CN1415618A - 具有预防和治疗血栓性疾病功能的化合物,含它们的药物组合物和它们的医药用途 - Google Patents

具有预防和治疗血栓性疾病功能的化合物,含它们的药物组合物和它们的医药用途 Download PDF

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CN1415618A CN 01137274 CN01137274A CN1415618A CN 1415618 A CN1415618 A CN 1415618A CN 01137274 CN01137274 CN 01137274 CN 01137274 A CN01137274 A CN 01137274A CN 1415618 A CN1415618 A CN 1415618A
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Abstract

本发明提供了式I或式Ia所表示的具有预防和治疗血栓性疾病功能的化合物、其衍生物、其异构体、消旋体或光学异构体、药用盐、溶剂化物，含它们的药物组合物、其制备方法，以及所述的化合物在制备用于预防或治疗血栓性疾病的药物中的应用，或作为工具药用于研究与血栓形成相关的心脑血管疾病的应用。

Description

具有预防和治疗血栓性疾病功能的化合物， 含它们的药物组合物和它们的医药用途
本发明涉及取代的α-胺基腈、α-胺基羧酸、α-胺基膦酸、其衍生物、其立体异构体、其药用盐、其溶剂化物，其制备方法，含有这些化合物的药物组合物及其在预防或治疗血栓性疾病中的应用，或作为工具药用于研究与血栓形成相关的疾病的用途。
血栓是严重危害公众健康的常见病与多发病，也是脑卒中、冠心病、动脉粥样硬化等致残和致死率高的心脑血管疾病的主要病理学基础。临床上急需有效，安全，使用方便，适于长时期反复使用的抗血栓药物。
目前已开发和供临床使用的抗血栓药物，依其药效学机理可分为三大类：抗凝血药物；抗血小板药物；溶栓药。它们或直接作用于凝血系统或纤溶系统的特异性酶上，或作用于血小板上的酶或受体，或采用重组或改构的人体或其他生物体内特异性的酶类。其中多数药物因为注射给药不便，或像临床推荐使用的阿司匹林那样，虽然疗效确切，能降低心脑血管疾病的危害性，但不良反应明显，限制了其在临床上的长期反复使用。
本发明的通式I化合物及其衍生物以及在防治血栓性疾病方面的用途尚未见报道。
本发明的目的在于寻找并开发新的具有预防或治疗血栓性疾病作用的药物。
本发明人经广泛深入研究，现已发现式I和Ia所示的化合物可用于预防或治疗血栓性疾病。进一步的研究表明，本发明所包括的衍生物与适当的无机酸或有机酸或与无机碱或有机碱形成的药用盐也同样具有预防和治疗血栓的作用。本发明基于上述发现得以完成。
本发明第一方面涉及通式I所示的化合物、其衍生物、其异构体、消旋体或光学异构体、其药用盐、或溶剂化物在制备可用于预防或治疗血栓性疾病的药物中用途或作为用于研究与血栓形成相关的疾病的工具药的用途，
其中：
R1、R2、R3分别代表氢原子、C1-20的饱和或不饱和的直链或支链脂肪烃、C3-20的环烷烃基、取代C3-20环烷烃基、C4-20的芳香烃基、取代C5-20芳香烃基、C3-20杂环烃基、取代C3-20杂环烃基、β-羟基C2-20烃基、β-C1 -10烷羰氧C2-10烃基、β-C5-14芳羰氧基C2-10烃基、β-取代C5-10芳羰氧基C2-10烃基、β-C1-10烷氧基C2-10烃基、β-C4-10芳氧基C2-10烃基、β-取代C4-10芳氧基C2-10烃基、β-巯基C2-20烃基、β-C1-10烷硫基C2-10烃基、β-C4-10芳硫基C2-10烃基、β-取代C4-10芳硫基C2-10烃基、β-氨基C2-20烃基、β-C1-10烷胺基C2-10烃基、β-C4-14芳胺基C2-10烃基、β-取代C4-14芳胺基C2-10烃基、β-C1-10烷酰胺基C2-10烃基、β-C5-14芳酰胺基C2-10烃基、β-取代C5-14芳酰胺基C1-10烃基、γ-羟基C2-20烃基、γ-C1-10烷羰氧C2-10烃基、γ-C5-14芳羰氧基C2-10烃基、γ-取代C5-14芳羰氧基C2-10烃基、γ-C1-10芳氧基C2-10烃基、γ-取代C5-10芳氧基C2-10烃基、γ-巯基C2-20烃基、γ-C1-10烷硫基C2-10烃基、γ-C4-10芳硫基C2-10烃基、γ-取代C5-10芳硫基C2-10烃基、γ-氨基C2-20烃基、γ-C1-10烷胺基C2-10烃基、γ-C4-14芳胺基C2-10烃基、γ-取代C4-14芳胺基C2-10烃基、γ-C1-10烷酰胺基C2-10烃基、γ-C5-14芳酰胺基C2-10烃基、γ-取代C5-14芳酰胺基C2-10烃基；或
R1与R2或R3生成3-9元环状结构，特别是吗啉环、哌嗪环、哌啶环、吡咯啉环、咪唑啉环、吡唑啉环、噻唑啉环、高吗啉环、高哌嗪环、高哌啶环、取代的哌嗪环、N-(取代的C4-6芳烃基)哌嗪环、取代的哌啶环、取代的吡咯啉环、取代的咪唑啉环、N-(取代的C4-6芳烃基)咪唑啉环、取代的吡唑啉环、N-(取代的C4-6芳烃基)吡唑啉环、取代的噻唑啉环、取代的高吗啉环、取代的高哌嗪环、N-(取代的C4-6芳烃基)高哌嗪环、取代的高哌啶环，其中，每个带有取代基的基团的取代基选自：卤素、羟基、氰基、硝基、C1-10烃基、C4-6芳烃基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、一、二或三卤代C1-6烷基、氨基、C1-10烃胺基、C1-10烃酰氧基、C6-10芳酰氧基或C1-10烃酰胺基；
Y代表氰基、羧基、膦酸基、C1-10烷氧基羰基、C3-10杂环氧基羰基、取代的C3-10杂环氧基羰基、C4-10芳氧基羰基、取代的C4-10芳氧基羰基、氨甲酰基、C1-10烷胺基羰基、C3-10杂环胺基羰基、取代的C3-10杂环胺基羰基、C4-10芳胺基羰基、取代C4-10芳胺基羰基、单C1-10烷氧基膦酰基、单C3-10杂环氧基膦酰基、单(取代的C3-10杂环氧基)膦酰基、单C4-10芳氧基膦酰基、单(取代的C4-10芳氧基)膦酰基、二(C1-10烷氧基)膦酰基、二(C3-10杂环氧基)膦酰基、二(取代的C3-10杂环氧基)膦酰基、二(C4-10芳氧基)膦酰基、二(取代的C4-10芳氧基)膦酰基、单C1-10烷胺基膦酰基、单C4-10杂环胺基膦酰基、单(取代的C4-10杂环胺基)膦酰基、单C4-10芳胺基膦酰基、单(取代的C5-10芳胺基)膦酰基、二(C1-10烷胺基)膦酰基、二(C4 -10杂环胺基)膦酰基、二(取代的C4-10杂环胺基)膦酰基、二(C4-10芳胺基)膦酰基、二(取代的C5-10芳胺基)膦酰基、(C1-10烷胺基)(C1-10烷氧基)膦酰基、(C4-10杂环胺基)(C1-10烷氧基)膦酰基、(取代的C4-10杂环胺基)(C1 -10烷氧基)膦酰基、(C4-10芳胺基)(C1-10烷氧基)膦酰基、(取代的C4-10芳胺基)(C1-10烷氧基)膦酰基、(C1-10烷胺基)(C3-10杂环氧基)膦酰基、(C4 -10杂环胺基)(C3-10杂环氧基)膦酰基、(取代的C4-10杂环胺基)(C3-10杂环氧基)膦酰基、(C4-10芳胺基)(C3-10杂环氧基)膦酰基、(取代的C5-10芳胺基)(C3-10杂环氧基)膦酰基、(C1-10烷胺基)(取代的C3-10杂环氧基)膦酰基、(C4-10杂环胺基)(取代的C3-10杂环氧基)膦酰基、(取代的C4-10杂环胺基)(取代的C3-10杂环氧基)膦酰基、(C4-10芳胺基)(取代的C3-10杂环氧基)膦酰基、(取代的C5-10芳胺基)(取代的C3-10杂环氧基)膦酰基、(C1-10烷胺基)(C4-10芳氧基)膦酰基、(C4-10杂环胺基)(C4-10芳氧基)膦酰基、(取代的C4-10杂环胺基)(C4-10芳氧基)膦酰基、(C4-10芳胺基)(C4-10芳氧基)膦酰基、(取代的C5-10芳胺基)(C4-10芳氧基)膦酰基、(C1-10烷胺基)(取代的C4-10芳氧基)膦酰基、(C4-10杂环胺基)(取代的C4-10芳氧基)膦酰基、(取代的C4-10杂环胺基)(取代的C4-10芳氧基)膦酰基、(C4-10芳胺基)(取代的C4-10芳氧基)膦酰基、(取代的C5-10芳胺基)(取代的C4-10芳氧基)膦酰基、咪唑基、吡唑基、三氮唑基、四氮唑基、噁唑基、噻唑基、咪唑啉基、吡唑啉基、噁唑啉基、噻唑啉基，其中所述“二取代的膦酰基”中的取代基团可以相同，也可以不同，杂环指含1-3个选自N、O或S杂原子的单或稠合杂环，每个带有取代基的基团的取代基选自：卤素，羟基，氰基，硝基，C1-6烃基，C4-6芳烃基，C1-6烷氧基，C1-6烷硫基，一、二或三卤代C1-6烷基，氨基，C1-10烃胺基，C1-10烃酰氧基，C6-10芳酰氧基或C1-10烃酰胺基。
本发明第二方面涉及通式Ia所示的新化合物、其衍生物、其异构体、消旋体或光学异构体、药用盐或其溶剂化物，
Figure A0113727400161
其中：
R1’、R2’、R3’分别代表氢原子、C1-20的饱和或不饱和的直链或支链脂肪烃、C3-20的环烷烃基、取代C3-20环烷烃基、C4-20的芳香烃基、取代C5- 20芳香烃基、C3-20杂环烃基、取代C3-20杂环烃基、β-羟基C2-20烃基、β-C1-10烷羰氧C2-10烃基、β-C5-14芳羰氧基C2-10烃基、β-取代C5-14芳羰氧基C2-10烃基、β-C1-10烷氧基C2-10烃基、β-C4-10芳氧基C2-10烃基、β-取代C4-10芳氧基C2-10烃基、β-巯基C2-20烃基、β-C1-10烷硫基C2-10烃基、β-C4-10芳硫基C2-10烃基、β-取代C4-10芳硫基C2-10烃基、β-氨基C2-20烃基、β-C1-10烷胺基C2-10烃基、β-C4-14芳胺基C2-10烃基、β-取代C4-14芳胺基C2-10烃基、β-C1-10烷酰胺基C2-10烃基、β-C5-14芳酰胺基C2-10烃基、β-取代C5-14芳酰胺基C1-10烃基、γ-羟基C2-20烃基、γ-C1-10烷羰氧C2-10烃基、γ-C5-14芳羰氧基C2-10烃基、γ-取代C5-14芳羰氧基C2-10烃基、γ-C1-10芳氧基C2-10烃基、γ-取代C5-10芳氧基C2-10烃基、γ-巯基C2-20烃基、γ-C1-10烷硫基C2-10烃基、γ-C4-10芳硫基C2-10烃基、γ-取代C4-10芳硫基C2-10烃基、γ-氨基C2-20烃基、γ-C1-10烷胺基C2-10烃基、γ-C4-14芳胺基C2-10烃基、γ-取代C4-14芳胺基C2-10烃基、γ-C1-10烷酰胺基C2-10烃基、γ-C5-14芳酰胺基C2-10烃基、γ-取代C5-14芳酰胺基C2-10烃基；或
R1’与R2’或R3’生成3-9元环状结构，特别是吗啉环、哌嗪环、哌啶环、吡咯啉环、咪唑啉环、吡唑啉环、噻唑啉环、高吗啉环、高哌嗪环、高哌啶环、取代的哌嗪环、N-(取代的C4-6芳烃基)哌嗪环、取代的哌啶环、取代的吡咯啉环、取代的咪唑啉环、N-(取代的C4-6芳烃基)咪唑啉环、取代的吡唑啉环、N-(取代的C4-6芳烃基)吡唑啉环、取代的噻唑啉环、取代的高吗啉环、取代的高哌嗪环、N-(取代的C4-6芳烃基)高哌嗪环、取代的高哌啶环，其中，每个带有取代基的基团的取代基选自：卤素、羟基、氰基、硝基、C1-10烃基、C4-6芳烃基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、一、二或三卤代C1-6烷基、氨基、C1-10烃胺基、C1-10烃酰氧基、C6-10芳酰氧基或C1-10烃酰胺基；
Y代表氰基、羧基、膦酸基、C1-10烷氧基羰基、C3-10杂环氧基羰基、取代的C3-10杂环氧基羰基、C4-10芳氧基羰基、取代的C4-10芳氧基羰基、氨甲酰基、C1-10烷胺基羰基、C3-10杂环胺基羰基、取代的C3-10杂环胺基羰基、C4-10芳胺基羰基、取代C4-10芳胺基羰基、单C1-10烷氧基膦酰基、单C3-10杂环氧基膦酰基、单(取代的C3-10杂环氧基)膦酰基、单C4-10芳氧基膦酰基、单(取代的C4-10芳氧基)膦酰基、二(C1-10烷氧基)膦酰基、二(C3-10杂环氧基)膦酰基、二(取代的C3-10杂环氧基)膦酰基、二(C4-10芳氧基)膦酰基、二(取代的C4-10芳氧基)膦酰基、单C1-10烷胺基膦酰基、单C4-10杂环胺基膦酰基、单(取代的C4-10杂环胺基)膦酰基、单C4-10芳胺基膦酰基、单(取代的C5-10芳胺基)膦酰基、二(C1-10烷胺基)膦酰基、二(C4 -10杂环胺基)膦酰基、二(取代的C4-10杂环胺基)膦酰基、二(C4-10芳胺基)膦酰基、二(取代的C5-10芳胺基)膦酰基、(C1-10烷胺基)(C1-10烷氧基)膦酰基、(C4-10杂环胺基)(C1-10烷氧基)膦酰基、(取代的C4-10杂环胺基)(C1 -10烷氧基)膦酰基、(C4-10芳胺基)(C1-10烷氧基)膦酰基、(取代的C5-10芳胺基)(C1-10烷氧基)膦酰基、(C1-10烷胺基)(C3-10杂环氧基)膦酰基、(C4 -10杂环胺基)(C3-10杂环氧基)膦酰基、(取代的C4-10杂环胺基)(C3-10杂环氧基)膦酰基、(C4-10芳胺基)(C3-10杂环氧基)膦酰基、(取代的C5-10芳胺基)(C3-10杂环氧基)膦酰基、(C1-10烷胺基)(取代的C3-10杂环氧基)膦酰基、(C4-10杂环胺基)(取代的C3-10杂环氧基)膦酰基、(取代的C4-10杂环胺基)(取代的C3-10杂环氧基)膦酰基、(C4-10芳胺基)(取代的C3-10杂环氧基)膦酰基、(取代的C5-10芳胺基)(取代的C3-10杂环氧基)膦酰基、(C1-10烷胺基)(C4-10芳氧基)膦酰基、(C4-10杂环胺基)(C4-10芳氧基)膦酰基、(取代的C4-10杂环胺基)(C4-10芳氧基)膦酰基、(C4-10芳胺基)(C4-10芳氧基)膦酰基、(取代的C5-10芳胺基)(C4-10芳氧基)膦酰基、(C1-10烷胺基)(取代的C4-10芳氧基)膦酰基、(C4-10杂环胺基)(取代的C4-10芳氧基)膦酰基、(取代的C4-10杂环胺基)(取代的C4-10芳氧基)膦酰基、(C4-10芳胺基)(取代的C4-10芳氧基)膦酰基、(取代的C5-10芳胺基)(取代的C4-10芳氧基)膦酰基、咪唑基、吡唑基、三氮唑基、四氮唑基、噁唑基、噻唑基、咪唑啉基、吡唑啉基、噁唑啉基、噻唑啉基，其中所述“二取代的膦酰基”中的取代基团可以相同，也可以不同，杂环指含1-3个选自N、O或S杂原子的单或稠合杂环，每个带有取代基的基团的取代基选自：卤素，羟基，氰基，硝基，C1-6烃基，C4-6芳烃基，C1-6烷氧基，C1-6烷硫基，一、二或三卤代C1-6烷基，氨基，C1-10烃胺基，C1-10烃酰氧基，C6-10芳酰氧基或C1-10烃酰胺基。
本发明再一方面涉及用于预防或治疗血栓性疾病如脑栓塞、心脏栓塞、肺栓塞等疾病的通式I所示的化合物、其衍生物、其异构体、消旋体或光学异构体、其药用盐或其溶剂化物，
其中：
R1、R2、R3分别代表氢原子、C1-20的饱和或不饱和的直链或支链脂肪烃、C3-20的环烷烃基、取代C3-20环烷烃基、C4-20的芳香烃基、取代C5-20芳香烃基、C3-20杂环烃基、取代C3-20杂环烃基、β-羟基C2-20烃基、β-C1 -10烷羰氧C2-10烃基、β-C5-14芳羰氧基C2-10烃基、β-取代C5-14芳羰氧基C2-10烃基、β-C1-10烷氧基C2-10烃基、β-C4-10芳氧基C2-10烃基、β-取代C4-10芳氧基C2-10烃基、β-巯基C2-20烃基、β-C1-10烷硫基C2-10烃基、β-C4-10芳硫基C2-10烃基、β-取代C4-10芳硫基C2-10烃基、β-氨基C2-20烃基、β-C1-10烷胺基C2-10烃基、β-C4-14芳胺基C2-10烃基、β-取代C4-14芳胺基C2-10烃基、β-C1-10烷酰胺基C2-10烃基、β-C5-14芳酰胺基C2-10烃基、β-取代C5-14芳酰胺基C1-10烃基、γ-羟基C2-20烃基、γ-C1-10烷羰氧C2-10烃基、γ-C5-14芳羰氧基C2-10烃基、γ-取代C5-14芳羰氧基C2-10烃基、γ-C1-10芳氧基C2-10烃基、γ-取代C5-10芳氧基C2-10烃基、γ-巯基C2-20烃基、γ-C1-10烷硫基C2-10烃基、γ-C4-10芳硫基C2-10烃基、γ-取代C5-10芳硫基C2-10烃基、γ-氨基C2-20烃基、γ-C1-10烷胺基C2-10烃基、γ-C4-14芳胺基C2-10烃基、γ-取代C4-14芳胺基C2-10烃基、γ-C1-10烷酰胺基C2-10烃基、γ-C5-14芳酰胺基C2-10烃基、γ-取代C5-14芳酰胺基C2-10烃基；或
R1与R2或R3生成3-9元环状结构，特别是吗啉环、哌嗪环、哌啶环、吡咯啉环、咪唑啉环、吡唑啉环、噻唑啉环、高吗啉环、高哌嗪环、高哌啶环、取代的哌嗪环、N-(取代的C4-6芳烃基)哌嗪环、取代的哌啶环、取代的吡咯啉环、取代的咪唑啉环、N-(取代的C4-6芳烃基)咪唑啉环、取代的吡唑啉环、N-(取代的C4-6芳烃基)吡唑啉环、取代的噻唑啉环、取代的高吗啉环、取代的高哌嗪环、N-(取代的C4-6芳烃基)高哌嗪环、取代的高哌啶环，其中，每个带有取代基的基团的取代基选自：卤素、羟基、氰基、硝基、C1-10烃基、C4-6芳烃基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、一、二或三卤代C1-6烷基、氨基、C1-10烃胺基、C1-10烃酰氧基、C6-10芳酰氧基或C1-10烃酰胺基；
Y代表氰基、羧基、膦酸基、C1-10烷氧基羰基、C3-10杂环氧基羰基、取代的C3-10杂环氧基羰基、C4-10芳氧基羰基、取代的C4-10芳氧基羰基、氨甲酰基、C1-10烷胺基羰基、C3-10杂环胺基羰基、取代的C3-10杂环胺基羰基、C4-10芳胺基羰基、取代C4-10芳胺基羰基、单C1-10烷氧基膦酰基、单C3-10杂环氧基膦酰基、单(取代的C3-10杂环氧基)膦酰基、单C4-10芳氧基膦酰基、单(取代的C4-10芳氧基)膦酰基、二(C1-10烷氧基)膦酰基、二(C3-10杂环氧基)膦酰基、二(取代的C3-10杂环氧基)膦酰基、二(C4-10芳氧基)膦酰基、二(取代的C4-10芳氧基)膦酰基、单C1-10烷胺基膦酰基、单C4-10杂环胺基膦酰基、单(取代的C4-10杂环胺基)膦酰基、单C4-10芳胺基膦酰基、单(取代的C5-10芳胺基)膦酰基、二(C1-10烷胺基)膦酰基、二(C4 -10杂环胺基)膦酰基、二(取代的C4-10杂环胺基)膦酰基、二(C4-10芳胺基)膦酰基、二(取代的C5-10芳胺基)膦酰基、(C1-10烷胺基)(C1-10烷氧基)膦酰基、(C4-10杂环胺基)(C1-10烷氧基)膦酰基、(取代的C4-10杂环胺基)(C1 -10烷氧基)膦酰基、(C4-10芳胺基)(C4-10烷氧基)膦酰基、(取代的C5-10芳胺基)(C1-10烷氧基)膦酰基、(C1-10烷胺基)(C3-10杂环氧基)膦酰基、(C4 -10杂环胺基)(C3-10杂环氧基)膦酰基、(取代的C4-10杂环胺基)(C3-10杂环氧基)膦酰基、(C4-10芳胺基)(C3-10杂环氧基)膦酰基、(取代的C5-10芳胺基)(C3-10杂环氧基)膦酰基、(C1-10烷胺基)(取代的C3-10杂环氧基)膦酰基、(C4-10杂环胺基)(取代的C3-10杂环氧基)膦酰基、(取代的C4-10杂环胺基)(取代的C3-10杂环氧基)膦酰基、(C4-10芳胺基)(取代的C3-10杂环氧基)膦酰基、(取代的C5-10芳胺基)(取代的C3-10杂环氧基)膦酰基、(C1-10烷胺基)(C4-10芳氧基)膦酰基、(C4-10杂环胺基)(C4-10芳氧基)膦酰基、(取代的C4-10杂环胺基)(C4-10芳氧基)膦酰基、(C4-10芳胺基)(C4-10芳氧基)膦酰基、(取代的C5-10芳胺基)(C4-10芳氧基)膦酰基、(C1-10烷胺基)(取代的C4-10芳氧基)膦酰基、(C4-10杂环胺基)(取代的C4-10芳氧基)膦酰基、(取代的C4-10杂环胺基)(取代的C4-10芳氧基)膦酰基、(C4-10芳胺基)(取代的C4-10芳氧基)膦酰基、(取代的C5-10芳胺基)(取代的C4-10芳氧基)膦酰基、咪唑基、吡唑基、三氮唑基、四氮唑基、噁唑基、噻唑基、咪唑啉基、吡唑啉基、噁唑啉基、噻唑啉基，其中所述“二取代的膦酰基”中的取代基团可以相同，也可以不同，杂环指含1-3个选自N、O或S杂原子的单或稠合杂环，每个带有取代基的基团的取代基选自：卤素，羟基，氰基，硝基，C1-6烃基，C4-6芳烃基，C1-6烷氧基，C1-6烷硫基，一、二或三卤代C1-6烷基，氨基，C1-10烃胺基，C1-10烃酰氧基，C6-10芳酰氧基或C1-10烃酰胺基。
本发明再一方面涉及药物组合物，其含有至少一种式Ia或式I所示的化合物、其衍生物、其异构体、消旋体或光学异构体、其药用盐或其溶剂化物，及药用载体或赋形剂。
本发明还涉及预防或治疗血栓性疾病，尤其是预防或治疗如脑栓塞、心脏栓塞、肺栓塞等疾病的方法，其包括对患有血栓性疾病的患者给予预防或治疗有效量的式I或式Ia的化合物、其衍生物、其异构体、消旋体或光学异构体、其药用盐或其溶剂化物。
本发明还涉及制备上述式Ia化合物的方法：首先，本发明人发现了一类新型的类Mannich反应，即当R3’＝HO-Ar，Y＝PO(OR)OR’时，
Figure A0113727400211
酚醛、仲胺与亚磷酸酯在有/无有机溶剂、有/无催化剂存在下，经加热到40-300℃和/或加压到0.1-20Mpa进行反应制备，其中R1’、R2’和R3’同如上所定义，R与R’为C0-10烃基；所述的有机溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、丙酮、丁酮、甲苯、二甲苯、1，2-二氯乙烷、甲氢呋喃、1，4-二氧六环、乙二醇二甲醚、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜；催化剂为酸或/和碱催化剂，酸催化剂为路易斯酸包括有机酸或无机酸，碱催化剂为路易斯碱包括有机碱叔胺与无机碱。该反应的发现与应用使本发明人得以大量制备高活性的新型α-胺基膦酸及其衍生物。
