CN100486982C

CN100486982C - 具有预防和治疗血栓性疾病功能的化合物,含它们的药物组合物和它们的医药用途

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Publication number: CN100486982C
Application number: CNB011372745A
Authority: CN
Inventors: 汪海; 杨日芳; 陈冬梅; 赵如胜; 陈凯; 恽榴红; 张雁芳; 赵利枝; 山丽梅; 龙超良; 费改顺; 慕邵峰
Original assignee: Institute of Pharmacology and Toxicology of AMMS
Current assignee: Institute of Pharmacology and Toxicology of AMMS
Priority date: 2001-11-02
Filing date: 2001-11-02
Publication date: 2009-05-13
Anticipated expiration: 2021-11-02
Also published as: CN1415618A

Abstract

本发明提供了式I或式I_a所表示的具有预防和治疗血栓性疾病功能的化合物、其衍生物、其异构体、消旋体或光学异构体、药用盐、溶剂化物，含它们的药物组合物、其制备方法，以及所述的化合物在制备用于预防或治疗血栓性疾病的药物中的应用，或作为工具药用于研究与血栓形成相关的心脑血管疾病的应用。

Description

具有预防和治疗血栓性疾病功能的化合物，含它们的药物组合物和它们的医药用途

本发明涉及取代的α-胺基腈、α-胺基羧酸、α-胺基膦酸、其衍生物、其立体异构体、其药用盐、其溶剂化物，其制备方法，含有这些化合物的药物组合物及其在预防或治疗血栓性疾病中的应用，或作为工具药用于研究与血栓形成相关的疾病的用途。

血栓是严重危害公众健康的常见病与多发病，也是脑卒中、冠心病、动脉粥样硬化等致残和致死率高的心脑血管疾病的主要病理学基础。临床上急需有效，安全，使用方便，适于长时期反复使用的抗血栓药物。

目前已开发和供临床使用的抗血栓药物，依其药效学机理可分为三大类：抗凝血药物；抗血小板药物；溶栓药。它们或直接作用于凝血系统或纤溶系统的特异性酶上，或作用于血小板上的酶或受体，或采用重组或改构的人体或其他生物体内特异性的酶类。其中多数药物因为注射给药不便，或像临床推荐使用的阿司匹林那样，虽然疗效确切，能降低心脑血管疾病的危害性，但不良反应明显，限制了其在临床上的长期反复使用。

本发明的通式I化合物及其衍生物以及在防治血栓性疾病方面的用途尚未见报道。

本发明的目的在于寻找并开发新的具有预防或治疗血栓性疾病作用的药物。

本发明人经广泛深入研究，现已发现式I和Ia所示的化合物可用于预防或治疗血栓性疾病。进一步的研究表明，本发明所包括的衍生物与适当的无机酸或有机酸或与无机碱或有机碱形成的药用盐也同样具有预防和治疗血栓的作用。本发明基于上述发现得以完成。

本发明第一方面涉及通式I所示的化合物、其衍生物、其异构体、消旋体或光学异构体、其药用盐、或溶剂化物在制备可用于预防或治疗血栓性疾病的药物中用途或作为用于研究与血栓形成相关的疾病的工具药的用途，

其中：

R₁、R₂、R₃分别代表氢原子、C_1-20的饱和或不饱和的直链或支链脂肪烃、C_3-20的环烷烃基、取代C_3-20环烷烃基、C_4-20的芳香烃基、取代C_5-20芳香烃基、C_3-20杂环烃基、取代C_3-20杂环烃基、β-羟基C_2-20烃基、β-C₁ _-10烷羰氧C_2-10烃基、β-C_5-14芳羰氧基C_2-10烃基、β-取代C_5-14芳羰氧基C_2-10烃基、β-C_1-10烷氧基C_2-10烃基、β-C_4-10芳氧基C_2-10烃基、β-取代C_4-10芳氧基C_2-10烃基、β-巯基C_2-20烃基、β-C_1-10烷硫基C_2-10烃基、β-C_4-10芳硫基C_2-10烃基、β-取代C_4-10芳硫基C_2-10烃基、β-氨基C_2-20烃基、β-C_1-10烷胺基C_2-10烃基、β-C_4-14芳胺基C_2-10烃基、β-取代C_4-14芳胺基C_2-10烃基、β-C_1-10烷酰胺基C_2-10烃基、β-C_5-14芳酰胺基C_2-10烃基、β-取代C_5-14芳酰胺基C_1-10烃基、γ-羟基C_2-20烃基、γ-C_1-10烷羰氧C_2-10烃基、γ-C_5-14芳羰氧基C_2-10烃基、γ-取代C_5-14芳羰氧基C_2-10烃基、γ-C_1-10芳氧基C_2-10烃基、γ-取代C_5-10芳氧基C_2-10烃基、γ-巯基C_2-20烃基、γ-C_1-10烷硫基C_2-10烃基、γ-C_4-10芳硫基C_2-10烃基、γ-取代C_5-10芳硫基C_2-10烃基、γ-氨基C_2-20烃基、γ-C_1-10烷胺基C_2-10烃基、γ-C_4-14芳胺基C_2-10烃基、γ-取代C_4-14芳胺基C_2-10烃基、γ-C_1-10烷酰胺基C_2-10烃基、γ-C_5-14芳酰胺基C_2-10烃基、γ-取代C_5-14芳酰胺基C_2-10烃基；或

R₁与R₂或R₃生成3-9元环状结构，特别是吗啉环、哌嗪环、哌啶环、吡咯啉环、咪唑啉环、吡唑啉环、噻唑啉环、高吗啉环、高哌嗪环、高哌啶环、取代的哌嗪环、N-(取代的C_4-6芳烃基)哌嗪环、取代的哌啶环、取代的吡咯啉环、取代的咪唑啉环、N-(取代的C_4-6芳烃基)咪唑啉环、取代的吡唑啉环、N-(取代的C_4-6芳烃基)吡唑啉环、取代的噻唑啉环、取代的高吗啉环、取代的高哌嗪环、N-(取代的C_4-6芳烃基)高哌嗪环、取代的高哌啶环，其中，每个带有取代基的基团的取代基选自：卤素、羟基、氰基、硝基、C_1-10烃基、C_4-6芳烃基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷硫基、一、二或三卤代C_1-6烷基、氨基、C_1-10烃胺基、C_1-10烃酰氧基、C_6-10芳酰氧基或C_1-10烃酰胺基；

Y代表氰基、羧基、膦酸基、C_1-10烷氧基羰基、C_3-10杂环氧基羰基、取代的C_3-10杂环氧基羰基、C_4-10芳氧基羰基、取代的C_4-10芳氧基羰基、氨甲酰基、C_1-10烷胺基羰基、C_3-10杂环胺基羰基、取代的C_3-10杂环胺基羰基、C_4-10芳胺基羰基、取代C_4-10芳胺基羰基、单C_1-10烷氧基膦酰基、单C_3-10杂环氧基膦酰基、单(取代的C_3-10杂环氧基)膦酰基、单C_4-10芳氧基膦酰基、单(取代的C_4-10芳氧基)膦酰基、二(C_1-10烷氧基)膦酰基、二(C_3-10杂环氧基)膦酰基、二(取代的C_3-10杂环氧基)膦酰基、二(C_4-10芳氧基)膦酰基、二(取代的C_4-10芳氧基)膦酰基、单C_1-10烷胺基膦酰基、单C_4-10杂环胺基膦酰基、单(取代的C_4-10杂环胺基)膦酰基、单C_4-10芳胺基膦酰基、单(取代的C_5-10芳胺基)膦酰基、二(C_1-10烷胺基)膦酰基、二(C₄ _-10杂环胺基)膦酰基、二(取代的C_4-10杂环胺基)膦酰基、二(C_4-10芳胺基)膦酰基、二(取代的C_5-10芳胺基)膦酰基、(C_1-10烷胺基)(C_1-10烷氧基)膦酰基、(C_4-10杂环胺基)(C_1-10烷氧基)膦酰基、(取代的C_4-10杂环胺基)(C₁ _-10烷氧基)膦酰基、(C_4-10芳胺基)(C_1-10烷氧基)膦酰基、(取代的C_5-10芳胺基)(C_1-10烷氧基)膦酰基、(C_1-10烷胺基)(C_3-10杂环氧基)膦酰基、(C₄ _-10杂环胺基)(C_3-10杂环氧基)膦酰基、(取代的C_4-10杂环胺基)(C_3-10杂环氧基)膦酰基、(C_4-10芳胺基)(C_3-10杂环氧基)膦酰基、(取代的C_5-10芳胺基)(C_3-10杂环氧基)膦酰基、(C_1-10烷胺基)(取代的C_3-10杂环氧基)膦酰基、(C_4-10杂环胺基)(取代的C_3-10杂环氧基)膦酰基、(取代的C_4-10杂环胺基)(取代的C_3-10杂环氧基)膦酰基、(C_4-10芳胺基)(取代的C_3-10杂环氧基)膦酰基、(取代的C_5-10芳胺基)(取代的C_3-10杂环氧基)膦酰基、(C_1-10烷胺基)(C_4-10芳氧基)膦酰基、(C_4-10杂环胺基)(C_4-10芳氧基)膦酰基、(取代的C_4-10杂环胺基)(C_4-10芳氧基)膦酰基、(C_4-10芳胺基)(C_4-10芳氧基)膦酰基、(取代的C_5-10芳胺基)(C_4-10芳氧基)膦酰基、(C_1-10烷胺基)(取代的C_4-10芳氧基)膦酰基、(C_4-10杂环胺基)(取代的C_4-10芳氧基)膦酰基、(取代的C_4-10杂环胺基)(取代的C_4-10芳氧基)膦酰基、(C_4-10芳胺基)(取代的C_4-10芳氧基)膦酰基、(取代的C_5-10芳胺基)(取代的C_4-10芳氧基)膦酰基、咪唑基、吡唑基、三氮唑基、四氮唑基、噁唑基、噻唑基、咪唑啉基、吡唑啉基、噁唑啉基、噻唑啉基，其中所述“二取代的膦酰基”中的取代基团可以相同，也可以不同，杂环指含1-3个选自N、O或S杂原子的单或稠合杂环，每个带有取代基的基团的取代基选自：卤素，羟基，氰基，硝基，C_1-6烃基，C_4-6芳烃基，C_1-6烷氧基，C_1-6烷硫基，一、二或三卤代C_1-6烷基，氨基，C_1-10烃胺基，C_1-10烃酰氧基，C_6-10芳酰氧基或C_1-10烃酰胺基。

