HU227239B1 - Active ingredients having antifungal activiti, processes for the preparation thereof, and pharmaceutical compositions containing the same and intermediates - Google Patents

Active ingredients having antifungal activiti, processes for the preparation thereof, and pharmaceutical compositions containing the same and intermediates Download PDF

Info

Publication number
HU227239B1
HU227239B1 HU9500354A HU9500354A HU227239B1 HU 227239 B1 HU227239 B1 HU 227239B1 HU 9500354 A HU9500354 A HU 9500354A HU 9500354 A HU9500354 A HU 9500354A HU 227239 B1 HU227239 B1 HU 227239B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
compound
formula
preparation
alkyl
added
Prior art date
Application number
HU9500354A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT74098A (en
HU9500354D0 (en
Inventor
Katsura Hata
Yumiko Kaku
Akihiko Tsuruoka
Itaru Tsukada
Manabu Yanagisawa
Toshio Toyosawa
Kazumasa Nara
Toshihiko Naito
Original Assignee
Eisai R & D Man Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from JP03326894A external-priority patent/JP3691856B2/ja
Priority claimed from JP17489494A external-priority patent/JP3452213B2/ja
Priority claimed from JP20820394A external-priority patent/JP3635686B2/ja
Priority claimed from JP6306467A external-priority patent/JPH08165263A/ja
Application filed by Eisai R & D Man Co filed Critical Eisai R & D Man Co
Publication of HU9500354D0 publication Critical patent/HU9500354D0/hu
Publication of HUT74098A publication Critical patent/HUT74098A/hu
Publication of HU227239B1 publication Critical patent/HU227239B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/03—Ethers having all ether-oxygen atoms bound to acyclic carbon atoms
    • C07C43/14—Unsaturated ethers
    • C07C43/17—Unsaturated ethers containing halogen
    • C07C43/174—Unsaturated ethers containing halogen containing six-membered aromatic rings
    • C07C43/176—Unsaturated ethers containing halogen containing six-membered aromatic rings having unsaturation outside the aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/03—Ethers having all ether-oxygen atoms bound to acyclic carbon atoms
    • C07C43/14—Unsaturated ethers
    • C07C43/178—Unsaturated ethers containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C43/1786—Unsaturated ethers containing hydroxy or O-metal groups containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/004—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reaction with organometalhalides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/673—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by change of size of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/82—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/84—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
    • C07D303/18—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by etherified hydroxyl radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
    • C07D303/18—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by etherified hydroxyl radicals
    • C07D303/20—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings
    • C07D303/22—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings with monohydroxy compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
    • C07F7/1872—Preparation; Treatments not provided for in C07F7/20
    • C07F7/1892—Preparation; Treatments not provided for in C07F7/20 by reactions not provided for in C07F7/1876 - C07F7/1888
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)

