HU228059B1 - Antifungal active ingredients, pharmaceutical compositions containing the same and process for their preparation - Google Patents

Antifungal active ingredients, pharmaceutical compositions containing the same and process for their preparation Download PDF

Info

Publication number
HU228059B1
HU228059B1 HU0301171A HU0301171A HU228059B1 HU 228059 B1 HU228059 B1 HU 228059B1 HU 0301171 A HU0301171 A HU 0301171A HU 0301171 A HU0301171 A HU 0301171A HU 228059 B1 HU228059 B1 HU 228059B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
compound
formula
alkyl
added
hydrogen
Prior art date
Application number
HU0301171A
Other languages
English (en)
Other versions
HU0301171D0 (en
Inventor
Toshihiko Naito
Katsura Hata
Yumiko Kaku
Akihiko Tsuruoka
Itaru Tsukada
Manabu Yanagisawa
Toshio Toyosawa
Kazumasa Nara
Original Assignee
Eisai R & D Man Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from JP03326894A external-priority patent/JP3691856B2/ja
Priority claimed from JP17489494A external-priority patent/JP3452213B2/ja
Priority claimed from JP20820394A external-priority patent/JP3635686B2/ja
Priority claimed from JP6306467A external-priority patent/JPH08165263A/ja
Application filed by Eisai R & D Man Co filed Critical Eisai R & D Man Co
Publication of HU0301171D0 publication Critical patent/HU0301171D0/hu
Publication of HU228059B1 publication Critical patent/HU228059B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/03—Ethers having all ether-oxygen atoms bound to acyclic carbon atoms
    • C07C43/14—Unsaturated ethers
    • C07C43/17—Unsaturated ethers containing halogen
    • C07C43/174—Unsaturated ethers containing halogen containing six-membered aromatic rings
    • C07C43/176—Unsaturated ethers containing halogen containing six-membered aromatic rings having unsaturation outside the aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/03—Ethers having all ether-oxygen atoms bound to acyclic carbon atoms
    • C07C43/14—Unsaturated ethers
    • C07C43/178—Unsaturated ethers containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C43/1786—Unsaturated ethers containing hydroxy or O-metal groups containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/004—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reaction with organometalhalides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/673—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by change of size of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/82—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/84—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
    • C07D303/18—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by etherified hydroxyl radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
    • C07D303/18—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by etherified hydroxyl radicals
    • C07D303/20—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings
    • C07D303/22—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings with monohydroxy compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
    • C07F7/1872—Preparation; Treatments not provided for in C07F7/20
    • C07F7/1892—Preparation; Treatments not provided for in C07F7/20 by reactions not provided for in C07F7/1876 - C07F7/1888
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)

Description

A találmány új, antifenrgálís hatású vegyüleiekre vonatkozik. Közelebbről a találmány (1) általános képlető vegyüleiekre és sóikra vonatkozik - a képletben RÍ és- egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatomot jelent;
R^ jelentése hidrogénatom vagy |~6 szénatomos alkilcsoport;
és nt értéke egymástól függetlenül 0 vagy 1;
A jelentése nitrogénatom vagy metíncsoport;
W jelentése aromás gyűrűs csoport, ahol a gyűrű lehet féniígyűrö, adott esetben.
metilesoportíal vagy adott esetben egy vagy két halogénatommal helyettesített fenílcsoporttal helyettesített tiazoI-2-il-gyürü, öazol~5-íl~, ttenil-, benzotiazolil-, azabenzöíiazolíh vagy henzoíieml-gyttrtk
X jelentése fenil-, tiazolíl-, imidazohi-, triazolil-, totrazohl-, pirid.il-, piperazhnl-, oxazolil- vagy morfohníícsoport, ahol a fenti -csoportok mindegyike adott esetben egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített lehet a következők közül választott sznbsztitnenssel: halogén, 1-6 szénatomos- alkilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxicaoport, cianocsport, nltrocsoport, 2,.6-dónetihnorfö'linocsoport, vagy
X jelentése 1-6 szénatomos- alkándiil-esoport, amely egyszeresen vagy kétszeresen helyettesítve lehet a következők közül választott sznbsztítuenssel: 1-6 szémtomó-s alkii-, hidroxi.- vagy cianocsoport vagy
X jelentése 2-6 szénatomos alkéndiitesoport, amely egyszeresen vagy kétszeresen helyettesítve tehet a következők közül választott szubsztituenssel: 1-6 szénatomos alkii-, hidroxi- vagy cianocsoport,
Y jelentése -S-, >SO. >SÖ2, >OS, >C-O, >N-R\ >Í>N-OR<! vagy ~{CH2)j··· általános képletű csoport, ahol R6 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilosoport és j értéke 1-4,
Z jelentése hidrogén- vagy halogénatom, hidroxi-, tio-, nitro-, ciano-, adott esetben halogénnel helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport, adott esetben halogénatommal helyettesített 1-6 szénatomos alkoxícsoport, 1-6- szénatomos al ki Itioe söpört, 1-6 szénatomos alkanoíi-csoport, vagy adott esetben egyszeresen vagy kétszeresen.
*♦ « φφ* φ « * φφ β ♦♦ halogénatommal, ciano-, ί-ό szénatomos alkil-, halogénezett 1-6 szénatomos· alkil- vagy tlazcdil-esoportfal helyettesített tói-, fesoxí-, tmidazolíl-, triazolil-, tettazolií- vagy aminocsoport;
az olyan (1) általános képletö vegyületek és ezek sói kivételével, amelyekben W jelentése fenilcsoport, W jelentése fénilesoport, X jelentése l-ó szénatomos aikándiil- vagy fenilcsoport, Z jelentése hidrogénatom és m~Ö.
A találmány továbbá ilyen vegyületeket vagy gyógyászatilag elfogadható sóikat tartalmazó gyógyászati készítményébe- is vonatkozik. Ezek a készítmények felhasznál:hatók példánl dermatomycosis vagy zsigeri mikotikns fertőzések kezelésére.
A gyógyászaiban félhasználásra kerülő ismert antifhngális hatóanyagok közül például az amphoterin B elnevezésűi említhetjük, amely felhasználható például a myeosis profimdus kezelésére, A legutóbbi időkben azonban: kifejlesztésre kerültek azol-üpusú szintetikus aattftingális hatású vegyítetek. Még az ilyen azoi-típusö hatóanyagok közül is azonban egyre nagyobb az igény az ismert antifhngális ágenseknél lényegesen jobb hatású vegyületek kidolgozására elsősorban az immunrendszer zavaraival küszködő betegek kezelésére.
így például a 70 885/1982 számú japán kőzrehoesátási iratban triazoiszármazékokat ismertetnek mint az.oi-tipnsú szintetikus antifhngális ágenseket A 224 689/1985 számú japán közrebocsátási iratban (l,2?4~triazol-l-il)-metíl-karbmol-származékokat ismertetnek.
Széleskörű és intenzív kutoíómnnkánk eredményeképpen a kővetkező találmányokat dolgoztuk ki
1. (1) általános képletö vegyületek - a és R~ egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatomot, jelent; R? jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkiíesoport;
és m értéke egymástól függetlenül 0 vagy 1;
A jelentése nitrogénatom vagy metincsoport;
W jelentése tiaz.ol-2.-ii-, tiazol-5-il-, tiofén-, benzotiazol-, benzotioféngyűrü közül megválasztott aromás gyűrűs esc azabenzotiazol- és , amelyek mindegy!ΦΦ «
ke adott esetben egy vagy kettő sxufesztitnenssei, éspedig haiogénatomok, clanoesoportok, kő szénatomos alkilcsoportok és halogénezett 1-6 szénatomos alkilcsoportok közöl megválasztott szuhsztituenssel helyettesített lehet, vagy egy vagy kettő halogénatommal adott esetben helyettesített fenücsoport;
X jelentése fenik tiazol-, imidazol-, tóazol-, teírazoí-, pmdin-, piperazín-, oxazok vagy morihíingyőrtl amelyek mindegyike egy vagy kettő sznbsztituenssel, éspedig halogénatomok, oianocsoportok, kő szénatomos alkilcsoportok, 1-6 szénatomos alkoxicsoportok és nittoesoportok közöl megválasztott szuhsztituenssel helyettesített lehet* 1-6 szénatomos alkilcsoportok, hidmxilcsoportok és e.íanoesoportok közöl megválasztott sanbszthnensek közöl eggyel vagy kettővel adott esetben szubsztitoált
1-6 szénatomos alkán-dnlcsoport; vagy 1-6 szénatomos alkílesoportok, hidroxtlesoportok és clanoesoportok kozni megválasztott szubsztiiuensek közül eggyel vagy kettővel adott esetben helyettesített 2-6 szénatomos alkén-diilcsoport;
¥ jelentése -S-, >Söo> >C-Ss >C-Ö, -0-, >H-K6, >ON-ÖR6 vagy ~(CH2)j -csoport, és az. utóbbi háromban Ki jelentése hidrogénatom vagy 1 -6 szénatomos alkilcsoport és j értéke I , 2,3 vagy 4; és
Z jelentése hidrogén- vagy halogénatom vagy 1-6 szénatomos alkil-, halogénezett kő szénatomos alkil-, kő szénatomos alkoxi-, halogénezett 1-6 szénatomos alkoxi-, hidroxik, ttol-, l-ő szénatomos alkikio- nitro-, ciano-, 1-6 szénatomos alkanoílvagy egy vagy kettő szuhsztituenssel adott, esetben helyettesített fenik, egy vagy kettő szabsztituenssel adott esetben helyettesített fenoxi-, egy vagy kettő szufesztitaenssel adott esetben helyettesített imidazolik, egy vagy kettő szubsztituenssel adott esetben helyettesített íriazolih, egy vagy kettő szohsziítoenssel adott esetben helyettesített tetrazoiil- vagy egy vagy kettő szuhsztituenssel adott esetben helyettesített aminocsoport, és az utóbbi hat csoport esetében a szuhsztttnensek haiogénatomok, eiasocscporto'k, 1-6 szénatomos alkilcsoportok, halogénezett 1-6 szénatomos aikilesoportok és tíazolílesoportok közöl vannak megválasztva;
Μ X ♦ * azzal a megkötéssel, hogy ha m értéke 0, akkor W jelentése íiazol-2-, oxazol- vagy benzotíazolesoporttől és Z jelentése hidrogénatomtól eltérő,
Á találmány oltalmi körébe tartozóknak tekintjük az (1) általános képletü vegyüietek sóit is,
Π. Eljárás olyast (F) általános képletü vegyüietek és savaddíciós sóik előállítására, amelyeknél W jelentése szubsztituált tíazohlcsoport, míg A, R^, Κ.Λ Κ?» Y, Z és m jelentése a korábban megadott. Az eljárás abban áll, hogy valamely (HA) általános képiéin vegyüíetet - a képletben A, R.K R?· és R^ jelentése a korábban megadott - valamely (ΙΠΑ) általános képiéin vegyüiettel - a képletben Hal jelentése bróm.- vagy klóratom, míg Y, Z és m jelentése a korábban megadott - reagáltatunk.
HL Eljárás olyan (F> általános képletü vegyüietek és savaddíciós sóik előállítására, amelyeknél A, Rl, R^ γ> γ és m jelentése a korábban megadott, míg W jelentése a fenti L pontban megadott módon adott esetben szubsztituált a fenti k pontban definiált nitrogéntartalmú 5~tagú heterociklusos csoport. Az eljárás abban áll, hogy valamely (1 YA) általános képletü vegyüíetet - a képletben A, Rl és R~ jelentése a korábban megadott - valamely (VA) általános képletü vegyüiettel - a képletben W jelentése az. előbb megadott, míg Z jelentése hidrogénatom vagy rnetilesoport - reagáltatmrk.
IV. Eljárás olyan (Γ) általános képletü vegyüietek és savaddíciós sóik előállítására, amelyeknél W jelentése szubsztituált tiazolilesopori, míg A, Rl, R~, RA, Y, Z és m jelentése a korábban megadott. Az eljárás abban áll, hogy valamely (ÍVA) általános képlete vegyüíetet - a képletben A, Rl és jelentése a korábban megadott - valamely (VIA) általános képletü vegyüiettel - a képletben RA Y, Z és m jelentése a korábban megadott - reagáltatunk.
V. Eljárás olynn (1 ’) általános képletü vegyüietek és savaddíciós sóik előállítására, amelyeknél A, Rl, R^ y* g és m jelentése a korábban megadott. Az eljárás abban áll, hogy valamely (VIIA) általános képletü vegyüíetet - a képletben A, Rl, R^, R% W, Y, Z és m jelentése a korábban megadott - meta-klór-perbenzoesavvai, majd 1,2,4-triaxol-náiriumseval vagy 13-imidazol~státrinmsöval reagáltatunk.
VI. Gyógyászati készítmények, amelyek hatóanyagként olyan (Γ) ál φ χ
4 * » * χ φ*φ *44 tű vegyűletet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazzák, amelynél az (V) általános képletben
R* és 8.2 egymástól függetlenül hidrogén- vágj·' halogénatomot jelent;
R·5 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;
m értéke 0 vagy 1;
A jelentése nmogénatom vagy metmesoport;
W jelentése tlazol~2-il~, fiaxol-5-il-, tíofén-, benzotíazol-, azabenzotiazol- és bemíoiioféngyűro közül megválasztott aromás gyűrűs csoport, amelyek mindegyike adott esetben egy vagy kettő sznbsztítaensseL éspedig halogénatomok, cianoesoportok, 1-6 szénatomos aíkiíesoportok és halogénezett 1-6 szénatomos aíkiíesoportok közül megválasztott szuhszlituenssel helyettesített lehet, vagy egy vagy kettő fealogénafommal adott esetben helyettesített fenllesoport;
X jelentése fenti-, tiazol-, imídazoí-, triazoi-, tetrazol-, piridin-, piperazm-, oxazolvagy morfolíngym'ü, amelyek mindegyike egy vagy kettő szabsztituenssel, éspedig halogén atomok, cianoesoportok, 1-6 szénatomos aíkiíesoportok, 1-6 szénatomos alkoxiesoportok és mtrocsoportok közöl megválasztott szubsztíluenssel helyettesített lehet; 1-6 szénatomos aíkiíesoportok, hidroxilcsoportok és cianoesoportok közül megválasztott szubsztítuensek közül eggyel vagy kettővel adott esetben sznbszdtuáh
1-6 szénatomos alkán-diilcsoport; vagy 1-6 szénatomos aíkiíesoportok, hidroxilcsoportok és cianoesoportok közül megválasztott szubsztítuensek közül eggyel vagy kettővel adott esetben helyettesített 2-6 szénatomos alkén-diilesoport;
Y jelentése -S~, >SOg, >O:S, >0-0, -Ö-, >N-K&, >ON-ÖR^ vagy -(CBgjpcsopört, és az utóbbi háromban R0 jelentése hidrogénatom vagy 1 -6 szénatomos alkilcsoport: és j értéke 12» 3 vagy 4; és
Z jelentése hidrogén- vagy halogénatom vagy 1-6 szénatomos alkil-, halogénezett 1 -6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, halogénezett 1-6 szénatomos alkoxi-, hidroxil-, tiol-, 1-6 szénatomos alkildo-, nitro-, -ciano-, 1-6 szénatomos alkanoiivagy egy vagy kettő szubszhtuenssel adott esetben helyettesített fenil-, egy vagy kettő stoibszdtnenssel adott esetben helyettesített íenoxi-, egy vagy kettő sznbszíiíuenssel adott esetben helyettesített imidazolil-, egy vagy kettő sznbsziitnenssel adott esetben helyettesített íriazoiíl-, egy vagy kettő szubsztiiuenssel adott esetben helyettesített feirazohl- vagy egy vagy kettő sznbsztltuenssel adott esetben helyettesített aminocsoport és az utóbbi hat csoport esetében a szubsztituensek halogénatomok, eianoesoportok, 1-6 szénatomos alkílesoportoL halogénezett 1-6 szénatomos alkilesopörtok és tiazolíksoportek közöl vannak megválasztva;
azzal a megkötéssel, hogy ha m értéke 0? akkor W jelentése tiazol—2-, oxazol- vagy benzotiazolesoportföl és Z jelentése hidrogénatomtól eltérő.
VII. Eljárás az (1) általános képletö vegyületek szőkébb csoportját képező (VIIIA) általános képletü vegyületek, valamint savaddiclós sóik előállítására - a képletben A jelentése «CH- vagy ~N~;
L és M egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatomot jelentenek; és
Rl jelentése a korábban megadott megkötéssel azonos W jelentésével.
Az eljárás értelmében valamely (IXA) általános képiéin 2-halogén-aeetofenon-származékot ~ a képletben U jelentése halogénatom, míg L és M jelentése a korábban megadott - W jelentésének megfelelő vegyülettel reagáltatok egy n-alkil-iitium jelenlétében, majd az így kapott kőztíterméket 1,2,4-trtazollal és nátrium-hidriddel reagáltatVIII, Eljárás az (I) általános képletü vegyületek szőkébb csoportját képező (VIIIA) általános képletö vegyületek, valamint savaddiclós sóik előállítására - a képletben
Á jelentése :::CH- vagy ~N~;
L és M .egymástól függetlenül hidrogén- vagy balogénammot jelentenek; és Rl * jelentése a korábban megadott megkötéssel azonos W jelentésével.
Az eljárás abban áll, hogy egy megfelelő, cíano-fenll-esoporttal szubsztituált származékot nátrlnm-azlddal és trtetü-amin-hidrokloriddal reagáltatok.
IX. Eljárás az (1) általános képletü vegyületek szükebb csoportját képező (VIIIA) >· f 9 44 * 4
4 4 X44
4 4 ♦ X 4 általános képletű vegyiletek, valamint savaddíeiós sóik előállítására - a képletben A jelentése :~€B~ vagy --N-;
L és M egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatomot jelentenek; és R11 jelentése a korábban .megadott megkötéssel azonos W jelentésével.
Az eljárás abban áll, hogy egy megfelelő, tetrazolll-femlosoporttal szubsztítuált származékot egy alkil-halogeniddel reagáltatunk.
X. Eljárás az. (1) általános képietö vegyüietek szőkébb -csoportját képező (ΥΪΙΙΑ)· általános képletű vegyüietek, valamint savaddlciós sóik előállítására - a képletben
A jelentése “CH- vagy
L és M egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatomot jelentenek; és jelentése a korábban megadott megkötéssel azonos W jelentésével.
Az eljárás abban áll, hogy egy megfelelő, balogén-fenilesoporltal szubsztítuált származékot 1,2,4-triazollal és nátrinm-bldrlddel reagáltatunk.
XI. Eljárás az (I) általános képletű vegyíáetek szőkébb csoportját képező (V111A) általános képletű vegyüietek, valamint, savaddíeiós sóik előállítására - a képletben
A jelentése “CR- vagy -N-;
L és M egymástól függetlenül hidrogén- vagy balogénatomoí jelentenek; és R^ * jelentése a korábban megadott megkötéssel azonos W jelentésével.
Áz eljárás abban áll, hogy egy megfelelő, 1,2,4-tríaz.ol-l-il-etllcsopoAot hordozó származékból indulunk ki.
XII Gyógyászati készítmények, amelyek hatóanyagként valamely (1) általános képletű vegyüíetet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazzák - az (1) ál talános képletben
R) és R^ egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatomot jelent;
R3 jelentése hidrogénatom vagy l~b szénatomos atkilesopori;
és m értéke egymástól függetlenül (1 vagy 1;
A jelentése nitrogénatom vagy- metmesopotí;
W jelentése tiazoí-2-il-, üazol--5~íl-, tiofén-, henzöliazol-, azabenzodazol- és benzotioféngyürn közül megválasztott aromás gyűrűs csoport, amelyek mindegytΦ φ X Φ
Φ * * Φ φ * β ke adott esetben egy vagy kettő szuhsztituenssel, éspedig halogénatomok, eianocsoportok, l-ó szénatomos aíkilesoportok és halogénezett 1-6 szénatomos aíkilesoportok közöl megválasztott szubszdmenssel helyettesített lehet, vagy' egy vagy kettő halogénatommal adott esetben helyettesített fenilesoport;
X jelentése fenit-, tíazol-, imidazol-, ttíazol·, tettuzol-, piridin-, piperazín-, oxazoivagy moríolmgyürtt, amelyek mindegyike egy vagy kettő szubsztituenssel, éspedig h&logéoaíöffiok, eianocsoportok, 1-6 szénatomos alkticsoportok, 1-6 szénatomos alkoxiesoportok és nitroesoporíok közöl megválasztott szubsztituenssel helyettesített lehet; 1-6 szénatomos aíkilesoportok, hidroxilesoportok és eianocsoportok közöl megválasztott szubsztitneusek közöl eggyel vagy kettővel adott esetben szubsztituált
1-6 szénatomos alkM-diilesoport; vagy 1-6 szénatomos aíkilesoportok, hidroxilesoportok és eianocsoportok közül megválasztott szubsztituensek közül eggyel vagy kettővel adott esetben helyettesített 2-6 szénatomos alkén-diilosoport;
Y jelentése -S~, >SÖg, >OS, >(>Ö, -0-, >N-RÓ >C-N-ORÖ vagy -<CH2)j-csoport és az. utóbbi háromban RÓ jelentése hidrogénatom vagy'
1-6 szénatomos alkilesoport és j értéke 1/2,3 vagy 4; és
Z jelentése hidrogén- vagy' halogénatom vagy 1-6 szénatomos alkil-, halogénezett 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, halogénezett 1-6 szénatomos alkoxi-, hídroxil-, tiol-, 1-6 szénatomos alkiltio-, uitro-, ciano-, 1-6 szénatomos alkanodvagy egy vagy kettő szubsztituenssel adott esetben helyettesített fenil-, egy vagy kettő szubsztituenssel adott esetben helyettesített fenoxi-, egy vagy kettő szubsztitomssel adott esetben helyettesített irnídazolik, egy vagy kettő sznbszíituenssel adott esetben helyettesített ttiazolll-, egy vagy kettő szubsztituenssel adott esetben helyettesített íettazolii- vagy egy vagy kettő szubsztituenssel adott esetben helyettesített aminoesoport, és az utóbbi hat csoport esetében a szuhsztunensek halogénatomok, eimioesoportöL 1-6 szénatomos aíkilesoportok, halogénezett 1-6 szénatomos aíkilesoportok és tiazolilcsoportok közül vannak megválasztva;
« 4» .0 azzal a me e Öf akkor W jelentése tiazöl-2-» oxazal- vagy
áváló antifungális hatásúak.
A találmány tárgyát képezik tehát különböző eljárások az 0) általános képletö vegyietek szőkébb csoportját képező (VESA) általános képletö vegyietek - a képletben A jelentése =CH- vagy ~N-;
L és M egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatomot jelentenek; és R* * jelentése a korábban megadott megkötéssel azonos W jelentésével és savaddíeiós sóik előállítására, mely v«
Ezek a vegyületek különböző szintézismódszerekkel állíthatok elő. A következőkben példaszerűen felsorolunk néhány ilyen módszert.
S-Klőr-S’^k-diflttor-acetoiénont reagáltatunk 4-(2,4-difinor-fenil)-íiazollal n~ -batii-tííium jelenlétében. Utókezelése után a reakciótennéket 1,2,4-trtazollal és nátrinm-hidriddel reagáltatjuk, amikor I-(2,4-difluor-fenil)-1 -(4-(2,4-dÍ.fíuor-fenÍl)-ílazol-2-11)-2-(.1 H-1,2 A-tnazol-1 -il)-etanolt ] (1) 2-Klór~2’f4’-diSuor-aeetoienont 6-eiano-benznazollal reagálásiunk n-huul-Htíum jelenlétében, amikor l-(2,4~diiluor-fenil)-l ~(ó-cÍano-benztiazol-2-il)-2-klőr-et&nolt kapunk.
(2) Nátrítnn-ltidi'id dimetll-formamiddal készült szuszpenziójához hozzáadunk 1,2,4-triazolh majd az igy kapott szuszpenziohoz reagáltaíás céljából az (1) lépésben ismertetett módon előállított 1 -(2,4-diSuor~fenil)-l-(ő-oiano-henz.tíazjol-2-il)~2-(l K-l52,4-triazol~ 1 ~il)~etanolí adunk, amikor 1--(2,4~dtSnor~fenil)-l ~(6~eian.o-benztiazol~2-11)-2-( 1 Η-1,2,4-triazol-1 -il)-etanoit kapunk.
C. elí
-(2,4~di6uor~fenil)- 1 ~(ó-tiokarbantoil-he.nztiazol~2~íl)~2~( 1 H~ 1,2,4-triazol~l -ii)~
-etanolt nátrinm-hidrogén-karhonátial és hrőm-acetonnal reagáltatunk. amikor 1-(2,4-dtönor-feuil)~l~(ö(3~metti-tiazol-l-il)-he.nztÍazoÍ~2-il)-2~(ll-M,2,4-tnazol-l-U)-etastolt ♦ ♦
2-11)-2-( 1 Η- í ,2,4~tríazol~ 1 -íl)-etanolt és id az Így kapott oldatba gázalakú hidro-1~(ó-tlokarbamoil-benzttazol-2-Íl)-2* * * s φ φ φ
Φ * Jír φφ φ > φ »* φ φ· * χ •φ ΛΦ φ ΦΦ*
- .11 I -(2,4-díSuor“.feml)-l-( tnetil-ammt feloldunk dimetli-formamidbau zulfidot vezetünk. így l-(2,4~ditluor-fe FI- .1,2,4-tríazol-1 -il)-etanoit
-(2,4-diSuor-fenü)-1 ~{ó-tiokarbamoil-benztiazoi-2-il)-2-(l H-í ,2,4-iriazoi-141)-etanolt bróm-acetaldehid-dimetll-acetállal reagáltamnk, amikor í-(2,4-diíluor~féml)~lR6-(tíazol-l-íl)-benztiazol-2-Íl)-2-(l H-l ,2,4-triazol-l~il)-etauolt kapunk.
(1) 1 ~(2,4~dí0uor-fenrl)- 1 -(4-tÍokarbamoÍl-tÍofén-2-il)-2-( l H- 1,2,4-tríazol-1 -11)-etfmolt a-brőm-etii-piroszőlősavval reagáltatunk, amikor l-(2,4-difluor-feml)-l-(4-(4~(et€5xi-karboml)-tiazol-2-ii)-tiofén-2-il)-2“(l H-l ,2,4-tAazol-l-íl)-etanolt (A) kapunk.
(2) Az. így kapott (A) vegyöletet feloldjuk ammóniával telített metanolban, majd az így kapott reakcióelegyet állni hagyjuk. Ekkor az (A) vegyület és az ammónia közötti reakció eredményeképpen 1 -(2,4-dífíuor~feml)-l-(4-(4-karbamoil-tÍazoi-2-il)~tiofön--2 -11)-2-( ni-l,2,4-triazol-l-íi)-etanol (B) képződik.
Az I. eljárás (2) lépésében ismertetett módon előállított (B) vegyüietet piridinben feloldjuk, majd iósz;for~oxid~tnkioHddal re-agálötjuk, amikor l-(2,4-difínor-feml)-l-(4-(4-cíatto-tíazol-2-il)-íÍofén~2-il)-2-(ÍH-l ,2,4~tríazoM -il)~eíanolt kapunk.
A lentiekben ismertetett eljárásokhoz hasznosítható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk rövid szénláncú alkoholokat, például a metanolt, etanolt, propánok és butanolt; több bázisú alkoholokat, például az. etiién-glíkeh; ketonokat, például az acélost, metil-etil-ketont, dieíil-ketont vagy dklohexanont; étereket, például a dietil-étert izopropil-étert, tetrahidroíuránt, dioxání, 2-metoxl-etanoit vagy 1,2-dimetoxi-etánt; nihileket, például az aeetonitrílt és propionitrih; észtereket, például a metil-acetátot, etil-aeetátot, Izopropil-acetátot, hutil-aeetátoí vagy dietíi-fialátot; halogénezett széuhidro♦ X fr X X ♦ · * * *
X « ♦* *
S frfrfr frfr fr »*♦ fr fr frfrífr ♦ fr *«fr 44 * frfrfr fr*fr géneket példád a diklór-metánt, kloroformot, szén-ieíraklortdöt, 1 ,2-dÍklőr-etánt, trikiór-etiient vagy teíraklör-eiilént aromás szénhidmgéneket például a benzolt, loluolt xileli, monoklőr-benzolt, nitro-benzolk indént, piridint kmoiinh koilldint vagy fenolt; szénhidrogéneket, például a pentánt cíklohexáut heptánt hexánt okíánt Izooktánt, petrelbenzlnt vagy pelrolétert; amisokat például azstauol-amínt dietil-amist h'ledl-amist, pirroiídíní, piperidint, piperazint morfohnt, anüint dimeril-anilint, feenzíl-amint vagy tolnidint; amidokat például a formassdot, N-meíil-pirrolidont, Ν,Ν-dimetíl-ímidazolost, Ν,Ν-dimebl-acetamidoi vagy Ν,Ν-dhneiil-formaoúdot; foszforsav-amidokat, például a hexametíl-foszforsav-trlamidot vágj hexametíl-föszforossav-triamidot; szerves savakat, például a hangyasavat ecetsavat, ditluor-eeetsavat ír ifluor-ecetsavat vagy kiór-eceísavat szuiióxídokat például a dlmetil-szulfoxidot; szén-szulddokat, például a szén-disznifídot; vizet; és más általánosan használt oldószereket Használhatjuk ezeket az oldószereket önmagukban vagy kettő vagy több oldószer elegyét. Oldószerelegyek használata esetén nincs különösebb megkötés az oldószerek térfogatarányát illetően,
A találmány szerinti vegyületek gyógyászatilag elfogadható sóira vagy savaddiciős sóira a következő sókat emlithctjük:
Említhetünk például szervetlen. sókat, igy például alkálifémsókat, például nátriumsókat és káhumsókat; ammóniumsőkat; tetraedl-ammónlumsókat; kvaterner ammóniumsőkat, például betam-sókat; atkálífoldíémsókat, példán! kalciumsókat és magnéziumsókat; és szervetlen savakkal képzett sókat, például hidtogén-kforidokal, hidregén-bromidokal, hidrogén-jodátokat szulfátokat, karbonátokat és hidrogén-karbonátokat
Említhetünk továbbá szerves savakkal képzett sókat, például szerves karbonsavakkal képzett sókat, igy például ac-etátokat maleátokat, laktatókat és tartatotokat; szerves szolfonsavakkal képzett sókat, például metán-szulfonátokat, hidroxi-metánSzulfonáfokak bidroxi-eián-szulfonátokat, tanrin-sókat, beuzoi-sztdfonátokat és toluol-szulfonátokat; aminósavakkal képzett sókat, például argimn-sőkat, lizln-sókat, szerin-sőkat aszpariátokat, gluiamátokat. és glícmátokat; anrinokka! képzett sókat, például xx χ
*. * χ4« « 4 χ V ♦·*· «Φ <
*« *
trimetil-amin-sokat, trietii-amin-sókat, pmdin-sókaí, prokain-sókat, píkolin-sokaí, diciklohexil-mnln-sókat, Η,Ν-dÍbenzll-etllén-díainin-sókat, N-ntetil-glükamin-sókat, dieímml-amln-sókat, trieimmi-amin-sókat, trisz(hidroxí-metíl-amino)~mcton-sókat és fesetil-benzil-amín~s6kat.
Miként említettük, a (1 ’) általános képletű vegyületek - a képletben Rí és R.2 egymástól .függetlenül hidrogén- vagy halogénafomot jelent;
R-’ jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;
m értéke ö vagy 1;
A jelentése nitrogénatom vagy metincsoport;
W jelentése tiazol-2-il~, tiazol-5-il-, tiofén-, beszotiazol-, azabenzotiazol- és benzotioféngyürö közül megválasztott aromás gyűrűs csoport, amelyek mindegyike adott esetben egy vagy kettő sznbsztitnenssel, éspedig hatogénafomok, cianoesoportok, 1-6 szénatomos alcsoportok és halogénezett 1-6 szénatomos alkilcsoportok közül megválasztott sznbszdtuensse! helyettesített lehet, vagy egy vágj kettő featogénaíommal adott esetben helyettesített feniiesoport;
X jelentése fenti-, tiazol-, imidazol-, tríazok, tetrazol-, pináin-, piperazin-, oxazolvagy morfolingyürű, amelyek mindegyike egy vagy kettő szubsztítuenssel, éspedig halogénatomok, cianoesoportok, 1-6 szénatomos alkilcsoportok, 1-6 szénatomos alkoxicsoportok és nitrocsoportok közűi megválasztott sznbsztitnenssel helyettesített lehet; 1-6 szénatomos alkilcsoportok, hidroxilcsoportok és cianoesoportok közül megválasztott szubszíitoensek közül eggyel vagy kettővel adott esetben szubsztkuáit
1-6 szénatomos alkán-diilcsoport; vagy 1-6 szénatomos alkilcsoportok, hidroxilcsoportok és cianoesoportok közűi megválasztott szubsztitnensek közül eggyel vagy kettővel adott esetben helyettesített 2-6 szénatomos alkén-diilcsoport; Y jelentése -S-, >502, >O:::8S >Oíh -ík >X~R6, >ON~OR^ vagy -csoport.
és az utóbbi háromban Ry jelentése hidrogénatom vagy 1 -6 szénatomos alkilcsoport és j érteke 1,2,3 vagy 4; és
X jelentése hidrogén- vagy halogénatom vagy 1-6 szénatomos alkii-, halogénezett 1-6
4Φ« 9
Í4 ♦ ♦ * * » * 4 ί**
44« ·♦·♦ * *
« «Φ szénatomos altól-, l-ó szénatomos alkotó-, halogénezett 1-6 szénatomos alkotó-, hídtotól-, Hol-, 1-6 szénatomos alkiltio-, nitro-, ciano-, 1-6 szénatomos alkanoíivagy egy vagy kettő szuhsztittrenssel adott esetben helyettesített fenti-, egy vagy kettő szubsztituenssel adott esetben helyettesített fenoxi-, egy vagy kettő szuhsztitoeossel adott esetben helyettesített imidazolil-, egy- vagy kettő szubsztítuennseí adott esetben helyettesített triazolil-, egy vagy kettő szábsztltuenssel adott esetben helyettesített ietrazohl- vagy egy vagy kettő szubsztituenssel adott esetben helyettesített aminocsoport, és az utóbbi hat csoport esetében a szubsztituensek halogénatomok, eianocsöporíok, 1-6 szénatomos alkilcsoportok, halogénezett l-ő szénatomos alkilcsoportok és tlazolilcsoportok közül vannak megválasztva;
azzal a megkötéssel, hogy ha m értéke ö, akkor W jelentése tíazol~2-, oxazol- vagy benzotíazolesopotttól és Z jelentése hidrogénatomtól eltérő es savaddiciös sóik kiváló antiiungálís hatásúak,
A találmány szerinti vegyületek különböző szintetikus módszerekkel állíthatók elő, A következőkben néhány ilyen módszert ismertetünk.
Valamely (ΠΑ) általános képletö vegyületet - a képletben A, R^, és jelentése a korábban megadott. - valamely (SIA) általános képletü vegyülette! - a képletben Hal jelentése bróm- vagy klóratom, míg Y, Z és m jelentése a korábban megadott - reagáltatunk, műikor egy olyan (1 ’) általános képletü vegyületet kapunk, amelynél W jelentése szubsztituált tiazolcsoport, míg A, fd, R^, Y, Z és m jelentése a korábban megadott.
Valamely (1YA) általános képletö vegyületet - a képletben A, R.1 és jelentése a korábban megadott - valamely (VA) általános képletö vegyülette! - a képletben W jelentése a lentiekben megadott jelentésen belül adott esetben szubsztituált nitrogéntartalmú 5-tagú heterociklusos gyűrűs csoport, míg Z jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport reagáltatunk, amikor olyan (1 ’} általános képletö vegyületet kapunk, amelynél W jeleny.«>*.«
X * * φ X ♦ *
«ο ί
* ·« íése a fentiekben megadott jelentésen belül adott esetben szubsztituált, nitrogéntartalmú 5-tagú heterociklusos gyűrűs csoport, míg A, RÁ r2, RÁ γ> g gs m jelentése a korábban megadott.