本发明第二方面涉及通式I_a所示的新化合物、其衍生物、其异构体、消旋体或光学异构体、药用盐或其溶剂化物，

其中：

R₁’、R₂’、R₃’分别代表氢原子、C_1-20的饱和或不饱和的直链或支链脂肪烃、C_3-20的环烷烃基、取代C_3-20环烷烃基、C_4-20的芳香烃基、取代C_5- ₂₀芳香烃基、C_3-20杂环烃基、取代C_3-20杂环烃基、β-羟基C_2-20烃基、β-C_1-10烷羰氧C_2-10烃基、β-C_5-14芳羰氧基C_2-10烃基、β-取代C_5-14芳羰氧基C_2-10烃基、β-C_1-10烷氧基C_2-10烃基、β-C_4-10芳氧基C_2-10烃基、β-取代C_4-10芳氧基C_2-10烃基、β-巯基C_2-20烃基、β-C_1-10烷硫基C_2-10烃基、β-C_4-10芳硫基C_2-10烃基、β-取代C_4-10芳硫基C_2-10烃基、β-氨基C_2-20烃基、β-C_1-10烷胺基C_2-10烃基、β-C_4-14芳胺基C_2-10烃基、β-取代C_4-14芳胺基C_2-10烃基、β-C_1-10烷酰胺基C_2-10烃基、β-C_5-14芳酰胺基C_2-10烃基、β-取代C_5-14芳酰胺基C_1-10烃基、γ-羟基C_2-20烃基、γ-C_1-10烷羰氧C_2-10烃基、γ-C_5-14芳羰氧基C_2-10烃基、γ-取代C_5-14芳羰氧基C_2-10烃基、γ-C_1-10芳氧基C_2-10烃基、γ-取代C_5-10芳氧基C_2-10烃基、γ-巯基C_2-20烃基、γ-C_1-10烷硫基C_2-10烃基、γ-C_4-10芳硫基C_2-10烃基、γ-取代C_5-10芳硫基C_2-10烃基、γ-氨基C_2-20烃基、γ-C_1-10烷胺基C_2-10烃基、γ-C_4-14芳胺基C_2-10烃基、γ-取代C_4-14芳胺基C_2-10烃基、γ-C_1-10烷酰胺基C_2-10烃基、γ-C_5-14芳酰胺基C_2-10烃基、γ-取代C_5-14芳酰胺基C_2-10烃基；或

R₁’与R₂’或R₃’生成3-9元环状结构，特别是吗啉环、哌嗪环、哌啶环、吡咯啉环、咪唑啉环、吡唑啉环、噻唑啉环、高吗啉环、高哌嗪环、高哌啶环、取代的哌嗪环、N-(取代的C_4-6芳烃基)哌嗪环、取代的哌啶环、取代的吡咯啉环、取代的咪唑啉环、N-(取代的C_4-6芳烃基)咪唑啉环、取代的吡唑啉环、N-(取代的C_4-6芳烃基)吡唑啉环、取代的噻唑啉环、取代的高吗啉环、取代的高哌嗪环、N-(取代的C_4-6芳烃基)高哌嗪环、取代的高哌啶环，其中，每个带有取代基的基团的取代基选自：卤素、羟基、氰基、硝基、C_1-10烃基、C_4-6芳烃基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷硫基、一、二或三卤代C_1-6烷基、氨基、C_1-10烃胺基、C_1-10烃酰氧基、C_6-10芳酰氧基或C_1-10烃酰胺基；

本发明再一方面涉及用于预防或治疗血栓性疾病如脑栓塞、心脏栓塞、肺栓塞等疾病的通式I所示的化合物、其衍生物、其异构体、消旋体或光学异构体、其药用盐或其溶剂化物，

其中：

本发明再一方面涉及药物组合物，其含有至少一种式I_a或式I所示的化合物、其衍生物、其异构体、消旋体或光学异构体、其药用盐或其溶剂化物，及药用载体或赋形剂。

本发明还涉及预防或治疗血栓性疾病，尤其是预防或治疗如脑栓塞、心脏栓塞、肺栓塞等疾病的方法，其包括对患有血栓性疾病的患者给予预防或治疗有效量的式I或式I_a的化合物、其衍生物、其异构体、消旋体或光学异构体、其药用盐或其溶剂化物。

本发明还涉及制备上述式I_a化合物的方法：首先，本发明人发现了一类新型的类Mannich反应，即当R₃’＝HO-Ar，Y＝PO(OR)OR’时，

酚醛、仲胺与亚磷酸酯在有/无有机溶剂、有/无催化剂存在下，经加热到40-300℃和/或加压到0.1-20Mpa进行反应制备，其中R₁’、R₂’和R₃’同如上所定义，R与R’为C_0-10烃基；所述的有机溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、丙酮、丁酮、甲苯、二甲苯、1，2-二氯乙烷、甲氢呋喃、1，4-二氧六环、乙二醇二甲醚、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜；催化剂为酸或/和碱催化剂，酸催化剂为路易斯酸包括有机酸或无机酸，碱催化剂为路易斯碱包括有机碱叔胺与无机碱。该反应的发现与应用使本发明人得以大量制备高活性的新型α-胺基膦酸及其衍生物。

其酰胺可按本领域共知的方法，由相应的酸制备酰卤，再与相应的胺缩合而得，或由相应的酸与相应的胺在缩合剂存在下反应制备。

其次，当Y＝CN时，可应用下述三元Mannich反应，

或

当Y＝COOH时，可由相应的腈水解制备，其水解方法为本领域公知的酸水解法、碱水解法或过氧化氢氧化水解法；或由相应的酰氨水解制备，其水解方法为本领域公知的酸水解法或碱水解法。

当Y＝COOR，CONHR或CONRR’时，均可由相应的羧酸制备，其制备方法为本领域公知的酯化与酰胺化方法.

再次，还可由相应的胺与相应的卤代烃或磺酸酯通过烷基化制备，

或

上述方法还包括将所述的反应得到的产物经不对称反应或进一步拆分制成同分异构体或光学异构体的步骤；还包括将反应所得到的产物与无机酸或有机酸反应，形成药学上可接受的盐，即无机酸如盐酸、硫酸、磷酸和氢溴酸的盐；或有机酸盐，即乙酸、草酸、柠檬酸、葡萄糖酸、琥珀酸、酒石酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、苯甲酸、乳酸和马来酸的盐；还包括将反应所得的产物与无机碱或有机碱反应所形成的药用盐，即碱金属如Li，Na和K；与碱土金属如Ca和Mg；与有机碱如二乙醇胺，胆碱等；或与手性碱如烷基苯基胺等形成药用盐。

附图说明

图1为式I_a的化合物1和阿司匹林对角叉菜胶(5mg/kgip)诱发的小鼠尾动脉血栓形成中成栓率的影响。X±SE，n＝40-50，**p<0.01与模型对照组相比。

图2为式I_a的化合物1和阿司匹林对角叉菜胶(5mg/kg ip)诱发的小鼠尾动脉血栓形成中血栓长度的影响。X±SE，n＝14-44，**p<0.01与模型对照组相比。

图3为式I_a的化合物2和阿司匹林对角叉菜胶(5mg/kg ip)诱发的小鼠尾动脉血栓形成中成栓率的影响。X±SE，n＝16-44，**p<0.01与模型对照组相比。

图4为式I_a的化合物2和阿司匹林对角叉菜胶(5mg/kg ip)诱发的小鼠尾动脉血栓形成中血栓长度的影响。X±SE，n＝21-44，*p<0.05，**p<0.01与模型对照组相比。

图5为式I_a的化合物1在角叉菜胶(5mg/kg ip)诱发的小鼠尾动脉血栓启动后1小时对成栓率的影响。X±SE，n＝20，*p<0.05，**p<0.01与模型对照组相比。

图6为式I_a的化合物1在角叉菜胶(5mg/kg ip)诱发的小鼠尾动脉血栓启动后1小时对血栓长度的影响。X±SE，n＝20，**p<0.01与模型对照组相比。

图7为式I_a的化合物1在角叉菜胶(5mg/kg ip)诱发的小鼠尾动脉血栓启动后6小时对成栓率的影响。X±SE，n＝20，*p<0.05，**p<0.01与模型对照组相比。

图8为式I_a的化合物1在角叉菜胶(5mg/kg ip)诱发的小鼠尾动脉血栓启动后6小时对血栓长度的影响。X±SE，n＝20，*p<0.05与模型对照组相比。

图9为式I_a的化合物1在角叉菜胶(5mg/kg ip)诱发的小鼠尾动脉血栓启动后12小时对成栓率的影响。X±SE，n＝20，*p<0.05与模型对照组相比。

图10为式I_a的化合物1在角叉菜胶(5mg/kg ip)诱发的小鼠尾动脉血栓启动后12小时对血栓长度的影响。X±SE，n＝20，*p<0.05，**p<0.01与模型对照组相比。

