DE68910853T2

DE68910853T2 - Triazol-Derivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Fungizide.

Info

Publication number: DE68910853T2
Application number: DE68910853T
Authority: DE
Inventors: Masayuki Iwata; Toshiyuki Konosu; Takeo Miyaoka; Toshiro Nakanishi; Sadao Oida; Yawara Tajima; Noriko Takeda; Hideo Takeshiba
Original assignee: Sankyo Co Ltd
Current assignee: Sankyo Co Ltd
Priority date: 1988-03-04
Filing date: 1989-03-06
Publication date: 1994-06-30
Anticipated expiration: 2009-03-07
Also published as: IE64189B1; NZ228236A; HUT53889A; AU622639B2; ES2061975T3; KR890014500A; NO171272C; AU3105189A; EP0332387A1; DK105189A; FI891021A; IE890712L; EP0332387B1; FI97382B; FI891021A0; DK105189D0; NO890926D0; DE68910853D1; NO890926L; NO171272B

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine Reihe von neuen Triazolderivaten mit fungizider Wirkung sowie die Verwendung der Verbindungen der Erfindung für landwirtschaftliche Zwecke und insbesondere einiger dieser Verbindungen für pharmazeutische Zwecke. Die Erfindung stellt auch Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Erfindung bereit.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind EBI-Fungizide, d. h. Fungizide, die die Biosynthese von Ergosterin hemmen. Fungizide mit einer derartigen Aktivität sind bekannt. Von einigen davon ist die Verwendung bei der Behandlung von verschiedenen Pilzinfektionen von Menschen und anderen Tieren bekannt, beispielsweise durch topische Anwendung, d. h. für die Behandlung von Dermatophytose, oder durch interne Anwendung für die Behandlung von systemischen Pilzinfektionen (einschließlich opportunistischen Infektionen) verschiedener innerer Organe, z. B. gegen Pilze der Gattung Candida. Derartige Verbindungen stellen im allgemeinen auch wertvolle Fungizide für Pflanzen dar, um eine Behandlung oder einen Schutz der Pflanzen gegen verschiedene Pilzinfektionen zu gewährleisten. Somit können sie in der Landwirtschaft und im Gartenbau eingesetzt werden.
Bestimmte 1-(1,2,4-Triazol-1-yl)-2-aryl-3-(subst.-amino)-2-propanolderivate mit einer derartigen Aktivität sind in US-4 482 558 beschrieben. Diese bekannten Verbindungen weisen gewisse Ähnlichkeiten mit den Verbindungen der vorliegenden Erfindung auf, unterscheiden sich jedoch darin, daß die relevanten Verbindungen der vorliegenden Erfindung zumindest Butanolderivate sind und auch noch längere Kohlenstoffketten aufweisen können, während es sich bei den bekannten Verbindungen lediglich um Propanolderivate handelt.
Ferner sind bestimmte Verbindungen dieses Typs im zusammenfassenden Referat über das 8th Symposium on Medicinal Chemistry, Osaka (1986) S. 9 beschrieben. Weitere dieser Verbindungen wurden auf dem Symposium selbst erwähnt. Jedoch wurde für diese Verbindungen kein Verwendungszweck angegeben, und insbesondere gab es keine Offenbarung für die mögliche Verwendung dieser Verbindungen als Fungizide, weder auf landwirtschaftlichem Gebiet noch auf sonstigen Gebieten.
GB-2 159 148 beschreibt ebenfalls 1,2,4-Triazolderivate mit fungizider Wirkung. Obgleich diese Verbindungen eine gewisse Ähnlichkeit mit bestimmten vorliegenden Verbindungen haben, unterscheiden sie sich in einem oder mehreren wichtigen Merkmalen, beispielsweise in bezug auf den Substituenten des 3-Kohlenstoffatoms der substituierten Alkylseitenkette.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung lassen sich durch die Formel (I) wiedergeben
worin:
Ar eine Phenylgruppe oder eine Phenylgruppe mit einem oder zwei Halogen- und/oder Trifluormethylsubstituenten darstellt;
R¹ eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, oder, wenn R³ und -Xm-Y-R² zusammen die Gruppe der Formel (II) darstellen, R¹ ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe darstellt;
X eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylengruppe, eine zweiwertige C&sub2;-C&sub6;-aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe mit einer oder zwei Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen, eine zweiwertige C&sub2;-C&sub6;-aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe mit einer oder zwei Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindungen, eine C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkylengruppe, eine C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkylengruppe mit einer oder zwei Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen, eine (C&sub1;-C&sub3;-Alkylen)- (C&sub3;-C&sub6;-cycloalkylen)-gruppe oder eine (C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkylen)-(C&sub1;-C&sub3;-alkylen)-gruppe darstellt;
m 0 oder 1 ist;
-Y-R² die Azidogruppe (N&sub3;), die Phthalimidgruppe, die 1-Oxo-2,3-dihydro-2-isoindolylgruppe, die Phthalimid- oder 1-Oxo-2,3-dihydro-2-isoindolylgruppe mit mindestens einem der nachstehend definierten Substituenten (a), eine geschützte Hydroxylgruppe oder eine Gruppe der Formel -OSO&sub2;R&sup4; darstellt, worin
R&sup4; eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe, eine C&sub1;-C&sub4;-Halogenalkylgruppe, eine Phenylgruppe oder eine Phenylgruppe mit mindestens einem unter Nitrogruppen, Halogenatomen und C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppen ausgewählten Substituenten darstellt; oder
Y eine Gruppe der Formeln -N(R&sup5;)CO-, -N(R&sup5;)CO-CH=CH-, -O-CO-, -O-CO-CH=CH-, -S-CO- oder -S-CO-CH=CH- darstellt, wobei
R&sup5; ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub4;- Alkylgruppe darstellt;
R² eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, eine C&sub1;-C&sub6;-Halogenalkylgruppe, eine Phenylgruppe, eine Phenylgruppe mit mindestens einem der nachstehend definierten Substituenten (a), eine Naphthylgruppe oder eine heterocyclische Gruppe mit 5 oder 6 Ringatomen darstellt, von denen 1 bis 3 Stickstoff- und/oder Saueratoff- und/oder Schwefel-Heteroatome sind, wobei die heterocyclische Gruppe unsubstituiert ist oder 1 bis 3 der nachstehend definierten Substituenten (b) aufweist; und
R³ ein Wasserstoffatom bedeutet; oder
R³ und -Xm-Y-R² zusammen eine Gruppe der Formel (II) darstellen:
worin:
R² wie oben definiert ist;
p 0 oder 1 ist; und
q 0 oder 1 ist;

Substituenten (a):

C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppen, C&sub1;-C&sub4;-Halogenalkylgruppen, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxygruppen, C&sub1;-C&sub4;-Halogenalkoxygruppen, Halogenatome, Nitrogruppen, Cyangruppen, Hydroxylgruppen, Benzyloxygruppen, Hydroxymethylgruppen, Gruppen der Formel -CH&sub2;-OCO-R&sup7;, Gruppen der Formel -CO-R&sub6;, Gruppen der Formel -COOR&sup7;, Gruppen der Formel -SOrR&sup7;, Aminogruppen, Mono- und Dialkylaminogruppen, worin jede Alkylgruppe C&sub1;-C&sub4; ist und Acylaminogruppen von Carbonsäuren;

Substituenten (b):

C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppen, C&sub1;-C&sub4;-Halogenalkylgruppen, Halogenatome, Cyangruppen und Nitrogruppen;
R&sup6; eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe oder eine C&sub1;-C&sub6;-Halogenalkylgruppe darstellt;
R&sup7; eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe darstellt;
r 0, 1 oder 2 ist; und
deren Säureadditionssalze;
vorausgesetzt, daß, falls m 0 ist und y eine Gruppe der Formel -N(R&sup5;)CO- ist, R&sup5; Wasserstoff sein muß.
Von den vorstehenden Verbindungen sind diejenigen, bei denen R¹ die Methylgruppe bedeutet, in den Wert O hat und -Y-R² entweder eine geschützte Hydroxylgruppe oder eine Gruppe der Formel -OSO&sub2;R&sup4; darstellt, aus dem zusammenfassenden Artikel über das 8th Symposium on Medicinal Chemistry, Osaka (1986), S. 9 oder vom Symposium selbst bekannt. Diese Verbindungen an sich sind nicht Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
Ferner wird erfindungsgemäß ein Verfahren zum Schutz von Pflanzen, Samen und Teilen von Pflanzen oder Samen gegen Pilzinfektionen bereitgestellt, wobei das Verfahren das Aufbringen einer wirksamen Menge mindestens einer Verbindung der Formel (I) oder eines Säureadditionssalzes davon auf die Pflanzen, Sämlinge, Teile der Pflanzen oder Sämlinge oder auf eine Stelle, wo diese vorhanden sind, umfaßt.
Außerdem wird erfindungsgemäß ein landwirtschaftliches Fungizid bereitgestellt, das eine fungizid wirksame Menge von mindestens einer Verbindung der Formel (I) oder eines Säureadditionssalzes davon im Gemisch mit einem landwirtschaftlich verträglichen Trägermaterial oder Verdünnungsmittel umfaßt.
Ferner betrifft die Erfindung die Verwendung von mindestens einer Verbindung der Formel (I) oder eines Säureadditionssalzes davon zur Behandlung oder Prophylaxe von Pilzinfektionen bei Tieren, insbesondere bei Säugetieren, wobei es sich auch um einen Menschen handeln kann.
Ferner wird erfindungsgemäß eine fungizide Arzneimittelzusammensetzung bereitgestellt, die eine fungizid wirksame Menge mindestens einer Verbindung der Formel (I) oder eines Säureadditionssalzes davon im Gemisch mit einem pharmazeutisch verträglichen Trägermaterial oder Verdünnungsmittel umfaßt.
Ferner werden erfindungsgemäß Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Erfindung bereitgestellt, das, allgemein ausgedrückt, folgendes umfaßt:
(a) Umsetzung einer Verbindung der Formel (IIIA)
[worin:
R¹, R³, X, in und Ar wie in Anspruch 1 definiert sind; und
Z ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Gruppe der Formeln -NH- oder -N(CHR&sup8;R&sup9;)- bedeutet, worin R&sup6; und R&sup9; gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Methyl- oder Ethylgruppe darstellen]
mit einer Verbindung der Formel (V):
R²' - COOH (V)
(worin R²' irgendeine der vorstehend im Rahmen von R² definierten Gruppen oder eine Gruppe der Formel R²-CH=CH- darstellt, wobei R² die vorstehend definierte Bedeutung hat) oder mit einem reaktiven Derivat derselben,
wobei eine Verbindung der Formel (I') gebildet wird:
(worin R¹, R²', Ar, X, Z und m wie oben definiert sind);
oder
(b) Umsetzung einer Verbindung der Formel (X'):
(worin: R¹ und Ar wie oben definiert sind und R' ein Wasserstoffatom oder R² darstellt)
mit Formaldehyd, wobei eine Verbindung der Formel (X") gebildet wird:
(worin R¹, Ar und R' wie oben definiert sind) und, wenn R' ein Wasserstoffatom darstellt, Umsetzung der Verbindung (X") mit einer Verbindung der Formel (XVII):
R² - (CH=CH)n - COOH (XVII)
(worin R² wie oben definiert ist und n 0 oder 1 ist) oder mit einem reaktiven Derivat derselben, wobei eine Verbindung der Formel (Ig) gebildet wird):
(worin R¹, R², Ar und n wie oben definiert sind);
oder
(c) Umsetzung der Verbindung der Formel (IIIA), worin Z ein Sauerstoffatom darstellt, mit einer Verbindung der Formel (V'):
R&sup4; - SO&sub2; - OH (V')
(worin R&sup4; wie oben definiert ist) oder mit einem reaktiven Derivat derselben, wobei eine Verbindung der Formel (IIIB) gebildet wird:
(worin R¹, R³, R&sup4;, X, in und Ar wie oben definiert sind);
oder
(d) Umsetzung der Verbindung der Formel (IIIA), worin Z eine Gruppe der Formel -NH- darstellt, mit Phthalsäure, einer substituierten Phthalsäure, in der der Substituent mindestens einer der Substituenten (a) ist, oder einem reaktiven Derivat der Phthalsäure oder der substituierten Phthalsäure, wobei eine Verbindung der Formel (I) gebildet wird, worin -Y-R² die Phthalimidgruppe oder eine substituierte Phthalimidgruppe darstellt;
oder
(e) Umsetzung einer Verbindung der Formel (IIIC):
(worin R¹, R³, X, m und Ar wie oben definiert sind und Y ein Sauerstoffatom oder eine Hydroxylschutzgruppe darstellt) oder einer entsprechenden Oxiranverbindung, worin m 0 ist, Y ein Wasserstoffatom darstellt und die zwei Hydroxylgruppen unter Bildung einer Oxirangruppe kondensiert sind, mit einem Alkalimetallazid, wobei eine Verbindung der Formel (IIID) gebildet wird:
(worin R¹, R³, X, m und Ar wie oben definiert sind.
Diese Verfahrensweisen werden nachstehend ausführlich beschrieben.
In den erfindungsgemäßen Verbindungen bedeutet Ar eine Phenylgruppe oder eine Phenylgruppe mit einem oder zwei Halogen- und/oder Trifluormethylsubstituenten. Bei den Halogenatomen kann es sich um Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome handeln, worunter Fluor- und Chloratome bevorzugt sind. An der Phenylgruppe können 1 oder 2 Substituenten vorhanden sein. Wenn zwei derartige Substituenten vorliegen, können diese gleich oder verschieden sein. Wenn die Gruppe substituiert ist, können die Substituenten an einer beliebigen verfügbaren Position der Phenylgrppe vorliegen, sie befinden sich aber vorzugsweise an der 2- und/oder 4-Position. Beispiele für bevorzugte, ggf. substituierte Phenylgruppen sind die Phenylgruppe selbst sowie die 4-(Trifluormetyl)-phenyl-, 4-Fluorphenyl-, 2-Chlor-4-fluorphenyl-, 4-Chlor-2-fluorphenyl-, 4-Bromphenyl-, 2-Fluor-4- jodphenyl-, 2,4-Dichlorphenyl-, 2,4-Difluorphenyl-, 4-Chlorphenyl- und 2- Fluor-4-(trifluormethyl)-phenylgruppe, worunter die 4-Fluorphenyl-, 2- Chlor-4-fluorphenyl-, 4-Chlor-2-fluorphenyl-, 2,4-Dichlorphenyl-, 2,4- Difluorphenyl- und 4-Chlorphenylgruppe bevorzugt und die 2,4-Dichlorphenyl-, 2,4-Difluorphenyl- und 4-Chlorphenylgruppe besonders bevorzugt sind.
Wenn R¹ eine Alkylgruppe bedeutet, kann diese geradkettig oder verzweigt sein und 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen. Beispiele dafür sind die Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sec. -Butyl-, tert. -Butyl-, Pentyl-, Isopentyl-, 2-Methylbutyl-, Hexyl-, Isohexyl- und 2-Methylpentylgruppe, worunter die Methyl-, Ethyl-, Propyl- und Isopropylgruppe bevorzugt und die Methyl- und Ethylgruppe besonders bevorzugt sind.
Wenn X eine Alkylengruppe bedeutet, kann diese geradkettig oder verzweigt sein. Im Fall von verzweigtkettigen Gruppen können die beiden "freien" Valenzen an das gleiche oder verschiedene Kohlenstoffatome gebunden sein. Wenn diese "freien" Valenzen an das gleiche Kohlenstoffatom gebunden sind, werden die Gruppen gelegentlich auch als "Alkyliden"-Gruppen bezeichnet. Beispiele für derartige Gruppen sind die Methylen-, Ethylen-, Ethyliden-, Trimethylen-, Propyliden-, Isopropyliden-, 2-Methylethylen-, Propylen- (d. h. 1-Methylethylen-), Tetramethylen-, 2,2-Dimethylethylen-, 2-Ethylethylen-, 3-Methyltrimethylen-, Pentamethylen-, 2- Propylethylen-, 1-Isopropylethylen- und Hexamethylengruppe. Darunter werden die Methylen- und Ethylidengruppe bevorzugt.
Wenn X einen zweiwertigen C&sub2;-C&sub6;-aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit einer oder zwei Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen bedeutet, kann diese Gruppe geradkettig oder verzweigt sein. Im Fall einer verzweigtkettigen Gruppe können die beiden "freien" Valenzen an das gleiche oder an verschiedene Kohlenstoffatoine gebunden sein. Beispiele für derartige Gruppen sind die Vinylen-, 1-Propenylen-, 2-Propenylen-, 1-Methylvinylen-, 2-Methylvinylen-, 1-Butenylen-, 2-Butenylen-, 3-Butenylen-, 1,3- Butadiendiyl-, 1-Pentenylen-, 2-Pentenylen-, 3-Pentenylen-, 4-Pentenylen-, 1-Hexenylen-, 2-Hexenylen-, 3-Hexenylen-, 4-Hexenylen- und 5- Hexenylengruppe, worunter die 1-Propenylen-, 2-Methylvinylen und 2-Butenylengruppe besonders bevorzugt ist.
Wenn X einen zweiwertigen C&sub2;-C&sub6;-aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit einer oder zwei Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindungen bedeutet, kann diese Gruppe geradkettig oder verzweigt sein. Im Fall einer verzweigtkettigen Gruppe können die beiden "freien" Valenzen an das gleiche oder an verschiedene Kohlenstoffatome gebunden sein. Beispiele für derartige Gruppen sind die Ethinyliden-, 1-Propinyliden-, 2-Propinyliden-, 1- Butinyliden-, 2-Butinyliden-, 3-Butinyliden-, 1-Pentinyliden-, 2-Pentinyliden-, 3-Pentinyliden-, 4-Pentinyliden-, 1-Hexinyliden-, 2-Hexinyliden-, 3-Hexinyliden-, 4-Hexinyliden- und 5-Hexinylidengruppe, worunter die 1-Propinylidengruppe bevorzugt ist.
Wenn X eine zweiwertige C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkylengruppe bedeutet, können die beiden "freien" Valenzen an das gleiche oder an verschiedene Kohlenstoffatome gebunden sein, wobei sie aber vorzugsweise an das gleiche Kohlenstoffatom gebunden sind. Beispiele hierfür sind die Cyclopropylen-, 1,2-Cyclobutylen-, 1,3-Cyclobutylen-, 1,2-Cyclopentylen-, 1,3-Cyclopentylen-, 1,2-Cyclohexylen-, 1,3-Cyclohexylen- und 1,4-Cyclohexylengruppe.
Wenn X einen zweiwertigen C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkylenrest mit einer oder zwei Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen bedeutet, kann es sich hierbei um einen der vorstehend erläuterten Cycloalkylengruppen handeln, bei denen eine oder zwei der Kohlenstoff-Kohlenstoff-Einfachbindungen durch eine Doppelbindung ersetzt sind. Beispiele hierfür sind die Cyclopropenylen-, 1,2-Cyclobutenylen-, 1,3-Cyclobutenylen-, 1,2-Cyclopentenylen-, 1,3-Cyclopentenylen-, 2,3-Cyclopentenylen-, 3,4-Cyclopentenylen-, 1,2-Cyclohexenylen-, 1,3-Cyclohexenylen-, 1,4-Cyclohexenylen-, 2,3-Cyclohexenylen- und 3,4-Cyclohexenylengruppe.
Wenn X eine zweiwertige (C&sub1;-C&sub3;-Alkylen)-(C&sub3;-C&sub6;-cycloalkylen)-gruppe oder eine zweiwertige (C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkylen)-(C&sub1;-C&sub3;-alkylen)-gruppe bedeutet, können die Alkylen- und Cycloalkylenteile dieser Gruppen einem der vorstehend erläuterten Gruppen entsprechen. Bevorzugte Beispiele für derartige Gruppen sind die Methylen-2-cyclopentylen und 2-Cyclopropylenmethylengruppe.
Von den vorgenannten Gruppen, die durch X wiedergegeben werden können, bevorzugen wir insbesondere die Methylen-, Ethylen-, Ethyliden-, 1- Propenylen-, 2-Methylvinylen-, 2-Butenylen-, 1-Propinyliden-, Methylen-2- cyclopentylen- und 2-Cyclopropylenmethylengruppe.
Wenn die Gruppe der Formel -Y-R² eine Gruppe der Formel -OSO&sub2;R&sup4; und R&sup4; eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe bedeutet, kann es sich um eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen handeln. Beispiele hierfür sind die Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sec.-Butyl- und tert.-Butylgruppe, worunter die Methylgruppe besonders bevorzugt ist.
Wenn es sich bei der Gruppe der Formel -Y-R² um eine Gruppe der Formel -OSO&sub2;R&sup4; handelt und R&sup4; eine C&sub1;-C&sub4;-Halogenalkylgruppe bedeutet, kann es sich um eine geradkettige oder verzweigte Halogenalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen handeln. Beispiele hierfür sind die Trifluormethyl-, Trichlormetyhl-, Fluormethyl-, Chlormethyl -, Brommethyl-, Jodmethyl-, Difluormethyl-, Dichlormethyl-, 2-Chlorethyl-, 2,2-Dichlorethyl-, 2,2,2- Trichlorethyl-, Pentachlorethyl-, 2,2-Fluorethyl-, 2,2-Difluorethyl-, 2,2,2-Trifluorethyl-, Pentafluorethyl-, 3-Chlorpropyl-, 3,3-Dichlorpropyl-, 3,3,3-Trichlorpropyl-, 3,3,3,2,2-Pentachlorpropyl-, 3-Fluorpropyl-, 3,3-Difluorpropyl-, 3,3,3-Trifluorpropyl-, Pentafluorpropyl-, 4-Chlorbutyl -, 4-Fluorbutyl-, 4-Jodbutyl- und 4-Brombutylgruppe.
Wenn die Gruppe der Formel -Y-R² eine Gruppe der Formel -OSO&sub2;R&sup4; bedeutet und R&sup4; eine ggf. substituierte Phenylgruppe bedeutet, können die Substituenten unter Nitrogruppen, Halogenatomen und C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppen ausgewählt sein. Beispiele für Halogenatome sind Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome, während Beispiele für die Alkylgruppen vorstehend unter Bezug auf die Gruppen der Formel R&sup4; aufgeführt worden sind. Beispiele für substituierte Phenylgruppen sind die 4-Butylphenyl-, 2,4-Difluorphenyl-, 4-Nitrophenyl-, 4-Chlorphenyl- und Tolylgruppe. Die unsubstituierte Phenylgruppe ist jedoch bevorzugt.
Wenn die Gruppe der Formel -Y-R² eine geschützte Hydroxylgruppe bedeutet, kann es sich bei der Schutzgruppe um eine beliebige, auf diesem Gebiet übliche Gruppe handeln. Wenn die Verbindungen der Erfindung zur Verwendung als landwirtschaftliche Chemikalien oder pharmazeutische Wirkstoffe vorgesehen sind, ist es selbstverständlich klar, daß die verwendete Schutzgruppe auf landwirtschaftlichem oder pharmazeutischem Gebiet verträglich sein muß, wie es aus dem Stand der Technik bekannt ist. Wenn die Verbindungen der Erfindung nur als Zwischenprodukte zur Herstellung von anderen erfindungsgemäßen Verbindungen vorgesehen sind, gilt diese Beschränkung hinsichtlich der Typen der Schutzgruppe nicht; vielmehr kann die Schutzgruppe einfach im Hinblick auf ihre Schutzfunktion bei der entsprechenden Reaktion und auf ihre leichte Entfernbarkeit ausgewählt werden. Der Fachmann hat keine Schwierigkeiten bei der Ermittlung der geeigneten Gruppen. Als Beispiele sind nachstehend Schutzgruppen aufgeführt:
Aliphatische Acylgruppen, z. B.: die Alkanoylgruppen, insbesondere C&sub1;-C&sub2;&sub0;- und ganz besonders C&sub1;-C&sub1;&sub8;-Alkanoylgruppen, wie die Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Isobutyryl-, Pentanoyl-, Pivaloyl-, Valeryl-, Isovaleryl-, octanoyl-, Lauroyl -, Myristoyl-, Tridecanoyl-, Palmitoyl- und Stearylgruppe; halogenierte Alkanoylgruppen, insbesondere C&sub2;-C&sub6;- oder ganz besonders C&sub2;-C&sub4;-Halogenalkanoylgruppen (in denen ein oder mehrere Halogenatome enthalten sein können, beispielsweise 1 bis 3 Halogenatome) und insbesondere Halogenacetylgruppen, z. B. die Chloracetyl-, Dichloracetyl-, Trichloracetyl- und Trifluoracetylgruppe; niedere Alkoxyalkanoylgruppen, bei denen es sich beim Alkoxyteil vorzugsweise um eine C&sub1;-C&sub4;-Gruppe und beim Alkanoylteil vorzugsweise um eine C&sub2;-C&sub7;- und ganz besonders um eine C&sub2;-C&sub5;-Gruppe handelt, wie die Methoxyacetylgruppe; und Alkenoyl- oder Alkinoylgruppen, insbesondere C&sub3;-C&sub1;&sub6;-, vorzugsweise C&sub3;-C&sub7;- und ganz besonders C&sub3;-C&sub5;-Alkenoyl- und Alkinoylgruppen, wie die Acryloyl-, Propioloyl-, Methacryloyl-, Crotonoyl-, Isocrotonoyl-, Oleoyl-, Elaidoyl-, Maleoyl-, Fumaroyl-, Citraconoyl-, Mesaconoyl- und (E)-2-Methyl -2-butenoylgruppe;
aromatische Acylgruppen, z. B. Arylcarbonylgruppen, bei denen es sich beim Arylteil vorzugsweise um eine Phenyl- oder Naphthylgruppe handelt, die unsubstituiert ist oder mindestens einen der Substituenten (c) gemäß der nachstehenden Definition aufweist, beispielsweise: unsubstituierte Gruppen, wie die Benzoyl-, α-Naphthoyl- und β-Naphthoylgruppe; halogensubstituierte Arylcarbonylgruppen, wie die 2-Brombenzoyl- und 4- Chlorbenzoylgruppe; nieder-Alkyl-subst.-arylcarbonylgruppen, wie die 2,4,6-Trimethylbenzoyl- und 4-Toluoylgruppe; nieder-Alkoxy-subst.arylcarbonylgruppen, wie die 4-Anisoylgruppe; nitrierte Arylcarbonylgruppen, wie die 4-Nitrobenzoyl- und 2-Nitrobenzoylgruppe; nieder-Alkoxycarbonyl-arylcarbonylgruppen, bei denen es sich beim Alkoxyteil vorzugsweise um eine C&sub1;-C&sub6;- oder insbesondere um eine C&sub1;-C&sub4;- Gruppe handelt, wie die 2-(Methoxycarbonyl)-benzoylgruppe; und arylsubstituierte Arylcarbonylgruppen, wie die 4-Phenylbenzoylgruppe;
Tetrahydropyranyl- oder Tetrahydrothiopyranylgruppen, die unsubstituiert sein können oder mindestens einen der nachstehend unter (d) definierten Substituenten aufweisen, z. B. die Tetrahydropyran-2-yl-, 3-Bromtetrahydropyran-2-yl-, 4-Methoxytetrahydropyran-4-yl-, Tetrahydrothiopyran-2-yl- und 4-Methoxytetrahydrothiopyran-4-ylgruppe;
Tetrahydrofuranyl- oder Tetrahydrothienylgruppen, die unsubstituiert sein können oder mindestens einen der nachstehend unter "d" definierten Substituenten aufweisen, z. B. die Tetrahydrofuran-2-yl- und Tetrahydrothien-2-ylgruppe, die substituiert oder unsubstituiert sein können;
Silylgruppen, z. B.: die Tri-nieder-alkylsilylgruppen, bei denen die Alkylteile jeweils gleich oder verschieden sind und eine C&sub1;-C&sub6;- und vorzugsweise eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe bedeuten, z. B. die Trimethylsilyl-, Triethylsilyl-, Isopropyldimethylsilyl-, tert. -Butyldimethylsilyl-, Methyldiisopropylsilyl-, Methyl-di-tert.-butylsilyl- und Triisopropylsilylgruppe, und Tri-nieder-alkylsilylgruppen, bei denen 1 oder 2 Alkylgruppen durch eine Arylgruppe [vorzugsweise eine Phenyl- oder Naphthylgruppe und ganz besonders eine Phenylgruppe, die unsubstituiert sein kann, oder durch mindestens einen der nachstehend unter (c) definierten Substituenten] substituiert ist], ersetzt sind, z. B. die Diphenylmethylsilyl-, Diphenylbutylsilyl-, Diphenylisopropylsilyl- und Phenyldiisopropylsilylgruppe;
Alkoxymethylgruppen, bei denen es sich beim Alkoxyteil vorzugsweise um eine C&sub1;-C&sub6;- und insbesondere um eine C&sub1;-C&sub4;-Gruppe handelt und bei denen der Alkoxyteil unsubstituiert ist oder mindestens einen der nachstehend unter (e) definierten Substituenten aufweist, z. B.: die niederen unsubstituierten Alkoxytnethylgruppen, wie die Methoxymethyl-, 1,1-Dimethyol-1-methoxymethyl-, Ethoxymethyl-, Propoxymethyl-, Isopropoxymethyl-, Butoxymethyl- und tert.-Butoxymethylgruppe; nieder-Alkoxy-subst.-niederalkoxymethylgruppen, wie die 2-Methoxyethoxymethylgruppe; und halogenierte nieder-Alkoxymethylgruppen, wie die 2,2,2-Trichlorethoxymethyl- und Bis-(2-chlorethoxy)-methylgruppe;
substituierte Ethylgruppen, z. B.: Die niederen (vorzugsweise C&sub1;-C&sub6;- und ganz besonders C&sub1;-C&sub4;) alkoxylierten Ethylgruppen, wie die 1-Ethoxyethyl- und 1-Isopropoxyethylgruppe; halogensubstituierte Ethylgruppen, wie die 2,2,2-Trichlorethylgruppe; und arylselenylierte Ethylgruppen, wie die 2-(Phenylselenyl)-ethylgruppe;
Aralkylgruppen, insbesondere solche, bei denen eine niedere Alkylgruppe (vorzugsweise C&sub1;-C&sub6;, insbesondere C&sub1;-C&sub4; und ganz besonders C&sub1;-C&sub3;) mit 1 bis 3 C&sub6;-C&sub1;&sub4;-Arylgruppen [vorzugsweise eine Phenyl-, Naphthyl- oder Anthrylgruppe, die unsubstituiert sein kann oder mindestens einen der nachstehend unter (c) definierten Substituenten aufweist] substituiert ist, z. B.: unsubstituierte Gruppen, wie die Benzyl-, α-Naphthylmethyl-, β-Naphthylmethyl-, Diphenylmethyl-, Triphenylmethyl-, α-Naphthyldiphenylmethyl- und 9-Anthrylmethylgruppe; niedere (vorzugsweise C&sub1;-C&sub6; und ganz besonders C&sub1;-C&sub4;) alkylsubstituierte Gruppen, wie die 4-Methylbenzyl-, 2,4,6-Trimethylbenzyl- und 3,4,5-Trimethylbenzylgruppe; niedere (vorzugsweise C&sub1;-C&sub6; und ganz besonders C&sub1;-C&sub4;) alkoxysubstituierte Gruppen, z. B. die 4-Methoxybenzyl- und (4-Methoxyphenyl)-diphenylmethylgruppe; nitrosubstituierte Gruppen, z. B. die 2-Nitrobenzyl-, 4-Nitrobenzyl- und Bis-(2-nitrophenyl)-methylgruppe; halogensubstituierte Gruppen, z. B. die 4-Chlorbenzyl- und 4-Brombenzylgruppe; cyansubstituierte Gruppen, z. B. die 4-Cyanbenzyl- und 4-Cyanbenzyldiphenylmethylgruppe; und C&sub1;-C&sub3;-Alkylendioxy-subst.-gruppen, wie die Piperonylgruppe;
Alkoxycarbonylgruppen, wie die unsubstituierten niederen Alkoxycarbonylgruppen (bei denen es sich bei der Alkoxygruppe vorzugsweise um eine C&sub1;-C&sub6;- und ganz besonders um eine C&sub1;-C&sub4;-Gruppe handelt), z. B. die Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, tert.-Butoxycarbonyl- und Isobutoxycarbonylgruppe; und niedere Alkoxycarbonylgruppen, die durch ein oder mehrere Halogenatome, Tri-nieder-alkylsilylgruppen, Arylalkylsilylgruppen oder Alkanoyloxygruppen substituiert sind, z. B. die 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl-, 2 -Trimethylsilylethoxycarbonyl- und Pivaloyloxymethoxycarbonylgruppe;
Alkenyloxycarbonylgruppen, bei denen es sich beim Alkenylteil vorzugsweise um eine C&sub2;-C&sub7;- und insbesondere um eine C&sub2;-C&sub5;-Alkenylgruppe handelt, z. B. die Vinyloxycarbonyl- und Allyloxycarbonylgruppe; und
Aralkyloxycarbonylgruppen, bei denen der Aralkylteil vorzugsweise der vorstehenden Definition entspricht und insbesondere der Arylring unsubstituiert ist oder durch 1 oder 2 Substituenten gemäß der nachstehend unter (c) gegebenen Definition substituiert ist, vorzugsweise durch nieder-Alkoxy- oder Nitrogruppen, z. B. die Benzyloxycarbonyl-, 4-Methoxybenzyloxycarbonyl-, 3,4-Dimethoxybenzyloxycarbonyl-, 2 Nitrobenzyloxycarbonyl- und 4-Nitrobenzyloxycarbonylgruppe.
In den vorstehenden Beispielen haben die Substituenten (c) folgende Bedeutungen: niedere (vorzugsweise C&sub1;-C&sub6; und ganz besonders C&sub1;-C&sub4;) Alkylgruppen, z. B. die Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sec. -Butyl- und tert.-Butylgruppe; niedere (vorzugsweise C&sub1;-C&sub6; und ganz besonders C&sub1;-C&sub4;) Alkoxygruppen, z. B. die Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy-, Isobutoxy-, sec.-Butoxy-, tert.-Butoxy-, Pentyloxy-, Isopentyloxy-, 2-Methylbutoxy-, Neopentyloxy-, Hexyloxy-, 4-Methylpentyloxy-, 3-Methylpentyloxy-, 2-Methylpentyloxy-, 3,3-Dimethylbutoxy-, 2,2-Dimethylbutoxy-, 1,1-Dimethylbutoxy-, 1,2-Dimethylbutoxy-, 1,3- Dimethylbutoxy- und 2,3-Dimethylbutoxygruppe; die Nitrogruppe; Halogentatome, wie Fluor-, Chlor-, Brom- und Jodatome; die Cyangruppe; Arylgruppen, wie die vorstehend erwähnten Gruppen, vorausgesetzt, daß eine derartige Arylgruppe als Substituent an einer Arylgruppe nicht selbst durch eine weitere Arylgruppe substituiert ist; C&sub1;-C&sub3; und vorzugsweise C&sub1;- oder C&sub2;-Alkylendioxygruppen, z. B. die Methylendioxygruppe; die Hydroxylgruppe; die Aminogruppe; Mono- und Dialkylaminogruppen, bei denen es sich bei einer oder beiden Alkylgruppen vorzugsweise um eine C&sub1;-C&sub6;- und ganz besonders um eine C&sub1;-C&sub4;-Gruppe handelt, wobei Beispiele hierfür den vorstehend für die Alkylsubstituenten angegebenen Beispielen entsprechen; die Carbamoylgruppe; Mono- und Dialkylcarbamoylgruppen, bei denen es sich bei einer oder beiden Alkylgruppen vorzugsweise um eine C&sub1;-C&sub6;- und insbesondere um eine C&sub1;-C&sub4;-Gruppe handelt, wobei Beispiele hierfür den vorstehend für die Alkylsubstituenten angegebenen Beispielen entsprechen; C&sub1;-C&sub1;&sub8;-aliphatische Acylgruppen, wie sie beispielsweise vorstehend als Schutzgruppen definiert sind; halogenierte niedere (beispielsweise C&sub1;-C&sub6;- und insbesondere C&sub1;-C&sub4;) Alkylgruppen, wie die Trifluormethyl-, Trichlormethyl-, Difluormethyl-, Dichlormethyl-, Dibrommethyl-, Fluormethyl-, 2,2,2-Trichlorethyl-, 2,2,2-Trifluorethyl-, 2-Bromethyl-, 2-Chlorethyl-, 2-Fluorethyl- und 2,2-Dibromethylgruppe; die Carboxylgruppe; und veresterte Derivate der Carboxylgruppe, z. B. Alkoxycarbonylgruppen, bei denen es sich bei der Alkoxygruppe vorzugsweise um eine C&sub1;-C&sub6;- und insbesondere um eine C&sub1;-C&sub4;-Gruppe handelt (z. B. die Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Propoxycarbonyl-, Isopropoxycarbonyl-, Butoxycarbonyl-, Isobutoxycarbonyl-, sec.-Butoxycarbonyl- oder tert.-Butoxycarbonylgruppe), halogenierte Alkoxycarbonylgruppen, bei denen der halogenierte Alkylteil der vorstehenden Definition entspricht (beispielsweise die Trifluormethoxycarbonylgruppe), oder Aralky1oxycarbonylgruppen, bei denen der Arylteil vorzugsweise der vorstehenden Definition entspricht, z. B. die Benzyloxycarbonylgruppe und substituierte Derivate davon.
Substituenten (d), die ggf. vorhandene Substituenten der heterocyclischen Gruppen sind, entsprechen beispielsweise den vorstehend unter (c) aufgeführten Substituenten, wobei zusätzlich das Sauerstoffatom unter Bildung einer Oxogruppe enthalten sein kann.
Die Substituenten (e) umfassen die vorstehend für die Substituenten (c) aufgeführten Gruppen und Atome, abgesehen von Alkylgruppen und substituierten Alkylgruppen.
Von den vorstehenden Schutzgruppen werden die Tetrahydropyranyl-, Tetrahydrofuranyl- und Ethoxymethylgruppe besonders bevorzugt.
Wenn Y eine Gruppe der Formel -N(R&sup5;)CO- oder -N(R&sup5;)CO-CH=CH- darstellt, bedeutet R&sup5; ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe. Im Fall der Alkylgruppe gelten die vorstehend in bezug auf die gleichen Gruppen, die durch R&sup4; wiedergegeben werden können, aufgeführten Beispiele.
Wenn R² eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe oder eine C&sub1;-C&sub6;-Halogenalkylgruppe darstellt, kann es sich bei den Alkylgruppen beispielsweise um die vorstehend in bezug auf R¹ wiedergegebenen Gruppen handeln. Bei den Halogenalkylgruppen kann es sich um beliebige dieser Alkylgruppen mit mindestens einem Halogensubstituenten (z. B. Fluor, Chlor, Brom oder Jod) handeln. Beispiele hierfür sind u. a. die in bezug auf R&sup4; wiedergegebenen Beispiele.
Wenn R² eine ggf. substituierte Phenylgruppe bedeutet, sind der oder die Substituenten unter den vorstehend definierten Substituenten (a) ausgewählt, wofür nachstehend Beispiele aufgeführt sind. Die Anzahl der Substituenten kann 1 bis 5, vorzugsweise 1 bis 3 und insbesondere 1 oder 2 betragen. Beispiele für derartige substituierte Phenylgruppen sind die 4- Fluorphenyl-, 4-Chlorphenyl-, 4-Bromphenyl-, 2,4-Difluorphenyl-, 3,4- Difluorphenyl-, 2,4-Dichlorphenyl-, Pentafluorphenyl-, 3- (Trifluormethyl)-phenyl-, 4-(Trifluormethyl)-phenyl-, 4-(Trichlormethyl)- phenyl-, 2-Fluor-5-(trifluormethyl)-phenyl-, 2-Fluor-4-(trifluormethyl)- phenyl-, 3-Fluor-4-(trifluormethyl)-phenyl-, 4-(Difluormethoxy)-phenyl-, 4-(Trifluormethoxy)-phenyl-, 4-(2,2,2-Trifluorethoxy)-phenyl-, 4- (2,2,3,3-Tetrafluorpropoxy)-phenyl-, 3-Nitrophenyl-, 4-Nitrophenyl-, 2- Fluor-4-nitrophenyl-, 3-Cyanphenyl-, 4-Cyanphenyl-, 2-Chlor-4-cyanphenyl-, 4-(Methoxycarbonyl)-phenyl-, 2-Fluor-4-(ethoxycarbonyl)-phenyl-, 4- (Methylthio)-phenyl-, 4-(Methylsulfinyl)-phenyl-, 4-(Methylsulfonyl)-phenyl- und 4-(Dichloracetamido)-phenylgruppe, insbesondere die 4-Chlorphenyl-, 4-Fluorphenyl-, 4-Cyanphenyl-, 4-(Trifluormethyl)-phenyl-, 3- (Trifluormethyl)-phenyl-, 2, 4-Difluorphenyl-, 3,4-Difluorphenyl- und 2- Fluor-4-(trifluormethyl)-phenylgruppe.
Wenn R² eine heterocyclische Gruppe mit 5 oder 6 Ringatomen bedeutet, handelt es sich bei 1 bis 3 dieser Atome um Stickstoff- und/oder Sauerstoff- und/oder Schwefel-Heteroatome, wobei die heterocyclische Gruppe unsubstituiert ist und 1 bis 3 der vorstehend unter (b) aufgeführten Substituenten aufweist und durch die nachstehend angegebenen Beispiele belegt wird. Die Anzahl der Substituenten kann 1 bis 3 und vorzugsweise 1 oder 2 betragen. Beispiele für derartige heterocyclische Gruppen sind die Thienyl-, Furyl-, Pyranyl-, Pyrrolyl-, Imidazolyl-, Pyrazolyl-, Thiazolyl-, Isothiazolyl-, Oxazolyl-, Isoxazolyl-, Pyridyl-, Pyrazinyl-, Pyrimidinyl-, Pyridazinyl-, Furazanyl-, Pyrrolidinyl-, Pyrrolinyl-, Imidazolidinyl-, Imidazolinyl-, Pyrazolidinyl-, Pyrazolinyl-, Piperidyl-, piperazinyl-, Morpholinyl- und Thiomorpholinylgruppe. Beispiele für derartige substituierte heterocyclische Gruppen sind die 6-Chlor-3-pyridyl-, 6- (Trifluormethyl)-3-pyridyl-, 5-Chlor-2-pyridyl-, 5-(Trifluormethyl)-2-furyl- und 5-(Trifluormethyl)-2-thienyl- und 5-Chlor-2-thienylgruppe.
Wenn R3 und Xm-Y-R² zusammen die Gruppe der Formel (II) bedeuten, weisen R², R³, in und n die vorstehend angegebene Definition auf, wobei R² und R³ durch die vorstehend angegebenen Beispiele erläutert sind.
Beispiele für die Gruppen und Atome im Rahmen der Substituenten (a) und/oder (b) sind:
C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppen, wie die Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sec.-Butyl- und tert.-Butylgruppe;
C&sub1;-C&sub4;-Halogenalkylgruppen, wie die Trifluormethyl-, Trichlormethyl-, Fluormethyl-, Chlormethyl-, Brommethyl-, Jodmethyl-, Difluormethyl-, Dichlormethyl-, 2-Chlorethyl-, 2,2-Dichlorethyl-, 2,2,2-Trichlorethyl-, Pentachlorethyl-, 2-Fluorethyl-, 2,2-Difluorethyl-, 2,2,2-Trifluorethyl-, Pentafluorethyl-, 3-Chlorpropyl-, 3,3-Dichlorpropyl-, 3,3,3-Trichlorpropyl-, 3,3,3,2,2-Pentachlorpropyl-, 3,3,2,2-Tetrachlorpropyl-, 3-Fluorpropyl-, 3,3-Difluorpropyl-, 3,3,3-Trifluorpropyl-, Pentafluorpropyl-, 4- Chlorbutyl-, 4-Fluorbutyl-, 4-Jodbutyl und 4-Brombutylgruppe;
C&sub1;-C&sub4;-Alkoxygruppen, wie die Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy-, Isobutoxy-, sec.-Butoxy- und tert.-Butoxygruppe;
C&sub1;-C&sub4;-Halogenalkoxygruppen, wie die Trifluormethoxy-, Trichlormethoxy-, Fluormethoxy-, Chlormethoxy-, Brommethoxy-, Jodmethoxy-, Difluormethoxy-, Dichlorinethoxy-, 2-Chlorethoxy-, 2,2-Dichlorethoxy-, 2,2,2-Trichlorethoxy-, Pentachlorethoxy-, 2-Fluorethoxy-, 2,2-Difluorethoxy-, 2,2,2-Trifluorethoxy-, Pentafluorethoxy-, 3-Chlorpropoxy-, 3,3-Dichlorpropoxy-, 3,3,3-Trichlorpropoxy-, 3,3,3,2,2-Pentachlorpropoxy-, 3,3,2,2- Tetrachlorpropoxy-, 3-Fluorpropoxy-, 3,3-Difluorpropoxy-, 3,3,3-Trifluorpropoxy-, Pentafluorpropoxy-, 4-Chlorbutoxy-, 4-Fluorbutoxy-, 4-Jodbutoxy- und 4-Brombutoxygruppe;
Halogenatome, wie die vorstehend erwähnten Beispiele;
Nitrogruppen;
Cyangruppen;
Hydroxylgruppen;
Benzyloxygruppen;
Hydroxymethylgruppen;
Gruppen der Formel -CH&sub2;-OCO-R&sup7;, in denen R&sup7; eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe bedeutet, beispielsweise die vorstehend in bezug auf die Gruppen im Rahmen von R¹ beispielhaft aufgeführten Gruppen, insbesondere die Acetoxymethyl- und Propionyloxymethylgruppe;
Gruppen der Formel -CO-R&sup6;, in denen R&sup6; eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe oder C&sub1;-C&sub6;-Halogenalkylgruppe bedeutet, wie sie beispielsweise vorstehend in bezug auf R² aufgeführt worden sind, insbesondere die Acetyl-, Chloracetyl-, Fluoracetyl-, Trichloracetyl-, Trifluoracetyl-, Propionyl und 3- Chlorpropionylgruppe;
Gruppen der Formel -COOR&sup7;, in denen R&sup7; eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe bedeutet, wie sie vorstehend beispielhaft in bezug auf R¹ aufgeführt worden sind, insbesondere die Ethoxycarbonyl- und Methoxycarbonylgruppe;
Gruppen der Formel -SOrR&sup7;, worin R&sup7; eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe darstellt, wie sie vorstehend beispielhaft in bezug auf R¹ aufgeführt worden sind, insbesondere die Methansulfonyl- und Ethansulfonylgruppe, und die entsprechenden Sulfinyl- und Thiogruppen;
Aminogruppen und Mono- und Dialkylaminogruppen, bei denen es sich bei den einzelnen Alkylgruppen um C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppen handelt, wie die Methylamino-, Ethylamino-, Propylamino-, Isopropylamino-, Butylamino-, Isobutylamino-, sec.-Butylamino-, tert.-Butylamino-, Dimethylamino-, Diethylamino-, Dipropylamino-, Diisopropylamino- und Dibutylaminogruppen; und
Carboxylacylaminogruppen, bei denen es sich beim Acylteil vorzugs weise um eine C&sub1;-C&sub8;-Alkanoylgruppe, eine C&sub1;-C&sub8;-Halogenalkanoylgruppe, eine C&sub3;-C&sub8;-Alkenoylgruppe, eine Benzoylgruppe, eine Benzoylgruppe mit mindestens einem der Substituenten (a) abgesehen von einer Substituierten Benzoylgruppe, eine Naphthoylgruppe, eine Cinnamoylgruppe oder eine heterocyclische Carboxylacylgruppe, worin der heterocyclische Teil 5 oder 6 Ringatome aufweist, von denen 1 oder 2 Stickstoff- und/oder Sauerstoff- und/oder Schwefel-Heteroatome sind; wobei zu Speziellen Beispielen für derartige Gruppen die Formamido-, Acetamido-, Propionamido-, Butyrylamino-, Isobutyrylamino-, Amylamino-, Isoamylamino-, Hexanoylamino-, Heptanoylamino-, Octanoylamino-, Benzoylamino-, p-Chlorbenzoylazino-, p- Nitrobenzoylamino-, p-Cyanbenzoylamino-, α-Naphthoylamino-, β-Naphthoylamino-, Cinnamoylamino-, Nicotinoylamino-, Picolinoylamino-, Isonicotinoylamino-, Furoylamino- und Thenoylaminogruppe gehören.
Unter den vorstehend beschriebenen erfindungsgemäßen Verbindungen sind bevorzugte Verbindungsklassen solche der Formel (I), in der:
(A) Ar eine Phenylgruppe mit 1 oder 2 Halogensubstituenten darstellt;
(B) Ar eine Phenylgruppe mit 1 oder 2 Fluor- und/oder Chlorsubstituenten darstellt;
(C) R¹ eine C&sub1;-C&sub3;-Alkylgruppe darstellt;
(D) R¹ eine Methyl- oder Ethylgruppe darstellt;
(E) in O ist oder x eine C&sub1;- oder C&sub2;-Alkylengruppe darstellt, die geradkettig oder verzweigt sein kann;
(F) Yn-R² die Azidogruppe darstellt;
(G) Y eine Gruppe der Formeln -N(R&sup5;)CO-, -N(R&sup5;)CO-CH=CH-, -S-CO- oder -S-CO-CH=CH- darstellt, worin
R&sup5; ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe darstellt;
(H) R² eine Phenylgruppe mit einem oder zwei Substituenten, die unter Halogenatomen und Trifluormethyl-, Trifluorinethoxy- und Cyangruppen ausgewählt sind, darstellt.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen, bei denen Ar die unter (A) definierte Bedeutung hat, R¹ die unter (C) definierte Bedeutung hat, X die unter (E) definierte Bedeutung hat, Y die unter (G) definierte Bedeutung hat und R² die unter (H) definierte Bedeutung hat. Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen, bei denen Ar die unter (B) definierte Bedeutung hat, R¹ die unter (D) definierte Bedeutung hat, X die unter (E) definierte Bedeutung hat, Y die unter (G) definierte Bedeutung hat und R² die unter (H) definierte Bedeutung hat. Noch stärker bevorzugt sind Verbindungen, bei denen R¹ die unter (D) definierte Bedeutung hat, X die unter (E) definierte Bedeutung hat, Y die unter (G) definierte Bedeutung hat und R² die unter (H) definierte Bedeutung hat und Ar eine 4-Chlorphenylgruppe, eine 4-Fluorphenylgruppe, eine 2,4-Dichlorphenylgruppe, eine 2,4- Difluorphenylgruppe, eine 2-Chlor-4-fluorphenylgruppe oder eine 4-Chlor- 2-fluorphenylgruppe bedeutet.
Die Verbindungen der Erfindung enthalten notwendigerweise mehrere basische Stickstoffatome und können daher Säureadditionssalze bilden. Diese Salze sind ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung. Hinsichtlich der Natur dieser Salze gibt es keine Beschränkungen, vorausgesetzt, daß sie bei Verwendung in der Landwirtschaft oder im Gartenbau nicht oder nicht in erheblichem Umfang die Phytotoxizität der Verbindungen in Form der freien Base erhöhen oder daß sie bei Verwendung für therapeutische Zwecke pharmazeutisch verträglich sind, was bekanntlich bedeutet, daß sie keine verminderte Aktivität (oder eine in unannehmbarer Weise verringerte Aktivität) oder eine erhöhte Toxizität (oder in unannehinbarer Weise erhöhte Toxizität) verglichen mit der freien Verbindung der Formel (I) zeigen. Bei Verwendung für nicht-landwirtschaftliche, nicht-gartenbautechnische oder nicht-therapeutische Zwecke, z. B. als Zwischenprodukte bei der Herstellung von anderen Verbindungen, gilt auch diese Beschränkung nicht. Beispiele für geeignete Salze sind: Salze mit einer anorganischen Säure, wie ein Hydrogenhalogenid (z. B. Chlorwasserstoffsäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure oder Jodwasserstoffsäure) oder Salpetersäure, Perchlorsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure; und Salze mit einer organischen Säure, z. B. einer niederen Alkylsulfonsäure (z. B. Methansulfonsäure, Trifluormethansulfonsäure oder Ethansulfonsäure), einer Arylsulfonsäure (z. B. Benzolsulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure) oder einer Carbonsäure (z. B. Fumarsäure, Oxalsäure oder Maleinsäure).
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können aufgrund der Anwesenheit von asymmetrischen Kohlenstoffatomen im Molekül in Form von verschiedenen optischen Isomeren oder Diastereomeren vorliegen. Verbindungen mit einer Doppelbindung in der durch Xm-Yn-R² definierten Gruppe können auch in Form von geometrischen Isomeren, d. h. den E- und Z-Formen vorliegen. Die optischen Isomeren können unter Anwendung herkömmlicher Techniken der optischen Auftrennung zu den optisch aktiven Verbindungen aufgetrennt werden. Die Diastereomeren und geometrischen Isomeren können unter Anwendung herkö-licher Techniken zur Auftrennung, wie Umkristallisation oder chromatographie, aufgetrennt werden. Die vorliegende Erfindung umfaßt sowohl individuelle Isomere als auch Gemische (z. B. razemische Gemische) davon, die entweder durch die Synthesereaktion oder durch Mischen entstanden sind. Wenn einzelne Isomere erforderlich sind, können diese aus den Gemischen gemäß der vorstehenden Erläuterung hergestellt oder durch stereospezifische oder enantiospezifische Synthesetechniken hergestellt werden, wie nachstehend noch ausführlicher angegeben wird.
Beispiele für spezielle Verbindungen der Erfindung sind in den nachstehenden Formeln (I-1) und (I-2) aufgeführt, wobei die Substituenten in den entsprechenden Tabellen 1, 1A und 2 definiert sind [die Tabellen 1 und 1A beziehen sich auf die Formel (I-1) und die Tabelle 2 bezieht sich auf die Formel (I-2)]. Wenn in den Tabellen unter der Spalte für X ein Bindestrich (-) angegeben ist, bedeutet dies, daß der Rest X fehlt, d.h. m in der Formel (I) hat den Wert O. Ferner werden folgende Abkürzungen verwendet:
Ac Acetyl iBu Isobutyl
tBu tert.-Butyl Bz Benzyl
Et Ethyl Etc Ethoxycarbonyl
Fur Furyl Hx Hexyl
Me Methyl Moc Methoxycarbonyl
Np Naphthyl Ph Phenyl
Phtm Phthalimido Pr Propyl
cPr Cyclopropyl iPr Isopropyl
Pyaz Pyrazolyl Pym Pyrimidinyl
Pyr Pyridyl Tfm Trifluormethyl
Thi Thienyl Thiz Thiazolyl
Thp Tetrahydropyranyl Tabelle 1 Verbindung Nr. Tabelle 1 (Forts.) Verbindung Nr. Tabelle 1 (Forts.) Verbindung Nr. Tabelle 1 (Forts.) Verbindung Nr. Tabelle 1 (Forts.) Verbindung Nr. Tabelle 1 (Forts.) Verbindung Nr. Tabelle 1 (Forts.) Verbindung Nr. Tabelle 1 (Forts.) Verbindung Nr. Tabelle 1 (Forts.) Verbindung Nr. Tabelle 1A Verbindung Nr. Tabelle 2 Verbindung Nr. Tabelle 2 (Forts.) Verbindung Nr. Tabelle 2 (Forts.) Verbindung Nr. Tabelle 2 (Forts.) Verbindung Nr.
Von den vorstehend aufgeführten Verbindungen werden die folgenden bevorzugt: Verbindungen Nr. 1-2, 1-5, 1-20, 1-23, 1-24, 1-25, 1-26, 1-27, 1-32, 1-66, 1-68, 1-89, 1-117, 1-124, 1-127, 1-145, 1-154, 1-168, 1-179, 1-180, 1-181, 1-182, 1-183, 1-187, 1-189, 1-190, 1-191, 1-193, 2-40, 2-41, 2-80, 2-99 und 2-100. Folgende Verbindungen werden besonders bevorzugt, insbesondere für landwirtschaftliche Zwecke: Verbindungen Nr. 1-2, 1-5, 1-23, 1-25, 1-26, 1-27, 1-127, 1-145, 1-154, 1-168, 1-179, 1-180, 1-181, 1-182, 1-183, 1-187, 1-189, 1-190, 1-191, 1-193, 1-228, 1-229, 1-230, 1-231, 1-232, 1-233, 1-234 und 1-235. Ganz besonders bevorzugt werden die folgenden Verbindungen, insbesondere für pharmazeutische Zwecke: Verbindungen Nr. 1-2, 1-20, 1-24, 1-26, 1-32, 1-66, 1-68, 1-89, 1-117, 1-124, 1-127, 2-40, 2-41, 2-80, 2-99 und 2-100.
Für landwirtschaftliche Zwecke werden folgende Verbindungen ganz besonders bevorzugt:
1-5. 2-(2,4-Dichlorphenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-3-[4- (trifluormethyl)-benzoylamino]-2-butanol;
1-26. 2-(2,4-Difluorphenyl)-3-[2-fluor-4-(trifluormethyl)- benzoylamino]-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-2-butanol;
1-145. 3-(4-Chlorbenzoylamino)-2-(2,4-difluorphenyl)-1-(1H-1,2,4- triazol-1-yl)-2-pentanol;
1-181. 3-Azido-2-(2,4-difluorphenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-2- butanol;
1-182. 3-Azido-2-(4-chlor-2-fluorphenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)- 2-butanol;
1-187. 3-Azido-2-(2,4-difluorphenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-2- pentanol;
1-189. 3-Azido-2-(2-chlor-4-fluorphenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)- 2-pentanol;
1-190. 4-Azido-2-(2,4-difluorphenyl)-3-methyl-1-(1H-1,2,4-triazol- 1-yl)-2-pentanol;
1-191. 4-Azido-2-(2,4-difluorphenyl)-3-methyl-1-(1H-1,2,4-triazol- 1-yl)-2-butanol;
1-193. 4-Azido-2-(2,4-dichlorphenyl)-3-methyl-1-(1H-1,2,4-triazol- 1-yl)-2-butanol; und
1-235. 3-Azido-2-(2,4-dichlorphenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-2- pentanol.
Für pharmazeutische Zwecke werden folgende Verbindungen ganz besonders bevorzugt:
1-20. 2-(4-Chlorphenyl)-1-(1H-1-2,4-triazol-1-yl)-3-[4- (trifluormethyl)benzoylamino]-2-butanol;
1-24. 2-(2,4-Difluorphenyl)-1-(1H-1-2,4-triazol-1-yl)-3-[4- (trifluormethyl)-benzoylamino-2-butanol;
1-26. 2-(2-4-Difluorphenyl)-3-[2-fluor-4-(trifluormethyl)- benzoylamino]-(1R-1,2,4-triazol-1-yl)-2-butanol;
1-32. 3-(4-Cyanobenzoylamino)-2-(2-4-difluorphenyl)-1-(1H-1,2,4- triazol-1-yl)-2-butanol;
1-68. 2-(4-Chlorphenyl)-3-[2-fluor-4-(trifluormethyl)- benzoylamino]-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-2-butanol;
1-89. 2-(2,4-Dichlorphenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-3-[4- (trifluormethyl)-benzoylthio]-2-butanol;
1-117. 3-(4-Chlorcinnamoylamino)-2-(2,4-difluorphenyl)-1-(1H-1,2,4- triazol-1-yl)-2-butanol;
1-124. 2-(2,4-Difluorphenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-3-{N-methyl- N-[4-(trifluormethyl)-benzoyl]-amino}-2-butanol; und
1-127. 2-(2,4-Difluorphenyl)-3-{N-[2-fluor-4-(tri-fluormethyl)- benzoyl]-N-methylamino}-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-2-butanol.
Ferner bevorzugt werden die Säureadditionssalze, insbesondere die Oxalate, Nitrate und Hydrochloride der vorstehenden Verbindungen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nach verschiedenen Methoden zur Herstellung derartiger Verbindungen hergestellt werden. Im allgemeinen hängen die genauen Details der gewählten Methode für deren Herstellung von der Art der Verbindung ab. Beispiele für bevorzugte Herstellungsverfahren finden sich in den folgenden Verfahren A bis L.
Verbindungen der Formel (I), in der -Y-R² eine geschützte Hydroxylgruppe darstellt, lassen sich herstellen, indem man die Hydroxylgruppe einer Verbindung der Formel (III),
(in der R¹, R³, Ar, X und in die vorstehend definierte Bedeutung haben) schützt.
Die Reaktion hängt selbstverständlich von der Art der Schutzgruppe ab. Derartige Reaktionen sind dem Fachmann geläufig. Derartige Reaktionen zur Einführung von Schutzgruppen werden beispielsweise von T.W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", Hrsg. Wiley-Interscience Publications, insbesondere Kapitel 2, "Protection of the Hydroxy Group, including 1,2- and 1,3-diols", beschrieben, wobei die Offenbarung durch Verweis zum Gegenstand der vorliegenden Beschreibung gemacht wird.