Valamely (IVA) általános képletű vegyűietet - a képletben A, R* és R2 jelentése a korábban megadott - valamely (VIA) általános képletű vegyülettel - a képletben RÁ Υ» Z és m jelentése a korábban megadott - reagáltatunk, amikor egy olyan (V) általános képletű vegyűietet kapunk, amelynél W jelentése a fentiekben megadott jelentésen belül adott esetben szubsztituált, 5-tagú heterociklusos gyűrűs csoport, míg A, RÁ RÁ RÁ Ys Z és m jelentése a korábban megadott.
Valamely (V1IA) általános képletű vegyűietet ~ a képletben RÁ RÁ RÁ W, Y, Z és m jelentése a korábban megadott - meta-klór-perbenzoesawaL majd 1,2,4-triazol-nátriumsóval vagy 1,3-imidazol-nátrmmsüval reagáltatunk, amikor egy megfelelő (Γ) etu ve
RkV, Y, Zés mi e a Koáltalános rabban r
A találmány szerinti vegyüietek savaddiciós sóinak előállításához szokásos szervetlen savakat, például hidrogén-kloridot vagy kénsavak illetve szerves savakat, például eeetsavat vagy citromsavat használhatunk, Előnyösen hidrogén-kloridot vagy eeetsavat használunk.
A találmány értelmében hasznosítható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk rövid szénláncű alkoholokat, például a metanolt, etanoít, propánok és butnnolt; több bázisú alkoholokat, például az etüén-giikolt; ketonokat, például az acetont, metil-etilketont, dietil-ketont és áRlohexanont; étereket, például a dietil-étert, izopropil-étert, tetrahidrofuránt dioxánf 2-metoxÍ-etanolt és 1,2-dimetoxi-etánt; niírilekeí, például az acetomtrilt és propioniírtlt; észtereket, például a metíl-aeetátot, etdacetatot, Izopropüacetátot, butil-aeetátot és dietíl-íialátoí; halogénezett szénhidrogéneket, például a diklór-metánt, kloroformot, szén-tetrakloridot, 1,2-díkiór-eíánt, triklőr-etöént és íetrakloreriléut; aromás szénhidrogéneket, például a benzolt, tolnait, xilolt, monoklór-benzolt.
V *44 «
Φ 9 Φ
Φ ♦ #ί möo-femsolt, iadént, piridint, kinoiiní, kolidiat és fenolt; szénhidrogéneket, például a pentánt, ciklohexánt, heptánt, hexánt, oktánt izxioktánt, petroibenzint és petroléterí;
aminokat, például az etanol-amint, díetíl-amint, írietil-anúnt, pijrolídínt, piperidint, plperazint, morfotint, anilínt, dimetii-anilínt, feenzil-aminl ás toluidint; amidokat, például a formamidot, N-metil~pirrolidout, N',N-dimetÍl~.ímÍdazölont, N,N-dímetil-aeetamidot ** és N,N~díme'til-formamidot; foszfersav-amidokat, például a hexametll-foszforsavtríamidot és hexametíl-foszforossav-triamidot; szerves savakat, például a hangyasavaí, ecetsavat, dífluor-eeefsavat, tnfíuor-eceisavat és klór-ecetsavat; szulfoxidokat, például a dimetil-szulfoxidot; szén-szulSdokat, például a szén-diszulfidoi; vizet; és más általánosan használt oldószereket. Használhatjuk ezeket az oldószereket önmagukban vagy kettő vagy több oldószer elegyét öldószerelegyek használata esetén nincs különösebb megkötés az oldószerek térfogatarányát illetően.
A találmány szerinti vegyületek gyógyászatilag elfogadható sóira vagy savaddíciós sóira a következő sókat említhetjük:
Említhetünk például szervetlen sókat, így például alkálífémsőkat, például náíriumsókat és kállumsőkaí; ammónlumsökat; tetraetil-ammömumsókat; kvaterner anunóniumsókat, például betain-sókat; alkáliföldfémsőkaí, például kalcíiunsókat és magnézíumsókal; és szervetlen savakkal képzett sókat, például bidrogén-klorídokat, bidrogén-bromidokat, hidrogén-jodídokat, szulfátokat, karbonátokat és hidrogénkarbonátokat.
Említhetünk továbbá szerves savakkal képzett fokát, például szerves karbonsavakkal képzett sókat, így például aeetátokat, mókátokat, laktatókat és tartarátokat; szerves szülfonsavakkal képzett sókat, például metáíi-szulfbnáíokat, hídroxi-metán-szulfonáíokat, hidroxí-etán-szulfonáiokat, taurin-sókat, benzol-szulfonátokaí és toluolsznlfonátokat; aminosavakkal képzett fokát például argínin-sőkat, lizín-sókat, szénásokat, aszpartátokat, glutamátokat és gticlnátokat; aminokkal képzett sókat, például trimetilarmn-sökai, trietil-amin-sőkat, piridiu-sókat, prokaínsőkat, pikolin-sőkat, dicíklobexíl-amtn-sókat, N,N-dibenzil-etilén-diamin-sókat, N-metil-glökamin-sókat, és fc fcfc « «ί » * 5 fc φ 9 » * X fc fc ♦« S Sí ♦ ♦ m
fc fc**
Jt * ·» dietanel-amin-sókat, trietanol-amimsókat, tósz(hÍdmxt~metil~amíuo)-metán-sókaí teuetll-benzil~amin-sőkat.
A győgyászatilag elfogadható sók alatt a gyógyszergyártásban szokásosan hasznosítható sókat értjük.
A következőkben a találmány szerinti eljárásokat kívánjuk egy reakcióvázlatban bemutatni. Ez a reakcióvázíat az 1. reakció vázlat.
Az 1. reakcióvázíat Á-l. lépesében valamely (101) általános képletű vegyület - a képletben R és R^ jelentése a korábban megadott, és ez a későbbiekben is igaz hldroxifosoporiját megvédjük. A hldroxilcsopori megvédését a szakirodalomból e célra jól Ismert módszerek valamelyikével végezhetjük. így például eljárhatunk a “Protective öroups In Örganie Synihesis” című könyvben (a könyv Green szerkesztésében a WileyInterscience Pnblieatíon Co. kiadó gondozásában jelent meg) ismertetett módszerek valamelyik szerint. így egy (102) általános képletű vegyületet - a képletben Pr jelentése a korábban megadott, és ez a továbbiakban Is igaz - kapunk.
Az A-2. lépésben egy' (102) általános képletű vegyület karhoxi-védőcsoportját távolijuk el. E célra szokásos módszerekek például egy savval vagy' bázissal végzett hidrolízist vagy katalitikus redukálást alkalmazunk. Közelebbről a védőcsoport eltávolítását úgy' hajtjuk végre, hogy valamely (102) általános képletű vegyületet hidrogén-kloriddal, trítluor-eeetsavval, eeetsavvah bidrogén-bromiddal, hangyasavval, hldrogén-peroxiddal, trimetil-szilil-kloriddal, kálinm-ierc-butiláttai, liűum-hídroxiddal, nátrium-hidroxiddal, kálíum-mdroxlddal, hídrazinnai, kálium-karbonáttal, nátrium-karbonáttal, bór-trifíuoriddal, bór-trihromiddal, egy ahműmum-halogeniddel vagy' tetrahutil-ammónium-fínoriddal reagáltaíunk olyan oldószerben, amely nem gátolja a reakciót, így' egy' (103) általános képletű ve
Az Á-3. lépésben a (103) általános képletű vegyületbe kí lépőcsoportot, azaz L jelölésű csoportot viszünk he. Ennek során úgy járunk el, bogy valamely (103) képletű vegyületet egy aktiváló reagenssel, például egy savanhidriddel, így példáid trifluor-ecetsavanlűdriddel, metán-sznlfonsavanhidríddel, tiifíuor-metán-sznlfonsavanhidriddel vagy p-toluöl-szulfensavanhidriddel; egy' savkloríddal, például metán-sznltonil18
Φ 4Λ * * ϊ*** « Φ $Φ * * φ Φ * *»* » » 8 ** 9 * ν .. , *
X. _. . «Β«>ιτ. Α0Λ
-kloriddal, p-íoluol-szailfoml-ldotiddal, difend-klór-foszfáttal, oxalíl-kloríddal vagy tioml-kloríddal; vagy pedig 2-merkapto-piridinneÍ reagáltatnnk. Kívánt esetben egy kondenzálószerp például dicíklobexil-karbodiinndet (szokásos rövidítéssel: DCC) .használhatunk .az alkalmazott reagens reakcióképességétől függően. így egy (104) képlete
AB-1. lépésben egy (104) képletű vegyűlet L kílépőcsoportját egy dlszufesztituáit fenilcsoportíai helyettesítjük úgy, hogy valamely (104) általános képletű vegyületet valamely (ó) általános képletű vegyülettel - az utóbbiban X ás Y jelentése a korábban megadott, és ez a továbbiakban is Igaz - vagy az utóbbi egy reakciőkepes származékával például egy olyan Grignard-reagenssel reagáltatnnk, amelynél Y helyén -MgCl, -MgBr vagy -Mgl csoport van, így egy (105) képletű vegyületet kapunk,
Á C-1. lépésben (Kló) képletű olefin-származékot állítunk elő úgy, hogy az úgynevezett Wittíg-reakeiófeaa valamely (ÍG5) képletű vegyületet trifenii-fosziőníum-metíliddel reagáltatnnk. Az utóbbi vegyületet metil-trifenil-foszfónium-klorid, metíl-tnfeníl-fosztoníum-'bronúd vagy metií-trifeníl-foszfőninm-jodid és egy bázis, például budi-lítium reagáltatása útján állítható elő. Eljárhatunk azonban úgy is, hogy valamely (105) képletű vegyületet trímefil-szHíl-metií-magnézíum-kloriddal, Itimetíl-sziííl-metíl-magnézíunt-hromiddal vagy trimetil-szílil-metil-Htiummai reagáltatnnk egy szilíl-alkohol típusú közlitermékeí kapva, majd az utóbbit például hór-trííluorid - díetil-éter komplex-szel kezeljük a sziki-alkohol eltávolítása céljából.
A D-L lépésben a (106) képletű vegyületet epoxidáljuk. Az. epoxidáíáshoz alkalmazható reagens jellegét illetően nincs megkötés, feltéve, hogy az képes egy kettőskőtest epoxídálni. Bélésképpen megemlíthetünk szerves persavakat, például a meta-klőr-perbenzoesavai (mGPBA) és a perecetsavat, valamint a vizes hidrogén-peroxíd-oldatokat. Előnyösen meta-klór-perhenzoesavat használunk.
A (107) képletű epoxívegyület előállítható az E-L lépésben is. ilyenkor úgy járunk el, hogy valamely (105) képletű vegyületet klőr-jód-metán vagy brém-jód-meíán es egy bázis, például budi-lítium reagáltatása útján kapott klór-metil-lítiummal, vagy pedig dimetil-sznifoxónium-meüliddel, dímetil-szulfönium-meúhddel, dieül-szuifoxóniuns<f φ φ ~ 19
φφ φ φ ϊ ΓΗ *»# «
φφ φ
X»»·#
A F-1. lépésben a (107) képletö vegyület epoxígyöröjét felbontjuk és közvetlenül egy imidazolgyörüt vagy 1 ,2,4-tóazolgyürüt kapcsolunk. Közelebbről úgy járunk el, hogy valamely (107) képletű epoxi vegyületet imídazol vagy 1,2,4-triazol egy alkálifémsójával reagáltatunk, az utóbbiakat úgy kapva, hogy imidazolt vagy 1,2,4-triazolt egy oldószerben összekeverünk egy alkábtém-hidrúklel, például nátrium-hidriddel, Ikium-fetdrtddel vagy kálium-bidriddek így egy (108) képletű vegyületet kapunk, mely képletben A j elentése nítrogénatom vagy metíncsoport, és ez a későbbiekben is érvényes,
A G~1. lépésben a bídroxi-védöcsoportot távolitjuk eh Ezt a szakirodalomból jól ismert módon hajtjuk végre, például a korábbiakban említett Green-féíe publikációban ismerteteti módon.
A H-l, lépésben egy oiefravegyületet oxidálunk 12-gltkol-származékká oxidálószerrel. Közelebbről úgy járunk el, hogy valamely (106) képletö vegyületet egy oxidálószerrel, például ozmium-teiroxiddal vagy kábum-permangaíráüal kezelünk egy (1lö) vegyületet kapva.
Az 1-1. lépésben valamely (1.05) képletű vegyületet valamely (110) képletű vegyítletté alakítunk. Ennek során úgy járunk el, hogy valamely (105) képletű vegyületet egy alköxi-dimetü-szdíl-metil-magnéziom-halGgeaiddel vagy dialkoxí-metil-szilil-metil-snagnéztum-balogeníddel reagáltatunk, majd egy így kapott (17) általános képletö vegyületet - a képletben R? jelentése rövid szénláneú alkilesoport és R? jelentése metilcsoport vagy rövid szénláneú .alkoxiosoport, és ez a későbbiekben is Igaz - egy peroxisawal reagáltatunk bázis jelenlétében.
A J- l. lépésben egy (110) képletű vegyület primer hidroxilesoportját egy L kilépő csoporttal helyettesítjük. Ez. a művelet azonos az A-3. lépés szerinti művelettel. Közelebbről úgy járunk el, hogy valamely (110) képletö vegyületet előnyösen egy savkloriddal, például metán-szullbnll-kloriddal, p-tolnol-szulfoxnl-kloriddal, difenil~klőr~íoszfáttal, oxalil-kioriddal vág)' tionil-kloriddal reagáltatunk.
A J-2, lépésben valamely (111) képletű vegyület L fólépöesoportját imidazoiil»>· »
Λ vagy' ί ,2,4-triazolÍlesoportfál helyettesítjük az F-l. lépésben ismertetett módon.
A K.-L lépésben valamely (109) képletü vegyület primer feídroxílesoportját formilesoporitá oxidáljuk. Ezt az oxídálást a szakirodalomból e célra jól ismert módon hajthatjuk végre. Így például hassztosíthatjnk egy fém, például króm, mangán vagy ezüst sóit vagy oxidjait, vagy pedig egy szerves oxidálőszert, például drinetil-szulfoxidot (szokásos rövidítéssel: DMSO), Használhatunk továbbá olyan reagenseket is, mint a krőmsav és piridin alkotta komplex, pirídminm-ktőr-kromát vagy piridímurn-dikromál. Alternatív módon alkalmazhatunk olyan oxidálást is, amelynél DMSO és oxalíl-kiorid kerül együttesen felhasználásra.
A L-L lépésben valamely (112) képletü vegyület fonnílcsoportját cianocsoporttal helyettesítjük. Ekkor úgy járunk el, hogy valamely (112) képletü vegyűletet egy hidroxilamín-származékkal, például bidroxiiamin-O-sznlfonsawal reagáltatonk, egy (113) képlető vegyűletet kapva.
Az M-l. és N~1. lépésben egy (115) képletű (oltalmi körön kívüli) végterméket állítunk elő. Ennek során úgy járunk el, hogy valamely (113) képletű vegyűletet hidrogén-szulfíddal kezelünk, majd egy igy kapott (114) képletű vegyűletet 2-bröm,-4’-metil-tio-acetofenonnaí reagáliatunk, amikor egy megfelelő, kiváló antifúngáils hatású (115)
Á fentiekben ismertetett reakeiólépéseknél a reagáltatásokat rendszerint -78 °C és +150 ’C, előnyösen ~ 40 °'C és +50 °C, különösen előnyösen -20 'C és +25 ’C közötti hőmérsékleteken hajtjuk végre.
A fentiekben ismertetett reagáltatasokhoz hasznosítható oldószerek jellegét illetőn nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy nem gátolják a reakciókat. Az oldószerekre példaképpen megemlíthetjük a rövid széniáncú alkoholokat, például a metanolt, etanoit, propaaolt és butanolt; több bázisú alkoholokat, például az etllén-ghkolt; ketonokat, például az acetont, meril-edl-ketont, áietíl-ketoní vagy ciklohexanont; étereket, például a dietíl-étert, ízopropil-étert, tetrahídroturánt, díoxáni, 2-metoxi-etanolt vagy' l ,2-dimetoxí-etáni; nitríleket, például az aeetonítrilf és propionitríit; észtereket, például a metil-aeefáfot, etíl-aeetátot, izopropil-acetátot, hutll-acetátot vagy dleril-ítalálot; balogé'7 a diklór-tnetánl, kloroformot, szén-tetraklorldot, kinézett sze
-diklór-etánt, trikiór-ediént vagy tetraklór-etilént; aromás szénhidrogénekéi, például a benzolt, loholt xilolt, monoklőr-benzolt, aitro-beuzolt, Indént, piridinl, kinoiint, kollidím vagy fenolt; szénhidrogéneket, példán! a pentánt, ciklohexánt, heptánt, hexánt, oktánt, izööklánt petrolbenzint vagy petrolétert; aminokat, példán! az etanol-amint, dietil-amint, trietil-amínt, pirrohdínt, piperidínt, piperazint, morfolint, aníiint, dimetil-amlínt benzd-amint vagy tolníáint; amidökat, például a formamidot, N-metil-pinOlidont N,N~dimeti!~imídazolont, Ν,Ν-dimetii-aeetamídot vagy Ν,Ν-d'imetü-formamidot; foszlbrsav-amidokat, például a hexametil-fosztorsav-triamidot vagy hexameíil-föszforossav-triamídot; szerves savakat például a hangyasavat, eoetsavat, diíluor-ecetsavat, trifiuor-eceísavat. vagy klór-ecetsavat; szulíoxidokaf, például a dimetil-szulfoxidot; szen-szulfídokat például a szén-disznlfídot; vizet; és más általánosan használt oldószereket Használhatjuk ezeket az oldószereket önmagukban vagy kettő vagy több oldószer eiegyét. Oldószerelegyek használata esetén nincs különösebb megkötés az oldószerek térfogatarányát illetően.
A fentiekben ismertetett reakeiólépések során képződött termékeket a szakirodalomból jól ismert módszerekkel, például szilikagéíen végzett oszlopkromatografálással tisztíthatjuk. Kívánt esetben védőesoportjaikat is eltávolíthatjuk. Az. ilyen védöcsopori-eitávölításí műveleteket végrehajthatjuk például redukálással, igy például katalitikus redukálással, vagy pedig szolvoiízis útján,
A találmány szerinti vegyületeknek illetve a találmány szerinti eljárásban molekulájukban aszimmetrikus szénatomot tartalmazó, így S-konfigutáclójú vagy Rkonllguráeipjó sztereoizomerek létezhetnek. Továbbá az olyan vegyüietek, amelyek kettőskötést tartalmaznak, B- vagy Z~típusű geometriai izomerek tonnájában lehetnek. Az egyszerűség kedvéért a leírásban egyetlen konfigurációt írunk le. Szakember számára azonban érthető, hogy mind az egyes izomereken mind ezek keverékeit a találmány oltalmi körébe tartozóknak tekintjük. Ugyanakkor a találmány szerinti vegyüietek körét nem korlátozzuk az egyszerűség kedvéért bemutatott képletekkel jellemzettekre. Az optikai izomerek elválaszthatók az optikai rezolváiásra szokásosan alkalmazott módszeφφ * '7 ¢1.
rekkel, míg a diasztereomerek elválaszthatók szokásos szeparálás! módszerekkel, így például kromatografálással... Ka az egyes izomereket kívánjuk előállítani, akkor dolgozhatunk sztereoszelektiv vagy enantioszelektiv módszerekkel ís.
Az antiíungáhs hatás szempontjából szterikusan előnyös, ha kiindulási anyagként optikailag aktív (Rj-snetü hídroxi-2-metiÍ~propíonátot hasznosítunk, vagy' pedig olyan kiindulási anyagot, amelyből a fentiekben ismertetett előállítási módszerekkel a sztereostruktúra változatlanul tartása mellett (optikailag aktív (2S,3R)-3-(2,4-difíuor~ -.fenil)“3''hídroxi”2-metll-4~(fld~ly2,4~tríazol”l-.íl)-butironitrií állítható elő,
A találmányt közelebbről következő példákkal kívánjuk megvilágítani. Ezekben a példákban az H-NMR spektrumokat a Varian Company eég által gyártott FT-NMRberendezéssel (400 MHz) vettük fel.
A példákban a következő rövidítéseket használjuk: TrMritilcsoport, Ms-mezilesoport, MOMmnetoxí-metilesoport, TBDFS^t-hutii-difeml-szilílesoimrt, és Bn^benzilesoport.
A példák között megtalálhatók a eél vegyüietek előállítására vonatkozó példák, referencíapéldák és kísérleti példák.
-etanol előállítása
-<íazoI-2-ií)-2“(l H-1,2,4-triazol-1 -0)~
330 mg 4-{2,4-diSoor-feníl)-tiazol 3 ml dietil-éterrel készült oldatát niitogéngáz-atmoszférában -7$ QC~ra lehűtjük, majd hozzáadunk 1,06 ml, hexánnal készült 1,6 mólos n-buűl-hliom-őidatöt. As így kapott reakeióelegyet mintegy lö percen át keverjük.
majd cseppenként hozzáadjuk 306 mg S-Mőr^kő’-difíuor-acetöfenon tetrafeidroíuránnal készült oldatát. Az így kapott reakeióelegyet ezután-20 °C-ta felmeíegitjük, majd vizes annnőnium-kiorid-oldaiel adunk hozzá. Ezt követően etil-aeetáttal extrahálást végzünk, majd az. extraktumot magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson .ledes^til táljuk, A kapott maradékot feloldjuk 3 ml dimetil-lbrmamidhan.
amikor az (A) oldatot kapjuk. Ezzel egyidejűleg előállítunk 3 ml, dimetíl-formamiddal készült olyan oldatot (ö), amely 3 50 mg 1,2,4-triazoIt és 135 mg 60 %-os nátrium-hidridet tartalmaz. A (B) oldatot ezután hozzáadjuk az (A) oldathoz, majd az így kapott reakeióelegyet 60 *C-on melegítjük. Ezt követően a reakciőelegyhez etil-acetátot és vizet adunk, majd a szerves fázist elválasztjuk, vízzel többször mossuk és az oldószert ledesztílláljuk. A maradékot szilikagéien oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, majd a célvegyüleíeí tartalmazó frakciók bepárlása útján kapott maradékot dietil-éíerböl átkristáiyosítjuk, 390 mg mennyiségben a elm szerinti vegyületet kapva. Fizikai tulajdonságait a későbbiekben ismertetésre kerülő 1. táblázatban adjak meg,
2. példa
(.1) l-(2,4-Difiuor-fenil)-l~(ő-eiano~henztiazol“2-íi)-2-kIőr-etanol előállítása - (4Ö2) képletö vegyidet
1,60 g ő-ciano-benztíazol 80 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát nitrogéngáz-atmoszférában -98 °C~ra lehűtjük, majd IG perc leforgása alatt cseppenként hozzáadjuk 5,9 ml, hexánnal készült 1 ,ő mólos n-butil-lithun-oidatot. Az igy kapott reakeióelegyet 5 percen át keverjük, majd cseppenként hozzáadjuk 2,85 g 2-klór~2,,4’~áiíluor-acetofe.non 20 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. A reakeióelegyet ezután -lö °C-ra íehnelegitjük, majd vizes ammőnium-klorid-oldatot adunk hozzá. Ezt követően az igy kapott keveréket szobahőmérsékletre felmelegítjük, majd a szerves fázist elválasztjuk és az oldószert csökkentett nyomáson, ledeszdlláljuk. A vizes fázist etil-acetáttal extrahálj uk, majd az extraktumhoz hozzáadjuk a szerves fázis maradékát. Az. így kapott szerves fázist ezután vízzel, majd telített vizes nátrítsm-kloríd-oldattal mossuk, magnéziura-szulíat fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagéien oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, először hexán és etil-aeetál 20:1, majd 5:1 térfogatarányú elegyével eluálva. Igy 1,49 g mennyiségben a lépés cíntadő vegyületét kapjuk.
(2) 1 -{2,4-Biíluor-fenífH -(ő-ebno-benztiazol-2-Íl)-2-(l H-l ^2,4-triaz©!-! -it)-etanoi előállítása - (403) képletö vegyület
440 mg nátríum-hídríd lö ml dimetíl-formamiddal készült szuszpenziójához először 948 mg 1,2,4-iríazolt, majd 1,49 g l-(2,4~dífiuor~fenil}-l-(ö-eiano-fenztíazol-2-il)- 24 ~
-2-klór-etaooI lö ml dimetll-forroamiddal készült oldatát adjuk. Az így kapott reakcióelegyet 60 eC-oa tartjuk 4 órán át maid szobalmmérséklerte lehűtjük, ezután pedig etil-aeetáilal és vízzel hígítjuk. A szerves fázist elváiasztjtsk, háromszor vízzel mossuk, magnézinm-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert ledesztílláljuk, A maradékot díklór-metán és dnzopropil-éter elegyébol áttóstályosííjök, amikor 1,17 g mennyiségben a lépés cimado vegyületét kapjuk, amelynek olvadáspontja 170-172 °€.
3. példa !-<(2A©tOttor-feBÍl)--l-{4-((4~(5-tetrazoia}-íessi>-tiaBíuO~2-ií}-2-(lIMA4-tríazoM-sl)-etanal előállítása - (404) képletü vegyület
400 mg 1 -(2,4-ditluor- fenil)-1 ~(4-(4-cíann-feni í)-t.íazni-2-il)-2-( 1 Η-1,2,4-triazob1 -il)-etaooit (o.p.: 195-198 °C) feloldunk 1,2 ml dímetíl-formamídban, majd a kapott oldathoz hozzáadunk 191 mg nátrium-azidot és 404 mg tríetil-amin-hídroklorídot. Az így kapott reakcióelegyet löö ®C-on egy éjszakán át (12 órán át) melegítjük, majd az oldhatatlan részt szűréssel eltávolítjuk és az oldószert ledesztilláljuk, Á maradékot feloldjuk kis mennyiségű aeeton és etll-acetát (mindkettő mennyisége .mintegy .2 ml.) elegyében, majd a kapott oldathoz vizet adunk. Az így kapod elegy pH-értékét tömény sósavoldattai 4 körülire beállítjuk, majd a képződött csapadekot kiszűrjük, vízzel mossuk, és szárítjuk. így .389 mg mennyiségben a cím szerinti vegyűletet kapjuk, amelynek olvadáspontja 252-254 °C, Fizikai tulajdonságait a későbbiekben ismertetésre kerülő 2, táblázatban adjuk meg.
4. példa (405) képletü l-(2,4-diflunr-feud)-I-(4^[(4-(S-(3-metil)-tetrazol')-feuil)~tíazolj·-l-ilj-l-CíH-i^^íriazöl-l-ilj-etaunl és (496) képletü í-(2,4-djfíuor-feaiI)-.l-{4~((4~(5-(4-metíl)-t^ís^®®l)-fenil)-tíazoI]~2~íl}-2-(llI^l,2,4-tó^bt“il)«ftmnl előállítása
320 mg, a 3, példában Ismertetett módon előállított l-(2,4-dífíuör~fenil)~l-{4~[(4~ ~(5-tedazoiilHeníl)-tmzorj-2~íl}-2-(ll-i-l72,4-trÍazol-l-ií)~etanol 3 ml dimetíl-íbrmamiddal készült oldatához hozzáadunk 231 mg cézium-karbonátot, majd az így kapott reakcióelegyet 60 c €~on 30 percen át keverjük és ezután szobahőmérsékletre lehűtjük. Ezt követően 9,948 ml metil-jodidot adagolunk, majd az így kapott keveréket ~ 25 szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük.. Ezt követően vízét adagolunk, majd etil-acetáttal extrahálásí végzünk. Az extraktumből az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a maradékot szílikagélen oszíopkromatográfíás tisztításnak vetjük alá. 1 térfogattá metanolt tartalmazó klorofemmial végzett elváláskor a 188-191 *'C olvadásponté (405) képleté vegyüietet, majd 2 térfogattá metanolt tartalmazó kloroformmal végzett eíuáíáskor 60 mg mennyiségben a (4Ö6) képletű vegyüietet (kettős olvadáspontja 110-115 °C, Illetve 185-187 'Cl kapjuk. Fizikai tulajdonságait a későbbiekben ismertetésre kerülő 2. táblázatban adjuk meg,
5. példa í-Ca^-Difítmr-feail^í-P-Cd-í-lS-U^fnazolHenii^tiazol-S-OjH-IH-l^ -triazöl~il)-etanol előállítása - (407) képletű vegyüiet
168 mg IH-l^d-lriazolből és Sl mg őÖ %-os nátríum-bídrídből 3 ml dimetil-fbnnamíddal késztől oldathoz hozzáadjuk Í-(2,4-dlfíuor-^ii)-l-(2-(4-flaor«fenil)-tíazoÍ-5-il)-2-(lH-l,2,4-triazol-l-Íl)-eíartol 3 mi dimetíl-formamiddal készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet IÖÖ “C-on 30 órán át melegítjük. Ezt követően a reakeiőelegyet szobahőmérsékletre lehűtjük, majd vizet adunk hozzá. A vizes elegyet etil-acélárud extraháijuk, majd az extraktumbói az oldószert ledeszíillúljuk. A kapott maradékot szílikagélen oszlopkromatográSás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként 3 térfogat% metanolt tartalmazó etil-acetátot használva. így 60 mg mennyiségben a cbn szerinti vegyüietet kapjuk, amelynek fízikai tulajdonságait a későbbiekben ismertetésre kerülő
2. táblázatban adjuk meg.
6. példa l-(2í4~I>ifcor'-fenil)-l'-(0-rtnlmrbamo0-he.uztíazol~2~il)-2-«(ÍH-1^2,4-triaznl-l-Íl)-etanol előállítása - (408) képletű vegyüiet
410 mg 1 -(2,4-di.fluor-fenil)-1 -(6-eiano-beuztiazoÍ~2-il)~2-(l H-1,2,4-triazol-1 -il)-etanol és 500 mi trtetü-amin 4 ml dimetil-formamiddai készült oldalába jeges hűtés közben 5 percen át gázdlákü hidrogén-sznlfidot vezetünk, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten ő órán át állni hagyjuk. Ezután vizet és etil-acetátot adagolunk, majd a fázisokat szétválni hagyjuk, A szerves fázist vízzel kétszer, majd telített vt« « zes nátríum-kloríd-oldattal egyszer mossuk, magnéziam-iszulfát fölött szárítjuk és az oldószert ledeszttlláljuk. Így 437 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek fizikai tulajdonságait a későbbiekben ismertetésre kerülő 2, táblázatban adjuk meg,
7. példa l-{2>4“Difl«on“fenlí)-l-(Ő“(4-metíl“tlazol-ü)“benztiazol“2-il)”2“(lH”lé2>4»triazol”lü)-etanoi előállítása - (4Ü9) képletü vegyület
219 mg 1-(2,4-difluor-feml)-1 -(őrtiokarbamöíl-benztíazöí~2-ir)-2~(l H~1,2,4-ttiazol-l~íl)-etanol 2 ml etanollal készült oldatához hozzáadunk 42 mg nátrium-hidrogén-karbonátot és 46 pl bröm-acetont majd az így kapott reakcíóelegyet 6(1 ° Γόη 3 órán át. melegítjük. Ezt kővetően a reakcióeiegyhez etil-acetátot és vizet adunk, majd a fázisokat szétválni hagyjuk. Á szerven tézist telített vizes nátríum-kloríd-oldattal mossuk, szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot szílikagéien oszlopkromatografíás tisztításnak vetjük, alá, eíuálószerként kloroform, és metanol 100:1 térfogatarányű eiegyéí használva. így 114 mg mennyiségben a 213-215 ° C olvadásponté cím szerinti vegyületet kapjuk.
8. példa l-fljd-BiSwr-fenílj-l-fó-ftiazol-l-ilj-beazfiazol^-ill-S-ClIí-l^^-íriazel-l-ilj-etanoi előállítása - (410) képletü vegyület
181 mg l-(2,4-diíluor-fenil)-l -(6~tiökarbamöií-benztiazol-2~il)-2~(lH~l ,2,4-tríazol-l-ilj-etanol és 259 pl bróm-acetaldehíd-dímefil-acetál 2 ml etanollal készült oldatához hozzáadunk 3 csepp tömény kénsavoldaíot, majd az így kapott reakcíóelegyet vísszafolyató hűtő alkalmazásával 2,5 órán át forraljuk. Ezt kővetően a reakcióelegyet lehűtjük, majd vizet és telített vizes nátrium-hidrogés-karbonát-oldatot adunk hozzá. Ezután etíi-acetáttal extrahálást végzünk, majd a szerves fázist vízzel, ezt követően pedig telített vizes nátrimn-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk.. A maradékhoz hexánt adunk megszilárdítása céljából, Az ekkor megszilárdult terméket kiszűrjük, majd hexánnal mossuk. így 168 mg mennyiségben a 162-166 & C olvadáspontű cím szerinti vegyületet kapjuk.
3/. »Κ X Φ ***♦ *»· X * *Χ * .< * X ♦ *** (1) 1-(2,
-iríazeMI)-eta®ö! előállítása - (411) képletü vegyület
1.6 g 1 ~(2,4-díflnor-feml> 1 -(4-fiokarbamoíI-fiofén~2-il)-2-( 1 Η-1dM-triazol~1 ~í 1)-etanol 10 ml dimefil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 0,67 ml a-brőm-etíl-piroszőlösavat, majd az így kapott reakcióelegyet őö °C-on 4 órán ót kevepak. Ezt követően a reakcíóebgyítez vizet adunk, majd etil-acetáítal extrahálást végzünk. Az extraktumot telített vizes nát-rínm-klorid-oldattal mossuk, majd szilikagélen kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluáiószerkéní kloroform és metanol 80:1 térlogatarányü elegyéi használva. így 1,78 g mennyiségben olajos maradékként a lépés címadó vegyületét kapjak.
(2) l-(2,4~Difiaor“feafi)-l-(4“(4-karbamoO~tíazoi-2~íl)-fioféa-2”d)-2-(lH-l,2,4~irmoM-il)»eisnol előállítása - (4.12) képletü vegyület
1.7 g, a fenti (1) lépésben ismertetett módos előáliitott l-(2,4-difinor-feniÍ)-í-(4~ -(4-etoxí~karbonIl-tiazol~2-iÍ)-tíofen-2-il)-2-( 1 Η-12,4-üiazoi-il)~etanoh feloldunk 3 5 ml, ammóniával telített metanolban, majd az igy kapott oldatot szobahőmérsékleten 23 órán át állni hagyjuk. Est kővetően az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a maradékot diklór-metán és dietil-éíer elegyéhol átkristályosítjnk. így 1 /2 g menynyiségben a lépés eímadó vegyületét kapjuk 112-115 °C olvadásponté kristályok alak!-(2,4~©iflaor~fenO)-l-(4“(4-eianö-tiazaí-2-ii)-ílofén~2-ü)~2-(ÍH-t,2,4-tríazol-.l-lI)-etanol előállítása - (413) képletü vegyület
1,2 g I -(2,4-difinor“feml>l~(4-(4-karhamöil-tiazol-2~il)-tioíén-2-Íl)-2~(lH-1,2,4-trlazol-l-il)-etanol 7,1 mi piridinsel készült oldatát jeges fürdőben lehűtjük, majd hozzáadunk 0.29 ml foszfor-oxid-trikloridot Az így kapott reakcióelegyet 30 percen át keverjük, majd ezt követően telített vizes náínum-kíond-oidatha öntjük, a kapott vizes elegyet pedig etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot egyszer 20 ml 6 N sósavoldatta·!, majd ezután egyszer-egyszer vízzel telített vizes nátrium-hídrogén-karbonát-oldattal és » » ♦ ·» ♦ ♦ végül telített vizes nátrhan-klond-oldatial mossuk. Az így mosott szerves fázist magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk. Végül diklór-metán és dietil-éter elegyébol végzett áikristáIvosítás után 8ÖÖ mg mennyiségben a 172-173 eC olvadásponté cím szerinti vegyületet íkz 1, példában Ismertetett módon állíthatók elő a (2) általános képletű vegyületek
1. táblázat
A példa sorszama
11.
o.p.: 148-150%:
I SH-NMR (CDCh) δ 5,23(1 4, 1Hz), 5,28 (lH,d,3-14, ( Híz), 5,97(lS,s), ő,8-7,0(4H,m) 7,66 (ÍH,dJ-2^Hz), | 7,69(iH,td>9,5, 6,4 Hz), 7,86 (Uks), 8,10 (Hks), 8,14 1 (lH,td, 3-9,5,6,6 Hz).