Description

A találmány új, antifungális hatású vegyületekre, ezek alkalmazására és ilyen vegyületek előállítására, továb- 15 bá az előállításuknál használatos köztitermékekre vonatkozik. Közelebbről a találmány antifungális hatású, tagú heterociklusos gyűrűt vagy ilyen gyűrűvel kondenzált gyűrűt is tartalmazó származékokra, valamint savaddíciós sóikra vonatkozik. Ugyancsak a találmány 20 tárgyát képezi eljárás ilyen származékok és savaddíciós sóik előállítására. A találmány továbbá ilyen vegyületeket vagy gyógyászatilag elfogadható sóikat tartalmazó gyógyászati készítményekre is vonatkozik.
Ezek a készítmények felhasználhatók például dermato- 25 mycosis vagy zsigeri mikotikus fertőzések kezelésére.
A gyógyászatban felhasználásra kerülő ismert antifungális hatóanyagok közül például az amphoterin B elnevezésűt említhetjük, amely felhasználható például a mycosis profundus kezelésére. A legutóbbi időkben 30 azonban kifejlesztésre kerültek azol típusú szintetikus antifungális hatású vegyületek. Még az ilyen azol típusú hatóanyagok közül is azonban egyre nagyobb az igény az ismert antifungális ágenseknél lényegesen jobb hatású vegyületek kidolgozására elsősorban az 35 immunrendszer zavaraival küszködő betegek kezelésére.
így például a 70 885/1982 számú japán közrebocsátási iratban triazolszármazékokat ismertetnek mint azol típusú szintetikus antifungális ágenseket. 40 A 224 689/1985 számú japán közrebocsátási iratban (1,2,4-triazol-1-il)-metil-karbinol-származékokat ismertetnek.
Az EP 313 984 és EP 311 892 iratokban olyan, hasonló szerkezetű vegyületeket ismertetnek, amelyek- 45 ben W jelentése tiazol-4-il-csoport.
Az EP 158 205 iratban olyan, hasonló szerkezetű vegyületeket ismertetnek, amelyekben W jelentése tiazol-2-il-, oxazolil- vagy benzo-tiazolil-csoport, Z jelentése hidrogénatom és m értéke 0. Ezeket a vegyü- 50 leteket kizártuk az (1) általános képletű vegyületek köréből.
Az EP 241 232 iratban olyan, hasonló szerkezetű vegyületeket ismertetnek, amelyekben W jelentése izoxazolilcsoport; ilyen vegyületeket nem igényelünk. 55
Széles körű és intenzív kutatómunkánk eredményeképpen dolgoztuk ki a következő találmányokat.
A találmány tárgyát az új (1) általános képletű vegyületek és sóik képezik, ahol az (1) általános képletben 60
R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénvagy halogénatom;
R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;
m értéke 0 vagy 1;
A jelentése nitrogénatom vagy metincsoport;
W jelentése a következők közül választott aromás gyűrűs csoport:
tiazol-2-il-csoport - amely adott esetben metilcsoporttal vagy helyettesítetlen vagy egy vagy két halogénatommal helyettesített fenilcsoporttal lehet szubsztituálva - vagy tiazol-5-il-, tienil-, benzo-tiazolil-, aza-benzo-tiazolil-, diaza-benzo-tiazolil-, benzo-tienil- vagy oxazolilcsoport
Y jelentése -S-, -SO-, >SO2, >C=S, >C=O, -O-, >N-R6, >C=N-OR6 vagy -(CH2)j-csoport, amelyben R6 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport és j értéke 1,2,3 vagy 4; és
Z jelentése hidrogén- vagy halogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, halogénezett 1-6 szénatomos alkilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxi-, halogénezett 1-6 szénatomos alkoxi-, hidroxi-, tio-, nitro-, ciano-, 1-6 szénatomos alkil-tiovagy 1-6 szénatomos alkanoilcsoport vagy egy vagy két szubsztituenssel adott esetben helyettesített fenil-, egy vagy két szubsztituenssel adott esetben helyettesített fenoxi-, egy vagy két szubsztituenssel adott esetben helyettesített imidazolil-, egy vagy két szubsztituenssel adott esetben helyettesített triazolil-, egy vagy két szubsztituenssel adott esetben helyettesített tetrazolil- vagy egy vagy két szubsztituenssel adott esetben helyettesített aminocsoport;
ahol fenti csoportok helyettesítőjét a következő szubsztituensek közül választjuk: halogénatom, ciano-, 1-6 szénatomos alkil-, halogénezett 1-6 szénatomos alkil-, egy vagy két halogénatommal adott esetben helyettesített fenilcsoport, kivéve az olyan (1) általános képletű vegyületeket, amelyekben
W jelentése tiazol-2-il, oxazolil- vagy benzo-tiazolilcsoport, Z jelentése hidrogénatom és m értéke 0.
A találmány tárgyát képezik a (CC), (CCI), (CCII), (CCIII) és a (CCIV) általános képletű vegyületek előállítására szolgáló eljárások is.
A találmány szerint a (CC) általános képletű vegyületeket, valamint savaddíciós sóikat - a képletben
HU 227 239 Β1
L és M jelentése azonos vagy különböző és jelentésük lehet hidrogénatom vagy halogénatom;
R11 jelentése a következő csoportból választott heterociklusos gyűrű:
fenil-tiazol, fenil-tiofén, benzo-tiazol, aza-benzo-tiazol és diaza-benzo-tiazol, ahol a fenti gyűrűk adott esetben egyszeresen vagy kétszeresen helyettesítettek, és a helyettesítő halogénatom vagy cianocsoport lehet; úgy állítjuk elő, hogy egy (IXA) általános képletű halogén-acetofenon-származékot - ahol U jelentése halogénatom és L és M jelentése a tárgyi körben megadott - egy R11 gyűrűt tartalmazó vegyülettel reagáltatjuk n-alkil-lítium jelenlétében, majd a kapott (XA) általános képletű vegyületet ahol U, L, M és R11 jelentése a fentiekben megadott1,2,4-triazollal és nátrium-hidriddel reagáltatjuk.
A találmány tárgya eljárás a (CCI) általános képletű vegyületek, valamint savaddíciós sóik előállítására - a képletben
A jelentése =CH- vagy =N-;
L és M egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatomot jelentenek; és
R12 jelentése aromás gyűrűs csoport, amely lehet adott esetben egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített tiazolil- vagy tienilcsoport, ahol a helyettesítő 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport lehet. Az eljárás abban áll, hogy egy megfelelő, ciano-fenil-csoporttal szubsztituált R12 gyűrűt tartalmazó származékot nátrium-aziddal és trietil-aminhidrokloriddal reagáltatunk.
A találmány tárgya eljárás a (CCII) általános képletű vegyületek, valamint savaddíciós sóik előállítására a képletben
A jelentése -CH- vagy -N-;
L és M egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatomot jelentenek; és
R° jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport a tetrazolgyűrű 3-as vagy 4-es helyzetében és
R12 jelentése aromás gyűrűs csoport, amely adott esetben egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített tiazolil- vagy tienilcsoport lehet, ahol a helyettesítő 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport. Az eljárás abban áll, hogy egy megfelelő, tetrazolil-fenil-csoporttal szubsztituált R12 gyűrűt tartalmazó származékot egy alkil-halogeniddel reagáltatunk.
A találmány tárgya eljárás a (CCI11) általános képletű vegyületek, valamint savaddíciós sóik előállítására a képletben
A jelentése =CH- vagy =N-;
L, L’ és M egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatomot jelentenek; és
R12 jelentése aromás gyűrűs csoport, amely adott esetben egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített tiazolil- vagy tienilcsoport lehet, ahol a helyettesítő 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport. Az eljárás abban áll, hogy egy megfelelő, halogén-fenil-csoporttal helyettesített R12 gyűrűt tartalmazó származékot 1,2,4-triazollal és nátrium-hidriddel reagáltatunk.
A találmány tárgya eljárás a (CCIV) általános képletű vegyületek, valamint savaddíciós sóik előállítására a képletben
L és M egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatomot jelentenek; és
R12 Jelentése aromás gyűrűs csoport, amely adott esetben egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített tiazolil- vagy tienilcsoport lehet, ahol a helyettesítő 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport. Az eljárás abban áll, hogy egy megfelelő, 1,2,4-triazol-1-il-fenil-csoporttal helyettesített R12 gyűrűs csoportot tartalmazó származékot 1,2,4-triazollal és nátrium-hidriddel reagáltatunk.
A találmány tárgyát képezik továbbá a következő eljárások.
Eljárás 1 -(2,4-difluor-fenil)-1 -(6-tiokarbamoil-benztiazol-2-il)-2-(1 H-1,2,4-triazol-1 -il)-etanol előállítására. Az eljárás abban áll, hogy gáz alakú hidrogén-szulfidot
1- (2,4-difluor-fenil)-1-(6-ciano-benztiazol-2-il)-2-(1 H1,2,4-triazol-1-il)-etanollal és trietil-aminnal reagáltatunk.
Eljárás 1-(2,4-difluor-fenil)-1-(6-(4-metil-tiazol-2-il)benztiazol-2-il)-2-(1 H-1,2,4-triazol-1 -il)-etanol előállítására. Az eljárás abban áll, hogy nátrium-hidrogén-karbonátot és bróm-acetont 1-(2,4-difluor-fenil)-1-(6-tiokarbamoil-benztiazol-2-il)-2-(1 H-1,2,4-triazol-1 -il Metanollal reagáltatunk.
Eljárás 1 -(2,4-d ifi uor-fen i I)-1 -(6-(tiazol-1 -i I )-benztiazol-2-il)-2-(1 H-1,2,4-triazol-1-il)-etanol előállítására. Az eljárás abban áll, hogy 1-(2,4-difluor-fenil)-1-(6-tiokarbamoil-benztiazol-2-il)-2-(1 H-1,2,4-triazol-1 -il)-etanolt bróm-acetaldehid-dimetil-acetállal reagáltatunk.
Eljárás 1 -(2,4-d ifi uor-fen i I)-1 -(4-(4-karbamoil-tiazol2- il)-tiofén-2-il)-2-(1 H-1,2,4-triazol-1 -il)-etanol előállítására. Az eljárás abban áll, hogy 1-(2,4-difluor-fenil)-1(4-tiokarbamoil-tiofén-2-il)-2-(1 H-1,2,4-triazol-1 -il)-etanolt alfa-bróm-etil-piroszőlősavval, majd az így kapott 1-(2,4-difluor-fenil)-1-(4-(4-etoxi-karbonil-tiazol-2-il)-tiofén-2-il)-2-( 1 H-1,2,4-triazol-1 -il)-etanolt ammóniával reagáltatjuk.
Eljárás 1 -(2,4-d ifi uor-feni I)-1 -(4-(4-ciano-tiazol-2-i I )tiofén-2-il)-2-(1 H-1,2,4-triazol-1 -il)-etanol előállítására. Az eljárás abban áll, hogy 1-(2,4-d ifi uor-fenil)-1(4-(4-karbamoil-tiazol-2-i l)-tiofén-2-il )-2-( 1 H-1,2,4-triazol-1 -il)-etanolt foszfor-oxid-trikloriddal reagáltatunk.
A találmány szerinti vegyületek kiindulási vegyületeit a következő eljárásokkal állíthatjuk elő.
Az optikailag aktív (2S,3R)-3-(2,4-difluor-fenil)-3hidroxi-2-metil-4-(1 H-1,2,4-triazol-1 -il)-butironitrilt úgy állíthatjuk elő, hogy optikailag aktív (2R,3S)-2-(2,4-difluor-fenil)-3-metil-2-(1 H-1,2,4-triazol-1 -il)-metil-oxiránt dietil-alumínium-cianiddal reagáltatunk.
Az optikailag aktív (2S,3R)-3-(2,4-difluor-fenil)-3hidroxi-2-metil-4-(1 H-1,2,4-triazol-1 -il)-butironitrilt úgy állíthatjuk elő, hogy optikailag aktív (2R,3S)-2-(2,4-difluor-fenil)-3-metil-2-(1 H-1,2,4-triazol-1 -il)-metil-oxiránt itterbium-cianiddal reagáltatunk.
Sztereoszelektív eljárással állíthatjuk elő az optikailag aktív (2S,3R)-3-(2,4-difluor-fenil)-3-hidroxi-2-metil4-(1 H-1,2,4-triazol-1 -il)-butironitrilt. Az eljárás abban
HU 227 239 Β1 áll, hogy optikailag aktív (2R,3S)-2-(2,4-difluor-fenil)-3metil-2-(1 H-1,2,4-triazol-1 -il)-metil-oxiránt aceton-cianohidrinnel reagáltatunk.
A találmány szerinti vegyületek kiindulási vegyületeit és az előállításukra szolgáló eljárásokat a következőképpen állíthatjuk elő.
Kiindulási vegyületek a (4) általános képletű vegyületek és sóik - a képletben R jelentése rövid szénláncú alkilcsoport, Pr jelentése hidroxi-védőcsoport és L jelentése kilépőcsoport.
Az előállításukra alkalmazható eljárás abban áll, hogy valamely (1a) általános képletű vegyület - a képletben R jelentése a fenti, míg R1 jelentése hidrogénatom vagy karboxi-védőcsoport - hidroxilcsoportját megvédjük egy alkalmas védőcsoporttal, majd egy így kapott (2) általános képletű vegyület - a képletben R, R1 és Pr jelentése a korábban megadott - karboxi-védőcsoportját eltávolítjuk, végül egy így kapott (3) általános képletű vegyületet - a képletben R és Pr jelentése a korábban megadott - valamely LH általános képletű vegyülettel - a képletben L jelentése a korábban megadott - reagáltatunk.
A találmány szerinti vegyületek kiindulási vegyületei a (7) általános képletű vegyületek és sóik - a képletben R jelentése rövid szénláncú alkilcsoport, a kettő X helyettesítő azonos vagy eltérő jelentéssel hidrogénvagy halogénatomot jelent, és Pr jelentése hidroxi-védőcsoport.
Az előállításukra alkalmazható eljárás abban áll, hogy valamely (5) általános képletű vegyületet - a képletben R és Pr jelentése a korábban megadott, míg L jelentése kilépőcsoport - valamely (6) általános képletű vegyülettel - a képletben a kettő X helyettesítő jelentése a korábban megadott, míg Y jelentése klór-, brómvagy jódatom - vagy az utóbbi valamelyik reakcióképes származékával reagáltatunk.
A (9) általános képletű vegyületek és sóik - a képletben R jelentése rövid szénláncú alkilcsoport, a kettő X helyettesítő azonos vagy eltérő jelentéssel hidrogénvagy halogénatomot jelent és Pr jelentése hidroxi-védőcsoport - előállítására alkalmazható eljárás abban áll, hogy valamely (8) általános képletű vegyületet - a képletben R és a kettő X jelentése a korábban megadott - metil-trifenil-foszfóniurn-kloridból, metil-trifenilfoszfónium-bromidból vagy metil-trifenil-foszfóniumjodidból leszármaztatható trifenil-foszfónium-metiliddel, vagy pedig trimetil-szilil-metil-magnézium-kloriddal, trimetil-szilil-metil-magnézium-bromiddal vagy trimetilszilil-metil-lítiummal reagáltatunk.
A (11) általános képletű kiindulási vegyületek és sóik - a képletben R jelentése rövid szénláncú alkilcsoport, a kettő X helyettesítő azonos vagy eltérő jelentéssel hidrogén- vagy halogénatomot jelent és Pr jelentése hidroxivédőcsoport - előállítására alkalmazható eljárás abban, áll, hogy valamely (10) általános képletű vegyületet - a képletben R, a kettő X és Pr jelentése a korábban megadott - egy peroxisawal reagáltatunk.
A (13) általános képletű vegyületek és sóik - a képletben R jelentése rövid szénláncú alkilcsoport, a kettő X egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatomot jelent és Pr jelentése hidroxi-védőcsoport - előállítására alkalmazható eljárás abban áll, hogy valamely (12) általános képletű vegyületet - a képletben R, a kettő X és Pr jelentése a korábban megadott - klór-jódmetánból vagy bróm-klór-metánból leszármaztatható klór-metil-lítiummal, vagy pedig dimetil-szulfoxóniummetiliddel, dimetil-szulfónium-metiliddel, dietil-szulfoxónium-metiliddel vagy dietil-szulfónium-metiliddel reagáltatunk.
A (15) általános képletű vegyületek és sóik - a képletben R jelentése rövid szénláncú alkilcsoport, a kettő X egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatomot jelent és Pr jelentése hidroxi-védőcsoport - előállítására alkalmazható eljárás abban áll, hogy valamely (14) általános képletű vegyületet - a képletben R, a kettő X és Pr jelentése a korábban megadott - oxidálószerrel reagáltatunk.
A (17) általános képletű vegyületek és sóik - a képletben R jelentése rövid szénláncú alkilcsoport, a kettő X egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatomot jelent, Pr jelentése hidroxi-védőcsoport, R2 jelentése rövid szénláncú alkilcsoport és R3 jelentése metil- vagy rövid szénláncú alkoxicsoport - előállítására alkalmazható eljárás abban áll, hogy valamely (16) általános képletű vegyületet - a képletben R, a kettő X és Pr jelentése a korábban megadott - egy alkoxi-dimetil-sziIiImetil-magnézium-halogeniddel vagy dialkoxi-metilszilil-metil-magnézium-halogeniddel reagáltatunk.
A (19) általános képletű vegyületek és sóik - a képletben R jelentése rövid szénláncú alkilcsoport, a kettő X helyettesítő jelentése egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatom és Pr jelentése hidroxi-védőcsoport - előállítására alkalmazható eljárás abban áll, hogy valamely (18) általános képletű vegyületet - a képletben R, a kettő X helyettesítő és Pr jelentése a korábban megadott, míg R2 rövid szénláncú alkilcsoportot és R3 metil- vagy rövid szénláncú alkoxicsoportot jelent - egy peroxisawal reagáltatunk bázis jelenlétében.
A (21) általános képletű vegyületek és sóik - a képletben R jelentése rövid szénláncú alkilcsoport, a kettő X helyettesítő egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatomot jelent, Pr jelentése hidroxi-védőcsoport és A jelentése metincsoport vagy nitrogénatom - előállítására alkalmazható eljárás abban áll, hogy valamely (20) általános képletű vegyületet - a képletben R, a kettő X helyettesítő és Pr jelentése a korábban megadott - 1,2,4-triazollal vagy imidazollal vagy ezek valamelyik sójával reagáltatunk.
A (23) általános képletű vegyületek és sóik - a képletben R jelentése rövid szénláncú alkilcsoport, a kettő X egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatomot jelent, Pr jelentése hidroxi-védőcsoport és L jelentése kilépőcsoport - előállítására alkalmazható eljárás abban áll, hogy valamely (22) általános képletű vegyületet- a képletben R, a kettő X helyettesítő és Pr jelentése a korábban megadott - halogénezünk, alkilszulfonilezünk vagy áril-szuIfonilezünk.
A (21) általános képletű vegyületek és sóik előállítására - a képletben R jelentése rövid szénláncú al4
HU 227 239 Β1 kilcsoport, a kettő X helyettesítő egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatomot jelent, Pr jelentése hidroxi-védőcsoport és A jelentése metincsoport vagy nitrogénatom - az eljárás abban áll, hogy valamely (24) általános képletű vegyületet - a képletben R, a kettő X helyettesítő és Pr jelentése a korábban megadott, míg L jelentése kilépőcsoport - 1,2,4-triazollal vagy imidazollal vagy az utóbbiak valamelyik sójával reagáltatunk.
A (27) általános képletű vegyületek és sóik - a képletben R jelentése rövid szénláncú alkilcsoport, a kettő X helyettesítő egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatomot jelent, és A jelentése metincsoport vagy nitrogénatom - előállítására alkalmazható eljárás abban áll, hogy valamely (26) általános képletű vegyület - a képletben R, a kettő X helyettesítő és A jelentése a korábban megadott, míg Pr jelentése hidroxi-védőcsoport - védőcsoportját eltávolítjuk.
A (29) általános képletű vegyületek és sóik - a képletben R jelentése rövid szénláncú alkilcsoport, a kettő X helyettesítő egymástól függetlenül hidrogénvagy halogénatomot jelent és A jelentése metincsoport vagy nitrogénatom - előállítására alkalmazható eljárás abban áll, hogy valamely (28) általános képletű vegyületet - a képletben R, a kettő X helyettesítő és A jelentése a korábban megadott - oxidálószerrel reagáltatunk.
A (31) általános képletű vegyületek és sóik - a képletben R jelentése rövid szénláncú alkilcsoport, a kettő X helyettesítő egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatomot jelent és A jelentése metincsoport vagy nitrogénatom - előállítására alkalmazható eljárás abban áll, hogy valamely (30) általános képletű vegyületet - a képletben R, a kettő X helyettesítő és A jelentése a korábban megadott - egy hidroxil-amin-származékkal reagáltatunk.
A találmány szerinti vegyületek továbbá a következő eljárásokkal állíthatók elő.
A) eljárás
2-Klór-2’,4’-difluor-acetofenont reagáltatunk 4-(2,4difluor-fenil)-tiazollal n-butil-lítium jelenlétében. Utókezelése után a reakcióterméket 1,2,4-triazollal és nátrium-hidriddel reagáltatjuk, amikor 1-(2,4-difluor-fenil)1 -(2,4-difluor-fenil )-tiazol-2-il )-2-( 1H-1,2,4-triazol-1 -il)etanolt kapunk.
B) eljárás (1) 2-Klór-2’,4’-difluor-acetofenont 6-ciano-benztiazollal reagáltatunk n-butil-lítium jelenlétében, amikor 1 -(2,4-difluor-fenil)-1 -(6-ciano-benztiazol-2-il)-2-klóretanolt kapunk.
(2) Nátrium-hidrid dimetil-formamiddal készült szuszpenziójához hozzáadunk 1,2,4-triazolt, majd az így kapott szuszpenzióhoz reagáltatás céljából az (1) lépésben ismertetett módon előállított 1-(2,4-difluorfenil)-1-(6-ciano-benztiazol-2-il)-2-(1 H-1,2,4-triazol1-il)-etanolt adunk, amikor 1 -(2,4-difluor-fenil)-1 -(6-ciano-benztiazol-2-il)-2-(1 H-1,2,4-triazol-1-il)-etanolt kapunk.
C) eljárás
1-(2,4-Difluor-fenil)-1-(4-(4-ciano-fenil)-tiazol-2-il)2-(1 H-1,2,4-triazol-1-il)-etanolt nátrium-aziddal és trietil-amin-hidrokloriddal reagáltatunk, amikor 1-(2,4-difluor-fenil)-1-{4-[(4-(5-tetrazolil)-fenil)-tiazol]-2-il}-2-(1H1.2.4- triazol-1 -il)-etanolt kapunk.
D) eljárás
A fenti C) eljárás szerint előállított 1 -(2,4-difluorfen il)-1 -{4-[(4-(5-tetrazol il)-fenil )-tiazol]-2-il}-2-( 1H1.2.4- triazol-1-il)-etanolt metil-jodiddal reagáltatunk, amikor kétféle izomert kapunk, melyeknél a metilcsoport a tetrazolgyűrű 3- vagy 4-helyzetében kapcsolódik.
E) eljárás
-(2,4-Difl uor-fen i I)-1 -(2-(4-fl uor-fen i I )-tiazol-5-i I )-2(1 H-1,2,4-triazol-1-il)-etanolt 1,2,4-triazollal és nátriumhidriddel reagáltatunk, amikor 1-(2,4-difluor-fenil)-1{2-[(4-(1 H-1,2,4-triazol-1 -il)-fenil)-tiazol]-5-il)-2-( 1H1.2.4- triazol-1 -il)-etanolt kapunk.
F) eljárás
-(2,4-D if I u or-fe n il)-1 -(6-tiokarbamoi I-benztiazol 241)-2-(1 H-1,2,4-triazol-1-il)-etanolt nátrium-hidrogénkarbonáttal és bróm-acetonnal reagáltatunk, amikor
1- (2,4-difluor-fenil)-1-(6-(3-metil-tiazol-1-il)-benztiazol241)-2-(1 H-1,2,4-triazol-1-il)-etanolt kapunk.
G) eljárás
-(2,4-D if I uor-feni I)-1 -(6-ciano-benzti azol-241 )-2(1 H-1,2,4-triazol-1-il)-etanolt és trietil-amint feloldunk dimetil-formamidban, majd az így kapott oldatba gáz alakú hidrogén-szulfidot vezetünk. így 1-(2,4-difluorfenil)-1-(6-tiokarbamoil-benztiazol-2-il)-2-(1 H-1,2,4-triazol-1 -il)-etanolt kapunk.
H) eljárás
-(2,4-D ifi u or-fe n il)-1 -(6-tiokarbamoi I-benztiazol 241)-2-(1 H-1,2,4-triazol-1-il)-etanolt bróm-acetaldehiddimetil-acetállal reagáltatunk, amikor 1 -(2,4-difluorfenil)-1 -(6-(tiazol-1 -il)-benztiazol-2-il)-2-(1 H-1,2,4-triazol-1 -il)-etanolt kapunk.
I) eljárás (1) 1-(2,4-Difluor-fenil)-1-(4-tiokarbamoil-tiofén-2-il)2- (1 H-1,2,4-triazol-1 -il)-etanolt a-bróm-etil-piroszőlősavval reagáltatunk, amikor 1-(2,4-difluor-fenil)-1(4-(4-(etoxi-karbon i I )-tiazol-2-i I )-tiofén-2-i I )-2-( 1 H-1,2,4triazol-1 -il)-etanolt (A) kapunk.
(2) Az így kapott (A) vegyületet feloldjuk ammóniával telített metanolban, majd az így kapott reakcióelegyet állni hagyjuk. Ekkor az (A) vegyület és az ammónia közötti reakció eredményeképpen 1 -(2,4-difluorfenil)-1-(4-(4-karbamoil-tiazol-2-il)-tiofén-2-il)-2-(1H1.2.4- triazol-1-il)-etanol (B) képződik.
J) eljárás
Az I. eljárás (2) lépésében ismertetett módon előállított (B) vegyületet piridinben feloldjuk, majd foszfor5
HU 227 239 Β1 oxid-trikloriddal reagáltatjuk, amikor 1 -(2,4-difluorfenil)-1 -(4-(4-ciano-tiazol-2-il)-tiofén-2-il)-2-(1 H-1,2,4triazol-1 -il)-etanolt kapunk.
A fentiekben ismertetett eljárásokhoz hasznosítható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk rövid szénláncú alkoholokat, például a metanolt, etanolt, propánok és butanolt; több-bázisú alkoholokat, például az etilénglikolt; ketonokat, például az acetont, metil-etilketont, dietil-ketont vagy ciklohexanont; étereket, például a dietil-étert, izopropil-étert, tetrahidrofuránt, dioxánt, 2-metoxi-etanolt vagy 1,2-dimetoxi-etánt; nitrileket, például az acetonitrilt és propionitrilt; észtereket, például a metil-acetátot, etil-acetátot, izopropil-acetátot, butil-acetátot vagy dietil-ftalátot; halogénezett szénhidrogéneket, például a diklór-metánt, kloroformot, szén-tetrakloridot, 1,2-diklór-etánt, triklór-etilént vagy tetraklór-etilént; aromás szénhidrogéneket, például a benzolt, toluolt, xilolt, monoklór-benzolt, nitro-benzolt, indént, piridint, kinolint, kollidint vagy fenolt; szénhidrogéneket, például a pentánt, ciklohexánt, heptánt, hexánt, oktánt, izooktánt, petrolbenzint vagy petrolétert; aminokat, például az etanol-amint, dietil-amint, trietilamint, pirrolidint, piperidint, piperazint, morfolint, anilint, dimetil-anilint, benzil-amint vagy toluidint; amidokat, például a formamidot, N-metil-pirrolidont, N,N-dimetilimidazolont, Ν,Ν-dimetil-acetamidot vagy N,N-dimetilformamidot; foszforsav-amidokat, például a hexametilfoszforsav-triamidot vagy hexametil-foszforossavtriamidot; szerves savakat, például a hangyasavat, ecetsavat, difluor-ecetsavat, trifluor-ecetsavat vagy klór-ecetsavat; szulfoxidokat, például a dimetilszulfoxidot; szén-szulfidokat, például a szén-diszulfidot; vizet; és más általánosan használt oldószereket. Használhatjuk ezeket az oldószereket önmagukban vagy kettő vagy több oldószer elegyét. Oldószerelegyek használata esetén nincs különösebb megkötés az oldószerek térfogatarányát illetően.
A találmány szerinti vegyületek gyógyászatilag elfogadható sóira vagy savaddíciós sóira a következő sókat említhetjük:
említhetünk például szervetlen sókat, így például alkálifémsókat, például nátriumsókat és káliumsókat; ammóniumsókat; tetraetil-ammóniumsókat; kvaterner ammóniumsókat, például betainsókat; alkáliföldfémsókat, például kalciumsókat és magnéziumsókat; és szervetlen savakkal képzett sókat, például hidrogén-kloridokat, hidrogén-bromidokat, hidrogén-jodátokat, szulfátokat, karbonátokat és hidrogén-karbonátokat.
Említhetünk továbbá szerves savakkal képzett sókat, például szerves karbonsavakkal képzett sókat, így például acetátokat, maleátokat, laktátokat és tartarátokat; szerves szulfonsavakkal képzett sókat, például metánszulfonátokat, hidroxi-metánszulfonátokat, hidroxi-etánszulfonátokat, taurinsókat, benzolszulfonátokat és toluolszulfonátokat; aminosavakkal képzett sókat, például argininsókat, lizinsókat, szerinsókat, aszpartátokat, glutamátokat és glicinátokat; aminokkal képzett sókat, például trimetil-amin-sókat, trietil-amin-sókat, piridinsókat, prokainsókat, pikolinsókat, diciklohexilamin-sókat, Ν,Ν-dibenzil-etilén-diamin-sókat, N-metilglükamin-sókat, dietanol-amin-sókat, trietanol-amin-sókat, trisz(hidroxi-metil-amino)-metán-sókat és fenetilbenzil-amin-sókat.
A találmány szerinti vegyületek különböző szintetikus módszerekkel állíthatók elő. A következőkben néhány ilyen módszert ismertetünk.
/. módszer
Valamely (HA) általános képletű vegyületet - a képletben A, R1, R2 és R3 jelentése a korábban megadott - valamely (IIIA) általános képletű vegyülettel - a képletben Hal jelentése bróm- vagy klóratom, míg X, Y, Z és m jelentése a korábban megadott - reagáltatunk, amikor egy olyan (1) általános képletű vegyületet kapunk, amelynél W jelentése szubsztituált azolcsoport, míg A, R1, R2, R3, Y, Z és m jelentése a korábban megadott.
//. módszer
Valamely (IVA) általános képletű vegyületet - a képletben A, R1 és R2 jelentése a korábban megadottvalamely (VA) általános képletű vegyülettel - a képletben D jelentése adott esetben szubsztituált, nitrogéntartalmú 5 tagú heterociklusos gyűrűs csoport vagy egy ilyen gyűrűvel kondenzált csoport, míg Z jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport - reagáltatunk, amikor olyan (1) általános képletű vegyületet kapunk, amelynél W jelentése adott esetben szubsztituált, nitrogéntartalmú 5 tagú heterociklusos gyűrűs csoport vagy egy ilyen gyűrűvel kondenzált gyűrűs csoport, míg A, R1, R2, R3, Y, Z és m jelentése a korábban megadott.
III. módszer
Valamely (IVA) általános képletű vegyületet - a képletben A, R1 és R2 jelentése a korábban megadottvalamely (VIA) általános képletű vegyülettel - a képletben R3, Y, Z és m jelentése a korábban megadott reagáltatunk, amikor egy olyan (1) általános képletű vegyületet kapunk, amelynél W jelentése adott esetben szubsztituált, 5 tagú heterociklusos gyűrűs csoport vagy ilyen gyűrűs csoporttal kondenzált csoport, míg A, R1, R2, R3, Y, Z és m jelentése a korábban megadott.
IV. módszer
Valamely (VIIA) általános képletű vegyületet - a képletben R1, R2, R3, W, Y, Z és m jelentése a korábban megadott - meta-klór-perbenzoesavval, majd
1,2,4-triazol-nátriumsóval vagy 1,3-imidazol-nátriumsóval reagáltatunk, amikor egy megfelelő (1) általános képletű vegyületet - a képletben A, R1, R2, R3, W, Y, Z és m jelentése a korábban megadott - kapunk.
A találmány szerinti vegyületek savaddíciós sóinak előállításához szokásos szervetlen savakat, például hidrogén-kloridot vagy kénsavat, illetve szerves savakat, például ecetsavat vagy citromsavat használhatunk. Előnyösen hidrogén-kloridot vagy ecetsavat használunk.
A találmány értelmében hasznosítható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk rövid szénláncú alkoholokat, például a metanolt, etanolt, propanolt és buta6
HU 227 239 Β1 nőit; több-bázisú alkoholokat, például az etilénglikolt; ketonokat, például az acetont, metil-etil-ketont, dietilketont és ciklohexanont; étereket, például a dietil-étert, izopropil-étert, tetrahidrofuránt, dioxánt, 2-metoxi-etanolt és 1,2-dimetoxi-etánt; nitrileket, például az acetonitrilt és propionitrilt; észtereket, például a metilacetátot, etil-acetátot, izopropil-acetátot, butil-acetátot és dietil-ftalátot; halogénezett szénhidrogéneket, például a diklór-metánt, kloroformot, szén-tetrakloridot,
1,2-diklór-etánt, triklór-etilént és tetraklór-etilént; aromás szénhidrogéneket, például a benzolt, toluolt, xilolt, monoklór-benzolt, nitro-benzolt, indént, piridint, kinolint, kollidint és fenolt; szénhidrogéneket, például a pentánt, ciklohexánt, heptánt, hexánt, oktánt, izooktánt, petrolbenzint és petrolétert; aminokat, például az etanol-amint, dietil-amint, trietil-amint, pirrolidint, piperidint, piperazint, morfolint, anilint, dimetil-anilint, benzilamint és toluidint; amidokat, például a formamidot, N-metil-pirrolidont, Ν,Ν-dimetil-imidazolont, N,N-dimetil-acetamidot és Ν,Ν-dimetil-formamidot; foszforsavamidokat, például a hexametil-foszforsav-triamidot és hexametil-foszforossav-triamidot; szerves savakat, például a hangyasavat, ecetsavat, difluor-ecetsavat, trifluor-ecetsavat és klór-ecetsavat; szulfoxidokat, például a dimetil-szulfoxidot; szén-szulfidokat, például a szén-diszulfidot; vizet; és más általánosan használt oldószereket. Használhatjuk ezeket az oldószereket önmagukban vagy kettő vagy több oldószer elegyét. Oldószerelegyek használata esetén nincs különösebb megkötés az oldószerek térfogatarányát illetően.
A találmány szerinti vegyületek gyógyászatilag elfogadható sóira vagy savaddíciós sóira a következő sókat említhetjük:
említhetünk például szervetlen sókat, így például alkálifémsókat, például nátriumsókat és káliumsókat; ammóniumsókat; tetraetil-ammónium-sókat; kvaterner ammóniumsókat, például betainsókat; alkáliföldfémsókat, például kalciumsókat és magnéziumsókat; és szervetlen savakkal képzett sókat, például hidrogén-kloridokat, hidrogén-bromidokat, hidrogén-jodidokat, szulfátokat, karbonátokat és hidrogén-karbonátokat.
Említhetünk továbbá szerves savakkal képzett sókat, például szerves karbonsavakkal képzett sókat, így például acetátokat, maleátokat, laktátokat és tartarátokat; szerves szulfonsavakkal képzett sókat, például metánszulfonátokat, hidroxi-metánszulfonátokat, hidroxi-etánszulfonátokat, taurinsókat, benzolszulfonátokat és toluolszulfonátokat; aminosavakkal képzett sókat, például argininsókat, lizinsókat, szerinsókat, aszpartátokat, glutamátokat és glicinátokat; aminokkal képzett sókat, például trimetil-amin-sókat, trietil-amin-sókat, piridinsókat, prokainsókat, pikolinsókat, diciklohexilamin-sókat, Ν,Ν-dibenzil-etilén-diamin-sókat, N-metilglükamin-sókat, dietanol-amin-sókat, trietanol-amin-sókat, trisz(hidroxi-metil-amino)-metán-sókat és fenetilbenzil-amin-sókat.
A fentiekben ismertetett eljárások a találmány szerinti antifungális ágensek előállításánál hasznosított szintetikus köztitermékek előállítására szolgálnak. A találmány továbbá a következő vegyületekre és sóikra vonatkozik. Ezek a vegyületek is szintetikus köztitermékek. Ilyen vegyületek tehát a (32) általános képletű vegyületek és sóik - a képletben R jelentése rövid szénláncú alkilcsoport, Pr jelentése hidroxi-védőcsoport és L jelentése kilépőcsoport;
(33) általános képletű vegyületek és sóik - a képletben R jelentése rövid szénláncú alkilcsoport, a kettő X helyettesítő azonos vagy eltérő jelentéssel hidrogénvagy halogénatomot jelent, Pr jelentése hidroxi-védőcsoport és Q jelentése oxigénatom vagy metiléncsoport;
(34) általános képletű vegyületek és sóik - a képletben R jelentése rövid szénláncú alkilcsoport, a kettő X helyettesítő azonos vagy eltérő jelentéssel hidrogénvagy halogénatomot jelent és Pr jelentése hidroxi-védőcsoport;
(35) általános képletű vegyületek és sóik - a képletben R jelentése rövid szénláncú alkilcsoport, a kettő X helyettesítő jelentése egymástól függetlenül hidrogénvagy halogénatom, Pr jelentése hidroxi-védőcsoport és M jelentése hidroxilcsoport vagy kilépőcsoport; és (36) általános képletű vegyületek és sóik - a képletben R jelentése rövid szénláncú alkilcsoport, a kettő X jelentése egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatom, Pr jelentése hidroxi-védőcsoport és A jelentése metincsoport vagy nitrogénatom.
Visszatérve a fenti helyettesítő jelentésekre, R jelentése tehát rövid szénláncú alkilcsoport. Az ilyen csoport alatt 1-6 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú csoportokat, például a következő csoportokat értjük: metil-, etil-, η-propil-, i-propil-, η-butil-, i-butil-, szek-butil-, terc-butil-, η-pentil-, i-pentil, szek-pentil-, terc-pentil-, neopentil-, 1-metil-butil, 2-metil-butil-, 1,1 -dimetil-propil-, 1,2-dimetil-propil-, η-hexil-, i-hexil-, 1 -metil-pentil-, 2-metil-pentil-, 3-metil-pentil-, 1,1-dimetil-butil-, 1,2-dimetil-butil-, 2,2-dimetil-butil, 1,3-dimetilbutil-, 2,3-dimetil-butil-, 3,3-dimetil-butil-, 1-etil-butil-,
2-etil-butil-, 1,1,2-trimetil-propil-, 1,2,2-trimetil-propil-, 1 -etil-1 -metil-propil- és 1 -etil-2-metil-propil-csoport. Előnyös a metil-, etil- és a propilcsoport.
R1 jelentése hidrogénatom vagy karboxi-védőcsoport.