其酰胺可按本领域共知的方法，由相应的酸制备酰卤，再与相应的胺缩合而得，或由相应的酸与相应的胺在缩合剂存在下反应制备。
其次，当Y＝CN时，可应用下述三元Mannich反应，或
Figure A0113727400213
当Y＝COOH时，可由相应的腈水解制备，其水解方法为本领域公知的酸水解法、碱水解法或过氧化氢氧化水解法；或由相应的酰氨水解制备，其水解方法为本领域公知的酸水解法或碱水解法。
当Y＝COOR，CONHR或CONRR’时，均可由相应的羧酸制备，其制备方法为本领域公知的酯化与酰胺化方法。
再次，还可由相应的胺与相应的卤代烃或磺酸酯通过烷基化制备，或
上述方法还包括将所述的反应得到的产物经不对称反应或进一步拆分制成同分异构体或光学异构体的步骤；还包括将反应所得到的产物与无机酸或有机酸反应，形成药学上可接受的盐，即无机酸如盐酸、硫酸、磷酸和氢溴酸的盐；或有机酸盐，即乙酸、草酸、柠檬酸、葡萄糖酸、琥珀酸、酒石酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、苯甲酸、乳酸和马来酸的盐；还包括将反应所得的产物与无机碱或有机碱反应所形成的药用盐，即碱金属如Li，Na和K；与碱土金属如Ca和Mg与有机碱如二乙醇胺，胆碱等；或与手性碱如烷基苯基胺等形成药用盐。
附图说明
图1为式Ia的化合物1和阿司匹林对角叉菜胶(5mg/kg ip)诱发的小鼠尾动脉血栓形成中成栓率的影响。 X±SE，n＝40-50，**p＜0.01与模型对照组相比。
图2为式Ia的化合物1和阿司匹林对角叉菜胶(5mg/kg ip)诱发的小鼠尾动脉血栓形成中血栓长度的影响。 X±SE，n＝14-44，**p＜0.01与模型对照组相比。
图3为式Ia的化合物2和阿司匹林对角叉菜胶(5mg/kg ip)诱发的小鼠尾动脉血栓形成中成栓率的影响。 X±SE，n＝16-44，**p＜0.01与模型对照组相比。
图4为式Ia的化合物2和阿司匹林对角叉菜胶(5mg/kg ip)诱发的小鼠尾动脉血栓形成中血栓长度的影响。 X±SE，n＝21-44，*p(0.05，**p＜0.01与模型对照组相比。
图5为式Ia的化合物1在角叉菜胶(5mg/kg ip)诱发的小鼠尾动脉血栓启动后1小时对成栓率的影响。 X±SE，n＝20，*p＜0.05，**p＜0.01与模型对照组相比。
图6为式Ia的化合物1在角叉菜胶(5mg/kg ip)诱发的小鼠尾动脉血栓启动后1小时对血栓长度的影响。 X±SE，n＝20，**p＜0.01与模型对照组相比。
图7为式Ia的化合物1在角叉菜胶(5mg/kg ip)诱发的小鼠尾动脉血栓启动后6小时对成栓率的影响。 X±SE，n＝20，*p＜0.05，**p＜0.01与模型对照组相比。
图8为式Ia的化合物1在角叉菜胶(5mg/kg ip)诱发的小鼠尾动脉血栓启动后6小时对血栓长度的影响。 X±SE，n＝20，*p＜0.05与模型对照组相比。
图9为式Ia的化合物1在角叉菜胶(5mg/kg ip)诱发的小鼠尾动脉血栓启动后12小时对成栓率的影响。 X±SE，n＝20，*p＜0.05与模型对照组相比。
图10为式Ia的化合物1在角叉菜胶(5mg/kg ip)诱发的小鼠尾动脉血栓启动后12小时对血栓长度的影响。 X±SE，n＝20，*p＜0.05，**p＜0.01与模型对照组相比。
图11为式Ia的化合物1在角叉菜胶(5mg/kg ip)诱发的小鼠尾动脉血栓启动后24小时对成栓率的影响。 X±SE，n＝20，*p＜0.05与模型对照组相比。
图12为式Ia的化合物1在角叉菜胶(5mg/kg ip)诱发的小鼠尾动脉血栓启动后24小时对血栓长度的影响。 X±SE，n＝20，*p＜0.05，**p＜0.01与模型对照组相比。
图13为大鼠尾静脉注射化合物1后2小时对血浆t-PA含量的影响。X±SD，n＝7-16，**p＜0.01与正常对照组相比较。
图14为大鼠静脉注射化合物1后2小时对血浆PAI-1活性的影响。X±SD，n＝7-16，**p＜0.01与正常对照组相比较。
图15为式Ia的化合物2对角叉菜胶(5mg/kg ip)诱发的小鼠尾动脉血栓形成过程中血浆TXB2含量的影响。 X±SD，n＝11-13，*p＜0.05，**p＜0.01与正常对照组
相比较；#p＜0.05，**p＜0.0 1与模型对照组相比较。
图16为式Ia的化合物1对角叉菜胶(5mg/kg ip)诱发的小鼠尾动脉血栓形成过程中血浆6-Keto-PGF1α含量的影响。 X±SD，n＝12-13，*p＜0.05，**p＜0.01与正常对照组相比较；#p＜0.05，**p＜0.01与模型对照组相比较。
根据本发明，本发明中所用术语“血栓性疾病”是指与血栓形成相关的疾病如脑栓塞、心脏栓塞、肺栓塞等疾病。
根据本发明通式I的化合物，R1或R2优选分别为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、2-羟基乙基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基、2-丙氧基乙基、2-异丙氧基乙基、2-丁氧基乙基、2-异丁氧基乙基、2-叔丁氧基乙基、2-氨基乙基、2-甲胺基乙基、2-乙胺基乙基、2-丙胺基乙基、2-异丙胺基乙基、2-丁胺基乙基、2-异丁胺基乙基、2-叔丁胺基乙基、2-(二甲胺基)乙基、2-(二乙胺基)乙基、2-(二丙胺基)乙基、2-(二丙胺基)乙基、2-(二丁胺基)乙基、2-(二异丁胺基)乙基、2-(二叔丁胺基)乙基、2-吗啉基乙基、2-哌啶基乙基、2-哌嗪基乙基、2-(4-甲基哌嗪基)乙基、3-羟基丙基、3-甲氧基丙基、3-乙氧基丙基、3-丙氧基丙基、3-异丙氧基丙基、3-丁氧基丙基、3-异丁氧基丙基、3-叔丁氧基丙基、3-氨基丙基、3-甲胺基丙基、3-乙胺基丙基、3-丙胺基丙基、3-异丙胺基丙基、3-丁胺基丙基、3-异丁胺基丙基、3-叔丁胺基丙基、3-(二甲胺基)丙基、3-(二丙胺基)丙基、3-(二丙胺基)丙基、3-(二丙胺基)丙基、3-(二丁胺基)丙基、3-(二异丁胺基)丙基、3-(二叔丁胺基)丙基、3-吗啉基丙基、3-哌啶基丙基、3-哌嗪基丙基、3-(4-甲基哌嗪基)丙基、；或者，
R1R2N优选为吗啉基、哌嗪基、4-甲基哌嗪基、4-(2-吡啶基)哌嗪基、4-(4-甲基-2-吡啶基)哌嗪基、4-(4-哌啶甲基-2-吡啶基)哌嗪基、4-(3-吡啶基)哌嗪基、4-(4-吡啶基)哌嗪基、4-(2-嘧啶基)哌嗪基、4-(4-嘧啶基)哌嗪基、4-(5-嘧啶基)哌嗪基、4-(6-嘧啶基)哌嗪基、4-(2-哒嗪基)哌嗪基、4-(4，6-二甲氧基-2-三嗪基)哌嗪基、4-(2-氯苯基)哌嗪基、4-(3-氯苯基)哌嗪基、4-(4-氯苯基)哌嗪基、4-(2-氟苯基)哌嗪基、4-(3-氟苯基)哌嗪基、4-(4-氟苯基)哌嗪基、4-(2-氯苯基)哌嗪基、4-(3，4-二氯苯基)哌嗪基、4-(5-氯-2-甲基苯基)哌嗪基、4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基、4-(3-甲氧基苯基)哌嗪基、4-(4-甲氧基苯基)哌嗪基、4-双(4-氟苯基)甲基哌嗪基、4-氨甲酰基-4-哌啶基哌啶基；
R3优选为氢原子、甲基、C2-12的烃基、C3-8环烃基、C6-12芳烃基、取代的C6-12芳烃基、C4-12杂环芳烃基、取代的C4-12杂环芳烃基，其中，每个带有取代基的基团的取代基选自：卤素，羟基，氰基，硝基，C1-6烃基，C4-6芳烃基，C1-6烷氧基，C1-6烷硫基，一、二或三卤代C1-6烷基，氨基，C1-10烃胺基，C1-10烃酰氧基，C6-10芳酰氧基或C1-10烃酰胺基，取代基可有一、二、三或四个，可相同或不同；
Y优选为氰基、羧基、C1-10烃氧基羰基、氨甲酰基、C1-10烃胺基羰基、膦酸基、一C1-10烃氧基膦酰基、二C1-10烃氧基膦酰基、C1-10烃氧基C1-10烃胺基膦酰基、一C1-10烃胺基膦酰基、二C1-10烃胺基膦酰基、咪唑基、吡唑基、三氮唑基、四氮唑基、噁唑基、噻唑基、咪唑啉基、吡唑啉基、噁唑啉基、噻唑啉基。
在本发明的一个优选实施方案中，所述的R1R2N为4-(2-吡啶基)哌嗪基，R3为3，5-二甲氧基-4-羟基苯基，Y为二乙氧基膦酰基。
根据本发明，式I或式Ia化合物的酸加成盐举例讲是无机酸盐如盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、氢溴酸盐；或有机酸盐如乙酸盐、草酸盐、柠檬盐、葡萄糖酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐和马来酸盐；式I化合物与碱形成盐举例讲是碱金属盐如锂，钠和钾盐；碱土金属盐如钙和镁盐；有机碱盐如二乙醇胺盐和胆碱盐等；或手性碱盐如烷基苯基胺盐。
本发明的化合物的溶剂化物可以是水合物或包含其它的结晶溶剂如醇类。
本发明进一步涉及新的用于预防或治疗血栓性疾病，或作为工具药用于研究血栓形成相关的疾病的通式Ia所示的新化合物、其衍生物、其异构体、消旋体或光学异构体、药用盐或溶剂化物，
Figure A0113727400261
其中：
R1’、R2’、R3’分别代表氢原子、C1-20的饱和或不饱和的直链或支链脂肪烃、C3-20的环烷烃基、取代C3-20环烷烃基、C4-20的芳香烃基、取代C5- 20芳香烃基、C3-20杂环烃基、取代C3-20杂环烃基、β-羟基C2-20烃基、β-C1-10烷羰氧C2-10烃基、β-C5-14芳羰氧基C2-10烃基、β-取代C5-14芳羰氧基C2-10烃基、β-C1-10烷氧基C2-10烃基、β-C4-10芳氧基C2-10烃基、β-取代C4-10芳氧基C2-10烃基、β-巯基C2-20烃基、β-C1-10烷硫基C2-10烃基、β-C4-10芳硫基C2-10烃基、β-取代C4-10芳硫基C2-10烃基、β-氨基C2-20烃基、β-C1-10烷胺基C2-10烃基、β-C4-14芳胺基C2-10烃基、β-取代C4-14芳胺基C2-10烃基、β-C1-10烷酰胺基C2-10烃基、β-C5-14芳酰胺基C2-10烃基、β-取代C5-14芳酰胺基C1-10烃基、γ-羟基C2-20烃基、γ-C1-10烷羰氧C2-10烃基、γ-C5-14芳羰氧基C2-10烃基、γ-取代C5-14芳羰氧基C2-10烃基、γ-C1-10芳氧基C2-10烃基、γ-取代C5-10芳氧基C2-10烃基、γ-巯基C2-20烃基、γ-C1-10烷硫基C2-10烃基、γ-C4-10芳硫基C2-10烃基、γ-取代C5-10芳硫基C2-10烃基、γ-氨基C2-20烃基、γ-C1-10烷胺基C2-10烃基、γ-C4-14芳胺基C2-10烃基、γ-取代C4-14芳胺基C2-10烃基、γ-C1-10烷酰胺基C2-10烃基、γ-C5-14芳酰胺基C2-10烃基、γ-取代C5-14芳酰胺基C2-10烃基；或
R1’与R2’或R3’生成3-9元环状结构，特别是吗啉环、哌嗪环、哌啶环、吡咯啉环、咪唑啉环、吡唑啉环、噻唑啉环、高吗啉环、高哌嗪环、高哌啶环、取代的哌嗪环、N-(取代的C4-6芳烃基)哌嗪环、取代的哌啶环、取代的吡咯啉环、取代的咪唑啉环、N-(取代的C4-6芳烃基)咪唑啉环、取代的吡唑啉环、N-(取代的C4-6芳烃基)吡唑啉环、取代的噻唑啉环、取代的高吗啉环、取代的高哌嗪环、N-(取代的C4-6芳烃基)高哌嗪环、取代的高哌啶环，其中，每个带有取代基的基团的取代基选自：卤素、羟基、氰基、硝基、C1-10烃基、C4-6芳烃基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、一、二或三卤代C1-6烷基、氨基、C1-10烃胺基、C1-10烃酰氧基、C6-10芳酰氧基或C1-10烃酰胺基；
Y代表氰基、羧基、膦酸基、C1-10烷氧基羰基、C3-10杂环氧基羰基、C4-10芳氧基羰基、取代C4-10芳氧基羰基、氨甲酰基、C1-10烷胺基羰基、C3-10杂环胺基羰基、C4-10芳胺基羰基、取代C4-10芳胺基羰基、C1-10烷氧基膦酰基、C3-10杂环氧基膦酰基、C4-10芳氧基膦酰基、取代C4-10芳氧基膦酰基、C1-10烷胺基膦酰基、C4-10杂环胺基膦酰基、C4-10芳胺基膦酰基、取代C5-10芳胺基膦酰基、咪唑基、吡唑基、三氮唑基、四氮唑基、噁唑基、噻唑基、咪唑啉基、吡唑啉基、噁唑啉基、噻唑啉基，其中所述杂环指含1-3个选自N、O或S杂原子的单或稠合杂环，每个带有取代基的基团的取代基选自：卤素，羟基，氰基，硝基，C1-6烃基，C4-6芳烃基，C1 -6烷氧基，C1-6烷硫基，一、二或三卤代C1-6烷基，氨基，C1-10烃胺基，C1-10烃酰氧基，C6-10芳酰氧基或C1-10烃酰胺基。
优选地，本发明的式Ia化合物可选自下面化合物组成的组中的任一种：
2-(3，5-二甲氧基-4-羟基苯基)-2-[4-(2-吡啶基)哌嗪基]甲基膦酸二乙酯；
2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-2-[4-(2-吡啶基)哌嗪基]甲基膦酸二乙酯；
2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-2-(4-甲基哌嗪基)甲基膦酸二乙酯；
2-(3，4-亚甲二氧基苯基)-2-(4-甲基哌嗪基)乙腈；
2-(2-呋喃基)-2-(4-甲基哌嗪基)乙腈；
2-氰基-1，4-二苄基哌嗪
2-氰基-1-甲基-1-氮杂双环[3，2，1]-2-庚烯(2-氰基-2-托品烯)
8-苄基-6β-氰基-8-氮杂双环[3，2，1]辛-3-烯-2-酮；和
2-吗啉基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙酸。
根据本发明，式Ia所示的胺衍生物、其异构体、消旋体或光学异构体、药用盐或溶剂化物，也具有预防或治疗调节血管内皮细胞功能的作用。其中式Ia胺衍生物的酸加成盐举例讲是无机酸盐如盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、氢溴酸盐；或有机酸盐如乙酸盐、草酸盐、柠檬盐、葡萄糖酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、马来酸盐、烟酸盐、肉桂酸盐或3-羟基-3-甲基戊二酸盐。优选式Ia胺衍生物的盐酸盐、马来酸盐、对甲苯磺酸盐、肉桂酸盐和3-羟基-3-甲基戊二酸盐。此外，式Ia化合物与碱形成的盐和其溶剂化物如上文对式I化合物定义。
更具体讲，本发明通式I衍生物中，R1、R2、R3可相同或不同，分别代表氢原子、C1-20的饱和或不饱和的直链或支链脂肪烃、C3-20的环烷烃基、取代C3-20环烷烃基、C4-20的芳香烃基、取代C5-20芳香烃基、C3-20杂环烃基、取代C3-20杂环烃基、β-羟基C2-20烃基、β-C1-10烷羰氧C2-10烃基、β-C5-14芳羰氧基C2-10烃基、β-取代C5-14芳羰氧基C2-10烃基、β-C1-10烷氧基C2-10烃基、β-C4-10芳氧基C2-10烃基、β-取代C4-10芳氧基C2-10烃基、β-巯基C2-20烃基、β-C1-10烷硫基C2-10烃基、β-C4-10芳硫基C2-10烃基、β-取代C4-10芳硫基C2-10烃基、β-氨基C2-20烃基、β-C1-10烷胺基C2-10烃基、β-C4-14芳胺基C2-10烃基、β-取代C4-14芳胺基C2-10烃基、β-C1-10烷酰胺基C2-10烃基、β-C5-14芳酰胺基C2-10烃基、β-取代C5-14芳酰胺基C1-10烃基、γ-羟基C2-20烃基、γ-C1-10烷羰氧C2-10烃基、γ-C5-14芳羰氧基C2-10烃基、γ-取代C5-14芳羰氧基C2-10烃基、γ-C1-10芳氧基C2-10烃基、γ-取代C5-10芳氧基C2-10烃基、γ-巯基C2-20烃基、γ-C1-10烷硫基C2-10烃基、γ-C4-10芳硫基C2-10烃基、γ-取代C5-10芳硫基C2-10烃基、γ-氨基C2-20烃基、γ-C1-10烷胺基C2-10烃基、γ-C4-14芳胺基C2-10烃基、γ-取代C4-14芳胺基C2-10烃基、γ-C1-10烷酰胺基C2-10烃基、γ-C5-14芳酰胺基C2-10烃基、γ-取代C5-14芳酰胺基C2-10烃基；或
R1与R2或R3生成3-9元环状结构，特别是吗啉环、哌嗪环、哌啶环、吡咯啉环、咪唑啉环、吡唑啉环、噻唑啉环、高吗啉环、高哌嗪环、高哌啶环、取代的哌嗪环、N-(取代的C4-6芳烃基)哌嗪环、取代的哌啶环、取代的吡咯啉环、取代的咪唑啉环、N-(取代的C4-6芳烃基)咪唑啉环、取代的吡唑啉环、N-(取代的C4-6芳烃基)吡唑啉环、取代的噻唑啉环、取代的高吗啉环、取代的高哌嗪环、N-(取代的C4-6芳烃基)高哌嗪环、取代的高哌啶环，其中，每个带有取代基的基团的取代基选自：卤素、羟基、氰基、硝基、C1-10烃基、C4-6芳烃基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、一、二或三卤代C1-6烷基、氨基、C1-10烃胺基、C1-10烃酰氧基、C6-10芳酰氧基或C1-10烃酰胺基；
Y代表氰基、羧基、膦酸基、C1-10烷氧基羰基、C3-10杂环氧基羰基、C4-10芳氧基羰基、取代C4-10芳氧基羰基、氨甲酰基、C1-10烷胺基羰基、C3-10杂环胺基羰基、C4-10芳胺基羰基、取代C4-10芳胺基羰基、C1-10烷氧基膦酰基、C3-10杂环氧基膦酰基、C4-10芳氧基膦酰基、取代C4-10芳氧基膦酰基、C1-10烷胺基膦酰基、C4-10杂环胺基膦酰基、C4-10芳胺基膦酰基、取代C5-10芳胺基膦酰基、咪唑基、吡唑基、三氮唑基、四氮唑基、噁唑基、噻唑基、咪唑啉基、吡唑啉基、噁唑啉基、噻唑啉基，其中所述杂环指含1-3个选自N、O或S杂原子的单或稠合杂环，每个带有取代基的基团的取代基选自：卤素，羟基，氰基，硝基，C1-6烃基，C4-6芳烃基，C1 -6烷氧基，C1-6烷硫基，一、二或三卤代C1-6烷基，氨基，C1-10烃胺基，C1-10烃酰氧基，C6-10芳酰氧基或C1-10烃酰胺基；
当Y＝PO(OEt)2时，优选的式I化合物见表1。
 表1 Y＝PO(OEt)2时，优选的式I化合物及其取代基化合物编号    R1R2N                   R3                    Y            分子式1            
Figure A0113727400291
              PO(OEt)2    C22H32N3O6P2                            PO(OEt)2    C21H30N3O5P3                             PO(OEt)2    C20H28Cl2N3O4P4
Figure A0113727400302
                            PO(OEt)2    C20H28Br2N3O4P5
Figure A0113727400303
                               PO(OEt)2    C20H30N3O4P6                             PO(OEt)2    C20H29N4O6P7
Figure A0113727400305
                            PO(OEt)2    C21H31N4O7P8                            PO(OEt)2    C20H30N3O5P9                              PO(OEt)2    C20H30N3O5P10                             PO(OEt)2    C16H29N2O4P11
Figure A0113727400309
                         PO(OEt)2    C18H33N2O6P12
Figure A01137274003010
                          PO(OEt)2    C17H31N2O5P13
Figure A01137274003011
                         PO(OEt)2    C16H28N3O6P14
Figure A01137274003012
                         PO(OEt)2    C16H30N3O7P15
Figure A01137274003013
                        PO(OEt)2    C16H29N2O5P16
Figure A01137274003014
                         PO(OEt)2    C16H29N2O5P17
Figure A01137274003015
                            PO(OEt)2    C15H26NO5P18
Figure A01137274003016
                         PO(OEt)2    C17H30NO7P19                           PO(OEt)2    C16H28NO6P20
Figure A01137274003018
                         PO(OEt)2    C15H25N2O7P21                          PO(OEt)2    C15H27N3O8P22
Figure A01137274003020
                        PO(OEt)2    C15H26NO6P23                           PO(OEt)2    C15H26NO6P24
Figure A0113727400311
                            PO(OEt)2    C21H31N4O6P25                              PO(OEt)2    C20H29N4O5P26                             PO(OEt)2    C19H27Cl2N4O4P27                             PO(OEt)2    C19H27Br2N4O4P28