I o.p.: 191-192ÖC 3H-NMR (DMS0-dé)8 4,98 (211, széles s), 6,81 (IH, széles s), 7,0-7,08 (1 H.m), 7,18-7,26 (2H, m), 7,30 (Ifi, széles s),
7,35-7,42 (IH,m), 7,39(IH,s), 7,55-7,62 (IH, m), 7,91 (IH, d, 3-2,5 Hz), 8,12-8,2 (1fi, m).
o.p.; 158-160°C SH-NMR (DMS0-d«>5 5,08 <2H, széles s), 7,1 - 7,18 <2H, m), 7,22-7,28 (Ili, m), 7,35-7,42 (IH, m), 7,37 (IH, s), 7,6-7,66 (2H, m), 7,75 (IH, s), 7,86 (Hl, d, 3-2,8 Hz), 8,22 ΊΗ, s). 8.24-8,3 (lH,m).
zy φ *Φ Φ Φ »»*H
Κ· Φ * ΦΦ Φ
Φ «φφ » φ χ ♦»« φ A Κ Χ«ΦΧ X Φ
ΦΦΧ ΦΦ Φ ΧΦ X ΧΦΦ
—-—-γ-------...— Λ példa j A sorszáma M t ι
13. CH i F H | o.pz 184-186%
14.
,79 (1 Η, d, >15,4Ηζ), 4,87 (ΗI, d,
1--14,5 ΗζΧ 6,66 (IH, széles s), 6,81 (IH, széles s), 7,1-7,18 <2H, m), 7,22-7,28 (IH, m), 7,30 (IH, széles s), 7,32 (IH, s),
7,35-7,42 7,86 (IH, d, J-2,SHzj, 8,25-8,32 (IH, m)
o.p.: 188-189% s H-NMR (DMSO-4)§ 5,35 (IH, d, J-14,4Hz), 5,50 (IH, d, >I4,4Hz), 7.2-7,26 (IH, m), 7,35-7,44 (3H, m), 7,54-7,58 0, 7,68 (1H, s), 8,00 (1H, d, >2,5 Hz), 8,15-8,22 (1 Η, I mk 8,31 { m, s ap,: 238-239% 5 H-NMR (DMSO-ds)S 5,05 (ÜL d, 3= 5,26(lH,dJ::::14,4Hz), 6,67(1 H, széles s), 6,73 (IH, széles s), 7,2-7,25 (HL m), 7,23 (IH, s), 7,37 (IH, s), 7,37-7,42 <2H, d, 3“2,SHx), 7,64 (HL d, >8,8Hz), 7,98 (HL
3-2,5 Hz), y4-8,2 (IH, m).
o.p.: 167-168%
J JH-NMR (DM8Ö-ds)d 5,09 (2H, széles s), 7,22- 7,28 ΠΗ,
7,35-7,40 (2H, m), 7,42 (HL s), 7,6-7,64 (211, m), 7,76 (IH, s), 7,87 (HL d, >2,8Hz), 8,24 (HL s), 8,24-8,3 (1 IL mk *4 * 4 4
A ***
X * « « « #*4 * 4
4*4 4 <4
uzlkaí tulajdonságok
o.p.:201-203°€
Mil-NMR <DMSO-d6)8 4,81 (IH, d, > 14,5 Hz),4,86(1¾ d, >14,5 Hz9, 6,6? (IH, s), 7,22-7,28 (IH, m), 7,31 (Hl, s), 7,35-7,42 (4H, m), 7,62-7,66 (2H, m), 7,87 (ÍH, d, > 2,5 Hz), 8,25-8,32 (IH, ra)
18-87. példák
Az 1-10, példákban ismertetett módszerekkel a 2, táblázatban felsorolt vegyületek állíthatók elő.
2, táblázat
A példa A célvegyület
I sorszáma ké;
Fizikai tulajdonságok szama
18.
o.p.:17?-l?9 °C h-l-NMK (CDCI3) δ 5,26 (2H, s), 5,93 (IH, s), 6,78-6,90 |
I (2H, m), 7,11 <2H, széles t), > 8,7 Hz), 7,38 (IH, s), 7,65-7,72 (1¾ m), 7,80- 7,86 (2¾ m), 7,8? (IH, s).
*, s).
o.p.: 124-126 ξ 1 H-NMR <CDCÍ3) S 2,39(3H,s), 5,26{2H,s), 5,86 (lH,s), I 6,77-6,87 (2H,m), 7,23 )2H, széles d), >8,ÖHz), 7,38 (HLs), 7,62-7,70 (lH,m), 7,75 <2H, széles d), >8,ÖHz), I ?>85 (lH,s), 8,10 (IH, s)
19.
é «φ * * φφ-ar* <·♦ « » φ» <
$ φφ» ♦ · φ φφφ y Φ Φ »♦«Φ ♦ Φ >·.χφ· 'Φ ,Φ· Φ ·«·
- 31 Δ 2. táblázat folytatása
A példa sorszáma képletének száma Fizikai tulajdonságok
1 20. o.p.: 168-169 CC h-I-NMR (CDCly) 6 5,26(2H,s), 5,9S(lH,s), 6,77- 6,88 (2H,m), 7,39 (2H,széles d, J-S,8Hz), 7,43 (IH, s), 7,65-7,7! (IH, xn), 7,79 (2H, széles d, 3-8,8Hz), 7,86 (IH, s), 8,09 (IH, s).
ί 21. (417) o.pzl95-198 °C 1 H-NMR (CDCI3) 6 5,24 (IH ,d, J- 14,5Hz), 5,28 (IH, d, j-14,5Hz), 6,05 (HL s), 6,78-6,90 <2H, m), 7,60 (IH, s), 7,68-7,74 (IH, m), 7,71 (2H, széles d, 1-8,5Hz>, 7,89 (IH, s),7597 (2H, széles d), l-8,5Hz), 8,11 (1H, s).
•t '«> o.p. :252-254 ŰC * H-NM R (BMSO-dő) 8 5,27 (2H, s), 7,07-7,05 (IH, m), 7,18-7,25 (IH, m). 7,43 (IH, sk 7,50-7,57 (IH, m), 7,72 1 $
Hí, s), 8,12 (2H, széles d, 1-8,5Hz), 8,20 (2H, széles d, 13-8,5 Hz), 8,28 (111, s), 8,33 (IH, s).
o.p.: 188-191 °C í H-NMR (CDClj) S 4,42(3H, s), 5,27 (ÍH, d, 3-14,4ífe), 5,32 (IH, d, 1-14,4Hz), 5,94 (IH, s), 6,79-6,89 <2H, m), 7,55(1H, s), 7,65-7,72 (IHpn), 7,88(1 H,s), 7,99(2H,széles d, 1- 8,6 Hz), 8,13(1 H,s>, 8,20(2H,széles d, j
4, •X 4 4 Φ φ Φ Φ φ « **#♦
ΦΦΧ ♦* 4 «4 Φ X
ΦΦ « χ ·«* » Φ *φ χ φχκ táb 1 á2at fc-lvtatá.si
Á példa sorszáma
I Fizikai tulajdonságok
o.p.: 185-187 “C j H-NMR (CDCI3) § 4,22 (3H,s), 5,28 pH. széles s), 6,02 ,s), 6,79--6,9l(2H,a^), 7,61(1H, s), 7,69- 7,76 (Hűn), 7,32 (20, széles d, > 8,2 Hz), 7,89 (IH, s), 8,06 (2H, széH, s).
les d, >8,2 Hz), 8,
o.p.; 142-143 QC hí-NMR. (CDCI3) δ 2,41 <3H, d, >0,9Oz}, 5,19 (2H,s), 5,75( 0-1,s), 6,75-6,9 (2H^a), 6,85 (IH, széles s), 7,55-7,65 (IH, m), 7,83 (Hl, s), 8,07 (Hl s).
o.p. :217-220 °C * H-NMR (CDCI3) δ 5,25 (2H, s), 5,94 (IH, s), 6,77- 6,9 (2Hpn), 7,65-7,72 (lH,m), 7,79 (IH, s), 7,80 (1.H, d, >2,2 Hz), 7,86(10, s), 8,1.1 (IH, s), 8,82 (IH, d, >2,2Hz).
24.
(42
o.p.; 147-149 °C | H-NMR (CDCI3) 6 2,32 (3H, d, >2,4Hz), 5,l· >14,1Hz), 5,24 (IH, d, >14,1Ηζ), 5,83 (10, s), | 6,78-7,00(40, m), 738-7,44 (IH, m), 7,61-7,68 (lH,m). [ • «e
Φ y Φ *
Φ *ΦΦ β Φ « « Φ Φ*Φ* < * * ».♦·' Φ φ
»# * « Φ * «
Φ ♦· φ>φί'φ ΧΦΦ
- 33 Α 2, táblázat folytatása
I sorszáma Á célvegyüiet képletének száma ........ Fizikai tdajdouságok
25. (421) ; ’ ' ..... ' ' ....... ...... olajos vagy gyantás anyag hl-NMR (CDCIg) δ 0,90 (3H, t, 3-7,0 Hz) 1,25- 1,40 | (4Rm), 1,60-1,75 <2R m), 2,71 <2H, t, >7,9Hz), 5,15 (Ili, d, > 14,1Hz), 5,21 (ÍR d, >14,1 Hz), 5,75 (ÍR s), 6,76-6,86 (3R m), 7,56-7,62 (ÍR ni), 7,83 (IH, s), 8,06 (ÍR s).
26.
(422)
S 5,19 (2Η, s), 6,34
s)}
- ..
) 6,78-6,9(213, m), 7,65-7,7 (ÍR m), 7,90 (ÍR s), 7,96 (113, s), 8,12 (ÍR s)_____________ í ’
1' szilárd, amorf hl-NMR (CDCIg) δ 4,89 (ÍR d, >14,2Hz), 5,22 (ÍR d, , 4,2Hz), 5,84 (ÍR s),6,78-6,90 (2R m), 7,11 (2R szé-) les f >9,ö!3z}; 7,61 (lH,d, >3,6 .Hz), 7,69-7,75 (ÍR m), i
7,84-7,89 (.213, m), 7,88 (ÍR s), 8,05 (IH, s).
t
I szilárd (CDCIg) δ 4,91 (ÍR d, >14,lHz.), 5,23 (ÍR d,
1>14,1 Hz), 5,86 (ÍR s), 6,78-7,02 (4Ή, m), 7,68-7,76 1 (213, m), 7,87 (ÍR s), 8,05 (ÍR s), 8,18-8,25 (ÍR m).
A táblázat folytatása ♦ X Ji * fc fc «fc fc x fc # fc « « X « *♦« Vfc X fc fcfc ♦ X fc « fcfc
s A példa j A eél vegyük t ) | Fizikai tulajdonságok 1
sorszáma száma
?9 (425) 1 szilárd, amorf j * H-NMR (CDCh,) δ 4,90 (IH, d, >14,l.Hz), 5,22 [ (HÍ,á,>14,lHz), 5,96(1 H,s), 6,79-6,91 (2H,m), 7,7-7/77 (4H,m), 7,89 (lILs), 7,99 (2H, széles d, >8,5 Hz), 8,06 (IH, s}}, 5,93 (IH, s),
30. (426) |o.p.:129-Í3í °C I > H-NMR (DMSO-dg) δ 5,08 (Hí,d, >14,3Hz), 5,18 (IH,
| d, >14,3Hz), 6,98-7,05 (lH,m), 7,18-7,25 (Hí, m), 7,25 1 0H,s), 7,45-7,52 <lH,w), 7,73 (IH, s), 8,02 (ÍH, dj .1-0,7Hz), 8,11 (4H, széles s), 8,34 (Hl, s).
(42
o.p. :I 47-149 «C >H-HMR (CDCh) ő:4f42 (3H, s), 4,92 (Hl, d, >44,1 Hz),
5,24 (IH, d, >14,Híz), 5,89 (IH. s), 6,79-4,91 (12H, m), j 7,68 (Hí, d, >I,5Rz), 7,70-7,7? (Hí, m), 7,.88 (IH, s), | 8,01 (211, széles d), >8,2Hz), 8,0? (IH, s), 8,20 <2H, széi lesd), >S,2Bz9,
Κ ζ táblázat folytatása χ' Φ* ♦ $· ί » «
Λ ♦* V ♦ * « .«*·<♦ #
*» « « *«
A példa sorszáma A eélvegyület száma Fizikai ndajdoosagok
31. (428) o.p. :113-115 “C hí-NM'R (CDC1-3) >14,1 Oz), 5,24 (IH, (2H, m), 7,72 (10, d
(20, széles d, 3-8,6 Hz), 7,89 (1H, s), 8,08 (10, s>, 8,08 (211, széles d, J-8,őOz).
sanyag hl-NMR (CDCM) 6:1,27 (6H, d, >ő,2Hz), 2,48 <20, dd, 3-12,1, 10,6Hz), 3,55 (21L dd, 3-12,1, 3,1Hz), 3,75-3,83 (2H, m), 3,88 (IH, d, J-14,lHz), 5,21 (10, d, >14,lHz), 15,72 (IH, s), 6,79-6,9 (2H, m), 6,88 <2H, széles d, >9,2Hz), 7,51 (1H, d, 5-1,61¾ 7,67-7,73 (10, m), 7,76 | (2H, széles d, J-9,20z), 7,86 (10, s), 8,04 (IH, s).
H-NMR (CDCI3) 5:4,93 (lH,d, 3-14,0», 5,19 (IH, d,
I >14JOz), 5,19 (IH, d, >14,1 Oz), 6,67 (IH, széles s), Ι 6,78-6,90 (2.H, m), 7,14 (ÍH, s), 7,28 (ÍH, s), 7,37 (2.H, d, | >8,2Hz), 7,65 (10, s), 7,70-7,75 (10, m), 7,74 (IH, s),
7,8.1 (IH, s), 7,92 (20,d, >8,2 Oz), 8,11 (ÍH, s).
130) φ φ «0 ί 4 44 4 et 444 * 4 * »*» $«*»««« « » »<« «5* ;. Φ»« ΦΧ*
- 3 6 *♦* *
Α 2. táblázat folytatása sorszáma
A eélvegyüíeí | képletének száma
Fizikai
34, (431) o.p.: 170-171 °C [ hí~NMR (CDCI3) 8:4,92 (IH, d, H44,lHz), 5,24 (IH, d,
3-14,1 Hz), 5,87 (IH, s), 6,80-6,95 (2H, m), 7,67 (Hí, d, 3~í,SHz), 7,71-7,77 (IH, m), 7,85 (2H, s), 7,89 (IH, s), 7,99-8,03 <2H, m), 8,97 (IH, s), 8,14-8,18 Í2H, m).
LH-NMR <€DÜ13) 8:4,87 (IH, , >14,lHz), 5,18 (lH,d, 1 >14,1 Hz), 6,23 (lH,s), 6,79-6,90 (2H,m), 7,13
1 (lH,dd,> 3-1,5 Hz), 1 3-0 1,5, 0,9Hz), 7,38 (IH, d, J:: 7,67-7,73 (I H, m), 7,86(1 F ,9Hz). 4,6Hz), 7,41 (IH, t, ,s), 8,(36 (H í,s), 8,07
36.
133)
o.p. :240-242 °C 1 H-NMR (DMSO-dö) 8:3,45-3,57 (8 (Π-lm), 5,20—5,24 (IH, m), 6,98-7,16 (5 (1Fi, m), 7,58-7,62 (2H, m), 8,17 (Hí, s),
m), 5,04-5,08 , ra), 7,38-7,45
434 s
o.p.: 152-153 ®C
Ui-NMR (CDCI3) 8:4,72 (IH, d, 3-14,1 Hz), 5,11 (IH, d, | 3-14,1 Hz), 5,75 (Hí, s), 6,74-6,84 <2K, m), 7,10-7,15 (2H, m), 7,40 (UH, d, >l,8Hz), 7,58-7,65(3H,ra), 7,82 | (Hl, sX 7,98 (IH, s),
A 2 láblázat folytatása
Á példa serszama
A cél vegyület képletének száma
38.
39.
40. |
57) v Xfr * $ fr frfrfr '» *·* *
M «frfr fr fr fr ·*»« * * frfrfr* r * frfrfr ** fr sefr χ ***
SO-d6) 3: 5,08 (IH, d, .1- 14,3Hz), 5, d, }~14,3Hz), 6,9-7,05( 10,m), 7,I8-7,28(lH,m), |
7,24<íO,s), 7,44 -7,52 (IH, m), 7,72(10, s), 7,95-8,12 [ (40, mk 7,99 (IH, s), 831 (Híd, 3-2,OOz), 834(llls), I ' í
9,23 (I B,d,>2,0Qz), 9,46 (IH, s).|
T 1 H-NMR (DMSÖ-dg) & 5,07(1 HA >14,4Hz), 5,18(lO,d, p « 14,4Hz), 6,97-7,03 (IH,m), 7,18-7,25 (IH,m),
7,23(10,s), 7,44 -7,5(10,m), 7,72(10,8), 7,97 (20, széles d, J:::8,8Hz), 8,06 (20, széles d, >8,8Hz), 8,27 (1O, s),
I, s:
o.p.: 142-144 °C ÍO-NMR
7,15-7,25 (10, >8,2Hz), 7,42
6:2,50 (30, s), 5,04 (10,d, ,d, j~143Hz), 6,96-7,02 (IH, m), , 7,18 (IH, s), 7,31 (20, széles d, m), 7,71 (1O, s), 7,79 (20, széles 1 s).
> 41.
I o.p.: 162-163 °C j ) IH-NMR (CDClj) 3:5,27 (2H, s), 5,88 (IH, s), 6,8-6,9 )
2H, m), 7,25-7,35 (80, m), 7,45-7,5 (20, m), 7,7-7,78 j [, ml 7,89 (IH, s), 8,15 (1H, .sk 1 ·- 38 táblázat föl afcása *»
-ϊ
9» 9
4 at· »
< J» * >
χ νφ
A példa sorszáma
42.
A eéíyegyülei képletének
I
o.p.: 12<M2?’C
Elemzési eredmények:
számított: C%-54,20; H%-3,Ö4; N%-lő,8ó; | talált: C%-63,92; H5>3,IÖ; N%MŐ,68.
1 H-NMR (CDCly) δ:4,84 (IH, d, >14,lHz), 5,18 (IH, d, 3- 14,1Hz), 6,19 (IH, bs), 6,78-6,89 (m, 2H), 7,02 (IH, dd, .1--4,0, 1,8 Hz), 7,47 (IH, d, >4,0 Hz), 7,71 (IH, dfc >6,4, 9,2 Hz), 7,81 (IH, s), 8,05 (ÍH, s)._________
43.
-E- 376, olajos anyag ) 6: 5,02 (IH, d, >l4,3Hz), 5,14 (IH, d, >14,3Hz), 6,93-6,99(111, m), 7,13 (IH, d, >2,7Hz), 7,13-7,29(1 H, m), 7,43 (IH, d, >2,?Hz), 7,44-7,50 (IH,
s), 7,93 (ÍH, s), 8,31 (IH, s),
=.p.: 125-137 °C
H-NMR (CDCI3) 8: 4,36 (3H, s), 4,90 (IH, d, >14,1 Hz), J 5,23 (IH, d, >14,1 Hz), 5,80 (ÍH, s), 6,77-6,87 (2H, m), | 6,99-7,00 (ÍH, m), 7,27 (IH, s), 7,61 (ÍH, á, >3,9Hz), (72 (IH, dt, >9,2,6,4Hz), 7,84 (1H, s), 8,06 (IH, s).
44.
«
->* $ * >Λ« ~ 39 Α 2. táblázat folytatása
A példa A cél vegyület
1 sorszáma képletének száma Fizikai tulajdonságok
44. | í (441) o.p.: 179-182 °€ * H-NMR (CDCh) δ: 4,20 (3H, s), 5,07 (IH, d, J -14,3Hz), 5,18 (lHsd,>I4,3Hz), 6,98-7,02 (IH, m), 7,18-7,23 (IH, m), 7,24 (IH, s), 7,45 (IH, dd, >1,3, 3,5Hz), 7,48-7,52 (IH, m), 7,72 (1 H,s), 7,73 (I H,á,>3,SHz), 8,33 (IH, s).
45. o.p..: 142-145 °C 1 H-NMR (CDCly) δ: 5,19 (IH, d, >14,1 Hz), 5,30 (IH, 4, >14,1 Hz), 6,41-6,43 (ÍH, m), 6,79- 6,84 (IH, m), 6,89-6,92 (IH, m), 7,18 (IH, d, J(5,3Hz), 7,29 (IH, d.
j >53Hz), 7,65 (IH, dt, H4 9,0Hz), 7,84 (IH, s), 8,13 (ΠΙ, s).
Elemzési eredmények:
számított: C%“54,20: I»3,04; N%-16,86; talált: C8>S4,ÖÖ: H3>2,88; H%-16,77.
| szilárd, nítráísó olvadáspontja: 205-210°C 1 H-NMR (DMSO-d§) & 5,18 (lH,d,J-13,9Hz), 5,70 ,J····· 13,9Hz), 6,82-6,87 (IH, m), 7,00- 7,06 (íltm), 17,31-7,37 (IH, m), ?,33(lH,d, >5,
7,64(1.H,d,>5,3 Hz), 7,69 (lH,s), 8,25 (1H, s). Tömeuspektrum: Μ1ΓΕ 376
46.
♦:·> X 4 «β β * ·9·9 9 ♦ « 4-4 4 X * ♦ ♦ 4 ♦ 4 4 4 4 » 4 4 4
4*6 X* * 444 4*4
- 40 Α 2. táblázat folytatás;
Á példa A cél vegyület sorszáma
Fizikai tulajdonságok szama
47.
47.
í izomerje anyag
H-NMR (CDClj) 8:4,32 (3H,s), 5,19 (ÍH, széles d, 3=12,ÖHz), 5,25 (IH, széles d, > 12,0Hz), 5,90-6,67 (2H, m), 7,33-7.,39 (IH, na), 7,36 (IH, d, 3-5,3Hz), 7,44 (IH, d, 3=15Hz), 7,53 (1H, d, 5=5,3Hz), 7,69 (IH, s),.8,23 (IH, s).
;yos anyag * H-NMR (CDClj) S: 3,75 (3H, s), 5,17 (ΓΗ, d, 5=13,6Hz), 5,26 (IH, d, 5=13,őBz}> 6,52 (IH, d, J=1,1Hz), 6,58-6,64 (2H, m), 7,09 (IH, d, >5,3Hz), 7,15 (IH, dt, 5=6,41, | 9,0Hz), 7,50 (IH, < 5=5,3Bz), 7,71 (IH, s), 8,23 (IH, s).
(445) | o.p.: 244-245X1
Tömegspektrum: MK 4' 413 (CDCÍ3)& 5,13(lH,dJ::::14,lHz), 5,29(Hl, d, 5=14.1 Hz), 7,10-7,17(1 B,m), 7,22-7,28 (IH, m), 7,49(111, s), 7,70 (IH, dt, 5= 6,4, 9,ÖHz), 7,74 (IH, s), 7,90
8,30 (IH, s).
Elemzési eredmények:
számított: C%=43,75; 1184=2,21; N%=13,61;
| talált: C%-43,44; B%=2,Ö3; N%= 13,51.
* φ ««« ΦΧ«
- 42 Α 2 - táblázat folytatása
ΐ
49.
(446)
o.p.: 2Ö3~2Ö8OC (447)
(DMSÖ-d^á 5,15 (ΙΗ,ά, J=== 13,9Hz), 5,29 (lH,d, > 13,9Hz), 7,01-7,07 (Hl, m), 7,12 (IH, széles s), 7,16-7,22 (IH, m), 7,20 (ÍH,s), 7,56 (IH,dt, 3-6,8, 9,0Hz), 7,70(lH,s), 8,30(110).
j o.p.: 191-19443 | Tömegspektrum.· MH~ 470,469 * H-NMR (CDCIy) 6:4,1,8 (3H,s), 5,21 (lH,dd, > 3,30, 14,4 Hz), 5,48(IH,dd,J-5,ö, 14,4Hz), 5,94 -6,01 OK m), 6,81-6,87 (2H, m), 7,39-7,46 (IH, m), 7,59-7,60 (IH, m), 7,86 (IH, széles d, >94,SHz), 8,03 {ÍH, d, J===3,7Hz).
| számított: C%-41,03; B%<59; N%-20,94; talált C%=40,93; H%==2,37; 619^20,81.
szilárd i | o.p.: 88-92°C j
I J Η-NMR (CDCI3) δ: 4fÖ9(3H, s), 5,24 (ÍH, d, 1=44,1Hz), |
5,48 (lH,d,> 14, Híz), 6,13m), 7,41- 7,47 (Hl, m), ?,=
s).
, m), 02-6,91 <2H,
1, s), 7,
7,90 (ÍH, m), φ « » X «« ♦
Í* ♦ * * * X ♦'* * * Φ * V φ X Φ
ΧΦ X «ΦΦ ΧΦΦ
- 42 Α 2, táblázat folytatása
A példa A célvegyüleí i
sorszáma képletének száma Fizikai tulajdonság* >k
51. (449) o.p.: 54-58 °C
(szilárd) ÍR: 2231 e m~-
= H-NM.R (CDCI3) §: 4,81 (IH, d, JM3,9Hz), 5,19 (lH,d,
I- 15,9Hz), 6,00 (1 H, s), 6,80-6,89 (2H, m), 7,15 (IH, szé-
les $}, 7,67-7,73 (1 <? A< /Τ1.Ϊ ,-Λ H, m), 7,86(1 H, széles s), 7,88(1H, s),
ΟΛΟ ^Irt, számított: C%~54,2 0; H%-3,G4;H%-16,86;
talált: C%-54,0 4; H%-3,23;N%-H6,74.
52. (450) Hei-só
o.p.: 218-221 °C
olajos anyag j
hl-NMR (CDCI3) 5: 5,01 (IH, d, >=14,3Hz), 5,22 (IH, d, j
> I4,3H.z), 6,73-6 ,87 (2H, m), 7,67- 7,73 (IH, m), 7,75 1
(IH, széles s), 8,04 s). (IH, s), 8,17 (IH, széles s), 8,21 (IH,
(451)
o.p,: Π 8-120 σϋ >H-NMR (0X33) 6:4,36 <3H,s), 4,90 (ΙΗ, d, >Ι4,3Ηζ), ( 5,25 (ΙΗ, d, >I4,30z), 5,73 (IH, s), 6,77-6,89 (2H, m), ’ 7,52 (IH, széles s), 1,12 (IH, dt, 1-6,4, 9,3Hz), 7,86 (IH, s), 7,97 (HL széles s), 8,05 (IH, s) ·* φφ φ' ΧΦΦ» «Φ Φ « ΦΦ κ
X *
ΧΦ X ΧΦ* ~ 43 ~
Α 2. táblázat folytatása
A példa j A célvegyüleí sorszáma száma >a.
(451) izomerje
o.p.: 117-120 % j 1 .H-NMR (CDCíj) S: 4,19 (3H, s), 4,99 (IH, d, >
5,25 (IH, d, >14,3 Hz), 5,95 (Hl s), 6,81-6,87 (2H, m), 7,50 (IH, széles s), 7,73 (IH, dí, .1-6,4, 9,2Hz), 7,77 (IH, széles s), 7,88 (IH, s), 8,67 (IH, s).
54,
™ VH, d, > 14,5Hz), 5,21 (Hl,d, >M,5Hz), 5,83 (IH, s), 6,77-6,87 (2H, m), 7,14 (IH, széles s), 7,43 (IH, széles s), 7,50 (IH, széles $), 7,68 (1.H, dt, >6A 9,2 Hz), 7,83 (IH, s), 7,84 (IH, s), 8,04 (IH, s).
Sv
o.p.: 1.12-1 IS^C *H~NMR <€DC13) & 4,88 (IH, d, 3-14,4Hz), 5,27 (IH, d, J- 14,4Hz), 5,65 (IH, széles s), 5,80 (IH, s), 6,79-6,89 .(2.¾ m), 7,19 (IH, széles s), 7,42 (IH, széles s), 7,70-7,76 (Hl, m), 7,77 (IH, széles s), 7,87 (HL s), 8,06 (IH, s), 8,06 ♦ «««* « ♦♦♦ ♦ 9
9 9 499
9 «» «
” 4 4 —
A 2, táblázat folytatása
A példa A célvegyöloí ; i sorszáma 'képletének száma f izikai mlajdoaságok
56,
o.p.: 172-173 °C dl-NMR (CDC13)6: 4,89 (IH, d, J===l4,0Hz), 5,26 (Hí, d, J=== 14,0Hz), 5,87 (IH.s), 6,80-6,89 (2H, m), 7,47 (lH,s), 7,72 (IH, dt, 1==6,4, 9,3 Hz), 7,83 (IH, s), 7, (Hl, s), 8,07 (Hl, s).
számított: C%====52,03; H%===2,67; N%=== .16,86;
(talált 04=51,93; H%=2,75; N%=16,79.
, a), 7,90
-H (455) o.p.: 162~I65°C * H-N MR (DMSO-dg) δ: 5J1 (I H, d, l===14,lHz), 5,19 (Hl d, J==44,lHz), 6,98-7,03 (IH, m), 7,21-7,26 (IH, m), 7,50 (IH, dt 2==7,0, 9,2 Hz), 7,67 (IH,s), 7,79 (1.H, s), 8,22 (IH, j s), 8,47(1.1-1, s), 78,49 (IH, s).
| o.p.; 91~94*C (szilárd) '473 hi-NMR (CDC13) 6: 4,49 (30, s)> 4,90 (IH, d, J=14,5Hz), 5,27 (IH, d, 1====14,5Hz), 5,85 (IH, s), 6,79-6,90 (2H, m),
7,45 (IH, t, J=l,5Hz), 7,73 (IH, dt 1=6,4, 9,2Hz), 7,84 (11-.1, d, LS Hz), 7,88 (ll!s), 8,07 (IH, s), 8,23 (1H, s).
58.
« X «
A 2. táblázat folytatása
A né
A célvegvüie sorszáma. to üzikai tolai szama
o.p.: 178-180 ÖC
ÍH-NMR (CDCI3.) 8: <44 (3R s), 4,88 (ÍR d, >13,6Hz),
5,29 (ÍR d, >13,6Hz), 5,71 (IH, s), 6,77-6,87 (2H, m), 7,57 (IR t, >I,5Hz), 7,77 (IH, dt, >6,4, 9,2Hz), 7,87 (IH, s), 7,88 (ÍR d, >l,$Hz)?8,03 (ÍR s), 8,06 (ÍR R
59.
o.p,: 189-191 °C | ÍH-NMR (CDO3)· 8:4,89 (ÍR d, >14,7Hz)s 5,21 (IH, d, >I4,7Hz), 5,84 (ÍR s), 6,77-6,89 (2H, m), 6,98 (IH, dd, >1,7, 4,0H.z), 7,41 (IR d, >4,0Hz), 7,74 (IR dí, >6,4, ί ÍWM 7,87 (ÍR s), 7,88 (IH, s), 8,06(1 R s).______
j o,px 14O-Í47°C
I hl-NMR (CDCI3) 8: 5,06(1 R d, >!4,?Hz), 5,15 (IR d, I >14,7Hz), 6,98-7,02 (ÍR m), 7,14 (IH, s), 7,17-7,23 I (IR rnl, 7,22 (IH, d, >4,0 Hz), 7,49 (ÍR dí, >6,8, j 9,0Hz), 7,64-7,66 (IR s), 8,22-8,27 (ÍR m), 8,32 (ÍR s).
«44
- 4 6 A 2. táblázat, folytatása
A példa A eélvegyület sorszáma képletének j száma Fizikai tulajdonságok 1 j ..................................... i
61. (466) szilárd Kisebb komponens: : ΐ
1 H-NMR (CDCIy) 6:4,44 (3H, s ), 4,90 (IH, d, 3~14,2Hz), |
5,22 (IH, d, 3====14,2Hz), 5,70 (I H, s), 6,78-6,90 (2H, m), )
6,98-6,99 (Hí, m), 7,46 (IH, d. 3-4,ÖHz), 7,71-7,79 (1 Η, 1
m), 7,88 (Hl, s), 8,02 (1H, s)., 8,0 6(1H, s). {
Nagyobb komponens: 1
*H-NMR (CDClg) δ: 4,50 (3H, s), 4,90 (IH, d, J-14,2Hz), j
5,24 (IH, d, 3====14,2Hz), 5,90 (1 H, s), 6,78-6,90 (2H, m), ;
6,98 (IH, dd, >1,8, 4,0Hz), 7,42 (IH, d, 3====4,ÖHz), [ 7,71-7,79 (IH, m), 7,89 (Hl, s), 8,23 (IH, s).
i 1
o.p.: 166~í6ó.5°C hl-NMR (CDCI3) S: 5,27 (IH, d, 3===14,IRz), 537 (1H, d, 3====14,1Hz), 6,26 (IH, s), 6,77-6,83 (IH, m), 6,86-6,91 (IH, m), 7,61 (IH, dd, 3-1,7, 8,4Hz), 7,74 (IH, dt, 3-6,4, 9,0 Hz), 7,88 (IH, s), 7,95 <1H, d, 3===8,4Hz), 8,17 (IH, s),
8,29 (HLs), számított; C%-50,7I; H%====2,60;N%===43,14; talált: CAá-56,57; H%===2,58; N%-12,89.
X *Φ Φ * »<Χ χ φ *·* * φ φ * φ φ φ φ *··Φ * φ * φ χφφφ φ
2. táblázat folytat asc
A -célveavölet 1 sorszama
Fizikai tulajdonságok szama
63.
ö.p.: 130-131 X h-l-NME (CDCI3) S: 5,32 (2H, q, >14,3Hz), 6,05 (IH, s), 6,77-6,89 <2H, m), 7,26-7,40 (ÍH, m), 7,46-7,50 (IH, m), 7,70 (IH, dt 3-6.4, 8,9Hz), 7,83-7,85 (IH, m), 7,86 (IH, s), 7,99-8,02 (1H, m), 8,15 (IH, s).
számított C%:::55,31; H33=3,6Ö; N%::::15,18;
talált: €89-55,21; H%-3,36; N%-15,03.
64.
| o.p.: 170-172 X *H-NME (CDClq) 8: 5,26 (IH, d, > 14,0Hz), 535 (IH, d, J-14,0 Hz), 6,33 (IH, s), 6,78-6,83 (IH, m), 6,87-6,92 (ÍR, m), 7,72 (1H, dd, 3-1,4Hz, 8,3 Hz), 7,89 0H, s), 8,07 (ÍR, dd, J-8,3Hz), 03Hz), 8,16 (ΪΗ, s), 8,18 (1 Ff, dd, J-0,4Hz, 1.41-lz).
384
o.p.: 182-186 X h-l-NMR (ClXd-y & 4,42 (3H, s), 530 (ÍH, d, J-14,IRz), 5,36 (ÍH, d, J-14,0Hz), 6,18 (IH, s), 6,78-6,88 <2H, m), 7,48-7,55 (HL m), 7,72 (IB, s), 7,78 (IH, s), 8,19 (HL dd, 3-0,4Rz, 8,8 Hz), 8,3.1 <1H, dd, J-1,6Hz, 8,8 Hz), 8,66 (IH, i d, .1- :ö,4Hz)
I Tömeascektrum: MH'f'-441
Φ * ν Φ *♦ φ « φ «* * « φ
Φ 9 * * Φ # ♦ «« «φ « > *»»* ♦Φ φ φ Φ**
4
Μ » ΦΦΦ
- 48 Ά 2.. táblázat folytatása
A célvegyüiet sorszáma | képletének | Fizikai tulajdonságok szidna
66.
szilárd
VH-NMR (CDCIg) 8: 5,26 (IR d, >14,1 Hz), 534 (1R d, >14,11», 6,20 (IH, s), 6,77-6,83 (IH, m), 6,86-6,90 m), 7,25 (IR széles s), 7,66 (IH, széles s), 7,69-7,74
(ÍR m), 7,80 (IH, s), 7,90 (IH, dd, >2,0Hz, 8,8Hz), 7,98
(ÍR dd, >0,4Hz, 8,8Hz), 8,14 (IR s), 8,46 (IH, dd.
1 >ö,4Hz, 2,0Hz).