图11为式I_a的化合物1在角叉菜胶(5mg/kg ip)诱发的小鼠尾动脉血栓启动后24小时对成栓率的影响。X±SE，n＝20，*p<0.05与模型对照组相比。

图12为式I_a的化合物1在角叉菜胶(5mg/kg ip)诱发的小鼠尾动脉血栓启动后24小时对血栓长度的影响。X±SE，n＝20，*p<0.05，**p<0.01与模型对照组相比。

图13为大鼠尾静脉注射化合物1后2小时对血浆t-PA含量的影响。X±SD，n＝7-16，**p<0.01与正常对照组相比较。

图14为大鼠静脉注射化合物1后2小时对血浆PAI-1活性的影响。X±SD，n＝7-16，**p<0.01与正常对照组相比较。

图15为式I_a的化合物2对角叉菜胶(5mg/kg ip)诱发的小鼠尾动脉血栓形成过程中血浆TXB₂含量的影响。X±SD，n＝11-13，*p<0.05，**p<0.01与正常对照组

相比较；#p<0.05，**p<0.01与模型对照组相比较。

图16为式I_a的化合物1对角叉菜胶(5mg/kg ip)诱发的小鼠尾动脉血栓形成过程中血浆6-Keto-PGF_1α含量的影响。X±SD，n＝12-13，*p<0.05，**p<0.01与正常对照组相比较；#p<0.05，**p<0.01与模型对照组相比较。

根据本发明，本发明中所用术语“血栓性疾病”是指与血栓形成相关的疾病如脑栓塞、心脏栓塞、肺栓塞等疾病。

根据本发明通式I的化合物，R₁或R₂优选分别为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、2-羟基乙基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基、2-丙氧基乙基、2-异丙氧基乙基、2-丁氧基乙基、2-异丁氧基乙基、2-叔丁氧基乙基、2-氨基乙基、2-甲胺基乙基、2-乙胺基乙基、2-丙胺基乙基、2-异丙胺基乙基、2-丁胺基乙基、2-异丁胺基乙基、2-叔丁胺基乙基、2-(二甲胺基)乙基、2-(二乙胺基)乙基、2-(二丙胺基)乙基、2-(二丙胺基)乙基、2-(二丁胺基)乙基、2-(二异丁胺基)乙基、2-(二叔丁胺基)乙基、2-吗啉基乙基、2-哌啶基乙基、2-哌嗪基乙基、2-(4-甲基哌嗪基)乙基、3-羟基丙基、3-甲氧基丙基、3-乙氧基丙基、3-丙氧基丙基、3-异丙氧基丙基、3-丁氧基丙基、3-异丁氧基丙基、3-叔丁氧基丙基、3-氨基丙基、3-甲胺基丙基、3-乙胺基丙基、3-丙胺基丙基、3-异丙胺基丙基、3-丁胺基丙基、3-异丁胺基丙基、3-叔丁胺基丙基、3-(二甲胺基)丙基、3-(二丙胺基)丙基、3-(二丙胺基)丙基、3-(二丙胺基)丙基、3-(二丁胺基)丙基、3-(二异丁胺基)丙基、3-(二叔丁胺基)丙基、3-吗啉基丙基、3-哌啶基丙基、3-哌嗪基丙基、3-(4-甲基哌嗪基)丙基、；或者，

R₁R₂N优选为吗啉基、哌嗪基、4-甲基哌嗪基、4-(2-吡啶基)哌嗪基、4-(4-甲基-2-吡啶基)哌嗪基、4-(4-哌啶甲基-2-吡啶基)哌嗪基、4-(3-吡啶基)哌嗪基、4-(4-吡啶基)哌嗪基、4-(2-嘧啶基)哌嗪基、4-(4-嘧啶基)哌嗪基、4-(5-嘧啶基)哌嗪基、4-(6-嘧啶基)哌嗪基、4-(2-哒嗪基)哌嗪基、4-(4，6-二甲氧基-2-三嗪基)哌嗪基、4-(2-氯苯基)哌嗪基、4-(3-氯苯基)哌嗪基、4-(4-氯苯基)哌嗪基、4-(2-氟苯基)哌嗪基、4-(3-氟苯基)哌嗪基、4-(4-氟苯基)哌嗪基、4-(2-氯苯基)哌嗪基、4-(3，4-二氯苯基)哌嗪基、4-(5-氯-2-甲基苯基)哌嗪基、4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基、4-(3-甲氧基苯基)哌嗪基、4-(4-甲氧基苯基)哌嗪基、4-双(4-氟苯基)甲基哌嗪基、4-氨甲酰基-4-哌啶基哌啶基；

R₃优选为氢原子、甲基、C_2-12的烃基、C_3-8环烃基、C_6-12芳烃基、取代的C_6-12芳烃基、C_4-12杂环芳烃基、取代的C_4-12杂环芳烃基，其中，每个带有取代基的基团的取代基选自：卤素，羟基，氰基，硝基，C_1-6烃基，C_4-6芳烃基，C_1-6烷氧基，C_1-6烷硫基，一、二或三卤代C_1-6烷基，氨基，C_1-10烃胺基，C_1-10烃酰氧基，C_6-10芳酰氧基或C_1-10烃酰胺基，取代基可有一、二、三或四个，可相同或不同；

Y优选为氰基、羧基、C_1-10烃氧基羰基、氨甲酰基、C_1-10烃胺基羰基、膦酸基、一C_1-10烃氧基膦酰基、二C_1-10烃氧基膦酰基、C_1-10烃氧基C_1-10烃胺基膦酰基、一C_1-10烃胺基膦酰基、二C_1-10烃胺基膦酰基、咪唑基、吡唑基、三氮唑基、四氮唑基、噁唑基、噻唑基、咪唑啉基、吡唑啉基、噁唑啉基、噻唑啉基。

在本发明的一个优选实施方案中，所述的R₁R₂N为4-(2-吡啶基)哌嗪基，R₃为3，5-二甲氧基-4-羟基苯基，Y为二乙氧基膦酰基。

根据本发明，式I或式Ia化合物的酸加成盐举例讲是无机酸盐如盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、氢溴酸盐；或有机酸盐如乙酸盐、草酸盐、柠檬盐、葡萄糖酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐和马来酸盐；式I化合物与碱形成盐举例讲是碱金属盐如锂，钠和钾盐；碱土金属盐如钙和镁盐；有机碱盐如二乙醇胺盐和胆碱盐等；或手性碱盐如烷基苯基胺盐。

本发明的化合物的溶剂化物可以是水合物或包含其它的结晶溶剂如醇类。

本发明进一步涉及新的用于预防或治疗血栓性疾病，或作为工具药用于研究血栓形成相关的疾病的通式I_a所示的新化合物、其衍生物、其异构体、消旋体或光学异构体、药用盐或溶剂化物，

其中：

R₁’、R₂’、R₃’分别代表氢原子、C_1-20的饱和或不饱和的直链或支链脂肪烃、C_3-20的环烷烃基、取代C_3-20环烷烃基、C_4-20的芳香烃基、取代C_5- ₂₀芳香烃基、C_3-20杂环烃基、取代C_3-20杂环烃基、β-羟基C_2-20烃基、β-C_1-10烷羰氧C_2-10烃基、β-C_5-14芳羰氧基C_2-10烃基、β-取代C_5-14芳羰氧基C_2-10烃基、β-C_1-10烷氧基C_2-10烃基、β-C_4-10芳氧基C_2-10烃基、β-取代C_4-10芳氧基C_2-10烃基、β-巯基C_2-20烃基、β-C_1-10烷硫基C_2-10烃基、β-C_4-10芳硫基C_2-10烃基、β-取代C_4-10芳硫基C_2-10烃基、β-氨基C_2-20烃基、β-C_1-10烷胺基C_2-10烃基、β-C_4-14芳胺基C_2-10烃基、β-取代C_4-14芳胺基C_2-10烃基、β-C_1-10烷酰胺基C_2-10烃基、β-C_5-14芳酰胺基C_2-10烃基、β-取代C_5-14芳酰胺基C_1-10烃基、γ-羟基C_2-20烃基、γ-C_1-10烷羰氧C_2-10烃基、γ-C_5-14芳羰氧基C_2-10烃基、γ-取代C_5-14芳羰氧基C_2-10烃基、γ-C_1-10芳氧基C_2-10烃基、γ-取代C_5-10芳氧基C_2-10烃基、γ-巯基C_2-20烃基、γ-C_1-10烷硫基C_2-10烃基、γ-C_4-10芳硫基C_2-10烃基、γ-取代C_5-10芳硫基C_2-10烃基、γ-氨基C_2-20烃基、γ-C_1-10烷胺基C_2-10烃基、γ-C_4-14芳胺基C_2-10烃基、γ-取代C_4-14芳胺基C_2-10烃基、γ-C_1-10烷酰胺基C_2-10烃基、γ-C_5-14芳酰胺基C_2-10烃基、γ-取代C_5-14芳酰胺基C_2-10烃基；或R₁’与R₂’或R₃’生成3-9元环状结构，特别是吗啉环、哌嗪环、哌啶环、吡咯啉环、咪唑啉环、吡唑啉环、噻唑啉环、高吗啉环、高哌嗪环、高哌啶环、取代的哌嗪环、N-(取代的C_4-6芳烃基)哌嗪环、取代的哌啶环、取代的吡咯啉环、取代的咪唑啉环、N-(取代的C_4-6芳烃基)咪唑啉环、取代的吡唑啉环、N-(取代的C_4-6芳烃基)吡唑啉环、取代的噻唑啉环、取代的高吗啉环、取代的高哌嗪环、N-(取代的C_4-6芳烃基)高哌嗪环、取代的高哌啶环，其中，每个带有取代基的基团的取代基选自：卤素、羟基、氰基、硝基、C_1-10烃基、C_4-6芳烃基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷硫基、一、二或三卤代C_1-6烷基、氨基、C_1-10烃胺基、C_1-10烃酰氧基、C_6-10芳酰氧基或C_1-10烃酰胺基；