Figure A0113727400315
                               PO(OEt)2    C19H29N4O4P29
Figure A0113727400316
                            PO(OEt)2    C19H28N5O6P30                             PO(OEt)2    C20H30N5O7P31                            PO(OEt)2    C19H29N4O5P32                              PO(OEt)2    C19H29N4O5P33
Figure A01137274003110
                             PO(OEt)2    C22H34N3O6P34                               PO(OEt)2    C22H32N3O5P35                              PO(OEt)2    C20H30Cl2N3O4P36                              PO(OEt)2    C20H30Br2N3O4P37                                 PO(OEt)2    C20H32N3O4P38                              PO(OEt)2    C20H31N4O6P39
Figure A01137274003116
                             PO(OEt)2    C21H33N4O7P40                             PO(OEt)2    C20H32N3O5P41                               PO(OEt)2    C20H32N3O5P42
Figure A01137274003119
                         PO(OEt)2    C27H44N4O6P43
Figure A01137274003120
                          PO(OEt)2    C27H42N4O5P44                             PO(OEt)2    C25H40Cl2N4O4P45
Figure A0113727400322
                            PO(OEt)2    C25H40Br2N4O4P46                                PO(OEt)2    C25H42N4O4P47                             PO(OEt)2    C25H41N5O6P48
Figure A0113727400325
                            PO(OEt)2    C26H43N5O7P49                            PO(OEt)2    C25H42N4O5P5O
Figure A0113727400327
                             PO(OEt)2    C25H42N4O5P51                               PO(OEt)2    C23H32FN2O6P52                                PO(OEt)2    C22H30FN2O5P53
Figure A01137274003210
                              PO(OEt)2    C21H28Cl2FN2O4P54
Figure A01137274003211
                              PO(OEt)2    C21H28Br2FN2O4P55
Figure A01137274003212
                                 PO(OEt)2    C21H30FN2O4P56                               PO(OEt)2    C21H29FN3O6P57
Figure A01137274003214
                              PO(OEt)2    C22H31N3O7P58                              PO(OEt)2    C21H30FN2O5P59
Figure A01137274003216
                               PO(OEt)2    C21H30FN2O5P60                             PO(OEt)2    C23H32FN2O6P61                              PO(OEt)2    C22H30FN2O5P62
Figure A01137274003219
                            PO(OEt)2    C21H28Cl2FN2O4P63
Figure A0113727400331
                             PO(OEt)2    C21H28Br2FN2O4P64
Figure A0113727400332
                                PO(OEt)2    C21H30FN2O4P65                              PO(OEt)2    C21H29FN3O6P66                              PO(OEt)2    C22H31N3O7P67
Figure A0113727400335
                            PO(OEt)2    C21H30FN2O5P68                               PO(OEt)2    C21H30FN2O5P69
Figure A0113727400337
                           PO(OEt)2    C23H31Cl2N2O6P70                             PO(OEt)2    C22H29Cl2N2O5P71
Figure A0113727400339
                           PO(OEt)2    C21H27Cl4N2O4P72
Figure A01137274003310
                           PO(OEt)2    C21H27Br2Cl2N2O4P73                               PO(OEt)2    C21H29Cl2N2O4P74                            PO(OEt)2    C21H28Cl2N3O6P75
Figure A01137274003313
                           PO(OEt)2    C22H30Cl2N3O7P76                           PO(OEt)2    C21H29Cl2N2O5P77
Figure A01137274003315
                            PO(OEt)2    C21H29Cl2N2O5P78                           PO(OEt)2    C24H34ClN2O6P79                            PO(OEt)2    C23H32ClN2O5P8O                            PO(OEt)2    C22H30Cl3N2O4P81                            PO(OEt)2    C22H30Br2ClN2O4P82
Figure A01137274003320
                              PO(OEt)2    C22H32ClN2O4P83                            PO(OEt)2    C22H31ClN3O6P84                              PO(OEt)2    C23H33ClN3O7P85
Figure A0113727400342
                            PO(OEt)2    C22H32ClN2O5P86                               PO(OEt)2    C22H31N2O7P87                              PO(OEt)2    C24H33N2O8P88                             PO(OEt)2    C23H31N2O7P89                             PO(OEt)2    C22H29Cl2N2O6P90
Figure A0113727400347
                            PO(OEt)2    C22H29Br2N2O6P91
Figure A0113727400348
                               PO(OEt)2    C22H31N2O6P92
Figure A0113727400349
                            PO(OEt)2    C22H30N3O8P93                             PO(OEt)2    C23H32N3O9P94
Figure A01137274003411
                           PO(OEt)2    C22H31N2O7P95                              PO(OEt)2    C22H31N2O7P96                            PO(OEt)2    C24H44N3O7P97
Figure A01137274003414
                            PO(OEt)2    C23H42N3O6P98                            PO(OEt)2    C22H40Cl2N3O5P99
Figure A01137274003416
                           PO(OEt)2    C22H40Br2N3O5P100                              PO(OEt)2    C22H42N3O5P101
Figure A01137274003418
                          PO(OEt)2    C22H41N4O7P102
Figure A01137274003419
                          PO(OEt)2    C23H43N4O8P103                          PO(OEt)2    C22H42N3O6P104                                PO(OEt)2    C22H42N3O6P105                             PO(OEt)2    C22H34N5O8P106
Figure A0113727400353
                             PO(OEt)2    C21H32N5O7P107
Figure A0113727400354
                            PO(OEt)2    C20H30Cl2N5O6P108
Figure A0113727400355
                            PO(OEt)2    C20H30Br2N5O6P109                                PO(OEt)2    C20H32N5O6P110
Figure A0113727400357
                            PO(OEt)2    C20H31N6O8P112                             PO(OEt)2    C21H33N6O9P113
Figure A0113727400359
                           PO(OEt)2    C20H32N5O7P114                              PO(OEt)2    C20H32N5O7P115                            PO(OEt)2    C30H37F2N2O6P116
Figure A01137274003512
                            PO(OEt)2    C29H35F2N2O5P117
Figure A01137274003513
                           PO(OEt)2    C28H33Cl2F2N2O4P118
Figure A01137274003514
                           PO(OEt)2    C28H33Br2F2N2O4P119
Figure A01137274003515
                              PO(OEt)2    C28H35F2N2O4P120
Figure A01137274003516
                           PO(OEt)2    C28H34F2N3O6P121
Figure A01137274003517
                           PO(OEt)2    C29H36F2N3O7P122
Figure A0113727400361
                          PO(OEt)2    C28H35F2N2O5P123
Figure A0113727400362
                            PO(OEt)2    C28H35F2N2O5P124
Figure A0113727400363
                            PO(OEt)2    C21H31N4O6P125
Figure A0113727400364
                             PO(OEt)2    C21H29N4O5P126
Figure A0113727400365
                            PO(OEt)2    C19H27Cl2N4O4P127                             PO(OEt)2    C19H27Br2N4O4P128                                PO(OEt)2    C19H29N4O4P129                             PO(OEt)2    C19H28N5O6P130                             PO(OEt)2    C20H30N5O7P131                            PO(OEt)2    C19H29N4O5P132                              PO(OEt)2    C19H29N4O5P当Y为氰基时，优选的式I化合物及其取代基见表1所示。
  表2 Y＝CN时，优选的式I化合物及其取代基化合物编号    R1R2N    R3    Y    分子式133
Figure A01137274003612
                 H                             CN    C6H10N2O134
Figure A01137274003613
               H                             CN    C7H13N3135                       CN    C15H20N2O4136                        CN    C13H14N2O3137
Figure A01137274003616
                        CN    C10H12N2O2128                         CN    C10H12N2OS139
Figure A01137274003618
                        CN    C12H13ClN2O140
Figure A01137274003619
                        CN    C12H13FN2O141                                      CN    C12H13FN2O142
Figure A0113727400372
                                     CN    C12H13FN2O143                                      CN    C12H12ClFN2O144
Figure A0113727400374
                                      CN    C12H12ClFN2O145                                       CN    C13H16N2O146
Figure A0113727400376
                                     CN    C13H16N2O147                                      CN    C13H16N2O148
Figure A0113727400378
                                  CN    C16H23N3O3149                                   CN    C15H20N4O4150                                    CN    C14H17N3O2151                                   CN    C14H16ClN3O2152                                      CN    C11H15N3O153                                      CN    C11H15N3S154                                      CN    C13H16ClN3155
Figure A01137274003715
                                     CN    C13H16FN3156
Figure A01137274003716
                                    CN    C13H16FN3157                                     CN    C13H16FN3158                                     CN    C13H15ClFN3159                                      CN    C13H15ClFN3160
Figure A01137274003720
                                     CN    C13H19N3161                                     CN    C13H19N3162                                     CN    C13H19N3163                                     CN    C16H14N2O2164
Figure A01137274003724
                                     CN    C13H12N2O165
Figure A01137274003725
                                   CN    C17H17N3O166
Figure A01137274003726
                                     CN    C17H19ClN4167                                   CN    C19H24N4O3168
Figure A01137274003728
                                  CN    C19H24N4O3169                                     CN    C18H22N4O3170                                     CN    C17H20N4O2171                                      CN    C16H17FN4172                                       CN    C17H20N4173
