NO171272B

NO171272B - Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive 1,2,4-triazolforbindelser

Info

Publication number: NO171272B
Application number: NO890926A
Authority: NO
Inventors: Sadao Oida; Yawara Tajima; Toshiyuki Konosu; Masayuki Iwata; Noriko Takeda; Takeo Miyako; Hideo Takeshiba; Toshiro Nakanishi
Original assignee: Sankyo Co
Priority date: 1988-03-04
Filing date: 1989-03-03
Publication date: 1992-11-09
Also published as: IE64189B1; NZ228236A; HUT53889A; AU622639B2; ES2061975T3; KR890014500A; NO171272C; AU3105189A; EP0332387A1; DK105189A; FI891021A; IE890712L; EP0332387B1; FI97382B; FI891021A0; DK105189D0; NO890926D0; DE68910853D1; NO890926L; FI97382C

Description

Den foreliggende oppfinnelse vedrører en analogifremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk aktive 1,2,4-triazolforbindelser med formelen (I)

hvor

Ar er en fenylgruppe eller en fenylgruppe med én eller to halogensubstituenter,

R^" er en C^-Cg-alkylgruppe eller, når L sammen med den til-støtende 0H-gruppe og den tilhørende etylengruppe danner en oksa-zolidinring, kan være et hydrogenatom,

L er:

(i) en C^-Cg-alkylengruppe, eller

(ii) en gruppe med formelen -N(R<5>)CO-, -N(R<5>)CO-CH=CH-,

-0-CO-, -0-CO-CH=CH-, -S-CO- eller -S-CO-CH=CH-, hvor R<5> er et hydrogenatom eller en C-^-C^-alkylgruppe, eller

både (i) og (ii) i rekkefølge,

R 2er en C^-Cg-alkylgruppe, en C-^-Cg halogenalkylgruppe, en naftylgruppe, en fenylgruppe eller en fenylgruppe som har minst én substituent valgt blant: C1~C4-alkylgrupper, trifluormetylgrupper, C-^-C^-al kok sy grupper, C -^-C2-halogenalkoksygr upper, halogenatomer, nitrogrupper, cyanogrupper, hydroksygrupper, benzyloksygrupper, hydroksyrnetylgrupper, grupper med formelen -CO-R hvor R er en C,-C4-gruppe, grupper med 7 7 7 formelen -Cr^-OCO-R og grupper med formelen COOR hvor R er en C^-C^-alkylgruppe, grupper med formelen SC^CH^ hvor r er 0,1 eller 2, dialkylaminogrupper hvor hver alkylgruppe omfatter fra 1 til 3 karbonatomer, og kårboksylacylaminogrupper hvor kårboksylacylgruppen inneholder fra 1 til 3 karbonatomer, eller R 2 er en furylgruppe, en tienylgruppe, en pyridyl-gruppe, en pyrazolylgruppe eller en pyranylgruppe, hvor disse grupper kan være substituert med et kloratom eller med 2 eller 3 metylgrupper, eller LR<2> sammen danner gruppen La<->R<2a> hvor La er en enkeltbinding eller gruppen L(i) og R<2a> er en azidogruppe, en l-okso-2,3-dihydro-2-isoindolylgruppe, eller en ftalimidogruppe som eventuelt er substituert med minst ett halogenatom, eller L danner sammen med den tilstøtende 0H- gruppe og den tilhørende etylengruppe, en oxazolidinring som er substituert i 3-posisjonen av gruppen

hvor R 2 er som angitt ovenfor og hver av p og q er 0 eller 1,

eller L sammen med R 2 er en tetrahydropyranyloksygruppe, eller et syreaddisjonssalt derav.

Således vedrører den foreliggende oppfinnelse fremstilling av en serie nye triazolderivater med soppdrepende virkning til farmasøytisk anvendelse.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er EBI soppdrepende midler, dvs. med soppdrepende virkning og som funksjonerer ved at de inhiberer biosyntesene til ergosterol. Soppdrepende midler som har denne type aktivitet er kjente, og noen er kjent for å være av nytte ved behandlingen av forskjellige soppinfeksjoner hos mennesker og dyr, f.eks. ved topisk anvendelse, dvs. behandlingen av dermatofytose, eller ved invortes anvendelse for behandling av systemiske soppinfeksjoner (inklusive opportunistiske infek-sjoner) i forskjellige indre organer mot sopp av slekten Candida.

Visse l-(l,2,4-triazol-l-yl)-2-aryl-3-(substituert amino)-2-propanolderivater med denne type virkning er kjent fra US-patentskrift 4.482.558. Disse forbindelser ligner visse av forbindelsene fremstilt som ifølge den foreliggende oppfinnelse, men avviker ved at forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen er i det minste butanolderivater og kan ha enda lengre karbonkjeder, mens de kjente forbindelser bare er propanolderivater.

Visse forbindelser av denne type er også beskrevet i enkelte sammendrag fra det 8. symposium i medisinsk kjemi i Osaka i 1986, p. 9, og andre ble det henvist til på selve symposiet, men det er ikke antydet noen anvendelse av forbindelsene og spesielt var der ingen beskrivelse av at forbindelsene ville kunne anvendes som sopphindrende midler.

Analogifremgangsmåten ifølge den foreliggende oppfinnelse er kjennetegnet ved at

(a) en forbindelse med formelen (HIA)

hvor L' er en enkeltbinding eller en gruppe L(i), R og Ar er som angitt ovenfor, og Z er et oksygen- eller svovelatom eller en 8 9 8 9 gruppe med formelen -NH- eller -N(CHR R )-, hvor R og R er like eller forskjellige og hver er et hydrogenatom eller en metyl-eller etylgruppe, omsettes med en forbindelse med formelen (V) hvor R <21> er en av de ovenfor angitte grupper R 2eller en gruppe 2 2 med formelen R -CH=CH- og R er som angitt ovenfor, eller med et reaktivt derivat derav, til dannelse av en forbindelse med formelen (1<1>)

hvor R 1 , R 2, Ar, L' og Z er som angitt ovenfor, eller

(b) at en forbindelse med formelen (X')

hvor B?~ og Ar er som angitt ovenfor og R' er et hydrogenatom eller R 2, omsettes med formaldehyd til dannelse av en forbindelse med formelen (X") hvor R<1>, Ar og R' er som angitt ovenfor, og, når R<1> er et hydrogenatom, at forbindelsen (X") omsettes med en forbindelse med formelen (XVII) hvor R 2 er som angitt ovenfor, og n er 0 eller 1, eller med et reaktivt derivat derav til dannelse av en forbindelse med formelen (lg)

1 2

hvor R , R , Ar og n er som angitt ovenfor.

Foretrukne forbindelser for fremstilling ved analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen omfatter

(2R<*>f 3R<*>)-2-(2,4-difluorfenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol- 1-yl)-3-(4-trifluormetylbenzoylamino)-2-butanol,

(2R<*>, 3R*)-2-(4-klorfenyl)-3-\ 2- fluor-4-(trifluormetyl)-benzoylaminq]-1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-2-butanol,

(2R<*>, 3R<*>)-3-(4-klorcinnamoyltio)-2-(2,4-difluorfenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-2-butanol,

(2R<*>, 3R<*>)-2-(2,4-difluorfenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-3-N-metyl-N-[4-(trifluormetylJbenzoyQamino -2-butanol og

(4R<*>, 5R*)-5-(2,4-difluorfenyl)-4-metyl-5-Q1H-1,2,4-triazol-l-yl) metyl] -3-£4-(trifluormetyl)benzoyl]oksazolidin.

De fremstilte forbindelser anvendes til behandling eller forebygging av soppinfeksjoner i et dyr, særlig et pattedyr, som kan være et menneske, ved at det til dyret tilføres en fungicid effektiv mengde av minst én forbindelse med formelen (I) eller et syreaddisjonssalt derav.

Analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen skal beskrives mer detaljert nedenfor.

I formlene for forbindelsene er Ar en fenylgruppe eller en fenylgruppe som har én eller to substituenter valgt blant halogenatomer. Halogenatomene kan være fluor, klor, brom eller jod, hvor fluor og klor er mest foretrukket. Når det er to substituenter på fenylgruppen, kan disse være like eller forskjellige. Når gruppen er substituert kan substituentene befinne seg i enhver tilgjengelig stilling i fenylgruppen, men er fortrinnsvis i 2- og/eller 4-stillingene.

Eksempler på foretrukne, eventuelt substituerte, fenylgrupper omfatter fenylgruppen selv samt gruppene 4-fluorfenyl, 2-klor-4-fluorfenyl, 4-klor-2-fluorfenyl, 2,4-diklorfenyl, 2,4-difluorfenyl og 4-klorfenyl.

Når R er en alkylgruppe kan denne være en uforgrenet eller forgrenet alkylgruppe som inneholder fra 1 til 6 karbonatomer, og eksempler omfatter gruppene metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, 2-metylbutyl, heksyl, isoheksyl og 2-metylpentyl, hvorav gruppene metyl, etyl, propyl og isopropyl er foretrukket og metyl- og etylgruppene er mest foretrukne.

Når L(i) gjelder, er denne en alkylengruppe og kan ha uforgrenet eller forgrenet kjede, og når kjeden er forgrenet kan de to "frie" valenser være bundet til samme karbonatom eller til forskjellige karbonatomer. Når disse "frie" valenser er bundet til samme karbonatom benevnes gruppene av og til "alkyliden"-grupper. Eksempler på slike grupper omfatter metylen, etylen, etyliden, trimetylen, propyliden, isopropyliden, 2-metyletylen, propylen (dvs. 1-metyletylen), tetrametylen, 2,2-dimetyletylen, 2-etyletylen, 3-metyltrimetylen, pentametylen, 2-propyletylen, 1-isopropyletylen og heksametylen. Blant disse er metylen- og etylidengruppene foretrukne.

Når L(ii) gjelder, er denne en gruppe med formelen -N(R<5>)CO- eller -N(R<5>)CO-CH=CH-, hvor R<5> er et hydrogenatom eller en C,-C4-alkylgruppe.

Når R er en C^-Cg-alkylgruppe eller C-j^-Cg-halogenalkylgruppe, kan alkylgruppene være som eksemplifisert ovenfor i forbindelse med samme grupper som kan være representert ved R^". Halogenalkylgruppene kan være en vilkårlig av disse alkylgrupper som har minst én halogensubstituent (f.eks. fluor, klor, brom eller jod).

Nåo r R 2 er en, eventuelt substituert, fenylgruppe er substituenten eller substituentene valgt blant de substituenter som er eksemplifisert nedenfor, og antallet slike substituenter kan være fra 1 til 5, selv om det foretrukne antall er fra 1 til 3, helst 1 eller 2. Eksempler på slike substituerte fenylgrupper omfatter 4-fluorfenyl, 4-klorfenyl, 4-bromfenyl, 2,4-difluorfenyl, 3,4-difluorfenyl, 2,4-diklorfenyl, pentafluorfenyl, 3-(trifluormetyl)-fenyl, 4-(trifluormetyl)fenyl, 4-(triklormetyl)feny1, 2-fluor-5-

(trifluormetyl)fenyl, 2-fluor-4-(trifluormetyl)fenyl, 3-fluor-4-(trifluormetyl)fenyl, 4-(difluormetoksy)fenyl, 4-(trifluor-metoksy) f enyl, 4-.( 2 , 2 , 2-trif luoretoksy) f enyl, 4- (2 , 2, 3 , 3-tetra-fluorpropoksy)fenyl, 3-nitrofenyl, 4-nitrofenyl, 2-fluor-4-nitrofenyl, 3-cyanofenyl, 4-cyanofenyl, 2-klor-4-cyanofenyl, 4-(metoksykarbonyl)fenyl, 2-fluor-4-(etoksykarbonyl)fenyl, 4-(metyltio)fenyl, 4-(metylsulfinyl)fenyl, 4-(metylsulfonyl)fenyl samt 4-(dikloracetamido)fenyl, særlig gruppene 4-klorfenyl, 4-fluorfenyl, 4-cyanofenyl, 4-(trifluormetyl)fenyl, 3-(trifluormetyl)fenyl, 2,4-difluorfenyl, 3,4-difluorfenyl samt 2-fluor-4-(trifluormetyl)fenyl.

Nåo r R 2 er en heterocyklisk gruppe med 5 eller 6 ringatomer er fra 1 til 3 av disse heteroatomer valgt blant nitrogen-, oksygen- og svovelheteroatomer, og den heterocykliske gruppe er usub-stituert eller har fra 1 til 3 av substituentene eksemplifisert nedenfor, og antallet slike substituenter kan være fra 1 til 5, selv om det foretrukne antall er fra 1 til 3, helst 1 eller 2. Eksempler på slike heterocykliske grupper omfatter gruppene tienyl, furyl, pyranyl, pyrazolyl og pyridyl. Eksempler på slike substituerte heterocykliske grupper er 6-klor-3-pyridyl, 6-(trifluormetyl)-3-pyridyl, 5-klor-2-pyridyl, 5-(trifluormetyl)-2-furyl og 5-(trifluormetyl)-2-tienyl og 5-klor-2-tienyl.

Blant forbindelsene ifølge oppfinnelsen som er beskrevet ovenfor er de foretrukne klasser forbindelser av de med formelen (I), hvor (A) Ar er en fenylgruppe med én eller to substituenter i form av halogenatomer, (B) Ar er en fenylgruppe med én eller to substituenter i form av fluor- eller kloratomer,

(C) R<1> er en C^-C^-alkylgruppe,

(D) R"<*>" er en metyl- eller etylgruppe,

(E) L som La er en enkeltbinding, eller L er en C^- eller

C^-alkylengruppe som kan være forgrenet eller uforgrenet,

(F) L-R 2 er azidogruppen,

(G) L(ii) er en gruppe med formelen -N(R^)CO-, -N(R<5>)CO-CH=CH-, -S-CO- eller -S-CO-CH=CH-, hvor R<5> er et

hydrogenatom eller en C,-C.-alkylgruppe,

(H) R er en fenylgruppe med en eller to substituenter valgt blant halogenatomer og gruppene trifluormetyl og cyano.

De mer foretrukne forbindelser er de hvor Ar er som angitt under (A), R 1 er som angitt under (C), L som L a er en enkeltbinding, eller L er lik L(i), og er som angitt under

(E), L(ii) er som angitt under (G) og R 2 er som angitt under

(H), og de mest foretrukne forbindelser er de hvor Ar er som

angitt under (B), R er som angitt under (D), L som La er en

enkeltbinding, eller L er L(i), og er som angitt under (E), L er L(ii) og som angitt under (G) og R 2 som angitt under (H). Enda mer foretrukne forbindelser er de hvor R er som angitt under

(D), L som La er en enkeltbinding, eller L er L(i), og er som angitt under (E), L er L(ii), og er som angitt under (G) og R 2 er

som angitt under (H) og Ar er en av gruppene 4-klorfenyl, 4-fluorfenyl, 2,4-diklorfenyl, 2,4-difluorfenyl, 2-klor-4- fluorfenyl eller 4-klor-2-fluorfenyl.

Forbindelsene fremstilt som ifølge oppfinnelsen inneholder nødvendigvis atskillige basiske nitrogenatomer og kan av den grunn danne syreaddisjonssalter, og oppfinnelsen vedrører også fremstilling av slike. Der er ingen begrensning på naturen av disse salter så lenge de er farmasøytisk akseptable, noe som, slik det er velkjent for fagfolk, betyr at de ikke har lavere aktivitet (eller uakseptabelt lavere aktivitet) eller økt toksisitet (eller uakseptabelt økt toksisitet) sammenlignet med den frie forbindelse med formelen (I). Eksempler på egnete salter omfatter: salter med en uorganisk syre som hydrogenhalogenid (f.eks. fluorsyre, saltsyre, hydrobromsyre og hydrojodsyre) eller salpetersyre, perklorsyre, svovelsyre eller fosforsyre; og salter med en organisk syre, såsom en lavere alkylsulfonsyre (f.eks. metansulfonsyre, trifluormetansulfonsyre eller etansulfonsyre), en arylsulfonsyre (f.eks. benzensulfonsyre eller p-toluensulfonsyre) eller en karboksylsyre (f.eks. fumarsyre, oksalsyre eller maleinsyre) .

Forbindelsene som fremstilles ved analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan foreligge i form av forskjellige optiske isomerer og diastereomerer på grunn av at det foreligger asymme-triske karbonatomer i molekylet. De forbindelser som har en dobbeltbinding i gruppen L-R 2 kan også o foreligge i form av geometriske isomerer, dvs. i E- og Z-formene. De optiske isomerer kan spaltes under anvendelse av konvensjonelle metoder til optisk spalting til dannelse av optisk aktive forbindelser. Diastereo-isomerene og de geometriske isomerer kan frembringes under anvendelse av konvensjonelle metoder for separering, såsom rekrystallisasjon eller kromatografi. Oppfinnelsen vedrører både de individuelle isomerer og blandinger (f.eks. racemiske blandinger) derav, enten de er oppnådd ved fremstillingsreaksjonen av dem eller ved blanding. Dersom det er behov for individuelle isomerer kan disse fremstilles fra blandinger, som eksemplifisert ovenfor, eller de kan fremstilles ved stereospesifikke eller enantiospesifikke fremstillingsmetoder, slik som eksemplifisert i detalj

nedenfor.

Eksempler på spesifikke forbindelser fremstilt som ifølge oppfinnelsen er angitt i formelene (I-l) og (1-2) nedenfor, hvor substituentene er som angitt i tabellene 1, IA respektivt 2 (dvs. tabellene 1 og IA gjelder formelen (I-l) og tabell 2 gjelder formelen (1-2)). Når det i tabellene angis en strek, så betyr dette en direktebinding. Følgende forkortelser er benyttet:

Ac acetyl

iBu isobutyl

tBu tert-butyl

Bz benzyl

Et etyl

Fur furyl

Me metyl

Moe metoksykarbonyl

Np naftyl

Ph fenyl

Phtm ftalimido

Pyaz pyrazolyl

Pyr pyridyl

Tfm trifluormetyl

Thi tienyl

Thp tetrahydropyranyl

Av de forbindelser som er angitt i denne tabell foretrekkes særlig forbindelsene 1-15, 1-25, 1-34, 1-35 og 2-8, som henholdsvis er fremstilt i eksemplene 17, 70, 54, 59 og 41.

Syreaddisjonssaltene er også foretrukne, særlig oksalatene, nitratene og hydrokloridene av forbindelsene ovenfor.

Forbindelsene kan fremstilles ifølge forskjellige fremgangsmåter som er kjent for fremstilling av denne type forbindelse. Generelt vil de nøyaktige detaljer ved den vante fremgangsmåte til fremstilling av forbindelsen avhenge av forbindelsens natur. Eksempler på foretrukne fremgangsmåter til fremstilling av forbindelsene er vist i de etterfølgende fremgangsmåter A-L.

Forbindelser med formelen (I), hvor L-R 2 omfatter en beskyttet hydroksygruppe, kan fremstilles ved å beskytte hydroksygruppen i en forbindelse med formelen (III):

Den benyttede reaksjon vil selvfølgelig avhenge av beskyt-telsesgruppens natur, og slike reaksjoner er velkjente for fagfolk på området. Reaksjoner til innføring av beskyttelsesgrupper er f.eks. beskrevet av T.W. Green, "Protective Groups in Organic Synthesis", publisert av Wiley-Interscience Publications, særlig i kapittel 2, "Protection of the Hydroxy Group, including 1,2- og 1,3-diols".

Fremgangsmåte A

De forbindelser med formelen (I) hvor L er lik L(ii) og er en gruppe med formelen -0-CO- eller -0-CO-CH=CH-, dvs. forbindelser med den nedenfor viste formel (Ia), kan f.eks. fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formelen (IV):

hvor R^, Ar, og L er som angitt ovenfor, med en karboksylsyre med formelen (V): hvor R <2>' er en av gruppene som er angitt for R 2eller er en gruppe med formelen R 2 -CH=CH- og R 2 er som angitt ovenfor, eller med et reaktivt derivat derav, til dannelse av en forbindelse med formelen (Ia):

1 2 *

hvor R , R , Ar, og L er som angitt ovenfor.

Reaksjonen mellom diolen med formelen (IV) og karboksylsyren med formelen (V) eller med det reaktive derivat derav ut-føres fortrinnsvis i et inert løsningsmiddel. Der er ingen spesiell begrensning på naturen til løsningsmidlet som anvendes under forutsetning av at det ikke har noen ugunstig innvirkning på reaksjonen eller på de anvendte reaktanter. Eksempler på egnete løsningsmidler er hydrokarboner, særlig aromatiske hydrokarboner, såsom benzen; halogenerte hydrokarboner, særlig halogenerte alifatiske hydrokarboner, såsom metylenklorid; og etere, såsom tetrahydrofuran. Når syren selv anvendes foretrekkes det å anvende et egnet kondensasjonsmiddel, såsom dicykloheksylkarbodiimid i nærvær av en basisk katalysator, fortrinnsvis et amin, såsom pyridin, trietylamin eller 4-(N,N-dimetylamino)pyridin. Alternativt kan forbindelsen med formelen (Ia) fremstilles ved å omsette et syreklorid, som kan fremstilles ved omsetning av karboksylsyren med formelen (V) med et halogeneringsmiddel, såsom tienylklorid, med forbindelsen med formelen (IV) i nærvær av en base. Reaksjonen kan foregå ved vidt temperaturområde, og den nøyaktige reaksjonstemperatur er ikke kritisk for oppfinnelsen. Generelt har det vist seg hensiktsmessig å utføre reaksjonen ved en temperatur på fra -20°C til omgivelsestemperatur. Reaksjonstiden kan også variere sterkt, avhengig av mange faktorer, særlig reaksjonstemperaturen og reaktantene. Men dersom reaksjonen ut-føres under de foretrukne betingelser som angitt ovenfor vil et tidsrom på fra 10 minutter til 1 time vanligvis være tilstrekkelig.

Fremgangsmåte B

De forbindelser med formelen (I) hvor L er L(ii) og innbefatter et svovelatom dvs. forbindelser med formelen (Ib), kan f.eks. fremstilles som vist i følgende reaksjonsskjema B:

12'

I formlene ovenfor er R , R og Ar som angitt ovenfor.

I trinn Bl i dette reaksjonsskjerna fremstilles følgelig et metansulfonat med formelen (VI) ved å omsette en diolforbindelse med formelen (IV) med metansulfonylklorid i et inert løsnings-middel i nærvær av en base. Der er ingen spesiell begrensning på naturen til løsningsmidlet som anvendes under forutsetning av at de ikke har noen ugunstig virkning på reaksjonen eller på de anvendte reaktanter. Eksempler på egnete løsningsmidler omfatter: halogenerte hydrokarboner, særlig halogenerte alifatiske hydrokarboner, såsom metylenklorid; og nitriler som acetonitril. Der er likeledes ingen spesiell begrensning på basen som anvendes, idet dens funksjon hovedsakelig er å binde hydrogenkloridet som dannes ved reaksjonen, men eksempler på egnete baser omfatter slike aminer som trietylamin og pyridin.

Reaksjonen kan foregå i et vidt temperaturområde, og den nøyaktige reaksjonstemperatur er ikke kritisk for oppfinnelsen. Generelt har det vist seg hensiktsmessig å utføre reaksjonen ved en temperatur på fra -20°C til 50°C. Reaksjonstiden kan også variere sterkt avhengig av mange faktorer, særlig reaksjonstemperaturen og reaktantene. Men under forutsetning av at reaksjonen utføres under de foretrukne betingelser som angitt ovenfor vil et tidsrom på fra 8 til 3 timer vanligvis være tilstrekkelig.

I trinn B2 omsettes det resulterende metansulfonat med formelen (VI) med en base for å fjerne metansulfonyloksygruppen og nabohydroksygruppen som metansulfonsyre og danne oksiranet med formelen (VII). Der er ingen spesiell begrensning på basen som anvendes i denne reaksjon under forutsetning av at den ikke på-virker andre deler av molekylet. Eksempler omfatter slike basiske alkalimetallforbindelser som natriumhydroksid og natriumhydrid. Der er ingen spesiell begrensning på naturen til løsningsmidlet som anvendes under forutsetning av at det ikke har noen ugunstig virkning på reaksjonen eller på reaktantene. Eksempler på egnete løsningsmidler omfatter: etere som tetrahydrofuran; fettsyreamider som dimetylformamid samt sulfoksider som dimetylsulfoksid.

I trinn B3 omsettes oksiranen med formelen (VII) med natrium-p-metoksybenzyltiolat til fremstilling tioeterderivatet med formelen (VIII). Reaksjonen utføres fortrinnsvis ved oppvarming av en løsning av natrium-p-metoksybenzyltiolat (som kan fremstilles ved å blande ekvimolare mengder natriumhydrid og p-metoksybenzylmerkaptan) i et egnet løsningsmiddel med oksiranen med formelen (VII). Der er ingen spesiell begrensning på naturen til løsningsmidlet som anvendes under forutsetning av at det ikke har noen ugunstig virkning på reaksjonen eller på reaktantene. Eksempler på egnete løsningsmidler omfatter: etere som tetrahydrofuran; fettsyreamider som dimetylformamid samt sulfoksider som dimetylsulfoksid. Reaksjonen kan foregå i et vidt temperaturområde, og den nøyaktige reaksjonstemperatur er ikke kritisk for oppfinnelsen. Generelt har det vist seg hensiktsmessig å utføre reaksjonen ved en temperatur på fra 40 til 100°C. Reaksjonstiden kan også variere sterkt avhengig av mange faktorer, særlig reaksjonstemperaturen og reaktantene. Men under forutsetning av at reaksjonen utføres under de foretrukne betingelser som er angitt ovenfor vil et tidsrom på fra 30 minutter til 5 timer vanligvis være tilstrekkelig. Det foretrekkes å anvende fra 1 til 3 mol natrium-p-metoksybenzyltiolat for hvert mol av forbindelsen med formelen (VIII). Tioeterforbindelsen med formelen (VIII) kan fremstilles uten å isolere oksiranmellomproduktet med formelen (VII) når mer enn to mol natrium-p-metoksybenzyltiolat anvendes for hvert mol av metansulfonatet med formelen (VI).

I trinn B4 fremstilles et merkaptanderivat med formelen

(IX) utfra tioeterderivatet med formelen (VIII) ved å bringe tioeterderivatet med formelen (VIII) i kontakt med en sterk syre for å fjerne p-metoksybenzylgruppen. Reaksjonen kan utføres ved å behandle forbindelsen med formelen (VIII) med trifluormetansulfonsyre i trifluoreddiksyre i nærvær av en kationfanger, såsom anisol. Reaksjonen kan foregå i et vidt temperaturområde, og den nøyaktige reaksjonstemperatur er ikke kritisk for oppfinnelsen. Generelt har det vist seg hensiktsmessig å utføre reaksjonen ved en temperatur på fra -20 til 50°C. Reaksjonstiden kan også variere sterkt avhengig av mange faktorer, særlig reaksjonstemperaturen og reaktantene. Men under forutsetning av at reaksjonen ut-føres under foretrukne betingelser som er angitt ovenfor vil et tidsrom på fra 10 minutter til 3 timer vanligvis være tilstrekkelig, men den er vanligvis fullført ved romtemperatur innen 30 minutter.

I trinn B5 fremstilles en tioesterforbindelse med formelen (Ib) utfra merkaptanforbindelsen med formelen (IX). Reaksjonen utfores ved at forbindelsen med formelen (IX) omsettes med en karboksylsyre med formelen (V) :

hvor R 2 * er som angitt ovenfor, i et mert løsningsmiddel i nærvær av en basisk katalysator, såsom pyridin, trietylamin eller 4-(N,N-dimetylamino)pyridin. Der er ingen spesiell begrensning på naturen til det anvendte løsningsmiddel under forutsetning av at det ikke har noen ugunstig innvirkning på reaksjonen eller på de anvendte reaktanter. Eksempler på egnete løsningsmidler omfatter: aromatiske hydrokarboner som benzen; halogenerte hydrokarboner, særlig halogenerte alifatiske hydrokarboner, såsom metylenklorid; samt etere, såsom tetrahydrofuran. Når karboksylsyren selv anvendes foretrekkes det å anvende et egnet kondensasjonsmiddel, f.eks. dicykloheksylkarbodiimid. Tioesterforbindelsen med

formelen (Ib) kan også fremstilles ved omsetning av forbindelsen med formelen (IX) med et syreklorid, som kan fremstilles ved omsetning av forbindelsen med formelen (V) med tionylklorid i nærvær av en base.

Fremgangsmåte C:

Forbindelser med formelen (I) hvor-L(ii)-R 2 er en azidogruppe, dvs. forbindelser med formelen (Ic), og forbindelser med formelen (I) hvor L(ii) er en gruppe med formelen -NHCO-, dvs. forbindelser med formelen (Id), kan f.eks. fremstilles som vist i følgende reaksjonsskjma C:

1 21

I formlene ovenfor er R , R og Ar som angitt ovenfor.

I dette reaksjonsskjerna omsettes metansulfonatderivatet med formelen (VI), som er beskrevet i trinn Bl ovenfor, med natriumazid eller litiumazid for å fremstille azidoalkoholderivatet med formelen (Ic) via et epoksymellomprodukt med formelen (VII). Amidforbindelsen med formelen (Id) kan deretter om nødvendig fremstilles ved reduksjon av azidforbindels en med formelen (Ic) til dannelse av et aminoalkoholderivat med formelen (X), som deretter omsettes med en karboksylsyre med formelen (V) eller et reaktivt derivat derav.

I trinnene Cl og C2, hvor en forbindelse med formelen (Ic) fremstilles utfra en metansulfonatforbindelse med formelen (VI) via en oksiranforbindelse med formelen (VII), utføres reaksjonen fortrinnsvis i et løsningsmiddel. Der er ingen spesiell begrensning på naturen til løsningsmidlet som anvendes under forutsetning av at det ikke har noen ugunstig virkning på reaksjonen eller på de anvendte reaktanter. Eksempler på egnete løsnings-midler: polare løsningsmidler, særlig fettsyreamider, såsom dimetylformamid eller dimetylacetamid, og sulfoksider, såsom dimetylsulfoksid. Reaksjonen kan foregå i et vidt temperaturområde, og den nøyaktige reaksjonstemperatur er ikke kritisk for oppfinnelsen. Generelt har det vist seg hensiktsmessig å utføre reaksjonen ved en temperatur på fra romtemperatur til kokepunktet for det anvendte løsningsmiddel, fortrinnsvis ved en temperatur på fra 70 til 130°C. Reaksjonstiden kan også variere sterkt avhengig av mange faktorer, særlig reaksjonstemperaturen og reaktantene. Men under forutsetning av at reaksjonen utføres under de foretrukne betingelser som er angitt ovenfor vil et tidsrom på fra 1 til 15 timer vanligvis være tilstrekkelig. Det foretrekkes å anvende fra 2 til 5, mer foretrukket fra 2 til 3, mol natriumazid eller litiumazid for hvert mol av forbindelsen med formelen (VI). Reaksjonen utføres i nærvær av at ammoniumhalogenid, fortrinnsvis ammoniumklorid, mer foretrukket fra 1 til 1,5 mol av ammoniumhalogenidet per mol av forbindelsen med formelen (VI). Dersom reaksjonen avbrytes kort tid etter den er påbegynt eller dersom bare 1 mol av azidet anvendes eller dersom et oksiran-mellomprodukt med formelen (VII) kan omsettes igjen med natrium-azidet eller litiumazidet i nærvær av ammoniumklorid til dannelse av formelen (Ic) .

I trinn C3, hvor forbindelsen med formelen (X) fremstilles utfra forbindelsen med formelen (Ic), kan og blir vanligvis reaksjonen utført ved katalytisk reduksjon i nærvær av hydrogen. Enhver katalysator som det er vanlig å anvende for denne type reaksjon kan anvendes i reaksjonen, og eksempler omfatter palladium-på-trekull, platina eller Raney-nikkel. Reaksjonen utføres vanligvis i et løsningsmiddel. Der er ingen spesiell begrensning på naturen til løsningsmidlet som anvendes under forutsetning av at det ikke har noen ugunstig virkning på reaksjonen eller på reak-tanten som anvendes. Eksempler på egnete løsningsmidler omfatter: alkoholer, såsom metanol eller etanol; estere, etylacetat, samt etere som tetrahydrofuran. Reaksjonen kan utføres i et vidt temperaturområde, og den nøyaktige reaksjonstemperatur er ikke kritisk for oppfinnelsen. Generelt har det vist seg hensiktsmessig å utføre reaksjonen omtrent ved romtemperatur. Reaksjonstiden kan også variere sterkt avhengig av mange faktorer, særlig reaksjonstemperaturen og reaktantene. Men under forutsetning av at reaksjonen utføres under de foretrukne betingelser som angitt ovenfor vil et tidsrom på fra 30 minutter til 5 timer, fortrinnsvis fra 30 minutter til 2 timer, vanligvis være tilstrekkelig.

Alternativt kan forbindelsen med formelen (Ic) omsettes med hydrogensulfid eller 1,3-propanditiol i et løsningsmiddel (f.eks. metylenklorid) og i nærvær av en organisk base, såsom trietylamin.

I trinn C4 fremstilles amidforbindelsen med formelen (Id) ved omsetning av forbindelsen med formelen (X) med en karboksylsyre med formelen (V) eller et reaktivt derivat derav. Denne reaksjon er stort sett den samme som og kan utføres under samme betingelser som den som er beskrevet ovenfor under fremgangsmåte

A.

De forbindelser (I) hvor L(ii) er en gruppe med formelen

-N(R<5>)C0- eller -N(R<5>)CO-CH=CH-, hvor R<5> er en alkylgruppe, dvs. forbindelser med formelen (le), kan f.eks. fremstilles slik som vist i følgende reaksjonsskjerna D:

12'

I formelen ovenfor er R , R og Ar som angitt ovenfor og R 8 og R 9 er like eller forskjellige, og hver er et hydrogenatom eller en metyl- eller etylgruppe.

Ifølge dette reaksjonsskjerna kan N-alkylamidforbindelsen med formelen (le) fremstilles ved omsetning av aminoalkoholforbindelsen med formelen (X) (beskrevet i trinn C3 i fremgangsmåte C) med et aldehyd eller et keton med formelen (XI) til dannelse av en cyklisk forbindelse med formelen (XII) (trinn Dl), som reduseres, noe som bevirker ringåpning og derved dannelse av en N-alkylaminoforbindelse med formelen (XIII) (trinn D2), og deretter omsetning av den resulterende forbindelse med formelen (XIII) med en karboksylsyre med formelen (V) eller et reaktivt derivat derav, om nødvendig i nærvær av et egnet kondensasjonsmiddel (trinn D3).

I trinn Dl fremstilles en oksazolidinforbindelse med formelen (XII) ved omsetning av en aminoalkoholforbindelse med formelen (X) med et aldehyd eller et keton med formelen (XI). Eksempler på egnede aldehyder eller ketoner omfatter formaldehyd, acetaldehyd og propionaldehyd, men den nøyaktige natur til denne forbindelse vil avhenge av sluttforbindelsen som det er ønskelig å fremstille. Det foretrekkes å anvende fra 1 til 1,5 mol av kar-bonylforbindelsen med formelen (XI) per mol av forbindelsen med formelen (X). Reaksjonen utføres fortrinnsvis under oppvarming og fortrinnsvis i et løsningsmiddel. Der er ingen spesiell begrensning på naturen til løsningsmidlet som skal anvendes under forutsetning av at det ikke har noen ugunstig virkning på reaksjonen eller på de anvendte reaktanter. Eksempler på egnete løsnings-midler er aromatiske hydrokarboner som benzen eller toluen. Reaksjonen kan foregå i et vidt temperaturområde, og den nøyaktige reaksjonstemperatur er ikke kritisk for oppfinnelsen. Vanligvis har det vist seg hensiktsmessig å utføre reaksjonen ved en temperatur på fra 50°C til kokepunktet for det anvendte løsnings-middel. Reaksjonstiden kan også variere sterkt avhengig av mange faktorer, særlig reaksjonstemperaturen og reaktantene. Men under forutsetning av at reaksjonen utføres under de foretrukne betingelser som er angitt ovenfor vil et tidsrom på fra 30 minutter til 3 timer vanligvis være tilstrekkelig.

I trinn D2 fremstilles en forbindelse med formelen (XIII) utfra den cykliske forbindelse med formelen (XII) ved omsetning av forbindelsen med formelen (XII) med et overskudd av litiumaluminiumhydrid i et inert løsningsmiddel. Der er ingen spesiell begrensning på naturen til løsningsmidlet som skal anvendes under forutsetning av at det ikke har noen ugunstig virkning på reaksjonen eller på de anvendte reaktanter. Eksempler på egnete løs-ningsmidler omfatter etere som dietyleter, tetrahydrofuran eller dioksan.

I trinn D3 underkastes den resulterende aminoalkohol med formelen (XIII) acylering av dens aminogruppe under anvendelse av en karboksylsyre med formelen (V) eller et reaktivt derivat derav. Denne reaksjon er stort sett den samme som og kan utføres under samme betingelser som den som beskrevet ovenfor under fremgangsmåte A.

Forbindelsen med formelen (IV) som anvendes som utgangsmateriale i reaksjonsskjemaene ovenfor kan på enkel måte fremstilles ifølge en kjent fremgangsmåte (se sammendrag fra det 8. symposium i medisinsk kjemi i Osaka i 1986, p. 9.

De resulterende forbindelser fremstilt ved de ovenfor beskrevne fremgangsmåter vil vanligvis være racemiske blandinger. Disse kan dersom det er ønskelig anvendes som sådanne.

Alternativt kan optisk spalting utføres ved tilsetning av en optisk aktiv syre, såsom fi-kamfersulfonsyre til racematet med en av formlene (I), (IV), (VI) - (X), (XII) eller (XIII) til dannelse av et krystallinsk salt, etterfulgt av fraskillelse av den optisk aktive forbindelse.

Fremgangsmåte E:

De forbindelser med formelen (I) hvor-L-R 2 danner en gruppe med formelen (II): hvor R er som angitt ovenfor og både p og q er 0, dvs. forbindelser med formelen (If), kan f.eks. fremstilles ved fremgangsmåten som er vist i følgende reaksjonsskjerna E:

1 2

I formlene er R , R og Ar som angitt ovenfor.

Således kan en oksazolidinforbindelse med formelen (If) fremstilles ved omsetning av en oksiranforbindelse med formelen (VII) med en aminoforbindelse med formelen (XIV) og deretter omsetning av den resulterende aminoalkohol med formelen (XV) med formaldehyd.