67. (410) o.p.: 162-166 X
1 Tömegspekmitn: MH>442
ΐ ^H-NMR (CíKIig) & 5,29 (IH, d, >l4,2.Hz), 5,35 (IH, d,
| J - 1.4,2Hz), 6,12 (ÍR s), 6,78-6,83 (ÍR sa), 6,85-6,91
ι (ÍR m), 7,37 (ÍR d, >3,4Hz), 7,70-7,76 (IH, m), 7,88 :
(IR s), 7,88 (IH, d, >3,4Hz), 8,03 (IH, dd, >0,8Hz, I 8,4Hz), 8,06 (IH, dd, >I,6Hz, 8,4Hz), 8,16 (ÍR s), 8,48 (ÍR dd, >Ö,8Hz, L6Hz).
68. 1
o.p.; 213-215 °C | Tömegspefetrum: MH>456
ÍH-NMR (CDCIg) 6: 2,51 <3R s), 5,30 (ÍR d, > 14,4Hz), 5,33 (ÍR d, >14,4Hz), 6,10 (ÍR s), 6,78-6,90 (2R m), 6,91 (ÍR s), 7,69-7,76 (ÍR m), 7,87 (IR s), 8,01 (IR s), ) 8,02 (ÍR s),. 8,16 (IR s), 8,45 (IR s).
XX ♦ X ♦ X
XX Μ
X
-49 Ά 2. táblázat folytatása i sorszáma
70.
Fizikai:
o.p.: 232-233 *C Tömegspektrnm: MH+~552
U.1-N.MR (CDCh) S: 530(lH,d>í4,ÖHz), 5,35 (IRd, >14,9 Hz), 6,13 (IH,s), 6,79-6,82 (lH,m), 6,87-6,91 | (IRm), 7,42 (2H,d, >8,8Hz), 7,49(lR,s), j
7,71-7,77(111^)., 7,88 IRs), 7,94 <2R d, >8,8 Hz), 8,05 (ÍH, dd, >0,4Hz, 8,4Hz), 8,12 (IR dd, >l,8Hz, S,4Hzp 5,í 7 (IH, s), 8,55 (IH, dd, >0,4Hz, 1,8Hz).
o.p.: 158-160 °C
ÍH-NMR (CDCI3) & 2,46 (Mi, s), 5,26 (IH, d, 444,1Hz),
532 (ÍR 4 >14,lHz}, 5,99 (IH, s), 6,72-6,88 (2H, m),
7,28 (ÍR dd, >8,5, L6Hz), 7,61 (IR d, >l,6Hz),
7,63-7,71 (IH, m), 7,84 (IH, s), 7,87 (IH, 4 3-8,5Hz),
8,13 (ÍR s).
(470)
o.p.: 141—142 *C hl-NsMR (CDCI3) & 5,26 (ÍR, d, >14,1 Hz), 533 (IH, 4 >14,Ház), 6,13 (IRs), 6,77-6,83 (IRm), 6,85-6,90 (ÍR m), 7,44 (IH, dd, >8,8, 1,6 Hz), 7,68-7,74 (IH, m), 7,81 (IH, d, >Í,6Hz), 7,87 (IR s), 7,90 (ÍR d, >8,8Hz), 8,14
ILs).
» φ * φ φ φ · φ # **·< « φ
X Φ « «ΦΦ« «»« ΦΦ Φ «ΦΦΦ ΦΦ ♦ « Φ-Χ * £ 4
Λάλ «φφ
- 50 ·
Α 2. táblázat folytatása
A példa A célvegyület
Ι sor szama képletének 1 Fizikai tulajdonságok száma
72.
(471) l o.p.: 139-140= C 5/ δ: 5,28(ÍH,d,3-I4,Í.Hz), j 5,32(íH,d,5-14,1 Hz), 6,1 ^széles), 6,72-6,82(111,m), |
6,83-6,9Ö(IHM 7,20(1 H, ddd, >-9,0, 9,0, 2,8Hz),
I 7,50(1 H,dd, >8,4, 2J Hz), 7,64-7,74 (IH, m), 7,84 (IH, ] I ,s)s 7,93 (IH, dd, >9,6, 5,2Hz), 8,13 (ÍH, s).I
73.
(472) [ 1 H-NMR (CDCh) δ: 1,75-2,20 <IH,széles s), 5,28 j
I (lH,d,3M4,l Hz), 5,36{lH,d, >14,lHz), 6,74-6,841 (Htm), 6,84-6,90(1¾ m), 7,16 (iH,d, >0,8Hz), |
7,25-7,28(1 H,m), 7,47(1 H, dd, > 8,8, 2,2Hz), 7,63-7,76 | (IH,m), 7,77-7,81 (lH,m), 7,80(1H, d, .>2,2Rz), 7,82 (IH, J s), 8,0? (IH, d, >8,8Hz), 8,16 (IH, s). ί j o.p.: 175-177 °C
I * H-NMR (CDCI3) 6: 3,16-3.20 (4H, m), 3,86-3,90 (4H,
I m), 5,24 (IH, d, >14,3Hz), 5,32 (ÍH, d, >14,3Hx), 5,95 | (ÍH, s), 6,74-6,89 (2H, m), 7,12 (IH, dd, >9,2, 2,5Hz), Ι 7,23 (IH, d, 5415Hz), 7,63-7,70 (IH, m), 7,85 (IH, s),
7,86 (IH, d, >9,2Hz), 8,13 (IH, s).______________________
74, φ ♦:·»·» * φ Φ * φ* * φ φ Φφ φ « ♦ #χφ
Φ φ φφφ» Φ φ Φφ * » * Φ·* Φ Φ * *
- 51 Α 2. táblázat folytatása.
A példa : sorszáma szama (474)
o.p.; 148-149 °C hl-NMR (CDCh) 5: 5.29 (IH, d, >14,2Hz), 5,34 (IH, d, > 14,2 Hz), 6,24 {IH,. széles s), 6,76-6,83 (IH, m),
6,84-6,90 (ÍR. m), 7.68-7,75 (IH, m), 7,83 <211 széles s), 7,85 (Hl, s), 8,07 (Hl, d, >g,8Hz), 8,16 (IH, széles s), { R24 (1H, dd, >8,8,2,QBz), 8,54 (IH, d, >2,0Ηζ)..
o.p,; 207-209 °C
2H-NMR (CDCI3) 5; 5,28 (lH,d, >14,1 Hz), 5,36 (lH,d, [ > 14,1 Hz), 6,42 (IH, széles s), 6,76-6,84 (IH, m),
6,84-6,91 (Hl, m), 7,69-7,7?(IH, m), 7,80 (IH, dd, >8,8, 2,0Hz), 7,84 (IH, s), 7,85 (Hl, d, >l,6Hx), 8,03 (IH, d, >l,6Hz), 8,10 (IH, d, > 8,8 Hz), 8,18 (IH, s), 8,23 (Hl, d, >2,0Hz).
(476) 1 ohjs anyag
IH-NMR (CD3OD) δ; 5,37 (IH, d, >14,5Hz), 5,44 (Hl, d, [ J~l4,5Hz), 6,93-7,02 <2H, m), 7,63-7,70 (IH, m), 7,73 j (IH, s), 8,42 (IH, s), 8,63 (IH, d, >2,8Hz), 8,74 (IH, d, 2,8Hz>.
táblázat folytatáss φ * *
ΧΦΦ
5Φ*·Χ
Φ ♦ «ΦΦ* * 9 »χ» ΦΦ Φ ο*# «Φ* χ φ ί«» *
9 * φ* 9 φ φ φ*
A példa sorszáma
78.
A oétvegyüieí ΐ
Fizikai tulajdonságok szama
IDCh) δ: 5,26 QH, <t 3-14,1 Hz), 5,36 QH, d,)
> Í4QHz), 6,23 (ÍH, s), 6,77-6,92 <2H, m), 7,43 (IH, dd, ί ' 3-8,2, 4,5Hz), 7,73-7,80 (IH, m), 7,88 QH, s), 8,16 QH,
s), 8,23 QH, dd, 2-8,2, 1,6Hz), 8,57 QH, dd, 2-4,5,
z).
o.p.: 199-20.1 C ί ÍH-HMR (CDCQ) S; >>23 (1H, d, 3-!4,4Hz),;
I4,4Hz), 6,30 (ÍH, s), 6,76-6,82 QH, m), 6,87-6,91
7,42 (Hí, d, 2-8,4Hz), 7,73-7,79 (IH, ro), 7,88 QH, s). 8,15(1 H, d, 3-8,4Hz). _
80.
(479) ) amorf hí-NMR (CDCÍg) S: 5,25 (HL d, 2-14,4Hz), 5,36 (IH, d,
2- 14,4 Hz), 6,33 (U1, s), 6,89-4,94 (IH, m), 7,22 (IH, s,
Hes), 7,76-7,82 (IH, ro), 7,90 (IH, s), 8,18 QH, s), 8,32 d, 2-8,8Hz). 8,36 0 H, széles).
| Tőmogspektrum: MFQ':::42?
·♦·♦ * fc fcfc X * - * » fcfc*
X ,fc fc fc □ .3
A 2. táblázat folytatása
A példa A eélvegyüleí | sorszáma | képletének száma uzlkai tulajdonságok
o.p.: 144-146 !>C 1 H-NMR (CDCI3) & 3,97 (3H, s), 5,23 (ÍH, d, >14,2Hz),
5,31 (IH, d, >14,2Hz). 6,04 (IH, s), 6,77-6,90 (12H, m),
6,84 (IH, d, >8,8Hz), 7,68-7,74 (IH, m), 7,8? (IH, s), ! 8,06 (IH, d, >8,8Hz), 8,14 (IH, s}>
82.
| o.p.: !12-115*C
Uf-HMR (CÍXII3) §·: 4,95<lH,d, >I4,4Hz), 5,28 (IH, d, > 4,4 Hz), 5,69 (IH, s), 6,78-6,88 (2H, m), 7,15 (IH, d, | >4,1 Hz), 7.29-7,36(211, m), 7,68-7,79(3H, m), 7,85(1 H,
j s), 8,06(01, s).
83. (482) o.p.: 186-189 °(
1 IR: 2227 cm
Ul-HMR (CDCI3) 6:4,95 (IH, d, >44,2Hz>, 5,27 (IH, d, | >14,2Hz), 5,97 (IH, s), 6,58-6,90 (2H, m), 7,24 (IH, széles s), 7,26 (1HS s), 7,51-7,54 (IH, m), 7,76 (IH, dt, >6,4, I 9,2Hz), 7,87 (IH, s), 7,87 (IH, á, >8,4Hz), 8,01 (IH, s),
8,07 (Hl, s).
1' Tomegspektrum: M1F-383 ** ί
*'*·· '» *4 ♦ *
♦ *·* *
♦ «* táblásat fölνtatása
A 2
o.p.: 162-166 °C t > H-NMR (CDCh) δ: 4.42 <3H, s), 4,98 (IH. d. »4.lHz). í j 5,31 (IH, d, 3-14,IHz), 5,80 (IH, s), 6,79-6,85 <2H, ra),
I 7,25 (Hl, d, >8,4H< 8,68 (ÍH, dd, >1,7, 8,4Hz), 8,68 1 (IH, s), 8,49 (IH, d, >l,7ífe) s
Tömegspel
o.p..: 165-110 *C
H-NMR (CDCh) S:4,I9 (3H, s), 4,49 <1H, d, >14,3Hz),
5,29 (IH, d, 3-14,3Hz), 5,97 (IH, s), 6,79-6,91 (2H, m),
7,28 (ÍH, széles s), 7,64 (IH, dd, >1,7, 8,4Hz), 7,77 (ÍH, j | í
ÍH, dt >6,4, 9,2Hz), 7,88 (ÍH, s), 7,96 (Hl, d, >8,4Hz), j I 8,05 (111, d, 5-1,7Hz), 8,10 (111, s). J
I Tömegspektmra; Mlh:::440_______________ | ♦ Μ·» *
- 55 Α 2. táblázat folytatása
A példa A eélvegyűlet sorszáma |' képletének j Fizikai tulajdonságok száma
2H-NMR (CDC13) & 5,27 (IH, d, J=H4,0Hz), 537 (ÍH, d, p-14,0Hz), 6,35 (Hl s), 6,79-6,85 (IH, m), 6,89-6,94 ín), 7,76-7,82 (1.H, nt), 7,85 (IH, d, >l,2Hz), 7,90 s), 8,19 (IH, s), 8,37 (IH, d, >8,SHz)s 8,41 (IH, d,
-427
87.
1, Kísérleti példa
ÍH-HMR (CDCI3) 6: 538 (ÍH, d, >I0Hz), 5,34 (IH, á, j j >10Hz), 6,29 (ÍH, s), 6,78-6,84 (ÍH, m), 6,88-6,94 (IH, | I m), 7,75-7,82 (IH, m), 7,89 (IH, s), 7,93 (2H, s>, 8,18 (IH, j I s), 8,26 (IH, d, >9,GHz), 8,39 (ÍH, d, J-9,0Hzf |
427 1
5-5 állatból álló kísérleti csoportokban ICR-egerekeí megfertőzünk farki vénájukon keresztül Candida alblcans MCY8622 törzzsel 2.1CH c&Zegér arányban. Egy óra elteltével' a 3. táblázatban felsorolt (IH) általános képletű vegyűieteket adjuk be orálisan
2,5 rng/tcsttömegkg vagy 10 mg'‘testíőmegkg dózisban. 7 napon át megfigyelést végzünk mindegyik csoportban a túlélési napok átlagos számának megállapítása eéijábóL Ezt az átlagos számot használjuk mint az in iro kifejteit antifongáhs aktivitás indexét.
3. táblázat
Túléíési napok átlagos száma ( R* jelentése a (III) általános képlet♦
fr ·**:♦:
frfr fr fr fr fr frfr fr frfr** * ♦ frf *·»* ? o
ben
2,5 mg/kg 10 mg/kg
(a) 3,6 7,0
..................................®............ .......... 7,0 7,0
1 (c) 6,0 7,0
í
! (Φ 5,6 ί 7,0
(e) 62 7,0
(0 6,0 | 6,8
7,0 | 7,0
6,8 7,0
0) 6,8 7,0
íü 5,2 60 j
1. refereneíapélda
Az. I, kiindulási anyag, azaz (2Ss3R>3~(2,4-dií1nor-fend)~3-hidroxi-2~melil-4Nitrogéngáz-atmoszféráhan 5 g (2Ö,Ö mmól) optikailag aktív (2S,3 R.)-2~{2,4“61βηο^ίόη11)-3~3ηοΰ1-2~(1Η-1,2,4··ηί^ζοΜ-11)-ηΐ0ΰΙ-οχή6η 40 ml toluollal készüli oldatához hozzáadunk 80 ml, toluollal készült egy mólos dieül-alumlniurn-cianid-oldatot, majd az így kapott reakcióelegyet 50 °C~on tartjuk lö órán át. Ezt követően a reakcióelegyhez először 10 ml vizet, majd 120 mi 1 N sösavoldatot .adunk -cseppenként, ezután pedig szobahőmérsékleten 2 órán át keverést végzünk. A reakcióelegy^ ezt kővetően löorisil márkanevű szűrési segédanyagból készült szűrőrétegen átszűrjük, majd a szürletet edi-aeetáttal extraháljak. Áz extraktumot viz. és telített suzes nátrínm-klorld-oidat 1:1 térfogatarányű elegyével négyszer, majd végül telített, vizes nátríum-klorid-oldattal egyszer mossuk és az oldószert csökkentett nyomáson Icdeszlilláljuk, A maradékot dhzopropil-éterrel mossuk, amikor 3,15 g 85ó,6 %) mennyiségben a 181-182 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk,
NMR (CDClj) δ: 1,17 (3H, d, >7,2 Hz), 3,29 (IH, q, > 7,2 híz), 4,82 (IH, d.
κ
Γ· **
·* f':
(IH ,ml 7,83 >14,6Ηζ), 4,9? (IH, á, J-14,öllz), 5,44 (IH, d, >Ö,8Hz), 6,74-6,82 (2H, m), 7,39-7,46 1, s), 7,84 (i.H,s).
-279.
re:
.Az 1. kiindulási anyag előállítása más eljárással
388 mg (.1 mmói) itterbinm-klond-hexahídrátot 120 '’C-on csökkentett nyomáson órán át hevítünk, majd nip-ogengáz-aímoszférában 10 ml tetrahidrofuránban szuszpendálunk. A kapott szuszpenziót -78 cC-ra lehűtjük, majd hozzáadunk eseppenként 1,9 tni, hexánnal készült 1,63 mólos n-bníil-lídum-oldatot. Az így kapott keveréket szobahőmérsékleten 5 percen át keverjük, majd -78 ®C-ra lehűtjük. Ezután a keverékhez óvatosan, eseppenként hozzáadunk 6,8 ml trímetil-szdll-eiamdot Az így kapott keveréket -78 9C-on IÖ percen át, majd szobahőmérsékleten 5 percen át keverjük, ezt követően pedig -78 °€~ra visszafejtjük. Ezután eseppenként beadagoljuk 128 mg (Ö,5 mmói) optikailag aktív (2S,3R)~2~(2,4~tii.ftuor-íeníi)-3~meíil~2~(i Β-1,2,4-triazoI-1 ~il)~metU-oxirán 1 ml tetrahidroferánnal készült oldatát. Ezt kévetőén a teákeíóelegy hőmérsékletét szobahőmérsékletre felmelegedni hagyjuk, majd telített vizes nmmómum-kloriáot adunk hozzá. Ezután etil-acetáttal extrahálást végzünk, majd az extraktumot vízzel és telített vizes nátrium-kloríd-oldattai mossuk, ezt követően pedig az. oldószert ledesztiHáljuk. A maradékot díetil-éterből átkristályosfejuk, amikor 81 mg (58,2 %) mennyiségben az 1. kiindulási vegyületet kapjuk,
3. referenelnpélda
Az í. kiindulási vegyidet előállítása egy további eljárással leges hűtés közben 56 ml tetrahidrolnránban 478 mg (60,(1 mmói) lítíom-hidndet szuszpendálunk, majd 1.9 perc eltel tévéi a sznszpenzióhoz cseppenként hozzáadunk 5,4 g (63,5 mmói) aceton-cianohidrint [((.IH^jnCCOHjCNj. Az adagolás bejezése után a reakeíóelegyeí szobahőmérsékleten másfél órán át keverjük, majd hozzáadunk 5 g <2.0,8 mmói) optikailag aktív (2S,3R)-2-(2,4~dífínor-fonil)~3~metil~2-(l 11-1,2,4-triazol-1 -il)-meül-oxiránt. Ezt kővetően a reakeióelegyet visszafolyatő hűtő alkalmazásával 7 órán át forraljuk, majd I ÖÖ ml etil-acetátot adunk hozzá. Ezután .100 ml vízzel, majd 50 ml » x« «
- 58 ···· nátriom-kloríd-oldattal mosást margnézium-szulföt fölött szárítást szűrést és a szőriét hepárkísát végezzük et A kapott koneentrátumltoz 50 ml düzopropil-étert adunk, majd az igy kapott oldatot szűrjük. így 4,2 g (76,0 %) mennyiségben az 1. kiindulási vegyül©4, referenelapélda
A 2, kiindulási vegyülni, azaz a 2-(2,4~0ίί1ηον-Γοη0)-3ϋη»ϊηΐ0-.1~(1Η-ί^2,4-iriazn!~l-il)-2-bntanol előállítása-(302) képiéin vegyűlet .Az 1. vagy 2. reioreneiapéldáhan ismerteteti módon előállított 1. kiindulási vegyüief raeém módosulatához, pontosabban 14 g 3-(2,4-di.öuor-fenil)-3~hidroxí-2-metíl-4-(lH-I,2,4~lriazol-l~n)-buüronitrilfeez hozzáadunk 14 ml vizet és 73 ml Ö,Ö-díeti.l-ditloföszfátot, majd az így kapott reakeióeiegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 30 percen át forraljuk. Ezt követően a reakeíóelegyet szobahőmérséklete résszahütjük, majd vizet adunk hozzá és a vizes elegyet eti.l~aceH.ttal extraháijuk. Az extraktumot vízzel, majd telített vizes náiríum-kiorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert ledesztíHáljuk. A kapott maradékot 300 g szilikagéien kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként először mntíién-kloridot, ezután pedig rendre 1 térfogat% metanolt, 2 térfogatit metanolt és 3 térfogat% metanolt tilalmazó metilén-kloridot használva. Végül metilén-klorid és diízopropil-éter ©legyéből végzett átkrisíályosítás után 8,1 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk. Ha az L kiindulási vegyűlet optikailag aktív formáját használjuk a raeém módosulat helyett, akkor hasonló módon optikailag aktív 2. kiindulási vegyü letet kapunk.
A raeém termék fizikai tulajdonságai a következők:
O.p.: 164-167 °C.
NMR (OX:i3.) Ő: 1,11 <3H, d, .1-7,1 Hz), 3,69-3,72 (Hl m), 4,55 (IH, d, >14,3Hz),
5,08 (IH, d, >d 4,3Hz), 6,71-6,80 (20, m), 7,42· (Uts), 8,41(111, szétess).
Tőmegspektrum: HŐT---313.
,48 (IH, m).
1, széles s), 7,94
5. reférenciapélda
3, Idndnlási vegyűlet.
azaz a S-ferésn^^-eiano-aeetofenon elSálltíása ~ * X ΦΦ képletű vegyűlet
ΙΟ g 4’-ciano-aeefoIenon IÖÖ ml kloroformmal készüli oldatához hozzáadunk 1 ml 48 %-os vizes hidrogén-hromld-oldatot, majd az igy kapott keverékhez szobahőmérsékleten cseppenként 3,7 ml elemi hrőm 10 mi kloroformmal készült oldatát Szobahőmérsékleten 2 órán át tartó keverést kővetően a reakcióelegyhez semlegesítése céljából telített vizes nátrium-hidrögén-karhonát-oldatot adunk, majd a kloro&nnos fázist elválasztják, először vízzel, ezután telített vizes náfrium-klorid-oldatíal mossuk, magnézlum-S2ülíát fölött szádjuk és a kloroformot iedesztílláljok. A kapott szilárd anyagot etíi-acetát és n-feexán «legyéből átkristályosítjuk, amikor 3,49 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk. Fizikai tulajdonságai a kővetkezők:
O.p.: 82-84 °C.
NMR (CDCh) 6: 4,44 (2H, s)} 7,81-7,84 (2Ή ,m), 8,09 (III, d, J-BHz), 8,23 (1¾ d, >8Hz).
6. reíereaelapélda
A 4, kíndulásí vegyűlet, azaz a 2-etiI-6-klőr-he«zítazol előállítása - (384) képletű vegyűlet '2,618 g 2-amlno~5-klór-tloténol 6 ml N-metíl-pirrolidonnal készült oldatához hozzáadunk 1,57 ml propionil-kloridot, majd az így kapott reakeióelegyet 1311 öC-on másfél órán át hevítjük. Ezután a reakcióelegyhez etil-acetátot és vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adrnik, amikor a fázisok szétválnak. A kapott szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot sziiikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, eluáiószerként hexán és eiíl-aeeiát 20:1 téríbgatarányű elegyét használva. így 2,3 g mennyiségben szilárd formában a «int szerinti vegyületet kapjak.
NMR (CDCI3) 6: 1,47 (3H, t, 3-7,4Hz)s 3,14 <2H, q, 3-7,4 Hz), 7,40 (1H, dd, 3-2,0¾
7. felér
Az 5. kiindulási vegyűlet, azaz a 2-etil~6-(l,53~tnnzoI~2~ű)-ben.ztiazol előállítása - (385) képletű vegyűlet
10,0 g IH-I,2,3-triazol 280 ml dlmetil-iormamiddal készült oldatához hozzáadunk
8,8 Hz), 7,81 (IH, d, 3-2,0 Hz), 7,86 (IH, d, 3-8,8Hz).
- 60 5,79 g, ásványolajjal készült 60 tőmeg%-os nátów-hídrid-diszperziól kis adagokban 10 perc leforgása alatt, majd ezt követően szobfeőmérsékietcn beadagoljuk 18,ö g 4-tlnor-suttobenzol 40 ml dimetil-formamiddal készült oldatát cseppenként Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet keverés közben 50 C-on 9 órán át melegítjük, majd 400 ml telített vizes ammónium-kiorld-oldatba öntjük. Az így kapott vizes eíegyhez 2ÖÖ ml vizet adunk, majd ezután 400 ml etii-acetáttal egyszer, illetve 200 ml etii-acetáttal kétszer extrahálásí végzünk. Az egyesített extraktumot vízzel, majd telített vizes nátrium-kiorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot sziiikagél-oszlopon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradiens-eluálást végezve bexán és etil-acetát 2:1 és 1:1 közötti féríogatarányü elegyeivel. így 11,5 g mennyiségben 4-(l,2,3-triazol~2“il)-nihObenzolt kapunk.
Az utóbbi vegyüietből 5,75 g-ot feloldunk 300 mi etanoiban, majd a kapott oldathoz hozzáadunk 0,58 g 10 íömeg% fémtartalmú széuhordozős palládíumkatalizátort és 15,0 g hidrazfehídrátot. Az így kapott reakcióelegyet vísszafblyató hűtő alkalmazásával 5 órán áí forraljuk, majd szobahőmérsékletre lehűtjük és Celite márkanevű szűrési segédanyag segítségével szüljük. A szürletet csökkenteti nyomáson bepároljuk, majd 500 ml vízét adunk hozzá. 'Ezután a vizes keveréket egyszer 200 ml, majd kétszer 10Ö-10Ö mi etíl-aeetáttal extralráljuk, az egyesített extraktumot pedig vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. Ekkor 5,0 g mennyiségben 4-(l,2,3~tóazol~2-il)-amlint kapunk, amelyet további tisztítás nélkül felhasználunk a következő reakeióiépésben.
Az előző lépésben kapott 5,0 g 4-(i,2,3-triazoi-2-il)-anilíu 55 ml ecetsavval készült oldatához hozzáadunk 6,0 g aunnőnfen-dmanátot, majd az így kapott keveréket jégből és vízből állő fürdőben való hűtés közben keverjük, Eközben 30 perc leforgása alatt cseppenként beadagoljuk 1,62 ml elemi bróm 20 ml ecetsavval készült oldatát. Ezután a reakcióelegyet szobahőnrérséklelrc melegítjük, majd ezen a hőmérsékleten. 4 órán át keverjük.
Ezt követően a reakcióelegyet jégből és vízből álló fedőben lehűtjük, majd eseppenkéní hozzáadunk tömény vizes ammőnímn-hlthttxid-oldafot és fgy pH-értékét 6-ra φφ : csapadékot szűréssel elkülönítjük, vízzel és ezután hideg etanolial mossuk és csökkentett nyomáson szárítjuk. így 5,6 g mennyiségben 2-ami»o~ő-(1,2,3-tiáazol-2-il)-benztlazoit kapunk.
Az utóbbi vegyűlelbol 2,8 g-ot feloldunk 60 ml Ν,Ν-dímelil-formamidhan, majd az így kapott oldathoz hozzáadunk 8,66 ml izoamil-nltritet, A .reakcióelegyet ezután 65 *0-0» 20 perce» át. keverjük, majd .100 ml vízbe öntjük. A vizes elegyet 10Ö-1ÖÖ ml etil-acetáttal háromszor extraháljuk, majd az egyesíted extraktumot vízzel, ezután telített vizes nátrimn-klorid-üldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson hepároljuk, A kapott olajos maradékot sziíikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük, alá, eluáíószerként díklór-metánt használva. így 1,1 g mennyiségben ó-(l X3-umol~241)-i»n2tbK®olt kapunk,
Az utóbbi vegyület teljes mennyiségét 90 ml etanolban szusxpesdáljuk, majd a sxuszpenzióhoz 12 ml hidrazín-monohidrátót adunk.. Az így kapott reakcióelegyet viszszaíolvatő hűtő alkalmazásával 2 Órán ái forraljuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk és a maradékhoz 20 ml vizet adunk, Az így kapott vizes oldat pH-ertékét ecetsavval
7-re beáll kjük, majd etil-acetáttal háromszor extrahálást végzünk. Az egyesített extráktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. így 2,3 g mennyiségben 2-amino-5-(l,2,3~triazol-2-íl)-tíofenolt kapunk, amelyet további tisztítás nélkül felhasználunk a
Az utóbbi vegyület teljes mennyiségét tehát feloldjuk 8 ml N-meül-pirroiidonham majd a kapott oldathoz 0,472 ml ptopíouil-kloridof adunk. Az így kapott reakcióelegyet 70 :>C~on 5 órán át keverés közben melegítjük, majd telített vizes nátónm-hidrogén-ksrbonát-oldatba öntjük. A kapott vizes elegyet díklőr-mcttómal extraháljuk, majd az extraktumot vízmentes maguézinm-sztdfái fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szílikagól-oszlopon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, hexán és etil-acetát 4:1 és 1:1 közötti tórfogatsrányű elegyeível gradiens-eluálásl végezve. így 940 mg mennyiségben szilárd Ibrmáfean az előállítani kívánt cím szerinti vegyüietet napsuk.
NMR (CDCI3) & 1,49 (3R t >7,7Ηζ), 3,17 (2R q, >7,7 Hz),7,83 (2R s), 8,03 (IH, d, >8,8Hz), 8,20 (IH, dd, > 8,8,3,2Hz), 8,55 (IR d, >2,8Hz).
(487) képletö vegyület előállítása
156 mg 2, kiindulási vegyület, azaz 2-{2,4-difiuor~léníl)-3-tloamid-Í~(lH-l,2,4-tnazol-l-il>2~butanol 2 ml etanolial készült oldatához hozzáadunk 224 mg 3. kiindulási vegyületet, azaz 2-brőm-4’~clano-aeetofenont, majd az így kapott reakeióelegyet viszszafolyató hütő alkalmazásával egy órán át forraljuk. Ezt követően a reakeióelegyet telített vizes náirlnra-hídrogén-karbonát-oldattal semlegesítjük, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel, majd telített vizes nátrlran-kiorid-oldaiíal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert ledeszílHáljuk. Á maradékot 20 g szilikagéien kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként először metilén-kloridoí, majd 1 térfogat*!» metanolt tartalmazó meülén-kloridot használva. Végül duzopropil-éterbol végzett átkristályosítás után 109 mg mennyiségben a 196-197 “C olvadáspont)) cím szerinti vegyületet kapjuk'.
NMR (CDCI3) 6: 1,23 <3R d, J-8,OHz), 4,09 (ÍR q, >8,0 Hz), 4,26 (ÍR d.
>14,3Hz), 4,92 (ÍR d, >14,3Bz), 5,74 (ÍR s), 6,73-6,85 <2R ra), 7,48-7,54 (Ili, ra), 7,64 (ÍR s), 7,69 (ÍR s), 7,75 (ÍR d, >8,ffiz),7,85 (ÍR s), 8,93 (ÍR rf
Töruegspektrum: MH>438.
A cím szerinti vegyület a 88. példában ismertetett módon állítható elő, 2-bróra-4’-ciano-aoetefenon helyett 2-hföm~4’-(medl-tio)-aeetofennnt használva. A kapott szilárd anyag fizikai jellemzői a. következők:
(CÖCÍ3) & 1,23 (311, d, >7,2Rz), 2,54 (311 ,s), 4,95 (ÍR q, >?,2Hz), 4,28 (IR d, >14,41», 4,88 (ÍR d, > 14,4Hz), 6,13 (ÍR s), 6/75-6,85 (211, m), 7,33 (2R széles d, >8,4Hz), 7,42 (IR s), 7,46-7,54 (IR m), 7,66 (IR s), 7,82 (2R széles d, >8,41», 7,92 (ÍR s).
Tömegspektram: ΜΉ+459.
(489) képletű vegyidet előállítása
A cím szerinti vegyület a 88. példában ismertetett módon állítható elő, 2~bróm.~4’~ -eiano-acetofenon helyett 2-hróm-2’,4!-ditiuortae«tofenoín használva, Λ kapott szilárd halmazállapotó vegyület fizikai jellemzői a következők:
NMR (CDCI3) Ő: 1,23 (3H, á, >7,lHz), 4,07 (IH, q, >7,1 Hz), 4,26 (IH, d, >I4,4Hz), 4,89 (1¾ d, >14,4Hz), 5,93 (IH, s), 6,92-6,98 (IH, m), 7,00-7,05 (IH, m), 7,47-7,54 (Hl, m), 7,67 (IH, s), 7,68 (IH, s), 7,88 (IH, s), 8,13-8,19 (Hl,m).
Tömegspektram: MH^-449.
siető vegyidet előállítása A cím szerinti vegyidet a 88. példába» ismertetett módon állítható elő, 2~bróm-4'-eiano-aeetofeoon helyett 2-brőm-4’-metiI~acetofenont használva. A kapott szilárd termék fizikai jellemzői a következők:
'NMR (CHCI3) 8:1,23 (3Η, d, >7,lHz), 2,41 (3¾ s), 4,04 (IH, d, >7,1 Hz), 4,28 (1¾ á, >14,3Hz), 4,88 (IH, d, >Í4,3Hz), 6,24 (IH, s), 6,76-6,84 (Hl, s), 7,27 (2H, d, >8,3Hz), 7,40 (1¾ s), 7,47-7,53 (1¾ m), 7,65 (IH, s), 7,80 (2H, d, >8,3Hz),
7,94 (IH, s).
Tömegspektrum: MH+:::427.
92. példa (491) képlete vegyölet előállítása
A cím szerinti vegyölet a 88. példában ismertetett módon állítható elő, 2-hróm~4’-ciano-aceíofenon helyett 2“femm~4>neíöxi-aeeíofenoní használva. A kapott, szilárd termek fizikai jellemzői a kővetkezők:
NMR (CDCh) & 1,23 <3H, d, >7,lHz), 3,88 (3¾ s), 4,04 (IH, q, >7,1 Hz), 4,28 (IH, d, 3-I43HZ), 4,87 (1¾ d, > 14,3Hz), 6,24 (!H,s), 6,76-6,84 (2¾ m), 7,00 (2H, d, > 8,2Hz), 7,32 (lH,s), 7,47-7,53 (IH, m), 7,65 (IH, s), 7,84 (2¾ d, >8,2Hz), * * * * ·♦ >
Μ » » X V φ * ♦ X « * * < «*♦* * * * * ♦ * ♦ X* Λ X ♦ ♦ *♦
7,94(1 Η, 5).
Tömegspektrum: ΜΗ+=:443. 93. nélda
A cím szerinti vegyület a 88. példában ismertetett módon állítható elő, 2~hróm~4*-cianoraeeíofenon helyett 2-bróm-4'-nítro-aeetofenont használva. A kapott 180-182 eC olvadásponté tennék fizikai jellemzői a következők:
NMR (CDG3) b; 1,25 (3H, á, >7,1 Hz), 4,11 (IH, d, >7,1 Hz), 4,27 (IH, d,
3==H4,2Hz), 4,94 (IH, d, 3==14,2Hz), 5,70 (IH, s), 6,79-6,85 (2H, m), 7,43-7,55 (1H, m), 7,70 (IH, s), 7,71 (IH, s), 7,85 (1H, s), 8,08(2H, d, 3=9,OHz), 8,32 (2H, d, 3=9,ORz).
Tömegspektrum: MH^-dS 8, épíetű vegyület
1,570 g 60 %-os nátrium-hídrid 30 ml DMD-vel készült sznszpemáőjához hozzáadunk 5 g 4-fluor~tiofenolt, majd az így kapott jeakcíóelegyet szobahőmérsékleten 5 percen át keverjük. Ezt kővetően beadagolunk 4,9 g 4’-iluor-aeetofenont. Ezután 80 ° Con 3,5 órán át keverést végzünk, majd a reakcióeiegyhez vizet adunk. A vizes elegyet etil-acetáttal exüaliáljnk, majd az extraktumot vízzel és ezután telített vizes nátrmm-klorid-öldattaí mossuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledeszfiiiálprk. így 10,008 g mennyiségben 4-fluor-4’ -acedl-íem l-szrdlidot kapunk.
Ezt kővetően a 4. refereneiapéldában ismertetett módszerrel (306) képletü kiindnláss vegyületet állítunk elő.
