HUT53889A

HUT53889A - Fungicides comprising triazole derivatives as active ingredient and process for producing the active ingredient

Info

Publication number: HUT53889A
Application number: HU891034A
Authority: HU
Inventors: Sadao Jp Oida; Yawara Jp Tajima; Toshiyuki Jp Konuso; Masayuki Jp Iwata; Noriko Jp Takeda; Takeo Jp Miyaoka; Hideo Jp Takeshiba; Toshiro Jp Nakanishi
Original assignee: Sankyo Co. Ltd.,Jp
Priority date: 1988-03-04
Filing date: 1989-03-03
Publication date: 1990-12-28
Also published as: NO171272B; DE68910853D1; FI97382C; EP0332387B1; IE890712L; FI891021A0; EP0332387A1; AU622639B2; FI97382B; AU3105189A; NO890926D0; DE68910853T2; NO890926L; DK105189D0; DK105189A; FI891021A; NZ228236A; ES2061975T3; IE64189B1; NO171272C

Description

A találmány új triazol-származékokat tartalmazó fungicid készítményekre, valamint az új triazol-származékok előállítására vonatkozik.

A későbbiekben ismertetendő találmány szerinti új triazol-származékok úgynevezett EBI-fungicid hatóanyagok, azaz olyan fungicid hatóanyagok, amelyek az ergoszterin bioszintézisének inhibitálása útján hatnak. Ilyen típusú hatással rendelkező fungicid hatóanyagok ismertek, és ezek közül némelyek felhasználásra kerülnek különböző gombás fertőzések kezelésére embereknél és állatoknál például helyi kezeléssel, azaz például a dermatofitózis kezelésére, vagy pedig internális kezelés útján szisztémikus gombás fertőzések, beleértve az úgynevezett opportunisztikus fertőzéseket, kezelésére különböző belső szervekben, így például a Candida genuszba tartozó gombák ellen. Az ilyen vegyületek általában felhasználhatók fungicid hatóanyagként növények kezelésére az utóbbiak különböző gombás fertőzések okozta megbetegedéseinek kezelésére vagy ilyen megbetegedések megelőzésére, vagyis ezek a vegyületek felhasználhatók a mezőgazdaságban és a kertgazdálkodásban.

Ilyen típusú aktivitással bíró 1-(1,2,4-triazol-l-il)-2-aril-3-(szubsztituált amino)-2-propanol-származékokat ismertetnek a 4 482 558 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban. Ezek az ismert vegyületek ugyan emlékeztetnek a találmány szerinti vegyületekre, azonban egyértelműen különböznek azoktól, hiszen a találmány szerinti vegyületek butanol-származékok, sőt még hosszabb szénlánccal bírhatnak, míg az ismert vegyületek kizárólag propanol-

-származékok.

Ilyen típusú vegyületeket ismertetnek az Osakában 1986-ban megrendezett 8th Symposium on Medicinái Chemistry kivonatának 9. oldalán, továbbá más vegyületekről beszámoltak magán a szimpóziumon, azonban ezeknek a vegyületeknek esetében semmiféle hatásterületet nem említettek, közelebbről még csak utalást sem tettek arra, hogy a vegyületek felhasználhatók lennének fungicid hatóanyagként például a mezőgazdaságban vagy más területen.

Felismertük, hogy az új (I) általános képletű triazol-származékok és savaddíciós sóik kiváló fungicid hatásúak. Az (I) általános képletben

Ar jelentése halogénatom és trifluor-metilcsoport szubsztituensek közül egy vagy kettő helyettesítővei adott esetben helyettesített fenilcsoport, r! jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport vagy - ha R és -X_m-Y_n-R együtt (II) általános képletű csoportot jelent - hidrogénatom vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport,

X jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó alkiléncsoport, 1 vagy 2 szén-szén kettőskötést tartalmazó 2-6 szénatomos alifás szénhidrogéncsoport, 1 vagy 2 szén-szén hármaskötést tartalmazó 2-6 szénatomos alifás szénhidrogéncsoport, 3-6 szénatomot tartalmazó cikloalkiléncsoport, 1 vagy 2 szén-szén kettőskötést tartalmazó 3-6 szénatomos cikloalkiléncsoport, (1-3 szénatomos)a 1-

kilén-(3-6 szénatomos)cikloalkiléncsoport vagy (3-6 szénatomos)cikloalkilén-(l-3 szénát omos)alkiléncsoport, m értéke 0 vagy 1,

-Y_nR jelentése azidocsoport, az (a) szubsztituensek közül legalább eggyel helyettesített ftálimido- vagy l-oxo-2,3-dihidro-2-izoindolilcsoport, továbbá védett hidroxilcsoport vagy

-OSO2R általános képletű csoport, és az utób4 biban R jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, 1-4 szénatomot tartalmazó halogén-alkilcsoport vagy halogénatom, nitrocsoport és

1-4 szénatomos alkilcsoport helyettesítők közül legalább eggyel adott esetben szubsztituált fenilcsoport, vagy

Y jelentése -N(R⁵)CO-, -N(R⁵)C0-CH = CH-, -0-C0-, -O-CO-CH=CH-, -S-CO- vagy -S-C0-CH=CH- csoport, mely csoportokban R^ jelentése hidrogénatom vagy

1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, n értéke 0 vagy 1,

R jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport,

1-6 szénatomot tartalmazó halogén-alkilcsoport, az (a) szubsztituensek közül legalább egy szubsztituenssel adott esetben helyettesített fenilcsoport, naftilcsoport, 5- vagy 6-gyűrűbeli atomot és ezen belül 1-3 heteroatomo^ éspedig nitrogén-, oxigén- és/vagy kénatomot tartalmazó, továbbá a (b) szubsztituensek közül 1-3 szubszti • · • · · ·

tuenssel adott esetben helyettesített heterociklusos csoport, és

R·⁵ jelentése hidrogénatom, vagy

2

R és -X_m~Y_n-R együtt a (II) általános képletű csoportot alkotják és az utóbbi képletben R jelentése a korábban megadott, míg p értéke 0 vagy 1 és q értéke 0 vagy 1, az (a) szubsztituensek halogénatomok vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-, 1-4 szénatomot tartalmazó halogén-alkil-, 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-, 1-4 szénatomot tartalmazó halogén-alkoxi-, nitro-, ciano-, hidroxil-, benzil-oxi-, hidroxi-metil-, -Ch^-OCO-R? képletű, -CO-R^ képletű, -COOR? képletű, -SO_rR^ képletű, amino-, mono(l-4 szénatomos)alkil-amino-, di(l-4 szénatomos )alkil-amino- és karbonsavból leszármaztatható acilcsoportot tartalmazó acil-aminocsoportok lehetnek, a (b) helyettesítők halogénatomok vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-, 1-4 szénatomot tartalmazó halogén-alkil-, ciano- és nitrocsoportok lehetnek, továbbá

R⁶ jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó alkil- vagy

1-6 szénatomot tartalmazó halogén-alkilesöpört,

R^ jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, r értéke 0, 1 vagy 2.

A fentiekben azonosított vegyületek közül az R^ helyén metilcsoportot, (-|_e^yg_n védett hidroxilcsoportot •· ····

vagy -OSC^R általános képletű csoportot hordozó és m = 0 értékű vegyületek ismertek az 1986-os osakai 8th Symposium on Medicinái Chemistry kivonatának 9. oldaláról vagy magáról a szimpóziumról.

Miként a későbbiekben még részletesen ismertetni fogjuk, a találmány szerinti vegyületeket tartalmazó fungicid készítmények felhasználhatók többek között növények vagy növényi magvak vagy növények különböző részei megvédésére gombás fertőzéstől úgy, hogy a növényekre, magvaikra vagy különböző részeikre vagy életterükre fungicidszerűen hatásos mennyiségben legalább egy (I) általános képletű vegyületet vagy ennek savaddíciós sóját juttatjuk ki a találmány szerinti készítmények formájában.

A találmány szerinti készítmények tehát fungicidszerűen hatásos mennyiségben legalább egy (I) általános képletű vegyületet vagy savaddíciós sóját tartalmazzák a mezőgazdasági vegyszerek előállításához szokásosan használt hordozó- vagy hígítóanyagokkal és adott esetben felületaktív anyagokkal együtt.

A találmány tárgya továbbá eljárás olyan gyógyászati készítmények előállítására, amelyek hatóanyagként fungicidszerűen hatásos mennyiségben legalább egy (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját tartalmazzák a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal együtt.

Visszatérve az (I) általános képletre, Ar jelentése fenilcsoport vagy 1 vagy 2 helyettesítővel, éspedig halogénatomok és trifluor-metilesöpört közül megválasztott ·· »···

- 7 • · · ··· • « « · * • ·· · · · · ··

helyettesítővel helyettesített fenilcsoport. A halogénatom fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom lehet, amelyek közül a fluor- és a klóratom az előnyös. A fenilcsoport egy vagy kettő helyettesítőt hordozhat, és ha 2 helyettesítőt hordoz, akkor ezek azonosak vagy eltérőek lehetnek. Ha a fenilcsoport helyettesített, a szubsztituens a fenilcsoport bármely helyettesíthető pozíciójához kapcsolódhat, de előnyösen a 2- és 4-helyzetek közül az egyikhez vagy mindkettőhöz. Az adott esetben szubsztituált fenilcsoportokra előnyös példaként említhetjük magát a fenilcsoportot, továbbá a 4-(trif1uor-metil)-feni1-, 4-fluor-fenil-, 2-klór-4-fluor-fenil-, 4-klór-2-fluor-fenil-, 4-bróm-fenil-, 2-fluor-4-jód-fenil-, 2,4-diklór-fenil-,

2.4- difluor-fenil-, 4-klór-fenil- és a 2-fluor-4-(trifluor-metil)-fenilcsoportot, amelyek közül igen előnyös a 4-

-fluor-fenil-, 2-klór-4-fluor-fenil-, 4-klór-2-fluor-fenil-,

2.4- diklór-fenil-, 2,4-difluor-fenil- és a 4-klór-fenilcsoport, de a leginkább előnyösek a 2,4-diklór-fenil-, 2,4-difluor-fenil- és a 4-klór-fenilesöpörtök.

Ha r! jelentése alkilcsoport, akkor ez a csoport egyenes vagy elágazó láncú, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, így például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil-, pentil-, izopentil-, 2-meti1-butil-, hexil-, izohexil- és 2-metil-pentilcsoport lehet, amelyek közül a metil-, etil-, propil- és izopropilcsoportok előnyösek, illetve a metil- és az etilcsoport különösen előnyös.

Ha X jelentése alkiléncsoport, akkor ez egyenes • · • · ··

vagy elágazó láncú lehet. Az elágazó láncú csoportok esetében a két szabad vegyértékkötés ugyanahhoz a szénatomhoz vagy különböző szénatomokhoz kapcsolódhat. Ha ezek a szabad vegyértékkötések egyenes szénatomhoz kapcsolódnak, akkor ezeket a csoportokat néha alkilidéncsoport-nak nevezzük. Az ilyen csoportokra példaképpen megemlíthetjük a metilén-, etilén-, etilidén-, trimetilén-, propilidén-, izopropilidén-, 2-metil-etilén-, propilén- (azaz 1-metil-etilén-), tetrametilén-, 2,2-dimetil-etilén-,

2-etil-etilén-, 3-metil-trimetilén-, pentametilén-, 2-propil-etilén, 1-izopropil-etilén- és hexametiléncsoportot. Ezek közül a metilén- és az etilidéncsoport különösen előnyös .

Ha X jelentése egy vagy kettő szén-szén kettőskötést tartalmazó, 2-6 szénatomos alifás szénhidrogéncsoport, akkor az ilyen csoport egyenes vagy elágazó láncú lehet. Ha elágazó láncú csoportról van szó, akkor a két szabad vegyérték azonos szénatomhoz vagy különböző szénatomokhoz kapcsolódhat. Ezekre a csoportokra példaképpen megemlíthetjük a vinilén-, 1-propenilén-, 2-propenilén-, 1-metil-vinilén-,

2-metil-vinilén-, 1-butenilén-, 2-butenilén-, 3-butenilén-, 1,3-butadién-diil-, 1-pentenilén-, 2-pentenilén-, 3-pentenilén-, 4-pentenilén-, 1-hexenilén-, 2-hexenilén-, 3-hexenilén-, 4-hexenilén- és 5-hexeniléncsoportot, amelyek közül a leginkább előnyös az 1-propenilén-, 2-metil-vinilén- és a 2-buteniléncsoport.

Ha X jelentése 1 vagy 2 szén-szén hármaskötést tartalmazó, 2-6 szénatomos alifás szénhidrogéncsoport, akkor • · ·· ·· ····

- 9 • · · ···· · • · · · · · e *·· ·· ···· ·· ·

ez a csoport egyenes vagy elágazó láncú lehet, és az elágazó láncú csoportok esetén a szabad vegyértékkötések azonos szénatomhoz vagy különböző szénatomokhoz kapcsolódhatnak. Példaképpen megemlíthetjük az etinilidén-, 1-propinilidén-, 2-propinilidén-, 1-butinilidén-, 2-butinilidén-, 3-butinilidén-, 1-pentinilidén-, 2-pentinilidén-,

3-pentinilidén-, 4-pentinilidén-, 1-hexinilidén-, 2-hexinilidén-, 3-hexinilidén-, 4-hexinilidén- és 5-hexinilidéncsoportokat, amelyek közül az 1-propinilidéncsoport előnyös.

Ha X jelentése 3-6 szénatomot tartalmazó cikloalkiléncsoport, akkor a két szabad vegyérték azonos szénatomhoz vagy különböző szénatomokhoz kapcsolódhat, de előnyösen azonos szénatomhoz kapcsolódik. Példaképpen megemlíthetjük a ciklopropilén-, 1,2-ciklobutilén-, 1,3-ciklobutilén-, 1,2-ciklopentilén-, 1,3-ciklopentilén-, 1,2-ciklohexilén-, 1,3-ciklohexilén- és 1,4-ciklohexiléncsoportokat.

Ha X jelentése 1 vagy 2 szén-szén kettőskötést tartalmazó, 3-6 szénatomos cikloalkiléncsoport, akkor ez a csoport az előzőekben említett cikloalkiléncsoportok bármelyike lehet, amelyeknél értelemszerűen a szén-szén egyeskötések közül egy vagy kettő kettőskötéssel van helyettesítve. Példaképpen megemlíthetjük a ciklopropenilén-, 1,2-ciklobutenilén-, 1,3-ciklobutenilén-, 1,2-ciklopentenilén-, 1,3-ciklopentenilén-, 2,3-ciklopentenilén-, 3,4-ciklopentenilén-, 1,2-ciklohexenilén-, 1,3-ciklohexenilén-, 1,4-ciklohexenilén-, 2,3-ciklohexenilén- és 3,4-ciklohexeniléncsoportokát.

Ha X jelentése (1-3 szénatomos)alkilén-(3-6 szén- 10 ···· • · · · · ·· ······· · ·· ···· · • « · · · · · • · · ·· · ·* · V· ·

atomos)cikloalkilén- vagy (3-6 szénatomos)cikloalkilén-(1-3 szénatomos)alkiléncsoport, akkor ezeknek a csoportoknak az alkilén- és cikloalkilén^része a fentiekben példaszerűen említett csoportok bármelyike lehet. Az ilyen csoportokra előnyös példaként említhetjük a metilén-2-ciklopentilén- és a 2-ciklopropilén-metiléncsoportot.

X fentiekben megadott jelentései közül a leginkább előnyösnek a metilén-, etilén-, etilidén-, 1-propenilén-, 2-metil-vinilén-, 2-butenilén-, 1-propinilidén-, metilén-2-ciklopentilén- és 2-ciklopropilén-metiléncsoportokat tartjuk.

4

Ha a -Y^-R általános képletű csoport -OSO2R általános képletű csoportot jelent és R jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, akkor az utóbbi egyenes vagy elágazó láncú 1-4 szénatomos alkilcsoport lehet. Példaképpen megemlíthetjük erre a csoportra a metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil- és terc-butilcsoportokat, amelyek közül a leginkább előnyös a me2 tilcsoport. Ha a -Y_nR általános képletű csoport jelentése

4

-OSOzR általános képletű csoport és az utóbbiban R jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó halogén-alkilcsoport, akkor ez a csoport egyenes vagy elágazó láncú, 1-4 szénatomos halogén-alkilcsoport lehet. Példaképpen megemlíthetjük a trifluor-meti1-, triklór-metil-, fluor-metil-, klór-metil-, bróm-metil-, jód-metil-, difluor-metil-, diklór-metil-, 2-klór-etil-, 2,2-diklór-etil-, 2,2,2-triklór-etil-, pentaklór-etil-, 2-fluor-etil-, 2,2-difluor-eti1-, 2,2,2-trifluor-etil-, pentafluor-etil-, 3-klór-propil-, 3,3-diklór• ·♦ ·· ·· ···· ···«··» · • ·« · ··> · • · · · · · · ··· ·· ···· ·· ·

-propil-, 3,3,3-triklór-propil-, 3,3,3,2,2-pentaklór-propil-, 3-fluor-propil-, 3,3-difluor-propil-, 3,3,3-trifluor-propil-, pentafluor-propil-, 4-klór-buti1-,

4-fluor-butil-, 4-jód-butil- és 4-bróm-butilcsoportokat.

Ha a -Y_nR általános képletű csoport jelentése

4

-OSC^R általános képletű csoport és R jelentése adott esetben helyettesített fenilcsoport, akkor ezek a helyettesítők halogénatomok, nitrocsoportok és 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok közül lehetnek megválasztva. A halogénatomokra példaképpen megemlíthetjük a fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot, míg az alkilcsoportokra példaképpen ugyanazokat a csoportokat említhetjük, amelyeket a korábbi4 akban már R jelentése kapcsán felsoroltunk. A helyettesített fenilcsoportokra példaképpen megemlíthetjük a 4-butil-fenil-, 2,4-difluor-fenil-, 4-nitro-fenil-, 4-klór-fenil- és a tolilcsoportokat. Előnyös azonban a helyettesitétlen fenilcsoport.

Ha a -YpR általános képletű csoport jelentése védett hidroxilcsoport, akkor ez a védőcsoport az e felületen szokásosan használt védőcsoportok bármelyike lehet. Ha a találmány szerinti vegyületeket mezőgazdasági vegyszerekként vagy gyógyászati készítmények hatóanyagaiként kívánjuk hasznosítani, akkor szakember számára nyilvánvaló módon olyan védőcsoportot kell alkalmazni, amely vagy a mezőgazdaságban, vagy a gyógyászatban elfogadható. Ha a találmány szerinti vegyületeket csupán köztitermékekként kívánjuk hasznosítani más találmány szerinti vegyületek előállításában, akkor a védőcsoportok típusának vonatkozásában még ·

ez a megkötés sem érvényes, és a védőcsoportot pusztán annak alapján választhatjuk meg, hogy az adott reakcióban milyen védőképességű, illetve milyen könnyen lehet eltávolítani. A szakember számára azonban nem jelenthet semmiféle nehézséget egy adott reakcióhoz a védőcsoport megválasztása. Pusztán példaképpen említhetjük a következő csoportokat: alifás acilcsoportok, így alkanoilcsoportok, különösen 1-20 szénatomot, előnyösen 1-18 szénatomot tartalmazó alkanoilcsoportok, például a formil-, acetil-, propionil-, butiril-, izobutiril-, pentanoil-, pivaloil-, valeril-, izovaleril-, oktanoil-, lauroil-, mirisztoil-, tridekanoil-, palmitoil- és a sztearoilcsoport; halogénezett alkanoilcsoportok, különösen 2-6 szénatomot, előnyösebben 2-4 szénatomot tartalmazó halogén-alkanoilcsoportok (amelyek egy vagy több halogénatomot, például 1-3 halogénatomot tartalmazhatnak) és a leginkább előnyösen a halogén-acetilcsoportok, így például a klór-acetil-, diklór-acetil-, triklór-acetil- és a trifluor-acetilcsoport; rövidszénláncú alkoxi-alkanoilcsoportok, amelyek alkoxirészükben előnyösen 1-4 szénatomot és alkanoilrészükben előnyösen 2-7, különösen előnyösen 2-5 szénatomot tartalmaznak, így például a metoxi-acetilcsoport; és alkenoil- vagy alkinoilcsoportok, különösen a 3-18 szénatomot, előnyösen

3-7 szénatomot és különösen előnyösen 3-5 szénatomot tartalmazó alkenoil- és alkinoilcsoportok, így például az akriloil-, propiloil-, metakriloil-, krotonoil-, izokrotonoil-, oleoil-, elaidoil-, maleoil-, fumaroil-, citrakonoil-, mezakonoilés (E)-2-metil-2-butenoilcsoport; aromás acilcsoportok, • · · · például aril-karbonilcsoportok, amelyek aril része előnyösen fenil- vagy naftilcsoport, mely csoportok helyettesitetlenek, vagy a (c) helyettesítők közül legalább eggyel megválasztott szubsztituenssel helyettesítettek lehetnek, így például: helyettesitetlen csoportok, például a benzoil-, alfa-naftoil- és béta-naftoilcsoport; halogén-szubsztituált aril-karbonil-

csoportok, így például a 2-bróm-benzoil- és a 4-klór

-benzoilcsoport; rövidszénláncú alkilcsoporttal helyettesített aril-karbonilcsoportok, így például a 2,4,6-trimetil-benzoil- és a 4-toluoilcsoport, rövidszénláncú alkoxicsoporttal helyettesített aril-karbonilcsoportok, így például a 4-anizoilcsoport· nitrocsoporttal helyettesített aril-karbonilcsoportok, így például a 4-nitro-benzo il- és a 2-nitro-benzoilcsoport *, rövidszénláncú alkoxi-karbonilcsoporttal helyettesített aril-karbonilcsoportok, amelyeknél az alkoxirész előnyösen 1-6, különösen előnyö

sen 1-4 szénatomot tartalmaz, így például a 2-(metoxi-karbonil)-benzoilcsoport; és az arilcsoporttal szubsztituált aril-karbonilcsoportok, így például a 4-fenil-benzoilcsoport; tetrahidropiranilvagy tetrahidrotiopiranilcsoportok, amelyek helyettesitetlenek vagy a (d) szubszti tuensek közül legalább egy szubsztituenssel helyettesítet tek lehetnek, így például a tetrahidropirán-2-il-, 3-bróm-tetrahidropirán-2-il-, 4-metoxi-tetrahidropirán-4-il-, tetrahidrotiopirán-2-il- és a 4-metoxi-tetrahidrotiopirán

-4-ilcsoport; tetrahidrofuranil- vagy tetrahidrotienil csoportok, amelyek helyettesitetlenek vagy a (d) helyette14

sítők közül legalább eggyel szubsztituáltak lehetnek, így például a tetrahidrofurán-2-il- és a tetrahidrotién-2-ilcsoport, amelyek helyettesítettek vagy helyettesítetlenek lehetnek; szililcsoportok, így például tri(rövidszénláncú)alkil-szililcsoportok, amelyeknek mindegyik alkilrésze egymástól függetlenül 1-6 szénatomot, előnyösen 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok közül van megválasztva, így például a trimetil-szilil-, trietil-szilil-, izopropil-dimetil-szilil-, terc-butil-dimetil-szilil-, metil-diizopropil-szilil-, metil-di-terc-butil-szilil- és a triizopropil-szililcsoport, valamint tri(rövidszénláncú)alkil-szililcsoportok, amelyek alkilcsoportjai közül egyet vagy kettőt arilcsoport (előnyösen fenil- vagy naftilcsoport, különösen előnyösen adott esetben a (c) szubsztituensek közül legalább eggyel helyettesített fenilcsoport) helyettesít, így például a difenil-metil-szilil—, difenil-butil-szilil-, difenil-izopropil-szilil- és a fenil-diizopropil-szililcsoport;

Az alkoxirészben előnyösen 1-6, különösen előnyösen 1-4 szénatomot tartalmazó és ugyanebben a részben adott esetben az (e) szubsztituensek közül legalább eggyel helyettesített alkoxi-metilcsoportok, így például a helyettesitétlen rövidszénláncú alkoxi-metilcsoportok, például a metoxi-metil-, 1,1-dimetil-l-metoxi-metil-, etoxi-metil-, propoxi-metil-, izopropoxi-metil-, butoxi-metil- és a terc-butoxi-metilcsoport, rövidszénláncú alkoxicsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkoxi-metilcsoportok, így például a 2-metoxi-etoxi-metilcsoport, és a halogénezett rövidszénláncú • · ··

alkoxi-metilcsoportok , így például a 2,2,2-triklór-etoxi-metil- és a bisz(2-klór-etoxi)-metilcsoport; helyettesített etilcsoportok, például a rövidszénláncú alkoxicsoporttal, előnyösen 1-6 szénatomot, különösen előnyösen 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoporttal helyettesített etilcsoportok, például az 1-etoxi-etil- és az 1-izopropoxi-etilcsoport, halogénatommal helyettesített etilcsoportok, így például a 2,2,2-triklór-etilcsoport, és az aril-szelenilcsoporttal helyettesített etilcsoportok, például a 2-(fenil-szelenil)-etilcsoport; aralkilcsoportok, egy-három 6-14 szénatomos arilcsoporttal (előnyösen olyan fenil-, naftil- vagy antrilcsoporttal, amelyek adott esetben a (c) szubsztituensek közül legalább eggyel vannak helyettesítve) szubsztituált rövidszénláncú alkilcsoportok, előnyösen az alkilrészben 1-6, különösen előnyösen 1-4, és a leginkább előnyösen 1-3 szénatomot tartalmazó aralkilcsoportok, így például helyettesitetlen csoportként a benzil-, alfa-naftil-metil-, béta-naftil-metil-, difenil-metil-, trifenil-metil-, alfa-naftil-difenil-metil- és a 9-antril-metilcsoport; rövidszénláncú, előnyösen 1-6, különösen előnyösen 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal helyettesített csoportok, így például a 4-metil-benzil-, 2,4,6-trimetil-benzil- és a 3,4,5-trimetil-benzilcsoport; rövidszénláncú, előnyösen 1-6 szénatomot, különösen előnyösen

1-4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoporttal helyettesített csoportok, például a 4-metoxi-benzil- és a 4-metoxi-fenil-difenil-metilcsoport; nitrocsoporttal helyettesített csoportok, például a 2-nitro-benzil-, 4-nitro-benzil- és a bisz• · · ·

(2-nitro-fenil)-metilcsoport; halogénatommal szubsztituált csoportok, például a 4-klór-benzil- és a 4-bróm-benzilcsoport; cianocsoporttal szubsztituált csoportok, például a 4-ciano-benzil- és a 4-ciano-benzil-difenil-metilcsoport; és az 1-3 szénatomot tartalmazó alkilén-dioxicsoporttal helyettesített csoportok, például a piperonilcsoport; alkoxi-karbonilcsoportok, így például a helyettesítetlen rövidszénláncú alkoxi-karbonilcsoportok (amelyekben az alkoxicsoport előnyösen 1-6 szénatomot, különösen előnyösen 1-4 szénatomot tartalmaz), például a metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, terc-butoxi-karbonil- és az izobutoxi-karbonilcsoport; és olyan rövidszénláncú alkoxi-karbonilcsoportok, amelyek helyettesítve vannak egy vagy több halogénatommal, így például tri-(rövidszénláncú)alkil-szililcsoportok, aril-alkil-szililcsoportok, vagy alkanoil-oxicsoportok, így például a 2,2,2-triklór-etoxi-karbonil-, 2-(trimetil-szilil)-etoxi-karbonil- és a pivaloil-oxi-metoxi-karbonilcsoport; olyan alkenil-oxi-karbonilcsoportok, amelyek alkenilrésze előnyösen 2-7, különösen előnyösen 2-5 szénatomot tartalmaz, így például a vinil-oxi-karbonil- és az aril-oxi-karbonilcsoport; és aralkoxi-karbonilcsoportok, amelyeknél az aralkilrész előnyösen a korábban megadott, különösen előnyösen az arilrész helyettesitetlen vagy a (c) szubsztituensek közül eggyel vagy kettővel helyettesített, előnyösen rövidszénláncú alkoxicsoporttal vagy nitrocsoporttal helyettesített, így például a benzil-oxi-karbonil-, 4-metoxi-benzi1-oxi-karbonil-, 3,4-dimetoxi-benzil-oxi-karbonil-, 2-nitro-benzil-oxi-karbonil- és a 4-nitro·· ··· ·

-benzil-oxi-karbonilcsöpört.

A fentiekben példaszerűen említett csoportokban a (c) szubsztituensek a következők: rövidszénláncú, előnyösen 1-6, különösen előnyösen 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok, így például a metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil- és a terc-butilcsoport; rövidszénláncú, előnyösen 1-6, különösen előnyösen 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportok, így például a metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, butoxi-, izobutoxi-, szek-butoxi-, terc-butoxi-, pentoxi-, izopentoxi-, 2-metil-butoxi-, neopentoxi-, hexil-oxi-, 4-metil-pentoxi-, 3-metil-pentoxi-, 2-metil-pentoxi-, 3,3-dimetil-butoxi-,

2.2- dimetil-butoxi-, 1,1-dimetil-butoxi-, 1,2-dimetil-butoxi-,

1.3- dimetil-butoxi- és 2,3-dimetil-butoxicsoport; nitrocsoport; halogénatom, például fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom; cianocsoport; árucsoportok, például a fentiekben említett arilcsoportok, azzal a megkötéssel, hogyha bármelyik ilyen arilcsoport egy arilcsoport szubsztituense, akkor ő maga nem lehet tovább helyettesítve egy másik arilcsoporttal;

1-3, előnyösen 1 vagy 2 szénatomot tartalmazó alkilén-dioxicsoportok, így például a metilén-dioxicsoport; hidroxilcsoport; aminocsoport; mono- és di-alkil-aminocsoportok, amelyeknél az alkilrész vagy az alkilrészek előnyösen 1-6, különösen előnyösen 1-4 szénatomot tartalmaznak, illetve ezekre az alkilcsoportokra példaképpen a korábban említett alkil-szubsztituenseket említhetjük; karbamoilcsoport; mono- és dialkil-karbanoilcsoportok, amelyeknél az alkilrész vagy az alkilrészek előnyösen 1-6, különösen előnyösen 1-4

- 18 ···· ·· ···· • · · · · · •· · ··· · • · · · · · • · · · · · ·· ·

szénatomot tartalmaznak, illetve példaképpen az előbb említett alkil-szubsztituenseket említhetjük; 1-18 szénatomos alifás acilesöpörtök, például a védőcsoportként említettek; halogénezett rövidszénláncú, például

1- 6 szénatomot, különösen 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok, például a trifluor-metil-, triklór-metil-, difluor-metil-, diklór-metil-, dibróm-metil-, fluor-metil-, 2,2,2-triklór-etil-, 2,2,2-trifluor-etil-, 2-bróm-etil-,

2- klór-etil-, 2-fluor-etil- és a 2,2-dibróm-etilcsoport; karboxilcsoport; és a karboxilcsoport észterezett származékai, például alkoxi-karbonilcsoportok, amelyeknél az alk~ oxiesoport előnyösen 1-6, különösen előnyösen 1-4 szénatomot tartalmaz (így például a metoxi-karboni1-, etoxi-karbonil-, propoxi-karbonil-, izopropoxi-karbonil-, butoxi-karbonil-, izobutoxi-karbonil-, szek-butoxi-karbonil- vagy terc-butoxi-karbonilcsoport), halogénezett alkoxi-karbonilcsoportok, amelyeknél a halogénezett alkilrész a korábbiakban megadott (így például a trifluor-metoxi-karbonilcsoport) vagy aralkoxi-karbonilcsoportok, amelyeknél az arilrész előnyösen a korábban megadott, így például a benzil-oxi-karbonilcsoport és helyettesített származékai.

A heterociklusos csoportokon adott esetben helyettesítőként jelenlévő (d) szubsztituensekre példaképpen a fenti (c) szubsztituenseket, továbbá járulékosan oxocsoport képzése céljából az oxigénatomot említhetjük.

Az (e) szubsztituensek a fenti (c) szubsztituensekre példaképpen megadott csoportok és atomok lehetnek, az alkilcsoportoktól és a helyettesített alkilcsoportoktól el·· · ·· ·

térően.

A fentiekben ismertetett védőcsoportok közül a leginkább előnyös a tetrahidropiranil-, tetrahidrofuranil- és az etoxi-metilcsoport.

Ha Y jelentése -N(R⁵)C0- vagy -N(R⁵)C0-CH=CHáltalános képletű csoport, és R^ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, akkor az alkilcsoportok esetében példaképpen az R⁴ jelentésénél megadott csoportokat említhetjük.

Ha R jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó alkilvagy 1-6 szénatomot tartalmazó halogén-alkilcsoport, akkor az alkilcsoportokra példaképpen ugyanazokat a csoportokat említhetjük, mint amelyeket helyettesítő jelentésénél említettünk. A halogén-alkilcsoportok bármely, legalább egy halogénatommal, így például fluor-, klór-, bróm- vagy jódatommal helyettesített alkilcsoportok lehetnek, példaképpen többek között az R⁴ jelentése kapcsán felsoroltakra utalhatunk .

Ha R jelentése adott esetben helyettesített fenilcsoport, akkor ezt a helyettesítőt vagy helyettesítőket a fentiekben definiált (a) szubsztituensek közül választhatjuk meg. Az ilyen helyettesítők száma például 1-5 lehet, előnyös azonban 1-3, még előnyösebb egy vagy kettő helyettesítő. Az ilyen helyettesített fenilcsoportokra példaképpen megemlíthetjük a következő csoportokat: 4-fluor-fenil-, 4-klór-fenil-, 4-bróm-fenil-, 2,4-difluor-fenil-, 3,4-difluor-fenil-, 2,4-diklór-fenil-, pentafluor-fenil-, 3-(trifluor-metil)-fenil-, 4-^trifluor-metil)-fenil-, 4-(triklór- 20 • ·· ·· ·· ·· · · · · · • · · · ··· • · · · · · ··· ·· ···· ·· ····

-metil)-fenil, 2-fluor-5-(trifluor-metil)-fenil-, 2-fluor-4-(trifluor-metil)-fenil-, 3-fluor-4-(trifluor-metil)-fenil-, 4-(difluor-metoxi )-fenil-, 4-(trifluor-metoxi)-fenil-, 4-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil-, 4-(2,2,3,3-tetrafluor-propoxi)-fenil-, 3-nitro-fenil-, 4-nitro-fenil-, 2-fluor-4-nitro-fenil-, 3-ciano-fenil-, 4-ciano-fenil-, 2-klór-4-ciano-fenil-, 4-(metoxi-karbonil)-fenil-, 2-fluor-4-(etoxi-karbonil)-fenil-, 4-(metil-tio)-fenil-, 4-(metil-szulfinil)-fenil-, 4-(metil-szulfonil)-fenil és 4-(diklór-acetamido)-fenilcsoport. Különösen előnyös a 4-klór-fenil-, 4-fluor-fenil-, 4-ciano-fenil-,4-(trifluor-metil)-fenil-, 3-(trifluor-metil)-fenil-,

2,4-difluor-fenil-, 3,4-difluor-fenil- és 2-fluor-4-(trifluor-metil)-fenilcsoport.

Ha R jelentése 5- vagy 6-tagú, 1-3 heteroatomot, éspedig nitrogén-, oxigén- és/vagy kénatomot tartalmazó heterociklusos csoport, akkor az ilyen csoport helyettesítetlen vagy a korábbiakban definiált és példaszerűen felsorolt (b) szubsztituensek közül 1-3 szubsztituenssel he lyettesített lehet. Előnyösen azonban a helyettesítők száma egy vagy kettő. Az ilyen heterociklusos csoportokra példaképpen a következő csoportokat említhetjük: tienil-, furil-, piranil-, pirrolil-, imidazolil-, pirazolil-, tiazolil-, izotiazolil-, oxazolil-, izoxazolil-, piridil-, pirazinil-, pirimidinil-, piridazinil-, furazinil-, pirrolidinil-, pirrolinil-, imidazolidinil-, imidazolinil-, pirazolidinil-, pirazolinil-, piperidil-, piperazinil-, morfolinil- és tiomorfolinilcsoport. Az említett szubsztituált

- 21 «· • · ·· ···· • · · • ··· ·

heterociklusos csoportokra példaképpen a következő csoportokat említhetjük: 6-klór-3-piridil-, 6-(trifluor-metil)-3-piridil-, 5-klór-2-piridil-, 5-(trifluor-metil)-2-furil-, 5-(trifluor-metil)-2-tienil- és 5-klór-2-tienilcsoport.

Ha Fp és -X -Y -R^ együtt (II) általános képletű m n

3 csoportot alkotnak, akkor R , R , m és n jelentése a korab2 3 bán megadott, illetve R és R helyettesítőkre példaképpen a korábbiakban említett csoportokat említhetjük.

Az (a) és/vagy (b) helyettesítőkre példaképpen a következő csoportokat és atomokat említhetjük:

1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok, például a metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil- és terc-butilcsoport;

1-4 szénatomot tartalmazó halogén-alkilcsoportok,

például a trifluor-metil-, triklór-metil-, fluor-metil-, klór-metil-, bróm-metil-, jód-metil-, difluor-metil-, diklór-metil-, 2-klór-etil-, 2,2-diklór-etil-, 2,2,2-triklór-etil-, pentaklór-etil-, 2-fluor-etil-, 2,2-difluor-etil-, 2,2,2-trifluor-etil-, pentafluor-etil-, 3-klór-propi1-, 3,3-diklór-propil-, 3,3,3-triklőr-propil-, 3,3,3,2,2-pentaklór-propil-, 3-fluor-propil-, 3,3-difluor-propil-, 3,3,3-trifluor-propil-, pentafluor-propil-, 4-klór-butil-, 4-fluor-butil-, 4-jód-butil- és 4-bróm-butilcsoport;

1-4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportok, például a metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, butoxi-, izo butoxi-, szek-butoxi- és terc-butoxicsoport;

1-4 szénatomot tartalmazó halogén-alkoxicsoportok, • · ·· ·* · ··t • · · ·««» · ♦ · · · · · · •·e ·« ·«·· ·« «

például trifluor-metoxi, triklór-metoxi-, fluor-metoxi-, klór-metoxi-, bróm-metoxi-, jód-metoxi-, difluor-metoxi-, diklór-metoxi-, 2-klór-etoxi-, 2,2-diklőr-etoxi-, 2,2,2-triklór-etoxi-, pentaklór-etoxi-, 2-fluor-etoxi-, 2,2-difluor-etoxi-, 2,2,2-trifluor-etoxi-, pentafluor-etoxi-,

3-klór-propoxi-, 3,3-diklór-propoxi-, 3,3,3-triklór-propoxi-, 3,3,3,2,2-pentaklór-propoxi-, 3-fluor-propoxi-, 3,3-difluor-propoxi-, 3,3,3-trifluor-propoxi-, pentafluor-propoxi-, 4-klór-butoxi-, 4-fluor-butoxi-, 4-jód-butoxi és 4-bróm-butoxicsoport;

halogénatomok; nitrocsoportok ; cianocsoportok; hidroxilcsoportok; benzil-oxicsoportok; hidroxi-metilcsoportok;

-CI^-OCO-R^ általános képleté csoportok, amelyek képletében R? jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, például az R^ helyettesítő kapcsán felsorolt csoportok valamelyike, különösen az acetoxi-metil- és propionil-oxi-metilcsoport;

£

-CO-R általános képleté csoportok, amelyek képletében R⁶ jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó alkil- vagy 1-6 szénatomot tartalmazó halogén-alkilcsoport, például az

R helyettesítő jelentése kapcsán felsorolt csoportok valamelyike, különösen az acetil-, klór-acetil-, fluor-acetil-, triklór-aceti1-, trifluor-acetil-, propionil- és 3-klór-propionilcsoport;

-COOR általános képleté csoportok, amelyek képletében R^ jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, például az R^ helyettesítő jelentése kapcsán korábban felso rolt csoportok valamelyike, különösen az etoxi-karbonil- és ·· ····

- 23 ···· •· · • · ·· ·« • · · · · • * · ···· ··

a metoxi-karbonilcsoport;

-SO_rR^ általános képletű csoportok, amelyek képletében R? jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, például az R^ helyettesítő jelentése kapcsán korábban felsorolt csoportok valamelyike, különösen metán-szulfonil- és etán-szulfonilcsoport;

aminocsoportok, továbbá monoalkil- és dialkil-aminocsoportok, amelyek alkilrésze 1-4 szénatomot tartalmaz, például a metil-amino-, etil-amino-, propil-amino-, izopropil-amino-, butil-amino-, izobutil-amino-, szek-butil-amino-, terc-butil-amino-, dimetil-amino-, dietil-amino-, dipropil-amino-, diizopropil-amino- és dibutil-aminocsoportj és karbonsavból leszármaztatható acilcsoportot tartalmazó acil-aminocsoportok, amelyek acilrésze előnyösen 1-8 szénatomot tartalmazó alkanoil-, 1-8 szénatomot tartalmazó halogén-alkanoil-, 3-8 szénatomot tartalmazó alkenoil-, benzoil-, a korábbiakban definiált (a) helyettesítők közül legalább eggyel helyettesített benzoil-, naftoil-, cinnamoil- vagy olyan heterociklusos karbonsavból leszármaztatható acilcsoport, amelynek heterociklusos része 5- vagy 6-tagú, illetve egy vagy kettő heteroatomot, éspedig oxigén-, nitrogén- és/vagy kénatomot tartalmaz; az ilyen csoportokra specifikus példaként a következőket említhetjük: formamido-, acetamido-, propionamido-, butiril-amino-, izobutiril-amino-, amil-amino-, izoamil-amino-, hexanoil-amino-, heptanoil-amino-, oktanoil-amino-, benzoi1-amino-, 4-klór-benzoil-amiπο-, 4-nitro-benzoi1-amino-, 4-ciano-benzoil-amino-, alfa·· ····

- 24 • ·· · · ··»<·· · · • ·· · ··· · • · · · · · · • ·· · · ·· ·· ·· ·

-naftoil-amino-, béta-naftoil-amino-, cinnamoil-amino-, nikotinoil-amino-, pikolinoil-amino-, izonikotinoil-amiΠΟ-, furoil-amino- és tenoil-aminocsoport.

A találmány szerinti vegyületek közül előnyös csoportot alkotnak azok a vegyületek, amelyek (I) képletében :

(A) Ar jelentése egy vagy kettő helyettesítővei, éspedig halogénatommal helyettesített fenilcsoport;

(B)

Ar jelentése egy vagy kettő helyettesítővel, éspedig fluor- és/vagy klóratommal helyettesített fenil csoport;

(C) r! jelentése 1-3 szénatomot tartalmazó alkil- csoport;

(D) r! jelentése metil- vagy etilcsoport;

(E) n értéke 0 vagy X jelentése egy vagy kettő szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú alkilén-

csoport;

(F) -Y_n~R jelentése azidocsoport;

(G) Y jelentése -N(R⁵)C0-, -N(R⁵)C0-CH=CH-,

-S-CO- vagy -S-CO-CH=CH- általános képletű csoport, és ezekben R^ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport;

(H) R jelentése egy vagy kettő helyettesítővel, éspedig halogénatomok, valamint trifluor-metil-, trifluor-metoxi- és cianocsoportok közül megválasztott helyettesítővei szubsztituált fenilcsoport.

Különösen előnyösek azok a vegyületek, amelyeknél

Ar jelentése a fenti (A) pontban megadott, R^ jelentése a ·· ····

- 25 • <· ·· ·«····· · • ·· · ··· · • ♦ « · · · · ·<·· ·· ···· ·· ·

fenti (C) pontban megadott, X jelentése a (E) pontban megadott, Y jelentése a fenti (G) pontban megadott és R jelentése a fenti (H) pontban megadott. Méginkább előnyösek azok a vegyületek, amelyeknél Ar jelentése a fenti (B) pontban megadott, R¹ jelentése a fenti (D) pontban megadott, X jelentése a fenti (E) pontban megadott, Y jelentése a fenti (G) pontban megadott és R jelentése a fenti (H) pontban megadott. Méginkább előnyösek azok a vegyületek, amelyeknél R^ jelentése a fenti (D) pontban megadott, X jelentése a fenti (E) pontban megadott, Y jelentése a fenti (G) pontban megadott és R jelentése a fenti (H) pontban megadott, míg Ar jelentése 4-klór-fenil-,

4-fluor-fenil-, 2,4-diklór-fenil-, 2,4-difluor-fenil-, 2-klór-4-fluor-fenil- vagy 4-klór-2-fluor-fenilcsoport.

A találmány szerinti vegyületek szakember számá

ra látható módon több bázikus nitrogénatomot tartalmaznak és így savaddíciós sókat képezhetnek. Szakember számára az is érthető, hogy ezek a sók a találmány oltalmi körébe tartoznak. Nincs semmiféle korlátozás az ilyen sók jellegét illetően, feltéve, hogy ha mezőgazdasági vagy kertgaz dálkodási célokra kívánjuk alkalmazni ezeket a sókat, ak kor fitotoxicitásuk nem lehet lényegesen nagyobb a megfelelő szabad bázisénál, vagy ha gyógyászati célokra akarjuk alkalmazni ezeket a sókat, akkor gyógyászatilag elfogadhatónak kell lenniük, ami jól ismert módon azt jelenti, hogy nem lehet csökkent aktivitásuk vagy legalábbis elfogadha tatlanul csökkent aktivitásuk, illetve nem lehet megnövelt toxicitásuk vagy legalábbis elfogadhatatlanul megnövelt toxi26 citásuk a megfelelő szabad bázishoz képest. Ha azonban ezeket a sókat nem mezőgazdasági, kertgazdálkodási vagy gyógyászati célra kívánjuk alkalmazni, hanem például más vegyületek előállításában köztitermékként, akkor még ez

a korlátozás sem érvényes. Az alkalmazható sókra példaképpen említhetjük szervetlen savak, így hidrogén-halogenidek (például hidrogén-fluorid, hidrogén-klorid, hidrogén-bromid vagy hidrogén-jodid) vagy salétromsav, perklórsav, kénsav vagy foszforsav sóit, valamint szerves savak, például rövidszénláncű alkil-szulfonsavak (így például metán-szulfonsav, trifluor-metán-szulfonsav vagy etán-szulfonsav), aril-szulfonsavak (így például benzol-szulfonsav vagy p-toluol-szulfonsav) vagy karbonsavak (így például fumársav, oxálsav vagy maleinsav) sóit.

A találmány szerinti vegyületek különböző optikai izomerek és diasztereomerek formájában lehetnek tekintettel arra, hogy molekulájuk aszimmetrikus szénatomot tartalmaz. Az -X_m~Y_n-R általános képletű csoportban kettőskötést tartalmazó vegyületek továbbá geometriai izomerjeik formájában, azaz az E- és Z-formákban is lehetnek. Az optikai izomerek rezolválhatók az optikai rezolválásra hagyományosan alkal mazott módszerekkel, optikailag aktív vegyületeket adva.

A diasztereomer izomerek és geometriai izomerek szétválaszthatok hagyományos szeparálási módszerekkel, így például átkristályosítással vagy kromatografálással. Szakember számá ra érthető, hogy a találmány oltalmi körébe tartozónak tekintjük mind az egyes izomereket, mind elegyeiket (például a racém elegyeket), függetlenül attól, hogy szintézis útján • ·

vagy keverés útján képződtek ezek az elegyek. Ha az egyes izomerekre van szükség, akkor ezek előállíthatok a fentiekben említett módon elegyeikből, vagy pedig előáll íthatók sztereospecif ikus vagy enantiospecifikus szintézis módszerekkel, miként erre a későbbiekben még részletesebben utalni fogunk.

A találmány szerinti vegyületekre specifikus példaként említjük a (1-1) és (1-2) általános képletű vegyületeket, amelyek helyettesítőit felsoroljuk az 1., 1A. és 2. táblázatokban. Ezek közül a táblázatok közül az 1. és 1A. táblázatok a (1-1) általános képletű vegyületekre, míg a 2. táblázat a (1-2) általános képletű vegyületekre vonatkozik. Az 1. és 1A. táblázatok vegyületei önmagukban ismertek, míg az 1A. táblázat vegyületei hasonlóak ugyan a technika állása szerint ismert vegyületekhez, azonban újak mint agrokémiai fungicid hatóanyagok.

Ha a táblázatokban az X fejű oszlopban egy vonás (-) található, akkor ez azt jelenti, hogy az X helyettesítő nincs jelen , vagyis az (I) általános képletben m értéke 0. A táblázatokban továbbá a következő rövidítéseket használjuk:

Ac acetilcsoport _iBu izobut ilcsoport ^Bu terc-butilcsoport

Bz benzilcsoport

Et etilcsoport

Etc etoxi-karbonilesöpört

Für furilcsoport

Ηχ	hexilcsoport
Me	metilcsoport
Moc	. metoxi-karbonilcsoport
Np	naftilcsoport
Ph	fenilcsoport
Phtm	ftálimidocsoport
Pr	propilcsoport
cPr	ciklopropilcsoport
ÍPr	izopropilcsoport
Pyaz	pirazolilcsoport
Pym	pirimidinilcsoport
Pyr	piridilcsoport
Tfm	trifluor-metilcsöpört
Thi	tienilcsoport
Thiz	tiazolilcsoport
Thp	tetrahidropiranilcsoport

• · · ·

- 29 1. táblázat

A vegyület sorszáma Ar

R¹ X R²-Y

1-1	2,4-diCSlPh	Me
1-2	2,4-diCiPh	Me
1-3	2,4-diCiPh	Me
1-4	2,4-diClPh	Me
1-5	2,4-diClPh	Me
1-6	2,4-diCÜPh	Me
1-7	2,4-diCS.Ph	Me
1-8	2,4-diCSlPh	Me
1-9	2,4-diCSlPh	Me
1-10	2,4-diCiPh	Me
1-11	2,4-diC2.Ph	Me
1-12	2,4-diCiPh	Me
1-13	2,4-diCiPh	Me
1-14	2,4-díC2.Ph	Me
1 -15	2,4-diCiPh	Me
1-16	2,4-diCSlPh	Me
1-17	2,4-diCiPh	Me
1-18	2, 4-diC2Ph	Me
1-19	4-ClPh	Me
1-20	4-CiPh	Me
1-21	2,4-diCiPh	Et
1-22	2,4-diFPh	Me
1-23	2,4-diFPh	Me
1-24	2,4-diFPh	Me
1-25	2,4-diFPh	Me
1-26	2,4-diFPh	Me
1-27	2,4-diFPh	Me

(4-FPh)-CONH(4-CiPh)-CONH(2,4-dÍCiPh)-CONH(4-BrPh)-CONH(4-TfmPh)-CONH(2,4-diFPh)-CONH(2-F-4-TfmPh)-CONH(4-F₂CHOPh)-CONH[ 4- (F^CCl^O) Ph ]-ΟΟΝΗζ 2-F-4-Tf mOPh)-CONH(4-NO₂Ph)-CONH(4-NCPh)-CONH(4-MocPh)-CONH(2-Cl-4-MocPh)-CONH(4-MeSPh)-CONH[4-MeS(O)Ph]-CONH(4-MeSO₂Ph)-CONH[4-EtS(O)PhJ-CONH(4-CÜ.Ph)-CONH(4-TfmPh)-CONH(4-TfmPh)-CONH(4-FPh)·CONH(4-CSlPh) -CONH(4-TfmPh)-CONH(2,4-diFPh)-CONH(2-F-4-TfmPh)-CONH(4-TfmOPh)-CONH- 30 1. táblázat (folytatás)

igyület izáma	Ar	R¹	X	r²-y
1-28	2.4-diFPh	Me		(4-(CHF₂CF₂CH₂O)Ph]-CONH-
1-29	2,4-diFPh	Me	-	(4-NO₂Ph)-CONH-
1-30	2,4-diFPh	Me	-	(2,3,4,5,6-pentaFPh)-CONH-
1-31	2,4-diFPh	Me	-	(2-F-4-NO₂Ph)-CONH-
1-32	2,4-diFPh	Me	-	(4-NCPh)-CONH-
1-33	2,4-diFPh	Me	-	(4-MocPh)-CONH-
1-34	2,4-diFPh	Me	-	(2-F-4-EtcPh)-CONH-
1-35	2,4-diFPh	Me	-	[4-MeS(O)Ph]-CONH-
1-36	2,4-diFPh	Me	-	(4-MeSO₂Ph)-CONH-
1-37	2,4-diFPh	Me	-	[2-C2-4-MeS(O)Ph]-CONH-
1-38	2,4-diFPh	Et	-	(4-TfmPh)-CONH-
1-39	2,4-diFPh	Pr	-	(4-FPh)-CONH-
1-40	2,4-diFPh	iPr	-	(4-F₂CHOPh)-CONH-
1-41	2-F-4-TfmPh	Me	-	Ph-CONH-
1-42	2-F-4-TfmPh	Me	-	(4-FPh)-CONH-
1-43	4-TfmPh	Me	-	(4-C2Ph)-CONH-
1-44	2-F-4-TfmPh	Me	-	(4-TfmPh)-CONH-
1-45	2-F-4-TfmPh	Me	-	(4-F₂CHOPh)-CONH-
1-46	2-F-4-TfmPh	Me	-	(4-NCPh)-CONH-
1-47	2-F-4-C2Ph	Me	-	(4-CÍ.Ph) -CONH-
1 -48	2,4-d iC2Ph	Me	-	(6-C2-3-Pyr)-CONH-
1-49	2,4-diClPh	Me	-	(6-Tfm-3-Pyr)-CONH-
1-50	2,4-diFPh	Me	-	(5-Tfm-2-Pyr)-CONH-
1-51	2,4-diC2.Ph	Me	-	(5-Tfm-2-Fuc)-CONH-
1 -52	2,4-diC2Ph	Me	-	(5-Tfm-2-Thí)-CONH-
1-53	2,4-diC2Ph	Me	-	(5-NO₂-2-Thi)-CONH-
1-54	Ph	Me	-	(4-TfmPh)-CONH-

1. táblázat (folytatás)

egyület	1		2
száma ^Ac	R	X	R -Y

• ·· ·· ·· ···· ···«··· · • · · ···· · • · · · · · · •♦· · · ···· ·· ·

1-55	2,4-diC2Ph	Me	-	[4-(AcNH)Ph]-C0NH-
1-56	2,4-diClPh	Me	-	[4-(triFAc)Ph]-CONH-
1-57	2,4-diFPh	Me	-	(2-C2-4-AcPh)-CONH-
1-58	4-FPh	Me	-	(4-TfmPh)-CONH-
1-59	4-FPh	Me	-	(2-F-4-TfmPh)-CONH-
1-60	4-FPh	Me	-	(4-NCPh)-CONH-
1-61	4-FPh	Me	-	(4-C2Ph)-CH=CH-CONH-
1-62	4-FPh	Me	-	(4-TfmPh)-CO-S-
1-63	4-FPh	Me	-	(4-TfmPh)-CH=CH-CO-S-
1-64	4-FPh	Me	-	(4-TfmPh)-CONMe-
1-65	4-FPh	Me	-	(2-F-4-TfmPh)-CONMe-
1-66	4-C2Ph	Me	-	(4-NCPh)-CONH-
1-67	4-CiPh	Me	-	(3-TfmPh)-CONH-
1-68	4-CÜPh	Me	-	(2-F-4-TfmPh)-CONH-
1-69	4-CSlPh	Me	-	(4-CiPh)-CH=CH-CONH-
1-70	4-CiPh	Me	-	(4-TfmPh)-CH=CH-CONH-
1-71	4-C2Ph	Me	-	(4-ClPh)-CO-S-
1-72	4-CiPh	Me	-	(4-TfmPh)-CO-S-
1-73	4-CÜPh	Me	-	(3-TfmPh)-CO-S-
1-74	4-CiPh	Me	-	(2-F-4-TfmPh)-CO-S-
1-75	4-CiPh	Me	-	(2-F-5-TfmPh)-CO-S-
1-76	4-CiPh	Me	-	(4-C2Ph)-CH=CH-CO-S-
1-77	4-CS.Ph	Me	-	(4-TfmPh)-CH=CH-CO-S-
1-78	4-CiPh	Me	-	(4-CÜPh)-CONMe-
1-79	4-ClPh	Me	-	(2.4-dÍFPh)-CONMe-
1-80	4-C2Ph	Me	-	(3.4-diFPh)-CONMe-
1-81	4-ClPh	Me	-	(4-TfmPh)-CONMe-
1 -82	4-CiPh	Me	-	(3-TfmPh)-CONMe-

• ·

1. táblázat (folytatás)

A vegyület sorszáma ^Ac

2 R X R -Y

1-83	4-C2.Ph	Me	-	(2-F-4-TfmPh)-CONMe-
1-84	4-CSlPh	Me	-	(4-C2Ph)-CH=CH-CONMe-
1-85	4-ClPh	Me	-	(4-TfmPh)-CH=CH-CONMe-
1-86	2,4-diCSlPh	Me	-	(4-C2Ph)-CO-O-
1-87	2,4-dÍC2Ph	Me	-	(4-CÜPh)-CH=CH-CO-O-
1-88	2,4-dtCÜPh	Me	-	(4-C2Ph)-CO-S-
1-89	2,4-diClPh	Me	-	(4-TfmPh)-CO-S-
1-90	2,4-diClPh	Me	-	(3-TfmPh)-CO-S-
1-91.	2,4-diC2Ph	Me	-	(2-F-4-TfmPh)-CO-S-
1 -92	2,4-diC2Ph	Me	-	(4-C2Ph)-CH=CH-CO-S-
1-93	2,4-diC2Ph	Me	-	(4-TfmPh)-CH=CH-CO-S-
1 -94	2,4-di.C2Ph	Me	-	(4-NCPh)-CONMe-
1-95	2,4-dÍC2Ph	Me	-	(4-TfmPh)-CONMe-
1-96	2,4-diC2Ph	Me	-	(3-TfmPh)-C0NMe-
1-97	2,4-dÍC2Ph	Me	-	(2-F-4-TfmPh)-CONMe-
1-98	2.4-diC2Ph	Me	-	(4-C2Ph)-CH=CH-CONMe-
1-99	2,4-dÍC2Ph	Me	-	(4-TfmPh)-CH=CH· CONMe-
1-100	2,4-diC2Ph	Me	-	(6-Tfm-3 Pyr) CONMe-
1-101	2.4-diC2Ph	Me	-	(5-Tfm-2 Thi)-CONMe-
1-102	2,4-dlC2Ph	Me	-	(6-C2-3-Pyr)-CH=CH-CONMe
1-103	2,4-diC2Ph	Me	-	(5-Tfm-2-Thl)-CH=CH-CONMe-
1-104	2.4-diC2Ph	Me	-	(4-C2Ph)-CH=CH-CONH-
1-105	2,4-diC2Ph	Me	-	(4-TfmPh)-CH=CH-CONH-
1-106	2.4-diC2Ph	Me	-	(4-NCPh)-CH=CH-CONH-
1-107	2,4-diFPh	Me	-	(4-C2Ph)-CH=CH-CONH-
1-108	2,4-diFPh	Me	-	(4-TfmPh)-CH=CH-CONH-
1-109	2.4-diFPh	Me	-	(4-C2Ph)-CH=CH-CO-O-
1-110	2,4-diFPh	Me	-	(4-C2Ph)-CO-S-