I trinn El fremstilles en forbindelse med formelen (XV) ved omsetning av oksiranforbindelsen med formelen (VII) med aminoforbindelsen med formelen (XIV). Denne reaksjon utføres fortrinnsvis i et inert løsningsmiddel. Der er ingen spesiell begrensning på naturen til løsningsmidlet som skal anvendes under forutsetning av at det ikke har noen ugunstig innvirkning på reaksjonen eller på de anvendte reaktanter. Eksempler på egnete løsningsmidler omfatter: aromatiske hydrokarboner, såsom benzen, toluen eller xylen. Den kan også utføres uten løsningsmiddel om nødvendig. Reaksjonen kan foregå i et vidt temperaturområde, og den nøy-aktige reaksjonstemperatur er ikke kritisk for oppfinnelsen. Vanligvis vil det være hensiktsmessig å utføre reaksjonen ved en temperatur på fra 70 til 150°C. Reaksjonstemperaturen kan også variere sterkt avhengig av mange faktorer, særlig reaksjonstemperaturen og reaktantene. Det foretrekkes å anvende fra 1 til 5 mol av aminoforbindelsen med formelen (XIV) for hvert mol med oksi-ranf orbindelsen med formelen (VII).

I trinn E2 fremstilles oksazolidinforbindelsen med formelen (If) ved omsetning av aminoalkoholforbindelsen med formelen (XV) med formaldehyd. Reaksjonen utføres fortrinnsvis i et løsnings-middel. Der er ingen spesiell begrensning på naturen til løs-ningsmidlet som skal anvendes under forutsetning av at det ikke har noen ugunstig virkning på reaksjonen eller på de anvendte reaktanter. Eksempler på egnete løsningsmidler er aromatiske hydrokarboner, såsom benzen eller toluen, men andre løsnings-midler kan også anvendes. Formaldehydet i reaksjonen anvendes fortrinnsvis i en mengde på fra 1 til 3 mol, mer foretrukket fra 1 til 1,5 mol, for hvert mol av forbindelsen med formelen (XV). Formaldehydet kan anvendes som formalin eller paraformaldehyd. Reaksjonen kan foregå i et vidt temperaturområde, og den nøy-aktige reaksjonstemperatur er ikke kritisk for oppfinnelsen. Vanligvis vil det være hensiktsmessig å utføre reaksjonen ved en temperatur på fra 50°C til det anvendte løsningsmiddels kokepunkt, og vann som dannes ved reaksjonen kan fjernes azeotropisk. Reaksjonstiden kan også variere sterkt avhengig av mange faktorer, særlig reaksjonstemperaturen og reaktantene. Men under forutsetning av at reaksjonen utføres under de foretrukne betingelser som er angitt ovenfor vil et tidsrom på fra 30 minutter til 3 timer vanligvis være tilstrekkelig.

Fremgangsmåte F:

De N-acyloksazolidinforbindelser med formelen (I) hvor -L-R 2 danner en gruppe med formelen (II) som angitt ovenfor (hvor R 2 er som angitt ovenfor, p er 1 og q er 0 eller 1), dvs. forbindelser med formelen (lg), kan f.eks. fremstilles ved den fremgangsmåte som er vist i følgende reaksjonsskjerna F:

1 2

I disse formler er R , R , q og Ar som angitt ovenfor.

Utgangsmaterialet for dette reaksjonsskjema er forbindelsen med formelen (X), som kan være fremstilt slik som beskrevet i trinn C3 i reaksjonsskjema C. Denne aminoalkoholforbindelse med formelen (X) kondenseres deretter med formaldehyd til dannelse av den cykliske forbindelse med formelen (XVI), som deretter omsettes med en karboksylsyre med formelen (XVII) eller et reaktivt derivat derav, om nødvendig i nærvær av et egnet kondenseringsmiddel.

I trinn Fl i dette reaksjonsskjema omsettes formaldehyd med aminoalkoholforbindelsen med formelen (X) til dannelse av oksa-zolidinet med formelen (XVI). Reaksjonen er stort sett den samme som og kan utføres under samme betingelser som den som er beskrevet som trinn E2 i reaksjonsskjema E.

Omsetning av den resulterende forbindelse med formelen (XVI) med karboksylsyre med formelen (XVII) eller et reaktivt derivat derav i trinn F2 gir en N-acyloksazolidinforbindelse med formelen (lg). Denne reaksjon utføres fortrinnsvis i nærvær av et kondenseringsmiddel, såsom dicykloheksylkarbodiimid. Det foretrekkes å anvende fra 1 til 2 mol av karboksylsyren med formelen (XVII) og av kondenseringsmidlet for hvert mol av forbindelsen med formelen (XVI). Reaksjonen utføres fortrinnsvis i et løs-ningsmiddel. Der er ingen spesiell begrensning på naturen til løsningsmidlet som skal anvendes under forutsetning av at det ikke har noen ugunstig virkning på reaksjonen eller på de anvendte reaktanter. Eksempler på egnete løsningsmidler omfatter: aromatiske hydrokarboner, såsom benzen; etere, såsom tetrahydrofuran; samt halogenerte hydrokarboner, særlig halogenerte alifatiske hydrokarboner, såsom metylenklorid. Reaksjonen kan foregå i et vidt temperaturområde, og den nøyaktige reaksjonstemperatur er ikke kritisk for oppfinnelsen. Generelt vil det være hensiktsmessig å utføre reaksjonen ved en temperatur på fra -20°C til det anvendte løsningsmiddels kokepunkt, fortrinnsvis fra 0°C til romtemperatur. Reaksjonstemperaturen kan også variere sterkt avhengig av mange faktorer, særlig reaksjonstemperaturen og reaktantene .

Alternativt kan forbindelsen med formelen (lg) fremstilles ved omsetning av forbindelsen med formelen (XVI) med et syreklorid, som kan fremstilles ved omsetning av karboksylsyre med formelen (XVII) med tionylklorid eller fosforpentaklorid.

Når benzen, tetrahydrofuran, metylenklorid eller lignende anvendes som løsningsmiddel i en av de alternative reaksjoner i trinn F2, utføres reaksjonen fortrinnsvis i nærvær av en base, fortrinnsvis et organisk amin, såsom trietylamin. Pyridin kan også anvendes som løsningsmiddel i reaksjonen, hvorved et ytterligere amin ikke er nødvendig.

De forbindelser med formelen (I) hvor R 2 er en fenylgruppe etulelenr t e(n r oag romR a7 teir sk shom etearnogcitykt loivsk enfgorrup) pke an som frehmar stein lle-s SO vrR ed 7-osukbssit-i-

dasjon av den tilsvarende forbindelse hvor R 2er en fenylgruppe eller en aromatisk heterocyklisk gruppe med en tilsvarende -SR 7-substituent, ved anvendelse av en persyre (f.eks. pereddiksyre eller 3-klorperbenzosyre) på vanlig måte.

De forbindelser med formelen (I) hvor gruppen med formelen -L-R 2 er en gruppe med formelen -OSO2R 4 kan fremstilles ved en tilsvarende reaksjon som den som er beskrevet ovenfor i trinn Bl i reaksjonsskjema B, men under anvendelse av et alternativt substituert sulfonylhalogenid, særlig klorid, hvor substituenten tilsvarer gruppen R 4, istedenfor metansulfonylklorid.

Fremgangsmåte G:

Forbindelser med formelen (I) hvor L = L(i) kan fremstilles som vist ved følgende reaksjonsskjema G:

I disse formler er Tri 1H-1,2,4-triazol-l-yl-gruppen, Ms er metansulfonylgruppen og Ar og R 2 er som angitt ovenfor.

Den første halvdel av Gl består i hydroborering av forbindelsen med formelen (XVIII), nemlig addisjon til dobbeltbindingen i denne forbindelse av en reaktant som f.eks. kan være diboran (B2Hg), et boran/dimetylsulfidkompleks (BH3.SMe2) eller 9-borabi-cyklononan (9-BBN). Reaksjonen utføres vanligvis i et løsnings-middel. Der er ingen spesiell begrensning på naturen til løs-ningsmidlet som skal anvendes under forutsetning av at det ikke har noen ugunstig innvirkning på reaksjonen eller på de anvendte reaktanter. Eksempler på egnete løsningsmidler er etere, såsom tetrahydrofuran. Reaksjonen kan foregå i et vidt temperaturområde, og den nøyaktige reaksjonstemperatur er ikke kritisk for oppfinnelsen. Vanligvis vil det være hensiktsmessig å utføre reaksjonen ved en temperatur på fra -20 til 60°C. Reaksjonstiden vil også variere sterkt avhengig av mange faktorer, særlig reaksjonstemperaturen og reaktantene. Men under forutsetning av at reaksjonen utføres under de foretrukne betingelser som er angitt ovenfor vil et tidsrom på fra 15 minutter til 5 timer vanligvis være tilstrekkelig.

Den andre halvdel av dette trinn Gl består i den oksidative eliminering av bor til dannelse av alkoholen med formelen (XIX) eller (XX). Denne kan utføres ved å behandle reaksjonsproduktet fra den første halvdel av dette trinn med hydrogenperoksid under alkaliske betingelser. Reaksjonen kan foregå i et vidt temperaturområde, og den nøyaktige reaksjonstemperatur er ikke kritisk for oppfinnelsen. Vanligvis vil det være hensiktsmessig å utføre reaksjonen ved en temperatur på fra 0 til 60°C. Reaksjonstiden kan også variere sterkt avhengig av mange faktorer, særlig reaksjonstemperaturen og reaktantene. Men under forutsetning av at reaksjonen utføres under de foretrukne betingelser som er angitt ovenfor vil et tidsrom på fra 1 til 5 timer vanligvis være tilstrekkelig.

Produktet fra dette trinn kan på enkel måte renses ved kolonnekromatografi.

I trinn G2 omsettes alkoholen med formelen (XIX) eller (XX) med metansulfonylklorid til dannelse av metansulfonatet med formelen henholdsvis (XXI) eller (XXII). Denne reaksjon kan ut-føres i et løsningsmiddel. Der er ingen spesiell begrensning på naturen til løsningsmidlet som skal anvendes under forutsetning av at det ikke har noen ugunstig virkning på reaksjonen eller på de anvendte reaktanter. Eksempler på egnete løsningsmidler omfatter: halogenerte hydrokarboner, særlig halogenerte alifatiske hydrokarboner, såsom metylenklorid; nitriler, såsom acetonitril; samt organiske aminer, såsom pyridin. Reaksjonen utføres fortrinnsvis i nærvær av et syrebindende middel, f.eks. trietylamin (selv om dette ikke er nødvendig når løsningsmidlet er pyridin eller et annet lignende organisk amin). Det foretrekkes å anvende fra 1 til 1,5 ekvivalenter metansulfonylklorid per mol av forbindelsen med formelen (XIV) eller (XX). Reaksjonen kan foregå i et vidt temperaturområde, og den nøyaktige reaksjonstemperatur er ikke kritisk for oppfinnelsen. Vanligvis vil det være hensiktsmessig å utføre reaksjonen ved en temperatur på fra -20°C til romtemperatur. Reaksjonstiden kan også variere sterkt avhengig av mange faktorer, særlig reaksjonstemperaturen og reaktantene. Men under forutsetning av at reaksjonen utføres under de foretrukne betingelser som angitt ovenfor vil et tidsrom på fra 5 minutter til 2 timer vanligvis være tilstrekkelig.

Trinn G3 består i reaksjonen mellom metansulfonatet med formelen (XXI) eller (XXII) med litiumazid eller natriumazid til dannelse av azidoforbindelsen med formelen (XXIII) eller (XXIV). Reaksjonen utføres fortrinnsvis under anvendelse av fra 1 til 3 ekvivalenter av azidet per mol av metansulfonatet med formelen (XXI) eller (XXII). Reaksjonen utføres fortrinnsvis i et løs-ningsmiddel. Der er ingen spesiell begrensning på naturen til løsningsmidlet som skal anvendes under forutsetning av at det ikke har noen ugunstig virkning på reaksjonen eller på de anvendte reaktanter. Eksempler på egnete løsningsmidler omfatter; fettsyreamider, såsom dimetylformamid eller dimetylacetamid; samt sulfoksider, såsom dimetylsulfoksid. Reaksjonen kan foregå i et vidt temperaturområde, og den nøyaktige reaksjonstemperatur er ikke kritisk for oppfinnelsen. Vanligvis vil det være hensiktsmessig å utføre reaksjonen ved en temperatur på fra 50 til 100°C. Reaksjonstiden kan også variere sterkt avhengig av mange faktorer, særlig reaksjonstemperaturen og reaktantene. Men under forutsetning av at reaksjonen utføres under de foretrukne betingelser som angitt ovenfor vil et tidsrom på fra 1 til 3 timer vanligvis være tilstrekkelig.

Trinnene G4 og G5 vedrører en alternativ fremgangsmåte til fremstilling av forbindelsen med formelen (XX). således består trinn G4 i epoksidering av forbindelsen med formelen (XVIII) under anvendelse av et oksidasjonsmiddel, såsom et peroksid, til dannelse av forbindelsen med formelen (XXV). Denne reaksjon ut-føres fortrinnsvis i et løsningsmiddel. Der er ingen spesiell begrensning på naturen til løsningsmidlet som skal anvendes under forutsetning av at det ikke har noen ugunstig virkning på reaksjonen eller på de anvendte reaktanter. Eksempler på egnete løs-ningsmidler er halogenerte hydrokarboner, særlig halogenerte alifatiske hydrokarboner, såsom metylenklorid. Det foretrekkes å anvende fra 1 til 1,5 ekvivalenter peroksid, såsom pereddiksyre eller m-klorperbenzosyre, per mol av forbindelsen med formelen (XXV). Reaksjonen kan foregå i et vidt temperaturområde, og den nøyaktige reaksjonstemperatur er ikke kritisk for oppfinnelsen. Vanligvis vil det være hensiktsmessig å utføre reaksjonen ved en temperatur på fra 0 til 50°C, fortrinnsvis ved romtemperatur. Reaksjonstiden kan også variere sterkt avhengig av mange faktorer, særlig reaksjonstemperaturen og reaktantene. Men under forutsetning av at reaksjonen utføres under de foretrukne betingelser som er angitt ovenfor vil et tidsrom på fra 30 minutter til 3 timer vanligvis være tilstrekkelig.

Trinn G5 består i reduksjon av epoksyforbindelsen med formelen (XXV) til dannelse av diolen med formelen (XX). Denne reaksjon utføres fortrinnsvis i et løsningsmiddel. Der er ingen spesiell begrensning på naturen til løsningsmidlet som skal anvendes under forutsetning av at det ikke har noen ugunstig virkning på reaksjonen eller de anvendte reaktanter. Eksempler på egnete løsningsmidler er etere, såsom dietyleter, tetrahydrofuran eller dioksan. Et foretrukket reduksjonsmiddel er litiumaluminiumhydrid, fortrinnsvis anvendt i en mengde på fra 0,5 til 2 mol ekvivalenter regnet av forbindelsen med formelen (XXV). Reaksjonen kan foregå i et vidt temperaturområde, og den nøyaktige reaksjonstemperatur er ikke kritisk for oppfinnelsen. Vanligvis vil det være hensiktsmessig å utføre reaksjonen ved en temperatur på fra 0°C til kokepunktet for det anvendte løsningsmiddel. Reaksjonstiden kan også variere sterkt avhengig av mange faktorer, særlig reaksjonstemperaturen og reaktantene. Men under forutsetning av at reaksjonen utføres under de foretrukne betingelser som er angitt ovenfor vil et tidsrom på fra 30 minutter til 3 timer vanligvis være tilstrekkelig.

Trinn G6 består i oksidasjonen av forbindelsen med formelen (XVIII) for å omdanne vinylgruppen til en formylgruppe i forbindelse med formelen (XXVI). Dette kan f.eks. oppnås ved fremstilling av et ozonid og deretter dekomponering av ozonidet til dannelse av forbindelsen med formelen (XXVI). Reaksjonen med ozon kan utføres i et egnet løsningsmiddel. Der er ingen spesiell begrensning på naturen til løsningsmidlet som skal anvendes under forutsetning av at det ikke har noen ugunstig virkning på reaksjonen eller på de anvendte reaktanter. Eksempler på egnete løs-ningsmidler omfatter: halogenerte hydrokarboner, særlig halogenerte alifatiske hydrokarboner, såsom metylenklorid; samt estere, såsom etylacetat, ved først å innføre ozon i systemet. Reaksjonen kan foregå over et vidt temperaturområde, og den nøyaktige reaksjonstemperatur er ikke kritisk for oppfinnelsen. Vanligvis vil det være hensiktsmessig å utføre reaksjonen ved en temperatur på fra -78°C til romtemperatur. Reaksjonstiden kan også variere sterkt avhengig av mange faktorer, særlig reaksjonstemperaturen og reaktantene. Det resulterende ozonid underkastes deretter reduktiv dekomponering, f.eks. med dimetylsulfid.

Alternativt kan utgangsmaterialet med formelen (XVIII) løses i et egnet løsningsmiddel, såsom en blanding av dioksan og vann, og deretter oksideres med fra 2 til 4 ekvivalenter natriummetaperjodat og en katalytisk mengde osmiumtetraoksid. Reaksjonen kan foregå i et vidt temperaturområde, og den nøyaktige reaksjonstemperatur er ikke kritisk for oppfinnelsen. Vanligvis vil det være hensiktsmessig å utføre reaksjonen ved en temperatur på fra 0 til 50°C. Reaksjonstiden kan også variere sterkt avhengig av mange faktorer, særlig reaksjonstemperaturen og reaktantene. Men under forutsetning av at reaksjonen utføres under de foretrukne betingelser som er angitt ovenfor vil et tidsrom på fra 3 til 10 timer vanligvis være tilstrekkelig.

Trinn G7 består i reduksjon av formylgruppen i forbindelse med formelen (XXVI) til en hydroksymetylgruppe i forbindelse med formelen (XXVII). Denne reaksjon utføres fortrinnsvis i et egnet løsningsmiddel. Der er ingen spesiell begrensning på naturen til løsningsmidlet som skal anvendes under forutsetning av at det ikke har noen ugunstig virkning på reaksjonen eller på de anvendte reaktanter. Eksempler på egnete løsningsmidler er alkoholer, såsom metanol eller etanol, under anvendelse av et egnet reduksjonsmiddel, såsom natriumborhydrid. Reaksjonen kan foregå i et vidt temperaturområde, og den nøyaktige reaksjonstemperatur er ikke kritisk for oppfinnelsen. Vanligvis vil det være hensiktsmessig å utføre reaksjonen ved en temperatur på fra -30°C til romtemperatur. Reaksjonstiden kan også variere sterkt avhengig av mange faktorer, særlig reaksjonstemperaturen og reaktantene. Men under forutsetning av at reaksjonen utføres under de foretrukne betingelser som angitt ovenfor vil et tidsrom på fra 5 til 30 minutter vanligvis være tilstrekkelig.

Trinn G8 består i omdannelse av hydroksygruppen i forbindelse med formelen (XXVII) til en azidogruppe i forbindelse med formelen (XXVIII). Denne reaksjon er en kombinasjon av trinnene G2 og G3 og kan utføres under de samme betingelser og under anvendelse av de samme reaktanter.

Trinn G9 består i katalytisk hydrogenering av forbindelsen med formelen (XXVIII) under anvendelse av en katalysator, såsom palladium-på-trekull, platina eller Raney-nikkel, til dannelse av forbindelsen med formelen (XXIX). Reaksjonen er stort sett den samme som og kan utføres under de samme betingelser som den som er beskrevet i trinn C3 i reaksjonsskjema C.

Til slutt kan den i trinn G9 oppnådde aminoforbindelse med formelen (XXIX) acyleres i trinn G10 med fra 1 til 2 ekvivalenter av et syreklorid til dannelse av forbindelsen med formelen (XXX). Denne reaksjon er stort sett den samme som og kan utføres under de samme betingelser som den som er beskrevet i trinn C4 i fremgangsmåte C.

Fremgangsmåte H

Denne belyser den stereospesifikke og enantiospesifikke fremstilling av forbindelser ifølge oppfinnelsen, hvor -L(ii)-R<2 >er en azidgruppe, til dannelse av en forbindelse med formelen (XLVII), som deretter dersom det er ønskelig kan omdannes til tilsvarende forbindelser hvor azidgruppen er erstattet med en acylaminogruppe, dvs. en forbindelse med formelen (IL), slik som vist nedenfor i reaksjonsskjema H:

I disse formler er Tri lH-l,2,4-triazol-l-yl-gruppen, Ms metansulfonylgruppen, Ts p-toluensulfonylgruppen, og Ar og R<2>' som angitt ovenfor.

Trinn Hl er en Priedel-Craftsreaksjon hvor p-toluensulfo-nyloksygruppen fjernes og erstattes med et kloratom i motsatt konfigurasjon til den fjernede gruppes konfigurasjon. Først omsettes den optisk aktive karboksylsyre med formelen (XLI) (avdelt fra L-melkesyre) med oksalylklorid til dannelse av det tilsvarende syreklorid, som deretter omsettes med fra 1 til 2 ekvivalenter av forbindelsen med formelen (XL), f.eks. fluorbenzen, m-klor-fluorbenzen, difluorbenzenene, særlig 1,3-difluorbenzen, eller klorbenzen, i nærvær av fra 2,5 til 3 ekvivalenter aluminiumklorid. Reaksjonen kan foregå i et vidt temperaturområde, og den nøyaktige reaksjonstemperatur er ikke kritisk for oppfinnelsen. Vanligvis vil det være hensiktsmessig å utføre reaksjonen ved en temperatur på fra 0°C til romtemperatur. Reaksjonstiden kan også variere sterkt, avhengig av mange faktorer, særlig reaksjonstemperaturen og reaktantene. Men under forutsetning av at reaksjonen utføres under de foretrukne betingelser som er angitt ovenfor vil et tidsrom på fra 5 til 20 timer vanligvis være tilstrekkelig. Reaksjonsproduktet kan deretter opparbeides, og om nødvendig renses ved destillasjon under senket trykk.

Den stilling i benzenringen i forbindelse med formelen Ar-H (XL) som er bundet til ketonet med formelen (XLII) vil primært avhenge av stillingene til halogensubstituentene i forbindelsen med formelen (XL). Når f.eks. den aromatiske forbindelse med formelen (XL) er 1,3-difluorbenzen vil det dominerende produkt være en forbindelse med formelen (XLII) hvor gruppen Ar er 2,4-difluorfenylgruppen, mens når den aromatiske forbindelse med formelen (XL) er klorbenzen vil det dominerende produkt være en forbindelse med formelen (XLII) hvor gruppen Ar er 4-klorfenyl-gruppen.

I trinn H2 erstattes ketonoksygenatomet i forbindelsen med formelen (XLII), som er oppnådd i trinn Hl, med en metylengruppe til dannelse av forbindelsen med formelen (XLIII). Dette kan ut-føres på følgende måte: Først fremstilles et Grignard-reagens utfra klormetyltrimetylsilan i et egnet løsningsmiddel. Der er ingen spesiell begrensning på naturen til løsningsmidlet som skal anvendes under forutsetning av at det ikke har noen ugunstig virkning på reaksjonen eller på de anvendte reaktanter. Eksempler på egnete løsningsmidler er etere, såsom dietyleter, tetrahydrofuran og dibutyleter. Deretter omsettes Grignard-reagenset med ketonet med formelen (XLII), fortrinnsvis ved en temperatur på fra 0°C til omgivelsestemperatur, til dannelse av et silylalkoholmellomprodukt. Silylalkoholen behandles deretter med fra 0,1 til 1 ekvivalent av et bortrifluorid/dietyleterkompleks i et egnet løsningsmiddel, f.eks. metylenklorid, fortrinnsvis ved en temperatur på fra 0°C til omgivelsestemperatur og hensiktsmessig i et tidsrom på fra 30 minutter til 3 timer for å fjerne silylgruppen og derved danne olefinforbindelsen med formelen (XLIII).

Trinn H3 er en oksidasjonsreaksjon hvor olefinforbindelsen med formelen (XLIII) oksideres til en diol med formelen (XLIV). Reaksjonen utføres fortrinnsvis under anvendelse av fra 1 til 1,5 ekvivalenter av N-metylmorfolinoksid og en ekvivalent vann i nærvær av osmiumtetraoksid som katalysator. Reaksjonen kan foregå i et vidt temperaturområde, og den nøyaktige reaksjonstemperatur er ikke kritisk for oppfinnelsen. Vanligvis vil det være hensiktsmessig å utføre reaksjonen ved en temperatur på fra 0 til 50°C. Reaksjonstiden kan også variere sterkt avhengig av mange faktorer, særlig reaksjonstemperaturen og reaktantene. Men under forutsetning av at reaksjonen utføres under de foretrukne betingelser som angitt ovenfor vil et tidsrom på fra 5 til 20 timer vanligvis være tilstrekkelig. En liten mengde av stereoisomeren som dannes i dette trinn kan om nødvendig fjernes ved kolonnekromatografi.

Trinn H4 består i metansulfonylering av forbindelsen med formelen (XLIV) til dannelse av den selektivt sulfonylerte forbindelse med formelen (XLV). Denne reaksjon utføres vanligvis i et løsnigsmiddel. Der er ingen spesiell begrensning på naturen til løsningsmidlet som skal anvendes under forutsetning av at det ikke har noen ugunstig virkning på reaksjonen eller på de anvendte reaktanter. Eksempler på egnete løsningsmidler er halogenerte hydrokarboner, fortrinnsvis halogenerte alifatiske hydrokarboner, såsom metylenklorid. Det foretrekkes å anvende fra 1 til 1,5 ekvivalenter metansulfonylklorid i nærvær av fra 1 til 1,5 ekvivalenter av et egnet syrebindende middel, f.eks. trietylamin. Reaksjonen kan foregå i et vidt temperaturområde, og den nøyaktige reaksjonstemperatur er ikke kritisk for oppfinnelsen. Vanligvis vil det være hensiktsmessig å utføre reaksjonen ved en temperatur på fra -20°C til omgivelsestemperatur. Reaksjonstiden kan også variere sterkt avhengig av mange faktorer, særlig reaksjonstemperaturen og reaktantene. Men under forutsetning av at reaksjonen utføres under de foretrukne betingelser som angitt ovenfor vil et tidsrom på fra 5 til 30 minutter vanligvis være tilstrekkelig.

Første halvdel av trinn H5 vedrører fremstilling av natriumsaltet av triazol ved at ekvimolare mengder natriumhydrid blandes med triazol i et egnet løsningsmiddel, såsom dimetylformamid. Den andre halvdel av dette trinn består i å omsette natriumsaltet av triazol med alkoholen med formelen (XLV) til dannelse av oksiranen med formelen (XLVI). Det foretrekkes å anvende fra 2 til 4 ekvivalenter av natriumsaltet per ekvivalent av alkoholen med formelen (XLV). Reaksjonen kan foregå i et vidt temperaturområde, og den nøyaktige reaksjonstemperatur er ikke kritisk for oppfinnelsen. Vanligvis vil det være hensiktsmessig å utføre reaksjonen ved en temperatur på fra omgivelsestemperatur til 100°C. Reaksjonstiden kan også variere sterkt avhengig av mange faktorer, særlig reaksjonstemperaturen og reaktantene. Men under forutsetning av at reaksjonen utføres under de foretrukne betingelser som er angitt ovenfor vil et tidsrom på fra 1 til 5 timer vanligvis være tilstrekkelig.

I trinn H6 omdannes oksiranen med formelen (XLVI) til azidet med formelen (XLVII) ved omsetning med litiumazid eller natriumazid, og reaksjonen kan utføres i et egnet løsningsmiddel. Der er ingen spesiell begrensning til naturen av løsningsmidlet som skal anvendes under forutsetning av at det ikke har noen ugunstig virkning på reaksjonen eller på de anvendte reaktanter. Eksempler på egnete løsningsmidler omfatter: fettsyreamider, såsom dimetylformamid og dimetylacetamid, og sulfoksider, såsom dimetylsulfoksid. Det foretrekkes å anvende fra 1 til 3 ekvivalenter litiumazid eller natriumazid per ekvivalent av oksiranen med formelen (XLVI). Reaksjonen utføres i nærvær av et ammoniumhalogenid, f.eks. ammoniumklorid, fortrinnsvis i en mengde på fra 1 til 1,5 ekvivalenter per ekvivalent av oksiranen med formelen (XLVI). Reaksjonen kan foregå i et vidt temperaturområde, og den nøyaktige reaksjonstemperatur er ikke kritisk for oppfinnelsen. Vanligvis vil det være hensiktsmessig å utføre reaksjonen ved en temperatur på fra 50 til 120°C. Reaksjonstiden vil også variere sterkt avhengig av mange faktorer, særlig reaksjonstemperaturen og reaktantene. Men under forutsetning av at reaksjonen utføres under de foretrukne betingelser som er angitt ovenfor vil et tidsrom på fra 2 til 10 timer vanligvis være tilstrekkelig.

Trinnene H7 [hvor azidforbindelsen med formelen (XLVII) hydrogeneres katalytisk til dannelse av aminoforbindelsen med formelen (XLVIII)] og H8 (hvor den resulterende aminoforbindelse acyleres) er stort sett de samme som og kan utføres under de samme betingelser som trinnene C3 og C4 i reaksjonsskjema C.

Alternativt kan dersom det er ønskelig forbindelsen med formelen (XLVIII) behandles slik som beskrevet i reaksjonsskjemaene D eller F til dannelse av tilsvarende produkter. Forbindelsen med formelen (XLVI) kan også behandles slik som beskrevet i reaksjonsskjema B [under erstatning av forbindelsen med formelen (VII)] til dannelse av optisk aktive forbindelser som tilsvarer forbindelsen med formelen (Ib).

Fremgangsmåte J

Denne omfatter en alternativ stereospesifikk og enansio-spesifikk reaksjonssekvens til fremstilling av forbindelsen med formelen (XLVII) (se reaksjonsskjema H), som deretter kan behandles som i trinnene H7 og H8 til dannelse av den optisk aktive forbindelse med formelen (IL). Reaksjonene som er involvert er belyst i reaksjonsskjema J:

I disse formeler er Ar, Tri, Ms og Ts som angitt ovenfor, THP en tetrahydropyranylgruppe, DMPS en dimetylisopropoksysilyl-gruppe og Ac en acetylgruppe.

Trinn Jl er en Friedel-Craftsreaksjon og kan utføres under betingelser som er velkjente for denne type reaksjon. F.eks. omsettes først den optisk aktive karboksylsyre med formelen (L)

(avledet fra melkesyre) med oksalylklorid til dannelse av et syreklorid, som deretter omsettes med forbindelsen med formelen Ar-H (XL) til dannelse av ketonforbindelsen med formelen (LI). Forbindelsen med formelen (XL) anvendes fortrinnsvis i en mengde på fra 1 til 2 ekvivalenter per ekvivalent av syre med formelen (L), og reaksjonen utføres fortrinnsvis i nærvær av aluminiumklorid, f.eks. fra 2 til 3 ekvivalenter per ekvivalent av syren med formelen (L). Reaksjonen kan utføres med eller uten tilsetning av løsningsmiddel. Der er ingen spesiell begrensning på naturen til løsningsmidlet, dersom et sådant anvendes, under forutsetning av at det ikke har noen ugunstig virkning på reaksjonen eller på de anvendte reaktanter. Eksempler på egnete løsnings-midler er halogenerte hydrokarboner, særlig hydrogenerte alifatiske hydrokarboner, såsom metylenklorid. Men i de fleste tilfeller er forbindelsen Ar-H en væske som løser aluminiumkloridet, og et løsningsmiddel er derved ikke nødvendig. Reaksjonen kan foregå i et vidt temperaturområde, og den nøyaktige reaksjonstemperatur er ikke kritsik for oppfinnelsen. Vanligvis vil det være hensiktsmessig å utføre reaksjonen ved en temperatur på fra 0°C til romtemperatur. Reaksjonstiden kan også variere sterkt avhengig av mange faktorer, særlig reaksjonstemperaturen og reaktantene. Men under forutsetning av at reaksjonen utføres under de foretrukne betingelser som angitt ovenfor vil et tidsrom på fra 5 til 20 timer vanligvis være tilstrekkelig. Reaksjonsblandingen kan deretter opparbeides til et råprodukt, som deretter deacetyl-eres, f.eks. under anvendelse av metanol/svovelsyre, og ved forbindelsen med formelen (LI) dannes.

Trinn J2 er en tosyleringsreaksjon hvor forbindelsen med formelen (LI), oppnådd slik som beskrevet i trinn Jl, omsettes med p-toluensulfonsyre eller et reaktivt derivat derav, f.eks. et halogenid, såsom kloridet eller anhydridet, til dannelse av forbindelsen med formelen (LII), hvor hydroksygruppen er beskyttet. Det foretrekkes å anvende fra 1 til 2 ekvivalenter av p-toluen-sulfonsyren eller det reaktive derivat derav per ekvivalent av ketonet med formelen (LI). Reaksjonen utføres fortrinnsvis i et egnet løsningsmiddel. Der er ingen spesiell begrensning av naturen til løsningsmidlet som skal anvendes under forutsetning av at det ikke har noen ugunstig virkning på reaksjonene eller på de anvendte reaktanter. Eksempler på egnete løsningsmidler er organiske aminer, såsom pyridin. Reaksjonen kan foregå i et vidt temperaturområde, og den nøyaktige reaksjonstemperatur er ikke kritisk for oppfinnelsen. Vanligvis vil det være hensiktsmessig å utføre reaksjonen ved en temperatur på fra -15 til -10°C. Reaksjonstiden kan også variere sterkt avhengig av mange faktorer, særlig reaksjonstemperaturen og reaktantene. Men under forutsetning av at reaksjonen utføres under de foretrukne betingelser som angitt ovenfor vil et tidsrom på fra 3 til 7 timer vanligvis være tilstrekkelig.

I trinn J3 inverteres konfigurasjonen til produktet fra trinn J2 ved en substitusjonsreaksjon hvor p-toluensulfonyloksy-gruppen igjen omdannes til en hydroksygruppe ved en dråpevis tilsetning, vanligvis langsom, av en ekvivalent av et egnet hydroly-ser ingsmiddel, f.eks. en vandig løsning av litiumhydroksid. Reaksjonen utføres i et egnet løsningsmiddel. Der er ingen spesiell begrensning på naturen til løsningsmidlet som skal anvendes under forutsetning av at det ikke har noen ugunstig virkning på reaksjonen eller på de anvendte reaktanter. Eksempler på egnete løs-ningsmidler er fettsyreamider, såsom dimetylformamid. Reaksjonen kan foregå i et vidt temperaturområde, og den nøyaktige reaksjonstemperatur er ikke kritisk for oppfinnelsen, selv om race-misering kan foregå ved høyere temperaturer, noe som er uønsket dersom det er nødvendig med en enantiospesifikk fremgangsmåte. Vanligvis vil det være hensiktsmessig å utføre reaksjonen ved en forholdsvis lav temperatur, f.eks. en temperatur på ca. -15°C. Reaksjonstiden kan også variere sterkt avhengig av mange faktorer, særlig reaksjonstemperaturen og reaktantene. Men under forutsetning av at reaksjonen utføres under de foretrukne betingelser som angitt ovenfor vil et tidsrom på fra 1 til 3 timer vanligvis være tilstrekkelig, og dette vil i de fleste tilfeller være omtrent det tidsrom som medgår for den dråpevise tilsetning, slik at ytterligere reaksjonstid ikke er nødvendig.

I trinn J4 beskyttes hydroksygruppen i forbindelsen med formelen (LIII) ved omdanning til en tetrahydropyranylgruppe. Dette kan oppnås ved omsetning av dihydropyran med forbindelsen med formelen (LIII) i et egnet løsningsmiddel, f.eks. metylenklorid, i nærvær av pyridin-p-toluensulfonat. Reaksjonen kan foregå over et vist temperaturområde, og den nøyaktige reaksjonstemperatur er ikke kritisk for oppfinnelsen. Vanligvis vil det være hensiktsmessig å utføre reaksjonen omtrent ved romtemperatur. Reaksjonstiden kan også variere sterkt avhengig av mange faktorer, særlig reaksjonstemperaturen og reaktantene. Men under forutsetning av at reaksjonen utføres under de foretrukne betingelser som angitt ovenfor vil et tidsrom på fra 3 til 15 timer vanligvis være tilstrekkelig.

I trinn J5 fremstilles det først et Grignard-reagens utfra klormetyldimetylisopropoksysilan ved en i og for seg velkjent reaksjon, i et egnet løsningsmiddel, fortrinnsvis en eter som dietyleter, tetrahydrofuran eller dibutyleter, og deretter omsettes Grignard-reagenset med ketonet med formelen (LIV) til dannelse av forbindelsen med formelen (LV). Reaksjonen kan foregå over et vidt temperaturområde, og den nøyaktige reaksjonstemperatur er ikke kritisk for oppfinnelsen. Vanligvis vil det være hensiktsmessig å utføre reaksjonen ved en temperatur på fra -20 til 0°C. Reaksjonstiden kan også variere sterkt avhengig av mange faktorer, særlig reaksjonstemperaturen og reaktantene. Men under forutsetning av at reaksjonen utføres under de foretrukne betingelser som angitt ovenfor vil et tidsrom på fra 10 til 30 minutter vanligvis være tilstrekkelig.

I trinn J6 omdannes silylgruppen i forbindelsen med formelen (LV) til en hydroksygruppe, hvorved forbindelsen med formelen (LVI) dannes. Reaksjonen kan utføres ved å omsette forbindelsen med formelen (LV) med et egnet oksidasjonsmiddel, f.eks. 35 prosentig hydrogenperoksid i nærvær av natriumkarbonat eller natriumhydrogenkarbonat. Reaksjonen utføres i et egnet løs-ningsmiddel. Der er ingen spesiell begrensning på naturen av løs-ningsmidlet som skal anvendes under forutsetning av at det ikke har noen ugunstig virkning på reaksjonen eller på de anvendte reaktanter. Løsningsmidlet er fortrinnsvis vannblandbart, og eksempler på egnete løsningsmidler omfatter: etere og/eller alkoholer, såsom blanding av tetrahydrofuran og metanol, og blandinger av ett eller flere av disse løsningsmidler med vann. Reaksjonen kan foregå over et vidt temperaturområde, og den nøyaktige reaksjonstemperatur er ikke kritisk for oppfinnelsen. Vanligvis vil det være hensiktsmessig å utføre reaksjonen ved en temperatur på fra omgivelsestemperatur til 70°C. Reaksjonstiden kan også variere sterkt avhengig av mange faktorer, særlig reaksjonstemperaturen og reaktantene. Men under forutsetning av at reaksjonen utføres under de foretrukne betingelser som angitt over vil et tidsrom på fra 30 minutter til 2 timer vanligvis være tilstrekkelig.