Figure A0113727400385
                                     CN    C17H20N4174
Figure A0113727400386
                                     CN    C17H20N4175
Figure A0113727400387
                                    CN    C13H20ClN3176                                   CN    C16H27N3O3177                                    CN    C16H27N3O3178
Figure A01137274003810
                                    CN    C13H20FN3179
Figure A01137274003811
                                    CN    C14H23N3180                                    CN    C14H23N3181                                    CN    C14H23N3182                                   CN    C19H21N3183
Figure A01137274003815
                                           CN    C9H12N2184                                      CN    C15H14N2O当Y＝CONH2时，优选的化合物与取代基见表3
  表3 优选式I化合物，其中式I中Y＝CONH2化合物编号    R1R2N                    R3                     Y         分子式185            
Figure A01137274003817
                  H                      CONH2    C6H12N2O2186                             H                      CONH2    C7H15N3O187                             CONH2    C15H22N2O5188                              CONH2    C13H16N2O4189                          CONH2    C10H14N2O3190
Figure A0113727400392
                         CONH2    C10H14N2O2S191                          CONH2    C12H15ClN2O2192                          CONH2    C12H15FN2O2193                         CONH2    C12H15FN2O2194                         CONH2    C12H15FN2O2195
Figure A0113727400397
                        CONH2    C12H14ClFN2O2196                          CONH2    C12H14ClFN2O2197
Figure A0113727400399
                         CONH2    C13H18N2O2198
Figure A01137274003910
                        CONH2    C13H18N2O2199                         CONH2    C13H18N2O2200
Figure A01137274003912
                      CONH2    C16H25N3O4201
Figure A01137274003913
                      CONH2    C15H22N4O5202
Figure A01137274003914
                       CONH2    C14H19N3O3203
Figure A01137274003915
                       CONH2    C14H18ClN3O3204
Figure A01137274003916
                        CONH2    C11H17N3O2205                         CONH2    C11H17N3OS206                         CONH2    C13H18ClN3O207                         CONH2    C13H18FN3O208                         CONH2    C13H18FN3O209
Figure A01137274003921
                        CONH2    C13H18FN3O210                         CONH2    C13H17ClFN3O211                          CONH2    C13H17ClFN3O212
Figure A01137274003924
                         CONH2    C13H21N3O213                         CONH2    C13H21N3O214
Figure A01137274003926
                        CONH2    C13H21N3O215
Figure A01137274003927
                         CONH2    C16H18N2O3216
Figure A01137274003928
                          CONH2    C13H14N2O2217                         CONH2    C17H19N3O2218                            CONH2    C17H21ClN4O219
Figure A0113727400402
                        CONH2    C19H26N4O4220
Figure A0113727400403
                         CONH2    C19H26N4O4221                          CONH2    C18H24N4O4222
Figure A0113727400405
                         CONH2    C17H22N4O3223
Figure A0113727400406
                          CONH2    C16H19FN4O224
Figure A0113727400407
                          CONH2    C17H22N4O225
Figure A0113727400408
                         CONH2    C17H22N4O226                          CONH2    C17H22N4O227
Figure A01137274004010
                         CONH2    C13H22ClN3O228                       CONH2    C16H29N3O4229                        CONH2    C16H29N3O4230
Figure A01137274004013
                        CONH2    C13H22FN3O231
Figure A01137274004014
                        CONH2    C14H25N3O232
Figure A01137274004015
                       CONH2    C14H25N3O233
Figure A01137274004016
                       CONH2    C14H25N3O234
Figure A01137274004017
                   CONH2    C18H26ClN3O235                 CONH2    C18H26ClN3O236                 CONH2    C18H26ClN3O237                   CONH2    C18H26FN3O238
Figure A01137274004021
                CONH2    C18H26FN3O239
Figure A0113727400411
                        CONH2    C18H26FN3O240
Figure A0113727400412
                            CONH2    C19H29N3O241                          CONH2    C19H29N3O242
Figure A0113727400414
                         CONH2    C19H29N3O243                             CONH2    C19H29N3O2244                         CONH2    C19H29N3O2245
Figure A0113727400417
                        CONH2    C19H29N3O2246
Figure A0113727400418
                            CONH2    C18H25ClFN3O247
Figure A0113727400419
                         CONH2    C18H25ClFN3O248
Figure A01137274004110
                       CONH2    C24H30F2N3O249                             CONH2    C19H23N3O250
Figure A01137274004112
                                      CONH2    C9H14N2O251
Figure A01137274004113
                                CONH2    C15H16N2O2当Y＝CO2H时，优选的化合物与取代基见表4
表4 优选式I化合物，其中式I中Y＝CO2H化合物编号    R1R2N                R3                          Y        分子式252        
Figure A0113727400421
                  H                           CO2H    C6H11NO3253                         H                           CO2H    C7H14N2O2254        
Figure A0113727400423
                      CO2H    C15H21NO6255        
Figure A0113727400424
                       CO2H    C13H15NO5256        
Figure A0113727400425
                        CO2H    C10H13NO4257                                 CO2H    C10H13NO3S258                                 CO2H    C12H14ClNO3259                                 CO2H    C12H14FNO3260                                 CO2H    C12H14FNO3261        
Figure A01137274004210
                        CO2H    C12H14FNO3262                                 CO2H    C12H13ClFNO3263                                  CO2H    C12H13ClFNO3264                                  CO2H    C13H17NO3265                                 CO2H    C13H17NO3266        
Figure A01137274004215
                        CO2H    C13H17NO3267                               CO2H    C16H24N2O5268                               CO2H    C15H21N3O6269                                CO2H    C14H18N2O4270                                CO2H    C14H17ClN2O4271        
Figure A01137274004220
                        CO2H    C11H16N2O3272        
Figure A01137274004221
                        CO2H    C11H16N2O2S273                                 CO2H    C13H17ClN2O2274                                 CO2H    C13H17FN2O2275        
Figure A01137274004224
                       CO2H    C13H17FN2O2276                                CO2H    C13H17FN2O2277        
Figure A01137274004226
                       CO2H    C13H16ClFN2O2278                           CO2H    C13H16ClFN2O2279
Figure A0113727400432
                          CO2H    C13H20N2O2280
Figure A0113727400433
                         CO2H    C13H20N2O2281                          CO2H    C13H20N2O2282                           CO2H    C16H17NO4283                            CO2H    C13H13NO3284                          CO2H    C17H18N2O3285                            CO2H    C17H20ClN3O2286                          CO2H    C19H25N3O5287
Figure A01137274004310
                         CO2H    C19H25N3O5288                          CO2H    C18H23N3O5289                          CO2H    C17H21N3O4290
Figure A01137274004313
                          CO2H    C16H18FN5O2291                           CO2H    C17H21N3O2292                          CO2H    C17H21N3O2293
Figure A01137274004316
                         CO2H    C17H21N3O2294
Figure A01137274004317
                         CO2H    C13H21ClN2O2295
Figure A01137274004318
                      CO2H    C16H28N2O5296                       CO2H    C16H28N2O5297                        CO2H    C13H21FN2O2298
Figure A01137274004321
                        CO2H    C14H24N2O2299
Figure A01137274004322
                       CO2H    C14H24N2O2300                        CO2H    C14H24N2O2301                    CO2H    C18H25ClN2O2302                          CO2H    C18H25ClN2O2303                          CO2H    C18H25ClN2O2304
Figure A0113727400443
                            CO2H    C18H25FN2O2305                           CO2H    C18H25FN2O2306                           CO2H    C18H25FN2O2307                               CO2H    C19H28N2O2308                           CO2H    C19H28N2O2309                           CO2H    C19H28N2O2310                              CO2H    C19H28N2O3311                          CO2H    C19H28N2O3312                          CO2H    C19H28N2O3313
Figure A01137274004412
                             CO2H    C18H24ClFN2O2314                           CO2H    C18H24ClFN2O2315                         CO2H    C24H29F2N2O2316
Figure A0113727400451
                    CO2H    C19H22N2O2317
Figure A0113727400452
                              CO2H    C9H13NO2318                          CO2H    C15H15NO3当Y＝CO2Me时，优选的化合物与取代基见表5
表5 优选式I化合物，其中式I中Y＝CO2Me化合物编号    R1R2N                 R3                           Y         分子式319                            H                            CO2Me    C7H13NO3320                          H                            CO2Me    C8H16N2O2321                                 CO2Me    C16H23NO6322          
Figure A0113727400457
                       CO2Me    C14H17NO5323          
Figure A0113727400458