1. táblázat (folytatás)

A vegyület sorszáma

R¹ X R²-Y

1-111	2,4-diFPh	Me	-	( 3,4-diFPh)-CO-S-
1-112	2,4-diFPh	Me	-	(4-NCPh)-CO-S-
1-113	2,4-diFPh	Me	-	(3,5-diFPh)-CO-S-
1-114	2,4-diFPh	Me	-	(4-TfmPh)-CO-S-
1-115	2,4-diFPh	Me	-	(3-TfmPh)-CO-S
1-116	2,4-diFPh	Me	-	(2-F-4-TÍmPh)-CO-S-
1-117	2,4-diFPh	Me	-	(4-C2Ph)-CH=CH-CO-S-
1-118	2,4-diFPh	Me	-	(4-TfmPh)-CH=CH-CO-S-
1-119	2,4-diFPh	Me	-	(4-CIPh)-CONMe-
1-120	2,4-diFPh	Me	-	(2,4-diFPh)-CONMe-
1-121	2,4-diFPh	Me	-	(3,4-dÍFPh)-C0NMe-
1-122	2,4-diFPh	Me	-	(4-NCPh)-CONMe-
1-123	2,4-diFPh	Me	-	(4-NO₂Ph)-CONMe-
1-124	2,4-diFPh	Me	-	(4-TfmPh)-CONMe-
1-125	2,4-diFPh	Me	-	(3-TfmPh)-CONMe-
1-126	2,4-diFPh	Me	-	(3-F-4-TfmPh)-CONMe-
1-127	2,4-diFPh	Me	-	(2-F-4-TfmPh)-CONMe-
1-128	2,4-diFPh	Me	-	(4-ClPh)-CH=CH-CONMe-
1-129	2,4-diFPh	Me	-	(4-TfmPh)-CH=CH-CONMe-
1-130	2,4-diFPh	Me	-	(4-TfmPh)-C0NEt-
1-131	2,4-diFPh	Me	-	(3-TfmPh)-CONEt-
1-132	2,4-diFPh	Me	-	(4-C2.Ph)-CH=CH-CONEt-
1-1'33	2,4-diFPh	Me	-	(3-FPh)-CONH-
1-134	2,4-diFPh	Me	-	(3,4-diFPh)-CONH-
1-135	2,4-diFPh	Me	-	(2,5-diFPh)-CONH-
1-136	2,4-diFPh	Me	-	(3,5-diFPh)-CONH-
1-137	2,4-diFPh	Me	-	(2,6-diFPh)-CONH-
1-138	2,4-diFPh	Me	-	(2-TfmPh)-CONH-

• · · 4

1. táblázat (folytatás) ·· • · ·

egyület	R¹	X	r²-y
száma	Ar
1-139	2,4-diFPh	Me		tBu-CONH-
1-140	2,4-diFPh	Me	-	cü₂ch-conh-
1-141	2,4-diFPh	Me	-	(2-Fur)-C0NH-
1-142	2,4-diFPh	Me	-	(2-Thi)-CONH-
1-143	2,4-diFPh	Me	-	(4-Pyr)-C0NH-
1-144	2,4-diFPh	Me	-	(2-Pyr)-CONH-
1-145	2,4-diFPh	Et	-	(4-CS.Ph)-CONH-
1-146	2-F-4-C2Ph	Me	-	(4-TfmPh)-CONH-
1-147	2-F-4-CÜPh	Me	-	(2-F-4 TfmPh)-CONH-
1-148	2,4-diCiPh	Me	-	(2,3-dÍC2.Ph)-CONH-
1-149	2,4-diCiPh	Me	-	tBu-CONH-
1-150	4-FPh	Me	-	( 4-CS.Ph)-CONH-
1-151	4-C2.Ph	Me	-	(2-F-4-NCPh)-CONH-
1-152	2,4-diFPh	Me	-	(4-tBuPh)-CONH-
1-153	2,4-diFPh	Me	-	(4-MeOPh)-CONH-
1-154	2,4-diFPh	Me	-	(4-MePh)-CONH-
1-155	2,4-diFPh	Me	-	4-(NMe₂)Ph-CONH-
1-156	2,4-diFPh	Me	-	(2-Np)-CONH-
1-157	2,4-diFPh	Et	-	(2,5-diMe-3-Fur)-CONH-
1-158	2,4-diFPh	Et	-	(2,3,5-triMe-4-Pyaz)-CONH-
1-159	2,4-diFPh	Me	-	(4-BzOPh)-CONH-
1-160	2,4-diFPh	Me	-	(4-HOPh)-CONH-
1-161	2,4-diFPh	Me	-	Ph-CONH-
1-162	2,4-diFPh	Me	-	2-(HOCH₂)Ph-CONH-
1-163	2,4-diFPh	Me	-	2 (AcOCH₂)Ph-CONH-
1-164	2,4-diFPh	Me	-	4-(CHF₂CF₂O)Ph-CONH-
1-165	2-F-4-ClPh	Et	-	(4-CIPh)-CONH-
1-166	4-F-2-ClPh	Et	-	(4-CiPh)-CONH-

- 35 A vegyület sorszáma

Ar

1. táblázat (folytatás)

-Y • · · · · • · « · · • · · · • · · · · · · • · · «· ·«·· ·* · « ·«

1-167	2,4-diClPh	iBu	(4-ClPh)-CONH-
1-168	2,4-diFPh	Me	-	4-CiPhtm
1-169	2,4-diFPh	Me	-	( 4-CSlPh)-CO-O-
1-170	2,4-diFPh	Me	-	(4-TfmPh)-CO-O-
1-171	2,4-diFPh	Et	-	(4-TfmPh)-CONMe-
1-172	2,4-diFPh	Me	—	1-oxo-2,3-dihydro- -2-isoindolyl
1-173	2,4-diFPh	Me	-(^CH2>₂-	(4-CiPh)-CONH-
1-174	2,4-diCiPh	Me	-ch₂-	(4-TfmPh)-CONH-
1-175	2,4-diCiPh	Me	-ch₂-	(4-CÜPh)-CH=CH-CONH-
1-176	2,4-diFPh	Et	-CH=CH-CH₂-	(4-TfmPh)-CONH-
1-177	2,4-diCiPh	Me	-C»C-CH -	(4-TfmPh)-CONH-
1-178	2,4-diFPh	Me	-CH₂-CMe₂-	(4-TfmPh)-C0-0-
1-179	2,4-diC2Ph	Me	-	-^N3
1-180	4-ClPh	Me	-	-^N3
1-181	2,4-diFPh	Me	-	-”3
1-182	2-F-4-C2Ph	Me	-	-3
1-183	4-F-2-C2Ph	Me	-	-^N3
1-184	4-FPh	Me	-	-»3
1-185	4-BrPh	Me	-	-^N3
1-186	2-F-4-IPh	Et	-	-3
1-187	2,4-diFPh	Et	-	-3
1-188	2-F-4-CiPh	Et	-	-3
1-189	4-F-2-C2Ph	Et	-	“^N3
1-190	2,4-diFPh	Me	-CH(Me)-	-^N3
1-191	2, 4-diFPh	Me	-ch₂-	-^N3
1-192	2,4-diFPh	Me		-^N3
1- 193	2,4-diCiPh	Me	-CH -	-N

1. táblázat (folytatás)

A vegyület sorszáma a_c

-Y

1-194	2,4-diFPh	Me	-CH(.iPr )-ch₂-	-^N3
1-195	2,4-diCiPh	Me	-CH₂-CH(Et)-	-^N3
1-196	2,4-diCiPh	Me	-CH₂-cPn-	3-N₃
1-197	2,4-diFPh	Et	-c=c-ch₂-	-^N3
1-198	2,4-diCiPh	Me	-	(2-CÜ-4-TfmOPh)-CONH-
1-199	2,4-diFPh	Me	-	(2-Ci-4-CNPh)-CONH-
1-200	4-CÜPh	Me	-	(2-Br-4-FPh)-CONH-
1-201	2,4-diFPh	Et	-	(2-F-4-IPh)-CONH-
1-202	2,4-diFPh	Me	-(^CH2>2-	(2-Br-4-TfmPh)-CONH-
1-203	2,4-diFPh	Me	-CH(Me)-	(2-CÜ-4-MeSPh)-CONH-
1-204	4-CÜPh	Et	-ch₂-ch=ch-ch₂	(4-CNPh)-CONH-
1-205	2,4-diFPh	iPr	-CH₂-CH(Pr)-	(2-F-4-TfmPh)-C0NH
1-206	2,4-diFPh	Me	-C=C-CH- “ 2	(4-NO₂Ph)-CONH-
1-207	4-FPh	Me	-CH=C(Me)-	(4-C2Ph)-CONH-
1-208	2,4-diFPh	Et	-	( 2,4-diCiPh)-CONH-
1-209	2,4-diFPh·'	Me	-C=C-CH₂-	(2-NO₂-4-FPh)-CONH-
1-210	2,4-dÍClPh	Et	2-cPr-CH₂-	(4-TfmPh)-CONH-
1-211	2,4-diFPh	Me	-	[(4-AcNH)Ph]-CONH-
1-212	2,4-diClPh	Me	-	(4-AcPh)-CONH-
1-213	2,4-diFPh	Me	-	(3-TfmPh)-CH=CH-CONH-
1-214	2,4-diFPh	Me	-	(3-TfmPh)-CONH-
1-215	2.4-diFPh	Me	-	(5-Cl-2-ThÍ)-CONH-

• · ··

- 37 1. táblázat (folytatás)

A vegyülot sorszáma Ar

-Y

1-216	2,4-diFPh	Me	-CH(Me)CH₂-	(4-TfmPh)-CONH-
1-217	2,4-diFPh	Me	-CH(Me)-	( 4-TfmPh)-CONH-
1-218	2,4-diFPh	Hx	-	^N3
1-219	2,4-diFPh	Me	-(^ch ₂)₃-	-₃
1-220	2,4-diClPh	Me	-(CH ) CH(Me)-	-^N3
1-221	2-F-4-CiPh	Et	-(CH ) -	-N
			2 4	3
1-222	2,4-diFPh	Me	-(CH₂)₂CH(Me)-	-^N3
1-223	2,4-diFPh	Et	-CH₂CH(Me)-	-^N3
1-224	2-F-4-C2.Ph	iPr	-CH(Me)CH₂-	-^N3
1-225	2-F-4-CÍ.Ph	Et	-	(4-TfmPh)-CONH-
1-226	2-Cfc-4-FPh	Me	-	(4-C£Ph)-CONH-
1-227	4-TfmPh	Me	-^CH2^CH2-	-^N3
1-228	2,4-diCiPh	Et		( 4-Cfi.Ph)-CONH-
1-229	2,4-dÍCiPh	Et	-	(4-TfmPh)-CONH-
1-230	2,4-diCÜPh	Et	-	(2-F-4-TÍmPh)-CONH
1-231	2,4-diC2Ph	Et	-^ch ₂-	^N3
1-232	2,4-diCSlPh	Et	-CH CH - 2 2	-N 3
1-233	2,4-diCÍ.Ph	Et	-CH₂CH(Me)-	-^N3
1-234	2,4-diCÍPh	Et	-CH(Me)-	-^N3
1-235	2,4-dÍCfcPh	Et	-	-^N3
1-236	4-FPh	Et	-	-^N3
1-237	4-BrPh	Et		-N_

·· ··♦·

- 38 1Α. táblázat

vegyület rszáma	Ar	R¹	X	r²-y
1-238	2.4-diFPh	Me		2-Thp-O-
1-239	2,4-diFPh	Me	-	-0-S0₂Me
1-240	4-FPh	Me	-	2-Thp-O-
1-241	4-FPh	Me	-	-O-SO₂Me
1-242	4-BrPh	Me	-	2-Thp-O-
1-239	4-BrPh	Me	-	-O-SO₂Me

·· ····

- 39 2. táblázat

egylilet	R¹	R²	£	a
szama	Ar
2-1	2,4-diClPh	H	4-FPh	0	0
2-2	2,4-diFPtl	H	4-CiPh	0	0
2-3	2,4-diClPh	H	4-TfmPh	0	0
2-4	2,4-diFPh	H	4-F₂CHOPh	0	0
2-5	2,4-diClPh	H	4-NO₂Ph	0	0
2-6	2-F-4-TfmPh	H	4-NCPh	0	0
2-7	2,4-diCiPh	H	4-MeSPh	0	0
2-8	2,4-diC2.Ph	H	4-MeS(0)Ph	0	0
2-9	2,4-diFPh	H	4-MeSO₂Ph	0	0
2-10	4-TfmPh	H	4-TfmPh	0	0
2-11	2,4-diFPh	H	4-MocPh	0	0
2-12	2,4-diCiPh	H	4-CÜPh	1	0
2-13	2,4-diClPh	H	4-TfmPh	1	0
2-14	2,4-diClPh	H	4-MeSPh	1	0
2-15	2,4-diFPh	H	4-MeS(O)Ph	1	0
2-16	2-F-4-TfmPh	H	4-MeSO₂Ph	1	0
2-17	4-ClPh	H	4-NCPh'	1	0
2-18	2,4-diFPh	H	2-F-4-TfmPh	1	0
2-19	2,4-diFPh	H	4-NO₂Ph	1	0
2-20	2,4-diC2.Ph	H	4-MocPh	1	0
2-21	2,4-diFPh	Me	4-CÜPh	0	0
2-22	2,4-diFPh	Me	2,4-diFPh	0	0
2-23	2,4-diFPh	Me	4-TfmPh	0	0
2-24	2,4-diFPh	Me	4-TfmOPh	0	0
2-25	2.4-diFPh	Me	4-NCPh	0	0
2-26	2,4-diC2Ph	Me	4-CiPh	0	0
2-27	2,4-diCiPh	Me	4-TfmPh	0	0

- 40 - _ν

2, táblázat (folytatás)

• · · · · · · • · · ♦ · · · • · · ···· · • · · · · ♦ · • · · ·· ···· ·· ·

gyület ;záma	Ar	R¹	R²	2	3.
2-28	2,4-diCÜ.Ph	Me	4-NCPh	0	0
2-29	2,4-diCÜPh	Me	4-MeSPh	0	0
2-30	2,4-diCSlPh	Me	4-MeS(0)Ph	0	0
2-31	2,4-diFPh	Me	4-MeSO₂Ph	0	0
2-32	2,4-diClPh	Me	4-MocPh	0	0
2-33	2,4-diCÜPh	Me	4-NO₂Ph	0	0
2-34	2,4-dÍCSi.Ph	Me	4-F₂CHOPh	0	0
2-35	2,4-diCSLPh	Me	4-(F₃CCH₂O)Ph	0	0
2-36	2-F-4-TfmPh	Me	4-TfmPh	0	0
2-37	4-CÜPh	Me	4-FPh	0	0
2-38	2,4-diFPh	Me	4-CiPh	1	0
2-39	2,4-diFPh	Me	4-FPh	1	0
2-40	2,4-diFPh	Me	4-TfmPh	1	0
2-41	2,4-diFPh	Me	2-F-4-TfmPh	1	0
2-42	2,4-diFPh	Me	2,4-diFPh	1	0
2-43	2,4-diFPh	Me	4-NCPh	1	0
2-44	2,4-diFPh	Me	4-F₂CHOPh	1	0
2-45	2,4-diFPh	Me	4-MocPh	1	0
2-46	2,4-diFPh	Me	4-MeSPh	1	0
2-47	2,4-diFPh	Me	4-MeS(0)Ph	1	0
2-48	2,4-diFPh	Me	4-EtSO₂Ph	1	0
2-49	2,4-diClPh	Me	2.4-dÍCÜPh	1	0
2-50	2,4-diCiPh	Me	4-FPh	1	0
2-51	2,4-diCiPh	Me	4-TfmPh	1	0
2-52	2,4-diClPh	Me	4-TfmOPh	1	0
2-53	2,4-diC2.Ph	Me	2-F-4-F₂CHOPh	1	0
2-54	2,4-diCS.Ph	Me	2-Ci-4-NCPh	1	0

- 41 2. táblázat (folytatás)

gyület	1	2
, ^AC zárna	R	R	£ g.

2-55	2,4-diC2Ph	Me	4-NO₂Ph	1	0
2-56	2,4-diCSlPh	Me	3,4-diFPh	1	0
2-57	2,4-díCÜPh	Me	4-MocPh	1	0
2-58	2,4-diCSlPh	Me	3-F-4-TfmPh	1	0
2-59	2,4-diCS.Ph	Me	4-MeSPh	1	0
2-60	2,4-diCS.Ph	Me	4-MeS(O)Ph	1	0
2-61	2,4-diCSlPh	Me	4-MeSO₂Ph	1	0
2-62	2,4-diCÜPh	Me	4-(díC2AcNH)Ph	1	0
2-63	2,4-diC2Ph	Me	5-Tfm-2-Fur	1	0
2-64	2,4-diC2Ph	Me	5-C2-2-Thí	0	0
2-65	2,4-diFPh	Me	5-Tfm-2-Thi	1	0
2-66	2,4-diFPh	Me	5-Tfm-2-Thiz	1	0
2-67	2,4-diClPh	Me	2-Tf πι-5-Thíz	1	0
2-68	2,4-diFPh	Me	6-C2-3-Pyr	1	0
2-69	2,4-dicaPh	Me	6-Tfm-3-Pyc	0	0
2-70	2.4-diCSlPh	Me	6-Tfm-3-Pyr	1	0
2-71	2,4-diFPh	Me	6-TfmO-3-Pyc	1	0
2-72	2,4-diCÜPh	Me	5-Tfm-2-Pyc	1	0
2-73	2,4-diCiPh	Me	5-C2-2-Pym	1	0
2-74	2,4-diFPh	Me	5-Tfm-2-Pym	1	0
2-75	2,4-diC2Ph	Me	2-TfmO-5-Pym	1	0
2-76	4-FPh	Me	4-TfmPh	1	0
2-77	4-C2.Ph	Me	4-TfmPh	1	0
2-78	4-C2Ph	Me	3-TfmPh	1	0
2-79	4-C2Ph	Me	4-C2Ph	1	0
2-80	4-ClPh	Me	2-F-4-TfmPh	1	0
2-81	4-CiPh	Me	3,4-diFPh	1	0
2-82	4-ClPh	Me	3,5-diFPh	1	0
2-83	4-C2Ph	Me	4-C2Ph	1	1
2-84	4-C2Ph	Me	4-TfmPh	1	1

2. táblázat (folytatás)

vegyület	„1	2
rszáma ^Ac	R	&	2 1

2-85	4-ClPh	Me	3-TfaPh	1	1
2-86	4-CSlPh	Me	2-F-4-TfmPh	1	1
2-87	4-CZ.Ph	Me	4-NCPh	1	1
2-88	4-CSLPh	Me	4-NO₂Ph	1	1
2-89	4-CÜPh	Me	6-C2-3-Pyr	1	1
2-90	4-C2.Ph	Me	5-Tfm-2-Thi	1	1
2-91	4-CÜPh	Me	5-Tfm-2-Thiz	1	1
2-92	4-CiPh	Me	5-C2,-2-Pym	1	1
2-93	2,4-dÍCSlPh	Me	4-CiPh	1	1
2-94	2,4-dÍCÜPh	Me	4-TfmPh	1	1
2-95	2,4-diCÜPh	Me	3-TfmPh	1	1
2-96	2,4-dÍC£Ph	Me	3,4-diFPh	1	1
2-97	2,4-diCÜPh	Me	2-F-4-TfmPh	1	1
2-98	2,4-dÍCÜPh	Me	5-Tfm-2-Fur	1	1
2-99	2,4-diFPh	Me	4-CiPh	1	1
2-100	2,4-diFPh	Me	4-TfmPh	1	1
2-101	2,4-diFPh	Me	3-TfmPh	1	1
2-102	2,4-diFPh	Me	2-F-4-TfmPh	1	1
2-103	2,4-diFPh	Me	3-F-4-TfmPh	1	1
2-104	2,4-diFPh	Me	6-C2-3-Pyr	1	1
2-105	2,4-diFPh	Me	6-Tfm-3-Pyr	1	1
2-106	2,4-diFPh	Me	5-Tfm-2-Thi	1	1
2-107	4-TfmPh	Me	3-C2Ph	1	1
2-108	2-F-4-TfmPh	Me	3-TfmPh	1	1

A fentiekben felsorolt vegyületek közül a következő sorszámú vegyületek előnyösek: 1-2, 1-5, 1-20, 1-23, 1-24, 1-25, 1-26, 1-27, 1-32, 1-66, 1-68, 1-89, 1-117, 1-124, 1-127, 1-145, 1-154, 1-168, 1-179, 1-180, 1-181, 1-182, 1-183, 1-187, 1-189, 1-190, 1-191, 1-193, 2-40, 2-41, 2-80, 2-99 és 2-100. Méginkább előnyösek elsősorban mezőgazdasági felhasználás szempontjából a következő sorszámú vegyületek: 1-2, 1-5, 1-23, 1-25, 1-26, 1-27, 1-127, 1-145, 1-154, 1-168, 1-179, 1-180, 1-181, 1-182, 1-183, 1-187, 1-189, 1-190, 1-191, 1-193, 1-228, 1-229, 1-230, 1-231, 1-232, 1-233, 1-234 és 1-235.

Gyógyászati felhasználás szempontjából különösen előnyösek a következő sorszámú vegyületek: 1-2, 1-20, 1-24,

1- 26, 1-32, 1-66, 1-68, 1-89, 1-117, 1-124, 1-127, 2-40, 2-41,

2- 80, 2-99 és 2-100.

Mezőgazdasági felhasználás szempontjából a leginkább előnyösek a következő vegyületek:

1-5. 2-(2,4-diklór-fenil)-l-(lH-l,2,4-triazol-l-il)-3-/4-(trifluor-metil)-benzoil-amino/-2-butanol;

1-26. 2-(2,4-difluor-fenil)-3-/2-fluor-4-(trifluor-metil)-benzoil-amino/-l-(lH-l,2,4-triazol-l-il)-2-butanol;

1-145. 3-(4-klór-benzoil-amino)-2-(2,4-difluor-fenil)-l-(lH-l,2,4-triazol-l-il)-2-pentanol;

1-181. 3-azido-2-(2,4-difluor-fenil)-l-(lH,l,2,4-triazol-1-il)-2-butanol;

1-182. 3-azido-2-(4-klór-2-fluor-fenil)-l-(lH-l,2,4-triazol-l-il)-2-butanol;

1-18^-7. 3-azido-2-(2,4-difluor-fenil)-l-(1H-1,2,4-triazol• · • · · · · · ··· «· ···· ·· ·

-l-il)-2-pentanol;

1-189. 3-azido-2-(2-klór-4-fluor-fenil)-l-(lH-l,2,4-triazol-l-il)-pentanol;

1-190. 4-azido-2-(2,4-difluor-fenil)-3-metil-l-(lH-l,2,4-triazol-l-il)-2-pentanol;

1-191. 4-azido-2-(2,4-difluor-fenil)-3-metil-l-(lH-l,2,4-triazol-l-il)-2-butanol;

1-193. 4-azido-2-(2,4-diklór-fenil)-3-metil-l-(lH-l,2,4-triazol-l-il)-2-butanol és

1-235. 3-azido-2-(2,4-diklór-fenil)-l-(lH-l,2,4-triazol-l-il)-2-pentanol.

Gyógyászati felhasználás szempontjából a következő vegyuletek a leginkább előnyösek:

1-20. 2-(4-klór-fenil)-l-(lH-l,2,4-triazol-l-il)-3-/4-(trifluor-metil)-benzoil-amino/-2-butanol;

1-24. 2-(2,4-difluor-fenil)-l-(lH-l,2,4-triazol-l-il)-3-/4-(trifluor-metil)-benzoil-amino/-2-butanol;

1-32. 3-(4-ciano-benzoil-amino)-2-(2,4-difluor-fenil)-l-(lH-l,2,4-triazol-l-il)-2-butanol;

1-68. 2-(4-klór-fenil)-3-/2-fluor-4-(trifluor-metil)-benzoil-amino/-l-(lH-l,2,4-triazol-l-il)-2-butanol;

1-89. 2-(2,4-diklór-fenil)-l-(lH-l,2,4-triazol-l-il)-3-/4-trifluor-metil)-benzoil-tio/-2-butanol;

1-117. 3-(4-klór-cinnamoil-amino)-2-(2,4-difluor-fenil)• ·

- 45 -l-(lH-l,2,4-triazol-l-il)-2-butanol;

1-124. 2-(2,4-difluor-fenil)-l-(lH-l,2,4-triazol-l-il)-3-/N-metil-N-/4-(trifluor-metil)-benzoil/-amino/-2-butanol és

1-127. 2-(2,4-difluor-fenil)-3-/N-/2-fluor-4-(trifluor-metil)-benzoil/-N-metil-amino/-l-(lH-l,2,4-triazol-l-il)-2-butanol.

Előnyösek továbbá a fentiekben felsorolt vegyületek savaddíciós sói, különösen oxalátsói, nitrátsói és hidrokloridsói.

A találmány szerinti vegyületek az ilyen típusú vegyületek előállítására jól ismert módszerek valamelyikével állíthatók elő. Általában a konkrét esetben alkalmazott előállítási módszer az adott vegyület jellegétől függ. Az előnyös előállítási módszerekre a következőkben ismertetésre kerülő A.-L. módszereket említhetjük.

Az ^_Y_n ^_R általános képletű csoportként védett hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállíthatok úgy, hogy valamely (III) általános képletű vegyület hidroxilcsoportját megvédjük.

Az erre a célra alkalmazott reakció szakember számára érthető módon függeni fog az adott védőcsoport típusától. Az ilyen reakciók a szakirodalomból jól ismertek, így például védőcsoportok bevitelére alkalmas reakciókat ismertet többek között Greene, T. VJ. a Protective Groups in Organic Synthesis című könyvben (megjelent a VJiley-Interscience Publications amerikai egyesült államokbeli kiadó • ···

- 46 ·· · ··· « · · · · • ·· ···· ·· gondozásában, különösen a Protection of the Hydroxy

Group, including 1,2- and 1,3-diols című 2. fejezetben.

A. módszer

Az Y helyén -0-C0- vagy -0-C0-CH=CH- képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek, azaz az (la) általános képletű vegyületek előállíthatok például úgy, hogy valamely (IV) általános képletű vegyületet - a képletben R^, Ar, X és m jelentése a korábban megadott - valamely (V) általános képletű karbonsavval

2' 2

- a képletben R jelentése R jelentésére korábban meg2 adott csoportok bármelyike lehet vagy pedig R -CH = CH- ál2 talános képletű csoportot jelent, illetve R jelentése a korábban megadott - vagy az utóbbi valamelyik reakcióképes származékával reagáltatunk és így egy (la) általános képle1 2¹tű vegyületet - a képletben R , R , Ar, X és m jelentése a korábban megadott - kapunk.

A (IV) általános képletű diol-vegyület (V) általános képletű karbonsavval vagy az utóbbi reakcióképes származékával való reagáltatását előnyösen közömbös oldószerben hajtjuk végre. Nincs semmiféle korlátozás az alkalmazható oldószer jellegét illetően, feltéve, hogy nincs hátrányos befolyással a reakcióra vagy az alkalmazott reagensekre. Az alkalmazható oldószerekre példaképpen említhetünk szénhidrogéneket, különösen aromás szénhidrogéneket, például a benzolt; halogénezett szénhidrogéneket, különösen halogénezett alifás szénhidrogéneket, például a metilén-kloridot; és étereket, például a tetrahidrofuránt. Ha magát a savat alkalmazzuk, akkor előnyös egy megfelelő kondenzáló• · • ·· ·

- 47 • · · · ······· · • ·· · ··· · • ♦ · · · · · ··· ·· ···· ·· ·

szer, így például diciklohexil-karbodiimid alkalmazása egy bázikus katalizátor, előnyösen egy amin, például piridin, trietil-amin vagy 4-(N,N-dimetil-amino)-piridin jelenlétében. Alternatív módon az (la) általános képletű vegyiileteket úgy is előállíthatjuk, hogy egy (V) általános képletű karbonsavból és egy halogénezőszerből, például tionil-kloridból előállított sav-kloridot reagáltatunk egy (IV) általános képletű vegyülettel egy bázis jelenlétében. A reagáltatást széles hőmérséklettartományban végrehajthatjuk, a precíz reakcióhőmérséklet nem lényeges. Általában célszerűen -20 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleteken dolgozhatunk. A reakcióidő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, elsősorban a reakcióhőmérséklettől és a reagensek jellegétől függően. Általában azonban a reakcióidő 10 perc és 1 óra közötti, ha a fentiekben említett előnyös paraméterek mellett végezzük a reagáltatást.

B. módszer

Az Y_n helyén kénatomot tartalmazó, m = 0 értékű (I) általános képletű vegyületek, azaz az (Ib) általános képletű vegyületek előállíthatok például a B. reakcióvázlatban bemutatott módon. Ebben a reakcióvázlatban R^, 2'

R és Ar jelentése a korábban megadott.

A B. reakcióvázlat Bl. lépése értelmében egy (VI) általános képletű metán-szulfonátot állítunk elő úgy, hogy egy (IV) általános képletű diol-vegyületet metán-szulfoni1-kloriddal reagáltatunk közömbös oldószerben • · · · ·« ···«

- 48 ·· · ··· • · · · · • ·· ···· ··

egy bázis jelenlétében. Nincs semmiféle megkötés az alkalmazott oldószer jellegét illetően, feltéve, hogy nincs hátrányos hatással a reakcióra vagy az alkalmazott reagensekre. Az alkalmazható oldószerekre példaképpen említhetünk halogénezett szénhidrogéneket, különösen halogénezett alifás szénhidrogéneket, például a metilén-kloridot; és nitrileket, például az acetonitrilt. Az alkalmazható bázis vonatkozásában sincs semmiféle korlátozás, feladata lényegében a reakció során felszabaduló hidrogén-klorid megkötése. Az alkalmazható bázisokra példaképpen említhetünk aminokat, így például a trietil-amint vagy a piridint.

A reagáltatást széles hőmérséklettarto mányban hajthatjuk végre, a precíz reakcióhőmérséklet nem lényeges. Általában célszerűen -20 °C és +50 °C közötti hőmérsékleteken dolgozhatunk. A reakcióidő is széles határok között változhat, számos tényezőtől, elsősorban a reakcióhőmérséklettől és a reagensek jellegétől függően. Általában azonban 8 perc és 3 óra közötti reakcióidő elegendőnek bizonyul, ha a fentiekben említett előnyös körülmények között dolgozunk.

A B2. lépés értelmében egy kapott (VI) általános képletű metán-szulfonátot egy bázissal reagáltatunk a metán-szulfonil-oxicsoport és a szomszédos hidroxilcsoport metán-szulfonsav formájában való eltávolítása és ezáltal egy (VII) általános képletű oxirán-származék előállítása céljából. Az e célra alkalmazható bázis vonatkozásában nincs semmiféle megkötés, feltéve, hogy a bázis nem hat a molekula többi részére. Példaképpen említhetünk alkálifém-vegyülete- 49 « ·· ·· ·· ···· ·*····· · • ·· · ·♦· · • · · · · · · •♦· ·· ···· ·· · két, így például nátrium-hidroxidot vagy nátrium-hidridet. A reagáltatáshoz alkalmazott oldószer jellegét illetően sincs semmiféle megkötés, feltéve, hogy nem befolyásolja hátrányosan a reakciót vagy az alkalmazott reagenseket. Az alkalmazható oldószerekre példaképpen említhe-

tünk étereket, így például a tetrahidrofuránt; zsírsav-amidokat, így például a dimetil-formamidot; és szulfoxidokat, így például a dimetil-szulfoxidot.

A 33. lépés értelmében valamely (VII) általános képletű oxiránt 4-metoxi-tiobenzilalkohol-nátriumsóval reagáltatunk, egy megfelelő (VIII) általános képletű tio-

éter-származékot kapva. A reagáltatást előnyösen úgy hajtjuk végre, hogy egy alkalmas oldószerben egy (VII) általános képletű oxiránt hevítünk 4-metoxi-tiobenzilalkohol-nátriumsó (amelyet úgy állítunk elő, hogy 4-metoxi-benzil-merkaptánt összekeverjük nátrium-hidrid ekvimoláris mennyiségével) oldatával. Az e célra alkalmazott oldószer jellege vonatkozásában nincs semmiféle korlátozás, feltéve, hogy nem hat hátrányosan a reakcióra vagy az alkalmazott reagen sekre. Az alkalmazható oldószerekre példaképpen említhetünk étereket, így például a tetrahidrofuránt; zsírsav-amidokat, így például a dimetil-formamidot; és szulfoxidokat, így például a dimetil-szulfoxidot. A reagáltatást széles hőmérséklettartományban végrehajthatjuk, a precíz reakcióhőmérséklet nem lényeges. Általában célszerűen 40 °C és 100 °C között dolgozunk. A reakcióhőmérséklet is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, elsősorban a reakcióhőmérséklettől és a reagensek jellegétől függően. Általában

- 50 ·*·· • ·« · · · · ···*··· · • ·· · ··· · • · · · · · · •·· ·· ···· · · ·

azonban a reakcióidő 30 perc és 5 óra közötti akkor, ha a fenti előnyös körülmények között dolgozunk. Előnyösen 1 mól (VII) általános képletű vegyületre vonatkoztatva 1-3 mól 4-metoxi-tiobenzilalkohol-nátriumsót használunk. A (VIII) általános képletű tioéter-származék előállítható a (VII) általános képletű oxirán-köztitermék elkülönítése nélkül akkor, ha 1 mól (VI) általános képletű metán-szulfonát-származékra vonatkoztatva több, mint 2 mól 4-metoxi-tiobenzilalkohol-nátriumsót alkalmazunk .

A B4. lépés során valamely (IX) általános képletű merkaptán-származékot állítunk elő úgy, hogy valamely (VIII) általános képletű tioéter-származékot egy erős savval kezelünk a 4-metoxi-benzilcsoport eltávolítása céljából. A reagáltatást úgy hajthatjuk végre, hogy valamely (VIII) általános képletű vegyületet trifluor-metán-szulfonsavval kezelünk trifluor-ecetsavban kationokkal reagáló vegyület, például anizol jelenlétében. A reakciót széles hőmérséklettartományban végrehajthatjuk, a precíz reakcióhőmérséklet nem lényeges. Általában célszerűen -20 °C és +50 °C közötti hőmérsékleteken dolgozhatunk. A reakcióidő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, elsősorban a reakcióhőmérséklettől és a reagensek jellegétől függ. Általában azonban 10 perc és 3 óra közötti reakcióidő elegendőnek bizonyul, ha a fenti előnyös körülmények között dolgozunk, de szobahőmérsékleten rendszerint elegendő 30 percnél rövidebb reakcióidő.

A B5. lépés során valamely (IX) általános képletű • · ·· · · ···· • · · · · • · · · »· « ··· ·· ···· ·« ·

merkaptán-származékot egy (I-b) általános képletű termékké alakítunk. E reakció során úgy járunk el, hogy valamely (IX) általános képletű vegyületet valamely (V) általános képletű karbonsavval - a képletben R jelentése a korábban megadott - reagáltatunk közömbös oldószerben egy bázikus katalizátor, így például piridin, trietil-amin vagy 4-(N,N-dimetil-amino)-piridin jelenlétében. Az alkalmazott oldószer minőségét illetően nincs semmiféle korlátozás, feltéve, hogy nincs hátrányos hatással a reakcióra vagy az alkalmazott reagensekre. Az e célra alkalmazható oldószerekre példaképpen említhetünk aromás szénhidrogéneket, így például a benzolt; halogénezett szénhidrogéneket, különösen halogénezett alifás szénhidrogéneket, így például a metilén-kloridot; és étereket, így például a tetrahidrofuránt. Ha a karbonsavat önmagában alkalmazzuk, akkor előnyösen egy megfelelő kondenzálószert, így például diciklohexil-karbodiimidet alkalmazunk. A (Ib) általános képletű tioészter-származékok úgy is előállíthatok, hogy valamely (IX) általános képletű vegyületet egy (V) általános képletű vegyület és tionil-klorid reagáltatása útján kapott sav-kloriddal reagáltatunk bázis jelenlétében .

C. módszer

A -^Yn^_R általános képletű csoportként azidocsoportot tartalmazó, m = 0 értékű (I) általános képletű vegyületek, azaz az (Ic) általános képletű vegyületek, továbbá az Yn helyén -NHCO- képletű csoportot tartalmazó, ·· · ···

- 52 • ·« ·· ····««· · • ·· · ··· « • · · · · · · •·· ·· ··«· ·* ♦

m = 0 értékű (I) általános képletű vegyületek, azaz az (Id) általános képletű vegyületek előállíthatok például a C. reakcióvázlatban bemutatott módon. Ebben a reakció1 2¹vázlatban R , R és Ar jelentése a korábban megadott.

E reakcióvázlat értelmében a korábbiakban említett Bl. lépésben leírt (VI) általános képletű metán-szulfonát-származékot nátrium-aziddal vagy lítium-aziddal reagáltatjuk, egy (VII) általános képletű epoxi-köztiterméken át egy (Ic) általános képletű azido-alkohol-származék előállítása céljából. Az (Id) általános képletű amid-származékok azután kívánt esetben úgy állíthatók elő, hogy egy megfelelő (Ic) általános képletű azid-származékot redukálunk, majd egy így kapott (X) általános képletű amino-alkohol-származékot egy (V) általános képletű vegyülettel vagy az utóbbi reakcióképes származékával reagáltatunk.

A Cl. és C2. lépések során a reagáltatást előnyösen oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Az oldószer jellegét illetően nincs semmiféle megkötés, feltéve, hogy az nincs hátrányos hatással a reakcióra vagy az alkalmazott reagensekre. Az e célra alkalmazható oldószerekre példaképpen említhetünk poláris oldószereket, különösen zsírsav-amidokat, így például dimetil-formamidot vagy dimetil-acetamidot; és szulfoxidokat, például dimetil-szulfoxidot. A reagáltatást széles hőmérséklettartományban hajthatjuk végre, a precíz reakcióhőmérséklet nem lényeges. Általában célszerűnek találtuk a szobahőmérséklet és az alkalmazott oldószer forráspontjának megfelelő hőmérséklet közötti hőmérsékleteket, különösen előnyösen 70 °C és 130 °C ·· ····

- 53 • · · · · ····«·· · « ·· · ··· · • · · · « « · •·· ·· ··♦· ·· · közötti hőmérsékleteket. A reakcióidő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, elsősorban a reakcióhőmérséklettől és a reagensek jellegétől függően. Általában azonban 1 óra és 15 óra közötti reakció idő elégségesnek bizonyul, ha a fenti előnyös reakciókörülmények között dolgozunk. Előnyösnek találtuk, ha 1 mól (VI) általános képletű vegyületre vonatkoztatva

2-5 mól, különösen előnyösen 2-3 mól nátrium-azidot vagy lítium-azidot használunk. A reagáltatást egy ammónium-halogenid, előnyösen ammónium-klorid, különösen előnyösen 1 mól (VI) általános képletű vegyületre vonatkoztatva 1-1,5 mól ammónium-halogenid jelenlétében hajtjuk végre. Ha a reagáltatást megszakítjuk röviddel megindítása után, vagy ha csak 1 mól azidot alkalmazunk, vagy ha a (VII)

általános képletű oxirán-köztiterméket elkülönítjük, akkor ezt külön reagáltathatjuk nátrium-aziddal vagy lítium-aziddal ammónium-klorid jelenlétében, egy (Ic) általános képletű vegyületet kapva.

A C3. lépés során rendszerint katalitikus redukálást végzünk hidrogéngáz jelenlétében egy (X) általános képletű vegyület előállítására egy megfelelő (Ic) általános képletű vegyületből. Az ilyen típusú reakciókhoz szokásosan használt katalizátorok közül bármelyiket alkalmazhat juk, például dolgozhatunk szénhordozós palládiumkatali zátor, platinakatalizátor vagy Raney-nikkel jelenlétében. A reagáltatást rendszerint oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Az e célra alkalmazható oldószer jellegét illetően • ·· ·· ·· «··· ···»··· · « ·· · ··· · • · · · · · · ··· ·· ···· ·· ·

nincs semmiféle megkötés, feltéve, hogy az nincs hátrányos hatással a reakcióra vagy az alkalmazott reagensekre. Az e célra alkalmazható oldószerekre példaképpen említhetünk alkoholokat, így például a metanolt vagy az etanolt; észtereket, így például az etil-acetátot; és étereket, így például a tetrahidrofuránt. A reakcióhőmérséklet széles tartományban változhat, a precíz reakcióhőmérséklet nem lényeges. Általában célszerűnek találtuk a reagáltatást szobahőmérséklet körüli hőmérsékleteken végrehajtani. A reakcióidő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, elsősorban a reakcióhőmérséklettől és a reagensek típusától függően. Általában azonban 30 perc és 5 óra, előnyösen 30 perc és 2 óra közötti reakcióidő elegendőnek bizonyul, ha a fentiekben említett előnyös reakciókörülmények között dolgozunk. Alternatív módon az (Ic) általános képletű vegyületeket reagáltathatjuk hidrogén-szulfiddal vagy 1,3-propán-ditiollal oldószerben, így például metilén-kloridban egy szerves bázis, például trietil-amin jelenlétében.

A C4. lépés során egy (Id) általános képletű amid-származékot állítunk elő úgy, hogy egy (X) általános képletű vegyületet valamely (V) általános képletű karbonsavval vagy az utóbbi reakcióképes származékával reagáltatunk.

Ezt a reagáltatást lényegében ugyanazon reakciókörülmények között hajthatjuk végre, mint az A. módszernél ismertetett megfelelő reagáltatást.

Az Y helyén -N(R⁵)C0- vagy -N(R⁵)C0-CH=CH- általános képletű csoportot, illetve R^ helyén alkilcsoportot • · · ·

- 55 ······· φ • · · ···· « • · · · · · · • · · ·· ···· ·· ·

tartalmazó, m - 0 értékű (I) általános képletű vegyületek, azaz az (le) általános képletű vegyületek előállíthatok például a E. reakcióvázlatban bemutatott mó-

2' dón. Ebben a reakcióvázlatban R , R és Ar jelentése

9 a korábban megadott, míg R és R egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy metil- vagy etilcsoportot jelentenek.

E reakcióvázlat értelmében tehát az (le) általános képletű N-alkil-amid-származékokat úgy állíthatjuk elő, hogy valamely, a fenti C. módszer C3. lépésében ismertetett módon előállított (X) általános képletű amino-alkohol-származékot egy (XI) általános képletű aldehiddel vagy ketonnal reagáltatunk a Dl. lépésben, majd egy így kapott (XII) általános képletű gyűrűs vegyületet redu-

kálásnak vetünk alá a gyűrű felnyitása céljából a 02. lépésben, ezután egy így kapott (XIII) általános képletű N-alkil-amino-származékot egy (V) általános képletű karbonsavval vagy az utóbbi reakcióképes származékával reagáltatunk egy megfelelő kondenzálószer jelenlétében a D3. lépésben .

A Dl. lépés során egy (XII) általános képletű oxazolidin-származékot állítunk elő úgy, hogy valamely (X) általános képletű amino-alkohol-származékot egy (XI) általános képletű aldehiddel vagy ketonnal reagáltatunk. Az utóbbiakra példaképpen megemlíthetjük a formaldehidet, acetaldehidet és a propionaldehidet, de ennek a vegyületnek a pontos típusa az előállítani kívánt végterméktől függ. Előnyösen 1 mól (X) általános képletű vegyületre vonatkoztatva 1-1,5 mól (XI) általános képletű karbonil ve56

gyületet használunk. A reagáltatást előnyösen melegítés közben, oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Az alkalmazott oldószer jellegét illetően nincs semmiféle megkötés, feltéve, hogy az nincs hátrányos hatással a reakcióra vagy az alkalmazott reagensekre. Az e célra alkalmazható oldószerekre példaképpen említhetünk aromás szénhidrogéneket, így például a benzolt vagy a toluolt. A reagáltatást széles hőmérséklettartományban végrehajthatjuk, a precíz reakcióhőmérséklet nem lényeges. Általában célszerűen 50 °C és az alkalmazott oldószer forráspontjának megfelelő hőmérséklet közötti hőmérsékleteken dolgozhatunk. A reakcióidő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, elsősorban a reakcióhőmérséklettől és az alkalmazott reagensek jellegétől függően. Általában azonban 30 perc és 3 óra közötti reakcióidő elégségesnek bizonyul, ha a fenti előnyös reakciókörülmények között dolgozunk.

A 02. lépés során egy (XIII) általános képletű vegyületet állítunk elő úgy, hogy valamely (XII) általános képletű vegyületet fölöslegben vett lítium-alumínium-hid riddel reagáltatunk közömbös oldószerben. Az e célra alkalmazott oldószer jellegét illetően nincs semmiféle megkötés, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reakcióra vagy az alkalmazott reagensekre. Az alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk étereket, így például a dietil-étert, tetrahidrofuránt vagy a dioxánt.

A D3. lépésben egy (XIII) általános képletű amino-alkoholt acilezésnek vetünk alá egy (V) általános képletű karbonsavval vagy az utóbbi reakcióképes származékával.

···«

- 57 • · · · · · · • · · · · • · · ·· ···· · ·

Ezt a reakciót lényegében ugyanolyan módon hajtjuk végre, mint az A. módszernél ismertetett reakciót.

A kiindulási anyagként használt (IV) általános képletű vegyületek ismert módon, közelebbről a 8th Symposium on Medicinái Chemistry című, 1986-ben Osakában megtartott szimpózium kivonatai 9. oldalán ismertetett módszerrel állíthatók elő.

A fentiekben ismertetett módszerekkel előállítható vegyületeket rendszerint racém elegyek formájában kapjuk. Ezek ilyen formában felhasználhatók, vagy alternatív módon optikai rezolválást hajtunk végre egy optikailag aktív sav, így például alfa-kámfor-szulfonsav adagolálával egy (I), (IV), (VI)-(X), (XII) vagy (XIII) általános képletű racemáthoz, majd az így kapott kristályos sóból az optikailag aktív vegyületet elkülönítjük.

E. módszer

Az R⁵ és “Xm^-Yn^_R2 helyén együttesen (II) általános képletű csoportot - ebben a képletben R jelen- tése a korábban megadott, míg p és q értéke egyaránt 0 tartalmazó (I) általános képletű vegyületek, azaz az (If) általános képletű vegyületek előállíthatók például az E. reakcióvázlatban bemutatott módon. Ebben a reakció1 2 vázlatban R , R és Ar jelentése a korábban megadott.

E reakcióvázlat értelmében tehát az (If) általános képletű oxazolidin-származékok úgy állíthatók elő, hogy valamely (VII) általános képletű oxirán-származékot valamely (XIV) általános képletű amino-vegyülettel reagáltatunk, majd egy így kapott (XV) általános képletű amino• ···

- 58 -alkohol-származékot formaldehiddel reagáltatunk.

Az El. lépés során a (XV) általános képletű vegyületeket állítjuk elő úgy, hogy valamely (VII) általános képletű oxirán-származékot valamely (XIV) általános képletű amino-vegyülettel reagáltatunk. Ezt a reagáltatást előnyösen közömbös oldószerben hajtjuk végre. Az oldószer jellegét illetően nincs semmiféle korlá

tozás, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reakcióra vagy az alkalmazott reagensekre. Az e célra alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk aromás szénhidro géneket, így például a benzolt, toluolt vagy a xilolt.

Dolgozhatunk oldószer távollétében is, amennyiben erre var^zükség. A reakciót széles hőmérséklettartományban meg valósíthatjuk, a precíz reakcióhőmérséklet nem lényeges.

Általában célszerűnek találtuk a reagáltatást 70 °C és

150 °C között végrehajtani. A reakcióidő is széles határok

között változhat, számos tényezőtől, elsősorban a reakció hőmérséklettől és a reagensek jellegétől függően. Előnyösen 1 mól (VII) általános képletű oxirán-származékra vonatkoztatva 1-5 mól (XIV) általános képletű amino-vegyületet használunk.

Az E2. lépés során az (If) általános képletű oxazolidin-származékokat állítjuk elő úgy, hogy valamely (XV) általános képletű amino-alkohol-származékot formaldehiddel reagáltatunk. A reagáltatást előnyösen oldószerben hajtjuk végre. Az oldószer jellegét illetően nincs semmiféle korlátozás, feltéve, hogy az nem befolyásolja hátrányosan a reakciót vagy az alkalmazott reagenseket. Az e

célra felhasználható oldószerekre megemlíthetünk példaképpen aromás szénhidrogéneket, így például a benzolt vagy a toluolt, de más oldószereket is használhatunk.

mól (XV) általános képletú vegyületre vonatkoztatva előnyösen 1-3 mól, különösen előnyösen 1-1,5 mól formaldehidet használunk. A formaldehidet hasznosíthatjuk formaiin vagy paraformaldehid formájában is. A reagáltatást széles hőmérséklettartományban hajthatjuk végre, a precíz reakcióhőmérséklet nem lényeges. Általában célszerűnek találtuk 50 °C és az alkalmazott oldószer forráspontjának megfelelő hőmérséklet közötti hőmérsékleteken való reagáltatást, továbbá a reakció során képződő víz azeotróp desztillálással történő eltávolítását. A reakcióidő is széles határok között változhat, számos tényezőtől, elsősorban a reakcióhőmérséklettől és a reagensek jellegétől függően. Általában azonban 30 perc és 3 óra közötti idő elegendő akkor, ha a fentiekben említett előnyös körülményeket alkalmazzuk.

F. módszer

2

Az R és -X_m-Y_nR általános képletű csoport által együttesen képezett (II) általános képletű csoportot

- a képletben R jelentése a korábban megadott, p értéke és q értéke 0 vagy 1 - tartalmazó (I) általános képletű

N-acil-oxazolidin-származékok, azaz az (lg) általános képletű vegyületek előállíthatok például az F. reakcióvázlatban be1 2 mutatott módon. Ebben a reakcióvázlatban R , R , n és Ar jelentése a korábban megadott.

• · ·«··

Ennél a reakcióvázlatnál kiindulási anyagként azokat a (X) általános képletű vegyületeket használjuk, amelyek előállíthatok a C. reakcióvázlat C3. lépésénél ismertetett módon. Egy ilyen (X) általános képletű amino-alkohol-származékot formaldehiddel kondenzálunk, majd egy így kapott (XVI) általános képletű gyűrűs vegyületet azután egy (XVII) általános képletű karbonsavval vagy az utóbbi egy reakcióképes származékával reagáltatunk, szükséges esetben egy megfelelő kondenzálószer jelenlétében.

Az FI. lépés során tehát formaldehidet reagáltatunk valamely (X) általános képletű amino-alkohol-származékkal egy megfelelő (XVI) általános képletű oxazolidin-származék előállítása céljából. A reagáltatást lényegében ugyanúgy hajtjuk végre, mint az E. reakcióvázlat E2. lépését .

Egy így kapott (XVI) általános képletű vegyületet azután egy (XVII) általános képletű karbonsavval vagy az utóbbi valamelyik reakcióképes származékával reagáltatunk az F2. lépés során, egy (lg) általános képletű N-acil-oxazolidin-származékot kapva. A reagáltatást előnyösen egy kondenzálószer, például diciklohexil-karbodiimid jelenlétében hajtjuk végre. Előnyösen 1 mól (XVI) általános képletű vegyületre vonatkoztatva 1-2 mól (XVII) általános képletű karbonsavat és 1-2 mól kondenzálószert használunk. A reagáltatást előnyösen oldószerben hajtjuk végre. Az oldószer jellegét illetően nincs semmiféle korlátozás, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reakcióra vagy az alkalmazott reá- 61 • ·* ·* ·· ···· ···«*·· · • ·· · ··· · • · · · « · · • ·· ·· ··<· ·· ·

gensekre. Az e célra alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk aromás szénhidrogéneket, így például a benzolt; étereket, így például a tetrahidrofuránt; és halogénezett szénhidrogéneket, különösen halogénezett alifás szénhidrogéneket, így például a metilén-kloridot. A reagáltatást széles hőmérséklettartományban hajthatjuk végre, a precíz reakcióhőmérséklet nem lényeges. Általában célszerűnek találtuk, ha -20 °C és az alkalmazott oldószer forráspontjának megfelelő hőmérséklet közötti hőmérsékleteken, előnyösen 0 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleteken dolgozunk. A reakcióidő is széles határok között változhat, számos tényezőtől, elsősorban a reakcióhőmérséklettől és a reagensek jellegétől függően.

Alternatív módon az (lg) általános képletű vegyületek úgy is előállíthatok, hogy valamely (XVI) általános képletű vegyületet valamely (XVII) általános képletű karbonsav és tionil-klorid vagy főszior-pentaklorid reagáltatása útján képzett sav-kloriddal reagáltatunk.

Ha oldószerként az F2. lépés szerinti alternatív reakciók valamelyikében például benzolt, tetrahidrofuránt vagy metilén-kloridot használunk, akkor a reagáltatást előnyösen egy bázis, különösen előnyösen egy szerves amin, például trietil-amin jelenlétében hajtjuk végre. Piridint is használhatunk a reagáltatáshoz oldószerként, ebben az esetben egy járulékos amin használatára már nincs szükség.

Az R helyén -SO_rR helyettesítőt (ebben a képletben r és R^ jelentése a korábban megadott) hordozó fe• · · ·

nil- vagy aromás heterociklusos csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállíthatok egy meg2 7 felelő, R helyén egy megfelelő -SR szubsztituenst hordozó fenil- vagy aromás heterociklusos csoportot tartalmazó vegyület oxidálása útján, az oxidáláshoz egy persavat (így például perecetsavat vagy 3-klór-perbenzoesavat) használva hagyományos módszerekkel.

Az -Y_n-R^ általános képletű csoportként -OSC^R^ általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállíthatok a B. reakcióvázlat Bl. lépésében ismertetett reakcióval analóg módon, de egy alternatív szubsztituált szulfonil-halogenidet, különösen szulfonil-kloridot használva, amelynél a szubsztituens megfelel az

R csoportnak, a metán-szulfonil-klorid helyett.

G. módszer

Az m = 1 értékű (I) általános képletű vegyületek előállíthatok a G. reakcióvázlatban bemutatott módon. Ebben a reakcióvázlatban Tir jelentése 1H-1,2,4-triazol-l-ilcsoport; Ms jelentése metán-szulfonilcsoport; míg Ar és

R jelentése a korábban megadott.

A Gl. lépés első felében valamely (XVIII) általános képletű vegyületet hidrobórozásnak vetünk alá, azaz e vegyület kettőskötésére addicionáltatunk egy reagenst, éspedig például a diboránt (B?^), egy borán-dimetil-szulfid komplexet (BH-j x SMe^) vagy 9-bór-biciklononánt (9-BBN). A reagáltatást rendszerint oldószerben hajtjuk végre. Az oldószer jellegét illetően nincs semmiféle korlátozás, feltéve, hogy az nem befolyásolja hátrányosan a reakciót

vagy az alkalmazott reagenseket. Az alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk étereket, így például a tetrahidrofuránt. A reagáltatást széles hőmérséklettartományban hajthatjuk végre, a precíz reakcióhőmérséklet nem lényeges. Általában célszerűnek találtuk, ha -20 °C és +60 °C között hajtjuk végre a reagáltatást. A reakcióidő is széles határok között változhat, számos tényezőtől, elsősorban a reakcióhőmérséklettől és a reagensek jellegétől függően. Általában azonban 15 perc és 5 óra közötti idő elegendő, ha a fentiekben említett előnyös reakciókörülményeket betartjuk.

A Gl. lépés második felében a bort oxidatív eliminálással eltávolítjuk, egy (XIX) vagy (XX) általános képletű alkoholt kapva. Ezt a műveletet úgy hajthatjuk végre, hogy e lépés első felének reakciótermékét hidrogén-peroxiddal kezeljük bázikus körülmények között. A reagáltatást széles hőmérséklettartományban végrehajthatjuk, a precíz reakcióhőmérséklet nem lényeges. Általában célszerűnek találtuk, ha 0 °C és 60 °C között dolgozunk. A reakcióidő is széles tartományok között változhat, számos tényezőtől, elsősorban a reakcióhőmérséklettől és a reagensek jellegétől függően. Általában 1 óra és 5 óra közötti idő elegendőnek bizonyul, ha a fentiekben említett előnyös körülményeket betartjuk.

E lépés termékét könnyen tisztíthatjuk oszlopkromatografálással.

A G2. lépés során valamely (XIX) vagy (XX) általános képletű alkoholt metán-szulfonil-kloriddal reagál-

tatunk, egy (XXI) vagy (XXII) általános képletű metánszulfonátot kapva. Ezt a reagáltatást oldószerben hajthatjuk végre. Az oldószer jellegét illetően nincs semmiféle korlátozás, feltéve, hogy az nem befolyásolja hátrányosan a reakciót vagy az alkalmazott reagenseket. Az e célra alkalmazható oldószerekre megemlíthetünk halogénezett szénhidrogéneket, különösen halogénezett alifás szénhidrogéneket, például a metilén-kloridot; nitrileket, így például az acetonitrilt; és szerves aminokat, így például a piridint. A reagáltatást előnyösen egy savmegkötőanyag, így például trietil-amin (bár erre nincs feltétlenül szükség, ha az oldószer piridin vagy egy másik hasonló szerves amin) jelenlétében hajtjuk végre. Előnyösen 1 mól (XIX) vagy (XX) általános képletű vegyületre vonatkoztatva 1-1,5 mól metán-szulfonil-kloridőt használunk. A reagáltatást széles hőmérséklettartományban végrehajthatjuk, a precíz reakcióhőmérséklet nem lényeges. Általában célszerűen -20 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleteken dolgozhatunk. A reakcióidő is széles határok között változhat, számos tényezőtől, elsősorban a reakcióhőmérséklettől és a reagensek jellegétől függően. Általában azonban 5 perc és 2 óra közötti idő elegendőnek bizonyul, ha a fenti előnyös paramétereket betartjuk.