A karboxi-védőcsoport alatt a jelen leírásban a szintetikus szerves kémiában a karboxilcsoportok megvédésére szokásosan használt csoportok bármelyikét hasznosíthatjuk, semmiféle korlátozás nem érvényes. Példaképpen az ilyen védőcsoportokra megemlítünk egyenes vagy elágazó láncú, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportokat, például a metil-, etil-, izopropilés terc-butil-csoportot; halogénezett rövid szénláncú alkilcsoportokat, például a 2-jód-etil- és a 2,2,2-triklóretil-csoportot; rövid szénláncú alkoxi-alkil-csoportokat, például a metoxi-metil-, etoxi-metil- és izobutoxi-metilcsoportot; rövid szénláncú alifás acil-oxi-csoporttal szubsztituált alkilcsoportokat, például az acetoxi-metil-, propionil-oxi-metil-, butiril-oxi-metil- és a pivaloil-oximetil-csoportot; rövid szénláncú alkoxi-karbonil-oxi-alkil-csoportokat, például a metoxi-karbonil-oxi-metil-, 1 -(metoxi-karbon iI-oxi )-etil-, etoxi-karbon iI-oxi-métiI-, 1-(etoxi-karbonil-oxi)-etil- és a 2-(metoxi-karbonil-oxi)7
HU 227 239 Β1 etil-csoportot; aralkilcsoportokat, például a benzil-, 4-metoxi-benzil-, 2-nitro-benzil- és a 4-nitro-benzil-csoportot; a benzhidrilcsoportot; a ftalidilcsoportot; és az (5-metil-2-oxo-1,3-dioxo-4-il)-metil-csoportot.
Az említett védőcsoportok eltávolítását és így karboxilcsoport kialakítását szokásos módon, például hidrolízis, redukálás vagy más, a védőcsoport típusától függő módszer alkalmazásával végezhetjük.
Pr jelentése tehát hidroxi-védőcsoport. Hidroxi-védőcsoportként a szerves szintetikus kémiából a hidroxicsoport megvédésére jól ismert csoportok bármelyikét hasznosíthatjuk, mindenfajta megkötés nélkül. Hidroxivédőcsoportként megemlíthetünk például rövid szénláncú alkil-szilil-csoportokat, például a trimetil-szililvagy terc-butil-dimetil-szilil-csoportot; rövid szénláncú alkil-aril-szilil-csoportokat, például a terc-butil-difenilszilil-csoportot; rövid szénláncú alkoxi-metil-csoportokat, például a metoxi-metil- vagy a 2-metoxi-etoximetil-csoportot; a tetrahidropiranilcsoportot; aralkilcsoportokat, például a benzil-, 4-metoxi-benzil-, 2,4dimetoxi-benzil-, 2-nitro-benzil-, 4-nitro-benzil-, tritil-, metoxi-tritil- vagy a dimetoxi-tritil-csoportot; acilcsoportokat, például a formil- vagy acetilcsoportot; rövid szénláncú alkoxi-karbonil-csoportokat, például a terc-butoxi-karbonil-, 2-jód-etoxi-karbonil- vagy a 2,2,2-triklóretoxi-karbonil-csoportot; alkenil-oxi-karbonil-csoportokat, például a 2-propenil-oxi-karbonil-, 2-klór-2-propenil-oxi-karbonil-, 3-(metoxi-karbonil)-2-propenil-oxi-karbonil-, 2-metil-2-propenil-oxi-karbonil-, 2-butenil-oxikarbonil- vagy a cinnamil-oxi-karbonil-csoportot; aralkoxi-karbonil-csoportokat, például a benzil-oxi-karbonil-, 4-metoxi-benzil-oxi-karbonil-, 2-nitro-benzil-oxikarbonil- vagy a 4-nitro-benzil-oxi-karbonil-csoportot.
Az említett védőcsoportok eltávolítása és a hidroxilcsoport kialakítása olyan hagyományos módszerekkel történhet, mint például a hidrolízis, redukálás vagy más, az adott védőcsoport típusától függő módszer.
L jelentése kilépőcsoport.
A kilépőcsoport alatt a szerves szintetikus kémiában szokásosan alkalmazott csoportokat értjük, mindenfajta megkötés nélkül. A kilépőcsoportokra példaképpen megemlíthetünk halogénatomokat, így például a klór-, bróm- vagy jódatomot; alkil-tio-csoportokat, például a metil-tio-, etil-tio- vagy propil-tio-csoportot; ariltio-csoportokat, például a fenil-tio-, tolil-tio- vagy 2-piridil-tio-csoportot; alkil-szulfonil-oxi-csoportokat, például a mezil-oxi-, trifluor-metánszulfonil-oxi-, etánszulfoniloxi- vagy a propánszulfonil-oxi-csoportot; aril-szulfoniloxi-csoportokat, például a fenil-szulfonil-oxi- vagy toziloxi-csoportot; alkanoil-oxi-csoportokat, például az acetoxi- vagy trifluor-acetoxi-csoportot; alkoxicsoportokat, például a metoxi-, etoxi- vagy propoxicsoportot; alkilamino-csoportokat, például a metil-amino-, etil-amino-, propil-amino- vagy butil-amino-csoportot; dialkil-aminocsoportokat, például a dimetil-amino-, dietil-amino-, dipropil-amino-, metil-etil-amino, etil-propil-amino- vagy metil-propil-amino-csoportot; és szubsztituált foszforiloxi-csoportokat, például a difenoxi-foszforil-oxi-csoportot. Ennek megfelelően a találmány szerinti reagáltatásoknál aktiválóreagensként használhatunk például savanhidrideket, így például trifluor-ecetsavanhidridet, metánszulfonsav-anhidridet, trifluor-metánszulfonsavanhidridet vagy p-toluolszulfonsav-anhidridet; savkloridokat, például metánszulfonil-kloridot, p-toluolszulfonilkloridot vagy difenil-klór-foszfátot; és továbbá például
2-merkapto-piridint, oxalil-kloridot, tionil-kloridot vagy tionil-bromidot.
A kettő X helyettesítő azonos vagy eltérő jelentéssel hidrogén- vagy halogénatomot jelenthet. A halogénatomokra példaképpen megemlíthetünk fluor-, klór-, bróm- és jódatomokat.
Y jelentése klór-, bróm-vagy jódatom.
A (6) általános képletű vegyületek - a képletben a kettő X azonos vagy eltérő jelentéssel hidrogén- vagy halogénatomot jelent és Y jelentése klór-, bróm- vagy jódatom - reakcióképes származékai előállíthatok például úgy, hogy Y helyettesítőt aktiváljuk egy fémmel, például magnéziummal egy megfelelő magnézium-halogenid-származék (-MgY), azaz egy Grignard-reagens előállítása céljából.
A találmány szerinti eljárásban hasznosítható peroxisavak a szerves szintetikus kémiában szokásosan használt savak lehetnek, mindenfajta megkötés nélkül. Az ilyen peroxisavakra példaképpen megemlíthetünk szervetlen peroxisavakat, például a meta-klór-perbenzoesavat (szokásos angolszász rövidítéssel: m-CPBA) és a perecetsavat, valamint a vizes hidrogén-peroxid-oldatokat. A meta-klór-perbenzoesav használata előnyös.
A találmány szerinti eljárásban használt oxidálószerek a szerves szintetikus kémiában szokásosan használt oxidálószerek lehetnek, mindenfajta megkötés nélkül. Példaképpen megemlíthetjük az ozmium-tetraoxidot vagy a kálium-permanganátot.
Alkoxi-dimetil-szilil-metil-magnézium-halogenidek alatt olyan dimetil-szilil-metil-magnézium-halogenideket értünk, amelyek a korábbiakban definiált rövid szénláncú alkilcsoportoknak megfelelő alkoxicsoportokkal szubsztituáltak. Példaképpen megemlíthetjük a következő vegyületeket:
metoxi-dimetil-szilil-metil-magnézium-klorid, etoxi-dimetil-szilil-metil-magnézium-klorid, etoxi-dimetil-szilil-metil-magnézium-bromid, propoxi-dimetil-szilil-metil-magnézium-klorid, i-propoxi-dimetil-szilil-metil-magnézium-klorid, propoxi-dimetil-szilil-metil-magnézium-bromid és i-propoxi-dimetil-szilil-metil-magnézium-bromid.
A dialkoxi-metil-szilil-metil-magnézium-halogenidek alatt olyan metil-szilil-metil-magnézium-halogenideket értünk, amelyek a korábbiakban definiált rövid szénláncú alkilcsoportoknak megfelelő alkoxicsoportok közül kettővel helyettesítettek. Az ilyen vegyületekre példaképpen a következőket említhetjük:
dimetoxi-metil-szilil-metil-magnézium-klorid, dimetoxi-metil-szilil-metil-magnézium-bromid, dietoxi-metil-szilil-metil-magnézium-klorid, dietoxi-metil-szilil-metil-magnézium-bromid, dipropoxi-metil-szilil-metil-magnézium-klorid, dipropoxi-metil-szilil-metil-magnézium-bromid, dibutoxi-metil-szilil-metil-magnézium-klorid és dibutoxi-metil-szilil-metil-magnézium-bromid.
HU 227 239 Β1
Bázisként a szerves szintetikus kémiában szokásosan használt bázisokat hasznosíthatunk, mindenfajta megkötés nélkül. A bázisokra példaképpen megemlíthetjük a nátrium-karbonátot, nátrium-hidrogén-karbonátot, kálium-karbonátot, nátrium-hidridet, kálium-hidridet, terc-butoxi-káliumot, piridint, dimetil-amino-piridint, trimetil-amint, trietil-amint, N,N-diizopropil-etil-amint, N-metil-morfolint, N-metil-pirrolidint, N-metil-piperidint, N, N-dimetil-anilint, 1,8-diaza-biciklo[5.4.0]undeka-7ént (szokásos rövidítéssel: DBU), piridint, 4-(dimetilamino)-piridint, pikolint, lutidint, kinolint, izokinolint, nátrium-hidroxidot, kálium-hidroxidot, lítium-hidroxidot vagy butil-lítiumot.
A jelentése metincsoport vagy nitrogénatom.
R2 jelentése rövid szénláncú alkilcsoport. Az utóbbi jelentése a korábban megadott.
R3 jelentése metilcsoport vagy rövid szénláncú alkoxicsoport. A rövid szénláncú alkoxicsoport megfelel a korábbiakban definiált rövid szénláncú alkilcsoportnak, és gyakorlatilag 1-6 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú csoport. Példaképpen az ilyen csoportokra a következőket említhetjük: metoxi-, etoxi-, n-propoxi-, ί-propoxi-, n-butoxi-, ί-butoxi-, szekbutoxi-, terc-butoxi-, η-pentil-oxi-, i-pentil-oxi-, szekpentil-οχί-, terc-pentil-oxi-, neopentil-oxi-, 1-metilbutoxi-, 2-metil-butoxi-, 1,1 -dimetil-propoxi-, 1,2-dimetil-propoxi-, η-hexil-oxi-, i-hexil-oxi-, 1-metil-pentil-oxi-,
2-metil-pentil-oxi-, 3-metil-pentil-oxi-, 1,1-dimetilbutoxi-, 1,2-dimetil-butoxi-, 2,2-dimetil-butoxi-, 1,3dimetil-butoxi-, 2,3-dimetil-butoxi-, 3,3-dimetil-butoxi-, 1 -etil-butoxi-, 2-etil-butoxi-, 1,1,2-trimetil-propoxi-,
1,2,2-trimetil-propoxi-, 1-etil-1-metil-propoxi- és 1-etil2-metil-propoxi-csoport.
Q jelentése oxigénatom vagy metiléncsoport.
M jelentése hidroxilcsoport vagy kilépőcsoport. A kilépőcsoportokat a korábbiakban definiáltuk.
A hasznosítható sókra nincs semmiféle korlátozás, így például használhatunk szervetlen savakkal képzett addíciós sókat, például hidrogén-fluoridokat, hidrogénkloridokat, szulfátokat, nitrátokat, perklorátokat, foszfátokat, karbonátokat, hidrogén-karbonátokat, hidrogénbromidokat és hidrogén-jodidokat; szerves karbonsavakkal képzett addíciós sókat, például acetátokat, maleátokat, fumarátokat, oxalátokat, laktátokat, citrátokat és trifluor-acetátokat; szerves szulfonsavakkal képzett addíciós sókat, például metánszulfonátokat, trifluormetánszulfonátokat, etánszulfonátokat, hidroxi-metánszulfonátokat, hidroxi-etánszulfonátokat, benzolszulfonátokat, toluolszulfonátokat és taurinsókat; aminokkal képzett savaddíciós sókat, például trimetil-aminnal, trietil-aminnal, piridinnel, prokainnal, pikolinnal, diciklohexil-aminnal, Ν,Ν’-dibenzil-etilén-diaminnal, N-metilglükaminnal, dietanol-aminnal, trietanol-aminnal, trisz(hidroxi-metil-amino)-metánnal vagy fenetil-benzilaminnal képzett sókat; alkálifémekkel képzett addíciós sókat, például nátriumsókat és káliumsókat; alkáliföldfémekkel képzett addíciós sókat, például magnéziumsókat vagy kalciumsókat; aminosavakkal, például argininnel, lizinnel, szerinnel, glicinnel, aszparaginsawal vagy glutaminsavval képzett addíciós sókat.
A gyógyászatilag elfogadható sók alatt a gyógyszergyártásban szokásosan hasznosítható sókat értjük.
A hidroxil-amin-származékok alatt olyan vegyületeket értünk, amelyek segítségével formilcsoport cianocsoporttá alakítható át. Ilyen vegyületek a szerves szintetikus kémiában jól ismertek, ezeket korlátozás nélkül hasznosíthatjuk. Példaképpen megemlítjük a hidroxilamin-O-szulfonsavat.
A következőkben a találmány szerinti eljárásokat kívánjuk egy reakcióvázlatban bemutatni. Ez a reakcióvázlat az 1. reakcióvázlat.
Az 1. reakcióvázlat A-1. lépésében valamely (101) általános képletű vegyület - a képletben R és R1 jelentése a korábban megadott, és ez a későbbiekben is igaz - hidroxilcsoportját megvédjük. A hidroxilcsoport megvédését a szakirodalomból e célra jól ismert módszerek valamelyikével végezhetjük. így például eljárhatunk a „Protective Groups in Organic Synthesis” című könyvben (a könyv Green szerkesztésében a Wiley-lnterscience Publication Co. kiadó gondozásában jelent meg) ismertetett módszerek valamelyike szerint. így egy (102) általános képletű vegyületet - a képletben Pr jelentése a korábban megadott, és ez a továbbiakban is igaz - kapunk.
Az A-2. lépésben egy (102) általános képletű vegyület karboxi-védőcsoportját távolítjuk el. E célra szokásos módszereket, például egy savval vagy bázissal végzett hidrolízist vagy katalitikus redukálást alkalmazunk. Közelebbről a védőcsoport eltávolítását úgy hajtjuk végre, hogy valamely (102) általános képletű vegyületet hidrogén-kloriddal, trifluor-ecetsavval, ecetsavval, hidrogén-bromiddal, hangyasavval, hidrogénperoxiddal, trimetil-szilil-kloriddal, kálium-terc-butiláttal, lítium-hidroxiddal, nátrium-hidroxiddal, kálium-hidroxiddal, hidrazinnal, kálium-karbonáttal, nátrium-karbonáttal, bór-trifluoriddal, bór-tribromiddal, egy alumíniumhalogeniddel vagy tetrabutil-ammónium-fluoriddal reagáltatunk olyan oldószerben, amely nem gátolja a reakciót. így egy (103) általános képletű vegyületet kapunk.
Az A-3. lépésben a (103) általános képletű vegyületbe kilépőcsoportot, azaz L jelölésű csoportot viszünk be. Ennek során úgy járunk el, hogy valamely (103) képletű vegyületet egy aktiválóreagenssel, például egy savanhidriddel, így például trifluor-ecetsavanhidriddel, metánszulfonsav-anhidriddel, trifluor-metánszulfonsavanhidriddel vagy p-toluolszulfonsav-anhidriddel; egy savkloriddal, például metánszulfonil-kloriddal, p-toluolszulfonil-kloriddal, difenil-klór-foszfáttal, oxalil-kloriddal vagy tionil-kloriddal; vagy pedig 2-merkapto-piridinnel reagáltatunk. Kívánt esetben egy kondenzálószert, például diciklohexil-karbodiimidet (szokásos rövidítéssel: DCC) használhatunk az alkalmazott reagens reakcióképességétől függően. így egy (104) képletű vegyületet kapunk.
A B-1. lépésben egy (104) képletű vegyület L kilépőcsoportját egy diszubsztituált fenilcsoporttal helyettesítjük úgy, hogy valamely (104) általános képletű vegyületet valamely (6) általános képletű vegyülettel - az utóbbiban X és Y jelentése a korábban megadott, és ez
HU 227 239 Β1 a továbbiakban is igaz - vagy az utóbbi egy reakcióképes származékával, például egy olyan Grignard-reagenssel reagáltatunk, amelynél Y helyén -MgCI, -MgBr vagy -Mgl csoport van. így egy (105) képletű vegyületet kapunk.
A C-1. lépésben (106) képletű olefinszármazékot állítunk elő úgy, hogy az úgynevezett Wittig-reakcióban valamely (105) képletű vegyületet trifenil-foszfóniummetiliddel reagáltatunk. Az utóbbi vegyület metiltrifenil-foszfónium-klorid, metil-trifenil-foszfóniumbromid vagy metil-trifenil-foszfónium-jodid és egy bázis, például butil-lítium reagáltatása útján állítható elő. Eljárhatunk azonban úgy is, hogy valamely (105) képletű vegyületet trimetil-szilil-metil-magnézium-kloriddal, trimetil-szilil-metil-magnézium-bromiddal vagy trimetilszilil-metil-lítiummal reagáltatunk egy szilil-alkohol típusú köztiterméket kapva, majd az utóbbit például bór-trifluorid—dietil-éter komplexszel kezeljük a szilil-alkohol eltávolítása céljából.
A D-1. lépésben a (106) képletű vegyületet epoxidáljuk. Az epoxidáláshoz alkalmazható reagens jellegét illetően nincs megkötés, feltéve, hogy az képes egy kettős kötést epoxidálni. Példaképpen megemlíthetünk szerves persavakat, például a meta-klór-perbenzoesavat (mCPBA) és a perecetsavat, valamint a vizes hidrogén-peroxid-oldatokat. Előnyösen meta-klór-perbenzoesavat használunk.
A (107) képletű epoxivegyület előállítható az E-1. lépésben is. Ilyenkor úgy járunk el, hogy valamely (105) képletű vegyületet klór-jód-metán vagy bróm-jódmetán és egy bázis, például butil-lítium reagáltatása útján kapott klór-metil-lítiummal, vagy pedig dimetilszulfoxónium-metiliddel, dimetil-szulfónium-metiliddel, dietil-szulfoxónium-metiliddel vagy dietil-szulfóniummetiliddel reagáltatunk.
A F-1. lépésben a (107) képletű vegyület epoxigyűrűjét felbontjuk és közvetlenül egy imidazolgyűrűt vagy
1.2.4- triazolgyűrűt kapcsolunk. Közelebbről úgy járunk el, hogy valamely (107) képletű epoxivegyületet imidazol vagy 1,2,4-triazol egy alkálifémsójával reagáltatunk, az utóbbiakat úgy kapva, hogy imidazolt vagy
1.2.4- triazolt egy oldószerben összekeverünk egy alkálifém-hidriddel, például nátrium-hidriddel, lítium-hidriddel vagy kálium-hidriddel. így egy (108) képletű vegyületet kapunk, mely képletben A jelentése nitrogénatom vagy metincsoport, és ez a későbbiekben is érvényes.
A G-1. lépésben a hidroxi-védőcsoportot távolítjuk el. Ezt a szakirodalomból jól ismert módon hajtjuk végre, például a korábbiakban említett Green-féle publikációban ismertetett módon.
A H-1. lépésben egy olefinvegyületet oxidálunk
1,2-glikolszármazékká oxidálószerrel. Közelebbről úgy járunk el, hogy valamely (106) képletű vegyületet egy oxidálószerrel, például ozmium-tetroxiddal vagy kálium-permanganáttal kezelünk egy (110) vegyületet kapva.
Az 1-1. lépésben valamely (105) képletű vegyületet valamely (110) képletű vegyületté alakítunk. Ennek során úgy járunk el, hogy valamely (105) képletű vegyületet egy alkoxi-dimetil-szilil-metil-magnéziumhalogeniddel vagy dialkoxi-metil-szilil-metil-magnéziumhalogeniddel reagáltatunk, majd egy így kapott (17) általános képletű vegyületet - a képletben R2 jelentése rövid szénláncú alkilcsoport és R3 jelentése metilcsoport vagy rövid szénláncú alkoxicsoport, és ez a későbbiekben is igaz - egy peroxisawal reagáltatunk bázis jelenlétében.
A J-1. lépésben egy (110) képletű vegyület primer hidroxilcsoportját egy L kilépőcsoporttal helyettesítjük. Ez a művelet azonos az A-3. lépés szerinti művelettel. Közelebbről úgy járunk el, hogy valamely (110) képletű vegyületet előnyösen egy savkloriddal, például metánszulfonil-kloriddal, p-toluolszulfonil-kloriddal, difenilklór-foszfáttal, oxalil-kloriddal vagy tionil-kloriddal reagáltatunk.
A J-2. lépésben valamely (111) képletű vegyület L kilépőcsoportját imidazoliI- vagy 1,2,4-triazoliIcsoporttal helyettesítjük az F-1. lépésben ismertetett módon.
A K-1. lépésben valamely (109) képletű vegyület primer hidroxilcsoportját formilcsoporttá oxidáljuk. Ezt az oxidálást a szakirodalomból e célra jól ismert módon hajthatjuk végre. így például hasznosíthatjuk egy fém, például króm, mangán vagy ezüst sóit vagy oxidjait, vagy pedig egy szerves oxidálószert, például dimetilszulfoxidot (szokásos rövidítéssel: DMSO). Használhatunk továbbá olyan reagenseket is, mint a krómsav és piridin alkotta komplex, piridinium-klór-kromát vagy piridinium-dikromát. Alternatív módon alkalmazhatunk olyan oxidálást is, amelynél DMSO és oxalil-klorid kerül együttesen felhasználásra.
A L-1. lépésben valamely (112) képletű vegyület formilcsoportját cianocsoporttal helyettesítjük. Ekkor úgy járunk el, hogy valamely (112) képletű vegyületet egy hidroxil-amin-származékkal, például hidroxil-aminO-szulfonsavval reagáltatunk, egy (113) képletű vegyületet kapva.
Az M-1. és N-1. lépésben egy (115) képletű végterméket állítunk elő. Ennek során úgy járunk el, hogy valamely (113) képletű vegyületet hidrogén-szulfiddal kezelünk, majd egy így kapott (114) képletű vegyületet 2-bróm-4’-metil-tio-acetofenonnal reagáltatunk, amikor egy megfelelő, kiváló antifungális hatású (115) képletű vegyületet kapunk.
A fentiekben ismertetett reakciólépéseknél a reagáltatásokat rendszerint-78° C és +150 °C, előnyösen -40 °C és +50 °C, különösen előnyösen -20 °C és +25 °C közötti hőmérsékleteken hajtjuk végre.
A fentiekben ismertetett reagáltatásokhoz hasznosítható oldószerek jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy nem gátolják a reakciókat. Az oldószerekre példaképpen megemlíthetjük a rövid szénláncú alkoholokat, például a metanolt, etanolt, propánok és butanolt; több-bázisú alkoholokat, például az etilénglikolt; ketonokat, például az acetont, metil-etilketont, dietil-ketont vagy ciklohexanont; étereket, például a dietil-étert, izopropil-étert, tetrahidrofuránt, dioxánt, 2-metoxi-etanolt vagy 1,2-dimetoxi-etánt; nitrileket, például az acetonitrilt és propionitrilt; észtereket, például a metil-acetátot, etil-acetátot, izopropil-acetátot, butil-acetátotvagy dietil-ftalátot; halogénezett szén10
HU 227 239 Β1 hidrogéneket, például a diklór-metánt, kloroformot, szén-tetrakloridot, 1,2-diklór-etánt, triklór-etilént vagy tetraklór-etilént; aromás szénhidrogéneket, például a benzolt, toluolt, xilolt, monoklór-benzolt, nitro-benzolt, indént, piridint, kinolint, kollidint vagy fenolt; szénhidrogéneket, például a pentánt, ciklohexánt, heptánt, hexánt, oktánt, izooktánt, petrolbenzint vagy petrolétert; aminokat, például az etanol-amint, dietil-amint, trietilamint, pirrolidint, piperidint, piperazint, morfolint, anilint, dimetil-anilint, benzil-amint vagy toluidint; amidokat, például a formamidot, N-metil-pirrolidont, N,N-dimetilimidazolont, Ν,Ν-dimetil-acetamidot vagy N,N-dimetilformamidot; foszforsavamidokat, például a hexametilfoszforsav-triamidot vagy hexametil-foszforossavtriamidot; szerves savakat, például a hangyasavat, ecetsavat, difluor-ecetsavat, trifluor-ecetsavat vagy klór-ecetsavat; szulfoxidokat, például a dimetilszulfoxidot; szén-szulfidokat, például a szén-diszulfidot; vizet; és más általánosan használt oldószereket. Használhatjuk ezeket az oldószereket önmagukban, vagy kettő vagy több oldószer elegyét. Oldószerelegyek használata esetén nincs különösebb megkötés az oldószerek térfogatarányát illetően.
A fentiekben ismertetett reakciólépések során képződött termékeket a szakirodalomból jól ismert módszerekkel, például szilikagélen végzett oszlopkromatografálással tisztíthatjuk. Kívánt esetben védőcsoportjaikat is eltávolíthatjuk. Az ilyen védőcsoport-eltávolítási műveleteket végrehajthatjuk például redukálással, így például katalitikus redukálással, vagy pedig szolvolízis útján.
A találmány szerinti, kiváló antifungális aktivitással bíró vegyületek előállítása során hasznosíthatunk (116) általános képletű vegyületeket vagy sóikat, (117) általános képletű vegyületeket vagy sóikat, (118) általános képletű vegyületeket vagy sóikat, (119) általános képletű vegyületeket vagy sóikat és (120) általános képletű vegyületeket és sóikat. Az említett (116)-(120) képletekben R, Pr, L, X, Q, M és A jelentése a korábban megadott.
A találmány szerinti vegyületeknél, illetve a találmány szerinti eljárásban molekulájukban aszimmetrikus szénatomot tartalmazó, így S-konfigurációjú vagy R-konfigurációjú sztereoizomerek létezhetnek. Továbbá az olyan vegyületek, amelyek kettős kötést tartalmaznak, E- vagy Z-típusú geometriai izomerek formájában lehetnek. Az egyszerűség kedvéért a leírásban egyetlen konfigurációt írunk le. Szakember számára azonban érthető, hogy mind az egyes izomereket, mind ezek keverékeit a találmány oltalmi körébe tartozóknak tekintjük. Ugyanakkor a találmány szerinti vegyületek körét nem korlátozzuk az egyszerűség kedvéért bemutatott képletekkel jellemzettekre. Az optikai izomerek elválaszthatók az optikai rezolválásra szokásosan alkalmazott módszerekkel, míg a diasztereomerek elválaszthatók szokásos szeparálás! módszerekkel, így például kromatografálással. Ha az egyes izomereket kívánjuk előállítani, akkor dolgozhatunk sztereoszelektív vagy enantioszelektív módszerekkel is.
Az antifungális hatás szempontjából szterikusan előnyös, ha (101) képletű vegyületként optikailag aktív (R)-metil-hidroxi-2-metil-propionátot hasznosítunk, vagy pedig olyan kiindulási anyagot, amelyből a fentiekben ismertetett előállítási módszerekkel a sztereóstruktúra változatlanul tartása mellett (113) képletű vegyületként optikailag aktív (2S,3R)-3-(2,4-difluor-fenil)3-hidroxi-2-metil-4-(1 H-1,2,4-triazol-1-il)-butironitril állítható elő.
A találmány értelmében előállíthatok az új (121) általános képletű vegyületek. Ebben a képletben a kettő X helyettesítő egymástól függetlenül hidrogénvagy halogénatomot jelent;
R4 jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport;
m értéke 0 vagy 1;
A jelentése nitrogénatom vagy metilcsoport;
W jelentése a következők közül választott aromás gyűrűs csoport:
tiazol-2-il-csoport - amely adott esetben metilcsoporttal vagy helyettesítetlen vagy egy vagy két halogénatommal helyettesített fenilcsoporttal lehet szubsztituálva - vagy tiazol-5-il-, tienil-, benzo-tiazolil-, aza-benzo-tiazolil-, diaza-benzo-tiazolil-, benzo-tienil- vagy oxazolilcsoport
G jelentése -S-, -SO-, >SO2, >C=S, >C=O, -0-, >N-R6, >C=N-0 R6 vagy -(CH2)j-csoport, amelyben R6 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport és j értéke 1,2,3 vagy 4; és
Z jelentése hidrogén- vagy halogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, halogénezett 1-6 szénatomos alkilcsoport, halogénezett 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, halogénezett 1-6 szénatomos alkoxi-, hidroxi-, tio-, nitro-, ciano-, 1-6 szénatomos alkil-tio- vagy 1-6 szénatomos alkanoilcsoport vagy egy vagy két szubsztituenssel adott esetben helyettesített fenil-, egy vagy két szubsztituenssel adott esetben helyettesített fenoxi-, egy vagy két szubsztituenssel adott esetben helyettesített imidazolil-, egy vagy két szubsztituenssel adott esetben helyettesített triazolil-, egy vagy két szubsztituenssel adott esetben helyettesített tetrazolil- vagy egy vagy két szubsztituenssel adott esetben helyettesített aminocsoport; ahol fenti csoportok helyettesítőjét a következő szubsztituensek közül választjuk: halogénatom, ciano-, 1-6 szénatomos alkil-, halogénezett 1-6 szénatomos alkil-, egy vagy két halogénatommal adott esetben helyettesített fenilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy ha
W jelentése tiazol-2-il, oxazolil- vagy benzo-tiazolilcsoport, Z jelentése hidrogénatom akkor m értéke 1. Előnyösek a (121) általános képletű vegyületek sói is.
A találmányt közelebbről következő példákkal kívánjuk megvilágítani. Ezekben a példákban az 1H-NMRspektrumokat a Varian Company cég által gyártott FT-NMR-berendezéssel (400 MHz) vettük fel.
A példákban a következő rövidítéseket használjuk: Tr=tritilcsoport, Ms=mezilcsoport, MOM=metoxi-metil11
HU 227 239 Β1 csoport, TBDPS=terc-butil-difenil-szilil-csoport, és Bn=benzilcsoport.
A példák között megtalálhatók a célvegyületek előállítására vonatkozó példák, referenciapéldák és kísérleti példák.
1. referenciapélda
Az 1. kiindulási anyag, azaz (2S,3R)-3-(2,4-difluorfenil)-3-hidroxi-2-metil-4-(1 H-1,2,4-triazol-1-il)butironitril - (301) képletű vegyület Nitrogéngáz-atmoszférában 5 g (20,0 mmol) optikailag aktív (2S,3R)-2-(2,4-difluor-fenil)-3-metil-2-(1 H1,2,4-triazol-1 -il)-metil-oxirán 40 ml toluollal készült oldatához hozzáadunk 80 ml, toluollal készült egy mol-os dietil-alumínium-cianid-oldatot, majd az így kapott reakcióelegyet 50 °C-on tartjuk 10 órán át. Ezt követően a reakcióelegyhez először 10 ml vizet, majd 120 ml 1 N sósavoldatot adunk cseppenként, ezután pedig szobahőmérsékleten 2 órán át keverést végzünk. A reakcióelegyet ezt követően Florisil márkanevű szűrési segédanyagból készült szűrőrétegen átszűrjük, majd a szűrletet etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot víz és telített vizes nátrium-klorid-oldat 1:1 térfogatarányú elegyével négyszer, majd végül telített vizes nátrium-klorid-oldattal egyszer mossuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot diizopropil-éterrel mossuk, amikor 3,15 g (856,6%) mennyiségben a 181-182 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
NMR (CDCI3) δ: 1,17 (3H, d, J=7,2 Hz), 3,29 (1H, q,
J=7,2 Hz), 4,82 (1H, d, J=14,0 Hz), 4,97 (1H, d,
J=14,0 Hz), 5,44 (1H, d, J=0,8 Hz), 6,74-6,82 (2H, m), 7,39-7,46 (1H, m), 7,83 (1H, s), 7,84 (1H, s).
Tömegspektrum: MH+=279.
2. referenciapélda
Az 1. kiindulási anyag előállítása más eljárással
388 mg (1 mmol) itterbium-klorid-hexahidrátot 120 °C-on csökkentett nyomáson 6 órán át hevítünk, majd nitrogéngáz-atmoszférában 10 ml tetrahidrofuránban szuszpendálunk. A kapott szuszpenziót -78 °C-ra lehűtjük, majd hozzáadunk cseppenként 1,9 ml, hexánnal készült 1,63 mólos n-butil-lítium-oldatot. Az így kapott keveréket szobahőmérsékleten 5 percen át keverjük, majd -78 °C-ra lehűtjük. Ezután a keverékhez óvatosan, cseppenként hozzáadunk 0,8 ml trimetil-szilil-cianidot. Az így kapott keveréket -78 °C-on 10 percen át, majd szobahőmérsékleten 5 percen át keverjük, ezt követően pedig -78 °C-ra visszahűtjük. Ezután cseppenként beadagoljuk 128 mg (0,5 mmol) optikailag aktív (2S,3R)-2-(2,4-difluor-fenil)3-metil-2-(1 H-1,2,4-triazol-1-il)-metil-oxirán 1 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. Ezt követően a reakcióelegy hőmérsékletét szobahőmérsékletre felmelegedni hagyjuk, majd telített vizes ammónium-kloridot adunk hozzá. Ezután etil-acetáttal extrahálást végzünk, majd az extraktumot vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, ezt követően pedig az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot dietil-éterből átkristályosítjuk, amikor 81 mg (58,2%) mennyiségben az 1. kiindulási vegyületet kapjuk.
3. referenciapélda
Az 1. kiindulási vegyület előállítása egy további eljárással
Jeges hűtés közben 50 ml tetrahidrofuránban
478 mg (60,0 mmol) lítium-hidridet szuszpendálunk, majd 10 perc elteltével a szuszpenzióhoz cseppenként hozzáadunk 5,4 g (63,5 mmol) aceton-ciano-hidrint [(CH3)2C(OH)CN]. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet szobahőmérsékleten másfél órán át keverjük, majd hozzáadunk 5 g (20,0 mmol) optikailag aktív (2S,3R)-2-(2,4-difluor-fenil)-3-metil-2-(1 H-1,2,4-triazol-1 -il)-metil-oxiránt. Ezt követően a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 7 órán át forraljuk, majd 100 ml etil-acetátot adunk hozzá. Ezután 100 ml vízzel, majd 50 ml nátrium-klorid-oldattal mosást, magnézium-szulfát fölött szárítást, szűrést és a szűrlet bepárlását végezzük el. A kapott koncentrátumhoz 50 ml diizopropil-étert adunk, majd az így kapott oldatot szűrjük. így 4,2 g (76,0%) mennyiségben az 1. kiindulási vegyületet kapjuk.
4. referenciapélda
A 2. kiindulási vegyület, azaz a 2-(2,4-difluor-fenil)3-tioamid- 1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-butanol előállítása - (302) képletű vegyület Az 1. vagy 2. referenciapéldában ismertetett módon előállított 1. kiindulási vegyület racém módosulatához, pontosabban 14 g 3-(2,4-difluor-fenil)-3-hidroxi-2-metil4-( 1 H-1,2,4-triazol-1 -il)-butironitriIhez hozzáadunk 14 ml vizet és 73 ml Ο,Ο-dietil-ditiofoszfátot, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 30 percen át forraljuk. Ezt követően a reakcióelegyet szobahőmérsékletre visszahűtjük, majd vizet adunk hozzá és a vizes elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel, majd telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A kapott maradékot 300 g szilikagélen kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként először metilén-kloridot, ezután pedig rendre 1 térfogat% metanolt, 2 térfogat% metanolt és 3 térfogat% metanolt tartalmazó metilén-kloridot használva. Végül metilén-klorid és diizopropil-éter elegyéből végzett átkristályosítás után 8,1 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk. Ha az 1. kiindulási vegyület optikailag aktív formáját használjuk a racém módosulat helyett, akkor hasonló módon optikailag aktív 2. kiindulási vegyületet kapunk.
A racém termék fizikai tulajdonságai a következők:
Op.: 164-167 °C.
NMR (CDCI3) δ: 1,11 (3H, d, J=7,1 Hz), 3,69-3,72 (1H, m), 4,55 (1H, d, J=14,3 Hz), 5,08 (1H, d, J=14,3 Hz), 6,71-6,80 (2H, m), 7,42-7,48 (1H, m), 7,80 (1H, széles s), 7,94 (1H, s), 8,41 (1H, széles s).
Tömegspektrum: MH+=313.
5. referenciapélda
3. kiindulási vegyület, azaz a 2-bróm-4’-cianoacetofenon előállítása - (303) képletű vegyület 10 g 4’-ciano-acetofenon 100 ml kloroformmal készült oldatához hozzáadunk 1 ml 48%-os vizes hidro12
HU 227 239 Β1 gén-bromid-oldatot, majd az így kapott keverékhez szobahőmérsékleten cseppenként 3,7 ml elemi bróm 10 ml kloroformmal készült oldatát. Szobahőmérsékleten 2 órán át tartó keverést követően a reakcióelegyhez semlegesítése céljából telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk, majd a kloroformos fázist elválasztjuk, először vízzel, ezután telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és a kloroformot ledesztilláljuk. A kapott szilárd anyagot etil-acetát és n-hexán elegyéből átkristályosítjuk, amikor 3,49 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk. Fizikai tulajdonságai a következők: Op.: 82-84 °C.
NMR (CDCI3) δ: 4,44 (2H, s), 7,81-7,84 (2H, m), 8,09 (1H,d, J=8 Hz), 8,23(1 H, d, J=8 Hz).
6. referenciapélda
A 4. kiindulási vegyület, azaz a 2-etil-6-klórbenztiazol előállítása - (304) képletű vegyület 2,618 g 2-amino-5-klór-tiofenol 6 ml N-metilpirrolidonnal készült oldatához hozzáadunk 1,57 ml propionil-kloridot, majd az így kapott reakcióelegyet 130 °C-on másfél órán át hevítjük. Ezután a reakcióelegyhez etil-acetátot és vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk, amikor a fázisok szétválnak. A kapott szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként hexán és etil-acetát 20:1 térfogatarányú elegyét használva. így 2,3 g mennyiségben szilárd formában a cím szerinti vegyületet kapjuk.
NMR (CDCI3) δ: 1,47 (3H, t, J=7,4 Hz), 3,14 (2H, q,
J=7,4 Hz), 7,40 (1H, dd, J=2,0 Hz, 8,8 Hz), 7,81 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,86 (1H, d, J=8,8 Hz).
7. referenciapélda
Az 5. kiindulási vegyület, azaz a 2-etil-6-(1,2,3triazol-2-il)-benztiazol előállítása - (305) képletű vegyület
10,0 g 1H-1,2,3-triazol 280 ml dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 5,79 g, ásványolajjal készült 60 tömeg%-os nátrium-hidrid-diszperziót kis adagokban 10 perc leforgása alatt, majd ezt követően szobahőmérsékleten beadagoljuk 18,6 g 4-fluor-nitro-benzol 40 ml dimetil-formamiddal készült oldatát cseppenként. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet keverés közben 50 °C-on 9 órán át melegítjük, majd 400 ml telített vizes ammónium-klorid-oldatba öntjük. Az így kapott vizes elegyhez 200 ml vizet adunk, majd ezután 400 ml etil-acetáttal egyszer, illetve 200 ml etilacetáttal kétszer extrahálást végzünk. Az egyesített extraktumot vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradienseluálást végezve hexán és etil-acetát 2:1 és 1:1 közötti térfogatarányú elegyeivel. így
11,5 g mennyiségben 4-(1,2,3-triazol-2-il)-nitro-benzolt kapunk.