Y代表氰基、羧基、膦酸基、C_1-10烷氧基羰基、C_3-10杂环氧基羰基、C_4-10芳氧基羰基、取代C_4-10芳氧基羰基、氨甲酰基、C_1-10烷胺基羰基、C_3-10杂环胺基羰基、C_4-10芳胺基羰基、取代C_4-10芳胺基羰基、C_1-10烷氧基膦酰基、C_3-10杂环氧基膦酰基、C_4-10芳氧基膦酰基、取代C_4-10芳氧基膦酰基、C_1-10烷胺基膦酰基、C_4-10杂环胺基膦酰基、C_4-10芳胺基膦酰基、取代C_5-10芳胺基膦酰基、咪唑基、吡唑基、三氮唑基、四氮唑基、噁唑基、噻唑基、咪唑啉基、吡唑啉基、噁唑啉基、噻唑啉基，其中所述杂环指含1-3个选自N、O或S杂原子的单或稠合杂环，每个带有取代基的基团的取代基选自：卤素，羟基，氰基，硝基，C_1-6烃基，C_4-6芳烃基，C₁ _-6烷氧基，C_1-6烷硫基，一、二或三卤代C_1-6烷基，氨基，C_1-10烃胺基，C_1-10烃酰氧基，C_6-10芳酰氧基或C_1-10烃酰胺基。

优选地，本发明的式Ia化合物可选自下面化合物组成的组中的任一种：

2-(3，5-二甲氧基-4-羟基苯基)-2-[4-(2-吡啶基)哌嗪基]甲基膦酸二乙酯；

2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-2-[4-(2-吡啶基)哌嗪基]甲基膦酸二乙酯；

2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-2-(4-甲基哌嗪基)甲基膦酸二乙酯；

2-(3，4-亚甲二氧基苯基)-2-(4-甲基哌嗪基)乙腈；

2-(2-呋喃基)-2-(4-甲基哌嗪基)乙腈；

2-氰基-1，4-二苄基哌嗪

2-氰基-1-甲基-1-氮杂双环[3，2，1]-2-庚烯(2-氰基-2-托品烯)

8-苄基-6β-氰基-8-氮杂双环[3，2，1]辛-3-烯-2-酮；和

2-吗啉基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙酸。

根据本发明，式I_a所示的胺衍生物、其异构体、消旋体或光学异构体、药用盐或溶剂化物，也具有预防或治疗调节血管内皮细胞功能的作用。其中式I_a胺衍生物的酸加成盐举例讲是无机酸盐如盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、氢溴酸盐；或有机酸盐如乙酸盐、草酸盐、柠檬盐、葡萄糖酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、马来酸盐、烟酸盐、肉桂酸盐或3-羟基-3-甲基戊二酸盐。优选式I_a胺衍生物的盐酸盐、马来酸盐、对甲苯磺酸盐、肉桂酸盐和3-羟基-3-甲基戊二酸盐。此外，式Ia化合物与碱形成的盐和其溶剂化物如上文对式I化合物定义。

更具体讲，本发明通式I衍生物中，R₁、R₂、R₃可相同或不同，分别代表氢原子、C_1-20的饱和或不饱和的直链或支链脂肪烃、C_3-20的环烷烃基、取代C_3-20环烷烃基、C_4-20的芳香烃基、取代C_5-20芳香烃基、C_3-20杂环烃基、取代C_3-20杂环烃基、β-羟基C_2-20烃基、β-C_1-10烷羰氧C_2-10烃基、β-C_5-14芳羰氧基C_2-10烃基、β-取代C_5-14芳羰氧基C_2-10烃基、β-C_1-10烷氧基C_2-10烃基、β-C_4-10芳氧基C_2-10烃基、β-取代C_4-10芳氧基C_2-10烃基、β-巯基C_2-20烃基、β-C_1-10烷硫基C_2-10烃基、β-C_4-10芳硫基C_2-10烃基、β-取代C_4-10芳硫基C_2-10烃基、β-氨基C_2-20烃基、β-C_1-10烷胺基C_2-10烃基、β-C_4-14芳胺基C_2-10烃基、β-取代C_4-14芳胺基C_2-10烃基、β-C_1-10烷酰胺基C_2-10烃基、β-C_5-14芳酰胺基C_2-10烃基、β-取代C_5-14芳酰胺基C_1-10烃基、γ-羟基C_2-20烃基、γ-C_1-10烷羰氧C_2-10烃基、γ-C_5-14芳羰氧基C_2-10烃基、γ-取代C_5-14芳羰氧基C_2-10烃基、γ-C_1-10芳氧基C_2-10烃基、γ-取代C_5-10芳氧基C_2-10烃基、γ-巯基C_2-20烃基、γ-C_1-10烷硫基C_2-10烃基、γ-C_4-10芳硫基C_2-10烃基、γ-取代C_5-10芳硫基C_2-10烃基、γ-氨基C_2-20烃基、γ-C_1-10烷胺基C_2-10烃基、γ-C_4-14芳胺基C_2-10烃基、γ-取代C_4-14芳胺基C_2-10烃基、γ-C_1-10烷酰胺基C_2-10烃基、γ-C_5-14芳酰胺基C_2-10烃基、γ-取代C_5-14芳酰胺基C_2-10烃基；或

R₁与R₂或R₃生成3-9元环状结构，特别是吗啉环、哌嗪环、哌啶环、吡咯啉环、咪唑啉环、吡唑啉环、噻唑啉环、高吗啉环、高哌嗪环、高哌啶环、取代的哌嗪环、N-(取代的C_4-6芳烃基)哌嗪环、取代的哌啶环、取代的吡咯啉环、取代的咪唑啉环、N-(取代的C_4-6芳烃基)咪唑啉环、取代的吡唑啉环、N-(取代的C_4-6芳烃基)吡唑啉环、取代的噻唑啉环、取代的高吗啉环、取代的高哌嗪环、N-(取代的C_4-6芳烃基)高哌嗪环、取代的高哌啶环，其中，每个带有取代基的基团的取代基选自：卤素、羟基、氰基、硝基、C_1-10烃基、C_4-6芳烃基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷硫基、一、二或三卤代C_1-5烷基、氨基、C_1-10烃胺基、C_1-10烃酰氧基、C_6-10芳酰氧基或C_1-10烃酰胺基；

Y代表氰基、羧基、膦酸基、C_1-10烷氧基羰基、C_3-10杂环氧基羰基、C_4-10芳氧基羰基、取代C_4-10芳氧基羰基、氨甲酰基、C_1-10烷胺基羰基、C_3-10杂环胺基羰基、C_4-10芳胺基羰基、取代C_4-10芳胺基羰基、C_1-10烷氧基膦酰基、C_3-10杂环氧基膦酰基、C_4-10芳氧基膦酰基、取代C_4-10芳氧基膦酰基、C_1-10烷胺基膦酰基、C_4-10杂环胺基膦酰基、C_4-10芳胺基膦酰基、取代C_5-10芳胺基膦酰基、咪唑基、吡唑基、三氮唑基、四氮唑基、噁唑基、噻唑基、咪唑啉基、吡唑啉基、噁唑啉基、噻唑啉基，其中所述杂环指含1-3个选自N、O或S杂原子的单或稠合杂环，每个带有取代基的基团的取代基选自：卤素，羟基，氰基，硝基，C_1-6烃基，C_4-6芳烃基，C₁ _-6烷氧基，C_1-6烷硫基，一、二或三卤代C_1-6烷基，氨基，C_1-10烃胺基，C_1-10烃酰氧基，C_6-10芳酰氧基或C_1-10烃酰胺基；

当Y＝PO(OEt)₂时，优选的式I化合物见表1。

表1 Y＝PO(OEt)₂时，优选的式I化合物及其取代基

当Y为氰基时，优选的式I化合物及其取代基见表1所示。

表2 Y＝CN时，优选的式I化合物及其取代基

当Y＝CONH₂时，优选的化合物与取代基见表3

表3 优选式I化合物，其中式I中Y＝CONH₂

当Y＝CO₂H时，优选的化合物与取代基见表4

表4 优选式I化合物，其中式I中Y＝CO₂H

当Y＝CO₂Me时，优选的化合物与取代基见表5

表5 优选式I化合物，其中式I中Y＝CO₂Me

进一步，式I_a化合物若存在可修饰基团，还可与适当衍生化试剂反应，制备相应的衍生物。如酚羟基的烷基化(如甲基化、羧甲基化与烷氧羰基甲基化)、酯化、酯水解等。

根据本发明，式I_a化合物中Y＝PO(OR’)OR”时，通用的制备方法为本发明人所发现的新型类Mannich反应，其通用条件一般为：酚醛、仲胺与亚磷酸酯在有/无有机溶剂存在下加热反应制备，与以往反应不同，该反应不需要酰氯作催化剂。

