JP2000514447A - 血栓溶解活性を有する複素環式化合物及び血栓症治療のためのそれらの使用 - Google Patents

血栓溶解活性を有する複素環式化合物及び血栓症治療のためのそれらの使用

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デュパン、ジャン―ピエール
グリグレウスキ、リチャード
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デュパン、ジャン―ピエール
グリグレウスキ、リチャード
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、式(1)の化合物及び血栓を治療する医薬を調製するためのそれらの使用に関する。

Description

【発明の詳細な説明】 血栓溶解活性を有する複素環式化合物及び血栓症治療のためのそれらの使用 本発明は、血栓溶解活性を有する芳香族系又は複素芳香族系と融合した二窒素 複素環に関する。血栓症を治療及び（又は）予防する医薬を調製するためのそれ らの使用にも関する。 これらの疾病を治療するために現在使用されている、又は開発中の唯一の医薬 は、ウロキナーゼ、ストレプトキナーゼ、及びこれらに類似する生成物、又はヒ ト型に組換えられた組み替えられた、又は修飾された形態の組織プラスミノーゲ ン活性化因子のようなポリペプチドである。これらの化合物は、体内では2〜3分 に満たない寿命を有し、血管内投与によって使用しなければならない。 現在、医薬による血栓症治療は、以下のようにまとめることができる。 Ａ急性期の間は、治療には血栓溶解剤を要する １−血栓溶解剤の薬理学的なクラスは均質である。 該物質群は、 −本来ポリペプチドであり、 −50,000程度の分子量を示し、 −体内での寿命が2〜3分であり、 −血管内に投与して用いなければならず（経口投与は不可） −プラスミノーゲンの直接的又は間接的活性化因子として作用する。 ２−最初の血栓溶解剤（30年以上前から知られている）は、抽出によって得られ た（ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ）。より最近に市販された製剤は、遺伝 子工学によって調製される（アルテプラーゼ、レテプラーゼ(reteplase)）。 ３−血栓溶解剤を用いると何パーセントかの不成功が不可避であり、成功した場 合でも、新しい血栓が形成されるために、使用後に何パーセントかの再発が起こ る。 ４−該クラスの物質は、共通していくつかの限界を有する。 −その作用様式から生じる出血のリスクと関連する安全面での限界 −短寿命故に必要な血管内投与と関連する実用面での限界 ５−治療に有用なこれらの血栓溶解剤は、何れも予防用には使用できない。これ らの短い記述は、現在市販されている幾つかの医薬（ストレプトキナーゼ、ウロ キナーゼ、アニストレプラーゼ(anistreplase)、アルテプラーゼ、レテプラーゼ ）又は現在研究中の他の血栓溶解剤にも当てはまる。 Ｂ−（一次又は二次）予防として、治療には抗血栓剤が必要である この薬理学的クラスは、二つのファミリーの化合物群からなる。 １−抗凝固剤 この用語は、数種の物質を指す。 −抗ビタミンＫ −トロンビンの間接的阻害剤であるヘパリン及びそれらの誘導体 −・ヒルジン（ヒルによって分泌される）のような抗トロンビン及びその類 縁体のような抗トロンビン特異性 ・天然（ある種の吸血動物によって分泌される毒から生じる）又は合成の 五糖又はペプチドのような抗Xa特異性 を有する現在開発中の抗凝固剤 ２−血小板阻害剤 この用語には、血小板を活性化する種々の経路を妨害する医薬が含まれる。 −トロンボキサンＡ2(ＴＸＡ2)経路： ・古典的には、シクロオキシゲナーゼを阻害するアスピリンが処方される ・トロンボキサンＡ2受容体又はトロンボキサン合成酵素を直接阻害する 能力を有する現在研究中の様々な化学分子 −アデノシン二リン酸(ＡＤＰ)経路： ・チクロピジンも極めて広く処方されている ・チクロピジンの誘導体であるクロピドグレル（clopidogrel）は、効果 及び耐性の点で優れており、近日市販されると発表されている −プロスタサイクリン（ＰＧＩ2）経路： ・該生理的ホルモンは、強力な血小板阻害剤である ・イロプロスト(iloprost)は、その合成誘導体の一つであり、下肢の動脈 炎の治療に用いられる。そのインビボでのフィブリン溶解能は、その作 用 にさらに影響を与える。 ＧＰIIb IIIa受容体（活性化された血小板上にあって、フィブリノーゲンを結 合せしめる）の阻害剤が、より最近市場に出た： −c7 Ｅ3は、抗IIb IIIa抗体である；現在市場に出ている該医薬は注入によ って投与され、高い血栓リスクを有する血管形成術の場合に処方される。 −デスインテグリン類（desintegrineis）は、GPII bIIIaへのフィブリノー ゲんの結合を可能にする３アミノ酸のインテグリン配列を有し、このため アンタゴニスト活性を有するへビ毒から単離された天然ポリペプチドであ る。種々の物質が開発中である。 −インテグリン配列が明らかとなって以来、合成阻害剤が調製されてきた。 さらに、血栓の生成は、フィブリンを形成せしめる凝固プロセスと血小板凝集 現象との相互作用から生じる。抗血栓剤は、これらの機構の一つ又はこれ以外の 機構に対して作用し、それ故抗凝固剤は血小板阻害剤と区別される。しかし、血 栓の形成を抑えるこれらの医薬は、何れも既に生じた血栓に作用することはでき ない。それ故、それらは抗血栓剤にすぎない。 現在知られている血栓溶解剤（研究中の医薬又は生成物）が、生物的タイプの 物質： −抽出ポリペプチド：ウロキナーゼ、ストレプトキナーゼ、又はそれらの誘 導体 −遺伝的組換えから生じたポリペプチド：アウテプラーゼ、レテプラーゼ、 又は他の変異体 −プロスタグランジンＰＧＩ2又は類縁体、例えばイロプロスト(iloprost) であることには注目する価値がある。 対照的に、本発明の対象である新規血栓溶解剤は、有機合成から得られた分子 である。これは、血栓溶解作用が見出された最初の有機分子のファミリーである 。これらの分子は、生物学的溶媒の中で安定である。 これらの新規血栓溶解剤は、 −有機分子という性質 −それから生じる作用機序 が新規である。 このように、第一の側面によれば、本発明は、血栓溶解剤を調製するための、 一般式(1)の複素環式化合物、その塩及び溶媒和物、又は薬学的に許容される４ 級アンモニウム塩の使用に関する。 （ここで、 Ａ/環(I)は、二窒素複素環であり、 ★Ｘは、 a)(ＣＨ2)x基（x=0,1,2）；各水素はＲ1で置換することが可能である；又は 及びzは、(y=0及びz=0)、（y=1及びz=0）、及び(y=0及びz=1)という 数値のペアから選択され、各水素はＲ1で置換することが可能である； ★Ｒ1は、アルキル、フェニル、フェニルアルキル、又はアルキルフェニル基 であり、アルキルという語は、直鎖、分枝、又は環状のＣ1-8アルカン、アル ケン、又はアルキンタイプの鎖を表す。 ★Ｙは、 a)ＣＨ若しくはＣＨ2基；各水素はＲ2で置換することが可能である；又は b)Ｃ=Ｚ又はＣＨＺＨ基、Ｚは酸素又は硫黄を表し、各水素はＲ1で置換する ことが可能である； ★Ｒ2は、 a)Ｊ基；又は b)Ｒ1基は、必要に応じて一以上のＪ基で置換される； ★Ｊは、 a）ハロゲン原子；又は b)以下の基の中の一つ：ＣＦ3、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＨＯ、ＣＮ、ＣＯＮＨ2 、ＮＯ2、ＮＨ2、ＮＨＣＯＲ1、Ｎ(ＣＯＲ1)2、ＮＨＳＯ2Ｒ1、ＳＯ2Ｒ1 、ＮＨ(Ｃ=ＮＨ)ＮＨ2ＮＲ(ＣＨ2)pＯＨ、Ｎ[(ＣＨ2)pＯＨ]2、p=1〜6； 又は c)以下のラジカルの中の一つ：1-ピペリジニル、1-ピロリジニル、1-ピペラ ジニル、4-モルホリニル、 各水素はＲ1で置換することが可能である； ★Ｌは以下の基の中の一つを表す： (ＣＨ2)p-ＳＯ2-(ＣＨ2)q、(ＣＨ2)p-ＣＯ-ＮＨ-(ＣＨ2)q、(ＣＨ2)p-ＮＨ-ＣＯ -(ＣＨ2)q、(ＣＨ2)p-ＮＨ-(ＣＨ2)q、 p及びqは、独立に、0〜6の数値を有する、 各水素はＲ1で置換することが可能である； ★Ｍは、 a)水素、 b)J基、又は c)必要に応じて一回以上Ｒ1及び/又はＪで置換されたＧ基、 二つのＪ基は、メチレンジオキシ又はエチレンジオキシ基を構成してもよく 、 前記基が、 −Ｒ1基、 −ピリジン、ピリミジン、ピペリジン、ピペラジン、ピロール、ピロリジ ン、チオフェン、テトラヒドロチオフェン、フラン、テトラヒドロフラ ン、又はモルホリン複素環、又は −ナフチル又は6,6-ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプチルラジカル； ★Ｑ（存在する場合）は、 a)水素、又は b)Ｒ1、Ｒ1Ｃ(Ｏ)、又はＲ1Ｏ(Ｃ1-Ｃ6)アルキル基； を表す； Ｂ/環(II)は、炭素−素結合を介して環(I)と融合しており、 a)ベンゼン環、又は b)特に、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピラダジン、ピロール、フラン 、チオフェン、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、イソチアゾール、 オキサゾール、イソオキサゾール、トリアゾール、又はオキサジアゾール環 から選択される、1〜3個の複素原子を有する５員環又は６員環の複素芳香環 ；★ Ａ、Ｂ、Ｄ及びＥは、独立に水素又はＲ3基を表す；★ Ｒ3は、 a)窒素が含有されているならばＲ1基、又は b)炭素が含有されているならば、 −ハロゲン原子又はＣＦ3基、 −ＯＨ、ＮＨ2、若しくはＮＯ2基、各水素はＲ1で置換し得る、又は −Ｒ1、Ｒ1Ｃ(Ｏ)、若しくはＲ1Ｏ(Ｃ1-Ｃ6）アルキル基；★ そうでなければ、置換基Ａ、Ｂ、Ｄ及びＥの中の二つが連結されて、新しい芳 香族環又は脂環式環を形成し、環(II)と融合し、5、6、又は７員環であり、前記 新規環の一以上の部位は、窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子から独立に選択さ れる複素原子で占められてもよく、該環は、必要に応じて一以上のＲ3基で置換 されている。） 