Az utóbbi vegyületből 5,75 g-ot feloldunk 300 ml etanolban, majd a kapott oldathoz hozzáadunk 0,58 g tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátort és 15,0 g hidrazin-hidrátot. Az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 5 órán át forraljuk, majd szobahőmérsékletre lehűtjük és Celite márkanevű szűrési segédanyag segítségével szűrjük. A szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, majd 500 ml vizet adunk hozzá. Ezután a vizes keveréket egyszer 200 ml, majd kétszer 100-100 ml etil-acetáttal extraháljuk, az egyesített extraktumot pedig vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. Ekkor 5,0 g mennyiségben
4-(1,2,3-triazol-2-il)-anilint kapunk, amelyet további tisztítás nélkül felhasználunk a következő reakciólépésben.
Az előző lépésben kapott 5,0 g 4-(1,2,3-triazol-2-il)anilin 55 ml ecetsavval készült oldatához hozzáadunk 6,0 g ammónium-tiocianátot, majd az így kapott keveréket jégből és vízből álló fürdőben való hűtés közben keverjük. Eközben 30 perc leforgása alatt cseppenként beadagoljuk 1,62 ml elemi bróm 20 ml ecetsavval készült oldatát. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegítjük, majd ezen a hőmérsékleten 4 órán át keverjük.
Ezt követően a reakcióelegyet jégből és vízből álló fürdőben lehűtjük, majd cseppenként hozzáadunk tömény vizes ammónium-hidroxid-oldatot és így pH-értékét 6-ra beállítjuk. A képződött csapadékot szűréssel elkülönítjük, vízzel és ezután hideg etanollal mossuk és csökkentett nyomáson szárítjuk. így 5,6 g mennyiségben 2-amino-6-(1,2,3-triazol-2-il)-benztiazolt kapunk.
Az utóbbi vegyületből 2,8 g-ot feloldunk 60 ml N,Ndimetil-formamidban, majd az így kapott oldathoz hozzáadunk 8,66 ml izoamil-nitritet. A reakcióelegyet ezután 65 °C-on 20 percen át keverjük, majd 100 ml vízbe öntjük. A vizes elegyet 100-100 ml etil-acetáttal háromszor extraháljuk, majd az egyesített extraktumot vízzel, ezután telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott olajos maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként diklór-metánt használva. így 1,1 g mennyiségben 6-(1,2,3-triazol-2-il)-benztiazolt kapunk.
Az utóbbi vegyület teljes mennyiségét 90 ml etanolban szuszpendáljuk, majd a szuszpenzióhoz 12 ml hidrazin-monohidrátot adunk. Az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 órán át forraljuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk és a maradékhoz 20 ml vizet adunk. Az így kapott vizes oldat pH-értékét ecetsavval 7-re beállítjuk, majd etil-acetáttal háromszor extrahálást végzünk. Az egyesített extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. így 2,3 g mennyiségben 2-amino-5-(1,2,3-triazol-2-iI)-tiofenolt kapunk, amelyet további tisztítás nélkül felhasználunk a következő reakciólépésben.
Az utóbbi vegyület teljes mennyiségét tehát feloldjuk 8 ml N-metil-pirrolidonban, majd a kapott oldathoz
HU 227 239 Β1
0,472 ml propionil-kloridot adunk. Az így kapott reakcióelegyet 70 °C-on 5 órán át keverés közben melegítjük, majd telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatba öntjük. A kapott vizes elegyet diklór-metánnal extraháljuk, majd az extraktumot vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, hexán és etil-acetát 4:1 és 1:1 közötti térfogatarányú elegyeivel gradienseluálást végezve. így 940 mg mennyiségben szilárd formában az előállítani kívánt cím szerinti vegyületet kapjuk.
NMR (CDCI3) δ: 1,49 (3H, t, J=7,7 Hz), 3,17 (2H, q,
J=7,7 Hz), 7,83 (2H, s), 8,03 (1H, d, J=8,8 Hz), 8,20 (1H, dd, J=8,8, 3,2 Hz), 8,55 (1H, d, J=2,8 Hz).
1. példa (487) képletű vegyület előállítása
156 mg 2. kiindulási vegyület, azaz 2-(2,4-difluorfenil)-3-tioamid-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-butanol 2 ml etanollal készült oldatához hozzáadunk 224 mg 3. kiindulási vegyületet, azaz 2-bróm-4’-ciano-acetofenont, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával egy órán át forraljuk. Ezt követően a reakcióelegyet telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal semlegesítjük, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel, majd telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot 20 g szilikagélen kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként először metilén-kloridot, majd 1 térfogat^o metanolt tartalmazó metilén-kloridot használva. Végül diizopropil-éterből végzett átkristályosítás után 109 mg mennyiségben a 196-197 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
NMR (CDCI3) δ: 1,23 (3H, d, J=8,0 Hz), 4,09 (1H, q,
J=8,0 Hz), 4,26 (1H, d, J=14,3 Hz), 4,92 (1H, d,
J=14,3 Hz), 5,74 (1H, s), 6,73-6,85 (2H, m),
7,48-7,54 (1H, m), 7,64 (1H, s), 7,69 (1H, s), 7,75 (1H, d, J=8,1 Hz), 7,85 (1H, s), 8,03 (1H, d,
J=8,1 Hz).
Tömegspektrum: MH+=438.
2. példa (488) képletű vegyület előállítása
A cím szerinti vegyület az 1. példában ismertetett módon állítható elő, 2-bróm-4’-ciano-acetofenon helyett 2-bróm-4’-(metil-tio)-acetofenont használva. A kapott szilárd anyag fizikai jellemzői a következők:
NMR (CDCI3) δ: 1,23 (3H, d, J=7,2 Hz), 2,54 (3H, s),
4,05 (1H, q, J=7,2 Hz), 4,28 (1H, d, J=14,4 Hz),
4,88 (1H, d, J=14,4 Hz), 6,13 (1H, s), 6,75-6,85 (2H, m), 7,33 (2H, széles d, J=8,4 Hz), 7,42 (1H, s),
7,46-7,54 (1H, m), 7,66 (1H, s), 7,82 (2H, széles d,
J=8,4 Hz), 7,92 (1H,s).
Tömegspektrum: MH+=459.
3. példa (489) képletű vegyület előállítása
A cím szerinti vegyület az 1. példában ismertetett módon állítható elő, 2-bróm-4’-ciano-acetofenon helyett 2-bróm-2’,4’-difluor-acetofenont használva. A kapott szilárd halmazállapotú vegyület fizikai jellemzői a következők:
NMR (CDCI3) δ: 1,23 (3H, d, J=7,1 Hz), 4,07 (1H, q,
J=7,1 Hz), 4,26 (1H, d, J=14,4 Hz), 4,89 (1H, d,
J=14,4 Hz), 5,93 (1H, s), 6,92-6,98 (1H, m),
7,00-7,05 (1H, m), 7,47-7,54 (1H, m), 7,67 (1H, s),
7,68 (1H, s), 7,88 (1H, s), 8,13-8,19 (1H, m). Tömegspektrum: MH+=449.
4. példa (490) képletű vegyület előállítása
A cím szerinti vegyület az 1. példában ismertetett módon állítható elő, 2-bróm-4’-ciano-acetofenon helyett 2-bróm-4’-metil-acetofenont használva. A kapott szilárd termék fizikai jellemzői a következők:
NMR (CDCI3) δ: 1,23 (3H, d, J=7,1 Hz), 2,41 (3H, s),
4,04 (1H, d, J=7,1 Hz), 4,28 (1H, d, J=14,3 Hz),
4,88 (1H, d, J=14,3 Hz), 6,24 (1H, s), 6,76-6,84 (1H, s), 7,27 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,40 (1H, s),
7,47-7,53 (1H, m), 7,65 (1H, s), 7,80 (2H, d,
J=8,3 Hz), 7,94 (1H,s).
Tömegspektrum: MH+=427.
5. példa (491) képletű vegyület előállítása
A cím szerinti vegyület az 1. példában ismertetett módon állítható elő, 2-bróm-4’-ciano-acetofenon helyett 2-bróm-4’-metoxi-acetofenont használva. A kapott szilárd termék fizikai jellemzői a következők:
NMR (CDCI3) δ: 1,23 (3H, d, J=7,1 Hz), 3,88 (3H, s),
4,04 (1H, q, J=7,1 Hz), 4,28 (1H, d, J=14,3 Hz),
4,87 (1H, d, J=14,3 Hz), 6,24 (1H, s), 6,76-6,84 (2H, m), 7,00 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,32 (1H, s),
7,47-7,53 (1H, m), 7,65 (1H, s), 7,84 (2H, d,
J=8,2 Hz), 7,94 (1H, 5).
Tömegspektrum: MH+=443.
6. példa (492) képletű vegyület előállítása
A cím szerinti vegyület az 1. példában ismertetett módon állítható elő, 2-bróm-4’-ciano-acetofenon helyett 2-bróm-4’-nitro-acetofenont használva. A kapott 180-182 °C olvadáspontú termék fizikai jellemzői a következők:
NMR (CDCI3) δ: 1,25 (3H, d, J=7,1 Hz), 4,11 (1H, d,
J=7,1 Hz), 4,27 (1H, d, J=14,2 Hz), 4,94 (1H, d,
J=14,2 Hz), 5,70 (1H, s), 6,79-6,85 (2H, m),
7,43-7,55 (1H, m), 7,70 (1H, s), 7,71 (1H, s), 7,85 (1H, s), 8,08 (2H, d, J=9,0 Hz), 8,32 (2H, d,
J=9,0 Hz).
Tömegspektrum: MH+=458.
7. példa (493) képletű vegyület előállítása
1,570 g 60%-os nátrium-hidrid 30 ml DMD-vel készült szuszpenziójához hozzáadunk 5 g 4-fluor-tiofenolt, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 5 percen át keverjük. Ezt követően beadagolunk 4,9 g 4’-fluor-acetofenont. Ezután 80 °C-on
HU 227 239 Β1
3,5 órán át keverést végzünk, majd a reakcióelegyhez vizet adunk. A vizes elegyet etil-acetáttal extraháljuk, majd az extraktumot vízzel és ezután telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. így 10,008 g mennyiségben
4-fluor-4’-acetil-fenil-szulfidot kapunk.
Ezt követően a 4. referenciapéldában ismertetett módszerrel (306) képletű kiindulási vegyületet állítunk elő, majd az 1. példában ismertetett módon járunk el, 2-bróm-4’-ciano-acetofenon helyett a (306) képletű vegyületet használva. így a cím szerinti vegyületet kapjuk szilárd anyagként, melynek fizikai tulajdonságai a következők:
NMR (CDCI3) δ: 1,22 (3H, d, J=7,0 Hz), 4,05 (1H, q,
J=7,0 Hz), 4,26 (1H, d, J=14,6 Hz), 4,88 (1H, d,
J=14,6 Hz), 6,04 (1H, s), 6,76-6,85 (2H, m), 7,07 (2H, széles dd, J=8,4, 8,4 Hz), 7,32 (2H, széles d,
J=8,4 Hz), 7,44 (1H, széles s), 7,44 (2H, széles dd,
J=8,4, 8,4 Hz), 7,45-7,54 (1H, m), 7,66 (1H, s),
7,82 (2H, széles d, J=8,4 Hz), 7,89 (1H, s). Tömegspektrum: MH+=539.
8. példa (494) képletű vegyület előállítása
400 mg az 1. példa szerinti vegyület 4 ml N-metilpirrolidonnal készült oldatához hozzáadunk 123 mg nátrium-azidot (NaN3) és 260 mg trietil-amin-hidrokloridot. Az így kapott reakcióelegyet 100 °C külső hőmérsékletű olajfürdőn 6,5 órán át melegítjük, majd további 31 mg nátrium-azidot és 65 mg trietil-amin-hidrokloridot adagolunk. A reakcióelegyet 20 órán át 90 °C-on tartjuk, majd metilén-kloridot adunk hozzá. Az ekkor kivált sót szűréssel elkülönítjük, majd a szűrletet bepároljuk. A maradékhoz etanolt, acetont, vizet és 1 n sósavoldatot adunk, majd az így kapott keveréket állni hagyjuk. Az ekkor kivált szilárd anyagot kiszűrjük, amikor 390 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek olvadáspontja 166-169 °C.
NMR (DMSO-dg) δ: 1,14 (3H, d, J=7,3 Hz), 4,11 (1H, q,
J=7,3 Hz), 4,37 (1H, d, J=14,6 Hz), 4,87 (1H, d,
J=14,6 Hz), 6,08 (1H, s), 6,91-6,96 (1H, m),
7,18-7,25 (1H, m), 7,27-7,34 (1H, m), 7,62 (1H, s),
8,11 (2H, d, J=8,5 Hz), 8,20 (2H, d, J=8,5 Hz), 8,22 (1H,s), 8,29(1 H,s).
Tömegspektrum: MH+=481.
9. példa (495) képletű vegyület előállítása
800 mg, az 1. példában ismertetett módon előállított vegyület 4 ml vízzel készült szuszpenziójához hozzáadunk 2,6 ml (16,479 mmol) (307) képletű vegyületet, majd visszafolyató hűtő alkalmazásával 30 percen át forralást végzünk. Ezt követően a reakcióelegyhez vizet adunk, majd etil-acetáttal extrahálást végzünk. Az extraktumot vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az etil-acetátot ledesztilláljuk. A kapott maradékot tisztítás nélkül feloldjuk 10 ml acetonban, majd az így kapott oldathoz 0,45 ml metil-jodidot adunk. Ezt követően 40 °C-on 40 percen át keverést végzünk, majd a reakcióelegyet vízzel hígítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel, majd telített vizes nátrium-kloridoldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az etil-acetátot ledesztilláljuk. A kapott maradékot tisztítás nélkül feloldjuk 10 ml etanolban, majd az etanolos oldathoz 220 mg NH2NHCHO-t, 0,26 ml trietil-amint és 1 csepp kénsavat adunk. Az így kapott keveréket visszafolyató hűtő alkalmazásával egy órán át forraljuk, majd vízzel hígítjuk, a vizes elegyet pedig etil-acetáttal extraháljuk. A kapott extraktumot vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az etil-acetátot ledesztilláljuk. A kapott maradékot 50 g szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként először tiszta metilén-kloridot, ezután 1 térfogat% metanolt tartalmazó metilén-kloridot és végül 2 térfogat% metanolt tartalmazó metilén-kloridot használva. így 369 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk szilárd csapadék formájában.
NMR (CDCI3) δ: 1,24 (3H, d, J=7,1 Hz), 4,08 (1H, q,
J=7,1 Hz), 4,34 (1H, d, J=14,4 Hz), 4,9 (1H, d,
J=14,4 Hz), 6,15 (1H, s), 6,79-6,85 (1H, s),
7,52-7,56 (2H, m), 7,69 (1H, s), 7,97-7,99 (3H, m),
8,14 (2H,d, J=8,2 Hz), 8,25 (1H, s). Tömegspektrum: MH+=480.
10. példa (496) képletű vegyület előállítása
250 mg 95. példa szerinti vegyület 3 ml dimetilformamiddal készült oldatához hozzáadunk 174 mg cézium-karbonátot, majd az így kapott keveréket olajfürdőn 60° C külső hőmérsékletnél 30 percen át keverjük. Ezután 0,05 ml metil-jodidot adagolunk, majd szobahőmérsékleten 30 percen át keverést végzünk. Ezt követően a reakcióelegyet vízzel hígítjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az etil-acetátot ledesztilláljuk. Az így kapott maradékot 30 g szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként először tiszta metilén-kloridot, majd 1 térfogat% metanolt tartalmazó metilén-kloridot és végül 2 térfogat% metanolt tartalmazó metilén-kloridot használva. így 125 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek olvadáspontja 191-193 °C.
NMR (CDCI3) δ: 1,25 (3H, d, J=7,0 Hz), 4,09 (1H, q,
J=7,0 Hz), 4,29 (1H, d, J=14 Hz), 4,33 (3H, s), 4,92 (1H, d, J=14 Hz), 6,01 (1H, s), 6,77-6,85 (2H, m),
7,49-7,55 (1H, m), 7,58 (1H, s), 7,67 (1H, s), 7,91 (1H, s), 8,04 (2H, d, J=8,2 Hz), 8,24 (2H, d,
J=8,2 Hz).
Tömegspektrum: MH+=495.
11. példa (497) képletű vegyület előállítása
200 mg 96. példa szerinti vegyület 5 ml acetonnal készült oldatához hozzáadunk 60,6 mg kálium-karbonátot és 0,03 ml metil-jodidot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 19 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet vízzel hígítjuk, majd etil15
HU 227 239 Β1 acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk és az etil-acetátot ledesztilláljuk. A kapott maradékot 40 g szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként először tiszta metilén-kloridot, majd 0,5 térfogat% metanolt tartalmazó metilén-kloridot és végül 1 térfogat% metanolt tartalmazó metilén-kloridot használva. így 142 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk csapadékként.
NMR (CDCI3) δ: 1,13 (1H, d, J=6,0 Hz), 1,25 (2H, d,
J=7,1 Hz), 4,01-4,13 (4H, m), 4,27 (2/3H, d, j=14 Hz), 4,29 (1/3H, d, J=14 Hz), 4,91 (1H, d, J=14 Hz), 5,45 (1/3H, s), 6,08 (2/3H, s), 6,70-6,84 (2H, m), 7,50-7,55 (2H, m), 7,67-7,68 (4/3H, m), 7,79-7,81 (2/3H, m), 7,93 (1H, s), 7,96 (1H, s), 7,98 (1H, s), 8,10 (1H, s), 8,19 (2H, d, J=8,4 Hz).
12. példa (498) képletű vegyület előállítása
138 mg 2. példa szerinti vegyület 3 ml kloroformmal készült oldatához hozzáadunk 215 mg meta-klór-perbenzoesavat, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük. Miután a kiindulási anyag eltűnt, a reakcióelegyhez vizet adunk és ezt követően etil-acetáttal extrahálást végzünk. A kapott extraktumot 50%-os telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és a maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá. Végül a terméket diklór-metán és diizopropil-éter elegyéből kristályosítjuk, amikor
98,5 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk szilárd anyagként.
NMR (CDCI3) δ: 1,24 (3H, d, J=7,2 Hz), 3,09 (3H, s),
4,09 (1H, q, J=7,2 Hz), 4,27 (1H, d, J=14,4 Hz),
4,91 (1H, d, J=14,4 Hz), 5,78 (1H, s), 6,78-6,85 (2H, m), 7,47-7,55 (1H, m), 7,67 (1H, s), 7,69 (1H, s), 7,87 (1H, s), 8,02 (2H, széles d, J=8,4 Hz), 8,10 (2H, széles d, J=8,4 Hz).
Tömegspektrum: MH+=491.
13. példa (499) képletű vegyület előállítása
A cím szerinti vegyületet a 12. példában ismertetett módon állíthatjuk elő. így szilárd halmazállapotú terméket kapunk.
NMR (CDCI3) δ: 1,22 (3H, d, J=7,2 Hz), 4,07 (1H, q,
J=7,2 Hz), 4,23 (1H, d, J=14,4 Hz), 4,90 (1H, d,
J=14,4 Hz), 5,73 (1H, s), 6,77-6,84 (2H, m), 7,20 (2H, széles dd, J=8,4, 8,4 Hz), 7,46-7,53 (1H, m),
7,63 (1H, s), 7,68 (1H, s), 7,83 (1H, s), 7,97-8,07 (6H,m).
Tömegspektrum: MH+=571.
14. példa (500) , (501) és (502) képletű vegyületek előállítása
A cím szerinti vegyületeket az 1. példában ismertetett módon állíthatjuk elő, azzal a különbséggel, hogy a 3. kiindulási vegyületben a 4-ciano-fenil-molekularészt a megfelelő piridilcsoportokkal helyettesítjük, mely csoportok kötési helyzetükben különböznek egymástól. Az így kapott vegyületek fizikai jellemzőit a következőkben adjuk meg:
(500) képletű vegyület: op.: 149-151 °C.
NMR (CDCI3) δ: 1,13 (3H, d, J=7,1 Hz), 4,07 (1H, q, J=7,1 Hz), 4,36 (1H, d, J=14,3 Hz), 4,86 (1H, d, J=14,3 Hz), 6,07 (1H, s), 6,91-6,96 (1H, m),
7,18-7,24 (1H, m), 7,27-7,36 (2H, m), 7,61 (1H, s),
7,88 (1H, t, J=8 Hz), 8,11 (1H, d, J=8 Hz), 8,22 (1H, s), 8,28 (1H, s), 8,60-8,62 (1H, m).
Tömegspektrum: MH+=414.
(501) képletű vegyület: op.: 148-149 °C.
NMR (CDCI3) δ: 1,24 (3H, d, J=7,1 Hz), 4,09 (1H, q, J=7,1 Hz, 4,27 (1H, d, J=14,3 Hz), 4,92 (1H, d, J=14,3 Hz), 5,84 (1H, széles s), 6,77-6,85 (2H, m), 7,40 (1H, ddd, J=7,8, 4,8, 0,92 Hz), 7,48-7,56 (1H, m), 7,58 (1H, s), 7,68 (1H, s), 7,88 (1H, s), 8,21 (1H, ddd, J=7,8, 2,2, 1,6 Hz), 8,61 (1H, dd, J=4,8,
1,6 Hz), 9,15 (1H, dd, J=2,2, 0,92 Hz).
Tömegspektrum: MH+=414.
(502) képletű vegyület: szilárd anyag
NMR (CDCI3) δ: 1,24 (3Hx4/5, d, J=7,1 Hz), 1,68 (3Hx1/5, d, J=6,2 Hz), 4,03^,15 (1H, m), 4,25 (4/5H, q, J=14,5 Hz), 4,73 (1/5H, d, J=13,9 Hz), 4,92 (1/5H, d, J=13,9 Hz), 4,95 (4/5H, d, J=4,5 Hz), 5,77 (4/5H, széles s), 5,88 (1/5H, széles s),
6,49-6,55 (1/5H, m), 6,66-6,72 (1/5H, m),
6,76-6,85 (1H, m), 7,07-7,14 (4/5 H, m), 7,26 (1/5H, s), 7,44 (1/5H, s), 7,47-7,55 (4/5H, m), 7,61-7,64 (1/5H, m), 7,69 (4/5H, s), 7,73 (4/5H, s), 7,78-7,81 (4/5H, m), 7,87 (4/5H, s), 8,03 (1/5H, s), 8,64-8,66 (4/5H, m), 8,69-8,72 (1/5H, m).
Tömegspektrum: MH+=414.
15. példa (503) képletű vegyület előállítása A 14. példa szerinti (500) képletű vegyületből
700 mg 7 ml etil-acetát és 5 ml tetrahidrofurán elegyével készült oldatához hozzáadunk 500 mg meta-klórperbenzoesavat, majd szobahőmérséklet egy órán át keverést végzünk. Ezt követően további 227 mg (0,882 mmol) meta-klór-perbenzoesavat adagolunk. Az így kapott reakcióelegyet ezután egy órán át keverjük, majd vizes nátrium-szulfit-oldatot adunk hozzá. 5 percen át tartó keverést követően etil-acetáttal extrahálást végzünk, majd az extraktumot vizes nátrium-szulfit-oldattal, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, vízzel és végül vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. Az így kapott maradékot metilén-klorid és diizopropil-éter elegyéből kristályosítjuk, amikor 510 mg mennyiségben N-oxid-típusú köztiterméket kapunk. Ezt azután feloldjuk 5 ml metilén-kloridban, majd a kapott oldathoz szobahőmérsékleten hozzáadunk 0,49 ml TMS-CN-t. 5 perc elteltével 0,34 ml Me2NCOCI-ot adagolunk, majd visszafolyató hűtő alkalmazásával másfél órán át forralást végzünk. Ezután további 0,28 ml TMS-CN-t és 0,17 ml Me2NCOCI-ot adagolunk, ezt követően pedig visszafolyató hűtő alkalmazásával két és
HU 227 239 Β1 fél órán át forralást végzünk. Az így kapott reakcióelegyhez vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk, majd etil-acetáttal extrahálást végzünk. Az extraktumot vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A kapott maradékot 40 g szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként először tiszta metilén-kloridot, majd 1 térfogat% metanolt tartalmazó metilén-kloridot és végül 2 térfogat% metanolt tartalmazó metilén-kloridot használva. így 198 mg mennyiségben a 197-200 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
NMR (CDCI3) δ: 1,14 (3H, d, J=7,0 Hz), 4,07-4,11 (1H,
m), 4,47 (1H, q, J=14,3 Hz), 4,84 (1H, d,
J=14,3 Hz), 6,10 (1H, s), 6,91-6,96 (1H, m),
7,18-7,22 (1H, m), 7,23-7,33 (2H, m), 7,61 (1H, s),
7,98 (1H, d, J=7,7 Hz), 8,14 (1H, t, J=7,7 Hz), 8,21 (1H, s), 8,40 (1H, d, J=7,7 Hz), 8,44 (1H, s). Tömegspektrum: MH+=439.
16. példa (504) és (505) képletű vegyületek előállítása
1,6 g 2-(2,4-difluor-fenil)-3-tioamid-1 -(1 H-1,2,4-triazol-1-il)-bután-2-ol 16 ml etanollal készült oldatához hozzáadunk 0,71 ml bróm-piroszőlősav-etil-észtert, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 5 órán át forraljuk. Ezt követően a reakcióelegyet szobahőmérsékletre visszahűtjük, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal semlegesítjük és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A kapott maradékot 150 g szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként először tiszta metilén-kloridot, majd 1 térfogat% metanolt tartalmazó metilén-kloridot és végül 2 térfogat% metanolt tartalmazó metilén-kloridot használva. így 435 mg mennyiségben 2-(2,4-difluor-fenil)-3-(4-etoxikarbonil-tiazol-2-il)-1-(1 H-1,2,4-triazol-1-il)-bután-2-olt kapunk. Ebből a vegyületből 1,9 g-ot feloldunk 200 ml tetrahidrofuránban, majd a kapott oldathoz 78 °C-on lassan hozzáadunk 5,1 ml, toluollal készült 1 mol-os DIBAL-oldatot. 40 perc elteltével ugyanezen a hőmérsékleten további 2,3 ml, toluollal készült 1 mol-os DlBAL-oldatot adagolunk, majd egy óra elteltével a reakcióelegyhez ugyanezen a hőmérsékleten vizes ammónium-klorid-oldatot adunk. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékletre felmelegítjük, vízzel hígítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. így 989 mg mennyiségben nyerstermékként 2-(2,4-difluor-fenil)-3-(4-formil-tiazol-2-il)-1-(1 H1,2,4-triazol-1 -i I )-bu tán-2-ol t kapunk.
Jég és víz keverékével végzett hűtés közben 5 ml tetrahidrofuránhoz hozzáadunk 109 mg 60%-os nátrium-hidridet, majd cseppenként 0,44 ml (Et2O)2P(=O)CH2CN 5 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. Egy órán át tartó keverést követően a keverékhez lassan hozzáadjuk az előző bekezdés szerinti vegyületből 989 ml 10 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. Szobahőmérsékleten 30 percen át tartó keverést követően a reakcióelegyhez vizet adagolunk, majd etilacetáttal extrahálást végzünk. Az extraktumot vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot 60 g szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként először tiszta kloroformot, majd 1 térfogat% metanolt tartalmazó kloroformot és végül 2 térfogat% metanolt tartalmazó kloroformot használva. így első eluátumként 115 mg mennyiségben az (504) képletű vegyületet és második eluátumként 220 mg mennyiségben az (505) képletű geometriai izomert kapjuk. Fizikai tulajdonságaikat az alábbiakban adjuk meg:
(504) képletű vegyület: op.: 175-177 °C.
NMR (CDCI3) δ: 1,19 (3H, d, J=7,1 Hz), 4,02 (1H, q,
J=7,1 Hz), 4,16 (1H, d, J=14,3 Hz), 4,91 (1H, d,
J=14,3 Hz), 5,47 (1H, s), 6,33 (1H, d, J=16,0 Hz),
6.77- 6,84 (2H, m), 7,33 (1H, d, J=16,0 Hz), 7,46 (1H, s), 7,47-7,51 (1H, m), 7,72 (1H, s), 7,82 (1H,s).
Tömegspektrum: MH+=388.
(505) képletű vegyület: szilárd csapadék
NMR (CDCI3) δ: 1,20 (3H, d, J=7,0 Hz), 4,05 (1H, q,
J=7,0 Hz), 4,45 (1H, d, J=1H, OHz), 4,89 (1H, d,
J=14,0 Hz), 5,56 (1H, d, J=11,9 Hz), 5,78 (1H, s),
6.75- 6,82 (2H, m), 7,17 (1H, d, J=11,9 Hz),
7,50-7,59 (1H, m), 7,60 (1H, s), 7,75 (1H, s), 8,10 (1H,s).
Tömegspektrum: MH+=388.
17. példa (506) képletű vegyület előállítása
A cím szerinti vegyületet az 1. példában ismertetett módon állítjuk elő, azonban 2-(2,4-difluor-fenil)-3-tioamid-1-(1 H-1,4,4-triazol-1-il)-bután-2-ol helyett 2-(2,4difluor-fenil)-3-tioamid-1 -(1 H-1,2,4-triazol-1 -il)-propán2-olt használunk. A kapott 148-149 °C olvadáspontú termék fizikai jellemzői a következők:
NMR (CDCI3) δ: 3,38 (1H, d, J=15,2 Hz), 3,87 (1H, d,
J=15,2 Hz), 4,65 (1H, d, J=14,0 Hz), 4,71 (1H, d,
J=14,0 Hz), 5,97 (1H, s), 6,70-6,76 (1H, m),
6.77- 6,83 (1H, m), 7,42 (1H, m), 7,47-7,41 (1H, m), 7,69-7,72 (2H, m), 7,86 (1H, s), 7,86-7,90 (2H, m), 8,18 (1H,s).
Tömegspektrum: MH+=424.
18. példa (507) képletű vegyület előállítása
A 17. példában ismertetett módon járunk el, 2-bróm-4’-ciano-acetofenon helyett 2-bróm-4’-fluoracetofenont használva. Az így kapott szilárd halmazállapotú vegyület fizikai jellemzői a következők:
NMR (CDCI3) δ: 3,34 (1H, d, J=15,4 Hz), 3,84 (1H, d,
J=15,4 Hz), 4,62 (1H, d, J=14,0 Hz), 4,71 (1H, d,
J=14,0 Hz), 6,25 (1H, s), 6,82-6,69 (2H, m),
7,13-7,08 (2H, m), 7,17 (1H, s), 7,47-7,40 (1H, m),
7.76- 7,72 (2H, m), 7,5 (1H, s), 8,21 (1H, s). Tömegspektrum: MH+=417.
HU 227 239 Β1
19. példa (508) képletű vegyület és diasztereometje előállítása °C-on 840 ml diizopropil-amin 15 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához hozzáadunk 313 ml, hexánnal készült 1,6 mólos n-butil-lítium-oldatot, majd a kapott keverék hőmérsékletét 4 °C-ra emeljük és ezután 15 percen át állni hagyjuk. Ekkor lítium-diizopropilamid-oldat képződik. Az utóbbit 63 °C-ra lehűtjük, majd hozzáadjuk 988 mg, az 5. referenciapéldában ismertetett módon előállított 2-etil-6-klór-benztiazol 10 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát és ezt követően 1,227 g 1 -(1H-1,2,4-triazol-1 -il)-2’,4’-difluor-acetofenon 12 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát 60 °C hőmérsékletet meg nem haladó belső hőmérsékleten. A reakcióelegyet 15 percen át állni hagyjuk, majd 0 °C-ra felmelegítjük és vizes ammónium-klorid-oldatot adunk hozzá. Ezután etil-acetáttal extrahálást végzünk, majd az így kapott extraktumot vízzel és ezután vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként diklór-metán és metanol 100:1 térfogatarányú elegyét használva. Az így kapott diasztereomerkeveréket további oszlopkromatográfiás kezelésnek vetjük alá szilikagélen, gradienseluálást végezve diklór-metán és etilacetát 10:1 és 5:1 térfogatarányú elegyeivel. így 442 mg mennyiségben kisebb polaritású frakcióként az (508) képletű vegyületet és 66 mg nagyobb polaritású frakcióként diasztereomerjét kapjuk. Ezeknek a vegyületeknek a fizikai jellemzői a következők:
(508) képletű vegyület: op.: 187 °C.
NMR (CDCI3) δ: 1,25 (3H, d, J=7,0 Hz), 4,09 (1H, q,
J=7,0 Hz), 4,27 (1H, d, J=14,4 Hz), 4,93 (1H, d,
J=14,4 Hz), 5,80 (1H, 5), 6,85-6,78 (2H, m), 7,48 (1H, dd, J=8,8 Hz, 2,4 Hz), 7,49-7,55 (1H, m), 7,67 (1H, s), 7,87 (1H, s), 7,90 (1H, d, J=2,4 Hz), 7,94 (1H,d, J=8,8 Hz).
Tömegspektrum: MH+=421.
(508) képletű vegyület diasztereomerje: op.:
127-130 ’C.
NMR (CDCI3) δ: 1,68 (3H, d, J=6,8 Hz), 4,13 (1H, q,
J=6,8 Hz), 4,71 (1H, d, J=14 Hz), 4,94 (1H, d,
J=14 Hz), 5,87 (1H, s), 6,46-6,50 (1H, m),
6,43-6,69 (1H, m), 7,09-7,16 (1H, m). Tömegspektrum: MH+=421.
20. példa (509) képletű vegyület előállítása
1,78 g 2-etil-6-ciano-benztiazol, 1,22 g nátrium-azid és 2,59 g trietil-amin-hidroklorid 300 ml N-metilpirrolidonnal készült keverékét 100 °C-on 3 órán át keverjük, majd szobahőmérsékletre lehűtjük és 150 ml vizet adunk hozzá. Az így kapott vizes elegy pH-értékét tömény sósavoldattal 3-ra beállítjuk, majd etil-acetáttal kétszer extrahálást végzünk. Az egyesített szerves extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A visszamaradt oldószert ezt követően toluollal végzett azeotrop desztillálás útján eltávolítjuk, amikor 1,86 g mennyiségben
2-etil-6-(tetrazol-5-il)-benztiazolt kapunk. Ezt a vegyületet feloldjuk 20 ml dimetil-formamidban, majd az oldathoz 3,06 g cézium-karbonátot adunk. Ezután 80 °C-on másfél órán át melegítést végzünk, majd a reakcióelegyhez jeges hűtés közben 1,17 ml jód-metánt adunk. Ezt követően a reakcióelegy hőmérsékletét szobahőmérsékletre melegedni hagyjuk, majd 7 órán át keverést végzünk. Ezután vizet és etil-acetátot adagolunk a reakcióelegy fázisokra való szétválasztása céljából, majd az így kapott szerves fázist vízzel mossuk és szárítjuk. A bepárláskor kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként hexán és etil-acetát 4:1 térfogatarányú elegyét használva. így 930 mg mennyiségben 2-etil-6(2-metil-tetrazol-5-il)-benztiazolt kapunk. E vegyületből kiindulva a 106. példában ismertetett módon a 184-185 °C olvadáspontú cím szerinti vegyület állítható elő.
NMR (CDCI3) δ: 1,28 (3H, d, J=7,2 Hz), 4,13 (1H, q,
J=7,2 Hz), 4,31 (1H, d, J=14,2 Hz), 4,44 (3H, s),
4,96 (1H, d, J=14,2 Hz), 5,89 (1H, s), 6,78-6,86 (2H, m), 7,50-7,58 (1H, m), 7,67 (1H, s), 7,89 (1H, s), 8,13 (1H, dd, J=0,4 Hz, 8,8 Hz), 8,30 (1H, dd, J=1,6 Hz, 8,8 Hz) 8,74 (1H, dd, J=0,4 Hz, 1,6 Hz).
21. példa (510) képletű vegyület előállítása
A 151-153 °C olvadáspontú cím szerinti vegyület a 19. példában ismertetett módon állítható elő, 2-etil-6klór-benztiazol helyett 2-etil-6-fluor-benztiazolt használva.
NMR (CDCI3) δ: 1,25 (3H, d, J=7,1 Hz), 4,08 (1H, q,
J=7,1 Hz); 4,28 (1H, d, J=14,4 Hz), 4,93 (1H, d,
J=14,4 Hz), 5,83 (1H, s), 6,77-6,85 (2H, m),
7,23-7,29 (1H, m), 7,49-7,56 (1H, m), 7,58-7,62 (1H, m), 7,67 (1H, s), 7,87 (1H, s), 7,96-8,00 (1H, m).
Tömegspektrum: MH+=405.
22. példa (511) képletű vegyület előállítása
A 186-188 °C olvadáspontú cím szerinti vegyület a 19. példában ismertetett módon állítható elő, 2-etil-6klór-benztiazol helyett 2-etil-6-ciano-benztiazolt használva.
NMR (CDCI3) δ: 1,27 (3H, d, J=7,2 Hz), 4,16 (1H, q,
J=7,2 Hz), 4,24 (1H, d, J=14,0 Hz), 4,96 (1H, d,
J=14,0 Hz), 5,67 (1H, s), 6,79-6,86 (2H, m),
7,49-7,56 (1H, m), 7,69 (1H, s), 7,77 (1H, dd,
J=1,6 Hz, 8,4 Hz), 7,83 (1H, s), 8,11 (1H, d,
J=8,4 Hz), 8,27 (1H,d, J=1,6 Hz).
Tömegspektrum: MH+=412.
23. példa (512) képletű vegyület előállítása
506 mg 22. példa szerinti vegyület 10 ml metanollal készült szuszpenziójához hozzáadunk 0,37 ml 1 N vizes nátrium-hidroxid-oldatot és 0,42 ml 30%-os vizes hidrogén-peroxid-oldatot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. Ezt
HU 227 239 Β1 követően vizet és etil-acetátot adagolunk a fázisok szétválásának biztosítása céljából, majd az így kapott szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és desztillálással az oldószert eltávolítjuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradienseluálást végezve diklór-metán és metanol 50:1 és 20:1 közötti térfogatarányú elegyeivel. így 311 mg mennyiségben a 112-117 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
NMR (CDCI3) δ: 1,25 (3H, d, J=7,0 Hz), 4,13 (1H, q, J=7,0 Hz), 4,29 (1H, d, J=14,4 Hz), 4,94 (1H, d, J=14,4 Hz), 5,82 (1H, s), 5,60-6,25 (2H, széles),
6,78-6,86 (2H, széles), 7,50-7,56 (1H, m), 7,67 (1H, s), 7,87 (1H, s), 7,90 (1H, dd, J=1,6 Hz,
8,4 Hz), 8,08 (1H, dd, J=1,6 Hz, 8,4 Hz), 8,48 (1H, dd, J=0,6 Hz, 1,6 Hz).
Tömegspektrum: MH+=430.
24. példa (513) képletű vegyület előállítása
507 mg 22. példa szerinti vegyület és egy csepp trietil-amin 5 ml dimetil-formamiddal készült oldatát szobahőmérsékleten gáz alakú hidrogén-szulfiddal telítjük, majd ugyanezen a hőmérsékleten 6 órán át állni hagyjuk. Ezt követően a reakcióelegyhez vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot és etil-acetátot adunk a fázisok szétválasztása céljából. Az így kapott szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként diklór-metán és metanol 50:1 térfogatarányú elegyét használva. így 538 mg mennyiségben a 157-160 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
NMR (CDCI3) δ: 1,23 (3H, d, J=7,2 Hz), 4,13 (1H, q, J=7,2 Hz), 4,27 (1H, d, J=14,0 Hz), 4,94 (1H, d, J=14,0 Hz), 5,81 (1H, s), 6,78-6,85 (2H, m), 7,24-7,30 (1H, széles), 7,39-7,56 (1H, m), 7,67 (1H, s), 7,66-7,12 (1H, széles), 7,86 (1H, s), 7,95 (1H, dd, J=2,0 Hz, 8,8 Hz), 8,02 (1H, d, J=8,8 Hz), 8,59 (1H,d, J=2,0 Hz).
Tömegspektrum: MH+=446.
25. példa
Az (514) képlettel jellemzett, 1:1 tömegarányú diasztereomerke verék előállítása
2,67 g 24. példa szerinti vegyület 130 ml acetonnal készült szuszpenziójához hozzáadunk 1,12 ml jód-metánt, majd visszafolyató hűtő alkalmazásával 40 °C-on 8 órán át forralást végzünk. Ezt követően az oldószert ledesztilláljuk, amikor az (515) képletű köztiterméket kapjuk. Az utóbbi vegyületből 584 mg-ot feloldunk 5,8 ml etanolban, majd a kapott oldathoz 174 pl aminodietil-acetátot adunk. Az így kapott keveréket visszafolyató hűtő alkalmazásával 5 órán át forraljuk, majd 5 ml 6 N sósavoldatot adunk hozzá és a visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralást egy órán át folytatjuk. Ezután a reakcióelegyhez vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot és etil-acetátot adunk a fázisok szétválasztása céljából. Az így kapott szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradienseluálást végezve diklór-metán és metanol 100:1 és 10:1 közötti térfogatarányú elegyeivel. így a cím szerinti vegyületet kapjuk szilárd csapadékként 1:1 tömegarányú diasztereomerkeverékként. NMR (CDCI3) δ: 1,27 (3H, d, J=7,2 Hz), 1,73 (3H, d,
J=7,2 Hz), 4,10 (1H, q, J=7,2 Hz), 4,15 (1H, q,
J=7,2 Hz), 4,32 (1H, d, J=14,0 Hz), 4,73 (1H, d,
J=14,0 Hz), 4,94 (1H, d, J=14,0 Hz), 4,95 (1H, d,
J=14,0 Hz), 5,92 (1H, s), 5,98 (1H, s), 6,44-6,50 (1H, m), 6,63-6,70 (1H, m), 6,77-6,84 (2H, m),
7,12-7,17 (1H, széles s), 7,17 (1H, széles s), 7,22 (1H, széles s), 7,50-7,57 (1H, m), 7,66 (1H, s), 7,69 (1H, s), 7,84 (1H, dd, J=1,6 Hz, 8,4 Hz), 7,89 (1H, s), 7,91 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,93 (H, dd, J=1,6 Hz,
8,4 Hz), 8,05 (1H, d, J=8,4 Hz), 8,06 (1H, s), 8,27 (1H, d, J=1,6 Hz), 8,46 (1H, d, J=1,6 Hz).
26. példa (516) képletű vegyület előállítása
1,17 g 25. példa szerinti (115) képletű köztitermék 12 ml etanollal készült oldatához hozzáadunk 240 mg formil-hidrazint, 250 μΙ trietil-amint és végül 1 csepp tömény kénsavoldatot. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 40 percen át állni hagyjuk, majd visszafolyató hűtő alkalmazásával másfél órán át forraljuk. Lehűtése után a reakcióelegyhez etil-acetátot és vizet adunk extrahálás céljából. Az így kapott szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként diklór-metán és metanol 20:1 térfogatarányú elegyét használva. így 742 mg mennyiségben a 138-140 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
NMR (CDCI3) δ: 1,27 (3H, d, J=7,2 Hz), 4,13 (1H, q,
J=7,2 Hz), 4,33 (1H, d, J=14,2 Hz), 4,95 (1H, d,
J=14,2 Hz), 5,96 (1H, s), 6,78-6,86 (2H, m),
7,51-7,57 (1H, m), 7,67 (1H, s), 7,91 (1H, s), 8,10 (1H, d, J=8,4 Hz), 8,25 (1H, d, J=8,4 Hz), 8,32 (1H, s), 8,69 (1H, s).
Tömegspektrum: MH+=472.
27. példa (517) képletű vegyület előállítása
264 mg 24. példa szerinti vegyület, 390 μΙ brómacetaldehid-dimetil-acetál és 1 csepp tömény kénsav