Trinn J7 består i fjerning av beskyttelsesgruppen i forbindelsen med formelen (LVI) til dannelse av forbindelsen med formelen (LVII). Denne reaksjon kan utføres i et egnet løsnings-middel. Der er ingen spesiell begrensning på naturen til det løs-ningsmiddel som skal anvendes under forutsetning av at det ikke har noen ugunstig virkning på reaksjonen eller på de anvendte reaktanter. Eksempler på egnete løsningsmidler er alkoholer, såsom metanol eller etanol. Reaksjonen bør utføres i nærvær av en katalytisk mengde p-toluensulfonsyre. Reaksjonen kan foregå over et vidt temperaturområde, og den nøyaktige reaksjonstemperatur er ikke kritisk for oppfinnelsen. Vanligvis vil det være hensiktsmessig å utføre reaksjonen ved en temperatur på fra 0°C til omgivelsestemperatur. Reaksjonstiden kan også variere sterkt avhengig av mange faktorer, særlig reaksjonstemperaturen og reaktantene. Men under forutsetning av at reaksjonen utføres under de foretrukne betingelser som angitt ovenfor vil et tidsrom på fra 15 minutter til 1 time vanligvis være tilstrekkelig.

Trinn J8 er en konvensjonell mesyleringsreaksjon for be-skyttelse av to av hydroksygruppene i forbindelsen med formelen (LVII) og danner forbindelsen med formelen (LVIII). Reaksjonen utføres fortrinnsvis under anvendelse av fra 2 til 3 ekvivalenter metansulfonylklorid per ekvivalent av forbindelsen med formelen (LVII). Reaksjonen utføres i et egnet løsningsmiddel. Der er ingen spesiell begrensning på naturen til løsningsmidlet som skal anvendes under forutsetning av at det ikke har noen ugunstig virkning på reaksjonen eller de anvendte reaktanter. Eksempler på egnete løsningsmidler er halogenerte hydrokarboner, særlig halogenerte alifatiske hydrokarboner, såsom metylenklorid. Reaksjonen utføres i nærvær av et syrebindende middel, såsom trietylamin. Reaksjonen kan foregå over et vidt temperaturområde, og den nøy-aktige reaksjonstemperatur er ikke kritisk for oppfinnelsen. Vanligvis vil det være hensiktsmessig å utføre reaksjonen ved en temperatur på fra -20 til 0°C.

Trinn J9 [hvor forbindelsen med formelen (LVII) omdannes til en forbindelse med formelen (XLVI)] og trinn J10 [hvor den resulterende forbindelse med formelen (XLVI) omdannes til en forbindelse med formelen (XLVII)] er stort sett de samme som og kan utføres under de samme betingelser som trinnene H6 og H7 i reaksjonsskjema H.

Fremgangsmåte K

Denne er en alternativ stereospesifikk og enantiospesifikk måte til å beskytte forbindelsen med formelen (XLVI) (se reaksjonsskjema H) slik som vist ved følgende reaksjonsskjema K.

I disse formler er Ar, Tri, Ms og THP som angitt ovenfori

Trinn Kl er en Grignard-reaksjon for omdannelse av ketonoksygenatomet til en vinylgruppe. Reaksjonen kan utføres ved omsetning av utgangsmaterialet, forbindelsen med formelen (LIV) (se reaksjonsskjema J), med vinylmagnesiumbromid i et egnet løsnings-middel, fortrinnsvis en eter, såsom dimetyleter eller tetrahydrofuran. Reaksjonen utføres fortrinnsvis ved en realtivt lav temperatur, f.eks. ved en temperatur på fra -78 til 30°C. Raksjons-tiden kan variere sterkt avhengig av mange faktorer, særlig reaksjonstemperaturen og reaktantene. Men under forutsetning av at reaksjonen utføres under de foretrukne betingelser som angitt ovenfor vil et tidsrom på fra 10 til 30 minutter vanligvis være tilstrekkelig.

Reaksjonen i trinn K2 består i fjerning av tetrahydropyra-nylbeskyttelsesgruppen fra forbindelsen med formelen (LV), til dannelse av forbindelsen med formelen (LVI). Denne reaksjon kan utføres ved å behandle forbindelsen med formelen (LV) med en katalytisk mengde p-toluensulfonsyre i et egnet løsningsmiddel. Der er ingen spesiell begrensning på naturen til løsningsmidlet som skal anvendes under forutsetning av at det ikke har noen ugunstig virkning på reaksjonen eller på de anvendte reaktanter. Eksempler på egnete løsningsmidler er alkoholer, såsom metanol eller etanol. Reaksjonen kan foregå over et vidt temperaturområde, og den nøyaktige reaksjonstemperatur er ikke kritisk for oppfinnelsen. Vanligvis vil det være hensiktsmessig å utføre reaksjonen ved en temperatur på fra 0°C til omgivelsestemperatur. Reaksjonstiden kan også variere sterkt avhengig av mange faktorer, særlig reaksjonstemperaturen og reaktantene. Men under forutsetning av at reaksjonen utføres under de foretrukne betingelser som angitt ovenfor vil et tidsrom på fra 10 til 30 minutter vanligvis være tilstrekkelig.

Reaksjonen i trinn K3 består i metansulfonylering av forbindelsen med formelen (LVI) til dannelse av forbindelsen med formelen (LVII). Det foretrekkes å anvende fra 1 til 1,5 ekvivalenter metansulfonylklorid per ekvivalent av forbindelsen med formelen (LVI) i et egnet løsningsmiddel. Der er ingen spesiell begrensning på naturen til løsningsmidlet som skal anvendes under forutsetning av at det ikke har noen ugunstig virkning på reaksjonen eller på de anvendte reaktanter. Eksempler på egnete løs-ningsmidler er halogenerte hydrokarboner, fortrinnsvis halogenerte alifatiske hydrokarboner, såsom metylenklorid. Reaksjonen utføres i nærvær av trietylamin, fortrinnsvis fra 1 til 2 ekvivalenter per ekvivalent av forbindelsen med formelen (LVI). Reaksjonen kan foregå over et vidt temperaturområde, og den nøyaktige reaksjonstemperatur er ikke kritisk for oppfinnelsen. Vanligvis vil det være hensiktsmessig å utføre reaksjonen ved en forholdsvis lav temperatur, f.eks. fra -20 til 0°C. Reaksjonstiden kan også variere sterkt avhengig av mange faktorer, særlig reaksjonstemperaturen og reaktantene. Men under forutsetning av at reaksjonen utføres under de foretrukne betingelser som angitt ovenfor vil et tidsrom på fra 5 til 15 minutter vanligvis være tilstrekkelig.

Reaksjonen i trinn K4 består i fjerning av metansulfonsyre fra forbindelsen med formelen (LVII) til dannelse av oksiranforbindelsen med formelen (LVIII). Denne reaksjon kan utføres ved omsetning av forbindelsen med formelen (LVII) med natriumhydrid, fortrinnsvis i en mengde på fra 1 til 1,5 ekvivalenter per ekvivalent av forbindelsen med formelen (LVII), i et egnet løsnings-middel. Der er ingen spesiell begrensning på naturen til løs-ningsmidlet som skal anvendes under forutsetning av at det ikke har noen ugunstig virkning på reaksjonen eller på de anvendte reaktanter. Eksempler på egnete løsningsmidler omfatter: etere, såsom tetrahydrofuran; fettsyreamider, såsom dimetylformamid; samt sulfoksider, såsom dimetylsulfoksid. Reaksjonen kan foregå over et vidt temperaturområde, og den nøyaktige reaksjonstemperatur er ikke kritisk for oppfinnelsen. Vanligvis vil det være hensiktsmessig å utføre reaksjonen ved en temperatur på fra 0°C til omgivelsestemperatur. Reaksjonstiden kan også variere sterkt avhengig av mange faktorer, særlig reaksjonstemperaturen og reaktantene. Med under forutsetning av at reaksjonen utføres under de foretrukne betingelser som angitt ovenfor vil et tidsrom på fra 1 til 10 timer vanligvis være tilstrekkelig.

Reaksjonen i trinn K5 består i oksidasjon av vinylgruppen i forbindelse med formelen (LVIII) til dannelse av en karbonyl-gruppe i forbindelse med formelen (LIX). Reaksjonen kan utføres ved å omsette forbindelsen med formelen (LVIII) med natrium-m-perjodat, fortrinnsvis i en mengde på fra 2 til 4 ekvivalenter per ekvivalent av forbindelsen med formelen (LVIII), i nærvær av en katalytisk mengde osmiumtetraoksid. Reaksjonen utføres i et egnet vandig løsningsmiddel hvis natur ikke er kritisk for oppfinnelsen, såsom vandig metanol eller vandig tetrahydrofuran. Reaksjonen kan foregå i et vidt temperaturområde, og den nøy-aktige reaksjonstemperatur er ikke kritisk for oppfinnelsen. Vanligvis vil det være hensiktsmessig å utføre reaksjonen ved en temperatur på fra 0°C til omgivelsestemperatur. Reaksjonstiden kan også variere sterkt avhengig av mange faktorer, særlig reaksjonstemperaturen og reaktantene. Men under forutsetning av at reaksjonen utføres under de foretrukne betingelser som angitt ovenfor vil et tidsrom på fra 5 til 15 timer vanligvis være tilstrekkelig.

Reaksjonen i trinn K6 består i reduksjon av karbonylgruppen som er dannet i trinn K5 til en hydroksymetylgruppe. Reaksjonen kan utføres ved å omsette forbindelsen med formelen (LIX) med et egnet reduksjonsmiddel, såsom natriumborhydrid, i et egnet løs-ningsmiddel hvis natur ikke er kritisk for oppfinnelsen, såsom metanol eller etanol. Reaksjonen kan foregå i et vidt temperaturområde, og den nøyaktige reaksjonstemperatur er ikke kritisk for oppfinnelsen. Vanligvis vil det være hensiktsmessig å utføre reaksjonen ved en forholdsvis lav temperatur, f.eks. fra -20°C til omgivelsestemperatur. Reaksjonstiden kan også variere sterkt avhengig av mange faktorer, særlig reaksjonstemperaturen og reaktantene. Men under forutsetning av at reaksjonen utføres under de foretrukne betingelser som angitt ovenfor vil et tidsrom på fra 5 til 30 minutter vanligvis være tilstrekkelig.

Reaksjonen i trinn K7 består i metansulfonylering av forbindelsen med formelen (LX), fremstilt i trinn K6, til dannelse av en forbindelse med formelen (LXI). Den er stort sett den samme som og kan utføres under de samme betingelser som reaksjonen som er beskrevet i trinn K3.

Trinn K8 omfatter erstatning av metansulfonyloksygruppen i forbindelsen med formelen (LXI) med en lH-l,2,4-triazol-l-yl-gruppe. Reaksjonen kan utføres ved å omsette forbindelsen med formelen (LXI) med natriumsaltet av triazol (som kan være fremstilt ved å blande triazol med natriumhydrid i dimetylformamid), fortrinnsvis i en mengde på fra 1 til 3 ekvivalenter per ekvivalent av forbindelsen med formelen (LXI). Reaksjonen kan foregå over et vidt temperaturområde, og den nøyaktige reaksjonstemperatur er ikke kritisk for oppfinnelsen. Vanligvis vil det være hensiktsmessig å utføre reaksjonen ved en temperatur på fra 50 til 120°C. Reaksjonstiden kan også variere sterkt avhengig av mange faktorer, særlig reaksjonstemperaturen og reaktantene. Men under forutsetning av at reaksjonen utføres under de foretrukne betingelser som angitt ovenfor vil et tidsrom på fra 30 minutter til 3 timer vanligvis være tilstrekkelig.

Fremgangsmåte L

I denne beskrives en alternativ fremgangsmåte til fremstilling av en forbindelse med formelen (XLVII) (se reaksjonsskjema H) som vist i reaksjonsskjema L:

I disse formler er Ar, Tri,-Ms og THP som angitt ovenfor, og Ph er en fenylgruppe.

I trinn LI beskyttes hydroksygruppen i forbindelsen med formelen (LI) (se reaksjonsskjema J) med en tetrahydropyranylgruppe til dannelse av en forbindelse med formelen (LXII). Denne reaksjon er stort sett den samme som og kan utføres under stort sett de samme betingelser som den som er beskrevet i trinn J4 i reaksjonsskjema J.

I trinn L2 fremstilles et Grignard-reagens utfra klormetyltrimetylsilan i dietyleter. Grignard-reagenset omsettes deretter med forbindelsen med formelen (LXII), hvorved det dannes et silylalkoholmellomprodukt, som deretter behandles i metanol med en katalytisk mengde p-toluensulfonsyre ved en temperatur på fra 0 til 50°C i et tidsrom på fra 1 til 5 timer. Reaksjonen består i fjerning av gruppen som beskytter hydroksygruppen og dannelse av en dobbeltbinding ved fjerning av silylalkoholen.

Trinn L3 består i en stereospesifikk oksidasjon under anvendelse av en vanadiumkatalysator og fra 1 til 2 ekvivalenter tert-butylhydroperoksid per ekvivalent av forbindelsen med formelen (LXIII). Reaksjonen kan utføres i et løsningsmiddel. Der er ingen spesiell begrensning på naturen til løsningsmidlet som skal anvendes under forutsetning av at det ikke har noen ugunstig virkning på reaksjonen eller på de anvendte reaktanter. Eksempler på egnete løsningsmidler er aromatiske hydrokarboner, såsom benzen. Reaksjonen kan foregå over et vidt temperaturområde, og den nøyaktige reaksjonstemperatur er ikke kritisk for oppfinnelsen. Vanligvis vil det være hensiktsmessig å utføre reaksjonen omtrent ved romtemperatur. Reaksjonstiden kan også variere sterkt avhengig av mange faktorer, særlig reaksjonstemperaturen og reaktantene. Men under forutsetning av at reaksjonen utføres under de foretrukne betingelser som angitt ovenfor vil et tidsrom på fra 2 til 10 timer vanligvis være tilstrekkelig.

Trinn L4 består i, ved hjelp av Mitsunobu-reaksjonen, in-versjon av stereokjemien ved karbonatomer hvortil hydroksygruppen er bundet. Reaksjonen kan utføres ved å omsette forbindelsen med formelen (LXIV), fremstilt som beskrevet i trinn L3, med fra 1 til 2 ekvivalenter av hver av trifenylfosfin, benzosyre og di-etyldiazokarboksylat per ekvivalent av forbindelsen med formelen (LXIV) . Reaksjonen utføres i et egnet løsningsmiddel hvis natur ikke er kritisk, såsom tetrahydrofuran. Reaksjonen kan foregå over et vidt temperaturområde, og den nøyaktige reaksjonstemperatur er ikke kritisk for oppfinnelsen. Vanligvis vil det være hensiktsmessig å utføre reaksjonen ved en temperatur på fra 0°C til omgivelsestemperatur. Reaksjonstiden kan også variere sterkt avhengig av mange faktorer, særlig reaksjonstemperaturen og reaktantene. Men under forutsetning av at reaksjonen utføres under de foretrukne betingelser som angitt ovenfor vil et tidsrom på fra 3 0 minutter til 3 timer vanligvis være tilstrekkelig.

Reaksjonen i trinn L5 kan utføres ved å behandle forbindelsen med formelen (LXV), fremstilt som beskrevet i trinn L4, i metanol med en katalytisk mengde natriummetoksid. Reaksjonen kan foregå over et vidt temperaturområde, og den nøyaktige reaksjonstemperatur er ikke kritisk for oppfinnelsen. Vanligvis vil det være hensiktsmessig å utføre reaksjonen ved en temperatur under omgivelsestemperatur. Reaksjonstiden kan også variere sterkt avhengig av mange faktorer, særlig reaksjonstemperaturen og reaktantene. Men under forutsetning av at reaksjonen utføres under de foretrukne betingelser som angitt ovenfor vil et tidsrom på fra 2 til 10 timer vanligvis være tilstrekkelig.

Reaksjonen i trinn L6 er stort sett den samme som og kan utføres under de samme betingelser som reaksjonen i trinn K3 i reaksjonsskjema K, hvorved en forbindelse med formelen (LXVII) dannes.

Reaksjonen i trinn L7 kan utføres ved å omsette produktet fra trinn L6 med fra 1 til 3 ekvivalenter av natriumsaltet av triazol. Reaksjonen kan f.eks. utføres i dimetylformamid ved en temperatur på fra omgivelsestemperatur til 100°C i et tidsrom på fra 30 minutter til 10 timer.

Syreaddisjonssalter av forbindelsen med formelen (I) kan fremstilles ved hjelp av f.eks. saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre, salpetersyre, oksalsyre eller metansulfonsyre ved hjelp av velkjente, konvensjonelle metoder.

Forbindelsene fremstilt som ifølge oppfinnelsen kan anvendes som farmasøytika for behandling av soppinfeksjoner, enten i huden hvorved de vanligvis administreres topisk, eller invortes, hvorved de administreres oralt eller parenteralt.

Som farmasøytikum kan den fremstilte forbindelse administreres i form av et vilkårlig farmasøytisk preparat hvis natur som kjent avhenger av administreringsmåten og den tilstand som skal behandles. Således kan forbindelsen fremstilt som ifølge oppfinnelsen formuleres i konvensjonelle doseformer, vanligvis i blanding med en farmasøytisk bærer eller tynningsmiddel. For oral administrering kan forbindelsene f.eks. formuleres som tabletter, kapsler, granulater, pulver eller siruper. For parenteral administrering kan de formuleres som injeksjoner i en egnet væske eller som stikkpiller. For topisk administrering kan de formuleres som salver, kremer, pulver, væsker eller aerosoler.

Doseringen og doseringsfrekvensen kan variere avhengig av symptomene, pasientens alder og kroppsvekt samt administreringsmåten, men generelt kan forbindelsen ifølge oppfinnelsen administreres oralt i en daglig dose på fra 50 til 2000 mg for en voksen, fortrinnsvis i en dose på fra 100 til 600 mg, som kan administreres enten som én dose eller delte doser.

Analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen vil bli ytterligere belyst ved de etterfølgende eksempler hvor det beskrives fremstilling av forskjellige av forbindelsene og fremstilling av forskjellige av utgangsmaterialene som kan anvendes i eksemplene for fremstilling av forbindelser ifølge oppfinnelsen. I tabellene i eksemplene er forkortelsene som er benyttet slik som angitt ovenfor i forbindelse med tabellene 1 og 2. I de benyttede navn på forbindelsene angir symbolet R<*> at vedkommende forbindelse er en racemisk blanding av R- og S-isomerene. Således betyr (2R<*>, 3R<*>) en 1:1 blanding av (2R, 3R) og (2S, 3S) og er det samme som (2RS, 3RS) og det samme som (2S<*>, 3S<*>), og (2R<*>, 3R*) betyr en 1:1 blanding av (2R, 3S) og (2S, 3R) og det samme som (2S<*>, 3R<*>).

Eksempel 1

Utgangsmateriale.

( 2R*, 3R*)- 2-( 2, 4- diklorfenyl)- 3-( metansulfonyloksy)- 1-( 1H, 1, 2, 4-triazol- l- yl)- 2- butanol

4,8 g (42 mmol) metansulfonylklorid ble under kjøling med is og omrøring tilsatt til en løsning av 10,0 g (33 mmol) av (2R<*>, 3R<*>)-2-(2,4-diklorfenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-2,3-

butandiol (fremstilt ved fremgangsmåten som er beskrevet i sammendragene i det 8. symposium i medisinsk kjemi, Osaka 1986,

p. 9) løst i 400 ml pyridin. Reaksjonsblandingens temperatur fikk stige til romtemperatur, og deretter ble blandingen omrørt i 2 timer. Ved slutten av dette tidsrom ble pyridinet avdestillert under senket trykk, og resten ble blandet med en tynnet vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat. Den resulterende løsning ble deretter ekstrahert to ganger med dietyleter. De kombinerte organiske ekstrakter ble vasket med en mettet vandig løsning av natriumklorid og deretter befridd for dietyleteren ved destillasjon. Den krystallinske rest ble rekrystallisert fra en blanding av etylacetat og heksan, hvorved det ble oppnådd 11,9 g av tittelforbindelsen, smp. 157-159°C.

Eksempel 2

Forbindelse nr. 1- 77

( 2R*, 3R*)- 3- azido- 2-( 2, 4- diklorfenyl)- 1-( 1H- 1, 2, 4- triazol- l- yl) r 2- butanol

9,69 g (149 mmol) natriumazid og 1,55 g (29 mmol) ammoniumklorid ble tilsatt til en løsning av 11,0 g (29 mmol) av (2R<*>, 3R<*>)-2-(2,4-diklorfenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-3-(metansulfonyloksy)-2-butanol (fremstilt som beskrevet i eksempel 1) løst i 160 ml dimetylformamid. Blandingen ble deretter holdt oppvarmet ved 115°C i 15 timer under omrøring. Ved slutten av dette tidsrom ble reaksjonsblandingen befridd for løsningsmidlet ved inndampning under senket trykk. Resten ble tynnet med 700 ml benzen og vasket med vann. Den ble deretter tørket, og løsningsmidlet ble avdestillert under senket trykk. Den resulterende krystallinske rest ble deretter rekrystallisert fra dietyleter, hvorved det ble oppnådd 6,42 g av tittelforbindelsen, smp. 113-114°C.

Eksempel 3

Utgangsmateriale.

( 2R*, 3R*)-3-amino-2-( 2, 4- diklorfenyl)- 1-( 1H- 1, 2 , 4- triazol- l- yl)-2- butanol

En løsning av 6,42 g (19,6 mmol) av (2R<*>, 3R<*>)-3-azido-2-(2,4-diklorfenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-2-butanol (fremstilt som beskrevet i eksempel 2) løst i 12 8 ml etanol ble omrørt i 1 time i nærvær av 1,67 g 10 vekt% palladium-på-trekull i en atmos-fære av hydrogen under atmosfærestrykk. Mot slutten av dette tidsrom ble reaksjonsblandingen filtrert, og filtratet ble konsentrert ved inndampning under senket trykk. Den resulterende krystallinske rest ble rekrystallisert fra dietyleter, hvorved det ble oppnådd 4,90 g av tittelforbindelsen, smp. 104-105°C.

Eksempel 4

Forbindelse nr. 1- 1.

( 2R*, 3R*)- 2-( 2, 4- diklorfenyl)- 3-( 4- fluorbenzoylaminp)- 1-( 1H-1, 2, 4- triazol- l- yl)- 2- butanol 50 mg (0,32 mmol) 4-fluorbenzoylklorid ble under omrøring ved 0°C tilsatt til en løsning av 68 mg (0,23 mmol) av (2R<*>, 3R<*>)-amino-2-(2,4-diklorfenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-2-butanol (fremstilt som beskrevet i eksempel 3) løst i 1 ml pyridin. Blandingen ble deretter holdt på samme temperatur i 50 minutter, hvoretter 0,2 ml metanol ble tilsatt, og deretter ble blandingen omrørt i 10 minutter ved samme temperatur. Ved slutten av dette tidsrom ble løsningsmidlet fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble blandet med en tynnet vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat, hvoretter blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Den organiske ekstrakt ble vasket med en mettet vandig natriumkloridløsning, tørket og deretter konsentrert ved inndampning under senket trykk. Den krystallinske rest ble deretter rekrystallisert fra etylacetat, hvorved det ble oppnådd 59 mg av tittelforbindelsen smp. 217°C.

IR-spektrum (KBr) vmaks cm"'1":

3440, 3280, 1650, 1503.

NMR-spektrum (CDCA^) 6ppm:

0,95 (3H, dublett, J = 7 Hz),

4,41 (1H, dublett, J = 15 Hz),

5,45 (2H, multiplett),

5,64 (1H, dublett, J = 15 Hz),

6,76 (1H, bred dublett),

7,11 (1H, dublett av dubletter, J = 9 & 2 Hz),

7,17 (2H, triplett, J = 8,5 Hz),

7,36 (1H, dublett, J = 2 Hz),

7,56 (1H, dublett, J = 9 Hz),

7,80 (1H, singlett),

7,84 (1H, singlett),

7,91 (2H, dublett av dubletter, J = 8,5 & 6 Hz).

Eksempel 5

Forbindelse nr. 1- 2.

( 2R*, 3R*)- 3-( 4- klorbenzoylamino)- 2-( 2, 4- diklorfenyl)- 1-( 1H-1, 2, 4- triazol- l- yl)- 2- butanol pg oksalat derav

162 mg (0,925 mmol) av 4-klorbenzoylklorid ble under om-røring ved 0°C tilsatt til en løsning av 197 mg (0,654 mmol) av (2R<*>, 3R<*>)-3-amino-2-(2,4-diklorfenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-2-butanol (fremstilt som beskrevet i eksempel 3) løst i 2,5 ml pyridin. Blandingen ble holdt på samme temperatur i 45 minutter, hvoretter det ble tilsatt 0,5 ml metanol, og blandingen ble om-rørt ved samme temperatur i 10 minutter. Ved slutten av dette tidsrom ble reaksjonsblandingen befridd for løsningsmidlet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble blandet med tynnet vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og deretter ekstrahert med etylacetat. Den organiske ekstrakt ble vasket med en mettet vandig natriumkloridløsning, tørket og deretter konsentrert ved inndampning under senket trykk. Den krystallinske rest ble

krystallisert fra en 3:1 volumblanding av dietyleter og heksan,

hvorved det ble oppnådd 2 21 mg av (_2R<*>, 3R<*>)-3-(4-klorbenzoyl-amino)-2-(2,4-diklorfenyl)-1-(1H-1,2,4,-triazol-l-yl)-2-butanol, smp. 217-219°C.

IR-spektrum (CHC?3) vmaks cm-1:

3430, 1655, 1585, 1505.

NMR-spektrum (CDC?3) 6 ppm:

0,95 (3H, dublett, J = 7 Hz),

4,40 (1H, dublett, J = 15 Hz),

5,46 (2H, multiplett),

5,63 (1H, dublett, J = 15 Hz),

6,88 (1H, bred dublett),

7,11 (1H, dublett av dubletter, J = 9 & 2 Hz),

7,35 (1H, dublett, J = 2 Hz),

7,45 (2H, dublett, J = 8 Hz),

7,54 (1H, dublett, J = 9 Hz),

7,78 (1H, singlett),

7.83 (2H, dublett, J = 8 Hz),

7.84 (1H, singlett).

203 mg av (2R<*>, 3R<*>)-3-(4-klorbenzoylamino)-2-(2,4-diklorfenyl)-l-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)-2-butanol (fremstilt som beskrevet ovenfor) ble under oppvarming løst i etylacetat, og 4 6 mg oksalsyre ble tilsatt til den resulterende løsning. Løsningen ble deretter avkjølt, hvorved det falt ut krystaller som ble oppsamlet ved filtrering, hvorved det ble oppnådd 225 mg av oksalatet av tittelforbindelsen, smp. 178-182°C.

Eksempel 6

Utgangsmateriale.

(2R, 3R)-2-(2,4-diklorfenyl)-1-( 1H- 1, 2, 4- triazol- l- yl)- 2, 3-

k ■■in

butandiol

4,39 g (14,5 mmol) av (2R<*>, 3R<*>)-2-(2,4-diklorfenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-2,3-butandiol (racemat) (fremstilt ved fremgangsmåten som beskrevet i sammendragene fra det 8. symposium i medisinsk kjemi, Osaka 1986, p. 9) ble under oppvarming løst i

100 ml metanol. 3,54 g (15,2 mmol) i-kamfersulfonsyre ble deretter tilsatt til den resulterende løsning. 330 ml dietyleter ble deretter tilsatt, og de resulterende utfelte krystaller ble oppsamlet ved filtrering. Utbyttet var 3,4 g.

Spesifikk dreining: [aj 2 5 = -92° (c = 0,90, metanol).

D

X-kamfersulfonsyresaltet av tittelforbindelsen ble rekrystallisert ved tilsetning av 150 ml dietyleter til en løsning av råkrystallene, som var oppnådd slik som beskrevet ovenfor og som var løst i 50 ml metanol, under oppvarming, for å oppnå et rent produkt, smp. 209-212°C. Utbyttet var 195 g.

Spesifikk dreining: [aj 2 5 = -99° (c = 1,00, metanol).

D

En blanding av 1,9 g av det optisk aktive -Æ-kamfersulfon-syresalt, som var fremstilt slik som beskrevet ovenfor, 70 ml etylacetat og 3 5 ml av en tynnet vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat ble rørt sammen, og deretter ble etylacetatekstrakten fraskilt. Ekstrakten ble deretter vasket med vann og med en mettet vandig natriumkloridløsning i nevnte rekkefølge, hvoretter den ble tørket. Løsningsmidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk, hvorved det ble oppnådd 1,05 g av tittelforbindelsen som krystaller, som ble rekrystallisert fra en blanding av etylacetat og heksan, hvorved den rene forbindelse ble oppnådd, smp. 110°C.

Spesifikk dreining: [a] 2 5 = -111° (c = 0,74, metanol).

D

Eksempel 7

Utgangsmateriale.

( 2R, 3R)- 2-( 2, 4- diklorfenyl) ^ 3Hmetansulfonyloksy)- 1-( 1H- 1, 2, 4-triazol- l- yl)- 2- butanol

Fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 1 ble gjentatt, men under anvendelse av 2,1 g av (2R, 3R)-2-(2,4-diklorfenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-2,3-butandiol 0-)-enantiomer] (fremstilt som beskrevet i eksempel 6, hvorved det ble oppnådd 2,3 7 g av tittelforbindelsen, smp. 140-143°C.

Spesifikk dreining: ta] 25 = -138° (c = 1,02, CHCjL).

D

Eksempel 8

Forbindelse nr. 1- 7 7.

( 2R, 3R)- 3- azido- 2-( 2 , 4- diklorfenyl)- 1-( 1H- 1, 2, 4- triazol- l- yl)-2- butanol

Fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 2 ble gjentatt, men under anvendelse av 2,36 g av (2R, 3R)-2-(2,4-diklorfenyl)-3-(metansulfonyloksy)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-2-butanol £(-) - enantiomer] (fremstilt som beskrevet i eksempel 7), hvorved det ble oppnådd 1,42 g av tittelforbindelsen, smp. 154-156°C.

Spesifikk dreining: [a] 25 = -100° (c = 0,89, CHCJL) .

D

Eksempel 9

Utgangsmateriale.

( 2R, 3R)- 3- amino- 2-( 2, 4- diklorfenyl)- 1-( 1H- 1, 2, 4- triazol- l- yl)-2- butanol

Fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 3 ble gjentatt, men under anvendelse av 1,20 g av (2R, 3R)-3-azido-2-(2,4-diklorfenyl)-l-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)-2-butanol Q-)-enantiomerj (fremstilt som beskrevet i eksempel 8), hvorved det ble oppnådd 0,75 g av tittelforbindelsen, smp. 238-242°C (med dekomponering).

Spesifikk dreining: [aj 2 5 = -74° (c = 0,50, metanol).

D

Eksempel 10

Forbindelse nr. 1- 2.

( 2R, 3R)- 3-( 4- klorbenzoylamino)- 2-( 2, 4- diklorfenyl)-1-( 1H- 1, 2, 4-triazol- l- yl)- 2- butanol og oksalat derav

En fremgangsmåte som lignet den i eksempel 5 ble gjentatt, med unntagelse av at 230 mg av (2R, 3R)-3-amino-2-(2,4-diklorfenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-2-butanol £(-)-enantiomerj.

(fremstilt som beskrevet i eksempel 9) ble anvendt, hvorved det ble oppnådd 283 mg av tittelforbindelsen som en olje.

Spesifikk dreining: [a}<25> = -104° (c = 0,90, CHCjL).

D

Smp. for oksalatet: 121-123°C.

Eksempel 11

Forbindelse nr. 1- 3.

( 2R*, 3R*)- 3-( 2, 4- diklorbenzoylamino)- 2- ( 2, 4- diklorfenyl)- 1-( 1H-1, 2, 4- triazol- l^ yl)- 2- butanol

58 mg (0,28 mmol) 2,4-diklorbenzoylklorid ble under om-røring ved 0°C tilsatt til en løsning av 56,5 mg (0,188 mmol) av (2R<*>, 3R<*>)-3-amino-2-(2,4-diklorfenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-2-butanol (fremstilt som beskrevet i eksempel 3) løst i 1 ml pyridin. Blandingen ble deretter holdt ved samme temperatur i 50 minutter, hvoretter 0,2 ml metanol ble tilsatt, og blandingen ble omrørt i 15 minutter. Ved slutten av dette tidsrom ble reaksjonsblandingen befridd for løsningsmidlet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble deretter blandet med en tynnet vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat.og ekstrahert med etylacetat. Den organiske ekstrakt ble vasket med en mettet vandig natrium-kloridløsning, tørket og deretter konsentrert ved inndampning under senket trykk. Resten ble rekrystallisert fra en blanding av heksan og etylacetat, hvorved det ble oppnådd 48 mg av tittelforbindelsen, smp. 180-181°C.

IR-spektrum (KBr) vmaks cm-1:

3360, 1670, 1585, 1530.

NMR-spektrum { CDCZ^) & ppm:

0,98 (3H, dublett, J = 7 Hz),

4,58 (1H, dublett, J = 15 Hz),

5,50 (2H, multiplett),

5,68 (1H, dublett, J = 15 Hz),

6,9 7 (1H, bred dublett),

7,15-7,8 (6H, multiplett),

7,81 (1H, singlett),

7,85 (1H, singlett).

Eksempel 12

Forbindelse nr. l- :4.

( 2R*, 3R*)- 2-( 2, 4- diklorfenyl)- 1-( 1H- 1, 2, 4- triazol- l- yl)- 3-( 4-tri fluormetylbenzoylamino)- 2- butanol 12 2,6 mg (0,588 mmol) av 4-trifluormetylbenzoylklorid ble under omrøring tilsatt ved 0°C til en løsning av 126,5 mg (0,42 mmol) av (2R<*>, 3R<*>)-3-amino-2-(2,4-diklorfenyl)-l-(lH-l,2,4-triazol-l-yl )-2-butanol (fremstilt som beskrevet i eksempel 3) ble løst i 2 ml pyridin. Blandingen ble deretter holdt på samme temperatur i 50 minutter, hvoretter 0,3 ml metanol ble tilsatt, og blandingen ble omrørt i 15 minutter. Ved slutten av dette tidsrom ble reaksjonsblandingen befridd for løsningsmidlet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble blandet med en tynnet vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og ekstrahert med etylacetat. Den organiske ekstrakt ble vasket med en mettet vandig løsning av natriumklorid, tørket og deretter konsentrert ved inndampning under senket trykk. Den organiske ekstrakt ble vasket med en mettet vandig natriumkloridløsning, tørket og deretter konsentrert ved inndampning under senket trykk. Den krystallinske rest ble rekrystallisert fra en blanding av etylacetat inneholdende litt heksan, hvorved det ble oppnådd 134 mg av tittelforbindelsen, smp. 186°C.

IR-spektrum (KBr) vmakg cm-1:

3360, 1665, 1530.

NMR-spektrum (CDC#3) $ ppm:

0,99 (3H, dublett, J = 7 Hz),

4,40 (1H, dublett, J = 15 Hz),

5,49 (2H, multiplett),

5,68 (1H, dublett, J = 15 Hz),

6,84 (1H, bred dublett),

7,10 (1H, dublett av dubletter, J = 9 & 2 Hz),

7,37 (1H, dublett, J = 2 Hz),

7,56 (1H, dublett, J = 9 Hz),

7,79 (2H, dublett, J = 9 Hz),

7,83 (1H, singlett),

7,87 (1H, singlett),

8,04 (2H, dublett, J = 9 Hz).

Eksempel 13

Forbindelse nr. 1- 4.

( 2R, 3R)- 2-( 2 , 4- diklorfenyl)- 3-( 4- trifluormetylbenzoylamino)- 1-( 1H- 1, 2, 4- triazol- l- yl)- 2- butanol

En lignende fremgangsmåte til den som er beskrevet i eksempel 12 ble gjentatt med unntagelse av at 200 mg av (2R, 3R)-3-amino-2-(2,4-diklorfenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-2-butanol C(-)-enantiomerj (fremstilt som beskrevet i eksempel 9) ble anvendt, hvorved det ble oppnådd 221 mg av tittelforbindelsen, smp. 88-91°C.

Spesifikk dreining: Eo]<25> = --114,5° (c = 1,01, CHClO.

D

Eksempel 14

Forbindelse nr. 1- 9.

( 2R*, 3R*)- 2-( 2, 4- diklorfenyl)- 3-[ 4-( metyltio)- benzoylamino] - 1-( 1H- 1, 2, 4- triazol- l- yl)^ 2- butanol

247,9 mg (1,328 mmol) av 4-(metyltio)benzoylklorid ble under omrøring tilsatt ved 0°C til en løsning av 200 mg (0,664 mmol) av (2R<*>, 3R<*>)-3-amino-2-(2,4-diklorfenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl ) -2-butanol (fremstilt som beskrevet i eksempel 3) løst i 10 ml pyridin. Etter at blandingen hadde stått ved samme temperatur i 30 minutter fikk reaksjonsblandingens temperatur øke til romtemperatur, og deretter ble blandingen omrørt i 30 minutter. Ved slutten av dette tidsrom ble blandingen avkjølt til 0°C, og 0,6 ml metanol ble tilsatt. Etter 10 minutter ble blandingen befridd for løsningsmidlet ved destillasjon under senket trykk, og resten ble blandet med en tynnet vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat. Den ble deretter ekstrahert med etylacetat. Den organiske ekstrakt ble vasket med en mettet vandig natriumklorid-løsning, tørket og deretter konsentrert ved inndampning under senket trykk. Resten ble rekrystallisert fra etylacetat, hvorved det ble oppnådd 121,7 mg av tittelforbindelsen, smp. 167-168°C.

IR-spektrum (KBr) vmajcs cm~^:

3300, 1627, 1596, 1545, 1508.

NMR-spektrum (CDC$3) «ppm:

0,98 (3H, dublett, J = 7 Hz),

2,51 (3H, singlett),

4,42 (1H, dublett, J = 15 Hz),

5,47 (2H, multiplett),

5.57 (1H, dublett, J = 15 Hz),

6,83 (1H, bred dublett),

7,11 (1H, dublett av dubletter, J = 9 & 2 Hz),

7,32 (2H, dublett, J = 8 Hz),

7,3 9 (1H, dublett, J = 2 Hz),

7.58 (1H, dublett, J = 9 Hz),

7,80 (1H, singlett),

7,82 (2H, dublett, J = 8 Hz),

7,86 (1H, singlett).

Eksempel 15

Forbindelse nr. 1- 12.