本発明の有用な化合物は、ＸがＣＨ2、Ｃ(Ｏ)、Ｃ(Ｓ)、ＣＨ(ＯＨ)、又はＣ Ｈ(ＳＨ)基を表すものである。 式(1)の化合物は、 (i)環(III)がベンゼン環又はピリジン環を表し、Ｘ及びＹがＸ=ＣＯ及びＹ=Ｃ Ｈ、若しくはＸ=ＣＨ2及びＹ=ＣＨ2を表し、又は環(II)がテトラヒドロベン ゾチオフェン環を表し、Ｘ及びＹがＸ=ＣＯ及びＹ=ＣＨ、若しくはＸ=ＣＯ 及びＹ=ＣＨ2を表すときには、Ｌ-Ｍ基はＣＨ2Ｒ基を表し（ここでＲは、フ ェニル、2-クロロフェニル、4-クロロフェニル、2-メチルフェニル、4-メチ ルフェニル、2-フルオロフォニル、4-フルオロフェニル、2-メトキシフェニ ル、4-メトキシフェニル、シクロヘキシル、2-クロロベンジル、フェネチル 、3,4-メチレンジオキシフェニル、2-ピリジル、2-フリル、2-チエニル、2- テトラヒドロフリルを表す）及び、 (ii)環(II)がベンゼン環を表し、Ｘ及びＹがＸ=ＣＯ及びＹ=ＣＨ、若しくはＸ =ＣＨ2及びＹ=ＣＨ2を表すときには、Ｌ.Ｍ基はＣＨ2Ｒ基を表し（ここでＲ は、2,4-ジクロロフェニル、3-メトキシフェニル、3,4-ジメトキシフェニル 、メチル、ジメチルアミノメチル、又はベンジルを表す） (iii)環(II)がピリジン基を表し、Ｘ及びＹがＸ=ＣＯ及びＹ=ＣＨ、若しくは Ｘ=ＣＨ2及びＹ=ＣＨ2を表すときには、Ｌ-Ｍ基はＣＨ2Ｒ基を表し（ここで Ｒは、ベンジル、4-クロロベンジル、2,4-ジクロロフェニル、3-メチルフェ ニル、又は3-ピリジルを表す） (iv)環(II)がテトラヒドロベンゾチオフェン環を表し、Ｘ及びＹがＸ＝ＣＯ及 びＹ=ＣＨ、若しくはＸ=ＣＨ2及びＹ=ＣＨ2を表すときには、Ｌ-Ｍ基はＣＨ 2Ｒ基を表し（ここでＲは、2-ピリジルメチル、3-メチルフェニル、3-フル オロフェニル、3-メトキシフェニル、又は6,6-ジメチル.ビシクロ[3.1.1]ヘ プト-2-イルを表す） ものを除いて、新規な化合物である。 上記の化合物が、光学異性体又は位置異性体として存在し得るときには、本発 明は型とラセミ型を含む。 様々な溶媒和型、特に水和物型並びに酸付加塩及び４級アンモニウム誘導体も 、それらが存在するとき場合には、本発明に含まれる。以下の代表的塩が、酸付 加塩として挙げられる。 酢酸塩、t-ブチル酢酸塩、ジクロロ酢酸塩、アジピン酸塩、アスコルビン酸塩 、ベンゼンスルホン酸塩、ヒドロキシベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、ヒド ロキシ安息香酸塩、炭酸水素塩、重硫酸塩、重酒石酸塩(bitartrate)、ホウ酸塩 、臭化物、ショウノウ酸、カムシラート(camsylate)、炭酸塩、塩化物、クラブ ラン酸塩、ケイ皮酸塩、クエン酸塩、エデト酸塩、カルシウムエデト酸塩、エデ ィシラート(edisylate)、エストラート(estolate)、エシラート(esylate)、フマ ル酸塩、ガラクツロン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、ゲンチシン酸塩、グルセプ ト酸塩(gluceptate)、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、グリコ ネート(glyconate)、臭化水素物、塩化水素物、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ 化物、イソ酪酸塩、イソチアン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩(lactobionate) 、ラウリル 酸塩、リノール酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、 メタンスルホン酸塩(mesylate)、メチル臭化物、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、 ムチン酸塩、ナプシル酸塩(napsylate)、硝酸塩、オレイン酸塩、蓚酸塩、パモ エート(pamoate)、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩、二リン酸塩、 ピクリン酸塩、ピルビン酸塩、サリチル酸塩、スルホサリチル酸塩、ステアリン 酸塩、サブアセテート(subacetate)、コハク酸塩、エチルコハク酸塩、タンニン 酸塩、酒石酸塩(tartrate)、トシラート、又は吉草酸塩であり得る。 本発明には、上記の化合物から生じ得る生物代謝物も含まれる。 本発明によれば、Ｃ1-Ｃ8アルカンタイプの直鎖、分枝、又は環状鎖は、特に メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、s-ブチル、i-ブチル、t- ブチル、n-ペンチル、s-ペンチル、i-ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル 、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘ プチル、及びシクロオクチル基を意味するものとして理解される。この定義は、 同様に、「アルケン」及び「アルキン」という語にも適用される。 以下の化合物が、本発明に含まれる。 （ここで、Σは以下の基の中の一つを表す メチル；エチル；2-ジメチルアミノエチル；2-(1-ピペリジニル)エチル；2-(4- ピペリジニル)エチル；シクロヘキシルメチル；フェニル；ベンジル；2-若しく は3-若しくは4-メチルベンジル；2-若しくは3-若しくは4-メトキシベンジル；2- 若しくは3-若しくは4-クロロベンジル;2-若しくは3-若しくは4-フルオロベンジ ル；4-ニトロベンジル；4-ヒドロキシベンジル；2-メトキシカルボニルベンジル ；3,4-ジメトキシベンジル；3,4-メチレンジオキシベンジル；2,4-若しくは3,4- ジクロロベンジル；2-若しくは3-若しくは4-トリフルオロメチルベンジル；2-フ ェネチル；2-(2-若しくは4-クロロフェニル)エチル；2-(4-クロロフェニル)-2- ヒドロキシエチル；ベンゾイルメチル；3-フェニルプロピル；3-(4-クロロフェ ニル)プロピル；2-ピリジルメチル；3-ピリジルメチル；2-チオフェニルメチル ；2-フリル；2-テトラヒドロフリル；2-(2-ピリジル)エチル；又は6,6-ジメチル ビシクロ-[3.1.1]ヘプチルメチル） より具体的には、以下の化合物が本発明に含まれる。 一般的には、上記化合物及び本発明の定義に含まれる化合物は全て、オルトギ 酸エチル及びΣ置換体のために選択されたアミンの存在下に置かれた適切なアミ ノエステル（実施例に記載されているように調製するか、又は当業者に公知の同 様の方法から調製する）から調製することができる。これらの試薬をデカリン中 に入れて、反応溶媒を数時間還流する。環化によってピリミジノンが形成され、 抽出後に、以下のスキームに従って、水素化アルミニウムリチウムによってこれ を還元する。 上記のＡ、Ｂ、及びＣタイプの好ましい化合物は、例えば、下記の雑誌の一つ に記載されている方法に従って調製することができる。 ・Eur．J．Med．Chem.，1989,24,531-535 ・Pharmazie，1992，47，91-94 ・Pharmazie，1992，47，754-757 ・Pharmazie，1995，50，719-722 本発明の化合物の薬理学的研究により、血栓重量の変化を経時的に観察するこ とからなり、麻酔したヘパリン処理動物の体外循環中にウサギの鍵から得たコラ ーゲンの小片が置かれ、静脈経路を介して動物に戻る前に動脈血がそれに接触す るというインビボ実験モデルで、それらの血栓溶解特性を実証することができた 。 コラーゲン小片の重量を定期的に記録することによって、任意の時点において 、コラーゲン表面に付着する、新たに形成された血栓の程度を評価することが可 能である。動物中に血栓溶解産物を血管内投与することにより、小片重量の減少 が引き起こされる。測定は、血栓の溶解を引き起こすために動物に投与しなけれ ばならない産物の量（重量によって表される）を決定することからなる。動物の 動脈血圧の記録も同時に行う。 参照として、組織プラスミノーゲン活性化因子(rt-ＰＡ)及びストレプトキナ ーゼを用いる実験を行った。 比較として、チクロピジン(5-[(2-クロロフェニル)メチル]-4,5,6,7-テトラヒ ドロチエノ[3,2-c]ピリジン)を用いる実験を行った。 