FR2750862A1 - Utilisation d'heterocycles diazotes fusionnes avec un systeme aromatique ou heteroaromatique pour le traitement des maladies thrombo-emboliques - Google Patents

Utilisation d'heterocycles diazotes fusionnes avec un systeme aromatique ou heteroaromatique pour le traitement des maladies thrombo-emboliques Download PDF

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Abstract

La présente invention concerne l'utilisation, dans le traitement des maladies thromboemboliques, de molécules azotées douées de propriétés thrombolytiques intenses. Les molécules visées sont constituées d'un squelette hétérocyclique diazoté pouvant présenter des doubles liaisons dans et/ou hors du cycle et pouvant porter des substituants, préférentiellement sur l'atome d'azote; ce squelette est fusionné avec un système aromatique ou hétéroaromatique qui peut lui-même porter des substituants ou un nouveau système aromatique ou alicyclique. L'étude pharmacologique in vivo de six de ces molécules a montré que se manifestent de façon immédiate un effet antithrombotique et un effet thrombolytique total et irréversible de l'ordre de cent fois supérieur à celui de la ticlopidine utilisée comme produit de référence.

Description

UTILISATION D'IIETEROCYCLES DtAZOTES FUSIONNES AVEC UN
SYSTEME AROMATIQUE OU EETEROAROMATIQUE POUR LE
TRAITEMENT DES MALADIES TllROMBO - EMBOLIQUES
La présente invention concerne l'utilisation in vivo, et en particulier chez l'homme, de molécules azotées définies ci-après.
Il est connu que la ticlopidine , principe actif du TICLIDa3 ( Société SANOFI
WINTHROP, 9 rue du Président Allende, 94258 Gentilly Cedex ), possède in vivo une action antithrombotique qui lui confere des applications dans la prévention des complications thrombotiques ( accident vasculaire cérébral, infarctus du myocarde, mort de cause vasculaire ) après un premier accident vasculaire cérébral lié à l'athérosclérose, ainsi que dans la prévention des accidents ischémiques majeurs, en particulier coronariens chez les patients porteurs d'une artérite chronique oblitérante des membres inférieurs et, enfin, dans la prévention et dans la correction des troubles plaquettaires induits par les circuits extracorporels.
Par ailleurs il est ressorti de notre propre expérimentation que la ticlopidine exerce in vivo, immédiatement après son administration, des actions antithrombotique, fibrinolytique et thrombolytique transitoire.
Les molécules visées par la présente invention, expérimentées in vivo selon le même mode opératoire, ont montré une action thrombolytique immédiate, totale et irréversible de l'ordre de cent fois supérieure à celle de la ticlopidine. Cette action les destine au traitement des maladies thrombo - emboliques.
DEFINITION STRUCTURALE
Les molécules visées par la présente invention ont une structure polycyclique dérivée de la formule générale suivante
Figure img00010001

possédant les caractéristiques définies ci-dessous:
Le cycle < I) est un hétérocycle diazoté dans lequel
X représente
a) (CH2)X avec x = 0,1,2; chacun des hydrogènes pouvant être substitué par R'
Figure img00020001

avec Z désignant l'oxygène et le soufre et y et z définis dans les
couples de valeurs (y = O et z = O), (y =1 et z = O) et (y = O et z = 1)
La fonction C = Z peut être remplacée par ses dérivés CHZH.
Chacun des hydrogènes peut être substitué par R'.
R' représente
un groupe alkyle, phényle, phénylalkyle ou alkylphényle. Le terme allyle désigne une chaî
ne linéaire, ramifiée ou cyclique de type alcane, alcène ou alcyne en Cl s.
Y représente
a) CH2 (dans ce cas C est simplement lié à N), chacun des hydrogènes pouvant être substitué par R2
b) CH (dans ce cas C est doublement lié à N), l'hydrogène pouvant être substitué par R2
c) C = Z avec Z désignant l'oxygène et le soufre. La fonction C = Z peut être rempla
cée par ses dérivés CHZH.
Chacun des hydrogènes peut être substitué par Rl défini ci-dessus.
R2 représente:
a) un groupe J défini ci-dessous
b) un groupe R' défini ci-dessus, éventuellement porteur dun ou plusieurs groupes J.
J représente:
a) un atome d'halogène
b) l'une des fonctions suivantes: CF3, OH, COOH, CHO, CN, CONH2, NO2, NH2,
NHCOR', N(COR')2, NHS02R', S02R', NH(C=NH)NH2, NH(CH2)pOH,
N [(CH2)pOH] 2, avec p = 1 à 6
c) I'un des radicaux suivants: I-pipéridinyle, 1-pyrrolidinyle, I-pipérazinyle, 4-morpholi
nyle.
Chacun des hydrogènes peut être substitué par R' défini ci-dessus.
L représente un des groupes suivants: (CH2)p, (CH2)rO-(CH2)q,
Figure img00020002