( 2R*, 3R*)- 2-( 2, 4- difluorfenyl)- 3-( 4- fluorbenzoylamino)- 1-( 1H-1, 2, 4- triazol- l- yl)- 2- butanol

165,5 mg (1,044 mmol) av 4-fluorbenzoylklorid ble under om-røring tilsatt ved 0°C til en løsning av 200 mg (0,746 mmol) av (2R<*>, 3R<*>)-3-amino-2-(2,4-difluorfenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl )-2-butanol (fremstilt ved en lignende fremgangsmåte til den som er beskrevet i eksempel 3) løst i 2 ml pyridin. Etter 1 time ble 0,5 ml metanol tilsatt til blandingen ved samme temperatur, og deretter ble blandingen omrørt i 10 minutter. Ved slutten av dette tidsrom ble reaksjonsblandingen befridd for løsningsmidlet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble blandet med en tynnet vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og ekstrahert med etylacetat. Den organiske ekstrakt ble vasket med en mettet vandig natriumkloridløsning, tørket og deretter konsentrert ved inndampning under senket trykk. Resten ble rekrystallisert fra etylacetat, hvorved det ble oppnådd 258,5 mg av tittelforbindelsen, smp. 205°C.

IR-spektrum (KBr) v mak, scm"^:

3280, 1634, 1600, 1530, 1502.

NMR-spektrum [CDCjt3 + CD3OD (10:1 etter volum)3 & ppm:

1,04 (3H, dublett, J = 7 Hz),

4,47 (1H, dublett, J = 15 Hz),

4.96 (1H, multiplett),

5,08 (1H, dublett, J = 15 Hz),

6,5-7,1 (2H, multiplett),

7,1-7,9 (1H, multiplett),

7,19 (2H, triplett, J = 9 Hz),

7,78 (1H, singlett),

7.97 (2H, dublett av dubletter, J = 9 & 6 Hz),

8,01 (1H, singlett).

Eksempel 16

Forbindelse nr. 1- 13.

( 2R*, 3R*)- 3-( 4- klorbenzoylamino)- 2-( 2, 4- difluorfenyl)- 1-(1H-1, 2, 4- triazol- l- yl)- 2- butanol

1,84 mg (1,05 mmol) av 4-klorbenzoylklorid ble under om-røring tilsatt ved 0°C til en løsning av 200 mg (0,746 mmol) av (2R<*>, 3R<*>)-3-amino-2-(2,4-difluorfenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl ) -2-butanol (fremstilt ved en lignende fremgangsmåte som .den som er beskrevet i eksempel 3) løst i 2 ml pyridin. Etter 1 time ble 0,5 ml metanol tilsatt til reaksjonsblandingen ved samme temperatur, og blandingen ble deretter omrørt i 10 minutter. Ved slutten av dette tidsrom ble reaksjonsblandingen befridd for løsningsmidlet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble blandet med en tynnet vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og ekstrahert med etylacetat. Den organiske ekstrakt ble vasket med en mettet vandig natriumkloridløsning, tørket og deretter konsentrert ved inndampning under senket trykk. Den krystallinske rest ble rekrystallisert fra etylacetat, hvorved det ble oppnådd 229 mg av tittelforbindelsen, smp. 221-222°C.

IR-spektrum (KBr) v cm ^:

3310, 1635, 1618, 1595, 1536, 1503.

NMR-spektrum QCDC^3 + CD3OD (10:1 etter volum)} 5 ppm:

1,02 (3H, dublett, J = 7 Hz),

4,50 (1H, dublett, J = 15 Hz),

4,95 (1H, multiplett),

5,06 (1H, dublett, J = 15 Hz),

6,5-7,1 (2H, multiplett),

7,1-7,9 (1H, multiplett),

7,50 (2H, dublett, J = 8 Hz),

7,77 (1H, singlett),

7,90 (2H, dublett, J = 8 Hz),

8,00 (1H, singlett).

Eksempel 17

Forbindelse nr. 1- 14.

( 2R*, 3R*)- 2-( 2, 4- difluorfenyl)- 1-( 1H- 1, 2, 4- triazol- l- yl)- 3-( 4-trifluormetylbenzoylamino)- 2- butanol

217,7 mg (1,044 mmol) av 4-trifluormetylbenzoylklorid ble under omrøring tilsatt ved 0°C til en løsning av 200 mg (0,74 6 mmol) av (2R<*>, 3R<*>)-3-amino-2-(2,4-difluorfenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-2-butanol (fremstilt ved en lignende fremgangsmåte til den som er beskrevet i eksempel 3) løst i 2 ml pyridin. Etter 1,5 timer ble 0,3 ml metanol tilsatt til reaksjonsblandingen ved samme temperatur, og deretter ble blandingen omrørt i 10 minutter. Løsningsmidlet ble deretter fjernet fra reaksjonsblandingen ved destillasjon under senket trykk, og resten ble blandet med en tynnet vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og deretter

ekstrahert med etylacetat. Den organiske ekstrakt ble vasket med en mettet vandig natriumkloridløsning, tørket og deretter konsentrert ved inndampning under senket trykk. Den krystallinske rest ble rekrystallisert fra etylacetat, hvorved det ble oppnådd 254 mg av tittelforbindelsen som krystaller, smp. 201-205°C.

IR-spektrum (KBr) vmajcs cm""'": 3375, 1666, 1540, 1502.

NMR-spektrum £CDCjt3 + CD3OD (10:1 etter volum)J s ppm: 1,08 (3H, dublett, J = 7 Hz), 4,50 (1H, dublett, J = 15 Hz), 4,98 (1H, multiplett),

5,11 (1H, dublett, J = 15 Hz), 6,60-7,16 (2H, multiplett), 7,20-7,90 (1H, multiplett), 7,77 (1H, singlett),

7,80 (2H, dublett, J = 8 Hz), 8.10 (1H, singlett), 8.11 (2H, dublett, J = 8 Hz).

Eksempel- 18

Forbindelse nr. 1- 18.

( 2R*, 3R*) - 2- ( 2, 4- dif luorf enyl) - 3^- ( pentaf luorbenzoylamino) - 1- (1H-1, 2 , 4- triazol- l-^ yl) - 2- butanol

250 mg (1,09 mmol) av pentafluorbenzoylklorid ble under om-røring tilsatt ved 0°C til en løsning av 200 mg (0,75 mmol) av (2R<*>, 3R<*>)-3-amino-2-(2,4-difluorfenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl) -2-butanol (fremstilt ved en lignende fremgangsmåte til den som er beskrevet i eksempel 3) løst i 2,5 ml pyridin. Reaksjonsblandingen ble deretter behandlet på en lignende måte som den som er beskrevet i eksempel 17, og det resulterende råprodukt ble rekrystallisert fra en blanding av etylacetat, benzen og heksan, hvorved det ble oppnådd 282 mg av tittelforbindelsen, smp. 111-116°C.

IR-spektrum (CHC£-3) vmakg cm"<1>:

3425, 1680, 1500.

NMR-spektrum (CDCJLj) $ ppm:

0,98 (3H, dublett, J = 7 Hz),

4,53 (1H, dublett, J = 14 Hz),

5,09 (1H, dublett, J = 14 Hz),

5,1 (2H, multiplett),

6,6-7,8 (4H, multiplett),

7,82 (1H, singlett),

7,85 (1H, singlett).

Eksempel 19

Forbindelse nr. 1- 91.

( 2R*, 3R*)- 3-( 4- acetylaminobenzoylamino)-2-( 2, 4- difluorfenyl)-1-( lHrl, 2 , 4- triazol- l- yl)- 2- butanol

-En lignende fremgangsmåte til den som er beskrevet i eksempel 15 ble gjentatt med unntagelse av at 85,6 mg av (2R<*>, 3R<*>)-3-amino-2-(2,4-difluorfenyl)-1-(lH-1,2,4-triazol-l-yl)-2-

butanol og 88 mg av 4-acetamidobenz.oylklorid ble anvendt, hvorved det ble oppnådd 69,7 mg av tittelforbindelsen, smp. 254-255,5°C.

NMR-spektrum [CDC£3 + <CD>3OD (3:1 etter volum)] 6ppm:

1,01 (3H, dublett, J = 7 Hz),

2,16 (3H, singlett),

4,43 (1H, dublett, J = 15 Hz),

5,5 (1H, multiplett),

5,61 (1H, dublett, J = 15 Hz),

7,12 (1H, dublett av dubletter, J = 8 & 2 Hz),

7,39 (1H, dublett, J = 2 Hz),

7,57 (1H, dublett, J = 8 Hz),

7,67 (2H, dublett, J = 9 Hz),

7,74 (1H, singlett),

7,88 (2H, dublett, J = 9 Hz),

7,99 (1H, singlett).

Eksempler 20- 23

Ved å følge en lignende fremgangsmåte til den som er beskrevet i eksempel 4 ble følgende forbindelser fremstilt (alle som racemater) ved omsetning av (2R<*>, 3R<*>)-3-amino-2-(2,4-diklorfenyl)-l-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)-2-butanol (fremstilt som beskrevet i eksempel 3) med mettede benzoylklorider hvor benzoylgruppen var substituert med forskjellige substituenter, slik som vist i tabell 3 nedenfor. De anvendte forbindelser er angitt med de numre de har i tabell 1 ovenfor.

Eksempel 24

Forbindelse nr. 1- 10.

( 2R* y 3R*)- 2-( 2, 4- diklorfenyl)- 3- [" 4-( metansulfinyl)- benzoyl-

aminoll -1- (1H-1,2 , 4-triazol^l-yl) ^2^-butanol

11,1 ' i 1 35 mg (0,19 mmol) av m-klorperbenzosyre (85% renhet) ble under omrøring tilsatt ved 0°C til en løsning av 88 mg (0,195 mmol) av (2R<*>, 3R<*>)-2-(2,4-diklorfenyl)-3-[4-metyltio)benzoylamino]-1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-2-butanol (fremstilt som beskrevet i eksempel 14) løst i 2 ml metylenklorid. Etter 15 minutter ble blandingen tynnet med etylacetat og deretter vasket med en tynnet vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og med en mettet vandig natriumkloridløsning, i nevnte rekkefølge, hvoretter den ble tørket og løsningsmidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Den resulterende krystallinske rest ble rekrystallisert fra etylacetat, hvorved det ble oppnådd 68 mg av tittelforbindelsen, smp. 206,5-207,5°C.

IR-spektrum (CHCJ?3) <v>maks cm"<1>:

3360 (bred), 1664, 1526.

NMR-spektrum { CDCS.^) $ ppm:

1,00 (3H, dublett, J = 6,5 Hz),

2.76 (3H, singlett),

4,45 (1H, dublett, J = 15 Hz),

5,5 (2H, multiplett),

5,67 (1H, dublett, J = 15 Hz),

7,03 (1H, bred dublett),

7,13 (1H, dublett av dubletter, J = 9 & 2 Hz),

7,39 (1H, dublett, J = 2 Hz),

7,58 (1H, dublett, J = 9 Hz),

7.77 (2H, dublett, J= 8 Hz),

7,80 (1H, singlett),

7,86 (1H, singlett),

8,08 (2H, dublett, J = 8 Hz).

Eksempel 25

Utgangsmateriale.

1- 3- LN-( 4- klorfenyl) aminq]- 2-( 2, 4- diklorfenyl)- 2- hydroksy-propyl - lH- l, 2, 4- triazol

En blanding av 140 mg (0,52 mmol) av 1-[2-(2,4-diklorfenyl)-2,3-epoksypropyl]-1H-1,2,4-triazol [fremstilt ved fremgangsmåten ifølge japanske patentsøknad Kokai (dvs. ålment tilgjengelig patentsøknad) 58-128.385], 133 mg (1,04 mmol) av p-kloranilin samt 0,2 ml xylen ble holdt oppvarmet ved 150°C i 5 timer under en nitrogenatmosfære. Ved slutten av dette tidsrom ble det resulterende råprodukt renset ved søylekromatografi gjennom silikagel under anvendelse av et gradientsystem av benzen og etylacetat. Fraksjonene som ble eluert med blandingene av benzen og etylacetat i området fra 3:2 til 2:3 etter volum ble inndampet under senket trykk, hvorved det ble oppnådd en krystallinsk rest som ble rekrystallisert fra en blanding av benzen og heksan, hvorved det ble oppnådd 52 mg av tittelforbindelsen, smp. 169-170°C.

NMR-spektrum [CDC43 + CD^OD (2:1 etter volum- 6ppm:

3.78 (2H, singlett),

4,70 (1H, dublett, J = 14 Hz),

5,19 (1H, dublett, J = 14 Hz),

6,54 (2H, dublett),

7,0 8 (2H, dublett),

7,15 (1H, dublett av dubletter, J = 9 & 2 Hz),

7,38 (1H, dublett, J = 2 Hz),

7,62 (1H, dublett, J = 9 Hz),

7.79 (1H, singlett),

8,04 (1H, singlett).

Eksempel 26

Forbindelse nr. 2- 1.

3- ( 4- klorfenyl) - 5- ( 2, 4- diklorf enyl) - 5- R1H- 1, 2 , 4- triazol- l- yl) - metyl] oksazolidin og oksalat derav

En blanding av 41 mg (0,103 mmol) av 1- 3-[N-(4-klorfenyl)-aminq]-2-(2,4-diklorfenyl)-2-hydroksypropyl -1H-1,2,4-triazol (fremstilt som beskrevet i eksempel 25) og 13,7 mg (0,45 mmol) paraformaldehyd løst i 4 ml toluen ble holdt oppvarmet på 90°C i 3 timer. Ved slutten av dette tidsrom ble løsningsmidlet avdestillert, og deretter ble den resulterende oljeaktige rest renset ved kolonnekromatografi gjennom 2 g silikagel under anvendelse av et gradientelueringssystem med blandinger av benzen og etylacetat i området fra 3:1 til 1:4 etter volum, hvorved det ble oppnådd 42 mg av tittelforbindelsen som en olje.

NMR-spektrum (CDCJ<|3) 6 ppm:

3,68 (1H, dublett, J = 10 Hz),

4,09 (1H, dublett, J = 10 Hz),

4.77 (2H, singlett),

4.78 (1H, dublett, J = 2,5 Hz),

5,05 (1H, dublett, J = 2,5 Hz),

6,42 (2H, dublett),

7,0-7,5 (4H, multiplett),

7,53 (1H, dublett, J = 8 Hz),

7,77 (1H, singlett),

8,05 (1H, singlett).

42 mg av oksazolidinforbindelsen som ble oppnådd slik som beskrevet ovenfor ble blandet med 20 mg oksalsyre i dietyleter, og de utfelte krystaller ble oppsamlet ved filtrering, hvorved det ble oppnådd 38 mg av oksalatet, smp. 155-161°C (med dekomponering) .

Eksempel 27

Utgangsmateriale.

1- 2-( 2, 4- diklorfenyl)^ 2- hydroksy- 3-[ n-( 4- metyltiofenyl) amino]-propyl - 1H- 1, 2, 4- triazol

En blanding av 250 mg (0,93 mmol) av 1-[ 2-(2,4-diklorfenyl)-2,3-epoksypropy T\ -1H-1,2,4-triazol (fremstilt ved fremgangsmåten ifølge japansk patentsøknad Kokai 58-128.383), 260 mg (1,87 mmol) av p-(metyltio)anilin og 0,3 ml xylen ble holdt oppvarmet ved 14 0?C i 5 timer under en nitrogenatmosfære. Ved slutten av dette tidsrom ble det resulterende råprodukt renset ved kolonnekromatografi gjennom silikagel under anvendelse av et gradientelueringssystem med blandinger av benzen og etylacetat i området fra 3:1 til 2:3, hvorved det ble oppnådd 87 mg av tittelforbindelsen som en olje.

NMR-spektrum (CDC£3) 6 ppm:

2,40 (3H, singlett),

3,5-4,2 (3H, multiplett),

4,70 (1H, dublett; J = 14 Hz),

5,09 (1H, singlett),

5,23 (1H, dublett, J = 14 Hz),

6,56 (2H, dublett),

7,15 (1H, dublett av dubletter, J = 9 & 2 Hz),

7,17 (2H, dublett)

7,35 (1H, dublett, J = 2 Hz),

7,65 (1H, dublett, J = 9 Hz),

7,82 (1H, singlett),

7,93 (1H, singlett).

Eksempel 28

Forbindelse nr. 2- 2.

5- ( 2, 4- diklorf enyl) - 3- [ 4- ( metyltio) f enyl] - 5- L"( 1H- 1, 2, 4- triazol- l-yl ) metyl] oksazoldin og oksalat derav

En blanding av 234 mg (0,572 mmol) av 1- 2-(2,4-diklorfenyl)-2-hydroksy-3-[N-(4-metyltiofenyl)aminq]propyl -1H-1,2,4-triazol (fremstilt som beskrevet i eksempel 27) og 76 mg (2,53 mmol) paraformaldehyd i toluen ble holdt oppvarmet ved 90°C i 2 timer. Løsningsmidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk, hvoretter resten ble renset ved kolonnekromatografi gjennom silikagel under anvendelse av et gradientelueringssystem med blandinger av benzen og etylacetat i området fra 3:2 til 1:4 etter volum, hvorved det ble oppnådd 240 mg av tittelforbindelsen som en olje.

IR-spektrum (CHCJl3) vmaks cm"1:

1600, 1500.

NMR-spektrum (CDC£3) & ppm:

2,40 (3H, singlett),

3,70 (1H, dublett, J = 10 Hz),

4,10 (1H, dublett, J = 10 Hz),

4.79 (2H, singlett),

4.80 (1H, dublett, J = 2,5 Hz),

5,09 (1H, dublett, J = 2,5 Hz),

6,4 6 (2H, dublett),

7,1-7,5 (4H, multiplett).

7,53 (1H, dublett, J = 8 Hz),

7,76 (1H, singlett),

8,06 (1H, singlett).

80 mg (0,19 mmol) av oksazolidinforbindelsen som ble oppnådd slik som beskrevet ovenfor ble blandet med 34 mg (0,38 mmol) oksalsyre i dietyleter, og de utfelte krystaller ble oppsamlet ved filtrering, hvorved det ble oppnådd 76 mg oksalat av tittelforbindelsen, smp. 162-165°C.

Eksempel 29

Forbindelse nr. 2^- 3.

5- ( 2, 4- diklorf enyl) - 3- Qt- ( metansulf inyl) f enyl"] - 5- R lH- 1, 2 f 4- triazol- l- yl) metyl] oksazolidin

14,2 mg (0,082 mmol) av m-klorperbenzosyre ble under om-røring tilsatt ved 0°C til en løsning av 31,5 mg (0,075 mmol) av 5-(2,4-diklorfenyl)-3-£4-(metyltio)fenyiQ -5-R1H-1,2,4-triazol-l-yl) metyl] oksazolidin (fremstilt som beskrevet i eksempel 28) løst i 0,8 ml metylenklorid, og blandingen fikk stå i 30 minutter. Ved slutten av dette tidsrom ble en vandig løsning av natriumsulfitt tilsatt til reaksjonsblandingen, og blandingen ble deretter ekstrahert med kloroform. Ekstrakten ble vasket med en mettet vandig natriumkloridløsning og tørket. Løsningsmidlet ble deretter fjernet ved destillasjon under senket trykk, og resten ble renset ved kolonnekromatografi gjennom silikagel under anvendelse av etylacetat som inneholdt økende volumer på fra 10 til 30 volum% etanol som elueringsmiddel, hvorved det ble oppnådd 31 mg av tittelforbindelsen, som ble rekrystallisert fra en blanding av benzen og etylacetat, hvorved det ble oppnådd 13 mg av en dia-stereomer med smeltepunkt 181-186°C.

NMR-spektrum (CDC£3) 6ppm:

2,68 (3H, singlett),

3,83 (1H, dublett, J = 10 Hz),

4,19 (1H, dublett, J = 10 Hz),

4,70 (1H, dublett, J = 14 Hz),

4,92 (1H, dublett, J = 2,5 Hz),

4,95 (1H, dublett, J = 14 Hz),

5,14 (1H, dublett, J = 2,5 Hz),

6,60 (2H dublett),

7,25 (1H, dublett av dubletter, J = 9 & 2 Hz),

7,50 (1H, dublett, J = 2 Hz),

7,55 (2H, dublett),

7,58 (1H, dublett, J = 9 Hz),

7,79 (1H, singlett),

8,09 (1H, singlett).

Eksempel 30

Forbindelse nr. 2- 4.

5- ( 2, 4- diklorf enyl) - 3- [ 4- ( metansulf ony 1) fenyl] *- 5- £( lH- 1, 2 , 4- triazol^ l- yl) metyl] oksazolidin 3 7,8 mg (0,22 mmol) av m-klorperbenzosyre ble under om-røring og kjøling med is tilsatt til en løsning av 80 mg (0,18 mmol) av 5-(2 ,4-diklorf enyl) -3-£4-(metansulf inyl) f enyf]-5- Q( 1H-1,2,4-triazol-l-yl)mety]Tloksazolidin (fremstilt som beskrevet i eksempel 29) løst i 2,5 ml metylenklorid, og blandingen ble om-rørt i 1 time. Ved slutten av dette tidsrom ble en vandig løsning av natriumsulfitt tilsatt til reaksjonsblandingen, som deretter ble ekstrahert med kloroform. Ekstrakten ble vasket med en vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og med en mettet vandig natriumkloridløsning, i nevnte rekkefølge, og tørket. Løsnings-midlet ble deretter fjernet ved destillasjon under senket trykk, og den krystallinske rest ble rekrystallisert fra etylacetat, hvorved det ble oppnådd 60 mg av tittelforbindelsen, smp. 193-196°C.

NMR-spektrum (CDC£3) 6 ppm:

2,98 (3H, singlett),

3,88 (1H, dublett, J = 10 Hz),

4,20 (1H, dublett, J = 10 Hz),

4,68 (1H, dublett, J = 15 Hz),

4.94 (1H, dublett, J = 2,5 Hz),

4.95 (1H, dublett, J = 15 Hz),

5,13 (1H, dublett, J = 2,5 Hz),

6,50 (2H, dublett),

7,23 (1H, dublett av dubletter, J = 9 & 2 Hz),

7,49 (1H, dublett, J = 2 Hz),

7,55 (1H, dublett, J = 9 Hz),

7,75 (2H, dublett),

7,77 (1H, singlett),

8,05 (1H, singlett).

Eksempel 31

Utgangsmateriale.

5-( 2, 4- difluorfenyl)- 5- DlH^ l, 2 , 4- triazol- l- yl) metyl] oksazolidin

En blanding av 400 mg (1,57 mmol) av l-amino-2-(2,4-difluorfenyl)-3-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-2-propanol (fremstilt ved en lignende fremgangsmåte som er beskrevet i japansk patentsøknad Kokai 59-62.574), 78 mg (2,6 mmol) paraformaldehyd og 15 ml toluen ble omrørt ved 80°C i 2 timer. Ved slutten av dette tidsrom ble blandingen avkjølt, det gjenværende paraformaldehyd ble avfiltrert, og filtratet ble befridd for løsningsmidlet ved avdampning under senket trykk, hvorved det ble oppnådd 420 mg av tittelforbindelsen som en olje.

Eksempel 32

Forbindelse nr. 2- 5.

3- ( 4- klorbenzoy1)- 5-( 2, 4- difluorfenyl)- 5^ Q1H- 1, 2, 4- triazol- l- yl)-metyl] oksazolidin og oksalat derav 53 mg (0,53 mmol) trietylamin og 92 mg (0,53 mmol) av 4- klorbenzoylklorid ble under kjøling med is tilsatt til en løsning av 140 mg (0,33 mmol) av 5-(2,4-difluorfenyl)-5-QlH-l,2,4-triazol-l-yl)metyr]oksazolidin (fremstilt som beskrevet i eksempel 31) løst i 1 ml metylenklorid, og blandingen ble under kjøling med is omrørt i 20 minutter. Ved slutten av dette tidsrom ble 0,2 ml metanol tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt i 20 minutter under kjøling med is. Reaksjonsblandingen ble deretter delt mellom etylacetat og en vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat. Det fraskilte organiske sjikt ble vasket med en mettet vandig natriumkloridløsning, tørket og deretter konsentrert ved inndampning under senket trykk. Resten ble rekrystallisert fra en blanding av kloroform og heksan, hvorved det ble oppnådd 106 mg av tittelforbindelsen, smp. 152-155°C.

Elementæranalyse:

Beregnet for C^gH^CAF-jC^N^:

C: 56,38%; H: 3,73%; N: 13,84%.

Funnet: C: 56,37%; H: 3,68%; N: 13,40%.

NMR-spektrum ( CDCi^) 6ppm:

4,00 (1H, dublett, J = 12 Hz),

4,31 (1H, dublett, J = 12 Hz),

4,48 (1H, dublett, J = 15 Hz),

4,6 8 (1H, dublett, J = 15 Hz),

5,0-5,3 (2H, multiplett),

6,5-7,5 (3H, multiplett),

7,40 (4H, singlett),

7,82 (1H, singlett),

8,03 (1H, singlett).

108 mg av forbindelsen som ble oppnådd slik som beskrevet ovenfor ble løst i etylacetat, og 25 mg oksalsyre ble tilsatt til løsningen. Konsentrering av blandingen ved inndampning under senket trykk ga 107 mg av oksalatet av tittelforbindelsen, smp. 150-155°C.

Eksempel 33

Forbindelse nr. 2^- 6.

3-( 2, 4- diklorbenzoyl)- 5-( 2, 4- difluorfenyl)- 5- plH- 1, 2, 4- triazol-l- yl )) metyl] oksazolidin og oksalat derav

150 mg (0,72 mmol) av 2,4-diklorbenzoylklorid ble under kjøling med is tilsatt til en løsning av 138 mg (0,52 mmol) av 5-(2,4-difluorfenyl)-5-01H-1,2,4-triazol-l-yl)metyl]oksazolidin (fremstilt som beskrevet i eksempel 31) løst i 2 ml pyridin. Blandingen ble deretter omrørt ved samme temperatur i 3 0 minutter, hvoretter 1 ml etanol ble tilsatt til den, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 10 minutter. Deretter ble løsnings-midlet fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble delt mellom etylacetat og en vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat. Det organiske sjikt ble vasket med en mettet vandig natriumkloridløsning, tørket og deretter konsentrert ved inn-

dampning under senket trykk. Resten ble renset ved preparativ tynnsjiktskromatografi under anvendelse av etylacetat som frem-kallingsløsningsmiddel, hvorved det ble oppnådd 98 mg av tittelforbindelsen som en olje.

NMR-spektrum (CDCJL^) s ppm:

3,76 (2 x 0,5H, singlett),

3,9-4,4 (2 x 0,5H, multiplett),

4.5- 4,7 (2H, multiplett),

4,82 (2 x 0,5H, singlett),

5,31 (2 x 0,5H, singlett),

6.6- 7,6 (6H, multiplett),

7,86 (1H, singlett),

8,04 (0,5H, singlett),

8,09 (0,5H, singlett).

98 mg av forbindelsen som ble oppnådd slik som beskrevet ovenfor ble løst i etylacetat, og 23 mg oksalsyre ble tilsatt til løsningen. Etter avdestillering av løsningsmidlet under senket trykk ble 96 mg av oksalatet av etylforbindelsen oppnådd som et skum.

Eksempel 34

Utgangsmateriale.

( 4R*, 5R*)- 5-( 2, 4- diklorfenyl)- 4- metyl- 5- R1H- 1, 2, 4- triazol- l-yDmetyrj oksazolidin

En blanding av 4,00 g (13,3 mmol) av (2R<*>, 3R<*>)-3-amino-2-(2,4-diklorfenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-2-butanol (fremstilt som beskrevet i eksempel 3) og 400 mg (13,3 mmol) paraformaldehyd ble kokt med tilbakeløp i 400 ml benzen i 3 timer. Deretter ble løsningsmidlet fjernet ved destillasjon under senket trykk, hvorved det ble oppnådd 4,16 g av tittelforbindelsen som en olje.

Eksempel 3 5

Forbindelse nr. 2- 10.

( 4R*, 5R*)- 3-( 4- klorbenzoyl)- 5- < 2, 4- diklorfenyl)- 4- metyl- 5- R 1H-1, 2, 4- triazol- l- yl) metyl] oksazolidin og oksalat derav

350 mg (2,00 mmol) av 4-klorbenzoylklorid ble under kjøling med is og omrøring tilsatt til en løsning av 420 mg (1,34 mmol) av (4R<*>, 5R<*>)-5-(2,4-diklorfenyl)-4-metyl-5-[jlH-l,2,4-triazol-l-yl)metyI2oksazolidin (fremstilt som beskrevet i eksempel 34) løst i 10 ml pyridin. Etter 1 time ble 0,8 ml metanol tilsatt til blandingen, som deretter ble omrørt i 10 minutter. Ved slutten av dette tidsrom ble løsningsmidlet fjernet ved destillasjon under senket trykk, og en tynnet vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat ble tilsatt til resten. Den resulterende blanding ble deretter ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble tørket og deretter konsentrert ved inndampning under senket trykk. Resten ble renset ved kolonnekromatografi gjennom silikagel under anvendelse av et gradientelueringssystem med blandinger av benzen og etylacetat i området fra 6:1 til 1:1 etter volum, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd som krystaller. Disse ble rekrystallisert fra en blanding av etylacetat og heksan, hvorved det ble oppnådd 360 mg ren prøve, smp. 166-167°C.

IR-spektrum (CHCJi3) v maks cm-1:

1640.

NMR-spektrum (CDCJt3) 6 ppm:

1,03 (3H, dublett, J = 6,5 Hz),

4,50 (1H, dublett, J = 16 Hz),

4,95 (1H, dublett, J = 16 Hz),

5,25 (3H, bred),

7,0-7,7 (9H, multiplett).

150 mg av amidforbindelsen som ble oppnådd slik som beskrevet ovenfor og 35 mg oksalsyre ble løst i etylacetat, og løsningen ble konsentrert ved inndampning under senket trykk, hvorved det ble oppnådd 157 mg av oksalatet at tittelforbindelsen, smp. 138-140°C.

Eksempel 36

Utgangsmateriale.

( 4Rf 5R)- 5-( 2, 4- diklorfenyl)- 4- metyl- 5- RlH- 1, 2 , 4- triazol- l- yl)-metyl3 oksazolidin

Ved å følge en lignende fremgangsmåte som den som er beskrevet i eksempel 34 ble 420 mg av tittelforbindelsen oppnådd som en olje ut fra 400 mg av (2R, 3R)~3-amino-2-(2,4-diklorfenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-2-butanol R -)-enantiomer]

(fremstilt som beskrevet i eksempel 9) og 40 mg paraformaldehyd.

Eksempel 3 7

Forbindelse nr. 2- 10.

( 4R, 5R)- 3-( 4- klorbenzoy1)- 5-( 2, 4- diklorfenyl)-4-metyl-5- R1H-1, 2, 4- triazol- l- yl) metyl] oksazolidin og oksalat derav

En lignende fremgangsmåte som den som er beskrevet i eksempel 35 ble gjentatt med unntagelse av 420 mg av (4R, 5R)-5-(2,4-diklorfenyl)-4-metyl-5-R1H-1,2,4-triazol-l-yl)metyl]oksazolidin R-)enantiomer] (fremstilt som beskrevet i eksempel 36) og 350 mg 4-klorbenzoylklorid ble anvendt, hvorved 370 mg av tittelforbindelsen ble oppnådd som en olje.

Spesifikk dreining: Ta] 25 = + 5,42° (c = 1,07, CHCJL).

D

205 mg av det optisk aktive amid som ble oppnådd slik som beskrevet ovenfor ble blandet med 41 mg av oksalsyre i etylacetat, hvorved det ble oppnådd 150 mg av oksalatet av tittelforbindelsen, smp. 122-126°C.

Eksempel 38

Utgangsmateriale.

(4R<*>f 5R*)-5-( 2, 4- difluorfenyl)- 4- metyl- 5- R1H- 1, 2, 4^ triazol-l-yl) metyl] oksazolidin

Ved å følge en lignende fremgangsmåte som den som er beskrevet i eksempel 34 ble 1,10 g av tittelforbindelsen oppnådd som en olje ut fra 1,00 g av (2R<*>, 3R<*>)-3-amino-2-(2,4-difluorfenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-2-butanol (fremstilt ved en lignende fremgangsmåte som den som er beskrevet i eksempel 3) og 0,13 g paraformaldehyd.

Eksempel 39

Forbindelse nr. 2- 7.

( 4R*, 5R*)- 3-( 4- klorbenzoy1)- 5-( 2, 4- difluorfenyl)-4-metyl-5-RlH- 1, 2, 4- triazol- l- yl) metylj oksazolidin og oksalat derav

144 mg (0,82 mmol) av 4-klorbenzoylklorid ble under om-røring ved 0°C tilsatt til en løsning av 155 mg (0,55 mmol) av (4R<*>, 5R<*>)-5-(2,4-difluorfenyl)-4-metyl-5-R1H-1,2,4-triazol-l-yl )mety Y] oksazolidin (fremstilt som beskrevet i eksempel 38) løst i 2 ml pyridin. Blandingen ble deretter behandlet på samme måte som beskrevet i eksempel 35, hvorved det ble oppnådd et råprodukt. Dette ble renset ved kolonnekromatografi gjennom silikagel under anvendelse av en 1:3 volumblanding av heksan og etylacetat som elueringsmiddel, hvorved det ble oppnådd 204 mg av tittelforbindelsen som en olje.

IR-spektrum (CHC£3) vmaks cm"<1>:

1638.

NMR-spektrum (CDC£3) 5 ppm:

1,01 (3H, dublett, J = 7 Hz),

4,55 (2H, singlett),

4,8-5,5 (3H, multiplett),

6,6-8,0 (9H, multiplett).

40 mg oksalsyre ble tilsatt til en løsning av 150 mg av amidforbindelsen som ble oppnådd slik som beskrevet ovenfor løst i etylacetat. Blandingen ble avkjølt, hvorved det dannet seg et bunnfall som ble oppsamlet ved filtrering, hvorved det ble oppnådd 158 mg av oksalatet av tittelforbindelsen, smp. 161-164°C.

Eksempel 4 0

Forbindelse nr. 2- 11.

( 4R*, 5R*) - 5- ( 2 , 4 ^ di f luorf enyl) r- 4^ mety 1- 3^- ( pentaf luorbenzoyl) - 5-QlH- 1, 2, 4- triazol^ l^- yl) metyr3 oksazolidin og oksalat derav

245 mg (1,06 mmol) av pentafluorbenzoylklorid ble under om-røring ved 0°C tilsatt til en løsning av 200 mg (0,71 mmol) av (4R<*>, 5R<*>)-5-(2,4-difluorfenyl)-4-metyl-5-Q1H-1,2,4-triazol-l-yl )metyl]oksazolidin (fremstilt som beskrevet i eksempel 38) løst i 2,5 ml pyridin, og blandingen fikk stå i 1 time. Deretter ble 0,5 ml metanol tilsatt, og blandingen fikk stå ved 0°C i 10 minutter. Løsningsmidlet ble deretter avdestillert fra reaksjonsblandingen under senket trykk, og resten ble løst i etylacetat. Den resulterende løsning ble vasket med en mettet vandig natrium-kloridløsning, tørket og deretter konsentrert ved inndampning under senket trykk. Den resulterende rest ble renset ved kolonnekromatografi gjennom silikagel under anvendelse av en 3:1 volumblanding av benzen og etylacetat som elueringsmiddel, hvorved det ble oppnådd 291 mg av tittelforbindelsen som en olje.

NMR-spektrum (CDC^3) j ppm:

0,92 (1,5H, dublett, J = 7 Hz),

1,11 (1,5H, dublett, J = 7 Hz),

4,2 (0,5H, multiplett),

4,60 (2H, singlett),

5,0 (0,5H, multiplett),

5,14 (1H, singlett),

5,4 5 (0,5H, dublett, J = 6 Hz),

5,75 (0,5H, dublett, J = 6 Hz),

6,6-7,5 (3H, multiplett),

7,62 (0,5H, singlett),

7,68 (0,5H, singlett),

7,71 (0,5H, singlett),

7,77 (0,5H, singlett).

50 mg oksalsyre ble tilsatt til en løsning av 200 mg av amidforbindelsen som ble oppnådd slik som beskrevet ovenfor løst i etylacetat, og blandingen ble avkjølt, hvorved det dannet seg et bunnfall som ble oppsamlet ved filtrering, hvorved det ble oppnådd 225 mg av oksalatet av tittelforbindelsen, smp. 140°C (med dekomponering).

Eksempel 41

Forbindelse nr. 2- 8.

( 4R*, 5R*)^ 5-( 2, 4- difluorfenyl)-4-metyl-5- Q1H- 1, 2, 4- triazol- l-yl) mety 1 ]- 3- £4-( trifluormetyl ) benzoyiQ oksazolidin og oksalat derav

206 mg (0,99 mmol) av 4-(trifluormetyl)benzoylklorid ble under omrøring ved 0°C tilsatt til en løsning av 185 mg (0,66 mmol) av (4R<*>, 5R<*>)-5-(2,4-difluorfenyl)-4-metyl-5-QlH-1,2,4-triazol-l-yl)metyr]oksazolidin (fremstilt som beskrevet i eksempel 38) løst i 2,5 ml pyridin. Reaksjonsblandingen ble deretter behandlet på samme måte som beskrevet i eksempel 40, hvorved det ble oppnådd et råprodukt. Dette ble renset ved kolonnekromato-

grafi gjennom silikagel under anvendelse av en 3:1 volumblanding av benzen og etylacetat som elueringsmiddel, hvorved det ble oppnådd 245 mg av tittelforbindelsen som en olje.

IR-spektrum (CHCi3) vmakg cm-1:

1645.

NMR-spektrum (CDCJ£3) 6ppm:

1,01 (3H, dublett, J = 6 Hz),

4,55 (2H, singlett),

4,9-5,5 (3H, multiplett),

6,6-7,6 (3H, multiplett),

7,6-7,9 (6H, multiplett).

50 mg oksalsyre ble tilsatt til en løsning av 220 mg av amidforbindelsen som ble oppnådd slik som beskrevet ovenfor løst i etylacetat. Blandingen ble deretter avkjølt, hvorved det dannet seg et bunnfall som ble oppsamlet ved filtrering, hvorved det ble oppnådd 242 mg av oksalatet av tittelforbindelsen, smp. 176-179°C.

Eksempel 42

Forbindelse nr. 1- 25.