: ismertetett módon járunk ek 2-brőm-4’-erano-acetofenon helyett a (306) képletü vegyületet használva, így a cím szerinti vegyületet kapjuk szilárd anyagként, melynek fizikai tttíajdoBságaí a következők:
NMR (CDCI3) ó; 1,22 (3H, d, 3-=7,0 Hz), 4,05 (IH, q, 3===7,0 Hz), 4,26 (IH, d,
3===14,6Hz), 4,88 (IH, d, 3=14,6Hzk 6,04 (IH, s), 6,76-6,85 <2H, m), 7,07 (2H, széles dd, 3=-8,4, 8,4Hz), 7,32 (2H, széles d, 3:::=8,4Hz), 7,44 (IH, széles s), 7,44 * « (2Η, széles dd, 8,4Hz), 7,45-7,54 (ÍR m), 7,66 (IR s), 7,82 (2H,
J-8,4
Tőmegspektmrm 'MI'R-539.
4ő vegyidet előái
4ÖÖ mg 88. példa szerinti vegyület 4 ml N-metil-pírrolídonnal készült oldatához hozzáadunk 123 mg náttimn-azidot (NaNg) és 260 mg trietíí-amm-bldroklorídot. Az így kapott reakcióelegyet 100 “C külső hőmérsékletű elajfedőn 6,5 órán át melegítjük, majd további 31 mg nátrí um-azidot és 65 mg tríetil-amm-bídroklondoí adagolnak. A reakeióeíegyet '29 órán át 90 “C-on tartjuk, majd metHén-kforidot adunk hozzá. Az. ekkor kivált sót szüréssei elkülönítjük, majd a szürletef bepároljuk. A maradékhoz etanolt, acetont, vizet és 1 n sősavoldatöi adunk, majd az így kapott keveréket állni hagyjuk. Az ekkor kivált szilárd anyagot kiszűrjük, amikor 390 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjak,amelynek olvadáspontja 166-169 ’C.
NMR. <DMSO~6> §: 1,14 (3H, d, >7,3Hz), 4J1 (ÍR q, J-7,3 Hz), 4,37 (ÍR d, >M,6Hz), 4,87 (ÍR d, >14,6Hz), 6,08 (IH, s), 6,91-6,96 (IR m), 7,18-7,25 (ÍR m), 7,27-7,34 (ÍR m), 7,62 (ÍH, s), 8,11 (2H, d, >8,5Hz), 8Q0 (2H, d,
3-8,5 Hz), 8,22 (ÍR s), 8,29 (ÍR s).
Tömegspektrum: MH^ ”4 81.
96. né (495) képletü vegy Síét előállítása
800 mg, a 88. példában ismertetett módon előállított, vegyület 4 ml vízzel készült szüszpenziójához hozzáadunk 2,6 ml. (16,479 mmól) (307) képletü vegyűletet, majd visszafolyni» hűtő alkalmazásával 39 perces ál forralást végzünk. Ezt követően a reakcióelegybez vizet adunk, maid etil-acetáttal exlrahálást végztok. Áz extraktumot vízzel, majd telített vizes náirinm-kíorid-oldnttal mossak, magnézhnn-sztdiái fölött szárítjuk és az etíl-aeetáfoí ledesztilláljuk. A kapott maradékot tisztítás nélkül feloldjuk 10 ml acetonbaa, majd az így kapott oldathoz 0,45 ml metil-jodidot adunk. Ezt követően 40 “Γόη 40 percen át keverést végznak, majd a reakcióelegyet vízzel hígítjuk és edl-aeeíáltai
extraháljuk. Az. extraktumot vízzel, majd telteti vizes náfríum-kloríd-oldattal mossuk, magnézium-szrdfáí fölött szárítjuk és az etil-aeetátot ^desztilláljuk. A kapott maradékot tisztítás nélkül feloldjuk 10 ml etanolban, majd az etanolos oldathoz 220 mg >NHCHO-t, 9,26 ml trietil-amint és 1 csepp kénsavat adunk. Az így kapott keveréket vísszafoíyató hűtő alkalmazásával egy órán át forraljuk, majd vízzel hígítjuk, a vizes elegyet pedig etil-acetáttal extraháljuk. A kapott extraktumot vízzel, majd telített vizes nátrium-kíorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az. etii-acetátot ledesziilláljuk, A kapott maradékot 50 g szilikagélen oszlopkromatográfíás tisztításnak vetjük alá, eluáíószerként először tiszta metilén-kloridot, ezután 1 íérfogat% metanolt tartalmazó metilén-kloridot és végül 2 térfogat% metanolt tartalmazó metilén-kloridot használva. így 369 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk szilárd csapadék formájában.
NMR (CDCIg) & 1,24 (3R d, >7,1 Hz), 4,Ö8 (IH, q, 3-7,1 Hz), 4,34 (IH, d, >14,4Hz), 4,9 (ÍR d, >14,4Bz), 6,15 (ÍR s), 6,79-6,85 (IH, s), 7,52-7,56 (2H,
m), 7,69 (I.H., s), 7,97-7,99 C'3R m), 8,14 (2H, d, >8,2Hz), 8,25 (IH, s).
Tőmegspektrum; ΜΗΤΜΜ
250 mg 95, példa szerinti vegyület 3 ml dimetil-formmmddal készült oldatához hozzáadunk 174 mg cézium-karbonátot, majd az. így kapott keveréket olajlürdön 60 *C külső hőmérsékletűéi 30 percen át keverjük. Ezután 0,05 ml metil-jodidoi adagolunk.
majd szobahőmérsékleten 30 percen át keverést végzünk. Ezt kővetően a reakcióelegyet vízzel hígítjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel, majd telített vizes mítrium-kiörid-oldatüd mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az etii-acetátot ledesztiíiáljnk. Az így kapott maradékot 30 g sziiikagéien oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluáíószerként először tiszta metilén-kloridot, majd 1 tésfogat% metanolt tartalmazó metilén-kloridot és végül 2 téríogat% metanolt tartalmazó metilén-kloridot használva. így 125 mg mennyiségben a cim szerinti vegyületet kapjuk, amelynek olvadáspontja 191-193 °C.
* X
t (CDCI3) S: 1,25 (3H, d, 3-7,0Hz), 4,09 (1H, q, 3-7,OHz), 4,29 (IH, 4 3-14Hz)s
4,33 (3H, s), 4,92 (IH, d, 3-14Hz), 6,01 (Hl, s), 6,77-6,85 (2¾ m), 7,49-7,55 (IH, m), 7,58 (HL s), 7,67 (IH, s), 7,91 (Hl, s), 8,04 (2¾ d, 3-8,2Hz), 8,24· <2H, d, 3-8,2Hz).
let előállítás»
200 mg 96. példa szerinti vegyüiet 5 ml aeetonnal készült oldatához hozzáadunk
60,6 mg kálium-karbonátot és 0,03 ml metíl-jodídot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 19 órán át keverjük. Ezt kővetően a reakcióelegyet vízzel hígítjuk, majd efil-acetátml extrabáljuk. Az extrafctömot vízzel, majd telített vizes nátríum-kloríd-oldadal mossuk, maguéztnnr-sznlfát fölött szárítjuk és az etil-acetátot ledesztílláljuk. A kapott maradékot 40 g szilíkagélen oszlopkromstográliás tisztításnak vetjük, alá, eluálószerként először tiszta modlén-klorídot, majd 0,5 térfogati metanolt tartalmazó metílén-kloríáot és végül 1 térfogattá metanolt tartalmazó metilén-kloridot használva, így 142 g mennyiségben a cím szerinti vegyüietet kapjuk csapadékként.
NMR (CDCh) 6: 1,13 (Hl, d, 3===6,OHz), 1,25 (2¾ d, J-7,1 Hz), 4,01-4,13 (4H, m),
4,27 (2Z3H, d, 3-14Hz), 4,29 (I/3H, d, J-14Hz), 4,91 (IH, d, J-MHz), 5,45 (1/3¾ s), 6,08 (2/311, s), 6,70-6,84 (2B,m), 7,50-7,55 (2H, m), 7,67-7,68 (4/3H, xn), 7,79-7,81 (2/3H,m), 7,93 (Hl, s), 7,96 (IH, s), 7,98 (IH, s), 8,10 (HL s), 8,19 <2H, d, H-=8,4 Hz).
(498) képletű vegyüiet előállítása
138 mg 89. példa szerinti vegyüiet 3 ml kloroformmal készült oldatához hozzáadunk 215 mg meía-Bór-perbtmzoesavaí, majd sz így kapott reabcíóeíegyet szobahőmérsékleten keverjük. Miután a kiindulási anyag éltünk a reakeióelegyhez vizet adunk és ezt követően etil-acetáttal extrahálásí végzünk'. A kapott extraktumot 50 38-os telített vizes námuni-hích-ogén-km'bonxh-nldadal, vízzel és telített vizes nátríum-klorid-rüdattai mossak, az oldószert csökkentett nyomáson leáeszti Háljuk és a maradékot szílikagélen
X» á
tH
- 68 oszlopkromatográfi'ás tisztításnak vetjük alá. Végül a terméket díklór-metán és dümpropíl-éter -elegyéből kristályosítjuk, amikor 98,5 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk szilárd anyagként.
NMR. (CDCh) § t24 (30, d, 3-7,21¾ 3,09 (3H, s), 4,09 (IH, q, 5-7,21¾ 4,27 (IH, d, 5- 14,4Hz), 4,91 (ÍH, d, 1- 14,4Hz), 5,78 (IH, s), 6,78-6,85 (2H, m), 7,47-7,55 (IH, m), 7,67 (IH, s), 7,69 (IH, s), 7,87 (IH, s), 8,02 (2H, széles d, 3-8,4Hz), 8,1(3 (2H, széles d, 3-8,4Hz).
Tömegspektrum: MH+-491.
160, példa (499) képletű vegyűlet előállítása
A cím szerinti vegyületet a 7. példa szerinti vegyűietből a 99. példában ismertetett módon állíthatjuk elő. így szilárd halmazállapotú terméket kapunk.
NMR (CDCh) δ: 1,22 <3H, d, >7,2Hz), 4,07 (IH, q, 5-7,2 Hz), 4,23 (IH, d.
3-14,41¾ 4,90 (IH, d, 5-14,41¾ 5,73 (IH, s), 6,77-6,84 (2H, m), 7,20 (2H, széles dd, 3-8,4, 8,41¾ 7,46-7,53 (IH, m), 7,63 (IH, s), 7,68 (IH, s), 7,83 (HL , 7,97-8,07 (ÓH, m). : MH+-571
(599), (501) és (502) képletű vegyületek előállítása
A cím szerinti vegyületeket a 88. példában ismertetett módon állíthatjuk elő, azzal a különbséggel, hogy a 3. kiindulási vegyidéiben a 4-eíauo-feml-molekuiarészt a megfelelő piridilcsoportokkal helyettesítjük, mely csoportok kötési helyzetükben különböznek egymástól. Az így kapott vegyületek fizikai jellemzőit a következőkben adjuk meg:
(500) képletű vegyűlet: o.p.: 149-151 °C,
NMR (CDCh) ő: 1,13 <3H, d, J-7,lHz)s 4,07 (IH, q, 3-7,1 Hz), 4,36 (IH, d.
5-14,3Hz), 4,86 (IH, d, 5-14,3Hz), 6,07 (IH, s), 6,91-6,96 (IH, m), 7,18-7,24 (IH, m), 7,27-7,36 (2H, ra), 7,61 (IH, s), 7,88 (IH, t, 5-8Hz), 8H1 (IH, d, J-SHz), 8,22 (IH, s), 8,28 (IH, s), 8,60-8,62 (Hím).
Tőmegspektrum: MH+-4I4.
XXX (5Ö1) képiéin vegyület o.p.; 148-149 ’C.
NMR (CDCRl §: 1,24 (3R d, >7,1 Hz). 4,09 (IR q, >7,1 Hz, 4,27 (ÍR <1, > 14,3 Hz), 4,92 (IH, d, >14,3Hz), 5,84 (ÍR széles s), 6,77-6,85 (2.R m), 7,40 (IH, ddd, >7,8,4,8,0,92Hz), 7,48-7,S6(lH,m), 7,58 (IH, s), 7,68 (ÍR s), 7,88(1H, s), 8,21 (ÍR ddd, >7,8, 2,2, 1,6Hz), 8,61 (ÍR dd, >4,8, L6Hz). 9,15 (ÍR dd, >2,2, 0,92ílz).
1'ömegspektrum: MffM 14.
(502) képletö vegyidet: szilárd anyag
NMR (CDCh) §: 134 (3Hx4/5, d, >7,lBz), 1,68 (3Hxl/5, d, >6,2Hx), 4,03-4,15 OHM 4,25 (4/5H, q, >I4,SHz), 4,73 (1/SR d, >13,9Hz), 4,92 (1/5H, d, > 13,9Hz), 4,95 (4/5R d, >4,5Hz), 5,77 (4/SH, széles s), 5,88 (V5R széles s),
6,49-6,55 (1/5R m), 6,66-6,72 (1/5R m), 6,76-6,85 (IH, m), 7,07-7,14 (4/5 R
m), 7,26 (1/5R s), 7,44 (I/5R s), 7,47-7,55 (4/SH, m), 7,61-7,64 Í1/5H, m), 7,69 (4/5R s), 7,73 (4/5R s), 7,78-7,81 (4/5R m), 7,87 (4/5H, s), 8,03 (I/5R s), 8,648,66 (4/5.11, m), 8,69-8,72 (1/5H, m).
Tömegspektnrm: MB*M14.
;éplető vegyület előállítása
A 101. példa szerinti (500) képletö vegyületből 700 mg 7 ml etíl-acetát és 5 ml íetraliidroferán elegyével készült oldatához hozzáadunk 500 mg meta-klór-perheszoesavat, majd szobahőmérséklet egy érán át keverést végzőnk. Ezt követően további 227 ntg (0,882 mmól) meta-klór-j . Az Így kapott teakeiőelegyet ezután egy órán. át keverjük, majd vizes nátdun^-sznllit-oldatot adunk hozzá. 5 percen át tartó keverést kővetően etíl-aeetáttal exírahálást végzőnk, majd az extraktumot vizes náínum-szdfit-oldatial, vizes nátrium-hidrogén-karhonát-oldattal, vízzel és végül vizes námum-kiorld-oidatíai mossuk, magnézütm-szulfaí lelőtt szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. Az így kapott, maradékot metílén-klorid és diteopropil-éter elegyéböl kristályosítjuk, amikor 510 mg mennyiségben H-oxid-tipusö kőztíterméket kapunk. Ezt azután^ feloldíuk 5 ml metilén-klcrddban, maid a kapott oldalhoz szobahőmérsékleten φ φ + ·* ι η φ * φ φ·« φ » φ »*♦ ♦ * ♦ ΦΦφ'Χ ♦
Φ * Φ * * Φ *Χ φ ΦΦΦ majd vísszatolyato hűtő t bi 0,28 ml TMS-CN-t és 0.Π ml hozzáadunk 0,49 ml TMS-CN-t. 5 pere elteltével 0,34 túl MeoHCOCI-t adagolunk, másfél órán át forralást végzünk. Ezután lováh;l~t adagolunk, ezt kővetően pedig visszafolyató hűtő alkalmazásával két és fél órán át forralást végzünk. Az igy kapott reakcióelegyhez vizes nátrinnt-hidrogén-karbonát-oldafot adunk, majd etil-acetáttal extrahálást végzünk. Az extraktumot vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-sznlfát fölött szárítjuk és· az oldószett ledeszíílláljuk. A kapott maradékot 40 g szilikagéíen oszlopkromatográfíás tisztításnak vetjük alá, eluálőszerként először tiszta metiléu-kloridot, majd 1 térfogatié metanolt tartalmazó metiién-klorldot és végül 2 térfogatié metanolt tartalmazó metiléu-kloridot használva. így 198 mg mennyiségben a 197-200 WC olvadásponté cím szerinti vegyüíetet kapjuk. vfR (CDCly) Ő: 1,14 (3H, d, >7,OHz), 4,07-4,11 (ÍR, m), 4,47 (IH, q, >14,3lfe).
4,84 (IH, d, >I4,3Hz), 6,10 (IH, s), 6,91-6,96 (ÍR, rn), 7,18-7,22 (Hl, m), 7,23 7,33 (211 m), 7,61 (ÍR, s), 7,98 (ÍR, <>7,7Hz), 8,14 (IH, t >7,7Rz), 8,21 (1R s), 8,40 (IR, d, J:-?,7Hz), 8,44 (ÍR, s).
Tömegspektrum: MR*M39.
(004) es (385) keptern vegymete& eios
1,6 g 2-(2,4-dilluor-feml)-3~ttoamid-l-(lH-l,2,4-triazoi-l-il)-butáít~2-ol 16 ml etanolíai készült oldatához hozzáadnak 0,71 ml hrónt-piroszőlosav-eíil-észíett, majd az így kapott reakcióeíegyet vísszafolyató hűtő alkalmazásával 5 órán át forraljuk. Ezt kővetően a reakcióeíegyet szolralrömérsékletre vlsszahűíjök, telített vizes náirium-Ihdrogen-karbonát-oldattal semlegesítjük és etil-acetáttal extraháijuk. Az extraktumot vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát lőlött szárítjuk és az oldószert ledesxdlláljnk, A kapott maradékot 150 g szilikagéíen oszlopkromaíográfíás tisztításnak vetjük alá, eíuálnszerként először tiszta melüén-klorídot, majd 1 téríbgat% metanolt tartalmazó metilén-kloridof és végül 2 térfogatié metanolt tartalmazó metllén-kloridot használva. így 435 mg mennyiségben 2-(2,4~<li.tlnor-feml)-3-(4-etoxi-karhoníl-ttazol-2-ih-1 ·( 1H- 1,2,4-t.riazol-l -íl>bután~2-olt kapunk. Ebből a vegyü* « fc fc fcfc fc * fcfcfc fcfc fc *fc * » r fcfc» * fcfcfc* 9 ** fc ** X fcfcfc létből 1,9 g-ot feloldunk 290 ml tetrahidroftuánban, majd a kapott oldathoz 78 0 C-on lassan hozzáadunk 5,1 ml. töluollal készült 1 mólos DIBAL-oldatot, 49 perc elteltével ugyanezen a hőmérsékleten további 2,3 ml, toluolial készült 1 mólos DIBAL-oldatot adagolunk, majd egy óra elteltével a reakcióelegyhez ugyanezen a hőmérsékleten vizes ammónium-klorid-oldatot adtaik. Ezután a re<űí.c.Í6elegyct szobahőmérsékletre felmelegitjük, vízzel hígítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, magnézíum-szulfát tolóit szárítjuk és az oldószert ledeszdlláljuk, így 989 mg mennyiségben nyers termékként 2~(2,4~di.thíor-fexül)~3-(4-formil-dazoi~2-il)-l-(lH-l,2,4-triazol-l.~iI)~ -bntán-2-oli kapunk.
Jég és viz keverékével végzett hűtés közben 5 ml teimhidro&ránhoz hozzáadunk. 199 mg 69 %-os nátriuni-bidridet, majd cseppenkétó 9,44 ml (EtyOjoPC-ÖjCHgCN 5 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. Egy órán át tartó keverést kővetően a keverékhez lassan hozzáadjuk az előző bekezdés szerinti vegyületból 989 ml 10 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. Szobahőmérsékleten 30 percen át tartó keverést követően a reakcióelegyhez vizet adagolunk, etil-acetáttal extraháiast végzünk. Az extraktumoí vízzel; majd telített vizes nátrlum-klorid-oldatta! mossuk, niagnéziuxn-szulfal fölött szárítjuk és az oldószert ledeszdliáljuk, A maradékot 66 g szilikagéien oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluáíőszerkéut először tiszta kloroformot, majd 1 térfogat% metanolt tartalmazó kloroformot és végül 2 térfogat% metanolt tartalmazó kloroformot használva. így első eluátumként 115 mg mennyiségben a (504) képletű vegyületet és második eluátumként 229 mg mennyiségben a (505) kepietu geometriai izomert kapjuk. Fizikai tulajdonságaikat az alábbiakban adjuk, meg:
(594) képletű vegyület o.p,: 175-177 °C.
NMR (CDCI3) ő: 1,19 (3H, d, 7===7,1 Hz), 4,92 (Ifi, q, >7,1 Hz), 4,16 (IH, d, >14,3Hz), 4,91 (IH, d, >14,3Hz), 5,47 (IH, s), 6,33 (IH, d, J=== 16,9Hz), 6,776,84 (2H, m), 7,33 (Hl d, >IÓ,ÖHz), 7,46 (IH, s), 7,47-7,51 (IH, m), 7,72 (Hl s), 7,82 (His),
Tömegspektrum: MH+~3 88.
(595) képletű vegyület: szilárd csapadék.
♦ '# 4 φ i ♦·*.* ♦ « ♦ * * *«φφ ♦ >·♦. «·* Φ φ* *φ «ί φ *♦<
ΦΦ 5 * · ¢.
NMR (CDCh) 3: 1,20 (311, d, >7,0112), 4,.05 (ΧΗ, q, >7,0 Hz), 4,45 (IH, d, >1Η,ΟΗζ), 4,89 (IH, d, >14,01», 5,56 (IH, d, >Π,9Ηζ), 5,78(1 H, s), 6,756,82 (2H,m), 7,17 (IH, d, >11,»), 7,50-7,59 (IH, m), 7,60 (IH, s), 7,75 (IH, s), 8.10 (IHM
Tömegspektrum; MHM 8 8,
A cím szerinti vegyüleíet a 88. példában ismertetett módon állítjuk elő, azonban 2~(2,4-difiuor-fenil)-3-tioamid-l-(lH-l,4,4-triazoi-l-il)~bután-2-oI helyett 2-(2,4-dlíluor~ -ténH)-3-tIoaniid~l~(IH-I,2,4~tóaz>oI-l-lI)-propátt-2~oIt használnak. A kapott 148-149 ’C olvadáspontú termék fizikai jellemzői a kővetkezők;
NMR (CDCI3) d; 338(ΙΒ, d, >15,2Ilz), 3,87 (IH, d, >15,2 Hz), 4,65 (III, d, >14,OHz), 4,71 (IH, d, >14,OHz), 5,97 (IH, s), 6,70-6,76 (IH, m), 6,77-6,83 (Hl, ni), 7,42 (IH, m), 7,47-7,41 (Hl, m), 7,69-7,72 (2H, ni), 7,86 (Hl, s), 7,867,90(211 m), 8,18 ( H L s).
Tömegspektrum: M1F'“424.
A 104. példában ismertetett módon járunk el, 2~hróni-4’-eiano-acetofenon helyett 2~hrém-4’-finor-acetofenont használva. Az így kapott szilárd halmazállapotú vegyület fizikai jellemzői a következők:
NMR (CDCI3) d: 3,34 (IH, d, >15,4Bz), 3,84 (IH, d, >15,4Hz), 4,62 (IH, d, >14,(>Hz), 4,71 (Hl, d, >14,011/), 6,25 (HL s), 6,82-6,69 (2H,m), 7,13-7,08 (211, m), 7,17 (HL s>, 7,47-7,40 (IH, m), 7,76-7,72 (211, m), 7,85 (IH, s),
8,2!(lH,s).
Tömegspektrum: 17.
106. példa vegyület és diasztereomerje előállítása *C-on 840 ml dílzopropil-amm 15 ml tetrahidroíúmnnai készült oldatához
Φ X» « Φ * * * ♦ »4 κ γ φ χ * * * 44 44 φ φ * * * ** * *Λ ν « βκ hozzáadunk 313 ml, hexánnal készült 1,6 mólos n-butil-Iítium-x^ldatot, majd a kapott keverék hőmérsékletét 4 °C~ra emeljük és ezután 15 percen át állni hagyjuk. Ekkor Utium-diizopropil-smid-oldat képződik. Az utóbbit 63 cC-ra lehűtjük, majd hozzáadjuk 988 mg, az 5. refereneíspéldában ismertetett módon elóállitott 2-etil-6-klór-benztiazoI 10 ml tetmhídrofemnnal készült oldatát és ezt követően 1,227 g I-(l.H-í,2,4-lttazöl-Í~ -íl)~2’,4’-difíuor-aeetofenon 12 ml teimhidroiuránhal készült oldatát 6ö ’C hőmérsékletet meg nem haladó belső hőmérsékleten. A reakcióelegyet 15 percen át állni hagyjuk, majd 0 C-ta felmelegítjük és vizez ammónium-klorid-oldatot adunk hozzá. Ezután etil-aeetáttal extrahálást végzünk, majd az így kapott extraktumot vízzel és ezután vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként diklór-metán és metanol 100:1 térfegatarányú elegyét használva. Az Így kapott diasAereomer-keveréket további osdopterotnaíögráfiás kezelésnek vetjük alá szilikagélen, gradiens-eluálást végezve díklőr-metán és etil-acetát 10:1 és 5:1 térfogatamnyű Hegyeivel. így 442 mg mennyiségben kisebb polaritásü frakcióként az (508) képletű vegyűietet és 66 mg nagyobb polaritásü frakcióként diasztereometjét kapjuk. Ezeknek a vegyűleteknek a fizikai jellemzői a következők:
(508) képletű vegyűiet: o.p.: 187 ÖC.
NMR (CDCh)· Ó: 1,25 (3H, d, >7,OHz), 4,09 (IH, q, >7,0 Hz), 4,27 (IH, d, >14,4 Hz), 4,93 (IH, d, >14,4Hz), 5,80 (Hl, 5), 6,85-6,78 <2H, m), 7,48 (ÍH, dd, >8,8 Hz, 2,4Hz), 7,49-7,55 (IH, m), 7,67 (IH, s), 7,87 (IH, s>, 7,90 (IH, d, >2,4Hz), 7,94 (IH, d, >8,8 Hz),
Tőmegspektmm: MH+-::421.
(508) képletű vegyűiet dlstómomerjet o.p.: 127-1.30 ’C.
NMR (CDCI3) Ő: 1,68 (3H, d, >6,SHz>, 4,13 (Hl, q, >6,8 Hz), 4,71 (IH, d, >14Hz),
4,94 (ÍH, d, >14Hz), 5,87 (IH, s), 6,46-6,50 (Hl, m), 6,43-6,69 (IH, m), 7,097J6(íH,m.
Imneusoektrom: MH'Í :M21.
1,78 g 2-etil~6-ciano-benz.tiaz.ol, 1,22 g nátrium-azid és 2,59 g trieöl-amin-hidroklorid 300 ml N~mettl~pírrolídomtai készült keverékét 100 * C-on 3 órán át keverjük, majd szobahőmérsékletre lehűtjük és 150 ml vizet adunk hozzá. Az így kapott vizes elegy pll-értékét tömény sósavoídattal 3~ra beállítjuk, majd etil-acetáttal kétszer extrahálást végzünk. Az. egyesített szerves extraktumot telitett vizes nátrium-klorid-eádadal mossuk, szárítjuk és az oldószert ledesztílláijuk. A visszamaradt oldószert ezt kővetően toluollal végzett azeotróp deszlölálás útján eltávolítjuk, amikor 1,86 g mennyiségben 2-etÍl-6-(tetrazol-5-il)-beuztiazolt kapunk. Ezt a vegyűletet feloldjuk 20 ml dimetihformamidban, majd az oldathoz 3,06 g cézium-karbonátot adunk. Ezután 80 C-on másfél órán át melegítést végzünk, majd a reakcióeiegyhez jeges hűtés közben
1,17 ml jód-metánt adunk. Ezt követően a reakcióelegy hőmérsékletét szobahőmérsékletre melegedni hagyjuk, majd 7 órán át keverést végzünk. Ezután vizet és etíl-aeetátot adagolunk a reakcióelegy fázisokra való szétválasztása céljából, majd az. igy kapott szerves lázisi vízzel mossuk és szárítjuk, A bepárláskor kapott maradékot szilikagéien osziopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eíuálószerként hexán és etil-acélát 4;1 íérfogatarányü elegyét használva. így 930 mg mennyiségben 2-etil-ő-(2-metil-teirnzol-5-íl)-benztiazolt kapunk. E vegyületböl kiindulva a 106. példában ismertetett módon a 184-185 ° C olvadásponttá eim szerinti vegyület állítható elő.
NMR (CDCIg) Ó: 1,28 <3H, d, >7,21 íz.), 4,13 (IH, q,5-7,2Hz), 4,31 (IH, d, > 14,2Hz),
4,44 <3H, s), 4,96 (IH, d, 5====14,2Hz), 5,89 <1H, s), 6,78-6,86 (2H, m), 7,50-7,58 (ÍH, m), 7,67(111, s), 7,89 (IH, s), 8,13 (111, dd,5-0,4¾ 8,8Hz), 8,30 (IH, dd, >l,6Hz, 8,8Hz) 8,74 (IH, dd, >054Hz, 1,6Hz).
* fr* >5 *
¥.
x * ·» *·* « * <
feépfetö vej
A 151-153 °C olvadáspontó cim szerinti vegyület a 106. példában ismertetett módon állítható elő, 2-etil~6-RIőr~benztíazol helyett 2-etd-ő-fínor-benztíaz»h használva. NMR (CIX’lj) δ; 1,25 (30, d, >7,1 Hz),4,08 (IH, q, 3-7, H3z); 4,28 (IH, d, 3-14,4Hz),
4,93 (10, d, >14,4Hz), 5,83 (10, s), 6,77-6,85 (20, m), 7,23-7,29 (10, m), 7,497,56 (Ul, m), 7,58-7,62 (1H, m), 7,67 (IH, s)> 7,87 (10, s), 7,96-8,00 (10, m).
Töntegspeklrusn: MH^-405.
előállít
A 186-188 °C olvaááspontó cím szerinti vegyület a 1ÖŐ, példában. ismertetett módon állítható elő, V-etíi-ő-klőr-heimdazöI helyett 2-edI-ő~eiano-benztiazolt használva. NMR (CDCh) & 1,27 (30, d, >7,2Bz), 4,16 (IH, q, 3-7,2Hz), 4,24 (IH, d, >14,0Hz),
4,96 (IH, d, 3-14,0Hz), 5,67(IH, s), 6,79-6,Só (2H, m), 7,49-7,56 (10, m), 7,69 δ 77
z), 8,2
s), 7,77 (1.H, dd, J-I,ÓHz, 8,4Hz), 7,83 (Oh s), 8,11 (30, d, 3d, 3-1,6Hz),
Tömegspektrum: ΜΉ^-412.
110. példa (512) képiéin vegyület előállítása
506 mg 109. példa szerinti vegyület 10 ml metanollal készült szuszpenziójához hozzáadunk 0,37 ml 1 N vizes náhium-hidmxíd-oidatol és 0,42 ml 30 %-os vizes hidrogén-peroxid-oldatot, majd az így kapott reakcióéiért szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. Ezt követően vizet és ctd-aeetátot adagolunk a fázisok szétválásának biztosítása céljából, majd az. így kapott szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és desztilláláasal az oldószert ehávohtjuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradieas-eluálást végezve díkiór-metán és metanol 50:1 és 20:1 közötti térfógatarányú elegyeivel. így 311 mg mennyisében a 112-117 *C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
NMR (CDClj) δ: 1,25 (3Η, d, 3=7,ÖHz), 4,13 (1H, q.
3:::14,4Hz), 4,94 (IH, d, 3=14,4Hz), 5,82 <1H, s), 5,60-6,25 (2H, széles), 6,786,86 (2H,széles), 7,50-7,56 (IH, m), 7,67 (IH, s), 7,87 (IH, s), 7,90 (IH, dd, 3=I,6Hz, 8,4Hz), 8,08 (IH, dd, 3=1,6 Hz, S,4Hz), 8,48 (Hl, dd, 3=6,6 Hz,
1.6Hz).
Tömegspektrum: MB *=430.
Ili, példa (518) képietö vegyöfet előállítása
507 mg 109. példa, szerinti vegyület és egy csepp írieíil-amln 5 ml dimeríl-ibmiamiddal készült oldatát szobahőmérsékleten gázalakú hidrogén-szulllddal telítjük, majd ugyanezen a hőmérsékleten 6 órás át állni hagyjuk. Ezt követően a reakcióelegyfeez vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot és etil-acetátot adunk a fázisok szétválasztása céljából. Az így kapott szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A kapott maradékot sziilkagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálőszerkéní díklör-meíán és metanol 50:1 térfogatarányú eíegyét használva. így 538 mg mennyiségben a 157-160 °C olvadásponté cím szerinti vegyületet kapjuk.
N’MR (CDClg) δ: U3 (3H, d, 3=7,2Hz), 4,13 (IH, q, I===7,2Hz), 4,27 (1.H, d,
JM4,OBz), 4,94 (ÍH, d, J=14,OBx), 5,81 (lH,s), 6,78-6,85 (2H, m), 7,247,30(1 H, széles), 7,39-7,56 (IH, m), 7,67 (lH,s), 7,66-7,12 (IH, szeles), 7,86 (His), 7,95 (IH, dd, 3=2,OHz, 8,8Hz), 8,02 (IH, d, >8.8Hz), 8,59 (IH, d,
3=2, OHz).
Tömegspekú'um: MH‘{=446.
Az (514) képlettel jellemzett, 1:1 tömegarányú dbsztereemer keverék előállítása
2,67 g 111. példa szerinti vegyület 130 ml aeetonnal készült szuszpenziójához hozzáírunk 1,12 ml jőd-metánt, majd visszalolyato hfeó alkalmazásával 40 “C-on 8 órán át forralást végzünk. Ezt követően az oldószert ledesztdláljok, amikor az. (515) képletű közdterméket kapjuk. Az utóbbi vegyüietből 584 mg-ot feloldunk 5,8 ml etunoíban, majd a kapott oldathoz 174 μί andno-dieíil-acetálet adunk. Az így kapod keverákét visszafoiyatő hűtő alkalmazásával 5 órán. áf forraljuk, majd 5 ml 6 N sósavaidat*?! adunk hozzá és a visszafolyató ható alkalmazásával végzett forralást egy Órán át folytatjuk. Ezután a reakcióelegyhez vizes nátrium-hidmgén-karbonát-oldatot és etil-acetátot adunk a fázisok szétválasztása céljából. Az igy kapott szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. A kapott maradékot sziiikagélen osziopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradiens-elválást végezve diklör-metán és metanol 100:1 és lö: 1 közötti térfogatarányú elegyeivei. így a cím szerinti vegyületet kapjuk szilárd csapadékként 1:1 tömegaránya diasztereomer-keverékként, lg) S: 1,27 (3H, d,J-7,2Hz), 1,73 (3H, d, 3-7,2Hz), 4,10 (IH, q, >7,2Hz), 4,15 (Hl, q, 3-7 JHz), 4,32 (IH, d, 3-14,OHz), 4,73 (IH, d, 3-14,OHz), 4,94 (IH, d„ 3-I4,GHz), 4,95 (IH, d, >14,OHz), 5,92 (IH, s), 5,98 (IH, s), 6,44-0,50 (Hl, m), 6,63-6,70 (ÍH, m), 6,77-6,84 (2H. m), 7,12-7,17 (IH, széles s), 7,17 (IH, széles s), 7,22 (IH, széles s), 7,50-7,570H, m), 7,66 (IH, s),
7,69 (IH, s), 7,84 (IH, dd, 3-1,6Hz, 8,4Hz), 7,89 (Hí, s), 7,91 (IH, d, 3-8,4Hz), 7,93 (H, dd, 3-1,6Hz, 8,4Hz), 8,05 (IH, d, 3-8,4 Hz), 8,06 (IH, s), 8,27 (IH, d, 3-1,ŐHz), 8,46 (IH, d, 3-1,6 Hz).
oa ifi vegyűlet el
1,17 g .112, példa szerinti köztitermék 12 ml etanollal készült oldatához hozzáadunk 240 mg formil-hidraziuí, 250 pl trietil-amint és végül 1 csepp tömény kénsavaidatot. Az igy kapott reakeióelegyet szobahőmérsékleten 40 percen át állni hagyj uk, majd visszafolyató ható alkalmazásával másfél órán át forraljuk. Lehűtése után a reakcióelegyhez etíl-aeetáfof és vizet adunk extrahálás céljából. Az így kapott -szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot sziiikagélen osziopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eínálöszerkéní dikiór-meián ás metanol 20:1 térfogatarányú elegyét használva. így 742 mg mennyiségben a .138-149 ®C olvadásponíu cím. szerinti vegyületet kapjuk,
NMR (CDCI3) ó: 1,27 (3H, d, 3-7,2Hz), 4,13 (IH, q, 3-7,2Hz), 4,33 (IH, d, >14,2Hz),
4,95 (IH, d, 3-I4,2Hz), 5,96 (IH, s), 6,78-6,86 (2H, m), 7,51-7,57 (IH, m), 7,67 φ ·♦* (ΙΗ, s), 7,91 (ΙΗ, s), 8,10 (ΙΗ, d, >8,4Ηζ>, 8,25 (ΙΗ, d, >8,4Ηζ), 8,32 (ΙΗ, s),
8,69 (ΙΗ, 3).,
Tömegspektram: ΜΗΑ-472.