根据本发明，当通式I所代表的化合物中Y＝CN时，通用的方法可按本领域已知的方法制备，参见Houben-Weyl.Meth Org Chem，1952，8：282-283。

当通式I所代表的化合物中Y＝CONH₂时，通用的方法可按本领域已知的方法由相应的腈水解制备，参见Houben-Weyl.Meth Org Chem，1952，8：661-663；J Am Chem Soc，1960，82：4642-4644。

当通式I所代表的化合物中Y＝COOH时，通用的方法可按本领域已知的方法由相应的腈水解制备，参见Houben-Weyl.Meth Org Chem，1952，8：428-431；或由相应的酰氨制备，参见Houben-Weyl.Meth Org Chem，1952，8：432。

当通式I所代表的化合物中Y＝COOR’时，通用的方法可按本领域已知的方法由相应的腈制备，参见Houben-Weyl.Meth Org Chem，1952，8：536-537；或由相应的酸制备，参见Houben-Weyl.Meth Org Chem，1952，8：542-547。

通式I所代表的化合物还可经由本领域众知的烷基化方法制备，即由相应的仲胺或酚与适当的卤代物或磺酸酯制备，参见Org Synth，1955，Coll Vol 3：256-258。

根据本发明，式I或式I_a化合物可以立体异构体形式存在。式(I)化合物中存在的不对称中心可具有R构型或S构型。本发明包括所有可能的立体异构体如对映体或非对映体，以及两种或多种立体异构体的混合物，例如对映体和/或非对映体的任何所需比例的混合物。因此，本发明涉及对映体，例如以对映体纯形式存在的左旋-和右旋-对映体，和不同比例存在的两种对映体的混合物或外消旋物。如果存在顺/反异构体，本发明涉及顺式形式和反式形式以及这些形式的混合物。如果需要，单一立体异构体的制备可根据常规方法拆分混合物，或通过例如立体选择合成制备。如果存在机动的氢原子，本发明也涉及式I化合物的互变异构形式。

根据本发明，式I化合物及其立体异构体在预防或治疗血栓性疾病中显示优良效果。因此可作为预防或治疗与血栓形成相关的疾病如脑栓塞、心脏栓塞、肺栓塞等疾病的药物，此类药物可用于动物，优选用于哺乳动物，特别是人。

本发明因此还涉及含有作为活性成份的有效剂量的至少一种式I或式I_a化合物，或其药用盐和/或其立体异构体以及常规药物赋形剂或辅剂的药物组合物。通常本发明药物组合物含有0.1-90重量％的式I或式I_a化合物和/或其生理上可接受的盐。药物组合物可根据本领域已知的方法制备。用于此目的时，如果需要，可将式I或式I_a化合物和/或立体异构体与一种或多种固体或液体药物赋形剂和/或辅剂结合，制成可作为人用的适当的施用形式或剂量形式。

本发明的式I或式I_a化合物或含有它的药物组合物可以单位剂量形式给药，给药途径可为肠道或非肠道，如口服、肌肉、皮下、鼻腔、口腔粘膜、皮肤、腹膜或直肠等。给药剂型例如片剂、胶囊、滴丸、气雾剂、丸剂、粉剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、颗粒剂、脂质体、透皮剂、口含片、栓剂、冻干粉针剂等。可以是普通制剂、缓释制剂、控释制剂及各种微粒给药系统。为了将单位给药剂型制成片剂，可以广泛使用本领域公知的各种载体。关于载体的例子是，例如稀释剂与吸收剂，如淀粉、糊精、硫酸钙、乳糖、甘露醇、蔗糖、氯化钠、葡萄糖、尿素、碳酸钙、白陶土、微晶纤维素、硅酸铝等；湿润剂与粘合剂，如水、甘油、聚乙二醇、乙醇、丙醇、淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、阿拉伯胶浆、明胶浆、羧甲基纤维素钠、紫胶、甲基纤维素、磷酸钾、聚乙烯吡咯烷酮等；崩解剂，例如干燥淀粉、海藻酸盐、琼脂粉、褐藻淀粉、碳酸氢钠与枸橼酸、碳酸钙、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸钠、甲基纤维素、乙基纤维素等；崩解抑制剂，例如蔗糖、三硬脂酸甘油酯、可可脂、氢化油等；吸收促进剂，例如季铵盐、十二烷基硫酸钠等；润滑剂，例如滑石粉、二氧化硅、玉米淀粉、硬脂酸盐、硼酸、液体石蜡、聚乙二醇等。还可以将片剂进一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、肠溶包衣片，或双层片和多层片。为了将给药单元制成丸剂，可以广泛使用本领域公知的各种载体。关于载体的例子是，例如稀释剂与吸收剂，如葡萄糖、乳糖、淀粉、可可脂、氢化植物油、聚乙烯吡咯烷酮、Gelucire、高岭土、滑石粉等；粘合剂如阿拉伯胶、黄蓍胶、明胶、乙醇、蜂蜜、液糖、米糊或面糊等；崩解剂，如琼脂粉、干燥淀粉、海藻酸盐、十二烷基磺酸钠、甲基纤维素、乙基纤维素等。为了将给药单元制成栓剂，可以广泛使用本领域公知的各种载体。关于载体的例子是，例如聚乙二醇、卵磷脂、可可脂、高级醇、高级醇的酯、明胶、半合成甘油酯等。为了将给药单元制成胶囊，将有效成分式I或式I_a化合物或其立体异构体与上述的各种载体混合，并将由此得到的混合物置于硬的明明胶囊或软胶囊中。也可将有效成分式I或式I_a化合物或其立体异构体制成微囊剂，混悬于水性介质中形成混悬剂，亦可装入硬胶囊中或制成注射剂应用。为了将给药单元制成注射用制剂，如溶液剂、乳剂、冻干粉针剂和混悬剂，可以使用本领域常用的所有稀释剂，例如，水、乙醇、聚乙二醇、1，3-丙二醇、乙氧基化的异硬脂醇、多氧化的异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯等。另外，为了制备等渗注射液，可以向注射用制剂中添加适量的氯化钠、葡萄糖或甘油，此外，还可以添加常规的助溶剂、缓冲剂、pH调节剂等。

此外，如需要，也可以向药物制剂中添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂、甜味剂或其它材料。

本发明式I或式I_a化合物，或其药用盐或其立体异构体的给药剂量取决于许多因素，例如所要预防或治疗疾病的性质和严重程度，患者或动物的性别、年龄、体重及个体反应，所用的具体化合物，给药途径及给药次数等。上述剂量可以单一剂量形式或分成几个，例如二、三或四个剂量形式给药。

实施例

本发明可通过下列实施例得到进一步说明，但这些实施例子不意味着对本发明的任何限制。

实施例1 2-(3，5-二甲氧基-4-羟基苯基)-2-[4-(2-吡啶基)哌嗪基]甲基膦酸二乙酯—化合物1的制备

称取26.60g(0.146mol)3，5-二甲氧基-4-羟基苯甲醛、23.20g(0.141mol)1-(2-吡啶基)哌嗪与21.10g(0.153mol)亚磷酸二乙酯，加入50ml无水乙醇溶解，于60℃左右浴温中搅拌3.5天，蒸除溶剂，硅胶柱层析，先以氯仿洗去过量的原料，再以氯仿-乙醇(4:1)洗脱，回收溶剂，再以异丙醇-1，4-二氧六环结晶，得无色结晶46.8g，产率71.3％，mp 125-127℃。元素分析C₂₂H₃₂N₃O₆P(％)计算值C 56.76，H6.93，N 9.02，实测值C 56.80，H 6.92，N 8.88。¹H-NMR(CDCl₃，ppm)1.05-1.12(t，J＝7.04Hz，3H)，1.35-1.38(t，J＝7.04Hz，3H)，2.60-2.70(m，2H)，2.90-3.00(m，2H)，3.45-3.75(m，4H)，3.7853.821(d，J＝20.33Hz，1H)，3.902(s，6H)，3.90-4.00(m，2H)，4.20-4.30(m，2H)，5.542(s，1H)，6.60-6.70(m，2H)，6.739(s，2H)，7.50-7.60(m，1H)，8.15-8.17(dd，1H)。MS(FAB⁺，m/z)466.2(M+1)，328.1(B，M-PO(OEt)₂)。以异丙醇溶解化合物1，再以HCl-Et₂O成盐，即得盐酸盐：mp 135-136℃，¹H-NMR(D₂O，ppm)1.00-1.20(m，6H)，3.40-3.50(m，4H)，3.65-4.05(m，16H)，4.3855.007(dd，J＝11-15Hz，1H)，6.726(d，J＝2.20Hz，1H)，6.874(s，1H)，7.021(t，J＝6.59Hz，1H)，7.23-7.28(m，1H)，8.013(d，J＝2.20Hz，1H)，8.025(m→d，J＝2.20Hz，1H)。MS(FAB⁺，m/z)466.2(M+1)，328.1(B，M-PO(OEt)₂)。

实施例2 2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-2-[4-(2-吡啶基)哌嗪基]甲基膦酸二乙酯—化合物2的制备