( 2R*, 3R*)- 3-( 4- klorbenzoyloksy)- 2-( 2, 4- diklorfenyl)- 1-( 1H- 1, 2, 4-triazol- l- yl)- 2- butanol

118 mg (,067 mmol) av 4-klorbenzoylklorid ble under kjøling med is tilsatt til en suspensjon av 164 mg (0,54 mmol) av (2R<*>, 3R<*>)-2-(2,4-diklorfenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-2,3-butandiol (fremstilt ved fremgangsmåten som er beskrevet sammendraget fra det 8. symposium i medisinsk kjemi, Osaka, 1986, p. 9) i 4 ml pyridin og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 40 minutter. I løpet av dette tidsrom løste utgangsmaterialet seg gradvis, hvorved det dannet seg en løsning. Løsningsmidlet ble deretter fjernet ved destillasjon under senket trykk, og resten ble delt mellom etylacetat og en vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat. Det organiske sjikt ble vasket med en mettet vandig natrium-kloridløsning, tørket og deretter befridd fra løsningsmidlet ved

inndampning under senket trykk. Resten ble rekrystallisert fra en blanding av etylacetat og heksan, hvorved det ble oppnådd 207 mg av tittelforbindelsen, smp. 214-215°C.

IR-spektrum (CHCfi3) vmaks cm<-1>:

3400, 1715, 1502, 1270.

NMR-spektrum (CDC£.3) 6 ppm:

1,13 (3H, dublett, J = 7 Hz),

4,54 (1H, dublett, J = 15 Hz),

5,51 (1H, dublett, J = 15 Hz),

6,27 (1H, kvartett, J = 7 Hz),

7,0-8,2 (9H, multiplett).

Eksempel. 43

Utgangsmateriale.

( 2R*, 3S*)- 2-( 2, 4- diklorfenyl)-3-metyl-2- Q1H- 1, 2, 4- triazol- l-yl ) metyl] - oksiran

535 mg (12,3 mmol) natriumhydrid (som en 55 vektprosentig suspensjon i mineralolje) ble vasket med tørr heksan og deretter suspendert i 6 ml dimetylformamid. Suspensjonen ble deretter av-kjølt med is. En løsning av 4,77 g (12,5 mmol) av (2R<*>, 3R<*>)-2-(2,4-diklorfenyl)-3-metansulfonyloksy)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-2-butanol (fremstilt som beskrevet i eksempel 1) i 48 ml dimetylformamid ble deretter tilsatt dråpevis under omrøring til suspensjonen. Reaksjonsblandingen ble deretter omrørt ved samme temperatur i 30 minutter, hvoretter den ble helt i 300 ml isvann og ekstrahert med benzen. Den organiske ekstrakt ble vasket med en mettet vandig natriumkloridløsning og deretter inndampet under senket trykk for fjerning av løsningsmidlet, hvorved det ble oppnådd 3,50 g av tittelforbindelsen som en olje.

NMR-spektrum (CDCJJ^) 6 ppm:

1,63 (3H, dublett, J = 6 Hz),

3,18 (1H, kvartett, J = 6 Hz),

4,37 (1H, dublett, J = 15 Hz),

4,99 (1H, dublett, J = 15 Hz),

6,90 (1H, dublett, J = 8 Hz),

7,11 (1H, dublett av dubletter, J = 8 & 2 Hz),

7,3 8 (1H, dublett, J = 2 Hz),

7,83 (1H, singlett),

7,99 (1H, singlett).

Eksempel 44

Utgangsmateriale.

( 2R*, 3R*)- 2-( 2, 4- diklorfenyl)- 3-( 4- metoksybenzyltio)- 1-( 1H-1, 2, 4- triazol- l- yl)- 2- butanol

1,09 g natriumhydrid (som en 55 vektprosentig suspensjon i mineralolje) ble vasket med tørr heksan, hvoretter det ble suspendert i 31 ml dimetylformamid og avkjølt med is. 4,86 g (31,5 mmol) av 4-metoksy-a-toluentiol ble deretter tilsatt dråpevis til suspensjonen, og den resulterende reaksjonsblanding ble omrørt i 7 minutter under kjøling med is, hvoretter den ble omrørt ved romtemperatur i 2 0 minutter. Ved slutten av dette tidsrom ble en løsning av 3,58 g (12,6 mmol) av (2R<*>, 3R<*>)-2-(2,4-diklorfenyl)-3-metyl-2-OlH-1,2,4-triazol-l-yl)metyr] oksiran (fremstilt som beskrevet i eksempel 43) i 26 ml dimetylformamid tilsatt til blandingen, som deretter ble omrørt ved 60°C i 45 minutter. Den fikk deretter kjølne til romtemperatur, ble helt i 340 ml is-vann og deretter ekstrahert med benzen. Den oganiske ekstrakt ble vasket med vann og med en mettet vandig løsning av natriumklorid, i nevnte rekkefølge, tørket og deretter befridd for løsnings-midlet ved inndampning under senket trykk. Råproduktet ble renset ved kolonnekromatografi gjennom 75 g silikagel under anvendelse av et gradientelueringssystem med blandinger av etylacetat og heksan i området fra 3:7 til 1:1 etter volum, hvorved det ble oppnådd 4,10 g av tittelforbindelsen som en olje.

IR-spektrum (væskeformet film) v , cm-1:

3400, 1615, 1586, 1517.

NMR-spektrum (CDCÅ^) 6ppm:

1,03 (3H, dublett, J = 7 Hz),

3,64 (1H, kvartett, J = 7 Hz),

3,82 (5H, singlett),

4,85 (1H, singlett),

4,94 (2H, singlett),

6,90 (2H, dublett, J = 9 Hz),

7,05 (1H, dublett av dubletter, J = 9 & 2 Hz),

7,23 (1H, dublett, J = 2 Hz),

7,33 (2H, dublett, J = 9 Hz),

7,49 (1H, dublett, J = 9 Hz),

7,72 (2H, singlett).

Eksempel 45

Utgangsmateriale.

( 2R*, 3R*)- 2-( 2, 4- diklorfenyl)- 3- merkapto- l-( lH- 1, 2, 4- triazol- l-yl) - 2- butanol

En blanding av 2,19 g (5,00 mmol) av (2R<*>, 3R<*>)-2-(2,4-diklorf enyl )-3-(4-metoksybenzyltio)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-2-butanol (fremstilt som beskrevet i eksempel 44), 5,4 g anisol, 28,5 g trifluoreddiksyre og 1,65 g trifluormetansulfonsyre ble omrørt ved romtemeperatur i 17 minutter. Ved slutten av dette tidsrom ble reaksjonsblandingen konsentrert ved inndampning under senket trykk, og resten ble blandet med en tynnet vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og deretter ekstrahert med etylacetat. Den organiske ekstrakt ble vasket med en mettet vandig natrium-kloridløsning, tørket og deretter befridd for løsningsmidlet ved destillasjon under senket trykk, hvorved det ble oppnådd 2,67 g av en oljeaktig blanding som inneholdt tittelforbindelsen.

Eksempel 4 6

Forbindelse nr. 1- 2 6.

( 2R*, 3R*)- 2-( 2, 4- diklorfenyl)- 1-( 1H- 1,, 2, 4- triazol- l- yl)- 3- £4-( trifluormetyl) benzoyltio]- 2^ butanol

1,40 g (6,7 mmol) av 4-(trifluormetyl)benzoylklorid ble under kjøling med is og omrøring tilsatt til en løsning av 2,67 g av den i eksempel 45 beskrevne blanding inneholdende (2R<*>, 3R<*>)-2-(2,4-diklorfenyl)-3-mekapto-1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-2-butanol (tilsvarende 5,0 mmol av nevnte forbindelse) løst i 26 ml pyridin. Blandingen ble deretter omrørt ved samme temperatur i 30 minutter og ved romtemperatur i 50 minutter, hvoretter den ble avkjølt med is, og 2,5 ml metanol ble tilsatt til den. Den ble deretter omrørt i 10 minutter. Reaksjonsblandingen ble deretter befridd for løsningsmidlet ved destillasjon under senket trykk, og resten ble blandet med en tynnet vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og ekstrahert med etylacetat. Den organiske ekstrakt ble vasket med en mettet vandig natriumkloridløsning, tørket og deretter inndampet for fjerning av løsningsmidlet. Den krystallinske rest ble rekrystallisert fra metanol, hvorved det ble oppnådd 0,85 g av tittelforbindelsen, smp. 161-164°C.

IR-spektrum (CHCJ«L3) vmaks cm-1:

3350, 1650.

NMR-spektrum (CDCX^) 6 ppm:

1,18 (3H, dublett, J = 7 Hz),

4,67 (1H, dublett, J = 14 Hz),

5,15 (1H, kvartett, J = 7 Hz),

5,4 ( 1H, bred),

5,60 (1H, dublett, J = 14 Hz),

7,12 (1H, dublett av dubletter, J = 8 & 2 Hz),

7,40 (1H, dublett, J = 2 Hz),

7,58 (1H, dublett, J = 8 Hz),

7,78 (2H, dublett, J = 8 Hz),

7,87 (2H, singlett),

8,2 (2H, dublett, J = 8 Hz).

Eksempel 47

Utgangsmateriale.

( 2R*, 3R*)- 2-( 2, 4- difluorfenyl)- 3-( metansulfonyloksy)- 1-( 1H-1, 2 , 4- triazol- l- yl)- 2- butanol

8,0 g (70 mmol) av metansulfonylklorid ble ved 0°C i løpet av 3 minutter tilsatt under omrøring til en løsning av 15,0 g (55,7 mmol) av (2R<*>, 3R<*>)-2-(2,4-difluorfenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl ) -2 , 3-butandiol (fremstilt ved fremgangsmåten som er beskrevet i sammendragene fra det 8. symposium for medisinsk kjemi, Osaka, 1986, p. 9) løst i 350 ml pyridin, og blandingen ble om-rørt i 1,5 timer ved samme temperatur. Ved slutten av dette tidsrom ble reaksjonsblandingen befridd for pyridinet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble blandet med en tynnet vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og ekstrahert med dietyleter. Ekstrakten ble tørket og deretter konsentrert ved inndampning under senket trykk, hvorved det ble oppnådd 18,5 g av tittelforbindelsen, smp. 122-125°C.

IR-spektrum (CHCJlg) vmaks cm-1:

3400, 1620, 1500.

NMR-spektrum (CDCjt3) 6ppm:

1,27 (3H, dublett, J = 6,5 Hz),

3,09 (3H, singlett),

4,70 (1H, dublett, J = 14 Hz),

5,03 (1H, bred dublett, J = 14 Hz),

5,35 (1H, kvartett, J = 6,5 Hz),

6,5-7,6 (3H, multiplett),

7,80 (1H, singlett),

7,96 (1H, singlett).

Eksempel 48

Utgangsmateriale.

( 2R*, 3R*)- 2-( 2, 4- difluorfenyl)- 3-( 4- metoksybenzyltio)- 1-( 1H-1, 2 , 4- triazol- l- yl)- 2- butanol 9 85 mg (22,6 mmol) natriumhydrid (som en 55 vektprosentig suspensjon i mineralolje) ble vasket medtørr heksan og deretter suspendert i 20 ml dimetylformamid. 2,72 g (17,6 mmol) av 4-metoksy- -toluentiol ble deretter tilsatt til suspensjonen under kjøling med is, og den resulterende blanding ble omrørt ved samme temperatur i 5 minutter og deretter ved romtemperatur i 15 minutter. Ved slutten av dette tidsrom ble en løsning av 2,45 g (7,05 mmol) av (2R<*>, 3R<*>)-2-(2,4-difluorfenyl)-3-(metansulfonyloksy)-l-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)-2-butanol (fremstilt som beskrevet i eksempel 47) i 25 ml dimetylformamid tilsatt til blandingen, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen ble deretter helt i 200 ml is-vann og ekstrahert med benzen. Den organiske ekstrakt ble vasket med is-vann og med en mettet vandig natriumkloridløsning, i nevnte rekkefølge, hvoretter den ble tørket og deretter befridd for løsningsmidlet ved destillasjon under senket trykk. Den resulterende rest ble renset ved kolonnekromatografi gjennom 4 0 g silikagel under anvendelse av en 2:3 volumblanding av etylacetat og heksan som elueringsmiddel, hvorved det ble oppnådd 1,75 g av tittelforbindelsen som en olje.

IR-spektrum (CHCJl3) vnaks cm-1:

3420, 1612, 1510, 1500.

NMR-spektrum (CDC?3) 6 ppn:

1,12 (3H, dublett, J = 7 Hz),

3,18 (1H, kvartett, J = 7 Hz),

3,79 (5H, singlett),

4,37 (1H, dublett, J = 14 Hz),

4,98 (1H, dublett, J = 14 Hz),

6,5-7,6 (3H, multiplett),

7,75 (2H, singlett).

Eksempel 49

Utgangsmateriale.

( 2R* , 3R*)- 2-( 2, 4- difluorfenyl)- 3- merkapto- l-( lH- 1, 2, 4- triazol-l- yl )- 2- butanol

En blanding av 300 mg (0,74 mmol) av (2R<*>, 3R<*>)-2-(2,4-di-f luorf enyl)-3-( 4-metoksybenzy lt io)-.l- (1H-1,2,4-triazol-l-yl)-2-butanol (fremstilt som beskrevet i eksempel 48), 0,8 g anisol, 4,2 g trifluoreddiksyre og 24 4 mg trifluormetansulfonsyre ble om-rørt i 2 5 minutter under kjøling med is. Ved slutten av dette tidsrom ble blandingen konsentrert ved inndampning under senket trykk, og den resulterende rest ble dannet med en tynnet vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og deretter ekstrahert med etylacetat. Den organiske ekstrakt ble vasket med en mettet vandig natriumkloridløsning, tørket og deretter befridd for løs-ningsmidlet ved destillasjon under senket trykk, hvorved det ble oppnådd 337 mg av en oljeaktig substans inneholdende tittelforbindelsen.

NMR-spektrum (CDCJt3) 6 ppm:

1,18 (3H, dublett, J = 7 Hz),

1,94 (1H, dublett av dubletter, J = 10 & 1,5 Hz),

3,4 6 (1H, dublett av kvartetter, J = 10 & 7 Hz),

4.79 (1H, dublett, J = 14 Hz),

4,8 (1H, bred),

5,02 (1H, dublett, J = 14 Hz),

6,5-7,0 (2H, multiplett),

7,1-7,6 (1H, multiplett),

7,78 (1H, singlett),

7.80 (1H, singlett).

Eksempel 50

Forbindelse nr. 1- 29.

( 2R*, 3R*)- 3-( 4- klorbenzoyltio)- 2-( 2, 4- difluorfenyl)- 1-( 1H- 1, 2, 4-triazol- l- yl)- 2- butanol 91 mg (0,52 mmol) av 4-klorbenzoylklorid ble under omrøring og kjøling med is tilsatt til en løsning av 180 mg av blandingen inneholdende (2R<*>, 3R<*>)-2-(2,4-difluorfenyl)-3-merkapto-l-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-2-butanol som er beskrevet i eksempel 49, (noe som tilsvarte 0,37 mmol av nevnte forbindelse) løst i 2 ml pyridin. Blandingen ble deretter omrørt ved samme temperatur i 30 minutter og ved romtemperatur i 3 0 minutter, hvoretter den igjen ble avkjølt med is. 0,2 ml metanol ble deretter tilsatt, og den resulterende blanding ble omrørt i 10 minutter. Reaksjonsblandingen ble deretter befridd for løsningsmidlet ved destillasjon under senket trykk. Den resulterende rest ble blandet med en tynnet vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og ekstrahert med etylacetat. Den organiske ekstrakt ble vasket med en mettet vandig natriumkloridløsning, tørket og deretter inndampet under senket trykk for fjerning av løsningsmidlet. Den resulterende krystallinske rest ble rekrystallisert fra en 1:1 volumblanding av dietyleter og heksan, hvorved det ble oppnådd 79 mg av tittelforbindelsen som krystaller, smp. 139-140°C.

IR-spektrum (KBr) vmakg cm-1:

3400, 1667.

NMR-spektrum (CDCi^) & ppm:

1.19 (3H, dublett, J = 7 Hz),

4,60 (1H, bred kvartett, J = 7 Hz),

4,69 (1H, dublett, J = 15 Hz),

5,04 (1H, dublett, J = 15 Hz),

5.20 (1H, dublett, J = 1,5 Hz),

6,6-7,1 (2H, multiplett),

7,2-7,7 (1H, multiplett),

7,47 (2H, dublett, J = 9 Hz),

7,80 (2H, singlett),

8,01 (2H, dublett, J = 9 Hz).

Eksempler 51- 54

Ved å følge en lignende fremgangsmåte som den som er beskrevet i eksempel 50 ble de forbindelser som er angitt i tabell 4 nedenfor fremstilt ved omsetning av (2R<*>, 3R<*>)-2-(2,4-difluorfenyl)-3-merkapto-l-(lH-1,2,4-triazol-l-yl)-2-butanol (fremstilt som beskrevet i eksempel 49) med forskjellige substituerte ben-zylkloridderivater eller substituerte cinnamoylkloridderivater. De fremstilte forbindelser er angitt med de numre de har i tabell 1 ovenfor.

Eksempel 55

Forbindelse nr. 1- 28.

( 2R*,. 3R*)- 2-( 2 , 4^ difluorfenyl)- 1-( 1H- 1, 2, 4- triazol- l- yl)-3-[4-( trifluormetyl) c innamoylamino]- 2- butanol

242 mg (1,12 mmol) av 4-(trifluormetyl)cinnamoylklorid ble tilsatt til en suspensjon av 200 mg (0,75 mmol) av (2R<*>, 3R<*>)-3-amino-2-(2,4-difluorfenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-2-butanol (fremstilt ved en lignende fremgangsmåte til den som er beskrevet i eksempel 3) i 2 ml pyridin, og blandingen ble kokt med tilbake-løp i 3 0 minutter. Ved slutten av dette tidsrom ble blandingen avkjølt, 0,2 ml metanol ble tilsatt til den, og den ble deretter omrørt i 15 minutter. Reaksjonsblandingen ble deretter befridd for løsningsmidlet ved destillasjon under senket trykk, og den resulterende rest ble blandet med en tynnet vandig natriumhydrogenkarbonat løsning og ekstrahert med etylacetat. Løsningsmidlet

ble fjernet fra den organiske ekstrakt ved destillasjon under senket trykk, og resten ble renset ved kolonnekromatografi gjennom silikagel under anvendelse av en 5:1 volumblanding av etylacetat og heksan som elueringsmiddel, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd som krystaller. 3 60 mg av en renset prøve, smp. 166-167°C, ble oppnådd ved rekrystallisasjon fra en blanding av etylacetat og heksan.

IR-spektrum (KBr) vmaks cm<-1>:

3300, 1760, 1617.

NMR-spektrum ( CDCÅ^) 6 ppm:

1,00 (3H, dublett, J = 7 Hz),

4,51 (1H, dublett, J = 14 Hz),

5,0 (1H, multiplett),

5,08 (1H, dublett, J = 14 Hz),

5,39 (1H, bred singlett),

6.64 (1H, dublett, J = 16 Hz),

6,4-7,1 (3H, multiplett),

7,2-7,4 (1H, multiplett),

7.65 (4H, singlett),

7,77 (1H, dublett, J = 16 Hz),

7,84 (2H, singlett).

Eksempler 56 og 57

Ved å følge en lignende fremgangsmåte som den som er beskrevet i eksempel 55 ble de forbindelser (racemater) som er angitt i den etterfølgende tabell 5 fremstilt ved omsetning av (2R<*>, 3R<*>)-3-amino-2-(2,4-difluorfenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl) -2-butanol (fremstilt ved en lignende fremgangsmåte som den som er beskrevet i eksempel 3) med 3-(trifluormetylJcinnamoyl-klorid eller 4-klorcinnamoylklorid. Forbindelsene er angitt med de tall de har fått i tabell 1 ovenfor.

Eksempel 58

Utgangsmateriale.

(2R<*>, 3R*)-2-(2,4-difluorfenyl)- 3-( metylamino)- 1-( 1H- Iy2, 4-triazol- l- yl)- 2- butanol 12 7 mg (3,36 mmol) av litiumaluminiumhydrid ble suspendert i 8,4 ml tetrahydrofuran, og en løsning av 941 mg (3,36 mmol) av (4R<*>, 5R<*>)-5-(2,4-difluorfenyl)-4-metyl-5-01H-1,2,4-triazol-l-yl) metyl] oksazolidin (fremstilt som beskrevet i eksempel 38) løst i 16,8 ml tetrahydrofuran ble dråpevis tilsatt til suspensjonen under kjøling med is og omrøring. Blandingen ble deretter omrørt ved samme temperatur i 3 0 minutter, hvoretter 0,5 ml IN vandig løsning av natriumhydroksid ble tilsatt til blandingen, som deretter ble omrørt i ytterligere 1 time. Ved slutten av dette tidsrom ble blandingen filtrert under anvendelse av et "Celite"-filterhjelpemiddel, og filtratet ble inndampet under senket trykk for fjerning av løsningsmidlet, hvorved det ble oppnådd 868 mg av tittelforbindelsen. En ren prøve med smp. 141-145°C ble oppnådd ved rekrystallisasjon fra en blanding av etylacetat og heksan.

IR-spektrum (KBr) vmaks cm-1:

3210, 1610, 1580, 1499.

NMR-spektrum (CDCJ?3) 6 ppm:

0,90 (3H, dublett av dubletter, J = 7 & 2 Hz),

2,48 (3H, singlett),

2,9 6 (1H, kvartett av dubletter, J = 7 & 2 Hz),

4,80 (2H, singlett),

6,55-7,1 (2H, multiplett),

7,1-7,7 (1H, multiplett),

7,77 (1H, singlett),

7,96 (1H, singlett).

Eksempel 59

Forbindelse nr. , 1- 34.

( 2R*, 3R*)- 2-( 2, 4- difluorfenyl)- 3- N- metyl- N-[ 3-( trifluormetyl)-benzoylH amino - 1-( lH- 1, 2, 4- triazol- l- yl)- 2- butanol

428 mg (1,50 mmol) av (2R<*>, 3R<*>)-2-(2,4-difluorfenyl)-3-(metylamino)-1-(lH-1,2,4-triazol-l-yl)-2-butanol (fremstilt som beskrevet i eksempel 58) ble løst i 8 ml pyridin, og 450 mg (2,16 mmol) av 4-(trifluormetyl)benzoylklorid ble deretter tilsatt til løsningen, hvoretter denne ble omrørt ved romtemperatur i 20 timer. Ved slutten av dette tidsrom ble den avkjølt med is, og 0,5 ml metanol ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble deretter om-rørt i 15 minutter, hvoretter løsningsmidlet ble fjernet ved for-dampning under senket trykk. Resten ble blandet med en tynnet vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og ekstrahert med etylacetat. Den organiske ekstrakt ble tørket og løsningsmidlet fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble rekrystallisert fra dietyleter, hvorved det ble oppnådd 380 mg av tittelforbindelsen, smp. 144-146°C.

IR-spektrum (KBr) <v>maks cm"<1>:

3110, 1638, 1610.

Eksempler 60 og 61

Ved å følge en lignende fremgangsmåte som den som er beskrevet i eksempel 59, men under anvendelse av (2R<*>, 3R<*>)-2-(2,4-difluorfenyl)-3-(metylamino)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-2-butanol (fremstilt som beskrevet i eksempel 58) og 2-fluor-4-(trifluormetyl)benzoylklorid eller 4-klorcinnamoylklorid, ble de forbindelser (racemater) som er angitt i tabell 6 nedenfor fremstilt. De fremstilte forbindelser er angitt med de numre de har fått i tabell 1 ovenfor.

Eksempel 62

Utgangsmateriale.

( 2R*, 3R*)- 2-( 4- klorfenyl)- 3-( metansulfonyloksy)- 1-( 1H- 1, 2, 4-triazol- l- yl)- 2- butanol

1,11 g (9,73 mmol) av metansulfonylklorid ble tilsatt til en løsning av 2,00 g (7,49 mmol) av (2R<*>, 3R<*>)-2-(4-klorfenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-2,3-butandiol (fremstilt på en lignende måte som beskrevet for fremstillingen av (2R<*>, 3R<*>)-2-(2,4-diklorf enyl )-1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-2,3-butandiol i sammendraget fra det 8. symposium om medisinsk kjemi, Osaka, 1986, p. 9) løst i 45 ml pyridin under omrøring og kjøling med is. Reaksjonstemperaturen fikk stige til romtemperatur, hvoretter blandingen ble omrørt i 1 time. Pyfidinet ble deretter fjernet ved destillasjon under senket trykk, og den resulterende rest ble dannet med en tynnet vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og ekstrahert to ganger med dietyleter. De kombinerte ekstrakter ble vasket med en mettet vandig natriumkloridløsning, hvoretter dietyleteren ble

fjernet ved destillasjon under senket trykk. Det resulterende råprodukt ble renset ved kromatografi gjennom silikagel under anvendelse av en 2:1 volumblanding av etylacetat og heksan som elueringsmiddel, hvorved det ble oppnådd 2,05 g av tittelforbindelsen som en olje.

NMR-spektrum (CDCi3) s ppm:

1,27 (3H, dublett, J = 7 Hz),

3,03 (3H, singlett),

4,70 (2H, singlett),

5,11 (1H, kvartett, J = 7 Hz),

5,6 (1H, bred),

7,29 (4H, singlett),

7,76 (1H, singlett),

7,84 (1H, singlett).

Eksempel 63

Forbindelse nr. 1- 78.

( 2R*, 3R*)- 3- azido- 2-( 4- klorfenyl)- l-( lH- l, 2, 4- triazol- l- yl)- 2-butanol og oksalat derav

1,95 g (30 mmol) natriumazid og 380 mg (7,13 mmol) ammoniumklorid ble tilsatt til en løsning av 2,05 g (5,94 mmol) av (2R<*>, 3R<*>)-2-(4-klorfenyl)-3-(metansulfonyloksy)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-2-butanol (fremstilt som beskrevet i eksempel 62) løst i 30 ml dimetylformamid, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved 100°C i 2 timer. Deretter ble den befridd for løsningsmidlet ved destillasjon under senket trykk. Benzen ble tilsatt til resten, og den resulterende løsning ble vasket med vann og tørket. Løsningsmidlet ble deretter fjernet ved avdampning under senket trykk, og resten ble underkastet kolonnekromatografi gjennom silikagel. 1,52 g av tittelforbindelsen ble oppnådd fra de fraksjoner som ble eluert med en 3:1 volumblanding av etylacetat og heksan. Rekrystallisasjon fra en blanding av benzen og heksan ga krystaller med smp. 103,5-104°C.

NMR-spektrum (CDCS.3) 6 ppm:

1,11 (3H, dublett, J = 7 Hz),

3,68 (1H, kvartett, J = 7 Hz),

4,50 (1H, dublett, J = 14 Hz),

4.71 (III, dublett, J = 14 Hz),

5,10 (1H, singlett),

7,35 (4H, singlett),

7.72 (1H, singlett),

7,74 (IK, singlett).

Oksalatet av tittelforbindelsen ble fremstilt ved tilsetning av en molar ekvivalent oksalsyre til en løsning av tittelforbindelsen i etylacetat. Dets smeltepunkt var 153-155°C.

Eksempel 64

Utgangsmateriale.

( 2R* , 3R*) - 3- a?. ino- 2 - ( 4- klorfenyl) - 1- ( lH- 1, 2, 4- triazol- l- yl) - 2-bv. tanol

En løsning av 1,52 g av (2R<*>, 3R<*>)-3-azido-2-(4-klorfenyl)-1-(lH-1,2,4-triazol-l-yl)-2-butanol (fremstilt som beskrevet i eksempel 63) løst i 45 ml etanol og omrørt i 1 time under en atmosfære's trykk av hydrogen i nærvær av 430 mg 10 vekt% palladium-på-trekull. Ved slutten av dette tidsrom ble reaksjons-blsndingen filtrert under anvendelse av et "Celite"-filterhjelpe-mif.del, cg filtratet ble konsentrert ved inndampning under senket trykk, hvorved det ble oppnådd 1,26 g av tittelforbindelsen som en olje.

T-7<»->!R-spektrum (CDC^) 6 ppm:

0,88 (3K, dublett, J = 7 Hz),

2,8-3,6 (4H, bred),

4,56 (2H, singlett),

7,26 (4H, singlett),

7,80 (1H, singlett),

7,94 (1H, singlett).

Eksempler 65- 70

Ved å følge en lignende fremgangsmåte som den som er beskrevet i eksempel 55, men under anvendelse av (2R<*>, 3R<*>)-3-amino-2-(2,4-difluorfenyl)-1-(lH-1,2,4-triazol-l-yl)-2-butanol (fremstilt ved en fremgangsmåte som ligner den som er beskrevet i eksempel 3) eller (2R<*>, 3R<*>)-3-amino-2-(4-klorfenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-2-butanol (fremstilt som beskrevet i eksempel 64) og et substituert benzoylklorid med forskjellige typer sub-st ituent(er) på benzoylgruppen, eller 5-klor-2-tienylklorid, ble også de forbindelser som er angitt i tabell 7 nedenfor fremstilt. De fremstilte forbindelser er angitt med de numre de har fått i tabell 1 ovenfor.

Eksempel, 71

Forbindelse nr. 2^- 13.

( 4R*, 5R*)- 3-( 4- klorcinnamoyl)-5-( 2, 4^ difluorfenyl)- 4- metyl- 5-QlH- 1, 2, 4- triazol- l- yl) metyl] oksazolidin og oksalat derav

202 mg (1,06 mmol) av 4-klorcinnamoylklorid ble tilsatt til en løsning av 197 mg (0,70 mmol) av (4R<*>, 5R<*>)-5-(2,4-difluorfenyl)-4-metyl-5-01H-1,2,4-triazol-l-yl)metyl]oksazolidin (fremstilt som beskrevet i eksempel 38) løst i 2 ml pyridin, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Ved slutten av dette tidsrom ble 0,5 ml metanol tilsatt til blandingen, som deretter

ble omrørt i ytterligere 10 minutter. Pyridinet ble deretter fjernet ved destillasjon under senket trykk, og resten ble blandet med en tynnet vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat. Den resulterende blanding ble deretter ekstrahert med etylacetat. Det oppnådde råprodukt fra ekstrakten ble renset ved kolonnekromatografi gjennom silikagel under anvendelse av en 5:1 volumblanding av etylacetat og heksan som elueringsmiddel, hvorved det ble oppnådd 250 mg av tittelforbindelsen som en olje.

IR-spektrum (CHC&3) vmaks cm-1:

1645, 1615.

NMR-spektrum (CDCÅ^) 6ppm:

1,01 (3H, dublett, J = 7 Hz),

4.55 (2H, singlett),

4,75 (1H, bred),

5,33 (1H, bred dublett, J =5 Hz),

5.56 (1H, dublett, J = 5 Hz),

6,2-8,1 (11H, multiplett).

238 mg av oksalatet, smp. 161-165°C, ble fremstilt ved å løse 250 mg av det frie amid som' ble oppnådd slik som beskrevet ovenfor og 51 mg oksalsyre i etylacetat og deretter tilsetning av heksan for å danne krystaller.

Eksempel 72

Forbindelse nr. 2- 14.

( 4R*, 5R*)- 5-( 2, 4- difluorfenyl)-4-metyl-5- Q1H- 1, 2, 4- triazol- l-yl)metyl]-3- £4-(trif luormetyl) cinnamoy]T] oksazolidin

>. * > - ••• • ■'—*•

260 mg (1,11 mmol) av 4-trifluormetyl)cinnamoylklorid ble under omrøring tilsatt ved 0°C til en løsning av 207 mg (0,74 mmol) av (4R<*>, 5R<*>)-5-(2,4-difluorfenyl)-4-metyl-5-DlH-l,2,4-triazol-l-yl)metyl]oksazolidin (fremstilt som beskrevet i eksempel 38) i 2 ml pyridin. Reaksjonsblandingen ble behandlet på en lignende måte som beskrevet i eksempel 71, og det resulterende råprodukt ble renset ved kolonnekromatografi gjennom silikagel. Et krystallinsk produkt ble oppnådd fra de fraksjoner som ble

eluert med en 5:1 volumblanding av etylacetat og benzen, og dette ble rekrystallisert fra en blanding av etylacetat og heksan, hvorved det ble oppnådd 206 mg av tittelforbindelsen, smp. 168-169°C.

IR-spektrum (CHC£3) vmaks cm"1:

1655, 1618.

NMR-spektrum ( CDCSL^) 6 ppm:

1.03 (3H, dublett, J = 7 Hz),

4.59 (2H, singlett),

4,8 (1H, bred),

5,34 (1H, bred dublett, J = 5 Hz),

5,58 (1H, dublett, J = 5 Hz),

6,3-8,0 (11H, multiplett).

Eksempel 73

Forbindelse nr. 2- r- 15.

( 4R*, 5R*)- 5-( 2, 4- difluorfenyl)- 4- metyl- 5- R1H- 1, 2, 4- triazol- l-yl ) metyl]- 3-[ 3-( trifluormetyl) cinnamoylj oksazolidin

En lignende fremgangsmåte til den som er beskrevet i eksempel 71 ble gjentatt, med unntagelse av at 119 mg (0,43 mmol) av (4R<*>, 5R<*>)-5-(2,4-difluorfenyl)-4-mety1-5-R1H-1,2,4-triazol-l-yl) metyl"] oksazolidin (fremstilt som beskrevet i eksempel 38) og 150 mg (0,64 mmol) av 3-(trifluormetyl)cinnamoylklorid ble anvendt, hvorved det ble oppnådd 100 mg av tittelforbindelsen, smp. 160-162°C.

IR-spektrum (CHC^) vmaks cm"1:

1655, 1616.

NMR-spektrum (CDC£3) «ppm:

1.04 (3H, dublett, J = 7 Hz),

4,61 (2H, singlett),

4,8 (1H, bred),

5,3 6 (1H, bred dublett, J = 5 Hz),

5.60 (1H, dublett, J = 5 Hz),

6,3-8,0 (11H, multiplett).

Eksempel 74

Utgangsmateriale.

( 4R*, 5R*)- 5-( 4- klorfenyl)-4-metyl-5- Q1H- 1, 2 , 4- triazol- l- yl)-metyl!] oksazolidin

En blanding av 592 mg (2,22 mmol) av (2R<*>, 3R<*>)-3-amino-2-(4-klorfenyl)-1-(lH-1,2,4-triazol-l-yl)-2-butanol (fremstilt som beskrevet i eksempel 64) og 81 mg (2,67 mmol) paraformaldehyd i 50 ml benzen ble kokt med tilbakeløp i 2 timer. Ved slutten av dette tidsrom ble reaksjonsblandingen destillert for fjerning av benzenen, hvorved det ble oppnådd 650 mg av tittelforbindelsen

som en olje.

Eksempel 75

Forbindelse nr. 2- 12.

( 4R*, 5R*)- 5-( 4- klorfenyl)- 4- metyl- 5- Q1H- 1, 2, 4- triazol^ l- yl)-metyl]-3- [4-( trifluormety 1) cin namoyl] oksazolidin

427 mg (1,82 mmol) av 4-(trifluormetyl)cinnamoylklorid ble under omrøring ved 0°C tilsatt til en løsning av 321 mg (1,21 mmol) av (4R<*>, 5R<*>)-5-(4-klorfenyl)-4-metyl-5-Q1H-1,2,4-triazol-l-yl )metyl]oksazolidin (fremstilt som beskrevet i eksempel 74) i 3 ml pyridin, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i

1 time. Ved slutten av dette tidsrom ble 0,5 ml metanol tilsatt

til blandingen, som deretter ble omrørt i 10 minutter. Reaksjonsblandingen ble deretter konsentrert ved inndampning under senket trykk for fjerning av pyridinet, og den resulterende rest ble

blandet med en tynnet vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og deretter ekstrahert med etylacetat. Råproduktet som ble oppnådd fra ekstrakten ble underkastet kolonnekromatografi gjennom silikagel, og et krystallinsk produkt ble oppnådd fra de fraksjoner som ble eluert med en 4:1 volumblanding av etylacetat og heksan. 310 mg av tittelforbindelsen, smp. 180-181°C, ble deretter oppnådd ved rekrystallisasjon av dette krystallinske produkt fra en blanding av etylacetat og heksan.

IR-spektrum (CHC5.3) vrnaks cm"1:

1651, 1611.

NMR-spektrum (CDC£3) 6 ppm:

0,91 (3H, dublett, J = 6,5 Hz),

4,53 (2H, singlett),

4,88 (1H, kvartett, J = 6,5 Hz),

5,37 (1H, bred dublett, J = 5 Hz),

5,57 (1H, dublett, J = 5 Hz),

6,6-8,0 (12H, multiplett).

Eksempel 16

Forbindelse nr. 2- 11.

( 4R*, 5R*) - 5- ( 4- klorfenyl) L" 2- f luor- 4- ( trif luormetyl ) benzoy] J - 4- metyl- 5- plH- 1, 2, 4- triazol- l- yl) metyl] oksazolidin. og oksalat derav

En lignende fremgangsmåte som den som er beskrevet i eksempel 71 ble gjentatt med unntagelse av at 430 mg (1,61 mmol) av (4R<*>, 5R<*>)-5-(4-klorfenyl)-4-metyl-5-QlH-1,2,4-triazol-l-yl)-metyl]oksazolidin (fremstilt som beskrevet i eksempel 74) og 547 mg (2,42 mmol) 2-fluor-4-(trifluormetyl)benzoylklorid ble anvendt, hvorved det ble oppnådd 233 mg av tittelforbindelsen som en olje.

NMR-spektrum (CDC£3) 6ppm:

0,76, 1,00 (2 : 3, 3H, dublett, J = 7 Hz),

4,3 (1H, multiplett),

4,59 (2H, singlett),

4,8-5,9 (2H, multiplett),

6,8-7,9 (9H, multiplett).

237 mg av oksalatet av tittelforbindelsen, smp. 175-177°C, ble fremstilt ved å løse 230 mg av det frie amid som ble oppnådd slik som beskrevet ovenfor og 45 mg oksalsyre i etylacetat og deretter tilsette heksan, hvorved det dannet seg krystaller.

Eksempel 78

Forbindelse nr. 2- 9.

( 4R*, 5R*) - 5- < 2 , 4- dif luorf enyl) - 3 - L" 2^ f luor- 4 - ( trif luormetyl) - benzoyl] r- 4- metyla5- Q lH^ l, 2, 4^ triazol^- l- yl) metyl~ j oksazolidin og oksalat derav

En lignende fremgangsmåte som den som er beskrevet i eksempel 71 ble gjentatt med unntagelse av at 200 mg (0,714 mmol) av (4R<*>, 5R*)-5-(2,4-difluorfenyl)-4-metyl-5-£( 1H-1,2,4-triazol-l-yl )metyl] oksazolidin (fremstilt som beskrevet i eksempel 38) og 242 mg (1,07 mmol) av 2-fluor-4-(trifluormetyl)benzoylklorid ble anvendt, hvorved det ble oppnådd 193 mg av tittelforbindelsen som en olje.