2,5 ml etanollal készült keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával egy órán át forraljuk, majd további 390 μΙ bróm-acetaldehid-dimetil-acetált adagolunk és a visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralást még egy órán át folytatjuk. Ezután a reakcióelegyhez etil-acetátot és vizet adunk a fázisok szétválasztása céljából.
Az így kapott szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékhoz hexánt adunk, majd a képződött csapadékot kiszűrjük. így 180 mg mennyiségben a 153-158 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
NMR (CDCI3) δ: 1,28 (3H, d, J=7,2 Hz), 4,12 (1H, q,
J=7,2 Hz), 4,31 (1H, d, J=14,2 Hz), 4,96 (1H, d,
J=14,2 Hz), 5,89 (1H, s), 6,78-6,25 (2H, m), 7,40
HU 227 239 Β1 (1H, d, J=3,4 Hz), 7,66 (1H, s), 7,89 (1H, s), 7,92 (1H, d, J=3,4 Hz), 8,09 (1H, d, J=0,4 Hz), 8,10 (1H, d, J=1,6 Hz), 8,75 (1H, dd, J=0,4 Hz, 1,6 Hz).
Tömegspektrum: MH+=470.
28. példa (518) és (519) képletű vegyületek előállítása 453 mg 26. példa szerinti vegyület 4,5 ml acetonnal készült oldatához hozzáadunk 138 mg por alakú kálium-karbonátot és 62 pl jód-metánt, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük. Ezt követően etil-acetát és víz elegyével extrahálást végzünk, majd az így kapott szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, diklór-metán és metanol 50:1 és 30:1 közötti térfogatarányú elegyeivel gradienseluálást végezve. Ezt követően ODS-oszlopon további tisztítást végzünk, gradienseluálást végezve metanol és víz 60:40 és 65:35 közötti térfogatarányú elegyeivel. így 192 mg mennyiségben a 180-190 °C olvadáspontú (518) képletű vegyületet és 52 mg mennyiségben a 196-197 °C olvadáspontú (519) képletű vegyületet kapjuk. További fizikai jellemzőik a következők:
(518) képletű vegyület:
NMR (CDCI3) δ: 1,27 (3H, d, J=7,0 Hz), 4,01 (3H, s),
4,11 (1H, q, J=7,0 Hz), 4,32 (1H, d, J=14,0 Hz),
4,94 (1H, d, J=14,0 Hz), 5,99 (1H, s), 6,77-6,86 (2H, m), 7,50-7,57 (1H, s), 7,65 (1H, s), 1,91 (1H, s), 8,08 (1H, d, J=8,4 Hz), 8,10 (1H, s), 8,27 (1H, dd, J=8,4 Hz, 1,6 Hz), 8,67 (1H, d, J=1,6 Hz).
Tömegspektrum: MH+=454.
(519) képletű vegyület:
NMR (CDCI3) δ: 1,29 (3H, d, J=7,2 Hz), 4,07 (3H, s),
4.15 (1H, q, J=7,2 Hz), 4,30 (1H, d, J=14,2 Hz), 4,97 (1H, d, J=14,2 Hz), 5,82 (1H, s), 6,79-6,86 (2H, m), 7,50-7,58 (1H, m), 7,68 (1H, s), 1,82 (1H, dd, J=1,8 Hz, 8,4 Hz), 7,87 (1H, s), 7,99 (1H, s),
8.16 (1H, d, J=8,4 Hz), 8,28 (1H, d, J=1,8 Hz).
29. példa (520) képletű vegyület előállítása
A 19. példában ismertetett módon eljárva, de
529 mg, a 7. referenciapéldában ismertetett módon előállítható 5. kiindulási anyagot, azaz 2-etil-6-(1,2,3triazol-2-il)-benztiazolt használva 2-etil-6-klór-benztiazol helyett 120 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk olaj formájában.
NMR (CDCI3) δ: 1,29 (3H, d, J=7,1 Hz), 4,12 (1H, q, J=7,1 Hz), 4,32 (1H, d, J=14,2 Hz), 4,97 (1H, d, J=14,2 Hz), 5,87 (1H, széles s), 6,79-6,83 (2H, m), 7,50-7,58 (1H, m), 7,67 (1H, s), 7,87 (2H, s), 7,89 (1H, s), 8,12 (1H, d, J=9,0 Hz), 8,30 (1H, dd, J=8,8, 2,2 Hz), 8,65 (1H,d, J=2,2 Hz).
30. példa (521) képletű, 1:1 tömegarányú diasztereomerke verék előállítása
A 7. referenciapéldában ismertetett módon 2-etil-6(metoxi-karbonil)-benztiazolt állítunk elő, majd ezt a vegyületet feloldjuk 1 ml dietil-éterben és az így kapott oldathoz 0 °C-on 1,2 ml, dietil-éterrel készült 2,0 mol-os metil-magnézium-jodidot adunk. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük, majd telített vizes ammónium-klorid-oldatot adunk hozzá. Ezután etilacetáttal extrahálást végzünk, majd az extraktumot vízzel és ezt követően telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, végül az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Az így kapott nyersterméket szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, amikor 138 mg mennyiségben 2-metil-2-(2-etil-benztiazol-6-il)etanolt kapunk. Ebből a vegyületből a 19. példában ismertetett módon állítjuk elő a cím szerinti 1:1 tömegarányú diasztereomerkeveréket úgy, hogy a 2-etil-6klór-benztiazol helyett az előbb említett etanolszármazékot használjuk, illetve a 19. példában megadott mennyiség helyett kétszeres mennyiségű n-butil-lítiumot használunk. így a szilárd halmazállapotú cím szerinti vegyületet kapjuk.
NMR (CDCI3) δ: 1,25 (1,5H, d, J=7,2 Hz), 1,60 (3H, s),
1,67 (3H, s), 1,80 (1,5H, d, J=8,4 Hz), 4,05^1,17 (1H, m), 4,27 (0,5H, d, J=14,4 Hz), 4,71 (0,5H, d, J=14,0 Hz), 4,90-4,95 (1H, m), 6,02 (0,5H, s), 6,13 (0,5H, d, J=1,6 Hz), 6,44-6,51 (0,5H, m), 6,63-6,70 (0,5H, m), 6,63-6,70 (0,5H, m), 6,76-6,85 (1H, m), 7,10-7,17 (0,5H, m), 7,50-7,56 (1H, m), 7,61-7,65 (0,5H, m), 7,64 (0,5H, m), 7,66 (0,5 H, s), 7,84 (0,5H, d, J=8,8 Hz), 7,89 (0,5H, s), 7,91 (0,5H, d, J=1,6 Hz), 8,00 (0,5H, d, J=8,8 Hz), 8,06 (0,5H, s), 8,10 (0,5H, d, J=1,6 Hz).
Tömegspektrum: MH+=445.
31. példa (522) képletű, 1:1 tömegarányú diasztereomerkeverék előállítása A 30. példában ismertetett módszernél is kiindulási anyagként alkalmazott 2-etil-6-(metoxi-karbonil)-benztiazolból 699 mg-ot feloldunk víz és metanol 1:1 térfogatarányú elegyéből 20 ml-ben, majd a kapott oldathoz 8 ml 1 N vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk. Az így kapott elegyet ezután visszafolyató hűtő alkalmazásával 4,5 órán át forraljuk, majd 8 ml 1 N sósavoldatot és közönséges nátrium-kloridot adunk hozzá. Ezt követően etil-acetáttal extrahálást végzünk, majd az extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. így 642 mg mennyiségben 6-karboxi-2-etil-benztiazolt kapunk. Ebből a vegyületből 1,957 g-ot további tisztítás nélkül feloldunk 50 ml xilolban, majd a kapott oldathoz 6 ml 2-amino-2-metil-1-propanolt adunk. Az így kapott reakcióelegyet ezután 3 napon át Dean-Stark típusú vízelválasztó feltéttel ellátott visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, amikor az (523) képletű köztiterméket kapjuk. Ezt a köztiterméket használva azután a 19. példában ismertetett módon állíthatjuk elő a cím szerinti, szilárd halmazállapotú diasztereomerkeveréket.
HU 227 239 Β1
NMR (CDCI3) δ: 1,27 (1,5H, d, J=6,8 Hz), 1,38 (3H, s), 1,42 (3H, s), 1,70 (1,5H, d, J=6,8 Hz), 4,08-4,18 (1H, m), 4,12 (1H, s), 4,18 (1H, s), 4,29 (0,5H, d, J = 14,4 Hz), 4,74 (0,5H, d, J=14,4 Hz), 4,94 (0,5H, d, J=14,4 Hz), 4,95 (0,5H, d, J=14 Hz), 5,90 (0,5H, s), 5,94 (0,5H, d, J=1,6 Hz), 6,43-6,49 (0,5H, m), 6,62-6,69 (0,5H, m), 6,77-6,85 (1H, m), 7,07-7,14 (0,5H, m), 7,49-7,57 (0,5H, m), 7,66 (0,5H, s), 7,68 (0,5H, s), 1,89 (0,5H, d, J=8,4 Hz), 7,89 (0,5H, s), 8,00 (0,5H, dd, J=1,6, 8,4 Hz), 8,03 (0,5H, d, J=8,4 Hz), 8,05 (0,5H, s), 8,10 (0,5H, dd, J=1,6,
8,4 Hz), 8,35 (0,5H, d, J=1,6 Hz), 8,53 (0,5H, d, J=1,6 Hz).
Tömegspektrum: MH+=484.
32. példa (524) képletű vegyület és diasztereomeije előállítása
A 7. referenciapéldában ismertetett módon 2-etil-6(metil-tio)-benztiazolt állítunk elő, majd ezután végrehajtjuk a 19. példa szerinti eljárást ezzel a vegyülettel. Az ekkor kapott diasztereomerkeveréket szilikagélen kromatográfiás szeparálásnak vetjük alá, hogy a szilárd halmazállapotú diasztereomereket egymástól elválasszuk. A kapott diasztereomerek fizikai jellemzői a következők:
(524) képletű vegyület:
NMR (CDCI3) δ: 1,24 (3H, d, J=7,0 Hz), 2,57 (3H, s), 4,06 (1H, q, J=7,0 Hz), 4,27 (1H, d, J=14,2 Hz),
4,92 (1H, d, J=14,2 Hz), 5,93 (1H, s), 6,76-6,84 (2H, m), 7,42 (1H, dd, J=2,0, 8,4 Hz), 7,47-7,55 (1H, m), 7,65 (1H, s), 7,76 (1H, d, J=2,0), 7,88 (1H, m), 7,92 (1H, d, J=8,4 Hz).
Tömegspektrum: MH+=433.
Diasztereomer:
NMR (CDCI3) δ: 1,24 (3H, d, J=7,0 Hz), 2,57 (3H, s), 4,06 (1H, q, J=7,0 Hz), 4,27 (1H, d, J=14,2 Hz),
4,92 (1H, d, J=14,2 Hz), 5,93 (1H, s), 6,76-6,84 (2H, m), 7,42 (1H, dd, J=2,0, 8,4 Hz), 7,47-7,55 (1H, m), 7,65 (1H, s), 7,76 (1H, d, J=2,0), 7,88 (1H, s), 7,92 (1H, d, J=8,4 Hz).
Tömegspektrum: MH+=433.
33. példa (525) képletű vegyület és diasztereomeije előállítása
A 12. példában ismertetett módon eljárva a 32. példában ismertetett módon előállított vegyületekből állítható elő az (525) képletű vegyület és diasztereomerje, mindkét vegyület szilárd halmazállapotú. Fizikai jellemzőik a következők:
(525) képletű vegyület:
NMR (CDCI3) δ: 1,29 (3H, d, J=7,2 Hz), 3,13 (3H, s),
4,18 (1H, q, J=7,2 Hz), 4,24 (1H, d, J=14,2 Hz),
4,98 (1H, d, J=14,2 Hz), 5,68 (1H, s), 6,79-6,86 (2H, m), 7,49-7,56 (1H, m), 7,70 (1H, s), 7,84 (1H, s), 8,06 (1H, dd, J=2,0, 8,8 Hz), 8,19 (1H, d, J=8,8 Hz), 8,58(1 H, d, J=2,0 Hz).
Tömegspektrum: MH+=465.
Diasztereomer:
NMR (CDCI3) δ: 1,71 (3H, d, J=6,8 Hz), 3,08 (3H, s),
4.22 (1H, q, J=6,8 Hz), 4,73 (1H, d, J=14,0 Hz),
4,98 (1H, d, J=14,0 Hz), 5,72 (1H, s), 6,47-6,54 (1H, m), 6,64-6,71 (1H, m), 7,12-7,19 (1H, m),
7,72 (1H, s), 7,96 (1H, dd, J=1,7, 8,8 Hz), 8,02 (1H,
2), 8,04 (1H, d, J=8,8 Hz), 8,41 (1H, széles d,
J=1,7 Hz).
Tömegspektrum: MH+=465.
34. példa (526) képletű vegyület előállítása
A cím szerinti vegyület a 19. példában ismertetett módon állítható elő, 2-etil-6-klór-benztriazol helyett a 6. referenciapéldában ismertetett módon előállított 2-etil6-(4-fluor-fenil-tio)-benztiazolt használva. A kapott szilárd halmazállapotú célvegyület fizikai jellemzői a következők:
NMR (CDCI3) δ: 1,24 (3H, d, J=7,2 Hz), 4,07 (1H, q,
J=7,2 Hz), 4,26 (1H, d, J=14,4 Hz), 4,92 (1H, d,
J=14,4 Hz), 5,84 (1H, s), 6,76-6,84 (2H, m), 7,06 (2H, széles dd, J=8,6, 8,6 Hz), 7,39-7,44 (3H, m),
7,47-7,55 (1H, m), 7,66 (1H, s), 7,77 (1H, d,
J=1,6 Hz), 7,86 (1H, s), 7,93 (1H, d, J=8,8 Hz). Tömegspektrum: MH+=513.
35. példa (527) és (528) képletű vegyületek előállítása
A 12. példában ismertetett módon a 34. példa szerinti vegyületből a címben említett kétféle vegyület keveréke állítható elő. Ezt a keveréket szilikagélen kromatografálásnak vetjük alá az egyes vegyületek szeparálása céljából. A kapott szilárd halmazállapotú termékek fizikai jellemzői a következők:
(527) képletű vegyület:
NMR (CDCI3) δ: 1,27 (3H, d, J=7,2 Hz), 4,22 (1H, d,
J=14,4 Hz), 4,63 (1H, q, J=7,2 Hz), 5,11 (1H, d,
J=14,4 Hz), 6,56 (1H, széles s), 6,16-6,87 (2H, m),
7.23 (2H, széles dd, J=8,4, 8,4 Hz), 1,46-7,54 (1H, m), 7,68 (1H, s), 7,92 (1H, s), 7,99-8,04 (2H, m),
8,12 (1H, dd, J=1,6,8,4 Hz), 8,32 (1H, d, J=8,4 Hz), 8,51 (1H, széles d,J=1,6 Hz).
Tömegspektrum: MH+=561.
(528) képletű vegyület:
NMR (CDCI3) δ: 1,26 (3H; d, J=7,2 Hz), 4,14 (1H, q,
J=7,2 Hz), 4,19 (1H, d, J=14,4 Hz), 4,94 (1H, d,
J=14,4 Hz), 5,64 (1H, s), 6,78-6,85 (2H, m), 7,20 (2H, széles dd, J=8,6, 8,6 Hz), 7,47-7,54 (1H, m),
7,68 (1H, s), 7,81 (1H, s), 7,98-8,03 (3H, m), 8,12 (1H, d, J=8,8 Hz), 8,58 (1H, d, J=2,0 Hz). Tömegspektrum: MH+=545.
36. példa (529) képletű vegyület előállítása
A 19. példában ismertetett módon eljárva, de 2-etil6-klór-benztiazol helyett 2-etil-4-klór-benztiazolt használva a cím szerinti vegyület állítható elő olaj formájában.
NMR (CDCI3) δ: 1,26 (3H, d, J=8,0 Hz), 4,19 (1H, q,
J=8,0 Hz), 4,34 (1H, d, J=15,2 Hz), 4,96 (1H, d,
HU 227 239 Β1
J=15,2 Hz), 5,92 (1H, széles s), 6,78-6,84 (2H, m),
7,34-7,40 (1H, m), 7,50-7,58 (2H, m), 7,68 (1H, s),
7,78-7,58 (2H, m), 7,68 (1H, s), 7,78-7,85 (1H, m),
7,92 (1H,s).
37. példa (530) képletű vegyület előállítása
A 22. példában ismertetett módon eljárva, de 2-etil6-ciano-benztiazol helyett 2-etil-4-ciano-benztiazolt használva a cím szerinti vegyület állítható elő olaj formájában.
NMR (CDCI3) δ: 1,26 (3H, d, J=7,1 Hz), 4,15 (1H, q,
J=7,1 Hz), 4,22 (1H, d, J=14,2 Hz), 4,98 (1H, d,
J=14,2 Hz), 5,63 (1H, széles s), 6,78-6,86 (2H, m),
7.48- 7,56 (1H, m), 7,67 (1H, dd, J=8,2, 1,5 Hz),
7,70 (1H, s), 7,84 (1H, 7,56), 8,03 (1H, d,
J=8,2 Hz), 8,33 (1H, d, J=1,5 Hz).
38. példa (531) képletű vegyület előállítása
3,16 g 2-etil-6-klór-7-aza-benztiazol és 1,67 g nátrium-tiometilát 9 ml N-metil-pirrolidonnal készült oldatát 90 °C-on egy órán át melegítjük, majd lehűtjük, ezután pedig vizet és etil-acetátot adunk hozzá a fázisok szétválasztása céljából. A kapott szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként hexán és etilacetát 10:1 térfogatarányú elegyét használva. így 2,25 g mennyiségben köztitermékként 2-etil-6-(metiltio)-7-aza-benztiazolt kapunk. Ebből a köztitermékből a 19. példában ismertetett módon eljárva a 185-186 °C olvadáspontú cím szerinti vegyület állítható elő.
NMR (CDCI3) δ: 1,25 (3H, d, J=7,2 Hz), 2,65 (3H, s),
4,03 (1H, q, J=7,2 Hz), 4,30 (1H, d, J=14,2 Hz),
4,94 (1H, d, J=14,2 Hz), 5,75 (1H, s),
6,77-6,85 (2H, m), 7,31 (1H, d, J=8,4 Hz),
7.48- 7,55 (1H, m), 7,68 (1H, s), 7,86 (1H, s), 8,02 (1H, d, J=8,4 Hz).
39. példa (532) képletű vegyület előállítása
400 mg 38. példa szerinti vegyület 4 ml diklór-metánnal készült oldatához hozzáadunk 476 mg metaklór-perbenzoesavat, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten másfél órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyet alaposan mossuk vizes nátriumhidrogén-karbonát-oldattal (amelyhez előzetesen diklór-metánt adtunk), majd vízzel, végül szárítást és az oldószer ledesztillálását hajtjuk végre. így 452 mg mennyiségben a 211-214 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
NMR (CDCI3) δ: 1,30 (3H, d, J=7,0 Hz), 3,32 (3H, s),
4,14 (1H, q, J=7,0 Hz), 4,23 (1H, d, J=14,4 Hz),
5,01 (1H, d, J=14,4 Hz), 5,59 (1H, s),
6,80-6,86 (2H, m), 7,48-7,56 (1H, m), 7,72 (1H, s),
7,82 (1H, s), 8,25 (1H, d, J=8,4 Hz), 8,47 (1H, d,
J=8,4 Hz).
Tömegspektrum: MH+=466.
40. példa (533) képletű vegyület előállítása
A 38. példában ismertetett módon eljárva, de köztitermékként 2-etil-6-klór-7-aza-benztiazolt használva a 177-178 °C olvadáspontú cím szerinti vegyület állítható elő.
NMR (CDCI3) δ: 1,27 (3H, d, J=7,2 Hz), 4,07 (1H, d,
J=7,2 Hz), 4,27 (1H, d, J=14,0 Hz), 4,96 (1H, d,
J=14,0 Hz), 5,63 (1H, s), 6,78-6,85 (2H, m), 7,47 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,48-7,55 (1H, m), 7,70 (1H, s),
7,83 (1H,s), 8,19 (1H,d, J=8,4 Hz).
41. példa (534) képletű vegyület előállítása
2,95 g 2-etil-7-aza-benztiazol 30 ml diklór-metánnal készült oldatához szobahőmérsékleten hozzáadunk 4,7 g meta-klór-perbenzoesavat, majd 3,5 óra elteltével további 2,3 g meta-klór-perbenzoesavat. A reakció befejeződése után a reakcióelegyet jeges vizes hűtés közben vizes nátrium-szulfit-oldattal kezeljük. Az így kezelt reakcióelegyet diklór-metánnal hígítjuk, majd a szerves fázist elválasztjuk, vizes nátriumhidrogén-karbonát-oldattal, vízzel és végül telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. így 2,69 g mennyiségben 2-etil7-aza-benztriazol-7-oxidot kapunk. Ezt a vegyületet hozzáadjuk 27 ml diklór-metánhoz, majd a keverékhez
4,16 g dimetil-amino-karbamoil-kloridot, 5,69 ml trimetil-szilil-cianidot és végül 6,3 ml trietil-amint adagolunk. Ezt követően a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 8 órán át állni hagyjuk, majd további 2,5 ml trimetilszilil-cianidot és 2,5 ml dimetil-amino-karbamoilkloridot adagolunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten további 2 napon át állni hagyjuk, majd vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk hozzá. Egy órán át tartó keverést követően a reakcióelegyet etilacetáttal extraháljuk, majd a kapott szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, diklór-metán és metanol 200:1 térfogatarányú elegyét használva eluálószerként. Végül diklór-metán és diizopropil-éter elegyéből végzett átkristályosítás után 1,37 g mennyiségben 2-etil-6-ciano-7-aza-benztiazolt kapunk. Ezután a 106. példában ismertetett módon járunk el, a kapott vegyületet használva 2-etil-6-klórbenztiazol helyett. Igya 170-173 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
NMR (CDCI3) δ: 1,30 (3H, d, J=7,0 Hz), 4,13 (1H, qd,
J=7,0 Hz, 0,8 Hz), 4,25 (1H, d, J=14,0 Hz), 4,98 (1H, d, J=14,0 Hz), 5,59 (1H, d, J=0,8 Hz), 5,59 (1H, d, J=0,8 Hz), 6,79-6,86 (2H, m), 7,49-7,56 (1H, m), 7,72 (1H, 8), 7,81 (1H, s), 7,84 (1H, d,
J=8,4 Hz), 8,35 (1H,d, J=8,4 Hz).
Tömegspektrum: MH+=413.
42. példa (535) képletű vegyület előállítása
A 24. példában ismertetett módszerrel a 41. példa szerinti vegyületből a cím szerinti vegyület állítható elő szilárd anyagként.
HU 227 239 Β1
NMR (CDCI3) δ: 1,30 (3H, d, J=7,1 Hz), 4,12 (1H, q,
J=7,2 Hz), 4,28 (1H, d, J=14,4 Hz), 5,00 (1H, d,
J=14,4 Hz), 5,65 (1H, s), 6,80-6,87 (2H, m),
7,49-7,56 (1H, m), 7,70 (1H, s), 7,70-7,76 (1H, széles s), 7,80 (1H, s), 8,33 (1H, d, J=8,8 Hz), 8,91 (1H, d, J=8,8 Hz), 9,32-8,38 (1H, széles s).
43. példa (536) képletű vegyület előállítása
A cím szerinti vegyület szilárd anyagként a 40. példában ismertetett módon állítható elő 1-(1H-1,2,4-triazol-1 -il)-2’,4’-difluor-acetofenon helyett 1-(1H-1,2,4triazol-1-il)-2’-klór-acetofenont használva.
NMR (CDCI3) δ: 1,22 (3H, d, J=7,2 Hz), 4,22 (1H, d,
J=14,4 Hz), 4,67 (1H, q, J=7,2 Hz), 5,55 (1H, s),
5,60 (1H, d, J=14,4 Hz), 7,18-7,22 (2H, m),
7,34-7,38 (1H, m), 7,46 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,68 (1H, s), 7,69-7,73 (1H, s), 7,81 (1H, s); 8,20 (1H, d,
J=8,8 Hz).
44. példa (537) képletű vegyület előállítása
A 29. példában ismertetett módon járunk el, 2-etil-6benztiazol helyett 2-metil-6-klór-benztiazolt használva, így a cím szerinti vegyületet kapjuk szilárd anyagként. NMR (CDCI3) δ: 3,43 (1H, d, J=15,2 Hz), 3,88 (1H, d,
J=15,2 Hz), 4,65 (1H, d, J=14,2 Hz), 4,70 (1H, d,
J=14,2 Hz), 6,03 (1H, s), 6,69-6,74 (1H, m),
6,76-6,81 (1H, m), 7,40 (1H, dd, J=8,8 Hz, 2,0 Hz),
7,42-7,50 (1H, m), 7,75 (1H, dd, J=2,0 Hz), 7,82 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,85 (1H, s) 8,18 (1H, s).
45. példa (538) képletű vegyület előállítása
A cím szerinti vegyületet a 44. példában ismertetett módon állítottuk elő, 2-metil-6-klór-benztiazol helyett
2-metil-6-ciano-benztiazolt használva, igya 176-178 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
NMR (CDCI3) δ: 3,52 (1H, d, J=15,4 Hz), 3,95 (1H, d,
J=15,4 Hz), 4,69 (2H, s), 5,87 (1H, s), 6,71-6,82 (1H, m), 1,51-7,45 (1H, m), 7,59 (1H, dd, J=1,6 Hz,
8,6 Hz), 7,86 (1H, s), 7,99 (1H, dd, J=0,4 Hz, 8,6 Hz),
8,13 (1H, dd, J=0,4 Hz, 1,6 Hz), 8,15 (1H, s).
46. példa (539) képletű vegyület előállítása
A cím szerinti vegyületet a 40. példában ismertetett módon állítjuk elő, 2-etil-6-klór-7-aza-benztiazol helyett 2-metil-6-klór-7-aza-benztiazolt használva. Metanolból végzett átkristályosítás után a 145-147 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
NMR (CDCI3) δ: 3,47 (1H, d, J=15,2 Hz), 3,90 (1H, d,
J=15,2 Hz), 4,69 (2H, s), 5,76 (1H, s), 6,70-6,83 (2H, m), 7,39 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,42-7,49 (1H, m),
7,86 (1H, s), 8,08 (1H, d, J=8,4 Hz), 8,13 (1H, s).
47. példa (540) képletű vegyület előállítása
2038 mg 3-nitro-4-klór-piridin-hidroklorid 42 ml etanollal készült oldatához hozzáadunk 2148 mg nátriumhidrogén-szulfidot, majd az így kapott elegyet szobahőmérsékleten 40 percen át keverjük. Ezt követően beadagoljuk 6,67 g nátrium-hidrogén-szulfit vizes oldatát, majd az így kapott keveréket 80 °C-on 12 órán át keverjük. Miután az oldhatatlan részt kiszűrtük, az oldatot bepároljuk. A koncentrátumot feloldjuk metanol és víz elegyében, majd az így kapott vizes elegyet szilikagéllel összekeverjük és ezután csökkentett nyomáson szárítjuk. Ezt követően eluálást végzünk kloroform és metanol 5:1, majd 1:1 térfogatarányú elegyével, 892 mg mennyiségben 3-amino-4-merkapto-piridint kapva. Ehhez a termékhez hozzáadunk 7 ml etil-acetátot és 4 A méretű molekulaszitát, majd az így kapott reakcióelegyet nitrogéngáz-atmoszférában visszafolyató hűtő alkalmazásával 20 percen át forraljuk. Ezt követően a reakcióelegyet csökkentett nyomáson megszárítjuk, majd metanolban feloldjuk. Az oldatot szilikagélen adszorbeáltatjuk, majd ezután kloroform és metanol 50:1 térfogatarányú elegyével eluálást végzünk, így 590 mg mennyiségben 2-metil-5-aza-benztiazolt kapunk. A cím szerinti vegyület a 131. példában ismertetett módon állítható elő 2-metil-6-klór-benztiazol helyett az előzőekben ismertetett módon előállított 2-metil-5-aza-benztiazolt használva. Igya 137-148 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
NMR (CDCI3) δ: 3,69 (1H, d, J=14,8 Hz), 4,08 (1H, d, J=14,8 Hz), 4,77 (1H, d, J=14,4 Hz), 4,87 (1H, d, J=14,4 Hz), 6,71-6,84 (1H, m), 6,92-7,04 (1H, m), 7,32-7,46 (1H, m), 7,83 (1H, s), 7,97 (1H, d, J=5,2 Hz), 8,37 (1H, d, J=5,2 Hz), 8,37 (1H, s), 9,06 (1H,s).
48. példa (541) képletű vegyület előállítása
2301 mg nátrium-azid 60 ml dimetil-szulfoxiddal készült oldatához hozzáadunk 3000 mg 2-bróm-4’-(metiltio)-acetofenont, majd az így kapott keveréket szobahőmérsékleten 20 percen át keverjük. Ezután a reakcióelegyet 200 ml jeges vízbe öntjük, majd 200-200 ml etil-acetáttal ötször extrahálást végzünk. Az egyesített extraktumot vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradienseluálást végezve hexán és étiIacetát 1:0 és 8:1 közötti térfogatarányú elegyeivel. így 2155 mg mennyiségben 2-azido-4’-(metil-tio)-acetofenont kapunk. -78 °C-on jég és víz keverékével végzett hűtés közben Iítium-diizopropil-amin-oldatot állítunk elő 1,75 ml diizopropil-aminból és 7,8 ml hexánnal készült
1,6 mólos n-butil-lítium-oldatból 47 ml tetrahidrofuránban, majd ezután 5 perc leforgása alatt cseppenként beadagoljuk 2155 g 2-azid-4’-(metil-tio)-acetofenon 19 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. Az adagolás befejezése után -78 °C-on egy órán át keverést végzünk, majd a reakcióelegyhez cseppenként 1,81 ml propionil-kloridot adunk. Az így kapott keveréket ezután -78 °C-on 10 percen át állni hagyjuk, majd szobahőmérsékletre melegítjük és ezen a hőmérsékleten 10 percen át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet jeges vízbe öntjük, majd 300-300 ml dietil-éterrel extra23
HU 227 239 Β1 hálást végzünk. Az egyesített extraktumot vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott olajos anyagot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradienseluálást végezve hexán és etil-acetát 1:0 és 10:1 közötti térfogatarányú elegyeivel. így 1,98 g mennyiségben 2-azido-1-[4’-(metil-tio)-fenil]-vinil-propionátot kapunk. Ezt a vegyületet feloldjuk 38 ml ciklohexánban, majd egy foszforossav-észtert adunk az oldathoz. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten nitrogéngáz-atmoszférában egy órán át, majd 90 °C-on 20 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradienseluálást végezve hexán és etil-acetát 1:0 és 30:1 közötti térfogatarányú elegyeivel. így 630 mg mennyiségben 2-etil-5-[4-(metil-tio)-fenil]-oxazolt kapunk. Ezt a vegyületet használva 2-etil-6-klórbenztiazol helyett a 106. példában ismertetett módon a cím szerinti vegyület állítható elő. A terméket olaj formájában kapjuk.
NMR (CDCI3) δ: 1,55 (3H, d, J=8,0 Hz), 2,50 (3H, s),
3,88 (1H, q, J=8,0 Hz), 4,69 (1H, d, J=13,3 Hz),
4,98 (1H, d, J=13,3 Hz), 5,56 (1H, széles s),
6.60- 6,72 (2H, m), 7,20-7,26 (2H, m), 7,22-7,34 (1H, m), 7,27 (2H, s), 7,33-7,38 (2H, m), 7,70 (1H, s), 8,30(1 H,s).
49. példa (542) képletű vegyület előállítása mg 48. példa szerinti termék 6,0 ml diklór-metánnal készült oldatához hozzáadunk 156 mg metaklór-perbenzoesavat jeges vizes hűtés közben, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékletre felmelegítjük és ezen a hőmérsékleten egy órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyhez telített vizes nátrium-tioszulfátoldatot és ezután telített vizes nátrium-klorid-oldatot adunk. 10 ml diklór-metán adagolását követően a reakcióelegy fázisokra válik szét. A kapott vizes fázist 10-10 ml diklór-metánnal kétszer extraháljuk, majd az egyesített szerves extraktumokat telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. Az így kapott olajos anyagot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, hexán és etil-acetát 4:1, majd diklór-metán és metanol 10:1 térfogatarányú elegyeit használva. így 54 mg mennyiségben az olaj formájú cím szerinti vegyületet kapjuk.
NMR (CDCI3) δ: 1,60 (3H, d, J=7,2 Hz), 3,07 (3H, s),
3,91 (1H,q, J=71 Hz), 4,71 (1H,d, J=14,1 Hz), 5,00 (1H, d, J=14,1 Hz), 5,40-5,50 (1H, széles s),
6,62-6,72 (2H, m), 7,26-7,33 (1H, m), 7,31 (1H, s),
7.60- 7,64 (2H, m), 7,73 (1H, s), 7,92-7,97 (2H, m),
8,05 (1H,s).
Tömegspektrum: m/e FAB: 384.
50. példa (543) képletű vegyület és diasztereome/je előállítása
1,58 g 2-etil-4-ciano-5-(trimetil-szilil)-tiazol 10 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához cseppenként hozzáadjuk 1,40 ml diizopropil-amin és 3,2 ml, hexánnal készült 1,6 mol-os butil-lítium-oldat felhasználásával előállított lítium-diizopropil-amid 20 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát -65 °C-on, majd ezután cseppenként 10 ml olyan tetrahidrofurános oldatot, amely (1H1,2,4-triazol-1 -il)-2,4-difluor-fenil-acetofenont tartalmaz. Másfél órán át tartó keverést követően vizes ammónium-klorid-oldatot adagolunk, majd a reakcióelegyhez etil-acetátot és vizet adunk, amikor az fázisokra válik szét. Az így kapott szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A kapott maradékot feloldjuk 20 ml tetrahidrofuránban, majd az oldathoz hozzáadunk 20 ml, tetrahidrofuránnal készült 1 mólos tetrabutil-ammónium-fluorid-oldatot. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy órán át keverjük, majd etil-acetátot és vizet adunk hozzá. Ekkor fázisokra válik szét. A kapott szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként diklór-metán és metanol 200:1 térfogatarányú elegyét használva. így 464 mg mennyiségben egyetlen diasztereomerként az (543) képletű vegyületet kapjuk. A másik diasztereomert és (1H1,2,4-triazol-1 -il)-2,4-difluor-acetofenont tartalmazó frakcióhoz nátrium-bór-hidridet adagolunk metanolban, majd ezután szilikagél oszlopon szeparálást végzünk, így 564 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületnek megfelelő másik diasztereomert kapjuk. A kapott termékek fizikai jellemzői a következők:
(543) képletű vegyület:
Op.: 198-205 °C.
NMR (CDCI3) δ: 1,20 (3H, d, J=7,1 Hz), 4,06 (1H, q, J=14,4 Hz), 4,08 (1H, q, J=7,1 Hz), 4,96 (1H, d, J=14,4 Hz), 5,41 (1H, s), 6,77-6,83 (2H, m),
7,42-7,49 (1H, m), 7,75 (1H, s), 7,80 (1H, s), 8,05 (1H,s).
Tömegspektrum: MH+=362.
Diasztereomer:
Op.: 191-194 °C.
NMR (CDCI3) δ: 1,61 (3H, d, J=7,1 Hz), 4,08 (1H, q, J=7,1 Hz), 4,66 (1H, d, J=14,0 Hz), 4,98 (1H, d, J=14,0 Hz), 5,37 (1H, s), 6,58-6,70 (2H, m), 7,12-7,18 (1H, m), 7,75 (1H, s), 7,79 (1H, s), 7,97 (1H,s).
Tömegspektrum: MH+=362.
51. példa (544) képletű vegyület előállítása 2 ml N-metil-pirrolidonban feloldunk 150 mg 50. példa szerinti vegyületet, majd az oldathoz hozzáadunk 54 mg nátrium-azidot és 115 mg trietil-amin-hidrokloridot. Az így kapott keveréket ezután 100 °C külső hőmérsékletű olajfürdőn 5 órán át melegítjük, majd vizet adunk hozzá. A kapott vizes elegyet etil-acetáttal háromszor extraháljuk, majd az egyesített extraktumot vízzel, ezt követően pedig telített vizes nátrium-kloridoldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékhoz 2 ml acetont, 4 ml etanolt és 10 ml vizet adunk. Az így kapott keverék pH-értékét
3-ra beállítjuk 1 N vizes sósavoldattal, majd a keveré24
HU 227 239 Β1 két állni hagyjuk. Ekkor szilárd anyag válik ki. Ezt a szilárd anyagot kiszűrjük, amikor 82 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.
NMR (DMSO-dg) δ: 1,13 (3H, d, J=7,0 Hz), 4,11^1,14 (1H, m), 4,34 (1H, d, J=14,2 Hz), 4,80 (1H, d,
J=14,2 Hz), 6,16 (1H, s), 6,93-6,98 (1H, m),
7,18-7,24 (1H, m), 7,28-7,33 (1H, m), 7,61 (1H, s),
8,22 (1H,s), 8,45(1 H, széles s).
Tömegspektrum: MH+=405.
52. példa (545) képletű vegyület előállítása mg 51. példa szerinti vegyület 1 ml dimetilformamiddal készült oldatához hozzáadunk 65 mg cézium-karbonátot, majd az így kapott keveréket 60 °C külső hőmérsékletű olajfürdőn 30 percen át melegítjük. Ezt követően a reakcióelegyhez 0,02 ml metil-jodidot adunk, majd szobahőmérsékleten 30 percen át keverést végzünk. Ezután a reakcióelegyhez vizet adunk, majd etil-acetáttal extrahálást végzünk. Az extraktumot vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A kapott maradékot 20 g szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként először tiszta metilén-kloridot, majd 1 térfogat% metanolt tartalmazó metilén-kloridot és végül 2 térfogat% metanolt tartalmazó metilén-kloridot használva. így 58 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk szilárd formában.
NMR (CDCI3) δ: 1,22 (0,9H, d, J=7,1 Hz), 1,25 (2,1H, d, J=7,1 Hz), 4,08-4,21 (2H, m), 4,45 (0,9H, s), 4,49 (2,H, s), 4,95 (0,1 H, d, J=14,2 Hz), 5,00 (0,3H, d, J=14,8 Hz), 5,40 (0,7H, s), 5,53 (0,3H, s), 6,76-6,84 (2H, m), 7,45-7,52 (1H, m), 7,72 (0,3H, s), 7,75 (0,7H, s), 7,78 (0,7H, s), 7,81 (0,3H, s),
8,14 (0,3H,s), 8,35 (0,7H, s).
Tömegspektrum: MH+=419.
53. példa (546) képletű vegyület és diasztereomerje előállítása
A címben említett vegyületek a 50. példában ismertetett módon állíthatók elő, 2-etil-4-ciano-5-(trimetilszilil)-tiazol helyett 2-etil-4-(4’-fluor-fenil)-5-(trimetilszilil)-tiazolt használva. A vegyületek fizikai jellemzőit a következőkben adjuk meg:
(546) képletű vegyület:
Op.: 122-124 ’C.
NMR (CDCI3) δ: 1,67 (3H, d, J=7,0 Hz), 4,09 (1H, q,
J=7,0 Hz), 4,73 (1H, d, J=13,8 Hz), 4,93 (1H, d,
J=13,8 Hz), 6,14 (1H, d, J=1,7 Hz), 6,48-6,54 (1H, m), 6,66-6,73 (1H, m), 7,06-7,12 (3H, m), 7,67 (1H, s), 7,71-7,74 (2H, m), 8,05 (1H, s).
Diasztereomer:
Op.: 87-89 ’C.
NMR (CDCI3) δ: 1,23 (3H, d, J=7,1 Hz), 4,06 (1H, q,
J=7,1 Hz), 4,28 (1H, d, J=14,4 Hz), 4,89 (1H, d,
J=14,4 Hz), 6,04 (1H, s), 6,17-6,85 (2H, m),
7,13-7,17 (1H, m), 7,41 (1H, s), 7,47-7,55 (1H, m),
7,67 (1H, s), 7,85-1,92 (2H, m), 7,90 (1H, s.
54. példa (547) képletű vegyület és diasztereomerje előállítása
A cím szerinti vegyületeket az 50. példában ismertetett módon állíthatjuk elő, 2-etil-4-ciano-5-(trimetilszilil)-tiazol helyett 2-etil-4-(4’-klór-fenil)-5-(trimetilsziIil)-tiazolt használva. A vegyületek fizikai jellemzőit a következőkben adjuk meg:
(547) képletű vegyület:
Op.: 132-133 ’C.
NMR (CDCI3) δ: 1,67 (3H, d, J=7,0 Hz), 4,10 (1H, q,
J=7,0 Hz), 4,73 (1H, d, J=13,9 Hz), 4,93 (1H, d,
J=13,9 Hz), 6,09 (1H, s), 6,46-6,55 (2H, m),
7,65-6,73 (1H, m), 7,05-7,13 (1H, m), 7,17 (1H, s),
7,35-7,40 (2H, m), 7,65-7,70 (2H, m), 8,04 (1H, s). Diasztereomer:
Op.: 162-164 ’C.
NMR (CDCI3) δ: 1,23 (3H, d, J=7,1 Hz), 4,06 (1H, q,
J=7,1 Hz), 4,27 (1H, d, J=14,4 Hz), 4,89 (1H, d,
J=14,4 Hz), 5,97 (1H, s), 6,76-6,85 (2H, m),
7.40- 7,55 (4H, m), 7,67 (1H, s), 7,72-7,77 (2H, m),
7,89 (1H,s).
55. példa (548) képletű vegyület előállítása (oltalmi körön kívüli vegyület)
A cím szerinti vegyületet az 50. példában ismertetett módon állítjuk elő, 2-etil-4-ciano-5-(trimetil-szilil)tiazol helyett 2-metil-4-ciano-5-(trimetil-szilil)-tiazolt használva. A kapott szilárd termék fizikai jellemzői a következők:
NMR (CDCI3) δ: 3,44 (1H, d, J=15,0 Hz), 3,81 (1H, d,
J=15,0 Hz), 4,58 (1H, d, J=14,2 Hz), 4,74 (1H, d,
J=14,2 Hz), 5,48 (1H, s), 6,74-6,82 (2H, m),
7.40- 7,46 (1H, m), 7,85 (1H, s), 7,87 (1H, s), 8,07 (1H,s).
Tömegspektrum: MH+=348.
56. példa (549) képletű vegyület előállítása
A cím szerinti vegyületet az 50. példában ismertetett módon állítjuk elő, 2-etil-4-ciano-5-(trimetil-szilil)tiazol helyett 2-metil-4-(4’-klór-fenil)-5-(trimetil-szilil)tiazolt használva. A kapott szilárd termék fizikai jellemzői a következők:
NMR (CDCI3) δ: 3,34 (1H, d, J=15,3 Hz), 3,85 (1H, d,
J=15,3 Hz), 4,62 (1H, d, J=14,2 Hz), 4,71 (1H, d,
J=14,2 Hz), 6,21 (1H, s), 6,69-6,83 (2H, m), 7,27 (1H, s), 7,36-7,46 (3H, m), 7,68-7,73 (2H, m), 7,85 (1H, s), 8,20(1 H,s).
57. példa (550) képletű vegyület előállítása
5,88 g alumínium-triklorid 50 ml metilén-kloriddal készült szuszpenziójához hozzáadunk 5,77 g difluorbenzolt, majd ezt követően cseppenként 5,28 g 2-(4-ciano-fenil)-acetil-klorid 30 ml metilén-kloriddal készült oldatát. Az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 6 órán átforraljuk, majd jeges vizet adunk hozzá. A kapott vizes elegyet kloroformmal extra25
HU 227 239 Β1 háljuk, majd az extraktumot bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként metilén-klorid és hexán 1:1 térfogatarányú elegyét használva. így 2,45 g mennyiségben
4-[2-(2,4-difluor-fenil)-2-oxo-etil]-benzonitrilt kapunk.
Ennek a vegyületnek 12 ml etanollal készült oldatához hozzáadunk 0,67 g 50%-os nátrium-hidroxid-oldatot és 0,46 ml metil-jodidot cseppenként, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 4 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyhez etil-acetátot adunk, majd vízzel mossuk és a szerves fázist elválasztjuk. Az utóbbi bepárlásakor kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradienseluálást végezve hexán és metilén-klorid 3:1 és 1:1 közötti térfogatarányú elegyeivel. így 0,5 g mennyiségben 4-[2-(2,4-difiuor-feηiI)-1 -metil-2-οχοetilj-benzonitrilt kapunk.
3,9 ml, dietil-éterrel készült 1 mol-os TMSCH2MgCIoldatot lehűtünk -78 °C-ra, majd cseppenként hozzáadjuk az előző bekezdésben ismertetett módon előállított vegyületből 0,5 g 5 ml dietil-éterrel készült oldatát. Ezt követően a reakcióelegyet 0 °C-ra felmelegítjük, majd 10 percen át keverjük. Ezután a reakcióelegyhez telített vizes ammónium-klorid-oldatot adunk, majd etil-acetáttal extrahálást végzünk. A kapott szerves fázist szárazra pároljuk, majd hozzáadunk 10 ml metilén-kloridot és 0,24 ml bór-trifluorid-éterát komplexet 0 °C-on. Ezután ugyanezen a hőmérsékleten másfél órán át keverést végzünk, majd a reakcióelegyhez etil-acetátot adunk. Ezt követően vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mosást végzünk, majd az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradienseluálást végezve hexán és metilén-klorid 3:1 és 1:1 közötti térfogatarányú elegyeivel. így 0,2 g mennyiségben 4-[2-(2,4-difIuor-feniI)-1 -metil-2-propenilj-benzonitrilt kapunk.