Verfahren A

Verbindungen der Formel (I), in der Y eine Gruppe der Formel -O-CO- oder -O-CO-CH=CH- bedeutet, d. h. Verbindungen der nachstehend aufgeführten Formel (Ia), können beispielsweise hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel (IV)
(in der R¹, Ar, X und m die vorstehend definierte Bedeutung haben) mit einer Carbonsäure der Formel (V)
R²' - COOH (V)
(in der R²' eine der vorstehend für R² definierten Gruppen bedeutet oder eine Gruppe der Formel R²-CH-CH- bedeutet und R² die vorstehend definierte Bedeutung hat) oder mit einem reaktiven Derivat davon umsetzt, wodurch man eine Verbindung der Formel (Ia) erhält
(in der R¹, R²', Ar, X und m die vorstehend definierte Bedeutung haben).
Die Umsetzung der Diolverbindung der Formel (IV) mit der Carbonsäure der Formel (V) oder mit dem reaktiven Derivat davon wird vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt. Hinsichtlich der Art des zu verwendenden Lösungsmittels gibt es keine speziellen Beschränkungen, vorausgesetzt, daß es keinen nachteiligen Einfluß auf die Umsetzung oder auf die verwendeten Reagentien hat. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind Kohlenwasserstoffe, insbesondere aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol; halogenierte Kohlenwasserstoffe, insbesondere halogenierte aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid; und Ether- wie Tetrahydrofuran. Bei Verwendung der Säure selbst bevorzugen wir die Verwendung eines geeigneten Kondensationsmittels, wie Dicyclohexylcarbodiimid, in Gegenwart eines basischen Katalysators, vorzugsweise eines Amins, wie Pyridin, Triethylamin oder 4-(N,N-Dimethylamino)-pyridin. Alternativ kann die Verbindung der Formel (Ia) durch Umsetzung eines Säurechlorids (das durch Umsetzung der Carbonsäure der Formel (V) mit einem Halogenierungsmittel, wie Thionylchlorid, erhältlich ist) mit der Verbindung der Formel (IV) in Gegenwart einer Base hergestellt werden. Die Umsetzung kann innerhalb eines breiten Temperaturbereichs stattfinden. Die genaue Reaktionstemperatur ist für die Erfindung nicht kritisch. Im allgemeinen halten wir es für zweckmäßig, die Umsetzung bei einer Temperatur von -20ºC bis Umgebungstemperatur durchzuführen. Auch die für die Umsetzung erforderliche Zeitspanne kann in Abhängigkeit von zahlreichen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Art der Reagentien, stark variieren. Unter der Voraussetzung, daß die Umsetzung unter den vorstehend erläuterten bevorzugten Bedingungen durchgeführt wird, ist im allgemeinen eine Zeitspanne von 10 Minuten bis 1 Stunde ausreichend.

Verfahren B

Die Verbindungen der Formel (I), in der Y ein Schwefelatom bedeutet und m den Wert 0 hat, d. h. Verbindungen der Formel (Ib) lassen sich beispielsweise gemäß dem nachstehenden Reaktionsschema B herstellen: Reaktionsschema B Stufe
In den vorstehenden Formeln haben R¹, R²' und Ar die vorstehend definierte Bedeutung.
In Stufe B1 dieses Reaktionsschemas wird ein Methansulfonat der Formel (VI) durch Umsetzung einer Diolverbindung der Formel (IV) mit Methansulfonylchlorid in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base hergestellt. Hinsichtlich der Art des zu verwendenden Lösungsmittels gibt es keine speziellen Beschränkungen, vorausgesetzt, daß es keinen nachteiligen Einfluß auf die Reaktion oder auf die beteiligten Reagentien hat. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind halogenierte Kohlenwasserstoffe, insbesondere halogenierte aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlord; und Nitrile, wie Acetonitril. Auch hinsichtlich der zu verwendenden Base gibt es keine speziellen Beschränkungen, da deren Funktion im wesentlichen darin besteht, den während der Umsetzung gebildeten Chlorwasserstoff zu binden. Beispiele für geeignete Basen sind Amine, wie Triethylamin und Pyridin.
Die Umsetzung kann innerhalb eines breiten Temperaturbereichs stattfinden. Die genaue Reaktionstemperatur ist für die Erfindung nicht kritisch. Im allgemeinen halten wir es für zweckmäßig, die Umsetzung bei einer Temperatur von -20ºC bis 50ºC durchzuführen. Auch die für die Umsetzung erforderliche Zeitspanne kann in Abhängigkeit von zahlreichen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Art der Reagentien, stark variieren. Unter der Voraussetzung, daß die Umsetzung unter den vorstehend aufgeführten bevorzugten Bedingungen durchgeführt wird, ist eine Zeitspanne von 8 Minuten bis 3 Stunden im allgemeinen ausreichend.
In der Stufe B2 wird das erhaltene Methansulfonat der Formel (VI) mit einer Base umgesetzt, um die Methansulfonyloxygruppe und die benachbarte Hydroxylgruppe als Methansulfonsäure zu entfernen. Dabei wird das Oxiran der Formel (VII) gebildet. Hinsichtlich der bei dieser Umsetzung zu verwendenden Base gibt es keine speziellen Beschränkungen, vorausgesetzt, daß sie die anderen Teile des Moleküls nicht beeinträchtigt. Beispiele hierfür sind basische Alkalimetallverbindungen, wie Hydroxide und Hydride, z. B. Natriumhydroxid oder Natriumhydrid. Hinsichtlich der Art des zu verwendenden Lösungsmittels gibt es keine speziellen Beschränkungen, vorausgesetzt, daß es keinen nachteiligen Einfluß auf die Reaktion oder auf die beteiligten Reagentien hat. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind Ether, wie Tetrahydrofuran; Fettsäureamide, wie Dimethylformamid; und Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid.
In der Stufe B3 wird das Oxiran der Formel (VII) mit Natrium-p-methoxybenzylthiolat unter Bildung des Thioetherderivats der Formel (VIII) umgesetzt. Die Umsetzung wird vorzugsweise durch Erwärmen einer Lösung von Natrium-p-methoxybenzylthiolat (das durch Mischen äquimolarer Mengen von Natriumhydrid und p-Methoxybenzylmercaptan erhältlich ist) in einem geeigneten Lösungsmittel mit dem Oxiran der Formel (VII) durchgeführt. Hinsichtlich der Art des zu verwendenden Lösungsmittels gibt es keine speziellen Beschränkungen, vorausgesetzt, daß es keinen nachteiligen Einfluß auf die Reaktion oder auf die beteiligten Reagentien hat. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind Ether, wie Tetrahydrofuran; Fettsäureamide, wie Dimethylformamid; und Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid. Die Umsetzung kann innerhalb eines breiten Temperaturbereichs stattfinden. Die genaue Reaktionstemperatur ist für die Erfindung nicht kritisch. Im allgemeinen halten wir es für zweckmäßig, die Reaktion bei einer Temperatur von 40ºC bis 100ºC durchzuführen. Die für die Umsetzung erforderliche Zeitspanne kann in Abhängigkeit von zahlreichen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Art der Reagentien, stark variieren. Unter der Voraussetzung, daß die Umsetzung unter den vorstehend angegebenen bevorzugten Bedingungen durchgeführt wird, ist im allgemeinen eine Zeitspanne von 30 Minuten bis 5 Stunden ausreichend. Wir bevorzugen die Verwendung von 1 bis 3 Mol Natrium-p-methoxybenzylthiolat pro 1 Mol der Verbindung der Formel (VII). Die Thioetherverbindung der Formel (VIII) kann ohne Isolierung des Oxiranzwischenprodukts der Formel (VII) hergestellt werden, wenn mehr als 2 Mol Natrium-p-methoxybenzylthiolat pro 1 Mol des Methansulfonats der Formel (VI) verwendet werden.
In der Stufe B4 wird ein Mercaptanderivat der Formel (IX) aus dem Thioetherderivat der Formel (VIII) hergestellt, indem man das Thioetherderivat der Formel (VIII) mit einer starken Säure in Kontakt bringt, um die p-Methoxybenzylgruppe zu entfernen. Die Umsetzung kann durch Behandlung der Verbindung der Formel (VIII) mit Trifluormethansulfonsäure in Trifluoressigsäure in Gegenwart eines Kationen-Abfangmittels, wie Anisol, durchgeführt werden. Die Umsetzung kann innerhalb eines breiten Temperaturbereichs stattfinden. Die genaue Reaktionstemperatur ist für die Erfindung nicht kritisch. Im allgemeinen halten wir es für zweckmäßig, die Umsetzung bei einer Temperatur von -20ºC bis 50ºC durchzuführen. Die für die Umsetzung erforderliche Zeitspanne kann ebenfalls in Abhängigkeit von zahlreichen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Art der Reagentien, stark variieren. Unter der Voraussetzung, daß die Umsetzung unter den vorstehend angegebenen bevorzugten Bedingungen durchgeführt wird, ist eine Zeitspanne von 10 Minuten bis 3 Stunden im allgemeinen ausreichend. Üblicherweise ist die Umsetzung aber bei Raumtemperatur innerhalb von 30 Minuten beendet.
In der Stufe B5 wird eine Thioesterverbindung der Formel (Ib) aus der Mercaptanverbindung der Formel (IX) hergestellt. Die Umsetzung kann durchgeführt werden, indem man die Verbindung der Formel (IX) mit einer Carbonsäure der Formel (V)
R²' - COOH (V)
(in der R², die vorstehend definierte Bedeutung hat) in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines basischen Katalysators, z. B. eines organischen Amins, wie Pyridin, Triethylamin oder 4-(N,N-Dimethylamino)-pyridin umsetzt. Hinsichtlich der Art des zu verwendenden Lösungsmittels gibt es keine speziellen Beschränkungen, vorausgesetzt, daß es keinen nachteiligen Einfluß auf die Reaktion oder auf die beteiligten Reagentien hat. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol; halogenierte Kohlenwasserstoffe, insbesondere halogenierte aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid; und Ether, wie Tetrahydrofuran. Bei Verwendung der Carbonsäure selbst bevorzugen wir die Verwendung eines geeigneten Kondensationsmittels, z. B. Dicyclohexylcarbodiimid. Die Thioesterverbindung der Formel (Ib) kann auch durch Umsetzung der Verbindung der Formel (IX) mit einem Säurechlorid (das durch Umsetzung der Verbindung der Formel (V) mit Thionylchlorid erhältlich ist) in Gegenwart einer Base hergestellt werden.

Verfahren C

Verbindungen der Formel (I), in der -Y-R² eine Azidogruppe bedeutet und m den Wert 0 hat, d. h. Verbindungen der Formel (Ic), und Verbindungen der Formel (I), in der Y eine Gruppe der Formel -NHCO- darstellt und in den Wert 0 hat, d. h. Verbindungen der Formel (Id) lassen sich beispielsweise gemäß folgendem Reaktionsschema C herstellen. Reaktionsschema C Stufe
In den vorstehenden Formeln haben R¹, R² und Ar die vorstehend definierte Bedeutung.
Gemäß diesem Reaktionsschema wird das Methansulfonatderivat der Formel (VI), das in der vorstehenden Stufe B1 beschrieben worden ist, mit Natriumazid oder Lithiumazid unter Bildung des Azidoalkoholderivats der Formel (Ic) über ein Oxiranzwischenprodukt der Formel (VII) umgesetzt. Die Amidverbindung der Formel (Id) kann anschließend ggf. durch Reduktion der Azidverbindung der Formel (Ic) hergestellt werden, wobei man ein Aminoalkoholderivat der Formel (X) erhält, das dann mit einer Carbonsäure der Formel (V) oder einem reaktiven Derivat davon umgesetzt wird.
In den Stufen C1 und C2, bei denen eine Verbindung der Formel (Ic) aus einer Methansulfonatverbindung der Formel (VI) über eine Oxiranverbindung der Formel (VII) hergestellt wird, wird die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt. Hinsichtlich der Art des zu verwendenden Lösungsmittels gibt es keine speziellen Beschränkungen, vorausgesetzt, daß es keinen nachteiligen Einfluß auf die Umsetzung oder auf die beteiligten Reagentien hat. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind polare Lösungsmittel, insbesondere Fettsäureamide, wie Dimethylformamid oder Dimethylacetamid; und Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid. Die Umsetzung kann innerhalb eines breiten Temperaturbereichs stattfinden. Die genaue Reaktionstemperatur ist für die Erfindung nicht kritisch. Im allgemeinen halten wir es für zweckmäßig, die Umsetzung bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels und insbesondere bei einer Temperatur von 70 bis 130ºC durchzuführen. Die für die Umsetzung erforderliche Zeitspanne kann ebenfalls in Abhängigkeit von zahlreichen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Art der Reagentien, stark variieren. Unter der Voraussetzung, daß die Umsetzung unter den vorstehend aufgeführten bevorzugten Bedingungen durchgeführt wird, ist eine Zeitspanne von 1 bis 15 Stunden im allgemeinen ausreichend. Wir bevorzugen die Verwendung von 2 bis 5 Mol und insbesondere 2 bis 3 Mol Natriumazid oder Lithiumazid pro 1 Mol der Verbindung der Formel (VI). Die Umsetzung wird in Gegenwart eines Ammoniumhalogenids, vorzugsweise Ammoniumchlorid und insbesondere mit 1 bis 1,5 Mol Ammoniumhalogenid pro 1 Mol der Verbindung der Formel (VI) durchgeführt. Wenn die Umsetzung kurz nach Beginn abgebrochen wird, wenn nur 1 Mol Azid verwendet wird oder wenn ein Oxiranzwischenprodukt der Formel (VII) gewonnen werden kann, kann dieses Oxiranzwischenprodukt erneut mit Natriumazid oder Lithiumazid in Gegenwart von Ammoniumchlorid unter Bildung der Verbindung der Formel (Ic) umgesetzt werden.
Die Stufe C3, in der die Verbindung der Formel (X) aus der Verbindung der Formel (Ic) hergestellt wird, kann durch katalytische Reduktion in Gegenwart von Wasserstoff durchgeführt werden, wovon man ublicherweise auch Gebrauch macht. Ein für diesen Umsetzungstyp üblicherweise verwendeter Katalysator kann bei dieser Umsetzung eingesetzt werden. Beispiele hierfür sind Palladium-auf-Aktivkohle, Platin oder Raney-Nickel. Die Um-Setzung wird normalerweise in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt. Hinsichtlich der Art des zu verwendenden Lösungsmittels gibt es keine speziellen Beschränkungen, vorausgesetzt, daß es keinen nachteiligen Einfluß auf die Reaktion oder auf die beteiligten Reagentien hat. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind Alkohole, wie Methanol oder Ethanol; Ester, wie Essigsäureethylester; und Ether, wie Tetrahydrofuran. Die Umsetzung kann innerhalb eines breiten Temperaturbereichs stattfinden. Die genaüe Reaktionstemperatur ist für die Erfindung nicht kritisch. Im allgemeinen halten wir es für zweckmäßig, die Umsetzung etwa bei Raumtemperatur durchzuführen. Die für die Umsetzung erforderliche Zeitspanne kann ebenfalls in Abhängigkeit von zahlreichen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Art der Reagentien, stark variieren. Unter der Voraussetzung, daß die Umsetzung unter den vorstehend aufgeführten bevorzugten Bedingungen durchgeführt wird, ist eine Zeitspanne von 30 Minuten bis 5 Stunden und vorzugsweise von 30 Minuten bis 2 Stunden im allgemeinen ausreichend. Alternativ kann die Verbindung der Formel (Ic) mit Schwefelwasserstoff oder 1,3-Propandithiol in einem Lösungsmittel (beispielsweise Methylenchlorid) und in Gegenwart einer organischen Base, wie Triethylamin, umgesetzt werden.
In der Stufe C4 wird die Amidverbindung der Formel (Id) durch Umsetzung der Verbindung der Formel (X) mit einer Carbonsäure der Formel (V) oder einem reaktiven Derivat davon hergestellt. Diese Umsetzung ist im wesentlichen die gleiche, wie sie vorstehend beim Verfahren A beschrieben worden ist, und kann auch unter den gleichen Bedingungen durchgeführt werden.
Verbindungen der Formel (I), in der Y eine Gruppe der Formel -N(R&sup5;)CO- oder -N(R&sup5;)CO-CH=CH- darstellt, wobei R&sup5; eine Alkylgruppe darstelt, und in denen in den Wert 0 hat, d. h. Verbindungen der Formel (Ie) lassen sich beispielsweise gemäß dem nachstehenden Reaktionsschema D herstellen. Reaktionsschema D Stufe
In den vorstehenden Formeln haben R¹, R²' und Ar die vorstehend definierte Bedeutung. R&sup8; und R&sup9; sind gleich oder verschieden und stellen jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Methyl- oder Ethylgruppe dar.
Gemäß diesem Reaktionsschema kann die N-Alkylamidverbindung der Formel (Ie) hergestellt werden, indem man die Aminoalkoholverbindung der Formel (X) (vorstehend in Stufe C3 von Verfahren C beschrieben) mit einer Aldehyd- oder Ketonverbindung der Formel (XI) umsetzt, wodurch man eine cyclische Oxazolidinverbindung der Formel (XII) (Stufe D1) erhält, die unter Ringöffnung und unter Bildung einer N-Alkylaminoverbindung der Formel (XIII) (Stufe D2) reduziert wird. Anschließend wird die erhaltene Verbindung der Formel (XIII) mit einer Carbonsäure der Formel (V) oder einem reaktiven Derivat davon ggf. in Gegenwart eines geeigneten Kondensationsmittels umgesetzt (Stufe D3).
In der Stufe D1 wird eine Oxazolidinverbindung der Formel (XII) hergestellt, indem man eine Aminoalkoholverbindung der Formel (X) mit einer Aldehyd- oder Ketonverbindung der Formel (XI) umsetzt. Beispiele für geeignete Aldehyd- oder Ketonverbindungen sind Formaldehyd, Acetaldehyd und Propionaldehyd, wobei die genaue Natur dieser Verbindung vom gewünschten Endprodukt abhängt. Wir bevorzugen die Verwendung von 1 bis 1,5 Mol Carbonylverbindung der Formel (XI) pro 1 Mol der Verbindung der Formel (X). Die Umsetzung wird vorzugsweise unter Erwärmen und vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsinittels durchgeführt. Bei Verwendung eines Lösungsmittels gibt es keine speziellen Beschränkungen hinsichtlich der Art des Lösungsmittels, vorausgesetzt, daß es keinen nachteiligen Einfluß auf die Umsetzung oder auf die beteiligten Reagentien hat. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol oder Toluol. Die Umsetzung kann innerhalb eines breiten Temperaturbereichs stattfinden. Die genaue Reaktionstemperatur ist für die Erfindung nicht kritisch. Im allgemeinen halten wir es für zweckmäßig, die Umsetzung bei einer Temperatur von 50ºC bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels durchzuführen. Die für die Umsetzung erforderliche Zeitspanne kann ebenfalls in Abhängigkeit von zahlreichen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Art der Reagentien, stark variieren. Unter der Voraussetzung, daß die Umsetzung unter den vorstehend aufgeführten bevorzugten Bedingungen durchgeführt wird, ist eine Zeitspanne von 30 Minuten bis 3 Stunden im allgemeinen ausreichend.
In der Stufe D2 wird eine Verbindung der Formel (XIII) aus der cyclischen Oxazolidinverbindung der Formel (XII) hergestellt, indem man die Verbindung der Formel (XII) mit einem Überschuß an Lithiumaluminiumhydrid in einem inerten Lösungsmittel umsetzt. Hinsichtlich der Art des zu verwendenden Lösungsmittels gibt es keine speziellen Beschränkungen, vorausgesetzt, daß es keinen nachteiligen Einfluß auf die Umsetzung oder auf die beteiligten Reagentien hat. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind Ether, wie Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan.
In der Stufe D3 wird der erhaltene Aminoalkohol der Formel (XIII) an seiner Aminogruppe acyliert, indem man eine Carbonsäure der Formel (V) oder ein reaktives Derivat davon verwendet. Diese Umsetzung ist im wesentlichen die gleiche wie sie vorstehend bei Verfahren A beschrieben worden ist und kann unter den gleichen Bedingungen durchgeführt werden.
Die als Ausgangsmaterial bei den vorstehenden Reaktionsschemata verwendete Verbindung der Formel (IV) läßt sich leicht nach einem bekannten Verfahren herstellen [vgl. die zusammenfassende Veröffentlichung über das 8th Symposium on Medicinal Chemistry, Osaka, S. 9 (1986)].
Bei den gemäß den vorstehend beschriebenen Verfahren erhaltenen Verbindungen handelt es sich normalerweise um razemische Gemische. Diese können ggf. direkt verwendet werden. Alternativ kann eine optische Auftrennung durch Zugabe einer optisch aktiven Säure, wie 1-Kampfersulfonsäure, zum Razemat der Formeln (I), (IX), (XI), (X), (XII) oder (XIII) durchgeführt werden, wodurch man ein kristallines Salz erhält, das anschließend zur optisch aktiven Verbindung aufgetrennt wird.

Verfahren E

Die Verbindungen der Formel (I), in der R³ und Xm-Y-R² zusammen eine Gruppe der Formel (II) bilden
(in der R² die vorstehend definierte Bedeutung hat und p und q beide den Wert 0 haben), d. h. Verbindungen der Formel (If) lassen sich beispielsweise gemaß dem im nachstehenden Reaktionsschema E dargestellten Verfahren herstellen. Reaktionsschema E Stufe
In den vorstehenden Formel haben R¹, R² und Ar die vorstehend definierte Bedeutung.
Eine Oxazolidinverbindung der Formel (If) läßt sich herstellen, indem man eine Oxiranverbindung der Formel (VII) mit einer Aminoverbindung der Formel (XIV) umsetzt und anschließend den erhaltenen Aminoalkohol der Formel (XV) mit Formaldehyd umsetzt.
In der Stufe E1 wird eine Verbindung der Formel (XV) hergestellt, indem man die Oxiranverbindung der Formel (VII) mit der Aminoverbindung der Formel (XIV) umsetzt. Diese Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels durchgeführt. Hinsichtlich der Art des zu verwendenden Lösungsmittels gibt es keine speziellen Beschränkungen, vorausgesetzt, daß es keinen nachteiligen Einfluß auf die Umsetzung und auf die beteiligten Reagentien hat. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol oder Xylol. Die Umsetzung kann ggf. auch in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden. Die Umsetzung kann innerhalb eines breiten Temperaturbereichs stattfinden. Die genaue Reaktionstemperatur ist für die Erfindung nicht kritisch. Im allgemeinen halten wir es für zweckmäßig, die Umsetzung bei einer Temperatur von 70 bis 150ºC durchzuführen. Die für die Umsetzung erforderliche Zeitspanne kann ebenfalls in Abhängigkeit von zahlreichen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Art der Reagentien, stark variieren. Wir bevorzugen die Verwendung von 1 bis 5 Mol der Aminoverbindung der Formel (XIV) pro 1 Mol der Oxiranverbindung der Formel (VII).
In der Stufe E2 wird die Oxazolidinverbindung der Formel (If) hergestellt, indem man-die Aminoalkoholverbindung der Formel (XV) mit Formaldehyd umsetzt. Die Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt. In bezug auf die Art des zu verwendenden Lösungsmittels gibt es keine speziellen Beschränkungen, vorausgesetzt, daß es keinen nachteiligen Einfluß auf die Reaktion und die beteiligten Reagentien hat.
Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol oder Toluol, wobei aber auch andere Lösungsmittel verwendet werden können. Der bei der Umsetzung verwendete Formaldehyd wird vorzugsweise in einer Menge von 1 bis 3 Mol und insbesondere von 1 bis 1,5 Mol pro 1 Mol der Verbindung der Formel (XV) eingesetzt. Der Formaldehyd kann als solcher oder vorzugsweise in Form von Formal in oder Paraformaldehyd verwendet werden. Die Umsetzung kann innerhalb eines breiten Temperaturbereichs stattfinden. Die genaue Reaktionstemperatur ist für die Erfindung nicht kritisch. Im allgemeinen halten wir es für zweckmäßig, die Umsetzung bei einer Temperatur von 50ºC bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels durchzuführen. Das bei der Umsetzung gebildete Wasser kann azeotrop entfernt werden. Die für die Umsetzung erforderliche Zeitspanne kann in Abhängigkeit von zahlreichen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Art der Reagentien, ebenfalls stark variieren. Unter der Voraussetzung, daß die Umsetzung unter den vorstehend aufgeführten bevorzugten Bedingungen durchgeführt wird, ist im allgemeinen eine Zeitspanne von 30 Minuten bis 3 Stunden ausreichend.

Verfahren F

N-Acyloxazolidinverbindungen der Formel (I), in der R³ und Xm-Y-R² zusammen eine Gruppe der Formel (II) gemäß der vorstehenden Definition darstellen (worin R² die vorstehend definierte Bedeutung hat, p den Wert 1 hat und q den Wert 0 oder 1 hat), d. h. Verbindungen der Formel (Ig) lassen sich beispielsweise gemäß dem im folgenden Reaktionsschema F dargestellten Verfahren herstellen. Reaktionsschema F Stufe
In den vorstehenden Formeln haben R¹, R², q und Ar die vorstehend definierte Bedeutung.
Bei dem für dieses Reaktionsschema verwendeten Ausgangsmaterial handelt es sich um die Verbindung der Formel (X), die gemäß Stufe C3 von Reaktionsschema C hergestellt werden kann. Diese Aminoalkoholverbindung der Formel (X) wird anschließend mit Formaldehyd kondensiert, wodurch man die cyclische Verbindung der Formel (XVI) erhält. Diese Verbindung wird sodaun mit einer Carbonsäure der Formel (XVII) oder einem reaktiven Derivat davon ggf. in Gegenwart eines geeigneten Kondensationsmittels umgesetzt.
In der Stufe F1 dieses Reaktionsschemas wird Formaldehyd mit der Aminoalkoholverbindung der Formel (X) unter Bildung des Oxazolidins der Formel (XVI) umgesetzt. Diese Umsetzung ist im wesentlichen die gleiche wie sie vorstehend als Stufe E2 von Reaktionsschema E beschrieben worden ist. Die Umsetzung kann unter den gleichen Bedingungen durchgeführt werden.
Die Umsetzung der erhaltenen Verbindung der Formel (XVI) mit der Carbonsäure der Formel (XVII) oder einem reaktiven Derivat davon in Stufe F2 ergibt eine N-Acyloxazoidinverbindung der Formel (Ig). Diese Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart eines Kondensationsmittels, wie Dicyclohexylcarbodiimid, durchgeführt. Wir bevorzugen die Verwendung von 1 bis 2 Mol der Carbonsäure der Formel (XVII) und des Kondensationsmittels pro 1 Mol der Verbindung der Formel (XVI). Die Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt. Hinsichtlich der Art des zu verwendenden Lösungsmittels gibt es keine speziellen Beschränkungen, vorausgesetzt, daß es keinen nachteiligen Einfluß auf die Reaktion oder auf die beteiligten Reagentien hat. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol; Ether, wie Tetrahydrofuran; und halogenierte Kohlenwasserstoffe, insbesondere halogenierte aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid. Die Umsetzung kann innerhalb eines breiten Temperaturbereichs stattfinden. Die genaue Reaktionstemperatur ist für die Erfindung nicht kritisch. Im allgemeinen halten wir es für zweckmäßig, die Umsetzung bei einer Temperatur von -20ºC bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels und vorzugsweise bei 0ºC bis Raumtemperatur durchzuführen. Die für die Umsetzung erforderliche Zeitspanne kann in Abhängigkeit von zahlreichen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Art der Reagentien, ebenfalls stark variieren.
Alternativ kann die Verbindung der Formel (Ig) hergestellt werden, indem man die Verbindung der Formel (XVI) mit einem Säurechlorid umsetzt, das seinerseits durch Umsetzung der Carbonsäure der Formel (XVII) mit Thionylchlorid oder Phosphorpentachlorid erhältlich ist.
Bei Verwendung von Benzol, Tetrahydrofuran, Methylenchlorid oder dergl. als Lösungsmittel für eine der alternativen Reaktionen von Stufe F2 wird die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart einer Base, vorzugsweise eines organischen Amins, wie Triethylamin, durchgeführt. Pyridin kann ebenfalls als Lösungsmittel bei der Umsetzung verwendet werden, wobei in diesem Fall ein zusätzliches Amin nicht erforderlich ist.
Die Verbindungen der Formel (I), in der R² eine Phenylgruppe oder eine aromatische heterocyc1ische Gruppe mit einem SOrR&sup7;-Substituenten (wobei r und R&sup7; die vorstehend definierte Bedeutung haben, ausgenommen die Bedeutung r = 0) lassen sich durch Oxidation der entsprechenden Verbindung, bei der R² eine Phenylgruppe oder eine aromatische heterocyclische Gruppe mit einem entsprechenden -SR&sup7;-Substituenten unter Verwendung einer Persäure (z. B. Peressigsäure oder 3-Chlorperbenzoesäure) gemaß herkömmlichen Maßnahmen herstellen.
Die Verbindungen der Formel (I), in der die Gruppe der Formel -Y-R² eine Gruppe der Formel -OSO&sub2;R&sup4; darstellt, lassen sich durch eine Umsetzung analog zur vorstehenden Stufe B1 von Reaktionsschema B herstellen, wobei man aber anstelle des Methansulfonylchlorids ein anderes substituiertes Sulfonylhalogenid, insbesondere ein Chlorid, verwendet, bei dem der Substituent der Gruppe R&sup4; entspricht.

Verfahren G

Die Verbindungen der Formel (I), in der m den Wert 1 hat, lassen sich gemaß dem nachstehenden Reaktionsschema G herstellen. Reaktionsschema G Stufe Reaktionsschema G (Forts.) Stufe
In den vorstehenden Formeln bedeutet Tri die 1H-1,2,4-Triazol-1-yl- gruppe und Ms die Methansulfonylgruppe, während Ar und R² die vorstehend definierte Bedeutung haben.
Die erste Hälfte der Stufe G1 besteht in der Hydroborierung der Verbindung der Formel (XVIII), d. h. der Addition eines Reaktanten an die Doppelbindung dieser Verbindung, wobei es sich beim Reaktanten beispielsweise um Diboran (B&sub2;H&sub6;), einen Boran/Dimethylsulfid-Komplex (BH&sub3;.SMe&sub2;) oder um 9-Borabicyclononan (9-BBN) handeln kann. Die Umsetzung wird normalerweise in einem Lösungsmittel durchgeführt. Hinsichtlich der Art des zu verwendenden Lösungsmittels gibt es keine speziellen Beschränkungen, vorausgesetzt, daß es keinen nachteiligen Einfluß auf die Umsetzung oder auf die beteiligten Reagentien hat. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind Ether, wie Tetrahydrofuran Die Umsetzung kann innerhalb eines breiten Temperaturbereichs stattfinden. Die genaue Reaktionstemperatur ist für die Erfindung nicht kritisch. Im allgemeinen halten wir es für Zweckmäßig, die Umsetzung bei einer Temperatur von -20 bis 60ºC durchzuführen. Die für die Umsetzung erforderliche Zeitspanne kann in Abhängigkeit von zahlreichen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Art der Reagentien, ebenfalls stark variieren. Unter der Voraussetzung, daß die Umsetzung unter den vorstehend aufgeführten bevorzugten Bedingungen durchgeführt wird, ist eine Zeitspanne von 15 Minuten bis 5 Stunden im allgemeinen ausreichend.
Die zweite Hälfte dieser Stufe G1 besteht in der oxidativen Entfernung von Bor unter Bildung des Alkohols der Formel (XIX) oder (XX). Dies kann durch Behandlung des Reaktionsprodukts der ersten Hälfte der Stufe mit Wasserstoffperoxid unter alkalischen Bedingungen durchgeführt werden. Die Umsetzung kann innerhalb eines breiten Temperaturbereichs durchgeführt werden. Die genaue Reaktionstemperatur ist für die Erfindung nicht kritisch. Im allgemeinen halten wir es für zweckmäßig, die Umsetzung bei einer Temperatur von 0 bis 60ºC durchzuführen. Die für die Umsetzung erforderliche Zeitspanne kann in Abhängigkeit von zahlreichen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Art der Reagentien, ebenfalls stark variieren. Unter der Voraussetzung, daß die Umsetzung unter den vorstehend aufgeführten bevorzugten Bedingungen durchgeführt wird, ist eine Zeitspanne von 1 bis 5 Stunden im allgemeinen ausreichend.
Das Produkt dieser Stufe kann leicht durch Säulenchromatographie gereinigt werden.
In der Stufe G2 wird der Alkohol der Formel (XIX) oder (XX) mit Methansulfonylchlorid unter Bildung des Methansulfonats der Formel (XXI) bzw. (XXII) umgesetzt. Diese Umsetzung kann in einem Lösungsmittel durchgeführt werden. Hinsichtlich der Art des zu verwendenden Lösungsmittels gibt es keine speziellen Beschränkungen, vorausgesetzt, daß es keinen nachteiligen Einfluß auf die Reaktion oder auf die beteiligten Reagentien hat. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind halogenierte Kohlenwasserstoffe, insbesondere halogenierte aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid; Nitrile, wie Acetonitril; und organische Amine, wie Pyridin. Die Umsetzung kann vorzugsweise in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, z. B. Triethylamin, durchgeführt werden (obgleich dies nicht erforderlich ist, wenn es sich beim Lösungsmittel um Pyridin oder um ein anderes ähnliches organisches Amin handelt). Wir bevorzugen die Verwendung von 1 bis 1,5 Äquivalenten Methansulfonylchlorid pro 1 Mol der Verbindung der Formel (XIX) oder (XX). Die Umsetzung kann innerhalb eines breiten Temperaturbereichs stattfinden. Die genaue Reaktionstemperatur ist für die Erfindung nicht kritisch. Im allgemeinen halten wir es für zweckmäßig, die Umsetzung bei einer Temperatur von -20ºC bis Raumtemperatur durchzuführen. Die für die Umsetzung erforderliche Zeitspanne kann in Abhängigkeit von zahlreichen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Art der Reagentien, ebenfalls stark variieren. Unter der Voraussetzung, daß die Umsetzung unter den vorstehend aufgeführten bevorzugten Bedingungen durchgeführt wird, ist eine Zeitspanne von 5 Minuten bis 2 Stunden im allgemeinen ausreichend.
Die Stufe G3 besteht aus der Umsetzung des Methansulfonats der Formel (XXI) oder (XXII) mit Lithiumazid oder Natriumazid unter Bildung der Azidoverbindung der Formel (XXIII) oder (XXIV). Diese Umsetzung wird vorzugsweise unter Verwendung von 1 bis 3 Äquivalenten des Azids pro 1 Mol des Methansulfonats der Formel (XXI) oder (XXII) durchgeführt. Die Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt. Hinsichtlich der Art des zu verwendenden Lösungsmittels gibt es keine speziellen Beschränkungen, vorausgesetzt, daß es keinen nachteiligen Einfluß auf die Reaktion oder auf die beteiligten Reagentien hat. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind Fettsäureamide, wie Dimethylformamid oder Dimethylacetamid; und Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid. Die Umsetzung kann innerhalb eines breiten Temperaturbereichs stattfinden. Die genaue Reaktionstemperatur ist für die Erfindung nicht kritisch. Im allgemeinen halten wir es für zweckmäßig, die Umsetzung bei einer Temperatur von 50 bis 100ºC durchzuführen. Die für die Umsetzung erforderliche Zeitspanne kann in Abhängigkeit von zahlreichen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Art der Reagentien, ebenfalls stark variieren. Unter der Voraussetzung, daß die Umsetzung unter den vorstehend aufgeführten bevorzugten Bedingungen durchgeführt wird, ist eine Zeitspanne von 1 bis 3 Stunden im allgemeinen ausreichend.
Die Stufen G4 und G5 bilden ein alternatives Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (XX). Die Stufe G4 besteht aus der Epoxidation der Verbindung der Formel (XVIII) unter Verwendung eines Oxidationsmittels, wie einem Peroxid, unter Bildung der Verbindung der Formel (XXV). Diese Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel durchgeführt. Hinsichtlich der Art des zu verwendenden Lösungsmittels gibt es keine speziellen Beschränkungen, vorausgesetzt, daß es keinen nachteiligen Einfluß auf die Umsetzung oder auf die beteiligten Reagentien hat. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind halogenierte Kohlenwasserstoffe, insbesondere halogenierte aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid. Wir bevorzugen die Verwendung von 1 bis 1,5 Äquivalenten eines Peroxids, wie Peressigsäure oder m-Chlorperbenzoesäure, pro 1 Mol der Verbindung der Formel (XXV). Die Umsetzung kann innerhalb eines breiten Temperaturbereichs stattfinden. Die genaue Reaktionstemperatur ist für die Erfindung nicht kritisch. Im allgemeinen halten wir es für zweckmäßig, die Umsetzung bei einer Temperatur von 0 bis 50ºC und vorzugsweise bei Raumtemperatur durchzuführen. Die für die Umsetzung erforderliche Zeitspanne kann in Abhängigkeit von zahlreichen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Art der Reagentien, ebenfalls stark variieren. Unter der Voraussetzung, daß die Umsetzung unter den vorstehend aufgeführten bevorzugten Bedingungen durchgeführt wird, ist eine Zeitspanne von 30 Minuten bis 3 Stunden im allgemeinen ausreichend.
Die Stufe G5 besteht in der Reduktion der Epoxyverbindung der Formel (XXV) unter Bildung des Diols der Formel (XX). Diese Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel durchgeführt. Hinsichtlich der Art des zu verwendenden Lösungsmittels gibt es keine speziellen Beschränkungen, vorausgesetzt, daß es keinen nachteiligen Einfluß auf die Umsetzung oder auf die beteiligten Reagentien hat. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind Ether, wie Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan. Ein bevorzugtes Reduktionsmittel ist Lithiumaluminiumhydrid, das vorzugsweise in einer Menge von 0,5 bis 2 Moläquivalenten, bezogen auf die Verbindung der Formel (XXV) eingesetzt wird. Die Umsetzung kann innerhalb eines breiten Temperaturbereichs stattfinden. Die genaue Reaktionstemperatur ist für die Erfindung nicht kritisch. Im allgemeinen halten wir es für zweckmäßig, die Umsetzung bei einer Temperatur von 0ºC bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels durchzuführen. Die für die Umsetzung erforderliche Zeitspanne kann in Abhängigkeit von zahlreichen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Art der Reagentien, ebenfalls stark variieren. Unter der Voraussetzung, daß die Umsetzung unter den vorstehend aufgeführten bevorzugten Bedingungen durchgeführt wird, ist eine Zeitspanne von 30 Minuten bis 3 Stunden im allgemeinen ausreichend.
Die Stufe G6 besteht aus der Oxidation der Verbindung der Formel (XVIII) unter Überführung der Vinylgruppe in die Formylgruppe der Verbindung der Formel (XXVI). Dies kann beispielsweise durch Herstellung eines Ozonids und durch anschließende Zersetzung des Ozonids unter Bildung der Verbindung der Formel (XXVI) erreicht werden. Die Umsetzung mit Ozon kann in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt werden, indem man zunächst Ozon in das System einleitet. Hinsichtlich der Art des zu verwendenden Lösungsmittels gibt es keine speziellen Beschränkungen, vorausgesetzt, daß es keinen nachteiligen Einfluß auf die Umsetzung oder auf die beteiligten Reagentien hat. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind halogenierte Kohlenwasserstoffe, insbesondere halogenierte aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid; und Ester, wie Essigsäureethylester. Die Umsetzung kann innerhalb eines breiten Temperaturbereichs stattfinden. Die genaue Reaktionstemperatur ist für die Erfindung nicht kritisch. Im allgemeinen halten wir es für zweckmäßig, die Umsetzung bei einer Temperatur von -78ºC bis Raumtemperatur durchzuführen. Die für die Umsetzung erforderliche Zeitspanne kann in Abhängigkeit von zahlreichen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Art der Reagentien, ebenfalls stark variieren. Das erhaltene Ozonid wird sodann einer reduktiven Zersetzung, beispielsweise mit Dimethylsulfid, unterworfen.
Alternativ kann das Ausgangsmaterial der Formel (XVIII) in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. einem Gemisch aus Dioxan und Wasser, gelöst und sodann mit 2 bis 4 Äquivalenten Natriummetaperjodat und einer katalytischen Menge an Osmiumtetraoxid oxidiert werden. Die Umsetzung kann innerhalb eines breiten Temperaturbereichs stattfinden. Die genaue Reaktionstemperatur ist für die Erfindung nicht kritisch. Im allgemeinen halten wir es für zweckmäßig, die Umsetzung bei einer Temperatur von 0 bis 50ºC durchzuführen. Die für die Umsetzung erforderliche Zeitspanne kann in Abhängigkeit von zahlreichen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Art der Reagentien, ebenfalls stark variieren. Unter der Voraussetzung, daß die Umsetzung unter den vorstehend aufgeführten bevorzugten Bedingungen durchgeführt wird, ist eine Zeitspanne von 3 bis 10 Stunden im allgemeinen ausreichend.
Die Stufe G7 besteht aus der Reduktion der Formylgruppe in der Verbindung der Formel (XXVI) unter Bildung einer Hydroxymethylgruppe der Verbindung der Formel (XXVII). Diese Umsetzung wird vorzugsweise in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt. Hinsichtlich der Art des zu verwendenden Lösungsmittels gibt es keine speziellen Beschränkungen, vorausgesetzt, daß es keinen nachteiligen Einfluß auf die Umsetzung oder auf die beteiligten Reagentien hat. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind Alkohole, wie Methanol oder Ethanol, wobei man ein geeignetes Reduktionsmittel, z. B. Natriumborhydrid, verwendet. Die Umsetzung kann innerhalb eines breiten Temperaturbereichs stattfinden. Die genaue Reaktionstemperatur ist für die Erfindung nicht kritisch. Im allgemeinen halten wir es für zweckmäßig, die Umsetzung bei einer Temperatur von -30ºC bis Raumtemperatur durchzuführen. Die für die Umsetzung erforderliche Zeitspanne kann in Abhängigkeit von zahlreichen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Art der Reagentien, ebenfalls stark variieren. Unter der Voraussetzung, daß die Umsetzung unter den vorstehend aufgeführten bevorzugten Bedingungen durchgeführt wird, ist eine Zeitspanne von 5 bis 30 Minuten im allgemeinen ausreichend.
Die Stufe G8 besteht aus der Überführung der Hydroxygruppe der Verbindung der Formel (XXVII) in eine Azidogruppe der Verbindung der Formel (XXVIII). Diese Umsetzung stellt eine Kombination der Stufen G2 und G3 dar und kann unter den gleichen Bedingungen und unter Verwendung der gleichen Reagentien durchgeführt werden.
Die Stufe G9 besteht aus der katalytischen Hydrierung der Verbindung der Formel (XXVIII) unter Verwendung eines Katalysators, wie Palladium- auf-Aktivkohle, Platin oder Raney-Nickel, unter Bildung einer Verbindung der Formel (XXIX). Die Umsetzung entspricht im wesentlichen der von Stufe C3 des Reaktionsschemas C und kann unter den gleichen Bedingungen durchgeführt werden.
Schließlich kann die in Stufe G9 erhaltene Aminoverbindung der Formel (XXIX) in Stufe G10 mit 1 bis 2 Aquivalenten eines Säurechlorids unter Bildung einer Verbindung der Formel (XXX) acyliert werden. Diese Umsetzung entspricht im wesentlichen der Stufe C4 con Verfahren C und kann unter den gleichen Bedingungen durchgeführt werden.