A G3. lépés során valamely (XXI) vagy (XXII) általános képletű metán-szulfonátot lítium-aziddal vagy nátrium-aziddal reagáltatunk, egy (XXIII) vagy (XXIV) általános képletű azido-vegyületet kapva. Ezt a reagáltatást

- 65 ····

mól (XXI) vagy (XXII) általános képletű metán-szulfonátra vonatkoztatva előnyösen 1-3 mólekvivalens aziddal hajtjuk végre. A reagáltatást előnyösen oldószerben végezzük. Az oldószer jellegét illetően nincs semmiféle korlátozás, feltéve, hogy az nem befolyásolja hátrányosan a reakciót vagy az alkalmazott reagenseket. Az e célra alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk zsírsav-amidokat, így például a dimetil-formamidot vagy a dimetil-acetamidot; és szulfoxidokat, így például a dimetil-szulfoxidot. A reagáltatást széles hőmérséklettartományban végrehajthatjuk, a precíz reakcióhőmérséklet nem lényeges. Általában célszerűen 50 °C és 100 °C közötti hőmérsékleteken dolgozhatunk. A reakcióidő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, elsősorban a reakcióhőmérséklettől és a reagensek jellegétől függően. Általában azonban 1 óra és 3 óra közötti idő elegendőnek bizonyul, ha betartjuk a fenti előnyös paramétereket.

A G4. és G5. lépések egy alternatív módszert adnak a (XX) általános képletű vegyületek előállítására, így a G4. lépés során egy (XVIII) általános képletű vegyületet epoxidálunk egy oxidálószerrel, például egy peroxiddal, egy (XXV) általános képletű vegyületet kapva. Ezt a reagáltatást előnyösen oldószerben hajtjuk végre. Az oldószer jellegét illetően nincs semmiféle korlátozás, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reakcióra vagy az alkalmazott reagensekre. Az e célra alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk halogénezett szénhidrogéneket,

• · ·

- 66 ···· ···*

különösen halogénezett alifás szénhidrogéneket, így például a metilén-kloridot. 1 mól (XXV) általános képletű vegyületre vonatkoztatva előnyösen 1-1,5 mólekvivalens peroxidot, így például perecetsavat vagy 3-klór-perbenzoesavat használunk. A reagáltatást széles hőmérséklettartományban végrehajthatjuk, a precíz reakcióhőmérséket nem lényeges. Általában célszerűen 0 °C és 50 °C közötti hőmérsékleteken, előnyösen szobahőmérsékleten dolgozhatunk. A reakcióidő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, elsősorban a reakcióhőmérséklettől és az alkalmazott reagensek jellegétől függően. Általában azonban 30 perc és 3 óra közötti idő elegendőnek bizonyul akkor, ha betartjuk a fenti előnyös paramétereket.

A G5. lépés során valamely (XXV) általános képletű epoxi-vegyületet redukálunk egy (XX) általános képletű diollá. Ezt a reagáltatást előnyösen oldószerben hajtjuk végre. Az oldószer jellegét illetően nincs semmiféle korlátozás, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reakcióra vagy az alkalmazott reaktánsokra. Az e célra alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk étereket, így például a dietil-étert, tetrahidrofuránt vagy a dioxánt. 1 mól (XXV) általános képletű vegyületre vonatkoztatva előnyösen 0,5-2 mólekvivalens redukálószert használunk, előnyösen redukálószerként lítium-alumínium-hidridet alkalmazunk. A reagáltatást széles hőmérséklettartományban végrehajthatjuk, a precíz reakcióhőmérséklet nem lényeges. Általában célszerű 0 °C és az alkalmazott oldószer forráspontjának megfelelő hőmérséklet közötti hőmérsékleteken • · · ·

- 67 ·· • · · · · ·· · · ·· • · · · · · • ·· ···· ·· ·

dolgozni. A reakcióidő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, elsősorban a reakcióhőmérséklettől és a reagensek jellegétől függően. Általában azonban 30 perc és 3 óra közötti idő elegendőnek bizonyul, ha betartjuk a fentiekben említett előnyös paramétereket.

A G6. lépés során valamely (XVIII) általános képletű vegyületet oxidálunk, hogy vinilcsoportját formilcsoporttá alakítsuk és így egy (XXVI) általános képletű vegyületet állítsunk elő. Az oxidálást például úgy hajthatjuk végre, hogy egy ozonidot állítunk elő, majd az ozonidot lebontjuk, egy (XXVI) általános képletű vegyületet kapva. Az ózonnal végzett reagáltatást oldószerben hajthatjuk végre. Az e célra alkalmazott oldószer jellege vonatkozásában nincs semmiféle korlátozás, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reakcióra vagy az alkalmazott reagensekre. Az alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk halogénezett szénhidrogéneket, különösen halogénezett alifás szénhidrogéneket, így például a metilén-kloridot; és észtereket, így például etil-acetátot, mimellett először az ózont juttatjuk be a reakciórendszerbe. A reakcióhőmérséklet széles tartományban változhat, a precíz reakcióhőmérséklet nem lényeges. Általában célszerűen -78 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleteken dolgozunk. A reakcióidő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, elsősorban a reakcióhőmérséklettől és az alkalmazott rea gensek jellegétől függően. A képződött ozonidot azután reduktív lebontásnak vetjük alá, például dimetil-szulfiddal.

Alternatív módon egy (XVIII) általános képletű • · • · ·· ···· • · · • · ···· ··

kiindulási vegyületet feloldhatunk egy alkalmas oldószerben, például dioxán és víz elegyében, majd az így kapott oldatot 2-4 mólekvivalens nátrium-metaperjodáttal oxidálhatjuk katalitikus mennyiségű ozmium-tetroxid jelenlétében. A reagáltatást széles hőmérséklettartományban végrehajthatjuk, a precíz reakcióhőmérséklet nem lényeges. Általában célszerűen 0 °C és 50 °C közötti hőmérsékleteken dolgozunk. A reakcióidő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, elsősorban a reakcióhőmérséklettől és a reagensek jellegétől függően. Általában azonban 3 óra és 10 óra közötti idő elegendőnek bizonyul, ha a fentiekben említett előnyös paraméterek mellett dolgozunk.

A G7. lépés során valamely (XXVI) általános képletű vegyület formilcsoportját redukáljuk hidroxi-metilcsoporttá és így egy (XXVII) általános képletű vegyületet kapunk. Ezt a reagáltatást előnyösen oldószerben hajtjuk végre. Az oldószer vonatkozásában nincs semmiféle korlátozás, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reakcióra vagy az alkalmazott reagensekre. Az e célra alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk alkoholokat, így például a metanolt vagy az etanolt, egy alkalmas redukálószert, például nátrium-bór-hidridet használva. A reagáltatást széles hőmérséklettartományban végrehajthatjuk, a precíz reakcióhőmérséket nem lényeges. Általában célszerűen -30 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleteken dolgozhatunk.

A reakcióidő is száles tartományban változhat, számos tényezőtől, elsősorban a reakcióhőmérséklettől és a reagensek jellegétől függően. Általában azonban 5 perc és 30 perc

- 69 *· ·· ·· • · · · · ·· · ··· • · · · · ·· ···· ·· ···*

közötti idő elegendőnek bizonyul, ha a fentiekben említett előnyös paraméterek mellett dolgozunk.

A G8. lépés során valamely (XXVII) általános képletű vegyület hidroxilcsoportját azidocsoporttá alakítjuk és így egy (XXVIII) általános képletű vegyületet állítunk elő. Ez a reagáltatás a G2. és G3. lépések kombinációja, és ugyanolyan körülmények között, ugyanolyan reagenseket használva hajtható végre.

A G9. lépés során valamely (XXVIII) általános képletű vegyületet katalitikus hidrogénezésnek vetünk alá katalizátort, így például szénhordozós palládiumkatalizátort, platinakatalizátort vagy Raney-nikkelt használva, egy (XXIX) általános képletű vegyületet kapva. Ezt a reagáltatást a C. reakcióvázlat C3. lépésénél ismertetett módon, az ott ismertetett körülmények között hajthatjuk végre.

Végül a G9. lépésben kapott (XXIX) általános képletű amino vegyületet a G10 lépésben acilezhetjük egy vagy kettő mólekvivalens sav-kloriddal, egy (XXX) általános képletű vegyületet kapva. Ez a reagáltatás lényegében azonos, és így azonos körülmények között hajtható végre, mint a C. módszer C4. lépése.

H. módszer

Ennél a módszernél bemutatjuk olyan vegyületek sztereospecifikus és enantiospecifikus szintézisét, amelyek — Y —R általános képletű csoport helyén egy azidocsoportot tartalmaznak, vagyis a (XLVII) általános képletű vegyületek előállítását. Ezek azután kívánt esetben átalakíthatok olyan « · ·· ····

vegyületekké, amelyeknél az azidocsoportót egy acil-aminocsoport helyettesíti, azaz az (IL) általános képletű vegyületekké. Ezeket a reagáltatásokat a H. reakcióvázlatban mutatjuk be. Ebben a reakcióvázlatban Tir jelentése 1H-1,2,4-triazol-l-ilcsoport, Ms jelentése metán-szulfonilcsoport, Ts jelentése p-toluol-szulfonilcso2 ' port, míg Ar és R jelentése a korábban megadott.

A Hl. lépés Friedel-Craft-típusú reakció, amelynek során a p-toluol-szulfonil-oxicsoport eliminálásra kerül és klóratommal helyettesitődik az eliminált csoporttal ellentétes konfigurációban. Először egy (XLI) általános képletű optikailag aktív karbonsavat (L-tejsavból származtatható le) oxalil-kloriddal reagáltatunk, egy megfelelő sav-kloridot kapva, amelyet azután egy vagy kettő mólekvivalens (XL) általános képletű vegyülettel, azaz például fluor-benzollal, 3-klór-fluor-benzollal, difluor-benzolokkal, különösen 1,3-difluor-benzolla^ vagy klór-benzollal reagáltatunk 2,5-3 mólekvivalens alumínium-klorid jelenlétében. A reagáltatást széles hőmérséklettartományban végrehajthatjuk, a precíz reakcióhőmérséklet nem lényeges. Általában célszerűen 0 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleteken dolgozhatunk. A reakcióidő is széles határok között változhat, számos tényezőtől, elsősorban a reakcióhőmérséklettől és a reagensek jellegétől függően. Általában azonban 5 óra és 20 óra közötti idő elegendő, feltéve, hogy a fenti előnyös paraméterek mellett dolgozunk. A reakcióelegyet azután feldolgozhatjuk, és kívánt esetben tisztíthatjuk csökkentett nyomáson végzett desztillálás útján.

- 71 .: ·*·. .··........

• ·· · ··· »* _a ? · »· · ·· ·*· ·. «··« ·« ,

A (XL) általános képletű vegyület halogén-helyettesítőinek pozí ójától függ elsősorban az, hogy a (XLII) általános képletű ketonban a benzolgyűrűkön a helyettesítők hogy helyezkednek el. Ha például a (XL) általános képletű aromás vegyület az 1,3-difluor-benzol, akkor a domináns termék olyan (XLII) általános képletű vegyület lesz, amelyben az Ar csoport a 2,4-difluor-fenilcsoport, míg ha a (XL) általános képletű aromás vegyület klór-benzol, akkor a domináns termék olyan (XLII) általános képletű vegyület lesz, amelyben az Ar csoport a 4-klór-fenilcsoport.

A H2. lépés során a Hl. lépésben kapott (XLII) általános képletű vegyület ketonos oxigénatomját metiléncsoporttal helyettesítjük, egy megfelelő (XLIII) általános képletű vegyületet kapva. Ezt a következőképpen hajthatjuk végre. Először egy Grignard-reagenst állítunk elő klór-metil-trimetil-szilánból egy alkalmas oldószerben. Az oldószer jellegét illetően nincs semmiféle megkötés, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reakcióra vagy az alkalmazott reagensekre. Az e célra hasznosítható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk étereket, így például a dieti1-étert, tetrahidrofuránt vagy a dibutil-étert. Ezután a Grignard-reagenst valamely (XLII) általános képletű ketonnal reagáltatjuk, előnyösen 0 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleteken, a megfelelő köztitermék szililalkoholt kapva. A szililalkoholt azután 0,1-1 mólekvivalens mennyiségben vett bór-trifluorid - dietil-éter komplexszel kezeljük egy alkalmas oldószerben, így például metilén-kloridban, előnyösen 0 °C és

- 72 ·» ····

szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten, célszerűen perc és 3 óra közötti reakcióidővel, a szililalkohol eliminálása és így egy (XLIII) általános képletű olefin-vegyület előállítása céljából.

A H3. lépés során valamely (XLIII) általános képletű olefin-vegyületet a megfelelő (XLIV) általános képletű diollá oxidáljuk. A reagáltatást előnyösen 1-1,5 mólekvivalens N-metil-morfolin-oxidot és mólekvivalens mennyiségű vizet használva ozmium-tetraoxid mint katalizátor jelenlétében hajtjuk végre. A reagáltatást széles hőmérséklettartományban hajthatjuk végre, a precíz reakcióhőmérséklet nem lényeges. Általában célszerűen 0 °C és 50 °C közötti hőmérsékleteken dolgozunk. A reakcióidő is széles határok között változhat, számos tényezőtől, elsősorban a reakcióhőmérséklettől és a reagensek jellegétől függően. Általában azonban 5 óra és 20 óra közötti idő elegendő, ha a fentiekben említett előnyös paraméterek mellett dolgozunk. A lépés végrehajtása során képződő kis mennyiségű sztereoizomer eltávolítható szükséges esetben oszlopkromatografálással.

A H4. lépés során valamely (XLIV) általános képletű vegyületet metán-szulfonilezésnek vetünk alá, egy szelektíven szulfonilezett (XLV) képletű vegyületet kapva. Ezt a reagáltatást rendszerint oldószerben hajtjuk végre. Az oldószer jellege vonatkozásában nincs semmiféle korlátozás, feltéve, hogy az nem befolyásolja hátrányosan a reakciót vagy az alkalmazott reagenseket. Az e célra felhasználható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk halogéné- 73 ·· ···· ♦ ·· ·· • · · • ··· • · · ···· ··

zett szénhidrogéneket, elsősorban halogénezett alifás szénhidrogéneket, például a metilén-kloridot. Előnyösen 1-1,5 mólekvivalens metán-szulfonil-kloridot használunk 1-1,5 mólekvivalens alkalmas savmegkötőanyag, így például trietil-amin jelenlétében. A reagáltatást széles hőmérséklettartományban végrehajthatjuk, a precíz reakcióhőmérséklet nem lényeges. Általában célszerűen -20 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleteken dolgozhatunk. A reakcióidő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, elsősorban a reakcióhőmérséklettől és az alkalmazott reagensek jellegétől függően. Általában azonban 5 perc és 30 perc közötti idő elegendőnek bizonyul, ha a fenti előnyös reakcióparaméterek betartásával dolgozunk.

A H5. lépés első felében előállítjuk a triazol nátriumsóját úgy, hogy ekvimoláris mennyiségű nátrium-hidridet és triazolt összekeverünk egy alkalmas oldószerben, így például dimetil-formamidban. E lépés második felében a triazol-nátriumsót egy (XLV) általános képletű alkohollal reagáltatjuk, egy (XLVI) általános képletű oxiránt kapva. Előnyösen 1 mól (XLV) általános képletű alkoholra vonatkoztatva 2-4 mól triazol-nátriumsót használunk. A reagáltatást széles hőmérséklettartománybán végrehajthatjuk, a precíz reakcióhőmérséklet nem lényeges. Általában célszerűen szobahőmérséklet és 100 °C közötti hőmérsékleteken dolgozhatunk. A reakcióidő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, elsősorban a reakcióhőmérséklettől és az alkalmazott reagensek jellegétől függően. Általában azonban 1 óra és 5 óra közötti idő elegendőnek bizonyul, ha a re·! .··. .··........

? .·· · ··· • · · · · * · •·· ·· ···· ·· ·

agáltatást a fenti előnyös paraméterek betartásával hajtjuk végre.

A H6. lépés során valamely (XLVI) általános képletű oxiránt egy (XLVII) általános képletű aziddá alakítunk lítium-aziddal vagy nátrium-aziddal végzett reagáltatás útján. A reagáltatást oldószerben hajtjuk végre. Az oldószer jellegét illetően nincs semmiféle korlátozás, feltéve, hogy az nem befolyásolja hátrányosan a reakciót vagy az alkalmazott reagenseket. Az e célra felhasználható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk zsírsav-amidokat, így például a dimetil-formamidot vagy a dimetil-acetamidot; és szulfoxidokat, így például a dimetil-szulfoxidot. 1 mól (XLVI) általános képletű oxiránra vonatkoztatva előnyösen 1-3 mólekvivalens lítium-azidot vagy nátrium-azidot használunk. A reagáltatást egy ammónium-halogenid, például ammónium-klorid jelenlétében, ebből a reagensből 1-1,5 mólekvivalenst használva 1 mól (XLVI) általános képletű oxiránra hajtjuk végre. A reagáltatást egyébként széles hőmérséklettartományban hajthatjuk végre, a precíz reakcióhőmérséklet nem lényeges. Általában célszerűen 50 °C és 120 °C közötti hőmérsékleteken dolgozhatunk. A reakcióidő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, elsősorban a reakcióhőmérséklettől és a reagensek jellegétől függően. Általában azonban 2 óra és 10 óra közötti idő elegendőnek bizonyul, ha a fentiekben említett előnyös paraméterek betartásával dolgozunk.

A H7. lépés /amelynek során a (XLVII) általános képletű azid-vegyületet katalitikus hidrogénezésnek vetjük

- 75 ·· ·· ·· ···· • · · · · • · · · · · * ··· · · ···· ·· ·

alá és így egy (XLVIII) általános képletű amino-vegyületet állítunk elő/ és a H8. lépés (amelynek során a képződött amino-származékot acilezzük) lényegében azonosak a C. reakcióvázlatnál említett C3. és C4. lépésekkel, így azonos körülmények között hajthatók végre.

Alternatív módon kívánt esetben egy (XLVIII) általános képletű vegyületet a D. vagy F. reakcióvázlatok kapcsán ismertetett módon kezelhetünk, megfelelő termékeket kapva. A (XLVI) általános képletű vegyületek kezelhetők továbbá a B. reakcióvázlat kapcsán ismertetett módon /a (VII) általános képletű vegyületet helyettesítve/, amikor az (Ib) általános képletű vegyületeknek megfelelő optikailag aktív vegyületeket kapunk.

J. módszer

E módszer értelmében a H. reakcióvázlat szerinti (XLVII) általános képletű vegyületeket állíthatjuk elő alternatív sztereospecifikus és enantiospecifikus reakciósorozatban, majd az így kapott vegyületeket a H7. és H8. lépésekben ismertetett módon (IL) általános képletű optikailag aktív vegyületekké alakíthatjuk. A J. reakcióvázlatban Ar, Tri, Ms és Ts jelentése a korábban megadott, THP jelentése tetrahidropiranil csoport, DMPS jelentése dimetil-izopropoxi-szililcsoport és Ac jelentése acetilcsoport.

A Jl. lépés Friedel-Craft¹s típusú reakció, és az ilyen típusú reakciók végrehajtására jól ismert körülmények között hajtható végre. így például először egy (L) általános képletű optikailag aktív karbonsavat (L-tejsav• · ··

ból származtatható le) oxalil-kloriddal reagáltatunk egy sav-kloridot kapva, amelyet azután egy (XL) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, egy (LI) általános képletű keton-származékot kapva. Egy mól (L) általános képletű savra vonatkoztatva előnyösen 1-2 mólekvivalens (XL) általános képletű vegyületet használunk, és a reagáltatást előnyösen alumínium-klorid, például 1 mól (L) általános képletű savra vonatkoztatva 2-3 mólekvivalens alumínium-klorid jelenlétében hajtjuk végre. A reagáltatást adott esetben oldószer jelenlétében végezhetjük. Az oldószer jellege vonatkozásában semmiféle megkötés nincs, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reakcióra vagy az alkalmazott reagensekre. Az e célra felhasználható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk halogénezett szénhidrogéneket, különösen halogénezett alifás szénhidrogéneket, így például a metilén-kloridot. A legtöbb esetben azonban a (XL) általános képletű vegyület folyékony, és benne az alumínium-klorid oldódik, így tehát nincs szükség oldószer használatára. A reagáltatást széles hőmérséklettartományban végrehajthatjuk a precíz reakcióhőmérséklet nem lényeges. Általában célszerűen 0 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleteken dolgozhatunk. A reakcióidő is széles határok között változhat, számos tényezőtől, elsősorban a reakcióhőmérséklettől és a reagensek jellegétől függően. Általában azonban 5 óra és 20 óra közötti idő elegendőnek bizonyul, ha a fentiekben említett előnyös paraméterek mellett dolgozunk. A reakcióelegyet azután feldolgoz- 77 -

hatjuk a nyers termékké, amelyet ezt követően dezacetilezünk, például metanol és kénsav elegyét használva, amikor egy (LI) általános képletű vegyületet kapunk termékként.

A J2. lépés egy tozilezési reakció, amelynek során a Jl. lépésben kapott (LI) általános képletű vegyületet p-toluol-szulfonsavval vagy az utóbbi reakcióképes származékával, így egy halogenidjével, például kloridjával, vagy pedig a megfelelő savanhidriddel reagáltatunk, amikor egy (LII) általános képletű vegyületet kapunk, amelyben a hidroxilcsoport védett. Előnyösen 1 mól (LI) általános képletű ketonra vonatkoztatva 1-2 mólekvivalens p-toluol-szulfonsavat vagy az utóbbi reakcióképes származékát használjuk. A reagáltatást előnyösen oldószerben hajtjuk végre. Az oldószer jellege vonatkozásában nincs semmiféle megkötés, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reakcióra vagy az alkalmazott reagensekre. Az e célra felhasználható oldószerekre példaképpen a szerves aminokat, így például a piridint említhetjük. A reagáltatást széles hőmérséklettartományban végrehajthatjuk, a precíz reakcióhőmérséklet nem lényeges. Általában célszerűen -15 °C és -10 °C közötti hőmérsékleteken dolgozhatunk. A reakcióidő is széles határok között változhat, számos tényezőtől, elsősorban a reakcióhőmérséklettől és a reagensek jellegétől függően. Általában azonban 3 óra és 7 óra közötti idő elégségesnek bizonyul, ha a fentiekben említett előnyös paraméterek mellett dolgozunk.

A J3. lépésben a J2. lépésben kapott termék konfigurációját megfordítjuk helyettesítési reakcióban, amelynek

során a p-toluol-szulfonil-oxicsoportot ismét hidroxilcsoporttá alakítjuk egy megfelelő hidrolizálószer, így például lítium-hidroxid vizes oldata ekvivalens mennyiségének cseppenkénti, rendszerint lassú adagolása útján. A reagáltatást oldószerben hajtjuk végre. Az oldószer jellegét illetően nincs semmiféle megkötés, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reakcióra vagy az alkalmazott reagensekre. Az e célra felhasználható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk zsírsav-amidokat, így például a dimetil-formamidot. A reagáltatást széles hőmérséklettartományban végrehajthatjuk, a precíz reakcióhőmérséklet nem lényeges, bár magasabb hőmérsékleteken racemizálódás mehet végbe, ami nem kívánatos, ha enantiospecifikus szintézisre törekszünk. Ezért általában célszerűen viszonylag alacsony hőmérsékleteken, például -15 °C körüli hőmérsékleteken dolgozunk. A reakcióidő is széles határok között változhat, számos tényezőtől, elsősorban a reakcióhőmérséklettől és a reagensek jellegétől függően. Általában azonban 1 óra és 3 óra közötti idő elegendőnek bizonyul, ha a fentiekben említett előnyös paraméterek mellett dolgozunk, és ez a legtöbb esetben tulajdonképpeni adagolás időtartama, vagyis nincs szükség járulékos reakcióidőre.

A J4. lépésben egy kapott (Lili) általános képletű vegyület hidroxilcsoportját megvédjük úgy, hogy tetrahidropiranil^csoporttá alakítjuk. Ezt azáltal érjük el, hogy valamely (Lili) általános képletű vegyületetet dihidropiránnal reagáltatunk egy alkalmas oldószerben, például metilén-kloridban piridínium-p-toluol-szulfonát jelenlétében.

- 79 A reagáltatást széles hőmérséklettartományban végrehajthatjuk, a precíz reakcióhőmérséklet nem lényeges. Általában célszerűen szobahőmérséklet körüli hőmérsékleteken dolgozunk. A reakcióidő is széles határok között változ-

hat, számos tényezőtől, elsősorban a reakcióhőmérséklettől és a reagensek jellegétől függően. Általában azonban 3 óra és 15 óra közötti idő elegendő, ha a fentiekben említett előnyös rekacióparaméterek mellett dolgozunk.

A 35. lépésben először Grignard-reagenst állítunk elő klór-metil-dimetil-izopropoxi-szilánból önmagában ismert reakcióban egy alkalmas oldószerben, előnyösen egy éterben, így például dietil-éterben, tetrahidrofuránban vagy dibutil-éterben, majd az így kapott Grignard-reagenst valamely (LIV) általános képletű ketonnal reagáltatjuk, egy (LV) általános képletű vegyületet kapva. A reagáltatást széles hőmérséklettartományban végrehajthatjuk, a precíz reakcióhőmérséklet nem lényeges. Általában célszerűen -20 °C és 0 °C közötti hőmérsékleteken dolgozhatunk. A reakcióidő is széles határok között változhat, számos tényezőtől, elsősorban a reakcióhőmérséklettől és a reagensek jellegétől függően. Általában azonban 10 perc és 30 perc közötti idők elegendők, ha a fentiekben említett előnyös reakcióparaméterek mellett dolgozunk.

A 36. lépésben egy (LV) általános képletű vegyület szililcsoportját hidroxilcsoporttá alakítjuk, egy (LVI) általános képletű vegyületet kapva. A reagáltatást úgy hajthatjuk végre, hogy valamely (LV) általános képletű vegyületet

- 80 • · · · · · · • · · · · · · • ·· « ··· • · · · · • · · ·· ···· ··

egy alkalmas oxidálószerrel, így például 35 %-os hidrogén-peroxid-oldattal reagáltatjuk nátrium-karbonát vagy nátrium-hidrogén-karbonát jelenlétében. A reagáltatást oldószerben hajtjuk végre. Az oldószer jellegét illetően nincs semmiféle megkötés, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reakcióra vagy az alkalmazott reagensekre. Oldószerként előnyösen vízzel elegyedő oldószereket, így például étereket és/vagy alkoholokat, mint például a tetrahidrofurán és a metanol elegyét használhatjuk, illetve ezek közül az oldószerek közül egy vagy több vízzel alkotott elegyét. A reagáltatást széles hőmérséklettartományban végrehajthatjuk, a precíz reakcióhőmérséklet nem lényeges. Általában célszerűen szobahőmérséklet és 70 °C közötti hőmérsékleteken dolgozhatunk. A reakcióidő is széles határok között változhat, számos tényezőtől, elsősorban a reakcióhőmérséklettől és a reagensek jellegétől függően. Általában azonban 30 perc és 2 óra közötti idő elegendőnek bizonyul, ha a fentiekben említett előnyös reakcióparaméterek mellett dolgozunk.

A 07. lépésben a (LVI) általános képletű vegyületek védőcsoportját lehasítjuk, a (LVII) általános képletű vegyületeket kapva. A reagáltatást oldószerben hajthatjuk végre. Az oldószer jellegét illetően nincs semmiféle megkötés, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reakcióra vagy az alkalmazott reagensekre. A felhasználható oldószerekre megemlíthetünk alkoholokat, így például a metanolt vagy az etanolt. A reagáltatást katalitikus mennyiségű p-toluol-szulfonsav jelenlétében hajtjuk végre. A reagáltatást széles

- 81 • · · ·· ·· ···· ······· · • ·· ···· » • · · · · · · ··· ·· ··«· ·· · hőmérséklettartományban hajthatjuk végre, a precíz reakcióhőmérséklet nem lényeges. Általában célszerűen 0 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleteken dolgozhatunk. A reakcióidő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, elsősorban a reakcióhőmérséklettől és a reagensek jellegétől függően. Általában elegendőnek bizonyul 15 perc és 1 óra közötti idő, ha a fentiekben említett előnyös

reakcióparaméterek mellett dolgozunk.

A J8. lépésben hagyományos mezilezési reakciót hajtunk végre, hogy megvédjük az (LVII) általános képletű vegyületek két hidroxilcsoportját és így (LVIII) általános képletű vegyületeket állítsunk elő. A reagáltatást előnyösen 1 mól (LVII) általános képletű vegyületre vonatkoztatva 2-3 mólekvivalens metán-szulfonil-kloriddal hajtjuk végre, oldószerben. Az oldószer jellegét illetően nincs semmiféle megkötés, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reakcióra vagy az alkalmazott reagensekre. A felhasználható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk halogénezett szénhidrogéneket, különösen halogénezett alifás szénhidrogéneket, így például a metilén-kloridot. A reagáltatást savmegkötőanyag, például trietil-amin jelenlétében hajtjuk végre, széles hőmérséklettartománybán, a precíz reakcióhőmérséklet azonban nem lényeges. Általában célszerűen -20 °C és 0 °C közötti hőmérsékleteken dolgozunk.

A J9. lépés /ebben az (LVIII) általános képletű vegyületeket (XLVI) általános képletű vegyületekké alakítjuk/ és a J10. lépés /ebben a (XLVI) általános képletű ve gyületeket a (XLVII) általános képletű vegyületekké alakítjuk/

- 82 • ·· ·· ·· ···· ······· · • ·· · ··· • · · · · · · •·· ·· ···· ·· · lényegében ugyanazok, mint a H. reakcióvázlat H6.

és H7. lépései, így ugyanolyan körülmények között hajthatjuk ezeket végre.

K. módszer

Ennek a módszernek értelmében a H. reakcióvázlat szerinti (XLVI) általános képletű vegyületekre egy alternatív sztereospecifikus és enantiospecifikus előállítási módszert adunk. A K. reakcióvázlatban Ar, Tri, Ms és THP jelentése a korábban megadott.

A KI. lépés értelmében Grignard-reakcióban a ketonos oxigénatomot vinilcsoporttá alakítjuk. A reagáltatást úgy hajthatjuk végre, hogy a J. reakcióvázlatból megismert (LIV) általános képletű kiindulási vegyületek valamelyikét vinil-magnézium-bromiddal reagáltatjuk egy alkalmas oldószerben, előnyösen egy éterben, így például dietil-éterben vagy tetrahidrofuránban. A reagáltatást előnyösen viszonylag alacsony hőmérsékleteken, azaz például -78 °C és -30 °C közötti hőmérsékleteken hajtjuk végre. A reakcióidő is széles határok között változhat, számos tényezőtől, elsősorban a reakcióhőmérséklettől és a reagensek jellegétől függően. Általában azonban 10 perc és 30 perc közötti idő elegendőnek bizonyul, ha a fentiekben említett előnyös reakcióparaméterek mellett dolgozunk.

A K2. lépésben a (LV) általános képletű vegyületek tetrahidropiranil-védőcsoportját eltávolítjuk, (LVI) általános képletű vegyületeket kapva. Ezt a reagáltatást úgy hajthatjuk végre, hogy valamely (LV) általános képletű vegyületet katalitikus mennyiségű p-toluol-szulfonsavval re- 83 ···· • ·· ·· ·· ······· · • ·· ···· · • · · · · · · ··· ·· ··«· ·· ·

agáltatunk alkalmas oldószerben. Az oldószer jellegét illetően nincs semmiféle megkötés, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reakcióra vagy az alkalmazott reagensekre. A felhasználható oldószerekre példaképpen alkoholokat, így például a metanolt vagy az etanolt említhetjük. A reagáltatást széles hőmérséklettartományban végrehajthatjuk, a precíz reakcióhőmérséklet nem lényeges. Általában célszerűen 0 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleteken dolgozunk. A reakcióidő is széles határok között változhat, számos tényezőtől, elsősorban a reakcióhőmérséklettől és a reagensek jellegétől függően. Általában azonban 10 perc és 30 perc közötti idő elegendőnek bizonyul, ha a fentiekben említett előnyös reakcióparaméterek mellett dolgozunk.

A K3. lépésben a (LVI) általános képletű vegyületeket metán-szulfonilezésnek vetjük alá, és így (LVII)

általános képletű vegyületeket állítunk elő. Előnyösen 1 mól (LVI) általános képletű vegyületre vonatkoztatva 1-1,5 mólekvivalens metán-szulfonil-kloridot használunk, alkalmas oldószerben. Az oldószer jellegét illetően nincs semmiféle megkötés, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reakció ra vagy az alkalmazott reagensekre. Az e célra felhasználható oldószerekre példaképpen említhetünk halogénezett szénhidrogéneket, különösen halogénezett alifás szénhidrogéneket, így például a metilén-kloridot. A reagáltatást trietil-amin, előnyösen 1 mól (LVI) általános képletű vegyületre vonatkoztatva 1-2 mólekvivalens trietil-amin jelenlétében hajtjuk végre. A reagáltatást széles hőmérséklettartomány·· • · · · ····

bán végrehajthatjuk, a precíz reakcióhőmérséklet nem lényeges. Általában célszerűen viszonylag alacsony hőmérsékleteken, például -20 °C és 0 °C közötti hőmérsékleteken dolgozhatunk. A reakcióidő is széles határok között változhat, számos tényezőtől, elsősorban a reakcióhőmérséklettől és a reagensek jellegétől függően. Általában azonban 5 perc és 15 perc közötti idő elegendő, ha a fentiekben említett előnyös paraméterek mellett dolgozunk.

A K4. lépésben az (LVII) általános képletű vegyületekből metán-szulfonsavat eliminálunk, (LVIII) általános képletű oxirán-származékokat kapva. Ezt a reagáltatást úgy hajthatjuk végre, hogy valamely (LVII) általános képletű vegyületet nátrium-hidriddel, előnyösen 1 mól (LVII) általános képletű vegyületre vonatkoztatva 1-1,5 mól nátrium-hidriddel reagáltatunk, egy alkalmas oldószerben. Az oldószer jellegét illetően nincs semmiféle korlátozás, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reakcióra vagy az alkalmazott reagensekre. Az e célra felhasználható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk étereket, így például a tetrahidrofuránt; zsírsav-amidokat, így például a dimetil-formamidot; és szulfoxidokat, így például a dimetil-szulfoxidot. A reagáltatást széles hőmérséklettartományban végrehajthatjuk, a precíz reakcióhőmérséklet nem lényeges. Általában célszerűen 0 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleteken dolgozhatunk. A reakcióidő is széles határok között változhat, számos tényezőtől, elsősorban a reakcióhőmérséklettől, és a reagensek jellegétől függően. Általában azonban 1 óra és 10 óra közötti idő elegendőnek bizonyul, ha a fentiekben

- 85 ·· ···· ······· · • ·· ···· « említett előnyös reakcióparaméterek mellett dolgozunk.

A K5. lépésben az (LVIII) általános képletű vegyületek vinilcsoportját oxidáljuk az (LIX) általános képletű vegyületek karbonilcsoportjává. A reagáltatást úgy hajthatjuk végre, hogy valamely (LVII) általános képletű vegyületet nátrium-meta-perjodáttal, előnyösen 1 mól (LVIII) általános képletű vegyületre vonatkoztatva 2-4 mólekvivalens nátrium-meta-perjodáttal reagáltatunk, katalitikus mennyiségű ozmium-tetroxid jelenlétében. A reagáltatást célszerűen vizes oldószerben hajtjuk végre. Az oldószer jellege nem lényeges, használhatunk például vizes metanolt vagy vizes tetrahidrofuránt. A reagáltatást széles hőmérséklettartományban végrehajthatjuk, a precíz reakcióhőmérséklet nem lényeges. Általában célszerűen 0 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleteken dolgozhatunk. A reakcióidő is széles határok között változhat, számos tényezőtől, elsősorban a reakcióhőmérséklettől és a reagensek jellegétől függően. Általában azonban 5 óra és 15 óra közötti idő elegendőnek bizonyul, ha a fentiekben említett előnyös reakcióparaméterek mellett dolgozunk.

A K6. lépésben a K5. lépésben képzett karbonilcsoportot hidroxi-metilcsoporttá redukáljuk. A reagáltatást úgy hajthatjuk végre, hogy valamely (LIX) általános képletű vegyületet egy alkalmas redukálószerrel, így például nátrium-bór-hidriddel reagáltatunk egy alkalmas oldószerben, amelynek jellege nem lényeges, így például metanolban vagy etanolban. A reagáltatást széles hőmérséklettartományban végrehajthatjuk, a precíz reakcióhőmérséklet nem lényeges. Álta- 86 • · *· ·· ···· • · « · · · ·· « ··· » • · · · · · • · · · · 4 · · · ·

Iában célszerűen viszonylag alacsony hőmérsékleteken, azaz például -20 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleteken dolgozhatunk. A reakcióidő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, elsősorban a reakcióhőmérséklettől és a reagensek jellegétől függően. Általában azonban 5 perc és 30 perc közötti idő elegendőnek bizonyul, ha a fentiekben említett reakcióparaméterek mellett

dolgozunk.

A K7. lépésben a (LX) általános képletű vegyületeket metán-szulfonilezésnek vetjük alá, (LI) általános képletű vegyületeket kapva. Ezt a műveletet lényegében ugyanúgy hajtjuk végre, mint a K3. lépést.

A K8. lépésben a (LXI) általános képletű vegyületek metán-szulfonil-oxicsoportját 1H-1,2,4-triazol-l-il csoporttal helyettesítjük. A reagáltatást úgy hajtjuk vég-

re, hogy valamely (LXI) általános képletű vegyületet triazol és nátrium-hidrid dimetil-formamidban végzett összekeverése útján előállított triazol-nátriumsóval reagáltatunk, előnyösen 1 mól (LXI) általános képletű vegyületre vonatkoztatva

1-3 mólekvivalens triazol-nátriumsót használva. A reagáltatást széles hőmérséklettartományban végrehajthatjuk, a precíz reakcióhőmérséklet nem lényeges. Általában célszerűen 50 °C és 120 °C közötti hőmérsékleten dolgozunk. A reakcióidő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, elsősorban a reakcióhőmérséklettől és a reagensek jellegétől függően. Általában azonban 30 perc és 3 óra közötti idő elegendőnek bizonyul, ha a fentiekben említett előnyös reakció paraméterek mellett dolgozunk.

- 87 « · · · · ······· · • ·· · ··· · • · · · · · · ··· ·· · · · · ·· ·

L. módszer

E módszer szerint a H. reakcióvázlatban említett (XLVI) általános képletű vegyületek előállítására adunk alternatív megoldást. Az L. reakcióvázlatban ábrázoljuk ezt a megoldást, ebben a reakcióvázlatban Ar, Tri, Ms és THP jelentése a korábban megadott, míg Ph jelentése fenilcsoport.

Az Ll. lépés értelmében valamely, a 0. reakcióvázlat szerint előállított (LI) általános képletű vegyület hidroxilcsoportját tetrahidropiranil^csoporttal megvédjük, egy megfelelő (lXII) általános képletű vegyületet kapva. Ezt a reagáltatást lényegében ugyanúgy hajthatjuk végre, mint a 0. reakcióvázlat 04. lépését, hiszen ugyanarról a reakcióról van szó.

Az L2. lépésben Grignard-reagenst állítunk elő klór-metil-trimetil-szilánból dietil-éterben, majd a Grignard-reagenst valamely (|_XII) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, egy szililalkohol-köztiterméket kapva, amelyet azután metanollal kezelünk katalitikus mennyiségű p-toluol-szulfonsav jelenlétében 0 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten 1-5 órás reakcióidővel. A reakció során a hidroxilcsoport védőcsoportja lehasad, és kettőskötés alakul ki a szililalkohol eliminálódása útján.

Az L3. lépésben sztereospecifikus oxidációt végzünk vanádium-katalizátort és 1 mól (LXIII) általános képletű vegyületre vonatkoztatva 1-2 mólekvivalens terc-butil-hidroperoxidot használva. A reagáltatást oldószerben hajthatjuk

- 88 ·· · · · · · • ♦· · ··· · • · · · · · · ··♦ ·· ·*·· ·· ·

végre. Az oldószer jellegét illetően nincs semmiféle korlátozás, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reakcióra vagy az alkalmazott reagensekre. Az e célra felhasználható oldószerekre példaképpen aromás szénhidrogéneket, így például a benzolt említhetjük. A reagáltatást széles hőmérséklettartományban végrehajthatjuk, a precíz reakcióhőmérséklet nem lényeges. Általában célszerűen a reagáltatást szobahőmérséklet körüli hőmérsékleten hajtjuk végre. A reakcióidő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, elsősorban a reakcióhőmérséklettől és a reagensek jellegétől függően. Általában azonban 2 óra és 10 óra közötti idő elegendőnek bizonyul, ha a fentiekben említett előnyös reakcióparamétereket betartva dolgozunk.

Az L4. lépés értelmében az úgynevezett Mitsunobu-reakcióban a hidroxilcsoportot hordozó szénatom sztereokémiájának megfordítása történik. A reagáltatást úgy hajthatjuk végre, hogy valamely, az L3. lépésben előállított (LXIV) általános képletű vegyületet 1 mólnyi mennyiségre vonatkoztatva 1-2 mólekvivalens mennyiségben vett trifenil-foszfinnal, benzoesavval és dietil-diazo-karboxiláttal reagáltatunk, a reagáltatást oldószerben végezve. Az oldószer jellege nem lényeges, például tetrahidrofuránt használhatunk. A reagáltatást széles hőmérséklettartományban végrehajthatjuk, a precíz reakcióhőmérséklet nem lényeges. Általában célszerűen 0 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleteken dolgozunk. A reakcióidő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, elsősorban a reakcióhőmérséklettől és a reagensek jellegétől függően. Általában azonban 30 perc és 3 óra közötti ·· ··· ·· ·· ·· • · · ♦ · ·· · ··· • · · · · «· ··*· ·· ····

idő elegendő, ha a fentiekben említett előnyös reakcióparaméterek betartásával dolgozunk.

Az L5. lépés során valamely (LXV) általános képletű vegyületet metanollal kezelünk katalitikus mennyiségű nátrium-metilát jelenlétében. A reagáltatást széles hőmérséklettartományban végrehajthatjuk, a precíz reakcióhőmérséklet nem lényeges. Általában célszerűen szobahőmérsékletnél alacsonyabb hőmérsékleteken dolgozunk. A reakcióidő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, elsősorban a reakcióhőmérséklettől és a reagensek jellegétől függően. Általában azonban 2 óra és 10 óra közötti idő elegendőnek bizonyul, ha a fentiekben említett előnyös reakcióparaméterek betartásával dolgozunk.

Az L6. lépés szerinti reakció lényegében ugyanaz, és így ugyanolyan körülmények között hajtható végre, mint a K. reakcióvázlat szerinti K3. lépés.

Az L7. lépésben az előző lépés szerint kapott (LXVII) általános képletű vegyületeket 1-3 mólekvivalens triazol-nátriumsóval reagáltatjuk. A reagáltatást például dimetil-formamidban szobahőmérséklet és 100 °C közötti hőmérsékleteken 30 perc és 10 óra közötti reakcióidővel hajthatjuk végre.

Az (I) általános képletű vegyületek savaddíciós sóit például hidrogén-kloriddal, hidrogén-bromiddal, kénsavval, salétromsavval, oxálsavval vagy metán-szulfonsavval állíthatjuk elő az e célra jól ismert módszerek segítségével .

A találmány szerinti (I) általános képletű vegyü- 90 letek és savaddíciós sóik mind-mind felhasználhatók a mezőgazdaságban, a kertgazdálkodásban és hasonló felhasználási területeken fungicid hatóanyagként. Ilyen felhasználás céljából ezeket a vegyületeket a mezőgazdasági gyakorlatban szokásosan használt készítmények formájában hasznosítjuk, és növényekre, növényi részekre, növények szaporító szerveire vagy a növények, növényi részek vagy szaporító részek környezetébe juttatjuk ki szokásos módon.

A fentiek alapján tehát a találmány olyan fungicid készítményekre vonatkozik, lálmány szerinti vegyületekből nak, hordozóanyaggal, és adott együtt. Miként már említettük, amelyek hatóanyagként a taegyet vagy többet tartalmaz esetben más segédanyaggal a találmány szerinti készít

ményeket a mezőgazdasági vagy kertgazdálkodási célokra hasznosított készítmények szokásos típusai formájában állíthatjuk elő, így például előállíthatunk porozószereket, durva porozószereket, mikrogranulátumokat, finom szemcseméretű mikrogranulátumokat, nedvesíthető porkészítményeket, emulgeálható koncentrátumokat, vizes vagy olajos szuszpenzió kat és aerosolokat. Szakember számára érthető, hogy nincs szükség ezekben a készítményekben mindig a találmány szerinti vegyületeket teljesen tiszta állapotban használni, így a tisztítás felfüggeszthető az előállítás bármely lépésében, majd a kapott nyers anyag hasznosítható hatóanyagként a találmány szerinti készítményekben.

A találmány szerinti készítményekben alkalmazott hordozóanyag természetes vagy szintetikus, szerves vagy szervetlen eredetű lehet, általában a hordozóanyagot azért hasz- 91 • · · · · * • · · · · · ·· ···· ·· ·

nősítjük, hogy az elősegítse a hatóanyag kijuttatását, illetve tárolását, szállítását vagy kezelését. A hordozóanyag lehet szilárd, folyékony vagy gáznemű.

A célszerűen alkalmazható szilárd hordozóanyagokra megemlíthetünk szervetlen anyagokat, így például agyagokat (például bentonitot, kaolinitet, montmorrilonitot és attapulgitot), talkumot, csillámot, pirofillitet, horzsakőt, vermikulitot, gipszet, kalcium-karbonátot, dolomitot, diatómaföldet, magnézium-karbonátot, apatitot, zeolitot, kovasav anhidridet és szintetikus kalcium-szilikátot; növényi eredetű szerves anyagokat, így például csonthéjasok héját (például dióhéjat vagy más csonthéjasok héját), szójabablisztet, dohányport, diólisztet, búzalisztet, fűrészport, keményítőt és kristályos cellulózt; szintetikus vagy természetes nagy molekulatömegű polimereket, különösen gyantákat, így például kumaron gyantákat, petróleum gyantákat, alkid gyantákat, polivinil-kloridot, polialkilén-glikolokat, keton-gyantákat, észter-gyantákat, xantán gyantát, kopál gyantát és dammar gyantát; viaszokat, így például a karnauba viaszt és a méhviaszt; vagy a karbamidot.

Az alkalmas folyékony hordozóanyagokra példaképpen megemlíthetjük a paraffinos vagy nafténos szénhidrogéneket, így például a kerozént, ásványolajat, orsóolajat és fehérolajat; aromás szénhidrogéneket, így például a benzolt, toluolt, xilolt, naftát, etil-benzolt, kumént és a metil-naftalint; klórozott szénhidrogéneket, így például a szén-tetrakloridőt, kloroformot, triklór-etilént, monoklór• ·

- 92 »

-benzolt és a 2-klór-toluolt; étereket, így például a dioxánt és a tetrahidrofuránt; ketonokat, így például az acetont, metil-etil-ketont, diizobutil-ketont, ciklohexanont, acetofenont és az izoforont; észtereket, így például az etil-acetátot, amil-acetátot, etilén-glikol-acetátot, dietilén-glikol-acetátot, dibutil-maleátot és a dietil-szukcinátot; alkoholokat, így például a metanolt, etanolt, izopropanolt, hexanolt, etilén-glikolt, dietilén-glikolt, ciklohexanolt és a benzil-alkoholt; éter-alkoholokat, így például az etilén-glikol-monoetil-étert, etilén-glikol-monofenil-étert, dietilén-glikol-monoetil-étert és a dietilén-glikol-monobutil-étert; más poláris oldószereket, így például a dimetil-formamidot és a dimetil-szulfoxidot; és a vizet.

Alkalmas gáznemű hordozóanyagként megemlíthetjük a levegőt, a nitrogéngázt, a szén-dioxidot és a fluor-karbon típusú hajtóanyagokat, például a freon márkanév alatt forgalmazott anyagokat; ezek elegyei is hasznosíthatók hajtógázként .

A találmány szerinti készítmények tartalmazhatnak egy vagy több felületaktív anyagot és/vagy polimert a kompozíciók tulajdonságainak javítása, illetve a diszpergálás, emulgeálás, szétterülés, áthatolás és kötés javítása céljából annak érdekében, hgoy a szétterítést, a fluiditást vagy a korróziós ellenállást javítani lehessen, vagy pedig a hatóanyag stabilitását fokozni lehessen. Felületaktív anyagként bármely hagyományos osztályát használhatjuk a felületaktív anyagoknak, azaz nem-ionos, anionos, kationos vagy

- 93 • ·· · • ·· ·· ·· • · · · · · · • · · · · · · • · · · · · · ··· «· ··«· ·· ·

amfoter anyagokat, de előnyös a nem-ionos és/vagy anionos felületaktív anyagok használata elsősorban a nedvesítés, tapadás és abszorpció javítása céljából.

A célszerűen alkalmazható nem-ionos felületaktív anyagokra példaképpen megemlíthetjük az etilén-oxid hosszabb szénláncű alkoholokkal, így például lauril-alkohollal, sztearil-alkohollal és oleil-alkohollal alkotott polimerizációs adduktjait; az etilén-oxid alkil-fenolokkal, így például izooktil-fenollal vagy nonil-fenollal alkotott polimerizációs adduktjait; az etilén-oxid alkil-naftolokkal, így például butil-naftollal vagy oktil-naftollal alkotott polimerizációs adduktjait; az etilén-oxid hosszabb szénláncű zsírsavakkal, így például palmitinsavval, sztearinsavval vagy oleinsavval alkotott polimerizációs adduktjait; az etilén-oxid mono- vagy dialkil-foszforsavakkal, így például sztearil-foszforsavval vagy dilauril-foszforsavval alkotott polimerizációs adduktjait; az etilén-oxid aminokkal, így például dodecil-aminnal alkotott polimerizációs adduktjait; magasabb zsírsavak amidjait vagy etoxilált amidjait, így például a sztearamidot; magasabb zsírsavak több bázisú alkoholokkal, így például szorbitánnal alkotott észtereit, valamint ezeknek az észtereknek etilén-oxiddal alkotott polimerizációs adduktjait; magasabb zsírsavak glicerin-borátokkal vagy etoxilált glicerin-borátokkal alkotott észtereit; zsírsavak gliceridjeit és szacharóz-észtereit; és az etilén-oxid propilén-oxiddal alkotott polimerizációs adduktjait.

A célszerűen alkalmazható anionos felületaktív

anyagokra példaképpen megemlíthetjük magasabb zsírsavak sóit, azaz a szappanokat, például a nátrium-oleátot; szulfonsavak sóit, például nátrium- és kalciumsóit, valamint magukat a savakat, így például a lignin-szulfonsavat és aril-szulfonát-sókat, például nátrium-izopropil-naftalin-szulfonátot, nátrium-metilén-bisz-naftalin-szulfonátot, nátrium-1ignin-szulfonátot vagy nátrium-dodecil-benzol-szulfonátot, vagy alkil-szulfonát-sókat, különösen a nátrium-dialkil-szulfo-szukcinátokat, így például a nátrium-dioktil-szulfo-szukcinátot vagy a nátrium-2-etil-hexén-szulfonátot; polioxi-etilén-alkil-aril-éter-szulfátok vagy polioxi-etilén-alkil-éter-szulfátok sóit, például nátrium-, ammónium- és aminsóit vagy a megfelelő szabad savakat; polioxi-etilén-alkil-aril-éter-foszfátok vagy polioxi-etilén-alkil-foszfátok sóit; alkil-szulf átsókat , például a nátrium-lauril-szulfátot vagy az oleil-szulfát-aminsót.

A célszerűen alkalmazható kationos felületaktív anyagokra példaképpen megemlíthetünk magasabb alifás aminokat és etilén-oxidnak ilyen aminokkal alkotott kondenzátumait; kvaterner ammóniumsókat, például kloridokat; N-alkil-amin-acetátokat; és N-alkil-amin-oxidokat.

Az amfoter felületaktív anyagokra példaképpen megemlíthetjük a betainokat és az aminosav-típusú felületaktív anyagokat.

A találmány szerinti készítmények továbbá tartalmazhatnak más nagymolekulatömegű vegyületeket vagy más formulázási segédanyagokat, így például védőkolloidokat, pél- 95 • ·· ·· ·· ···· ······· · • ·· · ··· · • · · · · · · ··· ·· ···· ·· ·

dául kazeint, zselatint, gumiarábikumot, albumint, enyvet, nátrium-alginátot, karboxi-metil-cellulózt, metil-cellulózt, hidroxi-etil-cellulózt vagy polivinil-alkoholt; diszpergálószereket, például nátrium-polifoszfátot; szervetlen diszpergálószereket, például bentonitot vagy vee gyantát; stabilizátorokat; kötőanyagokat és fagyásgátlókat. Szélesebb alkalmazhatóság és munkaerő megtakarítás céljából a találmány szerinti készítmények kívánt esetben kombinálhatok egy vagy több más agrokemikáliával, így például ismert fungicid, inszekticid, herbicid, növényi növekedést szabályozó és műtrágyaként ható anyagokkal.

A fentiekben említett hordozóanyagok és különböző egyéb segédanyagok önmagukban vagy bármely tetszőleges kombinációban hasznosíthatók, a készítmény típusától, az alkalmazási módtól és egyéb tényezőktől függően.

így például a porozószerek célszerűen 1-25 tömegé hatóanyagot tartalmaznak, a maradék szilárd hordozóanyag.

A nedvesíthető porkészítmények célszerűen

25-90 tömeg% hatóanyagot, míg a 100 tömegVhoz szükséges mennyiségben szilárd hordozóanyagot és diszpergáló- és nedvesítőszert, továbbá kívánt esetben védőkolloidot, tixotróp ágenst és habzásgátlót tartalmaznak.

A szemcsés készítmények célszerűen 1-35 tömeg% hatóanyagot, a maradék részben pedig túlnyomórészt szilárd hordozóanyagot tartalmaznak. A hatóanyagot homogén módon összekeverjük a szilárd hordozóanyaggal, a hatóanyag a hordozó felületére tapad; mindegyik szemcse átmérője előnyö• ·· ·· ·· ···· ······· · • ·· · ··· · • · · · · · · ··· ·· ···· ·· 9

sen 0,2-1,5 mm.

Az emulgeálható koncentrátumok célszerűen

5-50 tömeg% hatóanyagot, 5-20 tömeg% emulgeálószert és maradékként folyékony hordozóanyagot, valamint kívánt esetben korróziógátlót tartalmaznak.

Az olajos készítmények célszerűen 0,5-5 tömeg% hatóanyagot, maradék részben pedig folyékony hordozóanyagot, így például kerozint tartalmaznak.

Az aerosolok célszerűen 0,1-5 tömegé hatóanyagot, adott esetben illatanyagot, a maradék részben pedig olajos és/vagy vizes hordozóanyagot, valamint hajtógázt, így például cseppfolyósított földgázt, fluor-karbont vagy szén-dioxidot tartalmaznak.

A találmány szerinti készítmények kijuttathatok például árasztásos mezőgazdasági területekre vagy más mezőgazdasági területekre a betegség jelentkezését megelőzően vagy azt követően a növényekre, vagy pedig a már káros gombafélékkel fertőzött növényekre; a hatóanyag kijuttatás utáni koncentrációja célszerűen 10 p.p.m és 500 p.p.m. között változhat, különösen, ha a növények leveleit és szárait kezeljük, illetve ha a talajt kezeljük, amikoris hatékony ellenőrzést érhetünk el.

Miként említettük, a találmány szerinti készítmények a fungicid spektrum tágítása céljából tartalmazhatnak más ismert fungicid hatóanyagot is. Egyes esetekben akár szinergista hatás is várható. Az egyéb ismert, célszerűen használható fungicidekre példaképpen a következő vegyületeket

- 97 ·· ·· ·· ···· • · · · · · ·· · · ·· · • · · · · · • ·· ···· ·· ·

említhetjük :

karbamát-típusú fungicid hatóanyagok:

3,3'-etilén-bisz(tetrahidro-4,6-dimetil-2H-l,3,5-tiadiazin-2-tion), cink- vagy mangán-etilén-bisz-ditio-karbamát, bisz(dimetil-ditio-karbamoil)-diszulfid, cink-propilén-bisz-ditiokarbamát, metil-l-(butil-karbamoil)-2-benzimidazol-karbamát, 1,2-bisz(3-metoxi-karbonil)-2-tio-ureido)-benzol és bisz-dimetil-ditio-karbamoil-cink-etilén-bisz-ditio-karbamát;

dikarboximid-típusú fungicid hatóanyagok:

például N-(triklór-metil-tio)-4-ciklohexén-l,2-dikarboximid és N-(tetraklór-etil-tio)-4-ciklohexén-l,2-dikarboximid; oxazin-típusú fungicid hatóanyagok:

például 5,6-dihidro-2-metil-l,4-oxazin-3-karboxanilid-4,4-dioxid;

naftokinon-típusú fungicid hatóanyagok:

így például 2,3-diklór-l, 4-naftokinon;

és más fungicid hatóanyagok:

így például 3-hidroxi-metil-izoxazol, 5-etoxi-3-(triklór-metil)-l,2,4-tiadiazol, 2,4-diklór-6-(2-klór-anilino)-1,3,5-triazin, 2,3-diciano-l,4-ditio-antrakinon, réz-8

-kinolát, polioxin, validamicin, tetraklór-izoftalonitril,

2-(l-metil-propil)-4,6-dinitro-fenol-béta,béta-dimetil-ak rilát, trifenil-ón-hidroxid, fitonicin, dinitro-metil-heptil-fenil-krotonát, 5-butil-2-(dimetil-amino)-6-metil-pirimidin-4-ol, 6-(3,5-diklór-4-metil-fenil)-3-(2H-piridazinon), 6-(3-bróm-fenil)-3-(2H)-piridazinon, N-(2,6-dimetil-fenil)-N-metoxi-acetil-alanin-metil-észter és bisz(8-guani• · ····

···· ·· • ·· ·· dino-oktil)-amin-acetát.