                        CO2Me    C11H15NO4324                                   CO2Me    C11H15NO3S325          
Figure A01137274004510
                        CO2Me    C13H16ClNO3326                                   CO2Me    C13H16FNO3327          
Figure A01137274004512
                       CO2Me    C13H16FNO3328          
Figure A01137274004513
                       CO2Me    C13H16FNO3329                                  CO2Me    C13H15ClFNO3330          
Figure A01137274004515
                        CO2Me    C13H15ClFNO3331                                   CO2Me    C14H19NO3332                                  CO2Me    C14H19NO3333                                  CO2Me    C14H19NO3334                                CO2Me    C17H26N2O5335                                CO2Me    C16H23N3O6336                                 CO2Me    C15H20N2O4337
Figure A0113727400461
                       CO2Me    C15H19ClN2O4338                         CO2Me    C12H18N2O3339
Figure A0113727400463
                        CO2Me    C12H18N2O2S340
Figure A0113727400464
                        CO2Me    C14H19ClN2O2341                         CO2Me    C14H19FN2O2342
Figure A0113727400466
                        CO2Me    C14H19FN2O2343                         CO2Me    C14H19FN2O2344                         CO2Me    C14H18ClFN2O2345                          CO2Me    C14H18ClFN2O2346
Figure A01137274004610
                         CO2Me    C14H22N2O2347                        CO2Me    C14H22N2O2348
Figure A01137274004612
                       CO2Me    C14H22N2O2349
Figure A01137274004613
                        CO2Me    C17H19NO4350                          CO2Me    C14H15NO3351
Figure A01137274004615
                       CO2Me    C18H20N2O3352                           CO2Me    C19H22ClN3O2353                         CO2Me    C20H27N3O5354                         CO2Me    C20H27N3O5355                         CO2Me    C19H25N3O5356
Figure A01137274004620
                        CO2Me    C18H23N3O4357
Figure A01137274004621
                         CO2Me    C17H20FN5O2358
Figure A01137274004622
                         CO2Me    C18H23N3O2359
Figure A01137274004623
                        CO2Me    C18H23N3O2360                         CO2Me    C18H23N3O2361                         CO2Me    C14H23ClN2O2362
Figure A01137274004626
                      CO2Me    C17H30N2O5363                              CO2Me    C17H30N2O5364
Figure A0113727400472
                              CO2Me    C14H23FN2O2365
Figure A0113727400473
                               CO2Me    C15H26N2O2366
Figure A0113727400474
                              CO2Me    C15H26N2O2367
Figure A0113727400475
                              CO2Me    C15H26N2O2368
Figure A0113727400476
                          CO2Me    C19H27ClN2O2369                        CO2Me    C19H27ClN2O2370                        CO2Me    C19H27ClN2O2371                          CO2Me    C19H27FN2O2372                        CO2Me    C19H27FN2O2373
Figure A01137274004711
                       CO2Me    C19H27FN2O2374                           CO2Me    C20H30N2O2375
Figure A01137274004713
                       CO2Me    C20H30N2O2376                        CO2Me    C20H30N2O2377
Figure A01137274004715
                          CO2Me    C20H30N2O3378                       CO2Me    C20H30N2O3379
Figure A01137274004717
                      CO2Me    C20H30N2O3380
Figure A0113727400481
                           CO2Me    C19H26ClFN2O2381
Figure A0113727400482
                        CO2Me    C19H26ClFN2O2382                        CO2Me    C25H31F2N2O2383
Figure A0113727400484
                            CO2Me    C20H24N2O2384                                       CO2Me    C10H15NO2385
Figure A0113727400486
                                CO2Me    C16H17NO3
进一步，式Ia化合物若存在可修饰基团，还可与适当衍生化试剂反应，制备相应的衍生物。如酚羟基的烷基化(如甲基化、羧甲基化与烷氧羰基甲基化)、酯化、酯水解等。
根据本发明，式Ia化合物中Y＝PO(OR’)OR”时，通用的制备方法为本发明人所发现的新型类Mannich反应，其通用条件一般为：酚醛、仲胺与亚磷酸酯在有/无有机溶剂存在下加热反应制备，与以往反应不同，该反应不需要酰氯作催化剂。
根据本发明，当通式I所代表的化合物中Y＝CN时，通用的方法可按本领域已知的方法制备，参见Houben-Weyl.Meth Org Chem，1952，8：282-283。
当通式I所代表的化合物中Y＝CONH2时，通用的方法可按本领域已知的方法由相应的腈水解制备，参见Houben-Weyl.Meth Org Chem，1952，8：661-663；J Am Chem Soc，1960，82：4642-4644。
当通式I所代表的化合物中Y＝COOH时，通用的方法可按本领域已知的方法由相应的腈水解制备，参见Houben-Weyl.Meth Org Chem，1952，8：428-431；或由相应的酰氨制备，参见Houben-Weyl.Meth Org Chem，1952，8：432。
当通式I所代表的化合物中Y＝COOR’时，通用的方法可按本领域已知的方法由相应的腈制备，参见Houben-Weyl.Meth Org Chem，1952，8：536-537；或由相应的酸制备，参见Houben-Weyl.Meth Org Chem，1952，8：542-547。
通式I所代表的化合物还可经由本领域众知的烷基化方法制备，即由相应的仲胺或酚与适当的卤代物或磺酸酯制备，参见Org Synth，1955，Coll Vol 3：256-258。
根据本发明，式I或式Ia化合物可以立体异构体形式存在。式(I)化合物中存在的不对称中心可具有R构型或S构型。本发明包括所有可能的立体异构体如对映体或非对映体，以及两种或多种立体异构体的混合物，例如对映体和/或非对映体的任何所需比例的混合物。因此，本发明涉及对映体，例如以对映体纯形式存在的左旋-和右旋-对映体，和不同比例存在的两种对映体的混合物或外消旋物。如果存在顺/反异构体，本发明涉及顺式形式和反式形式以及这些形式的混合物。如果需要，单一立体异构体的制备可根据常规方法拆分混合物，或通过例如立体选择合成制备。如果存在机动的氢原子，本发明也涉及式I化合物的互变异构形式。
根据本发明，式I化合物及其立体异构体在预防或治疗血栓性疾病中显示优良效果。因此可作为预防或治疗与血栓形成相关的疾病如脑栓塞、心脏栓塞、肺栓塞等疾病的药物，此类药物可用于动物，优选用于哺乳动物，特别是人。
本发明因此还涉及含有作为活性成份的有效剂量的至少一种式I或式Ia化合物，或其药用盐和/或其立体异构体以及常规药物赋形剂或辅剂的药物组合物。通常本发明药物组合物含有0.1-90重量％的式I或式Ia化合物和/或其生理上可接受的盐。药物组合物可根据本领域已知的方法制备。用于此目的时，如果需要，可将式I或式Ia化合物和/或立体异构体与一种或多种固体或液体药物赋形剂和/或辅剂结合，制成可作为人用的适当的施用形式或剂量形式。
本发明的式I或式Ia化合物或含有它的药物组合物可以单位剂量形式给药，给药途径可为肠道或非肠道，如口服、肌肉、皮下、鼻腔、口腔粘膜、皮肤、腹膜或直肠等。给药剂型例如片剂、胶囊、滴丸、气雾剂、丸剂、粉剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、颗粒剂、脂质体、透皮剂、口含片、栓剂、冻干粉针剂等。可以是普通制剂、缓释制剂、控释制剂及各种微粒给药系统。为了将单位给药剂型制成片剂，可以广泛使用本领域公知的各种载体。关于载体的例子是，例如稀释剂与吸收剂，如淀粉、糊精、硫酸钙、乳糖、甘露醇、蔗糖、氯化钠、葡萄糖、尿素、碳酸钙、白陶土、微晶纤维素、硅酸铝等；湿润剂与粘合剂，如水、甘油、聚乙二醇、乙醇、丙醇、淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、阿拉伯胶浆、明胶浆、羧甲基纤维素钠、紫胶、甲基纤维素、磷酸钾、聚乙烯吡咯烷酮等；崩解剂，例如干燥淀粉、海藻酸盐、琼脂粉、褐藻淀粉、碳酸氢钠与枸橼酸、碳酸钙、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸钠、甲基纤维素、乙基纤维素等；崩解抑制剂，例如蔗糖、三硬脂酸甘油酯、可可脂、氢化油等；吸收促进剂，例如季铵盐、十二烷基硫酸钠等；润滑剂，例如滑石粉、二氧化硅、玉米淀粉、硬脂酸盐、硼酸、液体石蜡、聚乙二醇等。还可以将片剂进一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、肠溶包衣片，或双层片和多层片。为了将给药单元制成丸剂，可以广泛使用本领域公知的各种载体。关于载体的例子是，例如稀释剂与吸收剂，如葡萄糖、乳糖、淀粉、可可脂、氢化植物油、聚乙烯吡咯烷酮、Gelucire、高岭土、滑石粉等；粘合剂如阿拉伯胶、黄蓍胶、明胶、乙醇、蜂蜜、液糖、米糊或面糊等；崩解剂，如琼脂粉、干燥淀粉、海藻酸盐、十二烷基磺酸钠、甲基纤维素、乙基纤维素等。为了将给药单元制成栓剂，可以广泛使用本领域公知的各种载体。关于载体的例子是，例如聚乙二醇、卵磷脂、可可脂、高级醇、高级醇的酯、明胶、半合成甘油酯等。为了将给药单元制成胶囊，将有效成分式I或式Ia化合物或其立体异构体与上述的各种载体混合，并将由此得到的混合物置于硬的明明胶囊或软胶囊中。也可将有效成分式I或式Ia化合物或其立体异构体制成微囊剂，混悬于水性介质中形成混悬剂，亦可装入硬胶囊中或制成注射剂应用。为了将给药单元制成注射用制剂，如溶液剂、乳剂、冻干粉针剂和混悬剂，可以使用本领域常用的所有稀释剂，例如，水、乙醇、聚乙二醇、1，3-丙二醇、乙氧基化的异硬脂醇、多氧化的异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯等。另外，为了制备等渗注射液，可以向注射用制剂中添加适量的氯化钠、葡萄糖或甘油，此外，还可以添加常规的助溶剂、缓冲剂、pH调节剂等。
此外，如需要，也可以向药物制剂中添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂、甜味剂或其它材料。
本发明式I或式Ia化合物，或其药用盐或其立体异构体的给药剂量取决于许多因素，例如所要预防或治疗疾病的性质和严重程度，患者或动物的性别、年龄、体重及个体反应，所用的具体化合物，给药途径及给药次数等。上述剂量可以单一剂量形式或分成几个，例如二、三或四个剂量形式给药。
实施例
本发明可通过下列实施例得到进一步说明，但这些实施例子不意味着对本发明的任何限制。
实施例1  2-(3，5-二甲氧基-4-羟基苯基)-2-[4-(2-吡啶基)哌嗪基]甲基膦酸二乙酯-化合物1的制备
称取26.60g(0.146mol)3，5-二甲氧基-4-羟基苯甲醛、23.20g(0.141mol)1-(2-吡啶基)哌嗪与21.10g(0.153mol)亚磷酸二乙酯，加入50ml无水乙醇溶解，于60℃左右浴温中搅拌3.5天，蒸除溶剂，硅胶柱层析，先以氯仿洗去过量的原料，再以氯仿-乙醇(4∶1)洗脱，回收溶剂，再以异丙醇-1，4-二氧六环结晶，得无色结晶46.8g，产率71.3％，mp125-127℃。元素分析C22H32N3O6P(％)计算值C56.76，H6.93，N9.02，实测值C56.80，H6.92，N8.88。1H-NMR(CDCl3，ppm)1.05-1.12(t，J＝7.04Hz，3H)，1.35-1.38(t，J＝7.04Hz，3H)，2.60-2.70(m，2H)，2.90-3.00(m，2H)，3.45-3.75(m，4H)，3.7853.821(d，J＝20.33Hz，1H)，3.902(s，6H)，3.90-4.00(m，2H)，4.20-4.30(m，2H)，5.542(s，1H)，6.60-6.70(m，2H)，6.739(s，2H)，7.50-7.60(m，1H)，8.15-8.17(dd，1H)。MS(FAB+，m/z)466.2(M+1)，328.1(B，M-PO(OEt)2)。以异丙醇溶解化合物1，再以HCl-Et2O成盐，即得盐酸盐：mp135-136℃，1H-NMR(D2O，ppm)1.00-1.20(m，6H)，3.40-3.50(m，4H)，3.65-4.05(m，16H)，4.385 5.007(dd，J＝11-15Hz，1H)，6.726(d，J＝2.20Hz，1H)，6.874(s，1H)，7.021(t，J＝6.59Hz，1H)，7.23-7.28(m，1H)，8.013(d，J＝2.20Hz，1H)，8.025(m→d，J＝2.20Hz，1H)。MS(FAB+，m/z)466.2(M+1)，328.1(B，M-PO(OEt)2)。
实施例2  2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-2-[4-(2-吡啶基)哌嗪基]甲基膦酸二乙酯-化合物2的制备
按实施例1的方法，以香草醛代替3，5-二甲氧基-4-羟基苯甲醛制备，以异丙醇-环已烷重结晶，得白色粒状结晶，产率64.9％，mp130-132℃。元素分析C21H30N3O5P(％)计算值C57.92，H6.94，N9.65；实测值C57.86，H7.01，N9.48；1H-NMR(CO(CD3)2，ppm)0.97-1.00(t，J＝7.17Hz，3H)，1.27-1.30(t，J＝7.02Hz，3H)，2.48-2.53(m，2H)，2.88-2.92(m，2H)，3.071(s，1H)，3.45-3.49(t，J＝5.04Hz，2H)，3.66-3.74(m，1H)，3.785(s，3H)，3.81-3.92(m，1H)，3.940 3.978(d，J＝23.19Hz，1H)，4.15-4.26(m，2H)，6.50-6.52(m，1H)，6.668 6.683(d，J＝8.85Hz，1H)，6.757 6.770(d，J＝7.94Hz，1H)，6.90-6.93(d，J＝7.94Hz，1H)，7.138(s，1H)，7.39-7.43(m，1H)，8.00-8.02(dd，1H).MS(EI，m/z)435.1(M+.)，298.1(B，M-PO(OEt)2)。盐酸盐：mp208-209℃，1H-NMR(D2O，ppm)1.00-1.25(m，6H)，3.38-3.50(m，4H)，3.65-4.05(m，13H)，4.405 5.004(dd，J＝11-14Hz，1H)，6.84-6.92(m，1H)，6.96-7.04(m，2H)，7.10-7.30(m，2H)，7.774(m→s，J＝2.20Hz，1H)，8.025(m，1H)。MS(FAB+，m/z)436.2(M+1)，298.1(B，M-PO(0Et)2)。
实施例3  2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-2-(4-甲基哌嗪基)甲基膦酸二乙酯-合物11的制备
按实施例1的方法，以N-甲基哌嗪反应制备，以乙醚-乙醇结晶，产率94.1％，1H-NMR(CDCl3，ppm)1.05-1.09(t，J＝7.08Hz，3H)，1.34-1.38(t，J＝7.08Hz，3H)，2.25(s，3H)，2.38-2.53(m，4H)，2.80-2.94(m，2H)，3.62-3.74(m，2H)，3.745 3.801(d，J＝22.46Hz，1H)，3.862(s，3H)，3.80-3.98(m，2H)，4.08-4.32(m，2H)，6.765 6.786(d，J＝8.30Hz，1H)，6.830 6.849(d，J＝7.81Hz，1H)，7.034(s，1H).MS(EI+，m/z)372.2(M+.)，274.1(M-MP)+，235.1(B，M-PO(OEt)2)。
实施例4  N-(氰甲基)吗啉-化合物133的制备
称取8.30g(0.11mol)氯乙腈，加入50ml无水乙醚，搅拌及冰水冷却下，滴入17.50g(0.20mol)吗啉与20ml无水乙醚，滴毕，放置过夜，次日，过滤，以无水乙醚充分洗涤，合并乙醚溶液，旋转蒸去低沸点部分，得浅红色液体12.20g(96.8％)，即化合物1。取2.60g(0.020mol)液体，溶于20ml无水乙醚，以HCl-Et2O成盐，得白色固体3.20g(95.4％)，即N-(氰乙基)吗啉盐酸盐，mp，元素分析C6H11ClN2O(％)理论值C44.32，H6.82，N17.23；实测值C44.36，H6.83，N17.31。1H-NMR(D2O，ppm)3.37-3.46(m，4H)，3.95-4.02(t，J＝4.58Hz，4H)，4.37-4.43(m，2H).
实施例5  1-(氰甲基)-4-甲基哌嗪-化合物134的制备
按实施例1的方法，以N-甲基哌嗪代替吗啉制备，化合物2的产率98.1％；成盐产率97.2％。1H-NMR(D2O，ppm)2.70-2.80(m，2H)，2.92-2.93(d，J＝1.10Hz，3H)，3.12-3.24(m，4H)，3.55-3.64(m，2H)，3.82-3.84(d，J＝1.10Hz，2H).