Verfahren H

Dieses Verfahren erläutert die stereospezifische und enantiospezifische Synthese von Verbindungen der vorliegenden Erfindung, bei denen -Y-R² eine Azidogruppe bedeutet, unter Bildung einer Verbindung der Formel (XLVII), die dann ggf. in die entsprechenden Verbindungen übergeführt werden kann, in denen die Azidogruppe durch eine Acylaminogruppe ersetzt ist, d. h. eine Verbindung der Formel (IL), wie im nachstehenden Reaktionsschema H gezeigt ist. Reaktionsschema H Stufe
In den vorstehenden Formeln bedeutet Tri die 1H-1,2,4-Triazol-1-yl- gruppe; Ms die Methanuulfonylgruppe; und Ts die p-Toluolsulfonylgruppe, während Ar und R², die vorstehend definierte Bedeutung haben.
Die Stufe H1 stellt eine Friedel-Crafts-Reaktion dar, bei der die p- Toluolsulfonyloxygruppe entfernt und durch ein Chloratom in der gegenüberliegenden Konfiguration zur entfernten Gruppe ersetzt wird. Zunächst wird die optisch aktive Carbonsäure der Formel (XLI) (abgeleitet von L- Milchsäure) mit Oxalylchlorid zum entsprechenden Säurechlorid umgesetzt. Das Säurechlorid wird sodann mit 1 bis 2 Äquivalenten der Verbindung der Formel (XL), z. B. Fluorbenzol, m-Chlorfluorbenzol- Difluorbenzolen, insbesondere 1,3-Difluorbenzol oder Chlorbenzol, in Gegenwart von 2,5 bis 3 Äquivalenten Aluminiumchlorid umgesetzt. Die Umsetzung kann innerhalb eines breiten Temperaturbereichs stattfinden. Die genaue Reaktionstemperatur ist für die Erfindung nicht kritisch. Im allgemeinen halten wir es für zweckmäßig, die Umsetzung bei einer Temperatur von 0ºC bis Raumtemperatur durchzuführen. Die für die Umsetzung erforderliche Zeitspanne kann in Abhängigkeit von zahlreichen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Art der Reagentien, ebenfalls stark variieren. Unter der Voraussetzung, daß die Umsetzung unter den vorstehend aufgeführten bevorzugten Bedingungen durchgeführt wird, ist eine Zeitspanne von 5 bis 20 Stunden im allgemeinen ausreichend. Das Reaktionsprodukt kann sodann aufgearbeitet und ggf. durch Destillation unter vermindertem Druck gereinigt werden.
Die Position am Benzolring der Verbindung der Formel Ar-H (XL), die eine Bindung mit dem Keton der Formel (XLII) eingeht, hängt vorwiegend von der Stellung der Halogensubstituenten der Verbindung der Formel (XL) ab. Handelt es sich beispielsweise bei der aromatischen Verbindung der Formel (XL) um 1,3-Difluorbenzol, so entsteht als überwiegendes Produkt eine Verbindung der Formel (XLII), in der es sich bei der Gruppe Ar um die 2,4-Difluorphenylgruppe handelt, während dann, wenn es sich bei der aromatischen Verbindung der Formel (XL) um Chlorbenzol handelt, als überwiegendes Produkt eine Verbindung der Formel (XLII) entsteht, in der es sich bei der Gruppe Ar um die 4-Chlorphenylgruppe handelt.
In der Stufe H2 wird das Ketonsauerstoffatom der in Stufe H1 erhaltenen Verbindung der Formel (XLII) durch eine Methylengruppe ersetzt, wodurch man eine Verbindung der Formel (XLIII) erhält. Dies kann auf folgende Weise durchgeführt werden. Zunächst wird ein Grignard-Reagens aus Chlormethyltrimethylsilan in einem geeigneten Lösungsmittel hergestellt. Hinsichtlich der Art des zu verwendenden Lösungsmitteis gibt es keine speziellen Beschränkungen, vorausgesetzt, daß es keinen nachteiligen Einfluß auf die Umsetzung oder auf die beteiligten Reagentien hat. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind Ether, wie Diethylether, Tetrahydrofuran und Dibutylether. Sodann wird das Grignard-Reagens mit dem Keton der Formel (XLII) vorzugsweise bei einer Temperatur von 0ºC bis Umgebungstemperatur unter Bildung eines Silylalkohols als Zwischenprodukt umgesetzt. Der Silylalkohol wird sodann mit 0,1 bis 1 Äquivalent eines Bortrifluorid/Diethylether-Komplexes in einem geeigneten Lösungsmittel, 2. B. Methylenchlorid, vorzugsweise bei einer Temperatur von 0ºC bis Umgebungstemperatur und zweckmäßigerweise für eine Zeitspanne von 30 Minuten bis 3 Stunden umgesetzt, um den Silylalkohol zu entfernen. Auf diese Weise erhält man die Olefinverbindung der Formel (XLIII).
Bei der Stufe H3 handelt es sich um eine Oxidationsreaktion, bei der die Olefinverbindung der Formel (XLIII) zu einem Diol der Formel (XLIV) oxidiert wird. Die Umsetzung wird vorzugsweise unter Verwendung von 1 bis 1,5 Äquivalenten N-Methylmorpholinoxid und einer äquivalenten Menge an Wasser in Gegenwart von Osmiumtetraoxid als Katalysator durchgeführt. Die Umsetzung kann innerhalb eines breiten Temperaturbereichs stattfinden. Die genaue Reaktionstemperatur ist für die Erfindung nicht kritisch. Im allgemeinen halten wir es für zweckmäßig, die Umsetzung bei einer Temperatur von 0 bis 50ºC durchzuführen. Die für die Umsetzung erforderliche Zeitspanne kann in Abhängigkeit von zahlreichen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Art der Reagentien, ebenfalls stark variieren. Unter der Voraussetzung, daß die Umsetzung unter den vorstehend aufgeführten bevorzugten Bedingungen durchgeführt wird, ist eine Zeitspanne von 5 bis 20 Stunden im allgemeinen ausreichend. Eine kleine Menge des in dieser Stufe gebildeten Stereoisomeren kann ggf. durch Säulenchromatographie entfernt werden.
Die Stufe H4 besteht in der Methansulfonylierung der Verbindung der Formel (XLIV) unter Bildung der selektiv sulfonylierten Verbindung der Formel (XLV). Diese Umsetzung wird normalerweise in einem Lösungsmittel durchgeführt. Hinsichtlich der Art des zu verwendenden Lösungsmittels gibt es keine speziellen Beschränkungen, vorausgesetzt, daß es keinen nachteiligen Einfluß auf die Umsetzung oder auf die beteiligten Reagentien hat. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind halogenierte Kohlenwasserstoffe, insbesondere halogenierte aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid. Wir bevorzugen die Verwendung von 1 bis 1,5 Äquivalenten Methansulfonylchlorid in Gegenwart von 1 bis 1,5 Äquivalenten eines geeigneten säurebindenden Mittels, wie Triethylamin. Die Umsetzung kann innerhalb eines breiten Temperaturbereichs stattfinden. Die genaue Reaktionstemperatur ist für die Erfindung nicht kritisch. Im allgemeinen halten wir es für zweckmäßig, die Umsetzung bei einer Temperatur von -20ºC bis Umgebungstemperatur durchzuführen. Die für die Umsetzung erforderliche Zeitspanne kann in Abhängigkeit von zahlreichen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Art der Reagentien, ebenfalls stark variieren. Unter der Voraussetzung, daß die Umsetzung unter den vorstehend aufgeführten bevorzugten Bedingungen durchgeführt wird, ist eine Zeitspanne von 5 bis 30 Minuten im allgemeinen ausreichend.
Die erste Hälfte von Stufe H5 beinhaltet die Herstellung des Natriumsalzes von Triazol durch Vermischen äquimolarer Mengen an Natriumhydrid und Triazol in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dimethylformamid. Die zweite Hälfte dieser Stufe besteht in der Umsetzung des Natriumsalzes von Triazol mit dem Alkohol der Formel (XLV) unter Bildung des Oxirans der Formel (XLVI). Wir bevorzugen die Verwendung von 2 bis 4 Äquivalenten des Natriumsalzes pro 1 Äquivalent des Alkohols der Formel (XLV). Die Umsetzung kann innerhalb eines breiten Temperaturbereichs stattfinden. Die genaue Reaktionstemperatur ist für die Erfindung nicht kritisch. Im allgemeinen halten wir es für zweckmäßig, die Umsetzung bei einer Temperatur von Umgebungstemperatur bis 100ºC durchzuführen. Die für die Umsetzung erforderliche Zeitspanne kann in Abhängigkeit von zahlreichen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Art der Reagentien, ebenfalls stark variieren. Unter der Voraussetzung, daß die Umsetzung unter den vorstehend aufgeführten bevorzugten Bedingungen durchgeführt wird, ist eine Zeitspanne von 1 bis 5 Stunden im allgemeinen ausreichend.
In der Stufe H6 wird das Oxiran der Formel (XLVI) durch Umsetzung mit Lithiumazid oder Natriumazid in das Azid der Formel (XLVII) übergeführt. Diese Umsetzung kann in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt werden. Hinsichtlich der Art des zu verwendenden Lösungsmittels gibt es keine speziellen Beschränkungen, vorausgesetzt, daß es keinen nachteiligen Einfluß auf die Umsetzung oder auf die beteiligten Reagentien hat. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind Fettsäureamide, wie Dimethylformamid und Dimethylacetamid; und Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid. Wir bevorzugen die Verwendung von 1 bis 3 Äquivalenten Lithiumazid oder Natriumazid pro 1 Äquivalent des Oxirans der Formel (XLVI). Die Umsetzung wird in Gegenwart eines Ammoniumhalogenids, z. B. Ammoniumchlorid, vorzugsweise in einer Menge von 1 bis 1,5 Äquivalenten pro 1 Äquivalent des Oxirans der Formel (XLVI) durchgeführt. Die Utuetzung kann innerhalb eines breiten Temperaturbereichs stattfinden. Die genaue Reaktionstemperatur ist für die Erfindung nicht kritisch. Im allgemeinen halten wir es für zweckmäßig, die Umsetzung bei einer Temperatur von 50 bis 120ºC durchzuführen. Die für die Umsetzung erforderliche Zeitspanne kann in Abhängigkeit von zahlreichen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Art der Reagentien, ebenfalls stark variieren. Unter der Voraussetzung, daß die Umsetzung unter den vorstehend aufgeführten bevorzugten Bedingungen durchgeführt wird, ist eine Zeitspanne von 2 bis 10 Stunden im allgemeinen ausreichend.
Die Stufe H7 [in der die Azidverbindung der Formel (XLVII) einer katalytischen Hydrierung unter Bildung der Aminoverbindung der Formel (XLVIII) unterworfen wird] und die Stufe H8 [in der die erhaltene Aminoverbindung acyliert wird] entsprechen im wesentlichen den Stufen C3 bzw. C4 von Reaktionsschema C und werden unter den gleichen Bedingungen durchgeführt.
Alternativ kann ggf. die Verbindung der Formel (XLVIII) gemäß den Angaben in den Reaktionsschemata D oder F behandelt werden, wodurch man die entsprechenden Produkte erhält. Die Verbindung der Formel (XLVI) kann auch gemäß den Angaben in Reaktionsschema B behandelt werden [unter Ersatz der Verbindung der Formel (VII)], wodurch man die optischen aktiven Verbindungen entsprechend der Verbindung der Formel (Ib) erhält.

Verfahren J

Dieses Verfahren stellt eine alternative stereospezifische und enantiospezifische Reaktionsfolge zur Herstellung der Verbindung der Formel (XLVII) (vgl. das Reaktionsschema H) dar. Die Verbindung der Formel (XLVII) kann sodann wie in den Stufen H7 und H8 unter Bildung der optisch aktiven Verbindung der Formel (IL) behandelt werden. Die beteiligten Reaktionen sind im Reaktionsschema J erläutert. Reaktionsschema J Stufe
In den vorstehenden Formeln haben Ar, Tri, Ms und Ts die vorstehend definierte Bedeutung; THP bedeutet eine Tetrahydropyranylgruppe; DMPS bedeutet eine Dimethylisopropylsilylgruppe; und Ac bedeutet eine Acetylgruppe.
Bei der Stufe J1 handelt es sich um eine Friedel-Crafts-Reaktion, die unter für diesen Reaktionstyp bekannten Bedingungen durchgeführt werden kann. Beispielsweise wird zunächst die optisch aktive Carbonsäure der Formel (L) (abgeleitet von L-Milchsäure) mit Oxalylchlorid unter Bildung eines Säurechlorids umgesetzt. Das Säurechlorid wird sodann mit der Verbindung der Formel Ar-H (XL) unter Bildung der Ketonverbindung der Formel (LI) umgesetzt. Die Verbindung der Formel (XL) wird vorzugsweise in einer Menge von 1 bis 2 Äquivalenten pro 1 Äquivalent der Säure der Formel (L) verwendet. Die Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart von Aluminiumchlorid, z. B. 2 bis 3 Äquivalenten pro 1 Äquivalent der Säure der Formel (L), durchgeführt. Die Umsetzung kann in Gegenwart oder Abwesenheit eines zusätzlichen Lösungsmittels durchgeführt werden. Hinsichtlich der Art des ggf. zu verwendenden Lösungsmittels gibt es keine speziellen Beschränkungen, vorausgesetzt, daß es keinen nachteiligen Einfluß auf die Umsetzung oder auf die beteiligten Reagentien hat. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind halogenierte Kohlenwasserstoffe, insbesondere halogenierte aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid. In den meisten Fällen ist jedoch die Verbindung der Formel Ar-H flüssig und das Aluminiumchlorid darin löslich, so daß ein Lösungsmittel nicht erforderlich ist. Die Umsetzung kann innerhalb eines breiten Temperaturbereichs stattfinden. Die genaue Reaktionstemperatur ist für die Erfindung nicht kritisch. Im allgemeinen halten wir es für zweckmäßig, die Umsetzung bei einer Temperatur von 0ºC bis Raumtemperatur durchzuführen. Die für die Umsetzung erforderliche Zeitspanne kann in Abhängigkeit von zahlreichen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Art der Reagentien, ebenfalls stark variieren. Unter der Voraussetzung, daß die Umsetzung unter den vorstehend aufgeführten bevorzugten Bedingungen durchgeführt wird, ist eine Zeitspanne von 5 bis 20 Stunden im allgemeinen ausreichend. Das Reaktionsgemisch kann sodann unter Bildung eines Rohprodukts aufgearbeitet werden. Das Rohprodukt wird sodann deacyliert, beispielsweise unter Verwendung von Methanol/Schwefelsäure, wodurch man die Verbindung der Formel (LI) erhält.
Bei der Stufe J2 handelt es sich um eine Tosylierungsreaktion, bei der die Verbindung der Formel (LI), die gemäß Stufe J1 erhalten worden ist, mit p-Toluolsulfonsäure oder einem reaktiven Derivat davon, z. B. einem Halogenid, wie dem Chlorid, oder dem Anhydrid, unter Bildung der Verbindung der Formel (LII), in der die Hydroxylgruppe geschützt ist, umgesetzt wird. Wir bevorzugen die Verwendung von 1 bis 2 Äquivalenten von p-Toluolsulfonsäure oder dem reaktiven Derivat davon pro 1 Äquivalent des Ketons der Formel (LI). Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt. Hinsichtlich der Art des zu verwendenden Lösungsmittels gibt es keine speziellen Beschränkungen, vorausgesetzt, daß es keinen nachteiligen Einfluß auf die Umsetzung oder auf die beteiligten Reagentien hat. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind organische Amine, wie Pyridin. Die Umsetzung kann innerhalb eines breiten Temperaturbereichs stattfinden. Die genaue Reaktionstemperatur ist für die Erfindung nicht kritisch. Im allgemeinen halten wir es für zweckmäßig, die Nsetzung bei einer Temperatur von -15 bis -10ºC durchzuführen. Die für die Umsetzung erforderliche Zeitspanne kann in Abhängigkeit von zahlreichen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Art der Reagentien, ebenfalls stark variieren. Unter der Voraussetzung, daß die Umsetzung unter den vorstehend aufgeführten bevorzugten Bedingungen durchgeführt wird, ist eine Zeitspanne von 3 bis 7 Stunden im allgemeinen ausreichend.
In der Stufe J3 wird die Konfiguration des Produkts von Stufe J2 durch eine Substitutionsreaktion umgekehrt. Bei der Substitutionsreaktion wird die p-Toluolsulfonyloxygruppe erneut in eine Hydroxylgruppe übergeführt, indem man tropfenweise (normalerweise langsam) 1 Äquivalent eines geeigneten Hydrolysemittels, beispielsweise eine wäßrige Lösung von Lithiumhydroxid, zugibt. Die Umsetzung kann in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt werden. Hinsichtlich der Art des zu verwendenden Lösungsmittels gibt es keine speziellen Beschränkungen, vorausgesetzt, daß es keinen nachteiligen Einfluß auf die Umsetzung oder auf die beteiligten Reagentien hat. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind Fettsäureamide, wie Dimethylformamid. Die Umsetzung kann innerhalb eines breiten Temperaturbereichs stattfinden. Die genaue Reaktionstemperatur ist für die Erfindung nicht kritisch, obgleich es bei höheren Temperaturen zu einer Razemisierung kommen kann, die bei Erfordernis einer enantiospezifischen Synthese unerwünscht ist. Im allgemeinen halten wir es für zweckmäßig, die Umsetzung bei einer relativ niedrigen Temperatur, z. B. bei einer Temperatur um -15ºC durchzuführen. Die für die Umsetzung erforderliche Zeitspanne kann in Abhängigkeit von zahlreichen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Art der Reagentien, ebenfalls stark variieren. Unter der Voraussetzung, daß die Umsetzung unter den vorstehend aufgeführten bevorzugten Bedingungen durchgeführt wird, ist eine Zeitspanne von 1 bis 3 Stunden im allgemeinen ausreichend. In den meisten Fällen handelt es sich hierbei in etwa um die Zeitspanne, die für die tropfenweise Zugabe erforderlich ist, so daß keine zusätzliche Reaktionszeit erforderlich ist.
In der Stufe J4 wird die Hydroxylgruppe der Verbindung der Formel (LIII) durch Umwandlung in eine Tetrahydropyranylgruppe geschützt. Dies kann durch Umsetzung von Dihydropyran mit der Verbindung der Formel (LIII), normalerweise in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Methylenchlorid, in Gegenwart von Pyridinium-p-toluolsulfonat erfolgen. Die Umsetzung kann innerhalb eines breiten Temperaturbereichs stattfinden. Die genaue Reaktionstemperatur ist für die Erfindung nicht kritisch. Im allgemeinen halten wir es für zweckmäßig, die Umsetzung etwa bei Raumtemperatur durchzuführen. Die für die Umsetzung erforderliche Zeitspanne kann in Abhängigkeit von zahlreichen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Art der Reagentien, ebenfalls stark variieren. Unter der Voraussetzung, daß die Umsetzung unter den vorstehend aufgeführten bevorzugten Bedingungen durchgeführt wird, ist eine Zeitspanne von 3 bis 15 Stunden im allgemeinen ausreichend.
In der Stufe J5 wird zunächst ein Grignard-Reagens aus Chlormethyldimethylisopropoxysilan durch eine an sich bekannte Umsetzung in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise einem Ether, wie Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dibutylether, hergestellt. Anschließend wird das Grignard-Reagens mit dem Keton der Formel (LIV) unter Bildung der Verbindung der Formel (LV) umgesetzt. Die Umsetzung kann innerhalb eines breiten Temperaturbereichs stattfinden. Die genaue Reaktionstemperatur ist für die Erfindung nicht kritisch. Im allgemeinen halten wir es für zweckmäßig, die Umsetzung bei einer Temperatur von -20 bis 0ºC durchzuführen. Die für die Umsetzung erforderliche Zeitspanne kann in Abhängigkeit von zahlreichen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Art der Reagentien ebenfalls stark variieren. Unter der Voraussetzung, daß die Umsetzung unter den vorstehend aufgeführten bevorzugten Bedingungen durchgeführt wird, ist eine Zeitspanne von 10 bis 30 Minuten im allgemeinen ausreichend.
In der Stufe J6 wird die Silylgruppe der Verbindung der Formel (LV) in eine Hydroxylgruppe übergeführt, wodurch man eine Verbindung der Formel (LVI) erhält. Die Umsetzung kann durch Umsetzung der Verbindung der Formel (LV) mit einem geeigneten Oxidationsmittel, z. B. 35 % Wasserstoffperoxid in Gegenwart von Natriumcarbonat oder Natriumbicarbonat, durchgeführt werden. Die Umsetzung wird in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt. Hinsichtlich der Art des zu verwendenden Lösungsmittels gibt es keine speziellen Beschränkungen, vorausgesetzt, daß es keinen nachteiligen Einfluß auf die Umsetzung oder auf die beteiligten Reagentien hat. Das Lösungsmittel ist vorzugsweise mit Wasser mischbar. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind Ether und/oder Alkohole, z. B. ein Gemisch aus Tetrahydrofuran und Methanol, sowie Gemische aus einem oder mehreren dieser Lösungsmittel mit Wasser. Die Umsetzung kann innerhalb eines breiten Temperaturbereichs stattfinden. Die genaue Reaktionstemperatur ist für die Erfindung nicht kritisch. Im allgemeinen halten wir es für zweckmäßig, die Umsetzung bei einer Temperatur von Umgebungstemperatur bis 70ºC durchzuführen. Die für die Umsetzung erforderliche Zeitspanne kann in Abhängigkeit von zahlreichen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Art der Reagentien, ebenfalls stark variieren. Unter der Voraussetzung, daß die Umsetzung unter den vorstehend aufgeführten bevorzugten Bedingungen durchgeführt wird, ist eine Zeitspanne von 30 Minuten bis 2 Stunden im allgemeinen ausreichend.
Die Stufe J7 besteht in der Schutzgruppenentfernung der Verbindung der Formel (LVI) unter Bildung der Verbindung der Formel (LVII). Diese Umsetzung kann in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt werden. Hinsichtlich der Art des zu verwendenden Lösungsmittels gibt es keine speziellen Beschränkungen, vorausgesetzt, daß es keinen nachteiligen Einfluß auf die Umsetzung oder auf die beteiligten Reagentien hat. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind Alkohole, wie Methanol oder Ethanol. Die Umsetzung sollte in Gegenwart einer katalytischen Mengen an p-Toluolsulfonsäure stattfinden. Die Umsetzung kann innerhalb eines breiten Temperaturbereichs stattfinden. Die genaue Reaktionstemperatur ist für die Erfindung nicht kritisch. Im allgemeinen halten wir es für zweckmäßig, die Umsetzung bei einer Temperatur von 0ºC bis Umgebungstemperatur durchzuführen. Die für die Umsetzung erforderliche Zeitspanne kann in Abhängigkeit von zahlreichen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Art der Reagentien, ebenfalls stark variieren. Unter der Voraussetzung, daß die Umsetzung unter den vorstehend aufgeführten bevorzugten Bedingungen durchgeführt wird, ist eine Zeitspanne von 15 Minuten bis l Stunde im allgemeinen ausreichend.
Die Stufe J8 besteht in einer herköwialichen Mesylierungsreaktion unter Schutz von 2 der Hydroxylgruppen der Verbindung der Formel (LVII), wodurch man die Verbindung der Formel (LVIII) erhält. Die Umsetzung wird vorzugsweise unter Verwendung von 2 bis 3 Äquivalenten Methansulfonylchlorid pro 1 Äquivalent der Verbindung der Formel (LVII) durchgeführt. Die Umsetzung wird in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt. Hinsichtlich der Art des zu verwendenden Lösungsmittels gibt es keine speziellen Beschränkungen, vorausgesetzt, daß es keinen nachteiligen Einfluß auf die Umsetzung oder auf die beteiligten Reagentien hat. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind halogenierte Kohlenwasserstoffe, insbesondere halogenierte aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid. Die Umsetzung wird in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, wie Triethylamin, durchgeführt. Die Umsetzung kann innerhalb eines breiten Temperaturbereichs stattfinden. Die genaue Reaktionstemperatur ist für die Erfindung nicht kritisch. Im allgemeinen halten wir es für zweckmäßig, die Umsetzung bei einer Temperatur von -20 bis 0ºC durchzuführen.
Die Stufe J9 [in der die Verbindung der Formel LVIII) in eine Verbindung der Formel (XLVI) übergeführt wird] und die Stufe J10 [in der die erhaltene Verbindung der Formel (XLVI) in eine Verbindung der Formel (XLVII) übergeführt wird] entsprechen im wesentlichen den Stufen H6 und H7 von Reaktionsschema H und können unter den gleichen Bedingungen durchgeführt werden.

Verfahren K

Dieses Verfahren stellt einen alternativen stereospezifischen und enantiospezifischen Weg für die Herstellung der Verbindung der Formel (XLVI) (vgl. Reaktionsschema H) dar, wie im nachstehenden Reaktionsschema K erläutert ist. Reaktionsschema K Stufe
In den vorstehenden Formeln haben Ar, Tri, Ms und THP die vorstehend definierte Bedeutung.
Die Stufe K1 besteht in einer Grignard-Reaktion zur Überführung des Ketonsauerstoffatoms der Verbindung der Formel (LIV) in eine Vinylgruppe. Die Umsetzung kann durch Umsetzung des Ausgangsmaterials, d. h. der Verbindung der Formel (LIV) (vgl. Reaktionsschema J) mit Vinylmagnesiumbromid in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise einem Ether, wie Diethylether oder Tetrahydrofuran, durchgeführt werden. Die Umsetzung wird vorzugsweise bei einer relativ niedrigen Temperatur, z. B. bei einer Temperatur von -78 bis -30ºC durchgeführt. Die für die Umsetzung erforderliche Zeitspanne kann in Abhängigkeit von zahlreichen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Art der Reagentien, stark varriieren. Unter der Voraussetzung, daß die Umsetzung unter den vorstehend aufgeführten bevorzugten Bedingungen durchgeführt wird, ist eine Zeitspanne von 10 Minuten bis 30 Minuten im allgemeinen ausreichend.
Die Umsetzung in Stufe K2 besteht in der Entfernung der Tetrahydropyranylschutzgruppe von der Verbindung der Formel (LV) unter Bildung der Verbindung der Formel (LVI). Diese Umsetzung kann durchgeführt werden, indem man die Verbindung der Formel (LV) mit einer katalytischen Menge an p-Toluolsulfonsäure in einem geeigneten Lösungsmittel behandelt. Hinsichtlich der Art des zu verwendenden Lösungsmittels gibt es keine speziellen Beschränkungen, vorausgesetzt, daß es keinen nachteiligen Einfluß auf die Umsetzung oder auf die beteiligten Reagentien hat. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind Alkohole, wie Methanol oder Ethanol. Die Umsetzung kann innerhalb eines breiten Temperaturbereichs stattfinden. Die genaue Reaktionstemperatur ist für die Erfindung nicht kritisch. Im allgemeinen halten wir es für zweckmäßig, die Umsetzung bei einer Temperatur von 0ºC bis Umgebungstemperatur durchzuführen. Die für die Umsetzung erforderliche Zeitspanne kann in Abhängigkeit von zahlreichen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Art der Reagentien, ebenfalls stark variieren. Unter der Voraussetzung, daß die Umsetzung unter den vorstehend aufgeführten bevorzugten Bedingungen durchgeführt wird, ist eine Zeitspanne von 10 bis 30 Minuten im allgemeinen ausreichend. Die Umsetzung in Stufe K3 besteht in der Methansulfonylierung der Verbindung der Formel (XLVI) unter Bildung der Verbindung der Formel (XLVII). Wir bevorzugen die Verwendung von 1 bis 1,5 Äquivalenten sulfonylchlorid pro 1 Äquivalent der Verbindung der Formel (XLVI) in einem geeigneten Lösungsmittel. Hinsichtlich der Art des zu verwendenden Lösungsmittels gibt es keine speziellen Beschränkungen, vorausgesetzt, daß es keinen nachteiligen Einfluß auf die Umsetzung oder auf die beteiligten Reagentien hat. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind halogenierte Kohlenwasserstoffe, insbesondere halogenierte aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid. Die Umsetzung kann in Gegenwart einer organischen Base, z. B. einem Amin, wie Triethylamin, vorzugsweise in einer Menge von 1 bis 2 Äquivalenten pro 1 Äquivalent der Verbindung der Formel (LVI) durchgeführt werden. Die Umsetzung kann innerhalb eines breiten Temperaturbereichs stattfinden. Die genaue Reaktionstemperatur ist für die Erfindung nicht kritisch. Im allgemeinen halten wir es für zweckmäßig, die Umsetzung bei einer relativ niedrigen Temperatur, z. B. von -20 bis 0ºC, durchzuführen. Die für die Umsetzung erforderliche Zeitspanne kann in Abhängigkeit von zahlreichen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Art der Reagentien, ebenfalls stark variieren. Unter der Voraussetzung, daß die Umsetzung unter den vorstehend aufgeführten bevorzugten Bedingungen durchgeführt wird, ist eine Zeitspanne von 5 bis 15 Minuten im allgemeinen ausreichend.
Die Umsetzung in Stufe K4 besteht in der Entfernung von Methansulfonsäure aus der Verbindung der Formel (LVII) unter Bildung der Oxiranverbindung der Formel (LVIII). Diese Reaktion kann durch Umsetzung der Verbindung der Formel (LVII) mit Natriumhydrid, vorzugsweise in einer Menge von 1 bis 1,5 Äquivalenten pro 1 Äquivalent der Verbindung der Formel (LVII), in einem geeigneten Lösungsmittel erfolgen. Hinsichtlich der Art des zu verwendenden Lösungsmittels gibt es keine speziellen Beschränkungen, vorausgesetzt, daß es keinen nachteiligen Einfluß auf die Umsetzung oder auf die beteiligten Reagentien hat. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind Ether, wie Tetrahydrofuran; Fettsäureamide, wie Dimethylformamid; und Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid. Die Umsetzung kann innerhalb eines breiten Temperaturbereichs stattfinden. Die genaue Reaktionstemperatur ist für die Erfindung nicht kritisch. Im allgemeinen halten wir es für zweckmäßig, die Umsetzung bei einer relativ niedrigen Temperatur von 0ºC bis Umgebungstemperatur durchzuführen. Die für die Umsetzung erforderliche Zeitspanne kann in Abhängigkeit von zahlreichen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Art der Reagentien, ebenfalls stark variieren. Unter der Voraussetzung, daß die Umsetzung unter den vorstehend aufgeführten bevorzugten Bedingungen durchgeführt wird, ist eine Zeitspanne von 1 bis 10 Stunden im allgemeinen ausreichend.
Die Umsetzung in Stufe K5 besteht in der Oxidation der Vinylgruppe der Verbindung der Formel (LVIII) unter Bildung einer Carbonylgruppe in der Verbindung der Formel (LIX). Die Reaktion kann durch Umsetzung der Verbindung der Formel (LVIII) mit Natrium-m-perjodat, vorzugsweise in einer Menge von 2 bis 4 Äquivalenten pro 1 Äquivalent der Verbindung der Formel (LVIII), in Gegenwart einer katalytischen Menge an Osmiumtetraoxid durchgeführt werden. Die Umsetzung wird in einem geeigneten wäßrigen Lösungsmittel, dessen Art für die Erfindung nicht kritisch ist, z. B. wäßrigem Methanol oder wäßrigem Tetrahydrofuran, durchgeführt. Die Umsetzung kann innerhalb eines breiten Temperaturbereichs stattfinden. Die genaue Reaktionstemperatur ist für die Erfindung nicht kritisch. Im allgemeinen halten wir es für zweckmäßig, die Umsetzung bei einer Temperatur von 0ºC bis Umgebungstemperatur durchzuführen. Die für die Umsetzung erforderliche Zeitspanne kann in Abhängigkeit von zahlreichen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Art der Reagentien, ebenfalls stark variieren. Unter der Voraussetzung, daß die Umsetzung unter den vorstehend aufgeführten bevorzugten Bedingungen durchgeführt wird, ist eine Zeitspanne von 5 bis 15 Stunden im allgemeinen ausreichend.
Die Umsetzung Stufe K6 besteht in der Reduktion der in Stufe K5 gebildeten Carbonylgruppe zu einer Hydroxymethylgruppe. Umsetzung kann durchgeführt werden, indem man die Verbindung der Formel (LIX) mit einem geeigneten Reduktionsmittel, wie Natriumborhydrid, in einem geeigneten Lösungsmittel, dessen Art für die Erfindung nicht kritisch ist, wie Methanol oder Ethanol, umsetzt. Die Umsetzung kann innerhalb eines breiten Temperaturbereichs stattfinden. Die genaue Reaktionstemperatur ist für die Erfindung nicht kritisch. Im allgemeinen halten wir es für zweckmäßig, die Umsetzung bei einer relativ niedrigen Temperatur, z. B. von -20ºC bis Umgebungstemperatur, durchzuführen. Die für die Umsetzung erforderliche Zeitspanne kann in Abhängigkeit von zahlreichen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Art der Reagentien, ebenfalls stark variieren. Unter der Voraussetzung, daß die Umsetzung unter den vorstehend aufgeführten bevorzugten Bedingungen durchgeführt wird, ist eine Zeitspanne von 5 bis 30 Minuten im allgemeinen ausreichend.
Die Umsetzung von Stufe K7 besteht in der Methansulfonylierung der Verbindung der Formel (LX), die in Stufe K6 hergestellt worden ist, unter Bildung einer Verbindung der Formel (LXI). Diese Umsetzung entspricht im wesentlichen der Umsetzung von Stufe K3 und kann unter den gleichen Bedingungen durchgeführt werden.
Die Stufe KS beinhaltet den Ersatz der Methansulfonyloxygruppe der Verbindung der Formel (LXI) durch eine 1H-1,2,4-Triazol-1-yl-gruppe. Die Reaktion kann durch Umsetzung der Verbindung der Formel (LXI) mit dem Natriumsalz von Triazol (das durch Vermischen von Triazol und Natriumhydrid in Dimethylformamid erhältlich ist) vorzugsweise in einer Menge von 1 bis 3 Äquivalenten pro 1 Äquivalent der Verbindung der Formel (LXI), durchgeführt werden. Die Umsetzung kann innerhalb eines breiten Temperaturbereichs stattfinden. Die genaue Reaktionstemperatur ist für die Erfindung nicht kritisch. Im allgemeinen halten wir es für zweckmäßig, die Umsetzung bei einer Temperatur von 50 bis 120ºC durchzuführen. Die für die Umsetzung erforderliche Zeitspanne kann in Abhängigkeit von zahlreichen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Art der Reagentien, ebenfalls stark variieren. Unter der Voraussetzung, daß die Umsetzung unter den vorstehend aufgeführten bevorzugten Bedingungen durchgeführt wird, ist eine Zeitspanne von 30 Minuten bis 3 Stunden im allgemeinen ausreichend.

Verfahren L

Es wird ein alternatives Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (XLVI) (vgl. Reaktionsschema H) gemäß der Erläuterung in Reaktionsschema L beschrieben. Reaktionsschema L Stufe
In den vorstehenden Formeln haben Ar, Tri, Ms und THP die vorstehend definierte Bedeutung und Ph bedeutet eine Phenylgruppe.
In der Stufe L1 wird die Hydroxylgruppe der Verbindung der Formel (LI) (vgl. Reaktionsschema J) mit einer Tetrahydropyranylgruppe geschützt, wodurch man eine Verbindung der Formel (LXII) erhält. Diese Umsetzung entspricht im wesentlichen der Stufe J4 von Reaktionsschema J und kann unter den gleichen Bedingungen durchgeführt werden.
In der Stufe L2 wird ein Grignard-Reagens aus Chlormethyltrimethylsilan in Diethylether hergestellt. Das Grignard-Reagens wird sodann mit der Verbindung der Formel (LXII) unter Bildung eines Silylalkohol-Zwischenprodukts umgesetzt. Dieses Zwischenprodukt wird sodann in Methanol mit einer katalytischen Menge an p-Toluolsulfonsäure bei einer Temperatur von 0 bis 50ºC für eine Zeitspanne von 1 bis 5 Stunden behandelt. Die Umsetzung besteht in der Schutzgruppenentfernung von der Hydroxylgruppe und der Bildung einer Doppelbindung durch Entfernung des Silylalkohols.
Die Stufe L3 besteht in einer stereospezifischen Oxidation unter Verwendung eines Vanadiumkatalysators und von 1 bis 2 Äquivalenten tert. -Butylhydroperoxid pro 1 Äquivalent der Verbindung der Formel (LXIII). Die Umsetzung kann in einem Lösungsmittel durchgeführt werden. Hinsichtlich der Art des zu verwendenden Lösungsmittels gibt es keine speziellen Beschränkungen, vorausgesetzt, daß es keinen nachteiligen Einfluß auf die Umsetzung oder auf die beteiligten Reagentien hat. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol. Die Umsetzung kann innerhalb eines breiten Temperaturbereichs stattfinden. Die genaue Reaktionstemperatur ist für die Erfindung nicht kritisch. Im allgemeinen halten wir es für zweckmäßig, die Umsetzung etwa bei Raumtemperatur durchzuführen. Die für die Umsetzung erforderliche Zeitspanne kann in Abhängigkeit von zahlreichen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Art der Reagentien, ebenfalls stark variieren. Unter der Voraussetzung, daß die Umsetzung unter den vorstehend aufgeführten bevorzugten Bedingungen durchgeführt wird, ist eine Zeitspanne von 2 bis 10 Stunden im allgemeinen ausreichend.
Die Umsetzung in Stufe L4 besteht in der stereochemischen Umwandlung am Kohlenstoffatom mit der Hydroxylgruppe durch die Mitsunobu-Reaktion. Die Reaktion kann durchgeführt werden, indem man die Verbindung der Formel (LXIV), die gemäß Stufe L3 hergestellt worden ist, mit jeweils 1 bis 3 Äquivalenten an Triphenylphosphin, Benzoesäure und Diethyldiazocarboxylat pro 1 Äquivalent der Verbindung der Formel (LXIV) umsetzt. Die Umsetzung wird in einem geeigneten Lösungsmittel, dessen Art nicht kritisch ist, wie Tetrahydrofuran, durchgeführt. Die Umsetzung kann innerhalb eines breiten Temperaturbereichs stattfinden. Die genaue Reaktionstemperatur ist für die Erfindung nicht kritisch. Im allgemeinen halten wir es für zweckmäßig, die Umsetzung bei einer Temperatur von 0ºC bis Umgebungstemperatur durchzuführen. Die für die Umsetzung erforderliche Zeitspanne kann in Abhängigkeit von zahlreichen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Art der Reagentien, ebenfalls stark variieren. Unter der Voraussetzung, daß die Umsetzung unter den vorstehend aufgeführten bevorzugten Bedingungen durchgeführt wird, ist eine Zeitspanne von 30 Minuten bis 3 Stunden im allgemeinen ausreichend.
Die Umsetzung in Stufe L5 kann durchgeführt werden, indem man die Verbindung der Formel (LXV), die gemäß Stufe L4 hergestellt worden ist, in Methanol mit einer katalytischen Menge an Natriummethoxid umsetzt. Die Umsetzung kann innerhalb eines breiten Temperaturbereichs stattfinden. Die genaue Reaktionstemperatur ist für die Erfindung nicht kritisch. Im allgemeinen halten wir es für zweckmäßig, die Umsetzung bei einer Temperatur unterhalb von Umgebungstemperatur durchzuführen. Die für die Umsetzung erforderliche Zeitspanne kann in Abhängigkeit von zahlreichen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Art der Reagentien, ebenfalls stark variieren. Unter der Voraussetzung, daß die Umsetzung unter den vorstehend aufgeführten bevorzugten Bedingungen durchgeführt wird, ist eine Zeitspanne von 2 bis 10 Stunden im allgemeinen ausreichend.
Die Umsetzung von Stufe L6 entspricht im wesentlichen der Stufe K3 von Reaktionsschema K und kann unter den gleichen Bedingungen durchgeführt werden. Dabei erhält man eine Verbindung der Formel (LXVII).
Die Umsetzung von Stufe L7 kann durchgeführt werden, indem man das Produkt von Stufe L6 mit 1 bis 3 Äquivalenten des Natriumsalzes von Triazol umsetzt. Die Umsetzung kann beispielsweise in Dimethylformamid bei einer Temperatur von Umgebungstemperatur bis 100ºC für eine Zeitspanne von 30 Minuten bis 10 Stunden durchgeführt werden.
Säureadditionssalze der Verbindung der Formel (I) lassen sich beispielsweise mit Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Oxalsäure oder Methansulfonsäure nach bekannten herkömmlichen Verfahren herstellen.
Es wird angenommen, daß sämtliche Verbindungen der Formel (I) und deren Säureadditionssalze wertvolle Fungizide für die Landwirtschaft, den Gartehbau und ähnliche Verwendungszwecke darstellen. Für derartige Verwendungszwecke können sie zu für derartige Anwendungszwecke geeigneten Präparaten formuliert und auf Pflanzen, Teile von Pflanzen, reproduzierende Bestandteile von Pflanzen oder auf die Umgebung von derartigen Pflanzen, Teilen von Pflanzen oder reproduzierenden Bestandteilen von Pflanzen aufgebracht werden, wie es für herkömmliche Fungizide und andere landwirtschaftliche Chemikalien bekannt ist.
Im Hinblick auf die Wirkung der vorliegenden Erfindung stellt die Erfindung ferner Zusammensetzungen bereit, die eine oder mehrere Verbindungen der Erfindung ggf. zusammen mit einem Träger und je nach Wunsch mit anderen Hilfsstoffen enthalten. Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können zu Präparaten formuliert werden, wie sie in der Landwirtschaft oder im Gartenbau üblicherweise eingesetzt werden, beispielsweise zu Stäubemitteln, körnigen Stäubemitteln, Mikrogranulaten, feinen Mikrogranulaten, benetzbaren Pulvern, emulgierbaren Konzentraten, wäßrigen oder öligen Suspensionen und Aerosolen. Es ist selbstverständlich nicht erforderlich, eine vollständig reine Form der erfindungsgemaßen Verbindung in der Zusammensetzung einzusetzen. Selbstverständlich kann eine Reinigung in einem beliebigen Stadium unterbrochen werden und die erhaltene Rohsubstanz als Wirkstoff in der Zusammensetzung eingesetzt werden.
Bei dem in derartigen Zusammensetzungen verwendeten Träger kann es sich um natürliche oder synthetische sowie um organische oder anorganische Materialien handeln. Der Träger wird im allgemeinen eingesetzt, um zu gewährleisten, daß der Wirkstoff das zu behandelnde Substrat erreicht, und um die Lagerung, den Transport oder die Handhabung des Wirkstoffs zu erleichtern. Das Trägermaterial kann fest, flüssig oder gasförmig sein.
Beispiele für geeignete feste Träger sind:
anorganische Substanzen, wie Tone (z. B. Bentonit, Kaolinit, Montmorillonit und Attapulgit), Talcum, Glimmer, Pyrophyllit, Bims, Vermiculit, Gips, Calciumcarbonat, Dolomit, Diatomeenerde, Magnesiumcarbonat, Apatit, Zeolith, Kieselsäureanhydrid und synthetisches Calciumsilicat; pflanzliche organische Substanzen, wie Nußschalen (z. B. von Walnüssen oder anderen Nüssen), Sojamehl, Tabakpulver, Walnußpulver, Weizenmehl, Holzmehl, Stärke und kristalline Cellulose; synthetische oder natürliche hochmolekulare Polymere, insbesondere Harze, wie Cumaronharze, Petroleumharze, Alkydharze, Polyvinylchlorid, Polyalkylenglykole, Ketonharze, Estergummen, Xanthangummi, Kopalguumi und Dammargummi; Wachse, wie Carnaubawachs und Bienenwachs; oder Harnstoff.
Beispiele für geeignete flüssige Träger sind:
Paraffinische oder naphthenische Kohlenwasserstoffe, wie Kerosin, Mineralöl, Spindelöl und Weißöl; aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol, Lösungsnaphtha, Ethylbenzol, Cumol und Methylnaphthalin; chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform, Trichlorethylen, Monochlorbenzol und o-Chlortoluol; Ether, wie Dioxan und Tetrahydrofuran; Ketone, wie Aceton, Methylethylketon, Diisobutylketon, Cyclohexanon, Acetophenon und Isophoron; Ester, wie Ethylacetat, Amylacetat, Ethylenglykolacetat, Diethylenglykolacetat, Dibutylmaleat und Diethylsuccinat; Alkohole, wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Hexanol, Ethylenglykol, Diethylenglykol, Cyclohexanol und Benzylalkohol; Etheralkohole, wie Ethylenglykolmonoethylether, Ethylenglykolmonophenylether, Diethylenglykolmonoethylether und Diethylenglykolmonobutylether; andere polare Lösungsmittel, wie Dimethylformamid und Dimethylsulfoxid; und Wasser.
Geeignete gasförmige Trägermaterialien sind:
Luft, Stickstoff, Kohlendioxid und Fluorkohlenstoff-Treibmittel, wie sie unter der Warenbezeichnung "Freon" vertrieben werden; sie können in bekannter Weise zur Bildung eines Treibmittels gemischt werden.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können ein oder mehrere oberflächenaktive Mittel und/oder Polymere enthalten, um die Eigenschaften der Zusammensetzungen zu verbessern, um ihre Dispergierbarkeit, Emulgierbarkeit, Verteilbarkeit, Eindringfähigkeit und Bindefähigkeit zu unterstützen oder ihren Zerfall zu kontrollieren, die Fließfähigkeit zu verbessern oder um der Zusammensetzung Korrosionsbeständigkeit zu verleihen oder den Wirkstoff zu stabilisieren. Beliebige herkömmliche Klassen von oberflächenaktiven Mitteln (nicht- ionische, anionische, kationische oder amphotere) können verwendet werden. Die Verwendung von nicht-ionischen und/oder anionischen oberflächenaktiven Mitteln wird bevorzugt, wodurch die Benetzung, Haftung und Absorption sowie die gewünschten Wirkungen verbessert werden können.
Beispiele für geeignete nicht-ionische oberflächenaktive Mittel sind:
Polymerisationsaddukte von Ethylenoxid mit höheren Alkoholen, wie Laurylalkohol, Stearylalkohol und Oleylalkohol; Polymerisationsaddukte von Ethylenoxid mit Alkylphenolen, wie Isooctylphenol oder Nonylphenol; Polymerisationsaddukte von Ethylenoxid mit Alkylnaphtholen, wie Butylnaphthol oder Octylnaphthol; Polymerisationsaddukte von Ethylenoxyid mit höheren Fettsäuren, wie Palmitinsäure, Stearinsäure oder Ölsäure; Polymerisationsaddukte von Ethylenoxid mit Mono- oder Dialkylphosphorsäuren, wie Stearylphosphorsäure oder Dilaurylphosphorsäure; Polymerisationsaddukte von Ethylenoxid mit Aminen, wie Dodecylamin; Amide oder ethoxylierte Amide von höheren Fettsäuren, wie Stearamid; höhere Fettsäureester von mehrwertigen Alkoholen, wie Sorbitan, sowie die Polymerisationsaddukte von Ethylenoxid damit; höhere Fettsäureester von Glycerinboraten oder von ethoxylierten Glycerinboraten; Glyceride und Saccharoseester von Fettsäuren; sowie Polymerisationsaddukte von Ethylenoxid mit Propylenoxid.
Beispiele für geeignete anionische oberflächenaktive Mittel sind:
Salze von höheren Fettsäuren, d. h. Seifen, wie Natriumoleat; Salze, z. B. Natrium- und Calciumsalze von Sulfonsäuren und diese Säuren selbst, z. B. Ligninsulfonsäure, und Arylsulfonatsalze, wie Natriumisopropylnaphthalinsulfonat, Natriummethylenbisnaphthalinsulfonat, Natriumligninsulfonat oder Natriumdodecylbenzolsulfonat, oder Alkylsulfonatsalze, insbesondere Natriumdialkylsulfosuccinate, wie Natriumdioctylsulfosuccinat oder Natrium-2-ethylhexensulfonat; Salze, z. B. Natrium-, Ammonium- und Aminsalze, von Polyoxyethylenalkylarylethersulfaten oder von Polyoxyethylenalkylethersulfaten oder die freien Säuren davon; oder Salze von Polyoxyethylenalkylaryletherphosphaten oder von Polyoxyethylenalkylphosphaten; Alkylsulfatsalze, wie Natriumlaurylsulfat oder Oleylsulfataminsalze.
Beispiele für geeignete kationische oberflächenaktive Mittel sind:
höhere aliphatische Amine und Ethylenoxidkondensate mit derartigen Aminen; quaternäre Ammoniumsalze, z. B. Chloride; N-Alkylaminacetate, und N-Alkylaminoxide.
Beispiele für amphotere oberflächenaktive Mittel sind Betaine und oberflächenaktive Mittel vom Aminosäuretyp.
Außerdem können die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung in Kombination mit höhermolekularen Verbindungen oder anderen Formulierungshilfsmitteln eingesetzt werden, z. B. mit Schutzkolloiden, wie Casein, Gelatine, Gummi arabicum, Albumin, Leim, Natriumalginat, Carboxymethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxyethylcellulose oder Polyvinylalkohol; Dispergiermittel, wie Natriumpolyphosphat; anorganische Dispergiermittel, wie Bentonit oder Veegum; Stabilisatoren; Bindemittel; und Antifrostmittel. Zur Gewährleistung einer breiteren Anwendbarkeit und zur Arbeitsersparnis können die erfindungsgemaßen Zusammensetzungen ggf. mit einer oder mehreren anderen landwirtschaftlichen Chemikalien kombiniert werden, z. B. mit Fungiziden, Insektiziden, Herbiziden, Pflanzenwuchsreglern und Düngemitteln.
Die vorerwähnten Trägermaterialien und verschiedenen Hilfsstoffe können allein oder in einer beliebigen gewünschten Kombination verwendet werden, und zwar je nach Typ der Zusammensetzung, Anwendungszweck und anderen Faktoren.
Beispielsweise können Stäubemittel zweckmäßigerweise 1 bis 25 Gew.-% Wirkstoff enthalten, wobei es sich beim Rest um einen festen Trägerstoff handelt.
Benetzbare Pulver können zweckmäßigerweise z. B. 25 bis 90 Gew.-% der Verbindung enthalten, wobei der Rest aus einem festen Trägermaterial und einem Dispergiermittel und Netzmittel ggf. zusammen mit einem Schutzkolloid, einem thixotropen Mittel und einem Antischaummittel besteht.
Granulate können zweckmäßigerweise 1 bis 35 Gew.-% Wirkstoff enthalten, wobei der Großteil des Restes aus einem festen Trägermaterial besteht. Der Wirkstoff wird homogen mit dem festen Trägermaterial vermischt oder auf der Oberfläche des Trägermaterials zum Haften gebracht oder daran absorbiert. Der Durchmesser der einzelnen Granulatkörner beträgt vorzugsweise 0,2 bis 1,5 mm.
Emulgierbare Konzentrate können zweckmäßigerweise z. B. 5 bis 50 Gew.-% Wirkstoff und 5 bis 20 Gew.-% eines Emulgiermittels enthalten, wobei es sich beim Rest um ein flüssiges Trägermaterial ggf. zusammen mit einem Korrosionsinhibitor handelt.
Ölpräparate können zweckmäßigerweise 0,5 bis 5 Gew.-% Wirkstoff enthalten, wobei es sich beim Rest um ein flüssiges Trägermaterial, wie Kerosin, handelt.
Aerosole können zweckmäßigerweise 0,1 bis 5 Gew.-% des Wirkstoffs und ggf. einen Geruchsstoff enthalten, wobei der Rest aus einem öligen und/oder wäßrigen Trägermaterial und einem Treibmittel, z. B. verflüssigtem Erdgas, einem Fluorkohlenwasserstoff oder Kohlendioxid, besteht.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können beispielsweise auf Reisfelder oder andere Felder vor oder nach dem Auftreten der Erkrankung von Pflanzen aufgebracht werden oder sie können auf bereits mit schädlichen Pilzen infizierte Pflanzen aufgebracht werden. Eine Konzentration von 10 bis 500 ppm des Wirkstoffs ist üblicherweise geeignet, insbesondere für die Anwendung auf Blätter und Stengel von Pflanzen und auf den Boden, wodurch eine wirksame Bekämpfung erreicht werden kann.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können zweckmäßigerweise mit anderen Fungiziden vermischt werden, um ein breiteres fungizides Spektrum zu erreichen. In einigen Fällen läßt sich eine synergistische Wirkung erwarten. Zu weiteren geeigneten Fungiziden gehören:

Fungizidde vom carbamattyp

z. B. 3,3'-Ethylenbis-(tetrahydro-4,6-dimethyl-2H-1,3,5-thiadiazin-2- thion, Zink- oder Manganethylenbisdithiocarbamat, Bis- (dimethyldithiocarbomyl)-disulfid, Zinkpropylenbisdithiocarbamat, Methyl- 1-(butylcarbamoy1)-2-benzimidazolcarbamat, 1,2-Bis-(3-methoxycarbonyl-2- thioureido)-benzol und Bisdimethyldithiocarbamoyl-zink-ethylenbisdithiocarbamat;

Fungizid. vom Dicarboximidtyp

z. B. N-Trichlormethylthio-4-cyclohexen-1,2-dicarboximid und N-Tetrachlorethylthio-4-cyclohexen-1,2-dicarboximid;

Fungizid. vom Oxazintyp

z. B. 5,6-Dihydro-2-methyl-1,4-oxazin-3-carboxanilid-4,4-dioxid;

Fungizide vom Naphthochinontyp

z. B. 2, 3-Dichlor-1,4-naphthochinon;

und weitere Fungizide

z. B. 3-Hydroxy-5-methylisoxazol, 5-Ethoxy-3-trichlormethyl-1,2,4- thiadiazol, 2,4-Dichlor-6-(o-chloranillino)-1,3,5-triazin, 2,3-Dicyano- 1,4-dithioanthrachinon, Kupfer-8-chinolat, Polyoxin, Validamycin, Tetrachlorisophthalonitril, 2-(1-Methylpropyl)-4,6-dinitrophenol-β,β-dimethylacrylat, Triphenylzinnhydroxid, Phytomycin, Dinitromethylheptylphenylcrotonat, 5-Butyl-2-dimethyl-amino-6-methylpyrimidin-4-ol, 6-(3,5-Dichlor-4- methylphenyl)-3-(2H)pyridazinon, 6-(3-Bromphenyl)-3-(2H)pyridazinon, N- (2,6-Dimethylphenyl)-N-methoxy-acetylalaninmethylester und Bis-(8-guanidinooctyl)-aminacetat.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können mit Insektiziden vermischt werden. Zu geeigneten Insektiziden gehören:

Phosphorhaltige Insektizid.;

z. B. O,O-Diethyl-O-(2-isopropyl-4-methyl-6-pyrimidinyl)-phosphorthioat, O,O-Diethyl-S-[2-(ethylthio)-ethyl]-phosphordithioat, O,O-Dimethyl-O-(3-methyl-4-nitrophenyl)-thiophosphat, O,O-Dimethyl-S-(N-methylcarbamoylmethyl)-phosphordithioat, O,O-Dimethyl-S-(N-methyl-N-formylcarbamoylmethyl)-phosphordithioat, O,O-Dimethyl-S-[2-(ethylthio)-ethyl]- phosphordithioat, O,O-Dimethy1-1-hydroxy-2,2,2-trichlorethylphosphonat, O,O-Diethyl-O-(5-pheny1-3-isoxazolyl)-phosphorthioat, O,O-Dimethyl-O-(3- methyl-4-methylmercaptophenyl)-thiophosphat, O-Ethyl-O-p-cyanophenyl-phenylphosphonothioat, O,O-Dimethyl-S-(1,2-dicarboethoxyethyl)-phosphordithioat, 2-Chlor-1-(2,4,5-trichlorphenyl)-vinyldimethylphosphat, 2- Chlor-1-(2,4-dichlorphenyl)-vinyldimethylphosphat, O,O-Dimethyl-O-p-cyanophenylphosphorthioat, 2,2-Dichlorvinyldimethylphosphat, Ethylmercaptophenylacetat-O,O-dimethylphosphordithioat, S-[(6-Chlor-2-oxo-3-benzooxazolinyl)-methyl]-O,O-diethylphosphordithioat, 4-Methylthiophenyldipropylphosphat, 2-Chlor-1-(2,4-dichlorphenyl)-vinyldiethylphosphat, O,O- Diethyl-O-(3-oxo-2-phenyl-2H-pyridazin-6-yl)-phosphorthioat, O,O-Dimethyl-S-(1-methyl-2-ethylsulfinyl)-ethylphosphorthioat, O,O-Dimethyl-S- phthalimidomethylphosphordithioat, Dimethylmethylcarbamoylethylthioethylthiophosphorthioat, O,O-Diethyl-S-(N-ethoxycarbonyl-N- methylcarbamoylmethyl)-phosphordithioat, O,O-Dimethyl-S-[2-methoxy-1,3,4- thiadiazol-5(4H)-onyl-(4)-methyl]-dithiophosphat, 2-Methoxy-4H-1,3,2-benzodioxaphosphorin-2-sulfid, O,O-Diethyl-O-(3,5,6-trichlor-2-pyridyl)phosphorthioat, O,S-Dimethyl-N-acetylphosphoramidothioat, O-2,4-Dichlorphenyl-O-ethyl-S-propylphosphordithioat, O,O-Diethyl-S-(2-chlor-1-phthalimidoethyl)-phosphordithioat und O-6-Ethoxy-2-ethylpyrimidin-4-yl-O,O- dimethylphosphorthioat;

Insektizide vom Carbamattyp;

z. B. 1-Naphthyl-N-methylcarbamat, S-Methyl-N-[methylcarbamoyloxy]- thioacetoimidat, 2-sec.-Butylphenyl-N-methylcarbamat, 2-Isopropoxyphenyl- N-methylcarbamat, 1,3-Bis-(carbamoylthio)-2-(N,N-dimethylamino)-propanhydrochlorid und 2-Dimethylamino-5,6-dimethylpyrimidin-4-yl-dimethylcarbamat;

und andere Insektizide;

z. B. Nicotinsulfat, Milbemycin D, 6-Methyl-2,3-chinoxalindithiocyclo-S,S-dithiocarbonat, 2,4-Dinitro-6-sec.-butylphenyldimethylacrylat, 1,1-Bis-(p-chlorphenyl)-2,2,2-trichlorethanol, Azoxybenzol, Di-(p-chlorphenyl)-cyclopropylcarbinol, Isopropyl-4,4-dichlorbenzilat, Ethyl-4,4'- dichlorbenzilat, Ethyl-O-benzoyl-3-chlor-2,6-dimethoxybenzohydroxymat, Isopropyl-4,4'-dibrombenzilat, Tricyclohexylzinnhydroxid, Hexakis-(β,β- dimethylphenethyl)-distanoxan, 2-(4-tert.-Butylphenoxy)-cyclohexylpropinylsulfid, 3-Methyl-1,5-bis-(2,4-xylyl)-1,3,5-triazapenta-1,4-dien, 2,4,5,4'-Tetrachlordiphenylsulfon, Hexachlorhexahydromethanbenzodioxathiepinoxid, 5-Dimethylamino-1,2,3-trithian-hydrogenoxalat und Maschinenöl.
Jedoch ist die Art von derartigen zusätzlichen Insektiziden nicht kritisch.
Bestimmte Verbindungen der Erfindung können auch als Pharmazeutika zur Behandlung von Pilzinfektionen verwendet werden, und zwar für Pilzinfektionen der Haut, wobei sie normalerweise topisch verabreicht werden, oder für innere Pilzinfektionen, wobei sie oral oder parenteral verabreicht werden können.
Erfindungsgemäße Verbindungen, die derzeit als besonders wertvolle Pharmazeutika angesehen werden, sind die Verbindungen der Formel (I), in der
Ar, R¹, X und m die vorstehend definierte Bedeutung haben, Y eine Gruppe der Formeln -N(R&sup5;)CO-, -N(R&sup5;)CO-CH=CH-, -O-CO-, -S-CO- oder -S-CO-CH=CH- bedeutet, worin R&sup5; ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe bedeutet;
R² eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, eine C&sub1;-C&sub6;-Halogenalkylgruppe, eine Phenylgruppe, eine Phenylgruppe mit mindestens einem Substituenten (a) gemäß der vorstehenden Definition, eine Naphthylgruppe oder eine heterocyclische Gruppe mit 5 oder 6 Ringatomen, wovon 1 bis 3 Atome Stickstoff- und/oder Sauerstoff- und/oder Schwefel-Heteroatome sind, wobei die heterocyclische Gruppe unsubstituiert ist oder 1 bis 3 Substituenten (b) gemäß der vorstehenden Definition aufweist;
oder
-Y-R² eine Azidogruppe darste1lt; und
R³ ein Wasserstoffatom darstellt;
oder
R³ und Xm-Y-R² zusammen die Gruppe der Formel (II) gemäß der vorstehenden Definition darstellen, worin R², p und q die vorstehend definierte Bedeutung haben;
sowie die Säureadditionssalze davon.
Sofern die Verbindungen der vorliegenden Erfindung für pharmazeutische Zwecke eingesetzt werden, können sie in Form von beliebigen pharmazeutischen Präparaten verabreicht werden, deren Beschaffenheit vom Verabreichungsweg und der Art des zu behandelnden Zustands abhängt, wie es bekannt ist. Somit können die Verbindungen der Erfindung zu herkömmlichen Dosierungsformen zubereitet werden, nämlich im Gemisch mit einem pharmazeutischen Trägermaterial oder einem Verdünnungsmittel. Für die orale Verabreichung können die Verbindungen beispielsweise zu Tabletten, Kapseln, Granulaten, Pulvern oder Sirups zubereitet werden. Für die parenterale Verabreichung können sie zu Injektionspräparaten in einer geeigneten Flüssigkeit oder als Suppositorien zubereitet werden. Für die topische Verabreichung können sie zu Salben, Cremes, Pulvern, Flüssigkeiten oder Aerosolen zubereitet werden.
Die Dosierung und die Dosishäufigkeit können je nach den Symptomen, dem Alter und dem Körpergewicht des Patienten sowie je nach dem Verabreichungsweg variieren. Im allgemeinen können die Verbindungen der Erfindung aber auf oralem Wege in einer Tagesdosis von 50 bis 2000 mg für einen Erwachsenen und vorzugsweise in einer Dosis von 100 bis 600 mg verabreicht werden, wobei die Verabreichung in einer Einzeldosis oder in Form von unterteilten Dosen erfolgt.
Nachstehend wird die Erfindung durch Beispiele näher erläutert. Diese Beispiele beschreiben die Herstellung von verschiedenen Verbindungen der Erfindung sowie die Herstellung von verschiedenen Ausgangsmaterialien, die in den Beispielen für die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen eingesetzt werden können. In den Tabellen, die in den Beispielen enthalten sind, haben die Abkürzungen die vorstehend im Hinblick auf die Tabellen 1 und 2 definierten Bedeutungen. In den Verbindungsnamen bedeutet das Symbol R*, daß es sich bei der fraglichen Verbindung um ein razemisches Gemisch der R- und S-Isomeren handelt. Somit bedeutet (2R*,3R*) ein 1 : 1-Gemisch von (2R, 3R) und (2S,3S) und bedeutet das gleiche wie (2RS,3RS) und das gleiche wie (2S*,3S*). (2R*,3S*) bedeutet ein 1 : 1-Gemisch von (2R,3S) und (2S,3R) und bedeutet das gleiche wie (2S*,3R*).

Beispiel 1

(2R*,3R*)-2-(2,4-Dichlorphenyl)-3-(methansulfonyloxy)-1-(1H-1,2,4- triazol-1-yl)-2-butanol

4,8 g (42 mMol) Methansulfonylchlorid wurden unter Eiskühlung und Rühren zu einer Lösung von 10,0 g (33 mMol) (2R*,3R* )-2-(2,4-Dichlorphenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-2,3-butandiol [hergestellt gemäß dem im zusammenfassenden Artikel des 8th Symposium on Medicinal Chemistry, Osaka (1986), S. 9 beschriebenen Verfahren] in 400 ml Pyridin gegeben. Man ließ die Temperatur des Reaktionsgemisches auf Raumtemperatur ansteigen. Sodann wurde das Gemisch 2 Stunden gerührt. Anschließend wurde das Pyridin unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde mit einer verdünnten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung vermischt. Die erhaltene Lösung wurde sodann 2 mal mit Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und sodann durch Destillation von Diethylether befreit.
Der kristalline Rückstand wurde aus einem Gemisch aus Essigsäureethylester und Hexan umkristallisiert. Man erhielt 11,9 g der Titelverbindung vom F. 157-159ºC.

Beispiel 2

(2R*,3R*)-3-Azido-2-(2,4-dichlosphenul)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-2- butanol

9,69 g (149 mMol) Natriumazid und 1,55 g (29 mMol) Ammoniumchlorid wurden zu einer Lösung von 11,0 g (29 mMol) (2R*,3R* )-2-(2,4-Dichlorphenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-3-(methansulfonyloxy)-2-butanol (hergestellt gemäß Beispiel 1) in 160 ml Dimethylformamid gegeben. Das Gemisch wurde sodann 15 Stunden auf 115ºC unter Rühren erwärmt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch durch Eindampfen unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde mit 700 ml Benzol verdünnt und mit Wasser gewaschen. Sodann wurde getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Der erhaltene kristalline Rückstand wurde sodann aus Diethylether umkristallisiert. Man erhielt 6,42 g der Titelverbindung vom F. 113-114ºC.

Beispiel 3

(2R*,3R*)-3-Amino-2-(2,4-dichlorphenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-2- butanol

Eine Lösung von 6,42 g (19,6 mMol) (2R*,3R* )-3-Azido-2-(2,4-dichlorphenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-2-butanol (hergestellt gemäß Beispiel 2) in 128 ml Ethanol wurde 1 Stunde in Gegenwart von 1,67 g 10 % (Gew./Gew.) Palladium-auf-Aktivkohle in einer Wasserstoffatmosphäre unter atmosphärischem Druck gerührt. Sodann wurde das Reaktionsgemisch filtriert. Das Filtrat wurde durch Eindampfen unter vermindertem Druck eingeengt. Der erhaltene kristalline Rückstand wurde aus Diethylether umkristallisiert. Man erhielt 4,90 g der Titelverbindung vom F. 104-105ºC.

Beispiel 4

(2R*,3R*)-2-(2,4-Dichlorphenyl)-3-(4-fluorbennzoylamino)-1-(1H-1,2,4- triazol-1-yl)-2-butanol

50 mg (0,32 mMol) 4-Fluorbenzoylchlorid wurden bei 0ºC unter Rühren zu einer Lösung von 68 mg (0,23 mMol) (2R*,3R* )-3-Amino-2-(2,4-dichlorphenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-2-butanol (hergestellt gemäß Beispiel 3) in 1 ml Pyridin gegeben. Das Gemisch wurde sodann 50 Minuten bei der gleichen Temperatur belassen, wonach 0,2 ml Methanol zugesetzt wurden. Anschließend wurde das Gemisch 10 Minuten bei der gleichen Temperatur gerührt. Sodann wurde das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit einer einer verdünnten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung vermischt. Sodann wurde das Gemisch mit Essigsäureethylester extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und sodann durch Eindampfen unter vermindertem Druck eingeengt. Der kristalline Rückstand wurde anschließend aus Essigsäureethylester umkristallisiert. Man erhielt 59 mg der Titelverbindung vom F. 217ºC.
IR-Absorptionsspektrum (KBr) nymax cm&supmin;¹: 3440, 3280, 1650, 1503.
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ ppm: 0,95 (3H, Dublett, J = 7 Hz); 4,41 (1H, Dublett, J = 15 Hz); 5,45 (2H, Multiplett); 5,64 (1H, Dublett, J = 15 Hz); 6,76 (1H, breites Dublett); 7,11 (1H, Dublett von Dubletten, J = 9 & 2 Hz); 7,17 (2H, Triplett, J = 8,5 Hz); 7,36 (1H, Dublett, J = 2 Hz); 7,56 (1H, Dublett, J = 9 Hz); 7,80 (1H, Singulett); 7,84 (1H, Singulett); 7,91 (2H, Dub1ett von Dubletten, J = 8,5 & 6 Hz).

Beispiel 5

(2R*,3R*)-3-(4-Chlorbenzoylamino)-2-(2,4-dichlorphanyl)-1-(1H-1,2,4- triazol-1-yl)-2-butenol und dessen Oxalat

162 mg (0,925 mMol) 4-chlorbenzylchlorid wurden bei 0ºC unter Rühren zu einer Lösung von 197 mg (0,654 mMol) (2R*,3R* )-3-Amino-2-(2,4-dichlorphenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-2-butanol (hergestellt gemaß Beispiel 3) in 2,5 ml Pyridin gegeben. Das Gemisch wurde sodann 45 Minuten bei der gleichen Temperatur belassen. Anschließend wurden 0,5 ml Methanol zugesetzt. Sodann wurde das Gemisch 10 Minuten bei der gleichen Temperatur gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch durch Destillation unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde mit einer verdünnten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung vermischt und anschließend mit Essigsäureethylester extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und sodann durch Eindampfen unter vermindertem Druck eingeengt. Der kristalline Rückstand wurde aus einem 3 : 1-Gemisch (Volumenteile) aus Diethylether und Hexan umkristallisiert. Man erhielt 221 mg (2R*,3R*)-3- (4-Chlorbenzoylamino)-2-(2,4-dichlorphenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-2- butanol vom F. 217-219ºC.
IR-Absorptionsspektrum (CHCl3) nymax cm&supmin;¹: 3430,'1655, 1585, 1505.
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ ppm: 0,95 (3H, Dublett, J = 7 Hz); 4,40 (1H, Dublett, J = 15 Hz); 5,46 (2H, Multiplett); 5,63 (1H, Dublett, J = 15 Hz); 6,88 (1H, breites Dublett); 7,11 (1H, Dublett von Dubletten, J = 9 & 2 Hz); 7,35 (1H, Dublett, J = 2 Hz); 7,45 (2H, Dublett, J = 8 Hz); 7,54 (1H, Dublett, J = 9 Hz); 7,78 (1H, Singulett); 7,83 (2H, Dublett, J = 8 Hz); 7,84 (1H, Singulett).
203 mg (2R*,3R*)-3-(4-Chlorbenzoylamino)-2-(2,4-dichlorphenyl)-1-(1H- 1,2,4-triazol-1-yl)-2-butanol (hergestellt gemäß den obigen Angaben) wurden in Essigsäureethylester unter Erwärmen gelöst. Die erhaltene Lösung wurde mit 46 mg Oxalsäure versetzt. Die Lösung wurde sodann zur Ausfällung von Kristallen abgekühlt. Die Kristalle wurden durch Filtration gewonnen. Man erhielt 225 mg des Oxalats der Titelverbindung vom F. 178-182*C.

Beispiel 6

(2R,3R)-2q-(2,4-Dichlorphenyl)-1-(1H-1,2,4-triszol-1-yl)-2,3-butanol

4,39 g (14,5 mMol) (2R*,3R*)-2-< 2,4-Dichlorphenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-2,3-butanol (Razemat) [hergestellt gemaß dem im zusammenfassenden Artikel über das 8th Symposium on Medicinal Chemistry, Osaka (1986), S.9 beschriebenen Verfahren] wurden unter Erwärmen in 100 ml Methanol gelöst. Die erhaltene Lösung wurde sodann mit 3,54 g (15,2 mMol) 1-Kampfersulfonsäure versetzt. Anschließend wurden 330 ml Diethylether zugegeben. Die erhaltenen ausgefällten Kristalle wurden durch Filtration gewonnen. Die Ausbeute betrug 3,4 g.
Spezifische Drehung: [α]²&sup5;D -92º (c = 0,90, Methanol)
Das 1-Kampfersulfonsäuresalz der Titelverbindung wurde umkristallisiert, indem man 150 ml Diethylether zu einer Lösung der auf die vorstehend beschriebene Weise erhaltenen rohen Kristalle, die in 50 ml Methanol unter Erwärmen gelöst waren, gab. Man erhielt eine reine Probe mit einem F. von 209-212ºC. Die Ausbeute betrug 1,95 g.
Spezifische Drehung: [α]²&sup5;D -99º (c = 1,00, Methanol)
Ein Gemisch aus 1,9 g des optisch aktiven 1-Kampfersulfonsäuresalzes, das gemäß den vorstehenden Angaben hergestellt worden war, 70 ml Essigsäureethylester und 35 ml einer verdünnten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung wurde verrührt. Anschließend wurde der Essigsäureethylesterextrakt abgetrennt. Der Extrakt wurde sodann mit Wasser und mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung in der angegebenen Reihenfolge gewaschen und anschließend getrocknet. Hierauf wurde das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Man erhielt 1,05 g der Titelverbindung in Form von Kristallen, die aus einer Mischung von Essigsäureethylester und Hexan umkristallisiert wurden. Man erhielt eine reine Probe vom F. 110ºC.
Spezifische Drehung: [α]²&sup5;D -111º (c = 0,74, Methanol)

Beispiel 7

(2R,3R)-2-(2,4-Dichlorphenyl)-3-(methansulfonyloxy)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-2-butanol

Das Verfahren von Beispiel 1 wurde wiederholt, wobei aber 2,1 g (2R,3R)-2-(2,4-Dichlorphenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-2-butandiol [(-)- Enantiomer] (hergestellt gemäß Beispiel 6) verwendet wurden. Man erhielt 2,37 g der Titelverbindung vom F. 140-143ºC.
Spezifische Drehung: [α]²&sup5;D -138º (c = 1,02, CHCl&sub3;).

Beispiel 8

(2R,3R)-3-Azido-2-(2,4-dichlorphenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-2-butanol

Das in Beispiel 2 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, wobei aber 2,36 g (2R,3R)-2-(2,4-Dichlorphenyl)-3-(methansulfonyloxy)-1H-1,2,4- triazol-1-yl)-2,3-butanol [(-)-Enantiomer) (hergestellt gemäß Beispiel 7) verwendet wurden. Man erhielt 1,42 g der Titelverbindung vom F. 154-156ºC.
Spezifische Drehung: [α]²&sup5;D -100º (c = 0,89, CHCl&sub3;).

Beispiel 9

(2R,3R)-3-Amino-2-(2,4-diahlorphenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-2-butanol

Das in Beispiel 3 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, wobei aber 1,20 g (2R,3R)-3-Azido-2-(2,4-dichlorphenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-2- butanol [(-)-Enantiomer] (hergestellt gemäß Beispiel 8) verwendet wurden. Man erhielt 0,75 g der Titelverbindung vom F. 238-242ºC (unter Zersetzung).
Spezifische Drehung: [α]²&sup5;D -74º (c = 0,50, Methanol).

Beispiel 10

(2R,3R)-3-(4-Chlorbenzoylamino-2-(2,4-dichlorphenyl)-1-(1H-1,2,4- triazol-1-yl)-2-butanol und dessen Oxalat

Es wurde ein ähnliches Verfahren wie in Beispiel 5 durchgeführt, mit der Ausnahme, daß 230 mg (2R,3R)-3-Amino-2-(2,4-dichlorphenyl)-1-(1H- 1,2,4-triazol-1-yl)-2-butanol [(-)-Enantiomer] (hergestellt gemäß Beispiel 9) verwendet wurden. Man erhielt 283 mg der Titelverbindung in Form eines Öls.
Spezifische Drehung: [α]²&sup5;D -104º (c = 0,90, CHCl&sub3;).
Schmelzpunkt des Oxalats: 121-123ºC.

Beispiel 11

(2R*,3R*)-3-(2,4-Dichlorbenzoylamino)-2-(2,4-dichlarphenyl)-1-(1H- 1,2,4-triazol-1-yl)-2-butenol

58 mg (0,28 mMol) 2,4-Dichlorbenzoylchlorid wurden bei 0ºC unter Rühren zu einer Lösung von 56,5 mg (0,188 mMol) (2R*,3R* )-3-Amino-2-(2,4-dichlorphenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-2-butanol (hergestellt gemäß Beispiel 3) in 1 ml Pyridin gegeben. Das Gemisch wurde sodann 50 Minuten bei der gleichen Temperatur belassen, wonach 0,2 ml Methanol zugesetzt wurden. Anschließend wurde das Gemisch 15 Minuten gerührt. Sodann wurde das Reaktionsgemisch durch Destillation unter vermindertem Druck vom Losungsmittel befreit. Der Rückstand wurde anschließend mit einer verdünnten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung vermischt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und sodann unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde aus einer Mischung von Hexan und Essigsäureethylester umkristallisiert. Man erhielt 48 mg der Titelverbindung vom F. 180-181ºC.
IR-Absorptionsspektrum (KBr) nymax cm&supmin;¹: 3360, 1670, 1585, 1530.
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ ppm: 0,98 (3H, Dublett, J = 7 Hz); 4,58 (1H, Dublett, J = 15 Hz); 5,50 (2H, Multiplett); 5,68 (1H, Dublett, J = 15 Hz); 6,97 (1H, breites Dublett); 7,15-7,8 (6H, Multiplett); 7,81 (1H, Singulett); 7,85 (1H, Singulett).

Beispiel 12

(2R*,3R*)-2-(2,4-Dichlorphenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-3-(4- trifluormethylbenzoylamino-2-butanol

122,6 mg (0,588 mMol) 4-Trifluormethylbenzoylchlorid wurden bei 0ºC unter Rühren zu einer Losung von 126,5 mg (0,42 mMol) (2R*,3R*)-3-Amino- 2-(2,4-dichlorphenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-2-butanol (hergestellt gemäß Beispiel 3) in 2 ml Pyridin gegeben. Das Gemisch wurde sodann 50 Minuten bei der gleichen Temperatur belassen und sodann mit 0,3 ml Methanol versetzt. Anschließend wurde das Gemisch 15 Minuten gerührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch durch Destillation unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde anschließend mit einer verdünnten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung vermischt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und sodann durch Eindampfen unter vermindertem Druck eingeengt. Der kristalline Rückstand wurde aus einer Mischung von Essigsäureethylester mit einer geringen Menge Hexan umkristallisiert. Man erhielt 134 mg der Titelverbindung vom F. 186ºC.
IR-Absorptionsspektrum (KBr) nymax cm&supmin;¹: 3360, 1665, 1530.
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ ppm: 0,99 (3H, Dublett, J = 7 Hz); 4,40 (1H, Dublett, J = 15 Hz); 5,49 (2H, Multiplett); 5,68 (1H, Dublett, J = 15 Hz); 6,84 (1H, breites Dublett); 7,10 (1H, Dublett von Dubletten, J = 9 & 2 Hz); 7,37 (1H, Dublett, J = 2 Hz); 7,56 (1H, Dublett, J = 9 Hz); 7,79 (2H, Dublett, J = 9 Hz); 7,83 (1H, Singulett); 7,87 (1H, Singulett); 8,04 (2H, Dublett, J = 9 Hz).

Beispiel 13

(2R,3R)-2-(2,4-Dichlorphenyl)-3-(4-trifluormethylbenzoylamino)-1-(1H- 1,2,4-triazol-1-yl)-2-butanol

Ein ähnliches Verfahren wie in Beispiel 12 wurde wiederholt, mit der Abänderung, daß 200 mg (2R,3R)-3-Amino-2-(2,4-dichlorphenyl)-1-(1H-1,2,4- triazol-1-yl)-2-butanol [(-)-Enantiomer] (hergestellt gemäß Beispiel 9) verwendet wurden. Man erhielt 221 mg der Titelverbindung vom F. 88-91ºC. Spezifische Drehung: [α]²&sup5;D -114,5º (c = 1,01, CHCl&sub3;).

Beispiel 14

(2R*,3R*)-2-(2,4-Dichlorphenyl)-3-[4-(methylthio)-benzoylamino)-1- (1H-1,2,4-triazol-1-yl)-2-butanol

247,3 mg (1,328 mMol) 4-(Methylthio)-benzoylchlorid wurden bei 0ºC unter Rühren zu einer Lösung von 200 mg (0,664 mMol) (2R*,3R*)-3-Amino-2- (2,4-dichlorphenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-2-butanol (hergestellt gemäß Beispiel 3) in 10 ml Pyridin gegeben. Nachdem man das Gemisch 30 Minuten bei der gleichen Temperatur stehengelassen hatte, ließ man die Temperatur des Reaktionsgemisches auf Raumtemperatur ansteigen. Anschließend wurde das Gemisch 30 Minuten gerührt. Nach dieser Zeitspanne wurde das Gemisch auf 0ºC gekühlt und mit 0,6 ml Methanol versetzt. Nach 10 Minuten wurde das Gemisch durch Destillation unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde mit einer verdünnten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung vermischt. Sodann wurde er mit Essigsäureethylester extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und sodann durch Eindampfen unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde aus Essigsäureethylester umkristallisiert. Man erhielt 121,7 mg der Titelverbindung vom F. 167-168ºC.
IR-Absorptionsspektrum (KBr) nymax cm&supmin;¹: 3300, 1627 1596, 1545, 1508.
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ ppm: 0,98 (3H, Dublett, J = 7 Hz); 2,51 (3H, Singulett); 4,42 (1H, Dublett, J = 15 Hz); 5,47 (2H, Multiplett); 5,67 (1H, Dublett, J = 15 Hz); 6,83 (1H, breites Dublett); 7,11 (1H, Dublett von Dubletten, J = 9 & 2 Hz); 7,32 (2H, Dublett, J = 8 Hz); 7,39 (1H, Dublett, J = 2 Hz); 7,58 (1H, Dublett, J = 9 Hz); 7,80 (1H, Singulett); 7,82 (2H, Dublett, J = 8 Hz) ; 7,86 (1H, Singulett).

Beispiel 15

(2R*,3R*)-2-(2,4-Difluorphenyl)-3-(4-fluorbenzoylamino)-1-(1H-1,2,4- triazol-1-yl)-2-butanol

165,5 mg (1,044 mMol) 4-(Fluorbenzoylchlorid wurden bei 0ºC unter Rühren zu einer Lösung von 200 mg (0,746 mMol) (2R*,3R*)-3-Amino-2-(2,4- difluorphenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-2-butanol (hergestellt gemäß einem ähnlichen Verfahren wie in Beispiel 3) in 2 ml Pyridin gegeben. Nach 1 Stunde wurden 0,5 ml Methanol zum Gemisch bei der gleichen Temperatur gegeben. Anschließend wurde das Gemisch 10 Minuten gerührt. Nach dieser Zeitspanne wurde das Reaktionsgemisch durch Destillation unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde mit einer verdünnten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung vermischt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und sodann durch Eindampfen unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde aus Essigsäureethylester umkristallisiert. Man erhielt 258,5 mg der Titelverbindung vom F. 205ºC.
IR-Absorptionsspektrum (KBr) nymax cm&supmin;¹: 3280, 1634, 1600, 1530, 1502.
NMR-Spektrum [CDCl&sub3; + CD&sub3;OD (10 : 1 Volumenteile)] δ ppm: 1,04 (3H, Dublett, J = 7 Hz); 4,47 (1H, Dublett, J = 15 Hz); 4,96 (1H, Multiplett); 5,08 (1H, Dublett, J = 15 Hz); 6,5-7,1 (2H, Multiplett); 7,1-7,9 (1H, Multiplett); 7,19 (2H, Triplett, J = 9 Hz); 7,78 (1H, Singulett); 7,97 (2H, Dublett von Dubletten, J = 9 & 6 Hz); 8,01 (1H, Singulett).

Beispiel 16

(2R*,3R*)-3-(4-Chlorbenzoylamino)-2-(2,4-difluorphenyl)-1-(1H-1,2,4- triazol-1-yl)-2-butanol

184 mg (1,05 mMol) 4-(Chlorbenzoylchlorid wurden bei 0ºC unter Rühren zu einer Lösung von 200 mg (0,746 mMol) (2R*,3R* )-3-Amino-2-(2,4-difluorphenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-2-butanol (hergestellt gemäß einem ähnlichen Verfahren wie in Beispiel 3) in 2 ml Pyridin gegeben. Nach 1 Stunde wurde das Reaktionsgemisch bei der gleichen Temperatur mit 0,5 ml Methanol versetzt. Anschließend wurde das Gemisch 10 Minuten gerührt. Nach dieser Zeitspanne wurde das Reaktionsgemisch durch Destillation unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde mit einer verdünnten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung vermischt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und sodann durch Eindampfen unter vermindertem Druck eingeengt. Der kristalline Rückstand wurde aus Essigsäureethylester umkristallisiert. Man erhielt 229 mg der Titelverbindung vom F. 221-222ºC.
IR-Absorptionsspektrum (KBr) nymax cm&supmin;¹: 3310, 1635, 1618, 1595, 1536, 1503.
NMR-Spektrum [CDCl&sub3; + CD&sub3;OD (10 : 1 Volumenteile)] δ ppm: 1,02 (3H, Dublett, J = 7 Hz); 4,50 (1H, Dublett, J = 15 Hz); 4,95 (1H, Multiplett); 5,06 (1H, Dublett, J = 15 Hz); 6,5-7,1 (2H, Multiplett); 7,1-7,9 (1H, Multiplett); 7,50 (2H, Dublett, J = 8 Hz); 7,77 (1H, Singulett); 7,90 (2H, Dublett, J = 8 Hz); 8,00 (1H, Singulett).

Beispiel 17

(2R*,3R*)-2-(2,4-Difluorphenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-3-(4- trifluormethylbenzoylamino)-2-butanol

217,7 mg (1,044 mMol) 4-Trifluormethylbenzoylchlorid wurden bei 0ºC unter Rühren zu einer Lösung von 200 mg (0,746 mMol) (2R*,3R*)-3-Amino-2- (2,4-difluorphenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-2-butanol (hergestellt gemäß einem ähnlichen Verfahren wie in Beispiel 3) in 2 ml Pyridin gegeben. Nach 1,5 Stunden wurde das Reaktionsgemisch bei der gleichen Temperatur mit 0,3 ml Methanol versetzt und anschließend 10 Minuten gerührt. Sodann wurde das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck aus dem Reaktionsgemisch entfernt. Der Rückstand wurde mit einer verdünnten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung vermischt und sodann mit Essigsäureethylester extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und sodann durch Eindampfen unter vermindertem Druck eingeengt. Der kristalline Rückstand wurde aus Essigsäureethylester umkristallisiert. Man erhielt 254 mg der Titelverbindung in Form von Kristallen vom F. 201-205ºC.
IR-Absorptionsspektrum (KBr) nymax cm&supmin;¹: 3375, 1666, 1540, 1502.
NMR-Spektrum [CDCl&sub3; + CDOD (10 : 1 Volumenteile)] δ ppm: 1,08 (3H, Dublett, J = 7 Hz); 4,50 (1H, Dublett, J = 15 Hz); 4,98 (1H, Multiplett); 5,11 (1H, Dublett, J = 15 Hz); 6,60-7,16 (2H, Multiplett); 7,20-7,90 (1H, Multiplett); 7,77 (1H, Singulett); 7,80 (2H, Dublett, J = 8 Hz); 8,10 (1H, Singulett); 8,11 (2H, Dublett, J = 8 Hz).

Beispiel 18

(2R*,3R*)-2-(2,4-Difluorphenyl)-3-(pentafluorbenzoylamino)-1-(1H- 1,2,4-triazol-1-yl)-2-butanol

250 mg (1,09 mMol) Pentafluorbenzoylchlorid wurden bei 0ºC unter Rühren zu einer Lösung von 200 mg (0,75 mMol) (2R*,3R*)-3-Amino-2-(2,4- difluorphenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-2-butanol (hergestellt gemäß einem ähnlichen Verfahren wie in Beispiel 3) in 2,5 ml Pyridin gegeben. Sodann wurde das Reaktionsgemisch auf ähnliche Weise wie in Beispiel 17 behandelt. Das erhaltene Rohprodukt wurde aus einer Mischung von Essigsäureethylester, Benzol und Hexan umkristallisiert. Man erhielt 282 mg der Titelverbindung vom F. 111-116ºC.
IR-Absorptionsspektrum (CHCl&sub3;) nymax cm&supmin;¹: 3425, 1680, 1500.
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ ppm: 0,98 (3H, Dublett, J = 7 Hz); 4,53 (1H, Dublett, J = 14 Hz); 5,09 (1H, Dublett J = 14 Hz); 5,1 (2H, Multiplett); 6,6-7,8 (4H, Multiplett); 7,82 (1H, Singulett); 7,85 (1H, Singulett).

Beispiel 19

(2R*,3R*)-3-(4-Acetylaminobenzoylamino)-2-(2,4-difluorphenyl)-1-(1H- 1,2,4-triazol-1-yl)-2-butanol

Ein ähnliches Verfahren wie in Beispiel 15 wurde wiederholt, mit der Abänderung, daß 85,6 mg (2R*,3R*)-3-Amino-2-(2,4-difluorphenyl)-1-(1H- 1,2,4-triazol-1-yl)-2-butanol und 88 mg 4-Acetamidobenzoylchlorid verwendet wurden. Man erhielt 69,7 mg der Titelverbindung vom F. 254-255,5ºC.
NMR-Spektrum [CDCl&sub3; + CD&sub3;OD (3 : 1 Volumenteile)] δ ppm: 1,01 (3H, Dublett, J = 7 Hz); 2,16 (3H, Singulett); 4,43 (1H, Dublett, J = 15 Hz); 5,5 (1H, Multiplett); 5,61 (1H, Dublett, J = 15 Hz); 7,12 (1H, Dublett von Dubletten, J = 8 & 2 Hz); 7,39 (1H, Dublett, J = 2 Hz); 7,57 (1H, Dublett J = 8 Hz); 7,67 (2H, Dublett, J = 9 Hz); 7,74 (1H, Singulett); 7,88 (2H, Dublett, J = 9 Hz); 7,99 (1H, Singulett).

Beispiele 20 - 23

Gemäß einem ähnlichen Verfahren wie in Beispiel 4 wurden die nachstehend aufgeführten Verbindungen (alle als Razemate) hergestellt, indem man (2R*,3R* )-3-Amino-2-(2,4-dichlorphenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-2-butanol (hergestellt gemäß Beispiel 3) mit substituierten Benzoylchloriden, in denen die Benzoylgruppe mit verschiedenartigen Substituenten gemäß den Angaben in nachstehender Tabelle 3 substituiert waren, umsetzte. Die verwendeten Verbindungen werden durch die in der vorstehenden Tabelle 1 zugeordneten Nummern identifiziert. Tabelle 3 Stereochemie Substituent

Beispiel 24

(2R*,3R* )-2-(2,4-Dichlorphenyl)-3-[4-(methansulfinyl)-benzoylamino]1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-2-butanol

35 mg (0,19 mMol) m-Chlorperbenzoesäure (85 % Reinheit) wurden bei 0ºC unter Rühren zu einer Lösung von 88 mg (0,195 mMol) (2R*,3R*)-2-(2,4- Dichlorphenyl)-3-[4-(methylthio)-benzoylamino]-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)- 2-butanol (hergestellt gemäß Beispiel 14) in 2 ml Methylenchlorid gegeben. Nach 15 Minuten wurde das Gemisch mit Essigsäuremethylester verdühnt und sodann mit einer verdünnten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung in der angegebenen Reihenfolge gewaschen. Anschließend wurde das Gemisch getrocknet und das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene kristalline Rückstand wurde aus Essigsäureethylester umkristallisiert. Man erhielt 68 mg der Titelverbindung vom F. 206,5-207,5ºC.
IR-Absorptionsspektrum (CHCl&sub3;) nymax cm&supmin;¹: 3360, 1664, 1526.
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ ppm: 1,00 (3H, Dublett, J = 6,5 Hz); 2,76 (3H, Singulett); 4,45 (1H, Dublett, J = 15 Hz); 5,5 (2H, Multiplett); 5,67 (1H, Dublett, J = 15 Hz); 7,03 (1H, breites Dublett); 7,13 (1H, Dublett von Dubletten, J = 9 & 2 Hz); 7,39 (1H, Dublett, J = 2 Hz); 7,58 (1H, Dublett, J = 9 Hz); 7,77 (2H, Dublett, J = 8 Hz); 7,80 (1H, Singulett); 7,86 (1H, Singulett) ; 8,08 (2H, Dublett, J = 8 Hz).

Beispiel 25

1-{3-[N-(4-Chlorphenyl)-amino]-2-(2,4-dichlorphenyl)-2-hydroxypropyl}-1H-1,2,4-triazol

Ein Gemisch aus 140 mg (0,52 mMol) 1-[2-(2,4-Diohlorphenyl)-2,3- epoxypropyl]-1H-1,2,4-triazol [hergestellt gemäß dem Verfahren der JP-A- 58-128 383], 133 mg (1,04 mMol) p-Chloranilin und 0,2 ml Xylol wurde 5 Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre auf 150ºC erwärmt. Nach dieser Zeitspanne wurde das erhaltene Rohprodukt durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung eines Gradientensystems aus Benzol und Essigsäureethylester gereinigt. Die mit Gemischen aus Benzol und Essigsäureethylester im Bereich von 3 2 bis 2 : 3 Volumenteilen eluierten Fraktionen wurden unter vermindertem Druck eingedampft. Der erhaltene kristalline Rückstand wurde aus einer Mischung von Benzol und Hexan umkristallisiert. Man erhielt 52 mg der Titelverbindung vom F. 169-170ºC.
NMR-Spektrum [CDCl&sub3; + CD&sub3;OD (2 : 1 Volumenteile)] δ ppm: 3,78 (2H, Singulett) 4,70 (1H, Dublett, J = 14 Hz) ; 5,19 (1H, Dublett, J = 14 Hz); 6,54 (2H, Dublett); 7,08 (2H, Dublett); 7,15 (1H, Dublett von Dubletten, J = 9 & 2 Hz); 7,38 (1H, Dublett, J = 2 Hz); 7,62 (1H, Dublett, J = 9 Hz); 7,79 (1H, Singulett) ; 8,04 (1H, Singulett).

Beispiel 26

3-(4-Chlorphenyl)-5-(2,4-dichlarphenyl)-5-[(1H-1,2,4-triazol-1-yl)- methyl]-oxazolidin und dessen Oxalat

Ein Gemisch aus 41 mg (0,103 mMol) 1-{3-[N-(4-Chlorphenyl)-amino]-2- (2,4-dichlorphenyl)-2-hydroxypropyl}-1H-1,2,4-triazol (hergestellt gemäß Beispiel 25) und 13,7 mg (0,45 mMol) Paraformaldehyd in 4 ml Toluol wurde 3 Stunden auf 90ºC erwärmt. Nach dieser Zeitspanne wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Der erhaltene ölige Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an 2 g Kieselgel unter Verwendung eines Gradientenelutionssystems mit Gemischen aus Benzol und Essigsäureethylester im Bereich von 3 : 2 bis 1 : 4 Volumenteilen gereinigt. Man erhielt 42 mg der Titelverbindung in Form eines Öls.
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ ppm: 3,68 (1H, Dublett, J = 10 Hz); 4,09 (1H, Dublett, J = 10 Hz); 4,77 (2H, Singulett); 4,78 (1H, Dublett, J = 2,5 Hz); 5,05 (1H, Dublett, J = 2,5 Hz); 6,42 (2H, Dublett); 7,0-7,5 (4H, Multiplett); 7,53 (1H, Dub1ett, J = 8 Hz); 7,77 (1H, Singulett); 8,05 (1H, Singulett).
42 mg der auf die vorstehende Weise erhaltenen Oxazolidinverbindung wurden mit 20 mg Oxalsäure in Diethylether vermischt. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gewonnen. Man erhielt 38 mg Oxalat vom F. 155-161ºC (unter Zersetzung).

Beispiel 27

1-{2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-hydroxy-3-[N-(4-methylthiophenyl)-amino]- Propyl}-1H-1,2,4-triazol

Ein Gemisch aus 250 mg (0,93 mMol) 1-[2-(2,4-Dichlorphenyl)-2,3- epoxypropyl]-1H-1,2,4-triazol (hergestellt gemäß JP-A-58-128 383), 260 mg (1,87 mMol) p-(Methylthio)-anilin und 0,3 ml Xylol wurde 5 Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre auf 140ºC erwärmt. Nach dieser Zeitspanne wurde das erhaltene Rohprodukt durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung eines Gradientenelutionssystems mit Gemischen von Benzol und Essigsäureethylester im Bereich von 3 : 2 bis 2 : 3 gereinigt. Man erhielt 87 mg der Titelverbindung in Form eines Öls.
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ ppm: 2,40 (3H, Singulett); 3,5-4,2 (3H, Multiplett); 4,70 (1H, Dublett, J = 14 Hz); 5,09 (1H, Singulett); 5,23 (1H, Dublett, J = 14 Hz); 6,56 (2H, Dublett); 7,15 (1H, Dublett von Dubletten, J = 9 & 2 Hz); 7,17 (2H, Dublett); 7,35 (1H, Dublett, J = 2 Hz); 7,65 (1H, Dublett, J = 9 Hz) ; 7,82 (1H, Singulett); 7,93 (1H, Singulett).

Beispiel 28

5-(2,4-Dichlorphenyl)-3-[4-(methylthio)-phenyl)-5-[(1H-1,2,4-triazol- 1-yl)-methyl]-oxazolidin und dessen Oxalat

Ein Gemisch aus 234 mg (0,572 mMol) 1-{2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-hydroxy-3-[N-(4-methylthiophenyl)-amino)-propyl)-1H-1,2,4-triazol (hergestellt gemäß Beispiel 27) und 76 mg (2,53 mMol) Paraformaldehyd in Toluol wurde 2 Stunden auf 90ºC erwärmt. Sodann wurde das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Anschließend wurde der Rückstand durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung eines Gradientenelutionssystems mit Gemischen von Benzol und Essigsäureethylester im Bereich von 3 2 bis 1 : 4 Volumenteilen gereinigt. Man erhielt 240 mg der Titelverbindung in Form eines Öls.
IR-Absorptionsspektrum (CHCl&sub3;) nymax cm&supmin;¹: 1600, 1500.
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ ppm: 2,40 (3H, Singulett) 3,70 (1H, Dublett, J = 10 Hz); 4,10 (1H, Dublett, J = 10 Hz); 4,79 (2H, Singulett); 4,80 (1H, Dublett, J = 2,5 Hz); 5,09 (1H, Dublett, J = 2,5 Hz); 6,46 (2H, Dublett); 7,1-7,5 (4H, Multiplett); 7,53 (1H, Dublett, J = 8 Hz); 7,76 (1H, Singulett); 8,06 (1H, Singulett).
80 mg (0,19 mMol) der vorstehend erhaltenen Oxazolidinverbindung wurden mit 34 mg (0,38 mMol) Oxalsäure in Diethylether vermischt. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gewonnen. Man erhielt 76 mg des Oxalats der Titelverbindung vom F. 162-165ºC.