A találmány szerinti készítményekhez ismert inszekticid hatóanyagokat is keverhetünk. A célszerűen alkalmazható inszekticid hatóanyagok közé tartoznak például foszfor-tartalmű inszekticid hatóanyagok;

így például 0,0-dietil-0-(2-izopropil-4-metil-6-pirimidinil)-foszforotioát, 0,0-dietil-S-/2-(etil-tio)-etil/-foszforoditioát, 0,0-dimetil-0-(3-metil-4-nitro-fenil)-tiofoszfát, 0,O-dimetil-S-(N-metil-karbamoil-metil)-foszforoditioát, 0,0-dimetil-S-(N-metil-N-formil-karbamoil-metil)-foszforoditioát, 0,0-dimetil-S-/2-(etil-tio)-etil/-foszforoditioát, 0,0-dimetil-l-hidroxi-2,2,2-triklór-etil-foszfonát, 0,0-dietil-0-(5-fenil-3-izoxazolil)-foszforotioát, 0,0-dimetil-0-(3-metil-4-metil-merkapto-fenil)-tiofoszfát, 0-etil-0-(4-ciano-fenil)-fenil-foszfonotioát, 0,0-dimetil-S-(l,2-dietoxi-karbonil-etil)-foszforoditioát, 2-klór-l-(2,4,5-triklór-fenil)-vinil-dimetil-foszfát, 2-klór-l-(2,4-diklór-fenil)-vinil-dimetil-foszfát, 0,0-dimetil-0-(4-ciano-fenil)-foszforotioát, 2,2-diklór-vinil-dimetil-foszfát, etil-merkapto-fenil-acetát-0,0-dimetil-foszforoditioát, S-/(6-klór-2-oxo-3-benzooxazolinil)-metil/~ -Ο,Ο-dietil-foszforoditioát, 4-(metil-tio)-fenil-dipropil-foszfát, 2-klór-l-(2,4-diklór-fenil)-vinil-dietil-foszfát, 0,0-dietil-0-(3-oxo-2-fenil-2H-piridazin-6-il)-foszforotioát, 0,0-dimetil-S-(l-metil-2-etil-szulfinil)-etil-foszforotioát, 0,0-dimetil-S-ftálimido-metil-foszforoditioát, dimetil-metil-karbamoil-etil-tio-etil-tiofoszforotioát, 0,0-dietil-S99

/N-(etoxi-karbonil)-N-(metil-karbamoil)-metil/-foszforoditioát, 0,0-dimetil-S-/2-metoxi-l,3,4-tiadiazol-5(4H)-on-4-il!-metil/-dítiof oszf át, 2-metoxi-4H-l,3,2-benzodioxafoszforin-2-szulfid, 0,0-dietil-0-(3,5,6-triklór-2-piridil)-foszforotioát, 0,S-dimetil-N-acetil-foszforoamidotioát, 0-(2,4-diklór-fenil)-0-etil-S-propil-foszforoditioát, 0,0-dietil-S-(2-klór-l-ftálimido-etil)-foszforoditioát és 0-(6-etoxi-2-etil-pirimidin-4-il)-0,0-dimetil-foszforotioát; karbamát-típusú inszekticid hatóanyagok;

1-naftil-N-metil-karbamát, S-metil-N-/metil-karbamoil-oxi/-tioacetoimidát, 2-(szek-butil-fenil)-N-metil-karbamát, 2-(izopropoxi-fenil)-N-metil-karbamát, l,3-bisz(karbamoil-tio)-2-(N,N-dimetil-amino)-prorán-hidroklorid és 2-Cdi— metil-amino)-5,6-dimetil-pirimidin-4-il-dimetil-karbamát; és egyéb inszekticid hatóanyagok:

így például nikotin-szulfát, milbemicin D, 6-metil-2,3-kinoxalin-ditio-ciklusos S,S-ditiokarbonát, 2,4-dinitro-6-(szek-butil)-fenil-dimetil-akrilát, l,l-bisz(4-klór-fenil)-2,2,2-triklór-etanol, azoxi-benzol, di-(4-klór-fenil)-ciklopropil-karbinol, izopropil-4,4 '-diklór-benzilát, etil-4,4'-diklór-benzilát, etil-0-benzoil-3-klór-2,6-dimetoxi-benzohidroximát, izopropil-4,4'-dibróm-benzilát, triciklohexil-ón-hidroxid, hexakisz(béta,béta-dimetil-fenetil)-disztanoxán, 2-/4-(térc-butil)- fenoxi/-ciklohexil-propinil-szulfid, 3-metil-l,5-bisz(2,4-xilil)-l,3,5-triaza-penta-1,4-dién, 2,4,5,4'-tetraklór-difenil-szulfon , hexaklór-hexahidro-metano-benzodioxatiepin-oxid, 5-(dimetil-amino)~

-1,2 , 3-tritián-hidrogén-oxalát és gépolaj.

• · • · ·· ···· • · · · · ·· · ··· • · · · · • ·· «··· ··

- 100

Megjegyezzük azonban, hogy bármely ilyen járulékosan adagolt inszekticid hatóanyag jellege nem lényeges.

A találmány szerinti vegyületek közül egyesek felhasználhatók gyógyászati hatóanyagként gombás fertőzések, például a bőr gombás fertőzései kezelésére, például olyan gyógyászati készítmények formájában, amelyek szokásos módon topikálisan, vagy pedig internálisan alkalmazhatók, az utóbbi esetben a beadás történhet orálisan vagy parenterálisan.

Gyógyászati alkalmazás szempontjából elsősorban olyan vegyületeket tartunk a találmány szerinti vegyületek közül hasznosíthatónak, amelyek (I) általános képletében

Ar, r1, X és m jelentése a legelőször megadott,

Y jelentése -N(R⁵)C0-, -N(R⁵)C0-CH=CH-, -0-C0-, -S-CO- vagy -S-C0-CH=CH- általános képletű csoport és ezekben R^ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, n értéke 0 vagy 1,

R jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-,

1-6 szénatomot tartalmazó halogén-alkil-, a korábbiakban definiált (a) szubsztituensek közül legalább eggyel adott esetben helyettesített fenil-, naftil- vagy 5- vagy 6-tagú, 1-3 heteroatomot, éspedig nitrogén-, oxigén- és/vagy kénatomot tartalmazó, a korábbiakban definiált (b) szubsztituensek közül 1-3 szubsztituenssel adott esetben helyettesített heterociklusos cső·· ···♦ • ·· · · ♦······ · • ·· · ··· * • · · · « · · ··· ·· ···· ·· ·

- 101 -

port, vagy

-Y_n-R azidocsoportot jelent, és r3 jelentése hidrogénatom vagy

R és -X -Y -R együtt olyan (II) általános képletű csoportot jelentenek, amelynek képletében

R , p és q jelentése a korábban megadott.

Ugyanígy alkalmazhatók ezeknek a vegyületeknek a gyógyászatilag elfogadható sói is.

Amennyiben gyógyászati célokra hasznosítjuk, a találmány szerinti vegyületeket olyan szokásos gyógyászati készítmények formájában alkalmazzuk, amelyek jellege szakember számára érthető módon elsősorban a beadás módjától és a kezelendő tünetek jellegétől függ. A találmány szerinti vegyületeket tehát szokásos gyógyászati készítményekké alakíthatjuk a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverve. Orális beadás céljából a találmány szerinti vegyületeket elkészíthetjük tabletták, kapszulák, granulák, porok vagy szirupok formájában. Parenterális beadás céljából a találmány szeritni vegyületeket elkészíthetjük alkalmas folyadékokkal alkotott injektálható készítmények vagy kúpok formájában. Topikális beadás céljából elkészíthetünk kenőcsöket, krémeket, porokat, folyadékokat vagy aeroszolokat.

A konkrét esetben alkalmazott dózis és beadási gyakoriság többek között a paciens szimptómáitól, korától és testtömegétől, továbbá a beadás módjától függ, általában azonban a találmány szerinti vegyületeket orális beadás esetén napi 50-2000 mg dózisban adjuk be felnőtteknek, előnyö·· ···· • ·· ·· ····<··· · • ·· « ··· · ♦ ♦ · · · · · ··· ·· ···· ·· ·

- 102 sen 100-600 mg mennyiséget alkalmazva egyetlen adagban vagy többszöri adagban.

A találmányt közelebbről a következő példákkal kívánjuk megvilágítani. Ezek a példák egyrészt ismertetik a találmány szerinti vegyületek előállítását és különböző

olyan kiindulási anyagok előállítását, amelyeket a találmány szerinti vegyületek előállításához hasznosítunk. A példák között megjelenő táblázatokban alkalmazott rövidítések azonosak az 1. és 2. táblázatoknál korábban megadott rövidítésekkel. A következőkben közölt vegyületneveknél az R szimbólum arra utal, hogy az adott vegyület az R- és S-izomerek racém elegye. így tehát a (2R , 3R ) szimbólum a (2R, 3R) és (2S, 3S) izomerek 1 : 1 tömegarányé elegyére utal, és ugyanaz mint a (2RS, 3RS) és a (2S*, 3S*), továbbá a (2R*, 3S*) szimbólum a (2R, 3S) és (2S, 3R) izomerek 1 : 1 tömegarányé elegyét jelenti és ugyanaz, mint a (2S*, 3R*).

1. példa (2R*, 3R*)-2-(2,4-diklór-fenil)-3-(metán-szulfonil-oxi)-l-(lH-l,2,4-triazol-l-il)-2-butanol

Jeges hűtés és keverés közben 10,0 g (33 mmól) (2R*, 3R*)-2-(2,4-diklór-feni1)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-i1) -2,3-butándiol /a már többször említett, 1986-ban Osakában megtartott 8th Symposium on Medicinái Chemistry kivonatainak 9. oldalán ismertetett eljárással állítottuk elő/ 400 ml piridinnel készült oldatához hozzáadunk 4,8 g (42 mmól) metán-szulfonil-kloridot. A reakcióelegy hőmérsékletét ezután szobahőmérsékletre melegedni hagyjuk, majd 2 órán át

103

keverést végzünk. Ezt követően a piridint csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a maradékhoz híg vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk. Az így kapott oldatot ezután dietil-éterrel kétszer extraháljuk, majd az egyesített szerves extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és a dietil-étert desztillálással eltávolítjuk. A kristályos maradékot etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítjuk, amikor 11,9 g mennyiségben a 157-159 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk .

2. példa (2R*, 3R*)-3-azido-2-(2,4-diklőr-fenil)-l-(lH-l,2,4-triazol-l-il)-2-butanol

11,0 g (29 mmól), az 1. példában ismertetett módon előállított (2R*, 3R*)-2-(2,4-diklór-fenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-il)-3-(metán-szulfonil-oxi)-2-butanol 160 ml dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 9,69 g (149 mmól) nátrium-azidot és 1,55 g (29 mmól) ammónium-kloridot, majd az így kapott reakcióelegyet 115 °C-on 15 órán át hevítjük keverés közben. Ezt követően a reakcióelegyből az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a maradékot 700 ml benzollal hígítjuk. A kapott benzolos elegyet vízzel mossuk, szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott kristályos maradékot dietil-éterből átkristályosítjuk. így 6,42 g mennyiségben a 113-114 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.

104

3. példa (2R* , 3R*)-3-amino-2~(2,4-diklór-fenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-il)-2-butanol

6,42 g (19,6 mmól), a 2. példában ismertetett módon előállított (2R^X, 3R*)-3-azido-2-(2,4-diklór-fenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-il)-2-butanol 128 ml etanollal készült oldatát 1,67 g 10 tömegé fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében atmoszférikus nyomáson hidrogéngáz-atmoszférában 1 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet szűrjük, majd a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradt kristályos maradékot dietil-éterből átkristályosítjuk. így 4,90 g mennyiségben a 104-105 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.

4. példa (2R*, 3R*)-2-(2,4-diklór-fenil)-3-(4-fluor-benzoil-amino)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-il)-2-butanol °C-on keverés közben 68 mg (0,23 mmól), a 3. példában ismertetett módon előállított (2R , 3R )-3-amino-2-(2,4-diklór-fenil)-l-(lH-l,2,4-triazol-l-il)-2-butanol 1 ml piridinnel készült oldatához hozzáadunk 50 mg (0,32 mmól) 4-fluor-benzoil-kloridot, majd az így kapott reak cióelegyet 50 percen át az említett hőmérsékleten tartjuk. Ezután 0,2 ml metanolt adunk hozzá, majd a reakcióelegyet ugyancsak ugyanezen a hőmérsékleten 10 percen át keverjük. Ezt követően az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot összekeverjük híg vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd az így kapott elegyet etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumot telített vizes

- 105 -

nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kristályos maradékot etil-acetátból átkristályosítjuk. így 59 mg mennyiségben a 217 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.

Infravörös abszorpciós spektrum (KBr)9 _max cm^:

3440, 3280, 1650, 1503.

Magmágneses rezonancia spektrum (CDClj)^ p.p.m.:

0,95	(3H,	dublett, 3 = 7 Hz),
4,41	(1H,	dublett, 3 = 15	Hz),
5,45	(2H,	multiplet),
5,64	(1H,	dublett, 3 = 15	Hz),
7,11	(1H,	kettős dublett,	3 = 9 és 2 Hz),
7,17	(2H,	triplett, 3=8	5 Hz),
7,36	(1H,	dublett, 3=2	Hz),
7,56	(1H,	dublett, 3=9	Hz),
7,80	(1H,	szingulett),
7,84	(1H,	szingulett),
7,91	(2H,	kettős dublett,	3 = 8,5 és 6 Hz)

5. példa (2R* , 3R*)-3-(4-klór-benzoil-amino)-2-(2,4-diklór-fenil)~ -l-(lH-l,2,4-triazol-l-il)-2-butanol és oxalátsója °C-on keverés közben 197 mg (0,654 mmól), a

3. példában ismertetett módon előállított (2R , 3R )-3-amino-2-(2,4-diklór-fenil)-l-(lH-l,2,4-triazol-l-il)-2-butanol 2,5 ml piridinnel készült oldatához hozzáadunk 162 mg (0,925 mmól) 4-klór-benzoil-kloridot, majd az így kapott reakcióelegyet 45 percen át ugyanezen a hőmérsékleten tartjuk és ezután 0,5 ml metanolt adunk hozzá. A reak106 cióelegyet ezt követően ugyanezen a hőmérsékleten 10 percen át keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot összekeverjük híg vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd etil-acetáttal extrahálást végzünk. A szerves extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kristályos maradékot átkristályo-

sítjuk dietil-éter és hexán 3 : 1 térfogatarányú elegyéből. így 221 mg mennyiségben 217-219 °C olvadáspontú (2R*, 3R*)-3-(4-klór-benzoil-amino)-2-(2,4-diklór-feni 1)-1-(1H

-l,2,4-triazol-l-il)-2-butanolt kapunk.

Infravörös abszorpciós spektrum (KBr)^zV^_ax cm'^: 3430, 1655, 1585, 1505.

Magmágneses rezonancia spektrum (CDC1})5 p.p.m.:

0,95 (3H, dublett, J = 7 Hz),
4,40	(1H,	dublett, J =	15	Hz) ,
5,46	(2H.	multiplett),
5,63	(1H,	dublett, 0 =	15	Hz) ,
6,88	(1H,	széles dublett),
7,11	(1H,	kettős dublett,	J =
7,35	(1H,	dublett, J -	2	Hz) ,
7,45	(2H,	dublett, 0 =	8	Hz) ,
7,54	(1H,	dublett, 3 =	9	Hz) ,
7,78	(1H,	szingulett),
7,83	(2H,	dublett, J -	8	Hz),
7,84	(1H,	, szingulett)

Az előzőekben ismertetett módon előállított (2R*, 3R*)-3-(4-klór-benzoil-amino)-2-(2,4-diklór-fenil)** ····

- 107 • · · · · • ·· ···· · • · · · · · · ··· ·· ···· ·· ·

-1-(1Η-1,2,4-triazol-l-il)-2-butanolból 203 mg-ot feloldunk melegítés közben etil-acetátban, majd a kapott oldathoz 46 mg oxálsavat adunk. Az oldatot ezután lehűtjük, majd a kivált kristályokat szűréssel elkülönítjük, így 225 mg mennyiségben a cím szerinti vegyület 178-82 °C olvadáspontú oxalátsóját kapjuk.

6. példa (2R, 3R)-2-(2,4-diklór-fenil)-l-(lH-l,2,4-triazol-l-il)-2,3-bután-diol

4,39 g (14,5 mmól) (2R*, 3R*)-2-(2,4-diklór-fenil)-l-(lH-l,2,4-triazol-l-il)-2,3-butándiolt (racemát) /a korábban már többször említett 8th Symposium on Medicinái Chemistry kivonataiban a 9. oldalon ismertetett módon állítható elő/ feloldunk 100 ml metanolban melegítés közben, majd a kapott oldathoz hozzáadunk 3,54 g (15,2 mmól) -C-kámfor-szulfonsavat. Ezt követően 330 ml dietil-étert adagolunk, majd a kicsapódott kristályokat szűréssel elkülönítjük. így 3,4 g mennyiségben olyan anyagot kapunk, amelynek fajlagos forgatóképessége /alfa/j^ - -92° (c = 0,90, metanol).

A cím szerinti vegyület-kámfor-szulfonsavval képzett sóját átkristályosítjuk úgy, hogy az előzőekben ismertetett módon kapott nyers kristályokat melegítés közben feloldjuk 50 ml metanolban, majd a kapott oldathoz 150 ml dietil-étert adunk. Ekkor 1,95 g mennyiségben olyan tiszta, 209-212 °C olvadáspontú mintát kapunk, amelynek fajlagos forgatóképessége /alfa/^g = -99° (c = 1,00, metanol).

Az előzőekben ismertetett módon előállított, op• · • · • · · · · ·

- 108 ··

tikailag tiszta sóból 1,9 g, 70 ml etil-acetát és ml híg vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat keverékét keverjük, majd az etil-acetátos extraktumot elválasztjuk. Az extraktumot ezután vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. így 1,05 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk kristályok alakjában. A kristályokat etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítva 110 °C olvadáspontú tiszta mintát kapunk, amely25 o nek fajlagos forgatóképessége /alfa/g = -111° (c = 0,74, metanol).

7. példa (2R, 3R)-2-(2,4-diklőr-fenii)-3-(metán-szulfonil-oxi)-l-(lH-l,2,4-triazol-l-il)-2-butanol

Az 1. példában ismertetett módon járunk el, kiindulási anyagként azonban 2,1 g mennyiségben a 6. példában ismertetett módon előállított (2R, 3R )-2-(2,4-diklór-fenil)-l-(lH-l,2,4-triazol-l-il)-2,3-butándiolt /(-)-enantiomer/ használunk. így 2,37 g mennyiségben a 140-143 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.

Fajlagos forgatóképesség: /alfa/g^ = -ljg⁰ (c = 1,02, CHC1₃).

8. példa (2R, 3R)-3-azido-2-(2,4-diklór-fenil)-l-(lH-l,2,4-triazol-1-il )-2-butanol

A 2. példában ismertetett módon járunk el, azonban kiindulási anyagként 2,36 g, a 7. példában ismertetett • · · · · · ·· · ··· * • · ·«

- 109 -

módon előállítható (2R, 3R)-2-(2,4-diklór-fenil)-3-(metán-szulfonil-oxi)-l-(lH-l,2,4-triazol-l-il)-2-butanolt /(-)-enantiomer/ használunk. így 1,42 g mennyiségben a 154-156 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk. Fajlagos forgatóképesség: /alfa/^ = -100° (c - 0,89, CHCip .

9. példa (2R, 3R)-3-amino-2-(2,4-diklór-fenil)-l-(lH-l,2,4-triazol-1-il)-2-butanol

A 3. példában ismertetett módon járunk el, de kiindulási anyagként 1,20 g, a fenti 8. példában ismertetett módon előállítható (2R, 3R)-3-azido-2-(2,4-diklór-fenil)-l-(lH-l,2,4-triazol-l-il)-2-butanolt /(-)-enantiomer/ használunk. így 0,75 g mennyiségben a 238-242 °C olvadáspontú (bomlik) cím szerinti vegyületet kapjuk. Fajlagos forgatóképesség: /alfa/^ = -74° (c = 0,50, metanol).

10. példa (2R, 3R)-3-(4-klór-benzoil-amino)-2-(2,4-diklór-fenil)-l-(1H-1,2,4-triazol-l-il)-2-butanol és oxalátsója

Az 5. példában ismertetett módon járunk el, azonban kiindulási anyagként 230 mg, a 9. példában ismertetett módon előállítható (2R, 3R)-3-amino-2-(2,4-diklór-feni1)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-il)-2-butanolt /(-)-enantiomer/ használunk. így 283 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk olaj formájában.

Fajlagos forgatóképesség: /alfa/^⁵ = -104° (c - 0,90, CHCl-j).

Az oxalátsó olvadáspontja 121-123 °C.

• · · ·

- 110 • ·· ·· ·· ······· · • ·· · ··· · • · · · · · · ··· · · ··«· · · ·

11. példa (2R* , 3R*)-3-(2,4-diklór-benzoil-amino)-2-(2,4-diklór-fenil)-l-(lH-l,2,4-triazol-l-il)-2-butanol °C-on keverés közben 56,5 mg (0,188 mmól), a 3. példában ismertetett módon előállítható (2R , 3R )-3-amino-2-(2,4-diklór-fenil)-I-(lH-l,2,4-triazol-l-il)-2-butanol 1 ml piridinnel készült oldatához hozzáadunk 58 mg (0,28 mmól) 2,4-diklór-benzoil-kloridot, majd az így kapott reakcióelegyet 50 percen át az említett hőmérsékleten tartjuk és ezután 0,2 ml metanolt adunk hozzá. A keverést 15 percen át folytatjuk, majd a reakcióelegyből az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot összekeverjük híg vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot hexán és etil-acetát elegyéből átkristályosítjuk. így 48 mg mennyiségben a 180-181 °C olvadáspontű cím szerinti vegyületet kapjuk.

Infravörös abszorpciós spektrum (KBr) _mgx cm :

3360, 1670, 1585, 1530.

Magmágneses rezonancia spektrum (CDCl^) p.p.m.:

0,98 (3H, dublett, 3=7 Hz),
4,58	(1H,	dublett, 3 -	15	Hz),
5,50	(2H,	multiplett),
5,68	(1H,	dublett, 3 =	15	Hz),
6,97	(1H,	széles dublett),

7,15-7,8 (6H, multiplett), » · · ·

111

7,81 (1Η, szingulett),

7,85 (1H, szingulett).

12. példa (2R*, 3R^x)-2-(2,4-diklőr-fenil)-l-(lH-l,2,4-triazol-l-il)-3-/4-(trif luor-me ti 1)-benzol l-amino/-2-butanol °C-on keverés közben 126,5 mg (0,42 mmól), xz sz a 3. példában ismertetett módon előállítható (2R , 3R )-3-amino-2-(2,4-diklór-fenil)-l-(lH-l,2,4-triazol-l-il)-2-butanol 2 ml piridinnel készült oldatához hozzáadunk 122,6 mg (0,588 mmól) 4-(trifluor-metil)-benzoil-kloridot, majd az így kapott reakcióelegyet ugyanezen a hőmérsékleten tartjuk 50 percen át és ezután 0,3 ml metanolt adunk hozzá. A keverést 15 percen át folytatjuk, majd a reakcióelegyből az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot összekeverjük híg vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd etil-acetáttal extrahálást végzünk.

A szerves extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk.

A kristályos maradékot átkristályosítjuk etil-acetát kis mennyiségű hexánnal alkotott elegyéből. így 134 mg mennyiségben a 186 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.

Infravörös abszorpciós spektrum (KBr)P _mgx cm'^:

3360, 1665, 1530.

Magmágneses rezonancia spektrum (CDCl^)^ p.p.m.:

0,99	(3H,	dublett, J =	7 Hz),
4,40	(1H,	dublett, 0 =	15 Hz),
5,49	(2H,	multiplett) ,

- 112 ·· ·· • · ·· · ···· ·· ····

5,68	(1H,	dublett, 0 =	15 Hz),
6,84	(1H,	széles dublett),
7,10	(1H,	kettős dublett, J = 9 és 2 Hz),
7,37	(1H,	dublett, J =	2 Hz),
7,56	(1H,	dublett, 0 =	9 Hz),
7,79	(1H,	dublett, 0 =	9 Hz),
7,83	(1H,	szingulett),
7,87	(1H,	szingulett),
8,04	(2H,	dublett, J =	9 Hz).

13. példa (2R, 3R)-2-(2,4-diklór-fenil)-3-/4-(trifluor-metil)-benzoil-amino/-l-(lH-l,2,4-triazol-l-il)-2-butanol

A 12. példában ismertetett módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy 200 mg, a 9. példában ismertetett módon előállítható (2R, 3R)-3-amino-2-(2,4-diklór-fenil)-l-(lH-l,2,4-triazol-l-il)-2-butanolt /(-)-enantiomer/ használunk. így 221 mg mennyiségben a 88-91 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.

Fajlagos forgatóképesség: /alfa/^ = -114,5° (c - 1,01, CHCl-j).

14. példa (2R*, 3R*)-2-(2,4-diklór-fenil)-3-/4-(metil-tio)-benzoil-amino/-l-(lH-l,2,4-triazol-l-il)-2-butanol °C-on keverés közben 200 mg (0,664 mmól), a

3. példában ismertetett módon előállítható (2R , 3R )-3-amino-2-(2,4-diklór-feni1)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-il)-2-butanol 10 ml piridinnel készült oldatához hozzáadunk 247,9 mg (1,328 mmól) 4-(meti1-1io)-benzoi1-kloridőt, majd

- 113 • ·· ·« ·· ···· ···««·» · • ·« · ··· 9 • * · 9 · * · ··· 4« ···· ν· ·

az így kapott reakcióelegyet ugyanezen a hőmérsékleten percen át állni hagyjuk. Ezután a reakcióelegy hőmérsékletét szobahőmérsékletre melegedni hagyjuk, majd 30 percen át keverést végzünk. Ezt követően a reakcióelegyet visszahűtjük 0 °C-ra, és hozzáadunk 0,6 ml metanolt. 10 perc elteltével a reakcióelegyből az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a maradékot összekeverjük híg vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal. A kapott keveréket ezután etil-acetáttal extraháljuk, majd a szerves extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot etil-acetátból átkristályosítjuk, így 121,7 mg mennyiségben a 167-168 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.

Infravörös abszorpciós spektrum (KBr)9 cm^-1:

m a x

3300, 1627, 1596, 1545, 1508.

Magmágneses rezonancia spektrum (CDCl-j) £ p. p . m. :

0,98	(3H,	dublett, 3 =	7	Hz) ,
2,51	(3H,	szingulett),
4,42	(1H,	dublett, 3 =	15	Hz),
5,47	(2H,	multiplett),
5,67	(1H,	dublett, 3 =	15	Hz),
6,83	(1H,	széles dublett),
7,11	(1H,	kettős dublett,	3 =
7,32	(2H,	dublett, 3 =	8	Hz) ,
7,39	(1H,	dublett, 3 =	2Hz),
7,58	(1H,	dublett, 3 =	9	Hz) ,
7,80	(1H,	szingulett),

114

7,82 (2Η, dublett, 3 = 8 Hz),

7,86 (1H, szingulett).

15. példa (2R*, 3R*)-2-(2,4- difluor-fenil)-3-(4-fluor-benzoil-amino)-l(lH-l,2,4-triazol-l-il)-2-butanol °C-on keverés közben 200 mg (0,746 mmól), a

3. példában ismertetett módszerhez hasonló módon előállítható (2R*, 3R*)-3-amino-2-(2,4-difluor-fenil)-l-(lH-1,2,4-triazol-l-il)-2-butanol 2 ml piridinnel készült oldatához hozzáadunk 165,5 mg (1,044 mmól) 4-fluor-benzoil-kloridot, majd 1 óra elteltével ugyanezen a hőmérsékleten a reakcióelegyhez 0,5 ml metanolt adagolunk és 10 percen át keverést végzünk. Ezt követően a reakcióelegyből az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot összekeverjük híg vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd etil-acetáttal extrahálást végzünk. A szerves extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot etil-acetátból átkristályosítjuk. így 258,5 mg mennyiségben a 205 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.

Infravörös abszorpciós spektrum (KBr)p _mgx cm

3280, 1634, 1600, 1530, 1502.

Magmágneses rezonancia spektrum /CDCl^ fogatarányúp.p.m.:

+ CD₃OD (10 : 1 tér1,04 (3H, dublett, 3 = 7 Hz),

4,47 (1H, dublett, J = 15 Hz),

4,96 (1H, multiplett),

• · · · · ·

- 115 5,08 (1Η, dublett, J = 15 Hz),

6,5-7,1 (2H, multiplett),

7,1-7,9 (1H, multiplett),

7,19	(2H,	triplett, 0=9	Hz) ,
7,78	(1H,	szingulett) ,
7,97	(2H,	kettős dublett,	0 = 9 és 6 Hz),
8,01	(1H,	szingulett).
		16. példa

(2R*, 3R*)-3-(4-klór-benzoil-amino)-2-(2,4-difluor-fenil)-l-(lH-l,2,4-triazol-l-il)-2-butanol °C-on keverés közben 200 mg (0,746 mmól), a 3. példában ismertetett módszerhez hasonló módon előállítható (2R*, 3R*)-3-amino-2-(2,4-difluor-fenil)-l-(lH-1,2,4-triazol-l-il)-2-butanol 2 ml piridinnel készült oldatához hozzáadunk 184 mg (1,05 mmól) 4-klór-benzoil-kloridot, majd 1 óra elteltével 0,5 ml metanolt adagolunk ugyanezen a hőmérsékleten. 10 percen át tartó keverést követően a reakcióelegyből az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot összekeverjük híg vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd etil-acetáttal extrahálást végzünk. A szerves extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kristályos maradékot etil-acetátból átkristályosítjuk. így 229 mg mennyiségben a 221-222 °C olvadásponttá cím szerinti vegyületet kapjuk.

Infravörös abszorpciós spektrum (KBr))^ _max cm^-'’:

3310, 1635, 1618, 1595, 1536, 1503.

Magmágneses rezonancia spektrum /CDCI3 ( CDjOD (10 : 1 tér• · ·

- 116 -

fogatarányú elegye)/<£ p. p. m. :

1,02	(3H,	dublett,	3 =	7 Hz),
4,50	(1H,	dublett,	3 =	15 Hz),
4,95	(1H,	multiplett),
5,06	(1H,	dublett,	3 =	15 Hz),

6,5-7,1 (2Η, multiplett),

7,1-7,9 (1H, multiplett),

7,50 (2H, dublett, 0=8 Hz),

7,77 (1H, szingulett),

7,90 (2H, dublett, 3=8 Hz),

8,00 (1H, szingulett) .

17. példa (2R*, 3R*)-2-(2,4-difluor-fenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-i1)

-3-/4-(trifluor-metil)-benzoil-amino/-2-butanol °C-on keverés közben 200 mg (0,746 mmól),

a 3. példában ismertetett módszerhez hasonló módon előállítható (2R*, 3R*)-3-amino-2-(2,4-difluor-fenil)-1-(1H

-1,2,4-triazol-l-il)-2-butanol 2 ml piridinnel készült ol datához hozzáadunk 217,7 mg (1,044 mmól) 4-(trifluor-me til)-benzoil-kloridot, majd 1,5 óra elteltével ugyanezen a hőmérsékleten a reakcióelegyhez 0,3 ml metanolt adagolunk.

percen át tartó keverést követően az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a maradékot híg vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal összekeverjük és ezután etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kristályos maradékot etil-acetátból • · • · · · · ·

- 117 átkristályosítjuk. így 254 mg mennyiségben 201-205 °C olvadáspontú kristályok alakjában a cím szerinti vegyü letet kapjuk.

Infravörös abszorpciós spektrum (KBr))J cm

3375, 1666, 1540, 1502.

Magmágneses rezonancia spektrum /CDCl^ + DCOC (10 : 1 térfogatarányú elegye)6 p.p.m.:

1,08 (3H, dublett, J = 7 Hz),

4,50 (1H, dublett, J = 15 Hz),

4,98 (1H, multiplett),

5,11 (1H, dublett, 3 = 15 Hz),

6,60-7,16 (2H, multiplett),

7,20-7,90 (1H, multiplett),

7,77 (1H, szingulett),

7,80 (2H, dublett, J = 8 Hz),

8.10 (1H, szingulett),

8.11 (2H, dublett, J = 8 Hz).

18. példa (2R*, 3R*)-2-(2,4-difluor-fenil)-3-(pentafluor-benzil-amino)-l-(lH-l,2,4-triazol-l-il)-2-butanol °C-on keverés közben 200 mg (0,75 mmól), a 3. példában ismertetett módszerhez hasonló módon előállítható (2R*, 3R*)-3-amino-2-(2,4-difluor-fenil)-l-(lH-1,2,4-triazol-l-il)-2-butanol 2,5 ml piridinnel készült oldatához hozzáadunk 250 mg (1,09 mmól) pentafluor-benzoil-kloridot, majd az így kapott reakcióelegyet a 17. példában ismertetett módszerhez hasonló módon kezeljük. A kapott

- 118 • · · · ·· · • · ♦ ·· ···· ·· ···· • ·· • · • · nyers terméket etil-acetát, benzol és hexán elegyéből átkristályosítjuk. így 282 mg mennyiségben a 111-116 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.

Infravörös abszorpciós spektrum (KBr)p _mgx cm^-^: 3425, 1680, 1500.

Magmágneses rezonancia spektrum (CDCl^) <£ p . p . m.:

0,98 (3H, dublett, J = 7 Hz),

4,53 (1H, dublett, 0 = 14 Hz),

5,09 (1H, dublett, 3 = 14 Hz),

5,1 (2H, multiplett),

6,6-7,8 (4H, multiplett),

7,82 (1H, szingulett),

7,85 (1H, szingulett).

19. példa ( 2R*, 3R*)-3-/4-(acetil-amino)-benzoil-amino/-2-(2,4-difluor-fenil)-l-(lH-l,2,4-triazol-l-il)-2-butanol

A 15. példában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy kiindulási anyagként 85,6 mg (2R*, 3R*)-3-amino-2-(2,4-difluor-fenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-il)-2-butanolt és 88 mg 4-acetamido-benzoil-kloridot használunk. így 69,7 mg mennyiségben a 254-255,5 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk. Magmágneses rezonancia spektrum /CDCl^ + CD^OD (3 : 1 térfogatarányú elegye)^ p.p.m.:

1,01 (3H, dublett, J = 7 Hz),

2,16 (3H, szingulett),

4,43 (1H, dublett, J = 15 Hz),

5,5 (1H, multiplett), • · • · ·· · ··· »

··· • ·

- 119

5,61	(1H,	dublett, 0 =	15	Hz) ,
7,12	(1H,	kettős dublett,	3 = 8 és 2 Hz),
7,39	(1H,	dublett, 3 =	2	Hz),
7,57	(1H,	dublett, 3 =	8	Hz) ,
7,67	(2H,	dublett, 3 -	9	Hz) ,
7,74	(1H,	szingulett),
7,88	(2H,	dublett, 3 =	9	Hz) ,
7,99	(1H,	szingulett).

20-23. példák

A 4. példában ismertetett módszerhez hasonló módon eljárva a következőkben felsorolt vegyületek (mindannyian racemátok) állíthatók elő úgy, hogy a 3. példában ismertetett módon előállított (2R^X, 3R^x)-3-amino-2-(2,4-diklór-fenil)-l-(lH-l,2,4-triazol-l~il)-2-butanolt olyan szubsztituált benzoil-kloridokkal reagáltatjuk, amelyek esetében a benzoilcsoportot különböző szubsztituensek helyettesítik a 3. táblázatban látható módon. Az alkalmazott vegyületeket a korábbiakban említett 1. táblázatban hozzájuk rendelt számok alapján azonosítjuk.

3.táblázat

A példa száma	Vegyület száma	Sztereokémia	Szubsztituens	o.p. (°C)
20.	1-12	(2R^X, 3R^X)	4-CN	246-248
21.	1-11	(2R^X, 3R^X)	4-N0₂	257-258,5
22.	1-6	(2R^X, 3R^X)	2,4-F₂	129-130
23.	1-212	(2R^X, 3R^X)	4-C0CH₃	169-172

• · • · • · · · · · • · · ·

- 120 ··· • · • ·

24. példa (2R*, 3R*)-2-(2,4-diklór-fenil)-3-/4-(metán-szulfinil)~

-benzoil-amino/-l-(lH-l,2,4-triazol-l-il)-2-butanol °C-on keverés közben 88 mg (0,195 mmól), a

14. példában ismertetett módon előállítható (2R , 3R )-2-(2,4-diklór-feni1)-3-/4-(metil-tio)-benzoil-amino/-l-QH-l,2,4-triazol-l-il)-2-butanol 2 ml metilén-kloriddal készült oldatához hozzáadunk 35 mg (0,19 mmól) 85

Vos tisztaságú 3-klór-perbenzoesavat, majd 15 perc elteltével a reakcióelegyet etil-acetáttal hígítjuk és ezután először híg vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. Szárítás után az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a visszamaradt kristályos maradékot etil-acetátből átkristályosítjuk. így 68 mg mennyiségben a 206,5-207,5 °C olvadásponté cím szerinti vegyületet kapjuk.

Infravörös abszorpciós spektrum (KBr)·^ _mgx cm 3360 (széles), 1664, 1526.

Magmágneses rezonancia spektrum (CDCl^)^ p.p.m.:

1,00 (3H, dublett, 3 = 6,5 Hz),
2,76	(3H,	szingulett),
4,45	(1H,	dublett, J = 15 Hz),
5,5	(2H,	multiplett),
5,67	(1H,	dublett, 0 = 15 Hz),
7,03	(1H,	széles dublett),
7,13	(1H,	kettős dublett, 3=9
7,39	(1H,	dublett, 3 = 2 Hz),
7,58	(1H,	dublett, 3 = 9 Hz),

• · ·· ···· • · · · ««·

- 121

7,77 (2Η, dublett, J = 8 Hz),

7,80 (1H, szingulett),

7,86 (1H, szingulett),

8,08 (2H, dublett, J = 8 hz).

25. példa l-{3-/N-(4-klór-fenil)-amino/-2-(2,4-diklór-fenil)-2-hidroxi-propil]-lH-l,2,4-triazol

Nitrogéngáz-atmoszférában 140 mg (0,52 mmól), az 58-128, 383 számú japán közrebocsátási iratban ismertetett módszerrel előállítható l-/2-(2,4-diklór-fenil)-2,3-epoxi-propil/-lH-l,2,4-triazol, 133 mg (1,04 mmól)

4-klór-anilin és 0,2 ml xilol keverékét 150 °C-on hevítjük órán át, majd ezt követően a képződött nyers terméket szi likagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként

benzolból és etil-acetátból álló gradiens-rendszert használva. A benzol és etil-acetát 3 : 2 és 2 : 3 térfogatarányú elegyeivel végzett eluálás során kapott frakciókat csökkentett nyomáson bepároljuk, majd a kapott kristályos maradékot benzol és hexán elegyéből átkristályosítjuk. így 52 mg mennyiségben a 169-170 °C olvadáspontú cím szerinti vegyüle tet kapjuk.

Magmágneses rezonancia spektrum /CDCl^ + CD-jOD (2 : 1 térfogatarányú elegye) á” p . p . m. :

3,78 (2H, szingulett),
4,70	(1H,	dublett, 0 =	14 Hz),
5,19	(1H,	dublett, 0 =	14 Hz),
6,54	(2H,	dublett),

- 122 ·· ····

7,08 (2Η, dublett),

7,15 (1H, kettős dublett, 3 = 9 és 2 Hz),

7,38 (1H, dublett, 3=2 Hz),

7,62 (1H, dublett, 3=9 Hz),

7,79 (1H, szingulett),

8,04 (1H, szingulett).

26. példa

3-(4-klőr-fenil)-5-(2,4-diklór-fenil)-5-/(1H-1,2,4-tri azol-l-il)-metil/-oxazolidin és oxalátsója mg (0,103 mmól), a 25. példában ismertetett módon előállított l-[3-/N-(4-klór-fenil)-amino/-2-(2,4-diklór-fenil)-2-hidroxi-propil^-1H-1,2,4-triazol és 13,7 mg (0,45 mmól) paraformaldehid 4 ml toluollal készült oldatának keverékét 90 °C-on 3 órán át melegítjük, majd ezt kö

vetően az oldószert ledesztilláljuk. A kapott olajos maradékot 2 g szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, benzol és etil-acetát 3 : 2 és 1 : 4 térfogatarányú elegyeivel gradiens-eluálást végezve. így 42 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk olaj formájában.

Magmágneses rezonancia spektrum (CDCl^)^ p.p.m.:

3,68	(1H,	dublett, 3 =	10	Hz) ,
4,09	(1H,	dublett, 3	= 10	Hz) ,
4,77	(2H,	szingulett)
4,78	(1H,	dublett, 3	= 2,	5 Hz),
5,05	(1H,	dublett, 3	= 2,	5 Hz),
6,42	(2H,	dublett),

7,0-7,5 (4H, multiplett),

7,53 (1H, dublett, 3=8 Hz),

- 123 -

7,77 (1Η, szingulett),

8,05 (1H, szingulett).

Az előzőekben ismertetett módon előállított oxazolidin-vegyületből 42 mg-ot összekeverünk 20 mg oxálsavval dietil-éterben, majd a kivált kristályokat szűréssel elkülönítjük. így 38 mg mennyiségben a 155-161 °C olvadáspontű (bomlik) oxalátsót kapjuk.

27. példa l-f2-(2,4-diklőr-fenil)-2-hidroxi-3-/N-(4-metil-tio-fenil)-amino/-propil}-lH-l,2,4-triazol

250 mg (0,93 mmól), az 58-128,383 számú japán közrebocsátási iratban ismertetett módon előállítható 1-/2-(2,4-diklór-fenil)-2,3-epoxi-propil/-lH-l,2,4-triazol, 260 mg (1,87 mmól) 4-(metil-tio)-anilin és 0,3 ml xilol keverékét 140 °C-on hevítjük 5 órán át nitrogéngáz-atmoszférában, majd a kapott nyers terméket szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, benzol és etil-acetát 3 : 2 és 2 : 3 térfogatarányú elegyeivel gradiens-eluálást végezve. így 87 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk olaj formájában.

Magmágneses rezonancia spektrum (CDCl^)J p.p.m.:

2,40 (3H, szingulett),

3,5-4,2 (3H, multiplett),

4,70	(1H,	dublett, J - 14	Hz),
5,09	(1H,	szingulett),
5,23	(1H,	dublett, 0 = 14	Hz ) ,
6,56	(2H,	dublett),
7,15	(1H,	kettős dublett,	J - 3 és 2 Hz),

124

7.17	(2H,	dublett),
7,35	(1H,	dublett, 3 -	2 Hz),
7,65	(1H,	dublett, 3 =	9 Hz),
7,82	(1H,	szingulett),
7,93	(1H,	szungulett) .

28. példa

5-(2,4-diklór-fenil)-3-/4-(metil-tio)-fenil/-5-/(lH-l,2,4-triazol-l-il)-metil/-oxazolidin és oxalátsója

234 mg (0,572 mmól), a 27. példában ismertetett módon előállított l-^2-(2,4-diklór-fenil)-2-hidroxi-3-/N-(4-metil-tio-fenil)-amino/-propilj-lH-l,2,4-triazol és 76 mg (2,53 mmól) paraformaldehid toluolos oldatának keverékét 90 °C-on 2 órán át melegítjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ezután a maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, benzol és etil-acetát 3:2 és 1 : 4 térfogatarányú elegyeivel gradiens-eluálást végezve. így 240 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk olaj formájában.

Infravörös abszorpciós spektrum (KBr)? _mgx cm’^: 1600, 1500.

Magmágneses rezonancia spektrum (CDCl-j)J p.p.m.:

2,40 (3H, szingulett),
3,70	(1H,	dublett, 3 =	10 Hz) ,
4,10	(1H,	dublett, 3 =	10 Hz),
4,79	(2H,	szingulett),
4,80	(1H,	dublett, 3 =	2,5 Hz),
5,09	(1H,	dublett, 3 =	2,5 Hz),

125

6,46 (2Η, dublett),

7,1-7,5 (4H, multiplett),

7,53 (1H, dublett, J = 8 Hz),

7,76 (1H, szingulett),

8,06 (1H, szingulett).

Az előzőekben ismertetett módon kapott oxazoli-

din-vegyületekből 80 mg-ot (0,19 mmól) összekeverünk 34 mg (0,38 mmól) oxálsavval dietil-éterben, majd a kicsapódott kristályokat szűréssel elkülönítjük. így 76 mg mennyiségben a cím szerinti vegyület 162-165 °C olvadáspontú oxalátsóját kapjuk.

29. példa

5-(2,4-diklőr-fenil)-3-/4-(metán-szulfinil)-fenil/-5-/(lH-l,2,4-triazol-l-il)-metil/-oxazolidin °C-on keverés közben 31,5 mg (0,075 mmól), a

28. példában ismertetett módon előállított 5-(2,4-diklór-fenil)-3-/4-(metil-tio)-fenií/-5-/(lH-l,2,4-triazol-l-il)-metil/-oxazolidin 0,8 ml metilén-kloriddal készült oldatához hozzáadunk 14,2 mg (0,082 mmól) 3-klór-perbenzoesavat, majd az így kapott reakcióelegyet 30 percen át állni hagyjuk.

Ezt követően a reakcióelegyhez vizes nátrium-szulfit-oldatot adunk, majd kloroformmal extrahálást végzünk. Az extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként 10 térfogat% és 30 térfogat% közötti mennyiségekben növekvő mennyiségű etanolt tartalmazó etil-acetátot használva. így

126 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelyet azután benzol és etil-acetát elegyéből átkristályosítunk. így 13 mg mennyiségben 181-186 °C olvadáspontú diasztereomert kapunk.

Magmángeses rezonancia spektrum (CDC1^)^ p.p.m.:

2,68	(3H,	szingulett),
3,83	(1H,	dublett, 0 =	10	Hz) ,
4,19	(1H,	dublett, 0 =	10	Hz) ,
4,70	(1H,	dublett, 0 =	14	Hz) ,
4,92	(1H,	dublett, J =	2,	5 Hz),
4,95	(1H,	dublett, J =	14	Hz) ,
5,14	(1H,	dublett, 0 =	2,	5 Hz),
6,60	(2H,	dublett),
7,25	(1H,	kettős dublett,	0 = 9 és 2 Hz),
7,50	(1H,	dublett, 0 =	2	Hz) ,
7,55	(2H,	dublett),
7,58	(1H,	dublett, 0 =	9	Hz) ,
7,79	(1H,	szingulett),
8,09	(1H,	szingulett).
		30. példa

5-(2,4-diklőr-fenil)-3-/4-(metán-szulfonil)-fenil/-5-/(lHKeverés és jeges hűtés közben 80 mg (0,18 mmól), a 29. példában ismertetett módon előállított 5-(2,4-diklór-feni1)-3-/4-(metán-szulfinil)-fenil/-5-/(1H-1,2,4-triazol-l-il)-metil/-oxazolidin 2,5 ml metilén-kloriddal készült oldatához 37,8 mg (0,22 mmól) 3-klór-perbenzoesavat adunk,

- 127 majd az így kapott reakcióelegyet 1 órán át keverjük.

Ezt követően a reakcióelegyhez vizes nátrium-szulfit-oldatot adunk, majd kloroformmal extrahálást végzünk.

Az extraktumot vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, szá

rítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kristályos maradékot etil-acetátból átkristályosítjuk. így 60 mg mennyiségben a 193-196 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.

Magmágneses rezonancia spektrum (CDCl-j)^ p.p.m.:

2,98	(3H,	szingulett),
3,88	(1H,	dublett, 0 =	10	Hz) ,
4,20	(1H,	dublett, J =	10	Hz) ,
4,68	(1H,	dublett, 0 =	15	Hz) ,
4,94	(1H,	dublett, 3 =	2,	5 Hz),
4,95	(1H,	dublett, J =	15	Hz) ,
5,13	(1H,	dublett, 3 =	2,	5 Hz),
6,50	(2H,	dublett),
7,23	(1H,	kettős dublett,	3 = 9
7,49	(1H,	dublett, 3 -	2	Hz) ,
7,55	(1H,	dublett, 3 -	9	Hz) ,
7,75	(2H,	dublett ),
7,77	(1H,	szingulett),
8,05	(1H,	szingulett).

31. példa

5-(2,4-difluor-fenil)-5-/(lH-l,2,4-triazol-l-il)-metil/

-oxazolidin

- 128 ·· ···· ···« •· · • · ·· · · • · · · · • ·· ···· ··

400 mg (1,57 mmól), az 59-62,574 számú japán közrebocsátási iratban ismertetett módszerhez hasonló módon előállítható l-amino-2-(2,4-difluor-fenil)-3-(lH-1,2,4-triazol-l-il)-2-propanol, 78 mg (2,6 mmól) paraformaldehid és 15 ml toluol keverékét 80 °C-on 2 órán át keverjük, majd lehűtjük, a visszamaradt paraformaldehidet kiszűrjük és a szűrletből az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. így 420 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk olaj formájában.

32. példa

3-(4-klór-benzoil)-5-(2,4-difluor-fenil)-5-/(1H-1,2,4-triazol-l-il)-metil/-oxazolidin és oxalátsója

Jeges hűtés közben 140 mg (0,33 mmól), a 31. példában ismertetett módon előállított 5-(2,4-difluor-fenil)-5-/(1H-1,2,4-triazol-l-il)-metil/-oxazolidin 1 ml metilén-kloriddal készült oldatához hozzáadunk 53 mg (0,53 mmól) trietil-amint és 92 mg (0,53 mmól) 4-klór-benzoi1-kloridot, majd az így kapott reakcióelegyet jeges hűtés közben 30 percen át keverjük. Ezt követően 0,2 ml metanolt adagolunk, majd a jeges hűtés közben végzett keverést 2 órán át folytatjuk. Ezután a reakcióelegyet etil-acetát és vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat között megosztjuk. Az elválasztott szerves fázist telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot kloroform és hexán elegyéből átkristályosítjuk. így 106 mg mennyiségben a 152-155 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.

- 129 • ·· ·· ·· ···· ······· V • ·· · ··· · • · · · · · · ··· ·· ···· ·· ·

Elemzési eredmények a C19H15CIF2O2N4 képletre: számított: C % = 56,38, H % = 3,73, N h = 13,84; talált: C % = 56,37, H % = 3,68, N % = 13,40.

Magmágneses rezonancia spektrum (CDCl-j) (Γ p.p.m.:

4,00	(1H,	dublett,	J = 12	Hz)
4,31	(1H,	dublett,	J = 12	Hz)
4,48	(1H,	dublett,	J = 15	Hz)
4,68	(1H,	dublett,	J = 15	Hz)

5,0-5,3 (2H, multiplett),

6,5-7,5 (3H, multiplett),

7,40	(4H,	szingulett),
7,82	(1H,	szingulett),
8,03	(1H,	szingulett).

Az előzőekben ismertetett módon előállított vegyületből 108 mg-ot feloldunk etil-acetátban, majd a kapott

oldathoz 25 mg oxálsavat adunk. Az így kapott keveréket ezután csökkentett nyomáson bepároljuk, amikor 107 mg mennyiségben a cím szerinti vegyület 150-155 °C olvadás pontú oxalátsóját kapjuk.

33. példa

3-(2,4-diklór-benzoil)-5-(2,4-difluor-fenil)-5-/(lH-l,2₁4-triazol-l-il)-metil/-oxazolidin és oxalátsőja

Jeges hűtés közben 138 mg (0,52 mmól), a 31. példában ismertetett módon előállított 5-(2,4-difluor-fenil)-5-/(1H-1,2,4-triazol-l-il)-metil/-oxazolidin 2 ml piridinnel készült oldatához hozzáadunk 150 mg (0,72 mmól) 2,4-diklór-benzoil-kloridot, majd az így kapott reakcióelegyet

- 130 • ·· ·· ·· ···· ······· · • ·· · ··· · • · · · · · · ·· · ·· ···· · · ·

ugyanezen a hőmérsékleten 30 percen át keverjük.

Ezután a reakcióelegyhez 1 ml etanolt adunk, majd szobahőmérsékleten 10 percen át keverjük. Ezt követően az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a maradékot etil-acetát és vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat között megosztjuk. A szerves fázist telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot preparatív vékonyrétegkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, futtatószerként etil-acetátot használva. így 98 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk olaj’ formájában.

Magmágneses rezonancia spektrum (CDCip á p . p .m. :

3,76 (2 · 0,5 H, szingulett),

3,9-4,4 (2 · 0,5H, multiplett),

4.5- 4,7 (2H, multiplett),

4,82 (2 · 0,5H, szingulett),

5,31 (2 · 0,5H, szingulett),

6.6- 7,6 (6H, multiplett),

7,86 (1H, szingulett),

8,04 (0,5H, szingulett),

8,09 (0,5H, szingulett).

Az előzőekben ismertetett módon előállított ve gyületekből 98 mg-ot feloldunk éti1-acetátban, majd a kapott oldathoz 23 mg oxálsavat adunk. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. így 96 mg mennyiségben a cím szerinti vegyület oxalátsóját kapjuk hab formájában.

- 131 ···· • ·· ·· ·· ······· · • ·· · ··· · • · · · · · · ·· · ·· ···· ·· ·

34. példa (4R*, 5R*)-5-(2,4-diklór-fenil)-4-metil-5-/(lH-l, 2,4-triazol-l-il)-metil/-oxazolidin

4,00 g (13,3 mmól), a 3. példában ismertetett módon előállított (2R*, 3R*)-3-amino-2-(2,4-diklór-fenil ) -l-(1H-1,2,4-triazol-l-il)-2-butanol és 400 mg (13,3 mmól) paraformaldehid 400 ml benzollal készült keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával 3 órán át forraljuk, majd ezt követően az oldószert csökkentett nyomásosn ledesztilláljuk. így 4,16 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk olaj formájában.

35. példa (4R* , 58*)-3-(4-Κ10Γ-Ρ6πζοί1)-5-(2,4-0ί^0Γ-Ϊ6ηί1)-4-ΓΠ6ϋ1-5-/(1H-1,2,4-triazol-l-il)-metil/-oxazolidin és oxalátsója

Jeges hűtés és keverés közben 420 mg (1,34 mmól), a 34. példában ismertetett módon előállított (4R , 5R )-5-(2,4-diklór-fenil)-4-meti1-5-/(1H-1,2,4-triazol-l-il)-metil/-oxazolidin 10 ml piridinnel készült oldatához hozzáadunk 350 mg (2,00 mmól) 4-klór-benzoil-kloridot, majd 1 óra elteltével 0,8 ml metanolt adagolunk a reakcióelegyhez. Ezután 10 percen át keverést végzünk, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékhoz híg vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk, majd az ekkor kapott keveréket etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, • · · · ·♦ ·«*«

·· • ··· • · · ···· ··

- 132

eluálószerként benzol és etil-acetát 6 : 1 és 1 : 1 térfogatarányú elegyeivel gradiens-eluálást végezve. így a cím szerinti vegyületet kapjuk kristályok formájában. Ezeket azután etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítjuk, amikor 360 mg mennyiségben egy olyan tiszta mintát kapunk, amelynek olvadáspontja 166-167 °C. Infravörös abszorpciós spektrum (CHCl-j)^_max cm^-’'':

Magmágneses rezonancia spektrum (CDCl^)O p.p.m.:

1,03	(3H,	dublett,	3 = 6,	5 Hz),
4,50	(1H,	dublett,	3 = 16	Hz) ,
4,95	(1H,	dublett,	3 = 16	Hz) ,
5,25	(3H,	széles),

7,0-7,7 (9H, multiplett).

Az előzőekben ismertetett módon előállított amid-vegyületből 150 mg és 35 mg oxálsav etil-acetáttal

készült oldatát csökkentett nyomáson bepároljuk. így 157 mg mennyiségben a cím szerinti vegyület 138-140 °C olva dáspontú oxalátsóját kapjuk.

36. példa (4R,5R)-5-(2,4-diklór-fenil)-4-metil-5-/(lH-l,2,4-triazol-l-il)-metil/-oxazolidin

A 34. példában ismertetett módszerhez hasonló módon 420 mg mennyiségben a cím szerinti vegyület állítható elő olaj formájában 400 mg, a 9. példában ismertetett módon előállított (2R, 3R)-3-amino-2-(2,4-diklór-fenil)-l-(lH-1,2,4-triazol-l-il)-2-butanolból /(-)-enantiomer/ és 40 mg

- 133 • · ···· paraformaldehidből.

37. példa (4R, 5R)-3-(4-klór-benzoil)-5-(2,4-diklőr-fenil)-4-metil-5-/(1H-1,2,4-triazol-l-il)-metil/-oxazolidin és oxalátsója

A 35. példában ismertetett módszert megismételjük, azzal a különbséggel, hogy kiindulási anyagként 420 mg, a 36. példában ismertetett módon előállított (4R, 5R)-5-(2,4-diklór-fenil)-4-metil-5-/(lH-l,2,4-triazol-l-il)-metil/-oxazol.idint /(-)- enantiomer/ és 350 mg 4-klór-benzoil-kloridot használunk. így 370 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk olyan olaj formájában, amelynek fajlagos forgatóképessége /alfa/^ = +5,42° (c = 1,07, CHC1₃).

Az előzőekben ismertetett módon előállított, optikailag aktív amidből 205 mg-ot összekeverünk 41 mg oxálsavval etil-acetátban, amikor 150 mg mennyiségben a cím szerinti vegyület 122-126 °C olvadásponté oxalátsóját kapjuk.

38. példa (4R*, 5R*)-5-(2,4-difluor-fenil)-4-meti1-5-/(1H-1,2,4-triazol-l-il)-metil/-oxazolidin

A 34. példában ismertetett módszerhez hasonló módon 1,10 g mennyiségben állítható elő a cím szerinti vegyület olaj formájában 1,00 g, a 3. példában ismertetett módszerhez hasonló módon előállítható (2R*, 3R*)-3-amino-2-(2,4-difluor-fenil)-l-(lH-l,2,4-triazol-l-il)-2-butanol• ·· · · ·· · · ♦· • ••••49 « • ·· · ··· » • · · · · · · ··· ·· ···· ·· ·

134 ból és 0,13 g paraformaldehidből.

39. példa (4R* , 5R*)-3-(4-klőr-benzoil)-5-(2,4-difluor-fenil)-4-metil-5-/lH-l,2,4-triazol-l-il)-metil/-oxazolidin és oxalátsója °C-on keverés közben 155 mg (0,55 mmól), a 38. példában ismertetett módon előállított (4R*, 5R*)-5-(2,4-difluor-fenil)-4-metil-5-/(lH-l,2,4-triazol-l-il)-metil/-oxazolidin 2 ml piridinnel készült oldatához hozzáadunk 144 mg (0,82 mmól) 4-klór-benzoil-kloridot, majd az így kapott reakcióelegyet a 35. példában ismertetett módon kezeljük, nyers terméket kapva. Ezt azután szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként hexán és etil-acetát 1 : 3 térfogatarányú elegyét használva. így 204 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk olaj formájában.

Infravörös abszorpciós spektrum (CHCl^)7_max cm'^: 1638.

Magmágneses rezonancia spektrum (CDCl-j) p.p.m.:

1,01 (3H, dublett, 0 = 7 Hz),

4,55 (2H, szingulett),

4,8-5,5 (3H, multiplett),

6,6-8,0 (9H, multiplett).

Az előzőekben ismertetett módon előállított amid-vegyületből 150 mg etil-acetáttal készült oldatához 40 mg oxálsavat adunk, majd az így kapott keveréket lehűtjük. A kivált csapadékot szűréssel elkülönítjük. így 158 mg mennyi- 135 • ·· ·· ·· ·«·· ······ · • ·« ···· · « · · · · · · ··· ·· ·*·· ·« · ségben a cím szerinti vegyület 161-164 °C olvadáspontú oxalátsóját kapjuk.