114. példa (SÍT) képletű vegyölet előállítása
264 mg III, példa szerinti vegyölet,. 390 μί hröm-aeeíaldehíd~dimetil~aeetál és 1 csepp tömény kénsav 2,5 ml etanolial készült keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával egy órán át forraljuk, majd további 390 pl bróm-aeetaldehid-dímetil-aeetált adagolunk és a visszafolyaté hűtő alkalmazásával végzett forralást még egy órán át folytatjuk. Ezután a reakcióelegyhez. etil-aeetátot és vizet adunk a fázisok szétválasztása céljából. Az. így kapott szerves fázist vízzel mossuk, szárijuk és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékhoz hexánt adnak, majd a képződött csapadékot kiszűrjük. Így séshen a 153-158 °C olvadáspont -dm szerinti ve
NMR (CDCIg) S: 1,28 (3H, d, >7,2Hz), 4,12 (IH, q, 3-7,2Hz), 4,31 (Hl, d, 3-14,2Hz), 4,96 (IH, d, >14,2Hz), 5,89 (IH, s), 0,78-6,25 (2H, m), 7,40 (IH, d, >3,4Hz), 7,66 £1H, s), 7,89(1 H, s), 7,92 (IH, d, 3-3,4Hz), 8,09 (Hl, d, 3»,4Hz), 8,10 (IH, d, 3-1,6Oz), 8,75 (Hl,dd, >Ö,4Hz, 1,61
Tömegspektram:
H>470.
(518) és (519) képletű v<
453 mg 113. példa szerinti vegyölet 4,5 ml aeetonnal készült oldatához hozzáadunk 138 mg por atokn kálium-karbonátot es 62 at jód~metánt, majd az: így kapott reakcióhegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük. Ezt követően etil-acetát és víz elegyével extrahálást végzünk, majd az így kapott szerves fázist vízzel mossuk, száriunk és az oldószert ledeszrilláljnk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográtlás tisztításnak vetjük alá, diklór-metán és metanol 56:1 és 30:1 közötti térfogatarányú elegyeível gradiens-eluálást végezve. Ezt követően ODS-oszlopon további tisztítást végzünk, gradiens-eluálást végezve metanol és víz. 60:40 és 65:35 közötti térfogatarányú eiegyervel, így 192 mg mennyiségben a 180-.190 ®C olvadásponté (518) képletű vegyö'7 9 letet és 52 mg mennyiségben a 196-197 ®C olvadásponté (519) képletü vegyületet kapjuk. További -fizikai jellemzőik a következők:
(518) képletü vegyidet:
NMR (CDCIy) 6: 1,2.7 (311, d, J-7,OHz), 4,01 (3H, s), 4,11 (1H, q, J-7,OHz), 452 (IH, d, 5-14,01¾ 4,94 (IH, d, 5-14,01¾ 5,99 (Hl s), 6,77-6,86 <2H, m), 7,50-7,57 (IH, s), 7,65 (IH, s), 1,91 (IH, s), 8,08 (IH, d, J-8,4Hz), 8,10 (III, s), 8,27 (IH, dd, 1555 1,6 Hz), 8,67 (1H, á, 3-1,6Hz).
Tömegspektrum: MH4 -454.
(519) képletü vegyűlet:
(CDCI3) 6: 1,29 <3H, d, 3-7,21¾ 4,07 <3H, s), 4,15 (IH, q, 5-7,2Hz), 4,30 (IH, d, 3-14,2Hz), 4,97 <1H, d, 5-14,21¾ 5,82 (IH, s), 6,79-6,86 <2H, m), 7,50-7,58 (IH, m), 7,68 (IH, s), 1,82 (IH, dd, 5-1,SHz, 8,4Hz), ?,8?(1H, s), 7,99 (IH, s),
8,16 (IH, d, 3-8,4Hz), 8,28 (IH, d, 3-1,8½).
íetü vegyűlet
A 106. példában ismertetett módon eljárva, de 529 mg, a 7. referendapéidában ismertetett, módon előállitbatő 5. kiindulási anyagot, azaz 2~etii-ő-(l,2,3~triazöl-2~íl}~ -benztíazolt használva 2-etH-6~klór-benztiaz.ol helyett 120 mg mennyiségben a dm szerinti vegyületet. kapjuk óla? formájában.
NMR (CDCIa) Ő: 1,29 <311 d, 3-7,1 Hz), 4,12 (IH, q, 3-7,11¾ 452 (IH, d,5-14,21¾
4,97 (IH, d, 5-14,21¾ 5,87 (1H, széles s), 6,79-6,83 (2H, m), 7,50-7,58 (IH, m),
7,67 (IH, s), 7,87 <2H, s), 7,89 (IH, s), 8,12 (ÍH, d, 3-9,01¾ 8,30 UH, dd,
3-8,8,2,2Hz), 8,65 0H, d, J-2,2Hz).
A 7. referendapéidában ismerteteti módon 2~dii-6-(metnxi-karboaÍI)-benztiazoIt állítunk elő, majd ezt a vegyületet feloldjuk 1 mi dletil-élerben és az így kapott oldathoz “C-on 1,2 mi, dlefil-étermi készült 2,0 mólos metíl-magnézimn-judidöi adunk. Az így kapott reakciőelegyet szoltalrbmérsékleten heverjük, majd telített vizes ammónium4 » Λ € *> » <· «Φφ Φ β
ΦΦΦ φ * * Φ
- 8 0 --klorid-oldatot adunk hozzá. Ezután etil-aeetáttaí extraliálást végzünk, majd az extrákhunét vízzel és ezt követően telített vizes nátriom-klorid-ol<kütai mossuk, végül az oldószert csökkentett nyomáson ledesztdláljnk. Az: így kapott nyers terméket sziiikagélen oszlopkromatográfiás tisztításunk vetjük alá, amikor 1.3,8 mg mennyiségben 2 -metil-2~(2-etil-henztiazol-6-ll)“etasolt kapunk. Ebből a vegyületből a 19, példában Ismertetett módon állítjuk elő a cím szerinti 1:1 tömegaránya diasztereomer-keveréket úgy, hogy a
2-ettl~ő-kÍőr-benzdazol helyett az előbb említed etanol-számíazékot használjuk, illetve a 116. példában megadott mennyiség helyett kétszeres mennyiségű n-hutil-iítmmot használunk. így a szilárd halmazállapotú dm szerinti vegyületet kapjuk.
NMR (CDCI3) δ: 1,25 (I,5H, d, >7,2Hz), 1,69 <3H, s). Lő? <3H, s), 1,80 (L5H, d,
3K,4Hx), 4,05-4,1? (IH, m), 4,2? (Ö,5H, d, K14,4Kz), 4,71 (0,5H, d, J=d4,ÖHz), 4,90-4,95 0K m), 6,02 (0,5H, s), 6,13 (0,511, d, M,6Hz), 6,44-6,51 (0,5H, m),
6,63-6,70 (0,SH, m), 6,63-6,70 (0,5H, m), 6,76-6,85 (IH, m), 7,10-7,17 (0,5H, m),
7,50-7,56 (IH, m), 7,61-7,65 (0,511, m), 7,64 (0,5H, m), 7,66 (0,5 H, s), 7,84 (0,5H, d, >8,81fe), 7,89 (0,5H, s), 7,91 (0,5H, d, 3=L6Hz), 8,00 (0,511, d, 3~8,8Hz), 8,06 (0,5H, s), 8,10 (0,5H, d, >í,6Hz).
Tömegspéktrum; MH'f':::445,
118. példa (522) képletű, 1:1 tömegarány» ámztereomer-keverek előállítása
A 117. példában ismertetett módszernél is kiindulási anyagként alkalmazott 2-etíl-6-(metoxí-karbonil)-benztiazolböl 699 mg-ot feloldunk víz és metanol 1:1 térfogatáváayó elegyébol 20 mi-ben, majd a kapott oldathoz 8 mii N vizes «átíum-hídröxid-oldatot adnak. Az Így kapott elegyet ezután visszafolyatő hűtő alkalmazásával 4,5 órán át forraljuk, majd 8 mi 1 N sősavoldatot és közönséges náhium-kloridot adunk hozzá, Ezt kővetően etil-acetáttal extrahálást végzünk, majd az extraktumot telített vizes nátrium-kiorid-oláattal mossuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, így 642 mg mennyiségben 6~kar-boxi-2-etll~henzfiazoM kapunk. Ebből a vegyületből 1,957 g-ot további tisztítás nélkül feloldunk 50 ml xilolhan, majd a kapod oldathoz 6 ml 2-amíno-2-metll-l-propánok adunk. Az így kapott reakdóeiegyet ezután 3 napon át Dean-Siark *
típusú vizelválasztó feltéttel ellátott visszalbiyató hűtő alkalmazásával forraljuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledeszíilláljuL A kapott maradékot szilikagéien őszlopkromatográfiás tisztitásnak vetjük alá, amikor az (523) képletü koztiterméket kapjuk. Ezt a kőztiíerméket használva azután a 106, példában ismertetett módon állíthatjuk elő a cím szerinti, szilárd halmazállapotú diasztereomer-keveréket.
NMR (CDCh) 8: 1,27 <1,SH, d, >6,8 Hz), 1,38 (3H, s), 1,42 (3H, s), 1,70 (1,5H, d, >6,8Bz), 4,08-4,18 (IH, m), 4,12 (1H, a), 4,18 (IH, s), 4,29 <Í),SH, d, 3-14,4 Hz), <74 (0,5H, d, >14,4Hz), 4,94 (0,5R d, >H,4Hz), 4,95 (0,5H, d, >l4Hz), 5,90 (0,5H, s), 5,94 {0,5H, d, >l,ÓHz), 6,43-6,49 (0,5H, m), 6,62.-6,69 (0,5H, ra),
6,77-6,85 (IH, ra), 7,07-7,14 (0,$H, m), 7,49-7,57 (0,5H, m), 7,66 (0,5H, s), 7,68 (0,5H, s), 1,89 (0,SH, d, 3-8,4Hz), 7,89 (0,5H, s), 8,00 (0,5H, dd, >1,6, 8,4Hz),
8,03 (0,5H, d, >8,4Hz), 8,05 (0,511 a), 8,10 (Ö,SH, dd, >1.6, 8,4Hz), 8,35 (0,5H, d, >I,6Hz), 8,53 (0,5H, d, >1,61».
Tőmegspekírum: MH'^84.
119. példa
A 7. referenciapéldában ismertetett módon 2-etii-6-(medl“fio)-benztiaz;ölt állítunk elő, majd ezután végrehajtjuk a 106. példa, szerinti eljárást ezzel a vegyülette!. Az ekkor kapott diasztereomet-keveréket szilikagéien kromatográfiás szeparálásnak vetjük alá, hogy a szilárd halmazállapotú diasztereoraerekei egymástól elválasszuk. A kaptát diasztereoraerek fizikai jellemzőt a kővetkezők:
(504) képletö ver· unet;
NMR (CDCb) 6: 1,24 (3H, d, 3-7. d, >14,2Hz), 4,92 (Hl d, 1 dd, >2,0, S,4Hz), 7,47-7,55 ( m), 7,92(111 d, >8,4Hz).
Tömegspektrum: M!>~:433. diasztereomer:
z), 2,57 (3R $), 4,06 {Hl q, >7,0Hz), 4,27 (IH, 2Hz), 5,93 (Π1 s), 6,76-6,84 (2H, m), 7,42 (IH, m), 7,65 (Hl s), 7,76 (IH, d, >2,0), 7,88 (IH,
NMR (CDQ3) §: 1,24 (3¾ d, >?,0Hz), 2,57 (3¾ s), 4,06 (1¾ q, 3=7,ÖHz), 4,27 (1¾ •d, >I4;2Hz), 4,92 (1¾ d, >I4,2Hz)s 5,93 (1¾ s), 6,76-6,84 (2H, m), 7,42 (IH, dd, >2,0, 8,4Hz), 7,47-7,55 .(1¾m), 7,65 (IH, s), 7,76 (IH, d, >2,0), 7,88 (Hl s), 7,92 (1¾ d, >8,4Hz).
Tömegspektrum: MH+::::433,
1,példa : és:
A 99. példában ismertetett módon eljárva a 119. példában ismertetett módon előállított vegyüfetekhől állítható elő az (525) képletű vegyidet és diasztereomerje, mindkét vegyidet szilárd halmazállapotú. Fizikai j ellemzőik a következők:
(525) képletű vegyület:
NMR (CDClg) 6: 1,29 (3H, d, >7,2Hz), 3,13 <3H, s), 4,18 (Hl, % 7-7,2Hz), 4,24 (IH, d, >3492Hz), 4,98 (IH, d, >I4,2Hz), 5,68 (IH, s), 6,79-6,86 (2H, m), 7,49-7,56 >2,0, 8,8Hz), 8,19 (IH, d,
H, m), 7,70(1.H, s), 7,84 (IH, s), >8,SHz), 8,58 (Hl, d, >2,0Hz).
Tömegspektrum: MH'^MőS.
Diasztereomer:
NMR (CBCI3) 6: 1,71 (3H, d, >6,8Hz), 3,08 (3¾ s), 4,22 (IH, q, >6,8.Hz),.4,73 (IH, d, >14,0Hz), 4,98 (IH, d, >14,0Hz), 5,72(1¾ s), 6,47-6,54 (IH, m>, 6,64-6,71 (ÍH, m), 7,12-7,19 (1H, ro), 7,72 (IH, s), 7,96 (IH, dd, >1,7, 8,8Hz), 8,02 (IH, 2), 8,04 (IH, d, >8,8Hz), 8,41 (Hl, szélesd, >1,7Hz).
Tömegspektraro: MH'Í:~465.
121. né
A cím szerinti vegyület a 106. példában ismertetett módon állítható elő, 2-eűl-ő~
-klór-benztriazol helyett a 6. refereneiapéldában Ismertetett módon előállított 2~etii-6-(4-Huor-feml~tio)-benztiazoit használva. A kapott szilárd halmazállapotú eélvegyület fizikai jellemzői a következők:
k3
NMR (COCI3) & 1,24 <30, d, >7,20z), 4,07 (10, q, >7s2Hz), 4,26 (IH, d, 3=== 14,4Hz),
4,92 (IH, d, 744,4Hz), 5.84 (IH, sk 6,76-6,84 (2H, m), 7,06 (2H, széles dd, 3=8,6, 8,6Hz), 7,39-7,44 (30, m>, 7,47-7,55 (IH, m), 7,66 (IH, s), 7,77 (IH, d, >L6Hz), 7,86 (Hl s), 7,93 (10, d, 3=8,8 Hz).
römegspektrum: MH+=513, (527) és (528) képletü vegyületek előállítása
A 99. példában ismertetett módon a 121, példa .szerinti vegyületből a címben említett kétféle vegyület keveréke állítható elő. Ezt a keveréket szílikagéien kromatografálásnak vetjük alá az egyes vegyületek szeparálása céljából. A kapott szilárd halmazállapotú termékek fizikai jellemzőt a következők:
NMR (CDCI3) δ: 1,27 <30, d, J-7.2H4. 4,22 (Ili, d, 744,4Hz), 4,63 (1O, q, 3=7,20z),
5.11 (10, d, ,>14,4Hz), 6,56 (10, széles s), 6,16-6,87 (20, m), 7,23 (2H, széles dd, 3===8,4, 8,4Hz), 1,46-7,54 (IH, m), 7,68 (IH, s), 7,92 (IH, s), 7,99-8,04 <2H, m), 8,12 (IH, dd, >1,6, 8,4Hz), 8,32 (Hl, d, 3===8,4Hz), 8,51 (10, széles d, >,1,6Hz),
Tömegspektrum: MO'*'=::561.
(528) képletü vegyület:
NMR<CDCI3) ó: í,26 <3H; d, 3===7,2Hz>, 4,14 (IH, q, 7==7,2Hz), 4,19 (IH, d, 3=14,40z), 4,94 (01, d, 3===14,4Hz), 5,64 (IH, s), 6,78-6,85 (20, m), 7,20 (2H, széles dd, 3==8,6, 8,6Oz), 7,47-7,54 (IH, m), 7,68 (IH, s), 7,81 (ÍH, s), 7,98-8,03 <30, m),
8.12 (10, d, 5=8,80z), 8,58 (10, d, 3=2,010).
Tömegspektrum.: ΜΗ^'====545,
A 106. példában ismertetett módon eljárva, de 2-eiil~ó-klör~benztiazol helyett 2-etil~4-kiőr-benztiazolt használva. a cim szerinti vegyidet állítható elő olaj tonnájában.
·· 84 ~
NMR (CDCI3) & 1,26 (3H, d, 3-8,0Hz), 4,19 (ÍH, q, >S,0Bz), 4,34 (IH, d, >15,2Hz),
4,96 (IH, d, >15,2Hz), 5,92. (IH, széles s), 6,78-6,84 (2H, m), 7,34-7,40 (lH,m),
7,50-7,58 (211, m)f 7,68 (IH, s), 7,78-7,58 (2H, m), 7,68 (IH, s), 7,78-7,85 (ÍH, m), 7,92 (Hl s).
(539) képletű vegyűlet előállítása
A 109. példában .ismertetett módon eljárva, de 2-etíl-6-ciano-benztiazol helyett 2~etií-4~elano-benztlazolt használva a cím szerinti vegyűlet állítható elő olaj formájában.
(€DCI3) δ: 1,26 (3H, d, >7,iHz), 4,15 (IH, q, >?,iHz), 4,22 (ÍH, d, >14,2Hz),
4,98 (IH, d, 7-14,2Hz), 5,63 (IH, széles s), 6,78-6,86 (2H, m), 7,48-7,56 (ÍH, m), 7,67 (IH, dd, >8,2, 1,5 Hz), 7.70 (IH, s), 7,84 (IH, 7,56), 8,03 (IH, d, >8,2Hz), 8,33 <1H, d, >1,5 Hz).
(531) képletó vegyöíet előállítása
3,16 g 2-etil-6-klór-7-az.a~feenz6azol és 1,6? g nátrlnm-tiomerilát 9 ml N-merii-pííTölldonnal készült oldalát 90 °C-on egy órán át melegítjük, majd lehűtjük, ezután pedig vizet és étil-ácetátot adunk hozzá a fázisok szétválasztása céljából. A kapott szerves fázist vízzel mossak, szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot szilikagél-oszlopon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, elúálószerként hexán és etil-, -acetát 16; 1 térfogatarányú elegyét használva. így 2,25 g mennyiségben közíitennékként
2-etll-6-(metil-rio)-7-aza-beíiztiazolt kapunk. Ebből a kozíiíermékból a 106. példában ismertetett módon eljárva a. 185-186 *C olvadásponté cim szerinti vegyűlet állítható elő. NMR (CDCI3) ő: 1,25 (3H, d, >7,2Bz), 2,65 (3H, s), 4,03 (1H, q, >?,2Hz), 4,30 (IH, d, > 14,2Hz), 4,94 (IH, d, >14,2Hz), 5,75 (IH, s), 6,77-6,85 (2H, m), 7,31 (ÍH, d, >8,4Hx), 7,48-7,55(111, m), 7,68 (1H, sí, 7,86 (1H, s), 8,02 (IH, d, >8,4Hz).
126. példa (532) képbrií vegyűlet előállítása
400 mg 125. példa szerinti vegyűlet 4 ml diklőr-metánnal készült oldatához hozzáadunk 476 mg meta-klór-perbetizoesavat, majd az igy kapott reakcióelegyet szobahö35 mérsékleten másfél órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyet alaposan mossuk vizes nátómn-hidrogén-karbonát-oldadal (amelyhez előzetesen diklőr-metání adtunk), majd vízzel, végűi szárítást és az oldószer ledeszíülálását hajtjuk végre. így 452 mg mennyiségben a 211-214 C olvadáspontú ehn szerinti vegyüietet kapjuk,
NMR (1136¾) S: 1,30 <311 d, J====?,OOz), 3,32 (3H, s), 4,14 (10, q, 1===7,OHz), 4,23 (10, d, >14,40z), 5,01 <)H, d, > 14,41 -lz), 5,59 (HL s), 6,80-6,86 (211, m), 7,48-7,56 (IH, m), 7,72 <10, s), 7,82 (IH, s), 8,25 (Hl d, l==8,4Hz), 8,47 (IH, d, 1====8,4Hz).
Tőmegspektrmn: MO 4====466.
éplctú vegyüiet előállítása
125. példában ismertetett módon eljárva, de köztitermékként 2~etil-ö~klór~7-aza-henztíazolt használva a 177478 °C olvt elő.
cím szerinti vegyüiet á
NMR(CDCI3) ö; 1,27 <3H, d, >7,2Hz), 4,07 (IH, d, >7,2Hz), 4,27 (IH, d ,J=== 14,OHz),
4,96 (Hl d, 3===14,ÖHz), 5,63 (HL s), 6,78-6,85 (2H, m), 7,47 (01, d, J-8,4Hz),
7,48-7,55 (IH, m), 7,70 <111 s), 7,83 (IH, s), 8,19 (IH, d, 1=8,4Oz).
128. példa
2,95 g 2~etil~7~aza~benztiazol 30 ml dlklúr-meíánnal készült oldatához szobahőmérsékleten hozzáadunk 4,7 g meta-klőr-perhenzoesavírt, majd 3,5 óra elteltével további
2,3 g meta-kiór-perbenzoesavat. Á reakció befejeződése után a reakcióelegyet jeges vizes hűtés közben vizes náírimn-szulhí-oldatíal kezdjük. Az· így kezelt reakcióelegyet diklór-metánnal hígítjuk, majd a szerves fázist elválasztjuk, vizes nátrium-hldrogén-karhanát-oldattal vízzel és végűi telített vizes nátrium-klorid-oldatta! mossuk, szárítjuk és az. oldószert ledesztilláljük. így 2,69 g mennyiségben 2-etlI-7~a2a-benzn'iazol-7-oxidot kapunk. Ezt a vegyüietet hozzáadjuk 27 nü diklór-metánhoz, majd a keverékhez 4,16 g dimeüi-amino-kíubamoil-kioridnl 5,69 ml trimetil-szihl-ciamdoí és végül 6,3 ml frietii-arnínt adagolunk. Ezt követően a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 8 óráit át dini hagyjuk, majd további .2,5 ml trimedl-szilil-cianldot és 2,5 ml dirneül-ammo-katbamoilγ *·♦
ΦΦΦ * ΦΦΧ
Λ φ'ΦΦ Φ X « »» ν φ « Φ ΦΑΧΦ « φ «φ X Υ* « «««ΦΦΦ
ÖÖ
-kloridot adagolunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten további 2 napon át állni hagyjuk, majd vizes nátHum-bidrogcn-karbonát-oldat.of. adunk hozzá. Egy órán át tartó keverési követően a reakcióelegyet etíl-aeetáttal extraháltak, majd a kapott szerves .fázist vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszbpkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, áiklór-metán és metanol 200:1 térfogatarányú elegyét használva eluáíószerként. Végűi tiíkíór-metán és diízopropil-éier «legyéből végzett, átkrístalyosítás után 1,37 g mennyiségben 2-etíl-6~eíano-7-am-benztiazoli kapunk. Ezután a 106. példában ismertetett módon járunk el, a kapott vegyületet használva 2-etÍl~6~klór-benztiazoÍ helyett. így a 170-173 ’C olvadásponté dm szerinti vegyületet kapjuk.
NMR (CDCIg) 8: 1,30 (3R d, 3-7,OHz), 4,13 (ÍR qd, 3===7,OHz, 0,8 Hz), 4,25 (ÍR d,
3-44,0Hz), 4,98 (IH, d, >14,0Hz), 5,59 (Ili, d, J-ö,8Hz), 5,59 (ÍR d, 3-R8.Hz), 6,79-6,86 (2.R m), 7,49-7,56 (ÍR m), 7,72 (IH, 8), 7,81 (IR s), 7,84 (ÍR d, 3===8,4Hz), 8,35 (ÍR d, 3-8,4Hz).
A 111. példában ismertetett módszerrel a 128. példa szerinti vegyületből a cim szerinti vegyület állítható elő szilárd anyagként.
NMR (CDCIg) ó; 1,30 <3R d, >7,1 Hz), 4,12 (IH, q, 3-7,2Hz), 4,28 (IR d, 3-14,4Hz),
5,00 (IR d, 3-14,4Hz), 5,65 (ÍR s), 6,86-6,87 (2R m), 7,49-7,56 (ÍR m), 7,70 (ÍR s), 7,70-7,76 (ÍR széles s), 7,80 (IH, s), 8,33 (ÍR d, J-8,8RR 8,91 (ÍH, d,
3-8,8 Hz), 9,32-8,38 (ÍR széles s).
A cim szerinti vegyület szilárd anyagként a 127. példában ismertetett módon állítható elő l-(lH-l,2,4-triazol~l-il)~2;,4’~diRuor-aeefolénon helyett l-(líl-L2,4-triazol-l~ -il)-2’ -klór-acetoíenont használva.
NMR (CDCIg) Ó: 1,22 (3R d, 3-7,2Hz), 4,22 (líl, d, 3===14,4Hz), 4,67 (ÍR q, 3-7,2 Hz),
5,55 (IR. s), 5,60 (Ili, d, 3-44,4Hz), 7,18-732 <2R m), 7,34-7,38 (ÍR m), 7,46 φφ < « (ÍR d, 3-8,8 Hz), 7,68 (ÍR s), 7,69-7,73 (Hl, s), 7,81 (ÍR s); 8,20 (ÍH, <1, 3-8,81¾
13.L..pé.láa (537) képletü vegyület előállítása
Á 166. példában ismertetett módon járunk el, 2-etil-ő-henztiazoI helyett 2~metil~ő~
-klór-Rnzhazolt használva, így a cím. szerinti vegyűletet kapjuk szilárd anyagként,
NMR (CDCIj) 8: 3,43 (IR d, 3-15,21¾ 3,88 (IH, d, 3-15,2Hz), 4,65 (ÍR d, >14,2Hz), 4,70 (ÍR d, 3-14,21¾ 6,03 (Hl, s), 6,69-6,74 (IH, m), 6,76-6,8.1 (ÍR m), 7,40 :{ÍR dd, >8,8Hz, 2,őriz), 7,42-7,50 (IH, m), 7,75 (IR dd,
3-2,01¾ 7,82 (Hl, d, 3-8,81¾ 7,85 (Hl, s) 8,18 (ÍR s).
132. példa (538) képletü vegyület előállítása
A cim szerinti vegyűletet a 131. példában Ismertetett módon áhítottjuk elő, 2-metií-ő-klór-henztíazol helyett 2-mctll-6-cíano-benztrózolf. használva. így a 176-178 0 C olvadáspontó cim. szerinti vegyüieíet kapjuk.
NMR (CDCh) 6: 3,52 (ÍR d, 5-15,41¾ 3,95 (Hl, d, 3-15,41¾ 4,69 <2R s), 5,87 (ÍR 5), 6,71-6,82 (Hl, m), 1,51-7,45 (IR m), 7,59 (IR dd, 3-LóHz, S,ŐHz),
7,86 (ÍR s), 7,99 (IH, dd, 3-0,4Hz, 8,6 Hz), 8,13 (IH, dd, 3-0,4Hz, 1,6Hz),
8,15 (III, s).
(539) képletü vegyület előállítása
A cím szerinti vegyűletet a 127. példában ismertetett módon állítjuk elő, 2~etil~6~ -klör-7-aza-heuztIazol helyett 2-metíI-ő~kIór~7~azabeszüazo!t használva. Metanolból végzett ^.kristályosítás után a 145-147 °'C olvadáspontú cím szerinti vegyűletet kapjuk. NMR (CDClg) Ő; 3,47 (ÍR d, 5-15,21¾ 3,90 (IH, d, 5-15,21¾ 4,69 (2H, s), 5,76 (ÍH, s), 6,70-6,83 (2R m), 7,39 (ÍR á,5-SAHz), 7,42-7,49 (ÍR m), 7,86 (ÍR s),
8,08 (ÍR d, 5-8,41¾ 8,13 (IH, s).
134. példa (540) képletü vegyület előállítása
- 88 2038 mg 3~nítro-4“klór-pírídtn-hídrokloríd 42 ml etanollal készölt oldatához hozzáadunk 2148 mg nátrium-hidrogén-szulfldot, majd az így kapott eiegyet szobahőmérsékleteit 40 percen át keverjük. Ezt követően beadagoljuk 6,67 g nátrium-hidrogén-szulfít vizes oldatát, majd az így kapott keveréket 80 *C-on 12 órán át keverjük. Miután az. oldhatatlan részt kiszűrtük, az oldatot bepároljük, A koneenírátuntot feloldjuk metanol és víz eíegyében, majd az így kapott vizes- elegyef szilíkagéllel összekeverjük és ezután csökkentett nyomáson szárítjuk. Ezt követően eluálást végzünk kloroform és metanol 5:1, majd 1:1 térfogatarányú eíegyévek 892 mg mennyiségben 3~amíno-4-merkapto-piridint kapva. Ehhez a termékhez hozzáadunk 7 ml etd-acetáfoi és 4 A méretű molekulaszltát, majd az így kapott reakcióelegyet nitmgéugáz-ateoszférában vlszszafolyató hűtő alkalmazásával 29 percen át forraljuk. Ezt követően a reakcióelegyet csökkentett nyomáson megszárítjuk, majd metanolban feloldjuk. Az oldatot szilikagéien adszorbeáltatjuk, majd ezután kloroform és metanol 59:1 térfogatarányú efegyévei eluálást végzünk. így 59Ö mg mennyiségben 2~metil~5~aza-benztiazolt kapunk. A cím szerinti vegyület a 131. példában ismertetett módon állítható elő 2-metil~ő-klör~
-benziíazol helyett az előzőekben ismertetett módon előállított 2~metil-5~aza-benzdazoh használva. így a 137-148 “C olvadásponttá cím szerinti vegyületet. kapjuk.
NMR (CDQg) §: 3,ő9 (IH, d, >14,8ffe), 4,98 (1Η, d, JM.4,SKz), 4,77 (IH, d, >I4,4Hz), 4,87 (IH, d, >14,4Bz), 6,71-6,84 (IH, m), 6,92-7,04 (IH, m), 7,327,46 (IH, m), 7,83 (IH, s), 7,97 (HÍ, d, >S,2Hz), 8,37 (Hl, d, >5,2Hz}, 8,37 (IH, s), 9,06 (Hl s),
135. példa (541) képletű vegyidet előállítása
2301 mg nátrhrm-azid őt) ml dimetil-szulfoxiddal készült oldatához hozzáadunk 3099 mg S-bróm-d’-jtnetd-tioj-aoetofeuonk majd az így kapott keveréket szobahőmérséklet 20 percen át keverjük. Ezután a reakcióelegyet 200 ml jeges vízbe öntjük, majd 290-290 ml etil-acetáttal ötször exírahálást végzünk. Az egyesített extraktumot vízmentes magnézium-szulfát felölt száriduk, majd csökkented nyomáson bepároljuk. A kapott maradékot szilikagéien eszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradiens-elválást » * * V *» fc * « φ«» * « fi 4 *
Λ, 4 4 9 9 4
44 f 4
X *♦♦ * * *4« ψ*« végezve hexán és etil-aeetáf 1:Ö és 8:1 közötti térfogatarányű elegyeivel így 2155 mg mennyiségben 2-azido-4’-(metii~tío)~acetofenoat kapunk, -78 C-on jég és víz keverékével végzett hűtés közben htium-düzopropíl-amln-oldatot állítunk elő 1,75 ml düzopropil-annnból és 7,8 ml hexánnal készüli 1,6 mólos n-butil-lítium-oldatból 47 ml tetrahidrofuránban, majd ezután 5 perc leforgása alatt eseppenként beadagoljuk 2.155 g ^-azid-d’-tmetil-tlol-acetofenon 19 ml tetraludrofurátmal készült oldatát. Az adagolás befejezése után -78 0 C~o.n egy órán át keverést végzünk, majd a reakcióeiegyhez csepperiként 1,81 ml propíoníl-klorídot adunk. Az így kapott keveréket ezután -78 C-on 10 percen át állni hagyjuk, majd szobahőmérsékletre melegítjük és ezen a hőmérsékleten lö percen át keverjük. Ezt követően a reakoióelegyet jeges vízbe öntjük, majd 300-300 ml dietii-éterrel extrahálást végzünk. Az egyesített extraktumot vízmentes magnézium-szulfát fölöd szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapod olajos anyagot szilikagéien oszlopfaonratográfiás tisztításnak vetjük alá, gradiens-eluálást végezve hexán és etil-acetát 1 :Ö és 10:1 közötti íérfogatarányü elegyeível. így 1,98 g mennyiségben
2-azido~l~[4:'-(meíil-tfo)-fernl]~vinll~propíonátot kapunk. Ezt a vegyűletet feloldjuk 38 ml cíklohexánban, majd egy foszforossav-észXert adunk az oldathoz. Az így kapott reakeióelegyet szobahőmérséklet nitrogéngáz-aOnoszíeráhan egy órán át, majd 90 C-on 20 órán át keverjük. Ezt követően a reakeióeíegyet. szilikagéien oszlopkromafográfiás tisztításnak vetjük alá, gradiens-eluálást végezve hexán és etil-acetát 1:0 és 30:1 közötti térfogatarányü elegyeivel. így 630 mg. mennyiségben 2-etil-5“{4~(meíil-tio)-foníí)-oxazolí kapunk. Ezt a vegyűletet. használva 2~edl-ő-kiór-benztlazol helyett a 106. példában ismertetett módon a ehn szerinti vegyület állítható elő, A terméket olaj formájában kapNMR (CDCI3) ó; 1,55 (3H, d, >8,OHz)s 2,50 (3H, sl 3,88 (IH ,q, >8,OHz), 4,69 (IH,. d, J:::: 13,3Hz), 4,98 (HL d, J-13,3Hz), 5,56 (IH, széles s), 6,60-6,72 (211, m),
7,20-7,26 (211, rn), 7,22-7,34 (IH, m), 7,27 (2H, s), 7,33-7,38 (2H, m), 7,70 (111, s), 8,30 (1 H, s).
φ* <* * χ* Φ -χ mg 135. példa szerinti termék 6,0 mi diklór-metánnal készült oldatához hozzáadunk 1 Só mg meta-klőr-perbenzoesavat jogos vizes hűtés közben, majd a reakelöelegyet szobahőmérsékletre íeimelegítjük és ezen a hőmérsékleten egy órán át kevetjük. Ezt követően a reakeióelegyhez telített vizes nátrium-doszulfát-oldaíot és ezután teli tett. vizes nátrium-klorid-oldatoí adunk, 10 ml diklór-metán adagolását, követően a reakcióelegy fázisokra válik szét A kapott vizes fázist 10-10 ml diklőr-meíánnai kétszer extraháijuk, majd az egyesített szerves extraktumokat telített vizes náíríum-kíotí •oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson hepároljuk. Az így kapott olajos anyagot szilikagéíen oszíopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá. hexán és etil-acetát 4:1, majd diklór-metán és metanol 10:1 térfogatarányú elegyeit használva, így 54 mg mennyiségben az olaj formájú cím szerinti vegyületet ΐ
NMR (COCig) δ: Ι,όΟ (3H, d>7,2Hz), 3,07<3H, s), 3,91 (IH, q, 3=71Hz), 4,71 (1H, d.
J=14,lHz), 5,00 (IH, d, J=
7,26-7,33 (ÍH, m), 7,31 (1 m), 8,05 (Ili, s).