Beispiel 29

5-(2,4-Dichlorphenyl)-3-[4-(methansulfinyl)-phenyl)-5-[(1H-1,2,4- triazol-1-yl)-methyl]-oxazolidin

14,2 mg (0,082 mMol) m-Chlorperbenzoesäure wurden bei 0ºC unter Rühren zu einer Lösung von 31,5 mg (0,075 mMol) 5-(2,4-Dichlorphenyl)-3-[4- (methylthio)-phenyl]-5-[(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-methyl]-oxazolidin (hergestellt gemäß Beispiel 28) in 0,8 ml Methylenchlorid gegeben. Das Gemisch wurde 30 Minuten stehengelassen. Nach dieser Zeitspanne wurde eine wäßrige Natriumsulfitlösung zum Reaktionsgemisch gegeben, und das Gemisch wurde sodann mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde sodann mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Essigsäureethylester mit einem steigenden Ethanolgehalt von 10 bis 30 Volumen-% als Elutionsmittel gereinigt. Man erhielt 31 mg der Titelverbindung, die aus einer Mischung von Benzol und Essigsäureethylester umkristallisiert wurde. Man erhielt 13 mg eines Diastereoisomeren vom F. 181-186ºC.
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ ppm: 2,68 (3H, Singulett); 3,83 (1H, Dublett, J = 10 Hz); 4,19 (1H, Dublett, J = 10 Hz); 4,70 (1H, Dublett, J = 14 Hz); 4,92 (1H, Dublett, J = 2,5 Hz); 4,95 (1H, Dub1ett, J = 14 Hz); 5,14 (1H, Dublett, J = 2,5 Hz); 6,60 (2H, Dublett); 7,25 (1H, Dublett von Dubletten, J = 9 & 2 Hz); 7,50 (1H, Dublett, J = 2 Hz); 7,55 (2H, Dublett); 7,58 (1H, Dublett, J = 9 Hz); 7,79 (1H, Singulett); 8,09 (1H, Singulett).

Beispiel 30

5-(2,4-Dichlorphenyl)-3-[4-(methansulfonyl)-phenyl]-5-[(1H-1,2,4- triazol-1-yl)-methyl]-oxazolidin

37,8 mg (0,22 mMol) m-Chlorperbenzoesäure wurden unter Rühren und unter Eiskühlung zu einer Lösung von 80 mg (0,18 mMol) 5-(2,4-Dichlorphenyl)-3-[4-(methansulfinyl)-phenyl]-5-[(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-methyl]- oxazolidin (hergestellt gemäß Beispiel 29) in 2,5 ml Methylenchlorid gegeben. Das Gemisch wurde 1 Stunde gerührt. Nach dieser Zeitspanne wurde das Reaktionsgemisch mit einer wäßrigen Natriumsulfitlösung versetzt und anschließend mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung in der angegebenen Reihenfolge gewaschen und getrocknet. Sodann wurde das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der kristalline Rückstand wurde aus Essigsäureethylester umkristallisiert. Man erhielt 60 mg der Titelverbindung vom F. 193-196ºC.
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ ppm: 2,98 (3H, Singulett); 3,88 (1H, Dublett, J = 10 Hz); 4,20 (1H, Dublett, J = 10 Hz); 4,68 (1H, Dublett, J = 15 Hz); 4,94 (1H, Dublett J = 2,5 Hz); 4,95 (1H, Dub1ett, J = 15 Hz); 5,13 (1H, Dublett, J = 2,5 Hz); 6,50 (2H, Dublett); 7,23 (1H, Dublett von Dubletten, J = 9 & 2 Hz); 7,49 (1H, Dublett J = 2 Hz); 7,55 (1H, Dublett, J = 9 Hz); 7,75 (2H, Dublett) ; 7,77 (1H, Singulett) ; 8,05 (1H, Singulett).

Beispiel 31

5-(2,4-Difluorphenyl)-5-[(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-methyl]-oxazolidin

Ein Gemisch aus 400 mg (1,57 mMol) 1-Amino-2-(2,4-difluorphenyl)-3- (1H-1,2,4-triazol-1-yl)-2-propanol [hergestellt gemäß einem ähnlichen Verfahren wie in JP-A-59-62 574], 78 mg (2,6 mMol) Paraformaldehyd und 15 ml Toluol wurde 2 Stunden bei 80ºC gerührt. Nach dieser Zeitspanne wurde das Gemisch abgekühlt. Das restliche Paraformaldehyd wurde abfiltriert und das Filtrat durch Eindampfen unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Man erhielt 420 mg der Titelverbindung in Form eines Öls.

Beispiel 32

3-(4-Chlorbenzoyl)-5-(2,4-difluorphenyl)-5-[(1H-1,2,4-triazol-1-yl)- methyl]-oxazolidin und dessen Oxalat

53 mg (0,53 mMol) Triethylamin und 92 mg (0,53 mMol) 4-Chlorbenzoylchlorid wurden unter Eiskühlung zu einer Lösung von 140 mg (0,33 mMol) 5- (2,4-Difluorphenyl)-5-[(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-methyl]-oxazolidin (hergestellt gemäß Beispiel 31) in 1 ml Methylenchlorid gegeben. Das Gemisch wurde 30 Minuten unter Eiskühlung gerührt. Nach dieser Zeitspanne wurden 0,2 ml Methanol zugesetzt. Sodann wurde das Reaktionsgemisch 20 Minuten unter Eiskühlung gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch mit Essigsäureethylester und einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung ausgeschüttelt. Die abgetrennte organische Phase wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und sodann durch Eindampfen unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde aus einer Mischung von Chloroform und Hexan umkristallisiert. Man erhielt 106 mg der Titelverbindung vom F. 152-155ºC.
Elementaranalyse:
ber. für: C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub5;ClF&sub2;O&sub2;N&sub4;:
C 56,38 %; H 3,73 %; N 13,84 %.
gef. : C 56,37 %; H 3,68 %; N 13,40 %.
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ ppm: 4,00 (1H, Dublett, J = 12 Hz); 4,31 (1H, Dublett, J = 12 Hz); 4,48 (1H, Dublett, J = 15 Hz); 4,68 (1H, Dublett J = 15 Hz); 5,0-5,3 (2H, Multiplett); 6,5-7,5 (3H, Multiplett); 7,40 (4H, Singulett); 7,82 (1H, Singulett); 8,03 (1H, Singulett).
108 mg der auf die vorstehende Weise erhaltenen Verbindung wurden in Essigsäureethylester gelöst. Die Lösung wurde mit 25 mg Oxalsäure versetzt. Nach Einengen des Gemisches durch Eindampfen unter vermindertem Druck erhielt man 107 mg des Oxalats der Titelverbindung vom F. 150-155ºC.

Beispiel 33

3-(2,4-Dichlorbenzoy1)-5-(2,4-difluorphenyl)-5-[(1H-1,2,4-triazol-1- yl)-methyl]-oxazolidin und dessen Oxalat

150 mg (0,72 mMol) 2,4-Dichlorbenzoylchlorid wurden unter Eiskühlung zu einer Lösung von 138 mg (0,52 mMol) 5-(2,4-Difluorphenyl)-5-[(-1H- 1,2,4-triazol-1-yl)-methyl]-oxazolidin (hergestellt gemäß Beispiel 31) in 2 ml Pyridin gegeben. Das Gemisch wurde sodann 30 Minuten bei der gleichen Temperatur gerührt. Anschließend wurde es mit 1 ml Ethanol versetzt. Sodann wurde das Gemisch 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nach dieser Zeitspanne wurde das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit Essigsäureethylester und einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung ausgeschüttelt. Die organische Phase wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und sodann durch Eindampfen unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie unter Verwendung von Essigsäureethylester als Laufmittel gereinigt. Man erhielt 98 mg der Titelverbindung in Form eines Öls.
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ ppm: 3,76 (2 x 0,5H, Singulett); 3,9-4,4 (2 x 0,5H, Multiplett); 4,5-4,7 (2H, Multiplett); 4,82 (2 x 0,5H, Singulett); 5,31 (2 x 0,5H, Singulett); 6,6-7,6 (6H, Multiplett); 7,86 (1H, Singulett); 8,04 (0,5H, Singulett); 8,09 (0,5H, Singulett).
98 mg der auf die vorstehende Weise erhaltenen Verbindung wurden in Essigsäureethylester gelöst. Die Lösung wurde mit 23 mg Oxalsäure versetzt. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhielt man 96 mg des Oxalats der Titelverbindung in Form eines Schaums.

Beispiel 34

(4R*,5R* )-5-(2,4-Dichlorphenyl)-4-methyl-5-[(1H-1,2,4-triazol-1-yl)methyl]-oxazolidin

Ein Gemisch aus 4,00 g (13,3 mMol) (2R*,3R* )-3-Amino-2-(2,4-dichlorphenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-2-butanol (hergestellt gemäß Beispiel 3) und 400 mg (13,3 mMol) Paraformaldehyd wurde 3 Stunden in 400 ml Benzol unter Rückfluß erwärmt. Nach dieser Zeitspanne wurde das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Man erhielt 4,16 g der Titelverbindung in Form eines Öls.

Beispiel 35

(4R*,5R*)-3-(4-Chlorbenzoyl)-5-(2,4-dichlorphenyl)-4-methyl-5-[(1H- 1,2,4-triazol-1-yl)-methyl)-oxazolidin und dessen Oxalat

350 mg (2,00 mMol) 4-Chlorbenzoylchlorid wurden unter Eiskühlung und Rühren zu einer Lösung von 420 mg (1,34 mMol) (4R*,5R* )-5-(2,4-Dichlorphenyl)-4-methyl-5-[(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-methyl)-oxazolidin (hergestellt gemäß Beispiel 34) in 10 ml Pyridin gegeben. Nach 1 Stunde wurde das Gemisch mit 0,8 ml Methanol versetzt und sodann 10 Minuten gerührt. Nach dieser Zeitspanne wurde das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit einer verdünnten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung versetzt. Das erhaltene Gemisch wurde mit Essigsäureethylester extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet und sodann durch Eindampfen unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung eines Gradientenelutionssystems mit Gemischen von Benzol und Essigsäureethylester im Bereich von 6 : 1 bis 1 : 1 Volumenteilen gereinigt. Man erhielt die Titelverbindung in Form von Kristallen. Diese Kristalle wurden aus einer Mischung von Essigsäureethylester und Hexan umkristallisiert. Man erhielt 360 mg einer reinen Probe vom F. 166-167ºC.
IR-Absorptionsspektrum (CHCl&sub3;) nymax cm&supmin;¹: 1640.
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ ppm: 1,03 (3H, Dublett, J = 6,5 Hz); 4,50 (1H, Dublett, J = 16 Hz); 4,95 (1H, Dublett, J = 16 Hz); 5,25 (3H, breit); 7,0-7,7 (9H, Multiplett).
150 mg der auf die vorstehende Weise erhaltenen Amidverbindung und 35 mg Oxalsäure wurden in Essigsäureethylester gelöst. Die Lösung wurde durch Eindampfen unter vermindertem Druck eingeengt. Man erhielt 157 mg des Oxalats der Titelverbindung vom F. 138-140ºC.

Beispiel 36

(4R,5R)-5-(2,4-Dichlorphenyl)-4-methyl-5-[(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-methyl]-oxazolidin

Gemäß dem Verfahren von Beispiel 34 wurden 420 mg der Titelverbindung in Form eines Öls aus 400 mg (2R,3R)-3-Amino-2-< 2,4-dichlorphenyl)-1-(1H- 1,2,4-triazol-1-yl)-2-butanol [(-) -Enantiomer] (hergestellt gemäß Beispiel 9) und 40 mg Paraformaldehyd erhalten.

Beispiel 37

(4R,5R)-3-(4-Chlorbenzoyl)-5-(2,4-diahlorphenyl)-4-methyl-5-[(1H- 1,2,4-triazol-1-yl)-methyl)-oxazolidin und dessen Oxalat

Ein ähnliches Verfahren wie in Beispiel 35 wurde wiederholt, mit der Abänderung, daß 420 mg (4R,5R)-5-(2,4-Dichlorphenyl)-4-methyl-5-[(1H- 1,2,4-triazol-1-yl)-methyl]-Oxazolidin [(-)-Enantiomer] (hergestellt gemäß Beispiel 36) und 350 mg 4-Chlorbenzoylchlorid verwendet wurden. Man erhielt 370 mg der Titelverbindung in Form eines Öls.
Spezifische Drehung: [α]²&sup5;D +5,42º (c = 1,07, CHCl&sub3;)
205 mg des auf die vorstehend beschriebene Weise erhaltenen optisch aktiven Amids wurden mit 41 mg Oxalsäure in Essigsäureethylester vermischt. Man erhielt 150 mg des Oxalats der Titelverbindung vom F. 122-126ºC.

Beispiel 35

(4R*,SR*)-6-(2,4-Difluorphenyl)-4-methyl-5-[(1H-1,2,4-triazol-1-yl)- methyl]-oxazolidin

Gemäß einem ähnlichen Verfahren wie in Beispiel 34 erhielt man 1,10 g der Titelverbindung in Form eines Öls aus 1,00 g (2R*,3R*)-3-Amino-2- (2,4-difluorphenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-2-butanol (hergestellt gemäß einem ähnlichen Verfahren wie in Beispiel 3) und 0,13 g Paraformaldehyd.

Beispiel 39

(4R*,5R*)-3-(4-Chlorbenzoyl)-5-(2,4-difluorphenyl)-4-methyl-5-[(1H- 1,2,4-triazol-1-yl)-methyl]-oxazolidin und dessen Oxalat

144 mg (0,82 mMol) 4-Chlorbenzoylchlorid wurden bei 0ºC unter Rühren zu einer Lösung von 155 mg (0,55 mMol) (4R*,5R*)-5-(2,4-Difluorphenyl)-4- methyl-5-[(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-methyl]-oxazolidin (hergestellt gemäß Beispiel 38) in 2 ml Pyridin gegeben. Sodann wurde das Gemisch auf die gleiche Weise wie in Beispiel 35 behandelt. Das erhaltene Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung eines Gemisches aus Hexan und Essigsäureethylester im Volumenverhältnis von 1 : 3 als Elutionsmittel gereinigt. Man erhielt 204 mg der Titelverbindung in Form eines Öls.
IR-Absorptionsspektrum (CHCl&sub3;) nymax cm&supmin;¹: 1638.
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ ppm: 1,01 (3H, Dublett, J = 7 Hz); 4,55 (2H, Singulett); 4,8-5,5 (3H, Multiplett); 6,6-8,0 (9H, Multiplett).
40 mg Oxalsäure wurden zu einer Lösung von 150 mg der auf die vorstehende Weise erhaltenen Amidverbindung in Essigsäureethylester gegeben. Das Gemisch wurde zur Bildung eines Niederschlags abgekühlt. Der Niederschlag wurde durch Filtration gewonnen. Man erhielt 158 mg des Oxalats der Titelverbindung vom F. 161-164ºC.

Beispiel 40

(4R*,5R*)-5-(2,4-Difluorphenyl)-4-methyl-3-(pentafluorbenzoyl)-5- [(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-methyl)-oxazalidin und dessen Oxalat

245 mg (1,06 mMol) Pentafluorbenzoylchlorid wurden bei 0ºC unter Rühren zu einer Lösung von 200 mg (0,71 mMol) (4R*,5R* )-5-(2,4-Difluorphenyl)-4-methyl-5-[(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-methyl]-oxazolidin (hergestellt gemäß Beispiel 38) in 2,5 ml Pyridin gegeben. Das Gemisch wurde 1 Stunde stehengelassen. Nach dieser Zeitspanne wurden 0,5 ml Methanol zugesetzt. Anschließend ließ man das Gemisch 10 Minuten bei 0ºC stehen. Sodann wurde das Lösungsmittel aus dem Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde in Essigsäureethylester gelöst. Die erhaltene Lösung wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und sodann durch Eindampfen unter vermindertem Druck eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung eines Gemisches aus Benzol und Essigsäureethylester im Volumenverhältnis von 3 : 1 als Elutionsmittel gereinigt. Man erhielt 291 mg der Titelverbindung in Form eines Öls.
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ ppm: 0,92 (1,5H, Dublett, J = 7 Hz); 1,11 (1,5H, Dublett, J = 7 Hz); 4,2 (0,5H, Multiplett); 4,60 (2H, Singulett); 5,0 (0,5H, Multiplett); 5,14 (1H, Singulett); 5,45 (0,5H, Dublett, J = 6 Hz); 5,75 (0,5H, Dublett, J = 6 Hz); 6,6-7,5 (3H, Multiplett); 7,62 (0,5H, Singulett); 7,68 (0,5H, Singulett); 7,71 (0,5H, Singulett); 7,77 (0,5H, Singulett).
50 mg Oxalsäure wurden zu einer Lösung von 200 mg der auf die vorstehend beschriebene Weise erhaltenen Amidverbindung in Essigsäureethylester gegeben. Das Gemisch wurde abgekühlt. Der gebildete Niederschlag wurde durch Filtration gewonnen. Man erhielt 225 mg des Oxalats der Titelverbindung vom F. 140ºC (Zersetzung).

Beispiel 41

(4R*,5R*)-5-(2,4-Difluorphenyl)-4-methyl-5-[(1H-1,2,4-triazol-1-yl)- methyl]-3-[4-(trifluormethyl)-benzoyl]-oxazolidin und dessen Oxalat

206 mg (0,99 mMol) 4-(Trifluormethyl)-benzoylchlorid wurden bei 0ºC unter Rühren zu einer Lösung von 185 mg (0,66 mMol) (4R*,5R*)-5-(2,4- Difluorphenyl)-4-methyl-5-[(IH-1,2,4-triazol-1-yl)-methyl]-oxazolidin (hergestellt gemäß Beispiel 38) in 2,5 ml Pyridin gegeben. Sodann wurde das Reaktionsgemisch auf die gleiche Weise wie in Beispiel 40 behandelt. Das erhaltene Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung eines Gemisches aus Benzol und Essigsäureethylester im Volumenverhältnis von 3 : 1 als Elutionsmittel gereinigt. Man erhielt 245 mg der Titelverbindung in Form eines Öls.
IR-Absorptionsspektrum (CHCl&sub3;) nymax cm&supmin;¹: 1645.
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ ppm: 1,01 (3H, Dublett, J = 6 Hz); 4,55 (2H, Singulett); 4,9-5,5 (3H, Multiplett); 6,6-7,6 (3H, Multiplett); 7,6-7,9 (6H, Multiplett).
50 mg Oxalsäure wurden zu einer Lösung von 220 mg der auf die vorstehend beschriebene Weise erhaltenen Amidverbindung in Essigsäureethylester gegeben. Das Gemisch wurde abgekühlt. Der gebildete Niederschlag wurde durch Filtration gewonnen. Man erhielt 242 mg des Oxalats der Titelverbindung vom F. 176-179ºC.

Beispiel 42

(2R*,3R*)-3-(4-Chlorbenzoyloxy)-2-(2,4-dichlorphenyl)-1-(1H-1,2,4- triazol-1-yl)-2-butanol

118 mg (0.67 mMol) 4-Chlorbenzoylchlorid wurden unter Eiskühlung zu einer Suspension von 164 mg (0,54 mMol) (2R*,3R*)-2-(2,4-Dichlorphenyl)- 1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-2,3-butandiol (hergestellt gemäß dem im zusammenfassenden Artikel über das 8th Symposium on Medicinal Chemistry, Osaka (1986), S. 9 beschriebenen Verfahren) in 4 ml Pyridin gegeben. Das Gemisch wurde 40 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Während dieser Zeitspanne löste sich das Ausgangsmaterial allmählich unter Bildung einer Lösung. Sodann wurde das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Ruckstand wurde mit Essigsäureethylester und einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung ausgeschüttelt. Die organische Phase wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und sodann durch Eindampfen unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde aus einer Mischung von Essigsäureethylester und Hexan umkristallisiert. Man erhielt 207 mg der Titelverbindung vom F. 214-215ºC.
IR-Absorptionsspektrum (CHCl&sub3;) nymax cm&supmin;¹: 3400, 1715, 1502, 1270.
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ ppm: 1,13 (3H, Dublett, J = 7 Hz); 4,54 (1H, Dublett, J = 15 Hz); 5,51 (1H, Dublett, J = 15 Hz); 6,27 (1H, Quartett, J = 7 Hz); 7,0-8,2 (9H, Multiplett).

Beispiel 43

(2R*,3R*)-2-(2,4-Dichlorphenyl)-3-methyl-2-[(1H-1,2,4-triazol-1-yl)- methyl]-oxiran

535 mg (12,3 mMol) Natriumhydrid (in Form einer 55 % (Gew./Gew.) Suspension in Mineralöl) wurden mit trockenem Hexan gewaschen und sodann in 6 ml Dimethylformamid suspendiert. Die Suspension wurde mit Eis gekühlt. Anschließend wurde eine Lösung von 4,77 g (12,5 mMol) (2R*,3R*)-2-(2,4- Dichlorphenyl)-3-(methansulfonyloxy)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-2-butanol (hergestellt gemäß Beispiel 1) in 48 ml Dimethylformamid unter Rühren zu der Suspension getropft. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch 30 Minuten bei der gleichen Temperatur gerührt. Sodann wurde es in 300 ml Eiswasser gegossen und mit Benzol extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und sodann zur Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhielt 3,50 mg der Titelverbindung in Form eines Öls.
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ ppm: 1,63 (3H, Dublett, J = 6 Hz); 3,18 (1H, Quartett, J = 6 Hz); 4,37 (1H, Dublett, J = 15 Hz); 4,99 (1H, Dublett, J = 15 Hz); 6,90 (1H, Dublett, J = 8 Hz); 7,11 (1H, Dublett von Dubletten, J = 8 & 2 Hz); 7,38 (1H, Dublett, J = 2 Hz); 7,83 (1H, Singulett); 7,99 (1H, Singulett).

Beispiel 44

(2R*,3R*)-2-(2,4-Dichlorphenyl)-3-(4-methoxybenzylthio)-1-(1H-1,2,4- triazol-1-yl)-2-butanol

1,09 g Natriumhydrid (in Form einer 55 % (Gew./Gew.) Suspension in Mineralöl) wurden in trockenem Hexan gewaschen und sodann in 31 ml Dimethylformamid suspendiert. Die Suspension wurde mit Eis gekühlt. 4,86 g (31,5 mMol) 4-Methoxy-α-toluolthiol wurden tropfenweise zu der Suspension gegeben. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde 7 Minuten unter Eiskühlung und anschließend 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nach dieser Zeitspanne wurde eine Lösung von 3,58 g (12,6 mMol) (2R*,3R* )-2-(2,4-Dichlorphenyl)-3-(methyl-2-[(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-methyl]-oxiran (hergestellt gemäß Beispiel 43) in 26 ml Dimethylformamid zu dem Gemisch gegeben. Anschließend wurde das Gemisch 45 Minuten bei 60ºC gerührt. Hierauf ließ man das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmen, goß es in 340 ml Eiswasser und extrahierte sodann mit Benzol. Der organische Extrakt wurde mit Wasser und gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung in der angegebenen Reihenfolge gewaschen, getrocknet und sodann durch Eindampfen unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Das erhaltene Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie an 75 g Kieselgel unter Verwendung eines Gradientenelutionssystems mit Gemischen von Essigsäureethylester und Hexan im Bereich von 3 : 7 bis 1 : 1 Volumenteilen gereinigt. Man erhielt 4, 10 g der Titelverbindung in Form eines Öls.
IR-Absorptionsspektrum (Flüssigkeitsfilm) nymax cm&supmin;¹: 3400, 1615, 1586, 1517.
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ ppm: 1,03 (3H, Dublett, J = 7 Hz); 3,64 (1H, Quartett, J = 7 Hz); 3,82 (5H, Singulett); 4,85 (1H, Singulett); 4,94 (2H, Singulett); 6,90 (2H, Dublett, J = 9 Hz); 7,05 (1H, Dublett von Dubletten, J = 9 & 2 Hz); 7,23 (1H, Dublett, J = 2 Hz); 7,33 (2H, Dublett, J = 9 Hz) ; 7,49 (1H, Dublett, J = 9 Hz); 7,72 (2H, Singulett).

Beispiel 45

(2R*,3R*)-2-(2,4-Dichlorphenyl)-3-mereapto-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)- 2-butanol

Ein Gemisch aus 2,19 g (5,00 mMol) (2R*,3R*)-2-(2,4-Dichlorphenyl)-3- (4-methoxybenzylthio)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-2-butanol (hergestellt gemäß Beispiel 44), 5,4 g Anisol, 28,5 g Trifluoressigsäure und 1,65 g Trifluormethansulfonsäure wurde 17 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nach dieser Zeitspanne wurde das Reaktionsgemisch durch Eindampfen unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit einer verdünnten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung vermischt und sodann mit Essigsäureethylester extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und sodann durch Eindampfen unter verminderten Druck vom Lösungsmittel befreit. Man erhielt 2,67 g eines öligen Gemisches mit einem Gehalt an der Titelverbindung.

Beispiel 46

(2R*,3R*)-2-(2,4-Dichlorphenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-3-[4- (trifluormethyl)-benzoylthio)-2-butanol

1,40 g (6,7 mMol) 4-(Trifluormethyl)-benzoylchlorid wurden unter Eiskühlung und Rühren zu einer Lösung von 2,67 g des in Beispiel 45 beschriebenen Gemisches mit einem Gehalt an (2R*,3R* )-2-(2,4-Dichlorphenyl)-3-mercapto-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-2-butanol (entsprechend 5,0 mMol der vorerwähnten Verbindung) in 26 ml Pyridin gegeben. Ansch1ießend wurde das Gemisch 30 Minuten bei der gleichen Temperatur und sodann 50 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abkühlen mit Eis wurden 2,5 ml Methanol zugegeben. Nach 10-minütigem Rühren wurde das Reaktionsgemisch durch Destillation unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde mit einer verdünnten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung vermischt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Der krista1line Rückstand wurde aus Methanol umkristallisiert. Man erhielt 0,85 g der Titelverbindung vom F. 161-164ºC.
IR-Absorptionsspektrum (CHCl&sub3;) nymax cm&supmin;¹: 3350, 1650.
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ ppm: 1,18 (3H, Dublett, J = 7 Hz); 4,67 (1H, Dublett, J = 14 Hz); 5,15 (1H, Quartett, J = 7 Hz); 5,4 (1H, breit); 5,60 (1H, Dublett, J = 14 Hz); 7,12 (1H, Dublett von Dubletten, J = 8 & 2 Hz); 7,40 (1H, Dublett, J = 2 Hz); 7,58 (1H, Dublett, J = 8 Hz); 7,78 (2H, Dublett, J = 8 Hz); 7,87 (2H, Singulett); 8,2 (2H, Dublett, J = 8 Hz).

Beispiel 47

(2R*,3R*)-2-(2,4-Difluorphenyl)-3-(methansulfonyloxy)-1-(1H-1,2,4- triazol-1-yl)-2-butanol

8,0 g (70 mMol) Methansulfonylchlorid wurden innerhalb von 3 Minuten unter Rühren bei 0ºC zu einer Lösung von 15,0 g (55,7 mMol) (2R*,3R*)-2- (2,4-Difluorphenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-2,3-butandiol [hergestellt gemäß dem im zusammenfassenden Artikel über das 8th Symposium on Medicinal Chemistry, Osaka (1986), S. 9 beschriebenen Verfahren] in 350 ml Pyridin gegeben. Das Gemisch wurde 1,5 Stunden bei der gleichen Temperatur gerührt.. Nach dieser Zeitspanne wurde das Reaktionsgemisch durch Destil-Iation unter vermindertem Druck vom Pyridin befreit. Der Rückstand wurde mit einer verdünnten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung vermischt und mit Diethylether extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet und sodann durch Eindampfen unter verminderten Druck eingeengt. Man erhielt 18,0 g der Titelverbindung vom F. 122-125ºC.
IR-Absorptionsspektrum (CHCl&sub3;) nymax cm&supmin;¹: 3400, 1620, 1500.
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ ppm: 1,27 (3H, Dublett, J = 6,5 Hz); 3,09 (3H, Singulett); 4,70 (1H, Dublett, J = 14 Hz); 5,03 (1H, breites Dub1ett, J = 14 Hz); 5,35 (1H, Quartett, J = 6,5 Hz); 6,5-7,6 (3H, Multiplett); 7,80 (1H, Singulett); 7,96 (1H, Singulett).

Beispiel 48

(2R*,3R*)-2-(2,4-Difluorphenyl)-3-(4-methoxybenzylthio)-1-(1H-1,2,4- triazol-1-yl)-2-butanol

985 mg (22,6 mMol) Natriumhydrid (in Form einer 55 % (Gew./Gew.) Suspension in Mineralöl) wurden mit trockenem Hexan gewaschen und sodann in 20 ml Dimethylformamid suspendiert. 2,72 g (17,6 mMol) 4-Methoxy-α-toluolthiol wurden zu der Suspension unter Eiskühlung gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 5 Minuten bei der gleichen Temperatur und sodann 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde das Gemisch mit einer Lösung von 2,45 g (7,05 mMol) (2R*,3R*)-2-(2,4-Difluorphenyl)-3- (methansulfonyloxy)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-2-butanol (hergestellt gemäß Beispiel 47) in 25 ml Dimethylformamid versetzt und sodann 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch in 200 ml Eiswasser gegossen und mit Benzol extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit Eiswasser und mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung in der angegebenen Reihenfolge gewaschen, anschließend getrocknet und sodann durch Destillation unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Der erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an 40 g Kieselgel unter Verwendung eines Gemisches aus Essigsäureethylester und Hexan im Volumenverhältnis von 2 : 3 als Elutionsmittel gereinigt. Man erhielt 1,75 g der Titelverbindung in Form eines Öls.
IR-Absorptionsspektrum (CHCl&sub3;) nymax cm&supmin;¹: 3420, 1612, 1510, 1500.
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ ppm: 1,12 (3H, Dublett, J = 7 Hz); 3,18 (1H, Quartett J = 7 Hz); 3,79 (5H, Singulett); 4,37 (1H, Dublett, J = 14 Hz); 4,98 (1H, Dublett, J = 14 Hz); 6,5-7,6 (3H, Multiplett); 7,75 (2H, Singulett).

Beispiel 49

(2R*,3R*)-2-(2,4-Difluorphenyl)-3-mercapto-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)- 2-butanol

Ein Gemisch aus 300 mg (0,74 mMol) (2R*,3R*)-2-(2,4-Difluorphenyl)-3- (4-methoxybenzylthio)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-2-butanol (hergestellt gemäß Beispiel 48), 0,8 g Anisol, 4,2 g Trifluoressigsäure und 244 mg Trifluormethansulfonsäure wurde 25 Minuten unter Eiskühlung gerührt. Nach dieser Zeitspanne wurde das Gemisch durch Eindampfen unter vermindertem Druck eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde mit einer verdühnten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung vermischt und sodann mit Essigsäureethylester extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und sodann durch Destillation unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Man erhielt 337 mg einer öligen Substanz mit einem Gehalt an der Titelverbindung.
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ ppm: 1,18 (3H, Dublett, J = 7 Hz); 1,94 (1H, Dublett von Quartetten, J = 10 & 1,5 Hz); 3,46 (1H, Dublett von Dubletten, J = 10 & 7 Hz); 4,79 (1H, Dublett, J = 14 Hz); 4,8 (1H, breit); 5,02 (1H, Dublett, J = 14 Hz); 6,5-7,0 (2H, Multiplett); 7,1-7,6 (1H, Multiplett); 7,78 (1H, Singulett); 7,80 (1H, Singulett).

Beispiel 50

(2R*,3R*)-3-(4-Chlorbenzoylthio)-2-(2,4-difluorphenyl)-1-(1H-1,2,4- triazol-1-yl)-2-butanol

91 mg (0,52 mMol) 4-Chlorbenzoylchlorid wurden unter Eiskühlung und unter Rühren zu einer Lösung von 180 mg des in Beispiel 49 beschriebenen Gemisches mit einem Gehalt an (2R*,3R*)-2-(2,4-Difluorphenyl)-3-mercapto- 1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-2-butanol in 2 ml Pyridin gegeben. Das Gemisch wurde anschließend 30 Minuten bei der gleichen Temperatur und sodann 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, wonach es erneut mit Eis gekühlt wurde. Sodann wurden 0,2 ml Methanol zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde 10 Minuten gerührt. Sodann wurde das Reaktionsgemisch durch Destillation unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Der erhaltene Rückstand wurde mit einer verdünnten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung vermischt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und sodann zur Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck eingedampft. Der erhaltene kristalline Rückstand wurde aus einem Gemisch aus Diethylether und Hexan im Volumenverhältnis 1 : 1 umkristallisiert. Man erhielt 79 mg der Titelverbindung in Form von Kristallen vom F. 139-140ºC.
IR-Absorptionsspektrum (KBr) nymax cm&supmin;¹: 3400, 1667.
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ ppm: 1,19 (3H, Dublett, J = 7 Hz); 4,60 (1H, breites Quartett, J = 7 Hz); 4,69 (1H, Dublett, J = 15 Hz); 5,04 (1H, Dublett J = 15 Hz); 5,20 (1H, Dublett, J = 1,5 Hz); 6,6-7,1 (2H, Multiplett); 7,2-7,7 (1H, Multiplett); 7,47 (2H, Dublett, J = 9 Hz); 7,80 (2H, Singulett); 8,01 (2H, Dublett, J = 9 Hz).

Beispiele 51 bis 54

Gemäß einem ähnlichen Verfahren wie in Beispiel 50 wurden die in der nachstehenden Tabelle 4 aufgeführten Verbindungen (Razemate) durch Umsetzung von (2R*,3R*)-2-(2,4-Difluorphenyl)-3-mercapto-1-(1H-1,2,4-triazol- 1-yl)-2-butanol (hergestellt gemäß Beispiel 49) mit verschiedenen substituierten Benzoylchloridderivaten oder substituierten Cinnamoylchloridderivaten hergestellt. Die erhaltenen Verbindungen werden durch die in der vorstehenden Tabelle 1 angegebenen Nummern identifiziert. Tabelle 4 Stereochemie

Beispiel 55

(2R*,3R*)-2-(2,4-Difluorphenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-3-[4- (trifluormethyl)-cinnamoylamino)-2-butanol

242 mg (1,12 mMol) 4-(Trifluormethyl)-cinnamoylchlorid wurden zu einer Suspension von 200 mg (0,75 mMol) (2R*,3R* )-3-Arnino-2-(2,4-difluorphenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-2-butanol (hergestellt gemäß einem ähnlichen Verfahren wie in Beispiel 3) in 2 ml Pyridin gegeben. Das Gemisch wurde anschließend 30 Minuten unter Rückfluß erwärmt. Nach dieser Zeitspanne wurde das Gemisch abgekühlt, mit 0,2 ml Methanol versetzt und sodann 15 Minuten gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch durch Destillation unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Der erhaltene Rückstand wurde mit einer verdünnten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung vermischt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Das Lösungsmittel wurde aus dem organischen Extrakt durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung eines Gemisches aus Essigsäureethylester und Hexan im Volumenverhältnis von 5 : 1 gereinigt. Man erhielt die Titelverbindung in Form von Kristallen. 260 mg einer gereinigten Probe vom F. 166-167ºC wurden durch Umkristallisation aus einem Gemisch von Essigsäureethylester und Hexan erhalten.
IR-Absorptionsspektrum (KBr) nymax cm&supmin;¹: 3300, 1760, 1617.
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ ppm: 1,00 (3H, Dublett, J = 7 Hz); 4,51 (1H, Dublett, J = 14 Hz); 5,0 (1H, Multiplett); 5,08 (1H, Dublett, J = 14 Hz> ; 5,39 (1H, breites Singulett); 6,64 (1H, Dublett, J = 16 Hz); 6,4-7,1 (3H, Multiplett); 7,2-7,4 (1H, Multiplett); 7,65 (4H, Singulett); 7,77 (1H, Dublett, J = 16 Hz); 7,84 (2H, Singulett).

Beispiele 56 bis 57

Gemäß einem ähnlichen Verfahren wie in Beispiel 55 wurden die in der nachstehenden Tabelle 5 aufgeführten Verbindungen (Razemate) durch Umsetzung von (2R*,3R*)-3-Amino-2-(2,4-difluorphenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-1- yl)-2-butanol (hergestellt gemäß einem ähnlichen Verfahren wie in Beispiel 3) mit 3-(Trifluormethyl)-cinnamoylchlorid oder 4-Chlorcinnamoylchlorid hergestellt. Die Verbindungen werden durch die in der vorstehenden Tabelle 1 angegebenen Nummern identifiziert. Tabelle 5 Stereochemie

Beispiel 58

(2R*,3R*)-2-(2,4-Difluorphenyl)-3-(methylamino)-1-(I1H-1,2,4-triazol- 1-yl)-2-butanol

127 mg (3,36 mMol) Lithiumaluminiumhydrid wurden in 8,4 ml Tetrahydrofuran suspendiert. Die Suspension wurde tropfenweise unter Eiskühlung und Rühren mit einer Lösung von 941 mg (3,36 mMol> (4R*,5R*)-5-(2,4- Difluorphenyl)-4-methyl-5-[(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-methyl)-oxazolidin (hergestellt gemäß Beispiel 38) in 16,8 ml Tetrahydrofuran versetzt. Sodann wurde das Gemisch 30 Minuten bei der gleichen Temperatur gerührt. Anschließend wurden 0,51 ml einer 1n wäßrigen Natriumhydroxidlösung zum Gemisch gegeben, das sodann 1 weitere Stunde gerührt wurde. Nach dieser Zeitspanne wurde das Gemisch unter Verwendung der Filtrierhilfe Celite (Warenzeichen) filtriert. Das Filtrat wurde zur Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhielt 8,68 mg der Titelverbindung. Eine reine Probe mit einem F. von 141-145ºC wurde durch Umkristallisation aus einer Mischung von Essigsäureethylester und Hexan erhalten. IR-Absorptionsspektrum (KBr) nymax cm&supmin;¹: 3210, 1610, 1580, 1499. NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ ppm: 0,90 (3H, Dublett von Dubletten, J = 7 & 2 Hz); 2,48 (3H, Singulett); 2,96 (1H, Quartett von Dubletten, J = 7 & 2 Hz); 4,80 (2H, Singulett); 6,55-7,1 (2H, Multiplett); 7,1-7,7 (1H, Multiplett); 7,77 (1H, Singulett); 7,96 (1H, Singulett).

Beispiel 59

(2R*,3R* )-2-(2,4-Difluorphenyl)-3-{N-methyl-M-[4-(trifluormethyl)benzoyl]-amino}-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-2-butanol

428 mg (1,50 mMol) (2R*,3R*)-2-(2,4-Difluorphenyl)-3-(methylamino)-1- (1H-1,2,4-triazol-1-yl)-2-butanol (hergestellt gemäß Beispiel 58) wurden in 8 ml Pyridin gelöst. Die Lösung wurde sodann mit 450 mg (2,16 mMo1) 4- (Trifluormethyl)-benzoylchlorid versetzt und anschließend 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach dieser Zeitspanne wurde die Lösung mit Eis gekühlt und mit 0,5 ml Methanol versetzt. Sodann wurde das Reaktionsgemisch 15 Minuten gerührt. Anschließend wurde das Lösungsmittel durch Eindampfen unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde mit einer verdünnten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung vermischt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Der organische Extrakt wurde getrocknet und das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde aus Diethylether umkristallisiert. Man erhielt 380 mg der Titelverbindung vom F. 144-146ºC.
IR-Absorptionsspektrum (KBr) nymaxx cm&supmin;¹: 3110, 1638, 1610.

Beispiele 60 und 61

Gemäß einem ähnlichen Verfahren wie in Beispiel 59 wurden unter Verwendung von (2R*,3R*)-2-(2,4-Difluorphenyl)-3-(methylamino)-1-(1H-1,2,4- triazol-1-yl)-2-butanol (hergestellt gemäß Beispiel 58) und 2-Fluor-4- (trifluormethyl)-benzoylchlorid oder 4-Chlorcinnamoylchlorid die in der nachstehenden Tabelle 6 aufgeführten Verbindungen (Razemate) hergestellt. Die Verbindungen werden mit den in der vorstehenden Tabelle 1 aufgeführten Nummern identifiziert. Tabelle 6 Stereochemie

Beispiel 62

(2R*,3R* )-2-(4-Chlorpnenyl)-3-(methansulfonyloxy)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-2-butanol

1,11 g (9,73 mMol) Methansulfonylchlorid wurden zu einer Lösung von 2,00 g (7,49 mMol) (2R*,3R*)-2-(4-Chlorphenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yol)- 2,3-butandiol (hergestellt auf ähnliche Weise wie bei der Herstellung von (2R*,3R*)-2-(2,4-Dichlorphenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-2,3-butandiol im zusammenfassenden Artikel über das eth Symposium on Medicinal Chemistry, Osaka (1986), S. 9 beschrieben) in 45 ml Pyridin unter Eiskühlung und Rühren gegeben. Man ließ die Reaktionstemperatur auf Raumtemperatur kommen. Anschließend wurde das Gemisch 1 weitere Stunde gerührt. Sodann wurde das Pyridin durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde mit einer verdünnten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung vermischt und 2 mal mit Diethylether extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen. Anschließend wurde der Diethylether durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Das erhaltene Rohprodukt wurde durch Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung eines Gemisches aus Essigsäureethylester und Hexan im Volumenverhältnis von 2 : 1 als Elutionsmittel gereinigt. Man erhielt 2,05 g der Titelverbindung in Form eines Öls. NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ ppm: 1,27 (3H, Dub1ett, J = 7 Hz); 3,03 (3H, Singulett); 4,70 (2H, Singulett); 5,11 (1H, Quartett, J = 7 Hz); 5,6 (1H, breit); 7,29 (4H, Singulett); 7,76 (1H, Singu1ett); 7,84 (1H, Singulett)

Beispiel 63

(2R*,3R* )-3-Azido-2-(4-chlorphenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-2-butanol und dessen Oxalat

1,95 g (30 mMol) Natriumazid und 380 mg (7,13 mMol) Ammoniumchlorid wurden zu einer Lösung von 2,05 g (5,94 mMol) (2R*,3R* )-2-(4-Chlorphenyl)-3-(methansulfonyloxy)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-2-butanol (hergestellt gemäß Beispiel 62) in 30 ml Dimethylformamid gegeben. Das Gemisch wurde 2 Stunden bei 100ºC gerührt. Nach dieser Zeitspanne wurde das Gemisch durch Destillation unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde mit Benzol versetzt. Die erhaltene Lösung wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet. Sodann wurde das Lösungsmittel durch Eindampfen unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an Kieselgel unterworfen. Man erhielt 1,52 g der Titelverbindung aus den mit einem Gemisch aus Essigsäureethylester und Hexan im Volumenverhältnis von 3 : 1 eluierten Fraktionen. Durch Umkristallisation aus einer Mischung von Benzo1 und Hexan erhielt man Kristal1e vom F. 103,5-104ºC.
NMR-Spektrum < CDCl&sub3;) 8 ppm: 1,11 (3H, Dublett, J = 7 Hz); 3,68 (1H, Quartett, J = 7 Hz); 4,50 (1H, Dublett J = 14 Hz); 4,71 (1H, Dublett, J = 14 Hz); 5,10 (1H, Singulett); 7,35 (4H, Singu1ett); 7,72 (1H, Singulett); 7,74 (1H, Singulett).
Das Oxalat der Titelverbindung wurde durch Zugabe eines molaren Aquivalents von Oxalsäure zu einer Lösung der Titelverbindung in Essigsäureethylester erhalten. Der F. betrug 153-155ºC.

Beispiel 64

(2R*,3R* )-3-Amino-2-(4-chlorphenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-2-butanol

Eine Lösung von 1,52 g (2R*,3R*)-3-Azido-2-(4-chlorphenyl)-1-(1H- 1,2,4-triazol-1-yl)-2-butanol (hergestellt gemäß Beispiel 63) in 45 ml Ethanol wurde 1 Stunde unter atmosphärischem Wasserstoffdruck in Gegenwart von 430 mg 10 % (Gew./Gew.) Palladium-auf-Aktivkohle gerührt. Nach dieser Zeitspanne wurde das Reaktionsgemisch unter Verwendung der Filtrierhilfe Celite (Warenzeichen) filtriert. Das Filtrat wurde durch Eindampfen unter vermindertem Druck eingeengt. Man erhielt 1,26 g der Titelverbindung in Form eines Öls.
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) 8 ppm: 0,88 (3H, Dublett, J = 7 Hz); 2,8-3,6 (4H, breit); 4,56 (2H, Singulett); 7,26 (4H, Singu1ett); 7,80 (1H, Singulett); 7,94 (1H, Singulett).

Beispiele 65 bis 70

Gemäß einem ähnlichen Verfahren wie in Beispiel 55 wurden unter Verwendung von (2R*,3R*)-3-Amino-2-(2,4-difluorphenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol- 1-yl)-2-butanol (hergestellt gemäß einem ähnlichen Verfahren wie in Beispiel 3) oder von (2R*,3R* )-3-Amino-2-(4-chlorphenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-2-butanol (hergestellt gemäß Beispiel 64) und eines substituierten Benzoylch1orids mit einem oder mehreren verschiedenartigen Substituenten an der Benzoylgruppe oder von 5-Chlor-2-thienylchlorid die in der nachstehenden Tabelle 7 aufgeführten Verbindungen hergestellt. Die Verbindungen werden mit den in der vorstehenden Tabelle 1 aufgeführten Nummern identifiziert. Tabelle 7 Stereochemie

Beispiel 71

(4R*,5R*)-3-(4-Chlorcinnamoyl)-5-(2,4-difluorphenyl)-4-methyl-5-[(1H- 1,2,4-triazol-1-yl)-Methyl]-oxazolidin und dessen Oxalat

202 mg (1,06 mMol) 4-Chlorcinnamoylchlorid wurden zu einer Lösung von 197 mg (0,70 mMol) (4R*,5R*)-5-(2,4-Difluorphenyl)-4-methyl-5-[(1H-1,2,4- triazol-1-yl)-methyl]-oxazolidin (hergestellt gemäß Beispiel 38) in 2 ml Pyridin gegeben. Das Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Nach dieser Zeitspanne wurde das Gemisch mit 0,5 ml Methanol versetzt und anschließend 10 weitere Minuten gerührt. Das Pyridin wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde mit einer verdünnten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung vermischt. Das erhaltene Gemisch wurde sodann mit Essigsäureethylester extrahiert. Das aus dem Extrakt erhaltene Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung eines Gemisches von Essigsäureethylester und Hexan im Volumenverhältnis von 5 : 1 als Elutionsmittel gereinigt. Man erhielt 250 mg der Titelverbindung in Form eines Öls.
IR-Absorptionsspektrum (CHCl&sub3;) nymax cm&supmin;¹: 1645, 1615.
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ ppm: 1,01 (3H, Dublett, J = 7 Hz); 4,55 (2H, Singulett); 4,75 (1H, breit); 5,33 (1H, breites Dublett, J = 5 Hz); 5,56 (1H, Dublett, J = 5 Hz); 6,2-8,1 (11H, Multiplett).
238 mg des Oxalats vom F. 161-165ºC wurden durch Lösen von 250 mg des auf die vorstehend beschriebene Weise erhaltenen freien Amids und 51 mg Oxalsäure in Essigsäureethylester und anschließende Zugabe von Hexan zur Bildung von Kristallen erhalten.

Beispiel 72

(4R*,5R*)-5-(2,4-Difluorphenyl)-4-methyl-5-[(1H-1,2,4-triazol-1-yl)- methyl)-3-[4-(trifluormethyl)-cinnamoyl]-oxazolidin

260 mg (1,11 mMol) 4-(Trifluormethyl)-cinnamoylchlorid wurden bei 0ºC unter Rühren zu einer Lösung von 207 mg (0,74 mMol) (4R*,5R*)-5-(2,4- Difluorphenyl)-4-methyl-5-[(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-methyl]-oxazolidin (hergestellt gemäß Beispiel 38) in 2 ml Pyridin gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 71 behandelt. Das erhaltene Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt. Aus den mit einer Mischung von Essigsäureethylester und Benzol im Volumenverhältnis von 5 : 1 eluierten Fraktionen wurde ein kristallines Produkt erhalten. Dieses Produkt wurde aus einer Mischung von Essigsäureethylester und Hexan umkristallisiert. Man erhielt 206 mg der Titelverbindung vom F. 168-169ºC.
IR-Absorptionsspektrum (CHCl&sub3;) nymax cm&supmin;¹: 1655, 1618.
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ ppm: 1,03 (3H, Dublett, J = 7 Hz); 4,59 (2H, Singulett); 4,8 (1H, breit); 5,34 (1H, breites Dublett, J = 5 Hz); 5,58 (1H, Dublett, J = 5 Hz); 6,3-8,0 (11H, Multiplett).

Beispiel 73

(4R*,5R*)-5-(2,4-Difluorphenyl)-4-methyl-5-[(1H-1,2,4-triazol-1-yl)- methyl]-3-[3-(trifluorinethyl)-cinnuoyl]-oxazolidin

Ein ähnliches Verfahren wie in Beispiel 71 wurde wiederholt, mit der Abänderung, daß 119 mg (0,43 mMol) (4R*,5R* )-5-(2,4-Difluorphenyl)-4-methyl-5-[(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-methyl]-oxazolidin (hergestellt gemäß Beispiel 38) und 150 mg (0,64 mMol) 3-(Trifluormethyl)-cinnamoylchlorid verwendet wurden. Man erhielt 100 mg der Titelverbindung vom F. 160- 162ºC.
IR-Absorptionsspektrum (CHCl&sub3;) nymax cm&supmin;¹: 1655, 1616.
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ ppm: 1,04 (3H, Dublett, J = 7 Hz); 4,61 (2H, Singulett); 4,8 (1H, breit); 5,36 (1H, breites Dublett, J = 5 Hz); 5,60 (1H, Dublett, J = 5 Hz); 6,3-8,0 (11H, Multiplett).

Beispiel 74

(4R*,5R* )-5-(4-Chlorphenyl)-4-methyl-5-[(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-methyl]-oxazolidin

Ein Gemisch aus 592 mg (2,22 mMol) (2R*,3R* )-3-Amino-2-(4-chlorphenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-2-butanol (hergestellt gemäß Beispiel 64) und 81 mg (2,67 mMol) Paraformaldehyd in 50 ml Benzol wurde 2 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Nach dieser Zeitspanne wurde das Reaktionsgemisch zur Entfernung des Benzols destilliert. Man erhielt 650 mg der Titelverbindung in Form eines Öls.