40. példa (4R*, 5R*)-5~(2,4-difluor-fenil)-4-metil-3-(pentafluor-benzoil)-5-/(lH-l,2,4-triazol-l-il)-metil/-oxazolidin és oxalátsőja °C-on keverés közben 200 mg (0,71 mmól), a

X X

38. példában ismertetett módon előállított (4R , 5R )-5-(2,4-difluor-fenil)-4-metil-5-/(lH-l,2,4-triazol-l-il)-metil/-oxazolidin 2,5 ml piridinnel készült oldatához hozzáadunk 245 mg (1,06 mmól) pentafluor-benzoil-kloridot, majd az így kapott reakcióelegyet 1 órán át állni hagyjuk. Ezt követően 0,5 ml metanolt adagolunk, majd a reakcióelegyet 0 °C-on 10 percen át állni hagyjuk. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a maradékot etil-acetátban feloldjuk. Az így kapott oldatot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk szilikagélen, eluálószerként benzol és etil-acetát 3 : 1 térfogatarányú elegyét használva. így 291 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kap juk olaj formájában.

Magmágneses rezonancia spektrum (CDC1ép.p.m . :

0,92 (1,5 H, dublett, 3 = 7 Hz),

1,11 (1,5H, dublett, 3=7 Hz),

4,2 (0,5H, multiplett),

4,60 (2H, szingulett),

136 ·· ·· ·· ·«·· • · · · · · ·· · ··· · • · · · β ·

5,0 (0,5Η, multiplett),

5,14 (1Η, szingulett),

5,45 (0,5H, dublett, 3 = 6 Hz),

5,75 (0,5H, dublett, 3 = 6 Hz),

6,6-7,5 C3H, multiplett),

7,62 (0,5H,

7,68 (0,5H,

7,71 (0,5H,

7,77 (0,5H, szingulett), szingulett), szingulett), szingulett).

Az előzőekben ismertetett módon előállított amid-vegyületből 200 mg etil-acetáttal készült oldatához 50 mg oxálsavat adunk, majd az így kapott elegyet lehűtjük. A kivált csapadékot szűréssel elkülönítjük. így 225 mg mennyiségben a cím szerinti vegyület 140 °C olvadáspontú (bomlik) oxalátsóját kapjuk.

41. példa (4R*, 5R*)-5-(2,4-difluor-fenil)-4-metil-5-/(lH-l,2,4-triazol-l-il)-metil/-3-/4-(trifl uor-met.il·)-be nzoil/-oxazolidin és oxalátsója °C-on keverés közben 185 mg (0,66 mmól), a

38. példában ismertetett módon előállított (4R*, 5R*)-5-(2,4-difluor-fenil)-4-metil-5-/(lH-l,2,4-triazol-l-il)-metil/-oxazolidin 2,5 ml piridinnel készült oldatához hozzáadunk 206 mg (0,99 mmól) 4-(trifluor-metil)-benzoil-kloridot, majd az így kapott reakcióelegyet a 40. példában ismertetett módon kezeljük, nyers terméket kapva.

Ezt azután szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk,

- 137 • «· ·· ·· ···· ···<···· · • ·· · ··· · • · · « * « · ··· 4· ··*· ·· · eluálószerként benzol és etil-acetát 3 : 1 térfogatarányú elegyét használva. így 245 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk olaj formájában. Infravörös abszorpciós spektrum (CHCl^)? _χ cm’^: 1645.

Magmágneses rezonancia spektrum (CDCl-j)á p.p.m.:

1,01 (3H, dublett, 0=6 Hz),

4,55 (2H, szingulett),

4,9-5,5 (3H, multiplett),

6.6- 7,6 (3H, multiplett),

7.6- 7,9 (6H, multiplett).

Az előzőekben ismertetett módon előállított

amid-vegyületből 220 mg etil-acetáttal készült oldatához hozzáadunk 50 mg oxálsavat, majd a kapott keveréket lehűtjük. A kivált csapadékot szűréssel elkülönítjük. így 242 mg mennyiségben a cím szerinti vegyület 176-179 °C olvadáspontú oxalátsóját kapjuk.

42. példa (2R*, 3R^x)-3-(4-klór-benzoil-oxi)-2-(2,4-diklór-fenil)-l-(lH-l,2,4-triazol-l-il)-2-butanol

Jeges hűtés közben 164 mg (0,54 mmól) (2R^X, 3R^X)-2-(2,4-diklór-fenil)-l-(lH-l,2,4-triazol-l-il)-2,3-butándiol /a korábbiakban többször említett, 1986-ban Osakában megrendezett 8th Symposium on Medicinái Chemistry kivonatainak 9. oldalán ismertetett módon állítható elő/ 4 ml piridinnel készült szuszpenziójához hozzáadunk 118 mg (0,67 mmól) 4-klór-benzoil-kloridot, majd az így kapott reakció• · · ·

- 138 ··· ·· · · · ·

elegyet szobahőmérsékleten 40 percen át keverjük.

Ezalatt az idő alatt a kiindulási anyag fokozatosan feloldódik, oldatot képezve. Az oldószert ezután csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a maradékot megosztjuk etil-acetát és vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat között. A szerves fázist telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítjuk. így 207 mg mennyiségben a 214-215 °C olvadásponté cím szerinti vegyületet kapjuk.

Infravörös abszorpciós spektrum (CHC1-,)V cm'^:

max

3400, 1715, 1502, 1270.

Magmágneses rezonancia spektrum (CDCl-j)^ p.p.m.:

1,13	(3H,	dublett, J = 7	Hz),
4,54	(1H,	dublett, 3 = 15	Hz),
5,51	(1H,	dublett, 3 = 15	Hz),
6,27	(1H,	kvartett, J - 7	Hz),

7,0-8,2 (9H, multiplett).

43. példa (2R*, 35*)-2-(2,4-diklór-fenil)-3-metil-2-/(lH-l,2,4-triazol-l-iD-metilZ-oxirán

535 mg (12,3 mmól) nátrium-hidridet (55 tömeg%-os ásványolajos szuszpenzió formájában kerül felhasználásra) vízmentes hexánnal mosunk, majd 6 ml dimetil-formamidban szuszpendálunk. A szuszpenziót ezután jeges fürdőben lehűtjük, majd keverés közben cseppenként hozzáadjuk 4,77 g (12,5 mmól), az 1. példában ismertetett módon • ·· · ·· · •·· · · ···· ·· ·

139 előállított (2R*, 3R*)-2-(2,4-diklór-fenil)-3-(metán-szulfonil-oxi)-l-(lH-l,2,4-triazol-l-il)-2-butanol ml dimetil-formamiddal készült oldatát. A reakció elegyet ezután ugyanezen a hőmérsékleten 30 percen át keverjük, majd 300 ml jeges vízbe öntjük és benzollal extraháljuk. A szerves extraktumot telített vizes nátrium-

-klorid-oldattal mossuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. így 3,50 g mennyiségben a cím szerinti vegyü letet kapjuk olaj formájában.

Magmágneses rezonancia spektrum (CDCl-j)p.p.m.:

1,63	(3H,	dublett, 0 =	6	Hz) ,
3,18	(1H,	kvartett, J	= 6	Hz) ,
4,37	(1H,	dublett, J =	15	Hz) ,
4,99	(1H,	dublett, J =	15	Hz) ,
6,90	(1H,	dublett, J =	8	Hz) ,
7,11	(1H,	kettős dublett,	J =
7,38	(1H,	dublett, J =	2	Hz),
7,83	(1H,	szingulett) ,
7,99	(1H,	szingulett).

44. példa (2R* , 3R*)-2-(2,4-dik1őr-fenil)-3-(4-metoxi-benzil-tio)

-l-(lH-l,2,4-triazol-l-il)-2-butanol

1,09 g nátrium-hidridet (55 tömeg%-os ásványolajos szuszpenzió formájában kerül felhasználásra) víz mentes hexánnal mosunk, majd 31 ml dimetil-formamidban szuszpendálunk és jeges fürdőben lehűtünk. A szuszpenzióhoz ezután cseppenként hozzáadunk 4,86 g (31,5 mmól) 4• · · · ·· ··· ·· ···· ··

140

-metoxi-alfa-toluol-tiolt, majd az így kapott reakcióelegyet jeges hűtés közben 7 percen át keverjük és ezután szobahőmérsékleten 20 percen át keverést végzünk. Ezt követően a reakcióelegyhez hozzáadjuk 3,53 g (12,6 mmól), a 43. példában ismertetett módon előállítható (2R* 3R*)-2-(2,4-diklór-fenil)-3-metil-2-/(1H-1,2,4-triazol-l-il)-metil/-oxirán 26 ml dimetil-formamiddal készült oldatát. Ezt követően a reakcióelegyet 60 °C-on 45 percen át keverjük, majd szobahőmérsékletre visszahűlni hagyjuk. Ezután beleöntjük 340 ml jeges vízbe, majd az így kapott elegyet benzollal extraháljuk. A szerves extraktumot vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott nyers terméket 75 g szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, etil-acetát és hexán 3 : 7 és 1 : 1 közötti tértogatarányű elegyeivel gradiens-eluálást végezve.

így

4,10 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk olaj formájában.

Infravörös abszorpciós spektrum (folyékony film)7 ^J ' max

3400, 1615, 1586, 1517.

Magmágneses rezonancia spektrum (CDCipS

p.p.m.:

1,03	(3H,
3,64	(1H,
3,82	(5H,
4,85	(1H,
4,94	(2H,
6,90	(2H,
7,05	(1H,

dublett, J = 7 Hz), szingulett) , szingulett), szingulett), dublett, 3 = 9 Hz), kvartett, 3 = 7 Hz), kettős dublett, 3 = 9 és 2 Hz), • · • ·· ·

- 141 • · · · · · · • · · · · · · ··· ·· ··♦· ·· *

7,23	(1H,	dublett,	3 = 2	Hz),
7,33	(2H,	dublett,	J = 9	Hz),
7,49	(1H,	dublett,	J = 9	Hz),
7,72	(2H,	szingulett).

45. példa (2R*, 3R^H)-2-(2,4-diklór-fenil)-3-merkapto-l-(lH-l,2,4-triazol-l-il)-2-butanol

2,19 g (5,00 mmól), a 44. példában ismertetett módon előállítható (2R*, 3R*)-2-(2,4-diklór-fenil)-3-(4-metoxi-benzil-tio)-l-(lH-l,2,4-triazol-l-il)-2-butanol, 5,4 g anizol, 28,5 g trifluor-ecetsav és 1,65 g trifluor

-metán-szulfonsav keverékét szobahőmérsékleten 17 percen át keverjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot híg vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal hí-

gítjuk, majd etil-acetáttal extrahálást végzünk. A szerves extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. így 2,67 g mennyiségben olyan olajos keveréket kapunk, amely a cím szerinti vegyületet tartalmazza.

46. példa (2R*, 3R* )-2-(2,4-diklőr-feni1)-l-(1H-1,2,4-triazol-l-il)-3-/4-(trifluor-metil)-benzoil-tio/-2-butanol

Jeges hűtés és keverés közben a 45. példában előállított, (2R^X, 3R*)-2-(2,4-diklór-fenil)-3-merkapto-l-(1H-1,2,4-triazol-l-il)-2-butanolt tartalmazó keverékből 2,67 g (ami az említett vegyületből 5,0 mmólnak felel meg) 26 ml piridinnel készült oldatához hozzáadunk 1,40 g (6,7 • * ·· ·· · · · ·

- 142 • ·· ···· · • · · · · · · ··· ·· ···· ·· ·

mmól) 4-(trifluor-metil)-benzoil-kloridot, majd az így kapott reakcióelegyet ugyanezen a hőmérsékleten 30 percen át és ezután szobahőmérsékleten 50 percen át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet jéggel lehűtjük, majd 2,5 ml metanolt adunk hozzá és 10 percen át keverjük. Ezután a reakcióelegyből az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a maradékot híg vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal összekeverjük és etil-acetáttal extrahálást végzünk. A szerves extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kristályos maradékot metanolból átkristályosítjuk. így 0,85 g mennyiségben a 161-164 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk. Infravörös abszorpciós spektrum (CHCl-j) I? _mgx cm^: 3350, 1650.

Magmágneses rezonancia spektrum (CDCl-j) $ p.p .m. ;

1,18	(3H,	dublett,	0 =	7	Hz) ,
4,67	(1H,	dublett,	0 =	14	Hz) ,
5,15	(1H,	kvartett	, J	= 7	Hz) ,
5,4	(1H,	széles),
5,60	(1H,	dublett,	J =	14	Hz) ,
7,12	(1H,	kettős dublett,	3 = 8 és 2 Hz),
7,40	(1H,	dublett,	0 =	2	Hz) ,
7,58	(1H,	dublett,	J =	8	Hz) ,
7,78	(2H,	dublett,	J =	8	Hz) ,
7,87	(2H,	szingulett),

8,2 (2H, dublett, J = 8 Hz).

• ·· «

- 143 -

47. példa (2R*, 3R*)-2-(2,4-difluor-fenil)-3-(metán-szulfonil-oxi)-l-(lH-l,2,4-triazol-l-il)-2-butanol °C-on keverés közben 15,0 g (55,7 mmól), a korábbiakban már többször említett módon előállítható (2R^X, 3R*)-2-(2,4-difluor-fenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-il)-2,3-butándiol 350 ml piridinnel készült oldatához 3 perc leforgása alatt 8,0 g (70 mmól) metán-szulfonil-kloridot adunk, majd az így kapott reakcióelegyet ugyanezen a hőmérsékleten 1,5 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyből a piridint csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a maradékot híg vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal összekeverjük, és ezután dietil-éterrel extrahálást vég zünk. Az extraktumot szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. így 18,0 g mennyiségben a 122-125 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.

Infravörös abszorpciós spektrum (CHC1J9 cm ' max

3400, 1620, 1500.

Magmágneses rezonancia

1,27 (3H, dublett, 3 =

3,09 (3H, szingulett),

4,70 (1H, dublett, 3 = 14 Hz),

5,03 (1H, széles dublett, J = 14 Hz),

5,35 (1H, kvartett, 3 = 6,5 Hz), spektrum (CDCl^ )dp.p.m.:

6,5 Hz),

6,5-7,6 (3H, multiplett),

7,80 (1H, szingulett),

7,96 (1H, szingulett).

- 144 • ·· ·· · · · · ·· ··«···· · • ·· · ··· · • · · · · · · ··· ·· ···· ·· *

48. példa (2R*, 3R*)-2-(2,4-difluor-fenil)-3-(4-metoxi-benzil-tio)-l-(lH-l,2,4-triazol-l-il)-2-butanol

985 mg (22,6 mmól) nátrium-hidridet (55 tömegVos ásványolajos szuszpenzió formájában kerül felhasználásra) vízmentes hexánnal mosunk, majd 20 ml dimetil-formamidban szuszpendálunk. A szuszpenzióhoz jeges hűtés közben hozzáadunk 2,72 g (17,6 mmól) 4-metoxi-alfa-toluol-tiolt, majd az így kapott keveréket ugyanezen a hőmérsékleten 5 percen át és ezután szobahőmérsékleten 15 percen át keverjük. Ezt követően hozzáadjuk 2,45 g (7,05 mmól), a 47. példában ismertetett módon előállítható (2R*, 3R*)-2-(2,4-difluor-fenil)-3-(metán-szulfonil-oxi)-l-(lH-l,2,4-triazol-1-il)-2-butanol 25 ml dimetil-formamiddal készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyet 200 ml jeges vízbe öntjük, majd benzollal extrahálást végzünk. A szerves extraktumot jeges vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott maradékot 40 g szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és hexán 2 : 3 térfogatarányú elegyét használva. így 1,75 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk olaj formájában.

Infravörös abszorpciós spektrum (CHCip _mgx cm^-^:

3420, 1612, 1510, 1500.

Magmágneses rezonancia spektrum (COCl-j) p.p.m.:

,1? (3H, dublett, J = 7 Hz),

- 145 • ·· ·· ·· ···· • «· · ··· · • * · · · · · •·· ·· ···· ·· ·

3,18 (1Η, kvartett, 3=7 Hz),

3,79 (5H, szingulett),

4,37 (1H, dublett, 3 = 14 Hz),

4,98 (1H, dublett, 3 = 14 Hz),

6,5-7,6 (3H, multiplett),

7,75 (2H, szingulett).

49. példa ( 2R*, 3R*)-2-(2,4-difluor~fenil)-3-merkapto-l-(lH-l,2,4-triazol-l-il)-2-butanol

3eges hűtés közben 300 mg (0,74 mmól), a 48. példában ismertetett módon előállított (2R*, 3R*)-2-(2,4-difluor-fenil)-3-(4-metoxi-benzil-tio)-l-(lH-l,2,4-triazol-l-il)-2 -butanol, 0,8 g anizol, 4,2 g trifluor-ecet-

sav és 244 mg trifluor-metán-szulfonsav keverékét 25 percen át keverjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott maradékot összekeverjük híg vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd éti1-acetáttal extrahálást vég zünk. A szerves extraktumot telített vizes nátrium-klorid

-oldattal mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. így 337 mg mennyiségben olyan olajos anyagot kapunk, amely a cím szerinti vegyületet tartalmazza.

Magmágneses rezonancia spektrum (CDC1)í p.p.m.:

1,18	(3H,	dublett	,3=7 Hz),
1,94	(1H,	kettős	dublett, 3 = 10 és 1,5 Hz),
3,46	(1H,	kettős	kvartett, 3 = 10 és 7 Hz),
4,79	(1H,	dublett	, 3 = 14 Hz),

4,8 (1H, széles),

146 • ·· 99 ······ ······· « • ·· · ··· * • « · · ··9

99 ·· ···· »·9

5,02 (1Η, dublett, 0 = 14 Hz),

6,5-7,0 (2H, multiplett),

7,1-7,6 (1H, multiplett),

7,78 (1H, szingulett),

7,80 (1H, szingulett).

50. példa (2R*, 3R*)-3-(4-klór-benzoil-tio)-2-(2,4-difluor-fenil)-l-(lH-l,2,4-triazol-l-il)-2-butanol

Jeges hűtés és keverés közben a 49. példában ismertetett módon előállított, (2R*, 3R*)-2-(2,4-difluor

-fenil)-3-merkapto-l-(lH-l,2,4-triazol-l-il)-2-butanolt tartalmazó keverékből 180 mg (0,37 mmól ilyen vegyület nek felel meg) 2 ml piridinnel készült oldatához hozzáadunk 91 mg (0,52 mmól) 4-klór-benzoil-kloridot, majd az így kapott reakcióelegyet ugyanezen a hőmérsékleten 30 per-

cen át és ezután szobahőmérsékleten szintén 30 percen át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet ismét visszahűt jük jéggel, majd 0,2 ml metanolt adunk hozzá és 10 percen át keverjük. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a maradékot híg vizes nátrium-hidro gén-karbonát-oldattal összekeverjük. Etil-acetáttal végzett extrahálás után a szerves extraktumot telített vizes nát rium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott kristályos maradékot dietil-éter és hexán 1 : 1 térfogatarányú elegyéből átkristályosítjuk. így 79 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 139-140 °C olvadáspontú kristályok alakjában.

<

147

Infravörös abszorpciós spektrum (KBr)0 cm • m a x

3400, 1667.

Magmágneses rezonancia spektrum (CDCl-j) í p . p . m. :

1,19 (3H, dublett, 3

Hz),

4,60 (1H, széles kvartett, 3=7 Hz),

4,69 (1H, dublett,

J = 15 Hz),

5,04 (1H, dublett, = 15 Hz),

5,20 (1H, dublett, = 1,5 Hz),

6,6-7,1 (2H, multiplett),

7,2-7,7 (1H, multiplett),

7,47 (2H, dublett, 3=9 Hz),

7,80 (2H, szingulett),

8,01 (2H, dublett, 3 = 9 Hz).

51-54. példák

Az 50. példában ismertetett módszerhez hasonló

módon az ezután következő 4. táblázatban felsorolt vegyületek (racemátok) állíthatók elő úgy, hogy a 49. példában ismertetett módon előállított (2R*, 3R*)-2-(2,4-difluor-fenil)-3-merkapto-l-(lH-l,2,4-triazol-l-il)-2-butanolt különböző szubsztituált benzoil-klorid-származékok kal vagy szubsztituált cinnamoil-klorid-származékokkal reagáltatjuk. Az előállított vegyületeket az előzőekben ismertetett 1. táblázatban hozzájuk rendelt számokkal azonosítjuk .

• ·

- 148 4. táblázat

Példa sorszáma	Vegyület száma	Sztereokémia	/ 1 o . p. (
51	1-114	(2R^X,	3R^X)	118,5-120
52	1-115	(2R*,	3R^X)	110-113
53	1-116	(2R^X,	3R^X)	113-114,5
54	1-117	(2R^X,	3R^X)	143-144

55. példa (2R^X, 3R^x)-2-(2,4-difluor-fenil)-l-(lH-l,2,4-triazol-l-il)-3-/4-(trifluor-metil)-cinnamoil-amino/-2-butanol

200 mg (0,75 mmól)_? a 3. példában ismertetett módK X szerhez hasonló módon előállítható (2R , 3R )-3-amino-2-(2,4-difluor-fenil)-l-(lH-l,2,4-triazol-l-il)-2-butanol 2 ml piridinnel készült szuszpenziójához hozzáadunk 242 mg (1,12 mmól) 4-(trifluor-metil)-cinnamoil-kloridot, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 30 percen át forraljuk. Ezt követően a reakcióelegyet lehűtjük, majd 0,2 ml metanolt adunk hozzá és 15 percen át keverjük. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a kapott maradékot híg vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal összekeverjük. Éti1-acetáttal végzett extrahálás után az extraktumot bepároljuk, majd a maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként hexán és etil-acetát 1 : 5 térfogatarányű elegyét használva. így a cím szerinti vegyületet kapjuk

149 kristályok formájában. Etil-acetát és hexán elegyéből végzett átkristályosítás után 260 mg mennyiségben olyan tisztított mintát kaphatunk, amelynek olvadáspontja 166-167 °C.

Infravörös abszorpciós spektrum (KBr)^ _mgx cm^-1:

3300, 1760, 1617.

Magmágneses rezonancia spektrum (C0C1

1,00 (3H, dublett, 0 = 7 Hz),

4,51 (1H, dublett, 0 = 14 Hz),

5,0 (1H, multiplett),

5,39 (1H, széles szingulett),

6.64 (1H, dublett, 0 = 16 Hz),

6,4-7,1 (3H, multiplett),

7,2-7,4 (1H, multiplett),

7.65 (4H, szingulett),

7,77 (1H, dublett, J = 16 Hz),

7,84 (2H, szingulett).

56. és 57. példák

Az 55. példában ismertetett módszerhez hasonló módon a következő 5. táblázatban felsorolt vegyületek (racemátok) állíthatók elő úgy, hogy a 3. példában ismertetett módszerhez hasonló módon előállítható (2R , 3R )-3-amino-2-(2,4-difluor-fenil)-l-(lH-l,2,4-triazol-l-il)-2-butanolt 3-(trifluor-metil)-cinnamoil-kloriddal vagy 4-klór-cinnamoil-kloriddal reagáltatjuk. Az így előállított vegyületeket a korábbi 1. táblázatban hozzájuk rendelt számokkal azonosítjuk.

• · ·

150

5. táblázat

Példa Vegyület száma száma

Sztereokémia

o.p. (°C)

1-213

1-107 (2R^X, 3R^X) (2R*, 3R*)

171

204-206

58. példa (2R*, 3R*)-2-(2,4-difluor-fenil)-3-(metil-amino)-l-(l,2,4-triazol-l-il)-2-butanol

8,4 ml tetrahidrofuránban 127 mg (3,36 mmól) lítium-alumínium-hidridet szuszpendálunk, majd a szuszpenzióhoz jeges hűtés és keverés közben cseppenként hozzáadjuk 941 mg (3,36 mmól), a 38. példában ismertetett módon előállított (4R*,5R*)-5-(2,4-difluor-fenil)-4-metil-5-/(1H-1,2,4-triazol-l-il)-metil/-oxazolidin 16,8 ml tetrahidrof uránnal készült oldatát. Ezt követően a reakcióelegyet ugyanezen a hőmérsékleten 30 percen át keverjük, majd hoz záadunk 0,51 ml IN vizes nátrium-hidroxid-oldatot. Ezután további 1 órán át keverést végzünk, majd a reakcióelegyet átszűrjük Celite márkanevű szűrőanyagon. A szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, amikor 868 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk. Etil-acetát és hexán eletiszta minta kapgyéből végzett átkristályosítással olyan ható, amelynek olvadáspontja 141-145 °C. Infravörös abszorpciós spektrum (KBr)Y • Illa X

-1 cm

3210, 1610, 1580, 1499.

• · · ·

- 151 -

Magmágneses rezonancia spektrum (CDCl-j) o p. p. m. :

0,90	(3H,	kettős . dublett, J	= 7 és 2 Hz),
2,48	(3H,	szingulett),
2,96	(1H,	négyes dublett, J =	7 és 2 Hz),
4,80	(2H,	szingulett),

6,55-7,1 (2H, multiplett),

7,1-77, (1H, multiplett),

7,77 (1H, szingulett),

7,96 (1H, szingulett).

59. példa (2R*, 3R*)-2-(2,4-difluor-fenil)-3-[N-metil-N-/4-(trifluor-metil)-benzoil/-amino)-l-(lH-l,2,4-triazol-l-il)-2-butanol

428 mg (1,50 mmól), az 58. példában ismertetett módon előállított (2R*, 3R*)-2-(2,4-difluor-fenil)-3-(me til-amino)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-il)-2-butanol 8 ml piri dinnel készült oldatához hozzáadunk 450 mg (2,16 mmól)

4-(trifluor-metil)-benzoil-kloridot, majd az így kapott keveréket szobahőmérsékleten 20 órán át keverjük. Ezt kö vetően a keveréket jégben lehűtjük, máj 0,5 ml metanolt adunk hozzá. Az így kapott reakcióelegyet 15 percen át keverjük, majd csökkentett nyomáson az oldószert eltávolítjuk. A maradékot összekeverjük híg vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd etil-acetáttal extrahálást végzünk. A szerves extraktumot szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot dietil-éterből átkristályosítjuk. így 380 mg mennyiségben a 144-146 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.

·· · • · ·

- 152 -

Infravörös abszorpciós spektrum (KBr)y_max ^{cm :}

3110, 1638, 1610.

60. és 61. példák

Az 59. példában ismertetett módszerhez hasonló módon a következő 6. táblázatban felsorolt vegyületek (racemátok) állíthatók elő úgy, hogy az 58. példában ismertetett módon előállított (2R*, 3R*)-2-(2,4-difluor-fenil)-3-(metil-amino)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-il)-2-butanolt 2-fluor-4-(trifluor-metil)-benzoil-kloriddal vagy 4-klór-cinnamoil-kloriddal reagáltatjuk. A vegyületeket a korábbi 1. táblázatban hozzájuk rendelt számokkal azonosítjuk .

6. táblázat

Példa száma	Vegyület száma	Sztereokémia	o.p. (°C)
60	1-127	(2R, 3R)	157-159
61	1-128	(2R^X, 3R^x)	169-171

62. példa (2R* , 3R^x)-2-(4-klór-fenil)-3-(metán-szulfonil-oxi)-l-(lH-l,2,4-triazol-l-il)-2-butanol

Jeges hűtés és keverés közben 2,00 g (7,49 mmól) (2R^X, 3R*)-2-(4-klór-fenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-il)-2,3-butándiol (előállítható a korábban többször említett, 1986ban Osakában megtartott 8th Symposium on Medicina! Chemistry • ·

- 153 ··· ·· ····

kivonatainak 9. oldalán ismertetett módon előállított (2R*, 3R*)-2-(2,4-diklór-fenil)-l-(lH-l,2,4-triazol-l-il)-2,3-butándiolhoz hasonló módon/ 45 ml piridinnel készült oldatához hozzáadunk 1,11 g (9,73 mmól) metán-szulfonil-kloridot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegedni hagyjuk. Ezután egy órán át keverjük, majd a piridint csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot híg vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal összekeverjük, majd dietil-éterrel kétszer extraháljuk. Az egyesített extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd a dietil-étert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott nyers terméket szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és hexán 2 : 1 térfogatarányú elegyét használva. így 2,05 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk olaj formájában.

Magmágneses rezonancia spektrum (CDCl-j) $ p.p.m.:

1,27 (3H, dublett, J = 7 Hz),

3,03 (3H, szingulett),

4,70 (2H, szingulett),

5,11 (1H, kvartett, 3 = 7 Hz),

5,6 (1H, széles),

7,29 (4H, szingulett),

7,76 (1H, szingulett),

7,84 (1H, szingulett).

63. példa (2R*, 3R^X)-3-azido-2-(4-klór-feni1)-1-(1H-1,2,4-triazol-1- 154 ·· · · · · · • ·· · · ·· • · · · · · ··· ·· ···· · ·

-il)-2-butanol és oxalátsója

2,05 g (5,94 mmól), a 62. példában ismertetett módon előállított (2R*, 3R*)-2-(4-klór-fenil)-3-(metán-szulfonil-oxi)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-il)-2-butanol 30 ml dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 1,95 g (30 mmól) nátrium-azidot és 380 mg (7,13 mmól) ammónium-kloridot, majd az így kapott reakcióelegyet 100 °C-on órán át keverjük. Ezt követően az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a maradékhoz benzolt adunk. Az így kapott oldatot vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. Etil-acetát és hexán : 1 térfogatarányú elegyével végzett eluáláskor kapott frakciókból 1,52 g mennyiségben a cím szerinti vegyület különíthető el. Benzol és hexán elegyéből végzett átkristályosítás után 103,5-104 °C olvadáspontú kristályokat kapunk.

Magmágneses rezonancia spektrum (CDCl-j) p.p.m. :

1,11	(3H,	dublett, J =	7	Hz),
3,68	(1H,	kvartett, J	= 7	Hz),
4,50	(1H,	dublett, J =	14	Hz),
4,71	(1H,	dublett, J =	14	Hz) ,
5,10	(1H,	szingulett),
7,35	(4H,	szingulett),
7,72	(1H,	szingulett),
7,74	(1H,	szingulett).
		A cím szerinti	vegyület oxalátsója úgy állítható

elő, ha a cím szerinti vegyület etil-acetáttal készült

- 155 • · • ··· • · · · · • · · • · · · · · ··· · · ···· ··

oldatához mólekvivalensnyi oxálsavat adunk. Olvadáspontja 153-155 °C.

64. példa (2R*, 3R*)-3-amino-2-(4-klór-fenil)-l-(lH-l,2,4-triazol-l-il)-2-butanol

Hidrogéngáz-atmoszférában 1,52 g, a 63. példában ismertetett módon előállított (2R*, 3R*)-3-azido-2-(4-klór-fenil)—1—(1H—1,2,4-triazol-l-il)-2-butanol 45 ml etanollal készült oldatát 430 mg 10 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében 1 órán át keverjük, majd a reakcióelegyet Celite márkanevű szűrőanyagon átszűrjük. A szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. így 1,26 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk olaj formájában .

Magmágneses rezonancia spektrum (CDCl^) p.p.m.:

0,88 (3H, dublett, 3 = 7 Hz),

2,8-3,6 (4H, széles),

4,56	(2H,	szingulett),
7,26	(4H,	szingulett),
7,80	(1H,	szingulett),
7,94	(1H,	szingulett).
		65-70. példák
		Az 55. példában ismertetett módszerhez hasonló

módon a következő 7. táblázatban felsorolt vegyületek állíthatók elő úgy, hogy kiindulási anyagként a 3. példában ismertetett módszerhez hasonló módon előállítható (2R , 3R )-3-amino-2-(2,4-difluor-fenil)-l-(lH-l,2,4-triazol-l-il)-2-butanolt vagy a 64. példában ismertetett módon előállí• ·· .· • · · · .·· ·· ♦··· • ··

- 156 tott (2R⁵*, 3R*)-3-amino-2-( 4-klór-f enil )-l-(1H-1,2,4-triazol-l-il)-2-butanolt különböző szubsztituált benzoil-klorid-származékokkal vagy 5-klór-2-tienil-kloriddal reagáltatjuk. Az előállított vegyületeket a korábbi 1. táblázatban hozzájuk rendelt számokkal azonosítjuk.

7. táblázat

Példa száma	Vegyület száma	Sztereokémia	o.p. (°
65	1-26	(2R*,	3R*)	176-177
66	1-214	(2R*,	3R*)	105-106
67	1-32	(2R*,	3R*)	206
68	1-215	(2R*,	3R*)	191-193
69	1-20	(2R*,	3R*)	204-207
70	1-68	(2R*,	3R*)	219-220

71. példa (4R* , 5R*)-3-(4-klőr-cinnamoil)-5-(2,4-difluor-fenil)-4-metil-5-/(lH1,2,4-triazol-l-il)-metil/-oxazolidin és oxalátsőja

197 mg (0,70 mmól), a 38. példában ismertetett módon előállított (4R*, 5R*)-5-(2 ^-difluor-feniD^-metil-S-/ (1H-1,2,4-triazol-l-il)-metil/-oxazolidin 2 ml piridinnel készült oldatához hozzáadunk 202 mg (1,06 mmól) 4-klór-cinnamoil-kloridot, máj az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezt követően

- 157 0,5 ml metanolt adagolunk, majd a keverést 10 percen át folytatjuk. Ezután a piridint csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a maradékot híg vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal összekeverjük. Az így kapott elegyet etil-acetáttal extraháljuk, majd az extraktumot

bepároljuk. A kapott nyers terméket szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és hexán 5 : 1 térfogatarányú elegyét használva. így 250 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk olaj formájában.

Infravörös abszorpciós spektrum

1645, 1615.

Magmágneses rezonancia spektrum (CDCip £ p.p.m. :

1,01

4,55

4,75

5,33

5,56

(3H,	dublett,	3 = 7	Hz),
(2H,	szingulett),
(1H,	széles),
(1H,	széles dublett.	, 3 =
(1H,	dublett,	3 = 5	Hz) ,

Hz) ,

6,2-8,1 (UH, multiplett).

Ha az előzőekben ismertetett szabad-amidből

250 mg-ot feloldunk etil-acetátban, majd a kapott oldathoz hozzáadjuk 51 mg oxálsav etil-acetáttal készült oldatát és az így kapott elegyhez hexánt adunk, akkor 238 mg mennyiségben a cím szerinti vegyület 161-165 °C olvadáspontú oxalátsója állítható elő.

72. példa (4R*, 5R*)-5-(2,4-difluor-feni1)-4-meti1-5-/(1H-1,2,4158

·· • · ·· • ·· • 9 • ·

-triazol-l-il)-metil/-3-/4-(trifluor-metil)-cinnamoil/-oxazolidin °C-on keverés közben 207 mg (0,74 mmól), a

38. példában ismertetett módon előállított (4R , 5R )-5-(2,4-difluor -fenil)-4-meti1-5-/(1H-1,2,4-triazol-l-il)-metil/-oxazolidin 2 ml piridinnel készült oldatához hozzáadunk 260 mg (1,11 mmól) 4-(trifluor-metil)-cinnamoil-kloridot, majd az így kapott reakcióelegyet a 71. példában ismertetett módon kezeljük. A kapott nyers terméket szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. Az etil-acetát és benzol 5 : 1 térfogatarányú elegyével mint eluálószerrel kapott frakciókból kristályos termék különíthető el, amelyet azután etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítunk. így 206 mg mennyiségben a 168-169 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.

Infravörös abszorpciós spektrum (CHCip^ cm^: 1655, 1618.

Magmágneses rezonancia spektrum (CDCl^)£p.p.m.:

1,03 (3H, dublett, 0 = 7 Hz),

4,59 (2H, szingulett),

4,8 (1H, széles),

5,34 (1H, széles dublett, 0 = 5 Hz),

5,58 (1H, dublett, J = 5 Hz),

6,3-8,0 (UH, multiplett).

73. példa (4R*, 5R*)-5-(2,4-difluor-feni1)-4-metil-5-/(1H-1,2,4-tri azol-l-il)-metil/-3-/3-(trifluor-metil)-cinnamoil/-oxazolidin ·· · • ·*

- 159 -

A 71. példában ismertetett módon járunk el lényegében, azzal a különbséggel, hogy kiindulási anyagként 119 mg (0,43 mmól} a 38. példában ismertetett módon előállított (4R*, 5R*)-5-(2,4-difluor-fenil)-4-metil-5-/(lH-l,2,4-triazol-l-il)-metil/-oxazolidint és 150 mg (0,64 mmól) 3-(trifluor-metil)-cinnamoil-kloridot használunk. így 100 mg mennyiségben a 160-162 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.

Infravörös abszorpciós spektrum (CHC1-)') cm^-·’’:

j m a x

1655, 1616.

Magmágneses rezonancia spektrum (CDCl-j)^ p.p.m.:

1,04 (3H, dublett, 3 = 7 Hz),

4,61 (2H, szingulett),

4,8 (1H, széles) ,

5,36 (1H, széles dublett, 3=5 Hz),

5,60 (1H, dublett, 3=5 Hz),

6,3-8,0 (UH, multiplett).

74, példa (4R*, 5R^X)-5-(4-klór-fenil)-4-meti 1-5-/(1H-1,2,4-triazol-l-il)-metil/-oxazolidin

592 mg (2,22 mmól), a 64. példában ismertetett módon előállított (2R*, 3R*)-3-amino-2-(4-klór-fenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-il)-2-butanol és 81 mg (2,67 mmól) paraformaldehid 50 ml benzollal készült keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 órán át keverjük, majd ezt követően a reakcióelegyből a benzolt desztillálással eltávolítjuk. így 650 mg mennyiségben a cím szerinti vegyü160 « ·* · ·♦· • · · · · · letet kapjuk olaj formájában.

75. példa (4R*, 5R*)-5-(4-klór-fenil)-4-metil-5-/(lH-l,2,4-triazol-l-il)-metil/-3-(4-(trifluor-metil)-cinnamoil)-oxazolidin °C-on keverés közben 321 mg (1,21 mmól), a

74. példában ismertetett módon előállított (4R*, 5R*)-5-(4-klór-fenil)-4-metil-5-/(lH-l,2,4-triazol-l-il)-metil/-oxazolidin 3 ml piridinnel készült oldatához hozzáadunk 427 mg (1,82 mmól) 4-(trifluor-metil)-cinnamoil-kloridot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezután 0,5 ml metanolt adagolunk, majd a keverést 10 percen át folytatjuk. Ezt követően a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk a piridin eltávolítása céljából, majd a kapott maradékot híg vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal összekeverjük. Etil-acetáttal végzett extrahálás után az extraktumot bepároljuk, majd a kapott nyers terméket szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá. Etil-acetát és hexán 4 : 1 térfogatarányú elegyével mint eluálószerrel kapott frakciókból kristályos termék különíthető el. Ha ezt a kristályos terméket etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítjuk, akkor 310 mg mennyiségben a 180-181 °C olvadáspontú cím szerinti ve gyületet kapjuk.

Infravörös abszorpciós spektrum (CHCl^)]) cm

1651, 1611.

Magmágneses rezonancia spektrum (CDCl-j) í p . p.m. :

0,91 (3H, dublett, J - 6,5 Hz),

161

4,53 (2Η, szingulett),

4,88 (1H, kvartett, J = 6,5 Hz),

5,37 (1H, széles dublett, J = 5 Hz),

5,57 (1H, dublett, J = 5 Hz),

6,6-8,0 (12H, multiplett).

76. példa (4R*, 5R*)-5-(4-klór-fenil)-3-/2-fluor-4-(trifluor-metil)-benzoil/-4-metil-5-/(lH-l,2,4-triazol-l-il)-metil/-oxazolidin és oxalátsőja

A 71. példában ismertetett módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy kiindulási anyagként 430 mg (1,61 mmól), a 74. példában ismertetett módon előállított (4R*, 5R*)-5-(4-klór-fenil)-4-meti1-5-/(1H-1,2,4-triazol-l-il)-metil/-oxazolidint és 547 mg (2,42 mmól) 2-fluor-4-(trifluor-metil)-benzoil-kloridot használunk. így 233 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk olaj formájában. Magmágneses rezonancia spektrum (CDCl-j) p.p.m.:

0,76, 1,00 (2:3, 3H, dublett, J = 7 Hz),

4,3 (1H, multiplett),

4,59 (2H, szingulett),

4.8- 5,9 (2H, multiplett),

6.8- 7,9 (9H, multiplett),

Az előzőekben ismertetett módon előállított szabad amidből 230 mg és 45 mg oxálsav etil-acetátban végzett reagáltatása, majd hexán adagolása útján 237 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületnek megfelelő oxalátsót állíthatjuk elő 175-177 °C olvadáspontú kristályok alakjában.

·♦ « · ·· • ··* • · · ···· ··

- 162 -

78. példa (4R* , 5R*)-5-(2,4-difluor-fenil)-3-/2-fluor-4-(trifluor-metil)-benzoil/-4-metil-5-/(lH-l,2,4-triazol-l-il)-metil/-oxazolidin és oxalátsója

A 71. példában ismertetett módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy kiindulási anyagként 200 mg (0,714 mmól), a 38. példában ismertetett módon előállított (4RX, 5R*)-5-(2,4-difluor-fenil)-4-metil-5-/(lH-1,2,4-triazol-l-il)-metil/-oxazolidint és 242 mg (1,07 mmól) 2-fluor-4-(trifluor-meti1)-benzoil-kloridot hasz nálunk. így 193 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk olaj formájában.

Infravörös abszorpciós spektrum (CHC1^)9 cm'^:

1650, 1620.

Magmágneses rezonancia spektrum (CDCl-j)á' p.p.m.:

0,84, 1,10 (2 : 3, 3H, dublett, J = 7 Hz),

4,3 (1H, multiplett),

4,61, 1,67 (3 : 2, 2H, szingulett),

4,9-5,9 (2H, multiplett),

6,6-7,9 (8H, multiplett).

Ha az előzőekben ismertetett módon kapott szabad amidből 193 mg-ot és 37 mg oxálsavat feloldunk etil-acetát ban, majd a kapott oldathoz hexánt adunk, akkor 188 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületnek megfelelő oxalátsó állítható elő 167-168 °C olvadáspontű kristályok alakjá ban .

163 • · · · · ·· · ··· • · · ·· ···· ··

79. példa (35*, 4R*)-4-(2,4-difluor -fenil)-3-metil-5-(lH-l,2,4-triazol-l-il)-l,4-pentándiol és (2R*, 35*)-2-(2,4-difluor-fenil)-3-metil-l-(lH-l,2,4-triazol-l-il)-2,4-pentándiol

Keverés jeges hűtés közben 200 mg (0,72 mmól), a 60-36,468 számú japán közrebocsátási iratban ismertetett eljáráshoz hasonló módon előállítható (2R*,3S*)-2-(2,4-difluor-fenil)-3-metil-l-(lH-l,2,4-triazol-l-il)-4-pentén-2-ol 5 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához hozzáadunk 2,2 ml (4,4 mmól), tetrahidrofuránnal készült, 2 mólos borán-dimetil-szulfid komplex szuszpenziót, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegítjük és ezen a hőmérsékleten 15 percen át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet 50 °C-ra melegítjük, majd további 20 percen át keverjük, ezután pedig jéggel lehűtjük és hozzáadunk 1 ml 15 tömeg%-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot és 1 ml 30 tömeg%-os vizes hidrogén-peroxid-oldatot. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percen át, majd 50-60 °C-on 2 órán át keverjük. Ezt követően etil-acetáttal hígítást végzünk, majd a kapott elegyet telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott olajat szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, etil-acetát és hexán 5 : 1 és 10 : 1 közötti térfogatarányú elegyeivel gradiens-eluálást végezve. így a cím szerinti vegyület (2R , 3S )-2,4-pentándiol izomerjét kapjuk 30 mg mennyiségben olaj formájában. E termék magmágneses rezonancia

164

• · · · · ·· · ··· • · · * • «· ···· ·· spektrumának elemzése azt mutatja, hogy a 4-helyzetű szénatomra vonatkoztatva kétféle izomer 1 : 1 tömegarányú elegye.

A. izomer (CDCl-j) $ p.p.m. :

Magmágneses rezonancia spektrum

0,80	(3H,	kettős dublett, 3 =
1,18	(3H,	dublett, 3=6 Hz),
4,90	(2H,	szingulett),
5,97	(1H,	szingulett) ,
7,79	(1H,	szingulett),
8,05	(1H,	szingulett).

B. izomer

Magmágneses rezonancia spektrum (többek között CDCl-j)

p.p.m.:

0,76 (3H, kettős dublett, 3 = 7 és 1,5 Hz),

1,27 (3H, dublett, 3=6 Hz),

5,47 (1H, szingulett),

7,70 (1H, szingulett),

7,93 (1H, szingulett).

Etil-acetáttal, illetve 1 térfogat% metanolt tartalmazó etil-acetáttal végzett további eluálás eredmé nyeképpen 139 mg mennyiségben a cím szerinti vegyület

Μ X (3S , 4R )-1,4-pentándiol izomerjét kapjuk, amelyet etil

-acetát és hexán elegyéből átkristályosítunk, amikor 121-122 °C olvadáspontú kristályokat kapunk.

Magmágneses rezonancia spektrum (CDCl^) p.p.m.:

0,78 (3H, kettős dublett, 3 = 7 és 1 Hz), • · • · · ·

165

1,6-2,0 (2Η, multiplett),

2,4 (1H, multiplett),

3,3-4,0 (3H, multiplett),

4,62 (1H, dublett, 3 = 14 Hz),

4,93 (1H, kettős dublett, 3 = 14 és 1 Hz),

5,52 (1H, széles),

6.5- 7,0 (2H, multiplett),

7,43 (1H, hármas dublett, 3 - 9 és 7 Hz),

7,73 (1H, szingulett),

7,97 (1H, szingulett).

80. példa (2R*, 3S*)-2-(2,4-difluor-fenil)-5-(metán-szulfonil-oxi)-3-metil-l-(lH-l,2,4-triazol-l-il)-2-pentanol

-15 °C-on keverés közben 30 mg (0,1 mmól), a

79. példában ismertetett módon előállított (3S*, 4R*)-4-(2,4-difluor-fenil)-3-metil-5-(lH-l,2,4-triazol-l-il)-1,4-pentándiol 1 ml metilén-kloriddal készült oldatához hozzáadunk 25 mg (0,25 mmól) trietil-amint és 25 mg (0,22 mmól) metán-szulfonil-kloridot, majd 15 perc elteltével híg vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adagolunk.

Ezt követően etil-acetáttal extrahálást végzünk, majd az extraktumot szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk.

így 38 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk olaj formájában.

Magmágneses rezonancia spektrum (CDCl^) í p.p.m.:

0,82 (3H, kettős dublett, 3 = 6,5 és 1 Hz),

1.6- 2,6 (3H, multiplett),

- 166 3,03 (3Η, szingulett),

4,0-4,7 (2H, multiplett),

4,59 (1H, dublett, J = 14 Hz),

4,70 (1H, szingulett),

5,00 (1H, dublett, J = 14 Hz),

6,5-7,0 (2H, multiplett),

7,2-7,7 (1H, multiplett),

7,83 (1H, szingulett),

8,17 (1H, szingulett).

81. példa (2R*, 3S*)-5-azido-2-(2,4-difluor-fenil)-3-metil-l-(lH-1,2,4-triazol-l-il)-2-pentanol és oxalátsója mg (0,101 mmól), a 80. példában ismertetett módon előállított (2R*, 3S*)-2-(2,4-difluor-fenil)-5-(metán-szulfonil-oxi)-3-metil-l-(lH-l,2,4-triazol-l-il)-2-pentanol 1 ml dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 33 mg (0,51 mmól) nátrium-azidot, majd az így kapott reakcióelegyet 100 °C-on 2 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, etil-acetátot adunk hozzá és az így kapott keveréket telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. Ezt követően az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a visszamaradt olajat szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és hexán 7 : 1 térfogatarányú elegyét használva. így 13 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk olaj formájában.

Infravörös abszorpciós spektrum (CHCl^))) _mgx cnT^:

3420, 2100.

• «

- 167 Magmágneses rezonancia spektrum (CDCl^) 0 p.p.m.:

0,77 (3H, kettős dublett, J = 6,5 és 0,5 Hz),

1.5- 2,5 (3H, multiplett),

3,2-3,7 (2H, multiplett),

4,53 (1H, dublett, J = 14 Hz),

4,85 (1H, szingulett),

4,97 (1H, kettős ^Hublett, J = 14 és 1 Hz),

6.5- 7,0 (2H, multiplett),

7,79 (1H, szingulett),

7,87 (1H, szingulett).

Az előzőekben ismertetett módon előállított azid-alkoholból 13 mg-ot feloldunk etil-acetátban, majd a kapott oldathoz 4 mg oxálsavat adunk. Az így kapott elegyet hexán hozzáadásával kristályosodni hagyjuk. így 13 mg menynyiségben a 140-144 °C olvadáspontú oxalátsót kapjuk.

82. példa (2R*, 3S*)-2-(2,4-difluor-fenil)-4-(metán-szulfonil-oxi)-l-metil-l-dH-irr-triazol-l-iD^-pentanol °C-on 213 mg (0,72 mmól) (2R*,3S*)-2-(2,4-difluor-fenil)-3-metil-l-(lH-l,2,4-triazol-l-il)-2,4-pentándiol (a 79. példában ismertetett módon állíthatjuk eP, a 4-helyzetű szénatomra vonatkoztatva izomerek 2 : 1 tö megarányú elegye) 4 ml piridinnel készült oldatához hozzáadunk 140 mg (1,22 mmól) metán-szulfonil-kloridot, majd az így kapott reakcióelegyet 2,5 órán át keverjük. Ezt követően a piridint csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a maradékhoz híg vizes nátrium-hidrogén-karbonát-olda

168

tót keverünk. Ezután etil-acetáttal extrahálást végzünk, majd az extraktumot szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. így 270 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk olaj formájában, amely a 4-helyzetű szénatomra vonatkoztatva kétféle izomer 2 : 1 tömegarányú elegye.

A fő termék:

Magmágneses rezonancia spektrum (CDCl^) $ p.p.m.:

0,76	(3H,	kettős dublett,	J = 6,5 és 0,5 Hz)
1,46	(3H,	dublett, J =	6,	5 Hz),
2,5	(1H,	multiplett),
3,05	(3H,	szingulett),
4,65	(1H,	dublett, J =	14	Hz),
5,05	(1H,	kettős dublett,	J = 14 és 1 Hz),
5,35	(1H,	multiplett),

6,5-7,0 (2H, multiplett),

7,1-7,6 (1H, multiplett), ,ΊΊ (1H, szingulett),

7,85 (1H, szingulett).

A kisebb mennyiségű termék:

0,87	(3H,	kettős dublett,	J = 6,5 és 0,5 Hz),
1,57	(3H,	dublett, J = 6,	5 Hz),
3,02	(3H,	szingulett),
4,71	(1H,	dublett, J = 14	Hz) ,
5,05	(1H,	kettős dublett,	J = 14 és 0,5 Hz),
7,77	(1H,	szingulett),
7,89	(1H,	szingulett).

169

83. példa (2R*, 3S*)-4-azido-2-(2,4-difluor-feni1)-3-meti 1-1-(1H-1,2,4-ΪΓΪ3Ζθ1-1-ί1)-2-ρ6ΠΪ3ηο1 és oxalátsója

168 mg (0,45 mmól), a 82. példában ismertetett módon előállított (2R*, 3S*)-2-(2,4-difluor-fenil)-4-(metán-szülfonil-oxi)-3-metil-l-(lH-l,2,4-triazol-l-il)-2-pentanol 5 ml dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 116 mg (1,79 mmól) nátrium-azidot, majd az így kapott reakcióelegyet 100 °C-on 3 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékhoz etil-acetátot adunk, majd az így kapott elegyet telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradt olajat szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és hexán 2 : 1 tériogatarányú elegyét használva. így egyrészt 35 mg mennyiségben egy (1) izomert kapunk olyan kristályok formájában, amelyek olvadáspontja hexánnal végzett mosás után 99-100 °C. Az eluátum egy másik frakciójából 70 mg mennyiségben egy (2) izomert különíthetünk el olaj formájában, amelyet tovább tisztíthatunk preparatív vékonyrétegkromatográfiásan, futtatószerként etil-acetát és hexán 1 : 1 térfogatarányú elegyét használva.

(1) izomer: Infravörös abszorpciós spektrum (CHCl-j)'p _mgx cm^: 3420, 2100.

Magmágneses rezonancia spektrum (CDCl^) p.p.m.:

170

0,72 (3Η, kettős dublett, 3 = 7 és 1 Hz),

1,34 (3H, dublett, 3 = 6,5 Hz),

2,24 (1H, széles kvintett, 3=7 Hz),

3,98 (1H, kvintett, 3 = 6,5 Hz),

4,69 (1H, dublett, 3 = 14 Hz),

4,97 (1H, dublett, 3 = 1,5 Hz),

5,00 (1H, kettős dublett, 3 = 14 és 1 Hz),

6,5-7,0 (2H, multiplett),

7,32 (1H, hármas dublett, 3 = 9 és 7 Hz),

7,77 (1H, szingulett),

7,81 (1H, szingulett).

(2) izomer;

Infravörös abszorpciós spektrum (chci₃)J max

-1 cm :

3420, 2100.

Magmágneses rezonancia spektrum (CDCl^) £ p.p

0,84 (3H,	kettős dublett,	3 =	6,5	és	0,5 Hz
1,37	(3H,	dublett, 3 = 6,5	Hz)	5
2,23	(1H,	négyes dublett,	3 =	6,5	és	2 Hz),
4,13	(1H,	négyes dublett,	3 =	6,5	és	2 Hz),
4,53	(1H,	dublett, 3 = 14	Hz),
4,73	(1H,	szingulett),
5,00	(1H,	kettős dublett,	3 =	14	és	1 Hz),

6,5-7,0 (2H, multiplett),

7,2-7,7 (1H, multiplett),

7,71 (1H, szingulett),

8,01 (1H, szingulett).

Az előzőekben ismertetett módon kapott (2) izomer

171 bői 62 mg-ot feloldunk etil-acetátban, majd a kapott oldathoz 17 mg oxálsavat adunk. Ezután az elegyhez hexánt adunk a kristályosodás megindítása céljából, így 46 mg mennyiségben a cím szerinti vegyület 130 °C olvadásponté oxalátsóját kapjuk.

34. példa (2R*, 3R*)--2-(2,4-difluor-fenil)-4,5-epoxi-3-metil-l-(1H-1,2,4-triazol-l-il)-2-pentanol °C-on 514 mg (1,84 mmól), a 60-36,468 számú japán közrebocsátási iratban ismertetett eljáráshoz hasonló módon előállítható (2R* 3R*)-2-(2,4-difluor-fenil)-3-metil-l-(lH-l,2,4-triazol-l-il)-4-pentén-2-ol 15 ml metilén-kloriddal készült oldatához hozzáadunk 635 mg (3,13 mmól) 85 Vos tisztaságú 3-klór-perbenzoesavat, majd 5 perc elteltével a reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegítjük és 2 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet etil-acetáttal hígítjuk, majd egymás után vizes nátrium-szulfit-oldattal, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. Szárítás után az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a visszamaradt maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és hexán : 1 térfogatarányú elegyét használva. így 472 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk szilárd formában. Ez a termék a 4-helyzetű szénatomra vonatkoztatva izomerek : 1 tömegarányú elegye. A kevert izomereket ezután etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítjuk, amikor a 106- 172 -

-109 °C olvadásponté fő izomert kapjuk.

Magmágneses rezonancia spektrum (CDCl^) & p.p.m.:

dublett, 3 = 6 Hz),

1,90 (lHj széles kvintett),

2,00 (1H, kettős dublett, 3 = 4 és 3 Hz),

2,35 (1H, triplett, 3=4 Hz),

2,85 (1H, multiplett),

4,53 (1H, dublett, J = 14 Hz),

4,89 (1H, kettős dublett, 3 = 14 és 1,5 Hz),

4,9 (1H, széles),

6,5-7,0 (2H, multiplett),

7,3-7,7 (1H, multiplett),

7,79 (1H, szingulett),

7,91 (1H, szingulett).

85. példa (2R*, 3R^X)-2-(2,4-difluor-fenil)-3-metil-l-(1H-1,2,4-triazol-l-il )-2,4-pentándiol

Nitrogéngáz-atmoszférában keverés és jeges hűtés közben 207 mg (0,70 mmól), a 84. példában ismertetett módon előállított, a 4-helyzetű szénatomra vonatkoztatva 3 : 1 tömegarányé izomer-elegy formájában lévő (2R*,3R*)-2-(2,4-difluor-fenil)-4,5-epoxi-3-metil-l-(lH-l,2,4-triazol-l-il )-2-pentanol 4 ml dietil-éterrel készült oldatához hozzáadunk 53 mg (1,40 mmól) lítium-alumínium-hidridet, majd 10 perc elteltével a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 1 órán át forraljuk. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, majd lassan hozzáadunk 1 ml vizet és 10 percen át keverjük.

- 173 -

Ezt követően az oldhatatlan részt kiszűrjük Celite márkanevű szűrőanyagon, majd a szűrletet etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, majd az oldószert ledesztilláljuk. A visszamaradt olajat szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálőszerként etil-acetát, kloroform és hexán 5:5:1 térfogatarányú elegyét használva. így 160 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk. Ez a termék a 4-helyzetű szénatomra vonatkoztatva 2 izomer 3 : 1 tömegarányú elegye. Benzol és hexán elegyéből végzett átkristályosítás után a 145-146 °C ol vadáspontú fő izomer különíthető el.

Magmágneses rezonancia spektrum (CDCl^) á p.p.m.:

1,05 (3H, dublett, 3 = 6,5 Hz),

1,25 (3H, dublett, 3 = 6,5 Hz),

2,20 (1H négyes dublett, 3 = 6,5 és 1 Hz),

3,03 (1H, széles szingulett),

3,74 (1H, széles kvartett, 3 = 6,5 Hz),

4,51 (1H, dublett, 3 = 14 Hz),

4,77 (1H, kettős dublett, 3 = 14 és 1 Hz),

5,33 (1H, szingulett),

6,5-7,0 (2H, multiplett),

7,1-7,6 (1H, multiplett),

7,65 (1H, szingulett),

7,89 (1H, szingulett).