Ebből a vegyületből 200 mg 4 ml kloroformmal készült oldatához jeges vízzel való hűtés közben hozzáadunk 490 mg meta-klór-perbenzoesavat, majd az így kapott reakcióelegyet egy éjszakán át állni hagyjuk. Ezt követően a reakcióelegyet híg vizes nátrium-karbonátoldattal, majd vízzel mossuk és bepároljuk. A maradékhoz 5 ml dimetil-formamidot adunk, majd az így kapott keverékhez hozzáadjuk 272 mg 1,2,4-triazolból és 1411 mg 60%-os nátrium-hidridből előállított 1,2,4-triazol-nátriumsó 3 ml dimetil-formamiddal készült oldatát. Az így kapott reakcióelegyet 90 °C-on tartjuk 2 órán át, majd etil-acetátot adunk hozzá. Vizes mosást követően az oldószert ledesztilláljuk, majd a kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradienseluálást végezve hexán és etil-acetát 1:1 és 1:2 közötti térfogatarányú elegyeivel. így 50 mg mennyiségben a 208-209 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
NMR (CDCI3) δ: 1,13 (3H, t, J=7,1 Hz), 3,38 (1H, q,
J=7,1 Hz), 3,79 (1H, d, J=14,5 Hz), 4,79 (1H, d,
J=14,5 Hz), 4,98 (1H, d, J=1,5 Hz), 6,14-6,81 (2H, m), 1,44-7,51 (1H, m), 7,64 (2H, d, J=8,4 Hz), 1,67 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,12 (1H, s), 7,75 (1H, s).
58. példa (551) és (552) képletű vegyületek előállítása
i) 625 mg 57. példa szerinti vegyület 2 ml N,N-dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 345 mg nátrium-azidot és 731 mg trietil-amin-hidrokloridot, majd az így kapott keveréket 100 °C-on tartjuk 7 órán át. Miután az oldhatatlan részt kiszűrtük, az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a kapott maradékhoz kis mennyiségű etanolt és vizet adunk. Ezután az így kapott keverék pH-értékét sósavval 2-re beállítjuk. Az ekkor kivált szilárd anyagot kiszűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. így 539 g mennyiségű anyagot kapunk.
ii) A fentiek szerint előállított szilárd anyagból 514 mg-ot feloldunk 5 ml N,N-dimetil-formamidban, majd a kapott oldathoz 422 mg cézium-karbonátot és 0,089 ml metil-jodidot adunk. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 4 órán át keverjük, majd etilacetátot adunk hozzá. A kapott szerves fázist vízzel háromszor mossuk, majd az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradienseluálást végezve metilénklorid és etil-acetát 1:0 és 4:1 közötti térfogatarányú elegyeivel. így 333 mg mennyiségben az (551) képletű vegyületet és 93 mg mennyiségben az (552) képletű vegyületet kapjuk. E vegyületek fizikai jellemzőit a következőkben adjuk meg.
(551) képletű vegyület:
Op.: 216-218 °C.
NMR (CDCI3) δ: 1,17 (3H, t, J=7,0 Hz), 3,39 (1H, q,
J=7,0 Hz), 3,89 (1H, d, J=14,3 Hz), 4,41 (3H, s),
4,83 (1H, d, J=14,3 Hz), 4,83 (1H, d, J=1,5 Hz),
6.74- 6,81 (2H, m), 1,44-7,54 (1H, s), 7,64 (2H, d,
J=8,4 Hz), 7,71 (1H, s), 7,75 (1H, s), 8,14 (2H, d,
J=8,4 Hz).
(552) képletű vegyület:
Op.: 169-171 °C.
NMR (CDCI3) δ: 1,17 (3H, d, J=7,1 Hz), 3,42 (1H, q,
J=7,1 Hz), 3,88 (1H, d, J=14,1 Hz), 4,22 (3H, s),
4,83 (1H, d, J=14,1 Hz), 4,95 (1H, d, J=1,5 Hz),
6.75- 6,82 (2H, m), 7,44-7,55 (1H, m), 1,10-7,78 (6H, m).
59. példa (553) képletű vegyület és diasztereomerje előállítása
A cím szerinti vegyületet az 57. példában ismertetett módon állítjuk elő, 2-(4-ciano-fenil)-acetil-klorid helyett 2-[4-(1,2,3-triazol-2-il)-fenil]-acetil-kloridot használva. A kapott szilárd termékek fizikai jellemzői a következők:
(553) képletű vegyület:
Op.: 198-199 °C.
NMR (CDCI3) δ: 1,16 (3H, d, J=7,1 Hz), 3,39 (1H, q,
J=7,1 Hz), 3,89 (1H, d, J=14,1 Hz), 4,83 (1H, d,
J=14,1 Hz), 4,85 (1H, s), 6,72-6,80 (2H, m),
7,44-7,55 (1H, m), 7,64 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,72 (1H, s), 7,76 (1H, s), 7,83 (2H, s), 8,08 (2H, d,
J=8,6 Hz).
HU 227 239 Β1
Diasztereomer (szilárd):
NMR (CDCI3) δ: 1,58 (3H, d, J=7,0 Hz), 3,46 (1H, q,
J=7,0 Hz), 4,67 (1H, d, J=13,9 Hz), 4,85 (1H, d,
J=1,3 Hz), 5,03 (1H, d, J=13,9 Hz), 6,42-6,48 (1H, m), 6,61-6,67 (1H, m), 6,93-6,99 (1H, m), 7,14 (2H, széles d, J=8,6 Hz), 7,75 (2H, s), 7,76 (1H, s), 7,80 (2H, széles d, J=8,6 Hz), 7,86 (1H, s).
1. kísérleti példa
5-5 állatból álló kísérleti csoportokban ICR-egereket megfertőzünk farki vénájukon keresztül Candida albicans MCY8622 törzzsel (2.10-6 cfu/egér). Egy óra elteltével az 1. táblázatban felsorolt vegyületeket beadjuk orálisan 2,5 mg/testtömeg-kg vagy 10 mg/testtömeg-kg dózisban az egyes kísérleti csoportoknak. A megfigyelést 7 napon át végezzük, mindegyik csoportban a túlélési napok átlagos számának megállapítása céljából. Ezt az átlagos számot alkalmazzuk mint az in vivő kifejtett antifungális aktivitásra jellemző indexet.
1. táblázat
Kísérleti vegyület A túlélési napok átlagos száma (napok)
2,5 mg/kg 10 mg/kg
(487) 7,0 7,0
(488) 2,8 6,8
(498) 2,6 5,6
(492) 5,8 7,0
(511) 7,0 7,0
(531) 7,0 7,0
(532) 7,0 6,4
(509) 6,8 7,0
(533) 6,6 6,2
(534) 6,4 6,4
(556) 7,0 7,0
(551) 6,8 7,0
60. példa (203) képletű vegyület előállítása
6,6 ml (60 mmol) (S)-metil hidroxi-2-metil-propionát ml piridinnel készült oldatához hozzáadunk 18,1 g (1,5 mólekvivalens) trifenil-klór-metánt, majd 80 °C-on egy órán át melegítést végzünk. Ezt követően a reakcióelegyet szobahőmérsékletre lehűtjük, majd apránként hozzáadjuk 350 ml vízhez. Az ekkor kivált kristályokat kiszűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. Végül etanolból átkristályosítást végzünk. Ekkor 18,3 g (85%) mennyiségben a 84-85 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
Elemzési eredmények C24H24O3 képlet alapján (NH+=360):
számított: H%=6,71, C%=79,97, N%=0;
talált: H%=6,76, C%=79,77, N%=0,05.
NMR(CDCI3)6:1,15 (3H, d; J=7,1 Hz), 2,69-2,77 (1H,
m), 3,17 (1H, dd, J=5,6 Hz, 8,8 Hz); 3,29 (1H, dd, J=5,6 Hz, 8,8 Hz), 3,70 (3H, s), 7,20-7,44 (15H, m).
(204) képletű vegyület előállítása
108 ml tetrahidrofurán és 54 ml metanol elegyében feloldunk 10,8 g (30,0 mmol) (203) képletű vegyületet, majd jeges vízzel végzett hűtés közben az oldathoz 18 perc leforgása alatt keverés mellett hozzáadunk 54 ml 2,52 g (2 mólekvivalens) lítium-hidroxid-monohidrátot tartalmazó vizes oldatot. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet szobahőmérsékletre felmelegítjük, majd négy órán át keverjük. Ezt követően
3,6 ml jégecetet adagolunk, majd a szerves oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott maradékot etil-acetáttal extraháljuk, majd az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. így 10,4 g mennyiségben az előállítani kívánt (204) képletű vegyületet kapjuk. Diklór-etán és hexán elegyéből végzett átkristályosítás után kvantitatív analízisre alkalmas mintát kapunk, amelynek olvadáspontja 99-102 °C.
Elemzési eredmények C23H22O3 képlet alapján (NH+=347):
számított: H%=6,47, C%=79,74, N%=0;
talált: H%=6,76, C%=79,59, N%=0,07.
NMR (CDCI3) δ: 1,18 (3H, d, J=7,2 Hz), 2,69-2,78 (1H,
m), 3,25 (1H, dd, J=5,6 Hz, 8,8 Hz), 3,32 (1H, dd,
J=5,6 Hz, 8,8 Hz), 7,15-7,45 (15H, m).
(205) képletű vegyület előállítása ml diklór-metánban feloldunk 10,3 g (29,8 mmol) (204) képletű vegyületet, majd a kapott oldathoz jeges vízzel való hűtés közben 3,64 g (1,1 mólekvivalens) 2-merkapto-piridint, 3,64 g (0,1 mólekvivalens) 4-(dimetil-amino)-piridint és 6,76 g (1,1 mólekvivalens) diciklohexil-karbodiimidet adunk. Ezután a reakcióelegyet jeges vizes hűtés közben 3,5 órán át, majd szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, ezt követően pedig a képződött csapadékot szűréssel elkülönítjük. A szűrletet etil-acetáttal hígítjuk, majd kétszer vízzel, egyszer telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk.
Az így kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként hexán és etil-acetát 9:1 térfogatarányú elegyét használva. így 11,9 g (91 %) mennyiségben sárga olajként az előállítani kívánt (205) képletű vegyületet kapjuk.
1H-NMR (CDCI3) δ: 1,21 (3H, d, J=7,2 Hz), 2,99-3,09 (1H, m), 3,21 (1H, dd, J=5,6 Hz, 9,2 Hz), 3,44 (1H, dd, J=7,6 Hz, 9,2 Hz), 7,21-7,33 (10H, m),
7,43-7,47 (6H, m), 7,63 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,73 (1H, t, J=8,0 Hz), 8,63 (1H, d, J=4,8 Hz).
61. példa (206) képletű vegyület előállítása
780 mg [a (205) képletű vegyületre vonatkoztatva
1,2 mólekvivalens] magnéziumport 120 °C-on nitrogéngázáramban egy éjszakát át való keverés útján aktiválunk, majd 7,8 ml tetrahidrofuránban szuszpendálunk. Az így kapott szuszpenzióhoz keverés közben 1 csepp
2,4-difluor-bróm-benzolt és 1 db jódkristályt, ezt követően pedig cseppenként 3,67 ml [a (205) képletű vegyületre vonatkoztatva 1,2 mólekvivalens] 2,4-difluor27
HU 227 239 Β1 bróm-benzol 17 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát adagoljuk, miközben a belső hőmérsékletet 40 °C és 60 °C között tartjuk. 20 ml tetrahidrofurán adagolását követően a reakcióelegyet -30 °C belső hőmérsékletre lehűtjük, majd cseppenként hozzáadjuk 11,9 g (27,1 mmol) (205) képletű vegyület 90 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát, miközben a belső hőmérsékletet -25 °C és 30 °C között tartjuk. Ezután az így kapott reakcióelegyet -30 °C-on 15 percen át, majd szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. Ezt követően telített vizes ammónium-klorid-oldatot adagolunk, majd 15 percen át keverést végzünk. A reakcióelegyhez ekkor etilacetátot és vizet adunk a fázisok szétválásának biztosítása céljából. Az így kapott szerves fázist kétszer vízzel, majd egyszer telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként hexán és etilacetát 9:1 térfogatarányú elegyét használva. Végül metanolból végzett átkristályosítás után 7,46 g (62%) mennyiségben a 94-97 °C olvadáspontú (206) képletű vegyületet kapjuk.
Elemzési eredmények C29H24F2O2 képlet alapján (NH+=442):
számított: H%=5,47, C%=78,7, N%=0;
talált: H%=5,48, C%=78,73, N%=0.
1H-NMR (CDCI3) δ: 1,21 (3H, d, J=6,8 Hz), 3,21 (1H, dd, J=5,2 Hz, 8,8 Hz), 3,42 (1H, dd, J=6,4 Hz,
8,8 Hz), 3,56 (1H, m), 6,80 (1H, m), 6,94 (1H, m),
7,17-7,31 (15H, m), 7,77-7,83 (6H, m).
62. példa (207) képletű vegyület előállítása
Nitrogéngázáramban 64 ml tetrahidrofuránban 6,43 g [a (206) képletű vegyületre vonatkoztatva
1,2 mólekvivalens] metil-trifenil-foszfónium-bromidot szuszpendálunk, majd a szuszpenzióhoz jeges vízzel való hűtés közben cseppenként hozzáadunk 11,2 ml, hexánnal készült 1,6 mol-os butil-lítium-oldatot [a (206) képletű vegyületre vonatkoztatva 1,2 mólekvivalens]. Ezután az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékletre visszamelegítjük, majd 2 órán át keverjük. Ezt követően beadagoljuk cseppenként 6,63 g (15,0 mmol) (206) képletű vegyület 30 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát, majd 30 percen át keverést végzünk. Ezt követően a reakcióelegyhez 500 ml hexánt és 300 ml vizet adunk, majd az oldhatatlan részt kiszűrjük.
A szerves fázist elkülönítjük, majd háromszor vízzel és egyszer telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként hexán és etil-acetát 50:1 térfogatarányú elegyét használva. így 5,4 g (85%) mennyiségben olajos termékként a cím szerinti vegyületet kapjuk.
1H-NMR (CDCI3) δ: 1,16 (3H, d, J=7,0 Hz), 2,81-2,89 (1H, m), 2,97-3,01 (1H, dd, J=6,0 Hz, 9,2 Hz),
3,04-3,08 (1H, dd, J=6,0 Hz, 9,2 Hz), 5,11 (1H, s),
5,21 (1H, s), 6,68-6,75 (2H, m), 7,00-7,06 (1H, m),
7,18-7,28 (9H, m), 7,35-7,39 (6H, m).
63. példa (208a) és (208b) képletű vegyületek előállítása 2,70 g (6,14 mmol) (207) képletű vegyület 25 ml diklór-metánnal készült oldatához jeges hűtés közben hozzáadunk 1,46 g (1,1 mólekvivalens) 80%-os tisztaságú meta-klór-perbenzoesavat, majd 4 °C-on 12 órán át keverést végzünk. Ezután a reakcióelegyhez 290 mg (0,34 mólekvivalens) meta-klór-perbenzoesavat adunk, majd szobahőmérsékleten további 5 órán át keverést végzünk. Ezt követően a reakcióelegyhez 10%-os vizes nátrium-hidrogén-szulfit-oldatot adunk, majd etil-acetáttal extrahálást végzünk. Az így kapott extraktumot egymás után vízzel, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. így 2,813 g mennyiségben olaj formájában a cím szerinti vegyületek keverékét kapjuk. E keverék az elvégzett 1H-NMR-elemzés tanúsága szerint az előállítani kívánt (208a) képletű izomer és (208b) képletű diasztereomerje 2:1 tömegarányú keveréke.
1H-NMR (CDCI3) δ: 0,93 (3H, d, J=8,8 Hz)<a>, 0,98 (3H, d, J=8,8 Hz) <b>, 2,04-2,12 (1H, m)<b>, 2,20-2,28 (1H, m)<a>, 2,76 (1H, d, J=5,2 Hz)<a>, 2,76 (1H, d, J=5,2 Hz)<b>, 2,88 (1H, dd, J=7,2 Hz,
9,2 Hz)<a>, 2,96 (1H, dd, J=7,2 Hz, 9,2 Hz)<b>, 3,00-3,06 (1H, m)<a+b>, 3,02 (1H, d,
J=5,2 Hz)<a>, 3,11 (1H, d, J=5,2 Hz)<b>,
6,61-6,73 (2H, m)<a+b>, 7,12-7,50 (16H, m)<a+b>.
64. példa (208a) és (209b) képletű vegyületek előállítására alternatív eljárás
Nitrogéngáz átáramoltatása közben -78 °C-on
221 mg (206) képletű vegyület és 44 μΙ (1,2 mólekvivalens) klór-jód-metán 2,2 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához hozzáadunk cseppenként hexánnal készült
1,6 mólos butil-lítium-oldatot, majd az így kapott reakcióelegyet ugyanezen a hőmérsékleten 5 percen át keverjük és ezután addig melegítjük, míg belső hőmérséklete szobahőmérsékletre nem emelkedik. Ezt követően egy órán át keverést végzünk, majd a reakcióelegyhez vizes ammónium-klorid-oldatot és etil-acetátot adunk egymás után a reakcióelegy fázisokra való szétválásának elérése céljából. Az így kapott szerves fázist vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként hexán és etil-acetát 9:1 térfogatarányú elegyét használva. így 219 mg (96%) mennyiségben a cím szerinti izomerkeveréket kapjuk. Az elvégzett 1H-NMR-elemzés szerint ez a vegyület a (208a) és (208b) képletű vegyületek 1:2,5 tömegarányú keveréke.
HU 227 239 Β1
65. példa (209a) képletű vegyület előállítása
8,5 ml dimetil-formamidban 370 mg [a (208a) és (208b) képletű vegyületek keverékére vonatkoztatva
1,5 mólekvivalens] nátrium-hidridet (60%-os ásványolajos diszperzió formájában) szuszpendálunk, majd a szuszpenzióhoz 851 mg [a (208a) és (208b) képletű vegyületekre vonatkoztatva 2 mólekvivalens] 1,2,4-triazolt adunk. Szobahőmérsékleten 15 percen át tartó keverést követően a (208a) és (208b) képletű diasztereomerek 2:1 tömegarányú keverékéből 2,813 g (6,17 mmol) 22 ml dimetil-formamiddal készült szuszpenzióját adagoljuk, majd az így kapott reakcióelegyet 80 °C-on 7,5 órán át keverjük. Szobahőmérsékletre való lehűtése után a reakcióelegyhez vizet és etil-acetátot adunk a fázisok szétválasztása céljából. A kapott szerves fázist telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként diklór-metán és metanol 200:1 térfogatarányú elegyét használva. így 860 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet, 99 mg mennyiségben ennek nagyobb polaritású, (209b) képletű diasztereomerjét és 867 mg mennyiségben a kétféle vegyület keverékét kapjuk fehér csapadék formájában.
1H-NMR (CDCI3) δ: 0,87 (3H, d, J=7,6 Hz), 2,37-2,45 (1H, m), 3,40 (1H, dd, J=3,2 Hz, 10,0 Hz), 3,55 (1H, dd, J=5,6 Hz, 10,0 Hz), 4,19 (1H, d, J=14,4 Hz), 4,65 (1H, d, J=14,4 Hz), 4,88 (1H, s), 6,64-6,72 (2H, m), 7,22-7,30 (6H, m), 7,32-7,37 (6H, m), 7,46-7,50 (6H, m), 7,64 (1H, s), 7,84 (1H, s).
A szilárd csapadékként képződött (209b) képletű vegyület spektruma a következő:
1H-NMR (CDCI3) δ: 1,48 (3H, d, J=7,6 Hz), 2,47-2,56 (1H, m), 2,92 (1H, dd, J=3,2 Hz, 9,6 Hz), 3,19 (1H, dd, J=3,2 Hz, 9,6 Hz), 4,56 (1H, d, J=14,0 Hz), 4,69 (1H, d, J=14,0 Hz), 4,78 (1H, s), 6,49-6,61 (2H, m), 7,01-7,09 (1H, m), 7,16-7,37 (15H, m), 7,63 (1H, s), 7,88 (1H,s).
66. példa (210) képletű vegyület előállítása
740 mg (1,41 mmol) (209a) képletű vegyület 7,4 ml metanollal készült oldatához hozzáadunk 295 mg (1,1 mólekvivalens) toluolszulfonsav-monohidrátot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyhez 295 mg (1,1 mólekvivalens) toluolszulfonsav-monohidrátot adunk, majd szobahőmérsékleten 3 órán át keverést végzünk. Ezt követően telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot és etil-acetátot adagolunk a fázisok szétválasztása céljából. A kapott szerves fázist vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként diklór-metán és metanol 100:1, 50:1 és 25:1 térfogatarányú elegyeit használva. így 246 mg mennyiségben nyersterméket kapunk, amelyet átkristályosítunk diklór-metán és diizopropil-éter elegyéből. így 190 mg (48%) mennyiségben tiszta termékként a 134-135 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
Elemzési eredmények C13H15F2N3O2 képlet alapján (NH+=284):
számított: H%=5,34, C%=55,12, N%=14,83;
talált: H%=5,53, C%=55,09, N%=14,93.
1H-NMR (CDCI3) δ: 0,84 (3H, d, J=7,2 Hz), 2,30-2,39 (1H, m), 2,67-2,77 (1H, széles s), 3,83 (1H, dd,
J=5,4 Hz, 11,2 Hz); 3,99 (1H, dd, J=3,2 Hz,
11,2 Hz), 4,76 (1H, d, J=14,0 Hz), 4,97 (1H, d,
J=14,0 Hz), 5,28 (1H, s), 6,69-6,78 (2H, m),
7,36-7,43 (1H, m), 7,75 (1H, s), 7,91 (1H, s).
67. példa (211a) és (211b) képletű vegyületek előállítása
144 mg N-metil-morfolin-oxid (50%-os vizes oldat formájában) 5 ml víz és 2,5 ml aceton elegyével készült oldatához hozzáadunk 36 μΙ ozmium-tetroxidot (4%-os vizes oldat formájában), majd 247 mg (207) képletű vegyület 2,54 ml acetonnal készült oldatát. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük, majd 100 μΙ ozmium-tetroxidot (4%-os vizes oldat formájában) adunk hozzá. Ezután szobahőmérsékleten további 24 órán át keverést végzünk, majd a reakcióelegyhez 10%-os vizes nátrium-hidrogén-szulfit-oldatot adunk. Etil-acetáttal végzett extrahálás után a kapott extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként hexán és etil-acetát 10:1, majd 4:1 térfogatarányú elegyét használva. így 153 mg mennyiségben a (211a) képletű fő terméket kapjuk szilárd formában, majd 23 mg mennyiségben a nagyobb polaritású, (211b) képletű diasztereomerjét. 1H-NMR (CDCI3) δ: 0,75 (3H, d, J=8,8 Hz), 1,80 (1H, dd, J=5,2 Hz, 8,4 Hz), 2,44-2,53 1H, m), 2,77 (1H, dd, J=5,6 Hz, 8,4 Hz), 3,21 (1H, dd, J=8,4 Hz, 14,0 Hz), 3,32 (1H, dd, J=2,8 Hz, 14,0 Hz), 3,63 (1H, dd, J=8,4 Hz, 11,2 Hz), 3,96 (1H, ddd, 2,8 Hz,
5.6 Hz, 11,2 Hz), 4,39 (1H, s), 6,69-6,76 (1H, m),
6,79-6,84 (1H, m), 7,22-7,30 (3H, m), 7,32-7,37 (6H, m), 7,43-7,47 (6H, m), 7,52-7,58 (1H, m).
A szilárd halmazállapotú (211b) képletű diasztereomer spektruma a következő:
1H-NMR (CDCI3) δ: 1,35 (3H, d, J=7,2 Hz), 2,34-2,44 (1H, m), 2,93 (1H, dd, J=3,6 Hz, 9,6 Hz), 3,19 (1H, dd, J=3,6 Hz, 9,6 Hz), 3,82 (1H, dd, J=6,8 Hz,
10.6 Hz), 3,96 (1H, dd, J=5,2 Hz, 10,6 Hz), 4,50 (1H, s), 6,57-6,64 (1H, m), 6,70-6,75 (1H, m),
7,18-7,31 (15H, m), 7,39-7,45 (1H, m).
68. példa (212) képletű vegyület előállítása μΙ (a szubsztrátra vonatkoztatva 2,2 mólekvivalens) oxalil-klorid 3,3 ml diklór-metánnal készült oldatához hozzáadunk -60° C-on nitrogéngáz-atmoszfé29
HU 227 239 Β1 rában cseppenként 185 μΙ (a szubsztrátra vonatkoztatva 4,8 mólekvivalens) dimetil-szulfoxid 0,9 ml diklór-metánnal készült elegyét, majd 5 percen át tartó keverést követően cseppenként beadagoljuk 142 mg (0,500 mmol) (210a) képletű vegyület 4,2 ml diklórmetánnal készült oldatát. 30 percen át tartó keverést követően 350 μΙ (a szubsztrátra vonatkoztatva 5 mólekvivalens) trietil-amint adagolunk. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegítjük, majd vizet adagolunk. A kapott vizes elegyet diklór-metánnal kétszer extraháljuk, majd az egyesített extraktumot kétszer vízzel és egyszer telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk. Magnézium-szulfát fölött végzett szárítást követően az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként diklór-metán és metanol 50:1 térfogatarányú elegyét használva. így 106 mg (75%) mennyiségben a 140-144 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
Elemzési eredmények C13H13F2N3O2 képlet alapján (NH+=262):
számított: H%=4,66, C%=55,52, N%=14,94;
talált: H%=4,68, C%=55,44, N%=14,96.
1H-NMR (CDCI3) δ: 1,01 (3H, d, J=7,2 Hz), 2,96-3,03 (1H, m), 2,62 (1H, d, J=14,0 Hz), 4,90 (1H, d, J=14,0 Hz), 5,16 (1H, s), 6,73-6,81 (2H, m),
7,37-7,44 (1H, m), 7,79 (1H, s), 7,86 (1H, s), 9,85 (1H,d, J=3,2 Hz).
69. példa (202) képletű vegyület előállítása mg (0,128 mmol) (212) képletű vegyület 0,36 ml vízzel készült szuszpenziójához hozzáadunk 17 mg (1,2 mólekvivalens) hidroxil-amin-szulfonsavat, majd az így kapott keveréket 50 °C-on tartjuk másfél órán át. Ezt követően a keverékhez 21 mg hidroxil-amin-szulfonsavat adagolunk, ezután pedig további 40 percen át 50 °C-on melegítést végzünk. A reakcióelegyhez ezután etil-acetátot és vizes nátrium-hidrogén-karbonátoldatot adunk a fázisok szétválasztása céljából. A kapott szerves fázist vízzel, majd telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként diklór-metán és metanol 100:1 térfogatarányú elegyét használva. így 12 mg mennyiségben a 181-182 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
C13H12F2N4O1, NH+=279.
1H-NMR (CDCI3) δ: 1,17 (3H, d, J=7,2 Hz), 3,29 (1H, q, J=7,2 Hz), 4,82 (1H, d, J=14,0 Hz), 4,97 (1H, d, J=14,0 Hz), 5,44 (1H, d, J=0,8 Hz), 6,74-6,82 (2H, m), 7,39-7,46 (1H, m), 7,83 (1H, s), 7,84 (1H, s).
70. példa (213) képletű vegyület előállítása 110 mg (206) képletű vegyület 1,1 ml metanollal készült oldatához hozzáadunk 53 mg (1,1 mólekvivalens) p-toluolszulfonsav-monohidrátot, majd 40 °C-on percen át keverést végzünk. Ezt követően a reakcióelegyhez vizet és etil-acetátot adunk extrahálása céljából. Az így kapott szerves fázist telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, amikor 32 mg (58%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk olaj formájában. E vegyület optikai tisztaságát nagy felbontóképességű folyadékkromatográfiás vizsgálattal határozzuk meg, e célra királis oszlopot használva. Az optikai tisztaság 90,0%. A vizsgálat körülményeit az alábbiakban adjuk meg:
oszlop: Chiral Cell OB (belső átmérő: 4 mm, hossz:
250 mm).
Mozgó fázis: hexán és izopropanol 9:1 térfogatarányú elegye.
Átfolyási arány: 0,5 ml/perc.
1H-NMR (CDCI3) δ: 1,18 (3H, d, J=6,8 Hz), 2,50 (1H, t,
J=6,0 Hz), 3,45-3,54 (1H, m), 3,72-3,79 (1H, m),
3,84-3,92 (1H, m), 6,82-6,88 (1H, m), 6,92-6,98 (1H, m), 7,83-7,90 (1H,m).
71. példa (214) képletű vegyület előállítása
472 mg (2,36 mmol) (213) képletű vegyület 5 ml diklór-metánnal készült oldatához hozzáadunk 448 μΙ (2,5 mólekvivalens) klór-metil-metil-étert, 822 μΙ (2 mólekvivalens) trietil-izopropil-amint és katalitikus mennyiségű 4-(dimetil-amino)-piridint, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyhez diklór-metánt és vizet adunk extrahálás céljából. A kapott szerves fázist vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként hexán és etil-acetát 10:1 térfogatarányú elegyét használva. így 485 mg (84%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk olajos termékként.
1H-NMR (CDCI3) δ: 1,22 (3H, d, J=6,8 Hz), 3,29 (3H, s), 3,85-3,68 (2H, m), 3,87-3,94 (1H, m), 4,56 (1H, d, J=8,4 Hz), 4,59 (1H, d, J=8,4 Hz), 6,84-6,91 (1H, m), 6,94-6,99 (1H, m), 7,85-7,92 (1H, m).
72. példa (215) képletű diasztereomerkeverék előállítása
A (208a) és a (208b) képletű diasztereomerek előállítására ismertetett alternatív eljárás értelmében a cím szerinti vegyület állítható elő olajos formában 1:1 tömegarányú diasztereomerkeverékként.
1H-NMR (CDCI3) δ: 0,99 (3H, d, J=6,8 Hz)<a>, 1,20 (3H, d, J=6,8 Hz)<b>, 2,08-2,22 (1H, m)<a+b>,
2,18 (1H, d, J=5,2 Hz) <a+b>, 3,09 (1H, d,
J=5,2 Hz), 3,33 (1H, s)<a>, 3,36 (1H, s) <b>,
3,19-3,38 (1H, m)<a+b>, 3,45-3,54 (1H, m)<a+b>,
4,57 (2H, s)<a>, 4,61 (1H, s)<b>, 6,75-6,88 (2H, m)<a+b>, 7,32-7,45 (1H, m)<a+b>.
HU 227 239 Β1
73. példa (216) képletű vegyület előállítása
500 mg (213) képletű vegyület 2,5 ml dimetilformamiddal készült oldatához hozzáadunk 715 mg imidazolt, majd 715 μΙ terc-butil-difenil-szilil-kloridot, ezt követően pedig szobahőmérsékleten 2,5 órán át keverést végzünk. Ezután a reakcióelegyhez etil-acetátot és vizet adunk a fázisok szétválasztása céljából. Az így kapott szerves fázist vízzel, majd telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként hexán és etil-acetát 9:1 térfogatarányú elegyét használva. így 939 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk szilárd anyagként.
1H-NMR (CDCI3) δ: 0,94 (9H, s), 1,19 (3H, d,
J=10,0 Hz), 3,58 (1H, m), 3,75 (1H, ddd, J=10,0 Hz,
5,2 Hz, 0,8 Hz), 3,94 (1H, ddd, J=10,0 Hz, 6,8 Hz,
1,6 Hz), 6,82-6,87 (1H, m), 6,92-6,98 (1H, m),
7,29-7,44 (6H, m), 7,49-7,52 (2H, m), 7,57-7,61 (2H,m), 7,79-7,85 (1H, m).
74. példa (217) képletű vegyület előállítása
Szobahőmérsékleten nitrogéngázáramban 3,08 ml, dietil-éterrel készült 1 mólos trimetil-magnézium-kloridoldathoz cseppenként hozzáadjuk 438 mg (1,00 mmol) (216) képletű vegyület 4,4 ml dietil-éterrel készült oldatát, majd szobahőmérsékleten 2,5 órán át keverést végzünk. Ezután a reakcióelegyhez vizes ammóniumklorid-oldatot adunk, majd etil-acetáttal extrahálást végzünk. Az extraktumot vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és ezután toluollal azeotrop desztillálást végzünk. így 524 mg mennyiségben szilárd terméket kapunk. Ebből a termékből 262 mg-ot feloldunk 2,5 ml diklór-metánban, majd a kapott oldathoz jeges hűtés közben hozzáadunk 69 μΙ bór-trifluorid-dietil-éter komplexet cseppenként. 10 percen át tartó keverést követően a reakcióelegyhez vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldatot adunk, majd diklór-metánnal extrahálást végzünk. Az extraktumot vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként hexán és etil-acetát 20:1 térfogatarányú elegyét használva, így 174 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk olajos termékként.
1H-NMR (CDCI3) δ: 1,02 (9H, s), 1,17 (3H, d,
J=6,8 Hz), 2,72-2,80 (1H, m), 3,50 (1H, dd,
J=6,4 Hz, 10,0 Hz), 3,64 (1H, dd, J=5,2 Hz,
10,0 Hz), 5,13 (1H, s), 5,23 (1H, s), 6,71-6,78 (2H, m), 7,04-7,11 (1H, m), 7,31-7,43 (6H, m), 7,58-7,63 (4H, m).
75. példa (218) képletű diasztereomerkeverék előállítása
A (208a) és (208b) képletű vegyületek keverékének előállítására ismertetett módon járunk el, amikor az elvégzett 1H-NMR-elemzés tanúsága szerint a cím szerinti, 1:2 tömegarányú diasztereomerkeveréket kapjuk. 1H-NMR (CDCI3) δ: 0,92 (3H, d, J=8,8 Hz)<a>, 0,97 (3H, d, J=8,8 Hz) <b>, 1,03 (9H, s)<b>, 1,06 (9H, s)<a>, 1,96-2,05 (1H, m)<b>, 2,14-2,22 (1H, m)<a>, 2,78 (1H, d, J=5,2 Hz)<b>, 2,79 (1H, d, J=5,2 Hz)<a>, 3,08 (1H, d, J=5,2 Hz)<b>, 3,17 (1H, d, J=5,2 Hz)<a>, 3,45-3,66 (2H, m)<a+b>, 6,70-6,82 (2H, m) <a+b>, 7,30-7,45 (6H, m) <a+b>, 7,59-7,68 (4H, m)<a+b>.
76. példa (218) képletű diasztereomerkeverék előállítása alternatív eljárás mg (0,16 mmol) (216) képletű vegyület 2 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához hozzáadunk 3,2 μΙ (0,18 mmol) klór-jód-metánt, majd az így kapott reakcióelegyet nitrogéngázáramban -78 °C-ra lehűtjük. Ezt követően a kapott oldathoz cseppenként hozzáadunk 0,12 ml dietil-éterrel készült 1,5 mólos metil-lítium—lítium-bromid komplex-oldatot (0,17 mmol). Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 1 órán át keverjük, majd szobahőmérsékletre felmelegítjük. Ezután a reakcióelegyhez telített vizes ammónium-klorid-oldatot adunk, majd etil-acetáttal extrahálást végzünk. Az így kapott extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk, így 86 mg mennyiségben a cím szerinti diasztereomerkeveréket kapjuk olaj formájában. Az elvégzett 1H-NMR-elemzés tanúsága szerint a termék 1:1 tömegarányú diasztereomerkeverék.
77. példa (219) képletű vegyület előállítása
223 mg (0,507 mmol) (213) képletű vegyület 5,0 ml toluollal készült oldatához hozzáadunk 141 mg (0,609 mmol) ezüst-oxidot és 84 ml (0,710 mmol) benzil-bromidot, majd szobahőmérsékleten 7 napon át keverést végzünk. Ezután a reakcióelegyet Celite márkanevű szűrési segédanyag segítségével szűrjük, majd a kapott szűrletet dietil-éterrel mossuk és bepároljuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként először hexánt, majd hexán és etil-acetát 12:1 térfogatarányú elegyét használva. így 66 mg (44%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk színtelen olajos termékként. 1H-NMR (CDCI3) δ: 1,21 (3H, d, J=7,0 Hz), 3,54 (1H, dd, J=8,8 Hz, 5,5 Hz), 3,60-3,70 (1H, m), 3,82 (1H, dd, J=8,8, 3,6 Hz), 4,47 (1H, d, J=11,9 Hz), 4,54 (1H, d, J=11,9 Hz), 6,80-6,98 (2H, m), 7,20-7,40 (5H, m), 7,82-7,88 (1H,m).
78. példa (220) képletű diasztereomerkeverék előállítása mg (0,23 mmol) (219) képletű vegyület és 18 μΙ (0,25 mmol) klór-jód-metán 2 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát -78 °C-ra lehűtjük, majd cseppenként hozzáadunk 0,16 ml, dietil-éterrel készült
1,5 mólos metil-lítium-lítium-bromid komplex-oldatot (0,24 mmol). Az így kapott reakcióelegyet ezután szo31
HU 227 239 Β1 bahőmérsékletre felmelegítjük, majd ezen a hőmérsékleten 2,5 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyhez telített vizes ammónium-klorid-oldatot adunk, majd etilacetáttal extrahálást végzünk. A kapott extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. így 60 mg (86%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 1:1 tömegarányú diasztereomerkeverékként olajos formában.
1H-NMR (CDCI3) δ: 0,97 (3H, d, J=7,2 Hz)<a>, 1,01 (3H, d, J=7,5 Hz)<b>, 2,14-2,18 (1H, m)<a>,
2,20-2,28 (1H, m)<b>, 2,77-2,80 (2H, m)<a+b>,
3,07-3,10 (2H, m)<a+b>, 3,24-3,32 (2H, m)<a+b>,
3,38-3,46 (2H, m)<a+b>. 4,40-4,52 (4H, m) <a+b>, 6,75-6,84 (4H, m)<a+b>, 7,26-7,40 (12H, m)<a+b>.
A következőkben olyan referenciapéldákat ismertetünk, amelyekben bemutatjuk, hogy a (202) képletű vegyületből hogyan állítható elő célvegyület.
8. referenciapélda (221) képletű vegyület előállítása g (202) képletű vegyülethez hozzáadunk 33 ml vizet és 172 ml O,O-dietil-ditio-foszfátot, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 30 percen át forraljuk. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékletre visszahűtjük, majd vizet adunk hozzá. A vizes elegyet etil-acetáttal extraháljuk, majd az extraktumot vízzel és ezután telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. Az így kapott maradékhoz hozzáadunk 70 ml dietil-étert, majd a képződött kristályokat kiszűrjük. így 35 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk nyerstermékként. Ebből a nyerstermékből 13,9 g-ot feloldunk etil-acetátban, majd a kapott oldatot 5%-os vizes nátrium-karbonátoldattal mossuk, és ezután az oldószert ledesztilláljuk. A kapott maradékot dietil-éter és diizopropil-éter elegyéből átkristályosítjuk, amikor 7,8 g mennyiségben a 132-134 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
MH+=133.
1H-NMR (CDCI3) δ: 1,11 (3H, d, J=7,1 Hz), 3,71 (1H, q, J=7,1 Hz), 4,55 (1H, d, J=14,3 Hz), 5,08 (1H, d, J=14,3 Hz), 6,71-6,80 (2H, m), 7,42-7,48 (1H, m), 7,80 (1H, széles s), 7,94 (1H, s), 8,41 (1H, széles s).
9. referenciapélda (222) képletű vegyület előállítása
15,02 g (221) képletű vegyület 150 ml etanollal készült oldatához hozzáadunk 14,97 mg 2-bróm-4’-(metil-tio)-acetofenont, majd visszafolyató hűtő alkalmazásával 4 órán át forralást végzünk. Ezt követően a reakcióelegyet 0 °C-ra lehűtjük, majd vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal semlegesítjük. Etil-acetáttal végzett extrahálás után az extraktumot vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az etil-acetátot ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként először diklór-metánt, majd 1 térfogat% metanolt tartalmazó diklór-metánt használva. így 10,19 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk szilárd anyagként.
MH+=459.
1H-NMR (CDCI3) δ: 1,23 (3H, d, J=7,2 Hz), 2,54 (3H, s), 4,05 (1H, q, J=7,2 Hz), 4,28 (1H, d, J=14,4 Hz), 4,88 (1H, d, J=14,4 Hz), 6,13 (1H, s), 6,75-6,85 (2H, m), 7,33 (2H, széles d, J=8,4 Hz), 7,42 (1H, s), 1,46-7,54 (1H, m), 7,66 (1H, s), 7,82 (2H, széles d, J=8,4 Hz), 7,92 (1H,s).
10. referenciapélda (223) képletű vegyület előállítása
10,19 g (222) képletű vegyület 150 ml kloroformmal készült oldatához hozzáadunk 18,35 g meta-klór-perbenzoesavat, majd szobahőmérsékleten keverést végzünk. Miután a kiindulási vegyület eltűnt, a reakcióelegyhez vizet adunk, majd kloroformmal extrahálást végzünk. Az így kapott extraktumot 50%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, vízzel és végül telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, amikor 8,2 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk szilárd termékként.
MH+=491.
1H-NMR (CDCI3) δ: 1,24 (3H, d, J=7,2 Hz), 3,09 (3H, s), 4,09 (1H, q, J=7,2 Hz), 4,27 (1H, d, J=14,4 Hz), 4,91 (1H, d, J=14,4 Hz), 5,78 (1H, s), 6,78-6,85 (2H, m), 7,47-7,55 (1H, m), 7,67 (1H, s), 7,69 (1H, s), 7,87 (1H, s), 8,02 (2H, széles d, J=8,4 Hz), 8,10 (2H, széles d, J=8,4 Hz).
2. kísérleti példa
5-5 állatból álló kísérleti csoportokban ICR-egereket megfertőzünk farki vénájukon keresztül Candida albicans MCY8622 törzzsel (2.10-6 cfu/egér). Egy óra elteltével a találmány szerinti (223) képletű vegyületet orálisan beadjuk 2,5 mg/testtömeg-kg vagy 10 mg/testtömeg-kg dózisban mindegyik egérnek. A megfigyelést 7 napon át végezzük, hogy kiszámíthassuk mindegyik kísérleti csoportban a túlélési napok átlagos számát. Ezt az átlagos számot alkalmazzuk az in vivő kifejtett antifungális aktivitás indexeként.
A kapott eredményeket a 2. táblázatban adjuk meg.
2. táblázat
Kísérleti vegyület A túlélési napok átlagos száma (napok)
2,5 mg/kg 10 mg/kg
(223) képletű vegyület 6,6 7,0
A korábbiakban már ismertetett hatástani táblázatokból nyilvánvaló, hogy a találmány szerinti vegyületek kiváló antifungális hatásúak, így felhasználhatók különböző mikotikus fertőző megbetegedések megelőzésére és kezelésére.