(CH2)p-SO2-(CH2)q, (CH2)p-CO-NH-(CH2)q, (CH2)p-NR-CO-(CH2)q. (CH2)p-NH-(CH2)q, avec p et q qui peuvent, indépendamment. prendre les valeurs 0 à 6.
Chacun des hydrogènes peut être substitué par R1 défini ci-dessus.
M représente
a) l'hydrogène
b) un groupe J défini ci-dessus
c) un groupe G représentant:
- un groupe R défini ci-dessus
- un hétérocycle pyridinique, pyrimidinique, pipéridinique, pipérazinique, pyrrolique
pyrrolidinique, thiophénique, tétrahydrothiophénique, fllrannique, tétrahydrofuran-
nique, morpholinique
- un radical naphtyle ou myrtanyle.
Le groupe G peut éventuellement être porteur de un ou plusieurs substituants choisis parmi
Rl et J définis ci-dessus.
Deux des fonctions J peut constituer un groupe méthylènedioxy ou éthylènedioxy.
Q, lorsqu'il existe, représente:
a) l'hydrogène b) un groupe Rl défini ci-dessus ou R1- carbonyle ou Rl- oxy - Cl 6 allyle.
Le cycle (II) est fusionné par une liaison carbone-carbone avec le cycle (I) défini ci-dessus. n est constitué:
a) d'un cycle benzénique
b) d'un système hétéroaromatique à n sommets (n = 5,6) comportant n' hétéroatomes
(n' = 1,2,3) choisis indépendamment parmi les atomes d'azote, d'oxygène et de soufre
constituant un cycle pyridinique, pyrimidinique, pyrazinique, pyridazinique, pyrrolique,
furannique, thiophénique, imidazolique, pyrazolique, thiazolique, isothiazolique, oxazo
lique, isoxazolique, triazolique, oxadiazolique.
A,B,D,E sont des substituants qui représentent indépendamment:
a) l'hydrogène
b) un atome ou groupe d'atomes R3 défini ci-dessous.
R3 représente
a) s'il est porté par un azote, un groupe R' défini ci-dessus
b) s'il est porté par un carbone,
- un atome d'halogène ou un groupe CF3
- une fonction OH, NH2, NO2, chacun des hydrogènes pouvant être substitué par
Rl défini ci-dessus
- Rl défini ci-dessus, un radical R1- carbonyle ou R1- oxy - C1-6 allyle
Deux des substituants A-B,D,E peuvent être reliés de manière à former un nouveau cycle fusionné avec le cycle (II).
Ce nouveau cycle fusionné peut être aromatique ou alicyclique. n comporte m sommets (m = 5,6.7); un ou plusieurs de ces sommets peuvent être occupés par un hétéroatome choisi indépendamment parmi les atomes d'azote, d'oxygène ou de soufre.Ce cycle peut être porteur de un ou plusieurs groupes R3 définis ci-dessus.
Lorsque les composés ci-dessus définis peuvent exister sous forme d'isomères optiques ou de position, ils sont tous concernés par l'invention: les formes individuelles et les racémiques.
Sont également concernées par l'application thérapeutique de la présente invention, les diverses formes hydratées lorsqu'elles existent ainsi que les sels d'addition avec les acides et les dérivés d'ammoniums quaternaires. Comme sels d'addition avec les acides, on peut mentionner les dérivés représentatifs suivants: acétate, t.butylacétate, dichloroacétate adipate, ascorbate benzènesulfonate, hydoxybenzènesulfonate benzoate, hydroxybenzoate bicarbonate bisulfate bitartrate borate bromure camphorate canisylate carbonate chlorure clavulanate cinnamate citrate édétate, édétate de calcium édisylate estolate ésylate flimarate galacturonate, polygalacturonate gentisate gluceptate gluconate glucuronate glutamate glyconate hydrobromure hydrochlorure hydroxynaphtoate iodure isobutyrate isothianate lactate lactobionate laurate linoléate malate maléate malonate mandélate mésylate méthylbromure méthylnitrate méthylsulfate mucate napsylate nitrate oléate oxalate pamoate palmitate panthothénate phosphate, diphosphate picrate propionate pyruvate salicylate, sulfosalicylate stéarate subacétate succinate, éthylsuccinate tannate tartrate tosylate valérate
La présente invention couvre également les biométabolites pouvant dériver des composés ci-dessus définis.
Les molécules suivantes entrent dans le cadre de cette définition
Figure img00060001
Figure img00070001
Figure img00080001
Figure img00090001