按实施例1的方法，以香草醛代替3，5-二甲氧基-4-羟基苯甲醛制备，以异丙醇-环已烷重结晶，得白色粒状结晶，产率64.9％，mp 130-132℃。元素分析C₂₁H₃₀N₃O₅P(％)计算值C 57.92，H 6.94，N 9.65；实测值C 57.86，H 7.01，N 9.48；¹H-NMR(CO(CD₃)₂，ppm)0.97-1.00(t，J＝7.17Hz，3H)，1.27-1.30(t，J＝7.02Hz，3H)，2.48-2.53(m，2H)，2.88-2.92(m，2H)，3.071(s，1H)，3.45-3.49(t，J＝5.04Hz，2H)，3.66-3.74(m，1H)，3.785(s，3H)，3.81-3.92(m，1H)，3.9403.978(d，J＝23.19Hz，1H)，4.15-4.26(m，2H)，6.50-6.52(m，1H)，6.6686.683(d，J＝8.85Hz，1H)，6.7576.770(d，J＝7.94Hz，1H)，6.90-6.93(d，J＝7.94Hz，1H)，7.138(s，1H)，7.39-7.43(m，1H)，8.00-8.02(dd，1H).MS(EI，m/z)435.1(M⁺)，298.1(B，M-PO(OEt)₂)。盐酸盐：mp 208-209℃，¹H-NMR(D₂O，ppm)1.00-1.25(m，6H)，3.38-3.50(m，4H)，3.65-4.05(m，13H)，4.4055.004(dd，J＝11-14Hz，1H)，6.84-6.92(m，1H)，6.96-7.04(m，2H)，7.10-7.30(m，2H)，7.774(m→s，J＝2.20Hz，1H)，8.025(m，1H)。MS(FAB⁺，m/z)436.2(M+1)，298.1(B，M-PO(OEt)₂)。

实施例3 2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-2-(4-甲基哌嗪基)甲基膦酸二乙酯—化合物11的制备

按实施例1的方法，以N-甲基哌嗪反应制备，以乙醚-乙醇结晶，产率94.1％，¹H-NMR(CDCl₃，ppm)1.05-1.09(t，J＝7.08Hz，3H)，1.34-1.38(t，J＝7.08Hz，3H)，2.25(s，3H)，2.38-2.53(m，4H)，2.80-2.94(m，2H)，3.62-3.74(m，2H)，3.7453.801(d，J＝22.46Hz，1H)，3.862(s，3H)，3.80-3.98(m，2H)，4.08-4.32(m，2H)，6.7656.786(d，J＝8.30Hz，1H)，6.8306.849(d，J＝7.81Hz，1H)，7.034(s，1H).MS(EI⁺，m/z)372.2(M⁺)，274.1(M-MP)⁺，235.1(B，M-PO(OEt)₂)。

实施例4 N-(氰甲基)吗啉—化合物133的制备

称取8.30g(0.11mol)氯乙腈，加入50ml无水乙醚，搅拌及冰水冷却下，滴入17.50g(0.20mol)吗啉与20ml无水乙醚，滴毕，放置过夜，次日，过滤，以无水乙醚充分洗涤，合并乙醚溶液，旋转蒸去低沸点部分，得浅红色液体12.20g(96.8％)，即化合物1。取2.60g(0.020mol)液体，溶于20ml无水乙醚，以HCl-Et₂O成盐，得白色固体3.20g(95.4％)，即N-(氰乙基)吗啉盐酸盐，mp，元素分析C₆H₁₁ClN₂O(％)理论值C44.32，H6.82，N17.23；实测值C44.36，H6.83，N17.31。¹H-NMR(D₂O，ppm)3.37-3.46(m，4H)，3.95-4.02(t，J＝4.58Hz，4H)，4.37-4.43(m，2H).

实施例5 1-(氰甲基)-4-甲基哌嗪—化合物134的制备

按实施例1的方法，以N-甲基哌嗪代替吗啉制备，化合物2的产率98.1％；成盐产率97.2％。¹H-NMR(D₂O，ppm)2.70-2.80(m，2H)，2.92-2.93(d，J＝1.10Hz，3H)，3.12-3.24(m，4H)，3.55-3.64(m，2H)，3.82-3.84(d，J＝1.10Hz，2H).

实施例6 2-(3，4-亚甲二氧基苯基)-2-(4-甲基哌嗪基)乙腈—化合物150的制备

称取1.10g(0.0224mol)氰化钠、2.21g(0.0213mol)亚硫酸氢钠与3.10g(0.0206mol)胡椒醛，加入20ml水，摇匀，再加入2.10g(0.0210mol)N-甲基哌嗪和10ml乙醇，于50℃左右浴温及搅拌下反应40小时，冷却，加水，以乙醚提取3次，无水硫酸镁干燥，回收溶剂，以乙醚-石油醚结晶，得白色晶体3.50g(65.8％)，mp87-88℃。元素分析C₁₄H₁₇N₃O₂(％)理论值C 64.85，H 6.61，N 16.20；实测值C 64.88，H 6.59，N 16.27。IR(KBr压片，cm^-1)3457.92，2905.61，2244.99，2220.27，2187.02，1504.49，1504.49，1496.79，1460.03，1452.37，1258.70，1113.09，932.23，825.46；¹H-NMR(CDCl₃，ppm)2.293(s，3H)，2.40-2.55(m，4H)，2.55-2.64(m，4H)，4.721(s，1H)，5.993(s，2H)，6.7936.814(d，J＝8.30Hz，1H)，6.994(s，1H)，7.0057.025(d，J＝8.30Hz，1H)；MS(FAB⁺，m/z)260.2(M+1)⁺，259.2(M⁺)，258.2(M-1)⁺，233.2(M-CN)⁺，160.0(B，(M-MP)⁺)。

实施例7 2-(2-呋喃基)-2-(4-甲基哌嗪基)乙腈—化合物152的制备

称取1.40g(0.0103mol)N-甲基哌嗪盐酸盐、1.01g(0.0105mol)呋喃甲醛与0.52g(0.0106mol)氰化钠，溶于10ml水和20ml乙醇，于55℃左右浴温中搅拌反应约6小时，冷却，加入50ml水，再以乙酸乙酯(70ml×2)提取，无水硫酸钠干燥，回收溶剂，残留物即为化合物2，以EtOH-AcOEt-Et₂O溶解，HCl-Et₂O成盐，即得2-(2-呋喃基)-2-(4-甲基哌嗪基)乙腈·盐酸盐2.05g(84.7％)，mp 174-175℃。IR(KBr压片，cm^-1)3435.79(br)，2800-2400(m)，1460.65，1184.56，1143.60，1111.70，1015.64，983.75，878.48，752.43；¹H-NMR(CDCl₃，ppm)2.826 2.837(d，J＝4.39Hz，3H)，2.90-3.05(m，4H)，3.06-3.24(m，2H)，3.50-3.62(m，2H)，4.945(s，1H)，6.42-6.44(m，1H)，6.6046.611(d，J＝2.93Hz，1H)，7.483(s，1H)，12.925(br，1H)；MS(FAB⁺，m/z)447.2(2M-Cl^-1)⁺，206.1(M-Cl^-1)⁺，179.1(B，(B-CN)⁺)。

实施例8 2-氰基-1，4-二苄基哌嗪—化合物182的制备

称取10.65g(0.050mol)2，3-二溴丙腈，加入40ml干燥苯，于40℃及搅拌下滴入溶有10.20g(0.101mol)三乙胺和12.05g(0.050mol)N，N’-二苄基乙二胺的20ml干燥苯溶液，滴毕，回流3小时，冷却，过滤，固体以苯洗涤，合并苯液，回收苯，硅胶柱层析，得淡黄色稠状液体，即化合物；取1.0g产品，以20ml乙醚溶解，以盐酸乙醚成盐，析出稠状固体，弃去溶剂，以异丙醇-乙醚结晶，得盐酸盐0.90g(80.0％)，mp170-171℃。

实施例9 2-氰基-1-甲基-1-氮杂双环[3，2，1]-2-庚烯(2-氰基-2-托品烯)—化合物183的制备

称取30.20g(0.258mol)2，4，6-环庚三烯腈，置入反应釜中，加入200ml甲胺醇溶液，置于85-90℃油浴中加热反应28小时，冷却，开釜，旋转蒸去低沸点部分，然后减压蒸馏，得浅黄色液体33.80g(88.5％)，bp95-98℃/2-3mmHg.以HCl-Et₂O成盐，得白色固体，mp 181-184℃。

实施例10 8-苄基-6β-氰基-8-氮杂双环[3，2，1]辛-3-烯-2-酮—化合物184的制备

称取11.20g(0.050mol)氯化N-苄基-3-羟基吡啶和0.10g对苯二酚，加入25ml丙烯腈和10ml三乙胺及65ml四氢呋喃，回流搅拌反应过夜。次日，过滤，旋转蒸去溶剂，加入100ml乙醚，过滤，回收溶剂，残渣以乙醇重结晶，得黄色晶体6.35g(53.4％)，mp 87-89℃。

实施例11 2-氨甲酰基-1-甲基-1-氮杂双环[3，2，1]-2-庚烯(脱水芽子碱酰胺)—化合物250的制备

取3.05g(0.0206mol)2-氰基-2-托品烯，溶于20ml浓盐酸，回流反应6小时，减压蒸去水，以无水乙醇结晶，得白色固体3.46g(82.5％)，mp218-221℃。

实施例12 2-吗啉基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙酸—化合物254的制备

参照实施例11的方法，取2-吗啉基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙腈盐酸盐1.80g(6.46mmol)，溶于25ml浓盐酸和15ml水，回流反应过夜，次日，旋转蒸干，残留物以无水乙醇溶解，加乙醚沉淀，过滤，固体以乙醚洗涤，再以无水乙醇重结晶.