Claims (22)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. (1) általános képletű vegyületek és sóik - a képletben
    R1 és R2 egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatomot jelent;
    R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;
    m értéke 0 vagy 1;
    A jelentése nitrogénatom vagy metincsoport;
    W jelentése a következők közül választott aromás gyűrűs csoport:
    tiazol-2-il-csoport - amely adott esetben metilcsoporttal vagy helyettesítetlen vagy egy vagy két halogénatommal helyettesített fenilcsoporttal lehet szubsztituálva - vagy tiazol-5-il-, tienil-, benzo-tiazolil-, aza-benzo-tiazolil-, diaza-benzo-tiazolil-, benzo-tienil- vagy oxazolilcsoport
    Y jelentése -S-, -SO-, >SO2, >C=S, >C=O, -0-, >N-R6, >C=N-OR6 vagy -(CH2)j-csoport, amelyben R6 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport és j értéke 1,2,3 vagy 4; és
    Z jelentése hidrogén- vagy halogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, halogénezett 1-6 szénatomos alkilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxi-, halogénezett 1-6 szénatomos alkoxi-, hidroxi-, tio-, nitro-, ciano-, 1-6 szénatomos alkil-tiovagy 1-6 szénatomos alkanoilcsoport vagy egy vagy két szubsztituenssel adott esetben helyettesített fenil-, egy vagy két szubsztituenssel adott esetben helyettesített fenoxi-, egy vagy két szubsztituenssel adott esetben helyettesített imidazolil-, egy vagy két szubsztituenssel adott esetben helyettesített triazolil-, egy vagy két szubsztituenssel adott esetben helyettesített tetrazolil- vagy egy vagy két szubsztituenssel adott esetben helyettesített aminocsoport;
    ahol fenti csoportok helyettesítőjét a következő szubsztituensek közül választjuk: halogénatom, ciano-, 1-6 szénatomos alkil-, halogénezett 1-6 szénatomos alkil-, egy vagy két halogénatommal adott esetben helyettesített fenilcsoport, kivéve az olyan (1) általános képletű vegyületeket, amelyekben W jelentése tiazol-2-il, oxazolil- vagy benzo-tiazolil-csoport, Z jelentése hidrogénatom és m értéke 0.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti vegyület vagy sója, azzal jellemezve, hogy
    W jelentése (XI) vagy (XIV) általános képletű csoport vagy tiazol-2-il vagy tiazol-5-il-csoport;
    Y jelentése -S-, -SO-, >SO2, >C=S, >C=O, -0-, >N-R6, >C=N-0R6 vagy -(CH2)j-csoport, és az utóbbi háromban R6 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport és j értéke 1,2, 3 vagy 4; és
    Z jelentése hidrogén- vagy halogénatom vagy halogén-(1-6 szénatomos alkoxi)-, ciano- vagy nitrocsoport;
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti vegyület vagy savaddíciós sója, azzal jellemezve, hogy W jelentése benzotiazolil-, aza-benzo-tiazolil-, diaza-benzo-tiazolil- vagy benzo-tienil-csoport.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti vegyület vagy savaddíciós sója, azzal jellemezve, hogy a halogénatom klór-, bróm-, jód vagy fluoratom.
  5. 5. Eljárás a (CC) általános képletű vegyületek, valamint savaddíciós sóik előállítására - a képletben
    L és M jelentése azonos vagy különböző és jelentésük lehet hidrogénatom vagy halogénatom;
    R11 jelentése a következő csoportból választott heterociklusos gyűrű:
    fenil-tiazol, fenil-tiofén, benzo-tiazol, aza-benzo-tiazol és diaza-benzo-tiazol, ahol a fenti gyűrűk adott esetben egyszeresen vagy kétszeresen helyettesítettek, és a helyettesítő halogénatom vagy cianocsoport lehet;
    azzal jellemezve, hogy egy (IXA) általános képletű halogén-acetofenonszármazékot - ahol U jelentése halogénatom és L és M jelentése a tárgyi körben megadott - egy R11 gyűrűt tartalmazó vegyülettel reagáltatunk n-alkil-lítium jelenlétében, majd a kapott (XA) általános képletű vegyületet - ahol U, L, M és R11 jelentése a fentiekben megadott- 1,2,4-triazollal és nátriumhidriddel reagáltatjuk.
  6. 6. Eljárás a (CCI) általános képletű vegyületek, valamint savaddíciós sóik előállítására - a képletben
    A jelentése =CH- vagy =N-;
    L és M egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatomot jelentenek; és
    R12 jelentése aromás gyűrűs csoport, amely lehet adott esetben egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített tiazolil- vagy tienilcsoport, ahol a helyettesítő 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport lehet;
    azzal jellemezve, hogy egy megfelelő, ciano-fenil-csoporttal szubsztituált R12 gyűrűt tartalmazó származékot nátrium-aziddal és trietil-amin-hidrokloriddal reagáltatunk.
  7. 7. Eljárás a (CCII) általános képletű vegyületek, valamint savaddíciós sóik előállítására - a képletben
    A jelentése =CH- vagy =N-;
    L és M egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatomot jelentenek; és
    R° jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport a tetrazolgyűrű 3-as vagy 4-es helyzetében és
    R12 jelentése aromás gyűrűs csoport, amely adott esetben egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített tiazolil- vagy tienilcsoport lehet, ahol a helyettesítő 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport, azzal jellemezve, hogy egy megfelelő, tetrazolil-fenilcsoporttal szubsztituált R12 gyűrűt tartalmazó származékot egy alkil-halogeniddel reagáltatunk.
  8. 8. Eljárás a (CCIII) általános képletű vegyületek, valamint savaddíciós sóik előállítására - a képletben A jelentése =CH- vagy =N-;
    L, L’ és M jelentése egymástól függetlenül hidrogénvagy halogénatom; és
    R12 jelentése aromás gyűrűs csoport, amely adott esetben egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített tiazolil- vagy tienilcsoport lehet, ahol a helyettesítő 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport,
    HU 227 239 Β1 azzal jellemezve, hogy egy megfelelő, halogénfenilcsoporttal helyettesített R12 gyűrűt tartalmazó származékot 1,2,4-triazollal és nátrium-hidriddel reagáltatunk.
  9. 9. Eljárás a (CCIV) általános képletű vegyületek, valamint savaddíciós sóik előállítására - a képletben
    L és M egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatomot jelentenek; és
    R12 jelentése aromás gyűrűs csoport, amely adott esetben egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített tiazolil- vagy tienilcsoport lehet, ahol a helyettesítő 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport, azzal jellemezve, hogy egy megfelelő, 1,2,4-triazol-1-ilfenil-csoporttal helyettesített R12 gyűrűs csoportot tartalmazó származékot 1,2,4-triazollal és nátrium-hidriddel reagáltatunk.
  10. 10. A 9. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy R11 gyűrűt tartalmazó vegyületként 4-(2,4-difluorfenil)-tiazolt, 2-halogén-acetofenonként 2-klór-2’,4’-difluor-acetofenont használunk.
  11. 11. A 9. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy R11 gyűrűt tartalmazó vegyületként 6-ciano-benzo-tiazolt, 2-halogén-acetofenonként 2-klór-2’,4’-difluor-acetofenont használunk.
  12. 12. Eljárás 1 -(2,4-difluor-fenil)-1 -(6-tiokarbamoilbenztiazol-2-il)-2-(1 H-1,2,4-triazol-1 -il)-etanol előállítására, azzal jellemezve, hogy gáz alakú hidrogén-szulfidot
    1- (2,4-difluor-fenil)-1-(6-ciano-benztiazol-2-il)-2-(1 H1,2,4-triazol-1 -il)-etanollal és trietil-aminnal reagáltatunk.
  13. 13. Eljárás 1-(2,4-difluor-fenil)-1-(6-(4-metil-tiazol2- il)-benztiazol-2-il)-2-(1 H-1,2,4-triazol-1 -il)-etanol előállítására, azzal jellemezve, hogy nátrium-hidrogénkarbonátot és bróm-acetont 1-(2,4-difluor-fenil)-1(6-tiokarbamoil-benztiazol-2-il)-2-(1 H-1,2,4-triazol-1 -il)etanollal reagáltatunk.
  14. 14. Eljárás 1-(2,4-difluor-fenil)-1-(6-(tiazol-1-il)benztiazol-2-il)-2-(1 H-1,2,4-triazol-1 -il)-etanol előállítására, azzal jellemezve, hogy 1-(2,4-difluor-fenil)-1(6-tiokarbamoil-benztiazol-2-il)-2-(1 H-1,2,4-triazol-1 -il)etanolt bróm-acetaldehid-dimetil-acetállal reagáltatunk.
  15. 15. Eljárás 1-(2,4-difluor-fenil)-1-(4-(4-karbamoiltiazol-2-il)-tiofén-2-il)-2-( 1 H-1,2,4-triazol-1-il)-etanol előállítására, azzal jellemezve, hogy 1-(2,4-difluorfenil)-1-(4-tiokarbamoil-tiofén-2-il)-2-(1 H-1,2,4-triazol1- il)-etanolt alfa-bróm-etil-piroszőlősavval, majd az így kapott 1-(2,4-difluor-fenil)-1-(4-(4-etoxi-karbonil-tiazol2- il)-tiofén-2-il)-2-(1 H-1,2,4-triazol-1-il)-etanolt ammóniával reagáltatjuk.
  16. 16. Eljárás 1-(2,4-difluor-fenil)-1-(4-(4-ciano-tiazol2-il)-tiofén-2-il)-2-(1 H-1,2,4-triazol-1 -il)-etanol előállítására, azzal jellemezve, hogy 1-(2,4-difluor-fenil)-1(4-(4-karbamoi l-tiazol-2-i l)-tiofén-2-il)-2-( 1 H-1,2,4-triazol-1 -il)-etanolt foszfor-oxid-trikloriddal reagáltatunk.
  17. 17. Gyógyászati készítmények, amelyek hatóanyagként valamely (1) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazzák az (1) általános képletben
    R1 és R2 egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatomot jelent;
    R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;
    m értéke 0 vagy 1;
    A jelentése nitrogénatom vagy metincsoport;
    W jelentése a következők közül választott aromás gyűrűs csoport:
    tiazol-2-il-csoport - amely adott esetben metilcsoporttal vagy helyettesítetlen vagy egy vagy két halogénatommal helyettesítetlen fenilcsoporttal lehet szubsztituálva - vagy tiazol-5-il-, tienil-, benzo-tiazolil-, aza-benzo-tiazolil-, diaza-benzo-tiazolil-, benzo-tienil- vagy oxazolilcsoport
    Y jelentése -S-, -SO-, >SO2, >C=S, >C=O, -0-, >N-R6, >C=N-0R6 vagy -(CH2)j-csoport, amelyben R6 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport és j értéke 1,2,3 vagy 4; és
    Z jelentése hidrogén- vagy halogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, halogénezett 1-6 szénatomos alkilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxi-, halogénezett 1-6 szénatomos alkoxi-, hidroxi-, tio-, nitro-, ciano-, 1-6 szénatomos alkil-tio-, 1-6 szénatomos alkanoil- vagy egy vagy több szubsztituenssel adott esetben helyettesített fenil-, egy vagy több szubsztituenssel adott esetben helyettesített fenoxi-, egy vagy több szubsztituenssel adott esetben helyettesített imidazolil-, egy vagy több szubsztituenssel adott esetben helyettesített triazolil-, egy vagy több szubsztituenssel adott esetben helyettesített tetrazolil- vagy egy vagy több szubsztituenssel adott esetben helyettesített aminocsoport;
    ahol fenti csoportok helyettesítőjét a következő szubsztituensek közül választjuk: halogénatom, ciano-, 1-6 szénatomos alkil-, halogénezett 1-6 szénatomos alkil-, egy vagy két halogénatommal adott esetben helyettesített fenilcsoport, kivéve az olyan (1) általános képletű vegyületeket, amelyekben
    W jelentése tiazol-2-il, oxazolil- vagy benzo-tiazolilcsoport, Z jelentése hidrogénatom és m értéke 0.
  18. 18. A 17. igénypont szerinti gyógyászati készítmény antifungális szerként való hasznosításra alkalmas formában.
  19. 19. Eljárás olyan (1) általános képletű vegyületek és savaddíciós sóik előállítására, amelyekben W jelentése metilcsoporttal vagy helyettesítetlen vagy egy vagy két halogénatommal helyettesített fenilcsoporttal szubsztituált tiazol-2-il-csoport, míg A, R1, R2, R3, Y, Z és m jelentése az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy valamely (HA) általános képletű vegyületet - a képletben A, R1, R2 és R3 jelentése a korábban megadott - valamely (INA) általános képletű vegyülettel - a képletben Hal jelentése bróm- vagy klóratom, míg Y, Z és m jelentése a korábban megadott reagáltatunk.
  20. 20. Eljárás olyan (1) általános képletű vegyületek és savaddíciós sóik előállítására, amelyekben A, R1, R2, R3, Y, Z és m jelentése az 1. igénypontban megadott míg W jelentése tiazol-2-il-csoport - amely adott esetben metilcsoporttal vagy helyettesítetlen vagy egy vagy két halogénatommal helyettesített fenilcsoporttal lehet szubsztituálva - vagy tiazol-5-il-, benzo-tiazolil-,
    HU 227 239 Β1 aza-benzo-tiazolil-, diaza-benzo-tiazolil-, vagy oxazolilcsoport, azzal jellemezve, hogy valamely (IVA) általános képletű vegyületet - a képletben A, R1 és R2 jelentése a korábban megadott - valamely (VA) általános képletű vegyülettel - a képletben D jelentése tiazol-2-il-csoport - amely adott esetben metilcsoporttal vagy helyettesítetlen vagy egy vagy két halogénatommal helyettesített fenilcsoporttal lehet szubsztituálva vagy tiazol-5-il-, benzo-tiazolil-, aza-benzo-tiazolil-, diaza-benzo-tiazolil-, vagy oxazolilcsoport, míg Z jelentése hidrogénatom vagy metincsoport - reagáltatunk.
  21. 21. Eljárás olyan (1) általános képletű vegyületek és savaddíciós sóik előállítására, amelyeknél W, A, R1,
    R2, R3, Y, Z és m jelentése az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy valamely (IVA) általános képletű vegyületet - a képletben A, R1 és R2 jelentése a korábban megadott-valamely (VIA) általános képle5 tű vegyülettel - a képletben R3, Y, Z és m jelentése a korábban megadott - reagáltatunk.
  22. 22. Eljárás olyan (1) általános képletű vegyületek és savaddíciós sóik előállítására, amelyekben W, A, R1, R2, R3, Y, Z és m jelentése az 1. igénypontban
    10 megadott, azzal jellemezve, hogy valamely (VIIA) általános képletű vegyületet - a képletben A, R1, R2, R3, W, Y, Z és m jelentése a korábban megadott - metaklór-perbenzoesavval, majd 1,2,4-triazol-nátriumsóval vagy 1,3-imidazol-nátriumsóval reagáltatunk.
HU9500354A 1994-02-07 1995-02-06 Active ingredients having antifungal activiti, processes for the preparation thereof, and pharmaceutical compositions containing the same and intermediates HU227239B1 (en)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP03326894A JP3691856B2 (ja) 1994-02-07 1994-02-07 抗真菌剤及びその製法
JP17489494A JP3452213B2 (ja) 1994-07-05 1994-07-05 抗真菌剤及びその製造方法
JP20820394A JP3635686B2 (ja) 1994-08-10 1994-08-10 抗真菌剤及びその製造方法
JP6306467A JPH08165263A (ja) 1994-12-09 1994-12-09 抗真菌剤の製造方法および中間体