avec # qui désigne l'un des groupes ci-dessous: méthyle éthyle 2-diméthylaminoéthyle 2-( 1 -pipéridinyl)-éthyle 2-(4-pipéiidinyl)-étbyle cyclohexylméthyle phényle benzyle 2 ou 3 ou 4-méthylbenzyle 2 ou 3 ou 4-méthoxybenzyle 2 ou 3 ou 4-chlorobenzyle 2 ou 3 ou 4-fluorobeuzyle 4-nitrobenzyle 4-hydroxybenzyle 2-méthoxycarbonylbenzyle 3 ,4-diméthoxybenzyle 3 ,4-méthylènedioxybenzyle 2,4 ou 3,4-dichlorobenzyle 2 ou 30u 4-trifluorométhylbenzyle 2-phénéthyle 2-(2 ou 4-chlorophényl)-éthyle 2-(4-chlorophényl > 2-hydroxyéthyle benzoylméthyle 3-phénylpropyle 3-(4-chlorophénylfipropyle 2-pyridylméthyle 3 -pyridylméthyle 2-thiophénylméthyle 2-furfuryle 2-tétrahydrofurfuryle 2-(2 pyridyl)-éthyle myrtanyle (ou 6,6-diméthylbicyclo[3,1,1] heptylméthyle)
Les composés suivants entrent tout particulièrement dans le cadre de cette définition
Figure img00110001

3-benzyl-1,2,3,4-tétrahydro quinazoline
3-(2-chlorobenzyl)-1,2,3,4-tétrahydro
quinazoline 3-benzyl-1,2,3,4-tétrahydropyrido [2,3-d]pyrimidine
3-(2-chlorobenzyl)-1,2,3,4-tétrahydropyrido
[2,3-d]pyrimidine
3-benzyl-1,2,5,6,7,8-hexahydrobenzo
[b]thiéno[2,3-d]pyrimidin-4(3H)-one 3-(2-chlorobenzyl)-1,2,5,6,7,8-hexahydrobenzo [b]thiéno[2,3-d]pyrimidin-4(3H)-one
3-benzyl-1,2-dihydrobenzo
[b]thiéno[2,3-d]pyrimidin-4(3H)-one 3-(2-chlorobenzyl)-1,2-dihydrobenzo [b]thiéno[2,3-d]pyrimidin-4(3H)-one
Figure img00120001

3-benzyl-1,2-dihydrothiéno [3,2-d]pyrimidin-4(3H)-one 3-(2-chlorobenzyl)-1,2-dihydrothièno [3,2-d]pyrimidin-4(3H)-one 3-benzyl-1,2-dihydrothiéno [2,4-d]pyrimidin-4(3H)-one 3-(2-chlorobenzyl)-1,2-dihydrothiéno [2,4-d]pyrimidin-4(3H)-one 3-benzyl-1,2-dihydrothiéno [2,3-d]pyrimidin-4(3H)-one
3-(2-chlorobenzyl)-1,2-dihydrothiéno
[2,3-d]pyrimidin-4(3H)-one
3-benzyl-1,2-dihydro-5,6-diméthylthiéno
[2,3-d]pyrimidin-4(3H)-one
3-(2-chlorobenzyl)-1,2-dihydro-5,6-diméthylthiéno
[2,3-d]pyrimidin-4(3H)-one
Figure img00130001

3-benzyl-1,2-dihydrocyciopenta [b]thiéno[2,3-d]pyrimidin-4(3H)-one 3-(2-chlorobenzyl)-1,2-dihydrocyclopenta [b]thiéno[2,3-d]pyrimidin-4(3H)-one 3-benzyl-1,2-dihydrocyclohepta [b]thiéno[2,3-d]pyrimidin-4(3H)-one 3-(2-chlorobenzyl)-1,2-dihydrocyclohepta [b]thiéno[2,3-d]pyrimidin-4(3H)-one
Les procédés de préparation de composés décrits dans la présente invention ont été publiés dans les articles suivants
D. GRAVER, J.-P. DUPIN, F. CASADEBAIG, G. HOU, M. BOISSEAU et H.
BERNARD
(i) J. Med. Chenu, 1989, 24, 531 - 535.
(ii) Pharmazie 1992, 47 91 - 94.
D. GRAVIER, G. HOU, F. CASADEBAIG, J.-P. DUPIN, H. BERNARD et M.
BOISSEAU
(iii) Pharmazie, 1992, 47, 754 - 757.
G. HOU, D. GRAVIER, F. CASADEBAIG, J.-P. DUPIN, H. BERNARD et M.
BOISSEAU
(iv) Pharmazie, 1995, 50 719 - 722.
PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
L'étude pharmacologique visant à mesurer l'action antithrombotique et l'action thrombolytique in vivo a été conduite chez le chat avec d'une part, servant de référence, la ticlopidine dont on connaît les applications cliniques et d'autre part six composés concernés par l'invention.
Exemple I
L'expérimentation a été conduite en utilisant le mode opératoire déjà décrit par
R J. GRYGLEWSKI, R KORBUT, A. OCETKIEWICZ et J. STACHURA
Naunyn - Schmiedebergs Arch. Pharmacol., 1978. 302, 25 - 30.
et par
R. J. GRYGLEWSKI
Ann. Med., 1995, 27, 421 - 427.
et par
R J. GRYGLEWSKI, S. CHLOPICKI, J. SWIES et P.NIEZABITOWSKI
Ann. N.Y. Acad. Sci, 1995, 748, 194 - 207.
Les essais effectués avec la 3-benzyl- 1,2,3,4-tétrahydroquinazoline (composé A1)
Figure img00140001

ont montré la disparition immédiate et complète du caillot préalablement développé dans une circulation extracorporelle du chat, révélant un effet thrombolytique total et irréversible durant plus de trois heures après une administration intraveineuse de I à 3 mg/kg . En raison de la rapidité et de la puissance de cette action thrombolytique, la dose empêchant seulement le développement d'un caillot préformé et correspondant à l'action antithrombotique de A1 est extrêmement faiblie.
Dans les mêmes conditions opératoires, la ticlopidine a montré de façon immédiate un effet thrombolytique mais seulement partiel et transitoire (20 minutes environ) après une administration intraveineuse de 10 à 15 mg/kg. L'action antithrombotique de la ticlopidine, empêchant le développement de caillots de novo placés dans une circulation extracorporelle du chat, a été observée de façon immédiate après une administration intraveineuse de 1 à 3 mg/kg. ll est à souligner que les deux effets, thrombolytique et antithrombotique, apparaissent immédiatement après l'injection intraveineuse. Cela infirme l'idée jusqu'alors avancée de l'existence d'une période de latence préalable à l'action de la ticlopidine sur le système hémostatique.
Exemple 2
L'expérimentation a été conduite comme dans l'exemple 1.
Les essais effectués avec la 3-(2-chlorobenzyl)- 1,2,3,4-tétrahydroqumazoline (composé
A2)
Figure img00150001

ont révélé de façon immédiate un effet thrombolytique total et irréversible sur une durée de plus de trois heures après une administration intraveineuse de 1 à 3 mg/kg . La dose correspondant à l'action antithrombotique de A2 est extrêmement faible.
Rappelons que, dans les mêmes conditions opératoires, la ticlopidine manifeste de façon immédiate un effet thrombolytique partiel et transitoire (20 minutes environ) après une administration intraveineuse de I O à 15 mg/kg et une action antithrombotique après une administration intraveineuse de I à 3 mg/kg
Exemple 3
L'expérimentation a été conduite comme dans l'exemple 1.
Les essais effectués avec la 3-benzyl- 1 ,2,3,4-tétrahydropyrido [2,3-d] pyrimidine (comme posé B1)
Figure img00150002