Beispiel 75

(4R*,5R* )-5-(4-Chlorphenyl)-4-methyl-5-[(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-methyl]-3-[4-(trifluormethyl)-cinnamoyl]-oxazolidin

427 mg (1,82 mMol) 4-(Trifluormethyl)-cinnamoylchlorid wurden bei 0ºC unter Rühren zu einer Lösung von 321 mg (1,21 mMol) (4R*,5R* )-5-(4-Chlorphenyl)-4-methyl-5-[(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-methyl]-oxazolidin (hergestellt gemäß Beispiel 74) in 3 ml Pyridin gegeben. Das Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Nach dieser Zeitspanne wurde das Gemisch mit 0,5 ml Methanol versetzt und anschließend 10 Minuten gerührt. Sodann wurde das Reaktionsgemisch zur Entfernung des Pyridins durch Eindampfen unter vermindertem Druck eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde mit einer verdünnten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung vermischt und sodann mit Essigsäureethylester extrahiert. Das aus dem Extrakt erhaltene Rohprodukt wurde der Säulenchromatographie an Kieselgel unterworfen. Aus den mit einer Mischung von Essigsäureethylester und Hexan im Volumenverhältnis von 4 : 1 eluierten Fraktionen erhielt man ein kristallines Produkt. Durch Umkristallisation dieses kristallinen Produkts aus einer Mischung von Essigsäureethylester und Hexan erhielt man 310 mg der Titelverbindung.
IR-Absorptionsspektrum (CHCl&sub3;) nymax cm&supmin;¹: 1651, 1611.
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) 8 ppm: 0 91 (3H, Dublett, J = 6,5 Hz); 4,53 (2H, Singulett); 4,88 (1H, Quartett, J = 6,5 Hz); 5,37 (1H, breites Dublett, J = 5 Hz); 5,57 (1H, Dublett, J = 5 Hz); 6,6-8,0 (12H, Multiplett).

Beispiel 76

(4R*,5R*)-5-(4-Chlorphenyl)-3-[2-fluor-4-(trifluormethyl)-benzoyl)-4- methyl-5-[(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-methyl]-oxazolidin und dessen Oxalat

Ein ähnliches Verfahren wie in Beispiel 71 wurde wiederholt, mit der Abänderung, daß 430 mg (1,61 mMol) (4R*,5R*)-5-(4-Chlorphenyl)-4-methyl- 5-[(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-methyl)-oxazolidin (hergestellt gemäß Beispiel 74) und 547 mg (2,42 mMol) 2-Fluor-4-(trifluormethyl)-benzoylchlorid verwendet wurden. Man erhielt 233 mg der Titelverbindung in Form eines Öls.
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ ppm: 0,76, 1,00 (2 : 3, 3H, Dublett, J = 7 Hz); 4,39 (1H, Multiplett> ; 4,59 (2H, Singulett); 4,8-5,9 (2H, Multiplett); 6,8-7,9 (9H, Multiplett).
237 mg des Oxalats der Titelverbindung vom F. 175-177ºC wurden durch Lösen von 230 mg des auf die vorstehend beschriebene Weise erhaltenen freien Amids und 45 mg Oxalsäure in Essigsäureethylester und durch Zugabe von Hexan unter Bildung von Kristallen hergestellt.

Beispiel 78

(4R*,5R* )-5-(2,4-Difluorphenyl)-3-[2-fluor-4-(trifluormethyl)-benzoyl)-4-methyl-5-[(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-methyl)-oxazolidin und dessen Oxalat

Ein ähnliches Verfahren wie in Beispiel 71 wurde wiederholt, mit der Abänderung, daß 200 mg (0,714 mMol) (4R*,5R* )-5-(2,4-Difluorphenyl)-4-methyl-5-[(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-methyl]-oxazolidin (hergestellt gemäß Beispiel 38) und 242 mg (1,07 mMol) 2-Fluor-4-(trifluormethyl)-benzoylchlorid verwendet wurden. Man erhielt 193 mg der Titelverbindung in Form eines Öls.
IR-Absorptionsspektrum (CHCl&sub3;) nymax cm&supmin;¹: 1650, 1620.
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ ppm: 0,84, 1,10 (2 : 3, 3H, Dublett, J = 7 Hz); 4,3 (1H, Multiplett); 4,61, 1,67 (3 : 2, 2H, Singulett); 4,9-5,9 (2H, Multiplett); 6,6-7,9 (8H, Multiplett).
188 mg des Oxalats der Titelverbindung vom F. 167-168ºC wurden durch Lösen von 193 mg des auf die vorstehend beschriebene Weise erhaltenen freien Amids und 37 mg Oxalsäure in Essigsäureethylester und durch anschließende Zugabe von Hexan zur Bildung von Kristallen hergestellt.

Beispiel 79

(3S*14R*)-4-(2,4-Difluorphenyl)-3-methyl-5-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)- 1,4-pentandiol und (2R*,3S*)-2-(2,4-Difluorphenyl)-3-methyl-1-(1H-1,2,4- triazol-1-yl)-2,4-pentandiol

2,2 m1 (4,4 mMol) einer 2 in Suspension eines Boran-Dimethylsulfid- Komplexes in Tetrahydrofuran wurden unter Rühren und Eiskühlung zu einer Lösung von 200 mg (0,72 mMol) (2R*,3S*)-2-(2,4-Difluorphenyl)-3-(methyl- 1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-4-penten-2-ol (hergestellt auf ähnliche Weise wie in JP-A-60-36468 beschrieben) in 5 ml Tetrahydrofuran gegeben. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt und 15 Minuten bei der gleichen Temperatur und sodann weitere 20 Minuten bei 50ºC gerührt. Nach dieser Zeitspanne wurde das Gemisch erneut mit Eis gekühlt und sodann mit 1 ml einer 15 % (Gew./Vol.) wäßrigen Natriumhydroxidlösung und 1 ml einer 30 % (Gew./Vol.) wäßrigen Wasserstoffperoxidlösung versetzt. Das Gemisch wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur und sodann weitere 2 Stunden bei 50-60ºC gerührt. Nach dieser Zeitspanne wurde das Gemisch mit Essigsäureethylester verdünnt, mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck verblieb ein Öl, das durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Elution mit einem Gradientenlösungsmittelsystem aus Essigsäureethylester und Hexan (von 5 : 1 bis 10 : 1 Volumenteile) gereinigt wurde. Man erhielt 30 ml des (2R*,3S*)-2,4-pentandiol-Isomeren der Titelverbindung in Form eines Öls. Eine NMR-Spektralanalyse dieses Produkts ergab, daß es sich in etwa um ein 1 : 1-Gemisch der beiden Isomeren in bezug auf das Kohlenstoffatom in der 4-Stellung handelte.

Isomeres A

NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ ppm: 0,80 (3H, Dublett von Dubletten, J = 7 & 3,5 Hz); 1,18 (3H, Dublett, J = 6 Hz); 4,90 (2H, Singulett); 5,97 (1H, Singulett); 7,79 (1H, Singulett) ; 8,05 (1H, Singulett).

Isomeres B

NMR-Spektrum u.a. (CDCl&sub3;) δ ppm: 0,76 (3H, Dublett von Dubletten, J = 7 & 1,5 Hz); 1,27 (3H, Dublett, J = 6 Hz); 5,47 (1H, Singulett); 7,70 (1H, Singulett); 7,93 (1H, Singulett).
Eine weitere Elution wurde mit Essigsäureethylester und mit 1 % (Vol./Vol.) Methanol in Essigsäureethylester durchgeführt. Man erhielt 139 mg des (3S*,4R*)-1,4-Pentandiol-Isomeren der Titelverbindung, die aus einer Mischung von Essigsäureethylester und Hexan umkristallisiert wurde. Man erhielt Kristalle vom F. 121-122ºC.
NMR-Spektrum des (3S*,4R*)-1,4-Pentandiol-Isomeren (CDCl&sub3;) δ ppm: 0,78 (3H, Dublett von Dubletten, J = 7 & 1 Hz); 1,6-2,0 (2H, Multiplett); 2,4 (1H, Multiplett); 3,03-4,0 (3H, Multiplett); 4,62 (1H, Dublett, J = 14 Hz); 4,93 (1H, Dublett von Dubletten, J = 14 & 1 Hz); 5,52 (1H, breit); 6,5-7,0 (2H, Multiplett); 7,43 (1H, Triplett von Dubletten, J = 9 & 7 Hz) ; 7,73 (1H, Singulett) ; 7,97 (1H, Singulett).

Beispiel 80

(2R*,3S*)-2-(2,4-Difluorphenyl)-5-(methansulfonyloxy)-3-methyl-1-(1H- 1,2,4-triazol-1-yl)-2-pentanol

25 mg (0,25 mMol) Triethylamin und 25 mg (0,22 mMol) Methansulfonylchlorid wurden unter Rühren bei -15ºC zu einer Lösung von 30 mg (0,1 mMol) (3S*,4R*)-4-(2,4-Difluorphenyl)-3-methyl-5-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)- 1,4-pentandiol (hergestellt gemäß Beispiel 79) in 1 ml Methylenchlorid gegeben. Nach 15 Minuten wurde eine verdünnte wäßrige Natriumbicarbonatlösung zugegeben. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch mit Essigsäureethylester extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Man erhielt 38 mg der Titelverbindung in Form eines Öls.
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ ppm: 0,82 (3H, Dublett von Dubletten, J = 6,5 & 1 Hz); 1,6-2,6 (3H, Multiplett); 3,3 (3H, Singulett); 4,0-4,7 (2H, Multiplett); 4,59 (1H, Dublett, J = 14 Hz); 4,70 (1H, Singulett); 5,00 (1H, Dublett, J = 14 Hz); 6,5-7,0 (2H, Multiplett); 7,2-7,7 (1H, Multiplett); 7,83 (1H, Singulett) ; 8,17 (1H, Singulett).

Beispiel 81

(2R*,3S*)-5-Azido-2-(2,4-difluorphenyl)-3-methyl-1-(1H-1,2,4-triazol- 1-yl)-2-pentanol und dessen Oxalat

33 mg (0,51 mMol) Natriumazid wurden zu einer Lösung von 38 mg (0,101 mMol) (2R*,3S*)-2-(2,4-Difluorphenyl)-5-(methansulfonyloxy)-3-methyl-1- (1H-1,2,4-triazol-1-yl)-2-pentanol (hergestellt gemäß Beispiel 80) in 1 ml Dimethylformamid gegeben. Ansch1ießend wurde das Gemisch 2 Stunden bei 100ºC gerührt. Nach Abkühlen des Gemisches wurde ESsigsäureethylester zugegeben. Sodann wurde das Gemisch mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck verblieb ein Öl, das säulenchromatographisch an Kieselgel unter Elution mit einer Mischung von Essigsäureethylester und Hexan im Volumenverhältnis von 7 : 1 gereinigt wurde. Man erhielt 13 mg der Titelverbindung in Form eines Öls.
IR-Absorptionsspektrum (CHCl&sub3;) nymax cm&supmin;¹: 3420, 2100.
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ ppm: 0,77 (3H, Dublett von Dubletten, J = 6,5 & 0,5 Hz); 1,5-2,5 (3H, Multiplett); 3,2-3,7 (2H, Multiplett); 4,53 (1H, Dublett, J = 14 Hz); 4,85 (1H, Singulett); 4,97 (1H, Dublett von Dubletten, J = 14 & 1 Hz); 6,5-7,0 (2H, Multiplett); 7,2-7,7 (1H, Multiplett); 7,79 (1H, Singulett); 7,87 (1H, Singulett).
13 mg des gemäß dem vorstehenden Verfahren erhaltenen Azidalkohols wurden in Essigsäureethylester gelöst. Die Lösung wurde mit 4 mg Oxalsäure versetzt. Anschließend brachte man das Gemisch durch Zugabe von Hexan zum Kristallisieren. Man erhielt 13 mg des Oxalats vom F. 140- 144ºC.

Beispiel 82

(2R*,35*)-2-(2,4-Difluorphenyl)-4-(methansulfonyloxy)-3-methyl-1-(1H- 1,2,4-triazol-1-yl)-2-pentanol

140 mg (1,22 mMol) Methansulfonylchlorid wurden bei 0ºC zu einer Lösung von 213 mg (0,72 mMol) (2R*,3S*)-2-(2,4-Difluorphenyl)-3-methyl-1- (1H-1,2,4-triazol-1-yl)-2,4-pentandiol (hergestellt gemäß Beispiel 79 - in etwa ein 2 : 1-Gemisch aus den Isomeren in bezug auf das Kohlenstoffatom in der 4-Stellung) in 4 ml Pyridin gegeben. Anschließend wurde das Gemisch 2,5 Stunden gerührt. Nach dieser Zeitspanne wurde das Pyridin unter vermindertem Druck abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde mit einer verdünnten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung vermischt und sodann mit Essigsäureethylester extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Man erhielt 270 mg der Titelverbindung in Form eines Öls, bei dem es sich in etwa um ein 2 1-Gemisch der Isomeren in bezug auf das Kohlenstoffatom in der 4-Stellung handelte.

Hauptprodukt

NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ ppm: 0,76 (3H, Dublett von Dubletten, J = 6,5 & 0,5 Hz); 1,46 (3H, Dublett, J = 6,5 Hz); 2,5 (1H, Multiplett); 3,05 (3H, Singulett); 4,65 (1H, Dublett, J = 14 Hz); 5,05 (1H, Dublett von Dubletten, J = 14 & 1 Hz); 5,35 (1H, Multiplett); 6,5-7,0 (2H, Multiplett); 7,1-7,6 (1H, Multiplett); 7,77 (1H, Singulett); 7,85 (1H, Singulett).

Nebenprodukt

NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ ppm: 0,87 (3H, Dublett von Dubletten, J = 6,5 & 0,5 Hz); 1,57 (3H, Dublett, J = 6,5 Hz); 3.02 (3H, Singulett); 4,71 (1H, Dublett, J = 14 Hz); 5,05 (1H, Dublett von Dubletten, J = 14 & 0,5 Hz); 7,77 (1H, Singulett); 7,89 (1H, Singulett).

Beispiel 83

(2R*,3S*)-4-Azido-2-(2,4-Difluorphenyl)-3-methyl-1-(1H-1,2,4-triazol- 1-yl)-2-pentanol und dessen Oxalat

116 mg (1,79 mMol) Natriumazid wurden zu einer Lösung von 168 mg (0,45 mMol) (2R*,3S* )-2-(2,4-Difluorphenyl)-4-(methansulfonyloxy)-3-methyl-1-(1H-1,2,4-triazol-1-y1)-2-pentanol (hergestellt gemäß Beispiel 82) in 5 ml Dimethylformamid gegeben. Anschließend wurde das Gemisch 3 Stunden bei 100ºC gerührt. Nach dem Abkühlen des Gemisches wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde mit Essigsäureethylester versetzt. Das erhaltene Gemisch wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und sodann getrocknct. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck verblieb ein Öl, das säulenchromatographisch an Kieselgel unter Elution mit einer Mischung von Essigsäureethylester und Hexan im Volumenverhältnis von 2 : 1 gereinigt wurde. Man erhielt 35 mg des Isomeren (1) in Form von Kristallen (F. 99-100ºC nach Waschen mit Hexan). 70 mg des anderen Isomeren (2) wurden aus der anderen Fraktion des Eluats in Form eines Öls nach weiterer Reinigung durch präparative Dünnschichtchomatographie unter Verwendung einer Mischung von Essigsäureethylester und Hexan im Volumenverhältnis von 1 : 1 als Laufmittel erhalten.

Isomeres (1):

IR-Absorptionsspektrum (CHCl&sub3;) nymax cm&supmin;¹: 3420, 2100.
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ ppm: 0,72 (3H, Dublett von Dubletten, J = 7 & 1 Hz); 1,34 (3H, Dublett, J = 6,5 Hz); 2,24 (1H, breites Quintett, J = 7 Hz); 3,98 (1H, Quintett, J = 6,5 Hz); 4,69 (1H, Dublett, J = 14 Hz); 4,97 (1H, Dublett, J = 1,5 Hz); 5,00 (1H, Dublett von Dubletten, J = 14 & 1 Hz); 6,5-7,0 (2H, Multiplett); 7,32 (1H, Triplett von Dubletten, J = 9 & 7 Hz); 7,77 (1H, Singulett); 7,81 (1H, Singulett)

Isomeres (2):

IR-Absorptionsspektrum (CHCl&sub3;) nymax cm&supmin;¹: 3420, 2100.
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ ppm: 0,84 (3H, Dublett von Dubletten, J = 6,5 & 0,5 Hz); 1,37 (3H, Dublett, J = 6,5 Hz); 2,23 (1H, Quartett von Dubletten, J = 6,5 & 2 Hz); 4,13 (1H, Quartett von Dubletten, J = 6,5 & 2 Hz); 4,53 (1H, Dublett, J = 14 Hz); 4,73 (1H, Singulett); 5,00 (1H, Dublett von Dubletten, J = 14 & 1 Hz); 6,5-7,0 (2H, Multiplett); 7,2-7,7 (1H, Multiplett); 7,71 (1H, Singulett); 8,01 (1H, Singulett).
62 mg des gemäß dem vorstehenden Verfahren erhaltenen Isomeren (2) wurden in Essigsäureethylester gelöst. Die Lösung wurde mit 17 mg Oxalsäure versetzt. Anschließend brachte man das Gemisch durch Zugabe von Hexan zur Kristallisation. Man erhielt 46 mg des Oxalats der Titelverbindung vom F. 130ºC.

Beispiel 84

(2R*,3R* )-2-(2,4-Difluorphenyl)-4,5-epoxy-3-methyl-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-2-pentanol

635 mg (3,13 mMol) m-Chlorperbenzoesäure (Reinheit 85 %) wurden bei 0ºC zu einer Lösung von 514 mg (1,84 mMol) (2R*,3R*)-2-(2,4 Difluorphenyl)-3-methyl-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-4-penten-2-ol (hergestellt gemäß einem ähnlichen Verfahren wie in JP-A-60-36468) in 15 ml Methylenchlorid gegeben. 5 Minuten später wurde das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmt und 2 Stunden gerührt. Nach dieser Zeitspanne wurde das Reaktionsgemisch mit Essigsäureethylester verdünnt und anschließend nacheinander mit einer wäßrigen Natriumsulfitlösung, einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen. Nach dem Trocknen der Lösung wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Elution mit einer Mischung von Essigsäureethylester und Hexan im Volumenverhältnis von 2 : 1 gereinigt. Man erhielt 472 mg der Titelverbindung in Form eines Feststoffs. Bei diesem Produkt handelte es sich in etwa um ein 3 : 1-Gemisch der Isomeren in bezug auf das Kohlenstoffatom in der 4-Stellung. Die gemischten Isomeren wurden sodann aus einer Mischung von Essigsäureethylester und Hexan zur Abtrennung des Hauptisomeren vom F. 106-109ºC umkristallisiert.
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ ppm: 1,30 (3H, Dublett, J = 6 Hz); 1,90 (1H, breites Quintett); 2,00 (1H, Dublett von Dubletten, J = 4 & 3 Hz); 2,35 (1H, Triplett, J = 4 Hz); 2,85 (1H, Multiplett), 4,53 (1H, Dublett, J = 14 Hz); 4,89 (1H, Dublett von Dubletten, J = 14 & 1,5 Hz); 4,9 (1H, breit); 6,5-7,0 (2H, Multiplett); 7,3-7,7 (1H, Multiplett); 7,79 (1H, Singulett); 7,91 (1H, Singulett).

Beispiel 85

(2R*,3R*)-2-(2,4-Difluorphenyl)-3-methyl-l-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)- 2,4-pentandiol

53 mg (1,40 mMol) Lithiumaluminiumhydrid wurden unter Rühren und Eiskühlung und unter einer Stickstoffatmosphäre zu einer Lösung von 207 mg (0,70 mMol) (2R*,3R*)-2-(2,4 Difluorphenyl)-4,5-epoxy-3-methyl-1-(1H- 1,2,4-triazol-1-yl)-2-pentanol (hergestellt gemäß Beispiel 84 - in etwa ein 3 : 1-Gemisch der Isomeren in bezug auf das Kohlenstoffatom in der 4- Stellung) in 4 ml Diethylether gegeben. 10 Minuten nach der Zugabe wurde das Gemisch 1 Stunde unter Rückfluß erwärmt. Sodann wurde das Gemisch abgekühlt und langsam mit 1 ml Wasser versetzt. Hierauf wurde das Gemisch 10 Minuten gerührt. Unlösliche Bestandteile wurden unter Verwendung der Filtrierhilfe Celite (Warenzeichen) entfernt. Das Filtrat wurde mit Essigssäureethylester extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels verblieb ein Öl, das durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Elution mit einer Mischung von Essigsäureethylester, Chloroform und Hexan im Volumenverhältnis von 5 : 5 : 1 gereinigt wurde. Man erhielt 160 mg der Titelverbindung. Das Produkt, bei dem es sich in etwa um ein 3 : 1-Gemisch der beiden Isomeren in bezug auf das Kohlenstoffatom in der 4-Stellung handelte, wurde aus einer Mischung von Benzol und Hexan umkristallisiert. Man erhielt das Hauptisomere vom F. 145-146ºC.
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ ppm: 1,05 (3H, Dublett, J = 6,5 Hz); 1,25 (3H, Dublett, J = 6,5 Hz); 2,20 (1H, Quartett von Dubletten, J = 6.5 & 1 Hz); 3,03 (1H, breites Singulett); 3,74 (1H, breites Quartett, J = 6,5 Hz); 4,51 (1H, Dublett, J = 14 Hz); 4,77 (1H, Dublett von Dubletten, J = 14 & 1 Hz); 5,33 (1H, Singulett); 6,5-7,0 (2H, Multiplett); 7,1-7,6 (1H, Multiplett) ; 7,65 (1H, Singulett); 7, 89 (1H, Singulett).

Beispiel 86

(2R*,3R*)-4-Azido-2-(2,4-difluorphenyl)-3-methyl-1-(1H-1,2,4-triazol- 1-yl)-2,4-pentanol

25 mg (0,25 mMol) Triethylamin und 27 mg (0,24 mMol) wurden unter Rühren und Eiskühlung zu einer Lösung von 56 mg (0,19 mMol) (2R*,3R*)-2- (2,4 Difluorphenyl)-3-methyl-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-2,4-pentandiol (hergestellt gemäß Beispiel 85) in 1 ml Methylenchlorid gegeben. Nach 15 Minuten wurde das Reaktionsgemisch mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung versetzt und sodann mit Essigsäureethylester extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. 71 mg des auf diese Weise erhaltenen Öls wurden in 2 ml Dimethylformamid gelöst. Die Lösung wurde mit 49 mg (0,76 mMol) Natriumazid versetzt. Sodann wurde das Gemisch 1 Stunde bei 100ºC gerührt. Nach Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch mit Essigsäureethylester verdünnt und mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck verblieb ein Öl. Dieses Öl wurde durch Säu-1enchromatographie an Kieselgel unter Elution mit einer Mischung von Essigsäureethylester und Hexan im Volumenverhältnis von 2 : 1 eluiert. Man erhielt 2S mg der Titelverbindung in kristalliner Form. Die erhaltenen Kristalle wurden aus einer Mischung von Benzol und Hexan umkristallisiert. Man erhielt Kristalle mit einem doppelten Schmelzpunkt von 82-84ºC und 91-92ºC.
IR-Absorptionsspektrum (CHCl&sub3;) nymax cm&supmin;¹: 3425, 2110.
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ ppm: 1,16 (3H, Dublett, J = 6,5 Hz); 1,20 (3H, Dublett von Dubletten, J = 6,5 & 0,5 Hz); 2,4 (1H, Multiplett); 3,27 (1H, Quartett von Dubletten, J = 6.5 & 3 Hz); 4,49 (1H, Dublett, J = 14 Hz); 4.81 (1H, Dublett von Dubletten, J = 14 & 1 Hz); 4,81 (1H, Dublett, J = 2 Hz); 6,5-7,0 (2H, Multiplett); 7,1-7,6 (1H, Multiplett); 7,74 (2H, bingulett).

Beispiel 87

(2R*,3R* )-3-(2,4-Dichlorphenyl)-3-hydroxy-2-methyl-4-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-butanal und dessen (2S*,3R*)-Isomeres

290 mg (1,32 mMol) Natriummetaperjodat und 1 mg Osmiumtetraoxid wurden einer Lösung von 139 mg (0,45 mMol) eines 1 : 1-Gemisches aus (2R*,3S*)- und (2R*,3R*)-2-(2,4-Dichlorphenyl)-3-methyl-1-(1H-1,2,4-tria zol-1-yl)-4-penten-2-ol (hergestellt gemäß JP-A-60-36468) in 2,8 ml einer Mischung aus Tetrahydrofuran und Wasser im Volumenverhältnis von 5 : 2 gegeben. Anschließend wurde das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach dieser Zeitspanne wurde das Reaktionsgemisch mit Essigsäureethylester verdühnt, mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und getrocknet. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck verblieb ein Öl, das durch Säulenchromatographie an 4 g Kieselgel unter Elution mit einer Mischung von Essigsäureethylester und Hexan im Volumenverhältnis von 4 : 5 gereinigt wurde. Man erhielt 27 mg des (2R*,3R*)-Isomeren der Titelverbindung, 25 mg eines Gemisches des (2R*,3R*)-Isomeren und des (2S*,3R*)-Isomeren der Titelverbindung und 31 mg des (2S*,3R*)-Isomeren der Titelverbindung. Das (2R*,3R*)-Isomere wurde aus Benzol umkristallisiert. Man erhielt Kristalle vom F. 150- 151ºC. Das (2S*,3R*)-Isomere wurde aus einer Mischung von Benzol und Essigsäureethylester umkristallisiert. Man erhielt Kristalle vom F. 155- 157ºC.

(2R*,3R*)-Isomeres

NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ ppm: 0,96 (3H, Dublett, J = 7 Hz); 3,47 (1H, Quartett von Dubletten, J = 7 & 3 Hz); 4,64 (1H, Dublett, J = 14 Hz); 5,30 (1H, breit); 5,42 (1H, Dublett, J = 14 Hz); 7,11 (1H, Dublett von Dubletten, J = 8 & 2 Hz); 7,31 (1H, Dublett, J = 2 Hz); 7,52 (1H, Dublett, J = 8 Hz); 7,77 (1H, Singulett); 7,85 (1H, Singulett); 9,88 (1H, Dublett, J = 3 Hz).

(2S*,3R*)-Isomeres

IR-Absorptionsspektrum (CHCl&sub3;) nymax cm&supmin;¹: 3400, 1715.
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ ppm: 1,40 (3H, Dublett, J = 7 Hz); 3,52 (1H, Quartett von Dubletten, J = 7 & 1,5 Hz); 4,50 (1H, Dublett, J = 14 Hz); 5,42 (1H, Dublett, J = 14 Hz); 5,5 (1H, Singulett); 7,11 (1H, Dublett von Dubletten, J = 8 & 2 Hz); 7,35 (1H, Dublett, J = 2 Hz); 7,54 (1H, Dublett, J = 8 Hz); 7,77 (1H, Singulett); 7,86 (1H, Singulett); 9,39 (1H, Dublett, J = 1.5 Hz).

Beispiel 88

(2S*,3R*)-3-(2,4-Dichlorphenyl)-2-methyl-4-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)- 1,3-butandiol und dessen (2R*,3R*)-Isomeres

15 mg Natriumborhydrid wurden unter Rühren und Eiskühlung zu einer Lösung von 85 mg eines 1 : 1-Gemisches der (2R*,3R*)- und (2S*,3R* )-Isomeren von 3-(2,4-Dichlorphenyl)-3-hydroxy-2-methyl-4-(1H-1,2,4-triazol-1- yl)-butanal (hergestellt gemäß Beispiel 87) in 1,5 ml Methanol gegeben. 10 Minuten nach der Zugabe wurde das Gemisch mit Essigsäureethylester verdünnt und mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen. Sodann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an 3 g Kieselgel unter Elution mit Essigsäureethylester gereinigt. Man erhielt 31 mg des (2R*,3R*)-Isomeren der Titelverbindung. Diese Verbindung wurde aus einer Mischung von Benzol und Hexan umkristallisiert. Man erhielt Kristalle vom F. 120-122ºC. Eine weitere Elution wurde unter Verwendung von 7 % (Vol./Vol.) Methanol in Essigsäureethylester durchgeführt. Man erhielt 33 mg des (2S*,3R*)-Isomeren der Titelverbindung. Diese Verbindung wurde aus einer Mischung von Benzol und Hexan umkristallisiert. Man erhielt Kristalle vom F. 176-177ºC.

(2R*,3R*) -Isomeres

NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ ppm: 1,39 (3H, Dublett, J = 7 Hz); 2,85 (1H, Multiplett); 3,40 (1H, Singulett); 3,45 (1H, Singulett); 4,50 (1H, Dublett, J = 14 Hz); 5,31 (1H, Dublett, J = 14 Hz); 7,05 (1H, Dublett von Dubletten, J = 8 & 2 Hz); 7,25 (1H, Dublett, J = 2 Hz); 7,52 (1H, Dublett, J = 8 Hz); 7,66 (1H, Singulett); 7,91 (1H, Singulett).

(25*,3R*) -Isomeres

IR-Absorptionsspektrum (Nujol) nymax cm&supmin;¹: 3400, 3140.
NMR-Spektrum [CDCl&sub3; + CD&sub3;OD (1 : 1 Volumenteile)] δ ppm: 0,77 (3H, Dublett, J = 7 Hz); 2,9 (1H, Multiplett); 3,6-4,3 (2H, Multiplett); 4,74 (1H, Dublett, J = 14,5 Hz); 5,44 (1H, Dublett, J = 14,5 Hz); 7,04 (1H, Dublett von Dubletten, J = 9 & 2 Hz); 7,30 (1H, Dublett, J = 2 Hz); 7,48 (1H, Dublett, J = 9 Hz); 7,67 (1H, Singulett); 8,07 (2H, Singulett).

Beispiel 89

(2R*,35*)-2-(2,4-Dichlorphenyl)-4-methansulfonyloxy)-3-methyl-1-(1H- 1,2,4-triazol-1-yl)-2-butanol

61 mg (0,61 mMol) Triethylamin und 64 mg (0,56 mMol) Methansulfonylchlorid wurden unter Rühren bei 0ºC zu einer Lösung von 74 mg (0,231 mMol) (2S*,3R*)-3-(2,4-Dichlorphenyl)-2-methyl-4-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)- 1,3-butandiol (hergestellt gemäß Beispiel 88) in 2 ml Methylenchlorid gegeben. Nach 15 Minuten wurde eine verdünnte wäßrige Lösung von Natriumbicarbonat zugegeben. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch mit Essigsäureethylester extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Man erhielt 92 mg der Titelverbindung als Rohprodukt.
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ ppm: 0,70 (3H, Dublett J = 7 Hz); 2,9-3,4 (1H, Multiplett); 3,07 (3H, Singulett); 4,22 (1H, Dublett von Dubletten, J = 10 & 5 Hz); 4,59 (1H, Dublett; J = 14,5 Hz); 4,71 (1H, Dublett von Dubletten, J = 10 & 7 Hz); 5,18 (1H, breit); 5,51 (1H, Dublett, J = 14,5 Hz); 7,04 (1H, Dublett von Dubletten, J = 8 & 2 Hz); 7,27 (1H, Dublett, J = 2 Hz); 7,43 (1H, Dublett, J = 8 Hz); 7,73 (1H, Singulett); 7,81 (1H, Singulett).

Beispiel 90

(2R*,3S*)-4-Azido-2-(2,4-dichlorphenyl)-3-methyl-1-(1H-1,2,4-triazol- 1-yl)-2-butanol

119 mg (1,82 mMol) Natriumazid wurden zu einer Lösung vom 180 mg (0,46 mMol) (2R*,3S* )-2-(2,4-Dichlorphenyl)-4-(methansulfonyloxy)-3-methyl-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-2-butanol (hergestellt gemäß Beispiel 89) in 3 ml Dimethylformamid gegeben. Anschließend wurde das Gemisch 3 Stunden bei 100ºC gerührt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch mit Essigsäureethylester verdünht und mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck verblieb ein Öl, das durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Elution mit einer Mischung von Essigsäureethylester und Hexan im Volumenverhältnis von 2 : 1 gereinigt wurde. Man erhielt 108 mg der Titelverbindung in Form von Kristallen. Dieses Produkt wurde aus einer Mischung von Benzol und Hexan umkristallisiert. Man erhielt Kristalle vom F. 116-117ºC.
IR-Absorptionsspektrum (CHCl&sub3;) nymax cm&supmin;¹: 3430,2100.
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ ppm: 0,71 (3H, Dublett, J = 7 Hz); 2,6-3,2 (1H, Multiplett); 3,2-4,1 (2H, Multiplett); 4,59 (1H, Dublett; J = 14 Hz); 5,00 (1H, Singulett); 5,50 (1H, Dublett, J = 14 Hz); 7,05 (1H, Dublett von Dubletten, J = 8 & 2 Hz); 7,28 (1H, Dublett, J = 2 Hz); 7,43 (1H, Dublett, J = 8 Hz); 7,74 (1H, Singulett); 7,80 (1H, Singulett).

Beispiel 91

(2R*,3S*)-4-Amino-2-(2,4-dichlorphenyl)-3-methyl-1-(1H-1,2,4-triazol- 1-yl)-2-butanol

30 mg von 10 % (Gew./Gew.) Palladium-auf-Aktivkohle wurden zu einer Lösung von 108 mg (2R*,3S*)-4-Azido-2-(2,4-dichlorphenyl)-3-methyl-1-(1H- 1,2,4-triazol-1-y1)-2-butanol (hergestellt gemäß Beispiel 90) in 4 ml Ethanol gegeben. Anschließend wurde das Gemisch 1,5 Stunden unter Umgebungsdruck und unter einer Wasserstoffatmosphäre gerührt. Sodann wurde das Reaktionsgemisch unter Verwendung von Celite-Filtrierhilfe filtriert. Das Filtrat wurde durch Eindampfen unter vermindertem Druck eingeengt. Man erhielt 100 mg der Titelverbindung in Form von Kristallen. Dieses Produkt wurde aus einer Mischung von Essigsäureethylester und Benzol umkristallisiert. Man erhielt Kristalle vom F. 154-156ºC.
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ ppm: 0,76 (3H, Dublett, J = 7 Hz); 2,5-3,5 (3H, Multiplett); 3,80 (3H, breites Singulett); 4,69 (1H, Dublett; J = 14,5 Hz); 5,24 (1H, Dublett, J = 14,5 Hz); 7,07 (1H, Dublett von Dubletten, J = 9 & 2 Hz); 7,31 (1H, Dublett, J = 2 Hz); 7,60 (1H, Dublett, J = 9 Hz) ; 7,68 (1H, Singulett); 8,09 (1H, Singulett).

Beispiel 92

(2R*,3S*)-2-(2,4-Dichlorphenyl)-3-methyl-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-4- [4-(trifluormethyl)-benzoylamino]-2-butanol und dessen Oxalat

37 mg (0,176 mMol) 4-(Trifluormethyl)-benzoylchlorid wurden unter Rühren bei 0ºC zu einer Lösung von 46 mg (0,146 mMol) (2R*,3S*)-4-Amino- 2-(2,4-dichlorphenyl)-3-methyl-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-2-butanol (hergestellt gemäß Beispiel 91) in 1 ml Pyridin gegeben. Nach 30 Minuten wurde eine verdünnte wäßrige Lösung von Natriumbicarbonat zugegeben. Sodann wurde das Gemisch mit Essigsäureethylester extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck verblieb ein Öl, das durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung einer Mischung von Essigsäureethylester und Hexan im Volumenverhältnis von 2 : 1 gereinigt wurde. Man erhielt 53 mg der Titelverbindung in Form eines Öls.
IR-Absorptionsspektrum (CHCl&sub3;) nymax cm&supmin;¹: 3350,1665, 1525.
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ ppm: 0,78 (3H, Dublett, J = 7 Hz); 2,7-3,2 (1H, Multiplett); 3,3-4,4 (2H, Multiplett); 4,69 (1H, Dublett, J = 14 Hz); 5,64 (1H, Dublett; J = 14 Hz); 7,11 (1H, Dublett von Dubletten, J = 8 & 2 Hz); 7,31 (1H, Dublett, J = 2 Hz); 7,53 (1H, Dublett, J = 8 Hz); 7,79 (1H, Singulett); 7,92 (1H, Singulett), 7,6-8,1 (4H, Multiplett).
10 mg Oxalsäure wurden zu einer Lösung der auf die vorstehende Weise erhaltenen Amidverbindung in Essigsäureethylester gegeben. Durch Zugabe von Hexan zu der Lösung wurde ein Niederschlag erhalten. Dieser Niederschlag wurde abfiltriert. Man erhie1t 58 mg des Oxalats der Titelverbindung vom F. 81ºC (Zersetzung).

Beispiel 93

(2R*,35*)-4-(4-Chlorcinnamoylamino)-2-(2,4-dichlorphenyl)-3-methyl-1- (1H-1,2,4-triazol-1-yl)-2-butanol und dessen Oxalat

Man verfuhr im wesentlichen wie in Beispiel 92, verwendete aber 46 mg (0,146 mMol) (2R*,3S*)-4-Amino-2-(2,4-dichlorphenyl)-3-methyl-1-(1H- 1,2,4-triazol-1-yl)-2-butanol und 30 mg (0,161 mMol) 4-Chlorcinnamoylchlorid in Pyridin. Man erhielt 33 mg der Titelverbindung in Form eines Öls. Dieses Öl wurde in Essigsäureethylether gelöst und mit 6 mg Oxalsäure versetzt. Die Kristalle wurden durch Zugabe von Hexan zur Lösung ausgefällt und abfiltriert. Man erhielt 33 mg des Oxalats der Titelverbindung vom F. 190-191ºC.

Beispiel 94

(R)-(2,4-Difluorphenyl)-1-chlorethylketon

55 ml (0,63 Mol) Oxalylchlorid und 12 ml Dimethylformamid wurden zu einer Lösung von 120 g (0,491 Mol) (S)-2-(p-Toluolsulfonyloxy)-propionsäure (J. Kenyon et al., J. Chem. Soc., 1925, S. 399) in 700 ml Methylenchlorid gegeben. Anschließend wurde das Gemisch 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck verblieb ein Öl, das mit 112 g (0,98 Mol) 1,3-Difluorbenzol versetzt wurde. Anschließend wurde das Gemisch mit Eis gekühlt. 196,4 g (1,474 Mol) Aluminiumchlorid wurden unter Rühren und Eiskühlung zugegeben. Nach 1 Stunde wurde das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmt und sodann über Nacht gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch auf Eis gegossen, mit 300 ml konzentrierter wäßriger Salzsäure versetzt und 15 Minuten gerührt. Nach dieser Zeitspanne wurde das Gemisch mit Benzol extrahiert und nacheinander mit Wasser, verdünnter wäßriger Natriumbicarbonatlösung und gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels verblieb ein Öl, das destilliert wurde. Man erhielt 80,6 g (Ausbeute 80 %) der Titelverbindung mit einem Siedepunkt von 60-62ºC bei 1 mmHg (133 Pascal).
Spezifische Drehung: [α]²&sup5;D -27,3º (c = 0,95, CHCl&sub3;)
IR-Absorptionsspektrum (CHCl&sub3;) nymax cm&supmin;¹: 1690,1610.
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ ppm: 1,70 (3H, Dublett, J = 6,5 Hz); 5,15 (1H, Quartett, J = 6,5 Hz); 6,7-7,2 (2H, Multiplett); 7,75-8,25 (1H, Multiplett).

Beispiel 95

(R)-3-Chlor-2-(2,4-difluorphenyl)-1-buten

17,1 g (0,704 Mo1) Magnesium und 10 g (0,082 Mol) Chlormethyltrimethylsilan wurden zu 500 ml Diethylether gegeben. Das Gemisch wurde unter Rückfluß unter einer Stickstoffatmosphäre erwärmt. Eine Suspension einer geringen Menge von Magnesium (das mit Methyljodid aktiviert worden war) in Diethylether wurde sodann zum Start der Reaktion zugesetzt. Anschließend wurde eine Lösung von 76,3 g (0,622 Mol) Chlormethyltrimethylsilan in 800 ml Diethylether innerhalb von 30 Minuten zugetropft. Nach beendeter Zugabe wurde das Gemisch weitere 30 Minuten unter Rückfluß erwärmt und sodann auf -10ºC abgekühlt. Eine Lösung von 72 g (0,352 Mol) (R)- (2,4-Difluorphenyl)-1-chlorethylketon (hergestellt gemäß Beispiel 94) in 720 ml Diethylether wurde innerhalb von 20 Minuten zugetropft. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch 1 Stunde bei 0ºC gerührt. Nach dieser Zeitspanne wurde das Gemisch mit einer gesättigten wäßrigen Ammoniumchloridlösung gewaschen und mit Hexan extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen. Sodann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Es verblieben 105 g eines Öls. Das gesamte Öl wurde in 850 ml Methylenchlorid gelöst und sodann unter Rühren und Eiskühlung mit 28 g (0,200 Mol) eines Bortrifluorid-Diethylether-Komplexes versetzt. Nach 1 Stunde wurde 1 Liter Hexan zugegeben. Anschließend wurde das Gemisch nacheinander mit verdünnter wäßriger Natriumbicarbonatlösung und gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels verblieb ein Öl, das sodann unter vermindertem Druck destilliert wurde. Man erhielt 62 g (Ausbeute 82 %) der Titelverbindung vom F. 80-82ºC bei 11 mmHg (1466 Pascal).
Spezifische Drehung: [α]²&sup5;D +39,7º (c = 1,04, CHCl&sub3;).
IR-Absorptionsspektrum (CHCl&sub3;) nymax cm&supmin;¹: 1610,1595, 1500.
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ ppm: 1,65 (3H, Dublett, J = 6,5 Hz); 4,92 (1H, Quartett, J = 6,5 Hz); 5,25 (1H, Singulett); 5,64 (1H, Singulett); 6,5- 7,1 (2H, Multiplett); 7,1-7,6 (1H, Multiplett).

Beispiel 96

(2R,3R)-3-Chlor-2-(2,4-difluorphenyl)-1,2-butandiol

51,8 g (443 mMol) N-Methylmorpholinoxid, 10 ml (556 mMol) Wasser und 600 mg Osmiumtetraoxid wurden zu einer Lösung von 55,4 g (273 mMol) (R)- 3-Chlor-2-(2,4-difluorphenyl)-1-buten (hergestellt gemäß Beispiel 95) in 550 ml Tetrahydrofuran gegeben. Anschließend ließ man das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur stehen. Nach dieser Zeitspanne wurde das Reaktionsgemisch mit Essigsäureethylester verdünnt und mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck verblieb ein kristalliner Rückstand, der aus einer Mischung von Benzol und Hexan umkristallisiert wurde. Man erhielt 46,8 g der Titelverbindung vom F. 71,5-72,5ºC.
Spezifische Drehung: [α]²&sup5;D +6,3º (c = 1,12, CHCl&sub3;).
IR-Absorptionsspektrum (CHCl&sub3;) nymax cm&supmin;¹: 3550,3400 (breit).
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ ppm: 1,25 (3H, Dublett, J = 6,5 Hz); 2,15 (1H, breit); 3,34 (1H, Singulett); 3,7-4,4 (2H, Multiplett), 4,64 (1H, Quartett, J = 6,5 Hz); 6,6-7,2 (2H, Multiplett); 7,5-8,0 (1H, Multiplett).
Die Mutterlauge wurde durch Eindampfen unter vermindertem Druck eingeengt. Das Kondensat wurde durch Säulenchromatographie unter Elution mit einer Mischung von 20 Vol.-% Essigsäureethylester in Hexan gereinigt. Man erhielt die Titelverbindung und 7,9 g (Ausbeute 12 %) von deren (2S,3R)- Isomeren.
6,5 g (82 % Gesamtausbeute) der Titelverbindung wurden in Form von Kristal1en vom F. 70-72ºC durch Umkristallisation aus einer Mischung von Benzol und Hexan erhalten.
Spezifische Drehung: [α]²&sup5;D +6,1º (c = 1,22, CHCl&sub3;)

Beispiel 97

(2R,3R)-3-Chlor-2-(2,4-difluorphenyl)-1-(methansulfonyloxy)-2-butanol

23 g (227 mMol) Triethylamin wurden unter Rühren und Eiskühlung zu einer Lösung von 44,3 g (187 mMol) (2R,3R)-3-Chlor-(2,4-difluorphenyl)- 1,2-butandiol (hergestellt gemäß Beispiel 96) in 440 ml Methylenchlorid gegeben. Innerhalb von 10 Minuten wurden 25,8 g (225 mMol) Methansulfonylchlorid zugetropft. Nach beendeter Zugabe wurde das Gemisch weitere 30 Minuten bei der gleichen Temperatur gerührt. Sodann wurde das Gemisch mit Eiswasser versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Man erhielt 59 g der Titelverbindung.
IR-Absorptionsspektrum (CHCl&sub3;) nymax cm&supmin;¹: 3560.
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ ppm: 1,26 (3H, Dublett, J = 6,5 Hz); 2,89 (3H, Singulett); 3,17 (1H, Singulett); 4,63 (1H, Quartett, J = 6,5 Hz); 4,78 (2H, Singulett) ; 6,6-7,2 (2H, Multiplett); 7,4-8,13 (1H, Multiplett).

Beispiel 98

(2R,3S)-2-(2,4-Difluorphenyl)-3-methyl-2-[(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-methyl]-oxiran

24 g (550 mMol) Natriumhydrid (in Form einer 55 % (Gew./Gew.) Suspension in Mineralöl) wurden mit trockenem Hexan gewaschen und in 600 ml Dimethylformamid suspendiert. Die Suspension wurde unter Rühren und Eiskühlung langsam mit 40,1 g (580 mM. 01) Triazol versetzt. Nach Aufhören der Entwicklung von Wasserstoffgas wurden 59 g (187 mMol) (2R,3R)-3-Chlor-2- (2,4-difluorphenyl)-1-(methansulfonyloxy)-2-butanol (hergestellt gemäß Beispiel 97) zugesetzt. Anschließend wurde das Gemisch 10 Minuten bei Raumtemperatur geruhrt und sodann 2,5 Stunden auf 60ºC erwärmt. Nach dieser Zeitspanne wurde das Gemisch abgekühlt, mit Wasser versetzt und mit Benzol extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhielt man 38,5 g (Ausbeute 82 %) der Titelverbindung in Form von Kristallen. Die spektroskopischen Daten dieser Verbindung fallen mit denen der gemäß Beispiel 179 hergestellten Verbindung zusammen.

Beispiel 99

(2R,3R)-3-Azido-2-(2,4-difluorphenyl)-1-(1H-1,2,4-triazo1-1-y1)-2-butanol

23,5 g (360 mMol) Natriumazid und 10,6 g (195 mMol) Ammoniumchlorid wurden zu einer Lösung von 30 g (119 mMol) (2R,3S)-2-(2,4-Difluorphenyl)- 3-methyl-2-[(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-methyl]-oxiran (hergestellt gemäß Beispiel 98) in 400 ml Dimethylformamid gegeben. Anschließend wurde das Gemisch 4 Stunden bei 105ºC gerührt. Nach dieser Zeitspanne wurde das Gemisch abgekühlt, mit Benzol verdünnt, nacheinander mit Wasser und mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck verblieben 32,7 g eines kristallinen Rückstands, der aus einer Mischung von Benzol und Hexan umkristallisiert wurde. Man erhielt 25,8 g (Ausbeute 73 %) der Titelverbindung vom F. 139-140ºC.
Spezifische Drehung: [α]²&sup5;D -88º (c = 1,12, CHCl&sub3;)
IR-Absorptionsspektrum (KBr) nymax cm&supmin;¹: 3195 (breit), 2120, 2090.
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ ppm: 1,16 (3H, Dublett, J = 6,5 Hz); 3,78 (1H, Quartett, J = 6,5 Hz); 4,78 (2H, Singulett); 4,95 (1H, Singulett); 6,5-7,0 (2H, Multiplett); 7,2-7,6 (1H, Multiplett); 7,76 (1H, Singulett); 7,82 (1H, Singulett).

Beispiel 100

(2R,3R)-3-Amino-2-(2,4-difluorphenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-2-butanol

1,3 g 10 % (Gew./Gew.) Palladium-auf-Aktivkohle wurden zu einer Lösung von 5,00 g (2R,3R)-3-Azido-2-(2,4-difluorphenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-2-butanol (hergestellt gemäß Beispiel 99) in 100 ml Ethanol gegeben. Anschließend wurde das Gemisch 1 Stunde unter einer Wasserstoffatmosphäre bei Umgebungsdruck gerührt. Nach dieser Zeitspanne wurde das Reaktionsgemisch unter Verwendung von Celite-Filtrierhilfe abfiltriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhielt 4,56 g (Ausbeute 100 %) eines kristallinen Rückstands, der aus Benzol und Hexan umkristallisiert wurde. Man erhielt die Titelverbindung vom F. 154-155ºC.
Spezifische Drehung: [α]²&sup5;D 730 (c = 1,06, CHCl&sub3;)
IR-Absorptionsspektrum (KBr) nymax cm&supmin;¹: 3210, 1620, 1600.
pNMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ ppm: 0,84 (3H, Dublett, J = 6,5 Hz); 1,04-1,91 (2H, breit); 3,61 (1H, Quartett, J = 6,5 Hz); 4,3-5,5 (1H, breit); 4,68 (2H, Singulett); 6,5-7,1 (2H, Multiplett); 7,2-7,84 (1H, Multiplett); 7,81 (1H, Singulett); 8,01 (1H, Singulett).

