JP2001511249A - 分析方法および分析装置 - Google Patents
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Abstract
Description
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1.表面上の薄層構造を検査して、光学厚さに関して差異を求めるための光学装 置であって、 特に、サンプルとの接触の結果として、変化する光学厚さの薄層構造を示すこ とが可能な多数のゾーンを備える検知表面(SS)を有するセンサーユニットと 、 光のビームを発するための光源(LS)と、 該センサーユニットに該光ビームを連結するための光学手段(Pr)と、 第1の光検出器手段(D1)と、 該センサー表面の異なる部分から反射された光を、該反射光の強度を検出する ための該第1光検出器手段(D1)に画像化させる手段(SO)と、 入射角度および/または波長(M)の範囲にわたり、該センサー表面に入射す る光を経時的かつ連続的に走査する手段(SM1、SM2)と、 該検知表面に衝突する光の各角度および/または波長を判定する手段と、 該反射光の検出強度と入射光角度および/または波長との間の関係から、該セ ンサー表面の各ゾーンの該光学厚さを判定することにより、該センサー表面の光 学厚さの形態測定画像を生成するための評価手段とを備え、 該装置は第2光検出器手段(D2)を備え、また、該光の角度および/または 波長を判定する該手段は、該検知表面で反射された単色光の一部を該第2光検出 器手段(D2)上に集光させる手段(SO、CL1、CL2)を備え、該第2光 検出器手段上の該集光光の各位置は、該検知表面(SS)に入射する光の特定角 度および/または波長に関連することを特徴とする、装置。 2.前記画像化手段は、その実像平面が前記第1光検出器手段(D1)の平面に ある第1部分(SO)と、その背面集光面が前記第2光検出器手段(D2)の平 面にある第2部分(SO、CL1、CL2)とを備える2焦点レンズシステムを 備え、該背面集光面において、空間反射率が空間反射角度に変成されることを特 徴とする、請求項1に記載の装置。 3.前記2焦点レンズシステムの前記第1部分は球面レンズシステム(SO)で あり、また、前記2焦点レンズシステムの前記第2部分は、円筒型レンズシス テム(CL1、CL2)と組み合わされた該球面レンズシステム(SO)である ことを特徴とする、請求項2に記載の装置。 4.前記装置は波長分散要素を含み、前記背面集光面において、前記空間反射率 は空間反射波長に変成されることを特徴とする、請求項1から請求項3のいずれ かに記載の装置。 5.前記第1光検出手段および前記第2光検出手段(D1、D2)は、光検出器 要素のひとつの二次元マトリクス配列の異なる部分であることを特徴とする、請 求項1から請求項4のいずれかに記載の装置。 6.前記光検出器マトリクス配列は、前記検知表面を画像化するための第1部分 と、入射光の角度を判定するための第2部分と、該入射光の波長を判定するため の第3部分とを備えることを特徴とする、請求項4に従属する場合の請求項5に 記載の装置。 7.前記光検出器マトリクス配列は、前記2焦点レンズシステムの画像平面に位 置する第1主要検出器領域(D1)と、前記2焦点レンズシステムの前記背面集 光面に位置する第2検出器領域(D2)とを備え、該第1主要検出器領域では、 前記センサー表面の実像による各検出器要素が前記センサー表面の座標に対応す るようにし、また、該第2検出器領域では、光の位置による各検出器要素が前記 入射角度に対応するようにすることを特徴とする、請求項5または請求項6に記 載の装置。 8.前記光検出器マトリクス配列は、前記2焦点レンズシステムの前記画像平面 に位置した第1主要検出器領域(D1)と、前記2焦点レンズシステムの前記背 面集光面に位置した第2検出器領域(D2)とを備え、前記第1主要検出器領域 では、前記センサー表面の前記実像による各検出器要素は前記センサー表面の座 標に対応するようにし、そして前記第2検出器領域では、光の位置による各検出 器要素が波長に対応するようにすることを特徴とした、請求項5から請求項7の いずれかに記載の装置。 