实施例6  2-(3，4-亚甲二氧基苯基)-2-(4-甲基哌嗪基)乙腈-化合物150的制备
称取1.10g(0.0224mol)氰化钠、2.21g(0.0213mol)亚硫酸氢钠与3.10g(0.0206mol)胡椒醛，加入20ml水，摇匀，再加入2.10g(0.0210mol)N-甲基哌嗪和10ml乙醇，于50℃左右浴温及搅拌下反应40小时，冷却，加水，以乙醚提取3次，无水硫酸镁干燥，回收溶剂，以乙醚-石油醚结晶，得白色晶体3.50g(65.8％)，mp 87-88℃。元素分析C14H17N3O2(％)理论值C64.85，H6.61，N16.20；实测值C64.88，H6.59，N16.27。IR(KBr压片，cm-1)3457.92，2905.61，2244.99，2220.27，2187.02，1504.49，1504.49，1496.79，1460.03，1452.37，1258.70，1113.09，932.23，825.46；1H-NMR(CDCl3，ppm)2.293(s，3H)，2.40-2.55(m，4H)，2.55-2.64(m，4H)，4.721(s，1H)，5.993(s，2H)，6.793 6.814(d，J＝8.30Hz，1H)，6.994(s，1H)，7.005 7.025(d，J＝8.30Hz，1H)；MS(FAB+，m/z)260.2(M+1)+，259.2(M+.)，258.2(M-1)+，233.2(M-CN)+，160.0(B，(M-MP)+)。
实施例7  2-(2-呋喃基)-2-(4-甲基哌嗪基)乙腈-化合物152的制备
称取1.40g(0.0103mol)N-甲基哌嗪盐酸盐、1.01g(0.0105mol)呋喃甲醛与0.52g(0.0106mol)氰化钠，溶于10ml水和20ml乙醇，于55℃左右浴温中搅拌反应约6小时，冷却，加入50ml水，再以乙酸乙酯(70ml×2)提取，无水硫酸钠干燥，回收溶剂，残留物即为化合物2，以EtOH-AcOEt-Et2O溶解，HCl-Et2O成盐，即得2-(2-呋喃基)-2-(4-甲基哌嗪基)乙腈·盐酸盐2.05g(84.7％)，mp174-175℃。IR(KBr压片，cm-1)3435.79(br)，2800-2400(m)，1460.65，1184.56，1143.60，1111.70，1015.64，983.75，878.48，752.43；1H-NMR(CDCl3，ppm)2.826 2.837(d，J＝4.39Hz，3H)，2.90-3.05(m，4H)，3.06-3.24(m，2H)，3.50-3.62(m，2H)，4.945(s，1H)，6.42-6.44(m，1H)，6.604 6.61 1(d，J＝2.93Hz，1H)，7.483(s，1H)，12.925(br，1H)；MS(FAB+，m/z)447.2(2M-Cl-1)+，206.1(M-Cl-1)+，179.1(B，(B-CN)+)。
实施例8  2-氰基-1，4-二苄基哌嗪-化合物182的制备
称取10.65g(0.050mol)2，3-二溴丙腈，加入40ml干燥苯，于40℃及搅拌下滴入溶有10.20g(0.101mol)三乙胺和12.05g(0.050mol)N，N，-二苄基乙二胺的20ml干燥苯溶液，滴毕，回流3小时，冷却，过滤，固体以苯洗涤，合并苯液，回收苯，硅胶柱层析，得淡黄色稠状液体，即化合物；取1.0g产品，以20ml乙醚溶解，以盐酸乙醚成盐，析出稠状固体，弃去溶剂，以异丙醇-乙醚结晶，得盐酸盐0.90g(80.0％)，mp170-171℃。
实施例9  2-氰基-1-甲基-1-氮杂双环[3，2，1]-2-庚烯(2-氰基-2-托品烯)-化合物183的制备
称取30.20g(0.258mol)2，4，6-环庚三烯腈，置入反应釜中，加入200ml甲胺醇溶液，置于85-90℃油浴中加热反应28小时，冷却，开釜，旋转蒸去低沸点部分，然后减压蒸馏，得浅黄色液体33.80g(88.5％)，bp95-98℃/2-3mmHg.以HCl-Et2O成盐，得白色固体，mp181-184℃。
实施例10  8-苄基-6β-氰基-8-氮杂双环[3，2，1]辛-3-烯-2-酮-化合物184的制备
称取11.20g(0.050mol)氯化N-苄基-3-羟基吡啶和0.10g对苯二酚，加入25ml丙烯腈和10ml三乙胺及65ml四氢呋喃，回流搅拌反应过夜。次日，过滤，旋转蒸去溶剂，加入100ml乙醚，过滤，回收溶剂，残渣以乙醇重结晶，得黄色晶体6.35g(53.4％)，mp87-89℃。
实施例11  2-氨甲酰基-1-甲基-1-氮杂双环[3，2，1]-2-庚烯(脱水芽子碱酰胺)-化合物250的制备
取3.05g(0.0206mol)2-氰基-2-托品烯，溶于20ml浓盐酸，回流反应6小时，减压蒸去水，以无水乙醇结晶，得白色固体3.46g(82.5％)，mp218-221℃。
实施例12  2-吗啉基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙酸-化合物254的制备
参照实施例11的方法，取2-吗啉基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙腈盐酸盐1.80g(6.46mmol)，溶于25ml浓盐酸和15ml水，回流反应过夜，次日，旋转蒸干，残留物以无水乙醇溶解，加乙醚沉淀，过滤，固体以乙醚洗涤，再以无水乙醇重结晶.
实施例13  8-苄基-6β-甲氧羰基-8-氮杂双环[3，2，1]辛-3-烯-2-酮-化合物385的制备
按照实施例10的方法，以丙烯酸甲酯代替丙烯腈制备，得6.50g(48.0％)，mp90-92℃。
下面的生物活性实验用来进一步说明本专利。
生物效应实验1  在角叉菜胶诱发的小鼠尾动脉血栓模型上实施例1的化合物的抗血栓作用活性
实验结果表明，本发明所要求化合物具有明确的抗血栓作用。如表1所示。
表1.实施例1化合物对角叉菜胶(5mg/kg ip)诱发的小鼠尾动脉血栓形成的影响
                             成栓率(％)               血栓长度(mm)对照药/化合物编号剂量mg.kg-1ip  对照组    给药组       对照组          给药组阿司匹林                25     44/50(88) 16/50(32)**   16.4±1.9(44)  6.4±1.2(16)**1                       1.0    44/50(88) 14/40(32)**   16.4±1.9(44)  9.1±1.6(14)*2                       1.0    44/50(88) 23/40(58)**   6.4±1.9(44)   12.5±2.6(23)*3                       1.0    64/80(80) 11/20(55)*    11.0±12.1(64) 6.8±7.4(11)155                     1.0    64/80(80) 10/19(52.6)*  11.0±12.1(64) 8.4±6.6(10)319                     1.0    64/80(80) 13/39(33.3)** 11.0±12.1(64) 4.5±2.1(13)与模型组相比，*p＜0.05，**p＜0.01。生物效应实验1的研究方法，昆明小鼠，♂，体重18-22g，由军事医学科学院实验动物中心提供。小鼠腹腔注射Kappa型角叉菜胶5mg.kg-1后，饲养于20±1℃的温度和30-50％的湿度环境中，并保持每日12小时光照。多数动物尾尖部在3-14小时出现暗红色血栓形成区，并逐渐向尾根部扩大，48-72小时经紫绀变为黑色，随后干细断落，于血栓启动前24小时，1小时和血栓启动后24小时不同时间给药，观察药物对血栓形成的影响。实验方法详见参考文献：Bekemeier H，Hirschelmann R，Giessler AJ.Carrageenin-induced thrombosis in the rat and mouse as a test modelof substances influencing thrombosis.Biomed Biochim Acta，1984；43：347-350.实验1的数据处理：成栓率的统计用x2检验，SAS软件，D3P1程序；血栓长度的统计用成组t检验，SAS软件，D2P8程序。
生物效应实验2  实施例1的化合物1的预防性抗血栓作用
在上述实验条件下，实施例1的化合物1在0.05mg.kg-1时，血栓发生率为83％，虽与模型对照组的80％相比，无显著差异，但血栓长度为9.6±1.1mm，与模型对照组的13.3±2.7mm相比，明显缩短，P＜0.01，n＝33。
剂量增至0.25-4.0mg.kg-1时，抗血栓作用呈剂量依赖性增强，其中4.0mg.kg-1时，抗血栓作用强度达到峰值，血栓发生率由模型组88％降至42％，P＜0.01，n＝40；血栓长度由模型组16.4±1.9mm降至3.7±0.6mm，P＜0.01，n＝17。表明化合物1在0.05-4.0mg.kg-1范围内，可剂量依赖性地对抗血栓形成。阳性对照药阿司匹林抗血栓的最低有效剂量为25-50mg.kg-1，而新结构化合物10.05mg.kg-1。新结构化合1的抗血栓强度比阿司匹林强500-1000倍，如图1和图2所示。
生物效应实验2的实验方法同实验1，数据处理同实验1。
生物效应实验3  实施例1的化合物2的预防性抗血栓作用
在上述实验条件下，实施例1的化合物2在0.05mg.kg-1时，血栓发生率为78％，血栓大小为9.8±1.8mm，与模型对照组80％和13.3±2.7mm相比，无显著差异，P＞0.05，n＝16-31。
当剂量增加至0.25-4.0mg.kg-1时，血栓发生率分别降低为58％、58％和65％，与模型对照组88％相比，均有显著差异，P＜0.01，n＝40-50；血栓大小分别为13.3±2.3mm、12.5±2.6mm和10.1±1.5mm，与模型对照组的血栓大小16.4±1.9mm相比，只有4.0mg.kg-1组可使血栓长度明显缩短，P＜0.01，n＝33，而0.25和1.0mg.kg-1组血栓大小与模型对照组相比，无显著差异，P＞0.05，n＝21-23。
由此可见，化合物2在0.25-4.0mg.kg-1时，抗血栓作用增强，当剂量增加至4.0mg.kg-1时，抗血栓作用强度达到峰值，与阿司匹林抗血栓最低有效剂量相比，化合物2比阿司匹林强100-200倍，如图3和图4所示。
生物效应实验3的实验方法同实验1，数据处理同实验1。
生物效应实验4  化合物1抗血栓作用的实验治疗学研究
一、血栓启动后1小时给予化合物1的治疗学作用
于血栓启动后1小时、3小时和24小时分别给予化合物1 0.25-4.0mg.kg-1，于48小时后统计成栓率和血栓长度。结果表明，化合物1在0.25-4.0mg.kg-1，血栓发生率分别降低为60％、60％和65％，与模型对照组的100％相比，均有显著差异，P＜0.01，n＝20；血栓长度分别缩短为11.50±1.78mm、8.58±1.54mm和11.30±1.40mm，与模型对照组的血栓大小24.70±2.60mm相比，均有显著差异，P＜0.01，n＝12-13。表明于血栓启动后1小时再给予化合物1，在0.25-4.0mg.kg-1剂量范围内，能显著降低血栓发生率并显著缩短血栓长度，表现为较强的抗血栓治疗学作用，如图5，图6所示。
二、血栓启动后6小时给予化合物1的治疗学作用
于血栓启动后6小时、8小时和24小时分别给予化合物1 0.25-4.0mg.kg-1，于48小时后统计成栓率和血栓长度。结果表明，化合物1在0.25-4.0mg.kg-1，血栓发生率分别降低为60％、75％和30％，与模型对照组的100％相比，均有显著差异，P＜0.01，n＝20；血栓长度分别缩短为6.00±1.21mm、6.00±1.39mm和5.17±2.52mm，与模型对照组的血栓大小11.05±1.0mm相比，均有显著差异，P＜0.05，n＝6-12。表明在血栓启动后6小时再给予化合物1，在0.25-4.0mg.kg-1剂量范围内，能显著降低血栓发生率并显著缩短血栓长度，表现为较强的抗血栓治疗学作用，如图7，图8所示。
三、血栓启动后12小时给予化合物1的治疗学作用
于血栓启动后12小时、14小时和24小时分别给予化合物1 0.25-4.0mg.kg-1，于48小时后统计成栓率和血栓长度。结果表明，化合物1在0.25-4.0mg.kg-1，血栓发生率分别为100％、95％和85％，与模型对照组的100％相比，均无显著差异，P＞0.05，n＝20；血栓长度分别为10.75±0.94mm、6.63±1.75mm和4.82±2.67mm，与模型对照组的血栓大小11.05±1.30mm相比，1.0和4.0mg.kg-1剂量组有显著差异，P＜0.05及P＜0.01，n＝17-19，而低剂量组0.25mg.kg-1的血栓大小与模型对照组相比，无显著差异，P＞0.05，n＝20。
上述结果表明，在血栓启动后12小时再给予化合物1，在1.0-4.0mg.kg-1剂量范围内，能显著缩短血栓长度，而低剂量组0.25mg.kg-1的血栓大小与模型对照组相比，无显著差异；在0.25-4.0mg.kg-1剂量范围内，对血栓发生率无显著影响。表明血栓启动后12小时，给予化合物1的抗血栓效应较1小时和6小时时的抗血栓治疗学效应明显减弱，如图9，图10所示。
四、血栓启动后24小时给予化合物1的治疗学作用
于血栓启动后24小时、26小时和30小时分别给予化合物1 0.25-4.0mg.kg-1，于48小时后统计成栓率和血栓长度。结果表明，化合物1在0.25-4.0mg.kg-1，血栓发生率分别为95％、95％和100％，与模型对照组的100％相比，均无显著差异，P＞0.05，n＝20；血栓长度分别为12.11±1.70mm、8.32±1.00mm和5.20±0.73mm，与模型对照组的血栓大小11.05±1.30mm相比，仅4.0mg.kg-1剂量组有显著差异，P＜0.01，n＝20，而低剂量组0.25和1.0mg.kg-1的血栓大小与模型对照组相比，无显著差异，P＞0.05，n＝19。
上述结果表明，在血栓启动后24小时再给予化合物1，只有4.0mg.kg-1剂量组，能显著缩短血栓长度，而低剂量组0.25和1.0mg.kg-1的血栓大小与模型对照组相比，无显著差异；在0.25-4.0mg.kg-1剂量范围内，对血栓发生率无显著影响。表明血栓启动后24小时，给予化合物1的抗血栓效应较1小时和6小时时的抗血栓治疗学效应明显减弱，也较12小时的抗血栓治疗学效应明显减弱，如图11，图12所示。
生物效应实验4的方法同实验1，数据处理同实验1。
生物效应实验4的给药方案：(1)于给角叉菜胶后1小时、3小时和24小时分别腹腔注射化合物1 0.25-4.0mg.kg-1；(2)于给角叉菜胶后6小时、8小时和24小时分别腹腔注射化合物1 0.25-4.0mg.kg-1；(3)于给角叉菜胶后12小时、14 时和24小时分别腹腔注射化合物1 0.25-4.0mg.kg-1；(4)于给角叉菜胶后24小时、26小时和30小时分别腹腔注射化合物1 0.25-4.0mg.kg-1。
生物效应实验5  化合物对内皮细胞分泌的t-PA含量的影响
正常Wistar大鼠静脉注射化合物1后，测定血浆中t-PA的含量。研究结果表明，化合物1在0.06-4.0mg.kg-1剂量范围内，t-PA的含量分别为111.15，108.65，111.99和107.10，与生理盐水正常对照组的100.00相比，显著升高，P＜0.01，n＝10-16。
这提示化合物1通过促进血管内皮细胞释放t-PA，激活纤溶系统，与其抗血栓作用相关，如图13所示。
生物效应实验5的实验方法：
1、血浆样品的制备
Wistar大鼠，尾静脉注射DMHPPP和生理盐水2小时后，3％戊巴比妥钠ip麻醉，下腔静脉取血5ml(3.8％枸橼酸钠抗凝)，于4℃，3000r/min低温离心15min。取上层血浆500ml/管，分装冻存于-70℃，待测组织型纤溶酶原激活剂含量及纤溶酶原激活剂抑制剂活性。
2、t-PA抗原的测定
以t-PA纯品包被96孔板，4℃放置20小时，用PBS-T洗三次，将抗t-PA血清和待测血浆混匀，37℃水浴1小时后，再加入PBS-TB混匀；于96孔酶标板上，每孔加200μl，25℃孵育4小时，用PBS-T洗三次；加入1∶1000的GAR-IgG-HRP，每孔加200μl，25℃孵育1小时，用PBS-T洗三次；加入OPD-H2O2200μl/孔，25℃孵育30min，加入2mol/L硫酸终止反应。于酶标仪上490nm处测定OD值。
生物效应实验6  化合物1对内皮细胞分泌的PAI-1活性的影响
静脉注射化合物1在0.06-4.0mg.kg-1剂量范围内，PAI-1的活性分别为15.82，16.64，17.40和17.64 AU/ml，与生理盐水对照组的18.89AU/ml相比显著降低，P＜0.01，n＝5-14。
这提示化合物1通过抑制血管内皮细胞PAI-1的合成与释放，使纤溶活性增强，与其抗血栓作用相关，如图14所示。
生物效应实验6的实验方法：
1、血浆样品的制备：同生物效应实验7。
2、PAI-1的活性测定：
(1)待测血浆样品的制备：取待测血浆25μl+65μlPBS缓冲液+10μl40IU/ml的标准t-PA，37℃保温20min+100μl酸化液，取出50μl上述混合液+缓冲液TB 5.95ml。
(2)PAI-1标准品的制备：取去PAI-1的血浆100μl+PBS缓冲260μl+40μl40IU/ml的t-PA，37℃保温20min，加入400μl酸化液，此为甲液：无PAI-1，其活性为0IU/ml。
另取去PAI-1的血浆100μl+PBS缓冲液260μl+40μlTB缓冲液，37℃保温20min，加入400μl酸化液，此为乙液：PAI-1的活性为4.0IU/ml。
(3)分别取甲、乙两种标准溶液500μl+9.5mlTB缓冲液，再按下表配制PAI-1标准品的系列浓度。PAI-1活性              PAI-1标准品(AU/ml)     甲(0AU/ml)        乙(4.0AU/ml)4.0             0                20003.0             500              15002.0             1000             10001.0             1500             5000.5             1750             2500.0             2000             0
(4)加样：将待测血浆样品和各管PAI-1标准品加至96孔板中，100μl/孔，以100μl TB缓冲液作对照。
(5)底物混合液的配制：将纤溶酶原和发色底物分别溶于2ml TB缓冲液，混合二者，另取0.1ml TB缓冲液溶解加速剂，并与纤溶酶原和发色底物混合后，加入96孔板，100μl/孔。
(6)反应：37℃保温2-4小时，加入50％冰醋酸20μl终止反应。
(7)测定：测定A405。
(8)数据处理：以A405-PAI-1标准品活性作标准曲线，待测样品PAI-1活性＝标准曲线上查得数值×4(AU/ml)。实验方法详见参考文献：Uchiyama T，Kurabayashi M，Ohyama Y et al.Hypoxia inducestranscription of the plasminogen activator inhibitor-1 genethrough genistein-sensitive tyrosine kinase pathways in vascularendothelial cells.Arterioscler Throm Vasc Biol，2000；20(4)：1155-1161.数据的统计分析以 X±SD表示，采用成组t检验，SAS软件，D2P8程序。
生物效应实验7  化合物2对血栓素A2生成量的影响
结果表明，角叉菜胶模型组血浆中TXB2含量为824ng/ml，与生理盐水对照组的322ng/ml相比，显著升高，P＜0.01，n＝12-13，此结果表明，血栓形成后血小板被激活，释放TXA2显著增多。
给予化合物2在0.25-4.0mg.kg-1剂量范围内，使TXB2含量分别为638，274和185ng/ml，模型对照组的824ng/ml相比显著降低，P＜0.01，n＝11-12。并且随着剂量的增加，TXB2含量逐步降低，呈明显的剂量依赖性，其中1.0和4.0mg.kg-1剂量组TXB2含量与生理盐水对照组的322ng/ml相比显著降低，P＜0.01，n＝12。表明随着药物剂量的增加，抗血栓作用增强，如图15所示。
生物效应实验7的实验方法：
(一)小鼠尾动脉血栓模型的制备及给药方案同生物效应实验1。
(二)血栓素A2的含量测定
于给角叉菜胶前24小时，1小时及给角叉菜胶后24小时分别ip生理盐水及受试药物；48小时后对各剂量组的动物眼球采血(消炎痛-EDTA.Na2抗凝)，4℃低温离心3000r/min，离心15min后，取上层血浆，依试剂盒操作步骤测定血栓素A2的代谢产物TXB2的含量。实验方法详见参考文献：Yoshiharu Takiguchi，Kouichirou Wada，MitsuyoshiNakashima.Comparision of the inhibitory effects of the TXA2.ThromHaemosta，1992；68(4)：460-463.