IR-spektrum (CHCJ2.3) vmaks cm"<1>:

1650, 1620.

NMR-spektrum (CDCj?.3) $ ppm:

0,84, 1,10 (2 : 3, 3H, dublett, J = 7 Hz),

4,3 (1H, multiplett),

4,61, 1,67 (3 : 2, 2H, singlett),

4,9-5,9 (2H, multiplett),

6,6-7,9 (8H, multiplett).

188 mg av oksalatet av tittelforbindelsen, smp. 167-168°C, ble fremstilt ved å løse 193 mg av det frie amid som ble oppnådd slik som beskrevet ovenfor og 37 mg oksalsyre i etylacetat og deretter tilsette heksan, hvorved det dannet seg krystaller.

Eksempel 79

Utgangsmateriale.

( 3S*, 4R*)-4-( 2, 4- difluorfenyl)-3-metyl-5-{ 1H- 1, 2 , 4^ triazol- l-yl)- l, 4- pentandiol og ( 2R*,. 3S*)- 2H2, 4- difluorfenyl)- 3- metyl-1- ( lH- 1, 2 , 4- triazol- l- yl) - 2, 4-^ pentandiol

2,2 ml (4,4 mmol) av en 2M suspensjon av et boran-dimetyl-sulfidkompleks i tetrahydrofuran ble under omrøring og kjøling med is tilsatt til en løsning av 200 mg (0,72 mmol) av (2R<*>, 3S<*>)-2-(2,4-difluorfenyl)-3-metyl-l-(lH-1,2,4-triazol-l-yl)-4-penten-2-ol (fremstilt ved en lignende fremgangsmåte som den som er beskrevet i japansk patentsøknad Kokai 60-36468) i 5 ml tetrahydrofuran. Blandingen ble oppvarmet til romtemperatur og omrørt ved denne temperatur i 15 minutter og deretter ved 50°C i ytterligere 20 minutter. Blandingen ble igjen avkjølt med is, hvoretter 1 ml av en 15 prosentig vekt/volum vandig løsning av natriumhydroksid og 1 ml av en 3 0 prosentig vekt/volum vandig løsning av hydrogenperoksid ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter og deretter ved 50-60°C i 2 timer. Ved slutten av dette tidsrom ble blandingen tynnet med etylacetat, vasket med en mettet vandig natriumkloridløsning og tørket. Løsningsmidlet ble deretter avdestillert under senket trykk, hvorved det ble igjen en olje som ble renset ved kolonnekromatografi gjennom silikagel og eluert med et gradientløsnings-middelsystem i området fra 5:1 til 10:1 etter volum av etylacetat og heksan, hvorved det ble oppnådd 30 ml av (2R<*>, 3S<*>)-2,4-pen-tandiolisomeren av tittelforbindelsen som en olje. Analyse av NMR-spektret av dette produkt viste at det var "en ca. 1:1 blanding av de to isomerer med hensyn til karbonatomet i 4-stillingen.

Isomer A

NMR-spektrum (CDCJg^) 6 ppm:

0,80 (3H, dublett av dubletter, J = 7 & 3,5 Hz),

1,18 (3H, dublett, J = 6 Hz),

4,90 (2H, singlett),

5,97 (1H, singlett),

7,79 (1H, singlett),

8,05 (1H, singlett).

Isomer B

NMR-spektrum (inter alia CDCÅ^) 6ppm:

0,76 (3H, dublett av dubletter, J = 7 & 1,5 Hz),

1,27 (3H, dublett, J = 6 Hz),

5,47 (1H, singlett),

7,70 (1H, singlett),

7,93 (1H, singlett).

Ytterligere eluering ble utført med etylacetat og med 1 volum% metanol i etylacetat, hvorved det ble oppnådd 13 9 mg av (3S<*>, 4R<*>)-1,4-pentandiolisomeren av tittelforbindelsen, som ble rekrystallisert fra en blanding av etylacetat og heksan, hvorved det ble dannet krystaller med smp. 121-122°C.

NMR-spektrum av (3S<*>, 4R<*>)-1,4-pentandiolisomeren (CDCi_3)6 ppm:

0,78 (3H, dublett av dubletter, J = 7 & 1 Hz),

1,6-2,6 (2H, multiplett),

2,4 (1H, multiplett),

3,3-4,0 (3H, multiplett),

4,62 (1H, dublett, J = 14 Hz),

4,93 (1H, dublett av dubletter, J = 14 & 1 Hz),

5,52 (1H, bred),

6,5-7,0 (2H, multiplett),

7,43 (1H, triplett av dubletter, J = 9 & 7 Hz),

7,73 (1H, singlett),

7,97 (1H, singlett).

Eksempel 80

Utgangsmateriale,.

( 2R*, 3S*)- 2-( 2, 4- difluorfenyl)- 5-( metansulfonyloksy)- 3- metyl- l-( 1H- 1, 2, 4- triazol^ l- yl)- 2- pentanol

25 mg (0,25 mmol) av trietylamin og 25 mg (0,22 mmol) av

metansulfonylklorid ble tilsatt, under omrøring ved -15°C, til en løsning av 30 mg (0,1 mmol) av (3S<*>, 4R<*>)-4-(2,4-difluorfenyl)-3-metyl-5-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-l,4-pentandiol (fremstilt som beskrevet i eksempel 79) i 1 ml etylenklorid. Etter 15 minutter ble en tynnet vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat tilsatt,

hvoretter reaksjonsblandingen ble ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble tørket og løsningsmidlet avdestillert under senket trykk, hvorved det ble oppnådd 38 mg av tittelforbindelsen som en olje.

NMR-spektrum (CDC5-3) 6 ppm:

0,82 (3H, dublett av dubletter, J = 6,5 & 1 Hz),

1,6-2,6 (3H, multiplett),

3,03 (3H, singlett),

4,0-4,7 (2H, multiplett),

4,59 (1H, dublett, J = 14 Hz),

4,70 (1H, singlett),

5,00 (1H, dublett, J = 14 Hz),

6,5-7,0 (2H, multiplett),

7,2-7,7 (1H, multiplett),

7,83 (1H, singlett),

8,17 (1H, singlett).

Eksempel 81

Forbindelse nr. 1- 89.

( 2R*, 3S*)- 5- azido- 2-( 2, 4- difluorfenyl)- 3- metyl- l-( 1H- 1, 2, 4^ triazol- l- yl)- 2- pentanol og oksalat derav 33 mg (0,51 mmol) natriumazid ble tilsatt til en løsning av 38 mg (0,101 mmol) av (2R<*>, 3S<*>)-2-(2,4-difluorfenyl)-5-metansulfonyloksy)-3-metyl-l-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-2-pentanol (fremstilt som beskrevet i eksempel 80) i 1 ml dimetylformamid, og deretter ble blandingen omrørt ved 100°C i 2 timer. Etter at blandingen var blitt avkjølt ble etylacetat tilsatt, og blandingen ble deretter vasket med en mettet vandig løsning av natriumklorid. Løsningsmidlet ble deretter avdestillert under senket trykk, hvorved det ble igjen en olje som ble renset ved kolonnekromatografi gjennom silikagel og eluert med en 7:1 volumblanding av etylacetat og heksan, hvorved det ble oppnådd 13 mg av tittelforbindelsen som en olje.

IR-spektrum (CHC£3) vmaks cm-1:

3420, 2100.

NMR-spektrum. (CDCÆ.^) 6 ppm:

0,77 (3H, dublett av dubletter, J = 6,5 & 0,5 Hz),

1,5-2,5 (3H, multiplett),

3,2-3,7 (2H, multiplett),

4,53 (1H, dublett, J = 14 Hz),

4,85 (1H, singlett),

4,97 (1H, dublett av dubletter, J = 14 & 1 Hz),

6,5-7,0 (2H, multiplett),

7,2-7,7 (1H, multiplett),

7,79 (1H, singlett),

7,87 (1H, singlett),

13 mg av azidalkoholen som ble oppnådd ved fremgangsmåten som beskrevet ovenfor ble løst i etylacetat. 4 mg oksalsyre ble tilsatt til løsningen, og deretter ble blandingen brakt til å krystallisere ved tilsetning.av heksan, hvorved det ble oppnådd 13 mg av oksalatet, smp. 140-144°C.

Eksempel 82

Utgangsmateriale.

( 2R*, 3S*)- 2-( 2, 4- difluorfenyl)- 4- metansulfonyloksy)- 3- metyl- l-( lH- 1, 2, 4- triazol- l- yl)- 2- pentanol

140 mg (1,22 mmol) av metansulfonylklorid ble tilsatt ved 0°C til en løsning av 213 mg (0,72 mmol) av (2R<*>, 3S<*>)-2-(2,4-difluorfenyl)-3-metyl-l-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-2,4-pentandiol (fremstilt som beskrevet i eksempel 79 - en ca. 2:1 blanding av isomerer med hensyn til karbonatomet i 4-stilling) i 4 ml pyridin, og deretter ble blandingen omrørt i 2,5 timer. Ved slutten av dette tidsrom ble pyridinet avdestillert under senket trykk, hvorved det ble oppnådd en rest som ble blandet med en tynnet vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og deretter ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble tørket og løsningsmidlet avdestil-

lert under senket trykk, hvorved det ble oppnådd 270 mg av tittelforbindelsen som en olje, som har en ca. 2:1 blanding av isomerene med hensyn til karbonatomet i 4-stillingen.

Produktet i størst mengde:

NMR-spektrum (CDCJt^) 5 ppm:

0,76 (3H, dublett av dubletter, J = 6,5 & 0,5 Hz),

1,46 (3H, dublett, J = 6,5 Hz),

2,5 (1H, multiplett),

3.05 (3H, singlett),

4.6 5 (1H, dublett, J = 14 Hz),

5,0 5 (1H, dublett av dubletter, J = 14 & 1 Hz),

5,3 5 (1H, multiplett),

6,5-7,0 (2H, multiplett),

7,1-7,6 (1H, multiplett),

7,77 (1H, singlett),

7,85 (1H, singlett).

Produktet i minst mengde:

NMR-spektrum (CDC£3) s ppm:

0,87 (3H, dublett av dubletter, J=6,5 & 0,5 Hz),

1,57 (3H, dublett, J = 6,5 Hz),

3,02 (3H, singlett),

4,71 (1H, dublett, J = 14 Hz),

5,0 5 (1H, dublett av dubletter, J = 14 & 0,5 Hz),

7,77 (1H, singlett),

7,89 (1H, singlett).

Eksempel 83

Forbindelse nr. 1- 87.

( 2R*, 3S*)- 4- az ido- 2-( 2, 4- difluorfenyl)- 3- metyl- l-{ 1H- 1, 2, 4- triazol- l- yl )- 2- pentanol og oksalat derav

116 mg (1,79 mmol) natriumazid ble tilsatt til en løsning av 168 mg (0,45 mmol) av (2R<*>, 3S<*>)-2-(2,4-difluorfenyl)-4-

(metansulfonyloksy)-3-metyl-l-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-2-pentanol (fremstilt som beskrevet i eksempel 82) i 5 ml dimetylformamid, og deretter ble blandingen omrørt ved 100°C i 3 timer. Etter at blandingen var blitt avkjølt ble løsningsmidlet avdestillert under senket trykk, og etylacetat ble tilsatt resten. Den resulterende blanding ble vasket med en mettet vandig natriumklorid-løsning og deretter tørket. Løsningsmidlet ble avdestillert under senket trykk, hvorved det ble igjen en olje som ble renset ved kolonnekromatografi gjennom silikagel og eluert med en 2:1 volumblanding av etylacetat og heksan, hvorved det ble oppnådd 35 mg av isomer (1) i form av krystaller (smp. 99-100°C etter vasking med heksan). 70 mg av den andre isomer (2) ble oppnådd fra den andre fraksjon av eluatet i form av en olje etter en ytterligere rensing ved preparativ tynnsjiktskromatografi fremkalt med en 1:1 volumblanding av etylacetat og heksan.

Isomer ( 1) :

IR-spektrum (CHC£.3) vmaks cm-1:

3420, 2100.

NMR-spektrum (CDC^) 6 ppm:

0,72 (3H, dublett av dubletter, J = 7 & 1 Hz),

1,34 (3H, dublett, J = 6,5 Hz),

2,24 (1H, bred kvintett, J = 7 Hz),

3,98 (1H, kvintett, J = 6,5 Hz),

4,69 (1H, dublett, J = 14 Hz),

4,97 (1H, dublett, J = 1,5 Hz),

5,00 (1H, dublett av dubletter, J = 14 & 1 Hz),

6,5-7,0 (2H, multiplett),

7,32 (1H, triplett av dubletter, J = 9 & 7 Hz),

7,77 (1H, singlett),

7,81 (1H, singlett).

Isomer ( 2 ) ;

IR-spektrum (CHCi£3) vmaks cm-1:

3420, 2100.

NMR-spektrum (CDC£3) gppm:

0,84 (3H, dublett av dubletter, J = 6,5 & 0,5 Hz),

1,37 (3H, dublett, J = 6,5 Hz),

2,23 (1H, kvartett av dubletter, J = 6,5 & 2 Hz),

4,13 (1H, kvartett av dubletter, J = 6,5 & 2 Hz),

4,53 (1H, dublett, J = 14 Hz),

4,73 (1H, singlett),

5.00 (1H, dublett av dubletter, J = 14 & 1 Hz),

6,5-7,0 (2H, multiplett),

7,2-7,7 (1H, multiplett),

7,71 (1H, singlett),

8.01 (1H, singlett).

6 2 mg av isomeren (2) som ble oppnådd ved den fremgangsmåte som beskrevet ovenfor, ble løst i etylacetat. 17 mg oksalsyre ble tilsatt til løsningen, og deretter ble blandingen brakt til å krystallisere ved tilsetning av heksan, hvorved det ble oppnådd 4 6 mg av oksalatet av tittelforbindelsen, smp. 130°C.

Eksempel 84

Utgangsmateriale.

( 2R*, 3R*)- 2-( 2, 4- difluorfenyl)- 4, 5- epoksy- 3- metyl- l-( 1H- 1, 2, 4-triazol- l- yl)- 2- pentanol

63 5 mg (3,13. mmol) av m-klorperbenzosyre (med 85% renhet) ble ved 0°C tilsatt til en løsning av 514 mg (1,84 mmol) av (2R<*>, 3R<*>)-2-(2,4-difluorfenyl)-3-metyl-l-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-4-penten-2-ol (fremstilt ved en lignende fremgangsmåte til den som er beskrevet i japansk patentsøknad Kokai 60-36468) i 15 ml metylenklorid. 5 minutter senere ble blandingen oppvarmet til romtemperatur og omrørt i 2 timer. Ved slutten av dette tidsrom ble reaksjonsblandingen tynnet med etylacetat og vasket etter tur med en vandig løsning av natriumsulfitt, en vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og en mettet vandig løsning av natriumklorid. Etter at løsningen var blitt tørket ble løsningsmidlet avdestillert under senket trykk, hvorved det ble igjen en rest som ble renset ved kolonnekromatografi gjennom silikagel og eluert med en 2:1 volumblanding av etylacetat og heksan, hvorved det ble oppnådd 472 mg av tittelforbindelsen som et faststoff. Dette produkt var en ca. 3:1 blanding av isomerer med hensyn til karbonatomet i 4-stillingen. De blandede isomerer ble deretter rekrystallisert fra en blanding av etylacetat og heksan for å fraskille hovedisomeren som smeltet ved 106-109°C.

NMR-spektrum (CDCJl3) 6 ppm:

1,30 (3H, dublett, J = 6 Hz),

1.90 (1H, bred kvintett),

2,00 (1H, dublett av dubletter, J = 4 & 3 Hz),

2,35 (1H, triplett, J = 4 Hz),

2,85 (1H, multiplett),

4,53 (1H, dublett, J = 14 Hz),

4,89 (1H, dublett av dubletter, J = 14 & 1,5 Hz),

4,9 (1H, bred),

6,5-7,0 (2H, multiplett),'

7,3-7,7 (1H, multiplett),

7,79 (1H, singlett),

7.91 (1H, singlett).

Eksempel 85

Utgangsmateriale.

( 2R*, 3R*) - 2- ( 2 , 4- dif luorf enyl) ^- 3- metyl^- l^- ( 1H- 1, 2 , 4- triazol- l-yl )- 2, 4- pentandiol

53 mg (1,40 mmol) av litiumaluminiumhydrid ble under om-røring og kjøling med is og under en nitrogenatmosfære tilsatt til en løsning av 207 mg (0,70 mmol) av (2R<*>, 3R<*>)-2-(2,4-difluorfenyl)-4,5-epoksy-3-metyl-(lH-1,2,4-triazol-l-yl)-2-pentanol (fremstilt som beskrevet i eksempel 84 - en ca. 3:1 blanding av isomerer med hensyn til karbonatomet i 4-stillingen) i 4 ml dietyleter. 10 minutter etter tilsetningen ble blandingen kokt med tilbakeløp i 1 time. Blandingen ble deretter avkjølt, hvoretter 1 ml vann ble tilsatt langsomt, og blandingen ble omrørt i 10 minutter. Uløselig materiale ble avfiltrert under anvendelse av et "Celite"-filterhjelpemiddel, og filtratet ble ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble tørket og løsningsmidlet avdestillert, hvorved det ble igjen en olje som ble renset ved kolonnekromatografi gjennom silikagel og eluert med en 5:1 volumblanding av etylacetat, kloroform og heksan, hvorved det ble oppnådd 160 mg av tittelforbindelsen. Produktet, som var en ca. 3:1 blanding av de to isomerer med hensyn til karbonatomet i 4-stillingen, ble rekrystallisert fra en blanding av benzen og heksan for å oppnå hovedisomeren, som smeltet ved 145-146°C.

NMR-spektrum (CDCfi.^) 6 ppm:

1,05 (3H, dublett, J = 6,5 Hz),

1,25 (3H, dublett, J = 6,5 Hz),

2,20 (1H, kvartett av dubletter, J = 6,5 & 1 Hz),

3,03 (1H, bred singlett),

3,74 (1H, bred kvartett, J = 6,5 Hz),

4,51 (1H, dublett, J = 14 Hz),

4,77 (1H, dublett av dubletter, J = 14 & 1 Hz),

5,33 (1H, singlett),

6,5-7,0 (2H, multiplett),

7,1-7,6 (1H, multiplett),

7,65 (1H, singlett),

7,89 (1H, singlett).

Eksempel 86

Forbindelse nr. 1- 87.

( 2R*, 3R*) - 4- azido- 2- ( 2 , 4- dif luorf enyl)-3-metyl-l-( 1H- 1, 2 , 4^- triazol- l- yl)- 2- pentanol

25 mg (0,25 mmol) av trietylamin og 27 mg (0,24 mmol) av metansulfonylklorid ble under omrøring og kjøling med is tilsatt til en løsning av 56 mg (0,19 mmol) av (2R<*>, 3R<*>)-2-(2,4-difluorfenyl)-3-metyl-l-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-2,4-pentandiol (fremstilt som beskrevet i eksempel 85) i 1 ml metylenklorid. Etter 15 minutter ble en vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat tilsatt til reaksjonsblandingen, som deretter ble ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med en mettet vandig løsning av natriumklorid, og løsningsmidlet ble avdestillert under senket trykk. 71 mg av den derved oppnådde olje ble løst i 2 ml dimetylformamid, 49 mg (0,76 mmol) natriumazid ble tilsatt til den resulterende løsning, og deretter ble blandingen omrørt ved 100°C i 1 time. Etter at den var blitt avkjølt ble reaksjonsblandingen tynnet med etylacetat og vasket med en mettet vandig løsning av natriumklorid, og løsningsmidlet ble avdestillert under senket trykk, hvorved det ble igjen en olje. Oljen ble renset ved kolonnekromatografi gjennom silikagel og eluert med en 2:1 volumblanding av etylacetat og heksan, hvorved det ble oppnådd 25 mg av tittelforbindelsen i krystallinsk form. De resulterende krystaller ble rekrystallisert fra en blanding av benzen og heksan, hvorved det ble oppnådd krystaller som hadde et dobbeltsmelte-punkt på 82-84°C og 91-92°C.

IR-spektrum (CHCjL3) vmaks cm"<1>:

3425, 2110.

NMR-spektrum (CDC&3)$ ppm:

1,16 (3H, dublett, J = 6,5 Hz),

1,20 (3H, dublett av dubletter, J = 6,5 & 0,5 Hz),

2,4 (1H, multiplett),

3,27 (1H, kvartett av dubletter, J = 6,5 & 3 Hz),

4,49 (1H, dublett, J = 14 Hz),

4,81 (1H, dublett av dubletter, J = 14 & 1 Hz),

4,81 (1H, dublett, J = 2 Hz),

6,5-7,0 (2H, multiplett),

7,1-7,6 (1H, multiplett),

7,74 (2H, singlett).

Eksempel 87

Utgangsmateriale.

( 2R*, 3R *)- 3-( 2, 4- diklorfenyl)- 3- hydroksy- 2- metyl- 4-( 1H- 1, 2, 4-triazol- l- yl) butanal og ( 2S*, 3R*)- isomeren derav

290 mg (1,32 mmol) av natriummetaperjodat og 1 mg osmiumtetraoksid ble tilsatt til en løsning av 139 mg (0,45 mmol) av en 1:1 blanding av (2R<*>, 3S<*>)- og (2R<*>, 3R<*>)-2-(2,4-diklorfenyl)-3-metyl-l-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)-4-penten-2-ol (fremstilt som beskrevet i japansk patentsøknad Kokai 60-36468) i 2,8 ml av en 5:2 volumblanding av tetrahydrofuran og vann, og deretter ble blandingen omrørt natten over ved romtemperatur. Ved slutten av dette tidsrom ble reaksjonsblandingen tynnet med etylacetat, vasket med en mettet vandig natriumkloridløsning og tørket. Løsningsmidlet ble deretter avdestillert under senket trykk, hvorved det ble igjen en olje som ble renset ved kolonnekromatografi gjennom 4 g silikagel og eluert med en 4:5 volumblanding av etylacetat og heksan, hvorved det ble oppnådd 27 mg av (2R<*>, 3R<*>)-isomeren av tittelforbindelsen, 25 mg av en blanding av (2R<*>, 3R<*>)-isomeren og (2S<*>, 3R<*>)-isomeren av tittelforbindelsen, samt 31 mg av (2S<*>, 3R<*>)-isomeren av tittelforbindelsen. (2R<*>, 3R<*>)-isomeren ble rekrystallisert fra benzen, hvorved det ble oppnådd krystaller som smeltet ved 150-151°C. (2S<*>, 3R<*>)-isomeren ble rekrystallisert fra en blanding av benzen og etylacetat, hvorved det ble oppnådd krystaller med smeltepunkt 155-157°C.

( 2R*, 3R*)- isomeren

IR-spektrum (CHCi> ) v_ , cm"1:

3400, 1715.J maKS

NMR-spektrum (CDC-£_) 6 ppm:

0,96 (3H, dublett, 0=1 Hz),

3,47 (1H, kvartett av dubletter, J = 7 & 3 Hz),

4,64 (1H, dublett, J = 14 Hz),

5.30 (1H, bred),

5,42 (1H, dublett, J = 14 Hz),

7,11 (1H, dublett av dubletter, J = 8 & 2 Hz),

7.31 (1H, dublett, J = 2 Hz),

7,52 (1H, dublett, J = 8 Hz),

7,77 (1H, singlett),

7,85 (1H, singlett),

9,88 (1H, dublett, J = 3 Hz).

. ( 2S*, 3R*)- isomeren

NMR-spektrum (CDCJL-) 6 ppm:

1,40 (3H, duélett, J = 7 Hz),

3,52 (1H, kvartett av dubletter, J = 7 & 1,5 Hz),

4,50 (1H, dublett, J = 14 Hz),

5,42 (1H, dublett, J = 14 Hz),

5,5 (1H, singlett),

7,11 (1H, dublett av dubletter, J = 8 & 2 Hz),

7,35 (1H, dublett, J = 2 Hz),

7,54 (1H, dublett, J = 8 Hz),

7,77 (1H, singlett),

7,86 (2H, singlett),

9,3 9 (1H, dublett, J = 1,5 Hz).

Eksempel 88

Utgangsmateriale.

( 2S*, 3R*)- 3-( 2, 4- diklorfenyl)- 2- metyl^ 4-( 1H- 1, 2, 4- triazol- l-yl) - 1 , 3- butandiol og ( 2R*, 3R*)- isomeren derav 15 mg av natriumborhydrid ble under omrøring og kjøling med is tilsatt til en løsning av 85 mg av en 1:1 blanding av (2R<*>, 3R<*>)- og (2S<*>, 3R<*>)-isomerene av 3-(2,4-diklorfenyl)-3-hydroksy-2-metyl-4-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)butanal (fremstilt som beskrevet i eksempel 87) i 1,5 ml metanol. 10 minutter etter tilsetningen ble blandingen tynnet med etylacetat og vasket med en mettet vandig natriumkloridløsning. Løsningsmidlet ble deretter avdestillert under senket trykk, og resten ble renset ved kolonnekromatografi gjennom 3 g silikagel og eluert med etylacetat, hvorved det ble oppnådd 31 mg av (2R<*>, 3R<*>)-isomeren av tittelforbindelsen. Denne forbindelse ble rekrystallisert fra en blanding av benzen og heksan, hvorved det ble oppnådd krystaller med smeltepunkt 120-122°C. En ytterligere eluering ble utført under anvendelse av 7 volum% metanol i etylacetat, hvorved det ble oppnådd 33 mg av (2S<*>, 3R<*>)-isomeren av tittelforbindelsen. Denne forbindelse ble rekrystallisert fra en blanding av benzen og heksan, hvorved det ble oppnådd krystaller med smeltepunkt 176-177°C.

( 2R*, 3R*)- isomeren

NMR-spektrum (CDCJ£3) 6 ppm:

1.39 (3H, dublett, J = 7 Hz), 2,85 (1H, multiplett), 3.40 (1H, singlett),

3,45 (1H, singlett),

4,50 (1H, dublett, J = 14 Hz), 5,31 (1H, dublett, J = 14 Hz), 7,05 (1H, dublett av dubletter, J = 8 & 2 Hz), 7,25 (1H, dublett, J = 2 Hz), 7,52 (1H, dublett, J = 8 Hz), 7.66 (1H, singlett),

7,91 (1H, singlett).

( 2S*, 3R*)- isomeren

IR-spektrum (Nujol) vmaks cm-1: 3400, 3140.

NMR-spektrum [CDC£3 + CD3OD (1:1 etter volum)}s ppm: 0,77 (3H, dublett, J = 7 Hz), 2,9 (1H, multiplett), 3,6-4,3 (2H, multiplett), 4,74 (1H, dublett, J = 14,5 Hz), 5,44 (1H, dublett, J = 14,5 Hz), 7,04 (1H, dublett av dubletter, J = 9 & 2 Hz), 7,30 (1H, dublett, J = 2 Hz), 7,48 (1H, dublett, J = 9 Hz), 7.67 (1H, singlett),

8,07 (2H, singlett).

Eksempel 89

Utgangsmateriale.

( 2R*, 3S*)- 2-( 2, 4- diklorfenyl)- 4-( metansulfonyloksy)- 3- metyl- l-( 1H- 1, 2 , 4- triazol- l- yl)- 2- butanol 61 mg (0,61 mmol) av trietylamin og 64 mg (0,56 mmol) av metansulfonylklorid ble under omrøring ved 0°C tilsatt til en løsning av 74 mg (0,231 mmol) av (2S<*>, 3R<*>)-3-(2,4-diklorfenyl)-2-metyl-4-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)-l,3-butandiol (fremstilt som beskrevet i eksempel 88) i 2 ml metylenklorid. Etter 15 minutter ble en tynnet vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat tilsatt, og deretter ble reaksjonsblandingen ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med en mettet vandig natriumkloridløsning, og løsningsmidlet ble avdestillert under senket trykk, hvorved det ble oppnådd 92 mg av tittelforbindelsen som et råprodukt.

NMR-spektrum (CDCJ^ ) 6 ppm:

0,70 (3H, dublett, J = 7 Hz),

2,9-3,4 (1H, multiplett),

3,07 (3H, singlett),

4,22 (1H, dublett av dubletter, J = 10 & 5 Hz),

4,59 (1H, dublett, J = 14,5 Hz),

4,71 (1H, dublett av dubletter, J = 10 & 7 Hz),

5,18 (1H, bred),

5,51 (1H, dublett, J = 14,5 Hz),

7,04 (1H, dublett av dubletter, J = 8 & 2 Hz),

7,27 (1H, dublett, J = 2 Hz),

7,43 (1H, dublett, J = 8 Hz),

7,73 (1H, singlett),

7,81 (1H, singlett).

Eksempel 90

Forbindelse nr. 1- 90.

( 2R*, 3S*)-4-azido-2-( 2, 4- diklorfenyl)- 3- metyl- l-(LH-1, 2, 4- triazol- l- yl )- 2- butanol

119 mg (1,82 mmol) natriumazid ble tilsatt til en løsning av 180 mg (0,46 mmol) av (2R<*>, 3S<*>)-2-(2,4-diklorfenyl)-4-(metansulf ony loksy ) -3-metyl-l-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-2-butanol (fremstilt som beskrevet i eksempel 89) i 3 ml dimetylformamid, og deretter ble blandingen omrørt ved 100°C i 3 timer. Etter at den var blitt avkjølt ble reaksjonsblandingen tynnet med etylacetat og vasket med en mettet vandig natirumkloridløsning. Løsnings-midlet ble deretter avdestillert under senket trykk, hvorved det ble igjen en olje som ble renset ved kolonnekromatografi gjennom silikagel og eluert med en 2:1 volumblanding av etylacetat og heksan, hvorved det ble oppnådd 180 mg av tittelforbindelsen som krystaller. Dette produkt ble rekrystallisert fra en blanding av benzen og heksan, hvorved det ble oppnådd krystaller med smeltepunkt 116-117°C.

IR-spektrum (CHCj£3) vmaks cm"<1>:

3430, 2100.

NMR-spektrum (CDC&3) 6ppm:

0,71 (3H, dublett, J = 7 Hz),

2,6-3,2 (1H, multiplett),

4,59 (1H, dublett, J = 14 Hz),

5,00 (1H, singlett),

5,50 (1H, dublett, J = 14 Hz),

7,05 (1H, dublett av dubletter, J = 8 & 2 Hz),

7,28 (1H, dublett, J = 2 Hz),

7,43 (1H, dublett, J = 8 Hz),

7,74 (1H, singlett),

7,80 (1H, singlett).

Eksempel 91

Utgangsmateriale.

( 2R*, 3S*)-4-amino-2-(2, 4- diklorfenyl)- 3- metyl- l-{ 1H- 1, 2, 4- triazol- l- yl) - 2- butanol 30 mg 10 vektprosentig palladium-på-trekull ble tilsatt til en løsning av 180 mg av (2R<*>, 3S<*>)-4-azido-2-(2,4-diklorfenyl)-3-metyl-l-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)-2-butanol (fremstilt som beskrevet i eksempel 90) i 4 ml etanol, og deretter ble blandingen omrørt i 1,5 timer under omgivelsestrykk og under en hydrogen-atmosfære. Reaksjonsblandingen ble deretter filtrert under anvendelse av et "Celite"-filterhjelpemiddel, og filtratet ble konsentrert ved inndampning under senket trykk, hvorved det ble oppnådd 100 mg av tittelforbindelsen som krystaller. Dette produkt ble rekrystallisert fra en blanding av etylacetat og benzen, hvorved det ble oppnådd krystaller med smeltepunkt 154-156°C.

NMR-spektrum (CDC23) 6ppm:

0,76 (3H, dublett, J = 7 Hz),

2,5-3,5 (3H, multiplett),

3,80 (3H, bred singlett),

4.6 9 (1H, dublett, J = 14,5 Hz),

5,24 (1H, dublett, J = 14,5 Hz),

7.07 (1H, dublett av dubletter, J = 9 & 2 Hz),

7,31 (1H, dublett, J = 2 Hz),

7,60 (1H, dublett, J = 9 Hz),

7,68 (1H, singlett),

8,09 (1H, singlett),

Eksempel 92

Forbindelse nr. 1- 75.

( 2R*, 3S*)- 2-( 2, 4- diklorfenyl)- 3- metyl- l-( lH- 1, 2, 4- triazol- l-yl) - 4-[ 4-( trifluormetyl) benzoylamino3- 2- butanol og oksalat derav

3 7 mg (0,176 mmol) av 4-(trifluormetyl)benzoylklorid ble under omrøring ved 0°C tilsatt til en løsning av 46 mg (1,146 mmol) av (2R<*>, 3S<*>)-4-amino-2-(2,4-diklorfenyl)-3-metyl-l-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-2-butanol (fremstilt som beskrevet i eksempel 91) i 1 ml pyridin. Etter 30 minutter ble en tynnet vandig løs-ning av natriumhydrogenkarbonat tilsatt, og deretter ble blandingen ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble tørket, og løs-ningsmidlet ble avdestillert under senket trykk, hvorved det ble igjen en olje som ble renset ved kolonnekromatografi gjennom silikagel eluert med en 2:1 volumblanding av etylacetat og heksan, hvorved det ble oppnådd 53 mg av tittelforbindelsen som en olje.

IR-spektrum (CHCS.3) vmaks cm-1:

3350, 1665, 1525.

NMR-spektrum (CDCS3) «ppm:

0,78 (3H, dublett, J = 7 Hz),

2,7-3,2 (1H, multiplett),

3,3-4,4 (2H, multiplett),

4,69 (1H, dublett, J = 14 Hz),

5,64 (1H, dublett, J = 14 Hz),

7,11 (1H, dublett av dubletter, J 8 & 2 Hz),

7,31 (1H, dublett, J = 2 Hz),

7,53 (1H, dublett, J = 8 Hz),

7,79 (1H, singlett),

7,92 (1H, singlett),

7,6-8,1 (4H, multiplett).

10 mg av oksalsyre ble tilsatt til en løsning av den ovenfor oppnådde amidforbindelse i etylacetat. Et bunnfall ble derved oppnådd ved tilsetning av heksan til løsningen. Dette bunnfall ble oppsamlet ved filtrering, hvorved det ble oppnådd 58 mg av oksalatet av tittelforbindelsen, smp. 81°C under dekomponering.

Eksempel 93

Forbindelse nr. 1- 76.

( 2R*, 3S*)- 4-( 4- klorcinnamoylamino)- 2-( 2, 4- diklorfenyl)- 3- metyl-1-( 1H- 1, 2, 4- triazol- l- yl)- 2- butanol og oksalat derav

Ved å følge stort sett samme fremgangsmåte som beskrevet i eksempel 92, men under anvendelse av 4 6 mg (0,14 6 mmol) av (2R<*>, 3S<*>)-4-amino-2-(2,4-diklorfenyl)-3-metyl-l-(1H-1,2,4-triazol-l-yl ) -2-butanol og 3 0 mg (0,161 mmol) av 4-klorcinnamoylklorid i pyridin ble 33 mg av tittelforbindelsen oppnådd som en olje. Denne olje ble deretter løst i etylacetat, og 6 mg oksalsyre ble tilsatt. Krystallene som falt ut ved tilsetning av heksan til løsningen ble oppsamlet ved filtrering, hvorved det ble oppnådd 33 mg av oksalatet av tittelforbindelsen, smp. 190-191°C.

Eksempel 94

Utgangsmateriale.

( R)-( 2, 4- difluorfenyl)- 1- kloretylketon

55 ml (0,63 mol) oksalylklorid og 12 ml dimetylformamid ble tilsatt til en løsning av 120 g (0,491 mol) av (S)-2-(p-toluen-sulf ony loksy )propionsyre (J. Kenyon et al., J. Chem. Soc, 1925, p. 399) i 700 ml metylenklorid, og deretter ble blandingen omrørt ved romtemperatur i 2 timer, hvoretter løsningsmidlet ble avdestillert under senket trykk, hvorved det ble igjen en olje hvortil det ble tilsatt 112 g (0,98 mol) av 1,3-difluorbenzen. Blandingen ble deretter kjølt med is, og 196,4 g (1,474 mol) aluminiumklorid ble tilsatt under omrøring og kjøling med is. Etter 1 time ble blandingen oppvarmet til romtemperatur og deretter omrørt natten over. Reaksjonsblandingen ble deretter helt i is, 300 ml konsentrert saltsyre ble tilsatt, og blandingen ble deretter omrørt i 15 minutter. Blandingen ble deretter ekstrahert med benzen og vasket etter tur med vann, med en tynnet vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og deretter med en mettet vandig natriumkloridløsning. Deretter ble løsningsmidlet avdestillert, hvorved det ble igjen en olje som ble destillert, hvorved det ble oppnådd 80,6 g (utbytte 80%) av tittelforbindelsen, kokepunkt 60-62°C ved 1 mm Hg (133 Pascal).

Spesifikk dreining: [a] 25 : -27,3° (c = 0,95, CHCil,).

D

IR-spektrum (CHC^) vmaks cm"1:

1690, 1610.

NMR-spektrum (CDC^3) 6ppm:

1,70 (3H, dublett, J = 6,5 Hz),

5,15 (1H, kvartett, J = 6,5 Hz),

6,7-7,2 (2H, multiplett),

7,75-8,25 (1H, multiplett).

Eksempel 95

Utgangsmateriale.

( R)-3-klor-2-( 2, 4- difluorfenyl)- 1- buten

17,1 g (0,704 mol) magnesium og 10 g (0,082 mol) av klormetyltrimetylsilan ble tilsatt til 500 ml dietyleter, og blandingen ble kokt med tilbakeløp under en nitrogenatmosfære. En suspensjon av en liten mengde magnesium (som er blitt aktivert med metyljodid) i dietyleter ble deretter tilsatt for å skaffe reaksjonen, og deretter ble en løsning av 76,3 g (0,622 mol) av klormetyltrimetylsilan i 800 ml dietyleter dråpevis tilsatt i løpet av 3 0 minutter. Etter at tilsetningen var fullført ble blandingen kokt med tilbakeløp i ytterligere 30 minutter og deretter avkjølt til -10°C. En løsning av 72 g (0,352 mol) av (R)-2,4-difluorfenyl)-1-kloretylketon (fremstilt som beskrevet i eksempel 94) i 720 ml dietyleter ble dråpevis tilsatt i løpet av 20 minutter, og deretter ble blandingen omrørt ved 0°C i 1 time. Ved slutten av dette tidsrom ble blandingen.vasket med en mettet vandig løsning av ammoniumklorid og ekstrahert med heksan. Ekstrakten ble vasket med en mettet vandig natriumkloridløsning, hvoretter løsningsmidlet ble avdestillert under senket trykk, hvorved det ble igjen 105 g av en olje. All denne olje ble løst i

850 ml metylenklorid, og deretter ble 28 g (0,200 mol) av bor-trifluorid-dietyleterkompleks tilsatt under omrøring og kjøling med is. Etter 1 time ble 1 1 heksan tilsatt, og deretter ble blandingen vasket etter tur med en tynnet vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og med en mettet vandig natriumklorid-løsning. Løsningmidlet ble avdestillert, hvorved det ble tilbake en olje som deretter ble destillert under senket trykk, hvorved det ble oppnådd 62 g (utbytte 82%) av tittelforbindelsen, kokepunkt 80-82°C ved 11 mm Hg (1466 Pascal).