該実験モデルは、新規(de novo)血栓形成を防ぐために動物に投与しなければ ならない産物の量を測定する上で、抗血栓特性を実証するためにも役立ち得る。 該実験操作は、Gryglewskiら(Naunyn-Schmiedebergs Arch．Pharmacol.，1978 ，302，25-30;Ann．N．Y．Acad．Scl.，1995，748，194-207)又はGryglewski(An n.Med.，1995,27,421-427)によって記載されている方法を用いて実施した。 二つの動物種を用いた：ネコ及びラット Ａ ネコでの薬理学的研究 ネコの実験モデルは、最も正確に分子の血栓溶解作用の変化を経時観察するこ とができる。 実験１ 該実験操作は、上記の文献中に既に記載した方法を用いて行った。 2、500Ｕ/kg i.v.の用量でヘパリン処理し、ペントバルビタールナトリウム(3 0mg/kg i.p.)によって、ネコを麻酔した コラーゲン小片上に15〜25分間動脈血を流した後に(2ｍＬ/ｍｉｎ)、200〜500 ｍｇでプラトーに達する最大血栓生成が得られた。 3-ベンジル-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン(化合物Ａ1) を用いて行ったテストによって、ネコの体外循環で予め生じていた血餅が即座に 、且つ完全に消失することが示され、1〜3ｍｇ/kgの静脈内投与後３時間以上持 続する完全且つ不可逆的な血栓溶解作用が明らかとなった。 実験の間中、血圧は実質的に不変である。 実験２ 実験操作は、実験１のように行った。 3-(2-クロロベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン(化合物Ａ2)を用いたテストにより、1〜3ｍｇ/kgの静脈内投与後３時間以上にわたる完全且 つ不可逆的な血栓溶解作用が、即座に明らかとなった。 実験の間中、血圧は実質的に不変である。 実験３ 実験操作は、実験１のように行った。 3-ベンジル-1,2,3,4-テトラヒドロピリド[2,3-d]-ピリミジン(化合物B1) を用いたテストにより、0.1〜0.3ｍｇ/kg(5〜20μＭの血漿濃度に相当する)の静 脈内投与後３時間以上にわたる完全且つ不可逆的な血栓溶解作用が、即座に明ら かとなった。 実験の間中、血圧は実質的に不変である。 実験４ 実験操作は、実験１のように行った。 3-(2-クロロベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリド[2,3-d]-ピリミジン（化 合物Ｂ2） を用いたテストにより、0.1〜0.3ｍｇ/kg(5〜20μＭの血漿濃度に相当する)の静 脈内投与後３時間以上にわたる完全且つ不可逆的な血栓溶解作用が、即座に明ら かとなった。 実験の間中、血圧は実質的に不変である。 実験５ 実験操作は、実験１のように行った。 3-ベンジル-1,2,5,6,7,8-ヘキサヒドロベンゾ-[b]-チエノ[2,3-d]ピリミジン- 4(3Ｈ)-オン(化合物Ｃ1) を用いたテストにより、0.1〜0.3ｍｇ/kg(5〜20μＭの血漿濃度に相当する)の静 脈内投与後３時間以上にわたる完全且つ不可逆的な血栓溶解作用が、即座に明ら かとなった。 実験の間中、血圧は実質的に不変である。 実験６ 実験操作は、実験１のように行った。 3-(2-クロロベンジル)-1,2,5,6,7,8-ヘキサヒドロベンゾ-[b]チエノ[2,3-d]ピリ ミジン-4(3Ｈ)-オン(化合物Ｃ2) を用いたテストにより、0.1〜0.3ｍｇ/kg(5〜20μＭの血漿濃度に相当する)の静 脈内投与後３時間以上にわたる完全且つ不可逆的な血栓溶解作用が、即座に明ら かとなった。 実験の間中、血圧は実質的に不変である。 実験７ 同一の実験モデルにおいて、始めのうちには逆に一過性の血栓形成が起こった が、用いた参照用物質は、以下の用量：rt-ＰＡ5〜30μｇ/kg i.v.；ストレプト キナーゼ3000〜10000Ｕ/kg i.v.で、同様の血栓溶解を引き起こした。 同一の操作条件下で、10〜15ｍｇ/kgの静脈内投与後に、チクロピジンは即座 に血栓溶解作用を示したが、不完全且つ一過性（約20分）であった。ネコの体外 循環に存在する血餅の新規な成長を妨げるというチクロピジンの抗血栓作用が、 1〜3ｍｇ/kgの静脈内投与後に、すぐ観察された。静脈内投与後すぐに、二つの 作用、すなわち血栓溶解作用及び抗血栓作用が現れることは強調せねばならない 。このことは、止血系に対するチクロピジンの作用の前に、潜時(latent period )が存在すると提唱してきた考え方を打ち消すものである。 結論的には、本発明の化合物は全て、ネコにおいて、即座に血栓溶解作用を示 し、これは不可逆的で、強度が高い。化合物Ｂ1、Ｂ2、Ｃ1、及びＣ2の場合には 、作用がチクロピジンより二桁強い。 Ｂラットでの薬理学的研究 ラットの実験モデルは、様々な化合物を区別するための定量的研究に、より適 している。その方法は、ネコで述べたものから適合した。 ラットは、ペントバルビタールナトリウム(50ｍｇ/kg i.p.)で麻酔して、1,00 0Ｕ/kgi,V.の用量でヘパリン処理した。 コラーゲン小片上に15〜25分間動脈血を流した後に(1ｍＬ/ｍｉｎ)、100〜150 mgでプラトーに達する血栓生成が得られた。 調べた各分子について、Ｎ匹の動物を用いて、投与した様々な用量に相当する 血栓溶解のパーセントをｎ回測定した。30％の血栓溶解を生ずる有効用量(ＥＤ3 0 )は、信頼区間95％で、回帰直線から決定した。 比較として、同一の測定をチクロピジンについても行った。既知の血栓溶解剤 で得られた値を参照として与える。 結果は、以下の表に示されている。1=動物の数、2=測定の回数、3=Ｕ/kg i.v. 調べた10個の化合物は、そのうち７個が、0.6ｍｇ/kgより少ない産物の投与量 で、30％の血栓溶解を得ることが出来る。最も効力のあるものは、rt-ＰＡと同 等の効力である。 該薬理学的研究は、本発明の化合物が直接且つ不可逆的な強度の血栓溶解作用 を有することを示している。しかし、同じくこのような活性を有しているチクロ ピジンと比較して、それらは有意により強力である(100〜1000倍)。さらに、生 物学的培地中でのそれらの安定性は、それらを経口投与すること、特に長期間に わたって、抗血栓剤としてのその予防的作用が可能であることを推察せしめる。 本発明の化合物は、それらを医薬として使用できる程度の毒性を有する。 それらの顕著な特性、とりわけインビボでの高い血栓溶解作用のために、式(1 )の化合物は、そのまま、又は薬学的に許容される塩又は溶媒和物の形態で、又 は薬学的に許容される４級アンモニウム塩の形態で、医薬の活性成分として用い ることができる。 本発明の化合物は、通常ユニット用量で投与される。前記ユニット用量は好ま しくは、活性成分が薬学的賦形剤と混合された薬学的組成物中に処方される。 このように、別の側面によれば、本発明は、活性成分として式(1)の化合物又 はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の一つ、又は薬学的に許容される ４ 級アンモニウム塩の一つを含有する薬学的組成物に関する。 上記式(1)の化合物は、治療すべき患者の疾患に応じて、治療すべき哺乳動物 、特にヒトのkg体重当たり0.1〜100ｍｇの用量、治療のためには、好ましくは0. 5〜50ｍｇ/kgの用量で処置される；予防処置のためには、式(1)の化合物は、0.0 01〜1ｍｇ/kg/日の用量、好ましくは0.005〜0.5ｍｇ/kg/日の用量で用いられる 。 経口、筋肉内、静脈内、又は経皮投与用の本発明の薬学的組成物においては、 従来の薬学的担体と混合して、動物及びヒトにユニット形態で有効成分を投与す ることができる。適切なユニット形態の投与には、錠剤のような経口形態（分割 可能であってもよい）、又はゼラチンカプセル、インプラント、及び筋肉内又は 静脈内の投与形態が含まれる。 固体組成物が錠剤の形態で調製されるときには、ラウリル硫酸ナトリウムのよ うな湿潤剤(wetting agent)を加えて、微粉化(micronized)又は非微粉化活性成 分としてもよく、その全体をシリカ、ゼラチン、デンプン、ラクトース、ステア リン酸マグネシウム、タルク、アラビアゴム、又は類縁体のような薬学的担体と 混合する。該錠剤はショ糖、様々なポリマー、又は他の適切な物質でコートする ことができ、そうでなければ、それらは持続する又は遅延した活性を有するよう に、及び持続的に所定量の活性成分を放出するように処理してもよい。 ゼラチンカプセルの形態での調製は、活性成分をグリコール又はグリセロール エステルのような希釈剤と混合し、生じた混合物を柔らかい又は硬いゼラチンカ プセル中に取り込ませることによって得られる。 非経口投与は、薬学的に適合し得る分散剤及び/又は可溶化剤、例えばプロピ レングリコール又はポリエチレングリコールを含有する水性懸濁液、等張の生理 的食塩水、又は注射可能な滅菌溶液を用いて実施される。 このように、静脈内投与用の水性溶液を調製するために、共溶媒(cosolvent) −エタノールのようなアルコール、又はポリエチレングリコール若しくはプロピ レ 性剤を用いることができる。筋肉内投与用の油状溶液を調製するために、活性成 分をトリグリセリド又はグリセロールエステルで可溶化することができる。 