生物效应实验8  化合物1对前列环素生成量的影响
结果表明：角叉菜胶模型组6-Keto-PGF1α含量为324ng/ml，与生理盐水对照组的368ng/ml相比显著降低，P＜0.05，n＝12，说明血栓形成后，内皮细胞合成和释放PGI2的量降低。
给予化合物1在0.25-4.0mg.kg-1，6-Keto-PGF1α含量分别为425，423和462ng/ml，与模型对照组的324ng/ml相比显著升高，P＜0.01，n＝12。表明化合物1在0.25-4.0mg.kg-1剂量范围内，能使血栓状态下降低的PGI2量逆转，从而发挥抗血栓作用，并呈现一定的剂量依赖性，如图16所示。
生物效应实验8的实验方法：于给角叉菜4小时，1小时及给角叉菜胶后24小时，分别ip生理盐水及受试药物；48小时后对各剂量组的动物眼球采血(消炎痛-EDTA.Na2抗凝)，4℃低温离心3000r/min，离心15min后，取上层血浆，依试剂盒操作步骤测定前列环素的代谢产物6-Keto-PGF1α的含量。实验方法详见参考文献：Rose DA，Hertz SM，Eisenbud DE et al.Endothelial cell adaptionto chronic thrombosis.Am J Surg，1997；174(2)：210-213.数据的统计分析以 X±SD表示，采用成组t检验，SAS软件，D2P8程序。

Claims (19)

1.通式Ia化合物、其衍生物、其异构体、消旋体或光学异构体、药用酸加成盐，药用盐或其溶剂化物，
Figure A0113727400021
其中：
R1’、R2’、R3’分别代表氢原子、C1-20的饱和或不饱和的直链或支链脂肪烃、C3-20的环烷烃基、取代C3-20环烷烃基、C4-20的芳香烃基、取代C5 20芳香烃基、C3-20杂环烃基、取代C3-20杂环烃基、β-羟基C2-20烃基、β-C1-10烷羰氧C2-10烃基、β-C5-14芳羰氧基C2-10烃基、β-取代C5-14芳羰氧基C2-10烃基、β-C1-10烷氧基C2-10烃基、β-C4-10芳氧基C2-10烃基、β-取代C4-10芳氧基C2-10烃基、β-巯基C2-20烃基、β-C1-10烷硫基C2-10烃基、β-C4-10芳硫基C2-10烃基、β-取代C4-10芳硫基C2-10烃基、β-氨基C2-20烃基、β-C1-10烷胺基C2-10烃基、β-C4-14芳胺基C2-10烃基、β-取代C4-14芳胺基C2-10烃基、β-C1-10烷酰胺基C2-10烃基、β-C5-14芳酰胺基C2-10烃基、β-取代C5-14芳酰胺基C1-10烃基、γ-羟基C2-20烃基、γ-C1-10烷羰氧C2-10烃基、γ-C5-14芳羰氧基C2-10烃基、γ-取代C5-14芳羰氧基C2-10烃基、γ-C1-10芳氧基C2-10烃基、γ-取代C5-10芳氧基C2-10烃基、γ-巯基C2-20烃基、γ-C1-10烷硫基C2-10烃基、γ-C4-10芳硫基C2-10烃基、γ-取代C5-10芳硫基C2-10烃基、γ-氨基C2-20烃基、γ-C1-10烷胺基C2-10烃基、γ-C4-14芳胺基C2-10烃基、γ-取代C4-14芳胺基C2-10烃基、γ-C1-10烷酰胺基C2-10烃基、γ-C5-14芳酰胺基C2-10烃基、γ-取代C5-14芳酰胺基C2-10烃基；或
R1’与R2’或R3’一起形成3-9元环状结构，特别是吗啉环、哌嗪环、哌啶环、吡咯啉环、咪唑啉环、吡唑啉环、噻唑啉环、高吗啉环、高哌嗪环、高哌啶环、取代的哌嗪环、N-(取代的C4-6芳烃基)哌嗪环、取代的哌啶环、取代的吡咯啉环、取代的咪唑啉环、N-(取代的C4-6芳烃基)咪唑啉环、取代的吡唑啉环、N-(取代的C4-6芳烃基)吡唑啉环、取代的噻唑啉环、取代的高吗啉环、取代的高哌嗪环、N-(取代的C4-6芳烃基)高哌嗪环、取代的高哌啶环，其中，每个带有取代基的基团的取代基选自：卤素、羟基、氰基、硝基、C1-10烃基、C4-6芳烃基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、一、二或三卤代C1-6烷基、氨基、C1-10烃胺基、C1-10烃酰氧基、C6-10芳酰氧基或C1-10烃酰胺基；
Y代表氰基、羧基、膦酸基、C1-10烷氧基羰基、C3-10杂环氧基羰基、取代的C3-10杂环氧基羰基、C4-10芳氧基羰基、取代的C4-10芳氧基羰基、氨甲酰基、C1-10烷胺基羰基、C3-10杂环胺基羰基、取代的C3-10杂环胺基羰基、C4-10芳胺基羰基、取代C4-10芳胺基羰基、单C1-10烷氧基膦酰基、单C3-10杂环氧基膦酰基、单(取代的C3-10杂环氧基)膦酰基、单C4-10芳氧基膦酰基、单(取代的C4-10芳氧基)膦酰基、二(C1-10烷氧基)膦酰基、二(C3-10杂环氧基)膦酰基、二(取代的C3-10杂环氧基)膦酰基、二(C4-10芳氧基)膦酰基、二(取代的C4-10芳氧基)膦酰基、单C1-10烷胺基膦酰基、单C4-10杂环胺基膦酰基、单(取代的C4-10杂环胺基)膦酰基、单C4-10芳胺基膦酰基、单(取代的C5-10芳胺基)膦酰基、二(C1-10烷胺基)膦酰基、二(C4 -10杂环胺基)膦酰基、二(取代的C4-10杂环胺基)膦酰基、二(C4-10芳胺基)膦酰基、二(取代的C5-10芳胺基)膦酰基、(C1-10烷胺基)(C1-10烷氧基)膦酰基、(C4-10杂环胺基)(C1-10烷氧基)膦酰基、(取代的C4-10杂环胺基)(C1 -10烷氧基)膦酰基、(C4-10芳胺基)(C1-10烷氧基)膦酰基、(取代的C5-10芳胺基)(C1-10烷氧基)膦酰基、(C1-10烷胺基)(C3-10杂环氧基)膦酰基、(C4 -10杂环胺基)(C3-10杂环氧基)膦酰基、(取代的C4-10杂环胺基)(C3-10杂环氧基)膦酰基、(C4-10芳胺基)(C3-10杂环氧基)膦酰基、(取代的C5-10芳胺基)(C3-10杂环氧基)膦酰基、(C1-10烷胺基)(取代的C3-10杂环氧基)膦酰基、(C4-10杂环胺基)(取代的C3-10杂环氧基)膦酰基、(取代的C4-10杂环胺基)(取代的C3-10杂环氧基)膦酰基、(C4-10芳胺基)(取代的C3-10杂环氧基)膦酰基、(取代的C5-10芳胺基)(取代的C3-10杂环氧基)膦酰基、(C1-10烷胺基)(C4-10芳氧基)膦酰基、(C4-10杂环胺基)(C4-10芳氧基)膦酰基、(取代的C4-10杂环胺基)(C4-10芳氧基)膦酰基、(C4-10芳胺基)(C4-10芳氧基)膦酰基、(取代的C5-10芳胺基)(C4-10芳氧基)膦酰基、(C1-10烷胺基)(取代的C4-10芳氧基)膦酰基、(C4-10杂环胺基)(取代的C4-10芳氧基)膦酰基、(取代的C4-10杂环胺基)(取代的C4-10芳氧基)膦酰基、(C4-10芳胺基)(取代的C4-10芳氧基)膦酰基、(取代的C5-10芳胺基)(取代的C4-10芳氧基)膦酰基、咪唑基、吡唑基、三氮唑基、四氮唑基、噁唑基、噻唑基、咪唑啉基、吡唑啉基、噁唑啉基、噻唑啉基，其中所述“二取代的膦酰基”中的取代基团可以相同，也可以不同，杂环指含1-3个选自N、O或S杂原子的单或稠合杂环，每个带有取代基的基团的取代基选自：卤素，羟基，氰基，硝基，C1-6烃基，C4-6芳烃基，C1-6烷氧基，C1-6烷硫基，一、二或三卤代C1-6烷基，氨基，C1-10烃胺基，C1-10烃酰氧基，C6-10芳酰氧基或C1-10烃酰胺基。
2.权利要求1的化合物，选自
2-(3，5-二甲氧基-4-羟基苯基)-2-[4-(2-吡啶基)哌嗪基]甲基膦酸二乙酯；
2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-2-[4-(2-吡啶基)哌嗪基]甲基膦酸二乙酯；
2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-2-(4-甲基哌嗪基)甲基膦酸二乙酯；
1-(氰甲基)-4-甲基哌嗪；
2-(3，4-亚甲二氧基苯基)-2-(4-甲基哌嗪基)乙腈；
2-(2-呋喃基)-2-(4-甲基哌嗪基)乙腈；
2-氰基-1，4-二苄基哌嗪
2-氰基-1-甲基-1-氮杂双环[3，2，1]-2-庚烯(2-氰基-2-托品烯)
8-苄基-6β-氰基-8-氮杂双环[3，2，1]辛-3-烯-2-酮；和
2-吗啉基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙酸。
3.权利要求1或2的化合物，其中，所述的药用盐是药用酸加成的盐，选自盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、氢溴酸盐；或者是乙酸盐、草酸盐、柠檬盐、葡萄糖酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐或马来酸盐。
4.权利要求1或2的化合物，其中所述的药用盐是与碱形成的盐，选自碱金属盐，碱土金属盐，与有机碱形成的盐或与手性碱形成的盐。
5.权利要求1的新型化合物及其衍生物，其中，所述的化合物是2-(3，5-二甲氧基-4-羟基苯基)-2-[4-(2-吡啶基)哌嗪基]甲基膦酸二乙酯.盐酸盐。
6.一种制备如权利要求1所定义的式Ia化合物(即当R3’＝HO-Ar，Y＝PO(OR)OR’时)的方法，其包括将酚醛、仲胺与亚磷酸酯经加热到40-300℃和/或加压到0.1-20MPa进行反应，其中R1’、R2’和R3’同如上所定义，R与R’为C0-10烃基。
7.权利要求6所述的方法，其中，所述的伯胺与R4’X反应在有催化剂作用下进行，所述的催化剂是催化剂为酸催化剂，酸催化剂为路易斯酸包括有机酸或无机酸。
8.权利要求7所述的方法，其中，所述的催化剂为碱催化剂，碱催化剂为路易斯碱包括有机碱叔胺与无机碱。
9.权利要求6或7所述的方法，其中，所述的有机溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、丙酮、丁酮、甲苯、二甲苯、1，2-二氯乙烷、甲氢呋喃、1，4-二氧六环、乙二醇二甲醚、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜。
10.式I所示的化合物、其衍生物、其异构体、消旋体或光学异构体、其药用盐或其溶剂化物在制备可用于预防或治疗血栓性疾病的药物中，或作为用于研究与血栓形成相关的疾病的工具药的应用，
其中：
R1、R2、R3分别代表氢原子、C1-20的饱和或不饱和的直链或支链脂肪烃、C3-20的环烷烃基、取代C3-20环烷烃基、C4-20的芳香烃基、取代C5-20芳香烃基、C3-20杂环烃基、取代C3-20杂环烃基、β-羟基C2-20烃基、β-C1 -10烷羰氧C2-10烃基、β-C5-14芳羰氧基C2-10烃基、β-取代C5-14芳羰氧基C2-10烃基、β-C1-10烷氧基C2-10烃基、β-C4-10芳氧基C2-10烃基、β-取代C4-10芳氧基C2-10烃基、β-巯基C2-20烃基、β-C1-10烷硫基C2-10烃基、β-C4-10芳硫基C2-10烃基、β-取代C4-10芳硫基C2-10烃基、β-氨基C2-20烃基、β-C1-10烷胺基C2-10烃基、β-C4-14芳胺基C2-10烃基、β-取代C4-14芳胺基C2-10烃基、β-C1-10烷酰胺基C2-10烃基、β-C5-14芳酰胺基C2-10烃基、β-取代C5-14芳酰胺基C1-10烃基、γ-羟基C2-20烃基、γ-C1-10烷羰氧C2-10烃基、γ-C5-14芳羰氧基C2-10烃基、γ-取代C5-14芳羰氧基C2-10烃基、γ-C1-10芳氧基C2-10烃基、γ-取代C5-10芳氧基C2-10烃基、γ-巯基C2-20烃基、γ-C1-10烷硫基C2-10烃基、γ-C4-10芳硫基C2-10烃基、γ-取代C5-10芳硫基C2-10烃基、γ-氨基C2-20烃基、γ-C1-10烷胺基C2-10烃基、γ-C4-14芳胺基C2-10烃基、γ-取代C4-14芳胺基C2-10烃基、γ-C1-10烷酰胺基C2-10烃基、γ-C5-14芳酰胺基C2-10烃基、γ-取代C5-14芳酰胺基C2-10烃基；或
R1与R2或R3一起形成3-9元环状结构，特别是吗啉环、哌嗪环、哌啶环、吡咯啉环、咪唑啉环、吡唑啉环、噻唑啉环、高吗啉环、高哌嗪环、高哌啶环、取代的哌嗪环、N-(取代的C4-6芳烃基)哌嗪环、取代的哌啶环、取代的吡咯啉环、取代的咪唑啉环、N-(取代的C4-6芳烃基)咪唑啉环、取代的吡唑啉环、N-(取代的C4-6芳烃基)吡唑啉环、取代的噻唑啉环、取代的高吗啉环、取代的高哌嗪环、N-(取代的C4-6芳烃基)高哌嗪环、取代的高哌啶环，其中，每个带有取代基的基团的取代基选自：卤素、羟基、氰基、硝基、C1-10烃基、C4-6芳烃基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、一、二或三卤代C1-6烷基、氨基、C1-10烃胺基、C1-10烃酰氧基、C6-10芳酰氧基或C1-10烃酰胺基；