Spesifikk dreining: LsG 25 : +3 9,7° (c = 1,04, CHCSL) .

D

IR-spektrum (CHCJ?3) vmaks cm<-1>:

1610, 1595, 1500.

NMR-spektrum (CDCS3) 6ppm:

1,65 (3H, dublett, J = 6,5 Hz),

4,92 (1H, kvartett, J = 6,5 Hz),

5,25 (1H, singlett),

5,64 (1H, singlett),

6,5-7,1 (2H, multiplett),'

7,1-7,6 (1H, multiplett).

Eksempel 96

Utgangsmateriale.

( 2R, 3R)- 3- klor- 2-( 2, 4- difluorfenyl)- 1, 2- butandiol

51,8 g (443 mmol) av N-metylmorfolinoksid, 10 ml (5 56 mmol) vann og 600 mg osmiumtetraoksid ble tilsatt til en løsning av 55,4 g (273 mmol) av (R)-3-klor-2-(2,4-difluorfenyl)-1-buten (fremstilt som beskrevet i eksempel 95) i 550 ml tetrahydrofuran, og deretter fikk blandingen stå natten over ved romtemperatur. Ved slutten av dette tidsrom ble reaksjonsblandingen tynnet med etylacetat og vasket med en mettet vandig natriumkloridløsning. Løsningsmidlet ble deretter avdestillert under senket trykk,

hvorved det ble igjen en krystallinsk rest som ble rekrystallisert fra en blanding av benzen og heksan, hvorved det ble oppnådd 46,8 g av tittelforbindelsen, smp. 71,5-72,5°C.

Spesifikk dreining: [cf]2<5>: +6,3° (c = 1,12, CHcJL).

D

IR-spektrum (CHCJ13) Vmaks cm"<1>:

3550, 3400 (bred).

NMR-spektrum (CDC$3) «ppm:

1,25 (3H, dublett, J = 6,5 Hz),

2,15 (1H, bred),

3,34 (1H, singlett),

3,7-4,4 (2H, multiplett),

4,64 (1H, kvartett, J = 6,5 Hz),

6,6-7,2 (2H, multiplett),

7,5-8,0 (1H, multiplett).

Morluten ble konsentrert ved inndampning under senket trykk, og kondensatet ble renset ved kolonnekromatografi eluert med 20 volum% etylacetat i heksan, hvorved tittelforbindelsen og 7,9 g (utbytte 12%) av dens (2S, 3R)-isomer ble oppnådd.

6,5 g (82% totalt utbytte) av tittelforbindelsen ble oppnådd som krystaller, smp. 70-72°C, ved rekrystallisasjon fra en blanding av benzen og heksan.

Spesifikk dreining: [oQ<25> : +6,1° (c = 1,22, CHCJ-).

D

Eksempel 97

Utgangsmateriale.

( 2R, 3R)- 3- klor- 2-( 2, 4- difluorfenyl)- 1-( metansulfonyloksy)- 2-butanol

23 g (227 mmol) av trietylamin ble under omrøring og kjøling med is tilsatt til en løsning av 44,3 g (187 mmol) av (2R, 3R)-3-klor-(2,4-difluorfenyl)-1,2-butandiol (fremstilt som beskrevet i eksempel 96) i 440 ml metylenklorid. 25,8 g (225 mmol) metansulfonylklorid ble deretter dråpevis tilsatt i løpet av 10 minutter. Etter fullføring av tilsetningen ble blandingen omrørt ved samme temperatur i ytterligere 30 minutter. Is-vann ble deretter tilsatt til blandingen, og den organiske fase ble fraskilt og vasket med en mettet vandig natriumkloridløsning. Løsningsmidlet ble deretter avdestillert under senket trykk, hvorved det ble oppnådd 59 mg av tittelforbindelsen.

IR-spektrum (CHCS3) vmaks cm"1:

3560.

NMR-spektrum (CDCi3) gppm:

1,26 (3H, dublett, J = 6,5 Hz),

2,89 (3H, singlett),

3,17 (1H, singlett),

4,63 (1H, kvartett, J = 6,5 Hz),

4,78 (2H, singlett),

6,6-7,2 (2H, multiplett),

7,4-8,13 (1H, multiplett).

Eksempel 9 8

Utgangsmateriale.

( 2R, 3S)- 2-( 2 , 4- dif luorf enyl)- 3- mety 1- 2- | ( 1H- 1, 2, 4- triazol- l- yl)-metyl| oksiran

24 g (5 50 mmol) natriumhydrid (som en 55 vektprosentig suspensjon i mineralolje) ble vasket med tørr heksan og suspendert i 60 0 ml dimetylformamid. 40,1 g (5 80 mmol) triazol ble langsomt tilsatt til suspensjonen under omrøring og kjøling med is. Ved opphør av hydrogengassutvikling ble 59 g (187 mmol) av (2R, 3R)-3-klor-2-(2,4-difluorfenyl)-1-(metansulfonyloksy)-2-butanol (fremstilt som beskrevet i eksempel 97) tilsatt. Blandingen ble deretter omrørt ved romtemperatur i 10 minutter hvoretter den ble holdt oppvarmet med 60°C i 2,5 timer. Ved slutten av dette tidsrom ble blandingen avkjølt og vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen som deretter ble ekstrahert med benzen. Ekstrakten ble tørket og løsningsmidlet avdestillert under senket trykk, hvorved det ble oppnådd 38,5 g (utbytte 82%) av tittelforbindelsen som krystaller. De spektroskopiske data for denne forbindelse stemte overens med data til forbindelsen fremstilt som beskrevet i eksempel 179.

Eksempel 99

Forbindelse nr. 1- 79.

( 2R, 3R)- 3- azido- 2-( 2, 4- difluorfenyl)- 1-( 1H- 1, 2, 4- triazol- l- yl)-2- butanol

23,5 g (360 mmol) natriumazid og 10,6 g (195 mmol) ammoniumklorid ble tilsatt til en løsning av 30 g (119 mmol) av (2R, 3S)-2-(2,4-difluorfenyl)-3-metyl-2-D1H-1,2,4-triazol-l-yl)metyl] - oksiran (fremstilt som beskrevet i eksempel 98) i 400 ml dimetylformamid, og deretter ble blandingen omrørt ved 105°C i 4 timer. Ved slutten av dette tidsrom ble blandingen avkjølt og deretter tynnet med benzen og vasket etter tur med vann og med en mettet vandig natriumkloridløsning og tørket. Løsningsmidlet ble deretter avdestillert undér senket trykk, hvorved det ble tilbake 32,7 g av en krystallinsk rest, som ble rekrystallisert fra en blanding av benzen og heksan, hvorved det ble oppnådd 25,8 g (utbytte 73%) av tittelforbindelsen, smp. 139-140°C.

Spesifikk dreining: Ca] 25 : -88° (c = 1,12, CHCiL).

D

IR-spektrura (KBr) vmaks cm"<1>:

3195 (bred), 2120, 2090.

NMR-spektrum (CDC$3) spprn:

1,16 (3H, dublett, J = 6,5 Hz),

3,78 (1H, kvartett, J = 6,5 Hz),

4,78 (2H, singlett),

4,95 (1H, singlett),

6,5-7,0 (2K, multiplett),

7,2-7,6 (1H, multiplett),

7,76 (IK, singlett),

7,82 (IK, singlett).

Eksempel 100

Utgangsmateriale.

( 2R, 3R)- amino- 2-( 2, 4- difluorfenyl)- 1-( 1H- 1, 2 , 4- triazol- l- yl)-2- butanol

1,3 g av 10 vektprosentig palladium-på-trekull ble tilsatt til en løsning av 5,00 g av (2R, 3R)-3-azido-2-(2,4-difluorfenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-2-butanol (fremstilt som beskrevet i eksempel 99) i 100 ml etanol, og blandingen ble deretter omrørt ved omgivelsestrykk i 1 time under en hydrogen-atmosfære. Ved slutten av dette tidsrom ble reaksjonsblandingen filtrert under anvendelse av et "Celite"-filterhjelpemiddel, og filtratet ble inndampet under senket trykk. 4,56 g (utbytte 100%) av en krystallinsk rest ble rekrystallisert fra benzen, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd, smp. 154-155°C.

Spesifikk dreining: [aj 25 : -73° (c = 1,06, CHCS ) .

D

IR-spektrum (KBr) \>malcs cm-1:

3210, 1620, 1600.

NMR-spektrum (CDC^) 6 ppm:

0,84 (3H, dublett, J = 6,5 Hz),

1.04- 1,91 (2H, bred),

3,61 (1H, kvartett, J = 6,5 Hz),

4,3-5,5 (1H, bred),

4,68 (2H, singlett),

6.5- 7,1 (2H, multiplett),

7,2-7,84 (1H, multiplett),

7,81 (1H, singlett),

8,01 (1H, singlett).

Eksempel 101

Forbindelse nr. 1- 19.

( 2R, 3R)- 2-( 2, 4- difluorfenyl)- 1-( lH- 1, 2, 4- triazol- l- yl)- 3-( 4-cyanobenzoylamino)- 2- butanol

890 mg (5,37 mmol) av 4-cyanobenzoylklorid ble under om-røring ved 0°C tilsatt til en løsning av 1,20 g (4,47 mmol) av (2R, 3R)-3-amino-2-(2,4-difluorfenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-2-butanol (fremstilt som beskrevet i eksempel 100) i 13 ml pyridin, og deretter ble blandingen omrørt ved samme temperatur i 1 time. Ved slutten av dette tidsrom ble løsningsmidlet avdestillert under senket trykk, og resten ble blandet med en vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og ekstrahert med etylacetat. Den organiske ekstrakt ble vasket med en mettet vandig natrium-kloridløsning og tørket. Løsningsmidlet ble deretter avdestillert fra den tørkede ekstrakt, hvorved det ble tilbake en olje som ble renset ved kolonnekromatografi gjennom silikagel eluert med benzen inneholdende etylacetat i mengder på fra 35 til 40 volum%, hvorved det ble oppnådd 1,70 g av et krystallinsk produkt. Dette produkt ble rekrystallisert fra en blanding av etylacetat og heksan, hvorved det ble oppnådd 1,33 g av tittelforbindelsen, smp. 156-157°C.

Spesifikk dreining: la} 25 : -122° (c = 1,01, CHcK) .

D

IR-spektrum (KBr) v^^g cm<-1>:

3450, 2230, 1659.

NMR-spektrum (CDCi3) sppm:

1,02 (3H, dublett, J = 6,5 Hz),

4,46 (1H, dublett, J = 14 Hz),

5,08 (1H, dublett, J = 14 Hz),

5,40 (1H, dublett, J = 1,8 Hz),

6,6-7,13 (2H, multiplett),

7,18-7,6 (2H, multiplett),

7,78 (2H, dublett, J = 8 Hz),

7,83 (1H, singlett),

7,87 (1H, singlett),

8,02 (2H, dublett, J = 8 Hz).

Eksempel 102.

Utgangsmateriale.

( 2R, 3R)-3-amino-2-( 4- klorfenyl)- 1-( 1H- 1, 2, 4- triazol- l- yl)-2- butanol

( a) ( 2R, 3S)- 2-( 4- klorfenyl)-3-mety1-2-C( 1H- 1, 2, 4- triazol- l- yl)-metyl} oksiran

Ved å følge en tilsvarende fremgangsmåte som den som er beskrevet i eksempel 98 ble tittelforbindelsen fremstilt som en olje.

Spesifikk dreining: [aj<25> : -7,1° (c = 1,16, CHCi ).

D

NMR-spektrum (CDCJl3) sppm:

1,60 (3H, dublett, J = 5,5 Hz),

3,11 (1H, kvartett, J = 5,5 Hz),

4,39 (1H, dublett, J = 15 Hz),

4,82 (1H, dublett, J = 15 Hz),

6,95-7,35 (4H, multiplett),

7,86 (1H, singlett),

7,95 (1H, singlett).

( b) ( 2R, 3R)- 3- azido- 2-( 4- klorf enyl)- 1-( 1H- 1, 2, 4- triazol- l- yl.) - 2- butanol

Ved å følge en tilsvarende fremgangsmåte som den som er beskrevet i eksempel 99 ble tittelforbindelsen fremstilt som krystaller, smp. 121-122,5°C.

Spesifikk dreining: [aj<25> : -71,3° (c = 0,80, CHC? ) .

D

IR-spektrum (KBr) vmaks cm-1:

3200 (bred), 2120, 2080.

( c) ( 2R, 3R)- 3- amino- 2-( 4- klorfenyl)- l-( lH- l, 2, 4- triazol- l- yl)-2- butanol

Ved å følge en tilsvarende fremgangsmåte som den som er beskrevet i eksempel 64 ble tittelforbindelsen fremstilt. Dens NMR-spektrum stemte overens med spektret til forbindelsen fremstilt slik som beskrevet i eksemepl 64.

Eksempel 103

Forbindelse nr. 1- 11.

( 2R, 3R)- 2-( 4- klorfeny!)-!-(l H- 1,2,4- triazol- l- yl)- 3- Q4- tri-f luormetyl)- benzoylamino]-2-butanol

Ved å følge en tilsvarende fremgangsmåte som den som er beskrevet i eksempel 101 ble tittelforbindelsen fremstilt som krystaller, smp. 200-201°C.

Spesifikk dreining: ZaJ 25 : -139° (c = 0,49, CHCi - ) .

D J

IR-spektrum (KBr) \foaks cm <1>:

3370, 1647, 1528.

NMR-spektrum (CDCS3) sppm:

1,04 (3H, dublett, J = 6,5 Hz),

4,47 (1H, dublett, J = 14 Hz),

4,72 (1H, dublett, J = 14 Hz),

4,6 (1H, multiplett),

5,30 (1H, bred singlett),

6,86 (1H, bred dublett, J = 9 Hz),

7,30 (4H, singlett),

7,69 (1H, singlett),

7,85 (1H, singlett),

7,75 (2H, bred dublett),

8.02 (2H, bred dublett).

Eksempel 104

Forbindelse nr. 1- 24.

( 2R, 3R)- 2-( 4- klorfenyl)- 3- Qz- fluor- 4-( trifluormetyl) benzoy1-amincO- l- dH- l, 2, 4- triazol- l- yl)- 2- butanol og hydrokloridet derav

Ved å følge en tilsvarende fremgangsmåte som den som er beskrevet i eksempel 101 ble tittelforbindelsen fremstilt som en olje.

IR-spektrum (CHC$3) vmaks cm"1:

3440, 1660.

NMR-spektrum (CDci^) 6ppm:

1.03 (3H, dublett, J = 6,5 Hz),

4,5-5,5 (4H, multiplett),

7,30 (4H, singlett),

7,0-7,8 (3H, multiplett),

7,69 (1H, singlett),

7,84 (1H, singlett),

8,25 (1H, bred triplett, J = 8 Hz).

Spesifikk dreining: Eo] 25 : -107° (c = 0,54, CHcS,) .

D

1,30 g av tittelforbindelsen ble løst i etylacetat, og deretter ble krystallisasjon frembrakt ved tilsetning av 0,7 ml av 4n hydrogenklorid i dioksan, hvorved det ble oppnådd 1,16 g av hydrokloridet, smp. 157-160°C.

Spesifikk dreining: Ea] 25 : -79° (c = 0,62, CH^OH) .

D

Eksempler 105 til 132

Ved å følge fremgangsmåter stort sett som beskrevet ovenfor ble forbindelsene som er angitt i tabell 8 nedenfor også fremstilt. Eksempelnummeret som er angitt i den siste spalten i tabell 8 angir nummeret på det foregående eksempel hvis fremgangsmåte blir fulgt nærmest ved fremstillingen av enhver forbindelse. Tabellen ble når produktet var en olje og den angitte egenskap er dens R-verdi oppnådd ved tynnsjiktskromatografi under anvendelse av en Merck, Art 5717, silikagelplate og det frem-kallingsløsningsmiddel som angitt i tabellen.

Eksempel 133

Forbindelse nr. 1- 66.

( 2R*, 3R*)- 2-( 2, 4- difluorfenyl)- 3- [ 2-( hydroksymetyl)- benzoyl-amincT] - 1- ( 1H- 1, 2 , 4- triazol- l- yl) - 2- butanol

130 mg (2,99 mmol) natriumhydrid (som en 55 vektprosentig

suspensjon i mineralolje) ble vasket med heksan og suspendert i 8 ml dimetylsulfoksid. 400 mg (1,49 mmol) av (2R<*>, 3R<*>)-3-amino-2-(2,4-difluorfenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-2-butanol (fremstilt ved en lignende fremgangmåte som den som er beskrevet i eksempel 3) ble deretter, under kjøling med is, tilsatt til suspensjonen, hvoretter blandingen ble omrørt i 15 minutter. Deretter ble 60 0

mg (4,48 mmol) ftalhalogenid tilsatt, og deretter ble blandingen omrørt ved 60°C i 1 time. Ved slutten av dette tidsrom ble reaksjonsblandingen avkjølt, blandet med vann og ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble tørket, og løsningsmidlet ble avdestillert under senket trykk, hvorved det ble tilbake en krystallinsk rest. Denne rest ble rekrystallisert fra etylacetat, hvorved det ble

oppnådd 270 mg av tittelforbindelsen, smp. 204-205°C.

IR-spektrum (KBr) vmaks cm-1:

3450, 3300, 1655, 1620.

NMR-spektrum (CD3OD)6 ppm:

1,06 (3H, dublett, J = 6,5 Hz),

4,4-5,3 (5H, multiplett),

6,6-7,8 (8H, multiplett),

8,1 (1H, bred).

Eksempel 134

Forbindelse nr. 1- 67.

( 2R*, 3R*) - 2- ( 2 , 4- dif luorf enyl )-3- [2-( acetoksymetyPbenzoyl-aminq]-!-( 1H- 1, 2, 4- triazol- l- yl)- 2- butanol

0,5 ml pyridin, 11 mg (0,11 mmol) trietylamin, 12 mg (0,11 mmol) eddiksyreanhydrid og 1 mg (4-(dimetylamino)pyridin ble under omrøring og ved romtemperatur tilsatt til en suspensjon av

(2R<*>, 3R<*>)-3-r2-(hydroksymetyl)benzoylaminq]-2-(2/4-difluorfenyl)-1-(lH-1,2,4-triazol-l-yl)-2-butanol (fremstilt som beskrevet i eksempel 133) i 1 ml metylenklorid, hvoretter blandingen ble omrørt i 3 0 minutter. Deretter ble reaksjonsblandingen tynnet med etylacetat og vasket med en mettet vandig natrium-kloridløsning. Løsningsmidlet ble deretter avdestillert under senket trykk, hvorved det ble tilbake en krystallinsk rest som ble rekrystallisert fra en blanding av etylacetat og heksan, hvorved det ble oppnådd 25 mg av tittelforbindelsen, smp. 162-163°C.

NMR-spektrum (CDCiJ3) 6 ppm:

1,04 (3H, dublett, J = 6,5 Hz),

2,07 (3H, singlett),

4,56 (1H, dublett, J = 14,5 Hz),

5,11 (1H, dublett, J = 14,5 Hz),

5,34 (2H, singlett),

4,7-5,5 (2H, multiplett),

6,5-7,7 (8H, multiplett),

7,78 (1H, singlett),

7,84 (1H, singlett).

Eksempel 135

Forbindelse nr. 1- 73.

( 2R*, 3R*)- 2-( 2, 4- difluorfenyl)- 3-( 4- klorftalimido)- 1-( 1H- 1, 2,4-triazol- l- yl)- 2- butanol og nitratet derav

En løsning av 150 mg (0,56 mmol) av (2R<*>, 3R<*>)-3-amino-2-(2,4-difluorfenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-2-butanol (fremstilt ved en tilsvarende fremgangmsåte som den som er beskrevet i eksempel 3), 124 mg (0,68 mmol) av 4-klorftalsyreanhydrid og 5 mg (0,05 mmol) trietylamin i 4 ml toluen ble kokt med tilbakeløp i 4 timer, mens det dannede vann ble fjernet gjennom et Dean-Stark-rør pakket med molekylsikt 4A. Ved slutten av dette tidsrom ble reaksjonsblandingen blandet med etylacetat og en tynnet vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat. Den organiske fase ble tørket, og løsningsmidlet ble avdestillert under senket trykk. Resten ble renset ved preparativ tynnsjiktskromatografi (silikagel, fremkalt med etylacetat), hvorved det ble oppnådd 238 mg av tittelforbindelsen som et fargeløst skum.

IR-spektrum (CHCK) v , cm<-1>:

*3' maks

3380, 1770, 1705, 1615, 1500, 1350, 1270, 1130, 1040, 960, 850.

NMR-spektrum (CDC^Jg ppm:

1,35 (3H, dublett, J = 7 Hz),

4,40 (1H, dublett, J = 15 Hz),

4,90 (1H, dublett, J = 15 Hz),

5,16 (1H, kvartett, J = 7 Hz),

5,3 (III, bred),

6,6-7,1 (2H, multiplett),

7,54 (1H, singlett),

8,13 (1H, singlett),

7,4-8,1 (4H, multiplett).

12 7 mg av forbindelsen som ble oppnådd slik som beskrevet ovenfor ble løst i dietyleter, og deretter ble ca. 20 mg rykende salpetersyre tilsatt, hvorved det ble oppnådd 108 mg av nitratet av tittelforbindelsen, smp. 143-150°C.

Eksempel 136

Forbindelse nr. 1- 74.

( 2R*, 3R*)- 2-( 2, 4- difluorfenyl)- 3-( l- okso- 2, 3- dihydro- 2- isoindo-lyl)- 1-( 1H- 1, 2, 4- triazol- l- yl)- 2- butanol

182 mg (0,70 mmole) trifenylfosfin og 121 mg (0,70 mmol) dietylazodikarboksylat ble under omrøring og kjøling med is tilsatt til en løsning av 140 mg (0,35 mmole) av (2R<*>, 3R<*>)-3-[5-(hydroksymetyl)benzoylaminqj-2-(2,4-difluorfenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-2-butanol (fremstilt som beskrevet i eksempel 133) i 3 ml tetrahydrofuran, og deretter ble blandingen omrørt i 10 minutter. Ved slutten av dette tidsrom ble vann tilsatt til reaksjonsblandingen, som deretter ble ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble tørket, og løsningsmidlet ble avdestillert under

senket trykk til dannelse av en olje, som ble underkastet kolonnekromatografi gjennom silikagel, eluert med en 3:1 volumblanding av benzen og etylacetat, hvorved det ble oppnådd 2 00 mg av et råprodukt . Dette råprodukt ble to ganger underkastet preparativ tynnsjiktskromatografi (silikagel, eluert med en 10:10:1 volumblanding av kloroform, etylacetat og etanol), hvorved det ble oppnådd råkrystaller som ble rekrystallisert fra en blanding av etylacetat og heksan, hvorved det ble oppnådd 62 mg av tittelforbindelsen, smp. 171-173°C.

IR-spektrum (CHC!l3) vmafcs cm<-1>:

3400, 1673.

NMR-spektrum (CDC#3) sppra:

1,18 (3H, dublett, J = 6,5 Hz),

4,27 (1H, dublett, J = 14,5 Hz),

4,56 (1H, dublett, J = 18 Hz),

4,99 (1H, dublett, J = 18 Hz),

5,04 (1H, kvartett, J = 6,5 Hz),

5,17 (1H, dublett av dubletter, J = 14,5 & 0,5 Hz),

5,7 (1H, bred),

6,6-7,0 (2H, multiplett),

7,2-8,0 (5H, multiplett),

7,68 (1H, singlett),

7,90 (1H, singlett).

Eksempler 137- 170

I tillegg ble ved å følge fremgangsmåter stort sett som beskrevet ovenfor forbindelsene som angitt i tabell 9 nedenfor også fremstilt. Eksempelnummeret som angitt i siste spalte av tabell 9 angir nummeret på det foregående eksempel hvis fremgangsmåte ble nærmest fulgt ved fremstillingen av enhver forbindelse. Tabellen ble når produktet var en olje og den angitte egenskap dets Rf-verdi denne oppnådd ved tynnsjiktskromatografi under anvendelse av en Merck, Art 5715, silikagelplate og det fremkallingsløsningsmiddel som angitt i tabellen.

EKSEMPEL 171- 2 00. FREMSTILLING AV UTGANGSFORBINDELSER.

Eksempel 171.

( S)-( 2, 4- difluorfenyl)- 1- hydroksyetylketon

16,9 ml (0,197 mol) oksalylklorid og 1,0 ml dimetylformamid ble tilsatt til en løsning av 20 g (0,15 mol) av (S)-3-acetoksy-propionsyre (S.G. Cohen et al., J. Am. Chem. Soc., Vol 85, 1963, p. 1685) i 100 ml metylenklorid, og deretter ble blandingen om-rørt ved romtemperatur i 1,5 timer. Ved slutten av dette tidsrom ble løsningsmidlet avdestillert, hvorved det ble tilbake en olje hvortil det ble tilsatt 25,9 g (0,227 mol) av m-difluorbenzen. 50,5 g (0,379 mol) aluminiumklorid ble deretter tilsatt under om-røring og kjøling med is, hvoretter blandingen ble oppvarmet til romtemperatur og omrørt natten over. 60 ml metylenklorid ble deretter tilsatt til reaksjonsblandingen, hvoretter denne ble langsomt tilsatt til is-vann og tynnet med 400 ml etylacetat. Den organiske fase ble fraskilt og etter tur vasket med vann, med en tynnet vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og med en mettet vandig natriumkloridløsning. Løsningsmidlet ble deretter avdestillert, hvorved det ble tilbake 36 g av en olje som ble løst i 180 ml metanol. En blanding av 18 ml vann og 15 ml konsentrert svovelsyre ble tilsatt under omrøring og kjøling med is til nevnte blanding, og deretter ble hele blandingen oppvarmet til romtemperatur og omrørt natten over. Ved slutten av dette tidsrom ble reaksjonsblandingen konsentrert ved inndampning under senket trykk, 400 ml etylacetat ble tilsatt til resten, og blandingen ble etter tur vasket med vann, med en tynnet vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og med en mettet vandig natriumklorid-løsning. Løsningsmidlet ble deretter avdestillert under senket trykk, hvorved det ble tilbake en olje som ble destillert i vakuum, hvorved det ble oppnådd 18,65 g (66,8% utbytte) av tittelforbindelsen, kokepunkt 65-67°C ved 3 mm Hg (400 Pascal).

Spesifikk dreining: [ a] 25 : -67,1° (c = 1,17, CHcC,).

D

IR-spektrum (CHCJ^) vmaks cm-1:

3500, 1680.

NMR-spektrum (CDC£3 + D20) 6 <pp>m:

1,42 (3H, dublett av dubletter, J = 6,5 & 2 Hz),

5,0 (1H, kvartett av dubletter, J = 6,5 & 2 Hz),

6.7- 7,3 (2H, multiplett),

7.8- 8,2 (1H, multiplett).

Eksempel 172

( S)-( 2, 4- difluorfenyl)- 1-( p- toluensulfonyloksy) etylketon

10,24 g (53,7 mmol) av p-toluensulfonylklorid ble under om-røring ved -10°C tilsatt til en løsning av 5,00 g (26,9 mmol) av (S)-(2,4-difluorfenyl)-1-hydroksyetylketon (fremstilt som beskrevet i eksempel 171) i 25 ml pyridin, og deretter ble blandingen omrørt ved samme temperatur i 6 timer. Ved slutten av dette tidsrom ble reaksjonsblandingen avkjølt til -20°C og blandet med en tynnet vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og 100 ml etylacetat. Den organiske fase ble fraskilt og vasket etter tur med en tynnet vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og med en mettet vandig natriumkloridløsning. Løsningsmidlet ble deretter avdestillert under senket trykk, hvorved det ble tilbake til krystallinsk rest, som ble rekrystallisert fra en blanding av aceton og cykloheksan, hvorved det ble oppnådd 5,49 g (60% utbytte) av tittelforbindelsen, smp. 88-90°C.

Spesifikk dreining: [a]<25> : -19,3° (c = 0,92, CHCXO.

D

IR-spektrum (CHCiL-) cm-1:

3 maks

1695.

NMR-spektrum (CDCJlj) 5 ppm:

1,53 (3H, dublett av dubletter, J = 7 & 2 Hz),

2,42 (3H, singlett),

5,67 (1H, kvartett, J = 7 Hz),

6,7-7,1 (2H, multiplett),

7,27 (2H, dublett, J = 9 Hz),

7,78 (2H, dublett, J = 9 Hz),

7,6-8,1 (1H, multiplett).

Eksempel 173

( R)-( 2, 4- difluorfenyl)- 1- hydroksyetylketon

En løsning av 3 52 mg (14,7 mmol) av litiumhydroksid i 20 ml vann ble under omrøring ved -15°C dråpevis tilsatt til en løsning av 5,00 g (14,7 mmol) av (S)-(2,4-difluorfenyl)-1-(p-toluensulfonyloksy)etylketon (fremstilt som beskrevet i eksempel 172) i 50

ml dimetylformamid over et tidsrom på 2 timer. Etter fullføring av tilsetningen ble blandingen omrørt ved samme temperatur i 1 time og deretter blandet med 20 ml av en 5 prosentig vekt/volum vandig løsning av ammoniumklorid. Blandingen ble deretter ekstrahert med 10 0 ml etylacetat, og ekstrakten ble etter tur vasket med en tynnet vandig løsning av ammoniumklorid og med en mettet vandig natriumkloridløsning. Løsningsmidlet ble deretter avdestillert under senket trykk, hvorved det ble tilbake en olje som ble renset ved kolonnekromatografi gjennom 75 g silikagel, eluert med en 20:1 volumblanding av benzen og etylacetat, hvorved det ble oppnådd 2,00 g (73,2% utbytte) av tittelforbindelsen som en olje.

Spesifikk dreining: [aj<25> : +64,2° (c = 0,74, CHCi,).

D

IR-spektret og NMR-spektret for denne forbindelse stemte overens med disse spektre til forbindelsen som ble fremstilt som beskrevet i eksempel 171.

Eksempel 174

( R)-( 2 , 4- difluorfenyl)- 1-( 2- tetrahydropyranyloksy) etylketon

1,17 g (13,9 mmol) av 2,3-dihydropyran og 135 mg (0,54 mmol) av pyridin-p-toluensulfonat ble under omrøring og kjøling med is tilsatt til en løsning av 2,00 g (10,7 mmol) av (R)-(2,4-difluorfenyl)-1-hydroksyetylketon (fremstilt som beskrevet i eksempel 173) i 20 ml metylenklorid. Blandigen ble deretter oppvarmet til romtemperatur og hensatt natten over. Ved slutten av dette tidsrom ble blandingen tynnet med 50 ml etylacetat og vasket med en mettet vandig natriumkloridløsning. Løsningsmidlet ble deretter avdestillert under senket trykk, hvorved det ble tilbake en olje som ble renset ved kolonnekromatografi gjennom 100 ml silikagel eluert med en 5:1 volumblanding av benzen og heksan, hvorved det ble oppnådd 2,54 g (utbytte 87,5%) av tittelforbindelsen som en olje.

Spesifikk dreining: [a] 2 5 : +51,1° (c = 1,35, CHCJL).

D

IR-spektrum (CHCX3) vmaks cm"1:

1695.

NMR-spektrum (CDC^) ppm:

1,42 (1,5H, dublett av dubletter, J = 6,5 & 3 Hz),

1,45 (1,5H, dublett av dubletter, J = 6,5 & 1,5 Hz), 1,3-2,0 (6H),

3,1-4,1 (2H, multiplett),

3.6- 3,8 (1H, multiplett),

4,86 (0,5H, kvartett av dubletter, J = 6,5 & 2 Hz),

5,10 (0,5H, kvartett av dubletter, J = 6,5 & 2 Hz), 6.7- 7,2 (2H, multiplett),

7,7-8,2 (1H, multiplett).

Eksempel 175

( 2S, 3R)- 2-( 2, 4- difluorfenyl)- 1-( dimetylisopropoksysilyl)- 3-(2-tetrahydropyranyloksy)- 2- butanol

0,50 g (20,6 mmol) magnesium og 3,03 g (18,2 mmol) av klormetyldimetylisopropoksysilan ble tilsatt til 60 ml dietyleter, og deretter ble blandingen kokt med tilbakeløp under en nitrogenatmosfære. En suspensjon av litt magnesium (som var blitt aktivert med metyljodid) i dietyleter tilsatt for å starte reaksjonen. Etter at reaksjonen var blitt kokt med tilbakeløp i

ytterligere 3 timer ble den avkjølt til 0°C. En løsning av 2,62 g (9,7 mmol) av (R)-(2,4-difluorfenyl)-1-(2-tetrahydropyranyloksy)-etylketon (fremstilt som beskrevet i eksempel 174) i 15 ml tetrahydrofuran ble deretter over et tidsrom på 10 minutter under om-røring ved 0°C dråpevis tilsatt til reaksjonsblandingen. Blandingen ble deretter oppvarmet til romtemperatur, omrørt i 15 minutter og deretter avkjølt igjen til 0°C. En mettet vandig løsning av ammoniumklorid ble tilsatt til blandingen, som deretter ble ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med en mettet vandig natriumkloridløsning, og løsningsmidlet ble avdestillert, hvorved det ble oppnådd 4,02 g av tittelforbindelsen som en olje.

IR-spektrum (CHCJIO vmaks cm ^'

3425.

Eksempel 176

( 2R, 3R)- 2-( 2, 4- difluorfenyl)- 3-( 2- tetrahydropyranyloksy)- 1, 2-butandiol

0,7 g (8,33 mmol) av natriumhydrogenkarbonat og 7 ml av 35 volumprosentig vandig hydrogenperoksid ble tilsatt til en løsning av 4,54 g (11,28 mmol) av (2S, 3R)-2-(2,4-difluorfenyl)-1-(di-metylisopropoksysilyl ) -3- (2-tetrahydropyranyloksy)-2-butanol (fremstilt som beskrevet i eksempel 175) i 50 ml av en 1:1 volumblanding av tetrahydrofuran og metanol, hvoretter blandingen ble omrørt ved 70°C i 1,5 timer. Etter at reaksjonsblandingen var blitt avkjølt ble den tynnet med 100 ml etylacetat og vasket med

en mettet vandig natriumkloridløsning. Løsningsmidlet ble deretter avdestillert under senket trykk, hvorved det ble oppnådd 4,5 g av tittelforbindelsen.

IR-spektrum (CHCX3) vmaks cm"1:

3550.

NMR-spektrum (CDCij) 6 ppm:

0,92 (1,5H, dublett, J = 6,5 Hz),

1,03 (1,5H, dublett, J = 6,5 Hz),

1,3-2,0 (6H, multiplett),

3,2-4,8 (8H, multiplett),

6,5-7,1 (2H, multiplett),

7,78 (1H, triplett av dubletter, J = 9 & 7 Hz).

Eksempel 177

( 2R, 3R)- 2-( 2, 4- difluorfenyl)- 1, 2, 3- butantriol

120 mg (0,63 mmol) av p-toluensulfonsyre ble tilsatt til en løsning av 2,85 g (9,43 mmol) av (2R, 3R)-2-(2,4-difluorfenyl)-3-(2-tetrahydropyranyloksy)-1,2-butandiol (fremstilt som beskrevet i eksempel 176) i 40 ml metanol, og deretter ble blandingen om-rørt ved romtemperatur i 30 minutter. Ved slutten av dette tidsrom ble 0,097 ml (0,70 mmol) trietylamin tilsatt, og omrøringen ble fortsatt i ytterligere 5 minutter. Løsningsmidlet ble deretter avdestillert under senket trykk, hvorved det ble oppnådd et krystallinsk produkt som ble rekrystallisert fra en blanding av aceton og cykloheksan, hvorved det ble oppnådd 1,58 g (77% utbytte) av tittelforbindelsen, smp. 81-82°C.

Spesifikk dreining: [a]<25> : +11,4° (c = 1,11, CHCJU).

D

IR-spektrum (KBr) vmajcs cm ^:

3430 (bred), 3370 (bred).

NMR-spektrum ( CD^ COCD^) 6 ppm:

0,87 (3H, dublett, J = 6,5 Hz),

3.5- 4,7 (6H, multiplett),

6,7-7,2 (2H, singlett),

7.81 (1H, triplett av dubletter, J = 9 & 7 Hz).

Eksempel 178

( 2R, 3R)- 2-( 2, 4- difluorfenyl)- 1, 3- bis( metansulfonyloksy)- 2-butanol

1,51 ml (19,5 mmol) metansulfonylklorid ble under omrøring ved 0°C tilsatt til en løsning av 1,54 g (7,06 mmol) av (2R, 3R)-2-(2,4-difluorfenyl)-l,2,3-butantriol (fremstilt som beskrevet i eksempel 177) i 6 ml pyridin, og deretter ble blandingen omrørt ved samme temperatur i 30 minutter. Ved slutten av dette tidsrom ble pyridinet avdestillert under senket trykk, hvorved det ble tilbake en olje som ble tynnet med 50 ml etylacetat og vasket etter tur med en tynnet vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og med en mettet vandig natriumkloridløsning. Løsningsmidlet ble deretter avdestillert under senket trykk, hvorved det ble oppnådd 2,64 g (96% utbytte) av tittelforbindelsen som en olje).

NMR-spektrum (CDCiO 6 ppm:

1,23 (3H, dublett, J = 6,5 Hz),

2,95 (3H, singlett),

3,10 (3H, singlett),

3.82 (1H, singlett),

4,70 (2H, singlett),

5,32 (1H, kvartett, J = 6,5 Hz),

6,7-7,2 (2H, multiplett),

7.6- 8,0 (1H, multiplett).