9.前記走査手段は、実質的に静止した照射センサー表面領域と所与の角度間隔 についての領域位置とに関して、前記センサー表面の角度走査された平行照射を 発生するために、ビーム偏向手段(SM1、SM2)を備え、該センサー領域 において、各表面ポイントは、同一の入射角度および波長の光線により瞬間的に 照射されることを特徴とする、請求項1から請求項8のいずれかに記載の装置。 10.前記ビーム偏向手段は、音響光学偏向器を備えることを特徴とする、請求項 9に記載の装置。 11.前記光学連結手段は、少なくとも1つの平面側部、または格子を有するプリ ズム(Pr)またはレンズのいずれかであることを特徴とする、請求項1から請 求項10のいずれかに記載の装置。 12.前記評価手段は、p偏向光の最小反射率についての角度および/または波長 、および/または、前記特定多数ゾーンの各々についての光のp偏光電界成分お よびs偏光電界成分の相対反射率および位相を判定するための評価ユニットを備 えることを特徴とする、請求項1から請求項11のいずれかに記載の装置。 13.前記評価手段は、前記検知表面の前記特定多数ゾーンの各々について、前記 表面構造を算出および提示するための評価ユニットを備えることを特徴とする、 請求項1から請求項12のいずれかに記載の装置。 14.前記検知表面(SS)は、サンプル中の種、特に生物分子と相互に結びつけ ることが可能な反応物質を支持し、検査されるべき前記薄い表面構造を生成する ことを特徴とする、請求項1から請求項13のいずれかに記載の装置。 15.前記装置は、前記検知表面をサンプル溶液に晒すために、前記センサーユニ ットと接触状態にあるサンプル溶液容器を備えることを特徴とする、請求項1か ら請求項14のいずれかに記載の装置。 16.前記サンプル溶液容器はフローセルであることを特徴とする、請求項15に記 載の装置。 17.前記サンプル溶液容器は、ジェットフローが前記検知表面に対して直交方向 に向けられる、ウォールジェットフローセルであることを特徴とする、請求項16 に記載の装置。 18.前記角度走査手段は、2つの相関関係にある振動ミラー(SM1、SM2) を備えることを特徴とする、請求項1から請求項17のいずれかに記載の装置。 19.前記角度走査手段は、振動または回転させられる固定構成の2つのミラーを 備えることを特徴とする、請求項1から請求項17のいずれかに記載の装置。 20.前記角度走査手段は、振動平面ミラー(SM1)および凹状ミラー(Mc) を備えることを特徴とする、請求項1から請求項17のいずれかに記載の装置。 21.前記角度走査手段は、一般に凹状の円筒型固定ミラーと組合わさった並進可 能に移動する平面ミラーを備えることを特徴とする、請求項1から請求項17のい ずれかに記載の装置。 22.前記角度走査手段は、前記光学連結手段と組合わさった旋回自在移動平面ミ ラーを備えることを特徴とする、請求項1から請求項17のいずれかに記載の装置 。 23.前記角度走査手段は、前記光学連結手段と組合わさった回転多角形平面ミラ ーを備えることを特徴とする、請求項1から請求項17のいずれかに記載の装置。 24.前記角度走査手段は、振動平面ミラーおよび第1集光光学コンポーネントを 含む2つのテレセントリック角度スキャナーを備え、該第1集光光学コンポーネ ントは走査集光線を生じ、前記集光線−集光面は第2集光光学コンポーネントの 該集光線−集光面と一致し、従って、走査入射角の平行ビームを生じることを特 徴とする、請求項1から請求項17のいずれかに記載の装置。 25.前記第1の集光光学コンポーネントおよび前記第2の集光光学コンポーネン トは、凸状円筒型レンズであることを特徴とする、請求項24に記載の装置。 26.前記第1集光コンポーネントは凸状円筒型レンズであり、前記第2の事実上 集光するコンポーネントは事実上集光する凹状円筒型レンズであることを特徴と する、請求項24に記載の装置。 27.前記第1集光コンポーネントは、発散(負)レンズの形態の事実上集光する コンポーネントであり、前記第2の集光コンポーネントは凸状円筒型レンズであ ることを特徴とする、請求項24に記載の装置。 28.前記角度走査手段は、旋回自在に移動する照射システムを備えることを特徴 とする、請求項24に記載の装置。 29.前記光源(LS)は、実質的に単色かつ非コヒーレントの光を発することを 特徴とする、請求項1から請求項28のいずれかに記載の装置。 30.前記光源は、干渉フィルタと組合わさった発光ダイオードであることを特徴 とする、請求項29に記載の装置。 31.前記光源(LS)は、実質的に単色かつコヒーレント光を発することを特徴 とする、請求項1から請求項28のいずれかに記載の装置。 32.前記光源(LS)は、半導体ダイオードレーザ、色素レーザ、またはガスレ ーザであることを特徴とする、請求項31に記載の装置。 33.前記ビーム偏向手段はホログラフィックビーム偏向器を備えることを特徴と する、請求項32に記載の装置。 34.前記光源(LS)は連続光スペクトルを発し、更に、1種類を越える波長を 連続的に提供するための走査モノクロメータと組み合わされることを特徴とする 、請求項1から請求項33のいずれかに記載の装置。 35.前記第1および第2光検出器手段(D1、D2)の前記平面は、反射の前記 平面に関して傾斜され、前記センサー表面の前記実像の前記集光面は、前記光検 出器平面と一致することを特徴とする、請求項1から請求項34のいずれかに記載 の装置。 36.前記装置は、傾斜した観察視野における、入射角度の範囲についての光連結 素子の内部の焦点外れの屈折について補正を行う、楔形状の透明本体を備えるこ とを特徴とする、請求項1から請求項35のいずれかに記載の装置。 37.前記装置は、全内反射対入射角度および/入射波長を判定する処理に基づい ていることを特徴とする、請求項1から請求項36のいずれかに記載の装置。 38.前記内反射対入射角度および/または入射波長判定は、表面プラズモン共鳴 、ブリュースター角度、偏光測定法、臨界角度、または漏れ全反射導波路共鳴に 基づくことを特徴とする、請求項37に記載の装置。 39.前記センサーユニットは、前記装置で交換可能となるように設計されること を特徴とする、請求項1から請求項38のいずれかに記載の装置。 40.前記センサーユニットは、前記光学連結手段、とりわけプリズム(Pr)ま たは格子の統合部分であることを特徴とする、請求項1から請求項39のいずれか に記載の装置。 41.前記センサーユニットは、前記検知表面ゾーンによりカバーされる第1部分 と、入射角度および入射波長のうち少なくとも一方の走査中に、一定の屈折率を 提供する第2部分とを備える、請求項1から請求項40のいずれかに記載の装置。 42.前記装置は、前記センサーユニットと前記光学連結手段の両方の界面となる ように設計された、交換可能な弾性光学連結部材を備えることを特徴とする、請 求項1から請求項41のいずれかに記載の装置。 43.前記評価手段は画像処理を提供し、同処理では、前記センサー表面について の検出コヒーレント光反射率パターンおよび干渉パターンは、前記入射角度と時 間の両方に対して相関関係にあり、前記検知表面上の横方向光学厚さ分布の四次 元実時間屈折率測定表示を作成することを特徴とする、請求項1から請求項40の いずれかに記載の装置。 44.前記評価手段は画像処理を提供し、同処理では、前記センサー表面について の検出コヒーレント光反射率パターンおよび干渉パターンは、前記入射角度およ び/または波長と時間の両方に対して相関関係にあり、前記検知表面上の、前記 全内反射で作られた減衰波の透過深さの関数として、横方向光学厚さ分布の五次 元実時間屈折率表示を作成することを特徴とする、請求項1から請求項43のいず れかに記載の装置。 45.前記評価手段は画像処理を提供し、同処理では、前記センサー表面について の検出非コヒーレント光反射率パターンは、前記入射角度と時間の両方に対して 相関関係にあり、前記検知表面上の横方向光学厚さ分布の四次元実時間屈折率表 示を作成することを特徴とする、請求項1から請求項40のいずれかに記載の装置 。 46.前記評価手段は画像処理を提供し、同処理では、前記検知表面についての検 出非コヒーレント光反射率パターンは、前記入射角度および/または波長と時間 の両方に対して相関関係にあり、前記検知表面上の、前記全内反射で作られた減 衰波の透過深さの関数として、横方向光学深さ分布の五次元実時間屈折率表示を 作成することを特徴とする、請求項1から請求項40のいずれかに記載の装置。 47.前記装置はコンピュータ手段を備えることを特徴とする、請求項1から請求 項46のいずれかに記載の装置。 48.前記装置は、前記光源(LS)と前記検出器(D)との間に設置され、光を 偏光させる光学手段(P)を備えることを特徴とする、請求項1から請求項47の いずれかに記載の装置。 49.前記光源(LS)は偏向光を発することを特徴とする、請求項1から請求項 48のいずれかに記載の装置。 50.前記装置は入射角度または入射波長のうち少なくとも一方について走査され るビームの少なくとも一部に位置する少なくとも1つの覆いにおいて、少なくと も1つの開口を備え、角度および/または波長をモニターするために使用される 光ビームの断面形状を判定することを特徴とした、請求項1から請求項49のいず れかに記載の装置。 51.表面上の薄層構造を検査して光学厚さに関して差異を求めるための、請求項 1から請求項50のいずれかに従った光学装置を利用する方法であって、 前記表面(SS)を光で照射して、該光が該表面で内反射または外反射される ようにする工程と、 反射光を第1の二次元検出器(D1)上に画像化する工程と、 角度および/または波長範囲にわたり、該光の入射角度および/または波長を 経時的または連続的に走査する工程と、 少なくとも多数の入射角度および/または波長において、該表面の異なる部 分から反射された光の強度を測定し、および該検出器の異なる部分に衝突させる 工程であって、各角度および/または波長について該表面の各部分から反射され た光の該強度は、その上の薄層構造の光学厚さで決まる、工程と、 光の該異なる入射角度および/または波長における検出光強度から、該表面上 の該薄層構造の光学厚さ画像を判定する工程とを含み、 該表面で反射された光の一部は第2検出器(D2)上で検出され、該表面を照 射する偏向光の入射角度または波長を判定することを特徴とする、方法。 52.前記入射角度または波長を判定するための前記光の前記部分は、点または線 として前記第2検出器(D2)上に集光され、前記検出器上の該点または線の位 置は、該入射光の角度または波長に関連づけられることを特徴とする、請求項51 に記載の方法。 53.前記入射光の前記角度は走査されることを特徴とする、請求項51または請求 項52に記載の方法。 54.前記入射光の前記波長は走査されることを特徴とする、請求項51または請 求項52に記載の方法。 55.前記第1および第2検出器(D1、D2)は、単一光検出器マトリクス配列 の異なる部分であることを特徴とする、請求項51から請求項54のいずれかに記載 の方法。 56.前記光は非コヒーレントであることを特徴とする、請求項51から請求項55の いずれかに記載の方法。 57.前記光はコヒーレントであることを特徴とする、請求項51から請求項55のい ずれかに記載の方法。 58.前記光は前記表面から全内反射されることを特徴とする、請求項51から請求 項57のいずれかに記載の方法。 59.前記光は、プリズム(Pr)または格子により前記表面(SS)に連結され ることを特徴とする、請求項58に記載の方法。 60.反射対角度および/または波長の前記判定は、減衰波検知に基づくことを特 徴とする、請求項58または請求項59に記載の方法。 61.反射対角度および/または波長の前記判定は、表面プラズモン共鳴、ブリュ ースター角度、偏光測定、臨界角度、または漏れ全内反射導波路共鳴に基づいて いることを特徴とする、請求項60に記載の方法。 62.前記光は前記表面から外反射されることを特徴とする、請求項51から請求項 57のいずれかに記載の方法。 63.反射対角度および/または波長の前記判定は、外ブリュースター角度または 外偏光測定に基づいていることを特徴とする、請求項62に記載の方法。 64.前記表面(SS)は、多数のサブゾーンを有する化学または生化学センサー 表面であり、各サブゾーンは特定分析物種と相互作用可能な反応物を支持し、前 記表面は、1つ以上の該特定分析物種を含有すると推定されるサンプルと接触状 態になり、該サンプル中にそれらが存在することを判定することを特徴とする、 請求項51から請求項63のいずれかに記載の方法。 65.前記入射光の前記入射角度および/または波長を判定するために使用される 前記光は、とりわけ、前記サンプルによっては接触されない前記表面の一部にお いて、前記薄層構造を提示しない前記表面の一部で反射されることを特徴とす る、請求項51から請求項64のいずれかに記載の方法。 66.前記方法は、前記表面上のの前記厚さ画像に基づいて、対応する表面濃度、 表面濃度変化、表面屈折率、表面屈折率変化、表面厚さ、および表面厚さ変化の うちの少なくとも1つを判定する工程を包含することを特徴とする、請求項51か ら請求項65のうちのいずれかに記載の方法。 67.光学厚さ画像の前記判定工程は、 a) 前記第1検出器上の画素、または画素のクラスターを規定する工程であ って、各画素または画素の各クラスターが前記表面上の多数の異なるゾーンのそ れぞれのものに対応する、工程と、 b) 前記薄層構造の無い異なるゾーンから得られた反射率データを規格化お よび記憶し、データが全ての入射光角度および/または波長について同一となる ようにする工程と、 c) 好適な数の角度および/または波長走査の間は、所定の期間にわたり、 前記ゾーンに対応する前記画素の素子により検出される生データ画像をメモリに 記憶させる工程と、 d) 前記表面上の一定反射率ゾーンおよび時間に対応して、前記第2検出器 の1つまたは複数の画素列により検出された角度データおよび/または波長デー タをメモリに同時に記憶させる工程と、 e) 時間の関数として、モニターされた入射角度および/または波長を算出 する工程と、 f) 算出された角度、時間、および/または波長に基づいて、生データ画像 をメモリに記憶させる工程と、 g) 工程b)において画像規格化データを使用することにより、各記憶され た生データについて、規格化された画像を算出する工程と、 h) 規格化された画像についての算出された角度、時間、および/または波 長をメモリに記憶させる工程と、 i) 各ゾーンごとに、該規格化された画像メモリにおいて、規格化された反 射率/角度/波長/時間についての対応データを反射率曲線対角度に変換し、各 角度は走査範囲内の特定時間に対応し、かつ/または、反射率曲線対波長に翻訳 し、各波長は走査範囲内の特定時間に対応する、工程と、 j) 各ゾーンごとに、該メモリにおいて、各走査ごとの最小反射率、最大反 射率、および/または反射率曲線についての重心、ならびに中間時間において、 角度および/または波長を算出する工程と、 k) 各ゾーンについて、該メモリにおいて、走査に対する角度シフトおよび /または波長シフト対中間時間を算出する工程と、 l) 各ゾーンごとに、該角度シフトおよび/または波長シフトから、表面濃 度の変化、屈折率、または厚さを算出する工程と、 m) 選択されたゾーンについて、表面濃度、屈折率、または厚さの同時の内 的および/または相対的変化を、グラフまたは表として提示する工程とを包含す ることを特徴とする、請求項51から請求項66のいずれかに記載の方法。 68.前記規格化は、 a) 前記第1検出器マトリクス上の画素または画素のクラスタを規定し、各 画素または画素のクラスタは、前記表面上の多数の異なるゾーンのそれぞれのも のに対応する、工程と、 b) 前記ゾーン/画素または画素クラスタから、基準ゾーンとして使用され るべきゾーン/画素クラスタを規定する工程と、 c) 検出された集光強度曲線の位置と、わかっている入射角度および/また は波長との間の関係を算出することにより、該角度および/または波長測定を較 正する工程と、 d) 好適な数の角度および/または波長走査の間に、各ゾーンに対応して前 記画素または画素クラスタにより検出された前記生データ画像を、メモリに記憶 させる工程と、 e) 所定の数の角度および/または波長走査中に、前記一定反射率ゾーンに 対応して前記1つまたは複数の画素列により検出された角度データおよび/また は波長データを、時間の関数として第2のコンピュータメモリに記憶させる工程 と、 f) モニターされた入射の角度および/または波長を、時間の関数として算 出する工程と、 g) 関連する算出角度および/または波長、時間、ならびに生データ画像を メモリに記憶させる工程と、 h) 前記ゾーンの全てで全内反射を可能にする屈折率を有する媒体と、前記 表面を接触させる工程と、 i) 前記生データ画像メモリに記憶された各生データ画像について、反射率 規格化データマトリックスを算出する工程と、 j) 算出角度および/または波長、時間、ならびに画像規格化データを、メ モリに記憶させる工程とを包含することを特徴とする、請求項67に記載の方法。 69.前記方法は、 前記検出器マトリクス上の前記画素のクラスタを選択し、各クラスタは前記表 面上のそれぞれのゾーンの位置に対応し、更に、少なくとも1つの画素列は前記 表面上の一定反射率ゾーンの位置に対応するようにする、工程と、 特定の中心画素を画像化されたゾーンの各々に割り当て、およびこの中心画素 付近の近隣画素のクラスタを、センサーゾーンの画像の寸法の少なくとも1つ、 該ゾーンの画像の形状、前記検出器マトリクスの画素の寸法、近隣画素について の反射率の検出された差、異なる数の画素およびクラスタ内の画素パターンの形 状について、電子光感度およびノイズの差、および、画素の電子平均応答の統合 時間として割り当てる工程とを含むことを特徴とする、請求項67または請求項68 に記載の方法。 70.前記画像化表面ゾーンの各々と一定反射率ゾーンとに対応する前記特定の中 心画素の前記割り当てがマニュアルで実施され、および、 ゾーンパターンを規定することにより、符合するデフォルト中心画素パターン の自動生成と、前記それぞれのゾーンの画像に対する、この生成されたデフォル ト画素パターンの位置符合およびロック工程とを開始させる工程と、 前記入射角度および波長の少なくとも一方の走査中に、該画素パターンと前記 表面ゾーンの画像とをスクリーン上で視覚化する工程とを更に包含することを特 徴とする、請求項69に記載の方法。 71.各画像化された表面ゾーンに対応する前記特定の中心画素と、前記特定の1 つまたは複数の画素列とを、前記一定反射率ゾーンに割り当てる前記処理が、 自動的に実施され、前記方法は、 表面ゾーンパターンを規定することにより、一致するデフォルト中心画素パタ ーンの自動生成を開始させる工程と、 画像分析を実施して、前記画像内の前記表面ゾーンの位置および境界を判定す る工程と、 前記表面ゾーンの前記判定された画像に対し、前記生成されたデフォルト画素 パターンを位置符合およびロックする工程と、 前記入射角度および波長のうちの少なくとも一方の走査中に、前記画素パター ンと前記表面ゾーンの画像とをスクリーン上で視覚化する工程とを更に含むこと を特徴とする、請求項69または請求項70に記載の方法。 72.角度および/または波長をモニターするための前記光は、少なくとも1つの 覆いにおける少なくとも1つの開口を通過することを特徴とする、請求項51から 請求項66のいずれかに記載の方法。
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