Beispiel 101

(2R,3R)-2-(2,4-Difluorphenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-3-(4-cyanobenzoylamino)-2-butanol

890 mg (5,37 mMol) 4-Cyanobenzoylchlorid wurden unter Rühren bei 0ºC zu einer Lösung von 1,20 g (4,47 mMol) (2R-3R)-3-Amino-2-(2,4-difluorphenyl)-1-(1H-1-2,4-triazol-1-yl)-2-butanol (hergestellt gemäß Beispiel 100) in 13 ml Pyridin gegeben. Anschließend wurde das Gemisch 1 Stunde bei der gleichen Temperatur gerührt Nach dieser Zeitspanne wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung vermischt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und getrocknet Sodann wurde das Lösungsmittel aus dem getrockneten organischen Extrakt abdestilliert. Das verbliebene Öl wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Elution mit Benzol mit einem Gehalt an Essigsäureethylester in Mengen von 35 bis 40 Vol.% gereinigt. Man erhielt 1,70 g eines kristallinen Produkts. Dieses Produkt wurde aus einer Mischung von Essigsäureethylester und Hexan umkristallisiert. Man erhielt 1,33 g der Titelverbindung vom F. 156- 157ºC.
Spezifische Drehung: [α]²&sup5;D -122º (c = 1,01, CHCl&sub3;)
IR-Absorptionsspektrum (KBr) nymax cm&supmin;¹: 3450, 2230, 1659.
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ ppm: 1,02 (3H, Dublett, J = 6,5 Hz); 4,46 (1H, Dublett, J = 14 Hz); 5,08 (1H, Dublett, J = 14 Hz); 5,40 (1H, Dublett, J = 1,8 Hz); 6,6-7,13 (2H, Multiplett); 7,18-7,6 (2H, Multiplett); 7,78 (2H, Dublett, J = 8 Hz); 7,83 (1H, Singulett); 7,87 (1H, Singulett); 8,02 (2H, Dublett, J = 8 Hz).

Beispiel 102

(2R,3R)-3-Amino-2-(4-chlorphenyl)-1-(1H-1-2,4-triazol-1-yl)-2-butanol

(a) (2R-35)-2-(4-Chlorphenyl)-3-methyl-2-[(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-methyl]-oxiran

Gemäß einem ähnlichen Verfahren wie in Beispiel 98 wurde die Titelverbindung in Form eines Öls hergestellt
Spezifische Drehung: [α]²&sup5;D -7,1º (c = 1,16, CHCl&sub3;)
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ ppm: 1,60 (3H, Dublett, J = 5,5 Hz); 3,11 (1H, Quartett, J = 5,5 Hz); 4,39 (1H, Dublett, J = 15 Hz); 4,82 (1H, Dublett; J = 15 Hz); 6,95-7,35 (4H, Multiplett); 7,86 (1H, Singulett); 7,95 (1H, Singulett).

(b) (2R-3R)-3-Azido-2-(4-Chlorphenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-2-butanol

Gemäß einem ähnlichen Verfahren wie in Beispiel 99 wurde die Titelverbindung in Form von Kristallen vom F. 121-122,5ºC hergestellt.
Spezifische Drehung: [α]²&sup5;D 71,3º (c = 0,80, CHCl&sub3;)
IR-Absorptionsspektrum (KBr) nymax cm&supmin;¹: 3200 (breit), 2120, 2080.

(c) (2R-3R)-3-Amino-2-(4-chlorphenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-2-butanol

Gemäß einem ähnlichen Verfahren wie in Beispiel 64 wurde die Titelverbindung hergestellt. Ihr NMR-Spektrum fiel mit dem der gemäß Beispiel 64 hergestellten Verbindung zusammen.

Beispiel 103

(2R,3R)-2-(4-Chlorphenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-3-[(4-trifluormethyl)-benzoylamino]-2-butanol

Gemäß einem ähnlichen Verfahren wie in Beispiel 101 wurde die Titelverbindung in Form von Kristallen vom F. 200-201ºC hergestellt.
Spezifische Drehung: [α]²&sup5;D -139º (c = 0,49, CHCl&sub3;)
IR-Absorptionsspektrum (KBr) nymax cm&supmin;¹: 3370,1647, 1528.
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ ppm: 1,04 (3H, Dublett, J = 6,5 Hz); 4,47 (1H, Dublett, J = 14 Hz); 4,72 (1H, Dublett, J = 14 Hz); 4,6 (1H, Multiplett); 5,30 (1H, breites Singulett); 6,86 (1H, breites Dublett, J = 9 Hz); 7,30 (4H, Singulett); 7,69 (1H, Singulett); 7,85 (1H, Singulett); 7,75 (2H, breites Dublett); 8,02 (2H, breites Dublett).

Beispiel 104

(2R,3R)-2-(4-Chlorphenyl)-3-[2-fluor-4-(trifluormethyl)-benzoylamino]-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-2-butanol und dessen Hydrochlorid

Gemäß einem ähnlichen Verfahren wie in Beispiel 101 wurde die Titelverbindurig in Form eines Öls hergestellt.
IR-Absorptionsspektrum (CHCl&sub3;) nymax cm&supmin;¹: 3440, 1660.
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ ppm: 1,03 (3H, Dublett, J = 6,5 Hz); 4,5-5,5 (4H, Multiplett); 7,30 (4H, Singulett); 7,0-7,8 (3H, Multiplett); 7,69 (1H, Singulett); 7,84 (1H, Singulett); 8,25 (1H, breites Triplett, J = 8 Hz).
Spezifische Drehung: [α]²&sup5;D -107º (c = 0,54, CHCl&sub3;)
1,30 g der Titelverbindung wurden in Essigsäureethylester gelöst. Anschließend wurde durch Zugabe von 0,7 ml 4 n Chlorwasserstoff in Dioxan eine Kristallisation erreicht. Man erhielt 1,16 g des Hydrochlorids vom F. 157-160ºC.
Spezifische Drehung: [α]²&sup5;D -79º (c = 0,62, CH&sub3;OH)

Beispiele 105 bis 132

Ferner wurden im wesentlichen gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren die in der nachstehenden Tabelle 8 aufgeführten Verbindungen hergestellt. Die Beispielnummern in der letzten Spalte der Tabelle 8 geben die Nummern der vorhergehenden Beispiele an, deren Verfahrensweise zur Herstellung der einzelnen Verbindungen möglichst genau eingehalten wurde. Sofern in der nachstehenden Tabelle für ein Öl eine Charakterisierung durch dessen Rf-Wert angegeben ist, wurde dieser durch Dünnschichtchromatographie unter Verwendung einer Merck-Kieselgelplatte, Artikel Nr. 5717, unter Verwendung des in der Tabelle angegebenen Laufmittels erhalten. Tabelle 8 Stereochemie Schmelzpunkt oder andere Eigenschaft hergest. gemäß Bsp. (als Oxalat) Essigsäureethylester Methanol, 2 : 1 Volumenteile amorph amorph

Beispiel 133

(2R*,3R*)-2-(2,4-Difluorphenyl)-3-[2-(hydroxymethyl)-benzoylamino]-1- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) -2-butanol

130 mg (2,99 nMol) Natriumhydrid (in Form einer 55 % (Gew./Gew.) Suspension in Mineralöl) wurden mit Hexan gewaschen und in 8 ml Dimethylsulfoxid suspendiert. 400 mg (1,49 mMol) (2R*,3R*)-3-Amino-2-(2,4- difluorphenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-2-butanol (hergestellt gemäß einem ähnlichen Verfahren wie in Beispiel 3) wurden sodann unter Eiskühlung zu der Suspension gegeben. Anschließend wurde das Gemisch 15 Minuten gerührt. Nach dieser Zeitspanne wurden 600 mg (4,48 mMol) Phthalid zugesetzt. Sodann wurde das Reaktionsgemisch 1 Stunde bei 60ºC gerührt. Nach dieser Zeitspanne wurde das Reaktionsgemisch gekühlt, mit Wasser vermischt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck verblieb ein kristalliner Rückstand. Dieser Rückstand wurde aus Essigsäureethylester umkristallisiert. Man erhielt 270 mg der Titelverbindung vom F. 204-205ºC.
IR-Absorptionsspektrum (KBr) nymax cm&supmin;¹: 3450,3300, 1655, 1620.
NMR-Spektrum (CD&sub3;OD) δ ppm: 1,06 (3H, Dublett, J = 6,5 Hz); 4,4-5,3 (5H, Multiplett) ; 6,6-7,8 (8H, Multiplett); 8,1 (1H, breit).

Beispiel 134

(2R*,3R*)-2-(2,4-Difluorphenyl)-3-[2-(acetoxymethyl)-benzoylamino]-1- (1H-1,2,4-triazol-1-yl)-2-butanol

0,5 ml Pyridin, 11 mg (0,11 mMol) Triethylamin und 12 mg (0,11 mMol) Essigsäureanhydrid und 1 mg 4-(Dimethylamino)-pyridin wurden unter Rühren und bei Raumtemperatur zu einer Suspension von (2R*,3R*)-3-[2- (Hydroxymethyl)-benzoylamino]-2-(2,4-difluorphenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol- 1-yl)-2-butanol (hergestellt gemäß Beispiel 133) in 1 ml Methylenchlorid gegeben. Anschließend wurde das Gemisch 30 Minuten gerührt. Nach dieser Zeitspanne wurde das Reaktionsgemisch mit Essigsäureethylester verdünht und mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen. Sodann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der verbliebene kristalline Rückstand wurde aus einer Mischung von Essigsäureethylester und Hexan umkristallisiert. Man erhielt 25 mg der Titelverbindung vom F. 162-163ºC.
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ ppm: 1,04 (3H, Dublett, J = 6,5 Hz); 2,07 (3H, Singulett); 4,56 (1H, Dublett, J = 14,5 Hz); 5,11 (1H, Dublett, J = 14,5H); 5,34 (2H, Singulett); 4,7-5,5 (2H, Multiplett); 6,5-7,7 (8H, Multiplett); 7,78 (1H, Singulett); 7,84 (1H, Singulett).

Beispiel 135

(2R*,3R*)-2-(2,4-Difluorphenyl)-3-(4-chlorphthalimido)-1-(1H-1,2,4- triazol-1-yl)-2-butanol und dessen Nitrat

Eine Lösung von 150 mg (0,56 mMol) (2R*,3R* )-3-Amino-2-(2,4-difluorphenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-2-butanol (hergestellt auf ähnliche Weise wie in Beispiel 3), 124 mg (0,68 mMol) 4-Chlorphthalsäureanhydrid und 5 mg (0,05 mMol) Triethylamin in 4 ml Toluol wurde 4 Stunden unter Rückfluß erwärmt, wobei das in situ gebildete Wasser durch ein Dean- Stark-Rohr, das mit Molekularsieb 4A gepackt war, entfernt wurde. Nach dieser Zeitspanne wurde das Reaktionsgemisch mit Essigsäureethylester und mit einer verdünnten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung vermischt. Die organische Phase wurde getrocknet. Der nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck verbliebene Rückstand wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie (Kieselgel, Laufmittel Essigsäureethylester) gereinigt. Man erhielt 238 mg der Titelverbindung in Form eines farblosen Schaums.
IR-Absorptionsspektrum (CHCl&sub3;) nymax cm&supmin;¹: 3380,1770, 1705, 1615, 1500, 1350, 1270, 1130, 1040, 960, 850.
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ ppm: 1,35 (3H, Dublett, J = 7 Hz); 4,40 (1H, Dublett, J = 15 Hz); 4,90 (1H, Dublett, J = 15 Hz); 5,16 (1H, Quartett, J = 7 Hz); 5,3 (1H, breit); 6,6-7,1 (2H, Multiplett); 7,54 (1H, Singulett); 8,13 (1H, Singulett); 7,4-8,1 (4H, Multiplett).
127 mg der auf die vorstehende Weise erhaltenen Verbindung wurden in Diethylether gelöst. Anschließend wurden etwa 20 mg rauchende Salpetersäure zugegeben. Man erhielt 108 mg des Nitrats der Titelverbindung vom F. 143-150ºC.

Beispiel 136

(2R*,3R*)-2-(2,4-Difluorphenyl)-3-(1-oxo-2,3-dihydro-2-isoindolyl)-1- (1H-1,2,4-triazol-1-yl)-2-butanol

182 mg (0,70 mMol) Tripheny1phosphin und 121 mg (0,70 mMol) Diethylazodicarboxylat wurden unter Eiskühlung und unter Rühren zu einer Losung von 140 mg (0,35 mMol) (2R*,3R*)-3-[2-(Hydroxymethyl)-benzoylamino]-2- (2,4-difluorphenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-2-butanol (hergestellt gemäß Beispiel 133) in 3 ml Tetrahydrofuran gegeben. Das Gemisch wurde anschließend 10 Minuten gerührt. Nach dieser Zeitspanne wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser versetzt und sodann mit Essigsäureethylester extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck verblieb ein Öl, das der Säulenchromatographie an Kieselgel unter Elution mit einer Mischung von Benzol und Essigsäureethylester im Volumenverhältnis von 3 : 1 unterworfen wurde. Man erhielt etwa 200 mg eines Rohprodukts. Dieses Produkt wurde 2 mal der präparativen Dünnschichtchromatographie (Kieselgel, Elution mit einer Mischung von Chloroform, Essigsäureethylester und Ethanol im Volumenverhältnis von 10 : 10 : 1) unterworfen. Man erhielt rohe Kristalle, die aus einer Mischung von Essigsäureethylester und Hexan umkristallisiert wurden. Man erhielt 62 mg der Titelverbindung vom F. 171-173ºC.
IR-Absorptionsspektrum (CHCl&sub3;) nymax cm&supmin;¹: 3400,1673.
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ ppm: 1,18 (3H, Dublett, J = 6,5 Hz); 4,27 (1H, Dublett, J = 14,5); 4,56 (1H, Dublett, J = 18 Hz); 4,99 (1H, Dublett, J = 18 Hz); 5,04 (1H, Quartett, J = 6,5 Hz); 5,17 (1H, Dublett von Dubletten, J = 14,5 & 0,5 Hz); 5,7 (1H, breit); 6,6-7,0 (2H, Multiplett); 7,2-8,0 (5H, Multiplett); 7,68 (1H, Singulett); 7,90 (1H, Singulett).

Beispiele 137 bis 170

Ferner wurden im wesentlichen gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren die in der nachstehenden Tabelle 9 aufgeführten Verbindungen hergestellt. Die Beispielnummern in der letzten Spalte der Tabelle 9 geben die Nummern der vorhergehenden Beispiele an, deren Verfahrensweise zur Herstellung der einzelnen Verbindungen möglichst genau eingehalten wurde. Sofern in der nachstehenden Tabelle für ein Öl eine Charakterisierung durch dessen Rf-Wert angegeben ist, wurde dieser durch Dünnschichtchromatographie unter Verwendung einer Merck-Kieselgelplatte, Artikel Nr. 5717, unter Verwendung des in der Tabelle angegebenen Laufmittels erhalten. Tabelle 9 Stereochemie Schmelzpunkt oder andere Eigenschaft hergest. gemäß Bsp. (als Oxalat) Essigsäureethylester:Hexan = 1:1 Volumenteile (als Hydrochlorid) (unter Zers.)

Beispiel 171

(S)-(2,4-Difluorphenyl)-1-hydroxyethylketon

16,9 ml (0,197 Mol) Oxalylchlorid und 1,0 ml Dimethylformamid wurden zu einer Lösung von 20 g (0,15 Mol) (S)-2-Acetoxypropionsäure [S. G. Cohen et al;., J. Am. Chem. Soc., Bd. 85 (1963), S. 1685] in 100 ml Methylenchlorid gegeben. Anschließend wurde das Gemisch 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach dieser Zeitspanne wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Das verbliebene Öl wurde mit 25,9 g (0,227 Mol) m-Difluorbenzol versetzt. Sodann wurden 50,5 g (0,379 Mol) Aluminiumchlorid unter Rühren und Eiskühlung zugesetzt. Anschließend wurde das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmt und über Nacht gerührt. Sodann wurde das Reaktionsgemisch mit 60 ml Methylenchlorid versetzt und anschließend langsam in Eiswasser gegeben und mit 400 ml Essigsäureethylester verdünnt. Die organische Phase wurde abgetrennt und nacheinander mit Wasser, verdünnter wäßriger Natriumbicarbonatlösung und gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels verblieben 36 g eines Öls, das in 180 ml Methanol gelöst wurde. Das vorstehende Gemisch wurde mit einem Gemisch aus 18 ml Wasser und 15 ml konzentrierter Schwefelsäure unter Rühren und Eiskühlung versetzt. Sodann wurde das gesamte Gemisch auf Raumtemperatur erwärmt und über Nacht gerührt. Nach dieser Zeitspanne wurde das Reaktionsgemisch durch Eindampfen unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit 400 ml Essigsäureethylester versetzt. Das Gemisch wurde nacheinander mit Wasser, verdünnter wäßriger Natriumbicarbonatlösung und gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen. Sodann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Das verbliebene Öl wurde unter Vakuum destilliert. Man erhielt 18,65 g (Ausbeute 66,8 %) der Titelverbindung vom Siedepunkt 65-67ºC bei 3 mmHg (400 Pascal).
Spezifische Drehung: [α]²&sup5;D -67,1º (c = 1,17, CHCl&sub3;)
IR-Absorptionsspektrum (CHCl&sub3;) nymax cm&supmin;¹: 3500,1680.
NMR-Spektrum (CDCl&sub3; + D&sub2;O) δ ppm: 1,42 (3H, Dublett von Dubletten, J = 6,5 & 2 Hz); 5,0 (1H, Quartett von Dubletten, J = 6,5 & 2 Hz); 6,7-7,3 (2H, Multiplett); 7,8-8,2 (1H, Multiplett).

Beispiel 172

(S)-(2,4-Difluorphenyl)-1-(p-toluolsulfonyloxy)-ethylketon

10,24 g (53,7 mMol) p-Toluolsulfonylchlorid wurden unter Rühren bei -10ºC zu einer Lösung von 5,00 g (26,9 mMol) (S)-(2,4-Difluorphenyl)-1- hydroxyethylketon (hergestellt gemäß Beispiel 171) in 25 ml Pyridin gegeben. Anschließend wurde das Gemisch 6 Stunden bei der gleichen Temperatur gerührt. Nach dieser Zeitspanne wurde das Reaktionsgemisch auf -20ºC abgekühlt und mit einer verdünnten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und 100 ml Essigsäureethylester vermischt. Die organische Phase wurde abgetrennt und nacheinander mit einer verdünnten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck verblieb ein kristalliner Rückstand, der aus einer Mischung von Aceton und Cyclohexan umkristallisiert wurde. Man erhielt 5,49 g (Ausbeute 60 %) der Titelverbindung vom F. 88-90ºC.
Spezifische Drehung: [α]²&sup5;D -19,3º (c = 0,92, CHCl&sub3;)
IR-Absorptionsspektrum (CHCl&sub3;) nymax cm&supmin;¹: 1695.
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ ppm: 1,53 (3H, Dublett von Dubletten, J = 7 & 2 Hz); 2,42 (3H, Singulett); 5,67 (1H, Quartett, J = 7 Hz); 6,7-7,1 (2H, Multiplett); 7,27 (2H, Dublett, J = 9 Hz); 7,78 (2H, Dublett, J = 9 Hz); 7,6-8,1 (1H, Multiplett).

Beispiel 173

(R)-(2,4-Difluorphenyl)-1-hydroxyethylketon

Eine Lösung von 352 mg (14,7 mMol) Lithiumhydroxid in 20 ml Wasser wurde tropfenweise unter Rühren bei -15ºC innerhalb von 2 Stunden zu einer Lösung von 5,00 g (14,7 mMol) (S)-(2,4-Difluorphenyl)-1-(p-toluolsulfonyloxy)-ethylketon (hergestellt gemäß Beispiel 172) in 50 ml Dimethylformamid gegeben. Nach beendeter Zugabe wurde das Gemisch 1 Stunde bei der gleichen Temperatur gerührt und sodann mit 20 ml einer 5 % (Gew./Vol.) wäßrigen Ammoniumchloridlösung versetzt. Das Gemisch wurde sodann mit 100 ml Essigsäureethylester extrahiert. Der Extrakt wurde nacheinander mit einer verdünnten wäßrigen Ammoniumchlorid1ösung und einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck verblieb ein Öl, das durch Säulenchromatographie an 75 g Kieselgel unter Elution mit einer Mischung von Benzol und Essigsäureethylester im Volumenverhältnis von 20 : 1 gereinigt wurde. Man erhielt 2,00 g (Ausbeute 73,2 %) der Titelverbindung in Form eines Öls.
Spezifische Drehung: [α]²&sup5;D +64,2º (c = 0,74, CHCl&sub3;)
Das IR-Spektrum und das NMR-Spektrum dieser Verbindung fielen mit den entsprechenden Spektren der in Beispiel 171 hergestellten Verbindung zusammen.

Beispiel 174

(R)-(2,4-Difluorphenyl)-1-(2-tetrahydropyranyloxy)-ethylketon

1,17 g (13,9 mMol) 2,3-Dihydropyran und 135 mg (0,54 mMol) Pyridinium-p-toluolsulfonat wurden unter Rühren und Eiskühlung zu einer Lösung von 2,00 g (10,7 mMol) (R)-(2,4-Difluorphenyl)-1-hydroxyethylketon (hergestellt gemäß Beispiel 173) in 20 ml Methylenchlorid gegeben. Das Gemisch wurde sodann auf Raumtemperatur erwärmt und über Nacht stehengelassen. Nach dieser Zeitspanne wurde das Gemisch mit 50 ml Essigsäureethylester verdünnt und mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck verblieb ein Öl, das durch Säulenchromatographie an 100 ml Kieselgel unter Elution mit einer Mischung von Benzol und Hexan im Volumenverhältnis von 5 : 1 gereinigt wurde. Man erhielt 2,54 g (Ausbeute 87,5 %) der Titelverbindung in Form eines Öls.
Spezifische Drehung: [α]²&sup5;D +51,1º (c = 1,35, CHCl&sub3;)
IR-Absorptionsspektrum (CHCl&sub3;) nymax cm&supmin;¹: 1695.
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ ppm: 1,42 (1,5H, Dublett von Dubletten, J = 6,5 & 3 Hz); 1,45 (1,5H, Dublett von Dubletten, J = 6,5 & 1,5 Hz); 1,3- 2,0 (6H); 3,1-4,1 (2H, Multiplett); 3,6-3,8 (1H, Multiplett); 4,86 (0-5H, Quartett von Dubletten, J = 6,5 & 2 Hz); 5,10 (0,5H, Quartett von Dubletten, J = 6,5 & 2 Hz); 6,7-7,2 (2H, Multiplett); 7,7-8,2 (1H, Multiplett).

Beispiel 175

(2S,3R)-2-(2,4-Difluorphenyl)-1-(dimethylisopropoxysilyl)-3-(2-tetrahydropyranyloxy)-2-butanol

0,50 g (20,6 mMol) Magnesium und 3,03 g (18,2 mMol) Chlormethyldimethylisopropoxysi1an wurden zu 60 ml Diethylether gegeben. Anschließend wurde das Gemisch unter einer Stickstoffatmosphäre unter Rückfluß erwärmt. Eine Suspension einer geringen Menge an Magnesium (das mit Methyljodid aktiviert worden war) in Diethylether wurde zum Start der Reaktion zugesetzt. Nach 3-stündigem Erwärmen des Reaktionsgemisches unter Rückfluß wurde es auf 0ºC abgekühlt. Eine Lösung von 2,62 g (9,7 mMol) (R)- (2,4-Difluorphenyl)-1-(2-tetrahydropyranyloxy)-ethylketon (hergestellt gemäß Beispiel 174) in 15 ml Tetrahydrofuran wurde innerhalb von 10 Minuten unter Rühren bei 0ºC in das Reaktionsgemisch getropft. Sodann wurde das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmt, 15 Minuten gerührt und erneut auf 0ºC gekühlt. Eine gesättigte wäßrige Ammoniumchloridlösung wurde zu dem Gemisch gegeben, das sodann mit Essigsäureethylester extrahiert wurde. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels erhielt man 4,02 g der Titelverbindung in Form eines Öls.
IR-Absorptionsspektrum (CHCl&sub3;) nymax cm&supmin;¹: 3425.

Beispiel 176

(2R,3R)-2-(2,4-Difluorphenyl)-3-(2-tetrahydropyranyloxy)-1,2-butan- diol

0,7 g (8,33 mMol) Natriumbicarbonat und 7 ml einer 35 % (Vol./Vol.) wäßrigen Wasserstof fperoxidlösung wurden zu einer Lösung von 4,54 g (11,28 mMol) (2S-3R)-2-(2-4-Difluorphenyl)-1-(dimethylisopropoxysilyl)-3- (2-tetrahydropyranyloxy)-2-butanol (hergestellt gemäß Beispiel 175) in 50 ml einer Mischung von Tetrahydrofuran und Methanol im Volumenverhältnis von 1 : 1 gegeben. Anschließend wurde das Gemisch 1,5 Stunden bei 70ºC gerührt. Sodann wurde das Reaktionsgemisch abgekühlt, mit 100 ml Essigsäureethylester versetzt und mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhielt man 4,5 g der Titelverbindung.
IR-Absorptionsspektrum (CHCl&sub3;) nymax cm&supmin;¹: 3550.
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ ppm: 0,92 (1,5H, Dublett, J = 6,5 Hz); 1,03 (1,5H, Dublett, J = 6,5 Hz); 1,3-2,0 (6H, Multiplett); 3,2-4,8 (8H, Multiplett); 6,5-7,1 (2H, Multiplett); 7,78 (1H, Triplett von Dubletten, J = 9 & 7 Hz).

Beispiel 177

(2R,3R)-2-(2,4-Difluorphenyl)-1,2,3-butantriol

120 mg (0,63 mMol) p-Toluolsulfonsäure wurden zu einer Lösung von 2,85 g (9,43 mMol) (2R-3R)-2-(2,4-Difluorphenyl)-3-(2-tetrahydropyranyloxy)-1,2-butandiol (hergestellt gemäß Beispiel 176) in 40 ml Methanol gegeben. Anschließend wurde das Gemisch 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nach dieser Zeitspanne wurden 0,097 ml (0,70 mMol) Triethylamin zugetropft. Der Rührvorgang wurde 5 Minuten fortgesetzt. Sodann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Man erhielt ein kristallines Produkt, das aus einer Mischung von Aceton und Cyclohexan umkristallisiert wurde. Man erhielt 1,58 g (Ausbeute 77 %) der Titelverbindung vom F. 81-82ºC.
Spezifische Drehung: [α]²&sup5;D +11,4º (c = 1,11, CHCl&sub3;)
IR-Absorptionsspektrum (KBr) nymax cm&supmin;¹: 3430 (breit), 3370 (breit).
NMR-Spektrum (CD&sub3;COCD&sub3;) δ ppm: 0,87 (3H, Dublett, J = 6,5 H2); 3,5- 4,7 (6H, Multiplett); 6,7-7,2 (2H, Singulett); 7,81 (1H, Triplett von Dubletten, j = 9 & 7 Hz).

Beispiel 178

(2R,3R)-2-(2,4-Difluorphenyl)-1,3-bis-(methansulfonyloxy)-2-butanol

1,51 ml (19,5 mMol) Methansulfonylchlorid wurden unter Rühren bei 0ºC zu einer Lösung von 1,54 g (7,06 mMol) (2R,3R)-2-(2,4-Difluorphenyl)- 1,2,3-butantriol (hergestellt gemäß Beispiel 177) in 6 ml Pyridin gegeben. Anschließend wurde das Gemisch 30 Minuten bei der gleichen Temperatur gerührt. Nach dieser Zeitspanne wurde das Pyridin unter vermindertem Druck abdestilliert. Das verbliebene Öl wurde mit 50 ml Essigsäureethylester verdünnt und nacheinander mit einer verdünnten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Man erhielt 2,64 g (Ausbeute 96 %) der Titelverbindung in Form eines Öls.
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ ppm: 1,23 (3H, Dublett, J = 6,5 Hz); 2,95 (3H, Singulett); 3,10 (3H, Singulett); 3,82 (1H, Singulett); 4,70 (2H, Singulett); 5,32 (1H, Quartett, J = 6,5 Hz); 6,7-7,2 (2H, Multiplett); 7,6-8,0 (1H, Multiplett).

Beispiel 179

(2R,3S)-2-(2,4-Difluorphenyl)-3-sethyl-2-[(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-methyl]-oxiran

1,08 g (24,7 mMol) Natriumhydrid (in Form einer 55 % (Gew./Gew.) Suspension in Mineralöl) wurden mit trockenem Hexan gewaschen und in 30 ml Dimethylformamid suspendiert. 1,95 g (28,2 mMol) Triazol wurden langsam unter Rühren bei 0ºC zu der Suspension gegeben. Nach Beendigung der Entwicklung von Wasserstoffgas wurde eine Lösung von 2,62 g (7,05 mMol) (2R,3R)-2-(2,4-Difluorphenyl)-1,3-bis-(methansulfonyloxy)-2-butanol (hergestellt gemäß Beispiel 178) in 5 ml Dimethylformamid zugegeben. Das Gemisch wurde sodann 2 Stunden bei 65-70ºC gerührt und anschließend abgekühlt. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser versetzt und sodann 2 mal mit jeweils 50 ml Benzol extrahiert. Die organische Phase wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck verblieb ein Öl. Dieses Öl wurde durch Säulenchromatographie an 30 g Kieselgel unter Elution mit einer Mischung von Benzol und Hexan im Volumenverhä1tnis von 2 : 1 gereinigt. Die erhaltenen Kristalle wurden aus einer Mischung von Benzol und Hexan umkristallisiert. Man erhielt 1,40 g (Ausbeute 79 %) der Titelverbindung vom F. 88-89,5ºC.
Spezifische Drehung: [α]²&sup5;D -7,55º (c = 1,06, CHCl&sub3;)
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ ppm: 1,64 (3H, Dublett, J = 5,5 Hz); 3,16 (1H, Quartett, J = 5,5 Hz); 4,40 (1H, Dublett, J = 15 Hz); 4,88 (1H, Dublett; J = 15 Hz); 6,5-7,2 (3H, Multiplett); 7,79 (1H, Singulett); 7,98 (1H, Singulett).

Beispiel 180

(3S,4R)-3-(2,4-Difluorphenyl)-4-(2-tetrahydropyranyloxy)-1-penten-3- ol

95 mg (3,91 mMol) Magnesium und 0,44 ml (6,22 mMol) Vinylbromid wurden zu 6 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gegeben. Das Gemisch wurde 5 Minuten bei 45-50ºC unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Nach Reaktionsbeginn wurde das Gemisch auf Raumtemperatur gekühlt und sodann weitere 20 Minuten gerührt. Nach dieser Zeitspanne wurde das Reaktionsgemisch mit Trockeneis in Aceton gekühlt. Eine Lösung von 420 mg (1,55 mMol) (R)- (2,4-Difluorphenyl)-1-(2-tetrahydropyranyloxy)-ethylketon (hergestellt gemäß Beispiel 174) in 4 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurde sodann tropfenweise innerhalb von 10 Minuten unter Rühren zum Reaktionsgemisch gegeben. Nach beendeter Zugabe wurde das Reaktionsgemisch auf -30ºC erwärmt und sodann weitere 20 Minuten gerührt. Nach dieser Zeitspanne wurde eine gesättigte wäßrige Ammoniumchloridlösung zum Reaktionsgemisch gegeben, das sodann mit Essigsäureethylester extrahiert wurde. Die organische Phase wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Man erhielt 464 mg (Ausbeute 100 %) der Titelverbindung in Form eines Öls.
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ ppm: 0,92 (1,5H, Dublett, J = 6,5 Hz); 1,01 (1,5H, Dublett, J = 6,5 Hz); 1,2-2,0 (6H, Multiplett); 3,19 (1H, Dublett, J = 4 Hz); 3,3-4,1 (3H, Multiplett); 4,1-4,6 (1H, Multiplett); 4,6-4,9 (1H, Multiplett); 5,0-5,6 (2H, Multiplett); 6,2-7,0 (3H, Multiplett); 7,6-8,0 (1H, Multiplett).

Beispiel 181

(2R,3S)-3-(2,4-Difluorphenyl)-4-penten-2,3-diol

30 mg (0,16 mMol) p-Toluolsulfonsäure wurden zu einer Lösung von 464 mg (1,56 mMol) (3S,4R)-3-(2,4-Difluorphenyl)-4-(2-tetrahydropyranyloxy)- 1-penten-3-ol (hergestellt gemäß Beispiel 180) in 5 ml Methanol gegeben. Anschließend wurde das Gemisch 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nach dieser Zeitspanne wurde das Reaktionsgemisch mit 50 ml Essigsäureethylester verdünnt und sodann nacheinander mit einer verdünnten wäßrigen Lösung von Natriumbicarbonat und einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck verblieb ein Öl, das dann durch Säulenchromatographie an 10 g Kieselgel unter Elution mit einer Mischung von Benzol und Essigsäureethylester im Volumenverhältnis von 10 : 1 gereinigt wurde. Man erhielt 280 mg (Ausbeute 84 %) der Titelverbindung in Form eines Öls.
Spezifische Drehung: [α]²&sup5;D -49,3º (c = 1,22, CHCl&sub3;)
NMR-Spektrum (CDCl&sub3; + D&sub2;O) δ ppm: 0,98 (3H, Dublett, J = 6,5 Hz); 4,38 (1H, Quartett von Dubletten, J = 6,5 & 3 Hz); 5,23 (1H, breites Dublett, J = 11 Hz); 5,44 (1H, breites Dublett, J = 18 Hz); 6,50 (1H, Dublett von Dubletten von Dubletten, J = 18, 11 & 3 Hz); 6,5-7,0 (2H, Multiplett); 7,5-8,0 (1H, Multiplett).

Beispiel 182

(3S,4R)-3-(2,4-Difluorphenyl)-4-(methansulfonyloxy)-penten-3-ol

0,18 ml (2,32 mMol) Methansulfonylchlorid wurden unter Rühren bei 0ºC zu einer Lösung von 280 mg (1,31 mMol) (2R,3S)-3-(2,4-Difluorphenyl)-4- penten-2,3-diol (hergestellt gemäß Beispiel 181) in 4 ml Pyridin gegeben. Nach 15 Minuten wurde das Pyridin unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde mit 50 ml Essigsäureethylester verdünnt und sodannacheinander mit einer verdünnten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhielt man 382 mg der Titelverbindung in Form eines Öls.
IR-Absorptionsspektrum (CHCl&sub3;) nymax cm&supmin;¹: 3600,1350, 1180.
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) & ppm: 1,25 (3H, Dublett, J = 6,5 Hz); 3,03 (3H, Singulett); 4,30 (1H, Quartett, J = 6,5 Hz); 5,2-5,7 (2H, Multiplett); 6,54 (1H, Dublett von Dubletten von Dubletten, J = 17, 11 & 3 Hz); 6,6- 7,1 (2H, Multiplett); 7,4-8,0 (1H, Multiplett).

Beispiel 183

(2S,3S)-2-(2,4-Difluorphenyl)-3-methyl-2-vinyloxiran

32 mg (0,98 mMol) Natriumhydrid (in Form einer 55 % (Gew./Gew.) Suspension in Mineralöl) wurden mit trockenem Hexan gewaschen und in 4 ml Dimethylformamid suspendiert. Eine Lösung von 191 mg (0,65 mMol) (35,4R)- 3-(2,4-Difluorphenyl)-4-(methansulfonyloxy)-1-penten-3-ol (hergestellt gemäß Beispiel 182) in 2 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurde tropfenweise unter Rühren bei 0ºC innerhalb von 5 Minuten zu der vorstehend hergestellten Suspension gegeben. Sodann wurde das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmt und über Nacht gerührt. Nach dieser Zeitspanne wurde das Reaktionsgemisch mit Eiswasser vermischt und mit Hexan extrahiert. Aus dem Extrakt wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Es verblieb ein Öl, das durch Säulenchromatographie an 10 g Kieselgel unter Elution mit einer Mischung von Benzol und Hexan im Volumenverhältnis von 4 : 1 gereinigt wurde. Man erhielt 86 mg (Ausbeute 70 %) der Titelverbindung in Form eines Öls.
Spezifische Drehung: [α]²&sup5;D -61,1º (c = 0,71, CHCl&sub3;)
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ ppm: 1,40 (3H, Dublett, J = 5,5 Hz); 3,17 (1H, Quartett, J = 5,5 Hz); 5,15 (1H, Dublett von Tripletts, J = 17 & 1,5 Hz); 5,30 (1H, Dublett von Tripletts, J = 11 & 1,5 Hz); 6,03 (1H, Dublett von Dubletten von Dubletten, J = 17, 11 & 1,5 Hz); 6,6-7,6 (3H, Multiplett).

Beispiel 184

(2R,3S)-2-(2,4-Difluorphenyl)-2,3-epoxybutanal

164 mg (0,76 mMol) Natriummetaperjodat und 1,5 mg Osmiumtetraoxid wurden zu einer Lösung von 50 mg (0,255 mMol) (25,35)-2-(2,4-Difluorphenyl)-3-methyl-2-vinyloxiran (hergestellt gemäß Beispiel 183) in 3 ml einer Mischung von Methanol und Wasser im Volumenverhältnis von 5 : 2 gegeben. Anschließend wurde das gesamte Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach dieser Zeitspanne wurde das Reaktionsgemisch mit Essigsäureethylester verdünnt und mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels erhielt man 50 mg der Titelverbindung in Form eines Öls.
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ ppm: 1,60 (3H, Dublett, J = 5,5 Hz); 3,42 (1H, Quartett, J = 5,5 Hz); 6,7-7,0 (2H, Multiplett); 7,1-7,5 (1H, Multiplett); 9,65 (1H, Dublett, J = 2 Hz).

Beispiel 185

(2R,3S)-2-(2,4-Difluorphenyl)-2,3-epoxy-1-butanol

10,5 mg (0,28 mMol) Natriumborhydrid wurden unter Rühren und unter Eiskühlung zu einer Lösung von 50 mg (0,28 mMol) (2S,3S)-2-(2,4-Difluorphenyl)-2,3-epoxybutanal (hergestellt gemäß Beispiel 184) in 1,6 ml Methanol gegeben. Anschließend wurde das Gemisch 1 Stunde bei der gleichen Temperatur gerührt. Sodann wurde das Reaktionsgemisch mit Essigsäureethylester verdünnt und mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck verblieb ein Öl, das durch Säulenchromatographie an 10 g Kieselgel unter Elution mit einer Mischung von Benzol und Hexan im Volumenverhältnis von 4 : 1 gereinigt wurde. Man erhielt 38 mg (Ausbeute 75 %) der Titelverbindurig in Form eines Öls.
Spezifische Drehung: [α]²&sup5;D +18,2º (c = 1,14, CHCl&sub3;)
IR-Absorptionsspektrum (CHCl&sub3;) nymax cm&supmin;¹: 3500,1100.
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ ppm: 1,48 (3H, Dublett, J = 5,5 Hz); 2,02 (1H, Singulett); 3,10 (1H, Quartett, J = 5,5 Hz); 3,83 (1H, Dublett, J = 12 Hz); 4,17 (1H, Dublett von Dubletten, J = 12 & 0,5 Hz); 6,6-7,01 (2H, Multiplett); 7,2-7,6 (1H, Multiplett).

Beispiel 186

(2R,3S)-2-(2,4-Difluorphenyl)-3-methyl-2-(methansulfonyloxymethyl)- oxiran

42 mg (0,42 mMol) Triethylamin und 48 mg (0,42 mMol) Methansulfonylchlorid wurden unter Rühren bei 0ºC zu einer Lösung von 76 mg (0,38 mMol) (2R,3S)-2-(2,4-Difluorphenyl)-2,3-epoxy-1-butanol (hergestellt gemäß Beispiel 185) in 1,5 ml Methylenchlorid gegeben. Anschließend wurde das Gemisch 30 Minuten gerührt. Nach dieser Zeitspanne wurde eine verdünnte wäßrige Natriumbicarbonatlösung zum Reaktionsgemisch gegeben, das sodann mit Essigsäureethylester extrahiert wurde. Der Extrakt wurde getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Man erhielt 103 mg (Ausbeute 98 %) der Titelverbindung in Form eines Öls.
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ ppm: 1,50 (3H, Dublett, J = 5,5 Hz); 2,91 (3H, Singulett); 3,12 (1H, Quartett, J = 5,5 Hz); 4,41 (1H, Dublett, J = 11,5 Hz); 4,80 (1H, Dublett, J = 11,5 Hz); 6,6-7,1 (2H, Multiplett); 7,2-7,7 (1H, Multiplett).

Beispiel 187

(2R,3S)-2-(2,4-Difluorphenyl)-3-methyl-2[(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-methyl)-oxiran

47 mg (1,08 mMol) Natriumhydrid (in Form einer 55 % (Gew./Gew.) Suspension in Mineralöl) wurden mit trockenem Hexan gewaschen und in 2 ml Dimethylformamid suspendiert. 87 mg (1,26 mMol) Triazol wurden sodann unter Rühren bei 0ºC langsam zu der Suspension gegeben. Nach Beendigung der Entwicklung von Wasserstoffgas wurde eine Lösung von 100 mg (0,36 mMol) (2R,3S)-2-(2,4-Difluorphenyl)-3-methyl-2-(methansulfonyloxymethyl)-oxiran (hergestellt gemäß Beispiel 186) in 2 ml Dimethylformamid zugegeben. Das Gemisch wurde sodann 35 Minuten bei 85ºC gerührt und anschließend abgekühlt. Anschließend wurde das Lösungsmittels unter vermindertem Druck abdestilliert. Man erhielt 69 mg Rohprodukt, das aus einer Mischung von Benzol und Hexan zur Titelverbindung vom F. 88-89,5ºC umkristallisiert wurde.
Die spezifische Drehung und das NMR-Spektrum der auf diese Weise hergestellten Verbindung stimmten mit den Daten der gemäß Beispiel 179 hergestellten Verbindung überein.

Beispiel 188

(R)-(4-Chlorphenyl)-1-chlorethylketon

Nach einem ähnlichen Verfahren wie in Beispiel 94 wurde die Titelverbindung in Form eines Öls vom Siedepunkt 115-120ºC bei 4 mmHg (533 Pascal) hergestellt.
Spezifische Drehung: [α]²&sup5;D -25,6º (c = 2,20, CHCl&sub3;)
IR-Absorptionsspektrum (CHCl&sub3;) nymax cm&supmin;¹: 1695,1595.
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ ppm: 1,72 (3H, Dublett, J = 6,5 Hz); 5,15 (1H, Quartett, J = 6,5 Hz); 7,45 (2H, Dublett); 7,98 (2H, Dublett).

Beispiel 189

(R)-3-Chlor-2-(4-chlorphenyl)-1-buten

Nach einem ähnlichen Verfahren wie in Beispiel 95 wurde die Titelverbindung in Form eines Öls hergestellt.
Spezifische Drehung: [α]²&sup5;D +21,2º (c = 2,00, CHCl&sub3;)
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ ppm: 1,66 (3H, Dublett, J = 6,5 Hz); 4,94 (1H, Quartett, J = 6,5 Hz); 5,34 (1H, Singulett); 5,49 (1H, breites Singulett); 7,34 (4H, Singulett).

Beispiel 190

(2R,3R)-3-Chlor-2-(4-chlorphenyl)-1,2-butandiol

Nach einem ähnlichen Verfahren wie in Beispiel 96 wurde die Titelverbindung in Form eines Öls hergestellt.
Spezifische Drehung: [α]²&sup5;D +16,0º (c = 0,94, CHCl&sub3;)
IR-Absorptionsspektrum (CHCl&sub3;) nymax cm&supmin;¹: 3570,3400 (breit).
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ ppm: 1,25 (3H, Dublett, J = 6,5 Hz); 2,15 (1H, breit); 3,00 (1H, breit); 3,80 (1H, Dublett, J = 12 Hz); 4,00 (1H, Dublett; J = 12 Hz); 4,40 (1H, Quartett, J = 6,5 Hz); 7,38 (4H, Singulett).

Beispiel 191

(2R,3R)-3-Chlor-2-(4-chlorphenyl)-1-(methansulfonyloxy)-2-butanol

Nach einem ähnlichen Verfahren wie in Beispiel 97 wurde die Titelverbindung in Form eines Öls hergestellt.
Spezifische Drehung: [α]²&sup5;D +13,4º (c = 1,08, CHCl&sub3;)
IR-Absorptionsspektrum (CHCl&sub3;) nymax cm&supmin;¹: 3560.
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ ppm: 1,27 (3H, Dublett, J = 6,5 Hz); 2,88 (3H, Singulett); 4,42 (1H, Quartett, J = 6,5 Hz); 4,52 (2H, Singulett); 7,38 (4H, Singulett).

Beispiel 192

(2R,3S)-2-(4-Chlorphenyl)-3-methyl-2[(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-methyl]-oxiran

Nach einem ähnlichen Verfahren wie in Beispiel 98 wurde die Titelverbindung in Form eines Öls hergestellt.
Spezifische Drehung: [α]²&sup5;D -7,1º (c = 1,16, CHCl&sub3;)
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ ppm: 1,60 (3H, Dublett, J = 5,5 Hz); 3,11 (1H, Quartett, J = 5,5 Hz); 4,39 (1H, Dublett, J = 15 Hz); 4,82 (1H, Dublett, J = 15 Hz); 6,95-7,35 (4H, Multiplett); 7,86 (2H, Singulett); 7,95 (4H, Singulett).

Beispiel 193

(2R,3R)-3-Amino-2-(4-chlorphenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-2-butanol

Nach einem ähnlichen Verfahren wie in Beispiel 100 wurde die Titelverbindung in Form eines Öls hergestellt.
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ ppm: 0,86 (3H, Dublett, J = 6,5 Hz); 2,6 (3H, breit); 3,31 (1H, Quartett, J = 6,5 Hz); 4,49 (2H, Singulett); 7,25 (4H, Singulett); 7,88 (2H, Singulett).

Beispiel 194

(S)-(2,4-Difluorphenyl)-1-(2-tetrahydropyranyloxy)-ethylketon

5,87 g (69,8 mMol) 2,3-Dihydropyran und 945 mg Pyridinium-p-toluolsulfonat wurden unter Rühren und Eiskühlung zu einer Lösung von 10,0 g (53,7 mMol) (S)-(2,4-Difluorphenyl)-1-(hydroxy)-ethylketon (hergestellt gemäß Beispiel 171) in 100 ml Methylenchlorid gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt und 3,5 Stunden bei dieser Temperatur stehengelassen. Nach dieser Zeitspanne wurde das Gemisch mit Essigsäureethylester verdünnt und nacheinander mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen. Nach dem Trocknen des Gemisches wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Das verbliebene Öl wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Elution mit einer Mischung aus Benzol und Hexan in einem Volumenverhältnis von 4 : 1 gereinigt. Man erhielt 13,0 g der Titelverbindung in Form eines Öls.
Spezifische Drehung: [α]²&sup5;D -56,3º (c = 1,11, CHCl&sub3;)
Das IR-Absorptionsspektrum und das NMR-Spektrum der auf diese Weise hergestellten Verbindung stimmten mit den Daten der gemäß Beispiel 174 hergestellten Verbindung überein.

Beispiel 195

(S)-3-(2,4-Difluorphenyl)-3-buten-2-ol

2,01 g (82,6 mMol) Magnesium und 1,00 g (8,13 mMol) Chlormethyltrimethylsilan wurden zu 20 ml Diethylether gegeben. Das Gemisch wurde unter einer Stickstoffatmosphäre unter Rückfluß erwärmt. Eine Suspension einer geringen Menge an Magnesium (das mit Methyljodid aktiviert worden war) in Diethylether wurde zum Start der Reaktion zugesetzt. Anschließend wurde eine Lösung von 9,02 g (74,8 mMol) Chlormethyltrimethylsilan in 130 ml Diethylether innerhalb von 30 Minuten zugetropft. Sodann wurde das Gemisch weitere 30 Minuten unter Rückfluß erwärmt, wonach es mit Eis gekühlt wurde. Eine Lösung von 11,2 g (41,4 mMol) (S)-(2,4-Difluorphenyl)- 1-(2-tetrahydropyranyloxy)-ethylketon (hergestellt gemäß Beispiel 194 in 50 ml Diethylether wurde innerhalb von 10 Minuten zugetropft. Sodann wurde das Gemisch 1 Stunde unter Eiskühlung gerührt. Nach dieser Zeitspanne wurde das Gemisch mit einer wäßrigen Ammoniumchloridlösung versetzt und sodann mit Benzol extrahiert. Der erhaltene Extrakt wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck verblieben 15,0 g eines Öls. Das gesamte Öl wurde in 100 ml Methanol gelöst. Die erhaltene Lösung wurde mit 0,50 g p-Toluolsulfonsäure versetzt. Nach 12 Stunden wurde das Gemisch mit Benzol versetzt. Das Gemisch wurde nacheinander-mit einer verdünnten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels verblieb ein Öl, das unter vermindertem Druck destilliert wurde. Man erhielt 7,0 g der Titelverbindung vom Siedepunkt 49-51ºC bei 1,5 mmHg (200 Pascal).
Spezifische Drehung: [α]²&sup5;D +49º (c = 1,22, CHCl&sub3;)
IR-Absorptionsspektrum (CHCl&sub3;) nymax cm&supmin;¹: 3600,3430 (breit).
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ ppm: 1,28 (3H, Dublett, J = 6,5 Hz); 2,1 (1H, breit); 4,69 (1H, breites Quartett, J = 6,5 Hz); 5,17 (1H, breites Singulett); 5,54 (1H, Triplett, J = 1,5 Hz); 6,6-7,6 (3H, Multiplett).

Beispiel 196

(2S,3R)-3-(2,4-Difluorphenyl)-3,4-epoxy-2-butanol

9,8 g (76 mMol, 70 % Reinheit) tert.-Butylhydroperoxid und 140 mg Vanadium(IV)-oxyacetylacetat wurden zu einer Lösung von 7,00 g (38 mMol) (S)-3-(2,4-Difluorphenyl)-3-buten-2-ol (hergestellt gemäß Beispiel 195) in 35 ml Benzol gegeben. Anschließend wurde das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach dieser Zeitspanne wurde das Gemisch mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck verblieb ein Öl, das durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Elution mit einer Mischung von Hexan und Essigsäureethylester im Volumenverhältnis von 3 : 1 gereinigt wurde. Man erhielt 6,58 g der Titelverbindung in Form eines Öls.
Spezifische Drehung: [α]²&sup5;D -26,4º (c = 1,25, CHCl&sub3;)
IR-Absorptionsspektrum (CHCl&sub3;) nymax cm&supmin;¹: 3560,3500 (breit).
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ ppm: 1,19 (3H, Dublett von Dubletten, J = 6,5 & 1,5 Hz); 2,4 (1H, breit), 2,89 (1H, Dublett, J = 5 Hz); 3,26 (1H, Dublett, J = 5 Hz); 4,10 (1H, Quartett, J = 6,5 Hz); 6,6-7,1 (2H, Multiplett) ; 7,2-7,6 (1H, Multiplett).