Eksempel 179

( 2R, 3S)- 2-( 2, 4- difluorfenyl)-3-metyl-2- [( 1H- 1, 2, 4- triazol- l- yl)-metyl] oksiran

1,08 g (24,7 mmol) natriumhydrid (som en 55 vektprosentig suspensjon i mineralolje) ble vasket med tørr heksan og suspendert i 30 ml dimetylformamid. 1,95 g (28,2 mmol) av triazol ble

under omrøring ved 0°C langsomt tilsatt til suspensjonen. Etter opphør av hydrogengassutvikling ble en løsning av 2,62 g (7,05 mmol) av (2R, 3R)-2-(2,4-difluorfenyl)-l,3-bis(metansulfonyloksy)-2-butanol (fremstilt som beskrevet i eksempel 178) i 5 ml dimetylformamid tilsatt. Blandingen ble deretter omrørt ved 65-70°C i 2 timer, hvoretter den ble avkjølt. Løsningsmidlet ble deretter avdestillert under senket trykk, og vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen som deretter ble ekstrahert 2 ganger, hver gang med 50 ml benzen. Den organiske fase ble vasket med en mettet vandig natriumkloridløsning, og løsningsmidlet ble avdestillert under senket trykk, hvorved det ble tilbake en olje. Denne olje ble renset ved kolonnekromatografi gjennom 30 g silikagel eluert med en 2:1 volumblanding av benzen og heksan, hvorved det ble oppnådd krystaller. Disse krystaller ble rekrystallisert fra en blanding av benzen og heksan, hvorved det ble oppnådd 1,40 g (79% utbytte) av tittelforbindelsen, smp. 88-89,5°C.

Spesifikk dreining: [a]<25> : -7,55° (c = 1,06, CHCJL).

D

NMR-spektrum (CDC-tj) 6 ppm:

1,64 (3H, dublett, J = 5,5 Hz),

3,16 (1H, kvartett, J = 5,5 Hz),

4,40 (1H, dublett, J = 15 Hz),

6,5-7,2 (3H, multiplett),

7,79 (1H, singlett),

7,98 (1H, singlett).

Eksempel 180

( 3S, 4R)- 3-( 2, 4- difluorfenyl)- 4-( 2- tetrahydropyranyloksy)-1-penten- 3- ol

95 mg (3,91 mmol) magnesium og 0,44 ml (6,22 mmol) vinyl-bromid ble tilsatt til 6 ml vannfri tetrahydrofuran, og blandingen ble omrørt ved 45-50°C i 5 minutter under en nitrogenatmosfære. Etter at reaksjonen hadde startet ble blandingen av-kjølt ved romtemperatur og omrørt i ytterligere 20 minutter. Ved slutten av dette tidsrom ble reaksjonsblandingen avkjølt ved tørris i aceton. En løsning av 420 mg (1,55 mmol) av (R)-2,4-difluorfenyl)-l-(2-tetrahydropyranyloksy)etylketon (fremstilt som beskrevet i eksempel 174) i 4 ml vannfri tetrahydrofuran ble deretter dråpevis tilsatt til reaksjonsblandingen over et tidsrom på 10 minutter under omrøring. Etter at tilsetningen var fullført ble reaksjonsblandingen oppvarmet til -30°C, hvoretter omrøring ble fortsatt i ytterligere 20 minutter. Ved slutten av dette tidsrom ble en mettet vandig løsning av ammoniumklorid tilsatt til reaksjonsblandingen, som deretter ble ekstrahert med etylacetat. Den organiske fase ble vasket med en mettet vandig natriumkloridløsning, og løsningsmidlet ble avdestillert under senket trykk, hvorved det ble oppnådd 464 (100% utbytte) av tittelforbindelsen som en olje.

NMR-spektrum (CDC^) 6 ppm:

0,92 (1,5H, dublett, J = 6,5 Hz),

1,01 (1,5H, dublett, J = 6,5 Hz),

1.2- 2,0 (6H, multiplett),

3,19 (1H, dublett, J = 4 Hz),

3.3- 4,1 (3H, multiplett),

4.1- 4,6 (1H, multiplett),

4,6-4,9 (1H, multiplett),

5,0-5,6 (2H, multiplett),

6.2- 7,0 (3H, multiplett),

7,6-8,0 (1H, multiplett).

Eksempel 181

( 2R, 3S)- 3-( 2, 4- difluorfenyl)- 4- penten- 2, 3- diol

30 mg (0,16 mmol) av p-toluensulfonsyre ble tilsatt til en løsning av 464 mg (1,56 mmol) av (3S, 4R)-3-(2,4-difluorfenyl)-4-(2-tetrahydropyranyloksy)-l-penten-3-ol (fremstilt som beskrevet i eksempel 180) i 5 ml metanol, og deretter ble blandingen omrørt ved romtemperatur i 20 minutter. Ved slutten av dette tidsrom ble reaksjonsblandingen tynnet med 50 ml etylacetat, og den ble vasket etter tur med en tynnet vandig løsning av natriumbikarbo-nat og med en mettet vandig natriumkloridløsning. Løsningsmidlet ble deretter avdestillert under senket trykk, hvorved det ble tilbake en olje som ble renset ved kolonnekromatografi gjennom 10 g silikagel eluert med en 10:1 volumblanding av benzen og etylacetat, hvorved det ble oppnådd 280 mg (84% utbytte) av tittelforbindelsen som en olje.

Spesifikk dreining: [a]<25> : -49,3° (c = 1,22, CHC£-J .

D

NMR-spektrum (CDC*3 + D20) 6 ppm:

0,98 (3H, dublett, J = 6,5 Hz),

4,38 (1H, kvartett av dubletter, J = 6,5 & 3 Hz),

5,23 (1H, bred dublett, J = 11 Hz),

5,44 (1H, bred dublett, J = 18 Hz),

6,50 (1H, dublett av dubletter av dubletter, J = 18,

11 & 3 Hz), 6,5-7,0 (2H, multiplett),

7,5-8,0 (1H, multiplett).

Eksempel 182

( 3S, 4R)- 3-( 2, 4- difluorfenyl)- 4-( metansulfonyloksy) penten- 3- ol

0,18 ml (2,32 mmol) av metansulfonylklorid ble under om-røring ved 0°C tilsatt til en løsning av 280 mg (1,31 mmol) av (2R, 3S)-3-(2,4-difluorfenyl)-4-penten-2,3-diol (fremstilt som beskrevet i eksempel 181) i 4 ml pyridin. Etter 15 minutter ble pyridinet avdestillert i vakuum. Resten ble tynnet med 50 ml etylacetat og vasket etter tur med en tynnet vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og med en mettet vandig natriumklorid-løsning. Løsningsmidlet ble deretter avdestillet under senket trykk, hvorved det ble oppnådd 3 82 mg av tittelforbindelsen som en olje.

IR-spektrum (CHCJl3) vmaks cm-1:

3600, 1350, 1180.

NMR-spektrum (CDCi-3) 6 ppm:

1,25 (3H, dublett, J = 6,5 Hz),

3,03 (3H, singlett),

4,30 (1H, kvartett, J = 6,5 Hz),

5,2-5,7 (2H, multiplett),

6,54 (1H, dublett av dubletter av dubletter, J = 17,

11 & 3 Hz), 6,6-7,1 (2H, multiplett),

7,4-8,0 (1H, multiplett).

Eksempel 183

( 2S, 3S)- 2-( 2, 4- difluorfenyl)- 3- metyl- 2- vinyloksiran

32 mg (0,98 mmol) av natriumhydrid (som en 55 vektprosentig suspensjon i mineralolje) ble vasket med tørr heksan og suspendert i 4 ml dimetylformamid. En løsning av 191 mg (0,65 mmol) av (3S, 4R)-3-(2,4-difluorfenyl)-4-(metansulfonyloksy)-l-penten-3-ol (fremstilt som beskrevet i eksempel 182) i 2 ml vandig tetrahydrofuran ble deretter under omrøring ved 0°C dråpevis tilsatt til nevnte tidligere fremstilte suspensjon over et tidsrom på 5 minutter. Blandingen ble deretter oppvarmet til romtemperatur og omrørt natten over. Ved slutten av dette tidsrom ble reaksjonsblandingen blandet med is-vann og ekstrahert med heksan. Løs-ningsmidlet ble avdestillert under senket trykk fra ekstrakten, hvorved det ble tilbake en olje som ble renset ved kolonnekromatografi gjennom 10 g silikagel og eluert med en 4:1 volumblanding av benzen og heksan, hvorved det ble oppnådd 86 mg (70% utbytte) av tittelforbindelsen som en olje.

Spesifikk dreining: Mp5 -61,1° (c = 0,71, CHC^3).

NMR-spektrum (CDC^3) 6ppm:

1,40 (3H, dublett, J = 5,5 Hz),

3,17 (1H, kvartett, J = 5,5 Hz),

5,15 (1H, dublett av tripletter, J = 17 & 1,5 Hz),

5,30 (1H, dublett av tripletter, J = 11 & 1,5 Hz),

6,03 (1H, dublett av dubletter av dubletter, J = 17,

11 & 1,5 Hz), 6,6-7,6 (3H, multiplett).

Eksempel 184

( 2S, 3S)- 2-( 2, 4- difluorfenyl)- 2, 3- epoksybutanal

164 mg (0,76 mmol) av natriummetaperjodat og 1,5 g osmiumtetraoksid ble tilsatt til en løsning av 50 mg (0,255 mmol) av (2S, 3S)-2-(2,4-difluorfenyl)-3-metyl-2-vinyloksiran (fremstilt som beskrevet i eksempel 183) i 3 ml av en 5:2 volumblanding av metanol og vann, og deretter ble hele blandingen omrørt ved romtemperatur natten over. Ved slutten av dette tidsrom ble reaksjonsblandingen tynnet med etylacetat og vasket med en mettet vandig natriumkloridløsning. Løsningsmidlet ble deretter avdestillert, hvorved det ble oppnådd 50 mg av tittelforbindelsen som en olje.

NMR-spektrum (CDCiP 5ppm:

1,60 (3H, dublett, J = 5,5 Hz),

3,42 (1H, kvartett, J = 5,5 Hz),

6,7-7,0 (2H, multiplett),

7,1-7,5 (1H, multiplett),

9,65 (1H, dublett, J = 2 Hz).

Eksempel 185

( 2R, 3S)- 2-( 2, 4- difluorfenyl)- 2, 3- epoksy- l- butanol

10,5 mg (0,28 mmol) natriumborhydrid ble under omrøring og kjøling med is tilsatt til en løsning av 50 mg (0,28 mmol) av (2S, 3S)-2-(2,4-difluorfenyl)-2,3-epoksybutanal (fremstilt som beskrevet i eksempel 184) i 1,6 ml metanol, og deretter ble blandingen omrørt ved samme temperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen ble deretter tynnet med etylacetat og vasket med en mettet vandig natriumkloridløsning. Løsningsmidlet ble deretter avdestillert under senket trykk, hvorved det ble tilbake en olje som ble renset ved kolonnekromatografi gjennom 10 g silikagel eluert med en 4:1 volumblanding av benzen og heksan, hvorved det ble oppnådd 38 mg (75% utbytte) av tittelforbindelsen som en olje.

Spesifikk dreining: [a]<25> : +18,2° (c = 1,14, CHCX,).

D

IR-spektrum { CECi^) vmaks cm-1:

3500, 1100.

NMR-spektrum (CDCA^) & ppm:

1,48 (3H, dublett, J = 5,5 Hz),

2,02 (1H, singlett),

3,10 (1H, kvartett, J = 5,5 Hz),

3,83 (1H, dublett, J = 12 Hz),

4,17 (1H, dublett av dubletter, J = 12 & 0,5 Hz),

6,6-7,01 (2H, multiplett),

7,2-7,6 (1H, multiplett).

Eksempel 186

( 2R, 3S)- 2-( 2, 4- difluorfenyl)-3-metyl-2-( metansulfonyloksymetyl)-oksiran 42 mg (0,42 mmol) av trietylamin og 48 mg (0,42 mmol) av metansulfonylklorid ble under omrøring ved 0°C tilsatt til en løsning av 76 mg (0,38 mmol) av (2R, 3S)-2-(2,4-difluorfenyl)-2,3-epoksy-l-butanol (fremstilt som beskrevet i eksempel 185) i 1,5 ml metylenklorid, og deretter ble blandingen omrørt i 30 minutter. Ved slutten av dette tidsrom ble en tynnet vandig løs-ning av natriumhydrogenkarbonat tilsatt til reaksjonsblandingen, som deretter ble ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble tørket, og løsningsmidlet ble avdestillert under senket trykk, hvorved det ble oppnådd 103 mg (98% utybytte) av tittelforbindelsen som en olje.

NMR-spektrum ( CDCi^) 6 ppm:

1,50 (3H, dublett, J = 5,5 Hz),

2,91 (3H, singlett),

3,12 (1H, kvartett, J = 5,5 Hz),

4,41 (1H, dublett, J = 11,5 Hz),

4,80 (1H, dublett, J = 11,5 Hz),

6,6-7,1 (2H, multiplett),

7,2-7,7 (1H, multiplett).

Eksempel 187

( 2R, 3S)- 2-( 2, 4- difluorfenyl)-3-metyl-2- [( 1H- 1, 2 , 4- triazol- l- yl)-metyl] oksiran 47 mg (1,08 mmol) natriumhydrid (som en 55 vektprosentig suspensjon i mineralolje) ble vasket med tørr heksan og suspendert i 2 ml dimetylformamid. 87 mg (1,26 mmol) triazol ble deretter langsomt tilsatt til suspensjonen under omrøring ved 0°C. Etter opphør av hydrogengassutviklingen ble en løsning av 100 mg (0,36 mmol) av (2R, 3S)-2-(2,4-difluorfenyl)-3-metyl-2-(metansulf onyloksymetyl ) oksiran (fremstilt som beskrevet i eksempel 186) i 2 ml dimetylformamid tilsatt. Blandingen ble deretter om-rørt ved 85°C i 35 minutter, hvoretter den ble avkjølt. Løsnings-midlet ble deretter avdestillert under senket trykk, hvorved det ble oppnådd 69 mg av et råprodukt, som ble rekrystallisert fra en blanding av benzen og heksan, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd, smp. 88-89,5°C.

Den spesifikke dreining og NMR-spektret til forbindelsen stemte overens med samme for forbindelsen som ble fremstilt som beskrevet i eksempel 179.

Eksempel 188

( R)-( 4- klorfenyl)- 1- kloretylketon

Ved å følge tilsvarende fremgangsmåte som den som er beskrevet i eksempel 94 ble tittelforbindelsen fremstilt som en olje, kokepunkt 115-120°C ved 4 mm Hg (533 Pascal).

Spesifikk dreining: [a] 2 5 : -25,6° (c = 2,20, CHC »).

D

IR-spektrum (CHC$3) m ^ cm ^:

1695, 1595.

NMR-spektrum (CDCA3) 6 ppm:

1,72 (3H, dublett, J = 6,5 Hz),

5,15 (1H, kvartett, J = 6,5 Hz),

7,45 (2H, dublett),

7,9 8 (2H, dublett).

Eksempel 189

( R)-3-klor-2-( 4- klorfenyl)- 1- buten

Ved å følge en tilsvarende fremgangsmåte som den som er beskrevet i eksempel 95 ble tittelforbindelsen fremstilt som en olje.

Spesifikk dreining: [a]<25> : +21,2° (c = 2,00, CHCJL).

D

NMR-spektrum (CDCJ£3) 6 ppm:

1,66 (3H, dublett, J = 6,5 Hz),

4,94 (1H, kvartett, J = 6,5 Hz),

5,34 (1H, singlett),

5,49 (1H, bred singlett),

7,34 (4H, singlett).

Eksempel 190

( 2R, 3R)- 3- klor- 2-( 4- klorfenyl)- 1, 2- butandiol

Ved å følge en tilsvarende fremgangsmåte som den er beskrevet i eksempel 96 ble tittelforbindelsen fremstilt som en olje.

Spesifikk dreining: [a]<25> : +16,0° (c = 0,94, CHCJl,) .

D

IR-spektrum (CHCJ^) vmaks cm-1:

3570, 3400 (bred).

NMR-spektrum (CDCJ?3) 6 ppm:

1,25 (3H, dublett, J = 6,5 Hz),

2,15 (1H, bred),

3,00 (1H, bred),

3,80 (1H, dublett, J = 12 Hz),

4,00 (1H, dublett, J = 12 Hz),

4,40 (1H, kvartett, J = 6,5 Hz),

7,38 (4H, singlett).

Eksempel 191

( 2R, 3R)- 3- klor- 2-( 4- klorfenyl)- 1-( metansulfonyloksy)- 2- butanol

Ved å følge en tilsvarende fremgangsmåte som den som er beskrevet i eksempel 97 ble tittelforbindelsen fremstilt som en olje.

Spesifikk dreining: [a]<25> : +13,4° (c = 1,08, CHCÅ.).

D

IR-spektrum (CHCUP ^maks cm-1:

3560.

NMR-spektrum { CDCA^) 6 ppm:

1,27 (3H, dublett, J = 6,5 Hz),

2,88 (3H, singlett),

4,42 (1H, kvartett, J = 6,5 Hz),

4,52 (2H, singlett),

7.38 (4H, singlett).

Eksempel 192

( 2R, 3S)- 2-( 4- klorfenyl)- 3- metyl- 2- [( 1H- 1, 2, 4- triazol- l- yl)-metyl] oksiran

Spesifikk dreining: [a]<25> : -7,1° (c = 1,16, CHCAP.

D

NMR-spektrum (CDCXP 6 ppm:

1,60 (3H, dublett, J = 5,5 Hz),

3,11 (1H, kvartett, J = 5,5 Hz),

4.39 (1H, dublett, J = 15 Hz),

4,82 (1H, dublett, J = 15 Hz),

6,95-7,35 (4H, multiplett),

7,86 (2H, singlett),

7,95 (4H, singlett).

Eksempel 193

( 2R, 3R)-3-amino-2-( 4- klorfenyl)- 1-( lH- 1, 2, 4- triazol- l- yl)-2- butanol

Ved å følge en lignende fremgangsmåte som den som er beskrevet i eksempel 100 ble tittelforbindelsen fremstilt som en olje.

NMR-spektrum ( CDCi^) 6 ppm:

0,86 (3H, dublett, J = 6,5 Hz),

2,6 (3H, bred),

3,31 (1H, kvartett, J= 6,5 Hz),

4,49 (2H, singlett),

7,25 (4H, singlett),

7,88 (2H, singlett).

Eksempel 194

( S)-( 2, 4- difluorfenyl)- 1( 2- tetrahydropyranyloksy) etylketon

5,87 g (69,8 mmol) av 2,3-dihydropyran og 945 mg av pyridin-p-toluensulfonat ble under omrøring og kjøling med is tilsatt til en løsning av 10,0 g (53,7 mmol) av (S)-(2,4-difluorfenyl)-1-hydroksyetylketon (fremstilt som beskrevet i eksempel 171) i 100 ml metylenklorid. Blandingen ble oppvarmet til romtemperatur og hensatt ved denne temperatur i 3,5 timer. Ved slutten av dette tidsrom ble blandingen tynnet med etylacetat og vasket etter tur med en vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og med en mettet vandig løsning av natriumklorid. Etter tørking av blandingen ble løsningsmidlet avdestillert under senket trykk, hvorved det ble tilbake en olje som ble renset ved kolonnekromatografi gjennom silikagel eluert med en 4:1 volumblanding av benzen og heksan, hvorved det ble oppnådd 13,0 g av tittelforbindelsen som en olje.

Spesifikk dreining: [a]<25> : -56,3° (c = 1,11, CHC .,).

D

IR-spektret og NMR-spektret til forbindelsen stemte overens med dem for forbindelsen fremstilt som beskrevet i eksempel 174.

Eksempel 195

( S)- 3-( 2, 4- difluorfenyl)-3-buten-2-ol

2,01 g (82,6 mmol) magnesium og 1,00 g (8,13 mmol) av klormetyltrimetylsilan ble tilsatt til 10 ml dietyleter, og blandingen ble kokt med tilbakeløp under en nitrogenatmosfære. En suspensjon av litt magnesium (som var blitt aktivert med en metyljodid) i dietyleter ble tilsatt for å starte reaksjonen, og deretter ble en løsning av 9,02 g (74,8 mmol) av klormetyltrimetylsilan i 13 0 ml dietyleter dråpevis tilsatt i løpet av 30 minutter. Blandingen ble deretter kokt med tilbakeløp i ytterligere 30 minutter, hvoretter den ble avkjølt med is. En løsning av 11,2 g (41,4 mmol) av (S)-(2,4-difluorfenyl)-l-(2-tetrahydropyranyloksy ) etylketon (fremstilt som beskrevet i eksempel 194) i 50 ml dietyleter ble dråpevis tilsatt i løpet av 10 minutter. Blandingen ble deretter omrørt i 1 time under kjøling med is. Ved slutten av dette tidsrom ble en vandig løsning av ammoniumklorid tilsatt til blandingen, som deretter ble ekstrahert med benzen. Ekstrakten ble vasket med en mettet vandig natriumkloridløsning, og løsningsmidlet ble avdestillert under senket trykk, hvorved det ble tilbake 15,0 g av en olje. All oljen ble løst i 100 ml metanol, og 0,50 g p-toluensulfonsyre ble tilsatt til løsningen. Etter 12 timer ble benzen tilsatt til blandingen, som deretter ble vasket etter tur med en tynnet vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og med en mettet vandig natriumkloridløsning. Løsningsmidlet ble deretter avdestillert, hvorved det ble tilbake en olje som ble destillert i vakuum, hvorved det ble oppnådd 7,0 g av tittelforbindelsen som kokte ved 49-51°C ved 1,5 mm Hg (200 Pascal).

Spesifikk dreining: [a]<25> : +49° (c = 1,22, CHCJL).

D

IR-spektrum (CHC£3) vmaks cm 1;

3600, 3430 (bred).

NMR-spektrum (CDCAP 6ppm:

1,28 (3H, dublett, J = 6,5 Hz),

2,1 (1H, bred),

4,69 (1H, bred kvartett, J = 6,5 Hz),

5,17 (1H, bred singlett),

5,54 (1H, triplett, J = 1,5 Hz),

6,6-7,6 (3H, multiplett).

Eksempel 196

( 2S, 3R)- 3-( 2, 4- difluorfenyl)- 3, 4- epoksy- 2- butanol

9,8 g (76 mmol, 70% renhet) av tert-butylhydroperoksid og 140 mg vanadium(IV)oksyacetylacetat ble tilsatt til en løsning av 7,00 g (38 mmol) av (S)-3-(2,4-difluorfenyl)-3-buten-2-ol (fremstilt som beskrevet i eksempel 195) i 35 ml benzen, og deretter ble blandingen omrørt ved romtemperatur natten over. Ved slutten av dette tidsrom ble blandingen vasket med en mettet vandig natriumkloridløsning og tørket. Løsningsmidlet ble deretter avdestillert under senket trykk, hvorved det ble tilbake en olje som ble renset ved kolonnekromatografi gjennom silikagel eluert med en 3:1 volumblanding av heksan og etylacetat, hvorved det ble oppnådd 6,58 g av tittelforbindelsen som en olje.

Spesifikk dreining: [a]<25> : -26,4° (c = 1,25, CHCJL^).

D

IR-spektrum (CHCJJO vma]cs CItl

3560, 3500 (bred).

NMR-spektrum (CDCAP 6 ppm:

1,19 (3H, dublett av dubletter, J = 6,5 & 1,5 Hz),

2,4 (1H, bred),

2,89 (1H, dublett, J = 5 Hz),

3,26 (1H, dublett, J = 5 Hz),

4,10 (1H, kvartett, J = 6,5 Hz),

6,6-7,1 (2H, multiplett),

7,2-7,6 (1H, multiplett).

Eksempel 197

( 2R, 3R)-( 2, 4- difluorfenyl)- 3, 4- epoksy- 2- butylbenzoat

144 mg (55 mmol) av trifenylfosfin, 67 mg (55 mmol) av benzosyre og 96 mg (55 mmol) av dietylazodikarboksylat ble under omrøring og kjøling med is tilsatt i den rekkefølge til en løs-ning av 55 mg (27,5 mmol) av (2S, 3R)-(2,4-difluorfenyl)-3,4-epoksy-2-butanol (fremstilt som beskrevet i eksempel 196) i 1 ml tetrahydrofuran. Blandingen ble deretter oppvarmet til romtemperatur, omrørt i 1 time og deretter blandet med vann og benzen. Den organiske fase ble fraskilt og løsningsmidlet ble avdestillert, hvorved det ble tilbake en olje som ble renset ved preparativ tynnsjiktskromatografi (fremkallingsløsningsmiddel: en 7:1 volumblanding av heksan og etylacetat), hvorved det ble oppnådd 71 mg av tittelforbindelsen som en olje.

Spesifikk dreining: [a]<25> : -52,6° (c = 1,33, CHC4,).

D

IR-spektrum (CHC^) vmaks cm-1:

1716.

NMR-spektrum (CDCJIP 6 ppm:

1,35 (3H, dublett av dubletter, J = 6,5 & 1,5 Hz),

2,88 (1H, dublett, J = 4,5 Hz),

3,22 (1H, dublett, J = 4,5 Hz),

5,44 (1H, kvartett, J = 6,5 Hz),

6,6-7,1 (2H, multiplett),

7,2-7,8 (4H, multiplett),

7,9-8,2 (2H, multiplett).

Eksempel 198

( 2R, 3R)- 3-( 2, 4- difluorfenyl)- 3, 4- epoksy- 2- butanol

71 mg av (2R, 3R)-(2,4-difluorfenyl)-3,4-epoksy-2-butylbenzoat (fremstilt som beskrevet i eksempel 197) ble tilsatt til en løsning av 1 mg natrium i 1,5 ml metanol, og deretter ble blandingen hensatt ved romtemperatur natten over. Ved slutten av dette tidsrom ble vann tilsatt, og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble tørket og løsningsmidlet avdestillert, hvorved det ble tilbake en olje. Oljen ble renset ved preparativ tynnsjiktskromatografi (fremkallingsløsningsmiddel: en 4:1 volumblanding av heksan og etylacetat), hvorved det ble oppnådd 40 mg av tittelforbindelsen som en olje.

Spesifikk dreining: [a]<25> : -54,9° (c = 1,45, CHC.e,).

D

IR-spektrum (CHCi^) vmaks cm"1:

3590, 3470 (bred).

NMR-spektrum (CDCA^) 6 ppm:

1,15 (3H, dublett av dubletter, J = 6,5 & 1,5 Hz),

2,2 (1H, bred),

2,79 (1H, dublett, J = 5 Hz),

3,28 (1H, dublett, J = 5 Hz),

4,15 (1H, bred),

6,6-7,1 (2H, multiplett),

7,2-7,7 (1H, multiplett).

Eksempel 199

( 2R, 3R)- 3-( 2, 4- difluorfenyl)- 3, 4- epoksy- 2- butylmetansulfonat

3 0 mg (0,30 mmol) av trietylamin og 30 mg (0,26 mmol) av metansulfonylklorid ble under omrøring ved -15°C tilsatt til en løsning av 40 mg (0,20 mmol) av (2R, 3R)-3-(2,4-difluorfenyl)-3,4-epoksy-2-butanol (fremstilt som beskrevet i eksempel 198) i 1 ml metylenklorid. Etter 10 minutter ble vann tilsatt til blandingen som deretter ble ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble tørket, og løsningsmidlet ble avdestillert under senket trykk, hvorved det ble oppnådd 53 mg av tittelforbindelsen som en olje.

NMR-spektrum (CDCJ£3) 6 ppm:

1,41 (3H, dublett av dubletter, J = 6,5 & 1,5 Hz),

3,01 (1H, dublett, J = 5 Hz),

3,08 (3H, singlett),

3,20 (1H, dublett, J = 5 Hz),

4,75 (1H, kvartett, J = 6,5 Hz),

6,6-7,1 (2H, multiplett),

7,2-7,7 (1H, multiplett).

Eksempel 200

( 2R, 3S)- 2-( 2, 4- difluorfenyl)- 3- metyl- 2- [( 1H- 1, 2, 4- triazol- l- yl)-metyl] oksiran 25 mg (0,57 mmol) natriumhydrid (som en 55 vektprosentig suspensjon i mineralolje) ble vasket med tørr heksan og suspendert i 1 ml dimetylformamid. 45 mg (0,65 mmol) triazol ble deretter langsomt tilsatt til suspensjonen under omrøring ved 0°C. Etter opphør av hydrogengassutviklingen ble en løsning av 53 mg (0,19 mmol) av (2R, 3R)-3-(2,4-difluorfenyl)-3,4-epoksy-2-butylmetansulfonat (fremstilt som beskrevet i eksempel 19 9) i 0,5 ml dimetylformamid tilsatt, og blandingen ble omrørt ved 60°C i 3 timer. Etter avkjøling av reaksjonsblandingen ble den tynnet med etylacetat og vasket med en mettet vandig natriumkloridløsning. Løsningsmidlet ble deretter avdestillert under senket trykk, hvorved det ble tilbake en olje som ble renset ved preparativ tynnsjiktskromatografi på silikagel (fremkallingsløsningsmiddel: en 3:2 volumblanding av etylacetat og heksan), hvorved det ble oppnådd 37 mg av tittelforbindelsen. Tittelforbindelsen ble ytterligere renset ved rekrystallisasjon fra en blanding av benzen og heksan, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd som krystaller med smp. 88-89,5°C.

Den spesifikke dreining og NMR-spektret for denne forbindelse stemte overens med den til forbindelsen fremstilt som beskrevet i eksempel 179.

Eksempel 201

Forbindelse nr. 1- 70.

3-( 4- klorbenzoylamino)- 2-( 2, 4- diklorfenyl)-5-metyl-l-( 1H- 1, 2, 4-triazol- l- yl)- 2- heksanol

Ved å følge en tilsvarende fremgangsmåte som den som er beskrevet i eksempel 1 ble tittelforbindelsen (ukjent stereokjemi) fremstilt, smp. 185-190°C.

Eksempel 202

Forbindelse nr. 1- 98.

( 2R*, 3R*)- 2-( 2, 4- difluorfenyl)- 3- tetrahydropyranyloksy)- 1-( 1H-4- triazol- l- yl) - 2- pentanol

Ved å følge en lignende fremgangsmåte som den som er beskrevet i sammendragene fra den 8. symposium om medisinsk kjemi, Osaka, 1986, p. 9, men under anvendelse av -brombutyrylbromid, ble tittelforbindelsen oppnådd som en olje.

n23 = 1,5035.

D

Massespektrum (m/z): 368, 294, 266, 224.

NMR-spektrum (CDCi^) 6ppm:

0,81 (3H, triplett, J = 7,2 Hz),

1,10-2,00 (8H, multiplett),

3,15-3,78 (1H, multiplett),

3,79-4,28 (3H, multiplett),

4,32-4,70 (2H, multiplett),

4,78 (1H, singlett),

6,43-6,92 (2H, multiplett),

7,15-7,47 (1H, multiplett),

7,60 (0,5H, singlett),

7,65 (0,5H, singlett),

7,83 (0,5H, singlett),

7,92 (0,5H, singlett).

Forbindelsene fremstilt ved analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen anvendes til terapeutisk behandling av soppinfeksjoner i mennesker og dyr, slik som vist i de etterfølgende for-søk:

Forsøk 1.

Grupper av mus (hver gruppe inneholdt 10 mus) ble podet med 7-9 x IO<6> sporer per mus av Candida albicans. 1, 4 og 24 timer etter podingen ble det til hver mus oralt administrert 20 mg/kg av testforbindelsen hver gang. Antisoppaktiviteten ble bestemt ved overlevelsesgrad 9 dager etter infeksjon. Overlevelsesgraden ble registrert som 0% 2 dager etter infeksjon i en ubehandlet (kontroll) gruppe. Resultatene er angitt i tabell 9 nedenfor.

Forsøket ble også utført under anvendelse av den kjente forbindelse ketoconazol og en lignende forbindelse ifølge japansk patentpublikasjon Kokai nr. Sho 59-62574, 3-(4-klorbenzoylamino)-2-(2,4-diklorfenyl)-1-(lH-1,2,4-triazol-l-yl)2-propanol, i

tabellen benevnt "forbindelse X".

Forsøk 2.

Ved å følge stort sett samme fremgangsmåte som den som er beskrevet i forsøk 1 ble mus infisert med Candida albicans og behandlet oralt med forskjellige forbindelser fremstilt som ifølge oppfinnelsen, slik som vist i tabell 10 nedenfor. 15 dager etter infeksjon (eller 14 dager når det gjelder forbindelsene fra eksemplene 5 og 10) ble ED5Q-verdier bestemt og er angitt i tabell 10.

Som det fremgår av resultatene ovenfor har forbindelsen fremstilt som ifølge oppfinnelsen sopphindrende aktiviteter som er langt bedre enn aktivitetene til det kommersielt tilgjengelige ketoconazol eller den sterkeste sopphindrende aktivitet hos kontrollforbindelsen ifølge ovennevnte japanske patentpublikasjon Kokai nr. Sho 59-62574.

Claims

1. Analogifremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk aktive 1,2,4-triazolforbindelser med formelen (I) hvor Ar er en fenylgruppe eller en fenylgruppe med in eller to halogensubstituenter, R<1> er en C-^-Cg-alkylgruppe eller, når L sammen med den til-støtende OH-gruppe og den tilhørende etylengruppe danner en oksa-zolidinring, kan R<1> være et hydrogenatom, L er: (i) en C^-Cg-alkylengruppe, eller (ii) en gruppe med formelen -N(R<5>)CO-, -N(R<5>)CO-CH=CH-, -0-CO-, -0-CO-CH=CH-, -S-CO- eller -S-CO-CH=CH-, hvor R<5> er et hydrogenatom eller en C-^-C^-alkylgruppe, eller både (i) og (ii) i rekkefølge, R 2er en C^-Cg-alkylgruppe, en C-^-Cg halogenalkylgruppe, en naftylgruppe, en fenylgruppe eller en fenylgruppe som har minst én substituent valgt blant: -C4-alkylgrupper, trifluormetylgrupper, C1-C3-alkoksygrupper, C-^-C^-halogenalkoksygrupper, halogenatomer, nitrogrupper, cyanogrupper, hydroksygrupper, benzyloksygrupper, hydroksyrnetylgrupper, grupper med formelen -CO-R hvor R er en C,-C4-alkylgruppe, grupper me7 d formelen -CH^--OCO-R 7 og grupper med formelen COOR 7hvor R er en C-^-C^-alkylgruppe, grupper med formelen SOrCH-j hvor r er 0,1 eller 2, dialkylaminogrupper hvor hver alkylgruppe omfatter fra 1 til 3 karbonatomer, og karboksylacylaminogrupper hvor karboksylacylgruppen inneholder fra 1 til 3 karbonatomer, eller R 2er en furylgruppe, en tienylgruppe, en pyridyl-gruppe, en pyrazolylgruppe eller en pyranylgruppe, hvor disse grupper kan være substituert med et kloratom eller med 2 eller 3 metylgrupper, eller LR2 sammen danner gruppen La<->R<2a> hvor La er en enkeltbinding eller gruppen L(i) og R 2a er en azidogruppe, en l-okso-2,3-dihydro-2-isoindolylgruppe, eller en ftalimidogruppe som eventuelt er substituert med minst ett halogenatom, eller L danner sammen med den tilstøtende 0H-gruppe og den tilhørende etylengruppe, en oxazolidinring som er substituert i 3-posisjonen av gruppen hvor R 2 er som angitt ovenfor og hver av p og q er 0 eller Ir eller L sammen med R 2er en tetrahydropyranyloksygruppe, eller et syreaddisjonssalt derav, karakterisert ved at (a) en forbindelse med formelen (HIA) hvor L' er en enkeltbinding eller en gruppe (L(i), R<1> og Ar er som angitt ovenfor, og Z er et oksygen- eller svovelatom eller en gruppe med formelen -NH- eller -N(CHR<8>R<9>)-, hvor R<8> og R<9> er like eller forskjellige og hver er et hydrogenatom eller en metyl- eller etylgruppe, omsettes med en forbindelse med formelen (V) 2' 2 hvor R er en av de ovenfor angitte grupper R eller en gruppe med formelen R 2 -CH=CH- og R 2 er som angitt ovenfor, eller med et reaktivt derivat derav, til dannelse av en forbindelse med formelen (!') 1 2' hvor R , R , Ar, L' og Z er som angitt ovenfor, eller (b) at en forbindelse med formelen (X<1>) hvor R<1> og Ar er som angitt ovenfor og R' er et hydrogen-2 atom eller R , omsettes med formaldehyd til dannelse av en forbindelse med formelen (X") hvor R<1>, Ar og R' er som angitt ovenfor, og, når R<1> er et hydrogenatom, at forbindelsen (X") omsettes med en forbindelse med formelen (XVII) hvor R 2 er som angitt ovenfor, og n er 0 eller 1, eller med et reaktivt derivat derav til dannelse av en forbindelse med formelen (lg) 1 2 hvor R , R , Ar og n er som angitt ovenfor.

2. Analogifremgangsmåte i samsvar med krav 1 til fremstilling av forbindelsen (2R<*>, 3R<*>)-2-(2,4-difluorfenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl )-3-(4-trifluormetylbenzoylamino)-2-butanol, karakterisert ved at det anvendes passende substituerte utgangsforbindeiser.

3. Analogifremgangsmåte i samsvar med krav 1 til fremstilling av forbindelsen (2R<*>, 3R<*>)-2-(4-klorfenyl)-3-(2-fluor-4-(trifluormetyl)benzoylaminoj-1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-2-butanol, karakterisert ved at det anvendes passende substituerte utgangsforbindeiser.

4. Analogifremgangsmåte i samsvar med krav 1 til fremstilling av forbindelsen (2R<*>, 3R<*>)-3-(4-klorcinnamoyltio)-2-(2,4-difluorfenyl)-l-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)-2-butanol, karakterisert ved at det anvendes passende substituerte utgangsforbindelser.

5. Analogifremgangsmåte i samsvar med krav 1 til fremstillin-g av forbindelsen (2R<*>, 3R<*>)-2-(2,4-difluorfenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-3- N-metyl-N-[4-(trifluormetylJbenzoyl] amino -2-butanol, karakterisert ved at det anvendes passende substituerte utgangsforbindelser.

6. Analogifremgangsmåte i samsvar med krav 1 til fremstilling av forbindelsen (4R<*>, 5R<*>)-5-(2,4-difluorfenyl)-4-metyl-5-[(1H-1,2, 4-triazol-l-yl)metylJ -3- £4- (trif luormetyl )benzoyl~] oksazolidin, karakterisert ved at det anvendes passende substituerte utgangsforbindelser.