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9500354D0 HU9500354D0 (en) 1995-03-28
HUT74098A HUT74098A (en) 1996-11-28
HU227239B1 true HU227239B1 (en) 2010-12-28

Family

ID=27459765

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9500354A HU227239B1 (en) 1994-02-07 1995-02-06 Active ingredients having antifungal activiti, processes for the preparation thereof, and pharmaceutical compositions containing the same and intermediates
HU0301171A HU228059B1 (en) 1994-02-07 1995-02-06 Antifungal active ingredients, pharmaceutical compositions containing the same and process for their preparation
HU0204488A HU227492B1 (en) 1994-02-07 1995-02-06 Intermediates for the preparation of agents having antifungal activity, processes for the preparation thereof

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0301171A HU228059B1 (en) 1994-02-07 1995-02-06 Antifungal active ingredients, pharmaceutical compositions containing the same and process for their preparation
HU0204488A HU227492B1 (en) 1994-02-07 1995-02-06 Intermediates for the preparation of agents having antifungal activity, processes for the preparation thereof

Country Status (13)

Country Link
US (3) US5648372A (hu)
EP (4) EP1394162A1 (hu)
KR (2) KR100383369B1 (hu)
CN (5) CN1045441C (hu)
AU (1) AU696640B2 (hu)
CA (1) CA2141731C (hu)
FI (1) FI120346B (hu)
HK (1) HK1040711A1 (hu)
HU (3) HU227239B1 (hu)
NO (6) NO304430B1 (hu)
NZ (1) NZ270418A (hu)
RU (1) RU2142947C1 (hu)
TW (1) TW416955B (hu)

Families Citing this family (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9002375D0 (en) * 1990-02-02 1990-04-04 Pfizer Ltd Triazole antifungal agents
GB9512961D0 (en) * 1995-06-26 1995-08-30 Pfizer Ltd Antifungal agents
CA2180091A1 (en) * 1995-07-08 1997-01-09 Hiroki Kodama Optically active triazole derivative, process for producing the same, antifungal agent, and method for using the same
GB9602080D0 (en) 1996-02-02 1996-04-03 Pfizer Ltd Pharmaceutical compounds
EP0829478A3 (en) * 1996-09-09 1998-03-25 F. Hoffmann-La Roche Ag N-Benzylimidazolium and N-benzyltriazolium derivatives, their preparation and their use as antifungal and antimycotic agents
NZ328607A (en) * 1996-09-09 1999-08-30 Hoffmann La Roche Heterocyclically substituted n-benzyl-azolium derivatives and fungicidal compositions
DE19751525C2 (de) 1997-11-20 2003-02-13 Bat Cigarettenfab Gmbh Verfahren und Vorrichtung zur Regelung der Ausgangsfeuchte von Tabak
IT1296925B1 (it) * 1997-12-05 1999-08-03 Zambon Spa Procedimento per la preparazione di composti ad attivita' antimicotica
WO1999045008A1 (en) 1998-03-06 1999-09-10 F. Hoffmann-La Roche Ag 3-[4-(4-cyanophenyl)thiazol-2-y)]-1-(1h-1,2,4-triazol-1-yl)-butan-2-ol derivatives having antifungal activity
US6265584B1 (en) 1998-05-22 2001-07-24 Bristol-Myers Squibb Company Water soluble prodrugs of azole compounds
WO2000030655A1 (en) 1998-11-20 2000-06-02 Bristol-Myers Squibb Company Water soluble prodrugs of azole compounds
US6235728B1 (en) 1999-02-19 2001-05-22 Bristol-Myers Squibb Company Water-soluble prodrugs of azole compounds
US6326509B1 (en) 1999-05-20 2001-12-04 Bristol-Myers Squibb Company Process for azole antifungal intermediate
US6812238B1 (en) 1999-11-02 2004-11-02 Basilea Pharmaceutica Ag N-substituted carbamoyloxyalkyl-azolium derivatives
US6362172B2 (en) 2000-01-20 2002-03-26 Bristol-Myers Squibb Company Water soluble prodrugs of azole compounds
US6319933B1 (en) 2000-04-17 2001-11-20 Basilea Pharmaceutica Ag Azole derivatives
US6448401B1 (en) * 2000-11-20 2002-09-10 Bristol-Myers Squibb Company Process for water soluble azole compounds
US6969730B2 (en) * 2001-03-16 2005-11-29 Abbott Laboratories Amines as histamine-3 receptor ligands and their therapeutic applications
DE60237817D1 (de) * 2001-06-26 2010-11-11 Basilea Pharmaceutica Ag Halogenphenylderivatzwischen produkte und deren verwendung in einem verfahren zur herstellung von azolderivaten
JP2006500315A (ja) * 2002-01-11 2006-01-05 アボット・ラボラトリーズ 糖尿病状態に用いるヒスタミン−３受容体リガンド
EP1475370B1 (en) * 2002-02-15 2009-08-05 Mitsui Chemicals, Inc. Optically active azole derivative and process for producing the same
WO2006109933A1 (en) 2005-03-30 2006-10-19 Daewoong Pharmaceutical Co., Ltd. Antifungal triazole derivatives
JO2691B1 (en) * 2005-05-03 2013-03-03 ايساي آر آند دي مانجمنت كو.، ليمتد Monolysine salts for azole compounds
KR20080062876A (ko) * 2006-12-29 2008-07-03 주식회사 대웅제약 신규한 항진균성 트리아졸 유도체
KR20090113382A (ko) * 2007-02-22 2009-10-30 아이알엠 엘엘씨 Ｇ 단백질-커플링된 수용체의 조절제로서의 티아졸 유도체
WO2008108384A1 (ja) 2007-03-06 2008-09-12 Eisai R & D Management Co., Ltd. 安定性が改善されたクロロメチルフォスフェイト誘導体を含む組成物及びその製造方法
PL2192893T3 (pl) 2007-08-21 2015-12-31 Basilea Pharmaceutica Ag Kompozycja przeciwgrzybicza
KR20110004852A (ko) * 2008-04-15 2011-01-14 쉐링 코포레이션 포사코나졸 및 ｈｐｍｃａｓ를 바람직하게 포함하는 고체 분산액 중의 경구 약제학적 조성물
US20110034478A1 (en) * 2008-04-15 2011-02-10 Schering-Plough Corporation Oral Pharmaceutical Compositions in a Solid Dispersion Comprising Preferably Posaconazole and HPMCAs
US8207352B2 (en) * 2009-10-08 2012-06-26 Drug Process Licensing Associates LLC Process for the manufacture of enantiomerically pure antifungal azoles as ravuconazole and isavuconazole
AU2011254656B2 (en) 2010-05-19 2015-04-16 Sandoz Ag Process for the preparation of chiral hydrazides
BR112012029228A2 (pt) * 2010-05-19 2021-08-03 Sandoz Ag processo para a preparação de um sal de cloreto de hidrogênio, sal de cloreto de hidrogênio, sal de cloreto de hidrogênio cristalino, uso de um sal e uso do processo
EP2571868B1 (en) * 2010-05-19 2016-05-04 Sandoz AG Preparation of posaconazole intermediates
CA2800712A1 (en) 2010-05-27 2011-12-01 Carl Friedrich Nising Heterocyclic alkanol derivatives as fungicides
CN103635465A (zh) 2011-06-16 2014-03-12 桑多斯股份公司 制备手性化合物的方法
CN102503901B (zh) * 2011-10-27 2014-06-18 中国人民解放军南京军区联勤部药品仪器检验所 氮唑类抗真菌化合物及其制备方法和应用
CN102796080B (zh) * 2012-05-16 2016-04-06 中国人民解放军第二军医大学 一种新型氮唑类抗真菌化合物及其制备方法和应用
WO2015150947A1 (en) 2014-03-29 2015-10-08 Wockhardt Limited A process for the preparation of isavuconazole and its intermediates
WO2016055918A1 (en) 2014-10-08 2016-04-14 Wockhardt Limited Novel stable polymorphs of isavuconazole or its salt thereof
CA2910990C (en) 2014-11-23 2022-03-22 Mapi Pharma Ltd. Intermediate compounds and process for the preparation of efinaconazole
WO2017020944A1 (en) * 2015-07-31 2017-02-09 Universite De Nantes Novel fused pyrimidinone and triazinone derivatives, their process of preparation and their therapeutic uses as antifungal and/or antiparasitic agents
CN106588955B (zh) * 2015-10-14 2020-08-18 西南大学 咪唑并苯并噻唑衍生的氟康唑类似物及其制备方法和应用
CN106957306A (zh) * 2016-01-11 2017-07-18 武汉诺安药业有限公司 一种艾氟康唑中间体的合成方法
CN107602547A (zh) * 2017-09-28 2018-01-19 南开大学 一类杂环三唑衍生物及其制备方法和用途
CN110498774A (zh) * 2018-05-18 2019-11-26 上海医药工业研究院 一种艾沙康唑中间体的制备方法
US20220142987A1 (en) * 2019-04-08 2022-05-12 Seren Pharmaceuticals Inc. Anti-fungal agent
CN110885323A (zh) * 2019-12-02 2020-03-17 中国人民解放军第二军医大学 一种三氮唑醇类衍生物、其制备方法及应用
WO2021245590A1 (en) * 2020-06-04 2021-12-09 Metrochem Api Private Limited An improved process for the preparation of triazole derivatives

Family Cites Families (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US495049A (en) * 1893-04-11 Propagating-box
US2587210A (en) * 1949-08-01 1952-02-26 Union Carbide & Carbon Corp Production of acrylamides
US4191842A (en) * 1975-01-27 1980-03-04 Hoffmann-La Roche Inc. Protected alcohols
EG12446A (en) * 1975-05-23 1979-06-30 Shell Int Research 2-substituted isovalerates compounds
JPS52286A (en) * 1975-05-27 1977-01-05 Kyorin Pharmaceut Co Ltd Method of preparing 1-(3-phenylpropyl)-4-acylpiperazine derivatives
US4115578A (en) * 1975-12-18 1978-09-19 Rohm And Haas Company 1-Substituted aralkyl imidazoles
DE2623129C3 (de) 1976-05-22 1980-04-10 Nordmark-Werke Gmbh, 2000 Hamburg U-Diphenyl-3-(imidazol-l-yl) -propan-2-ole, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
US4654332A (en) * 1979-03-07 1987-03-31 Imperial Chemical Industries Plc Heterocyclic compounds
GB2078719B (en) 1980-06-02 1984-04-26 Ici Ltd Heterocyclic compounds
EP0047594A3 (en) * 1980-08-18 1982-06-09 Imperial Chemical Industries Plc Triazole compounds, a process for preparing them, their use as plant fungicides and plant growth regulators and compositions containing them
EP0046337A3 (en) * 1980-08-20 1982-09-15 Imperial Chemical Industries Plc Triazole compounds, a process for preparing them, their use as plant and pharmaceutical fungicides and as plant growth regulators and compositions containing them
DE3262386D1 (en) 1981-06-06 1985-03-28 Pfizer Ltd Antifungal agents, processes for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them
US4510148A (en) * 1982-06-12 1985-04-09 Pfizer Inc. 2-Heterocyclic-1,3-bis(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-propan-2-ols as antifungal agents
ES8503680A1 (es) * 1982-06-17 1985-04-01 Pfizer Un procedimiento para la preparacion de un compuesto dotado de propiedades fungicidas
DE3237400A1 (de) 1982-10-08 1984-04-12 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Substituierte 1-hydroxyethyl-triazolyl-derivate
GB8301699D0 (en) * 1983-01-21 1983-02-23 Pfizer Ltd Antifungal agents
EP0117578A3 (en) * 1983-02-23 1985-01-30 Shionogi & Co., Ltd. Azole-substituted alcohol derivatives
DE3307218A1 (de) 1983-03-02 1984-09-06 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Substituierte diazolylalkyl-carbinole, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als antimykotische mittel
GB8306351D0 (en) * 1983-03-08 1983-04-13 Ici Plc Azole fungicides
DK159205C (da) * 1983-03-16 1991-03-04 Pfizer Bis(triazol)alkanol-forbindelser, anvendelse af disse, farmaceutiske praeparater og landbrugsfungicider indeholdende disse og fremgangsmaade til behandling af planter eller froe, som har en svampeinfektion
GB8313235D0 (en) 1983-05-13 1983-06-22 Pfizer Ltd Antifungal agents
GB2143815B (en) 1983-05-19 1988-01-20 Ciba Geigy Ag Process for the preparation of micro biocidal 1-triazolylethyl ether derivatives
DE3325313A1 (de) * 1983-07-13 1985-01-31 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Fungizide mittel, deren herstellung und verwendung
JPS6069067A (ja) * 1983-09-26 1985-04-19 Sumitomo Chem Co Ltd フェニルプロピルアゾ−ル，その製造法およびそれを有効成分とする植物病害防除剤
DE3342693A1 (de) 1983-11-25 1985-06-05 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verfahren zur herstellung von ss-hydroxy-ethyl-(1,2,4-triazol)- derivaten
EP0145663B1 (de) * 1983-12-08 1989-06-21 Ciba-Geigy Ag 1-Di- oder Triazo1-2,3-diphenyl-propan-2,3-diole als Herbizide und Wuchsregulatoren
US4483863A (en) * 1984-01-20 1984-11-20 Pfizer Inc. Triazole antifungal agents
DE3413173A1 (de) * 1984-04-07 1985-10-17 Bayer Ag, 5090 Leverkusen (1,2,4-triazol-1-yl)-methyl-carbinole
AU4327585A (en) 1984-06-21 1986-01-02 Imperial Chemical Industries Plc Antifungal azole compounds
IE58738B1 (en) * 1984-09-05 1993-11-03 Ici Plc Antifungal azole compounds
JPS6345277A (ja) * 1986-04-03 1988-02-26 Shionogi & Co Ltd イソオキサゾリルエタノ−ル誘導体、抗真菌剤および農業用殺菌剤
DE3703082A1 (de) 1987-02-03 1988-08-11 Bayer Ag Verfahren zur herstellung optisch aktiver 2-hydroxyethyl-azol-derivate
DE3813841A1 (de) * 1987-06-03 1988-12-15 Bayer Ag Heterocyclische hydroxyethylazole
ATE115140T1 (de) * 1987-06-16 1994-12-15 Du Pont Verfahren zur isomerierung von symmetrischen triazolen zu unsymmetrischen triazolen.
GB8716651D0 (en) 1987-07-15 1987-08-19 Ici Plc 2-propanol derivatives
DE3830240A1 (de) * 1987-10-14 1989-04-27 Bayer Ag Substituierte 1-aryl-1-(thiazol-2-yl)-2-(1,2,4-triazol-1-yl)- und -(imidazol-1-yl)-ethanole, verfahren sowie substituierte 1-aryl-1-(thiazol-2-yl)-2-bromethanole als zwischenprodukte zu ihrer herstellung, und sie enthaltende fungizide und pflanzenwuchsregulierende mittel
DE3736783A1 (de) * 1987-10-30 1989-05-11 Bayer Ag Verwendung neuer azolylmethylcarbinole zur behandlung von krankheiten
IT1232943B (it) * 1987-11-09 1992-03-10 Mini Ricerca Scient Tecnolog Azolilderivati fungicidi.
WO1989005801A1 (en) 1987-12-17 1989-06-29 E.I. Du Pont De Nemours And Company Antifungal carbinols
HUT53889A (en) * 1988-03-04 1990-12-28 Sankyo Co. Ltd.,Jp Fungicides comprising triazole derivatives as active ingredient and process for producing the active ingredient
GB8819308D0 (en) * 1988-08-13 1988-09-14 Pfizer Ltd Triazole antifungal agents
JP2645130B2 (ja) * 1989-03-31 1997-08-25 日清製粉株式会社 ステロイド誘導体
IE903395A1 (en) * 1989-09-26 1991-04-10 Takeda Chemical Industries Ltd Triazole compounds, their production and use
US5134152A (en) * 1989-12-07 1992-07-28 Sankyo Company, Limited Oxetane derivatives and their use as anti-fungal or fungicidal agents
US5049570A (en) * 1990-01-23 1991-09-17 Du Pont Merck Pharmaceutical Company Pyridylphenyl nitrogen heterocycle-substituted carbinols and derivatives thereof with anti-inflammatory activity
GB9002375D0 (en) * 1990-02-02 1990-04-04 Pfizer Ltd Triazole antifungal agents
TW211006B (hu) * 1990-08-24 1993-08-11 Mochida Pharm Co Ltd
GB9107055D0 (en) * 1991-04-04 1991-05-22 Pfizer Ltd Triazole antifungal agents
GB9121456D0 (en) * 1991-10-10 1991-11-27 Pfizer Ltd Triazole antifungal agents
EP0548553A1 (en) * 1991-11-25 1993-06-30 Takeda Chemical Industries, Ltd. Optically active azole compounds, their production and use
TW218017B (hu) * 1992-04-28 1993-12-21 Takeda Pharm Industry Co Ltd
JPH069624A (ja) * 1992-06-24 1994-01-18 Ikeda Mohandou:Kk トリアゾール誘導体
GB9317491D0 (en) 1993-08-23 1993-10-06 Fujisawa Pharmaceutical Co New compound and a process for preparation thereof
IL105200A (en) 1993-03-29 1997-03-18 Teva Pharma Regiospecific processes for the preparation of 1, 3-bis (1, 2, 4-triazol-1-yl)-propan- 2-ol derivatives
TW297813B (hu) * 1993-09-24 1997-02-11 Takeda Pharm Industry Co Ltd

Also Published As

Publication number Publication date
NZ270418A (en) 1997-09-22
TW416955B (en) 2001-01-01
HU227492B1 (en) 2011-07-28
AU1155695A (en) 1995-08-17
NO20022266L (no) 1995-08-08
EP1394162A1 (en) 2004-03-03
US5789429A (en) 1998-08-04
EP1231210A2 (en) 2002-08-14
CN1121404C (zh) 2003-09-17
CN1061347C (zh) 2001-01-31
NO991165D0 (no) 1999-03-10
CN1045441C (zh) 1999-10-06
NO319229B1 (no) 2005-07-04
CN1219538A (zh) 1999-06-16
RU95101828A (ru) 1996-12-27
AU696640B2 (en) 1998-09-17
RU2142947C1 (ru) 1999-12-20
CN1478778A (zh) 2004-03-03
FI950514A (fi) 1995-08-08
FI120346B (fi) 2009-09-30
HU0204488D0 (en) 2003-02-28
FI950514A0 (fi) 1995-02-06
NO305319B1 (no) 1999-05-10
HK1040711A1 (zh) 2002-06-21
US5648372A (en) 1997-07-15
NO20034737L (no) 1995-08-08
HU0301171D0 (en) 2003-07-28
NO306301B1 (no) 1999-10-18
NO991165L (no) 1995-08-08
NO975775D0 (no) 1997-12-08
EP0667346A3 (en) 1998-04-29
KR100383369B1 (ko) 2003-09-13
NO975774L (no) 1997-12-08
EP1231210A3 (en) 2002-12-04
KR100451067B1 (ko) 2004-10-02
HUT74098A (en) 1996-11-28
NO950425D0 (no) 1995-02-06
EP1394142A1 (en) 2004-03-03
HU228059B1 (en) 2012-09-28
NO975774D0 (no) 1997-12-08
US5792781A (en) 1998-08-11
CA2141731A1 (en) 1995-08-08
NO304430B1 (no) 1998-12-14
CN1113241A (zh) 1995-12-13
KR950032186A (ko) 1995-12-20
EP0667346A2 (en) 1995-08-16
NO950425L (no) 1995-08-08
CN1320597A (zh) 2001-11-07
NO975775L (no) 1997-12-08
NO20022266D0 (no) 2002-05-13
NO314998B1 (no) 2003-06-23
CA2141731C (en) 2009-09-08
CN1134421C (zh) 2004-01-14
HU9500354D0 (en) 1995-03-28
CN1188765A (zh) 1998-07-29
NO20034737D0 (no) 2003-10-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU227239B1 (en) Active ingredients having antifungal activiti, processes for the preparation thereof, and pharmaceutical compositions containing the same and intermediates
US5405861A (en) Triazole compounds and antifungal compositions thereof
KR900003302B1 (ko) 하이드록시알킬-아졸릴 유도체의 제조방법
NO171272B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive 1,2,4-triazolforbindelser
JP3415865B2 (ja) 光学活性アゾール化合物およびその用途
CA2217516C (en) Triazole antifungal agent
JP3452213B2 (ja) 抗真菌剤及びその製造方法
AU7467594A (en) Antimicrobial quinolinyl-(1h-1,2,4-triazol-1-yl)alkanol derivatives
ES2349931T3 (es) Proceso para producir compuestos de epoxitriazol e intermedio a este efecto.
WO1999002524A1 (fr) Composes antifongiques a base de triazole
JP2007526274A (ja) スチリル−アゾールの酸化チオエーテル誘導体及びｈｅｒチロシンキナーゼ阻害因子としてのこれらの使用
AU717799B2 (en) Antifungal agents, processes for the preparation thereof, and intermediates
JP3635686B2 (ja) 抗真菌剤及びその製造方法
JP2001192386A (ja) 新規トリアゾール誘導体及びこれを有効成分とする抗真菌剤
NZ314252A (en) Precursor compounds, eg protected 3-phenylalkanol derivatives
KR0142354B1 (ko) 트리아졸 화합물의 중간체의 제조방법
KR20000053331A (ko) 옥사졸린 유도체의 제조 방법 및 제조용 중간체
RU2039050C1 (ru) Производные 1,2,4-триазола, оптически инертные или имеющие r- или s-конфигурацию c-2 и c-3 асимметричных центров, или их соли, обладающие фунгицидной активностью, и способ их получения
JPH1180135A (ja) 抗真菌トリアゾール化合物
JPH08165263A (ja) 抗真菌剤の製造方法および中間体

Legal Events

Date Code Title Description
GB9A Succession in title

Owner name: EISAI R&D MANAGEMENT CO., LTD., JP

Free format text: FORMER OWNER(S): EISAI CO. LTD., JP

MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees