-genlactonen I under tilstedeværelse af metalkataly-25 satorer (f.eks. Pt, Pd, Ni, Rh eller Os) kan reduceres til cyclopropancarboxylsyren II ved anvendelse af henholdsvis en hydrogendonor af "transfer hydrogenation" typen såsom formiat (HCOO~), hypophosphit (H2P02-), phosphit (HP032-), eller hydrogen (H2) som 30 reduktionsmiddel.

Det har samtidig uventet vist sig, at hvis R = CF og X = X = Cl, består produktet II altovervejende v X ^ af den ønskede Z-isomer.

Denne syntesevej er helt specifik med hensyn til 35 produkternes stereoisomeri, således at geometrien i I

4 DK 174698 B1 er at genfinde i produktet II. På denne måde undgås omkostningskrævende racemat-spaltninger samt udbyttetab til uanvendelige isomerer.

Tidligere forsøg9 med at reducere lignende halo-5 genlactonsystemer med hydrogen under tilstedeværelse af metalkatalysator [Pd(C)5%] gav kun simpel dehaloge-nering med bevaring af lactonringen.

Her beskrives et antal nye syntesemetoder til fremstilling af (IR,cis)-syredelen af pyrethroidesterne 10 med formlen II ud fra halogenlactonen I. Disse syntesemetoder kan på samme måde anvendes til at lave den racemiske (IRS,cis)-syredel af pyrethroidesterne ud fra racemiske halogenlactoner, der for deres vedkommende er syntetiseret ud fra racemisk Biocartol.

15 I overensstemmelse med det ovenstående angår opfindelsen en fremgangsmåde til fremstilling af cyclopropancarboxylsyrer med den almene formel II, hvori substituent en betegner et halogenatom, for trinsvis Cl eller Br, eller halogenalkyl (idet halogen 20 i halogenalkyl f.eks. er fluor, chlor eller brom, og alkyl i halogenalkyl passende er lavere alkyl såsom alkyl med 1-3 carbonatomer), fortrinsvis CF3, og substituenten X2 betegner et halogenatom, fortrinsvis Cl eller Br, idet R^^ og X2 kan være ens eller for-25 skellige, og hvor konfigurationen af II altovervejende er Z for R1 = CF3 og X2 = Cl, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at man under tilstedeværelse af en metalkatalysator omsætter en forbindelse med den almene formel I, hvori substituent erne Rj^ og X2 har de ovenfor 3 0 anførte betydninger, og substituenten X^^ betegner et halogenatom, fortrinsvis Cl eller Br, idet R^ Χχ og X2 kan være ens eller forskellige, med en forbindelse, der er en hydrogendonor af "transfer hydrogenation" typen, eller med hydrogen.

3 5 En stor fordel ved den foreliggende opfindelse er, 5 DK 174698 B1 at man kan undgå at anvende dyre reduktionsmidler som Zn eller andre metaller, og at man i stedet kan bruge f.eks. hydrogen.

En yderligere fordel ved den foreliggende op-5 findelse er, at man som biprodukter får henholdsvis carbondioxid (CO ) + natriumchlorid (NaCl), phosphor- J ^ syrling (H3P03) + natriumchlorid (NaCl), phosphorsyre (H3P04) + natriumchlorid (NaCl) eller saltsyre (HC1) i stedet for zinkioner eller andre metalioner.

10 Zink er et grundstof, for hvilket der er sat maksimalkoncentrationer, hvis det skal udledes med spildevand eller spredes med slam fra et rensningsanlæg. Det betyder, at en produktion, der anvender zink i større mængder, må indbygge et økonomisk belastende 15 trin til genvinding af det indsatte zink. De samme forhold gør sig gældende for andre metaller.

Der kan benyttes forskellige hensigtsmæssige udførelsesformer for fremgangsmåden ifølge opfindelsen som angivet i krav 2-1.

20 Fremgangsmåden ifølge opfindelsen og dens for skellige udførelsesformer er særprægede derved, at de er ideelle og ikke tidligere beskrevet for fremstilling af II ud fra I.

Ved passende valg af solvent, temperatur, kataly- 25 sator og pH-niveau i reaktionsblandingen er det muligt at minimere fremkomsten af uønskede biprodukter med de almene formler III, IV og/eller V: 30 R2/y°Y° r2\^v^-cooh V V“"

/\ Z eller E

35 ni IV V

Skema 2.