86. példa (2R* 3R*)-4-azido-2-(2,4-difluor-fenil)-3-metil-l-(lH-l,2,4

-tria zol-1-il)-2-pentanol • ·· ·· ·· ···· ······· · • ·· · ·»« 0 ·»· *· ·*·· ·· ·

174

Keverés és jeges hűtés közben 56 mg (0,19 mmól), a 85. példában ismertetett módon előállított (2R* 3R*)-2-(2,4-difluor-fenil)-3-metil-l-(lH-l,2,4-triazol-l-il)--2,4-pentándiol 1 ml metilén-kloriddal készült oldatához hozzáadunk 25 mg (0,25 mmól) trietil-amint és 27 mg (0,24 mmól) metán-szulfonil-kloridot. 15 perc elteltével a reakcióelegyhez vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk, majd etil-acetáttal extrahálást végzünk. Az extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és ezután az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A visszamaradt 71 mg olajat feloldjuk 2 ml dimetil-formamidban, majd a kapott oldathoz 49 mg (0,76 mmól) nátrium-azidot adunk. Az így kapott reakcióelegyet 100 °C-on 1 órán át keverjük, majd lehűtjük, etil-acetáttal hígítjuk, telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A visszamaradt olajat szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és hexán 2 : 1 térfogatarányú elegyét használva, így 25 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk kristályos formában. A kapott kristályokat benzol és hexán elegyéből átkristályosítjuk, amikor olyan kristályokat kapunk, amelyeknek 82-84 °C-nál és 91-92 °C-nál kettős olvadáspontja van.

Infravörös abszorpciós spektrum (CHCl-j)^ _mgx cm'^: 3425, 2110.

Magmágneses rezonancia spektrum (CDCl^) δ p.p.m.:

1,16 (3H, dublett, 0 = 6,5 Hz),

- 175 * ♦· »« • · · · · · · • ·· · ·»· ♦·♦ ·♦ ···· ·· ·♦ ··«·

1,20 (3Η, kettős dublett, J = 6,5 és 0,5 Hz),

2,4 (1H, multiplett),

3,27 (1H, négyes dublett, 3 = 6,5 és 3 Hz),

4,49 (1H, dublett, 3 = 14 Hz),

4,81 (1H, kettős dublett, 3 = 14 és 1 Hz),

6,5-7,0 (2H, multiplett),

7,1-7,6 (1H, multiplett),

7,74 (2H, szingulett).

87. példa (2R^X, 3R^X)-3-(2,4-diklór-fenil)-3-hidroxi-2-meti1-4-(1H-1,2,4-triazol-l-il)-butánál és (2S—, 3R—)-izomerje

A (2R^X, 3S^X)- és a (2R^X, 3R^X)-2-(2,4-diklór-fenil)-3-metil-l-(1H-1,2,4-triazol-l-il)-4-pentén-2-ol 1 : 1 tömegarányú elegyéből (előállítható a 60-36,468 számú japán közrebocsátási iratban ismertetett módon) 139 mg (0,45 mmól) tetrahidrofurán és víz 5 : 2 térfogatarányú elegyéből 2,8 ml-rel készült oldatához hozzáadunk 290 mg (1,32 mmól) nátrium-metaperjodátot és 1 mg ozmium-peroxidot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 éjszakán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet etil-acetáttal hígítjuk, telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk.

A visszamaradt olajat 4 g szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és hexán 4 : 5 térfogatarányú elegyét használva. így a cím szerinti vegyület (2R , 3R )-izomerjéből 27 mg-ot, a cím szerinti vegyület (2R^X, 3R^X)-izomerjenek és (2S^X, 3R^x)-izomerjenek ele- 176 ♦ ··♦ ·« • · · · · ·· ···· • · · · • ♦ ···· · · ··♦·

ΜX gyéből 25 mg-ot, végül a cím szerinti vegyület (2S , 3R )-izomerjéből 31 mg-ot kapunk. A (2R , 3R )-izomert benzolból átkristályosítva 150-151 °C olvadáspontú kristályokát kapunk. A (2S , 3R )-izomert benzol és etil-acetát elegyéből átkristályosítva 155-157 °C olvadáspontú kris

tályokat kapunk.

(2R*, 3R*)-izomer:

Infravörös abszorpciós spektrum (CHC1-,) ψ cm y ma x

3400, 1715.

Magmágneses rezonancia	spektrum 7 Hz),	(CDClj) á
0,96	(3H,	dublett, 3 =
3,47	(1H,	négyes dublett,	3 = 7	és	3	Hz),
4,64	(1H,	dublett, 3 =	14	Hz),
5,30	(1H,	széles),
5,42	(1H,	dublett, 3 =	14	Hz),
7,11	(1H,	kettős dublett,	3 = 8	és	2	Hz) ,
7,31	(1H,	dublett, 3 =	2	Hz) ,
7,52	(1H,	dublett, 3 =	8	Hz) ,
7,77	(1H,	szingulett),
7,85	(1H,	szingulett) ,
9,88	(1H,	dublett, 3 =	3	Hz) .

(2S*, 3R*)-izomer:

Magmágneses rezonancia	spektrum	(coci₃)
1,40	(3H,	dublett, 3 =	7	Hz),
3,52	(1H,	négyes dublett,	3 = 7	és 1,5 Hz)
4,50	(1H,	dublett, 3 =	14	Hz) ,
5,42	(1H,	dublett, 3 =	14	Hz) .

- 177 ·« • · · ·· · · * · · • »· ♦ ·«* . · · · · · · ··· ·· ···* ·· ····

5,5 (1Η, szingulett),

7,11 (1H, kettős dublett, 3 = 8 és 2 Hz),

7,35 (1H, dublett, 3^2 Hz),

7,54 (1H, dublett, 3 = 8 Hz),

7,77 (1H, szingulett),

7,86 (2H, szingulett),

9,39 (1H, dublett, 3 = 1,5 Hz).

88. példa (25*, 3R*)-3-(2,4-diklór-fenil)-2-metil-4-(1H-1,2,4-triazol-l-il)-l,3-butándiol és (2R*, 3R*)-izomerje

Keverés és jeges hűtés közben a (2R*, 3R*)~ és (2S*, 3R*)-3-(2,4-diklór-fenil)-3-hidroxi-2-metil-4-(1H-1,2,4-triazol-l-il)-butanál 87. példában ismertetett módon előállított, 1 : 1 tömegarányú izomerelegyéből 85 mg

1,5 ml metanollal készült oldatához 15 mg nátrium-bór-hidridet adunk, majd az adagolás után 10 perccel a reakcióelegyet etil-acetáttal hígítjuk, ezután telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot 3 g szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetátot használva. így 31 mg mennyiségben a cím szerinti vegyület (2R , 3R )-izomerjét kapjuk. Ezt a vegyületet benzol és hexán elegyéből átkristályosítva 120-122 °C olvadáspontú kristályokat kapunk. 7 térfogat% metanolt tartalmazó etil-acetáttal végzett további eluálás eredményeképpen a cím szerinti vegyület (2S , 3R )-izomerjéből 33 mg-ot kapunk.

Ezt a vegyületet benzol és hexán elegyéből átkristályosítva 176-177 °C olvadáspontú kristályokat kapunk.

- 178 «· «· ·♦ ··♦· ♦

··· (2R*, 3R*)-izomer:

spektrum (CDClj) $ p.p.m.:

Magmágneses rezonancia

1,39 (3H, dublett, 3 = 7 Hz),
2,85	(1H,	multiplett),
3,40	(1H,	szingulett),
3,45	(1H,	szingulett),
4,50	(1H,	dublett, 3 =	14	Hz) ,
5,31	(1H,	dublett, 3 =	14	Hz) ,
7,05	(1H,	kettős dublett,	3 =
7,25	(1H,	dublett, 3 =	2	Hz) ,
7,52	(1H,	dublett, 3 =	8	Hz) ,
7,66	(1H,	szingulett),
7,?1	(1H,	szingulett).
(2S*	l 2 R	)-izomer:

és 2 Hz),

Infravörös abszorpciós spektrum (Nu jól) max

3400, 3140.

/cdci₃ + CD^OD (1 : 1 arányban)/

Magmágneses rezonancia spektrum

0 p.p.m.:
0,77	(3H,	dublett, 3 - 7	Hz),
2,9	(1H,	multiplett),
3,6-	4,3 (2H, multiplett),
4,74	(1H,	dublett, 3 = 14	,5 Hz),
5,44	(1H,	dublett, 3 = 14	,5 Hz),
7,04	(1H,	kettős dublett,	3 = 9
7,30	(1H,	dublett, 3=9	Hz) ,
7,48	(1H,	dublett, 3 = 9	Hz) ,
7,67	(1H,	szingulett),
8,07	(2H,	szingulett).

és 2 Hz), ·· · ·♦ ···« ·♦ ·· • · · • ·· · • · · ·♦· ·· ···· • ··

- 179

89. példa (2R* , 35^x)-2-(2,4-diklór-fenil)-4-metán-szulfonil-oxi)-3-metil-l-(lH-l,2,4-triazol-l-il)-2-butanol °C-on keverés közben 74 mg (0,231 mmól), a

88. példában ismertetett módon előállított (2S^X, 3R*)-3-(2,4-diklór-fenil)-2-meti1-4-(1H-1,2,4-triazol-l-il)-1,3-bután-diol 2 ml metilén-kloriddal készült oldatához hozzáadunk 61 mg (0,61 mmól) trietil-amint és 64 mg (0,56 mmól) metán-szulfonil-kloridot. 15 perc elteltével a reakcióelegyhez híg vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk, majd éti1-acetáttal extrahálást végzünk. Az extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd csökkentett nyomáson az oldószert ledesztilláljuk. így mg mennyiségben nyers termékként a cím szerinti vegyületet kapjuk.

Magmágneses rezonancia spektrum (CDCl-j) £ p.p.m.:

0,70	(3H,	dublett, 3=7	Hz),
2,9-:	5,4 (1H, multiplett),
3,07	(3H,	szingulett),
4,22	(1H,	kettős dublett,	J =	10 és	5 Hz),
4,59	(1H,	dublett, J = 14	,5 Hz),
4,71	(1H,	kettős dublett,	J =	10 és	7 Hz),
5,18	(1H,	széles),
5,51	(1H,	dublett, J = 14,5 Hz),
7,04	(1H,	kettős dublett,	J =	8 és	2 Hz),
7,27	(1H,	dublett, J = 2	Hz) ,
7,43	(1H,	dublett, J = 8	Hz) ,

180

7,73 (1Η, szingulett),

7,81 (1H, szingulett).

90. példa (2R* , 3S*)-4-azido-2-(2,4-diklór-fenil)-3-metil-l-(lH-l,2,4-triazol-l-il)-2-butanol

180 mg (0,46 mmól), a 89. példában ismertetett módon előállított (2R* 3S*)-2-(2,4-diklór-fenil)-4-(metán-szulfonil-oxi)-3-metil-l-(lH-l,2,4-triazol-l-il)-2-butanol ml dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 119 mg (1,82 mmól) nátrium-azidot, majd az így kapott reakcióelegyet 100 °C-on 3 órán át keverjük. Lehűtése után a reakcióelegyet etil-acetáttal hígítjuk, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a visszamaradt olajat szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, etil-acetát és hexán 2 : 1 tériogatarányű elegyével eluálva. így 108 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk kristályok formájában. Ezt a terméket benzol és hexán elegyéből átkristályosítva 116-117 °C olvadáspontú kristályokat kapunk.

Infravörös abszorpciós spektrum (CHCl-j)y _mgx cm

3430, 2100.

Magmágneses rezonancia spektrum (CDCl-j) . m. :

0,71 (3H, dublett, 0 = 7 Hz),

2,6-3,2 (1H, multiplett),

3,2-4,1 (2H, multiplett),

4,59 (1H, dublett, J = 14 Hz) ,

5,00 (1H, szingulett), ·· ···♦

- 181 ···· • · · · · ·· ···· • ·· ti ·· · · · · · ·

5,50	(1H,	dublett, 3 =	14	Hz) ,
7,05	(1H,	kettős dublett,	3 = 8 és 2 Hz),
7,28	(1H,	dublett, 3 =	2	Hz),
7,43	(1H,	dublett, 3 =	8	Hz),
7,74	(1H,	szingulett),
7,80	(1H,	szingulett).
		91. példa

(2R*, 35*)-4-amino-2-(2,4-diklór-fenil)-3-metil-l-(lH-1,2,4-triazol-l-il)-2-butanol

108 mg, a 90. példában ismertetett módon előállított (2RX, 3S*)-4-azido-2-(2,4-diklór-fenil)-3-metil-1-(1H-1,2,4-triazol-l-il)-2-butanol 4 ml etanollal készült oldatához hozzáadunk 30 mg 10 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátort, majd az így kapott reakcióelegyet hidrogéngáz-atmoszférában atmoszférikus nyomáson

1,5 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet Celite

márkanevű szűrőanyagon átszűrjük, majd a szűrletet csökken tett nyomáson bepároljuk. így 100 mg mennyiségben a cím sze rinti vegyületet kapjuk kristályok formájában. Ezt a termé ket etil-acetát és benzol elegyéből átkristályosítva 154-156 °C olvadáspontú kristályokat kapunk.

Magmágneses rezonancia spektrum (CDCl-j) á p.p.m.:

0,76 (3H, dublett, 3=7 Hz),

2,5-3,5 (3H, multiplett),

3,80	(3H, széles szingulett),
4,69	(1H,	dublett,	3 = 14,5	Hz) ,
5,24	(1H,	dublett,	3 = 14,5	Hz) ,
7,07	(1H,	kettős dublett, 3	= 9

és 2 Hz) , ·· *···

- 182 ·« ··« • · · · · ·· · ··· • · · « · ·· ···· ·Β

7,31	(1H,	dublett, 3 =	2 Hz),
7,60	(1H,	dublett, 3 =	9 Hz),
7,68	(1H,	szingulett),
8,09	(1H,	szingulett).
		92. példa

(2R* , 3S^x)-2-(2,4-diklór-fenil)-3-metil-l-(lH-l,2,4-triazol-l-iD^-M^trifluor-metip-benzoil-amino/^-butanol és oxalátsója °C-on 46 mg (0,146 mmól), a 91. példában ismertetett módon előállított (2R* 3S*)-4-amino-2-(2,4-diklór-fenil)-3-metil-l-(lH-l,2,4-triazol-l-il)-2-butanol 1 ml piridinnel készült oldatához hozzáadunk 37 mg (0,176 mmól) 4-(trifluor-metil)-benzoil-kloridot, majd az így kapott re akcióelegyhez 30 perc elteltével híg vizes nátrium-hidro gén-karbonát-oldadot adunk. Ezután etil-acetáttal extrahá-

lást végzünk, mad az extraktumot szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradt olajat szilikagélen osz lopkromatográfiásan tisztítjuk, etil-acetát és hexán 2 : 1 tériogatarányú elegyével eluálva. így 53 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk olaj formájában.

Infravörös abszorpciós spektrum (CHCl-j) _mgx cm

3350, 1665, 1525.

Magmágneses rezonancia spektrum (CDCl-j) p.p.m.:

0,78 (3H, dublett, 3=7 Hz),

2,7-3,2 (1H, multiplett),

3,3-4,4 (2H, multiplett),

4,69 (1H, dublett, 3 = 14 Hz),

- 183 ·♦ • ··

5,64 (1H, dublett, 3 = 14 Hz),
7,11	(1H,	kettős dublett,	3 =
7,31	(1H,	dublett, 3 =	2	Hz),
7,53	(1H,	dublett, 3 =	8	Hz) ,
7,79	(1H,	szingulett),
7,92	(1H,	szingulett),

és 2 Hz),

7,6-8,1 (4H, multiplett).

A fentiekben ismertetett módon kapott amid-vegyület etil-acetáttal készült oldatához 10 mg oxálsavat adunk, majd az így kapott oldathoz hexánt adagolunk csapadékkiválás meggyorsítása céljából. A kivált csapadékot kiszűrjük, amikor 58 mg mennyiségben a cím szerinti vegyület 81 °C olvadáspontú (bomlik) oxalátsóját kapjuk.

93. példa (2R*, 3S*)-4-(4-klór-cinnamoil-amino)-2-(2,4-diklőr-fenil)-3-metil-l-(lH-l,2,4-triazol-l-il)-2-butanol és oxalátsója

Lényegében a 92. példában ismertetett módon jánk el, de kiindulási anyagként piridinben 46 mg (0,146 mmól) (2R* 3S*)-4-amino-2-(2,4-diklór-fenil)-3-metil-l-(1H-1,2,4-triazol-l-il)-2-butanolt és 30 mg (0,161 mmól) 4-klór-cinnamoil-kloridot használunk. így 33 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk olaj formájában. Ezt az olajat feloldjuk éti1-acetátban, majd a kapott oldathoz 6 mg oxál savat adunk. A hexán adagolásának hatására kiváló kristályoka t szűréssel elkülönítve 33 mg mennyiségben a cím szerinti vegyület 190-191 °C olvadáspontú oxalátsóját kapjuk.

- 184 • ···· '· ·· · • *· ···* • · · « · ·

94. példa (R)-(2,4-difluor-fenil)-l-klór-etil-keton

120 g (0,491 mól), Kenyon, 3. és munkatársai által a J. Chem. Soc., 1925. 399 szakirodalmi helyen ismertetett (S)-2-(p-toluol-szulfonil-oxi)-propionsav 700 ml metilén-kloriddal készült oldatához hozzáadunk 55 ml (0,63 mól) oxalil-kloridot és 12 ml dimetil-formamidot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. Ezt követően az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a visszamaradó olajhoz 112 g (0,98 mól) 1,3-difluor-benzolt adunk. A kapott reakcióelegyet ezután jéggel lehűtjük, majd keverés és jeges hűtés közben 196,4 g (1,474 mól) alumínium-kloridot adunk hozzá. 1 óra elteltével a reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegítjük, majd 1 éjszakán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet jégre öntjük, majd 300 ml tömény vizes sósavoldatot adunk hozzá. Az így kapott keveréket 15 percen át keverjük, majd benzollal extraháljuk. Az extraktumot vízzel, híg vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és végül telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. Ezt követően az oldószert ledesztilláljuk, majd a visszamaradt olajat desztillálásnak vetjük alá. így 80,6 g (80 %) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek fór-

ráspontja 133 Pa nyomáson 60-62 °C.
2 5 Fajlagos forgatóképesség	= -27,3°	(c = 0,95, CHC1₃).
Infravörös abszorpciós spektrum	(CHC1₃)	cm 1: max
1690, 1610.
Magmágneses rezonancia spektrum	(CDClj) 0	p.p.m. :

- 185 -2 ·*·· ·· ·· · · · · · • *· ··♦· • * 9 * ·· »<· ·» ··«« ·* *···

1,70 (3Η, dublett, 3 = 6,5 Hz),

5,15 (1H, kvartett, 3 = 6,5 Hz),

6,7-7,2 (2H, multiplett), 7,75-8,25 (1H, multiplett).

95. példa (R)-3-klór-2-(2,4-difluor-fenil)-l-butén

500 ml dietil-éterhez hozzáadunk 17,1 g (0,704 mól) magnéziumot és 10 g (0,082 mól) klór-metil-trimetil-szilánt, majd az így kapott keveréket nitrogéngáz-atmoszférában visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. Ezután a reakció beindítása céljából kis menynyiségű magnézium (amelyet előzetesen metil-jodiddal aktiváltunk) dietil-éterrel készült szuszpenzióját adagoljuk, majd 30 perc leforgása alatt cseppenként beadagoljuk

76,3 g (0,622 mól) klór-metil-trimetil-szilán 800 ml dietil-éterrel készült oldatát. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával további 30 percen át forraljuk, majd -10 °C-ra lehűtjük. Ekkor 20 perc leforgása alatt cseppenként beadagoljuk 72 g (0,352 mól), a 94. példában ismertetett módon előállított (R)-(2,4-difluor-fenil)-l-klór-etil-keton 720 ml dietil-éterrel készült oldatát. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 0 °C-on 1 órán át keverjük, majd telített vizes ammónium-klorid-oldattal mossuk és hexánnal extra háljuk. Az extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, 105 g olajat kapva. Ennek az olajnak a teljes menynyiségét feloldjuk 850 ml metilén-kloridban, majd az oldat·· ····

- 186 -

·· • · ···· ··· • · ·· hoz 28 g (0,200 mól) bór-trifluorid-dietil-éter komplexet adunk keverés és jeges hűtés közben. 1 óra elteltével 1 liter hexánt adagolunk, majd a reakcióelegyet egymás után híg vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített vizes nátrium-klórid-oldattal mossuk. Az oldószert ledesztillálva olajat kapunk, amelyet azután csökkentett nyomáson desztillálunk. így 62 g (82 %) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek forráspontja 1466 Pa nyomáson 80-82 °C.

Fajlagos forgatóképesség A⁶ = +39,7° (c = 1,04, CHCl-j). Infravörös abszorpciós spektrum (CHCl-j) 7 max ^cm

1610, 1595, 1500.

Magmágneses rezonancia spektrum (CDCl-j) & p.p.m.:

1,65	(3H,	dublett, J = 6,5 Hz),
4,92	(1H,	kvartett, J = 6,5 Hz),
5,25	(1H,	szingulett),
5,64	(1H,	szingulett),

6,5-7,1 (2H, multiplett),

7,1-7,6 (1H, multiplett).

96. példa (2R, 3R)-3-klór-2-(2,4-difluor-fenil)-l,2-butándiol

55,4 g (237 mmól), a 95. példában ismertetett módon előállított (R)-3-klór-2-(2,4-difluor-fenil)-1-butén 550 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához hozzáadunk 51,8 g (443 mmól) N-metil-morfolin-oxidot, 10 ml (556 mmól) vizet és 600 mg ozmium-tetroxidot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 éjszakán át állni hagyjuk. Ezt követően a reakcióelegyet etil-acetáttal hígítjuk,

- 187 - ···· • ·· ··♦· ·· · · ·4 · • ··· ··· • · · · · · · ··· ··»»i

majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott kristályos maradékot benzol és hexán elegyéből átkristályosítva 46,8 g mennyiségben a 71,5-72,5 °C olvadásponté cím szerinti vegyületet kapjuk.

Fajlagos forgatóképesség =+6,3° (c = 1,12, CHCl^).

Infravörös abszorpciós spektrum (CHCl^) j) _max cm^-·*·: 3550, 3400 (széles).

Magmágneses rezonancia spektrum (CDCl^) 5 p.p.m.:

1,25 (3H, dublett, 0 = 6,5 Hz),

2,15 (1H, széles),

3,34 (1H, szingulett),

3,7-4,4 (2H, multiplett),

4,64 (1H, kvartett, 3 = 6,5 Hz),

6,6-7,2 (2H, multiplett),

7,5-8,0 (1H, multiplett).

Az anyalúgot csökkentett nyomáson bepároljuk, majd a maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, 20 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexánnal eluálva. így 7,9 g (12 %) mennyiségben a cím szerinti vegyület (2S, 3R)-izomerjét kapjuk. Benzol és hexán elegyéből végzett átkristályosítás után 6,5 g (8,2 %) mennyiségben 70-72 °C olvadáspontú kristályokat kapunk.

Fajlagos forgatóképesség - +6,1° (c = 1,22, CHCl^)

97. példa (2R, 3R)-3-klór-2-(2,4-difluor-fenil)-l-(metán-szulfonil-oxi)-2-butanol

Keverés és jeges hűtés közben 44,3 g (187 mmól), ·· ····

- 188 ·· • · ·· ·

9 • ···

99

999999 a 96. példában ismertetett módon előállított (2R, 3R)-3-klór-2-(2,4-difluor-fenil)-1,2-butándiol 440 ml metilén-kloriddal készült oldatához hozzáadunk 23 g (2,27 mmól) trietil-amint, majd 10 perc leforgása alatt cseppenként

25,8 g (225 mmól) metán-szulfonil-kloridot. Az adagolás befejzése után a reakcióelegyet ugyanezen a hőmérsékleten

percen át keverjük, majd jeges vizet adunk hozzá. Ezután a szerves fázist elválasztjuk, telített vizes nátrium-klo rid-oldattal mossuk és csökkentett nyomáson bepároljuk, így 59 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.

•\) cm

Y max

Infravörös abszorpciós spektrum (CHCl-j)

3560.

Magmágneses rezonancia spektrum (CDClj) 6 p.p.m.:

1,26	(3H,	dublett, 3 = 6,5 Hz),
2,89	(3H,	szingulett),
3,17	(1H,	szingulett),
4,63	(1H,	kvartett, 3 = 6,5 Hz),
4,78	(2H,	szingulett),

6,6-7,2 (2H, multiplett),

7,4 (8,13 (1H, multiplett).

98. példa (2R, 35)-2-(2,4-difluor-fenil)-3-metil-2-/(1H-1,2,4-triazol-l-il)-metil/-oxirán g (550 mmól) nátrium-hidridet (55 tömeg%-os ásványolajos szuszpenzió formájában kerül felhasználásra) vízmentes hexánnal mosunk, majd 600 ml dimetil-formamidban szuszpendálunk. A szuszpenzióhoz keverés és jeges hűtés .*·. .··.......:

.··. .· :··. .· • ·· ···· i

189

közben lassan hozzáadunk 40,1 g (580 mmól) triazolt.

Miután a hidrogéngáz fejlődése alábbhagy, beadagolunk 59 g (187 mmól), a 97. példában ismertetett módon előállított (2R, 3R)-3-klór-2-(2,4-difluor-fenil)-l-(metán-szulfonil-oxi)-2-butanolt. Ezt követően a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 10 percen át keverjük, majd 60 °C-on tartjuk 2,5 órán át. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, vizet adunk hozzá és a vizes elegyet benzollal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. így 38,5 g (82 %) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk kristályok formájában. E vegyület spektroszkópiai adatai megegyeznek a 179. példa szerinti vegyület spektroszkópiai adataival.

99. példa (2R, 3R)-3-azido-2-(2,4-difluor-fenil)-l-(lH-l,2,4-triazol-1-il)-2-butanol g (119 mmól), a 98. példa szerint előállított (2R, 3S)-2-(2,4-difluor-fenil)-3-metil-2-/(lH-l,2,4-triazol-l-il)-metil/-oxirán 400 ml dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 23,5 g (360 mmól) nátrium-azidot és 10,6 g (195 mmól) ammónium-kloridot, majd az így kapott reakcióelegyet 105 °C-on 4 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet lehűtjük, majd benzollal hígítjuk. Ezután vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mosást vég zünk. Ezt követően a reakcióelegyet szárítjuk, végül az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Az így kapott 32,7 g kristályos maradékot benzol és hexán elegyéből átkris• · · ·

- 190 -

tályosítjuk. így 25,8 g (73 %) mennyiségben a 139-140 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.

Fajlagos forgatóképesség /e/·/^⁵ = -88° (_c = 1,12, CHCl^). Infravörös abszorpciós spektrum (KBr) -p _mgx cm^: 3195 (széles), 2120, 2090.

Magmágneses rezonancia spektrum (CDCl^) $ p.p.m.:

1,16 (3H, dublett, J = 6,5 Hz),

3.78 (1H, kvartett, J = 6,5 Hz),

4.78 (2H, szingulett),

4,95 (1H, szingulett),

6,5-7,0 (2H, multiplett),

7,2-7,6 (1H, multiplett),

7,76 (1H, szingulett),

7,82 (1H, szingulett).

100. példa (2R, 3R)-3-amino-2-(2,4-difluor-fenil)-l-(lH-l,2,4-triazol-l-il)-2-butanol

5,00 g, a 99. példában ismertetett módon előállított (2R, 3R)-3-azido-2-(2,4-difluor-fenil)-l-(lH-l,2,4-triazol-l-il)-2-butanol 100 ml etanollal készült oldatához hozzáadunk 1,3 g 10 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátort, majd az így kapott reakcióelegyet hidrogéngáz-atmoszférában atmoszférikus nyomáson 1 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet Celite márkanevű szűrőanyagon átszűrjük, majd a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott 4,56 g (100 %) kristályos maradékot benzolból átkristályosítva a 154-155 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.

• ·

- 191 -

Fajlagos forgatóképesség: /</-= -73° (c = 1,06, CHCl-j).

Infravörös abszorpciós spektrum (KBr) j _mgx cm^:

3210, 1620, 1600.

Magmágneses rezonancia spektrum (CDCl-j) $ p.p.m.:

0,84 (3H, dublett, 3 = 6,5 Hz),

1,04-1,91 (2H, széles),

3,61 (1H, kvartett, 3 = 6,5 Hz),

4,3-5,5 (1H, széles),

4,68 (2H, szingulett),

6,5-7,1 (2H, multiplett),

7,2-7,84 (1H, multiplett),

7,81 (1H, szingulett),

8,01 (1H, szingulett).

101. példa (2R, 3R)-2-(2,4-difluor-fenil)-l-(lH-l,2,4-triazol-l-il)-3-(4-ciano-benzoil-amino)-2-butanol °C-on keverés közben 1,20 g (4,47 mmól), a

100. példában ismertetett módon előállított (2R, 3R)-3-amino-2-(2,4-difluor-fenil)-l-(lH-l,2,4-triazol-l-il)-2-butanol 13 ml piridinnel készült oldatához hozzáadunk 890 mg (5,37 mmól) 4-ciano-benzoil-kloridot, majd az így kapott reakcióelegyet ugyanezen a hőmérsékleten 1 órán át keverjük.

Ezt követően az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a maradékot vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal keverjük. Etil-acetáttal végzett extrahálás után a szerves extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A visz• ·

- 192 -

szamaradé olajat szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként 35 térfogat% és 40 térfogata között növekvő mennyiségben etil-acetátot tartalmazó benzolt használva. így 1,70 g mennyiségben kristályos terméket kapunk, amelyet azután etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítunk. így 1,33 g mennyiségben a 156-157 °C olvadásponté cím szerinti vegyületet kapjuk.

Fajlagos forgatóképesség: = -122° (c = 1,01, CHCl-j).

Infravörös abszorpciós spektrum (KBr) _mgx cm^-l;

3450, 2230, 1659.

Magmágneses rezonancia spektrum (CDCl-j) Ú p.p.m.:

1,02	(3H,	dublett,	3 = 6,5 Hz),
4,46	(1H,	dublett,	3 = 14 Hz),
5,08	(1H,	dublett,	3 = 14 Hz),
5,40	(1H,	dublett,	3 = 1,8 Hz),

6,6-7,13 (2H, multiplett),

7,18-7,6 (2H, multiplett),

7,78	(2H,	dublett, J =	8 Hz),
7,83	(1H,	szingulett),
7,87	(1H,	szingulett),
8,02	(2H,	dublett, 3 =	8 Hz).
		102. példa
(2R,	3R)-	3-amino-2-(4-	klór-fenil)-l-(lH-l,2,4-triazol-l-il)-

-2-butanol (a) (2R, 3S)-2-(4-klór-fenil)-3-metil-2-/(1H-1,2,4-

-triazol-l-il)-metil/-oxirán

A 98. példában ismertetett módon eljárva a lépés

- 193 -

címadó vegyületét kapjuk olaj formájában, amelynek fajlagos forgatóképessége = -7,1° (c = 1,16, CHCl-j).

Magmágneses rezonancia spektrum (CDCl-j) á* p.p.m.:

1,60 (3H, dublett, J = 5,5 Hz),

3,11 (1H, kvartett, J = 5,5 Hz),

4,39 (1H, dublett, J = 15 Hz),

4,82 (1H, dublett, 3 = 15 Hz),

6,95-7,35 (4H, multiplett),

7,86 (1H, szingulett),

7,95 (1H, szingulett).

(b) (2R, 3R)-3-azido-3-(4-klór-fenil)-l-(lH-

-l,2,4-triazol-l-il)-2-butanol

A 99. példában ismertetett módon eljárva a lépés címadó vegyületét kapjuk 121-122,5 °C olvadáspontú kristályok alakjában.

o

Fajlagos forgatóképesség /</-/g = -71,3°

Infravörös abszorpciós spektrum (KBR)

3200 (széles), 2120, 2080.

(c = 0,80, CHCip.

max

(c) (2R, 3R)-3-amino-2-(4-klór-fenil)-l-(lH-l,2,4-

-triazol-l-il)-2-butanol

A 64. példában ismertetett módszerhez hasonló módon állítható elő a cím szerinti vegyület. Magmágneses rezonancia spektruma azonos a 64. példa szerinti vegyületével.

103. példa (2R, 3R)-2-(4-klór-feni1)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-il)-3-/4-(trifluor-metil)-benzoil-amino/-2-butanol

A 101. példában ismertetett módon eljárva állít- 194 -

ható elő a cím szerinti vegyület 200-201 °C olvadásponté kristályok alakjában.

Fajlagos forgatóképesség: = -139° (c = 0,49, CHCl-j).

Infravörös abszorpciós spektrum (KBr) P max ^cm

3370, 1647, 1528.

Magmágneses rezonancia spektrum (CDCl^) c) p.p.m.:

	1,04	(3H, dublett,	3 = 6,	5 Hz),
•	4,47	(1H, dublett,	3 = 14	Hz),
	4,72	(1H, dublett,	3 = 14	Hz),

4,6 (1H, multiplett),

5,30	(1H,	széles szingulett),
6,86	(1H,	széles dublett, 3 =
7,30	(4H,	szingulett),
7,69	(1H,	szingulett),
7,85	(1H,	szingulett),
7,75	(2H,	széles dublett),
8,02	(2H,	széles dublett).
		104. példa

(2R, 3R)-2-(4-klór-fenil)-3-/2-fluor .-4-(trifluor-metil)-benzoil-amino/-l-(lH-l,2,4-triazol-l-il)-2-butanol és hidrokloridsója

A 101. példában ismertetett módon eljárva a cím szerinti vegyület állítható elő olaj formájában.

Infravörös abszorpciós spektrum (CHCl-j) _mgx cm

3440, 1660.

Magmágneses rezonancia spektrum (CDClj) p.p.m.:

1,03 (3H, dublett, 3 = 6,5 Hz), ····

- 195 -

4,5-5,5 (4Η, multiplett),

7,30 (4H, szingulett),

7,0-7,8 (3H, multiplett),

7,69 (1H, szingulett),

7,84 (1H, szingulett),

8,25 (1H, széles triplett, J = 8 Hz). Fajlagos forgatóképesség: = -107° (c = 0,54, CHCl-j).

A cím szerinti vegyületből 1,30 g-ot feloldunk etil-acetátban, majd a kapott oldathoz hozzáadunk 0,7 ml, dioxánnal készült 4N hidrogén-klorid-oldatot. Ekkor 1,16 g mennyiségben a 157-160 °C olvadáspontú hidrokloridsót kapjuk.

Fajlagos forgatóképesség: /</ /g⁵ = -79° (c = 0,72, CH^OH).

105-132. példák

Az előző példában ismertetett módon eljárva a következő 8. táblázatban felsorolt vegyületek állíthatók elő. A 8. táblázat utolsó oszlopában megadott példa-sorszám annak a példának a sorszámát adja meg, amelynek eljárása a leginkább hasonlít az adott vegyület előállítására használt eljáráshoz. A táblázatban az olaj formájú termékek Rj-értékét adjuk meg, melyet a Merek cég Art 5717 márkanevű szilikagél-lemezén végrehajtott vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatban határoztunk meg, a táblázatban megadott futtatószereket használva.

- 196 -

Π, táblázat

Példa Vegyület Sztereokémia sorszáma száma

Olvadáspont Előállítva, vagy más jel- mint az aláblemző bi példában

105	1-133	2R. 3R	164 - 165°C	8
106	1-134	2R. 3R	168 - 169°C	8
107	1-135	2R, 3R	150 - 151°C	8
108	1-136	2R, 3R	178®C	8
109	1-137	2R. 3R	224 - 225°C	8
110	1-138	2R. 3R	184 - 186°C	8
111	1-139	2R, 3R	159 - 160^eC	8
112	1-140	2R, 3R	88 - 89°C	8
	(oxalátsó)
113	1-141	2R. 3R	174 - 176°C	8
	(oxalátsó)
114	1-142	2R. 3R	166 - 167°C	8
115	1-143	2R. 3R	219 - 223°C	8
116	1-144	2R. 3R	olaj, R, =O_f67	8

(etil-acetát: metanol =2:1 teifogatarány)

117	1-145	2R*.	3R*	amorf	1
118	1-146	2R*.	3R*	177 - 179°C	1
119	1-147	2R*.	3R*	175 - 177°C	1
120	1-148	2R*.	3R*	155 - 157°C	8
121	1-149 (oxalátsó)	2R*.	3R*	156 - 16O°C	8
122	1-150	2R*,	3R*	201 - 2O5°C	1
123	1-152	2R*.	3R*	164 - 166^eC	8
124	1-153	2R*,	3R*	173 - 174°C	8
125	1-154	2R*.	3R*	186 - 188°C	8
126	1-155	2R*.	3R*	222 - 223“C	8
127	1-156	2R*.	3R*	187 - 189^eC	8
128	1-157	2R*.	3R*	2O4°C	1
129	1-158	2R*,	3R*	amorf	1
130	1-159	2R*.	3R*	165 - 166°C	8
131	1-160	2R*,	3R*	225 - 227°C	8
132	1-161	2R*,	3R*	133 - 134°C	8

- 197 • ·« ·

133. példa (2R*, 3R*)-2-(2,4-difluor-fenil)-3-/2-(hidroxi-metil)~ -benzoil-amino/-l-(lH-l,2,4-triazol-l-il)-2-butanol

130 mg (2,99 mmól) nátrium-hidridet (55 tömegVos ásványolajos szuszpenzió formájában kerül felhasználásra) hexánnal mosunk, majd 8 ml dimetil-szulfoxidban szuszpendálunk. Ezután a szuszpenzióhoz jeges hűtés és keverés közben hozzáadunk 400 mg (1,49 mmól), a 3. példában ismertetett eljáráshoz hasonló módon előállított (2R 3R )-3-amino-2-(2,4-difluor-fenil)-1-(1H_1,2,4-triazol-l-il)-2-butanolt, majd ezt követően a keverést 15 percen át folytatjuk. Ezután 600 mg (4,48 mmól) ftálimidet adagolunk, majd az így kapott reakcióelegyet 60 °C-on 1 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet lehűtjük, vízzel hígítjuk és etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, amikor kristályos maradékot kapunk. A maradékot ezután etil-acetátból átkristályosítva 270 mg mennyiségben a 204-205 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.

Infravörös abszorpciós spektrum (KBr) V max ^cm3450, 3300, 1655, 1620.

Magmágneses rezonancia spektrum (CD-jOD) & p.p.m.:

1,06 (3H, dublett, 3 = 6,5 Hz),

4,4-5,3 (5H, multiplett),

6,6-7,8 (8H, multiplett), 8,1 (1H, széles).

·· • · ·· • · • · • · • · ··♦· • · • ·· • ··

- 198

134. példa (2R*, 3R*)-2-(2,4-difluor-fenil)-3-/2-(acetoxi-metil)-benzoil-amino/-l-(lH-l,2,4-triazol-l-il)-2-butanol

Keverés közben szobahőmérsékleten a 133. példában ismertetett módon előállított (2R* 3R*)-3-/2-(hidroxi-metil)-benzoil-amino/-2-(2,4-difluor-fenil)-

-1 —(1H-1,2,4-triazol-l-il)-2-butanol 1 ml metilén-kloriddal készült szuszpenziójához hozzáadunk 0,5 ml piridint, mg (0,11 mmól) trietil-amint, 12 mg (0,11 mmól) ecet savanhidridet és 1 mg 4-(dimetil-amino)-piridint. Az így kapott reakcióelegyet 30 percen át keverjük, majd etil

-acetáttal hígítjuk és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a visszamaradt kristályos maradékot etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítjuk. így 25 mg mennyiségben a 162-163 °C olvadáspontű cím szerinti ve gyületet kapjuk.

Magmágneses rezonancia spektrum (CDCl^) á p.p.m.:

1,04	(3H,	dublett, 0 =	6,5 Hz),
2,07	(3H,	szingulett),
4,56	(1H,	dublett, 3 =	14,5 Hz),
5,11	(1H,	dublett, 3 =	14,5 Hz),
5,34	(2H,	szingulett),

4,7-5,5 (2H, multiplett),

6,5-7,7 (8H, multiplett),

7,78 (1H, szingulett),

7,84 (1H, szingulett).

·· · *· ·**. -·♦ ···· : .··. .· ··· .·

......... ·..· :

199

135. példa (2R* 3R^x)-2-(2,4-difluor-fenil)-3-(4-klór-ftálimido)-l-(1H-1,2,4-triazol-l-il)-2-butanol és nitrátsója

150 mg (0,56 mmól), a 3. példában ismertetett eljáráshoz hasonló módon előállított (2R*, 3R*)-3-amino-2-(2,4-difluor-fenil)-l-(lH-l,2,4-triazol-l-il)-2-butanol, 124 mg (0,68 mmól) 4-klór-ftálsavanhidrid és 5 mg (0,05 mmól) trietil-amin 4 ml toluollal készült oldatát visszafolyató hűtő alkalmazásával 4 órán át forraljuk, miközben a képződött vizet in situ 4A jelzésű molekulaszitával töltött Dean-Stark feltéttel eltávolítjuk. Ezt követően a reakcióelegyet etil-acetáttal hígítjuk, majd híg vizes nátrium-karbonát-oldatot adagolunk. Ezután a szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen preparatív vékonyrétegkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, futtatószerként etil-acetátot használva. így 238 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk színtelen hab formájában. Infravörös abszorpciós spektrum (CHCl-j) _mgx cm^-·*··.

3380, 1170, 1705, 1615, 1500, 1350, 1270, 1130, 1040, 960, 850. Magmágneses rezonancia spektrum (CDCl-j) (Γ p.p.m.:

1,35	(3H,	dublett, J =	7	Hz),
4,40	(1H,	dublett, 0 =	15	Hz) ,
4,90	(1H,	dublett, 0 =	15	Hz) ,
5,16	(1H,	kvartett, J	= 7	Hz) ,

5,3 (1H, széles),

6,6-7,1 (2H, multiplett),

7,54 (1H, szingulett), ·· ··· ·· • · ·· • » ·· ·· ·· • · · • ··♦ ···· ’··* ····

- 200 -

8,13 (1Η, szingulett),

7,4-8,1 (4H, multiplett).

Az előzőekben ismertetett módon előállított termékből 127 mg-ot feloldunk dietil-éterben, majd a kapott oldathoz mintegy 20 mg füstölgő salétromsavat adagolunk. Ekkor 108 mg mennyiségben a cím szerinti vegyület 143-150 °C olvadáspontú nitrátsója különíthető el.

136. példa (2RX, 3R*)-2-(2,4-difluor-fenil)-3-(l-oxo-2,3-dihidro-2-izoindolil)-l-(lH-l,2,4-triazol-l-il)-2-butanol

Keverés és jeges hűtés közben 140 mg (0,35 mmól), a 133. példában ismertetett módon előállított (2R*, 3R*)-3-/2-(hidroxi-metil)-benzoil-amino/-2-(2,4-difluor-fenil)-l-(lH-l,2,4-triazol-l-il)-2-butanol 3 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához hozzáadunk 182 mg (0,70 mmól) trifenil-foszfint és 121 mg (0,70 mmól) dietil-azo-dikarboxilátot, majd az így kapott reakcióelegyet 10 percen át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyhez vizet adunk, majd etil-acetáttal extrahálást végzünk. Az extraktumot szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A visszamaradt olajat szilikagélen oszlopkromatografálásnak vetjük alá, eluálószerként benzol és etil-acetát 3 : 1 térfogatarányú elegyét használva. így mintegy 200 mg mennyiségben nyers terméket kapunk. Ezt a terméket azután kétszer szilikagélen preparatív vékonyrétegkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, futtatószerként kloroform, etil-acetát és etanol 10 : 1 térfogatarányú elegyét használva. Az ekkor kapott nyers kristályokat etil-acetát és hexán elegyéből át·· ·· • · ·· • · ·· • ·· • · • · ♦ ···

- 201 kristályosítva 62 mg mennyiségben a 171-173 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk. Infravörös abszorpciós spektrum (CHCl^) p 3400, 1673.

Magmágneses rezonancia spektrum (CDCl-j) max ^cm

p.p.m.:

1,18	(3H,	dublett,	3 = 6,	5 Hz),
4,27	(1H,	dublett,	3 = 14	Hz),
4,56	(1H,	dublett,	3 = 18	Hz) ,
4,99	(1H,	dublett,	3 = 18	Hz) ,
5,04	(1H,	kvartett	,3 = 6	,5 Hz),
5,17	(1H,	kettős dublett,	3 = 14,5 és 0,5
5,7	(1H,	széles),

Hz) ,

6,6-7,0 (2H, multiplett),

7,2-8,0 (5H, multiplett),

7,68 (1H, szingulett),

7,90 (1H, szingulett).

137-170. példák

Lényegében az előzőekben ismertetett módon eljárva a következő 9. táblázatban felsorolt vegyületek állít hatók elő. A 9. táblázat utolsó oszlopában megadott példa sorszám arra a példa sorszámára utal, amelynek eljárásához leginkább hasonló eljárással állítottuk elő az adott vegyületet. A táblázatban az olaj formájú termékeknél megadott Rj-értéket a Merek cég Art 5717 márkanevű szilikagél-lemezén végzett vékonyrétegkromatográfiás módszerrel határoztuk meg, futtatószerként a példában megadott oldószereket hasz nálva .

- 202 9. táblázat

Példa Vegyület Sztereokémia sorszáma száma

• ·

Olvadáspont Előállítva, vagy más jel- mint az aláb lemzű bi példában

137	1-164	2R*.	3R*	128 -	129°C	8
138	1-165	2R*,	3R*	183 -	185^eC	8
139	1-169	2R*.	3R*	165 -	168°C	29
140	1-170	2R*.	3R*	155 -	156°C	29
141	1-180	2R*.	3S*	168 -	170°C	55
	(oxalátsó)
142	1-181	2R*,	3R*	106 -	108°C	55
143	1-181	2R*.	3S*	76 -	77°C	55
144	1-181	2S,	3R	125 -	126°C	55
145	1-182	2R*,	3R*	134 -	136°C	55
146	1-183	2R*,	3R*	98 -	99°C	55
147	1-184	2R*.	3R*	68 -	73°C	55
148	1-185	2R*,	3R*	olaj, R_f	= 0_r27	55
	(e	til-acetát: hexán = 1:1	térfogatarány)
149	1-187	2R*,	3R*	86 -	87°C	55
150	1-187	2R*,	3S*	125		55
151	1-188	2R*.	3R*	115 -	117°C	55
152	1-189	2R*,	3R*	120 -	121°C	55
153	1-191	2R*.	3S*	103 -	104°C	69
154	1-193	2R*.	3R*	114 -	115°C	69
155	1-25	2R* ,	3R*	165 -	166°C	8
156	1-24	2R,	3R	192 -	197°C	73
	(oxalátsó)
157	1-24	2R.	3R	124 -	138°C	73

(hidroklcridsó)

158	1-26	2R,	3R	153 -	157°C	73
158A	1-66	2R,	3R	230 -	232°C	73
159	1-27	2R*.	3R*	174 -	177°C	8

- 203 ····

9. táblázat (folytatás)

Példa	Vegyület Sztereokémia	Olvadáspont	Előállítva,
sorszáma	száma	vagy más jel-	mint az aláb
		lemző	bi példában

160	1-27	2R, 3S	138 -	148°C	8
161	1-48	2R. 3R	188 -	19O°C	1
162	1-117	2R, 3R	63°C	(bomlik)	31
163	1-47	2R. 3R	197 -	199°C	1
164	1-2 (oxalátsó)	2R. 3S	165 -	166°C	1
165	1-2 (oxalátsó)	2S, 3S	115 - 122°C (bomlik)	1
166	1-13	2R, 3R	122 -	13O°C	8

(oomlik)

167	1-55	2R*.	3R*	188	- 189°C	8
168	1-125	2R*.	3R*	155	- 157₍5°C	39
169	1-226	2R*,	3R*	218	- 22O°C	8
170	1-225	2R*,	3R*	157	- 159°C	8

• · «* ♦ « ♦ ·

- 204 ♦ · 4» • · * ·♦ # » · ·· ····

• ·· »·

171. példa (S)-(2,4-difluor-fenil)-l-hidroxi-etil-keton

20,0 g (0,15 mól), Cohen, S.G. és munkatársai által a 0. Am. Chem. Soc., 85. 1685 (1963) szakirodalmi helyen ismertetett módon előállítható (S)-2-acetoxi-propionsav 100 ml metilén-kloriddal készült oldatához hozzáadunk 16,9 ml (0,197 mól) oxalil-kloridot és 1,0 ml dimetil-formamidot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1,5 órán át keverjük. Ezt követően az oldószert ledesztilláljuk, majd a visszamaradt olajhoz 25,9 g (0,227 mól) m-difluor-benzolt adunk. Ezt követően 50,5 g (0,379 mól) alumínium-kloridot adagolunk keverés és jeges hűtés közben, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegítjük és 1 éjszakán át keverjük. Ezután 60 ml metilén-kloridot adagolunk, majd az így kapott keveréket lassan jeges vízbe öntjük és 400 ml etil-acetáttal hígítjuk. A szerves fázist elválasztjuk, majd egymás után vízzel, híg vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. Az oldószer elpárologtatósa után 36 g mennyiségben olajat kapunk, amelyet 180 ml metanolban oldunk. Ezután hozzáadjuk a kapott oldathoz 18 ml víz és 15 ml tömény kénsav elegyét keverés és jeges hűtés közben, majd az ekkor kapott elegyet szobahőmérsékletre melegítjük és 1 éjszakán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, majd a maradékhoz 400 ml etil-acetátot adunk, és az így kapott keveréket egymás után vízzel, híg vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és teli·· ·« ···

- 205 ·« *** ·♦ ··*· ·»* tett vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. Ezt követően az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a visszamaradó olajat vákuumdesztillálásnak vetjük alá. így 18,65 g (66,8 %) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek forráspontja 65-67 °C 400 Pa nyomá son .

Fajlagos forgatóképesség: /<///^ = -67,1° (c = 1,17, CHCL^).

Infravörös abszorpciós spektrum (CHCl-j) _mgx cm 3500, 1680.

Magmágneses rezonancia spektrum (CDCl-j) $ p.p.m.:

1,42 (3H, kettős dublett, 3 = 6,5 és 2 Hz),

5,0 (1H, kettős kvartett, 3 = 6,5 és 2 Hz),

6.7- 7,3 (2H, multiplett),

7.8- 8,2 (1H, multiplett),.

172. példa (S)-(2,4-difluor-fenil)-l-(p-toluol-szulfonil-oxi)-etil-keton

Keverés közben -10 °C-on 5,00 g (26,9 mmól), a 171. példában ismertetett módon előállított (S)-(2,4-difluor-fenil)-l-hidroxi-etil-keton 25 ml piridinnel készült oldatához hozzáadunk 10,24 g (53,5 mmól) p-toluol-szulfonil-kloridot, majdaz így kapott reakcióelegyet ugyanezen a hőmérsékleten 6 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet lehűtjük -20 °C-ra, majd összekeverjük híg vizes nátrrium-hidrogén-karbonát-oldattal és 100 ml etil-acetáttal. A szerves fázist elválasztjuk, majd egymás után híg vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. Az oldószert csökkentett nyomáson

206 ·· ·**» »’·. ,·· ···· : «··· .· :··. .· ··· ·« ·»·. ..· j m cm / max ledesztilláljuk, majd a kristályos maradékot aceton és ciklohexán elegyéből átkristályosítjuk. így 5,49 g (60 %) mennyiségben a 8Θ-90 °C olvadásponté cím szerinti vegyületet kapjuk.

Fajlagos forgatóképesség: /*^/q⁵ = -193,° (c = 0,92, CHCl-j). Infravörös abszorpciós spektrum (CHCl^) 1695.

Magmágneses rezonancia spektrum (CDCl-j) d p.p.m.:

1,53 (3H, kettős dublett, 3 = 7 és 2 Hz),

2,42 (3H, szingulett),

5,67 (1H, kvartett, 3=7 Hz),

6,7-7,1 (2H, multiplett),

7,27 (2H, dublett, 3=9 Hz),

7,78 (2H, dublett, 3=9 Hz),

7,6-8,1 (1H, multiplett).

173. példa (R)-(2,4-difluor-fenil)-l-hidroxi-etil-keton

Keverés közben -15 °C-on 5,00 g (14,7 mmól), a 172. példában ismertetett módon előállított (S)-(2,4-difluor-fenil)-l-(p-toluol-szulfonil-oxi)-etil-keton 50 ml dimetil-formamiddal készült oldatához 2 óra leforgása alatt cseppenként hozzáadjuk 352 mg (14,7 mmól) lítium-hidroxid 20 ml vízzel készült oldatát. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet ugyanezen a hőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd 20 ml 5 tömeg%-os vizes ammónium-klorid-oldattal elegyítjük. Ezután 100 ml etil-acetáttal extrahálást végzünk, majd az extraktumot egymás után híg vizes ammónium-klorid-oldattal és telített vizes nátrium-klorid-oldattal

207

• · ·· • · ·· • · ··

···· mossuk. Az oldószert ezután csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a visszamaradt olajat 75 g szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként benzol és etil-acetát 20 : 1 térfogatarányú elegyét használva. így 2,00 g (73,2 %) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk olaj formájában, amelynek fajlagos forgatóképessége /c£> = +64,2° (c = 0,74, CHCl-j).

E vegyület infravörös spektruma és magmágneses rezonancia spektruma azonos a 171. példa szerinti vegyületével.

174. példa (R)-(2,4-difluor-fenil)-l-(2-tetrahidropiranil-oxi)-etil-keton

Keverés és jeges hűtés közben 2,00 g (10,7 mmól), a 173. példában ismertetett módon előállított (R)-(2,4-difluor-fenil)-l-hidroxi-etil-keton 20 ml metilén-kloriddal készült oldatához hozzáadunk 1,17 g (13,9 mmól) 2,3-dihidropiránt és 135 mg (0,54 mmól) piridínium-p-toluol-szulfonátot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékletre felmelegítjük és 1 éjszakán át állni hagyjuk. Ezt követően a reakcióelegyet 50 ml etil-acetáttal hígítjuk, telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradt olajat 100 g szilikagélen oszlopkromatográf iásan tisztítjuk, eluálószerként benzol és hexán 5 : 1 térfogatarányú elegyét használva. így 2,54 g (87,5 %) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk olyan olaj formájában, amelynek fajlagos forgatóképessége /oí. /~ = +51,1°,

208

(c = 1,35, CHC1₃).

Infravörös abszorpciós spektrum (CHCip

1695.

Magmágneses rezonancia spektrum (CDCl^)

p.p.m.:

1,42 (1,5 H, kettős dublett, 3 = 6,5 és 3 Hz),

1,45 (1,5H, kettős dublett, 3 = 6,5 és 1,5 Hz),

1,3-2,0 (6H),

3,1-4,1 (2H, multiplett),

3.6- 3,8 (1H, multiplett),

4,86 (0,5H, kettős kvartett, 3 = 6,5 és 2 Hz),

5,10 (0,5H, kettős kvartett, 3 = 6,5 és 2 Hz),

6.7- 7,2 (2H, multiplett),

7.7- 8,2 (1H, multiplett).

175. példa (2S, 3R)-2-(2,4-difluor-fenil)-l-(dimetil-izopropoxi-szilil·)-3-(2-tetrahidropiranil-oxi)-2-butanol ml dietil-éterhez hozzáadunk 0,50 g (20,6 mmól) fém magnéziumot és 3,03 g (18,2 mmól) klór-metil-dimetil-izopropoxi-szilánt, majd az így kapott reakcióelegyet nitrogéngáz-atmoszférában visszafolyató hűtő alkalmazásával forrásba hozzuk. Ezután a reakció megindítása céljából beadagoljuk kis mennyiségű, metil-jodiddal előzetesen aktivált fém magnézium dietil-éterrel készült szuszpenzióját, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyító hűtő alkalmazásával további 3 órán át forraljuk. 0 °C-ra való lehűtése után a reakcióelegyhez 10 perc leforgása alatt cseppenként hozzáadjuk 2,62 g (9,7 mmól), a 174. példában ismertetett módon előállított (R)-(2,4-difluor-fenil)-l-(2-tetrahidropiranil-oxi)209

·: <’· ·’··......:

·:. ·.:· ·::· _;·

-etil-keton 15 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát keverés közben 0 °C-on. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegítjük, majd 15 percen át keverjük és ismét visszahűtjük 0 °C-ra. Ezt követően telített vizes ammónium-klorid-oldatot adagolunk, majd etil-acetáttal extrahálást végzünk. Az extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd az oldószert ledesztilláljuk, így 4,02 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk olaj formájában.

Infravörös abszorpciós spektrum (CHCl-j) 3425.

J cm 1 ' max

176. példa (2R, 3R)-2-(2 ,4-difluor-fenil)-3-(2-tetrahidropiranil-oxi)-1,2-butándiol

4,54 g (11,28 mmól), a 175. példában ismertetett módon előállított (2S, 3R)-2-(2,4-difluor-fenil)-l-(dimetil-izopropoxi-szilil)-3-(2-tetrahidropiranil-oxi)-2-butanol tetrahidrofurán és metanol 1 : 1 térfogatarányű elegyéből ml-rel készült oldatához hozzáadunk 0,7 g (8,33 mmól) nátrium-hidrogén-karbonátot és 7 ml 35 térfogatVos vizes hidrogén-peroxid-oldatot. Ezt követően a reakcióelegyet °C-on 1,5 órán át keverjük, majd lehűtjük, 100 ml etil-acetáttal hígítjuk, telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk.

így 4,5 g mennyiségben

Infravörös abszorpciós a cím szerinti vegyületet kapjuk, spektrum (CHC1-.) J cm^-!;

y * max

Magmágneses rezonancia spektrum (CDCI3) S p.p.m.:

3550.

• · · · ··· ·· ···· ··

- 210 0,92 (1,5H, dublett, 3 = 6,5 Hz),

1,03 (1,5H, dublett, 3 = 6,5 Hz),

1,3-2,0 (6H, multiplett),

3,2-4,8 (8H, multiplett),

6,5-7,1 (2H, multiplett),

7,78 (1H, kettős triplett, 3 = 9 és 7 Hz).

177. példa (2R, 3R)-2-( 2,4-difluor-fenil)-l,2,3-butántriol

2,85 g (9,43 mmól), a 176. példában ismertetett módon előállított (2R, 3R)-2-(2,4-difluor-fenil)-3-(2-tetrahidropiranil-oxi)-l,2-butándiol 40 ml metanol lal készült oldatához hozzáadunk 120 mg (0,63 mmól) p-toluol-szulfonsavat, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük. Ezt követően

0,097 ml (0,70 mmól) trietil-amint adagolunk, majda keve rést 5 percen át folytatjuk. Ezután az oldószert csökken tett nyomáson ledesztilláljuk, majd a kapott kristályos

terméket aceton és ciklohexán elegyéből átkristályosítjuk, így 1,58 g (77 %) mennyiségben a 81-82 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.

Fajlagos forgatóképesség /c/'/'ip = +11,4° (c = 1,11, CHCl-j).

Infravörös abszorpciós spektrum (KBr) y) _mgx cm'^: 3430 (széles), 3370 (széles).

Magmágneses rezonancia spektrum (CD-jCOCD-j) £ p.p.m.:

0,87 (3H, dublett, J = 6,5 Hz),

3,5-4,7 (6H, multiplett),

6,7-7,2 (2H, szingulett),

7,81 (1H, kettős triplett, 3 = 9 és 7 Hz).

• · · «

- 211 -

178. példa (2R, 3R)-2-(2,4-difluor-fenil)-l,3-bisz(metán-szulfonil-oxi)-2-butanol

Keverés közben 0 °C-on 1,54 g (7,06 mmól), a

177. példában ismertetett módon előállított (2R, 3R)-2-(2,4-difluor-fenil)-l,2,3-butántriol 6 ml piridinnel készült oldatához hozzáadunk 1,51 ml (19,5 mmól) metán-szulfonil-kloridot, majd az így kapott reakcióelegyet ugyenezen a hőmérsékleten 30 percen át keverjük. Ezután a piridint csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a visszamaradt olajat 50 ml etil-acetáttal hígítjuk, és ezután egymás után híg vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztillálva 2,64 g (96 %) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk olaj formájá

ban .

Magmágneses rezonancia spektrum (CDCl-j) & p.p.m.:

1,23 (3H, dublett, J = 6,5 Hz),

2,95 (3H, szingulett),

3,10 (3H, szingulett),

3,82 (1H, szingulett),

4,70 (2H, szingulett),

5,32 (1H, kvartett, 3 = 6,5 Hz),

6,7-7,2 (2H, multiplett),

7,6-8,0 (1H, multiplett).

179. példa (2R, 35)-2-(2,4-difluor-fenil)-3-metil-2-/(lH-l,2,4-triazol-l-il)-metil/-oxirán • · · ·

- 212 -

1,08 g (24,7 mmól) nátrium-hidridet (55 tömeg%-os ásványolajos szuszpenzió formájában kerül felhasználásra) vízmentes hexánnal mosunk, majd 30 ml dimetil-formamidban szuszpendálunk. A szuszpenzióhoz keverés közben 0 °C-on lassan hozzáadunk 1,95 g (28,2 mmól) triazolt. Amikor a hidrogéngáz fejlődése alábbhagy, akkor beadagoljuk 2,62 g (7,05 mmól), a 178. példában ismertetett módon előállított (2R, 3R)-2-(2,4-difluor-fenil)-l,3-bisz(metán -szulfonil-oxi)-2-butanol 5 ml dimetil-formamiddal készült oldatát. Ezt követően a kapott reakcióelegyet 65-70 °C-on 2 órán át keverjük, majd lehűtjük és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékhoz vizet adunk, majd a vizes elegyet 50-50 ml benzollal kétszer extraháljuk. Az egyesített szerves fázist telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A visszamaradt olajat 30 g szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként benzol és hexán 2 : 1 térfogatarányú elegyét használva. Az ezután kapott kristályokat benzol és hexán elegyéből átkristályosítva 1,40 g (79 %) mennyiségben a 88-89,5 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.

Fajlagos forgatóképesség /^/^⁵ = -7,55° (c = 1,06, CHCl-j). Magmágneses rezonancia spektrum (CDCl-j) & p.p.m.:

1,64	(3H,	dublett,	J -	5,5 Hz),
3,16	(1H,	kvartett.	> J	= 5,5 Hz),
4,40	(1H,	dublett,	0 =	15 Hz),
4,88	(1H,	dublett,	J =	15 Hz),

6,5-7,2 (3H, multiplett), • ·

213

7,79 (1Η, szingulett),

7,98 (1H, szingulett).

180. példa (3S, 4R)-3-(2,4-difluor-fenil)-4-(2-tetrahidropiranil-oxi)-l-pentén-3-ol ml vízmentes tetrahidrofuránhoz hozzáadunk mg (3,91 mmól) fém magnéziumot és 0,44 ml (6,22 mmól) vinil-bromidot, majd az így kapott keveréket nitrogéngáz-atmoszférában 45-50 °C-on 5 percen át keverjük. Amikor a reakció beindul, akkor a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük és további 20 percen át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet acetonos szárazjéggel lehűtjük. Ezután a reakcióelegyhez keverés közben 10 perc leforgása alatt cseppenként hozzáadjuk 420 mg (1,55 mmól), a 174. példában ismertetett módon előállított (R)-(2,4-difluor-fenil)-l-(2-tetrahidropiranil-oxi)-etil-keton 4 ml vízmentes tetrahidrof uránnal készült oldatát. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet -30 °C-ra melegítjük, majd a keverést 20 percen át folytatjuk. Ezt követően a reakcióelegyhez telített vizes ammónium-klorid-oldatot adunk, majd etil-acetáttal extrahálást végzünk. A szerves fázist ezt követően telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. így 464 mg (100 %) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk olaj formájában. Magmágneses rezonancia spektrum (COCl^) & p.p.m.:

0,92 (1,5H, dublett, J = 6,5 Hz),

1,01 (1,5H, dublett, J = 6,5 Hz),

1,2-2,0 (6H, multiplett),

214

3,19 (1Η, dublett, 3 = 4 Hz),

3,3-4,1 (3H, multiplett),

4.1- 4,6 (1H, multiplett),

4.6- 4,9 (1H, multiplett),

5,0-5,6 (2H, multiplett),

6.2- 7,0 (3H, multiplett),

7.6- 8,0 (1H, multiplett).

181. példa (2R, 35)-3-(2,4-difluor-fenil)-4-pentén-2,3-diol

464 mg (1,56 mmól), a 180. példában ismertetett módon előállított (3S, 4R)-3-(2,4-difluor-fenil)-4-(2-tetrahidropiranil-oxi)-l-pentén-3-ol 5 ml metanollal készült oldatához hozzáadunk 30 mg (0,16 mmól) p-toluol-szulfonsavat, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 20 percen át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet 50 ml etil-acetáttal hígítjuk, majd egymás után híg vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a visszamaradt olajat 10 g szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként benzol és etil-acetát 10 : 1 térfogatarányú elegyét használva. így 280 mg (84 %) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk olaj formájában.

Fajlagos forgatóképesség /o^/g⁵ = -49,3° (c = 1,22, CHCl^). Magmágneses rezonancia spektrum (CDCl^ + ϋ£θ) í* p.p.m.:

0,98	(3H,	dublett, 3 = 6,5 Hz),
4,38	(1H,	kettős	kvartett, J = 6,	,5 és 3 Hz) ,
5,23	(1H,	széles	dublett, 3 = 11	Hz) ,

• ·· ♦ · · · ···· ······ · • ·« · ·· · ·

215

5,44 (1Η, széles dublett, 3 = 18 Hz), ι/ρτς7ρΓρρρπ

6,50 (1H, kettős dublett'-----18, 11 és 3 Hz),

6.5- 7,0 (2H, multiplett),

7.5- 8,0 (1H, multiplett).

1B2. példa (3S, 4R)-3-(2,4-difluor-fenil)-4-(metán-szulfonil-oxi)-pentén-3-ol

Keverés közben 0 °C-on 280 mg (1,31 mmől), a 181. példában ismertetett módon előállított (2R, 3S)-3-(2,4-difluor-fenil)-4-pentén-2,3-diol 4 ml piridinnel készült oldatához hozzáadunk 0,18 ml (2,32 mmől) metán

-szulfonil-kloridot, majd 15 perc elteltével a piridint vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot 50 ml etil-acetáttal hígítjuk, majd egymás után híg vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztillálva

382 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk olaj formájában.

Infravörös abszorpciós spektrum (CHCl^) 9 _max cm^-’’’:

3600, 1350, 1180.

Magmágneses rezonancia spektrum (CDCl-j) á p.p.m.:

1,25 (3H, dublett, 3 = 6,5 Hz),

3,03 (3H, szingulett),

4,30 (1H, kvartett, 3 = 6,5 Hz),

5,2-5,7 (2H, multiplett),

6,54 (1H, kettős dublett kétszeresen, 3 = 17, 11 és 3 Hz),

6,6-7,1 (2H, multiplett), • « • · ··

- 216 - • ·· · ·♦· ·

7,4-8,0 (1Η, multiplett).

183. példa (2S, 3S)-2-(2,4-difluor-fenil)-3-meti1-2-vinil-oxirán mg (0,98 mmól) nátrium-hidridet (55 tömeg%-os ásványolajos szuszpenzió formájában kerül felhasználásra) vízmentes hexánnal mosunk, majd 4 ml dimetil-formamidban szuszpendálunk. A szuszpenzióhoz keverés közben 0 °C-on cseppenként hozzáadjuk 5 perc leforgása alatt 191 mg (0,65 mmól), a 182. példában ismertetett módon előállított (3S, 4R)-3-(2,4-difluor-fenil)-4-(metán-szulfonil-oxi)-l-pentén-3-ol 2 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre melegítjük, majd egy éjszakán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet jeges vízzel elegyítjük, majd hexánnal extraháljuk. Az extraktumból az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a visszamaradt olajat 10 g szilikagélen oszlop-

kromatográfiásan tisztítjuk, benzol és hexán 4 : 1 térfogatarányú elegyével eluálva. így 86 mg (70 %) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk olyan olaj formájában, amely-61,1° (c = 0,71, nek fajlagos forgatóképessége =

CHC1₃).

Magmágneses rezonancia spektrum (CDCl-j)

1,40 (3H, dublett, 3 = 5,5 Hz),
3,17	(1H,	kvartett, J = 5,5 Hz),
5,15	(1H,	hármas dublett, J = 17	és	1,5	Hz),
5,30	(1H,	hármas dublett, J = 11	és	1,5	Hz) ,
6,03	(1H,	kettős dublett kétszeresen	, 3	= 17

, 11 és 1,5 Hz) ,

6,6-7,6 (3H, multiplett).

- 217 • ·· ·· ·· ··♦· ······· · a · · · ··· · • ♦ · · · · · *·· · ♦ ······ ·

184. példa (2S, 35)-2-(2,4-difluor-fenil)-2,3-epoxi-butanál mg (0,255 mmól), a 183. példában ismertetett módon előállított (2S, 3S)-2-(2,4-difluor-fenil)-3-metil-2-vinil-oxirán metanol és víz 5 : 2 térfogatarányú elegyéből 3 ml-rel készült oldatához hozzáadunk 164 mg (0,76 mmól) nátrium-metaperjodátot és 1,5 mg ozmium-tetroxidot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 éjszakán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet etil-acetáttal hígítjuk, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és az oldószert ledesztilláljuk. így 50 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk olaj formájában.

Magmágneses rezonancia spektrum (CDCl-j) $ p.p.m.:

1,60 (3H, dublett, 3 = 5,5 Hz),

3,42 (1H, kvartett, 3 = 5,5 Hz),

6,7-7,0 (2H, multiplett), 7,1-7,5 (1H, multiplett), 9,65 (1H, dublett, 3=2 Hz).

185. példa (2 R, 3S)-2-(2,4-difluor-fenil)-2,3-epoxi-l-butanol

Keverés és jeges hűtés közben 50 mg (0,28 mmól), a 184. példában ismertetett módon előállított (2S, 3S)-2-(2,4-difluor-fenil)-2,3-epoxi-butanál 1,6 ml metanollal készült oldatához hozzáadunk 10,5 mg (0,28 mmól) nátrium-bór-hidridet, máj az így kapott reakcióelegyet ugyanezen a hőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezt követően a reakció• · · · · ······· · • ·· · ··· · • · · · « · · ·· · ·♦ ···· ·· ·

- 218 ·· »·· · elegyet etil-acetáttal hígítjuk, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és az oldószert csökken tett nyomáson ledesztilláljuk. A visszamaradt olajat 10 g szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, benzol és hexán 4 : 1 térfogatarányú elegyével eluálva. így 38 mg

(75 %) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk olyan olaj formájában, amelynek fajlagos forgatóképessége /g = = +18,2° (c = 1,14, CHCl-j).

Infravörös abszorpciós

3500, 1100.

spektrum (CHCl-j)y _mgx cm :

Magmágneses rezonancia spektrum (CDCl-j) á p.p.m.:

1,48 (3H, dublett, 3 = 5,5 Hz),

2,02 (1H, szingulett),

3,10 (1H, kvartett, 3 = 5,5 Hz),

3,83 (1H, dublett, j = 12 Hz),

4,17 (1H, kettős dublett, 3 = 12 és 0,5 Hz),

6,6-7,01 (2H, multiplett),

7,2-7,6 (1H, multiplett).

186. példa (2R, 3S)-2-(2,4-difluor-fenil)-3-meti1-2-(metán-szulfonil-oxi-metil)-oxirán

Keverés közben 0 °C-on 76 mg (0,38 mmól), a

185. példában ismertetett módon előállított (2R, 3S)-2-(2,4-difluor-fenil)-2,3-epoxi-l-butanol 1,5 ml metilén-kloriddal készült oldatához hozzáadunk 42 mg (0,42 mmól) trietil-amint és 48 mg (0,42 mmól) metán-szulfonil-kloridot, majd az így kapott reakcióelegyet 30 percen át keverjük.

- 219 ·· ···· • · · · · ······· · • ·· ···· · • · · · · · · ··· ·· ···· ·· ·

Ezt követően a reakcióelegyhez híg vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk, majd etil-acetáttal extrahálást végzünk. Az extraktumot szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. így 103 mg (98 %) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk olaj formájában. Magmágneses rezonancia spektrum (CDCl-j) $ p.p.m.:

1,50	(3H,	dublett,	0 = 5,5 Hz),
2,91	(3H,	szingulett),
3,12	(1H,	kvartett	, J = 5,	5 Hz),
4,41	(1H,	dublett,	a = íi,	5 Hz),
4,80	(1H,	dublett,	a = íi,	5 Hz),

6,6-7,1 (2H, multiplett),

7,2-7,7 (1H, multiplett).

187. példa (2R, 3S)-2-(2,4-difluor-fenil)-3-metil-2-/(lH-l,2,4-triazol-l-il)-metil/-oxirán mg (1,08 mmól) nátrium-hidridet (55 tomegVos ásványolajos szuszpenzió formájában kerül felhasználásra) vízmentes hexánnal mosunk és 2 ml dimetil-formamidban szuszpendálunk, majd a szuszpenzióhoz keverés közben 0 °C-on lassan hozzáadunk 87 mg (1,26 mmól) triazolt. Amikor a hidrogéngáz fejlődése megszűnik, akkor a reakcióelegyhez hozzáadjuk 100 mg (0,36 mmól), a 186. példában ismertetett módon előállított (2R, 3S )-2-(2,4-difluor-feni1)-3-meti1-2-(metán-szulfonil-oxi-metil)-oxirán 2 ml dimetil-formamiddal készült oldatát. Ezt követően a reakcióelegyet 85 °C-on 35 percen át keverük, majd lehűtjük és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Az ekkor kapott 69 mg nyers tér• · · · · ······· · • ·· · ··· · • · · · · · ·

- 220 ···· méket benzol és hexán elegyéből átkristályosítjuk, a 88-89,5 ⁰ C olvadásponté cím szerinti vegyületet kapva.

A termék fajlagos forgatóképessége és magmágneses rezonancia spektruma megegyezik a 179. példa szerinti vegyület megfelelő jellemzőivel.

188. példa (R)-(4-klór-fenil)-l-klőr-etil-keton

A 94. példában ismertetett módszerhez hasonló módon eljárva állítható elő a cím szerinti vegyület olyan olaj formájában, amelynek forráspontja 533 Pa nyomáson 115-120 °C.

Fajlagos forgatóképesség /<^/g⁵ = -25,6° (c = 2,20, CHCl-j). Infravörös abszorpciós spektrum (CHCl-j)^ _mgx cm^-^: 1695, 1595.

Magmágneses rezonancia spektrum (CDCl-j) á p.p.m.:

1,72	(3H,	dublett, 3 =	6,5 Hz),
5,15	(1H,	kvartett, 3	= 6,5 Hz),
7,45	(2H,	dublett),
7,98	(2H,	dublett).

189. példa (R)-3-klőr-2-(4-klór-fenil)-l-butén

A 95. példában ismertetett módszerhez hasonló módon eljárva a cím szerinti vegyület állítható elő olyan

5 olaj formájában, amelynek fajlagos forgatóképessége /^/g = +211,2° (c = 2,00, CHCip

Magmágneses rezonancia spektrum (CDCl^) $ p.p.m.:

1,66 (3H, dublett, 3 = 6,5 Hz), • · · · · ·· · · · · ·····«· * • ·· · ··· · • · · · · · · •·* ·· ··*· ·· ·

- 221 4,94 (1Η, kvartett, 0 = 6,5 Hz),

5,34 (1H, szingulett),

5,49 (1H, széles szingulett),

7m34 (4H, szingulett).

190. példa (2R, 3R)-3~klór-2-(4-klór-fenil)-l,2-butándiol

A 96. példában ismertetett módszerhez hasonló módon eljárva a cím szerinti vegyület állítható elő olyan

olaj formájában, amelynek fajlagos forgatóképessége ^/oÓ/D^{5 = +16}>°° <^c = CHC1₃).

Infravörös abszorpciós spektrum (CHC1P 9 cm^-''^- ' max

3570, 3400 (széles)

Magmágneses rezonancia spektrum (CDCl^) p.p.m.:

1,25	(3H,	dublett, 3 - 6,5 Hz),
2,15	(1H,	széles),
3,00	(1H,	széles),
3,80	(1H,	széles, 3 = 12 Hz),
4,00	(1H,	dublett, 3 = 12 Hz),
4,40	(1H,	kvartett, 3 = 6,5 Hz),
7,38	(4H,	szingulett).
		191. példa
(2R,	3R)-	3-klór-2-(4-klór-fenil)

-l-(metán-szulfonil-oxi)-2-butanol

A 97. példában ismertetett módszerhez hasonló módon eljárva a cím szerinti vegyület állítható elő olyan olaj formájában, amelynek fajlagos forgatóképessége /^/g⁵ = +13,4° (c =1,08, CHCl-j).

222 • ·· ·· ·· ···· • ·Λ * · · · · ··· ·· ··«· ·· ·

\) cm r max

Infravörös abszorpciós spektrum (CHCl-j)

3560.

Magmágneses rezonancia spektrum (CDCl^) ö p.p.m.:

1,27	(3H,	dublett, 3 = 6,5 Hz),
2,88	(3H,	szingulett),
4,42	(1H,	kvartett, 3 = 6,5 Hz),
4,52	(2H,	szingulett),
7,38	(4H,	szingulett).
		192. példa

(2 R, 3S)-2-(4-klőr-fenii)-3-metil-2-/(lH-l,2,4-triazol-l-il)-metil/-oxirán

A 98. példában ismertetett módszerhez hasonló módon eljárva a cím szerinti vegyület állítható elő olyan olaj formájában, amelynek fajlagos forgatóképessége ^/oó/D^{5 =} ’⁷’^{10 (c = 1,165}

Magmágneses rezonancia spektrum (CDCl^) S p.p.m.:

1,60 (3H, dublett, 3 = 5,5 Hz),

3,11 (1H, kvartett, 3 = 5,5 Hz),

4,39 (1H, dublett, 3 = 15 Hz),

4,82 (1H, dublett, 3 = 15 Hz),

6,95-7,35 (4H, multiplett),

7,86 (2H, szingulett),

7,95 (4H, szingulett).

193. példa (2R, 3R)-3-amino-2-(4-klór-feni1)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-il)-2-butanol

A 100. példában ismertetett módszerhez hasonló . · » »· »

- 223 . ·· • · · · · ·· · • · · · · · · *· * ·· ·*·· · · · módon eljárva a cím szerinti vegyület állítható elő olaj formájában

Magmágneses rezonancia spektrum (CDCl^) $ p.p.m.:

0,86 (3H, dublett, 3 = 6,5 Hz),

2,6 (3H, széles),

3,31 (1H, kvartett, J = 6,5 Hz),

4,49 (2H, szingulett),

7,25 (4H, szingulett),

7,88 (2H, szingulett).

194. példa (S)-(2,4-difluor-fenil)-l-(2-tetrahidropiranil-oxi)-etil-keton

Keverés és jeges hűtés közben 10,0 g (53,7 mmól), a 171. példában ismertetett módon előállított (S)-(2,4-difluor-fenil)-l-hidroxi-etil-keton 100 ml metilén-kloriddal készült oldatához hozzáadunk 5,87 g (69,8 mmól) 2,3-dihidropiránt és 945 mg piridínium-p-toluol-szulfonátot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegítjük és ezen a hőmérsékleten 3,5 órán át állni hagyjuk. Ezt követően a reakcióelegyet éti1-acetáttal hígítjuk, majd egymás után vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. Szárítás után az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a visszamaradt olajat szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, benzol és hexán 4 : 1 térfogatarányú elegyével eluálva. így 13,0 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk olyan olaj formájában, amelynek fajlagos forgatóképessége /oó/^ = -56,3° (_{c = ljll?} CHClj)·

224 • ·· ·« ·· ···· <······· · • tf · ··· · • · * ·· ♦·9· ·· ·

A termék infravörös abszorpciós spektruma és magmágneses rezonancia spektruma megegyezik a 174. példa szerinti termékével.

195. példa (5)-3-(2,4-difluor-fenil)-3-butén-2-ol ml dietil-éterhez hozzáadunk 2,01 g (82,6 mmól) fém magnéziumot és 1,00 g (8,13 mmól) klór-metil-trimetil-szilánt, majd az így kapott keveréket nitrogéngáz-atmoszférában visszafolyató hűtő alkalmazásával forrásba hozzuk. Ezután a reakció megindítása céljából kis mennyiségű, előzetesen metil-jodiddal aktivált fém magnézium dietil-éterrel készült szuszpenzióját adagoljuk, majd 30 perc leforgása alatt cseppenként beadagoljuk 9,02 g (74,8 mmól) klór-metil-trimetil-szilán 130 ml dietil-éterrel készült oldatát. A reakcióelegyet ezután visszafolyató hűtő alkalmazásával további 30 percen át forraljuk, majd jéggel lehűtjük. Ezt követően 10 perc leforgása alatt cseppenként beadagoljuk 11,2 g (41,4 mmól), a 194. példában ismertetett módon előállított (S)-(2,4-difluor-fenil)-1-(2-tetrahidropiranil-oxi)-etil-keton 50 ml dietil-éterrel készült oldatát. Ezt követően jeges hűtés közben 1 órán át keverést végzünk, majd a reakcióelegyhez vizes ammónium-klorid-oldatot adunk és ezután benzollal extrahálást végzünk. Az extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mos suk, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A visszamaradt 15,0 g olajat feloldjuk 100 ml metanolban, majd az oldathoz 0,50 g p-toluol-szulfonsavat adunk.

- 225 ·· ···· • ·· · · ··*···· · • ·· · ··· · • · · ♦ · · · ·«· · · · ··· ·· ·

óra elteltével benzolt adagolunk, majd a kapott keveréket először híg vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. Az oldószer ledesztillálása után visszamaradt olajat vákuumdesztillálásnak vetjük alá, amikor 7,0 g mennyiségben a 49-51 °C forráspontú (200 Pa nyomáson) cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek fajlagos forgatóképessége /<A/q⁵ = +49° (c = 1,22, CHC1₃).

Infravörös abszorpciós spektrum (CHCl^)_mgx cm’^: 3600, 3430 (széles).

Magmágneses rezonancia spektrum (CDCl^) £ p.p.m.:

1,28 (3H, dublett, 3 = 6,5 Hz),

2,1 (1H, széles) ,

4,69 (1H, széles kvartett, 3 = 6,5 Hz),

5,17 (1H, széles szingulett),

5,54 (1H, triplett, 3 = 1,5 Hz),

6,6-7,6 (3H, multiplett).

196. példa (2S, 3R)-3-(2,4-difluor-fenil)-3,4-epoxi-2-butanol

7,00 g (38 mmól), a 195. példában ismertetett módon előállított (S)-3- (2,4-difluor-fenil)-3-butén-2

-ol 35 ml benzollal készült oldatához hozzáadunk 9,8 g (76 mmól) 70 %-os tisztaságú terc-butil-hidroperoxidot és 140 mg vanádium(IV)-oxi-acetil-acetátót, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 éjszakán át ke verjük. Ezt követően a reakcióelegyet telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A visszamaradt óla226 • ·· ·· ·· ···· ····«·· · • ·· · ··· · • · · * · · · ··· ·· ···· ·· · jat szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, hexán és etil-acetát 3 : 1 térfogatarányú elegyével eluálva. így 6,58 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk olyan olaj formájában, amelynek fajlagos forgatóképessége /<Α/θ⁵ = -26,4° (c = 1,25, CHCl-j). Infravörös abszorpciós spektrum (CHC1^)^ cm^-’’’:

3560, 3500 (széles).

Magmágneses rezonancia spektrum (CDCl^) $ p.p.m.:

1,19 (3H, kettős dublett, J = 6,5 és 1,5 Hz),

2,4 (1H, széles),

2,89	(1H,	dublett, J =	5 Hz),
3,26	(1H,	dublett, J =	5 Hz),
4,10	(1H,	kvartett, 0	= 6,5 Hz),

6,6-7,1 (2H, multiplett),

7,2-7,6 (1H, multiplett).

197. példa (2R, 3R)-(2,4-difluor-fenil)-3,4-epoxi-2-butil-benzoát

Keverés és jeges hűtés közben 55 mg (27,5 mmól), a 196. példában ismertetett módon előállított (2S, 3R)-(2,4-difluor-fenil)-3,4-epoxi-2-butanol 1 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához a megadott sorrendben 144 mg (55 mmól) trifenil-foszfint, G1 mg (55 mmól) benzoesavat és 96 mg (55 mmól) dietil-azo-dikarboxilátot adunk, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegítjük, 1 órán át keverjük és ezután vízzel és benzollal összekeverjük. A szerves fázist elválasztjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott olajat preparatív

227 ·· · · · · «··· •· · ··* ·· ···· ·· · vékonyrétegkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, futtatószerként hexán és etil-acetát 7 : 1 térfogatarányú elegyét használva. így 71 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk olaj formájában, amelynek fajlagos forgatóképessége = -52,6° (c = 1,33, CHCl-j).

Infravörös abszorpciós spektrum (CHC1,) cm^-1:

J ΓΠ a X

1716.

Magmágneses rezonancia spektrum (CDCl^) $

p.p.m.:

1,35 (3H, kettős dublett, 3 - 6,5 és 1,5 Hz),

2,88 (1H, dublett, 3 = 4,5 Hz),

3,22 (1H, dublett, 3 = 4,5 Hz),

5,44 (1H, kvartett, 3 = 6,5 Hz),

6,6-7,1 (2H, multiplett),

7,2-7,8 (4H, multiplett),

7,9-8,2 (2H, multiplett).

198. példa (2R, 3R)-3-(2,4-difluor-fenil)-3,4-epoxi-2-butanol mg fém nátrium 1,5 ml metanollal készült oldatához hozzáadunk 71 mg, a 197. példában ismertetett módon előállított (2R, 3R)-(2,4-difluor-fenil)-3,4-epoxi-2-butil-benzoátot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 éjszakán át állni hagyjuk. Ezt követően vizet adagolunk, majd éti1-acetáttal extrahálást végzünk. Az extraktumot szárítjuk, majd az oldószert ledesztilláljuk. A visszamaradt olajat preparatív vékonyrétegkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, futtatószerként hexán és etil-acetát 4 : 1 térfogatarányú elegyét használva. így

228 ·· · · ·· ···« • · · · · * · · · · · · mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk olyan

olaj formájában, amelynek fajlagos forgatóképessége Μ/g⁵ = -54,9° (c = 1,45, CHCip.

Infravörös abszorpciós spektrum (CHC1-.) \) cm^-·*·:

j r max

3590, 3470 (széles),

Magmágneses rezonancia spektrum (CDCl-j) (Γ p.p.m.:

1,15 (3H, kettős dublett, 3 = 6,5 és 1,5 Hz),

2,2 (1H, széles),

2,79 (1H, dublett, 3=5 Hz),

3,28 (1H, dublett, 3=5 Hz),

4,15 (1H, széles) ,

6,6-7,1 (2H, multiplett),

7,2-7,7 (1H, multiplett).

199. példa (2R, 3R)-3-(2,4- difluor-fenil)-3,4-epoxi-2-butil-metán-szulfonát

-15 °C-on keverés közben 40 mg (0,20 mmól), a 198. példában ismertetett módon előállított (2R, 3R)-3-(2,4-difluor-fenil)-3,4-epoxi-2-butanol 1 ml metilén-kloriddal készült oldatához hozzáadunk 30 mg (0,30 mmól) trietil-amint és 30 mg (0,26 mmól) metán-szulfonil-kloridot, majd 10 perc elteltével a reakcióelegyhez vizet adagolunk és ezután etil-acetáttal extrahálást végzünk. Az extraktumot szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. így 53 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.

Magmágneses rezonancia spektrum (CDCl-j) £ p.p.m.:

1,41 (3H, kettős dublett, 3 = 6,5 és 1,5 Hz), • · • · • · ♦ · «

- 229 -

3,01 (1Η, dublett, 3=5 Hz),

3,08 (3H, szingulett),

3,20 (1H, dublett, 3=5 Hz),

4,75 (1H, kvartett, 3 = 6,5 Hz),

6,6-7,1 (2H, multiplett),

7,2-7,7 (1H, multiplett).

200. példa (2R, 3S)-2-(2,4-difluor-fenil)-3-metil-2-/(lH-l,2,4-triazol-l-il)-metil/-oxirán mg (0,57 mmól) nátrium-hidridet (55 tömegVos ásványolajos szuszpenzió formájában kerül felhasználásra) vízmentes hexánnal mosunk és 1 ml dimetil-formamiddal szuszpendálunk, majd a szuszpenzióhoz keverés közben 0 °C-on lassan hozzáadunk 45 mg (0,65 mmól) triazolt. Amikor a hidrogéngáz fejlődése alábbhagy, akkor a reakcióelegyhez hozzáadjuk 53 mg (0,19 mmól), a 199. példában ismertetett módon előállított (2R, 3R)-3-(2,4-difluor-fenil)-3,4-epoxi-2-butil-metán-szulfonát 0,5 ml dimetil-formamiddal készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet 60 °C-on 3 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, majd etil-acetáttal hígítjuk és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. Ezt követően az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a visszamaradt olajat preparatív vékonyrétegkromatográfiás tisztításnak vetjük alá szilikagélen, futtatószerként etil-acetát és hexán 3 : 2 térfogatarányú elegyét használva. így 37 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelyet további tisztításnak vetünk alá

230

benzol és hexán elegyéből végzett átkristályosítás útján, így a cím szerinti vegyület 88-89,5 °C olvadáspontú kristályait kapjuk.

E termék fajlagos forgatóképessége és magmágneses , rezonancia spektruma megegyezik a 179. példa szerint előállított vegyület megfelelő jellemzőivel.

201. példa 3-(4-klór-benzoil-amino)-2-(2,4-diklór-fenil)-5-metil-l-(lH-l,2,4-triazol-l-il)-2-hexanol

Az 1. példában ismertetett módszerhez hasonló módon állítható elő a 185-190 °C olvadáspontú cím szerinti vegyület, amelynek sztereokémiája ismeretlen.

202. példa (2R* , 3R*)-2-(2,4-difluor-fenil)-3-tetrahidropiranil-oxi)-1-(1H ,2,4-triazol-l-il)-2-pantanol

A korábban többször említett, 1986-ban Osakában megtartott 8th Symposium on Medicinái Chemistry kivonat-papírjainak 9. oldalán ismertetett módszerhez hasonló módon, de alfa-bróm-butiril-bromidot használva állítható elő a cím szerinti vegyület olaj formájában.

ng = 1,5035.

Tömegspektrum (m/z): 368, 294, 266, 224.

Magmágneses rezonancia spektrum (CDCl^) £ p.p.m.:

0,81 (3H, triplett, J = 7,2 Hz),

1,10-2,00 (8H, multiplett),

3,15-3,78 (1H, multiplett),

3,79-4,28 (3H, multiplett),

231

4,32-4,70 (2Η, multiplett),

4,78 (1H, szingulett),

6,43-6,92 (2H, multiplett),

7,15-7,47 (1H, multiplett),

7,60 (0,5H, szingulett),

7,65 (0,5H, szingulett),

7,83 (0,5H, szingulett),

7,92 (0,5H, szingulett).

203-206. példák

Lényegében az előző példákban ismertetett módon eljárva állíthatjuk elő a 9A. táblázatban felsorolt vegyületeket. Ezek a vegyületek az (I—1) általános képlet alá esnek, illetve a későbbiekben ismertetendő kísérleti példákban megadott biológiai tulajdonságaikkal jellemezhetők.

9A. táblázat

A példa X , m sorsz.	R¹	1 1 1 1 I 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 CM 1 1 Qí 1 1 1 1 1 1 1	Y n	Ar	Sztereokémia
203	Me	6-Cl-3-Pyr	-NHCO-	2,4-diFPh	(2R, 3R)
204	Et	Me	-oso₂-	2,4-diFPh	(2R, 3R)
205	Me	4-ClPh	-NHCO-	4-ClPh	(2R, 3R)
206	Me	4-ClPh	-NHCO-	4-ClPh	(2R^X, 3R*)

A következőkben ismertetésre kerülő készítmény-előállítási példákban a találmány értelmében előállítható

232

gyógyászati készítmények előállítását ismertetjük.

1. készítmény-előállítási példa

Kapszulák

100 mg porított hatóanyag, 150 mg laktóz, 50 mg cellulóz és 6 mg magnézium-sztearát alaposan összekevert keverékét kemény zselatin kapszulákba kapszulázzuk, majd a kapszulákat mossuk és szárítjuk. Az ebben a példában felhasznált hatóanyagok vegyületszámát a későbbiekben megadjuk.

2. készítmény-előállítási példa

Tabletták

100 mg hatóanyag, 0,2 mg kolloid szilicium-dioxid, mg magnézium-sztearát, 275 mg mikrokristályos cellulóz, mg keményítő és 98,9 mg laktóz keverékét tablettázzuk.

3. készítmény-előállítási példa

In iektálható oldatok

1,5 tömegrész hatóanyagot összekeverünk 10 tömegrész propilén-glikollal, majd az így kapott elegyet a kívánt térfogatra feltöltjük sterilizált vízzel, és végül sterilizálunk .

4. készítmény-előállítási példa

Krémek tömeg % fehér petrolátumból, 10 tömeg% lanolinból, 5 tömeg% Span 20 márkanevű felületaktív anyagból, 0,3 % Tween 20 márkanevű felületaktív anyagból és 41,7 tömeg% vízből álló alapkrém 5 g mennyiségéhez hozzákeverünk 100 mg porított hatóanyagot.

- 233 -

5. készítmény-előállítási példa

Bevonó folyadékok tömegrész polietilén-glikol 300 márkanevű terméket összekever Link 1 tömegrész hatóanyaggal.

6. készítmény-előállítási példa

Kenőcsök tömegrész hatóanyagot, 40 tömegrész polietilén-glikol 400 márkanevű terméket és 58 tömegrész polietilén-glikol 1500 márkanevű terméket összekeverünk, majd melegítéssel szolubilizálunk és ezután lehűtünk.

Az előzőekben felsorolt készítmény-előállítási példákban hasznosítható hatóanyagok a következő vegyületszámokkal azonosíthatók: 1-20., 2-24., 1-26., 1-32., 1-68., 1-89. , 1-117., 1-124. és 1-127.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek értékes antifungális aktivitásúak, miáltal felhasználhatók egyaránt növények kezelésére és megvédésére, illetve állatok (beleértve az emberi lényeket is) kezelésére és megvédésére, miként ezt a következőkben a kísérleti példákkal bizonyítjuk.

1. kísérleti példa

Rizsüszög elleni gyógyító hatás

4-5 leveles állapotú rizs-palántákat (Sachikaze-fajta) beoltunk Pyricularia oryzae gombával úgy, hogy a palántákat bepermetezzük a gomba spóra-szuszpenziójával, majd a palántákat 20-22 °C hőmérsékletű nedves kamrákban tartjuk. 24 óra elteltével a rizs-palántákat bepermetezzük

- 234 ’ ’ » 9 9 99 ♦ ·· 9··· • · · · · · ··· 9 9 9 9 999 9 a kísérleti vegyületet 10 p.p.m. koncentrációban tartalmazó vizes szuszpenzióval (30 ml szuszpenziót használva cserépre), majd ezt követően a palántákat további 6 napon át a nedves kamrában tartjuk. A betegség százalékos ellenőrzésének indexét a felső két levélen képződött sérülések száma alapján adjuk meg. A kapott eredményeket a 10. táblázatban ismertetjük.

10. táblázat

Rizsüszög elleni gyógyító hatás

A kísérleti vegyületek az (1-1) általános képlettel jellemezhetők, amelyben Ar jelentése mindegyik táb1 2 lázat elején megadott csoport, míg R , R , X és Y jelentése a táblázatban megadott.

IPA, táblázat

Ar = 2,4-diClPh

A példa X m sorsz.	R¹	R²	Y n	Sztereokémia	Index
10	Me	4-ClPh	-NHCO-	(2R, 3R)	4
				(oxalátsó)
12	Me	4-TfmPh	-NHCO-	(2R, 3R)	5
13	Me	4-TfmPh	-NHCO-	(2R, 3R)	5
2	Me	-	-N,-	(2R, 3R)	4
90 -CH₂-	Me	-	-n₃	(2R, 3R)	5
154 -CH₂-	Me	-	-^N3	(2R, 3R)	4
X. vegyület					0

- 235 10Β. táblázat • · · · · ·· · · · · • ·· · • · · · · · · ··· ·· ···· ·· · • ·*

Ar=2,4-diFPh

A s

példa orsz.	^Xm	R¹	R²	^Yn Sztereo- kémia	Index
16		Me	4-ClPh	-NHCO-	(2R*,	3R*)	5
155	-	Me	2,4-diFPh	-NHCO-	(2R*.	3R*)	5
107	-	Me	2,5-diFPh	-NHCO-	(2R*,	3R*)	4
17	-	Me	4-TfmPh	-NHCO-	(2R*.	3R*)	5
65	-	Me	2-F-4-TfmPh	-NHCO-	(2R*.	3R*)	5
159	-	Me	4-TfmOPh	-NHCO-	(2R*.	3R*)	5
203	-	Me	6-Ci-3-Pyr	-NHCO-	(2R*,	3R*)	4
117	-	Et	4-C2Ph	-NHCO-	(2R*,	3R*)	5
111	-	Me	4-tBuPh	-NHCO-	(2R*.	3R*)	5
124	-	Me	4-MeOPh	-NHCO-	(2R*,	3R*)	5
125	-	Me	4-MePh	-NHCO-	(2R*.	3R*)	5
130	-	Me	4-BzOPh	-NHCO-	(2R*.	3R*)	4
135	—	Me	4-C2Phtm	—	(2R. 3R) (nitrátsó)	4
142	-	Me	-	-^N3	(2R*.	3R*)	5
99	-	Me	-	-^N3	(2R,	3R)	5
143	-	Me	-	^N3	(2R*.	3S*)	4
149	-	Et	-	-^N3	(2R*.	3R*)	5
150	-	Et	-	-^N3	(2R*.	3S*)	5

• ·

- 236 10Β. táblázat (folyt.) ·· ···· ·· · · · · · • ·· · ··· • · · · · · ··· ·· ···· ··

A példa	R¹	R²	Y Sztereo-	Index
S ΟΓ 5 Z . ΠΙ			kémia

83	-CH(Me)-	Me	-^N3	(2R*.	3S*) 5
(0-4	izomer 1)
83	-CH(Me)-	Me	Λ	(2R*.	3S*)	5
(oxalátsó, C-4	izomer 2)
153	-ch₂-	Me	-^N3	(2R*.	3S*)	5
81	-(CH,),-	Me	-^N3	(2R*,	3S*)	5
(oxalátsó)
202	-	Et 2-Thp	-0-	(2R*,	3R*)	4

10C. táblázat

Ar=2-F-4-CÜPh

A példa sorsz.

Y Sztereo- Index kémia

118 -	Me	4-TfmPh	-NHCO-	(2R*.	3R*)	5
163 -	Me	4-CÜPh	-NHCO-	(2R*.	3R*)	5
119 -	Me	2-F-4-TfmPh	-NHCO-	(2R*.	3R*)	5
145 -	Me	-	-^N3	(2R*.	3R*)	5

- 237 ·· ···· • ·· ·· • · · · · · · • ·· · ··· • · · · · · •·· ·· ···· ··

2. kísérleti példa

Rizs-palántáknál fellépő hüvely-üszög elleni preventív hatás

4-5 levelű állapotú rizs-palántákat (Nihonbare-fajta) bepermetezünk a kísérleti vegyületet 100 p.p.m. koncentrációban tartalmazó vizes szuszpenzióval, 30 ml-t használva 3 cserépre. A palántákat ezután 24 órán át szobahőmérsékleten tartjuk, majd beoltjuk Rhizoctonia solani gombával úgy, hogy előzetesen mindegyik palánta alapjánál 4-5 zabszemen tenyésztjük a gombát, majd a zabszemeket a palántákra helyezzük. Ezt követően a palántákat 5 napon át nedves kamrában tartjuk 25-27 °C-on. A betegséget ellenőrző indexet a rizspalántákon képződött sérülések magassága alapján számítjuk ki. A kapott eredményeket a 11. táblázatban adjuk meg.

11. táblázat

Rizs-palánták hüvely-üszöge elleni megelőző hatás

A vizsgált vegyületeket a (I—1) általános képlettel jellemezhetjük, amelyben Ar jelentése a táblázat egyes

2 részeit megelőzően megadott csoport, míg R , R , X és Y jelentése a táblázatban megadott.

• ·

- 238 Ar=2,4-diClPh

11Α. táblázat

	1	2
Példa X_mrsz.	R	R	^Yn	Sztereokémia	Index

5	Me	4-CÍPh	-NHCO-	(2R, 3R) (oxalátsó)	5
10 -	Me	4-ClPh	-NHCO-	(2R, 3R)	5
				(oxalátsó)
11 -	Me	2,4-diCiPh	-NHCO-	(2R, 3R)	4
120 -	Me	3,4-diCiPh	-NHCO-	(2R, 3R)	4
4	Me	4-FPh	-NHCO-	(2R. 3R)	4
12 -	Me	4-TfmPh	-NHCO-	(2R, 3R)	5
13 -	Me	4-TfmPh	-NHCO-	(2R, 3R)	4
121 -	Me	tBu	-NHCO-	(2R. 3R)	5
				(oxalátsó)
90 -CH₂-	Me	-	-^N3	(2R, 3S)	5

- 239 11Β. táblázat

Ar=2,4-diFPh

péld írsz.	aX m	R¹	R²	Y_ Sztereo- kémia	Index
16		Me	4-CiPh	-NHCO-	(2R*,	3R*)	5
105	-	Me	3-FPh	-NHCO-	(2R*.	3R*)	4
155	-	Me	2,4-diFPh	-NHCO-	(2R*.	3R*)	5
107	-	Me	2,5-diFPh	-NHCO-	(2R*,	3R*)	4
108	-	Me	3,5-diFPh	-NHCO-	(2R*,	3R*)	4
17	-	Me	4-TfmPh	-NHCO-	(2R*.	3R*)	4
65	-	Me	2-F-4-TfmPh	-NHCO-	(2R*,	3R*)	5
67	-	Me	4-CNPh	-NHCO-	(2R*.	3R*)	4
159	-	Me	4-TfmOPh	-NHCO-	(2R*.	3R*)	5
111	-	Me	tBU	-NHCO-	(2R*,	3R*)	5
203	-	Me	6-C2-3-Pyr	-NHCO-	(2R*.	3R*)	5
117	-	Et	4-CiPh	-NHCO-	(2R*.	3R*)	5
125	-	Me	4-MePh	-NHCO-	(2R*.	3R*)	5
130	-	Me	4-BzOPh	-NHCO-	(2R*.	3R*)	4
168	-	Me	3-TfmPh	-N(Me)CO-	(2R*.	3R*)	5
59	-	Me	4-TfmPh	-N(Me)CO-	(2R*.	3R*)	5
60	-	Me	2-F-4-TfmPh	-N(Me)CO-	(2R*,	3R*)	5
61	-	Me	4-CÜ.Ph -N(Me)COCH=CH-	(2R*,	3R*)	5
142	-	Me	-	-^N3	(2R*.	3R*)	5
144	-	Me	-	-^N3	(2R.	3R)	5
149	-	Et	-	-^N3	(2R*,	3R»)	5
150	-	Et	-	-^N3	(2R*.	3S*)	5

- 240 11Β. táblázat (folyt.) • · · ♦· ♦· ·«·· *······ · * *· · ··» · • · · · · · · ··· · · ·*·· «· ·

A példa x	R¹	R²	γ Sztereo-		Index
sorsz. ^m			ⁿ kémia
83 -CH(Me)-	Me		-^N3	(2R*,	3S*)	5
(C-4 izomer 1)
83 -CH(Me)-	Me	-	-^N3	(2R*.	3S*)	5
(oxalátsó, C-4	izomer	2)
153 -CH - 2	Me	-	-^N3	(2R*.	3S*)	5
³¹ -<^CH2>₂-	Me	-	-^N3	(2R*.	3S*)	5
				(oxalátsó)
204 -	Et	Me	-oso₂-	(2R*.	3R*)	5
202 -	Et	2-Thp	-0-	(2R*,	3R*)	4

11C. táblázat

Ár=2-F-4-ClPh

A pélaa sorsz.

γ Sztereoⁿ kémia

Index

118 -	Me	4-TfmPh	-NHCO-	(2R*.	3R*)	5
163 -	Me	4-ClPh	-NHCO-	(2R*.	3R*)	5
119 -	Me	2-F-4-TfmPh	-NHCO-	(2R*.	3R*)	5

- 241 Ar=4-ClPh

A pél- ^x _mda sorsz.	R¹	R²	Y n	Sztereokémia	Index
205 -	Me	4-CSlPh	-NHCO-	(2R*.	3R*)	5
70 -	Me	2-F-4-TfmPh	-NHCO-	(2R*.	3R*)	5
141 -	Me	-	^N3	(2R*.	3S*)	5

11E. táblázat

Ar=4-FPh

A pél- ^x _mda sorszáma	R¹	R²	^Yn	Sztereokémia	Index
122 -	Me	.Z' 4-CÜPh	-NHCO-	(2R. 3R)	5
147 -	Me	—	-^N3	(2R. 2R)	5

- 242 ·· ·· ·»·· «· • · · · · ·· · ··· • · · · · · ·· ··♦· · * ·

1IF. táblázat

Ar=4-BrPh

A Pél-X_mda sorszáma	R¹	R²	^Yn	Sztereokémia	Index
148 -	Me		^N3	(2R, 3R)	5

11G. táblázat

A vizsgált ve_yyületek a (1-2) általános képlettel jellemezhetők, amelyben Ar jelentése 4-ClPh csoport, míg r\

R , p és q jelentése a táblázatban megadott.

A pélR da sor-	2
R	£	a	Sztereo- Index kémia
száma

76 Me 2-F-4-TfmPh 1	0	(4R. 5R) 4
(oxalátsó)

• ·· ·· ·· «··· ···»·«· « • ·· · *·· * • · · · e · · • ·« · · ···· ·· ·

243

3. kísérleti példa

Rizs-palánták hüvely-üszöge elleni gyógyító hatás

4-5 levelű állapotú rizs-palántákat (Nihonbare-fajta) beoltunk Rhizoctonia solani gombával úgy, hogy a palántákra helyezünk 4-5 olyan zabszemet, amelyeken előzetesen a gombát tenyésztettük mindegyik rizs-palánta alapjánál. Ezt követően a palántákat 25-27 °C-on tartjuk nedves kamrában 24 órán át, majd bepermetezzük a kísérleti vegyületet 10 p.p.m. koncentrációban tartalmazó vizes szuszpen zióval, 30 ml szuszpenziót használva 3 cserépre. A palántákat további 5 napon át a nedves kamrában tartjuk, majd megállapítjuk a betegséget ellenőrző indexet a rizs-palántákon képződött sérülések magassága alapján. A kapott eredményeket a 12. táblázatban adjuk meg.

12. táblázat

Rizs-palántáknál a hüvely-üszög elleni gyógyí

tó hatás

A kísérleti vegyületeket az (1-1) általános képlettel jellemezhetjük, amelyben Ar jelentése a táblázat

2 egyes részeinél megadott csoport, míg R , R , X és Y jelentése a táblázatban megadott.

Ar =2,4-diCiPh

244

12A. táblázat

A pél- X_m R^X R² Y„ da sorszáma

Sztereokémia

• ·· ·· ·· ···· «······ « • ·♦ · ··· · ··· ·« ♦♦·· ·· ·

Index

10	Me	4-CiPh	-NHCO-	(2R, (oxal	3R) .átsó)	5
12	Me	4-TfmPh	-NHCO-	(2R*,	3R*)	5
2	Me	-	-^N3	(2R*.	3R*)	5
154 -CH₂-	Me	-	^N3	(2R*.	3R*)	5

X vegyület ⁰ ····

- 245 Ar=2,4-diFPh

12B. táblázat ··· • · ··

pél- X a sor- ^m	R¹	R²	^Yn	Sztereo- Index kémia
zárna

16 - Me	4-CÍ.Ph	-NHCO-	(2R*.	3R*)	5
155 - Me	2,4-diFPh	-NHCO-	(2R*.	3R*)	4
107 - Me	2,5-diFPh	-NHCO-	(2R*.	3R*)	4
17 - Me	4-TfmPh	-NHCO-	(2R*.	3R*)	4
65 - Me	2-F-4-TfmPh	-NHCO-	(2R*.	3R*)	5
67 - Me	4-CNPh	-NHCO-	(2R*,	3R*)	4
159 - Me	4-TfmOPh	-NHCO-	(2R*.	3R*)	5
117 - Et	4-caph	-NHCO-	(2R*.	3R‘)	5
130 - Me	4-BzOPh	-NHCO-	(2R*.	3R*)	5
168 - Me	3-TfmPh	-N(Me)CO-	(2R*.	3R*)	4
59 - Me	4-TfmPh	-N(Me)CO-	(2R*.	3R*)	5
61 - Me	4-caph	N(Me)COCH=CH-	(2R*.	3R*)	5
142 - Me	-	-^N3	(2R*.	3R*)	5
99 - Me	-	-^N3	(2R,	3R)	5
143 - Me	-	-^N3	(2R*,	3S*)	4
149 - Et	-	-^N3	(2R*,	3R*)	5
150 - Et	-	-^N3	(2R*.	3S*)	5
83 -CH(Me)- Me (C-4 izomer 1)	—	-^N3	(2R*.	3S*)	5
-CH(Me)- Me (oxalátsó, C-4	izomer 2)	-^N3	(2R*.	3S*)	5
153 -CH₂- Me	-	-^N3	(2R*,	3S*)	5

·· 4444

- 246 12Β. táblázat (folyt.)

• 4444 ·· · 4 44 4 • ·· 4444 •• 4 4 4· ··· ·4 444444

A péi- X_mda sor- száma	R¹	2	Sztereo- Index kémia
R	n
81 -(CH₂)₂-	Me	-	-^N3	(2R. 3S) 5 (oxalátsó)
204 -	Et	Me	-oso₂-	(2R. 3R) 5
202 -	Et	2-Thp	-0-	(2R, 3R) 4

Ar=2-F-4-C£Ph

12C. táblázat

A pel- X_ , m da sor- száma	R	R	^Yn	Sztereo- Index kémia
118 -	Me	4-TfmPh	-NHC0-	(2R*.	3R*)	4
119 -	Me ’	2-F-4-TfmPh	-NHCO-	(2R*.	3R*)	4
145 -	Me	-	-^N3	(2R*.	3R*)	5

• · ·

- 247 12D. táblázat

Ar=4-C£Ph

A pél- X_m_i ^mda sor- száma	R¹	^{r2 Y}n	Sztereo- Index kémia
205 -	Me	4-CfcPh -NHCO-	(2R*, 3R«) 4
Ar=4-FPh		12E. táblázat

A pel- X_m. ni da sor- száma	R	R	^Yn	Sztereo- Index kémia
122 -	Me	4-ClPh	-NHCO-	(2R. 3R) 4

Ar = 4-BrPh	w	12F. táblázat
A pél- X_mda sorszáma	R¹	^{r2 Y}n	Sztereo- Index kérni a
148 -	Me	-n₃	(2R. 3R) 4

• · · ·

- 248 -

4. kísérleti példa

Árasztásos termesztésnél rizs-palánták hüvely-üszöge elleni megelőző hatás

4-5 levelű állapotú, cserepekben termesztett rizs-palántákat (Nihonbare-fajta) 1 cm magasságig elárasztunk vízzel. A kísérleti vegyületet ezután az árasztási vízbe juttatjuk ki olyan mennyiségben, hogy az 100 g/1000 m kijuttatási aránynak feleljen meg. A palántákat üvegházban tartjuk 4 napon át, majd a vizet kiöntjük a cserepekből és a palántákat beoltjuk Rhizoctonia solani gombával úgy, hogy 4-5 olyan zabmagot helyezünk a palántákra, amelyeken előzetesen a gombát tenyésztettük mindegyik palánta alapjánál. A palántákat ezután 5 napon át 25-27 °C-on nedves kamrában tartjuk. A betegséget ellenőrző indexet a palántákon kialakult sérülések magassága alapján számítjuk ki. A kapott eredményeket a 13. táblázatban adjuk meg.

13. táblázat

Árasztásos termesztésnél rizs-palántáknál hüvely-üszög elleni megelőző hatás

A kísérleti vegyületeket az (1-1) általános képlettel jellemezhetjük, amelyben Ar jelentése a táblázat egyes

2 részeinél megadott csoport, míg R , R , X és Y jelentése a táblázatban megadott.

• · ·

- 249 ·· ··

Ar = 2,4-diCSLPh

13A. táblázat

A pél- X_mda sorszáma	R¹	^{r2 Y}n	Sztereo- Index kémia
5	Me	4-C£Ph -NHCO-	(2R. 3R)	4
			(oxalátsó)
2	Me	-n₃	(2R. 3R)	5
90 -CH - 2	Me	-n₃	(2R. 3S)	5
X vegyület				0

13B. táblázat

Ar=2,4-diFPh

A pél- ^x _rada sorszáma

Sztereo- Index kémia

11759

142-

143-

149-

150-

-CH(Me)(C-4 izomer 1)

Et	4-CÜPh	-NHCO-	(2R*.	3R*)	4
Me	4-TfmPh	-N(Me)CO-	(2R*,	3R*)	4
Me	-	-^N3	(2R*.	3R*)	5
Me	-	-^N3	(2R.	3R)	4
Me	-	-^N3	(2R*,	3S*)	4
Et	-	-^N3	(2R*,	3R* )	5
Et	-	-^N3	(2R*,	3S*)	5
Me	-	-^N3	(2R*.	3S*)	5

··· ·· ····

250

13Β. táblázat (folyt.)

A pel- X_ da sorszáma

Sztereokémia

Index

83 -CH(Me)- Me (oxalátsó, C-4 izomer 2)	-^N3	(2R*.	3S*)	4
153 -CH₂- Me	-^N3	(2R*,	3S*)	4
81 -(CH₂)₂- Me	-^N3	(2R*.	3S*)	4
		(oxalátsó)

130. táblázat

Ar=2-F-4-ClPh

A

	1	2
pel- X_ m 3 sor- zárna	R	R	^Yn	Sztereo- Index kémia
145 -	Me	-	-^N3	(2R. 3R) 5

• «

- 251 ··· *· ···· ··

13D. táblázat

Ar=4-ClPh

A pél- ^x _rada sor-	R¹	R²	^Yn	Sztereokémia	Index
száma

Me (2R*. 3S*) 5

141 (oxalátsó)

13E. táblázat

Ar=4-FPh

A pél- ^x _mda sorszáma	R¹	R²	^Yn	Sztereo- Index kémia
147 -	Mé		-^N3	(2R, 3R) 5

252

13F, táblázat

A kísérleti vegyület az (1-2) általános képletnek felel meg, amelyben Ar jelentése 4-ClPh csoport,

míg R¹, R², p	és q	jelentése a táblázatban megadott.
A pél- ·. da sor- R¹száma	R²	P	Q	Sztereokémia	Index
76 Me	2-F	-4-TfmPh	1	0	(4R, 5R)	4

(oxalátsó)

5. kísérleti példa

Rizs-palántáknál a bakanae-megbetegedés elleni hatás a magok átitatása útján

Gibberella Fujikuroi gombával fertőzött rizsmagokból (Tanginbozu-fajta) 10 g-ot bemártunk 20 ml, kísérleti vegyületet tartalmazó vizes szuszpenzióba 3 napon át, mad az így kezelt magvakat sűrűn elvetjük cserepekbe töltött talajba, majd a cserepeket 20-30 °C-os üvegházban tartjuk 3 héten át. A betegséget ellenőrző indexet a megbetegedett palánták száma alapján számítjuk ki. A kapott eredményeket a 14. táblázatban adjuk meg.

• · • · · ·

- 253 14. táblázat

Aktivitás a rizs-palánták bakanae-megbetege~ dése ellen a magok átitatásával

14A. táblázat

Ar=2,4-diCftPh

A pél- X„ da sor-	R¹	R²	^Yn	Sztereo-Index kémia
száma

10	Me	4-ClPh	-NHCO-	(2R, 3R). (oxalátsó)	5
11	Me	2,4-diCÍÍPh	-NHCO-	(2R*.	3R*)	4
22	Me	2,4-diFPh	-NHCO-	(2R*.	3R*)	4
12	Me	4-TfmPh	-NHCO-	(2R*.	3R*)	4
13	Me	4-TfmPh	-NHCO-	(2R,	3R)	5
121 -	Me	tBu	-NHCO-	(2R*,	3R*)	4

(oxalátsó)

142 -	Me	-	-^N3	(2R*,	3R*)	5
90 -^ch ₂~	Me	-	-^N3	(2R*.	3S*)	5
154 -CH₂-	Me	-	-^N3	(2R*.	3R*)	4

• ··

Ar = 2,4-diFPh

A Pél- ^x _mda sorszáma

• · · · • · · · ··· ·· ···

- 254 14B. táblázat

Sztereo- Index kémia

16	Me	4-C2.Ph	-NHCO-	(2R*.	3R*)	4
15	Me	4-FPh	-NHCO-	(2R*,	3R*)	4
17	Me	4-TfmPh	-NHCO-	(2R*,	3R*)	4
65	Me	2-F-4-TfmPh	-NHCO-	(2R*.	3R*)	4
111 -	Me	tBu	-NHCO-	(2R*.	3R*)	4
112 -	Me	-chc&₂	-NHCO-	(2R*.	3R*)	4

(oxalátsó)

114 -	Me	2-Thi	-NHCO-	(2R*,	3R*)	4
203 -	Me	6-Ci-3-Pyr	-NHCO-	(2R*.	3R*)	4
168 -	Me	3-TfmPh	-N(Me)CO-	(2R*.	3R*)	5
59	Me	4-TfmPh	-N(Me)CO-	(2R*.	3R*)	4
60	Me	2-F-4-TfmPh	-N(Me)CO-	(2R*,	3R*)	4
135 -	Me	4-Phtm	-	(2R*,	3R?)	4

(oxalátsó)

139 -	Me 4-CiPh	-oco-	(2R*.	3R*)	4
142 -	Me	-	-^N3	(2R*.	3R*)	5
99	Me	-	-^N3	(2R.	3R)	5
143 -	Me	-	^N3	(2R*.	3S*)	5
149 -	Et	-	-^N3	(2R*.	3R«)	5
150 -	Et	-	-^N3	(2R*.	3S*)	5
83 -CH(Me)-	Me	-		(2R*.	3S*)	5
(C-4 izomer 1)
83 -CH(Me)-	Me	-	^N3	(2R*,	3S*)	5
(oxalátsó, C-4	izomer	2)
153 -CH₂-	Me	-	^N3	(2R*.	3S*)	5
81 -(CH₂)₂-	Me	-	-^N3	(2R*,	3Sr)	5
				(oxalátsó)

Ar=4-C2Ph

A pél- ^x _mda sorszáma

141

255

14C. táblázat

Sztereo- ^Inde)t kérni a

Me

(2R*. 3R*) 5 (oxalátsó) (2R*. 3S*) 5 (oxalátsó)

14D. táblázat

Ar=4-BrPh

A pél- ^x _mda sorszáma	R¹	R²	^Yn	Sztereo- ^Index kémia
148 -	Me	-	-^N3	(2R. 3R) 5

6. kísérleti példa

Búza levélrozsdája elleni gyógyító hatás

Első levélállapotú búzapalántákat (Norin No 61 fajta) beoltunk Puccinia recondita gombával úgy, hogy a gomba spóra-szuszpenziójával permetezzük be a palántákat. Ezt követően a palántákat 24 órán át 20-22 °C hőmérsékletű nedves kamrában tartjuk, majd 15-20 °C hőmérsékletű üvegházban he• · ·

- 256 ·· ·· ·· • · · · · ·· · ··· • · · · · * ·· ·· ·· ·· lyezzük el a palántákat. 2 nap elteltével a palántákat bepermetezzük a kísérleti vegyületet 3 p.p.m. koncentráció-

ban tartalmazó vizes szuszpenzióval, 30 ml szuszpneziót használva 3 cserépre. A palántákat további 10 napon át üvegházban tartjuk. A betegséget ellenőrző indexet az első levél megfertőzött területe alapján számítjuk ki. A kapott eredményeket a 15. táblázatban adjuk meg.

15. táblázat .

Búzánál levélrozsda elleni gyógyító hatás

2 egyes részeinél megadott csoport, míg R , R , X es Y jelentése a táblázatban megadott.

15A. táblázat

Ar=2,4-diCÜPh

	1	2
A pél- X_ra	•R	R	^Yn	Sztereo- Tnúex
da sor-				kémia
száma

5	Me	4-CÍ.Ph	-NHCO-	(2R, 3R)	5
5	Me	2,4-diFPh	-NHCO-	(2R. 3R)	5
4	Me	4-FPh	-NHCO-	(oxalátsó) (2R. 3R)	5
22	Me	2,4-diFPh	-NHCO-	(2R. 3R)	5
12	Me	4-TfmPh	-NHCO-	(2R, 3R)	5
13	Me	4-TfmPh	-NHCO-	(2R, 3R)	5
121 -	Me	tBu	-NHCO-	(2R, 3R)	5
2	Me	-	-^N3	(oxalátsó) (2R*, 3R·)	5

- 257 15Β. táblázat

Ar = 2,4-diFPh

Pél- ^x _ma sorzárna	R¹	R²	^Yn	Sztereo- Index kémia
16	Me	4-ClPh	-NHCO-	(2R*.	3R*)	5
105 -	Me	3-FPh	-NHCO-	(2R*.	3R*)	5
15	Me	4-FPh	-NHCO-·	(2R*.	3R*)	5
106 -	Me	3,4-diFPh	-NHCO-	(2R*.	3R*)	5
107 -	Me	2,5-diFPh	-NHCO-	(2R*,	3R*)	5
108 -	Me	3,5-diFPh	-NHCO-	(2R*.	3R* )	5
109 -	Me	2,6-diFPh	-NHCO-	(2R*.	3R*)	5
110 -	Me	2-TfmPh	-NHCO-	(2R*.	3R«)	5
66	Me	3-TfmPh	-NHCO-	(2R*.	3R*)	5
17	Me	4-TfmPh	-NHCO-	(2R*.	3R*)	5
65	Me	2-F-4-TfmPh	-NHCO-	(2R*,	3R*)	5
67	Me	4-CNPh	-NHCO-	(2R*.	3R*)	4
159 -	Me	4-TfmOPh	-NHCO-	(2R*,	3R*)	5
111 -	Me	tBu	-NHCO-	(2R*.	3R*)	5
112 -	Me	-chcí₂	-NHCO-	(2R*.	3R*)	5

(oxalátsó)

68	Me	5-Ci-Thi	-NHCO-	(2R*.	3R*)	5
203 -	Me	6-Cl-3-Pyr	-NHCO-	(2R*.	3R*)	5
116 -	Me	2-Pyr	-NHCO-	(2R*.	3R*)	5
117 -	Et	4-CS.Ph	-NHCO-	(2R*.	3R*)	5
123 -	Me	4-tBuPh	-NHCO-	(2R*.	3R*)	4
124 -	Me	4-MeOPh	-NHCO-	(2R*.	3R*)	5
125 -	Me	4-MePh	-NHCO-	(2R*.	3R*)	5
127 -	Me	2-Np	-NHCO-	(2R*,	3R*)	5
130 -	Me	4-BzOPh	-NHCO-	(2R*,	3R*)	4
60	Me	2-F-4-TfmPh	-N(Me)CO-	(2R*.	3R*)	5
61	Me 4	-CiPh -N(Me	)CO-CH=CH-	(2R*.	3R*)	5
135 -	Me	4-Ci-Phtm	-	(2R*.	3R* )	5

(nitrátsó)

- 258 ·· • · · · · ······· · • ·« · ··· » • · · · · · · ··* ·· ···· ·· ·

	15B. táblázat (folyt.)
A pél- X_mda sorszáma	1 2 ^{R R Y} _n Sztereo- Index kémia

139 -	Me	4-CiPh	-OCO-	(2R*.	3R*) 5
140	-	Me	4-TfmPh	-OCO-	(2R*,	3R*)	5
142	-	Me	-	-^N3	(2R*,	3R*)	5
149	-	Et	-	-3	(2R*.	3R*)	5
150	-	Et	-	-^N3	(2R*,	3S*)	5
83	-CH(Me)-	Me	-	»3	(2R*.	3R*)	5
(C-4	izomer 1)
83	-CH(Me)-	Me	-	-^N3	(2R*.	3S*)	5
(oxalátsó, C-4	izomer	2)
153	-CH₂-	Me	-	-^N3	(2R*.	3S*)	5
81		Me	-	-^N3	(2R*.	3S*)	5
					(oxalate)
202	-	Et	2-Thp	-0-	(2R*.	3R*)	5

15C. táblázat

Ar=2-F-4-CiPh

pél- X ₃ sor- ^ra íáma	R¹	R²	^Yn	Sztereokémia	Index
118 -	Me	4-TfmPh	-NHCO-	(2R*,	3R*)	5
163 -	Me	4-CiPh	-NHCO-	(2R*.	3R*)	5
119 -	Me	2-F-4-TfmPh	-NHCO-	(2R*.	3R*)	5
142 -	Me	-	-^N3	(2R*.	3R*)	5
151 -	Et	—	-^N3	(2R*.	3R*)	5

- 259 Ar = 2-CÍ.-4-FPh

15D. táblázat • « • · • · * · • · ·· • · • · · • · · · • · · ··· · ··

A pél- X_mda sorszáma	R¹	R²	^Yn	Sztereokémia	Index
146 -	Me		-^N3	(2R*.	3R*) 5

15E. táblázat ···

Ar=4-CÜPh

pél- X_ma sorzárna	R¹	R²	^Yn	Sztereo- Index kémia
70	Me	2-F-4-TfmPh	-NHCO-	(2R. 3R) 5
63	Me	-	-^N3	(2R, 3R) 5
				(oxalátsó)
141 -	Me	-	^N3	(2R. 3S) 4
				(oxalátsó)

- 260 * · ·« • · · ······ · • ·· · ··· ·

15F. táblázat

Ar=4-FPh

A pél- ^x _rada sorszáma	R¹	R²	^Yn	Sztereo- Index kérni a
147 -	Me	-	-^N3	(2R. 3R) 4
Ar=4-BrPh			15G. táblázat

A pél- ^x _m	R	R	^Yn	Sztereo	_ Index
da sor-			kémia
száma
148 -	Me	-	-^N3	(2R*.	3R*) 4

·· ··

- 261 15Η. táblázat

A kísérleti vegyületeket az (1-2) általános

2 képlettel jellemezhetjük, amelyben Ar, R , R , p és q jelentése a táblázatban megadott.

A példa sorszáma	Ar	R¹	R²	P	q	Sztereokémia	Index
78	2,4-diFPh	Me	2-F-4-TfmPh	1	0	(4R^X, 5R^X) (oxalátsó)	4
76	4-ClPh	Me	2-F-4-TfmPh	1	0	(4R^X, 5R^X) (oxalátsó)	5

7. kísérleti példa

Árpa lisztharmata elleni gyógyító hatás

Első levélállapotű árpa-palántákat (Sekishinriki-fajta) beoltjuk az Erysiphe graminis f.sp. hordei konídiumával, majd 15-20 °C hőmérsékletű üvegházban tartjuk. 1 nap elteltével a palántákat bepermetezzük a kísérleti vegyületet 3 p.p.m. koncentrációban tartalmazó vizes szuszpenzióval, 30 ml szuszpenziót használva 3 cserépre. A palántákat az említett hőmérsékletű üvegházban tartjuk további 10 napon át. A betegséget ellenőrző indexet az első levél megfertőzött területe alapján számítjuk ki. A kapott eredményeket a 16. táblázatban foglaljuk össze.

·· ·♦

- 262 ·* ·· r· • · · « · · ·· · ·♦♦ c • · « * · ·

16. táblázat

Árpa lisztharmata elleni gyógyító hatás

A kísérleti vegyületeket az (1-1) általános képlettel jellemezhetjük, amelyben Ar jelentése a táblá1 2 zat egyes részeinél megadott csoport, míg R , R , X és

Y jelentése a táblázatban megadott.

16A. táblázat

Ar = 2,4-diCfi.Ph

pél- X_ ^r m a sorzárna	R¹	R²	^Yn	Sztereo- Index kémia
5	Me	4-CiPh	-NHCO-	(2R. 3R)	5
5	Me	4-CiPh	-NHCO-	(2R, 3R) (oxalátsó)	5
120 -	Me	3,4-diCSlPh	-NHCO-	(2R*. 3R«)	4
4	Me	4-FPh	-NHCO-	(2R. 3R)	5
22	Me	2,4-diFPh	-NHCO-	(2R. 3R)	5
12	Me	4-TfmPh	-NHCO-	(2R, 3R)	5
13	Me	4-TfmPh	-NHCO-	(2R, 3R)	5

·· »·

- 263 Ar = 2.4-diFPh

16B. táblázat ·· 9999

9 99 9

9999

9 9 99

9 9 99 9999

A pél- ^X _mda sorszáma	R¹	R²	^Yn	Sztereokémia	Index
16	Me	4-CÍ.Ph	-NHCO-	(2R*.	3R*)	5
105 -	Me	3-FPh	-NHCO-	(2R*.	3R*)	5
15	Me	4-FPh	-NHCO-	(2R*.	3R*)	5
106 -	Me	3,4-diFPh	-NHCO-	(2R*.	3R*)	5
108 -	Me	3,5-diFPh	-NHCO-	(2R*.	3R*)	5
109 -	Me	2-6-diFPh	-NHCO-	(2R*.	3R* )	5
110 -	Me	2-TfmPh	-NHCO-	(2R*.	3R*)	5
66	Me	3-TfmPh	-NHCO-	(2R*.	3R*)	5
17	Me	4-TfmPh	-NHCO-	(2R*,	3R*)	5
65	Me	2-F-4-TfmPh	-NHCO-	(2R*,	3R*)	5
67	Me	4-CNPh	-NHCO-	(2R*.	3R*)	4
159 -	Me	4-TfmOPh	-NHCO-	(2R*.	3R*)	5
111 -	Me	4-tBu	-NHCO-	(2R*,	3R*)	5
112 -	Me	-CHC2₂	-NHCO-	(2R*.	3R*)	5
68	Me	5-C2.-2-Thi	-NHCO-	(2R*.	3R*)	5
203 -	Me	6-C2-3-Pyr	-NHCO-	(2R*.	3R*)	5
116 -	Me	2-Pyr	-NHCO-	(2R*.	3R*)	5
117 -	Et	4-C2Ph	-NHCO-	(2R*.	3R*)	5
123 -	Me	4-tBuPh	-NHCO-	(2R*,	3R*)	4
124 -	Me	4-MeOPh	-NHCO-	(2R*.	3R*)	5
125 -	Me	4-MePh	-NHCO-	(2R*.	3R*)	5
127 -	Me	2-Np	-NHCO-	(2R*.	3R*)	5
130 -	Me	4-BzOPh	-NHCO-	(2R*.	3R«)	5
135 -	Me	4-C2-Phtm	-	(2R*.	3R* )	5
139 -	Me	4-CiPh	-oco-	(nitrátsó) (2R*. 3R»)	5

·· 4444

- 264 16Β. táblázat (folyt.)

• ··44

4 « 4 4 4·

44 · ···· • · 4 4 4 4· •44 ·· 4444 444

A pél- X_mda sorszáma	R¹	R²	Y n	Sztereo- Index kérni a
142 -	Me		-^N3	(2R. 3R) 5
149 -	Et	-	-^N3	(2R. 3R) 5
150 -	Et	-	Λ	(2R, 3S) 5
83 -CH(Me)-	Me	-	• -^N3	(2R, 3S) 5
(C-4 izomer 1)
83 -CH(Me)-	Me	-	-^N3	(2R. 3S) 5
(oxalátsó, C-4	izomer 2)
202 -	Et	2-Thp	-0-	(2R. 3R) 5

Ar=2-F-4-CiPh

A pél- ^x _m ^{R R}da sorszáma

16C. táblázat ^Y _n Sztereo-· Index kémia

118 -	Me	4-TfmPh	-NHCO-	(2R*.	3R*)	5
163 -	Me	4-CiPh	-NHCO-	(2R*,	3R*)	5
119 -	Me	2-F-4-TfmPh	-NHCO-	(2R*.	3R*)	5
145 -	Me	-	-^N3	(2R*,	3R*)	5
151 -	Et	-	-3	(2R*.	3R*)	5

·· ·· ·· ···· • · « · · · ·· · ··· · • · · · * · ·· ···· ·· ·

Ar = 2-C2.-4-FPh

265

16D. táblázat

A pél- X_mda sorszáma	R¹	R²	^Yn	Sztereo- Index kémia
152 -	Me	-	-^N3	(2R*.	3R* ) 5
		16E. táblázat
Ar=4-CÜPh
A Pél- X_mda sorszáma	R¹	R²	^Yn	Sztereo kémia	Index
70	Me	2-F-4-TfmPh	-NHCO-	(2R*,	3R*) 5
141 -	Me	-	^N3	(2R*.	3S*) 5

266

16F. táblázat • ·· ·· ·· ···« ······· · • ·· · ··· · • · · · · · · ··· ·· ···· ·· ·

Ar=4-FPh

A pél- x R¹ r²da sor- ^m száma ^Y _n Sztereo- · Index kémia

122 - Me 4-CiPh

-NHCO- (2R*, 3R*) 5

147 - Me

-N (2R*, 3R*) 5

16G. táblázat

Ar=4-BrPh

	A pél- x da sor- ^mszáma	R¹	R²	^Yn	Sztereokémia	Index
•	148 -	Me	-	-^N3	(2R*.	3R*) 5

267

16Η. táblázat

A kísérleti vegyületeket az (1-2) általános

pél- ^Ara sorzárna	R¹	R^Z	£	£	Sztereokémia	Index
78	2,4-diFPh	Me	2-F-4-TfmPh	1	0	(4R. 5R) (oxalátsó)	5
76	4-CSlPh	Me	2-F-4-TfmPh	1	0	(4R, 5R) (oxalátsó)	5
41	2,4-diFPh	Me	4-TfmPh	1	1	(4R, 5R)	4
39	2,4-diFPh	Me	4-CiPh	1	1	(4R, 5R)	4

8. kísérleti példa

Uborka lisztharmata elleni megelőző hatás

3-4 levelű állapotú uborka-palántákat (Sagamihanpaku-fajta) bepermetezünk a kísérleti vegyületet 300 p.p.m. koncentrációban tartalmazó vizes szuszpenzióval, 30 ml szuszpenziót alkalmazva 3 cserépre. A palántákat ezután 24 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd beoltjuk a Sphaerotheca fuliginea konídiumával. Ezután a palántákat üvegházban tartjuk 4 napon át, majd a betegséget ellenőrző indexet kiszámítjuk a 3. és 4. levelek megfertőzött területe alapján. A kapott eredményeket a 17. táblázatban foglaljuk össze.

- 268 17. táblázat

Uborka lisztharmata elleni megelőző hatás

2 egyes részéinél megadott csoport, míg R , R , X és Y jelentése a táblázatban megadott.

17A. táblázat

Ar=2,4-diCÜPh

A pélX_mda sorszáma	R¹	R²	^Yn	Sztereo- ^In<^^exkémia
5	Me	4-CiPh	-NHCO-	(2R, 3R)	5
5	Me	4-CiPh	-NHCO-	(2R, 3R)	5
164 -	Me	4-CfcPh	-NHCO-	(oxalátsó) (2R. 3S) (oxalátsó)	5
10 -	Me	4-CiPh	-NHCO-	(2R, 3R)	5
11 -	Me	2,4-diClPh	-NHCO-	(oxaláTs'ó ) (2R. 3R)	5
120 -	Me	3,4-dÍCÜPh	-NHCO-	(2R. 3R)	5
22 -	Me	2,4-diFPh	-NHCO-	(2R, 3R)	5
12 -	Me	4-TfmPh	-NHCO-	(2R. 3R)	5
13 -	Me	4-TfmPh	-NHCO-	(2R, 3R)	5
121 -	Me	tBu	-NHCO-	(2R, 3R)	5
46 -	Me	4-TfmPh	-SCO-	(oxalátsó) (2R. 3R)	5
2	Me	-	^N3	(2R. 3R)	5
154 -CH₂-	Me	-	»3	(2R. 3R)	5

• · ··· ·· ···· «· ·

- 269 17B. táblázat

Ar=2,4-diFPh

	1	2
Pél- ^x _m	R	R	^Yn	Sztereo-' ^In<^^ex
a sor-				kémia
zárna

16	-	Me	4-CÍ.Ph	-NHCO-	(2R*,	3R*)	5
105	-	Me	3-FPh	-NHCO-	(2R*.	3R*)	5
15	-	Me	4-FPh	-NHCO-	(2R*.	3R*)	5
155	-	Me	2,4-diFPh	-NHCO-	(2R*,	3R*)	5
106	-	Me	3,4-diFPh	-NHCO-	(2R*.	3R*)	5
107	-	Me	2,5-diFPh	-NHCO-	(2R*,	3R*)	5
108	-	Me	3,5-diFPh	-NHCO-	(2R*.	3R*)	5
109	-	Me	2,6-diFPh	-NHCO-	(2R*.	3R*)	5
110	-	Me	2-TfmPh	-NHCO-	(2R*.	3R*)	5
66	-	Me	3-TfmPh	-NHCO-	(2R*.	3R*)	5
17	-	Me	4-TfmPh	-NHCO-	(2R*,	3R*)	4
65	-	Me	2-F-4-TfmPh	-NHCO-	(2R*.	3R*)	5
67	-	Me	4-CNPh	-NHCO-	(2R*.	3R*)	5
159	-	Me	4-TfmOPh	-NHCO-	(2R*.	3R*)	5
160	-	Me	4-TfmOPh	-NHCO-	(2R*.	3S*)	5
111	-	Me	XBu	-NHCO-	(2R*.	3R* )	4
112	-	Me	-chcü₂	-NHCO-	(2R*.	3R*)	5

(oxalátsó)

113 -	Me	2-Fur	-NHCO-	(2R*,	3R* )	5
114 -	Me	2-Thi	-NHCO-	(2R*.	3R*)	5
68	Me	5-CÜ-2-ThÍ	-NHCO-	(2R*,	3R*)	5
203 -	Me	6-Ci-3-Pyr	-NHCO-	(2R*.	3R*)	5
115 -	Me	4-Pyr	-NHCO-	(2R*.	3R*)	5
116 -	Me	2-Pyr	-NHCO-	(2R*.	3R*)	5
117 -	Et	4-CiPh	-NHCO-	(2R*.	3R*)	5

270

17Β. táblázat (folyt.)

A pél- x	R¹	R²	Y_n	Sztereo-- index
da sor- ^m			n	kémia
száma

123 -	Me	4-tBuPh	-NHCO-	(2R. 3R)	5
124 -	Me	4-MeOPh	-NHCO-	(2R. 3R)	5
125 -	Me	4-MePh	-NHCO-	(2R. 3R)	5
126 -	Me	4-N(Me)₂Ph	-NHCO-	(2R. 3R)	5
128 -	Et	2,5-diMe-3-Fur	-NHCO-	(2R. 3R)	5
129 -	Et	1,3,5-triMe-4-Pyaz	-NHCO-	(2R, 3R)	5
168 -	Me	3-TfmPh	-N(Me)CO-	(2R, 3R)	5
59	Me	4-TfmPh	-N(Me)CO-	(2R, 3R)	5
60	Me	2-F-4-TfmPh	-N(Me)CO-	(2R, 3R)	5
61	Me	4-CS.Ph -N(Me)CO	-CH=CH-	(2R, 3R)	5
135 -	Me	4-C2-Phtm	-	(2R, 3R)	5

(nitrátsó)

139 - Me	4-ClPh	-oco-	(2R*.	3R*)	5
140 - Me	4-TfmPh	-oco-	(2R*.	3R*)	5
51 - Me	4-TfmPh	-sco-	(2R*.	3R*)	5
142 - Me	-	-^N3	(2R*,	3R*)	5
99 - Me	-	-^N3	(2R,	3R)	5
143 - Me	-	-n₃	(2R*,	3S*)	5
144 - Me	-	-^N3	(2S,	3R)	5
149 - Et	-	-3	(2R*.	3R*)	5
150 - Et	-	-^N3	(2R*.	3S*)	5
83 -CH(Me)- Me (C-4 izomer 1)	—	-^N3	(2R*.	3S*)	5
83 -CH(Me)- Me (oxalátsó, C-4	izomer 2)	-^N3	(2R*.	3S*)	5
153 -CH₂- Me	-	-^N3	(2R*.	3S*)	5

271

	173. táblázat (folyt.)
A pél- X da sorszáma	1 2 R R Y Sztereo- Index kémia

81 -(CH₂)₂-	Me	-^N3	(2R. 3S)	5
			(oxalátsó)
204 -	Et Me	-oso₂-	(2R. 3R)	5
202 -	Et 2-Thp	-0-	(2R*, 3R»)	5

17C. táblázat

Ar =2-F-4-CiPh

A példa sorszáma

Y_n Sztereo- - Index kémia

118 -	Me	4-TfmPh	-NHCO-	(2R*.	3R*)	5
163 -	Me	•4-CiPh	-NHCO-	(2R*.	3R*)	5
119 -	Me	2-F-4-TfmPh	-NHCO-	(2R*.	3R*)	5

• · ·

Ar=4-ClPh

- 272 17D. táblázat

A pél- ^x _mda sorszáma	R¹	R²	^Yn	Sztereo kémia	Index
205 -	Me	4-CiPh	-NHCO-	(2R*.	3R*)	5
205 -	Me	4-CiPh	-NHCO-	(2R*,	3S*)	5
70	Me	2-F-4-TfmPh	-NHCO-	(2R*,	3R*)	5
142 -	Me	-	-^N3	(2R*.	3R*)	5

(oxalátsó)

143 -

Me

-^N3

(2R*, 3S*) (oxalátsó)

17E. táblázat

Ar=4-FPh

A pél- x r¹da sor- ^mszáma

R^Z

Y Sztereo- index ⁿ kémia

122 - Me 4-CÍ.Ph

147 - Me

-NHCO- (2R*. 3R*) 5

-N₃ (2R*, 3R*) 5

273

Ar = 4-BrPh

17F. táblázat

A pél- ^x _mda sorszáma

Sztereo-’ ^Indexkérni a

148 - Me

-N (2R*. 3R*) 5

17G. táblázat

A kísérleti vegyületeket az (1-2) általános kép1 2 lettel jellemezhetjük, amelyben Ar, R , R , p és q jelentése a táblázatban megadott.

	1	2
A-pél-^Ac	R	R	2	a	Sztereo-	Index
da sor-					kémia
száma

39	2,4-diFPh	Me	4-CÍ.Ph	1	0	(4R, 5R) (oxalátsó)	5
78	2,4-diFPh	Me	4-F-4-TfmPh	1	0	(4R, 5R)	5
76	4-CiPh	Me	2-F-4-TfmPh	1	0	(oxalátsó) (4R. 5R)	5
72	2,4-diFPh	Me	3-TfmPh	1	1	(oxalátsó) (4R, 5R)	5
71	2,4-diFPh	Me	4-C2.Ph	1	1	(4R. 5R)	5
75	4-CiPh	Me	4-TfmPh	1	1	(oxalátsó) (4R. 5R)	5

274

9. kísérleti példa

Almavarasodás elleni megelőző hatás

3-4 levelű állapotú alma-palántákat bepermetezzük a kísérleti vegyületet 300 p.p.m. koncentrációban tartalmazó vizes szuszpenzióval, 30 ml szuszpenziót használva 3 cserépre. A palántákat ezután szobahőmérsékleten 24 órán át állni hagyjuk, majd beoltjuk a Venturia inaequalis gombával úgy, hogy a palántákra a gomba spóra-szuszpenzióját permetezzük. A beoltás után a palántákat 3 napon át 20-22 °C hőmérsékletű nedves kamrában, majd 10 napon át 20-22 °C hőmérsékletű üvegházban tartjuk. Ezt követően a betegséget ellenőrző indexet a 3. és 4. levél fertőzött területei alapján számítjuk ki. A kapott eredményeket a 18. táblázatban foglaljuk össze.

18. táblázat

Almavarasodás elleni megelőző hatás

• ·

- 275 18A. táblázat

Ar= 2.4-diCÜPh

pél- x a sor- ^mzárna	R¹	R²	^Yn	Sztereo- Index kémia
5	Me	4-CiPh	-NHCO-	(2R. 3R) (oxalátsó)	5
10	Me	4-CÜPh	-NHCO-	(2R, 3R) (oxalátsó)	5
11	Me	2,4-dÍCÜPh	-NHCO-	(2R, 3R)	5
4	Me	4-FPh	-NHCO-	(2R. 3R)	5
12	Me	4-TfmPh	-NHCO-	(2R. 3R)	5
121 -	Me	tBU	-NHCO-	(2R, 3R) (oxalátsó)	5
46	Me	4-TfmPh	-SCO-	(ZK”, 3R*)	5
2	Me	-	-^N3	(2R. 3R)	5
154 -CH₂-	Me	—	-^N3	(2R. 3R)	5

18B. táblázat

Ar=2,4-diFPh

A pél- X_ R¹ R²da sorszáma

Sztereokérni a

Index

16	Me	4-CiPh	-NHCO-	(2R*,	3R*)	5
105 -	Me	3-FPh	-NHCO-	(2R*.	3R* )	5
155 -	Me	2,4-diFPh	-NHCO-	(2R*.	3R* )	5

A pél- x r¹ r²da sor- ^m száma • ·4 * ··« ··· · » ···· ··

- 276 18Β. táblázat (folyt.)

Y Sztereo- Index ⁿ kémia

106 -	Me	3,4-diFPh	-NHCO-	(2R*.	3R* )	5
107 -	Me	2,5-diFPh	-NHCO-	(2R*.	3R*)	5
108 -	Me	3,5-diFPh	-NHCO-	(2R*.	3R*)	5
109 -	Me	2,6-diFPh	-NHCO-	(2R*.	3R*)	5
159 -	Me	4-TfmOPh	-NHCO-	(2R*,	3R*)	5
160 -	Me	4-TfmOPh	-NHCO-	(2R*.	3S*)	5
111 -	Me	tBu	-NHCO-	(2R*.	3R*)	4
114 -	Me	2-Thi	-NHCO-	(2R*.	3R*)	5
68	Me	5-Ci-2-ThÍ	-NHCO-	(2R*.	3R*)	5
203 -	Me	6-C2-3-Pyr	-NHCO-	(2R*.	3R*)	5
116 -	Me	2-Pyr	-NHCO-	(2R*.	3R*)	5
117 -	Et	4-CÍ.Ph	-NHCO-	(2R*.	3R*)	5
123 -	Me	4-tBuPh	-NHCO-	(2R*.	3R*)	5
124 -	Me	4-MeOPh	-NHCO-	(2R*,	3R*)	5
125 -	Me	4-MePh	-NHCO-	(2R*.	3R*)	5
168 -	Me	3-TfmPh	-N(Me)CO-	(2R*.	3R*)	5
59	Me	• 4-TfmPh	-N(Me)CO-	(2R*.	3R*)	5
61	Me	4-CÜPh	-N(Me)CO-CH=CH-	(2R*.	3R*)	5
142 -	Me	-	-^N3	(2R*,	3R*)	5
99	Me	-	-^N3	(2R,	3R)	5
149 -	Et	-	-^N3	(2R*.	3R*)	5
150 -	Et	-	-^N3	(2R*.	3S*)	5
83 -CH(Me)·	- Me	-	-^N3	(2R*.	3S*)	5
(C-4 izomer	1)
83 -CH(Me)	- Me	-	-^N3	(2R*.	3S*)	5
(oxalátsó,	C-4	izomer 2)
153 -CH₂-	Me	-	-^N3	(2R*.	3S*)	5

• ·

- 277 18Β. táblázat (folyt.)

A pél-χ da sor-^mszáma	R¹	R²	^Yn	Sztereo- Index kémia
81 -(CH₂)₂-	Me	-	-^N3	(2R. 3S) 5 (oxalátsó)
204 -	Et	Me	-°so₂	(2R. 3R) 5
202 -	Et	2-Thp		(2R*. 3R«) 5

18C. táblázat

Ar=2-F-4-C£Ph

A pél-^x _mda sorszáma	R¹	R²	^Yn	Sztereo- ^IndeI kémia
118 -	Me	4-TfmPh	-NHCO-	(2R*.	3R*)	5
163 -	Me	4-C4Ph	-NHCO-	(2R*,	3R«)	5
119 -	Me	2-F-4-TfmPh	-NHCO-	(2R*.	3R‘)	5

• »*

Ar=4-CiPh

D. táblázat

A pél- ^Xm ^{R R}da sorszáma

Sztereo- Index kérni a

205 -Me 4-CÍ.Ph

- Me

141 - Me

-NHCO-	(2R. 3R)	5
-^N3	(2R, 3R)	5
	(oxalátsó)
-^N3	(2R, 3S)	5
	(oxalátsó)

18E. táblázat

Ar=4-FPh

A pél- X_mda sor-	R¹	R²	^Yn	Sztereo- Index kérni a
száma

122 -	Me	4-CÜPh	-NHCO-	(2R*.	3R*) 5
147 -	Me	-	-^N3	(2R*,	3R*) 5

»·· ·· ···· ·· *

279

18E. táblázat (folyt.)

Ar=4-BrPh

A pél- X„ da sorszáma	R¹	R²	^Yn	Sztereo-- Index kémia
148 -	Me	-	-^N3	(2R*.	3R*) 5

18F. táblázat

A pél-Ar da sorszáma	R¹	R²	£	s.	Sztereokémia	Index
76	4-CÍ.Ph	Me	2-F-4-TfmPh	1	0	(2R, 3R) (oxalátsó)	5
72	2,4-diFPh	Me	3-TfmPh	1	1	(2R, 3R)	5
73	4-CfcPh	Me	4-TfmPh	1	1	(2R, 3R)	5

Az ezután következő táblázatokban megadott betegséget ellenőrző indexet a következő kódok alapján jellemezzük. 5: nincs megbetegedés (teljes ellenőrzés)

4: a megbetegedési arány kisebb, mint a kezeletlen növények %-a

3: a megbetegedési arány a kezeletlen növények 10-30 Va ···· · · · · · · • *« · ··« « • « · · · ♦ · ♦♦· «« ···· »· ·

- 280 -

2: a megbetegedési arány a kezeletlen növények 30-50 %-a

1: a megbetegedési arány a kezeletlen növények 50-70 %-a 0: a megbetegedési arány csaknem azonos, mint a kezeletlen növényeknél.

A találmány szerinti vegyületek felhasználhatók embereknél, illetve állatoknál gombás fertőzések kezelésére, miként azt a következő kísérleti példákban bemutatjuk.

10. kísérleti példa

10-10 egérből álló csoportokat egerenként a Candida albicans spóráiból 7-9 x 10^ spórával beoltunk.

A beoltás után 1, 4 és 24 órával mindegyik egérnek orálisan beadunk a kísérleti vegyületből 20 mg/kg dózist. Az antifungális aktivitást a fertőzés utáni 9. napon a túlélési arány alapján értékeljük ki. A túlélési arány 0 % a fertőzés után 2 nappal egy kezeletlen (kontroll) csoportnál. A kapott eredményeket a 19. táblázatban ismertetjük.

Ugyanezt a kísérletet elvégezzük egy ismert vegyülettel, az úgynevezett ketoconazole-val, valamint az 59-62574 számú japán közrebocsátási iratból ismert hasonló vegyülettel, azaz a 3-(4-klőr-benzoil-amino)-2-(2,4-diklór-fenil)-l-(lH-l,2,4-triazol-l-il)-2-propanollal, amelyet a táblázatokban az X vegyület név alatt említünk.

* · • · · ·

- 281 19. táblázat

A vegyületet ismertető példa sorszáma	Túlélési arány (¾)
4	90
5	100
10	100
12	100
13	100
17	100
20	100
21	90
22	90
35	90
37	100
39	90
41	100
42	90
46	90
50	100
51	100
52	100
53	100
54	100
55	100
56	80
57	100

282

19. táblázat (folyt.)

A vegyületet ismertető példa sorszáma	Túlélési arány (¾)
59	100
60	100
61	100
65	100
66	100
67	100
69	100
70	100
71	100
72	100
76	100
78	100
104	100
156	100
ketoconazole	50
X vegyület	50

11. kísérleti példa

Lényegében a 10. kísérleti példában ismertetett módon járunk el, az egereket a Candida albicans gombával fertőzzük be, majd a 20. táblázatban említett különböző találmány szerinti vegyületekkel kezeljük orálisan. A fér• ·*

283 ·· *

• · ···· tőzés után 15 nappal (az 5. és 10. példák szerinti vegyületek esetében 14 nappal) az ED^g-értékeket meghatározzuk és a következő 20. táblázatban adjuk meg.

20. táblázat

A vegyületet ismertető példa sorszáma	ED₅₀ (mg/kg)
5	7,07
10	2,5
17	0,86
46	0,73
54	1,22
59	0,66
65	0,625
67	1,25
103	0,48
ketoconazole	31,4

Miként a fenti eredményekből látható, a találmány szerinti vegyületek antifungális hatása lényegesen jobb, mint a kereskedelmi forgalomban lévő ketoconazole vagy az 59-62577 számú japán közrebocsátási iratból ismert kontrollvegyület leginkább hatékony antifungális aktivitása.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek és savaddíciós sóik előállítására a képletben

Ar jelentése halogénatom és trifluor-metilcsoport szubsztituensek közül egy vagy kettő helyettesítővei adott esetben helyettesített fenilcsoport,

Fp jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport vagy - ha R és -X^-Y^-R együtt (II) általános képletű csoportot jelent - hidrogénatom vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport,

X jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó alkiléncsoport, 1 vagy 2 szén-szén kettőskötést tartalmazó 2-6 szénatomos alifás szénhidrogéncsoport, 1 vagy 2 szén-szén hármaskötést tartalmazó 2-6 szénatomos alifás szénhidrogéncsoport, 3-6 szénatomot tartalmazó cikloalkiléncsoport, 1 vagy 2 szén-szén kettőskötést tartalmazó 3-6 szénatomos cikloalkiléncsoport, (1-3 szénatomos)alkilén-(3-6 szénatomos)cikloalkiléncsoport vagy (3-6 szénatomos)cikloalkilén-(l-3 szénatomos)alkiléncsoport, m értéke 0 vagy 1,

-Y Γ jelentése azidocsoport, az (a) szubsztituensek közül legalább eggyel helyettesített ftálimido- vagy l-oxo-2,3-dihidro-2-izoincolilcsöpört, továbbá védett hidroxi le söpört vagy <50₂R⁴ általános képletű csoport, és az utón285 ti bán R jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, 1-4 szénatomot tartalmazó halogén-alkilcsoport vagy halogénatom, nitrocsoport és 1-4 szénatomos alkilcsoport helyettesítők közül legalább eggyel adott esetben szucsztituált fenilcsoport, vagy

Y jelentése -N(R⁵)C0-, -N(R⁵)C0-CH=CH-, -0-CO-, -0-C0-CH=CH-, -S-CO- vagy -S-CO-C-i = CH- csoport, mely csoportokban R^ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, n értéke 0 vagy 1,

R jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport,

1-6 szénatomot tartalmazó halogén-alkilcsoport, az (a) szubsztituensek közül legalább egy szubsztituenssel adott esetben helyettesített fenilcsoport, naftilcsoport, 5- vagy 6-gyűrűbeli atomét és ezen belül 1-3 heteroatomot éspedig nitrogén-, oxigén- és/vagy kénatomot tartalmazó, továbbá a (b) szubsztituensek közül 1-3 szubsztituenssel adott esetben helyettesített heterociklusos csoport, és

R·* jelentése hidrogénatom, vagy r3 és -X_m-Y_n~R^ együtt a (II) általános képletű
2 csoportot alkotják és az utóbbi képletben R jelentése a korábban megadott, míg p értéke 0 vagy 1 és q értéke 0 vagy 1, az (a) szubsztituensek halogénatomok vagy 1-4 szé^_atomot tartalmazó alkil-, 1-4 szénatomot • ·

- 286 • *· ♦ ··« r tartalmazó halogén-alkil-, 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-, 1-4 szénatomot tartalmazó halogén-alkoxi-, nitro-, ciano-, hidroxil-, benzil-oxi-, hidroxi-metil-, -Ch^-OCO-R^ képletű, -CO-R^ képlete, -C00r7 képletű, -SO_rR^ képletű, amino-, monc(l-4 szénatomcs)alkil-cmino-, di(l-4 szénato~os)alkil-amino- és karbonsavból leszármaztatható acilcsoportot tartalmazó acil-aminocsoportok lehetnek, a (b) helyettesítők halogénatenok vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-, 1-4 szénatomot tartalmazó halogén-alkil-, ciano- és nitrocsoportck lehetnek, továbbá

R^ jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó alkil- vagy

1-6 szénatomot tartalmazó halogén-alkilcsoport,

R? jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, r értéke 0, 1 vagy 2^— _r azzal jellemezve, hogy (a) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb csoportját képező (I¹) általános képletű vegyületek - a képletben R^-*^-, Ar, X, Z és M jelentése a korábban megadott, 2' 2 míg R jelentése azonos R tárgyi körben megadott jelenté2 sével vagy olyan -CH=CH-R általános képletű csoportot je2 lent, amelyben R jelentése a tárgyi körben megadott - előállítására valamely (IIIA) általános képletű vegyületet - a képletben R*·, r\ χ_{5 m} és Ar jelentése a tárgyi körben megadott, míg Z jelentése oxigén- vagy kénatom vagy -NH287 ·* ·· ·· ·· · ·

9 · · · 9 ♦ ·· · ·*« · • Λ · · *·

8 9 vagy -N(CHR R )- általános képletű csoport, és az utőb89 biban R és R egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy metil- vagy etilcsoportot jelentenek - valamely (V) álta2' lános képletű vegyülettel - a képletben R jelentése a korábban megadott - vagy valamelyik reakcióképes származékával reagáltatunk, vagy (b) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb csoportját képező (lg) általános képletű vegyületek - a

1 2 képletben R , R , Ar és n jelentése a tárgyi körben megadott - előállítására valamely (X¹) általános képletű vegyületet - a képletben R¹ és Ar jelentése a korábban megadott, míg R' jelentése hidrogénatom vagy R - formaldehiddel reagáltatunk, majd - ha R' jelentése hidrogénatom egy így kapott (X¹') általános képletű vegyületet - a képletben r1, Ar és R¹ jelentése a korábban megadott - vala2 mely (XVII) általános képletű vegyülettel - a képletben R jelentése a tárgyi körben megadott, míg n értéke 0 vagy 1 reagáltatunk, vagy (c) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb csoportját alkotó (IIIB) általános képletű vegyületek - a

13 4 képletben R , R , R , X, m és Ar jelentése a tárgyi körben megadott - előállítására valamely, Z helyén oxigénatomot tartalmazó (IIIA) általános képletű vegyületet - a képletben r\ R³, x, m és Ar jelentése a korábban megadott - valamely (V) általános képletű vegyülettel - a képletben R^ jelentése a tárgyi körben megadott - vagy valamelyik reakcióképes származékával reagáltatunk, vagy * *· ·· · · · *«· »······ · • ·· · ♦·· « • · · · * · · ♦ ·· ·· ···· ·· ·

- 288 2 (d) -Υη-R általános képletű csoportként ftálimido- vagy helyettesített ftálimido^csoportot hordozó (I) általános képletű vegyületek előállítására valamely,

Z helyén iminocsoportot tartalmazó (IIIA) általános képletű vegyületet - a képletben R^, r\ X, m és Ar jelentése a tárgyi körben megadott - ftálsavval vagy a korábbiakban definiált (a) szubsztituensek közül legalább egy csoporttal helyettesített ftálsavval vagy ezek valamelyik reakcióképes származékával reagáltatunk, vagy (e) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb csoportját alkotó (IIID) általános képletű vegyületek - a képletben r\ r\ x, m és Ar jelentése a korábban megadott - előállítására valamely (IIIC) általános képletű vegyületet - a képletben r\ r\ X, m és Ar jelentése a tárgyi körben megadott, míg Y jelentése hidrogénatom vagy hidroxi-védőcsoport - vagy egy olyan megfelelő oxirán-vegyületet, amelyben m értéke 0, míg Y jelentése hidrogénatom vagy oxiráncsoporttá kondenzált két hidroxilcsoport, valamely alkálifém-aziddal reagáltatunk, és kívánt esetben az (a)-(e) eljárások valamelyikével kapott terméket megfelelő savval reagáltatva savaddíciós sóvá alakítjuk.

2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve , hogy olyan (IIIA), (X') vagy (IIIC) általános képletű vegyületet használunk, amelyben Ar jelentése egy vagy kettő halogénatommal helyettesített fenilcsoport.

- 289 - • ···« ·· ·· · · ·· V • ·· ···· • · · · · · ··· ·· ···« ·· ····
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (IIIA), (X'l vagy (IIIC) általános képletű vegyületet használunk, amelyben Ar jelentése egy vagy kettő fluoratommal és/vagy klóratommal helyettesített fenilcsoport.
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (IIIA), (X¹) vagy (IIIC) általános képletű vegyületet használunk, amelyben Ar jelentése 4-klór-fenil-, 4-fluor-fenil-, 2,4-diklór-fenil-, 2,4-difluor-fenil-, 2-klór-4-fluor-fenil- vagy 4-klór-2-fluor-fenil csoport.
5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (IIIA), (X') vagy (IIIC) általános képletű vegyületet használunk, amelyben r! jelentése 1-3 szénatomot tartalmazó alkilcsoport.
6. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (IIIA), (X¹) vagy (IIIC) általános képletű vegyületet használunk, amelyben R·*· jelentése metil- vagy etilcsoport.
7. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (IIIA) vagy (IIIC) általános képletű vegyületet használunk, amelyben

X jelentése egy vagy kettő szénatomot tartalmazó alkiléncsoport.
8. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (IIIA) vagy (IIIC) általános képletű vegyületet használunk, amelyben m értéke 0.

290 •t .··. .··«......J : .··. .· :··. .* ··· ·· ···· ·· ·
9. Az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti eljárás -Y_nR általános képletű csoportként azidocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagokat használunk.
10. Az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti eljárás Y helyén -N(R^)CO-, -N(r5)-C0=CH-, -S-CO- vagy -S-C0-CH=CH- általános képletű csoportot - az első kettőben R^ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport - hordozó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket használunk.
11. Az 1-8. igénypontok bármelyike vagy a 10.

igénypont szerinti eljárás R helyén halogénatomok, trifluor-metilcsoport, trifluor-metoxicsoport és cianocsoport mint helyettesítők közül egy vagy kettő csoporttal szubsztituált fenilcsoportot hordozó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket használunk.
12. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében

Ar jelentése °gy vagy kettő halogénatommal helyettesített fenilcsoport, r! jelentése 1-3 szénatomot tartalmazó alkilcsoport , m értéke 0 vagy X jelentése egy vagy kettő szénatomot tartalmazó alkiléncsoport,

291

Y jelentése -N(R⁵)CO-, -N(R⁵)CO-CH=CH-,

-S-CO- vagy -S-CO-CH=CH- képleté csoport, és az első kettőben R^ ielentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, és

R jelentése halogénatomok, trifluor-metilcsoport, trifluor-metoxicsoport és cianocsoport mint helyettesítők közül eggyel vagy kettővel szubsztituált fenilcsoport, vagy

-Y_r-R jelentése azidocsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket használunk.
13. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében

Ar jelentése egy vagy kettő fluoratommal és/vagy klóratommal helyettesített fenilcsoport, r! jelentése metil- vagy etilcsoport, m értéke 0 vagy X jelentése egy vagy k°ttő szénatomot tartalmazó alkiléncsoport,

Y jelentése -N(R⁵)CO-, -N(R⁵)CO-CH=CH-,

-S-CO- vagy -S-CO-CH=CH- képletű csoport, és az első kettőben R^ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, és

R jelentése halogénatomok, trifluor-metilcsoport, trifluor-metoxicsoport és cianocsoport mint helyettesítők közül eggyel vagy két

292 tővel szubsztituált fenilcsoport, vagy

-Y_n-R jelentése azidocsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket használunk.
14. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képitű vegyületek előállítására, amelyek képletében

Ar jelentése 4-klór-fenil-, 4-fluor-fenil-,

2,4-diklór-fenil-, 2,4-difluor-fenil-, 2-klór-4-fluor-fenil- vagy 4-klór-2-fluor-fenil csoport,

R·*· jelentése metil- vagy etilcsoport, m értéke 0 vagy X jelentése egy vagy kettő szénatomot tartalmazó alkiléncsoport,

Y jelentése -N(R⁵)C0-, -N(R⁵)C0-CH=CH-,

-S-CO- vagy -S-CO-CH=CH- képletű csoport, és az első kettőben R^ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, és

R jelentése halogénatomok, trifluor-metilcsoport, trifluor-metoxicsoport és cianocsoport mint helyettesítők közül eggyel vagy kettővel szubsztituált fenilcsoport, vagy

-Υη-R jelentése azidocsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási ve gyületeket használunk.
15. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (I) ál- talános képlet alá eső következő vegyületek előállítására:

293

2-(2,4-diklór-fenil)-l-(lH-l,2,4-triazol-l-il)-3-/4-

-(tri fluor-metil)-benzoil-amino/-2-butanol,

2- (2,4-difluor-fenil)-3-/2-fluor-4-('trifluor-metil)-benzoil-amino/-l-(lH-l,2,4-triazol-l-il)-2-butanol,

3- (4-klór-benzoil-amino)-2-(2,4-difluor-fenil)-l-(lH-

-l,2,4-triazol-l-il)-2-pentanol,

3-azido-2-(2,4-difluor-fenil)-l-(lH-l,2,4-triazol-l-il)-2-butanol,

3-azido-?-(4-klór-2-fluor-fenil)-l-(lH-l,2,4-triazol-l-il)-2-butanol,

3-azido-2-(2,4-difluor-fenil)-l-(lH-l,2,4-triazol-l-il)-2-pentanol,

3- azido-2-(2-klór-4-fluor-fenil)-l-(lH-l,2,4-triazol-l-il)-

-2-pentanol,

4- azido-2-(2,4-difluor-fenil)-3-metil-l-(lH-l,2,4-triazol-

-l-il)-2-pentanol,

4-azido-2-(2,4-difluor-fenil)-3-metil-l-(lH-l,2,4-triazol-

-l-il)-2-butanol,

4-azido-2-(2,4-diklór-fenil)-3-metil-l-(lH-l,2,4-triazol-1-il)-2-butanol,

3-azido-2-(4-klór-feni1)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-il)-2-pentanol,

2-(4-klór-fenil)-l-(lH-l,2,4-triazol-l-il)-3-/4-(trifluor-

-metil)-benzoil-amino/-2-butanol,

2-(2,4-difluor-fenil)-l-(lH-l,2,4-triazol-l-il)-3-/4-(tri294 fluor-metil)-benzoil-amino/-2-butanol,

3-(4-ciano-benzoil-amino)-2-(2,4-difluor-fenil)-l-(lH-

-l,2,4-triazol-l-il)-2-butanol,

2-(4-klór-fenil)-3-/2-fluor-4-(trifluor-metil)-benzoil-

-amino/-l-(lH-l,2,4-triazol-l-il)-2-butanol,

2- (2,4-diklór-fenil)-l-(lH-l,2,4-triazol-l-il)-3-/4-(trifluor-metil)-benzoil-tio/-2-butanol,

3- (4-klór-cinnamoil-amino)-2-(2,4-difluor-fenil)-l-(lH-l,2,4-triazol-l-il)-2-butanol,

2-(2,4-difluor-fenil)-l-(lH-l,2,4-triazol-l-il)-3-^N-metil-N-/4-(trifluor-metil)-benzoil/-aminoj-2-butanol, vagy

2-(2,4-difluor-fenil)-3-| N-/2-fluor-4-(trifluor-metil)-benzoil/-N-metil-amino^-l-(lH-l,2,4-triazol-l-il)-2-butanol, vagy ezek savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagokat használunk.
16. Agrokémiai kompozíció, azzal jellemezve, hogy legalább egy, a mezőgazdasági vegyszerek előállításához szokásosan használt hordozó- vagy hígítóanyaggal együtt hatóanyagként legalább egy (I) általános képletű vegyületet vagy ennek savaddíciós sóját tartalmazza - az (I) általános képletben

Ar jelentése halogénatom és trifluor-metilcsoport szubsztituensek közül egy vagy kettő helyettesítővel adott esetben helyettesített feni lesöpört,

295 r! jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport vagy - ha R és -X_m-Y_n-R együtt (II) általános képletű csoportot jelent - hidrogénatom vagy

1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport,

X jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó alkiléncsoport, 1 vagy 2 szén-szén^-kettőskötést tartalmazó 2-6 szénatomos alifás szénhidrogéncsoport, 1 vagy 2 szén-szén hármaskötést tartalmazó 2-6 szénatomos alifás szénhidrogéncsoport, 3-6 szénatomot tartalmazó cikloalkiléncsoport, 1 vagy 2 szén-szén kettőskötést tartalmazó 3-6 szénatomos cikloalkiléncsoport, (1-3 szénatomos)alkilén-(3-6 szénatomos)cikloalkiléncsoport vagy (3-6 szénatomos)cikloalkilén-(l-3 szénatomos) alkiléncsoport, m értéke 0 vagy 1,

-^Yn^R jelentése azidocsoport, az (a) szubsztituensek közül legalább eggyel helyettesített ftálimido- «agy l-oxo-2,3-dihidro-2-izoinoolilcsoport, tc.ábbá védett hidroxilcsoport vagy -0502R ál-alános képletű csoport, és az jtóbbiban R jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport. 1-4 szénatomot tartalmazó halcgén-alkilcsopcrt vagy halogénatom, nitrocsopcrt és

1-4 szénatc-os alkilcsoport helyettesítők Közül legalább eggyel adott esetben szubsztituált feni lesöpört, vagy

Y jelentése -'.(R⁵)C0-, -N(R⁵)CQ-CH = CH-, -0-23-, • «

- 296 -

-O-CO-CH=CH-, -S-CO- vagy -S-CO-CH=CH- cscoort, mely csoportokban jelentése hidrogénatom vagy

1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, n értéke 0 vagy 1,

R jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport,

1-6 szénatomot tartalmazó halogén-alkilcsooort, az (a) szubsztituensek közül legalább egy szubsztituenssel adott esetben helyettesített fenilcscport, naftilcsoport, 5- vagy 6-gyűrűbeli atomot és ezen oelül 1-3 heteroatomot éspedig nitrogén-, oxigén- és/vagy kénatomot tartalmazó, továbbá a (b) szubsztituensek közül 1-3 szubszti- tuenssel adott esetben helyettesített heterociklusos csoport, és r3 jelentése hidrogénatom, vagy r3 és -X -Y -R² együtt a (II) általános képletű m n

2 csoportot alkotják és az utóbbi képletben R jelentése a korábban megadott, míg p értéke 0 vagy 1 és q értéke 0 vagy 1, az (a) szubsztituensek halogénatomok vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-, 1-4 szénatomot tartalmazó halogén-alkil-, 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-, 1-4 szénatomot tartalmazó halogén-alkoxi-, nitro-, ciano-, hidroxil-, benzil-oxi-, hidroxi-metil-, -CI^-OCO-R? képletű, -CO-R^ képletű, -COOR⁷ képletű, -SO_rR? képletű, amino-, mono(l-4 szénatomos)alki1-amino-, di(l-4 szénatomos)alkil-amino- és karbensavból leszármaztat297 «· ·· «« · · · · • · · · · • · · · · · · ható acilesöpör tót tartalmazó aci1-aminocsoportok lehetnek, a (b) helyettesítek halogénatomok vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-, 1-4 szénatomot tartalmazó halogén-alkil-, ciano- és nitrocsoportok lehetnek, továbbá jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó alkil- vagy

1-6 szénatomot tartalmazó halogén-alkilcsoport,

R⁷ jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, r értéke 0, 1 vagy 2.
17. A 16. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve , hogy hatóanyaga az 1-15. igénypontok bármelyike szerint előállított vegyület.
18. A 16. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve , hogy hatóanyagként a következőkben felsorolt vegyületek vagy savaddíciós sóik közül legalább egyet tartalmaz:

2-(2,4-diklór-fenil9-l-(lH-l,2,4-triazol-l-il)-3-/4-(trifluor-metil)-benzoil-amino/-2-butanol,

2- (2,4-difluor-fenil)-3-/2-fluor-4-(trifluor-metil)-

-benzoil-amino/-l- (1H-1,2,4-triazol-l-il)-2-butanol,

3- (4-klór-benzoil-amino)-2-(2,4-difluor-fenil)-l-(lH-l,2,4-triazol-l-il)-2-pentanol,

3-azido-2-(2,4-difluor-fenil)-l-(lH-l,2,4-triazol-l-il)-2-butanol,

3-azido-2-(4-klór-2-fluor-fenil)-l-(lH-l,2,4-triazol-l-il)-2-butanol, ···· • · · · · ·« ··♦·»·· · « ·· · ·*· « • · » · · · · •·· «» ··«· ·« ·

- 298

3-azido-2-(2,4-difluor-fenil)-l-(lH-l,2,4-triazol-l-il)-2-pentanol,

3-azido-2-(2-klór-4-fluor-feni1)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-il)-2-

-pentanol,

4-azido-2-(2,4-difluor-fenil)-3-metil-l-(lH-l,2,4-triazol-l- il )-2-pentanol,

4-azido-2-(2,4-difluor-fenil)-3-metil-l-(1H-1,2,4-triazol-

-1-il)-2-butanol,

4-azido-2-(2,4-diklór-fenil)-3-metil-l-(lH-l,2,4-triazol-

-l-il)-2-butanol és

3-azido-2-(4-klór-fenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-il )-2-pentanol.
19. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy legalább egy, a

16. igénypontban definiált (I) általános képletű vegyületet a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverjük és gyógyászati készítménnyé alakítunk.
20. A 21. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve , hogy hatóanyagként az 1-15. igénypontok bármelyike szerinti eljárással előállított vegyületet használunk.
21. A 20. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve , hogy hatóanyagként a következő vegyületek és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói közül legalább egyet használunk:

299

2-(4-klór-fenil)-l-(lH-l,2,4-triazol-l-il)-3-/4-(trifluor-metil)-benzoil-amino/-2-butanol,

2-(2,4-difluor-fenil)-l-(lH-l,2,4-triazol-l-il)-3-/4-(trifluor-metil)-benzoil-amino/-2-butanol,

2- (2,4-difluor-fenil)-3-/2-fluor-4-(trifluor-metil)-benzoil-amino/-l-(lH-l,2,4-triazol-l-il)-2-butanol,

3- (4-ciano-benzoil-amino)-2-(2,4-difluor-fenil)-l-(lH-l,2,4-triazol-l-il)-2-butanol,

2-(4-klór-fenil)-3-/2-fluor-4-(trifluor-metil)-benzoil-amino/-l-(lH-l,2,4-triazol-l-il)-2-butanol,

2- (2,4-diklór-fenil)-l-(lH-l,2,4-triazol-l-il)-3-/4-(trifluor-metil)-benzoil-tio/-2-butanol,

3- (4-klór-cinnamoil-amino)-2-(2,4-difluor-fenil)-l-

-(1H-1,2,4-triazol-l-il)-2-butanol, 2-(2,4-difluor-fenil)-l(lH-l,2,4-triazol-l-il)-3-|N-metil-N-/4-(trifluor-metil)-benzoil/-amino]-2-butanol és 2-(2,4-difluor-fenil)-3-(N-/2-fluor-4-(trifluor-metil)-benzoil/-N-metil-aminoj-l-(lH-l,2,4-triazol-l-il)-2-butanol.