ont révélé de façon immédiate un effet thrombolytique total et irréversible sur une durée de plus de trois heures après une administration intraveineuse de 0,1 à 0,3 mg/kg., qui correspond à une concentration plasmatique 5 à 2OtiM. La dose correspondant à l'action antithrombotique de B1 est extrêmement faible.
Rappelons que, dans les mêmes conditions opératoires, la ticlopidine manifeste de façon immédiate un effet thrombolytique partiel et transitoire (20minutes environ) après une administration intraveineuse de 10 à 15 mg/kg et une action antithrombotique après une administration intraveineuse de là 3 mg/kg.
Exemple 4
L'expérimentation a été conduite comme dans l'exemple 1.
Les essais effectués avec la 3-(2-chlorobenzyl > l,2,3,4-tétrahydropyrido [2,3-d] pyrimidin-4(3H)-one (composé B2)
Figure img00160001

ont révélé de façon immédiate un effet thrombolytique total et irréversible sur une durée de plus de trois heures après une administration intraveineuse de 0,1 à 0,3 mg/kg., qui correspond à une concentration plasmatique 5 à 20 M. La dose correspondant à l'action antithrombotique de B2 est extrêmement filable.
Rappelons que, dans les mêmes conditions opératoires. la ticlopidine manifeste de façon immédiate un effet thrombolytique partiel et transitoire (20 minutes environ) après une administration intraveineuse de 10 à 15 mg/kg et une action antithrombotique après une administration intraveineuse de 1 à 3 mg/kg.
Exemple 5
L'expérimentation a été conduite comme dans l'exemple 1.
Les essais effectués avec. la 3-benzyl-1,2,5,6,7,8-hexahydrobenzo [b] thiéno [2,3-dl pyrimidln-4(3H one (composé Cl)
Figure img00160002

ont révélé de façon immédiate un effet thrombolytique total et irréversible sur une durée de plus de trois heures après une administration intraveineuse de 0,1 à 0.3 mg/kg., qui correspond à une concentration plasmatique 5 à 2out. La dose correspondant à l'action antithrombotique de CI est extrêmement faible.
Rappelons que, dans les mêmes conditions opératoires, la ticlopidine manifeste de façon immédiate un effet thrombolytique partiel et transitoire (20 minutes environ) après une administration intraveineuse de 10 à 15 mg/kg et une action antithrombotique après une administration intraveineuse de là 3 mg/kg.
Exemple 6
L'expérimentation a été conduite comme dans l'exemple 1.
Les essais effectués avec la 3-(2-chlorobenzyl)- 1,2,5,6,7,8-hexahydrobenzo [b] thiéno [2,3-d] pyrimidin-4(3Hfone (composé C2)
Figure img00170001

ont révélé de façon immédiate un effet thrombolytique total et irréversible sur une durée de plus de trois heures après une administration intraveineuse de 0,1 à 0,3 mg/kg., qui correspond à une concentration plasmatique 5 à 20FzM. La dose correspondant à l'action antithrombotique de C2 est extrêmement faible.
Rappelons que, dans les mêmes conditions opératoires, la ticlopidme manifeste de façon immédiate un effet thrombolytique partiel et transitoire (20 minutes environ) après une administration intraveineuse de 10 à 15 mglkg et une action antithrombotique après une administration intraveineuse de 1 à 3 mg/kg.
En conclusion : Les composés concernant la présente invention ont tous montré chez le chat une action thrombolytique immédiate, irréversible et de forte intensité. Dans le cas des composés B1, B2, C1, C2, cette action est de l'ordre de cent fois supérieure à celle de la ticlopidine.
D'une façon générale, les composés concernant la présente invention possèdent donc, non seulement des propriétés antithro.mbotiques, mais aussi une action thrombolytique immédiate, irréversible et de forte intensité. Dans le cas des composé B1 B2 C1 C2, cette action est de l'ordre de cent fois supérieure à celle de la ticlopidine et comparable à celle de la streptokinase, telle que celle-ci a pu être observée sur ce modèle expérimental, mais sans en présenter l'inconvénient de l'effet thrombogène paradoxal en phase initiale.
ll convient donc, pour les composés de la présente invention, de prévoir une utilisation pour la préparation de médicaments destinés à la prévention et (ou) au traitement des maladies thrombo-emboliques recouvrant les indications de la ticlopidine et de la streptokinase, c'est à dire: - prévention et (ou) traitement
des maladies thrombo-emboliques chez l'homme.
de l'infarctus du myocarde, I'accident vasculaire cérébral et la pathologie artérielle
périphérique.
de l'infarctus du myocarde. l'accident vasculaire cérébral et la pathologie artérielle
périphérique chez les patients athéromateux.
- prévention cbez l'horrrne
des complications thrombotiques artérielles après un premier accident vasculaire cérébral
lié à l'athérosciérose.
des accidents ischémiques majeurs, en particulier coronariens. chez les patients porteurs
d'une artérite oblitérante des membres inférieurs.
- prévention et correction des troubles plaquettaires induits
.par les circuits extra corporels
par la chirurgie avec circulation extracorporelle et l'hémodialyse chronique.
- traitement
de l'infarctus du myocarde récent, l'embolie pulmonaire, la thrombose veineuse profonde.
de la thrombose de prothèse valvulaire cardiaque.
de l'occlusion artérielle. de l'obstruction des shunts artérioveineux chez les malades
hémodialvsés et avant des cathéters à demeure.

Claims (3)

    REVENDICATIONS - Revendication i Utilisation d'hétérocycles diazotés fusionnés avec un système aromatique ou hétéroaromatique pour la préparation de médicaments destinés à la prévention et (ou) au traitement des maladies thrombo-emboliques. - Revendication 2 Utilisation d'hétérocycles diazotés mentionnés à la revendication 1 et dérivant de la formule générale possédant les caractéristiques définies ci-dessous: Le cycle ( I ) est un hétérocycle diazoté dans lequel X représente: a) (CH2)x avec x = 0,1,2; chacun des hydrogènes pouvant être substitué par Rl b) avec Z désignant l'oxygène et le soufre et y et z définis dans les couples de valeurs (y=0 et z=0), (y=1 et z=0) et (y=0 et z=1) La fonction C = Z pouvant être remplacée par ses dérivés CHZH, chacun des hydrogènes pouvant être substitué par Rl. Rl représente: un groupe allyle, phényle, phénylalkyle ou alkylphényle. Le terme allyle désigne une chaî ne linéaire, ramifiée ou cyclique de type alcane. alcène ou alcyne en C1 8. Y représente: a) CH2 (dans ce cas C est simplement lié à N), chacun des hydrogènes pouvant être substitué par R b) CH (dans ce cas C est doublement lié à N), l'hydrogène pouvant être substitué par R2
  1. c) C = Z avec Z désignant l'oxygène et le soufre. La fonction C = Z pouvant être rempla
    cée par ses dérivés CHZH, chacun des hydrogènes pouvant être substitué par R' défini
    ci-dessus.
    R2 représente:
    a) un groupe J défini ci-dessous
    b) un groupe R' défini ci-dessus, éventuellement porteur d'un ou plusieurs groupes J.
    J représente:
    a) un atome d'halogène
    b) I'une des fonctions suivantes: CF3 > OH, COOH, CHO, CN, CONH2, NO2, NH2,
    NHCOR1, N(COR1)2, NHSO2R1, SO2R1, NH(C=NH)NH2, NH(CH2)pOH,
    N [(CH2)pOH] 2. avec p = 1 à 6
  2. c) I'un des radicaux suivants: 1-pipéridinyle, l-pyrrolidinyle, 1-pipérazinyle, 4'-morpholi-
    nyle
    chacun des hydrogènes pouvant être substitué par Rl défini ci-dessus.
    L représente un des groupes suivants: (CH2)p, (CH2)p-O-(CH2)q >
    Figure img00200001
    (CH2)p-SO2-(CH2)q,
    (CH2)p-CO-NH-(CH2)q, (CH2)p-NH-CO-(CH2)q, (CH2)p-NH-(CH2)q, avec p et q qui
    peuvent, indépendamment, prendre les valeurs 0 à 6.
    chacun des hydrogènes pouvant être substitué par Rl défini ci-dessus.
    M représente:
    a) l'hydrogène
    b) un groupe J défini ci-dessus
  3. c) un groupe Greprésentant:
    - un groupe R' défini ci-dessus
    - un hétérocycle pyridinique, pyrimidinique, pipéridinique, pipérazinique, pyrrolique
    pyrrolidinique, thiophénique, tétrahydrothiophénique, flirannique, tétrahydrofuran-
    nique, morpholinique
    - un radical naphtyle ou myrtanyle.
    Le groupe G peut éventuellement être porteur de un ou plusieurs substituants choisis parmi
    Rl et J définis ci-dessus.
    Deux des fonctions J pouvant constituer un groupe méthylènedioxyle ou éthylènedioxyle.
    Q, lorsqu'il existe, représente:
    a) l'hydrogène
    b) un groupe R' défini ci-dessus ou R'- carbonyle ou R- oxy - C16 alkyle.
    Le cycle (II) est fusionné par une liaison carbone-carbone avec le cycle (I) défini ci-dessus. fl est constitué
    a) d'un cycle benzénique
    b) d'un système hétéroaromatique à n sommets (n = 5,6) comportant n' hétéroatomes
    (n = 1,2,3) choisis indépendamment parmi les atomes d'azote, d'oxygène et de sore
    constituant un cycle pyridinique, pyrimidinique, pyrazinique, pyridazinique, pyrrolique,
    furannique, thiophénique, imidazolique, pyrazolique, thiazolique, isothiazolique, oxazo
    lique, isoxazolique, triazolique, oxadiazolique.
    A,B,D,E sont des substituants qui représentent indépendamment:
    a) I'hydrogène
    b) un atome ou groupe d'atomes R3 défini ci-dessous.
    R3 représente:
    a) s'il est porté par un azote, un groupe R' défini ci-dessus
    b) s'il est porté par un carbone,
    - un atome d'halogène ou un groupe CF3
    - une fonction OH, NH2, NO2, chacun des hydrogènes pouvant être substitué par
    R' défini ci-dessus
    - Rl défini ci-dessus, un radical R- carbonyle ou R'- oxy - Cul 6 alkyle
    Deux des substituants A,B,D,E peuvent être reliés de manière à former un nouveau cycle fusionné avec le cycle (II).
    Ce nouveau cycle fusionné peut être aromatique ou alicyclique. ll comporte m sommets (m = 5,6,7); un ou plusieurs de ces sommets peuvent être occupés par un hétéroatome choisi indépendamment parmi les atomes d'azote, d'oxygène ou de soufre.Ce cycle peut être porteur de un ou plusieurs groupes R3 définis ci-dessus.