経皮投与は、多薄層形態のパッチを用いて、又はその中で活性成分がアルコー ル溶液中として存在し得る貯蔵手段(reservoir)を用いて、実施することができ る。 活性成分は、任意に一以上の担体又は添加物とともに、ミクロカプセル又はミ クロスフィアとして処方することも可能である。 活性成分は、例えば、α-、β-、又はν-シクロデキストリン、2-ヒドロキシ プロピル-β-シクロデキストリン又はメチル-β-シクロデキストリンのようなシ クロデキストリンとの複合体の形態であってもよい。 長期治療の場合に有用な持続的放出形態のなかでは、インプラントを用いるこ とが可能である。これらは、油状懸濁液の形態で、又は等張溶媒中のミクロスフ ィアの懸濁液の形で調製し得る。 式(1)の化合物は、特に ＊・血栓症 ・心筋梗塞、脳血管傷害、又は末梢動脈疾患、特にアテローム患者の予防及び （又は）治療 ＊・アテローム性動脈硬化に伴う第一の脳血管傷害後の動脈血栓併発症 ・下肢の閉塞性動脈炎患者における重症虚血傷害、特に冠動脈の重症虚血傷害 の予防 ＊・体外循環によって ・体外循環又は慢性血液透析を用いた手術によって 引き起こされる血小板疾患の予防及び改善 ＊・最近の心筋梗塞、肺塞栓、深静脈血栓 ・心臓代用弁血栓 ・動脈閉塞、血液透析を受けている患者及び留置カテーテルを有する患者の動 静脈シャントの閉塞 の治療のために使用できる。 このように他の側面によれば、本発明は、それを必要とする患者に有効量の式 (1)の化合物又は薬学的に許容されるその塩の一つを投与することからなる上記 の疾病を治療及び／又は予防する方法に関する。 ここで、以下の非限定的な例によって本発明を説明する。 例１：3-ベンジル-1,2-ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3-d]ピリミジン-4(3Ｈ)-オ ン(化 合物Ｄ1)の調製 アミノエステルは、以下に掲げた連続的なステップに従って得られる。 −ベンゾフェノンと硫黄及びシアノ酢酸エチルの反応によるエチル2-アミノ- 4,5,6,7-テトラヒドロシクロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボキシレートの形 成、Chem．Ber.,1966，99，94による； −前記化合物と無水酢酸との反応によるエチル2-Ｎ-アセチルアミノ-4,5,6,7- テトラヒドロシクロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボキシレートの形成、Chem ．Ber.,1968，101，1933-1939による； −前記化合物と硫黄との反応によるエチル2-N-アセチルアミノベンゾ[b]チオ フェン-3-カルボキシレートの形成、Chem．Ber.,1968，101，1933-1939によ る； −前記化合物と水酸化カリウムの溶液との反応によるエチル２アミノベンゾ[b ]チオフェン-3-カルボキシレートの形成、Chem．Ber.,1968，101，1933-193 9による。 ジクロロメタン／ペンタン混合物を溶出液として用いるシリカカラム上でのクロ マトグラフィーによる生じた化合物の精製 次に、以下のように該アミノエステルを用いる。 0.03モルのオルトギ酸エチルと0.02モルのベンジルアミンを連続的に、デカリ ン20ｍＬ中のエチル2-アミノベンゾ[b]チオフェン-3-カルボキシレート0.02モル の溶液に加える。 該混合物を18時間還流し、冷却し、デカリンを蒸留して除去する。無水エーテ ルで残留物を抽出し、蒸発させ、得られた固体をろ過し、無水エーテルで洗浄し て、エタノールから再結晶すると3-ベンジルベンゾ[b]チエノ[2,3-d]ピリミジン -(3Ｈ)-オンが、76％の収率で得られる。その融点は152℃であり、主要な理化学 的特性は、赤外：ν c=o＝1660ｃｍ-1、ＮＭＲ：二窒素複素環のＣＨプロトンの シフトδ=8.23(s)ppm及びベンジル基のＣＨ2プロトンδ=5.26(s)ppmのシフトで ある。 無水テトラヒドロフラン20ｍＬ中の3-ベンジルベンゾ[b]チエノ[2,3-d]ピリミ ジン-4(3Ｈ)-オン0.01モルの溶液を、100ｍＬ中の無水テトラヒドロフラン中の 水素化アルミニウムリチウム0.02モルの溶液に滴下させて加える。該反応混合物 を １時間還流し、加水分解して、エーテルで抽出する。得られた固体をエタノール から再結晶すると、75％の収率でベンジル-1,2-ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3-d ]ピリミジン-4(3Ｈ)-オンが得られる。その融点は194℃であり、その主要な理化 学的特性は、赤外：ν c=o＝1605ｃｍ-1、ＮＭＲ：二窒素複素環のＣＨ2プロト ンの化学シフトがδ=4.66(s)ppm、及びベンジル基のＣＨ2プロトンの化学シフト がδ=4.63(s)ppmである。 例２：3-(2-クロロベンジル)-1,2-ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3-d]ピリミジン- 4(3Ｈ)-オン(化合物Ｄ2)の調製 アミノエステル、エチル2-アミノベンゾ[b]チオフェン-3-カルボキシレートは 、例１に掲げた連続的なステップに従って得られる。 次に、それを以下のように用いる。 0.03モルのオルトギ酸エチルと0.02モルのベンジルアミンを連続的に、デカリ ン20mL中のエチル2-アミノベンゾ[b]チオフェン-3-カルボキシレート0.02モルの 溶液に加える。 該混合物を18時間還流し、冷却し、デカリンを蒸留して除去する。無水エーテ ルで残留物を抽出し、蒸発させ、得られた固体をろ過し、無水エーテルで洗浄し て、エタノールから再結晶すると3-(2-クロロベンジル)-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d ]ピリミジン-4(3Ｈ)-オンが、41％の収率で得られる。その融点は131℃である。 主要な理化学的特性は、赤外：ν c=o＝1660ｃｍ-1、ＮＭＲ：二窒素複素環のＣ Ｈプロトンのシフトがδ=8.43(s)ppm、2-クロロベンジル基のＣＨ2プロトンのシ フトがδ=5.46(s)ppmである。 無水テトラヒドロフラン20ｍＬ中の3-(2-クロロベンジル)ベンゾ[b]チエノ[2, 3-d]ピリミジン-4(3Ｈ)-オン0.01モルの溶液を、100ｍＬ中の無水テトラヒドロ フラン中の水素化アルミニウムリチウム0.02モルの溶液に滴下させて加える。該 反応混合物を１時間還流し、加水分解して、エーテルで抽出し、得られた固体を エタノールから再結晶すると、71％の収率で3-(2-クロロベンジル)-1,2-ジヒド ロベンゾ[b]チエノ[2,3-d]ピリミジン-4(3Ｈ)-オンが得られる。その融点は191 ℃であり、その主要な理化学的特性は、赤外：ν c=o＝1610ｃｍ-1、ＮＭＲ：二 窒素複素環のＣＨ2プロトンの化学シフトがδ=4.80(d)ppm、及び2-クロロベンジ ル基のＣＨ2 プロトンの化学シフトがδ=4.70(s)ppmである。 例３：3-ベンジル-1,2-ジヒドロシクロペンタ[b]チエノ[2,3-d]ピリミジン-4(3 Ｈ)-オン(化合物J1)の調製 0.03モルのオルトギ酸エチルと0.02モルのベンジルアミンを連続的に、デカリ ン40ｍＬ中のエチル2-アミノシクロペンタ[b]チオフェン-3-カルボキシレート0. 02モルの溶液に加える。 該混合物を18時間還流し、冷却し、デカリンを蒸留して除去する。無水エーテ ルで残留物を抽出し、氷中で冷やす。しばらくすると、沈殿が観察され、これを ろ過し、無水エーテルで洗浄した後エタノールから再結晶すると3-ベンジルシク ロペンタ[b]チエノ[2,3-d]ピリミジン-4(3Ｈ)-オンが、58％の収率で得られる。 その融点は122℃であり、主要な理化学的特性は、赤外：ν c=o＝1665ｃｍ-1、 及びＮＭＲ：二窒素複素環のＣＨプロトンの化学シフトがδ=8.03(s)ppm、ベン ジル基のＣＨ2プロトンの化学シフトがδ=5.2(s)ppmである。 該産物はエーテルに溶けにくいので、ソクスレー抽出器を用いて、3-ベンジル シクロペンタ[b]チエノ[2,3-d]ピリミジン-4(3Ｈ)-オン0.01モルを抽出器のシン ブル中に溜めて、100mLの無水エーテル中の水素化アルミニウムリチウム0.02モ ルの溶液を含有する二首フラスコにはめ込む。該混合物を攪拌して、ソクスレー 抽出器のシンブル中に存在する産物が完全に溶解するまで１時間半還流し、加水 分解して、エーテルで抽出し、得られた固体をエタノールから再結晶すると、65 ％の収率で3-ベンジル-1,2-ジヒドロシクロペンタ[b]チエノ[2,3-d]ピリミジン- 4(3Ｈ)-オンが得られる。その融点は156℃であり、その主要な理化学的特性は、 赤外：ν c=o＝1605ｃｍ-1、ＮＭＲ：二窒素複素環のＣＨ2プロトンの化学シフ トがδ=4.6(s)ppm及びベンジル基のＣＨ2プロトンの化学シフトがδ=4.46(s)ppm である。 例４：3-ベンジル-1,2-ジヒドロシクロヘプタ[b]チエノ[2,3-d]ピリミジン-4(3 Ｈ)-オン(化合物Ｋ1)の調製 0.03モルのオルトギ酸エチルと0.02モルのベンジルアミンを連続的に、デカリ ン40ｍＬ中のエチル2-アミノシクロヘプタ[b]チオフェン-3-カルボキシレート0. 02モルの溶液に加える。該混合物を18時間還流し、冷却し、デカリンを蒸留 して除去する。無水エーテルで残留物を抽出し、氷中で冷却する。しばらくする と、沈殿が観察され、これをろ過し、無水エーテルで洗浄して、エタノールから 再結晶すると3-ベンジルシクロヘプタ[b]チエノ[2,3-d]ピリミジン-4(3Ｈ)-オン が、96％の収率で得られる。その融点は124℃であり、主要な理化学的特性は、 赤外：ν c=o＝1660ｃｍ-1、及びＮＭＲ：二窒素複素環のＣＨプロトンの化学シ フトがδ=8.06(s)ppm、ベンジル基のＣＨ2プロトンの化学シフトがδ=5.2(s)ppm である。 該産物はエーテルに溶けにくいので、ソクスレー抽出器を用いて、3-ベンジル シクロヘプタ[b]チエノ[2,3-d]ピリミジン-4(3Ｈ)-オン0.01モルを抽出器のシン ブル中に溜めて、100ｍＬ中の無水エーテル中の水素化アルミニウムリチウム0.0 2モルの溶液を含有する二首フラスコにはめ込む。該混合物を攪拌して、ソクス レ−抽出器のシンブル中に存在する産物が完全に溶解するまで１時間半還流し、 加水分解して、エーテルで抽出し、得られた固体をエタノールから再結晶すると 、75％の収率で3-ベンジル-1,2-ジヒドロシクロヘプタ[b]チエノ[2,3-d]ピリミ ジン-4(3Ｈ)-オンが得られる。その融点は186℃であり、その主要な理化学的特 性は、赤外：ν c=o＝1610ｃｍ-1、ＮＭＲ：二窒素複素環のＣＨ2プロトンの化 学シフトがδ=4.63(s)ppm及びベンジル基のＣＨ2プロトンの化学シフトがδ=4.4 0(s)ppmである。
【手続補正書】 【提出日】平成１１年３月１１日（１９９９．３．１１） 【補正内容】 請求の範囲 １．一般式(I)の複素環式化合物、その塩及び溶媒和物、及びその４級アンモ ニウム塩。 ここで、 A/環(I)は、二窒素複素環であり、 *Xは、 a）(CH2)x基（x=0,1,2）；各水素はR1で置換することが可能である；又は 及びzは(y=0及びz=0)、（y=1及びz=0）、及び(y=0及びz=1)という数値の ペアから選択され、各水素はR1で置換することが可能である； *R1は、アルキル、フェニル、フェニルアルキル、又はアルキルフェニル基で あり、アルキルという語は、直鎖、分枝、又は環状のC1-8アルカン、アルケン 、又はアルキンタイプの鎖を表す。 *Yは、 a）CH若しくはCH2基；各水素はR2で置換することが可能である；又は b)C=Z又はCHZH基、Zは酸素又は硫黄を表し、各水素はR1で置換することが 可能である； *R2は、 a）J基；又は b）R1基は、必要に応じて一以上のＪ基で置換される；*Jは、 a）ハロゲン原子；又は b)以下の基の中の一つ：CF3、OH、COOH、CHO、CN、CONH2、NO2、NH2、NHCOR1 、N(COR1)2、NHSO2R1、SO2R1、NH(C=NH)NH2、NR(CH2)pOH、N[(CH2)pOH]2 、p=1〜6；又は c)以下のラジカルの中の一つ：1-ピペリジニル、1-ピロリジニル、1-ピペラ ジニル、4-モルホリニル、 各水素はR1で置換することが可能である； *Lは以下の基の中の一つを表す： (CH2)p-SO2-(CH2)p、(CH2)p-CO-NH-(CH2)q、(CH2)p-NH-CO-(CH2)q、(CH2)p- NH-(CH2)q、p及びqは、独立に、0〜6の数値を有する、 各水素はR1で置換することが可能である； *Mは、 a）水素、 b）J基、又は c)必要に応じて一回以上R1及び/又はＪで置換されたG基、 二つのＪ基は、メチレンジオキシ又はエチレンジオキシ基を構成してもよく 、 前記基が、 −R1基、 −ピリジン、ピリミジン、ピペリジン、ピペラジン、ピロール、ピコリジ ン、チオフェン、テトラヒドロチオフェン、フラン、テトラヒドロフラ ン、又はモルホリン複素環、又は −ナフチル又は6,6-ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプチルラジカル； *Q（存在する場合）は、 a)水素、又は b)R1、R1C(O)、又はR1O(C1-C6)アルキル基； を表す； B/環(II)は、炭素−炭素結合を介して環(I)と融合しており、 a)ベンゼン環、又は b)特に、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピラダジン、ピロール、フラン 、チオフェン、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、イソチアゾール、 オキサゾール、イソオキサゾール、トリアゾール、又はオキサジアゾール環 から選択される複素芳香環； *A、B、D及びEは、独立に水素又はR3基を表す； *R3は、 a)窒素が含有されているならばR1基、又は b)炭素が含有されているならば、 −ハロゲン原子又はCF3基、 −OH、NH2、若しくはNO2基、各水素はR1で置換し得る、又は −R1、R1C(O)、若しくはR1O(C1-C6)アルキル基；* そうでなければ、置換基A、B、D及びEの中の二つが連結されて、新しい芳香族 環又は脂環式環を形成し、環(II)と融合し、5、6、又は７員環であり、前記新規 環の一以上の部位は、窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子から独立に選択される 複素原子で占められてもよく、該環、必要に応じて一以上のR3基で置換されてお り； もし、 (i)環(II)がベンゼン環又はピリジン環を表し、X及びYがX=CO及びY=CH、若し くはX=CH2及びY=CH2を表し、又は環(II)がテトラヒドロベンゾチオフェン環 を表し、X及びYがX=CO及びY=CH、若しくはX=CO及びY=CH2を表すときには、L -M基はCH2R基を表さず（ここでRは、フェニル、2-クロロフェニル、4-クロ ロフェニル、2-メチルフェニル、4-メチルフェニル、2-フルオロフォニル、 4-フルオロフェニル、2-メトキシフェニル、4-メトキシフェニル、シクロヘ キシル、2-クロロベンジル、フェネチル、3,4-メチレンジオキシフェニル、 2-ピリジル、2-フリル、2-チエニル、又は2-テトラヒドロフリルを表す）； (ii)環(II)がベンゼン環を表し、X及びYがX=CO及びY=CH、若しくはX=CH2及びY =CH2を表すときには、L-M基はCH2R基を表さず（ここでRは、2,4-ジクロロフ ェニル、3-メトキシフェニル、3,4-ジメトキシフェニル、メチル、ジ メチルアミノメチル、又はベンジルを表す）； (iii)環(II)がピリジン基を表し、X及びYがX=CO及びY=CH、若しくはX=CH2及び Y=CH2を表すときには、L-M基はCH2R基を表さず（ここでRは、ベンジル、4- クロロベンジル、2,4-ジクロロフェニル、3-ビリジル、又は3-メチルフェニ ルを表す）； (iv)環(II)がテトラヒドロベンゾチオフェン環を表し、X及びYがX=CO及びY=CH 、若しくはX=CH2及びY=CH2を表すときには、L-M基はCH2R基を表さない（ここでR は、2-ピリジルメチル、3-メチルフェニル、3-フルオロフェニル、3-メトキシフ ェニル、又は6,6-ジメチル-ビシクロ[3.1.1]ヘプト-2-イルを表す）。 ２．XがCH2、C(O)、C(S)、CH(OH)、又はCH(SH)基を表す請求項１の複素環式化 合物、その塩、及び溶媒和物、及びその４級アンモニウム塩。 ３．請求項１又は２の複素環式化合物であって、以下の化合物： 3-ベンジル-1,2-ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3-d]ピリミジン-4(3H)-オン； 3-(2-クロロベンジル)-1,2-ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3-d]ピリミジン-4(3H)- オン； 3-ベンジル-1,2-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン； 3-(2-クロロベンジル)-1,2-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン； 3-ベンジル-1,2-ジヒドロチエノ[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン； 3-(2-クロロベンジル)-1,2-ジヒドロチエノ[3,4d]ピリミジン-4(3H)-オン； 3-ベンジル-1,2-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-4(3H)-オン； 3-(2-クロロベンジル)-1,2-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-4(3H)-オン； 3-ベンジル-1,2-ジヒドロ-5,6-ジメチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4(3H)-オン； 3-(2-クロロベンジル)-1,2-ジヒドロ-5,6-ジメチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4( 3H)-オン； 3-ベンジル-1,2-ジヒドロシクロペンタ[b]チエノ[2,3-d]ビリミジン-4(3H)-オン ； 3-(2-クロロベンジル)-1,2-ジヒドロシクロペンタ[b]チエノ[2,3-d]ピリミジン- 4(3H)-オン； 3-ベンジル-1,2-ジヒドロシクロヘプタ[b]チエノ[2,3-d]ピリミジン-4(3H)-オ ン； 3-(2-クロロベンジル)-1,2-ジヒドロシクロヘブタ[b]チエノ[2,3-d]ピリミジン- 4(3H)-オン； の一つから選択される化合物、及びそれらの塩及び溶媒和物、及びそれらの４級 アンモニウム塩。 ４．式(1)の化合物、薬学的に許容されるその塩又は溶媒和物の１つ、又は薬 学的に許容されるその４級アンモニウム塩の１つを活性成分として具備する、血 栓溶解活性を有する薬学的組成物。 （ここで、 A/ 環(I)は、二窒素複素環であり、 *Xは、 a）(CH2)x基（x=0,1,2）；各水素はR1で置換することが可能である；又は 及びzは(y=0及びz=0)、（y=1及びz=0）、及び(y=0及びz=1)という数値の ペアから選択され、各水素はR1で置換することが可能である； *R1は、アルキル、フェニル、フェニルアルキル、又はアルキルフェニル基で あり、アルキルという語は、直鎖、分枝、又は環状のC1-8アルカン、アルケン 、又はアルキンタイプの鎖を表す。 *Yは、 a）CH若しくはCH2基；各水素はR2で置換することが可能である；又は b)C=Z又はCHZH基、Zは酸素又は硫黄を表し、各水素はR1で置換することが 可能である； *R2 は、 a）J基；又は b）R1基は、必要に応じて一以上のJ基で置換される； *J は、 a）ハコゲン原子；又は b)以下の基の中の一つ：CF1、OH、COOH、CHO、CN、CONH2、NO2、NH2、NHCOR1 、N(COR1)2、NHSO2R1、SO2R1、NH(C=NH)NH2、NR(CH2)pOH、N[(CH2)pOH]2、p =1 〜6；又は c)以下のラジカルの中の一つ：1-ピベリジニル、1-ピロリジニル、1-ピペラジ ニル、4-モルホリニル、 各水素はR1で置換することが可能である； *L は以下の基の中の一つを表す： (CH2)p-SO2-(CH2)q 、(CH2)p-CO-NH-(CH2)q、(CH2)p-NH-CO-(CH2)q、(CH2)p-NH -(CH2)q、p及びqは、独立に、0〜6の数値を有する、 各水素はR1で置換することが可能である； *M は、 a)水素、 b)J基、又は c)必要に応じて一回以上R1及び/又はJで置換されたG基、 二つのJ基は、メチレンジオキシ又はエチレンジオキシ基を構成してもよく、 前記基が、 −R1基、 −ピリジン、ピリミジン、ピペリジン、ピペラジン、ピロール、ピロリジン 、チオフェン、テトラヒドロチオフェン、フラン、テトラヒドロフラン、 又はモルホリン複素環、又は −ナフチル又は6,6-ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプチルラジカル； *Q （存在する場合）は、 a)水素、又は b)R1、R1C(O)、又はR1O(C1-C6)アルキル基； を表す； B/ 環(II)は、炭素−炭素結合を介して環(I)と融合しており、 a)ベンゼン環、又は b)特に、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピラダジン、ピロール、フラン 、チオフェン、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、イソチアゾール、 オキサゾール、イソオキサゾール、トリアゾール、又はオキサジアゾール環 から選択される複素芳香環； *A、B、D及びEは、独立に水素又はR1基を表す； *R3は、 a)窒素が含有されているならばR1基、又は b)炭素が含有されているならば、 −ハロゲン原子又はCF3基、 −OH、NH2、若しくはNO2基、各水素はR1で置換し得る、又は −R1、R1C(O)、若しくはR1O(C1-C6)アルキル基； * そうでなければ、置換基A、B、D及びＥの中の二つが連結されて、新しい芳香族 環又は脂環式環を形成し、環(II)と融合し、5、6、又は７員環であり、前記新規 環の一以上の部位は、窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子から独立に選択される 複素原子で占められてもよく、該環は、必要に応じて一以上のR3基で置換されて いる） ５．血栓症を予防又は治療するための請求項４の薬学的組成物。 ６．血栓症を治療するための請求項５の薬学的組成物。 ７．血栓症を予防するために用いられ、請求項１〜３の何れか１項に記載の化 合物、その薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の１つ、又は薬学的に許容さ れる４級アンモニウム塩の１つを有効成分として具備する請求項５の薬学的組成 物。 ８．心筋梗塞、脳血管疾患、又は末梢動脈疾患を予防又は治療するための請求 項４の薬学的組成物。 ９．心筋梗塞、脳血管疾患、又は末梢動脈疾患を治療するための請求項８の薬 学的組成物。 １０．心筋梗塞、脳血管疾患、又は末梢動脈疾患を予防するために用いられ、 請求項１〜３の何れか１項に記載の化合物、その薬学的に許容される塩若しくは 溶媒和物の１つ、又は薬学的に許容される４級アンモニウム塩の１つを有効成分 として具備する請求項８の薬学的組成物。 １１．肺塞栓、深静脈血栓、心臓代用弁血栓、動脈閉塞、血液透析を受けてい る患者及び留置カテーテルを有する患者の動静脈シャントの閉塞を治療するため の請求項４の薬学的組成物。 １２．アテローム性動脈硬化に伴う第一の脳血管傷害後の動脈血栓併発症を予 防するための請求項４の薬学的組成物。 １３．請求項１〜３の何れか１項に記載の化合物、その薬学的に許容される塩 若しくは溶媒和物の１つ、又は薬学的に許容される４級アンモニウム塩の１つを 有効成分として具備する請求項１２の薬学的組成物。 １４．下肢の閉塞性動脈炎患者における重症虚血傷害、特に冠動脈の重症虚血 傷害を予防するための請求項４の薬学的組成物。 １５．請求項１〜３の何れか１項に記載の化合物、その薬学的に許容される塩 若しくは溶媒和物の１つ、又は薬学的に許容される４級アンモニウム塩の１つを 有効成分として具備する請求項１４の薬学的組成物。 １６．体外循環を用いた手術又は慢性血液透析によって引き起こされる血小板 疾患を予防及び改善するための請求項４の薬学的組成物。 １７．請求項１〜３の何れか１項に記載の化合物、その薬学的に許容される塩 若しくは溶媒和物の１つ、又は薬学的に許容される４級アンモニウム塩の１つを 有効成分として具備する請求項１６の薬学的組成物。 １８．有効成分が、以下の化合物： 3- ベンジル-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン； 3-(2- クロロベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン； 3- ベンジル-1,2,3,4-テトラヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン； 3-(2- クロロベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン； 3- ベンジル-1,2,5,6,7,8-ヘキサヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3-d]ピリミジン-4(3H )-オン； 3-(2- クロロベンジル)-1,2,5,6,7,8-ヘキサヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3-d]ピリ ミジン-4(3H)-オン； 3- ベンジル-1,2-ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3-d]ピリミジン-4(3H)-オン； 3-(2- クロロベンジル)-1,2-ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3-d]ピリミジン-4(3H)- オン； 3- ベンジル-1,2-ジヒドコチエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン； 3-(2- クロコベンジル)-1,2-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン； 3- ベンジル-1,2-ジヒドロチエノ[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン； 3-(2- クコロベンジル)-1,2-ジヒドロチエノ[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン； 3- ベンジル-1,2-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-4(3H)-オン； 3-(2- クロロベンジル)-1,2-ジヒドコチエノ[2,3-d]ピリミジン-4(3H)-オン； 3- ベンジル-1,2-ジヒドロ-5,6-ジメチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4(3H)-オン； 3-(2- クロロベンジル)-1,2-ジヒドロ-5,6-ジメチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4( 3H)-オン； 3- ベンジル-1,2-ジヒドロシクロペンタ[b]チエノ[2,3-d]ピリミジン-4(3H)-オン ； 3-(2- クロロベンジル)-1,2-ジヒドロシクロペンタ[b]チエノ[2,3-d]ピリミジン4 (3H)- オン； 3- ベンジル-1,2-ジヒドロシクロヘブタ[b]チエノ[2,3-d]ピリミジン-4(3H)-オン ； 3-(2- クロロベンジル)-1,2-ジヒドロシクロヘプタ[b]チエノ[2,3-d]ピリミジン- 4(3H)-オン； 及びそれらの薬学的に許容される塩及び溶媒和物、及びそれらの薬学的に許容さ れる４級アンモニウム塩の１つから選択される請求項４〜１７の何れか１項に記 載の薬学的組成物。 １９．経口又は非経口投与のための請求項１８の薬学的組成物。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｄ 475/00 Ｃ０７Ｄ 475/00 475/02 475/02 487/04 １４０ 487/04 １４０ １４３ １４３ １４７ １４７ １４８ １４８ 491/048 491/048 495/04 １０５ 495/04 １０５Ｚ (72)発明者 グリグレウスキ、リチャード ポーランド国、クラコビー、ウル・カズタ ルスカ 30 (72)発明者 グラヴィエ、ドゥニ フランス国、33370 アルティゲ・プレ・ ボルドー、リュ・デ・エキュルーイ ６ (72)発明者 カサドゥバイ、フランソワ フランス国、33110 ル・ブスカ、リュ・ ラアルペ 11 (72)発明者 ウー、ジュヌヴィエーヴ フランス国、33200 ボルドー、リュ・マ ク・マルティ ２

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．一般式(I)の複素環式化合物、その塩及び溶媒和物、及びその４級アンモ ニウム塩。 ここで、 Ａ/環(I)は、二窒素複素環であり、 ★Ｘは、 a)(ＣＨ2)x基（x=0,1,2）；各水素はＲ1で置換することが可能である；又は y及びzは(y=0及びz=0)、（y=1及びz=0）、及び(y=0及びz=1)という数 値のペアから選択され、各水素はＲ1で置換することが可能である； ★Ｒ1は、アルキル、フェニル、フェニルアルキル、又はアルキルフェニル基 であり、アルキルという語は、直鎖、分枝、又は環状のＣ1-8アルカン、アル ケン、又はアルキンタイプの鎖を表す。 ★Ｙは、 a)ＣＨ若しくはＣＨ2基；各水素はＲ2で置換することが可能である；又は b)Ｃ=Ｚ又はＣＨＺＨ基、Ｚは酸素又は硫黄を表し、各水素はＲ1で置換する ことが可能である； ★Ｒ2は、 a)Ｊ基；又は b)Ｒ1基は、必要に応じて一以上のＪ基で置換される； ★Ｊは、 a）ハロゲン原子；又は b)以下の基の中の一つ：ＣＦ3、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＨＯ、ＣＮ、ＣＯＮＨ2 、ＮＯ 、ＮＨ2、ＮＨＣＯＲ1、Ｎ(ＣＯＲ1)2、ＮＨＳＯ2Ｒ1、ＳＯ2Ｒ1 、ＮＨ(Ｃ=ＮＨ)ＮＨ2、ＮＲ(ＣＨ2)ｐＯＨ、Ｎ[(ＣＨ2）pＯＨ]2、p=1〜 6；又は c)以下のラジカルの中の一つ：1-ピペリジニル、1-ピロリジニル、1-ピペラ ジニル、4-モルホリニル、 各水素はＲ1で置換することが可能である； ★Ｌは以下の基の中の一つを表す： (ＣＨ2)p-ＳＯ2-(ＣＨ2)q、(ＣＨ2)p-ＣＯ-ＮＨ-(ＣＨ2)q、(ＣＨ2)p-ＮＨ- ＣＯ-(ＣＨ2)q、(ＣＨ2)p-ＮＨ-(ＣＨ2)q)、 p及びqは、独立に、0〜6の数値を有する、 各水素はＲ1で置換することが可能である； ★Ｍは、 a）水素、 b)Ｊ基、又は c)必要に応じて一回以上Ｒ1及び/又はＪで置換されたＧ基、 二つのＪ基は、メチレンジオキシ又はエチレンジオキシ基を構成してもよく 、 前記基が、 −Ｒ1基、 −ピリジン、ピリミジン、ピペリジン、ピペラジン、ピロール、ピロリジ ン、チオフェン、テトラヒドロチオフェン、フラン、テトラヒドロフラ ン、又はモルホリン複素環、又は −ナフチル又は6,6-ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプチルラジカル； ★Ｑ（存在する場合）は、 a)水素、又は b)Ｒ1、Ｒ1Ｃ(Ｏ)、又はＲ1Ｏ(Ｃ1-Ｃ6)アルキル基； を表す； Ｂ/環(II)は、炭素−炭素結合を介して環(I)と融合しており、 a)ベンゼン環、又は b)特に、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピラダジン、ピロール、フラン 、チオフェン、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、イソチアゾール、 オキサゾール、イソオキサゾール、トリアゾール、又はオキサジアゾール環 から選択される複素芳香環； ★Ａ、Ｂ、Ｄ及びＥは、独立に水素又はＲ3基を表す； ★Ｒ3は、 a)窒素が含有されているならばＲ1基、又は b)炭素が含有されているならば、 −ハロゲン原子又はＣＦ3基、 −ＯＨ、ＮＨ2、若しくはＮＯ2基、各水素はＲ1で置換し得る、又は −Ｒ1、Ｒ1Ｃ(Ｏ)、若しくはＲ1Ｏ(Ｃ1-Ｃ6)アルキル基；★ そうでなければ、置換基Ａ、Ｂ、Ｄ及びＥの中の二つが連結されて、新しい芳 香族環又は脂環式環を形成し、環(II)と融合し、5、6、又は７員環であり、前記 新規環の一以上の部位は、窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子から独立に選択さ れる複素原子で占められてもよく、該環は、必要に応じて一以上のＲ3基で置換 されており； もし、 (i)環(II)ベンゼン環又はピリジン環を表し、Ｘ及びＹがＸ=ＣＯ及びＹ=ＣＨ 、若しくはＸ=ＣＨ2及びＹ=ＣＨ2を表し、又は環(II)がテトラヒドロベンゾ チオフェン環を表し、Ｘ及びＹがＸ=ＣＯ及びＹ=ＣＨ、若しくはＸ=ＣＯ及 びＹ=ＣＨ2を表すときには、Ｌ-Ｍ基はＣＨ2Ｒ基を表さず（ここでＲは、フ ェニル、2-クロロフェニル、4-クロロフェニル、2-メチルフェニル、4-メチ ルフェニル、2-フルオロフォニル、4-フルオロフェニル、2-メトキシフェニ ル、4-メトキシフェニル、シクロヘキシル、2-クロロベンジル、フェネチル 、3,4-メチレンジオキシフェニル、2-ピリジル、2-フリル、2-チエニル、又 は2-テトラヒドロフリルを表す）； (ii)環(II)がベンゼン環を表し、Ｘ及びＹがＸ=ＣＯ及びＹ=ＣＨ、若しくはＸ =ＣＨ2及びＹ=ＣＨ2を表すときには、Ｌ-Ｍ基はＣＨ2Ｒ基を表さず（ここで Ｒは、2,4- ジクロロフェニル、3-メトキシフェニル、3,4-ジメトキシフェニル、メチル 、ジメチルアミノメチル、又はベンジルを表す）； (iii)環(II)がピリジン基を表し、Ｘ及びＹがＸ=ＣＯ及びＹ=ＣＨ、若しくは Ｘ=ＣＨ2及びＹ=ＣＨ2を表すときには、Ｌ-Ｍ基はＣＨ2Ｒ基を表さず（ここ でＲは、ベンジル、4-クロロベンジル、2,4-ジクロロフェニル、3-ピリジル 、又は3-メチルフェニルを表す）； (iv)環(II)がテトラヒドロベンゾチオフェン環を表し、Ｘ及びＹがＸ=ＣＯ及 びＹ=ＣＨ、若しくはＸ=ＣＨ2及びＹ=ＣＨ2を表すときには、Ｌ-Ｍ基はＣＨ2Ｒ 基を表さない（ここでＲは、2-ピリジルメチル、3-メチルフェニル、3-フルオロ フェニル、3-メトキシフェニル、又は6,6-ジメチル-ビシクロ[3.1.1]ヘプト-2- イルを表す）。 ２．ＸがＣＨ2、Ｃ(Ｏ)、Ｃ(Ｓ)、ＣＨ(ＯＨ)、又はＣＨ(ＳＨ)基を表す請求 項１の複素環式化合物、その塩、及び溶媒和物、及びその４級アンモニウム塩。 ３．請求項１又は２の複素環式化合物であって、以下の化合物： 3-ベンジル-1,2-ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3-d]ピリミジン-4(3Ｈ)-オン； 3-(2-クロロベンジル)-1,2-ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3-d]ピリミジン-4(3Ｈ) -オン； 3-ベンジル-1,2-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3Ｈ)-オン； 3-(2-クロロベンジル)-1,2-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3Ｈ)-オン； 3-ベンジル-1,2-ジヒドロチエノ[3,4-d]ピリミジン-4(3Ｈ)-オン； 3-(2-クロロベンジル)-1,2-ジヒドロチエノ[3,4-d]ピリミジン-4(3Ｈ)-オン； 3-ベンジル-1,2-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-4(3Ｈ)-オン； 3-(2-クロロベンジル)-1,2-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-4(3Ｈ)-オン； 3-ベンジル-1,2-ジヒドロ-5,6-ジメチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4(3Ｈ)-オン ； 3-(2-クロロベンジル)-1,2-ジヒドロ-5,6-ジメチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4( 3Ｈ)-オン； 3-ベンジル-1,2-ジヒドロシクロペンタ[b]チエノ[2,3-d]ピリミジン-4(3Ｈ)-オ ン； 3-(2-クロロベンジル)-1,2-ジヒドロシクロペンタ[b]チエノ[2,3-d]ピリミジン- 4(3Ｈ)-オン； 3-ベンジル-1,2-ジヒドロシクロヘプタ[b]チエノ[2,3-d]ピリミジン-4(3Ｈ)-オ ン； 3-(2-クロロベンジル)-1,2-ジヒドロシクロヘプタ[b]チエノ[2,3-d]ピリミジン- 4(3Ｈ)-オン； の一つから選択される化合物、及びそれらの塩及び溶媒和物、及びそれらの４級 アンモニウム塩。 ４．活性成分として、請求項1〜3の何れか１項に記載の化合物、薬学的に許容 されるその塩若しくは溶媒和物、又は薬学的に許容される４級アンモニウム塩の 一つを含有する薬学的組成物。 ５．経口又は非経口投与用の請求項４に記載の薬学的組成物。 ６．一般式(I)の複素環式化合物、薬学的に許容されるその塩及び溶媒和物の 一つ、及びその４級アンモニウム塩の一つの使用。 ここで、 A/環(I)は、二窒素複素環であり、 ★Ｘは、 a)(ＣＨ2)x基（x=0,1,2）；各水素はＲ1で置換することが可能である；又は 表し、y及びzは、(y=0及びz=0)、（y=1及びz=0）、及び(y=0及びz=1)とい う数値のペアから選択され、各水素はＲ1で置換することが可能である； ★Ｒ1は、アルキル、フェニル、フェニルアルキル、又はアルキルフェニル基 であり、アルキルという語は、直鎖、分枝、又は環状のＣ1-8アルカン、ア ルケン、又はアルキンタイプの鎖を表す。 ★Ｙは、 a)ＣＨ若しくはＣＨ2基；各水素はＲ2で置換することが可能である；又は b)Ｃ=Ｚ又はＣＨＺＨ基、Ｚは酸素又は硫黄を表し、各水素はＲ1で置換するこ とが可能である；★ Ｒ2は、 a)Ｊ基；又は b)Ｒ1基は、必要に応じて一以上のＪ基で置換される；★ Ｊは、 a）ハロゲン原子；又は b)以下の基の中の一つ：ＣＦ3、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＨＯ、ＣＮ、ＣＯＮＨ2、 ＮＯ2、ＮＨ2、ＮＨＣＯＲ1、Ｎ(ＣＯＲ1)2、ＮＨＳＯ2Ｒ1、ＳＯ2Ｒ1、Ｎ Ｈ(Ｃ＝ＮＨ)ＮＨ2、ＮＲ(ＣＨ2)pＯＨ、Ｎ[(ＣＨ2)pＯＨ]2、p=1〜6;又は c)以下のラジカルの中の一つ：1-ピペリジニル、1-ピロリジニル、1-ピペラジ ニル、4-モルホリニル、 各水素はＲ1で置換することが可能である；★ Ｌは以下の基の中の一つを表す： (ＣＨ2)p-ＳＯ2-(ＣＨ2)q、(ＣＨ2)p-ＣＯ-ＮＨ-(ＣＨ2)q、(ＣＨ2)p-ＮＨ-Ｃ Ｏ-(ＣＨ2)q、(ＣＨ2)p-ＮＨ-(ＣＨ2)q、 p及びqは、独立に、0〜6の数値を有し得る、 各水素はＲ1で置換することが可能である；★ Ｍは、 a）水素、 b)Ｊ基、又は c)必要に応じて一回以上Ｒ1及び/又はＪで置換されたＧ基、 二つのＪ基は、メチレンジオキシ又はエチレンジオキシ基を構成してもよく、 前記基が、 −Ｒ1基、 −ピリジン、ピリミジン、ピペリジン、ピペラジン、ピロール、ピロリジ ン、チオフェン、テトラヒドロチオフェン、フラン、テトラヒドロフラ ン、又はモルホリン複素環、又は −ナフチル又は6,6-ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプチルラジカル； ★Ｑ（存在する場合）は、 a)水素、又は b)Ｒ1、Ｒ1Ｃ(Ｏ)、又はＲ1Ｏ(Ｃ1-Ｃ6)アルキル基； を表す； Ｂ/環(II)は、炭素−炭素結合を介して環(I)と融合しており、 a)ベンゼン環、又は b)特に、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピラダジン、ピロール、フラン 、チオフェン、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、イソチアゾール、 オキサゾール、イソオキサゾール、トリアゾール、又はオキサジアゾール環 から選択される複素芳香環； ★Ａ、Ｂ、Ｄ及びＥは、独立に水素又はＲ3基を表す； ★Ｒ3は、 a)窒素が含有されているならばＲ1基、又は b)炭素が含有されているならば、 −ハロゲン原子又はＣＦ3基、 −ＯＨ、ＮＨ2、若しくはＮＯ2基、各水素はＲ1で置換し得る、又は −Ｒ1、Ｒ1Ｃ(Ｏ)、若しくはＲ1Ｏ(Ｃ1-Ｃ6)アルキル基；★ そうでなければ、置換基Ａ、Ｂ、Ｄ及びＥの中の二つが連結されて、新しい芳 香族環又は脂環式環を形成し、環(II)と融合し、5、6、又は７員環であり、前記 新規環の一以上の部位は、窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子から独立に選択さ れる複素原子で占められてもよく、該環は、必要に応じて一以上のＲ3基で置換 されている。 ７．血栓を予防又は治療する医薬を調製するための請求項６に記載した式(1) の化合物の使用。 ８．心筋梗塞、脳血管疾患、又は末梢動脈疾患を予防又は治療する医薬を調製 するための請求項６に記載した式(1)の化合物の使用。 ９．肺塞栓、深静脈血栓、心臓代用弁血栓、動脈閉塞、血液透析を受けている 患者及び留置カテーテルを有する患者の動静脈シャントの閉塞を治療する医薬を 調製するための請求項６に記載した式(1)の化合物の使用。 １０．アテローム性動脈硬化に伴う第一の脳血管傷害後の動脈血栓併発症を予 防する医薬を調製するための請求項６に記載した式(1)の化合物の使用。 １１．下肢の閉塞性動脈炎患者における重症虚血傷害、特に冠動脈の重症虚血 傷害を予防する医薬を調製するための請求項６に記載した式(1)の化合物の使用 。 １２．体外循環を用いた手術又は慢性血液透析によって引き起こされる血小板 疾患を予防及び改善する医薬を調製するための請求項６に記載した式(1)の化合 物の使用。 １３．ＸがＣＨ2、Ｃ(Ｏ)、Ｃ(Ｓ)、ＣＨ(ＯＨ)、又はＣＨ(ＳＨ)基を表す式( 1)の化合物の、請求項6〜12の何れか１項に記載の使用。 １４．以下の化合物： 3-ベンジル-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン； 3-(2．クロロベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン； 3-ベンジル-1,2,3,4-テトラヒドロ[2,3-d]ピリミジン； 3-(2-クロロベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロ[2,3-d]ピリミジン； 3-ベンジル-1,2,5,6,7,8-ヘキサヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3-d]ピリミジン-4(3 Ｈ)-オン； 3-(2-クロロベンジル)-1,2,5,6,7,8-ヘキサヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3-d]ピリ ミジン-4(3Ｈ)-オン； 3-ベンジル-1,2-ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3-d]ピリミジン-4(3Ｈ)-オン； 3-(2-クロロベンジル)-1,2-ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3-d]ピリミジン-4(3Ｈ) -オン； 3-ベンジル-1,2-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3Ｈ)-オン； 3-(2-クロロベンジル)-1,2-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3Ｈ)-オン； 3-ベンジル-1,2-ジヒドロチエノ[3,4-d]ピリミジン-4(3Ｈ)-オン； 3-(2-クロロベンジル)-1,2-ジヒドロチエノ[3,4-d]ピリミジン-4(3Ｈ)-オン； 3-ベンジル-1,2-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-4(3Ｈ)-オン； 3-(2-クロロベンジル)-1,2.ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-4(3Ｈ)-オン； 3-ベンジル-1,2.ジヒドロ-5,6-ジメチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4(3Ｈ)-オン ； 3-(2-クロロベンジル)-1,2-ジヒドロ-5,6-ジメチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4( 3Ｈ)-オン； 3-ベンジル-1,2-ジヒドロシクロペンタ[b]チエノ[2,3-d]ピリミジン-4(3Ｈ)-オ ン； 3-(2-クロロベンジル)-1,2-ジヒドロシクロペンタ[b]チエノ[2,3-d]ピリミジン- 4(3Ｈ)-オン； 3-ベンジル-1,2.ジヒドロシクロヘプタ[b]チエノ[2,3-d]ピリミジン-4(3Ｈ)-オ ン； 3-(2-クロロベンジル)-1,2-ジヒドロシクロヘプタ[b]チエノ[2,3-d]ピリミジン- 4(3Ｈ)-オン； の一つから選択される化合物及びそれらの塩及び溶媒和物、及びそれらの４級ア ンモニウム塩の、請求項6〜13の何れか１項に記載の使用。
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