Y代表氰基、羧基、膦酸基、C1-10烷氧基羰基、C3-10杂环氧基羰基、取代的C3-10杂环氧基羰基、C4-10芳氧基羰基、取代的C4-10芳氧基羰基、氨甲酰基、C1-10烷胺基羰基、C3-10杂环胺基羰基、取代的C3-10杂环胺基羰基、C4-10芳胺基羰基、取代C4-10芳胺基羰基、单C1-10烷氧基膦酰基、单C3-10杂环氧基膦酰基、单(取代的C3-10杂环氧基)膦酰基、单C4-10芳氧基膦酰基、单(取代的C4-10芳氧基)膦酰基、二(C1-10烷氧基)膦酰基、二(C3-10杂环氧基)膦酰基、二(取代的C3-10杂环氧基)膦酰基、二(C4-10芳氧基)膦酰基、二(取代的C4-10芳氧基)膦酰基、单C1-10烷胺基膦酰基、单C4-10杂环胺基膦酰基、单(取代的C4-10杂环胺基)膦酰基、单C4-10芳胺基膦酰基、单(取代的C5-10芳胺基)膦酰基、二(C1-10烷胺基)膦酰基、二(C4 -10杂环胺基)膦酰基、二(取代的C4-10杂环胺基)膦酰基、二(C4-10芳胺基)膦酰基、二(取代的C5-10芳胺基)膦酰基、(C1-10烷胺基)(C1-10烷氧基)膦酰基、(C4-10杂环胺基)(C1-10烷氧基)膦酰基、(取代的C4-10杂环胺基)(C1 -10烷氧基)膦酰基、(C4-10芳胺基)(C1-10烷氧基)膦酰基、(取代的C5-10芳胺基)(C1-10烷氧基)膦酰基、(C1-10烷胺基)(C3-10杂环氧基)膦酰基、(C4 -10杂环胺基)(C3-10杂环氧基)膦酰基、(取代的C4-10杂环胺基)(C3-10杂环氧基)膦酰基、(C4-10芳胺基)(C3-10杂环氧基)膦酰基、(取代的C5-10芳胺基)(C3-10杂环氧基)膦酰基、(C1-10烷胺基)(取代的C3-10杂环氧基)膦酰基、(C4-10杂环胺基)(取代的C3-10杂环氧基)膦酰基、(取代的C4-10杂环胺基)(取代的C3-10杂环氧基)膦酰基、(C4-10芳胺基)(取代的C3-10杂环氧基)膦酰基、(取代的C5-10芳胺基)(取代的C3-10杂环氧基)膦酰基、(C1-10烷胺基)(C4-10芳氧基)膦酰基、(C4-10杂环胺基)(C4-10芳氧基)膦酰基、(取代的C4-10杂环胺基)(C4-10芳氧基)膦酰基、(C4-10芳胺基)(C4-10芳氧基)膦酰基、(取代的C5-10芳胺基)(C4-10芳氧基)膦酰基、(C1-10烷胺基)(取代的C4-10芳氧基)膦酰基、(C4-10杂环胺基)(取代的C4-10芳氧基)膦酰基、(取代的C4-10杂环胺基)(取代的C4-10芳氧基)膦酰基、(C4-10芳胺基)(取代的C4-10芳氧基)膦酰基、(取代的C5-10芳胺基)(取代的C4-10芳氧基)膦酰基、咪唑基、吡唑基、三氮唑基、四氮唑基、噁唑基、噻唑基、咪唑啉基、吡唑啉基、噁唑啉基、噻唑啉基，其中所述“二取代的膦酰基”中的取代基团可以相同，也可以不同，杂环指含1-3个选自N、O或S杂原子的单或稠合杂环，每个带有取代基的基团的取代基选自：卤素，羟基，氰基，硝基，C1-6烃基，C4-6芳烃基，C1-6烷氧基，C1-6烷硫基，一、二或三卤代C1-6烷基，氨基，C1-10烃胺基，C1-10烃酰氧基，C6-10芳酰氧基或C1-10烃酰胺基。
11.如权利要求10的应用，其中：
R1或R2分别为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、2-羟基乙基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基、2-丙氧基乙基、2-异丙氧基乙基、2-丁氧基乙基、2-异丁氧基乙基、2-叔丁氧基乙基、2-氨基乙基、2-甲胺基乙基、2-乙胺基乙基、2-丙胺基乙基、2-异丙胺基乙基、2-丁胺基乙基、2-异丁胺基乙基、2-叔丁胺基乙基、2-(二甲胺基)乙基、2-(二乙胺基)乙基、2-(二丙胺基)乙基、2-(二丙胺基)乙基、2-(二丁胺基)乙基、2-(二异丁胺基)乙基、2-(二叔丁胺基)乙基、2-吗啉基乙基、2-哌啶基乙基、2-哌嗪基乙基、2-(4-甲基哌嗪基)乙基、3-羟基丙基、3-甲氧基丙基、3-乙氧基丙基、3-丙氧基丙基、3-异丙氧基丙基、3-丁氧基丙基、3-异丁氧基丙基、3-叔丁氧基丙基、3-氨基丙基、3-甲胺基丙基、3-乙胺基丙基、3-丙胺基丙基、3-异丙胺基丙基、3-丁胺基丙基、3-异丁胺基丙基、3-叔丁胺基丙基、3-(二甲胺基)丙基、3-(二丙胺基)丙基、3-(二丙胺基)丙基、3-(二丙胺基)丙基、3-(二丁胺基)丙基、3-(二异丁胺基)丙基、3-(二叔丁胺基)丙基、3-吗啉基丙基、3-哌啶基丙基、3-哌嗪基丙基、3-(4-甲基哌嗪基)丙基、；或者，
R1R2N为吗啉基、哌嗪基、4-甲基哌嗪基、4-(2-吡啶基)哌嗪基、4-(4-甲基-2-吡啶基)哌嗪基、4-(4-哌啶甲基-2-吡啶基)哌嗪基、4-(3-吡啶基)哌嗪基、4-(4-吡啶基)哌嗪基、4-(2-嘧啶基)哌嗪基、4-(4-嘧啶基)哌嗪基、4-(5-嘧啶基)哌嗪基、4-(6-嘧啶基)哌嗪基、4-(2-哒嗪基)哌嗪基、4-(4，6-二甲氧基-2-三嗪基)哌嗪基、4-(2-氯苯基)哌嗪基、4-(3-氯苯基)哌嗪基、4-(4-氯苯基)哌嗪基、4-(2-氟苯基)哌嗪基、4-(3-氟苯基)哌嗪基、4-(4-氟苯基)哌嗪基、4-(2-氯苯基)哌嗪基、4-(3，4-二氯苯基)哌嗪基、4-(5-氯-2-甲基苯基)哌嗪基、4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基、4-(3-甲氧基苯基)哌嗪基、4-(4-甲氧基苯基)哌嗪基、4-双(4-氟苯基)甲基哌嗪基、4-氨甲酰基-4-哌啶基哌啶基；
R3代表氢原子、甲基、C2-12的烃基、C3-8环烃基、C6-12芳烃基、取代的C6-12芳烃基、C4-12杂环芳烃基、取代的C4-12杂环芳烃基，其中，每个带有取代基的基团的取代基选自：卤素，羟基，氰基，硝基，C1-6烃基，C4-6芳烃基，C1-6烷氧基，C1-6烷硫基，一、二或三卤代C1-6烷基，氨基，C1-10烃胺基，C1-10烃酰氧基，C6-10芳酰氧基或C1-10烃酰胺基，取代基可有一、二、三或四个，可相同或不同；
Y代表氰基、羧基、C1-10烃氧基羰基、氨甲酰基、C1-10烃胺基羰基、膦酸基、一C1-10烃氧基膦酰基、二C1-10烃氧基膦酰基、C1-10烃氧基C1-10烃胺基膦酰基、一C1-10烃胺基膦酰基、二C1-10烃胺基膦酰基、咪唑基、吡唑基、三氮唑基、四氮唑基、噁唑基、噻唑基、咪唑啉基、吡唑啉基、噁唑啉基、噻唑啉基。
12.权利要求10的应用，其中，所述的R1R2N为吗啉基、哌嗪基、4-甲基哌嗪基、4-(2-吡啶基)哌嗪基、4-(4-甲基-2-吡啶基)哌嗪基、4-(4-哌啶甲基-2-吡啶基)哌嗪基、4-(3-吡啶基)哌嗪基、4-(4-吡啶基)哌嗪基、4-(2-嘧啶基)哌嗪基、4-(4-嘧啶基)哌嗪基、4-(5-嘧啶基)哌嗪基、4-(6-嘧啶基)哌嗪基、4-(2-哒嗪基)哌嗪基、4-(4，6-二甲氧基-2-三嗪基)哌嗪基、4-(2-氯苯基)哌嗪基、4-(3-氯苯基)哌嗪基、4-(4-氯苯基)哌嗪基、4-(2-氟苯基)哌嗪基、4-(3-氟苯基)哌嗪基、4-(4-氟苯基)哌嗪基、4-(2-氯苯基)哌嗪基、4-(3，4-二氯苯基)哌嗪基、4-(5-氯-2-甲基苯基)哌嗪基、4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基、4-(3-甲氧基苯基)哌嗪基、4-(4-甲氧基苯基)哌嗪基、4-双(4-氟苯基)甲基哌嗪基与4-氨甲酰基-4-哌啶基哌啶基。
13.权利要求10或11的应用，其中，所述的R1R2N为4-(2-吡啶基)哌嗪基，Y为二乙氧膦酰基。
14.如权利要求10的应用，其中，所述的药用盐是药用酸加成的盐，选自盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、氢溴酸盐；或者是乙酸盐、草酸盐、柠檬盐、葡萄糖酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐或马来酸盐。
15.权利要求10的应用，其中所述的药用盐是与碱形成的盐，选自碱金属盐，碱土金属盐，与有机碱形成的盐或与手性碱形成的盐。
16.如权利要求13的应用，其中，所述的化合物是2-(3，5-二甲氧基-4-羟基苯基)-2-[4-(2-吡啶基)哌嗪基]甲基膦酸二乙酯.盐酸盐。
17.如权利要求10的应用，其中，所述的应用是指在制备预防或治疗在制备用于预防或治疗脑栓塞，心脏栓塞或肺栓塞等疾病的药物中的应用。
18.用于预防或治疗血栓性疾病，尤其是与血栓形成相关的疾病如脑栓塞、心脏栓塞、肺栓塞等疾病的通式I所示的化合物、其衍生物、其异构体、消旋体或光学异构体、其药用盐或其溶剂化物，
Figure A0113727400101
其中：
R1、R2、R3分别代表氢原子、C1-20的饱和或不饱和的直链或支链脂肪烃、C3-20的环烷烃基、取代C3-20环烷烃基、C4-20的芳香烃基、取代C5-20芳香烃基、C3-20杂环烃基、取代C3-20杂环烃基、β-羟基C2-20烃基、β-C1 -10烷羰氧C2-10烃基、β-C5-14芳羰氧基C2-10烃基、β-取代C5-14芳羰氧基C2-10烃基、β-C1-10烷氧基C2-10烃基、β-C4-10芳氧基C2-10烃基、β-取代C4-10芳氧基C2-10烃基、β-巯基C2-20烃基、β-C1-10烷硫基C2-10烃基、β-C4-10芳硫基C2-10烃基、β-取代C4-10芳硫基C2-10烃基、β-氨基C2-20烃基、β-C1-10烷胺基C2-10烃基、β-C4-14芳胺基C2-10烃基、β-取代C4-14芳胺基C2-10烃基、β-C1-10烷酰胺基C2-10烃基、β-C5-14芳酰胺基C2-10烃基、β-取代C5-14芳酰胺基C1-10烃基、γ-羟基C2-20烃基、γ-C1-10烷羰氧C2-10烃基、γ-C5-14芳羰氧基C2-10烃基、γ-取代C5-14芳羰氧基C2-10烃基、γ-C1-10芳氧基C2-10烃基、γ-取代C5-10芳氧基C2-10烃基、γ-巯基C2-20烃基、γ-C1-10烷硫基C2-10烃基、γ-C4-10芳硫基C2-10烃基、γ-取代C5-10芳硫基C2-10烃基、γ-氨基C2-20烃基、γ-C1-10烷胺基C2-10烃基、γ-C4-14芳胺基C2-10烃基、γ-取代C4-14芳胺基C2-10烃基、γ-C1-10烷酰胺基C2-10烃基、γ-C5-14芳酰胺基C2-10烃基、γ-取代C5-14芳酰胺基C2-10烃基；或
R1与R2或R3生成3-9元环状结构，特别是吗啉环、哌嗪环、哌啶环、吡咯啉环、咪唑啉环、吡唑啉环、噻唑啉环、高吗啉环、高哌嗪环、高哌啶环、取代的哌嗪环、N-(取代的C4-6芳烃基)哌嗪环、取代的哌啶环、取代的吡咯啉环、取代的咪唑啉环、N-(取代的C4-6芳烃基)咪唑啉环、取代的吡唑啉环、N-(取代的C4-6芳烃基)吡唑啉环、取代的噻唑啉环、取代的高吗啉环、取代的高哌嗪环、N-(取代的C4-6芳烃基)高哌嗪环、取代的高哌啶环，其中，每个带有取代基的基团的取代基选自：卤素、羟基、氰基、硝基、C1-10烃基、C4-6芳烃基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、一、二或三卤代C1-6烷基、氨基、C1-10烃胺基、C1-10烃酰氧基、C6-10芳酰氧基或C1-10烃酰胺基；
Y代表氰基、羧基、膦酸基、C1-10烷氧基羰基、C3-10杂环氧基羰基、取代的C3-10杂环氧基羰基、C4-10芳氧基羰基、取代的C4-10芳氧基羰基、氨甲酰基、C1-10烷胺基羰基、C3-10杂环胺基羰基、取代的C3-10杂环胺基羰基、C4-10芳胺基羰基、取代C4-10芳胺基羰基、单C1-10烷氧基膦酰基、单C3-10杂环氧基膦酰基、单(取代的C3-10杂环氧基)膦酰基、单C4-10芳氧基膦酰基、单(取代的C4-10芳氧基)膦酰基、二(C1-10烷氧基)膦酰基、二(C3-10杂环氧基)膦酰基、二(取代的C3-10杂环氧基)膦酰基、二(C4-10芳氧基)膦酰基、二(取代的C4-10芳氧基)膦酰基、单C1-10烷胺基膦酰基、单C4-10杂环胺基膦酰基、单(取代的C4-10杂环胺基)膦酰基、单C4-10芳胺基膦酰基、单(取代的C5-10芳胺基)膦酰基、二(C1-10烷胺基)膦酰基、二(C4 -10杂环胺基)膦酰基、二(取代的C4-10杂环胺基)膦酰基、二(C4-10芳胺基)膦酰基、二(取代的C5-10芳胺基)膦酰基、(C1-10烷胺基)(C1-10烷氧基)膦酰基、(C4-10杂环胺基)(C1-10烷氧基)膦酰基、(取代的C4-10杂环胺基)(C1 -10烷氧基)膦酰基、(C4-10芳胺基)(C1-10烷氧基)膦酰基、(取代的C5-10芳胺基)(C1-10烷氧基)膦酰基、(C1-10烷胺基)(C3-10杂环氧基)膦酰基、(C4 -10杂环胺基)(C3-10杂环氧基)膦酰基、(取代的C4-10杂环胺基)(C3-10杂环氧基)膦酰基、(C4-10芳胺基)(C3-10杂环氧基)膦酰基、(取代的C5-10芳胺基)(C3-10杂环氧基)膦酰基、(C1-10烷胺基)(取代的C3-10杂环氧基)膦酰基、(C4-10杂环胺基)(取代的C3-10杂环氧基)膦酰基、(取代的C4-10杂环胺基)(取代的C3-10杂环氧基)膦酰基、(C4-10芳胺基)(取代的C3-10杂环氧基)膦酰基、(取代的C5-10芳胺基)(取代的C3-10杂环氧基)膦酰基、(C4-10烷胺基)(C4-10芳氧基)膦酰基、(C4-10杂环胺基)(C4-10芳氧基)膦酰基、(取代的C4-10杂环胺基)(C4-10芳氧基)膦酰基、(C4-10芳胺基)(C4-10芳氧基)膦酰基、(取代的C5-10芳胺基)(C4-10芳氧基)膦酰基、(C1-10烷胺基)(取代的C4-10芳氧基)膦酰基、(C4-10杂环胺基)(取代的C4-10芳氧基)膦酰基、(取代的C4-10杂环胺基)(取代的C4-10芳氧基)膦酰基、(C4-10芳胺基)(取代的C4-10芳氧基)膦酰基、(取代的C5-10芳胺基)(取代的C4-10芳氧基)膦酰基、咪唑基、吡唑基、三氮唑基、四氮唑基、噁唑基、噻唑基、咪唑啉基、吡唑啉基、噁唑啉基、噻唑啉基，其中所述“二取代的膦酰基”中的取代基团可以相同，也可以不同，杂环指含1-3个选自N、O或S杂原子的单或稠合杂环，每个带有取代基的基团的取代基选自：卤素，羟基，氰基，硝基，C1-6烃基，C4-6芳烃基，C1-6烷氧基，C1-6烷硫基，一、二或三卤代C1-6烷基，氨基，C1-10烃胺基，C1-10烃酰氧基，C6-10芳酰氧基或C1-10烃酰胺基。
19.药物组合物，其含有至少一种权利要求1-5任一要求的或权利要求18要求的式Ia或式I化合物，其衍生物、其异构体、消旋体或光学异构体、其药用盐、或其溶剂化物及药用载体或赋形剂。
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