实施例13 8-苄基-6β-甲氧羰基-8-氮杂双环[3，2，1]辛-3-烯-2-酮—化合物385的制备

按照实施例10的方法，以丙烯酸甲酯代替丙烯腈制备，得6.50g(48.0％)，mp 90-92℃。

下面的生物活性实验用来进一步说明本专利。

生物效应实验1 在角叉菜胶诱发的小鼠尾动脉血栓模型上实施例1的化合物的抗血栓作用活性

实验结果表明，本发明所要求化合物具有明确的抗血栓作用。如表1所示。

表1.实施例1化合物对角叉菜胶(5mg/kg ip)诱发的小鼠尾动脉血栓形成的影响

与模型组相比，*p<0.05，**p<0.01。

生物效应实验1的研究方法，昆明小鼠，♂，体重18-22g，由军事医学科学院实验动物中心提供。小鼠腹腔注射Kappa型角叉菜胶5mg.kg^-1后，饲养于20±1℃的温度和30-50％的湿度环境中，并保持每日12小时光照。多数动物尾尖部在3-14小时出现暗红色血栓形成区，并逐渐向尾根部扩大，48-72小时经紫绀变为黑色，随后干细断落，于血栓启动前24小时，1小时和血栓启动后24小时不同时间给药，观察药物对血栓形成的影响。实验方法详见参考文献：Bekemeier H，Hirschelmann R，Giessler AJ.Carrageenin-induced thrombosis in the rat and mouse as a test modelof substances influencing thrombosis.Biomed Biochim Acta，1984；43：347-350.实验1的数据处理：成栓率的统计用x²检验，SAS软件，D3P1程序；血栓长度的统计用成组t检验，SAS软件，D2P8程序。

生物效应实验2 实施例1的化合物1的预防性抗血栓作用

在上述实验条件下，实施例1的化合物1在0.05mg.kg^-1时，血栓发生率为83％，虽与模型对照组的80％相比，无显著差异，但血栓长度为9.6±1.1mm，与模型对照组的13.3±2.7mm相比，明显缩短，P<0.01，n＝33。

剂量增至0.25-4.0mg.kg^-1时，抗血栓作用呈剂量依赖性增强，其中4.0mg.kg^-1时，抗血栓作用强度达到峰值，血栓发生率由模型组88％降至42％，P<0.01，n＝40；血栓长度由模型组16.4±1.9mm降至3.7±0.6mm，P<0.01，n＝17。表明化合物1在0.05-4.0mg.kg^-1范围内，可剂量依赖性地对抗血栓形成。阳性对照药阿司匹林抗血栓的最低有效剂量为25-50mg.kg^-1，而新结构化合物10.05mg.kg^-1。新结构化合1的抗血栓强度比阿司匹林强500-1000倍，如图1和图2所示。

生物效应实验2的实验方法同实验1，数据处理同实验1。

生物效应实验3 实施例1的化合物2的预防性抗血栓作用

在上述实验条件下，实施例1的化合物2在0.05mg.kg^-1时，血栓发生率为78％，血栓大小为9.8±1.8mm，与模型对照组80％和13.3±2.7mm相比，无显著差异，P>0.05，n＝16-31。

当剂量增加至0.25-4.0mg.kg^-1时，血栓发生率分别降低为58％、58％和65％，与模型对照组88％相比，均有显著差异，P<0.01，n＝40-50；血栓大小分别为13.3±2.3mm、12.5±2.6mm和10.1±1.5mm，与模型对照组的血栓大小16.4±1.9mm相比，只有4.0mg.kg^-1组可使血栓长度明显缩短，P<0.01，n＝33，而0.25和1.0mg.kg^-1组血栓大小与模型对照组相比，无显著差异，P>0.05，n＝21-23。

由此可见，化合物2在0.25-4.0mg.kg^-1时，抗血栓作用增强，当剂量增加至4.0mg.kg^-1时，抗血栓作用强度达到峰值，与阿司匹林抗血栓最低有效剂量相比，化合物2比阿司匹林强100-200倍，如图3和图4所示。

生物效应实验3的实验方法同实验1，数据处理同实验1。

生物效应实验4 化合物1抗血栓作用的实验治疗学研究

一、血栓启动后1小时给予化合物1的治疗学作用

于血栓启动后1小时、3小时和24小时分别给予化合物10.25-4.0mg.kg^-1，于48小时后统计成栓率和血栓长度。结果表明，化合物1在0.25-4.0mg.kg^-1，血栓发生率分别降低为60％、60％和65％，与模型对照组的100％相比，均有显著差异，P<0.01，n＝20；血栓长度分别缩短为11.50±1.78mm、8.58±1.54mm和11.30±1.40mm，与模型对照组的血栓大小24.70±2.60mm相比，均有显著差异，P<0.01，n＝12-13。表明于血栓启动后1小时再给予化合物1，在0.25-4.0mg.kg^-1剂量范围内，能显著降低血栓发生率并显著缩短血栓长度，表现为较强的抗血栓治疗学作用，如图5，图6所示。

二、血栓启动后6小时给予化合物1的治疗学作用

于血栓启动后6小时、8小时和24小时分别给予化合物10.25-4.0mg.kg^-1，于48小时后统计成栓率和血栓长度。结果表明，化合物1在0.25-4.0mg.kg^-1，血栓发生率分别降低为60％、75％和30％，与模型对照组的100％相比，均有显著差异，P<0.01，n＝20；血栓长度分别缩短为6.00±1.21mm、6.00±1.39mm和5.17±2.52mm，与模型对照组的血栓大小11.05±1.0mm相比，均有显著差异，P<0.05，n＝6-12。表明在血栓启动后6小时再给予化合物1，在0.25-4.0mg.kg^-1剂量范围内，能显著降低血栓发生率并显著缩短血栓长度，表现为较强的抗血栓治疗学作用，如图7，图8所示。

三、血栓启动后12小时给予化合物1的治疗学作用

于血栓启动后12小时、14小时和24小时分别给予化合物10.25-4.0mg.kg^-1，于48小时后统计成栓率和血栓长度。结果表明，化合物1在0.25-4.0mg.kg^-1，血栓发生率分别为100％、95％和85％，与模型对照组的100％相比，均无显著差异，P>0.05，n＝20；血栓长度分别为10.75±0.94mm、6.63±1.75mm和4.82±2.67mm，与模型对照组的血栓大小11.05±1.30mm相比，1.0和4.0mg.kg^-1剂量组有显著差异，P<0.05及P<0.01，n＝17-19，而低剂量组0.25mg.kg^-1的血栓大小与模型对照组相比，无显著差异，P>0.05，n＝20。

上述结果表明，在血栓启动后12小时再给予化合物1，在1.0-4.0mg.kg^-1剂量范围内，能显著缩短血栓长度，而低剂量组0.25mg.kg^-1的血栓大小与模型对照组相比，无显著差异；在0.25-4.0mg.kg^-1剂量范围内，对血栓发生率无显著影响。表明血栓启动后12小时，给予化合物1的抗血栓效应较1小时和6小时时的抗血栓治疗学效应明显减弱，如图9，图10所示。

四、血栓启动后24小时给予化合物1的治疗学作用

于血栓启动后24小时、26小时和30小时分别给予化合物10.25-4.0mg.kg^-1，于48小时后统计成栓率和血栓长度。结果表明，化合物1在0.25-4.0mg.kg^-1，血栓发生率分别为95％、95％和100％，与模型对照组的100％相比，均无显著差异，P>0.05，n＝20；血栓长度分别为12.11±1.70mm、8.32±1.00mm和5.20±0.73mm，与模型对照组的血栓大小11.05±1.30mm相比，仅4.0mg.kg^-1剂量组有显著差异，P<0.01，n＝20，而低剂量组0.25和1.0mg.kg^-1的血栓大小与模型对照组相比，无显著差异，P>0.05，n＝19。

上述结果表明，在血栓启动后24小时再给予化合物1，只有4.0mg.kg^-1剂量组，能显著缩短血栓长度，而低剂量组0.25和1.0mg.kg^-1的血栓大小与模型对照组相比，无显著差异；在0.25-4.0mg.kg^-1剂量范围内，对血栓发生率无显著影响。表明血栓启动后24小时，给予化合物1的抗血栓效应较1小时和6小时时的抗血栓治疗学效应明显减弱，也较12小时的抗血栓治疗学效应明显减弱，如图11，图12所示。

生物效应实验4的方法同实验1，数据处理同实验1。

生物效应实验4的给药方案：(1)于给角叉菜胶后1小时、3小时和24小时分别腹腔注射化合物10.25-4.0mg.kg^-1；(2)于给角叉菜胶后6小时、8小时和24小时分别腹腔注射化合物10.25-4.0mg.kg^-1；(3)于给角叉菜胶后12小时、14小时和24小时分别腹腔注射化合物10.25-4.0mg.kg^-1；(4)于给角叉菜胶后24小时、26小时和30小时分别腹腔注射化合物10.25-4.0mg.kg^-1。

生物效应实验5 化合物对内皮细胞分泌的t-PA含量的影响

正常Wistar大鼠静脉注射化合物1后，测定血浆中t-PA的含量。研究结果表明，化合物1在0.06-4.0mg.kg^-1剂量范围内，t-PA的含量分别为111.15，108.65，111.99和107.10，与生理盐水正常对照组的100.00相比，显著升高，P<0.01，n＝10-16。

这提示化合物1通过促进血管内皮细胞释放t-PA，激活纤溶系统，与其抗血栓作用相关，如图13所示。

生物效应实验5的实验方法：

1、血浆样品的制备

Wistar大鼠，尾静脉注射DMHPPP和生理盐水2小时后，3％戊巴比妥钠ip麻醉，下腔静脉取血5ml(3.8％枸橼酸钠抗凝)，于4℃，3000r/min低温离心15min。取上层血浆500ml/管，分装冻存于-70℃，待测组织型纤溶酶原激活剂含量及纤溶酶原激活剂抑制剂活性。

2、t-PA抗原的测定

以t-PA纯品包被96孔板，4℃放置20小时，用PBS-T洗三次，将抗t-PA血清和待测血浆混匀，37℃水浴1小时后，再加入PBS-TB混匀；于96孔酶标板上，每孔加200μl，25℃孵育4小时，用PBS-T洗三次；加入1:1000的GAR-IgG-HRP，每孔加200μl，25℃孵育1小时，用PBS-T洗三次；加入OPD-H₂O₂200μl/孔，25℃孵育30min，加入2mol/L硫酸终止反应。于酶标仪上490nm处测定OD值。

生物效应实验6化合物1对内皮细胞分泌的PAI-1活性的影响

静脉注射化合物1在0.06-4.0mg.kg^-1剂量范围内，PAI-1的活性分别为15.82，16.64，17.40和17.64AU/ml，与生理盐水对照组的18.89AU/ml相比显著降低，P<0.01，n＝5-14。

这提示化合物1通过抑制血管内皮细胞PAI-1的合成与释放，使纤溶活性增强，与其抗血栓作用相关，如图14所示。

生物效应实验6的实验方法：

1、血浆样品的制备：同生物效应实验7。

2、PAI-1的活性测定：

(1)待测血浆样品的制备：取待测血浆25μl+65μlPBS缓冲液+10μl40IU/ml的标准t-PA，37℃保温20min+100μl酸化液，取出50μl上述混合液+缓冲液TB 5.95ml。

(2)PAI-1标准品的制备：取去PAI-1的血浆100μl+PBS缓冲260μl+40μl40IU/ml的t-PA，37℃保温20min，加入400μl酸化液，此为甲液：无PAI-1，其活性为0IU/ml。

另取去PAI-1的血浆100μl+PBS缓冲液260μl+40μlTB缓冲液，37℃保温20min，加入400μl酸化液，此为乙液：PAI-1的活性为4.0IU/ml。

(3)分别取甲、乙两种标准溶液500μl+9.5mlTB缓冲液，再按下表配制PAI-1标准品的系列浓度。

(4)加样：将待测血浆样品和各管PAI-1标准品加至96孔板中，100μl/孔，以100μl TB缓冲液作对照。

(5)底物混合液的配制：将纤溶酶原和发色底物分别溶于2ml TB缓冲液，混合二者，另取0.1ml TB缓冲液溶解加速剂，并与纤溶酶原和发色底物混合后，加入96孔板，100μl/孔。

(6)反应：37℃保温2-4小时，加入50％冰醋酸20μl终止反应。

(7)测定：测定A₄₀₅。

(8)数据处理：以A₄₀₅-PAI-1标准品活性作标准曲线，待测样品PAI-1活性＝标准曲线上查得数值×4(AU/ml)。实验方法详见参考文献：Uchiyama T，Kurabayashi M，Ohyama Y et al.Hypoxia inducestranscription of the plasminogen activator inhibitor-1 genethrough genistein-sensitive tyrosine kinase pathways in vascularendothelial cells.Arterioscler Throm Vasc Biol，2000；20(4)：1155-1161.数据的统计分析以X±SD表示，采用成组t检验，SAS软件，D2P8程序。

生物效应实验7 化合物2对血栓素A₂生成量的影响

结果表明，角叉菜胶模型组血浆中TXB₂含量为824ng/ml，与生理盐水对照组的322ng/ml相比，显著升高，P<0.01，n＝12-13，此结果表明，血栓形成后血小板被激活，释放TXA₂显著增多。

给予化合物2在0.25-4.0mg.kg^-1剂量范围内，使TXB₂含量分别为638,274和185ng/ml，模型对照组的824ng/ml相比显著降低，P<0.01，n＝11-12。并且随着剂量的增加，TXB₂含量逐步降低，呈明显的剂量依赖性，其中1.0和4.0mg.kg^-1剂量组TXB₂含量与生理盐水对照组的322ng/ml相比显著降低，P<0.01，n＝12。表明随着药物剂量的增加，抗血栓作用增强，如图15所示。

生物效应实验7的实验方法：

(一)小鼠尾动脉血栓模型的制备及给药方案同生物效应实验1。

(二)血栓素A₂的含量测定

于给角叉菜胶前24小时，1小时及给角叉菜胶后24小时分别ip生理盐水及受试药物；48小时后对各剂量组的动物眼球采血(消炎痛-EDTA.Na₂抗凝)，4℃低温离心3000r/min，离心15min后，取上层血浆，依试剂盒操作步骤测定血栓素A₂的代谢产物TXB₂的含量。实验方法详见参考文献：Yoshiharu Takiguchi，Kouichirou Wada，MitsuyoshiNakashima.Comparision of the inhibitory effects of the TXA₂.ThromHaemosta，1992；68(4)：460-463.

生物效应实验8 化合物1对前列环素生成量的影响

结果表明：角叉菜胶模型组6-Keto-PGF_1α含量为324ng/ml，与生理盐水对照组的368ng/ml相比显著降低，P<0.05，n＝12，说明血栓形成后，内皮细胞合成和释放PGI₂的量降低。

给予化合物1在0.25-4.0mg.kg^-1，6-Keto-PGF_1α含量分别为425，423和462ng/ml，与模型对照组的324ng/ml相比显著升高，P<0.01，n＝12。表明化合物1在0.25-4.0mg.kg^-1剂量范围内，能使血栓状态下降低的PGI₂量逆转，从而发挥抗血栓作用，并呈现一定的剂量依赖性，如图16所示。

生物效应实验8的实验方法：于给角叉菜胶前24小时，1小时及给角叉菜胶后24小时，分别ip生理盐水及受试药物；48小时后对各剂量组的动物眼球采血(消炎痛-EDTA.Na₂抗凝)，4℃低温离心3000r/min，离心15min后，取上层血浆，依试剂盒操作步骤测定前列环素的代谢产物6-Keto-PGF_1α的含量。实验方法详见参考文献：Rose DA，Hertz SM，Eisenbud DE et al.Endothelial cell adaptionto chronic thrombosis.Am J Surg，1997；174(2)：210-213.数据的统计分析以X±SD表示，采用成组t检验，SAS软件，D2P8程序。

Claims

1.式I所示的化合物或其药用盐在制备可用于预防或治疗血栓性疾病的药物中，或作为用于研究与血栓形成相关的疾病的工具药的应用，

其中：

R₁R₂N为哌嗪基、4-甲基哌嗪基、4-(2-吡啶基)哌嗪基、4-(4-甲基-2-吡啶基)哌嗪基、4-(4-哌啶甲基-2-吡啶基)哌嗪基、4-(3-吡啶基)哌嗪基、4-(4-吡啶基)哌嗪基、4-(2-嘧啶基)哌嗪基、4-(4-嘧啶基)哌嗪基、4-(5-嘧啶基)哌嗪基、4-(6-嘧啶基)哌嗪基、4-(2-哒嗪基)哌嗪基、4-(4，6-二甲氧基-2-三嗪基)哌嗪基、4-(2-氯苯基)哌嗪基、4-(3-氯苯基)哌嗪基、4-(4-氯苯基)哌嗪基、4-(2-氟苯基)哌嗪基、4-(3-氟苯基)哌嗪基、4-(4-氟苯基)哌嗪基、4-(2-氯苯基)哌嗪基、4-(3，4-二氯苯基)哌嗪基、4-(5-氯-2-甲基苯基)哌嗪基、4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基、4-(3-甲氧基苯基)哌嗪基、4-(4-甲氧基苯基)哌嗪基、4-双(4-氟苯基)甲基哌嗪基；

R₃代表C_6-12芳烃基、取代的C_6-12芳烃基，其中，每个带有取代基的基团的取代基选自：卤素，羟基，氰基，硝基，C_1-6烃基，C_4-6芳烃基，C_1-6烷氧基，C_1-6烷硫基，一、二或三卤代C_1-6烷基，氨基，C_1-10烃胺基，C_1-10烃酰氧基，C_6-10芳酰氧基或C_1-10烃酰胺基，取代基可有一、二、三或四个，可相同或不同；

Y代表膦酸基、一C_1-10烃氧基膦酰基、二C_1-10烃氧基膦酰基、C₁ _-10烃氧基C_1-10烃胺基膦酰基、一C_1-10烃胺基膦酰基、二C_1-10烃胺基膦酰基。

2.权利要求1的应用，其中，所述的R₁R₂N为4-(2-吡啶基)哌嗪基，Y为二乙氧膦酰基。

3.如权利要求1的应用，其中，所述的药用盐是药用酸加成的盐，选自盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、氢溴酸盐；或者是乙酸盐、草酸盐、柠檬盐、葡萄糖酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐或马来酸盐。

4.权利要求1的应用，其中所述的药用盐是与碱形成的盐，选自碱金属盐，碱土金属盐，与有机碱形成的盐或与手性碱形成的盐。

5.权利要求1或2的应用，其中式I化合物选自

2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-2-(4-甲基哌嗪基)甲基膦酸二乙酯。

6.如权利要求1-3任一的应用，其中，所述的化合物是2-(3，5-二甲氧基-4-羟基苯基)-2-[4-(2-吡啶基)哌嗪基]甲基膦酸二乙酯·盐酸盐。

7.权利要求6的应用，其中，所述的应用是指在制备用于预防或治疗脑栓塞，心脏栓塞或肺栓塞疾病的药物中的应用。