Tömegspektrum.: rn/e FAB:384
137. példa ,1Hz), 5,40-5,50 (IH, szeles s), 6,62-6,72 (2H, m), s), 7,60-7,64 (2H, m), 7,73 (ÍH, s), 7,92-7,97 (2H,
1,58 g 2~etil-4-cianö-S~ftrimetíl-szilÍl)~tiazol 10 ml. tetrahidroíuráunai készült oldatához cseppenként hozzáadjuk 1,40 ml diizopropil-amin és 3,2 ml, hexánnal készült
1,6 mólos butíl-lítíum-oidat. felhasználásával előállított híinm-diizopropil-amíd 20 ml tetrahidrofnránnal készült oldatát -65 °C-on, majd ezután cseppenként 10 ml olyan tetnüűdroiuráuos oldatot, amely (lHl,2,4-triazol-líl)-2,4-difluor~feníi“aeetofenont tartalmaz. Másfél órán át tartó keverést követően vizes ammóninm-klorid-oldafot adagolunk, majd a reakeióelegyhez etil-aeeíáíoí és vizet adtmk, amikor az fázisokra válik szét Az így kapott szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és az oldószert ledesztílláljuk. Á. kapott maradékot feloldjak 20 ml tetrahidrofuránhau, majd az oldathoz hozzáadunk 20 ml, tetralűdrofuránnal készült 1 mólos tetrabubl-aíumóníum-flnorid-oldafot. Az igy kaφ?χ « X ΦΦ χ Φ * «φφφ * 4 * ♦*<
Φ Α *<β »♦» *
~~ & Ί ροίί reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy órán át keverjük, majd eíil-aeetátöt és vizet adunk hozzá. Ekkor fázisokra válik szét. A kapott szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk es szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatogsáílás tisztításnak vetjük alá, eluáiószerkéní diklór-metán és metanol 2(K):1 térfogatarányá elegyét használva, így 464 mg mennyiségben egyetlen díaszlereomerként a (543) kepletö vegyületet kapjuk, A másik diasztereomert és (ÍH~l,2,4~trÍazol-l-íl)-2,4-difluor~aeetofenont tartalmazó frakcióhoz nátríum-hőr-hidridet adagolunk metanolban, majd ezután sziltkagél-oszlopon szeparálást végzünk. így 564 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületnek megfelelő másik diasztereomerí kapjuk. A kapott termékek fizikai jellemzői a következők:
(543) képletü vegyület:
O.p.: 198-205 *C.
NMR. (CDCI3) δ: 1,20 (3H, d,>7,í Hz), 4,06 (IH, q, >I4,4Hz), 4,08 (IH, q, >7,1 Hz),
4,96 (IH, d, >I4,4Hz), 5,41 (1H, s), 6,77-6,83 (2H, m), 7,42-7,49 (Hl, m), 7,75 (1H, s), 7.80 (IH, s), 8,05 (IH, s).
Tomegspektrum; MH'^-;36'2.
Dlasztereomer:
O.p.: 191-194 °C,
NMR (CDCI3) δ: 1,61 (3H, d, .1-7,1 Hz), 4,O8(1H, q, >7,1 Hz), 4,66 (IH, d, >14,OHz), (IH, d, >I4,OHz), 5,37 (IH, s), 6,58-6,76 <2H, m), 7,12-7,18 (IH, m), 7,75 (1H,s), 7,79 (Hl, s), 7,97 (1H, s).
.38. példa tű vegyület el ml N-metíl-pirrolidonhan feloldunk ISO mg 137. példa szerinti vegyületet, majd az oldathoz hozzáadnak 54 mg nátrinm-azidot és 115 mg ínetrl-antiní-hidrokiöridoí. Az így kapott keveréket ezután 100 ’C külső hőmérsékletű olajfürdon 5 órán át melegítjük, majd vizet adunk hozzá. A kapott vizes elegyet etil-acetáttal háromszor extraháljuk, majd az egyesített extraktumot vízzel, ezt kővetően pedig telített vizes nátrium-klorid-oldaííal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékhoz 2 ml
X
4* »* ♦
* Sí 4 4 «X $
X «···# « * *** '♦<* aceíont, 4 ml etetőit és 10 mi vizet adunk. Áz így kapott keverék pH-értékét 3~ra beállítjuk 1 N vizes sósavoldattal, majd a keveréket állni hagyjuk, Ekkor szilárd anyag válik ki. Ezt a szilárd anyagot kiszűrj ük, amikor 82 mg. mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.
NMR (DMSO-dp) Ő: 1,13 (30, d, >7,0Hz), 4,11-4,14 (10, m), 4,34 (IH, d, >14?2Hz),
4,80 (10, d, >!4,2Hz), 6,16 (ÍO, s), 6,93-6,98 (IH, m), 7,18-734 (IH, m), 7,287,33 (04, m), 7,61 (04, s), 8,22 (10, s), 8,45 (IH , széles s).
Tömegspektnnn; ΜΐΡ :::4O5.
139. példa mg 138. példa szerinti vegyület 1 ml dtmetibíötmamídd&í készült oldatához hozzáadunk 65 mg cézium-karbonátot, majd az így kapott keveréket 60 ’C külső hőmérsékletű olajfurdőn 30 percen át melegítjük. Ezt követően a reakcióelegyhez 0,02 ml metii-joílidot. adunk, majd szobahőmérsékleten 30 percen át keverést végzünk. Ezután a reakcióelegyhez vizet adunk, majd etii-acetáttal extrahálást végzünk. Áz. extraktumot vízzel, majd teíitett vizes nátrium-kiuríd-oldattai mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. Á kapott maradékot. 20 g sziiikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eíuálószerként először tiszta metüén-kloridot, majd .1 térfegat% metanolt tartalmazó metilén-kloridot és végül 2 térfogal% metanolt tartalmazó metilén-kíoridot használva. így 58 mg mennyiségben a cím szerinti vegyüietet kapjuk szilárd formában,
NMR (CDCh) Ó: 1,22 (Ö,9H, d, >7,lHz), 135 (2,111 d, >7,IHz), 4,08-4,21 <2H, m),
4,45 <9,90, s), 4,49 (2,0, s), 4,95 (O,1H, d, >14,2Hz), 5,00 (0,30, d, >14,8Hz),
5,40 (0,70, s), 5,53 (0,30, s), 6,76-6,84 (2H, m), 7,45-7,52 (IH, m), 7,72 (0,30, s), 7,75 (0,70, s), 7,78 (0,?H, s), 7,81 (0,3H, s), 8,14 (0,30, s), 8,35(0,70, s).
Tömegspeklnnn: M04MI9,
14O...példa (546) képlet» vegyület és diaszfereomerje előállítása
Á címben emíitett vegyületek a 137. példában ismertetett módon állíthatók elő, 25 ,ί· φφ*
4
9 >4 *«« **«
-etil-4-cíano~5-(t?itnetil~szilII}-tIazoI helyett 2-etÍl-4-(4'-fíuor-feml)-5·
-tíazolt használva. A vegyüietek fizikai jellemzőit a következőkben adjuk meg:
(546) képletű vegyidet:
O.p.: 122-124 ’C.
NMR (CDCI3) δ: >67 (3H, 4 >7,OIIz), 4.09 (IH, q, >?,GHz), 4,73 (IH, d, >13,8Hz), 4,93 (IH, d, >13,8Hz), 6,14 (IH, d, >R7Hz), 6,48-6,54 (IH, m), 6,66-6,73 (IH, m), 7,06-7,12 <3H, m), 7,67 (IH, s), 7,71-7,74 (2H, ra), 8,OS (IH, s).
Diasztereoxner:
O.p.: 87-89 eC.
NMR (CDCh) 8: 1,23 (3H, d, >7,lHz), 4,06 (IH, q, >7,1 Hz), 4,28 (IH, d, >14,4Hz), 4,89 (1H, d, >14,4Hz), 6,04 (IH, s), 6,17-6,85 (2H, m), 7,13-7,17 (IH, m), 7,41 (IH, s), 7,47-7,55 (IH, m), 7,67 (IH, s), 7,85-1,92 (2H, m), 7,90 (IH, s.
141. példa (547) képiéin vegyűiet és dlnszterenmerje előállítása
A cím szerinti vegyűíeteket a 137, példában ismertetett módon állíthatjuk elő, 2-etil-4-eÍano-5-(trimetil-szilíl)~tlaznl helyett 2-etil-4-(4 ’ ~klór-fenii)~5-(trimetil~szilil)-tiazolt használva. A vegyüietek fizikai jellemzőit a következőkben adjuk meg:
(547) képletű vegyűiet:
O.p.: 132-133 °C.
NMR (CDCh) 8: 1,67 (3H, d,>7,OHz), 4,10 (IH, q, >7,0Hz), 4,73 (IH, d, >I3,9Hz), 4,93 (Hl, d, >13,9Rz), 6,09 (IH, s), 6,46-6,55 (2H, m), 7,65-6,73(111, m), 7,057,13 (IH,m), 7,17 (Hl, s), 7,35-7,40 (2H, mi, 7,65-7,70 (2H, m), 8,04 (IH, s), Diasztereoraer:
O.p.; 162-164 ’C.
NMR (CDCh) 0:1,23 (3H, d, 3-7,1 Hz), 4,06 (IH, q, >7,1 Hz), 4,2? (IH, d, >14,4Hz),
4,89 (IH, d, >14,4Hz), 5,97 (IH, s), 6,76-6,85 (2H, ra), 7,40-7,55 (4H, ra), 7,6?
(IH, s), 7,72-7,77 (.2.1 í.. m). 7,89 (IH, s).
í ί* ’Ί’ fr **·*· fr i
A cím szerinti vegyületet a 137. példában ismertetett módon állítjuk elő, 2-e.til-4-dano-5-(öinjeíil~S2áliI>tiazol helyett 2-metlÍ-4-ciano-5~(írtmetíl-szilil)-ttazolt használva. A kapott szilárd termék fizikát jellemzői a következők:
NMR (CDCI3) & 3,44 (IH, d, >15,öBz), 3,81 (10, á, J-I5,0Hz), 4,58 (10, d,
3-14,20z), 4,74 (IH, d, >l4,20z), 5,48 (10, s), 6,74-6,82 (20, m), 7,40-7,46 (10, mk 7,85 (IH, s), 7,87 (IH, s), 8,07 (IH, s).
Tömegspektrum: MB''-348,
143, példa (487) képlet® vegy ület előállítása
A cím szerinti vegyületet a 137, példában ismertetett módon állítjuk elő, 2~etiM~ -ciano~S-(trimeril-szÍltl)-ílazol helyett 2~metiI~4~(4,-klőr-leníl)-5-(trimetÍI~szilil)~tiazolt használva. A kapott szilárd termék fizikai jellemzői a következők:
NMR (CDCI3) Ó: 3,34 (1O, d, >15,3Hz), 3,85 (IH, d, 3-15,3Hz), 4,62 (IH, d, >I4,20z), 4,71 (HL d, >14,2Hz), 6,21 (IH, s), 6,69-6,83 (20, m), 7,27 (10, s), 7,36-7,46 (30, m), 7,68-7,73 (20, m), 7,85 (10, s), 8,20 (IH, s).
5,88 g almnínhnn-triklorid 50 ml metilén-kloriddal készült sznszpenziojáhez hozzáadunk 5,77 g dífluor-benzolt, majd ezt követően cseppenként 5,28 g 2-{4~eiam>~íeml)-acetilrklorid 30 ml metilén-kloriddal készült oldatát. Az így kapott reakcióelegyet viszszafolyató hűtő alkalmazásával 6 órán át forraljuk, majd jeges vizet adunk hozzá.. A kapott vizes elegyet kloroformmal extraháljuk, majd az extraktumot bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográtiás tisztításnak vetjük alá, ektiloszerként metílén·-klorid és hexán 1:1 térfogatarányű elegyét használva. így 2,45 g mennyiségben 4-(2-(2,4-diíluor-léntI)-2~oxo~etilj-henzoni.trilí kapunk.
Ennek a vegyüietnek 12 ml etanollal készült oldatához hozzáadunk 0,67 g 50 %os nátrium-lridroxid-olöatot és 6,46 ml meíil-jodidoi cseppenként, majd az. Így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 4 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyhez etil-aeetátot adunk, majd vízzel mossuk és a szerves fázist elválasztjuk. Az utóbbi bepáriájakor kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográíiás tisztításnak vetjük alá, gradiens-eluálást végezve hexán és metilén-klorid 3:1 és 1:1 közötti térfogatarányú elegyeivel. fgy 6,5 g mennyiségben 4-(2-(2,4-ditIuor-íeniÍ)~í”metiI~2~oxö”etil]-Íxnzemtrílí kapunk.
3,9 ml, dietii-éterrel készült 1 mólos TMSCHgMgCI-nldatot lehűtünk -78 0C-ra5 majd cseppenként hozzáadjuk az előző bekezdésben ismertetett módon előállított vegyűletböl 0,5 g 5 ml dietii-éterrel készült oldatát. Ezt követően a reakcióelegyet (1 Q C-ra febnelegítjük, majd 10 percen át keverjük. Ezután a reakcióelegyhez telített vizes ammóninm-klorld-oidatot adunk, majd etil-acetáttal extrahálást végzünk. A kapott szerves fázist szárazra pároljuk, majd hozzáadunk 19 ml metiíén-kioridet és 0,24 ml bör-trífíuoríd-éterát komplexet Ö *C-on, Ezután ugyanezen a hőmérsékleten másfél érán át keverést végzünk, majd a reakcióelegyhez etil-aeetátot adunk. Ezt követően vizes nátrium-hídrogén-karbonát-nldattul, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mosást végzünk, majd az oldószert ledesztílláljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatögtátiás tisztításnak vetjük alá, gradiens-eluálást végezve hexán és metilén-klorid 3:1 és 1:1 közötti térfogatarányú elegyeivet így 9,2 g mennyiségben 4-[2-(2,4-diííuor-íenil)-l-metil~ -2-propenilj-benzonitri!t kapunk.
Ebből a vegyületből 290 mg 4 ml kloroformmal készült oldatához jeges vízzel való hűtés közben hozzáadunk 499 mg meta-kíór-perbenzoesavat, majd az így kapott reakcióhegyet egy éjszakán át állni hagyjak. Ezt kővetően a reakcióelegyet híg vizes nátríum-karbonái-oldattal, majd vízzel mossuk és bepároljuk. A maradékhoz 5 ml dímetil-íonnamidot adunk, majd az így kapott keverékhez hozzáadjuk 272 mg 1,2,4-triazoIból és 1411 mg 69 34-os nátrium-hidridböl előállított .1,2,4-lriazol-oátrinmsó 3 ml dimetil-formamíddal készült oldatát. Az így kapott reakcióelegyet 90 eC-on tartjuk 2 órán át, majd etil-aeetátot adunk hozzá. Vizes mosást követően az oldószert ledeszlllláljnk, majd a kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográíiás tisztításnak, vetjük alá, gradienseluálást végezve hexán és etil-acetát 1:1 és 1:2 közötti térfogatarányú elegyeivet így 59 mg mennyiségben a 2Ü8-299 n C olvadásponté cím szerinti vegyületet kapjuk.
φ φ »»**
NMR(CDCh) 0:1,13
Ηζΐ. 308 q, 3=
7,1Ηζ), 3,79
3-14.5Ηζ),
4,79 ί m), 7 145. péi
3-143
ϊ), 1/ , d, 3-1,5Ηζ), 6,14-6,81 (2Η, m), 1,44-7,51 <1Η, 1, 3-8,4Ηζ), 7,12 (1 Η, s), 7,75 (1 Η, s).
ί) 625 mg 144. példa szerbé vegyűlet 2 ml Ν,Ν-dimetíl-formamíddaI készült oldatához hozzáadunk 345 mg nátri um~azidot és 731 mg trietil-amin-hídrokloridöt, majd az így kapott keveréket 100 C-on tartjuk 7 órán át. Miután az oldhatatlan részi kiszűrtök, az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláíjuk, majd a kapott maradékhoz kis .mennyiségű etanolt és vizet adunk. Ezután az Így kapott keverék pH-értékét sósavval 2~ re beállítják. Az ekkor kivált szilárd anyagot kiszűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. így 539 g mennyiségű anyagot kapunk.
ií) A fentiek szerint előállított szilárd anyagból 514 mg-ot feloldunk 5 ml N,N-dímetil-formamidbam majd a kapott oldathoz 422 mg cézium-karbonátot és 0,089 mi metíl-jodidot adunk. Az így kapott reakeióelegyet szobahőmérsékleten 4 érán át keverjük, majd etil-acetátot adunk hozzá. A kapott szerves fázist vízzel háromszor mossuk, majd az oldószert ledesztilláíjuk. A maradékot sziiikagélen osziopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradiens-eluálást végezve metilen-klorid és etil-acetát 1:0 és 4:1 közötti térfogatarányú elegyeivei. így' 333 mg mennyiségben a (551) képletű vegyületet és mg mennyiségben a (552) képletű. vegyületet kapjuk. E vegyüietek fizikai jellemzőit a következőkben adjuk meg, ($51) képletű vegyidet O.p.: 216-218 ’C.
NMR (CDClj) & 1,17 (311t,3-7,OHz), 3,39 (IH, q, >7,OHz), 3,89 (IH, d, J-14,3Hz),
4,41 <3H, s), 4,83 (ÍH, d, 3-14,3Hz), 4,83 (ÍH, d, 3-1,$Hz), 6,74-6,81 <2H, m), 1,44-7,54 OH, s), 7,64 <2H, d, J-8,4Hz), 7,71 (IH, s), 7,75 (IH, s), 8,14 <2H, d, 3-8,4Hz).
(552) képletű vegyűlet:
O.p : 169-171 °€,
NMR(CDCI3) 8:1,17 (3Η, d, 3-7,1 Hz), 3,42 (IH, q, 3-7,IHz), 3,88 (1H, d, 5-14slHz), 4/22 <3H, s), 4,83 (IH, d, 3-14,1 Hz), 4,95 (IH, d, 3===1,5Hz), 6,75-6,82 (2H, m), 7,44-7,55 (1H, ra), 7,70-7,78 (ŐH, ra).
146. pél
A cím szerinti vegyületet a 144. példában ismertetett módon állítjuk elő, 2-(4-eiano-fenilj-aeedl-kiörid helyett 2-(4-( ΐχ3~0·ί8ΖθΙ~2-ί1)-ί©Βίί}-3«βί3ΐ-1ί{ο·η4οί használva. A kapott szilárd termékek fizi kai jellemzői a következők:
(553) képletö vegyidet;
O.p.: 198-199 °C.
NMR (CIX/I3) fi: 1,16 <3H, d, 3-7,Híz), 3,39 (IH, q, 3===7,lHz), 3,89 (HL d, 3-14,1Hz),
4,83 (IH, d, 3-14,IHz), 4,85 (HL, s), 6,72-6,80 (2H, m), 7,44-7,55 (IH, m), 7,64 (2H, d, 3====8,6Hz), 7,72 (Hl, s), 7,76 (IH, s), 7,83 <2H, s), 8,08 (21L, d, 3-8,6Hz).
Diasztereomer (szilárd):
NMR (CDCÍ-j) fi: 1,58 (3H, d, 3====7,0 Hz), 3,46 (IH, q, 3====7,0Hz), 4,67 (IH, d, 3===13,9Hz),
4,85 (IH, d, 5===1,3Hz), 5,03 (IH, d, 3==== 13,9Hz), 6,42-6,48 (IH, m), 6,61-6.67 (IH, m), 6,93-6,99 (IH, ra), 7,14 <2H, széles d, 3===8,6Hz), 7,75 (251, s), 7,76 (IH, s), 7,80 (2H, széles d, 3====8,6Hz), 7.86 (1H, s).
2. kísérleti .példa
5-5 állatból álló kísérleti csoportokban ICR-egereket megfertőzünk farki vénájukon keresztül üandida albicans MCY8622 törzzsel (2.10“^ cfü/egér)- Egy óra elteltével a 4. táblázatban felsorolt vegyületeket beadjuk orálisan 2,5 mg/íesttömegkg vagy 10 rag/testtömegkg dózisban az egyes kísérleti csoportoknak. A megfigyelést 7 napon át végezzük, mindegyik csoportban a túlélési napok átlagos számának megállapítása céljából. Ezt az átlagos számot alkalmazzak mint az ín w kifejtett antifungálls aktivitásra jellemző indexet.
4. táblázat
Kísérleti vegyidet a túlélési napok átlagos száma (napok)
2,5 mg/kg mg/kg * -φφφ * φ V 4 »
6,6 ml (60 mmói) (S)-metil hidroxí-2-metd~propíonát 33 ml piridinnel készült oldatához hozzáadunk 18,1 g (1,5 mólekvivalens) tófenil-klőr-metánt, majd 80 “C-on egy 'órán át melegítést végzünk. Ezt követően a reakcíóelegyet szobahőmérsékletre lehűtjük, majd apránként hozzáadjuk 350 ml vízhez. Az ekkor kivált kristályokat kiszűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. Végül etaaolból átkrisíályosítást végzünk. Ekkor 18,3 g (85 %) mennyiségben a 84-85 ’C olvadásponté eím szerinti vegyületet kapjuk.
Elemzési eredmények C24H24O3. képlet alapján (NH^=36Ö)' számított: O%=6,71, C%-79,97, talált: 086=6,76, C%=79,77, N%-0,05.
NMR (CDCI3) §: 1,15 (311 d; 5=7,1 Oz), 2,69-2,77 (10, m), 3,17 (IH, dd, J=5,60z, 8,8 Hz); 3,29 (IH, dd, J-5,60z, 8,811z), 3,70 (311 s),7,20-7,44 (15H, m).
108 ml tetmhidroforán és 54 ml metanol eiegyében feloldunk 10,8 g (30,0 mmói) (2Ö3) képleté vegyületet, majd jeges vízzel végzett hűtés közben az. oldathoz 18 perc leforgása alatt keverés mellett hozzáadunk 54 rnl, 2,52 g (2 mólekvivalens) lítium-hidroxíd-monnhidrátot tartalmazd vizes oldatot. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet. szobahőmérsékletre íelmelegitjük, majd négy órán át keverjük. Ezt követően 3,6 ml jégecetet adagolunk, majd a szerves oldószert csökkentett nyomáson ledesztiiláljuk. A kapott maradékot etil-acetáttal extraháljuk, majd az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk és hepároljuk. így 10,4 g mennyiségben az előállítani kívánt (204) képletü vegyületet kapjuk. Diklór-etán és hexán ©legyéből végzett átkristáíyosítás után kvantitatív analízisre alkalmas mintát kapunk, amelynek olvadáspontja 99-102 * C,
Elemzési eredmények C23H22Ö3 képlet alapján (Nfí+-347):
számított: H%-6,47, C9>79,74, N%=0;
talált: H%-6,?Ő, C8/>79,59, N%-0,07.
NMR (CDCI3) Ő: 1,18 <3R d, >7,2Ηζ), 2,69-2,78 (IH, m), 3,25 (ÍR dd, >5,6Hz,
8.8Hz), 3,32 (IH, dd, 3-5,6Hz, 8,SHz), 7,15-7,45 (15R m).
(205) képletü vegyület előállítása ml dikiór-metánban feloldunk 10,3 g (29,8 mmól) (204) képletü vegyületet, majd a kapott oldathoz jeges vízzel való hűtés közben 3,64 g (1,1 mólekvivalens) 2-merkapto-piridint, 3,64 g (0,1 mólekvivalens) 4Hdimetil-amino)-piridint és 6,76 g (1,1 mőlekvivalens) diciklohexil-karhodiimídet adunk. Ezután a reakeióelegyet jeges vizes hűtés közben 3,5 órán át, majd szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, ezt kővetően pedig a képződött csapadékot pedig szűréssel elkülönítjük. A szürletet etil-acetáttal hígítjuk, majd kétszer vízzel, egyszer telített vizes nátrium-kiorid-oldattal mossuk, magnézíura-szniiat fölött szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztiiláljuk.
Az. így kapott maradékot szilikagéien oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eiuálószerként hexán és etikaeetáf 9:1 térfogatarányú elegyét használva. így 11,9 g (91
%) mennyiségben sárga olajként az előállítani kívánt (2ÖS) képletü vegyületet kapjuk.
1 H-NMR (CDCI3) ó: 1,21 (3H, d, >7,2Hz), 2,99-3,09 (ÍR m), 3,21 (ÍR dd, >5,6Hz, 9,2 Hz), 3,44 (IH, dd, >7,6Hz, 9JHz), 7,21-7,33 (10R m), 7,43-7,47 m), 7,63 (IR d, >8,OHz), 7,73 (ÍR t >8,OHz), 8,63 (ÍR d, >4,8Hz).
« X
100
780 mg (a (205) képletű vegyületre vonatkoztatva 1,2 mólekvivalens] magnéziumporí 126 “C-on mtrogéngáz-áramban egy éjszakát át való keverés útján aktiválunk, majd 7,8 ml tctrabidrofeánban szuszpendálnnk. Az így kapott szuszpenziőhoz keverés közben 1 csepp 2,4-diOuor-bróm-benzoIt és 1 db jódkristályt, ezt követően pedig cseppenként 3,67 ml (a (205) képletű vegyítette vonatkoztatva 1,2 mólekvivalens] 2,4-diönor-bróm-benzoi 17 ml tettahídroíuránnal készült oldatát adagoljuk, miközben a belső hőmérsékletet 40 *C és 60 *€ között tartjuk.. 20 ml tetrahídroíurán adagolását követően a reakciőelegyet -30 “C belső hőmérsékletre lehűtjük, majd cseppenként hozzáadjuk. 11,9 g (27,1 mmól) (205) képletű vegyület 90 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát miközben a belső hőmérsékletet -25 ®C és 30 CC között tartjuk. Ezután az így kapott reakcióelegyet -36 °C~on 15 percen át, majd szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. Ezt kővetően telített vizes ammömrm.í-klodd~oidatot adagolunk, majd 15 percen át keverést végzünk. A makcióelegyhez ekkor etil-acetátot és vizet adunk a fázisok szétválásának biztosítása céljából. Az igy kapott szerves fázist kétszer vízzel, majd egyszer telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát lelőtt szárítjuk. és az. oldószert csökkentett nyomáson ledeszdlláljuk. A kapott maradékot sziiikagéloszlopon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálöszerként hexán és etil-acetát 9:1 térfogatarányú eíegyét használva. Végül metanolból végzett átkristályosítás után 7,46 g (62 %) mennyiségben a 94-97 CC olvadáspontű (206) képletű vegyületet kapjuk. Elemzési eredmények 6-29^24¾¾ képlet alapján 040^=442):
számított: H%=5,47, C%=78,7, N%=0;
talált; B%=5,48, €%=78,73, * H-NMR (CDCI3) 6: 1,21 <3H, d, 3=6,SHz), 3,21 (IH, dd, J=5,2Hz, 8,8Hz), 3,42 (Hl, dd, .i::::6,4Hz, 8,8 Hz), 3,56 (Hl, m), 6,86 (ΠΙ, m), 6,94 (IH, m), 7,17-7,31 (ISII m), 7,77-7,83 (óik m).
149.
letű vegyi ·' ♦
- 101 Nitrögtogáz-áramban 64 mi tetralridroferátthan 6,43 g [a (206) képletü vegydlletre vonatkoztatva 1,2 móletvivaleus] metd-trlfeml-foszfőmum-bronüdot sznszpendálnnk, majd a szuszpenzlóboz jeges vfeel való hűtés közben eseppenként hozzáadunk 11,2 ml, hexánnal készölt 1,6 mólos btail-htium-oldatot (a (206) képletü vegyületre vonatkoztatva 1,2 roólekvivalens}. Ezután az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékletre visszamelegítjük. maid 2 órán át keverjük. Ezt követően beadagoljuk cseppenként 6,63 g (15,0 mmól) (206) képletü vegyület 30 ml tettahidrolüránnal készült oldatát, majd 30 percen át keverést végzünk. Ezt követően a reakcióelegyhez 500 ml hexánt és 300 ml vizet adunk, majd az oldhatatlan részt kiszűrjük.
A szerves fázist elkülömijük, majd háromszOT vízzel és egyszer telített vizes nátrium-kloríd-oldattal mossak, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztílláljuk'. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográSás tisztításnak vetjük alá, elnálószerként hexán és etll-acetát 50:1 térfogatarányü elegyét használva. így 5,4 g (85 ) mennyiségben olajos termékként a cím szerinti vegyüle~NMR (CDCh) >ő,0Hz, 9,: 6,68-6,75 (2H 150.
6: 1,16 (311, d, 5-7,0Hz), 2,81-2,89 (IH, ro), 2,97-3,01 (IH, dd, 3,04-3,08(111, dd, 5-6,ÖHz, 9,2Hz), 5,11 (IH, s), 5,21 (IH, s), , 7,00-7,06 (1 11, ro), 7,18-7,28 <9H, m), 7,35-7,39 (ÓH, m).
2,70 g (6,14 mmól) (207) képletü vegyület 25 ml diklör-metármai készült oldatához jeges hűtés közben hozzáadunk 1,46 g (1,1 mőlekvivalens) 80 %-os tisztaságú mcta-klór-perbenzoesavat, majd 4 öC-on 12 órán át keverést végzőnk. Ezután a reakcióelegyhez 290 mg (0,34 nsólekvivalens) meta-klór-perhenzoesavat adunk, majd szobahőmérsékleten további 5 órán át keverést végztok. Ezt követően a reakcióelegyhez 10 %-os vizes náírium-hidrogén-szalfit-oldatot adunk, majd etil-acetáttal extrahálást végzünk, Az így kapott extraktumot egymás után vízzel, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, vízzel és telített vizes nátrhmi-kloríd-oldattal mossuk, magnézium-szulfái fölött .szántjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztílláljuk. így 2,813 g
102 * :Χ'«Φ mennyiségben olaj formájában a cím szerinti vegyületek keverésekét kapjuk. E keverék az elvégzett ^H-NMK-elemzés tanúsága szerint az előállítani kívánt (2Ö8a) képletű izomer és (208b) képletű diasztereomejje 2:1 tömegarányé keveréke, hl-NMR (CDCh) & 0,93 (3H, d, ><SHz)<a>, 0,98 (3H, d, >8,8Hz) <b>, 2,04-2,12 (IH, m)<b>, 2,20-2,28 (IH, m)<a>, 2,76 (IH, d, J-S,2Hz)<a>, 2,76 (IH, d, .>5JHz)<b>, 2,88 (Hl, dd, >?,2Hz, 9,2Hz)<á>, 2,96 (IH, dd, >7,2Hz, 9,2Hz)<b>, 3,00-3,06 (Hl, m)<a+b>, 3,02 (ÍH, d, >5,2Bz)<a>} 3,11(lH,d, >5,2 Hz)<h>, 6,61-6,73 (2H, m)<a+h> 7,12-7,50 (16H, m)<a+b>.
151. példa (2Ö8a) és (209b) képletű vegyületek előállítására alternatív eljárás
Nitrogéngáz átáramolíatása közben -78 °€-on 221 mg (206) képletű vegyület és pl (1,2 mólekviválens) klór-jód-meíán 2,2 ml tetealűdr'ofnránnal készült oldatához hozzáadunk cseppenként hexánnal készült 1,6 mólos butil-litium-oldatot, majd ez így kapott reakcióelegyet ugyanezen a hőmérsékleten 5 percen át keverjük és ezután addig melegítjük, míg belső hőmérséklete szobahőmérsékletre nem emelkedik. Ezt követően egy órán át keverést végzünk, majd a reakcióelegyhez vizes ammónium-klorid-oidatot és etil-acetátot adunk egymás után a reakciőelegy fázisokra való szétválásának elérése céljából. Az igy kapott szerves fázist vízzel, majd telített vizes nátrinm-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk:, A maradékot szííikagélen oszlopkromatográfíás tisztításnak vetjük alá, eluáíószerként hexán és etíl-aeetát 9:1 térfógatarányü elegyét használva, így 219 mg (96 %) mennyiségben a cím szerinti Izomer-keveréket kapjuk. Az elvégzett í H-NMRelemzés szerint ez a vegyület a (208a) és (208b) képletű vegyületek 1:2,5 tömegaránya keveréke.
152. példa (209a) képlet® vegyület előállítása
8,5 ml dimetíl-formanridban 370 mg [a (208a) és (208b) képletű vegyületek keverékére vonatkoztatva 1,5 mőlekvivalensj nátrium-feidridet (60 %-os ásványolajos diszperzió formájában) szuszpendálunk, majd a szuszpenzióhoz 851 mg [a (208a) és (208b) .03 képletö vegyületekre vonatkoztatva 2 mólefcvívalens] 13,4~triazoll adunk. Szobahőmérsékleten 15 percen át tartó keverést, követően a (208a) és (208b) képletö diasztereomerek 2:1 tömegarányát keverékéből 2,813 g (6,17 mmöl) 22 ml dimetil-fbrmamiddal készült szuszpenzióját adagoljuk, majd az így kapott reakcióelegyet 80 °C-on 7,5 órán át keverjük. Szobahőmérsékletre való lehűtése után a reakcióelegyhez vizet és etil-aeetátot adunk a fázisok szétválasztása céljából, A kapott szerves fázist telített vizes nátrium-kíorid-oldattal mossuk, majd magnézium-szulfát íoiött szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, A maradékot sziilkagél oszlopon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluáíószerként díklór-metán és metanol 200:1 térfogatarányú elegyét használva. így 860 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet, 99 mg mennyiségben ennek nagyobb polaritásé, (209b) képleté díaszlereomerjét és 867 mg mennyiségben a kétféle vegyület keverékét kapjuk fehér csapadékok formájában. hl-NMR (CDCIg) §: 0,87 (3R d, 3-7,6Hz), 237-2,45 (ÍR m), 3,40 (ÍR dd, 3-3,2Hz, lö.öliz), 3,55 (lH,dd, 3-5,6 Hz, 10,0Hz), 4,19 (lH,d, 3-14,4Hz), 4,Ő5 (ÍR d, J-14,4 Hz), 4,88 (ÍR s), 0,64-6,72 (2R m), 732-7,30 (ÓH, m), 7,32-7,37 (6R m), 7,46-7,50 (ÓH, ra), 7,64 (ÍR s), 7,84 (ÍR s).
A szilárd csapadékként képződött (209b) képletö vegyület spektruma a kővetkező:
1 H-NMR (CDCIg) ó: 1,48 (3R d, 3-7,6Hz), 2,47-2,56 (IH, m), 2,92 (ÍR dd, 3-3,2¾
9,6 Hz), 3,19 (IH, dd, 3-3,2¾ 9,6Hz), 4,56 (ÍR d, 3-14,0Hz), 4,69 (ÍR d, 3-14,0Hz), 4,78 (ÍR s), 6,49-6,61 <2R m), 7,01-7,09 (ÍR ra), 7,16-7,37 (15R ra), 7,63 (ÍR s), 7,88 (ÍR s>,
153. példa
740 mg (1,41 mmól) (209a) képletű vegyület 7,4 ml metanollal készült oldatához hozzáadunk 295 mg (1,1 mólekvávalens) kduel-szulfónsav-monohídrátot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten egv érán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyhez 295 mg (1,1 mólekvivalens) toluol-szallőnsav-monoíndrátot adunk, majd szobahőmérsékleten 3 órán át keverést végzünk. Ezt követően telített vizes nátríum-hidrogén-karbonát-oldatot és etil-aeetátot adagolunk a fázisok szétválasztása céljából.
,ιυν
A kapott, szerves fázist vízzel, majd telített vizes nátrium-kiorid-oklattal mossuk, magnézlum-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson lalesztilláljuk, A .maradékot sziiikagélen oszlopkromatográhás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként diklör-metán és metanol 100:1, 50:1 és 25:1 térfogalarányú elegyed használva. így 246 mg mennyiségben nyers terméket kapunk, amelyet áíkristályosíturtk díklőr-metán és diízopropil-éter elegyébol. így I9Ö mg (48 %) mennyiségben tiszta termékként a 134135 ’C olvadásponté cím szerinti vegyületet kapjak.
Elemzési eredmények C|3H|5'F2^3Q2 képlet alapján (Wf ^-284):
számított: H%~5,34, €36-55,12, N%M4,83;
talált: H%-5,53, C%-55,Ő9S N%-14,93.
ÍHKMK (CDCI3) 8: 0,84 (3H, d, >?,2Hz), 2,30-2,39 (IH, m), 2,67-2,77 (ÍH, széles s), 3,83 (IH, dd, .1-5,4¾ 11,2Hz); 3,99 (IH, áá, >3,2Bz, 11,2Hz), 4.76 (IH, d, .1-1.4,0 Hz), 4,97 (IH, d, >I4,ÖHz), 5,28 (IH, s), 6,69-6,78 <2H, m), 7,36-7,43 <1H, m), 7,75 (ÍH, s), 7,91(111, s).