6 DK 174698 B1 R2 betyder hydrogen (H) , et halogenatom (f.eks. Cl eller Br) eller halogenalkyl (f.eks. CF3). Χχ betyder et halogenatom (f.eks. Cl eller Br). R2 og Χχ kan være ens eller forskellige.

5 Ligeledes er det ved valg af solvent, temperatur, katalysator og pH-niveau i reaktionsblandingen muligt at styre reaktionen til fortrinsvis at give den ønskede , Z- eller E-isomer af II.

NMR- og HPLC-analyse af slutproduktet II (R1 = 10 CF3; X2 = Cl) viser, at der fortrinsvis isoleres Z-isomer, som regel mere end 95% Z-isomer, og råproduktet oprenses let til at være mere end 99% Z-isomer. I de fleste tilfælde gælder det dog, at et indhold >95% Z-isomer er tilfredsstillende. En bekostelig videre 15 oprensning kan derfor undgås, hvilket ikke er tilfældet, når II (Rl = CF ; X2 = Cl) fremstilles via den traditionelle metalreduktion.

Ved reduktionen af I til II kan der anvendes formiat (i form af metalsalt, ammoniumsalt eller andre 20 salte), hypophosphit (i form af metalsalt, ammoniumsalt eller andre salte) og phosphit (i form af metalsalt, ammoniumsalt eller andre salte). Disse tre midler anvendes hyppigt i de reaktioner, der benævnes "transfer hydrogenation". Ved reduktionen af I til II kan alter-25 nativt anvendes hydrogen i gasform. Anvendes hydrogen som reduktionsmiddel, kan reaktionen udføres såvel ved atmosfæretryk som under forhøjet tryk, f.eks. indespærret i autoklav.

Reduktionsreaktionen udføres i et solvent eller i 30 blandinger af solventer, hvis egenskaber kan variere meget. Både protiske og aprotiske solventer finder anvendelse, og blandt de anvendelige aprotiske solventer findes både polære og upolære. Velegnet som solvent til reaktioner med formiat, hypophosphit og phosphit er 35 alkoholer (f.eks. methanol og ethylenglycol) med større 7 DK 174698 B1 eller mindre iblanding af vand eller DMF. Velegnet som solvent til reaktioner med hydrogen er alkoholer (f.eks. methanol og 2-methoxyethanol) og aprotiske, polære solventer {f.eks. DMF, DMSO og acetonitril) med 5 større eller mindre iblanding af vand. Koncentrationen af reaktionskomponenterne i solventet eller solvent- blandingen kan ligge i området fra 1-80% og ligger typisk i området fra 10-30%.

Reduktionsreaktionen udføres under tilstedeværelse af en metalkatalysator. Egnet som katalysator er overgangsmetaller, f.eks. Pt, Pd, Ni, Rh og Os. Katalysatoren kan være fint fordelt som små partikler eller fint fordelt på aktivt kul eller andre inerte bærema-15 terialer.

Reduktionsreaktionen udføres i et stort pH-interval, men med fordel i et basisk miljø, der opnås ved at tilføre reaktionsblandingen pH-regulerende forbindelser (f.eks. NaOH, ammoniak, aminer, NaHC03, Na2C03, NaH2P04 20 og Na2HP04) . pH-reguleringen kan udføres med pH-meter udstyret med titrator, hvis reservoir er forsynet med vandige opløsninger af nævnte pH-regulerende forbindelser.

Reduktionsreaktionen udføres i et stort tempera-25 turinterval, og ikke uventet forløber reaktionen hurtigere ved højere temperatur. I intervallet 0-100°C, fortrinsvis 20-70°C, opnås en rimelig reaktionshastighed. Ved omdannelse af I (R = CF ; X = X = Cl) til

X J X M

II (Rx = CF3; X2 = Cl) er det af vigtighed at opnå et 30 højt indhold af Z-isomeren. Det har vist sig, at lavere temperatur fremmer indholdet af Z-isomeren (ved f.eks.

20°C opnås Z/E >30).

Ved de i krav 8 til 10 anførte udførelsesformer for fremgangsmåden ifølge opfindelsen opnår man ud fra 35 følgende forbindelser med formlen I: (1R,4R,5S)-4-(1,l-dichlor-2,2,2-trifluorethyl)-6,6-dimethyl-3-oxabicyclo[3.1.0] hexan-2-on, DK 174698 B1 8 (IR,4R(eller 4S),5S)-6,6-dimethyl-4-(trichlormethyl)-3-oxabicyclo[3.1.0]hexan-2-on og (IR,4R(eller 4S),5S)-6,6-dimethyl-4-(tribrommethyl)-3-oxabicyclo[3.1.0]hexan-2-on 5 følgende foretrukne forbindelser med formlen II: Z- (lR-cis) -3- (2-chlor-3,3,3-trifluor- 1-propenyl) -2,2-dimethyl-cyclopropancarboxylsyre, (IR-cis)-3-(2,2-dichlorethenyl)-2,2 -dimethyl-cyclopro-pancarboxylsyre og 10 (lR-cis) -3- (2,2-dibromethenyl) -2,2-dimethyl-cyclopro-pancarboxylsyre.

Opfindelsen illustreres yderligere i nedenstående eksempler. Udbytter og renhed er bestemt ved hjælp af gas- og/eller væskechromatograf i samt NMR-spektroskopi.

15 Identifikation er sket ved hjælp af NMR-spekt roskopi og GC/MS.

Eksempel 1 (IR-cis) -3- (2, 2-Dibromethenyl) -2,2-dimethyl -cyclopro-20 pancarboxylsyre (II, Rl = X2 = Br) .

En blanding af (IR,4R,5S)-6,6-dimethyl-4-(tribrommethyl ) -3 -oxabicyclo [3 . 1 . 0) hexan-2-on (I, R = Χχ * X2 = Br) og (IR,4S,5S)-6,6-dimethyl-4-(tribrommethyl)-3-oxabicyclo [3.1.0]hexan-2-on (I, Ηχ = Χχ = X2 = Br) , 25 0,38 g (0,001 mol) omrøres med natriumhydrogencarbonat, 0,126 g (0,0015 mol), natriumformiat, 0,27 g (0,004 mol) og Pt(C) 5%, 0,03 g i ca. 4 ml methanol ved 50°C i 5,5 timer. Reaktionsblandingen surgøres med vandig saltsyre og ekstraheres to gange med methyl-t-butyl-30 ether, som tørres og inddampes. Det giver 0,28 g med renheden 61% (GC, areal-%). Retentionstiden er identisk med den for II fremstillet ifølge Ref.6 og MS (Masse (intensitet i % af basistop) : 296 (5) M+, 298 (9) (M+2)+, 300 (4) (M+4) +, 255 (24), 253 (45), 251 (23), 30 219 (100), 217 (98), 201 (18), 199 (22), 197 (13), 174 (29), 172 (33)) er identisk med MS for II fremstillet ifølge Ref.6.

9 DK 174698 B1

Ekaemoel 2 (IR-cis) -3- (2,2-Dibromethenyl) -2, 2-dimethyl-cyclopro-pancarboxylsyre (II, = x2 = Br)

En blanding af (IR, 4R, 5S) -6,6-dimethyl-4- (tribrom-5 methyl)-3-oxabicyclo[3.1.0]hexan-2-on (I, R = X = X2 = Br) og (IR,4S,5S)-6,6-dimethyl-4-(tribrommethyl)-3-oxabicyclo [3.1.0] hexan-2-on (I, Rx = Χχ = X2 = Br) , 0,75 g (0,002 mol) omrøres med natriumhydrogencarbonat, 0,421 g (0,005 mol), og Pt(C) 5%, 0,06 g i ca. 9 ml 10 methanol ved 50°C med tilledning under væskeoverfladen af hydrogen i gasform. Prøver udtaget til GC-analyse behandles med vandig saltsyre/methyl-t-butylether og analyseres på GC. Allerede efter 1 time viser GC-analyse (areal-%) et indhold på 42% II og 34% uomsat I.

15 Identifikation af II sker som vist i Eksempel 1.

Eksempel 3 (IR-cis) -3- (2,2-Dichlorethenyl) -2,2-dimethyl-cyclopro-pancarboxylsyre (II, R1 = X2 = Cl) .

20 En blanding af (IR,4R,5S)-6,6-dimethyl-4-(tri- chlormethyl)-3-oxabicyclo[3.1.0] hexan-2-on (I, Rx = X^ = X2 = Cl) og (IR,4S,5S)-6,6-dimethyl-4-(trichlor-methyl)-3-oxabicyclo [3.1.0] hexan-2-on (I, R1 ~ Χχ = X2 = Cl), 0,24 g (0,001 mol) omrøres med natriumhydro-25 gencarbonat, 0,21 g (0,0025 mol) og Pd(C) 5%, 0,01 g i ca. 4 ml DMF ved 50°C under hydrogenatmosfære med svagt overtryk. Efter % times omrøring ved 50°C omrøres ved stuetemperatur. Prøver udtaget til GC-analyse behandles med vandig saltsyre/methyl-t-butylether og analyseres 30 på GC. Efter 16 timer viser GC-analyse (areal-%) et indhold på 39% II og 32% uomsat I. Retentionstiden er identisk med den for II fremstillet ifølge Ref.6 og MS (Masse (intensitet i % af basistop) : 208 (6) M+, 210 (4) (M+2)+, 175 (25), 173 (78), 165 (27), 163 (39), 111 35 (22), 109 (28), 91 (100), 77 (46), 39 (64)) er identisk 10 DK 174698 B1 med MS for II fremstillet ifølge Ref.e

Eksempel 4 (lR-cis) -3- (2,2-Dichlorethenyl) -2,2-dimethyl-cyclopro-5 pane ar boxy 1 syre (II, R± = X2 - Cl).

(IR, 4R, 5S)-6,6-Dimethyl-4-(trichlormethy1)-3-oxabicyclo [3.1.0] hexan-2-on (I, Ri = Xi = X2 = > 0,24 g (0,001 mol) omrøres med natriumhydrogencarbonat, 0,17 g (0,002 mol), natriumformiat, 0,34 g (0,005 mol) 10 og Pd(C) 5%, ca. 0,03 g i ca. 6 ml methanol ved 50°C.

Prøver udtaget til GC-analyse behandles med vandig saltsyre/methyl-t-butylether og analyseres på GC. Efter 6 timer viser GC-analyse (areal-%) et indhold på 68% II og 16% uomsat I. Identifikation af II sker som vist i 15 Eksempel 3.

Eksempel 5 Z- (lR-cis) ~3- (2-chlor-3,3, 3 - tri fluor -1 -propenyl) -2, 2-dimethyl-cyclopropancarboxylsyre (II, R1 = CF^; X2 -20 Cl) .

(IR,4R,5S)-4-(1,l-dichlor-2,2,2-trifluorethyl)- 6,6-dimethyl-3-oxabicyclo[3.1.0]hexan-2-on (I, Rx = CF3; X = χ = Cl), 11,08 g (0,04 mol) omrøres kraftigt med natriumcarbonat, 6,36 g (0,06 mol) og Pt(C) 5%, 25 0,4 g i 80 ml DMF ved 20°C med tilledning under væskeoverfladen af overskud af hydrogen i gasform.

Prøver udtaget til GC-analyse behandles med vandig saltsyre/methyl-t-butylether og analyseres på GC. Efter 4,25 timer viser GC-analyse (areal-%) et indhold på 91% 30 II, 5% IV (R2 = CF3) , 2% V (R2 = CF3) og 1% III (R2 = CF3; Χχ = Cl) . Retentionstiden for den aktuelle II er identisk med den for II fremstillet som tidligere beskrevet7.

Reaktionsblandingen behandles med 100 ml vand, 35 befries for katalysator ved filtrering, surgøres 11 DK 174698 B1 (pH e i) med vandig saltsyre og ekstraheres 2 gange med methyl-t-butylether. Etherfasen tørres med Na2S04 og inddampes til en krystallinsk masse. HPLC-analyse (ekstern standard) viser et udbytte på 89% af II. HPLC-5 analyse viser Z/E = 37.

En omkrystallisation fra hexan giver ren II indeholdende 1-2% E-isomer. Yderligere omkrystallisation fra hexan giver ren II, 100% Z-isomer. Fysiske og spek-troskopiske data for II svarer til tidligere beskrev-10 ne7.

Eksempel 6 Z- (lR-cis) -3- (2-chlor-3,3,3-trifluor-l-propenyl) -2, 2-dimethyl-cyclopropancarboxylsyre (II, R1 = CF3; X2 -15 Cl).

(IR,4R,5S)-4- (1,l-dichlor-2,2,2-trifluorethyl)- 6.6- dimethyl~3-oxabicyclo[3.1.0]hexan-2-on (I, R1 = CF3; Xi = X = Cl) , 0,28 g (0,001 mol) omrøres med natriumhydrogencarbonat, 0,13 g (0,0015 mol), natrium- 20 formiat, 0,27 g (0,004 mol) og Pt(C) 5%, ca. 0,05 g i ca. 4 ml DMF/methanol (2:1) ved 50°C.

Prøver udtaget til GC-analyse behandles med vandig saltsyre/methyl-t-butylether og analyseres på GC. Efter 7,5 timer viser GC-analyse (areal-%) fuld omsætning af 25 I og et indhold på 90% II og 7% III, (R2 = CF3; =

Cl) . HPLC-analyse viser for II Z/E = 18. Identifikation af II sker som vist i Eksempel 5.

Eksempel 7 30 Z- (lR-cis) -3- (2-chlor-3,3,3-trifluor-l-propenyl) -2, 2-dimethyl-cyclopropancarboxylsyre (II, R1 = CF3; X2 =

Cl) .

(1R,4R,5S)-4 - (1,l-dichlor-2,2,2-trifluorethyl)- 6.6- dimethyl-3-oxabicyclo[3.1.0]hexan-2-on (I, Rx = 35 CF3; X1 = X2 = Cl), 0,28 g (0,001 mol) omrøres med 12 DK 174698 B1 ammoniumformiat, 0,063 g (0,001 mol) og Pd(C) 5%, 0,03 g i 2,5 ml methanol ved 50°C.

Prøver udtaget til GC-analyse behandles med vandig saltsyre/methyl-t-butylether og analyseres på GC. Efter 5 0,5 time viser GC-analyse (areal-%) et indhold på 29% II og 71% uomsat I. Identifikation af II sker som vist i Eksempel 5.

Eksempel 8 10 Z- (IR-cis) -3- (2-chlor-3, 3,3- trifluor-1 -propenyl) -2,2-dimethyl-cyclopropancarboxylsyre (II, Ri = CiV =

Cl) .

(1R,4R,5S)-4 - (1,l-dichlor-2,2,2-trifluorethyl)- 6.6- dimethyl-3-oxabicyclo[3.1.0]hexan-2-on (I, R = 15 CF3; X = X2 = Cl), 0,28 g (0,001 mol) omrøres med natriumhydrogencarbonat, 0,42 g (0,005 mol), natrium- hypophosphit, 0,44 g (0,005 mol), vand 0,5 g og Pd(C) 5%, 0,03 g i 3 ml ethylenglycol ved 50°C.

Prøver udtaget til GC-analyse behandles med vandig 20 saltsyre/methyl-t-butylether og analyseres på GC. Efter 4 timer viser GC-analyse (areal-%) fuld omsætning af I og et indhold på 97% II og 3% III (R2 = CF3; Χχ =

Cl) . HPLC-analyse viser for II Z/E = 22. Identifikation af II sker som vist i Eksempel 5.

25

Eksempel 9 Z- (IR-cis) -3- (2-chlor-3,3, 3-trifluor-l-propenyl) -2, 2-dimethyl -cyclopropancarboxylsyre (II, R± = CF3; X2 =

Cl) .

30 (1R,4R,5S)-4-(1,l-dichlor-2,2,2 -trifluorethyl)- 6.6- dimethyl-3-oxabicyclo[3.1.0]hexan-2-on (I, R1 = CF3; Xi = X2 = Cl), 0,55 g (0,002 mol) omrøres med natriumhydrogencarbonat, 0,42 g (0,005 mol) og Pt (C) 5%, 0,06 g i 10 ml vand ved 50°C med tilledning under 35 væskeoverfladen af overskud af hydrogen i gasform.

13 DK 174698 B1

Prøver udtaget til GC-analyse behandles med vandig saltsyre/methyl-t-butylether og analyserés på GC. Efter 3 timer viser GC-analyse (areal-%) et indhold på 63% II, 5% V {R2 = CF3) og 31% uomsat I. Identifikation af 5 II sker som vist i Eksempel 5.

Eksempel 10 Z- (IR-cis) -3- (2-chlor-3, 3,3- tri fluor-1-propenyl) -2,2-dimethyl-cyclopropancarboxylsyre (II, R± - CF3; X2 = 10 Cl).

(IR,4R,SS)-4- (1,l-dichlor-2,2,2-trifluorethyl)- 6,6-dimethyl-3-oxabicyclo [3.1.0] hexan-2-on (I, Rj^ = CF3; Xl = x2 = Cl), 0,55 g (0,002 mol) omrøres med natriumhydrogencarbonat, 0,42 g (0,005 mol) og Raney-15 Ni, 0,2 g i 10 ml DMF ved 50 °C med tilledning under væskeoverfladen af overskud af hydrogen i gasform.

Prøver udtaget til GC-analyse behandles med vandig saltsyre/methyl-t-butylether og analyseres på GC. Efter 2 timer viser GC-analyse (areal-%) fuld omsætning af I 20 og et indhold på 98,5% II og 1,5% IV (R2 = CF3) . GC-analyse (intern standard) viser et udbytte på 94,5%. HPLC-analyse viser for II Z/E = 18. Identifikation af II sker som vist i Eksempel 5.

25 Eksempel 11 Z- (lR-cis) -3- (2-chlor-3,3,3-tri fluor-1-propenyl) -2,2-dimethyl-cyclopropancarboxylsyre (II, Ri = =

Cl) .

(1R,4R,5S)-4 - (1,l-dichlor-2,2,2-trifluorethyl)-30 6,6-dimethyl-3-oxabicyclo[3.1.0] hexan-2-on (I, R^^ = CF3; = X2 = Cl) ' °/55 9 (0,002 mol) omrøres med natriumhydrogencarbonat, 0,42 g (0,005 mol) og Rh(C) 5%, 0,06 g i 10 ml DMF ved 50°C med tilledning under væskeoverfladen af overskud af hydrogen i gasform.

35 Prøver udtaget til GC-analyse behandles med vandig 14 DK 174698 B1 saltsyre/methyl-t-butylether og analyseres på GC. Efter 1 time viser GC-analyse (areal-%) fuld omsætning af I og et indhold på 77% II og 23% IV (R2 = CF^) . HPLC-analyse viser for II Z/E = 49. Identifikation af II 5 sker som vist i Eksempel 5.

Eksempel 12 Z- (lR-cis) -3- (2-chlor-3,3, 3 - tri fluor-1-propenyl) -2,2-dimethyl-cyclopropancarboxylsyre (II, R1 = CF^; X2 = 10 Cl).

(1R,4R,5S)-4-(1,l-dichlor-2,2,2 -trifluorethyl)- 6.6- dimethyl-3-oxabicyclo[3.1.0]hexan-2-on (I, R1 = CF ; X = X = Cl), 0,55 g (0, 002 mol) omrøres med $ X Λ» natriumhydrogencarbonat, 0,42 g (0,005 mol) og Os04 (1% 15 opløsning i vand), 0,08 g i 10 ml DMF ved 50°C med tilledning under væskeoverfladen af overskud af hydrogen i gasform.

Prøver udtaget til GC-analyse behandles med vandig saltsyre/methyl-t-butylether og analyseres på GC. Efter 20 5 timer viser GC-analyse (areal-%) et indhold på 33% II, 1% III (R2 = CF^; Χχ = Cl) og 66% uomsat I. Identifikation af II sker som vist i Eksempel 5.

Eksempel 13 25 Z- (IR-cis) - 3- (2-chlor-3,3,3- trifluor-1 -propenyl) -2,2-dime thyl - cycl opropancarboxyl syre (II, R1 = CF ; X2 =

Cl) .

(1R,4R,5S)-4-(1,l-dichlor-2,2,2-trifluorethyl)- 6.6- dimethyl-3-oxabicyclo[3.1.0]hexan-2-on (I, R1 30 CF3; Xi = X2 = Cl), 0,28 g (0,001 mol) omrøres med natriumcarbonat, 0,53 g (0,005 mol), natriumphosphit-pentahydrat, 1,08 g (0,005 mol) og Pd(C) 5%, 0,03 g i 4 ml ethylenglycol ved 50°C.

Prøver udtaget til GC-analyse behandles med vandig 35 saltsyre/methyl-t-butylether og analyseres på GC. Efter 15 DK 174698 B1 3 timer viser GC-analyse (areal-%) fuld omsætning af I og et indhold på 79% II og 21% IV (R2 = CF3) . Identifikation af II sker som vist i eksempel 5.

5 Referencer: 1 M. Elliott et al., Pestic. Sci., 9, 112-116, (1978) 2 P.D. Bentley et al., Pestic. Sci., 3Λ, 156-164, (1980) 3 P. Ackermann et al., Pestic. Sci., 11, 169-179, 10 (1980) 4 A.K. Mandal et al.. Tetrahedron, 42, 5715-5728, (1986) 5 D. Bakshi et al., Tetrahedron, 45, 767-774, (1989) 6 Dansk patentansøgning, (Roussel-Uclaf, S.A.) 2849/78 15 (26. juni 1978) 7 Dansk patent (Cheminova Agro A/S) 171797 Bl (21. juli 1995) 8 J.A.J.M. Vekemans et al., J. Org. Chem., 53, 627-633, (1988) 2 0 g J. Goldman et al., Acta Chem. Scand., B28. 492-500, (1974) 10 Richard C. Larock, Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, VCH Publishers Inc. 1989, 138-139.

Claims

16 DK 174698 B1

1. Fremgangsmåde til fremstilling af cyclopropan-carboxylsyrer med den almene formel II

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, ved hvilken der som hydrogendonor anvendes en forbindelse valgt blandt formiater, hypophosphitter eller phosphitter. - 5

3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, ved hvilken der som hydrogendonor anvendes hydrogen i gasform, {H2(g)).

4. Fremgangsmåde ifølge krav 2 eller 3, ved hvilken den metalkatalysator, der er til stede under reduktionsreaktionen, er et overgangsmetal, som for- 10 trinsvis vælges blandt Pt, Pd, Ni, Rh og Os.

5. Fremgangsmåde ifølge et vilkårligt af kravene 1-4, ved hvilken reduktionsreaktionen udføres i et opløsningsmiddel eller en blanding af opløsningsmidler, som fortrinsvis vælges blandt alkoholer, DMF, DMSO, 15 acetonitril og vand.

5 R,\^V»^COOH 2 eller E II 10. i hvori substituenten R1 betegner et halogenatom, fortrinsvis Cl eller Br, eller halogenalkyl, fortrinsvis CF3, og substituenten X2 betegner et halogenatom, fortrinsvis 15 Cl eller Br, idet R1 og X2 kan være ens eller forskellige, og hvor konfigurationen af II altovervejende er Z for R1 = CF3 og X2 = Cl, kendetegnet ved, at man under tilstedeværel- 2. se af en metalkatalysator omsætter en forbindelse med den almene formel I R h I 3. hvori substituenterne Rx og X2 har de ovenfor anførte betydninger, og substituenten X_L betegner et halogenatom, fortrinsvis Cl eller Br, idet Rlf X1 og X2 kan være ens eller forskellige, 35 med en forbindelse, der er en hydrogendonor af "trans- 17 DK 174698 B1 fer hydrogenation" typen, eller med hydrogen.

6. Fremgangsmåde ifølge krav 5, ved hvilken reduktionsreaktionen udføres under tilstedeværelse af en pH-regulerende forbindelse eller en blanding af pH-regulerende forbindelser, som fortrinsvis vælges blandt 20 alkalimetalhydroxider, ammoniak, aminer, alkalimetal-carbonater, alkalimetalhydrogencarbonater, alkalimetal-monohydrogenphosphater og alkalimetaldihydrogenphospha-ter.

7. Fremgangsmåde ifølge krav 6, ved hvilken 25 reduktionsreaktionen udføres ved en temperatur, der ligger over størkningspunktet for reaktionsblandingen og ligger på eller under kogepunktet for opløsningsmidlet eller opløsningsmiddelblandingen under de givne apparaturmæssige betingelser, fortrinsvis mellem 20 og 30 70°C.

8. Fremgangsmåde ifølge krav 1-7, ved hvilken den forbindelse, der fremstilles ud fra forbindelsen I, hvor substituenten R1 betegner CF, og substituenterne Χχ og X2 hver betegner cl, 35 er forbindelsen II, 18 DK 174698 B1 hvor substituenten betegner CF3, og substituenten X2 betegner Cl, og hvor konfigurationen er Z.

9. Fremgangsmåde ifølge krav 1-7, ved hvilken den 5 forbindelse, der fremstilles ud fra forbindelsen I, hvor substituenterne R., X. og X hver betegner XI « i Cl, er forbindelsen II, hvor substituenterne Rx og X2 hver betegner Cl.

10. Fremgangsmåde ifølge krav 1-7, ved hvilken den forbindelse, der fremstilles ud fra forbindelsen I, hvor substituenterne R , Χχ og X2 hver betegner Br, er forbindelsen II, 15 hvor substituenterne R3 og X2 hver betegner Br.