Beispiel 197

(2R,3R)-(2,4-Difluorphenyl)-3,4-epoxy-2-butylbenzoat

144 mg (55 mMol) Triphenylphosphin, 67 mg (55 mMol) Benzoesäure und 96 mg (55 mMol) Diethylazodicarboxylat wurden in der angegebenen Reihenfolge unter Rühren und Eiskühlung zu einer Lösung von 55 mg (27,5 mMol) (25,3R)-(2,4-Difluorphenyl)-3,4-epoxy-2-butanol (hergestellt gemäß Beispiel 196) in 1 ml Tetrahydrofuran gegeben. Sodann wurde das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmt, 1 Stunde gerührt und mit Wasser und Benzol vermischt. Die organische Phase wurde abgetrennt. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels verblieb ein Öl, das durch präparative Dünnschichtchromatographie (Laufmittel: Mischung aus Hexan und Essigsäureethylester im Volumenverhältnis von 7 : 1) gereinigt wurde. Man erhielt 71 mg der Titelverbindung in Form eines Öls.
Spezifische Drehung: [α]²&sup5;D -52,6º (c = 1,33, CHCl&sub3;)
IR-Absorptionsspektrum (CHCl&sub3;) nymax cm&supmin;¹: 1716.
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ ppm: 1,35 (3H, Dublett von Dubletten, J = 6,5 & 1,5 Hz); 2,88 (1H, Dublett, J = 4,5 Hz); 3,22 (1H, Dublett, J = 4,5 Hz); 5,44 (1H, Quartett, J = 6,5 Hz); 6,6-7,1 (2H, Multiplett); 7,2-7,8 (4H, Multiplett); 7,9-8,2 (2H, Multiplett).

Beispiel 198

(2R,3R)-3-(2,4-Difluorphenyl)-3,4-epoxy-2-butanol

71 mg (2R,3R)-(2,4-Difluorphenyl)-3,4-epoxy-2-butylbenzoat (hergestellt gemäß Beispiel 197) wurden zu einer Lösung von 1 mg Natrium in 1,5 ml Methanol gegeben. Anschließend ließ man das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur stehen. Nach dieser Zeitspanne wurde Wasser zugesetzt und das Gemisch mit Essigsäureethylester extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet. Das nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels verbliebene Öl wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie (Laufmittel: Mischung aus Hexan und Essigsäureethylester im Volumenverhältnis von 4 : 1) gereinigt. Man erhielt 40 mg der Titelverbindung in Form eines Öls.
Spezifische Drehung: [α]²&sup5;D -54,9º (c = 1,45, CHCl&sub3;)
IR-Absorptionsspektrum (CHCl&sub3;) nymax cm&supmin;¹: 3590, 3470 (breit).
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ ppm: 1,15 (3H, Dublett von Dubletten, J = 6,5 & 1,5 Hz); 2,2 (1H, breit); 2,79 (1H, Dublett, J = 5 Hz); 3,28 (1H, Dublett, J = 5 Hz); 4,15 (1H, breit); 6,6-7,1 (2H, Multiplett); 7,2-7,7 (1H, Multiplett).

Beispiel 199

(2R,3R)-3-(2,4-Difluorphenyl)-3,4-epoxy-2-butylmethansulfonat

30 mg (0,30 mMol) Triethylamin und 30 mg (0,26 mMol) Methansulfonylchlorid wurden unter Rühren bei -15ºC zu einer Lösung von 40 mg (0,20 mMol) (2R,3R)-3-(2,4-Difluorphenyl)-3,4-epoxy-2-butanol (hergestellt gemäß Beispiel 198) in 1 ml Methylenchlorid gegeben. Nach 10 Minuten wurde das Gemisch mit Wasser versetzt und sodann mit Essigsäureethylester extrahiert., Der Extrakt wurde getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhielt man 53 mg der Titelverbindung in Form eines Öls.
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ ppm: 1,41 (3H, Dublett von Dubletten, J = 6,5 & 1,5 Hz); 3,01 (1H, Dublett, J = 5 Hz); 3,08 (3H, Singulett); 3,20 (1H, Dublett, J = 5 Hz); 4,75 (1H, Quartett, J = 6,5 Hz); 6,6-7,1 (2H, Multiplett); 7,2-7,7 (1H, Multiplett).

Beispiel 200

25 mg (0,57 mMol) Natriumhydrid (in Form einer 55 % (Gew./Gew.) Suspension in Mineralöl) wurden mit trockenem Hexan gewaschen und in 1 ml Dimethylformamid suspendiert. 45 mg (0,65 mMol) Triazol wurden sodann langsam unter Rühren bei 0ºC zu der Suspension gegeben. Nach Beendigung der Entwicklung von Wasserstoffgas wurde eine Lösung von 53 mg (0,19 mMol) (2R,3R)-3-(2,4-Difluorphenyl)-3,4-epoxy-2-butylmethansulfonat (hergestellt gemäß Beispiel 199) in 0,5 ml Dimethylformamid zugegeben. Das Gemisch wurde 3 Stunden bei 60ºC gerührt. Nach Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch mit Essigsäureethylester verdünnt und mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck verblieb ein Öl, das durch präparative Dünnschichtchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: eine Mischung von Essigsäureethylester und Hexan im Volumenverhältnis von 3 : 2) gereinigt wurde. Man erhielt 37 mg der Titelverbindung. Die Titelverbindung wurde durch Umkristallisation aus einer Mischung von Benzol und Hexan weiter gereinigt. Man erhielt die Titelverbindung in Form von Kristallen vom F. 88-89,5ºC.
Die spezifische Drehung und das NMR-Spektrum dieser Verbindung stimmten mit den Daten der gemäß Beispiel 179 hergestellten Verbindung überein.

Beispiel 201

3-(4-Chlorbenzoylemino)-2-(2,4-dichlorphenyl)-5-methyl-1-(1H-1,2,4- triazol-1-yl)-2-hexanol

Nach einem ähnlichen Verfahren wie in Beispiel 1 wurde die Titelverbindung (Stereochemie unbekannt) vom F. 185-190ºC hergestellt.

Beispiel 202

(2R*,3R*)-2-(2,4-Difluorphenyl)-3-tetrahydropyranyloxy)-1-(1H-1,2,4- triazol-1-yl)-2-pentanol

Nach einem ähnlichen Verfahren wie im zusammenfassenden Artikel über das 8th Symposium on Medicinal Chemistry, Osaka (1986), S. 9 beschrieben, jedoch unter Verwendung von a-Brombutyrylbromid wurde die Titelverbindung in Form eines Öls erhalten.
nD²³ = 1,5035.
Massenspektrum (m/z) : 368, 294, 266, 224.
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ ppm: 0,81 (3H, Triplett, J = 7,2 Hz); 1,10- 2,00 (8H, Multiplett); 3,15-3,78 (1H, Multiplett); 3,79-4,28 (3H, Multiplett); 4,32-4,70 (2H, Multiplett); 4,78 (1H, Singulett); 6,43-6,92 (2H, Multiplett); 7,15-7,47 (1H, Multiplett); 7,60 (0,5H, Singulett); 7,65 (0,5H, Singulett) 7,83 (0,5H, Singulett) ; 7,92 (0,5H, Singulett).

Beispiele 203 bis 206

Die folgenden Verbindungen wurden ebenfalls im wesentlichen gemäß den gleichen Verfahren wie in den vorstehenden Beispielen hergestellt. Die Verbindungen werden durch die in den nachstehenden Versuchen angegebenen biologischen Eigenschaften charakterisiert. Die Verbindungen von Tabelle 10 weisen die Formel (I-1) auf. In der Tabelle 1o sowie in den folgenden Tabellen haben die Abkürzungen die vorstehend angegebenen Bedeutungen. Tabelle 10 Stereochemie
In den nachstehenden Präparationsbeispielen wird die Herstellung einer Anzahl von erfindungsgemäßen pharmazeutischen Präparaten beschrieben.

Präparat 1

Kapseln

Ein gründ1iches Gemisch aus 100 mg pulverförmigem Wirkstoff, 150 mg Lactose, 50 mg Cellulose und 6 mg Magnesiumstearat wird in einer gewaschenen und getrockneten Hartgelatinekapsel eingekapselt. Die Wirkstoffe für dieses Präparat werden durch die nachstehend angegebenen Verbindungsnummern identifiziert.

Präparat 2

Tabletten

Ein Gemisch aus 100 mg Wirkstoff, 0,2 mg kolloidalem Siliciumdioxid, 5 mg Magnesiumstearat, 275 mg mikrokristalliner Cellulose, 11 mg Stärke und 98,9 mg Lactose wird vermengt und tablettiert.

Präparat 3

Injizierbare Lösungen

1,5 Gewichtsteile Wirkstoff werden mit 10 Volumenteilen Propylenglykol vermischt. Das Gemisch wird mit sterilisiertem Wasser aufgefüllt und sodann sterilisiert.

Präparat 4

Cremes

5 g einer Basiscreme wird aus 40 % weißem Petrolatum, 10 % Lanolin, 5 % Span 20, 0,3 % Tween 20 und 41,7 % Wasser hergestellt. 100 mg pulverförmiger Wirkstoff werden zugemischt.

Präparat 5

Beschichtungsflüssigkeiten

1 Gewichtsteil Wirkstoff wird mit 99 Gewichtsteilen Polyethylenglykol 300 vermischt.

Präparat 6

Salben

2 Gewichtsteile Wirkstoff, 40 Gewichtsteile Polyethylenglykol 400 und 58 Gewichtsteile Polyethylenglykol 1500 werden vermischt und unter Erwärmen in Lösung gebracht und sodann abgekühlt.
Bei den in den vorstehenden Präparaten enthaltenen Wirkstoffen handelt es sich um folgende Verbindungsnummern:
1-20, 1-24, 1-26, 1-32, 1-68, 1-89, 1-117, 1-124 und 1-127 gemäß vorstehender Tabelle 1.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung besitzen eine wertvolle Antipilzaktivität, die sowohl zur Behandlung und zum Schutz von Pflanzen als auch zur Behandlung und zum Schutz von Tieren, unter Einschluß von Menschen, herangezogen werden kann, wie durch die folgenden Versuche erläutert wird.

Versuch 1

Behandlungswirkung gegen Reisbrand

Reissämlinge (Varietät Sachikaze) im 4-bis 5-blättrigen Stadium wurden mit dem Pilz Pyricularia oryzae inokuliert, indem man die Sämlinge mit einer Sporensuspension des Pilzes besprühte und sie bei 20-22ºC in einer feuchten Kammer hielt. Nach 24 Stunden wurden die Reissämlinge mit einer wäßrigen Suspension der Testverbindung in einer Konzentration von 10 ppm (30 ml/3 Töpfe) besprüht und sodann weitere 6 Tage in der feuchten Kammer belassen. Der Krankheitsbekämpfungsindex wurde auf der Grundlage der Anzahl von Läsionen, die auf den oberen beiden Blättern entstanden, angegeben. Die Ergebnisse sind in Tabelle 11 zusammengestellt.

Tabelle 11

Behandlungswirkung gegen Reisbrand

Die getesteten Verbindungen weisen die Formel (I-1) auf, in der Ar die jeweils am Anfang der einzelnen Tabellenteile angegebene Bedeutung hat und R¹, R², X und Y die in den entsprechenden Teilen der Tabelle aufgeführten Bedeutungen haben. In dieser Tabelle sowie in den Tabellen 12 bis 19 wird der Krankheitsbekämpfungsindex gemäß den Angaben in nachstehender Tabelle 19 definiert. Tabelle 11A Stereochemie Index Verbindung X Tabelle 11B Stereochemie Index Nitrat ( Oxalat, C-4 Isomer 2) ( Oxalat) Tabelle 11C Stereochemie Index

Versuch 2

Vorbeugungswirkung gegen Scheidenbrand von Reispflanzen

Reissämlinge (Varietät Nihonbare) im 4- bis 5-blättrigen Stadium wurden mit einer wäßrigen Suspension der Testverbindung in einer Konzentration von 100 ppm (30 ml/3 Töpfe) besprüht. Die Sämlinge wurden sodann 24 Stunden bei Raumtemperatur belassen und anschließend mit dem Pilz Rhizoctonia solani inokuliert, indem man um die Basis der einzelnen Sämlinge 4-5 Haferkörner, auf dem vorher der Pilz gezüchtet worden war, legte. Die Sämlinge wurden sodann 5 Tage bei 25-27ºC in einer feuchten Kammer belassen. Der Krankheitsbekämpfungsindex wurde auf der Basis der Höhe der auf den Reissämlingen gebildeten Läsionen angegeben. Die Ergebnisse sind in Tabelle 12 zusammengestellt.

Tabelle 12

Schutzwirkung gegen Scheidenbrand von Reispflanzen

Mit der Ausnahme von Tabelle 12G weisen die getesteten Verbindungen die Formel (I-1) auf, worin Ar die zu Beginn der einzelnen Tabellenteile angegebene Bedeutung hat und R¹, R², X und Y die in der Tabelle angegebenen Bedeutungen haben. Tabelle 12A Stereochemie Index Tabelle 12B Stereochemie Index ( Oxalat, C-4 Isomer 2) Tabelle 12C Stereochemie Index Tabelle 12D Stereochemie Index (Oxalat) Tabelle 12E Stereochemie Index Tabelle 12F Stereochemie Index (Oxalat)

Tabelle 12G

Die getestete Verbindung weist die Formel (I-2) auf, in der Ar die 4- ClPh-Gruppe bedeutet und R¹, R², p und q die in der Tabelle angegebenen Bedeutungen haben. Tabelle 12G Stereochemie Index (Oxalat)

Versuch 3

Behandlungswirkung gegen Scheidenbrand von Reispflanzen

Reissämlinge (Varietät Nihonbare) im 4- bis 5-blättrigen Stadium wurden mit dem Pilz Rhizoctonia solani inokuliert, indem man um die Basis der einzelnen Reissämlinge 4-5 Haferkörner, auf denen vorher der Pilz gezüchtet worden war, legte und die Sämlinge bei 25-27ºC in einer feuchten Kammer hielt. Nach 24 Stunden wurden die Reissämlinge mit einer wäßrigen Suspension der Testverbindung in einer Konzentration von 10 ppm (30 ml/3 Töpfe) besprüht und sodann weitere 5 Tage in der feuchten Kammer belassen. Der Krankheitsbekämpfungsindex wurde auf der Grundlage der Höhe der auf den Reissämlingen gebildeten Läsionen angegeben. Die Ergebnisse sind in Tabelle 13 zusammengestellt.

Tabelle 13

Behandlungswirkwig gegen Scheidezbrand von Reispflanzen

Die getesteten Verbindungen weisen die Formel (I-1) auf, worin Ar die zu Beginn der einzelnen Tabellenteile angegebene Gruppe bedeutet und R¹, R², X und Y die in der Tabelle angegebenen Bedeutungen haben. Tabelle 13A Stereochemie Index (Oxalat) Verbindung X Tabelle 13B Stereochemie Index ( Oxalat, C-4 Isomer 2) Tabelle 13C Stereochemie Index Tabelle 13D Stereochemie Index Tabelle 13 E Stereochemie Index Tabelle 13F Stereochemie Index

Versuch 4

Schutzwirkung gegen Scheidenbrand von Reispflanzen durch Submersanwendung

Reissämlinge (Varietät Nihonbare) im 4- bis 5-blättrigen Stadium wurden in Töpfen gezogen, die in einer Höhe von 1 cm mit Wasser geflutet waren. Die Testverbindung wurde sodann auf das Wasser in den Töpfen in einer Menge von 100 g pro 10 Ar aufgebracht. Nachdem die Sämlinge 7 Tage im Gewächshaus belassen worden waren, ließ man das Wasser aus den Töpfen auslaufen, und die Sämlinge wurden mit dem Pilz Rhizoctonia solani inokuliert, indem man um die Basis der einzelnen Sämlinge 4 bis 5 Haferkörner, auf denen der Pilz vorher gezüchtet worden war, legte. Die Sämlinge wurden sodann 5 Tage bei 25-27ºC in einer feuchten Kammer belassen. Der Krankheitsbekämpfungsindex wurde auf der Basis der Höhe der Läsionen, die auf den Reissämlingen entstanden, angegeben. Die Ergebnisse sind in Tabelle 14 zusammengestellt.

Tabelle 14

Schutzwirkung gegen Scheidenbrand von Reispfanzen durch Submersanwendung

Mit Ausnahme von Tabelle 14F weisen die getesteten Verbindungen die Formel (I-1) auf, wobei Ar die zu Beginn der einzelnen Tabellenteile angegebene Gruppe bedeutet und R¹, R², X und v die in der Tabelle angegebenen Bedeutungen besitzen. Tabelle 14A Stereochemie Index (Oxalat) Verbindung X Tabelle 14B Stereochemie Index (C-4 Isomer 1) ( Oxalat, C-4 Isomer 2) (Oxalat) Tabelle 14 C Stereochemie Index Tabelle 14 D Stereochemie Index (Oxalat) Tabelle 14E Stereochemie Index Tabelle 14F Die getestete Verbindung weist die Formel (I-2) auf, in der Ar die 4- ClPh-Gruppe bedeutet und R¹, R², p und q die in der Tabelle angegebenen Bedeutungen haben. Tabelle 14F Stereochemie Index (Oxalat)

Versuch 5

Wirkung gegen die Bakanae-Krankheit von Reispflanzen durch Tränken der Samen

10 g Reissamen (Varietät Tanginbozu), die mit Gibberella Fujikuroi infiziert waren, wurden 3 Tage in 20 ml einer wäßrigen Suspension der Testverbindung getaucht. Nach dieser Zeitspanne wurden die behandelten Samen dicht im Erdreich von Töpfen ausgesät. Die Töpfe wurden 3 Wochen in ein Gewächshaus von 20-30ºC gestellt. Der Krankheitsbekämpfungsindex wurde auf der Grundlage der erkrankten Sämlinge angegeben. Die Ergebnisse sind in Tabelle 15 zusammengestellt.

Tabelle 15

Wirkung gegen die Bakanae-Krankheit von Reispflanzen durch Tränken von Samen

Die getesteten Verbindungen weisen die Formel (I-1) auf, wobei Ar die zu Beginn der einzelnen Tabellenteile angegebene Gruppe bedeutet und R¹, R², X und Y die in der Tabelle definierten Bedeutungen haben. Tabelle 15A Stereochemie Index (Oxalat) Tabelle 15B Stereochemie Index (Oxalat) ( C-4 Isomer 1) (Oxalat- C-4 Isomer 2) ( Oxalat) Tabelle 15C Stereochemie Index (Oxalat) Tabelle 15D Stereochemie Index

Versuch 6

Behandlungswirkung gegen Blattrost von Weizen

Weizensämlinge (Varietät Norin Nr. 61) im einblättrigen Stadium wurden mit dem Pilz Puccinia recondita inokuliert, indem man sie mit einer Sporensuspension des Pilzes besprühte. Anschließend wurden sie 24 Stunden bei 20-22ºC gehalten und sodann in ein Gewächshaus von 15-20ºC gebracht. Nach 2 Tagen wurden die Sämlinge mit einer wäßrigen Suspension der Testverbindung in einer Konzentration von 3 ppm (30 ml/3 Töpfe) besprüht. Die Sämlinge wurden 10 Tage kontinuierlich im Gewächshaus gehalten. Der Krankheitsbekämpfungsindex wurde auf der Grundlage der erkrankten Fläche auf dem ersten Blatt angegeben. Die Ergebnisse sind in Tabelle 16 zusammengestellt.

Tabelle 16

Schutzwirkung gegen Blattrost van Weizen

Mit Ausnahme von Tabelle 16H weisen die getesteten Verbindungen die Formel (I-1) auf, wobei Ar die zu Beginn der einzelnen Tabellenteile angegebene Gruppe bedeutet und R¹, R², X und v die in der Tabelle angegebenen Bedeutungen haben. Tabelle 16A Stereochemie Index (Oxalat) Tabelle 16B Stereochemie Index (C-4 Isomer 1) (Oxalat, C-4 Isomer 2) (Oxalat) Tabelle 16C Stereochemie Index Tabelle 16D Stereochemie Index Tabelle 16E Stereochemie Index (Oxalat) Tabelle 16F Stereochemie Index Tabelle 16G Stereochemie Index

Tabelle 16H

Die getesteten Verbindungen weisen die Formel (I-2) auf, in der Ar, R¹, R², p und q die in der Tabelle angegebenen Bedeutungen haben. Tabelle 16H Stereochemie Index (Oxalat)

Versuch 7

Behandlungswirkung gegen pulverigen Mehltau von Gerste

Gerstensämlinge (Varietät Sekishinriki) im einblättrigen Stadium wurden mit den Konidien von Erysiphe graminis f. sp. hordei inokuliert und in einem Gewächshaus von 15-20ºC geha1ten. Nach 1 Tag wurden die Sämlinge mit einer wäßrigen Suspension der Testverbindung in einer Konzentration von 3 ppm (30 ml/3 Töpfe) besprüht. Sodann wurden sie weitere 10 Tage bei der angegebenen Temperatur im Gewächshaus gehalten. Der Krankheitsbekämpfungsindex wurde auf der Grundlage der erkrankten Fläche auf dem ersten Blatt angegeben. Die Ergebnisse sind in Tabelle 17 zusammengestellt.

Tabelle 17

Schutzwirkung gegen pulverigen Mehltau von Gerste

Mit Ausnahme von Tabelle 17H weisen die getesteten Verbindungen die Formel (I-1) auf, in der Ar die zu Beginn der einzelnen Tabellenteile angegebene Gruppe bedeutet und R¹, R², X und Y die in der Tabelle aufgeführten Bedeutungen haben. Tabelle 17A Stereochemie Index (Oxalat) Tabelle 17B Stereochemie Index (C-4 Isomer 1) (Oxalat, C-4 Isomer 2) (Nitrat) Tabelle 17C Stereochemie Index Tabelle 17D Stereochemie Index Tabelle 17E Stereochemie Index Tabelle 17F Stereochemie Index Tabelle 17G Stereochemie Index

Tabelle 17H

Die getesteten Verbindungen weisen die Formel (I-2) auf, in der Ar, R¹, R², p und q die in der Tabelle angegebenen Bedeutungen haben. Tabelle 17H Stereochemie Index (Oxalat)

Versuch 8

Schutzwirkung gegen pulverigen Mehltau von Gurken

Gurkensämlinge (Varietät Sagamihanpaku) im 3- bis 4-blättrigen Stadium wurden mit einer wäßrigen Suspension der Testverbindung in einer Konzentration von 300 ppm (30 ml/3 Töpfe) besprüht. Die Sämlinge wurden sodann 24 Stunden bei Raumtemperatur belassen, wonach sie mit den Konidien von Sphaerotheca fuliginea inokuliert wurden. Nach 7-tägigem Belassen der Sämlinge in einem Gewächshaus wurde der Krankheitsbekämpfungsindex auf der Grundlage der erkrankten Fläche am 3. und 4. Blatt bewertet. Die Ergebnisse sind in Tabelle 18 zusammengestellt.

Tabelle 18

Schutzwirkung gegen pulverigen Mehltau von Gurken

Mit Ausnahme von Tabelle 18G weisen die getesteten Verbindungen die Formel (I-1) auf, in der Ar die zu Beginn der einzelnen Tabellenteile angegebene Gruppe bedeutet und R¹, R², X und Y die in der Tabelle angegebenen Bedeutungen haben. Tabelle 18A Stereochemie Index (Oxalat) Tabelle 18B Stereochemie Index (Oxalat) (C-4 Isomer 1) (Oxalat, C-4 Isomer 2) (Nitrat) (Oxalat) Tabelle 18C Stereochemie Index Tabelle 18D Stereochemie Index (Oxalat) Tabelle 18E Stereochemie Index Tabelle 18F Stereochemie Index

Tabelle 18G

Die Verbindungen weisen die Formel (I-2) auf, in der Ar, R¹, R², p und q die in der Tabelle angegebene Bedeutung haben. Tabelle 18G Stereochemie Index (Oxalat)

Versuch 9

Schutzwirkung gegen Apfelschorf

Apfelsämlinge im 3- bis 4-blättrigen Stadium wurden mit einer wäßrigen Suspension der Testverbindung in einer Konzentration von 300 ppm (30 ml/3 Töpfe) besprüht. Die Sämlinge wurden sodann 24 Stunden bei Raumtemperatur belassen, wonach sie mit dem Pilz Venturia inaequalis inokuliert wurden, indem sie mit einer Sporensuspension des Pilzes besprüht wurden. Nach der Inokulation wurden die Säm1inge 3 Tage bei 20-22ºC in einer feuchten Kammer gehalten und sodann 10 Tage in ein Gewächshaus von 20- 22ºC gebracht. Der Krankheitsbekämpfungsindex wurde auf der Grundlage der erkrankten Fläche auf dem 3. und 4. Blatt angegeben. Die Ergebnisse sind in Tabelle 19 zusammengestellt.

Tabelle 19

Schutzwirkung gegen Apfelschorf

Mit Ausnahme von Tabelle 19F weisen die getesteten Verbindungen die Formel (I-1) auf, in der Ar die zu Beginn der einzelnen Tabellenteile angegebene Gruppe bedeutet und R¹, R², X und Y die in der Tabelle angegebene Bedeutung haben. Tabelle 19A Stereochemie Index (Oxalat) Tabelle 19B Stereochemie Index (C-4 Isomer 1) (Oxalat, C-4 Isomer 2) (Oxalat) Tabelle 19C Stereochemie Index Tabelle 19D Stereochemie Index (Oxalat) Tabelle 19E Stereochemie Index Tabelle 19F Stereochemie Index

Tabelle 19G

Die getesteten Verbindungen weisen die Formel (I-2) auf, in der Ar, R¹, R², p und q die in der Tabelle angegebene Bedeutung haben. Tabelle 19G Stereochemie Index (Oxalat)
Der in den vorstehenden Tabellen 11 bis 19 aufgeführte Krankheitsbekämpfungsindex ist folgendermaßen definiert:
5 -- Keine Erkrankung (vollständige Bekämpfung).
4 -- Der Krankheitsbefall entspricht weniger als 10 % der unbehandelten Pflanze.
3 -- Der Krankheitsbefall entspricht 10-30 % der unbehandelten Pflanze.
2 -- Der Krankheitsbefall entspricht 30-50 % der unbehandelten Pflanze.
1 -- Der Krankheitsbefall entspricht 50-70 % der unbehandelten Pflanze.
0 -- Der Krankheitsbefall entspricht nahezu der gesamten unbehandelten Pflanze.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung eignen sich auch zur therapeutischen Behandlung von Pilzinfektionen bei Menschen und Tieren, wie durch die nachstehenden Versuche belegt wird.

Versuch 10

Gruppen von Mäusen (jeweils 10 Mäuse pro Gruppe) wurden mit 7 bis 9 x 10&sup6; Sporen von Candida albicans pro Maus inokuliert. 1, 4 und 24 Stunden nach der Inokulation erhielten die einzelnen Mäuse bei jeder Verabreichung 20 mg/kg der Testverbindung. Die Antipilzwirkung wurde aufgrund der Überlebensrate 9 Tage nach der Infektion bestimmt. Die Überlebensrate in einer unbehandelten Kontrollgruppe betrug 2 Tage nach der Infektion 0 %. Die Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle 20 aufgeführt.
Der Versuch wurde auch unter Verwendung der bekannten Verbindung Ketoconazol und einer ähnlichen Verbindung, die in JP-A-59-62574, nämlich 3-(4-Chlorbenzylamino)-2-(2,4-dichlorphenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-2- propanol, die in der nachstehenden Tabelle als "Verbindung X" bezeichnet wird, beschrieben ist, durchgeführt. Tabelle 20 Verbindung von Beispiel Nr. Überlebensrate (%) Ketoconazol Verbindung X

Versuch 11

Im wesentlichen gemäß dem gleichen Verfahren wie in Versuch 10 wurden Mäuse mit Candida albicans infiziert und oral mit verschiedenen Verbindungen der Erfindung, die in der folgenden Tabelle 21 aufgeführt sind, behandelt. 15 Tage nach der Infektion (oder 14 Tage im Fall der Verbindungen der Beispiele Nr. 5 und 10) wurden die ED&sub5;&sub0;-Werte ermittelt. Sie sind in der nachstehenden Tabelle 21 aufgeführt. Tabelle 21 Verbindung von Beispiel Nr. Ketoconazol
Wie aus den vorstehenden Ergebnissen hervorgeht, besitzen die Verbindungen der vorliegenden Erfindung eine wesentlich bessere Antipilzwirkung als das handelsübliche Ketoconazol oder die in JP-A-59-62574 beschriebene Verbindung mit besonders starker Antipilzwirkung.

Claims

1. Verbindungen der Formel (I):

worin:

Ar eine Phenylgruppe oder eine Phenylgruppe mit einem oder zwei Halogen- und/oder Trifluormethylsubstituenten darstellt;

R¹ eine C&sub1; - C&sub6;-Alkylgruppe oder, wenn R³ und -Xm-Y-R² zusammen die Gruppe der Formel (II) darstellen, R¹ ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1; - C&sub6;-Alkylgruppe darstellt;

X eine C&sub1; - C&sub6;-Alkylengruppe, eine C&sub2; - C&sub6;-aliphatische Kohlenwasserstoff-Gruppe mit einer oder zwei Kohlenstoff-Kohlenstoff- Doppelbindungen, eine C&sub2; - C&sub6;-aliphatische Kohlenwasserstoff-Gruppe mit einer oder zwei Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindungen, eine C&sub3; - C&sub6;-Cycloalkylengruppe, eine C&sub3; - C&sub6;-Cycloalkylengruppe mit einer oder zwei Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen, eine (C&sub1; - C&sub3;-Alkylen)-(C&sub3; - C&sub6;-Cycloalkylen)-Gruppe oder eine (C&sub3; - C&sub6;-CyCloalkylen)-(C&sub1; - C&sub3;-Alkylen)-Gruppe darstellt;

m 0 oder 1 ist;

-Y-R² die Azidogruppe, die Phthalimid-Gruppe, die 1-Oxo-2,3-dihydro-2-isoindolyl-Gruppe oder die Phthalimid- oder 1-Oxo-2,3- dihydro-2-isoindolyl-Gruppe mit mindestens einem der nachstehend definierten Substituenten (a) darstellt;

oder

Y eine Gruppe der Formel -N(R&sup5;)-CO-, -N(R&sup5;)CO-CH=CH-, -O-CO-, -O-CO-CH=CH-, -S-CO- oder -S-CO-CH=CH- darstellt, wobei:

R&sup5; ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1; - C&sub4;-Alkylgruppe darstellt;

R² eine C&sub1; - C&sub6;-Alkylgruppe, eine C&sub1; - C&sub6;-Halogenalkylgruppe, eine Phenylgruppe, eine Phenylgruppe mit mindestens einem der nachstehend definierten Substituenten (a), eine Naphthylgruppe oder eine heterocyclische Gruppe mit 5 oder 6 Ringatomen darstellt, von denen 1 bis 3 Stickstoff- und/oder Sauerstoff- und/oder Schwefel-Heteroatome sind, wobei die heterocyclische Gruppe unsubstituiert ist oder 1 bis 3 der nachstehend definierten Substituenten (b) aufweist; und

R³ ein Wasserstoffatom darstellt;

oder

R³ und Xm-Y-R² zusammengenommen eine Gruppe der Formel (II) darstellen:

worin:

R² wie oben definiert ist;

p 0 oder 1 ist; und

q 0 oder 1 ist;

Substituenten (a):

C&sub1; - C&sub4;-Alkylgruppen, C&sub1; - C&sub4;-Halogenalkylgruppe-, C&sub1; - C&sub4;- Alkoxygruppen, C&sub1; - C&sub4;-Halogenalkoxygruppe, Halogenatorne, Nitrogruppen, Cyangruppen, Hydroxylgruppen, Benzyloxygruppen, Hydroxymethylgruppen, Gruppen der Formel -CH&sub2;-OCO-R&sup7;, Gruppen der Formel -CO-R&sup6;, Gruppen der Formel -COOR&sup7;, Gruppen der Formel SOrR&sup7;, Aminogruppen, Mono- und Dialkylaminogruppen, worin jede Alkylgruppe C&sub1; - C&sub4; ist und Acylaminogruppen von Carbonsäuren;

Substituenten (b):

C&sub1; - C&sub4;-Alkylgruppen, C&sub1; - C&sub4;-Halogenalkylgruppen, Halogenatome, Cyangruppen und Nitrogruppen,

R&sup6; eine C&sub1; - C&sub6;-Alkylgruppe oder eine C&sub1; - C&sub6;-Halogenalkylgruppe darstellt,

R&sup7; eine C&sub1; - C&sub6;-Alkylgruppe darstellt,

r 0, 1 oder 2 ist,

und deren Säureadditionssalze,

Vorausgesetz-, daß, falls in 0 ist und Y eine Gruppe der Formel -N(R&sup5;)co- ist, R&sup5; Wasserstoff sein muß.

2. Verbindungen gemäß Anspruch 1, worin Ar eine Phenylgruppe mit einem oder zwei Halogensubstituenten darstellt.

3. Verbindungen gemäß Anspruch 1, worin Ar eine Phenylgruppe mit einem oder zwei Fluor- und/oder Chlorsubstituenten darstellt.

4. Verbindungen gemäß Anspruch 1, worin Ar eine 4-Chlorphenylgruppe, eine 4-Fluorphenylgruppe, eine 2-4-Dichlorphenylgruppe, eine 2-4-Difluorphenylgruppe, eine 2-Chlor-4-fluorphenylgruppe oder eine 4-Chlor-2-fluorphenylgruppe darstellt.

5. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, worin R¹ eine C&sub1; - C&sub3;-Alkylgruppe darstellt.

6. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, worin R¹ eine Methyl- oder Ethylgruppe darstellt.

7. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, worin x eine C&sub1;- oder C&sub2;-Alkylengruppe darstellt.

8. Verbindungen gemaß einem der Ansprüche 1 bis 6, worin m 0 ist.

9. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, worin -Y-R² die Azidogruppe darstellt.

10. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, worin Y eine Gruppe der Formel -N(R&sup5;)cO-, -N(R&sup5;)CO-cH=CH-, -S-CO- oder -S-CO-CH=CH- darstellt, wobei:

R&sup5; ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1; - C&sub4;-Alkylgruppe darstellt.

11. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8 und 10, worin R² eine Phenylgruppe mit einem oder zwei Substituenten, ausgewählt unter Halogenatomen und Trifluormethyl-, Trifluormethoxy- und Cyangruppen, darstellt.

12. Verbindungen gemäß Anspruch 1, worin:

Ar eine Phenylgruppe mit einem oder zwei Halogensubstituenten darstellt;

R¹ eine C&sub1; - C&sub3;-Alkylgruppe darstellt;

m 0 ist oder X eine C&sub1;- oder C&sub2;-Alkylengruppe darstellt;

Y eine Gruppe der Formel -N(R&sup5;)CO-, -N(R&sup5;)CO-CH=CH-, -S-CO- oder -S-CO-CH=CH- darstellt, wobei:

R&sup5; ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1; - C&sub4;-Alkylgruppe darstellt; und

R² eine Phenylgruppe mit einem oder zwei Substituenten, ausgewählt unter Halogenatomen und Trifluormethyl-, Trifluormethoxy- und Cyangruppen, darstellt;

oder

-Y-R² eine Azidogruppe darstellt.

13. Verbindungen gemäß Anspruch 1, worin:

Ar eine Phenylgruppe mit einem oder zwei Fluor- und/oder Chlorsubstituenten darstellt;

R¹ eine Methyl- oder Ethylgruppe darstellt;

m 0 ist oder X eine C&sub1;- oder C&sub2;-Alkylengruppe darstellt;

Y eine Gruppe der Formel -N(R&sup5;)CO-, -N(R&sup5;)CO-CH=CH-, -S-CO- oder -S-CO-CH=CH- darstellt, wobei

R&sup5; ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1; - C&sub4;-Alkylgruppe darstellt, und

oder

-Y-R² eine Azidogruppe darstellt.

14. Verbindungen gemäß Anspruch 1, worin:

R¹ eine Methyl- oder Ethylgruppe darstellt;

m 0 ist oder X eine C&sub1;- oder C&sub2;-Alkylengruppe darstellt;

R&sup5; ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1; - C&sub4;-Alkylgruppe darstellt;

oder

-Y-R² eine Azidogruppe darstellt; und

Ar eine 4-Chlorphenylgruppe, eine 4-Fluorphenylgruppe, eine 2,4- Dichlorphenylgruppe, eine 2,4-Difluorphenylgruppe, eine 2-Chlor- 4-fluorphenylgruppe oder eine 4-Chlor-2-fluorphenylgruppe darstellt.

15. 2-(2,4-Dichlorphenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-3-[4- (trifluormethyl)benzoylamino]-2-butanol und dessen Säureadditionssalze.

16. 2-(2,4-Difluorphenyl)-3-[2-fluor-4-(trifluormethyl)benzoylamino]-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-2-butanol und dessen Säureadditionssalze.

17. 3-(4-Chlorbenzoylamino)-2-(2,4-difluorphenyl)-1-(1H-1,2,4- triazol-1-yl)-2-pentanol und dessen Säureadditionssalze.

18. 3-Azido-2-(2,4-difluorphenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-2- butanol und dessen Säureadditionssalze.

19. 3-Azido-2-(4-chlor-2-fluorphenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-1- yl)-2-butanol und dessen Säureadditionssalze.

20. 3-Azido-2-(2,4-difluorphenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-2- pentanol und dessen Säureadditionssalze.

21. 3-Azido-2-(2-chlor-4-fluorphenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-1- yl)-2-pentanol und dessen Säureadditionssalze.

22. 4-Azido-2-(2,4-difluorphenyl)-3-methyl-1-(1H-1,2,4-triazol- 1-yl)-2-pentanol und dessen Säureadditionssalze.

23. 4-Azido-2-(2,4-difluorphenyl)-3-methyl-1-(1H-1,2,4-triazol- 1-yl)-2-butanol und dessen Säureadditionssalze.

24. 4-Azido-2-(2,4-dichlorphenyl)-3-methyl-1-(1H-1,2,4-triazol- 1-yl)-2-butanol und dessen Säureadditionssalze.

25. 3-Azido-2-(2,4-dichlorphenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-2- pentanol und dessen Säureadditionssalze.

26. 2-(4-Chlorphenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-3-[4-(trifluormethyl)benzoylamino]-2-butanol und dessen Säureadditionssalze.

27. 2-(2,4-Difluorphenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-3-[4- (trifluormethyl)benzoylamino]-2-butanol und dessen Säureadditionssalze.

28. 3-(4-Cyanobenzoylamino)-2-(2,4-difluorphenyl)-1-(1H-1,2,4- triazol-1-yl)-2-butanol und dessen Säureadditionssalze.

29. 2-(4-Chlorphenyl)-3-[2-fluor-4-(trifluormethyl)benzoylamino]-1-[1H-1,2,4-triazol-1-yl)-2-butanol und dessen Säureadditionssalze.

30. 2-(2,4-Dichlorphenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-3-[4- (trifluormethyl)benzoylthio]-2-butanol und dessen Säureadditionssalze.

31. 3-(4-Chlorcinnamoylamino)-2-(2,4-difluorphenyl)-1-[1H- 1,2,4-triazol-1-yl)-2-butanol und dessen Säureadditionssalze.

32. 2-(2,4-Difluorphenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-3-(N-methyl-N-[4-(trifluormethyl)benzoyl]amino}-2-butanol und dessen Säureadditionssalze.

33. 2-(2,4-Difluorphenyl)-3-(N-[2-fluor-4-(trifluormethyl)benzoyl]-N-methylamino)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-2-butanol und dessen Säureadditionssalze.

34. Verbindungen der Formel (IX)

worin:

Ar eine Phenylgruppe oder eine Phenylgruppe mit einem oder zwei Halogen- und/oder Trifluormethylsubstituenten darstellt,

R¹ eine C&sub1; - C&sub6;-Alkylgruppe darstellt;

und deren Säureadditionssalze.

35. Agrochemikalien-Zusammensetzung, die ein für landwirtschaftliche Zwecke verträgliches Trägermaterial oder Verdünnungsmittel im Gemisch mit mindestens einem Fungizid enthält, worin das Fungizid mindestens eine Verbindung der Formel (I) ist:

worin:

Ar eine Phenylgruppe oder eine Phenylgruppe mit einem oder zwei Halogenatomen und/oder Trifluormethyl-Substituenten darstellt;

R¹ eine C&sub1; - C&sub6;-Alkylgruppe oder, wenn R³ und Xm-Y-R² zusazomen die Gruppe der Formel (II) darstellen, R¹ ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1; - C&sub6;-Alkylgruppe darstellt;

X eine C&sub1; - C&sub6;-Alkylengruppe, eine C&sub2; - C&sub6;-aliphatische Kohlenwasserstoff-Gruppe mit einer oder zwei Kohlenstoff-Kohlenstoff- Doppelbindungen, eine C&sub2; - C&sub6;-aliphatische Kohlenwasserstoff- Gruppe mit einer oder zwei Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindungen, eine C&sub3; - C&sub6;-Cycloalkylengruppe, eine C&sub3; - C&sub6;-Cycloalkylengruppe mit einer oder zwei Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen, eine (C&sub1; - C&sub3;-Alkylen)-(C&sub3; - C&sub6;-cycloalkylen)-Gruppe oder eine (C&sub3; - C&sub6;-Cycloalkylen)-(C&sub1; - C&sub3;-alkylen)-Gruppe darstellt;

n 0 oder 1 ist;

-Y-R² die Azidogruppe, die Phthalimid-Gruppe, die 1-Oxo-2,3- dihydro-2-isoindolyl-Gruppe, die Phthalimid- oder 1-Oxo-2,3-di- 2-isoindolyl-Gruppe mit mindestens einem der nachstehend definierten Substituenten (a), eine geschützte Hydroxylgruppe oder eine Gruppe der Formel -OSO&sub2;R&sup4; darstellt, in der:

R&sup4; eine C&sub1; - C&sub4;-Alkylgruppe, eine C&sub1; - C&sub4;- Halogenalkylgruppe, eine Phenylgruppe oder eine Phenylgruppe mit einem Substituenten, ausgewählt unter Nitrogruppen, Halogenatomen und C&sub1; - C&sub4;-Alkylgruppen, darstellt;

oder

Y eine Gruppe der Formel -N(R&sup5;)CO-, -N(R&sup5;)CO-CH=CH-, -O-CO-, -O-CO-CH=CH-, -S-CO- oder -S-CO-CH=CH- darstellt, worin:

R&sup5; ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1; - C&sub4;-Alkylgruppe darstellt;

n 0 oder 1 ist;

R³ ein Wasserstoffatom darstellt;

oder

R³ und -Xm-Yn-R² Zusammen eine Gruppe der Formel (II) darstellen:

worin:

R² wie oben definiert ist;

p 0 oder 1 ist und

q 0 oder 1 ist;

Substituenten (a):

C&sub1; - C&sub4;-Alkylgruppen, C&sub1; - C&sub4;-Halogenalkylgruppen, C&sub1; - C&sub4;- Alkoxygruppen, C&sub1; - C&sub4;-Halogenalkoxygruppen, Halogenatome, Nitrogruppen, Cyangruppen, Hydroxylgruppen, Benzyloxygruppen, Hydroxymethylgruppen, Gruppen der Formel -CH&sub2;-OCO-R&sup7;, Gruppen der Formel -CO-R&sup6;, Gruppen der Formel -COOR&sup7;, Gruppen der Formel SOrR&sup7;, Aminogruppen, Mono- und Dialkylaminogruppen, worin jede Alkylgruppe C&sub1; - C&sub4; umfaßt und Acylaminogruppen von Carbonsäuren;

Substituenten (b):

R&sup7; eine C&sub1; - C&sub6;-Alkylgruppe darstellt,

r 0, 1 oder 2 ist,

oder deren Säureadditionssalze.

36. Zusammensetzung gemäß Anspruch 35, worin das Fungizid eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 33 ist.

37. Zusammensetzung gemäß Anspruch 35, worin das Fungizid mindestens eine der folgenden Verbindungen ist:

2-(2,4-Dichlorphenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-3-[4-(trifluormethyl)benzoylamino]-2-butanol;

2-(2,4-Difluorphenyl)-3-[2-(fluor-4-(trifluormethyl)-benzoylamino]-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-2-butanol;

3-(4-Chlorbenzoylamino)-2-(2,4-difluorphenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-2-pentanol;

3-Azido-2-(2,4-difluorphenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-2-butanol;

3-Azido-2-(4-Chlor-2-fluorphenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-2- butanol;

3-Azido-2-(2,4-difluorphenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-2- pentanol;

3-Azido-2-(2-Chlor-4-fluorphenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-2- pentanol;

4-Azido-2-(2,4-difluorphenyl)-3-methyl-1-(1H-1,2,4-triazol-1- yl)-2-pentanol;

4-Azido-2-(2,4-difluorphenyl)-3-methyl-1-(1H-1,2,4-triazol-1- yl)-2-butanol;

4-Azido-2-(2,4-dichlorphenyl)-3-methyl-1-(1H-1,2,4-triazol-1- yl)-2-butanol; und

3-Azido-2-(2,4-dichlorphenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-2-pentanol;

oder deren Säureadditionssalze.

38. Fungizide Arzneimittelzusammensetzung, welche ein pharmazeutisch verträgliches Trägermaterial oder Verdünnungsmittel im Gemisch mit mindestens einem Fungizid enthält, worin das Fungizid mindestens eine in Anspruch 35 definierte Verbindung der Formel (I) ist.

39. Zusammensetzung gemaß Anspruch 38, worin das Fungizid eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 33 ist.

40. Zusammensetzung gemäß Anspruch 38, worin das Fungizid mindestens eine der folgenden Verbindungen ist:

2-(4-Chlorphenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-3-[4-(trifluormethyl)benzoylamino]-2-butanol;

2-(2,4-Difluorphenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-3-[4-(trifluormethyl)benzoylamino)-2-butanol;

2-(2,4-Difluorphenyl)-3-[2-fluor-4-(trifluormethyl)benzoylamino]-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-2-butanol;

3-(4-Cyanobenzoylamino)-2-(2,4-difluorphenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-2-butanol;

2-(4-Chlorphenyl)-3-[2-fluor-4-(trifluormethyl)benzoylamino]-1- (1H-1,2,4-triazol-1-yl)-2-butanol;

2-(2,4-Dichlorphenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-3-[4-(trifluormethyl)benzoylthio]-2-butanol;

3-(4-Chlorcinnamoylamino)-2-(2,4-difluorphenyl)-1-(1H-1,2,4- triazol-1-yl)-2-butanol;

2-(2,4-Difluorphenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-3-(N-methyl-N- [4-(trifluormethyl)benzoylamino)-2-butanol; und

2-(2,4-Difluorphenyl)-3-{N-[2-fluor-4-(trifluormethyl)benzoyl]- N-methylamino}-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-2-butanol;

oder ein pharmazeutisCh Verträgliches Säureadditionssalz derselben.

41. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 33, welches umfaßt:

(a) Umsetzung einer Verbindung der Formel (IIIA):

[worin:

R¹, R³, X, m und Ar wie in Anspruch 1 definiert sind; und Z ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Gruppe der Formel -NH- oder -N(CHR&sup8;R&sup9;)- bedeutet, worin R&sup8; und R&sup9; gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Methyl- oder Ethylgruppe darstellen,]

mit einer Verbindung der Formel (V):

R2'-COOH (V)

(worin R2' irgendeine der in Anspruch 1 für R² definierten Gruppen darstellt, oder eine Gruppe der Formel R²-CH=CH- darstellt, wobei R² wie in Anspruch 1 definiert ist), oder mit einem reaktivem Derivat derselben,

wobei eine Verbindung der Formel (I') gebildet wird:

(worin R¹, R²', Ar, X, Z und in wie oben definiert sind);

oder

(b) Umsetzung einer Verbindung der Formel (X'):

(worin: R¹ und Ar wie oben definiert sind und R' ein Wasserstoffatom oder R² darstellt)

mit Formaldehyd, wobei eine Verbindung der Formel (X") gebildet wird:

(worin R1, Ar und R' wie oben definiert sind)

und, wenn R' ein Wasserstoffatom darstellt, Umsetzung der Verbindung der Formel (X") mit einer Verbindung der Formel (XVII):

R²- (CH-CH)q-COOM (XVII)

(worin R² wie oben definiert ist und q 0 oder 1 ist)

oder

mit einem reaktiVen Derivat derselben, wobei eine Verbindung der Formel (Ig) gebildet wird:

(worin R¹, R², Ar und q wie oben definiert sind);

oder

(c) Umsetzung der Verbindung der Formel (IIIA), worin Z ein Sauerstoffatom darstellt, mit einer Verbindung der Formel (V'):

R&sup4;-SO&sub2;-OH (V')

(worin R&sup4; wie oben definiert ist), oder mit einem reaktiven Derivat derselben, wobei eine Verbindung der Formel (IIIB) gebildet wird:

(worin R¹, R³, R&sup4;, X, m und Ar wie oben definiert sind);

oder

(d) Umsetzung der Verbindung der Formel (IIIA), worin Z eine Gruppe der Formel -NH- darstellt,

mit Phthalsäure, einer substituierten Phthalsäure, in der der Substituent mindestens einer der Substituenten (a) ist, oder einem reaktiven Derivat der Phthalsäure oder der substituierten Phthalsäure, wobei eine Verbindung der Formel (I) gebildet wird, worin -Y-R² die Phthalimid-Gruppe oder eine substituierte Phthalimid-Gruppe darstellt;

oder

(e) Umsetzung einer Verbindung der Formel (IIIC):

(worin R¹, R³, X, m und Ar wie oben definiert sind und Y ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxyl-Schutzgruppe darstellt)

oder einer entsprechenden Oxiranverbindung, worin m 0 ist, Y ein Wasserstoffatom darstellt und die zwei Hydroxylgruppen unter Bildung einer Oxirangruppe kondensiert sind,

mit einem Alkalimetallazid, wobei eine Verbindung der Formel (IIID) gebildet wird:

(worin R¹, R³, X, m und Ar wie oben definiert sind.

42. Verwendung einer Verbindung der Formel (I), gemäß der Definition in Anspruch 35, oder eines pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes derselben, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder zur Prophylaxe von Pilzinfektionen.

43. Verwendung gemäß Anspruch 42 einer Verbindung gemäß einem der Anspruche 1 bis 33.

44. Verwendung gemäß Anspruch 42 einer der Verbindungen, auf die in Anspruch 40 Bezug genommen wird.

45. Verwendung einer Verbindung der Formel (I), wie in Anspruch 35 definiert, oder deren Säureadditionssalze zur Herstellung eines Fungizids zur Verwendung als Agrochemikalie.

46. Verwendung gemäß Anspruch 45 einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 33.

47. Verwendung gemäß Anspruch 45 einer der Verbindungen, auf die in Anspruch 37 Bezug genommen wird.

48. Verfahren zum Schutz Von Pflanzen, Samen sowie Teilen von Pflanzen oder Samen vor einer Pilzinfektion, welches das Auftragen mindestens einer Verbindung der Formel (I) oder deren Säureadditionssalze, wie in Anspruch 35 definiert, auf die Pflanzen, Samen, Teile von Pflanzen oder Samen, oder auf einen Ort, welcher diese einschließt, umfaßt.