    Lorsque les composés ci-dessus définis peuvent exister sous forme d'isomères optiques ou de position, ils sont tous concernés par l'invention: les formes individuelles et les racémiques.
    Sont également concernées par l'application thérapeutique de la présente invention, les diverses formes hydratées lorsqu'elles existent ainsi que les sels d'addition avec les acides et les dérivés d'ammoniums quaternaires.
    La présente invention couvre également les biométabolites pouvant dériver des composés cidessus définis.
    - Revendication 3 Utilisation d-hétérocvcles diazotés tels que ceux décrits dans la revendication 2 et appartenant à l'ensemble des molécules suivantes pour la préparation de médicaments destinés à la prévention et (ou) au traitement des maladies trombo - emboliques chez l'homme
    Figure img00220001
    3-benzyl-1,2,3,4-tétrahydro quinazoline 3-(2-chlorobenzyl)-1,2,3,4-tétrahydro quinazoline 3-benzyl-1,2,3,4-tétrahydropyrido [2,3-d]pyrimidine
    3-(2-chlorobenzyl)-1,2,3,4-tétrahydropyrido
    [2,3-d]pyrimidine 3-benzyl-1,2,5,6,7,8-hexahydrobenzo
    [b]thiéno[2,3-d]pyrimidin-4(3H)-one 3-(2-chlorobenzyl)-1,2,5,6,7,8-hexahydrobenzo [b]thiéno[2,3-d]pyrimidin-4(3H)-one
    3-benzyl-1,2-dihydrobenzo
    [b]thiéno[2,3-d]pyrimidin-4(3H)-one
    Figure img00230001
    3-(2-chlorobenzyl)-1,2-dihydrobenzo
    [b]thiéno[2,3-d]pyrimidin-4(3H)-one 3-benzyl-1,2-dihydrothiéno [3,2-d]pyrimidin-4(3H)-one 3-(2-chlorobenzyl)-1,2-dihydrothièno [3,2-d]pyrimidin-4(3H)-one 3-benzyl-1,2-dihydrothiéno [2,4-d]pyrimidin-4(3H)-one 3-(2-chlorobenzyl)-1,2-dihydrothiéno [2,4-d]pyrimidin-4(3H)-one 3-benzyl-1,2-dihydrothiéno [2,3-d]pyrimidin-4(3H)-one
    3-(2-chlorobenzyl)-1,2-dihydrothiéno
    [2,3-d]pyrimidin-4(3H)-one
    Figure img00240001
    3-benzyl-1,2-dihydro-5,6-diméthylthiéno
    [2,3-d]pyrimidin-4(3H)-one
    3-(2-chlorobenzyl)-1,2-dihydro-5,6-diméthylthiéno
    [2,3-d]pyrimidin-4(3H)-one
    3-benzyl-1,2-dihydrocyclopenta
    [b]thiéno[2,3-d]pyrimidin-4(3H)-one 3-(2-chlorobenzyl)-1,2-dihydrocyclopenta [b]thiéno[2,3-d]pyrimidin-4(3H)-one 3-benzyl-1,2-dihydrocyclohepta
    [b]thiéno[2,3-d]pyrimidin-4(3H)-one 3-(2-chlorobenzyl)-1,2-dihydrocyclohepta
    [b]thiéno[2,3-d]pyrimidin-4(3H)-one - Revendication 4 Utilisation d'hétérocycles diazotés tels que ceux décrits dans la revendication 2 pour la préparation de médicaments destinés à la prévention et (ou) au traitement des maladies thrombo - emboliques chez l'homme.
    - Revendication 5 Utilisation d'hétérocycles diazotés tels que ceux décrits dans la revendication 2 pour la préparation de médicaments destinés à la prévention et (ou) au traitement chez l'homme de l'infarctus du myocarde, l'accident vasculaire cérébral et la pathologie artérielle périphérique.
    - Revendication 6 Utilisation d'hétérocycles diazotés tels que ceux décrits dans la revendication 2 pour la préparation de médicaments destinés à la prévention et (ou) au traitement de l'infarctus du myocarde, I'accident vasculaire cérébral et la pathologie artérielle périphérique chez des patients athéromateux.
    - Revendication 7 Utilisation d'hétérocycles diazotés tels que ceux décrits dans la revendication 2 pour la préparation de médicaments destinés à la prévention chez l'homme des complications thrombotiques artérielles après un premier accident vasculaire cérébral lié à l'athérosclérose.
    - Revendication 8 Utilisation d'hétérocycles diazotés tels que ceux décrits dans la revendication 2 pour la préparation de médicaments destinés à la prévention des accidents ischémiques majeurs, en particulier coronariens, chez les patients porteurs d'une artérite chronique oblitérante des membres inférieurs.
    - Revendication 9 Utilisation d'hétérocycles diazotés tels que ceux décrits dans la revendication 2 pour la préparation de médicaments destinés à la prévention et à la correction des troubles plaquertaires induits par la chirurgie avec circulation extracorporelle et l'hémodialyse chronique.
    - Revendication 10 Utilisation d'hétérocycles diazotés tels que ceux décrits dans la revendication 2 pour la préparation de médicaments destinés au traitement chez l'homme de l'infarctus du myocarde récent, I'emboiie pulmonaire, la thrombose veineuse profonde, la thrombose de prothèse valvulaire cardiaque, l'occlusion artérielle, l'obstruction des shunts artérioveineux chez les malades hémodialysés et ayant des cathéters à demeure.
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