154. nélda
144 mg N-metil-morfolm-nxid (50 %-os vizes oldat formájában) 5 ml víz. és 2,5 ml aeeton elegyével készült oldatához hozzáadunk 36 pl ozmí'um-tettöxjdot (4 %-os vizes oldat formájában), majd 247 mg (207) képletű vegyület 2,54 ml acetonnal készült oldatát, Az. igy kapott reakeióelegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük, majd 100 μί ozmmm-ietroxídot (4 %-os vizes oldat formájában) adunk hozzá. Ezután szobahőmérsékleten további 24 órán át keverést végzünk, majd a reakcióeíegyhez. 10 os vizes nátrium-hidrogéu-sznlfit-oldatot adunk. Etil-aeetáttal végzett extrahálás után a kapott extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossak, magnézium-szulfát Ellőtt szárítjuk és az oldószert csökkenteti nyomáson ledesztilláljuk; A kapott maradékot sziiikagélen eszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként hexán és edl-acetát IÖ: 1, majd 4:1 téríogatarányű elegyét használva. így 153 mg mennyiségben a (21 la) képiéin fö terméket kapjuk szilárd formában, majd 23 mg mennyiségben a nagyobb polaritása, (21 lb) képletű diaszíereometjél.
K «»«r <· ♦ »· « « χ
Κ X χ 9 « *« « φ« χ «* ·* χ#*
105 x-x
H-NMR (CDCI3) δ: (1,75 (3Η, d, 3-8,§Ηζ), 1,80 (10, dd, ,1-5,2¾ 8,40ζ), 2,44-2,53
IH, m), 2,77 (IH, dd, >5,6Hz, 8,4Hz), 3,21 (IH, dd, 3-8,4Hz, 14,0Hz), 3,32 (IH, dd, 3-2,8Hz, 14,OHz), 3,63 (IH, dd, 3-8,4¾ 113Hz), 3,96 (IH, ddd, 2,8Hz, 5,6Hz, 11,2Hz), 439 (IH, s), 6,69-6,76 (10, m), 6,79-6,84 (IH, m), 7,22-7,30 (30, m), 7,32-7,37 (60, m), 7,43-7,4? (6H, m), 7,52-7,58 (Hl, m).
A szilárd halmazállapotú <21 Ib) képletű dlasztereomer spektruma a következő: (CDCI3) S: 1,35 <3H, d, 3~7,2Hz), 2,34-2,44 (IH, m), 2,93 (1H, dd, >3,6Hz,
9,6Hz), 3,19 (IH, dd, >3,6Hz, 9,OHz), 3,82 (IH, dd, >0,8Hz, 10,6Hz), 3,90 (10, dd, 3-5,2¾ 10,6Hz), 4,50 (IH, s). 0,57-63,64 <1H> m), 6,70-0,75 (IH, m), 7,187,31 (15H, m), 7,39-7,45 (10, m).
(2.12) képletű vegyüiet előállítása μΐ (a szuhsztrátra vonatkoztatva 2,2 mélekvívalens) oxalil-kloríd 3,3 ml diklór-metánaal készült oldatához hozzáadnak -00 “C-on sitmgéngáz-atmoszférábas csempénként 185 pl (a sznbsztrátra vonatkoztatva 4,8 mólekvívalens) dimetil-sznlfoxid 0,9 ml diklór-metánnal készült elegyét, majd 5 percen át tartó keverést, követően cseppenként beadagoljuk 142 mg (0,500 mmól) (21 öa) képletű vegyidet 4,2 ml diklór-metánnal készült oldatát, 30 percen át tartó keverést követően 350 μ| (a szubsztrátra vonatkoztatva 5 mőlekvivalens) trietil-amint adagolunk. Az igy kapott reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegítjük, majd vizet adagolunk. A kapott vizes elegyet diklór-metánnal kétszer extraháljuk, majd az egyesített extraktumot kétszer vízzel és egyszer telített vizes nátrhun-ldortd-oldatta! mossuk. Magnézium-szulfát iőlött végzett szárítást kővetően az oldószert csökkentett nyomáson ledesztiHáljuk, majd a kapott maradékot szílikagélen oszlopkmmatográftás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként dikiór-metán és metanol 50:1 térfogatarányű elegyét használva, így 100 mg (75 %) mennyiségben a 146-144 BC olvadásponté cím szentül vegyüietet kapjuk.
Elemzési eredmények CjqHj3F2N3O2 képlet alapján (ΝΉ+:::262):
számított: H%-4,60, C%-55,52, NH-14,94;
talált: H%-4,68, C%-55,44, N%-14,96.
♦ « *·*:» *
1.
1 H-NMR (CDCI3) ő; 1,01 (3H, d, >7,21¾ 2,90-3,03 (HL m), 2,62 (1B, d, >14,C
4,90 (IH, d, 3-14,01¾ 5,16 (IH, s), 6,73-6,81 (2H, m), 7,37-7,44 (IH, m), 7,79 <IH,s), 7,86 (ÍR, s), 9,85 (IH, d, >3,2Hz).
156. példa (262) képletű vegyűlet előállítása mg (0,128 mmól) (212) képletű vegyidet 0,36 ml vízzel készült szuszpenziójához hozzáadunk 1.7 mg (1,2 mőlekvívalens) hiároxil-amin-szulfonsavat, majd az így kapott keveréket 50 °C-ö.n tartjuk másfél órán át, Ezt követően a keverékhez 21 mg lúdroxilamm-szoifonsavat adagolunk, ezután pedig további 40 percen át SÖ *C-on melegítést végzünk. A reakcíóeíegyhez ezután etil-aeeíátot és vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk a fázisok szétválasztása eéljáhől. A kapott szerves fázist vízzel, majd telített vizes nátrlmn-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Á maradékot sziíikagélen oszlopkromatográSás tisztításnak vetjük alá, elúálószerként diklór-meíán és metanol 100:1 térfogatarányú elegyét használva. így .12 mg mennyiségben a 181-182 WC olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
Ci 3H12F2N4O1, NH>279.
* H-NMR (CDCh) 6: 1,17 <3H, d, >7,2Hz), .3,29 (ÍH, q, >?,2Hz), 4,82 (IH,d, >14,0Hz), 4,97 (IH, d, 3-14,0Hz), 5,44 (IH, d, 3»,8Bz), 6,74-6,82 (2H, m),
7,39-7,46 (Hl, m), 7,83 (IH, s), 7,84 (IH, s),
157. példa (213) képletű vegyűlet előállítása
Γ10 mg (206) képletű vegyűlet 1,1 ml metanollal készült oldatához hozzáadunk 53 mg (1,1 mólekvivaíess) p-toluol-sznifonsav-monohidrátot, majd 40 cC~on 20 percen át keverést végzünk, Ezt követően a reakcíóeíegyhez vizet és etii-aeetátot adunk extrahálása céljából. Az így kapott szerves fázist telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot sziíikagélen oszlopkromatogműás tisztításnak vetjük alá, amikor 32 mg (58 %) mennyiségben a eím szerinti vegyületet kapjuk olaj formájában, E vegyidet opti107 * fc fcfc*» κ fc fc * *fc « fc »fcfc « » ♦ ·♦» fc * fc fcVfcfc fc « fc « fc fcfc X fcfc fc fcfc* kas tisztaságát nagy fei meg, e célra királis ősz menyeit az ah Oszlop: Chiral Cell OB ( Mozgó fázis: hexán és h képességű folyadékkromatográfiás vizsgálattal határozzuk M használva. Az optikai tisztaság 99,9 %, A vizsgálat körülmeg:
só átmérő: 4 mm, hossz: 259 mm)
19:1 térfogatarányú elegye.
Á tfolyási arány. 0,5 ml/pere
H-NMR (COC13) fi: 1,18 (3H, d, >6,8 Hz), 2,59 (IH, t, >ö,0Hz)? 3,45-3,54 (IH, m),
3,72-3,79 (Hl, m), 3,84-3,92 (IH, m), 6,82-6,88 0H, m)5 6,92-6,98 (IH, m), 7,837,90 (IH,m).
158. példa (2 Í4) képletű vegyület előállítása
472 mg (2,36 mmol) (213) képietö. vegyület 5 ml diklór-metánnal készült oldatához hozzáadunk 448 pl (2,5 mőlekvivafens) klór-metil-metii-étert, 822 μΐ (2 mólekvivalens) trietil-izopropd-amínt és katalitikus mennyiségű 4-<dimetil~ammö)~ -piridint majd az igy kapott reakcioefegyeí szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyhez diklór-metánt és vizet adunk extrahálás céljából. A kapott szerves fázist vízzel, majd telített vizes nátríum-kloríd-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárifiuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, A kapott maradékot sziükagél-oszlopon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként hexán és etil-aeetát 10:1 téríogatarányó elegyét használva. így 485 mg (84 %) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk olajos termékként
H-NMR (CDCI3) fi: 1,22 (3H, d, 1-6,8½). 3,29 (3.H, s), 3,85-3,68 <2H, m), 3,87-3,94 (IH, m), 4,56 (IH, d, >8,4Hz), 4,59 (IH, d, foOHz), 6,84-6,91 (IH, m), 6,946,99 (1H, m), 7,85-7,92 (HL m).
159> példa (215) képletű diasztereomer-keverék előállítása
A (2Ö8a) és a (2Ö8b) képietö diaszíereomerek előállítására, ismertetett alternatív eljárás értelmében a cím szerinti vegyidet állítható elő olajos formában 1:1 tömegarányé dlasztereomer-keverékkénf.
> Λ « χ ψ * τί « * > ♦ * * ♦ <t««r Α« »
108 ί
CDCis) δ: 0,99 (3 Η, d, 3-OHz)<a>, 1,20 <3Η, d, J-6,8Hz)<b>, 2,08-2,22 (IH, 2,1 8 (IH, d, 3-5,2Hz) «7Hb-> 3,09 (IH, d, >5,2Hz), 3,33 (ÍH,
s)<u>, 3,36 (IH, s) <b>, 3,19-3,38 (Hl, m)<a--:-b>5 3,45-3,54 (IH, m}<a~rb>, 4,57 (2H, s)<a>, 4,61 (Hl, s)<b>, 6,75-6,88 (2H,m)<a-t-fe>, 7,32-7,45 (IH, m)<atb>.
etű vegyület előállítása
500 mg (213) képletű vegyület 2,5 ml áimetil-formamíddal készült oldatához hozzáadunk 715 mg imidazolt, majd 715 μ! terc-butíl-dífenil-szilíl-kloridot, ezt követően pedig szobahőmérsékleten 2,5 órán át keverést végzünk. Ezután a reakcióeiegyhez etil-acetátot és vizet adunk a fázisok szétválasztása céljából. Az így kapott szerves fázist vízzel, majd telített vizes mírimn-klorid-nidattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároijuk. A kapott maradékot szilikagéien oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eíuálószerként hexán és etii-aeeíát 9:1 térfogatarányű elegyét használva. így 939 mg mennyiségben a cint szerinti vegyűletet kapjuk szilárd anyagként.
* H-NMR (CDC13) 6: 0,94 (9H, s), 1,19 <3H, d, > 10,0Hz), 3,58 (IH, m), 3,75 (Hí, ddd, >10,0Hz, 5,2Hz, 0,SRz), 3,94 (IH, ddd, ΜΟ,ΟΗζ, 6,8Hz, 1,6Hz), 6,82-6,87 (IH, m), 6,92-6,98 (ÍH, m), 7,29-7,44 (ŐH, m), 7,49-7,52 <2H, m), 7,57-7,61 (2H, ni), 7,79-7,85 (HL rn).
161. példa (217) képletü vegyület elóállitása
Szohaliömérsékleten nitrogéngáz-áramhan 3,08 mi, dietii-éterrel készük 1 mólos trimetii-magnézium-klorid-oldathoz eseppenként hozzáadjuk 438 mg (1,00 mmól) (216) képletű vegyidet 4,4 ml dietii-éterrel készült oldatát, majd szobahőmérsékleten 2,5 órán át keverést, végzünk. Ezután a reakeioelegyhez vizes ammónmm-klorid-oldatot adunk, majd etil-acetáttal extraháiást végzünk. Az extraktumot vízzel, majd telített vizes nátríum-klorid~oldattal mossuk, magnézium-szulfát iőlött szárítjuk és ezután toluollal azeotrop desztidálást végzünk. így 524 mg mennyiségben szilárd terméket, kapunk. Ebből a termékből 262 mg~ot feloldunk 2,5 ml diklór-metánban, majd a kapott oldathoz jeges hűtés közben hozzáadunk 69 pl bór-iriíluorid - dietil-éter komplexet eseppenként.
φ ♦ φ φ
- 109 φφ u » φ·»·» * χ *>» »φ φ φ Φ «Φ X perces át tartő keverést követően a reakcióelegyhez vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk, majd dfldir-mettasi extraMlásí végzünk. Az extraktumot vízzel, majd telített vizes nátrium-klöríd-oldattal mossuk, magnézium-szulfát. fölött szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen öszlopkrornaíográhás tisztításnak vetjük alá, eiuálőszerként hexán és etil-acetát 20:1 térlogatarányn elegyét használva. így 174 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk olajos termékként.
5H-NMR (CDCI3) & 1,02 (911, s), 1,1? (3H, d, >ó,8Hz), 2,72-2,80 (IH, m), 3,50 (IH, dd, >6,4Hx, ΙΟ,ΟΗζ), 3,64 (IH, dd, >5,2Hz, 10,0Hz), 5,13 (Hl, s), 5,23 (IH, s), 6,71-6,78 (2H, m), 7,04-7,11 (IH, m), 7,31-7,43 (6H, m), 7,58-7,03 (4H, m).
162. példa (218) képletü díasztereomer-keverék előállítása
Á (208a) és (208h) képletü vegyületek keverékének előállítására ismertetett módon járunk el, amikor az elvégzett lH-NMR-elemzés tanúsága szerint a cím szerinti, 1:2 tömegaránya diasztereomer-keveréket kapjuk, iH-NMR (CDCI3) ő: 0,92 (3H,d, J-8,8Hz)<a>, 0,97 (3H, d, >8>8Hz) <b>, 1,03 (9H,
s)<h>, 1,06 (9H, s)<n>, 1,96-2,05 (IH, m)<b>, 2,14-2,22 (IH, m)<a>, 2,78 (IH, d, >5,2Hz)<b>, 2,79 (IH, d, >5,2Hz)<a>, 3,08 (IH, d, 3-5,2Hz)<b>, 3,17 (IH, d, >5,2Hz)<a>, 3,45-3,66 (2H, m)<a+h>, 6,70-6,82 (2H, m) <a+b>, 7,30-7,45 (ÓH, m) <avh>, 7,59-7,68 (4H, m)<a4-b>,
163. példa (2.18) képletü diasztereomer-líeverék előállítása alternatív eljárás mg (0,16 mmól) (216) képletü vegyület 2 ml tetrdndru&ránnai készült oldatához hozzáadunk 3,2 pl (0,18 mmól) klór-jód-metánt, majd az így kapott reakoíéelegyet níirogéngáz-áramban -78 *C-ra lehűtjük. Ezt követően a kapott oldathoz cseppenként hozzáadunk 0,12 ml díetil-éferml készült 1,5 mólos metil-líüum - hdom-hromíd komplex-oldatot (0,17 mmól). Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 1 órán át keverjük, majd szohahőrnérsékletre felmelegiíjnk. Ezután a reakcióelegyhez telített vizes ammónium-kiorid-oldatot adunk majd etíl-aeetáttal extmháíást végzünk. Áz így kapott
Xφ »·* φ
X t V
X ».«« * 9 φ V Φ ** * φ Χ*Φ
Φ *· , ♦»··.extraktumot telített vizes nátrium'klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. így 86 mg mennyiségben a cím szerinti diasztereomer-kevereket kapjak obi tormájában. Az elvégzett hl-NMR-elentzés tanúsága szerint a termék 1:1 tömegaránya dlasztereomer-keveréL
164. példa (219) képlet» vegyidet előállítása
223 mg (0,507 mmol) (213) képletü vegyület 5,0 ml tolnollal készült oldatához hozzáadunk 141 mg (0,609 mmól) ezűst-oxldot és 84 ml (0,710 mmól) benzil-bromidot, majd szobahőmérsékleten 7 napon át keverést végzünk. Ezután a reakcióeíegyet Celíte márkanevű szűrési segédanyag segítségével szűrjük, majd a kapott szürletet dietil-éterrel mossuk és bepároijuk. A kapott maradékot szihkagéien osziopkromatográfíás tisztításnak vetjük alá, eluálőszerként először hexánt, majd hexán és etil-aceíát 12:1 térfogatarányű eiegyét használva. így óó mg (44 %) mennyiségben a cím szerinti vegyüíetet kapjuk színtelen olajos termékként.
Uí-NMR (CDCly) Ó: 1,21 <3H, d, 3
Hz), 3,54 <1H, dd, >:8,8Hz, 5,5Hz), 3,60-3,70
H, m), 3,82 (Hl, dd, 3=8,8, 3,6Hz), 4,47 (IH, d, 3=11,9Hz), 4,54 (IH, d, 1=11,9Hz), 6,80-6,98 <2H, m), 7,20-7,40 (SH, m), 7,82-7,88 (1H, m).
165. példa (228) képiét» diasxtereamer-keverék előállítása mg (0,23 mmól) (219) képlet» vegyület és 18 pl (0,25 mmól) klór-jód-metán. 2 ml vízmentes tettahidro&ránnal készült oldatát -78 sC-ra lehűtjük, majd cseppenként hozzáadunk 0,16 ml, dietil-éterrel készült 1,5 mólos metil-ihium - htíum-bromid komplex-oldatot (6,24 mmól), Az igy kapott reakolóelegyet ezután szobahőmérsékletre felmelegitjük, majd ezen a hőmérsékleten 2,5 órán át keverjük. Ezután a reakeióelegyhez telitett vizes amnuvninm-klorid-oldatot adunk, majd etil-acetáttal exírahálást végzünk. A kapott extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomásos bepároljuk. így 60 mg (86 %) mennyiségben a cím szerinti vegyüíetet kapjuk 1:1 tömegarányé díasztereomer keverékként olajos formában.
ÍR (CDCh) & 0,97 pH, d, >?,2Hz)<á> 1.,01 (3H, < 3-7,5Hz)<b>, 2,14-2,18 (IH, m)<a> 2,20-2,28 (IH, m)<b>, 2,77-2,80 (2H, m)<a+ö>, 3,07-3,10 (2H, m)<a+h>, 3,24-8,32 <2H, m)<a+b>, 3,38-3,46 <2H, m)<a-tb>. <40-4,52 (4H, rn) Ob>, 6,75-6,84 (4H, m)<a+b>, 7,26-7,40 (12H, m)<a+h>.
A következőkben olyan referenciapéldakat Ismertettek, amelyekben bemutatjuk, hegy a (202) képiem sőt hngvan állítható elő eélv<
vegyűiet előállítása g (202) képlet» vegydleíhez hozzáadunk 33 .ml vizet és 172 ml O,O-dietíI-ditio-foszfátoí, majd az így kapott reakcióelegyet. vísszafolyató hűtő alkalmazásával 30 percen át forraljuk. Ezótán a reakcióelegyet szobahőmérsékletre visszahütjük, majd vizet adunk hozzá. A vizes elegye! edl-aeeíáital extraháljuk, majd az extraktumot vízzel és ezután telített vizes nátrímn-kloríd-oldaííal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. Az így kapott maradékhoz hozzáadunk 70 ml dietil-éiert majd a képződött kristályokat kiszűrjük, így 35 g mennyiségben, a cfo» szerinti vegyüleíei kapjuk nyers termékként. Ebből a nyers termékből 13,9 g-ot feloldunk etíi-aeetáíban, majd a kapott oldatot 5 %-os víz.es náírmm-karbonáí-oldaítal mossuk, és ezután az oldószert ledesztilláljuk. A kapott maradékot díetil-éter és dífzopropil-éter elegyéből átkrístályositjuk, amikor 7,8 g mennyiségben a 132-134 yC olvadásponté cím szerinti vegyűietet kapj uk.
MH*= 133· (CDCh) δ: >11 (3H,d, >7,Híz), 3,71 (IH, q, 3-7,1 Hz), <55 (HL d,
3-14,3Ilz), 5,08 (IH, d, >14,3Hzk 6,?l-<80 (2H, rn), 7,42-7,48 (IH, m), 7,80 (Hl, széles s), 7,94 (Hl, s), 8,41 (HL széles s).
saxxj s&vplető vegy Siet előállítása .15,02 g (221) képletű vegyűiet 150 mi etanollal készült oldatához hozzáadunk 14,97 mg S-bróm-ő’-Cmetil-tioj-acetofenont, majd visszafolyató hűtő alkalmazásával 4 órán áí forralást végzünk. Ezt követően a reakcióelegyet 0 sC-ra lehűtjük, majd vizes ♦ «· φ φ nátttum-htdmgen-kaíwnat-oldattal semlegesítjük. tthi-acetattal végzett extrahám utas az extraktumot vízzel, majd telített vizes t^triom4dorid«oldattal mossuk, magnézium-szulfát felőtt szárítjuk és az etil-acetátot iedesztilíáljuk. A maradékot szílikagéien kromatográfiás tisztításnak vetjük alá. eíuálószerként először diklőr-metánt, majd 1 térfogaik metanolt tartalmazó dikíór-metánt használva. így 10,19 g mennyiségben a cim szerinti vegyületet kapjuk szilárd anyagként.
MIN' - 459.
* H-NMR (CDClj) ő: 1,23 <3H, d, >7 ,2Hz), 2,54 (3H, s), 4,05 (IH, q, 3=7,2Hz), 4,28 (IH, d, >44,4Hz), 4,88 (1H„ d, ,>14,4Hz), 6,13 (IH, s), 6,75-6,85 (2H, m), 7,33 (2H, széles d, >8,4Hz), 7,42 (IH, s), 1,46-7,54 (IH, m), 7,66 (Hl s), 7,82 <2H, széles d, >8,4Hz), 7,92 (1H, s).
10. refereneiapélda
10,19 g (222) képletü vegyület 150 ml kloroformmal készült oldatához hozzáadunk 18,35 g meta-klór-perfeenzoesavat, majd szobahőmérsékleten keverést végzünk. Miután a kiindulási vegyület eltűnt, a reakcióeiegyhez vizet adunk, majd kloroformmal extrahálást végzünk. Az így kapott extraktumot 50 %-os vizes náirium-hldrogén-karbonát-oldattai, vízzel és végül telített vizes nátrlum-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szílikagéien oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá amikor 8,2 g mennyiségben a eím szerinti vegyületet kapjuk szilárd termékként.
‘H-NMR (CDCI3) Ő: 1,24 (3H> d, 3=7,2Hz), 3,09 (3H, s), 4,09 (IH, q, 3-7,2Hz), 4,27 (IH, d, 3=14,4 Hz), 4,91 (ÍH, d, 3=14,4Hz), 5,78 (IH, s), 6,78-6,85 (2H, m), 7,477,55 (IH, m), 7,67 (Hl s), 7,69 (IH, s), 7,87 (Hl, s), 8,02 (2H„ széles d, >8,4Hz), 8,10 (2H, széles d, >=8,410).
5-5 állatból álló kísérleti csoportokban ICR-egereket megfertőzünk farki vénájukon keresztül Candida alhicans MÜY8622 törzzsel (2.10^ efu/egér), Egy óra elteltével
- 113 a találmány szerinti (223) képletö vegyüietet orálisan beadjuk 2,5 mg/testtömegkg vagy 10 mgdesttőmegkg dózisban mindegyik egérnek. Á megfigyelést 7 napon át végezzük, 'hogy kiszámíthassuk mindegyik kísérleti csoportban a túlélési napok átlagos számát. Ezt az átlagos számot alkalmazzuk az öí wmő kifejtett antifungális aktivitás indexeként
A kapott eredményeket az 5. táblázatban adjuk meg.
5. táblázat
A korábbiakban már ismerteted hatástöm táblázatokból nyilvánvaló, hogy a találmány szerinti vegyületek kiváló anti&ngáüa hatásúak, így felhasználhatók különböző mikotíkus fertőző megbetegedések megelőzésére és kezelésére.

Claims (13)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. (1) általános képlető vegyüietek. és sóik - a képletben
    R) és R~ egymástól függetlenül hidrogén- vagy h&logénatömöí jelent;
    R-’ jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;
    1 és m értéke egymástól függetlenül 0 vagy 1;
    A jelentése nitrogénatom vagy metíncsoport;
    W jelentése aromás gyűrűs csoport, ahol a gyűrő lehet fenilgyűrü, adott esetben metilesoportíal vagy adott esetben egy vagy két haiogénatommal helyettesített fenílcsoporttal helyettesített tiazoí-2-ií~gy&ü, tíazoi-S-il-, tienil-, benzotínzolil-, azabenzodazoiíl- vagy henzötienil-gyünk
    X jelentése fenil-, tiazolil-, imidazolik irinzoiik ietrazolil-, plridil-, píperazinil-, oxazolil- vagy morlblíndcsoport, ahol a lenti csoportok mindegyike adott esetben egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített lehet a kővetkezők közül választott szubsztiluenssel: halogén, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxiesoporl, eianoesoport, nitrocsoport, 2,6-dimetilmerfolínoesoport, vagy
    X jelentése 1-6 szénatomos alkándhl-csoport, amely egyszeresen vagy kétszeresen helyettesítve lehet a következők közül választott szubszthuenssel: 1-6 szénatomos alkii-, hidroxi- vagy cianocsoport vagy
    X jelentése- 2 -6 szénatomos alkéodiilesoport, amely egyszeresen vagy kétszeresen helyettesítve lehet a következők közül választott szubsztiluenssel: 1-6 szénatomos alkii-, hidroxi- vagy cianocsoport, ¥ jelentése -S-, >SO, >SO2, >OS, XX), -O-, >X-R65 >C-N-OR6 vagy
    -(CH2}j- általános képletű csoport, ahol R6 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkllcsoport és j értéke 1-4,
    Z jelentése hidrogén- vagy halogénatom, hidroxi-, tio-, nitro-, ciano-, adott esetben halogénnel helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport, adott esetben halogénatommal helyettesített 1-6 szénatomos alkoxícsoport, 1-6 szénatomos alkiltíoesoport, 1-6 szénatomos alkanoíl-esoport, vagy
    «. ««. « * * ♦ * «·.♦ *
    -χ * * * * x
    9 9 X 99 9 9 44
    - Hő adón esetben, egyszeresen, vagy kétszeresen, halogén-atommal, ciano-, 1-6 szénatomos alkil-, halogénezett 1--6 szénatomos alkil- vagy tiazohl-csoporttal helyettesített fenti-, fenoxt-, imidazo-Bl-, triazoiil-# tetrazolH- vagy anűnocsopoft;
    az olyan (1) általános képletű vegyületek és ezek sói kivételével, amelyekben W jelentése feniiesoport, 'W jelentése-feniiesoport, X jelentése-1-6 szénatomos aikándii 1- vagy feniiesoport, Z jelentése hidrogénatom és m=0.
  2. 2. Az I. igénypont szerinti vegyület vagy sója, azzal jellemezve, hogy W jelentése benzotíazol'il-, szabenzotiazolü- vagy benzoíleoil-gyűrü.
  3. 3. (488) képietö vegyület és a megfelelő metii-szulfonil-vegyület, (492) képietö vegyület, (55Ö) képietö vegyület, (551) képletű vegyület, (487) képletű vegyület, valamint savaddidös sóik.
  4. 4. (487) képietö vegyület vagy ennek saváddíciós sója.
  5. 5. Eljárás olyan (V) általános képletű vegyületek és saváddíciós sóik előállítására, amelyeknél W jelentése szubsztituált tiazohlesoport, míg A, RA Rz, rA X, Y, Z és m jelentése az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy valamely (1ΪΑ) általános képletű vegyületet - a képletben A, EA, űd és r3 jelentése a korábban megadott - valamely (II1A) általános képletű vegyülettel - a képletben Hal jelentése bróm- vagy klóratom, míg X, Y, Z és m jelentése a korábban megadott - reagáltatunk.
  6. 6. Eljárás olyan (1 ’) általános képletű vegyületek és sava.ddieíös sóik előállítására, amelyeknél A, Rj, RA, r.3? γ„ ;/ és m jelentése az. 1, igénypontban megadott, míg W jelentése adott esetben szubsztituált, nittogéaiartalmű öttagú heterociklusos gyűrű vagy ilyen gyűrűvel kondenzált gyűrő, azzal jellemezve,. hogy valamely (JVA) általános képietö vegyületet - a képletben A, fd és jelentése a korábban megadod - valamely (VA) általános képletű vegyüíetteí - a képletben D jelentése adott esetben helyettesített, nitrogéntartalmú öttagú heterociklusos csoport vagy ilyen csoporttal kondenzált gyűrűs csoport, míg Z jelentése hidrogénatom vagy metilesoport - reagáltatunk.
  7. 7. Eljárás olyan (1 A általános képletű vegyületek és savaddíclós sóik előállítására, amelyeknél W jelentése adott esetben szubsztituált, 5-tagú heterociklusos gyűrűs cső«««.
    - 116 port vagy ilyen csoporttal· kondenzált gyűrűs csoport, míg A, RA RA RÁ χ} γ, χ és m jelentése az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy valamely (IVA) általános képletö vegyületet - a képletben A, R. és jelentése a korábban megadott ~ valamely (VIA) általános képletű vegyülettel - a képletben R-\ X, Y, X és m jelentése a korábban megadott - reagáltatunk.
  8. 8, Eljárás olyan (Γ) általános képletű vegyületek és savaddíeiós sóik előállítására, amelyeknél A. Rl, rA rA νγ y? χ és m jelentése az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy valamely (VííA)· általános képletű vegyületet - a képletben A, Rl, R-, RA W, X, Y, Z és m jelentése a korábban megadott - meta-klór-perbenzoesavval, majd
    1.,2,4-triazol-nátriumsóval vagy 1,3—imidazolnátrlmnsöval reagál tatunk.
  9. 9. Gyógyászati készítmények, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként olyan (Γ) általános képletű vegyületet.vagy. gyógyászatilag elfogadható, sóját tartalmazzák,, amelynél az (Γ) általános képletben a helyettesítők jelentése a következő:
    R* és R2 egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatomot jelent;
    R- jelentése hidrogénatom vagy 1-ö szénatomos alkilcsoport.;
    m értéke 0 vagy I;
    A jelentése nitrogénaíom vagy metincsoport;
    W jelentése aromás gyűrűs csoport, ahol a gyűrű lehet fémlgyürü, adott esetben, metllcsoporttal vagy adott esetben egy vagy két hategénatonunal helyettesített fendesoporttai helyettesített tiazol-2-íl-gyürű, dazoí-5-il-, tienil-, benzotiazolil-, azabenzoíiazolil- vagy benzotieníi-gyürű;
    X jelentése fenil-, tiazolil-, imidazolií-·, triazolií-, tetrazokl-, piridil-, piperazinil-, oxazolll- vagy morfolínílesoport, ahol a fenti csoportok mindegyike adott esetben egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített lehet a következők közül választott sztrbszdtuesssel: halogén, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxiesoport, cianocsport, nitrocsoport, 2,ó-dímetiimorfblinocsoport, vagy
    X jelentése 1-6 szénatomos alkándhl-csoport, amely egyszeresen vagy kétszeresen helyettesítve lehet a következők közűi választott sznhsztltnenssel: 1-6 szénatomos alkil-, hidroxi- vagy cianoesoport vagy
    X jelentése 2-6 szénatomos .aíkéndiilcsoporí>; amely egyszeresen vagy kétszeresen helyettesítve lehet a következők közöl választott szubsztltuenssel: 1-6 szénatomos alkil-, hidroxi- vagy cíanocsoport,
    Y jelentése --S-, >80, >S02, >0=8, >C-0? ~O~, >N-R6, >C-N~0Rö vagy
    -<CH2)j- általános képletű csoport, ahol Rb jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport és j értéke 1-4,
    Z jelentése hidrogén- vagy halogénatom, hidroxi-, tio~, nitro-, ciano-, adott esetben halogénnel helyettesített 1-6 szénatomos alki lesöpört, adott esetben haiogénatommal helyettesített .1-6 szénatomos· alkoxicsoport, 1-6 szénatomos alkiltiocsoporí, 1-6 szénatomos alkanoil-csoport, vagy adott esetben egyszeresen vagy kétszeresen, haiogénatommal, ciano-, 1-6 szénatomos alkil-, halogénezett 1~6 szénatomos alkil- vagy tiazolíl-csoporttai helyettesített fenil-, íénoxi-, tmldazohl-, triazolll-, tetrazolll- vagy ammocsoport; az olyan (I) általános képletű vegyületek és ezek sói kivételével, amelyekben W jelentése fenilcsoport, W jelentése fenilcsoport, X jelentése 1-6 szénatomos alkánddl- vagy fenilcsoport, Z jelentése hidrogénatom ésm~().
  10. 10. Az 1. igénypont szerinti (1) általános képletű vegyület vagy savaddiciős sója, azzal jellemezve, hogy W jelentése metilcsopörttal vagy adott esetben egy vagy két halogénatommai helyettesített fenilcsoporttal helyettesített tíazol-2-il-gyűrö.
    Π. Az I. Igénypont szerinti (1) általános képletű vegyület vagy' savaddíclós sója, azzal jellemezve, hogy a haiogénatom kiőr-, bróm-, jód- vagy fluoratom.
  11. 12. Gyógyászati készítmények, amelyek hatóanyagként valamely (1) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazzák - az ( I) általános képletben
    Rd és RX egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatomot jelent;
    R-- jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;
    1 és m értéke egymástól függetlenül 0 vagy 1;
    ♦ ♦ X
    - 118 A jelentése nkrogénatotn vagy metíncsoport;
    W jelentése aromás gyűrűs csoport, ahol a gyűrű lehet femlgyörü, adott esetben raetücsoporttal vagy adott esetben egy vagy két halogénatommal helyettesített fenílcsopörttal helyettesített tiazoi-2-ii-gyürn, tiazol-5-Π-, tíenil-, benzotiazolil-, azabenzoíiazolil- vagy bsnzotfenil-gyürű;
    X jelentése feni!-, ttázolil-, ímidazoKi-, triazolil-, tetrazolil·, piridil-, piperazíníl-, oxazolil- vagy morfbhoiic.soport, ahol a fenti csoportok mindegyike adott esetben egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített lehet a következők közül választott szubsztttuenssek halogén, 1-6 szénatomos alkilcsoport, l-ó szénatomos alkoxiesoport, eianocsoport, nitroesopori, 2,0-dímetilmorfbiinoesoport, vagy
    X jelentése 1-6 szénatomos alkándíil-csopori, amely egyszeresen vagy kétszeresen helyettesítve lehet a következők közül választott szubsztituenssel: 1-4? szénatomos alkil-, hidroxi- vagy eianocsoport vagy
    X jelentése 2-6. szénatomos alkéndihesopori, amely egyszeresen vagy kétszeresen helyettesítve lehet a következők közül választott szubsztituenssel; l-ó szénatomos alkil-. hidroxi- vagy eianocsoport, ¥ jelentése -S-, >SO, >SO>, >OS, X>0, -0-, >K-R6, >C«N~OR* vagy -(CH2)j~ általános képtető csoport, ahol Ró jelentése hidrogénatom vagy l-ó szénatomos alkilesoport és j értéke 1-4,
    Z jelentése hidrogén- vagy halogénatom, hidroxi-, tio-, nitro-, ciano-, adott esetben halogénnel helyettesített l-ó szénatomos alkilcsoport, adott esetben halogénatommal helyettesített 1-6 szénatomos alkoxiesoport, l-ó szénatomos alkiltioesopott, 1-6 szénatomos alkanoíi-csoportt vagy adott esetben egyszeresen vagy kétszeresen, halogénatommah ciano-, 1-6 szénatomos alkil-, halogénezett l-ó szénatomos alkil- vagy tiazolíl-esoporttai helyettesített fenik fenoxi-, imidazoíih, triazolil-, fetrazolíl- vagy aminocsoport;
    az olyan (1) általános képiéin, vegyületek és ezek sói kivételével, amelyekben W jelentése fenilesoport, W jelentése fenilesoport, X jelentése Ί-ó szénatomos aikándiíl· vagy fenilesoport, Z jelentése hidrogénatom és m:::0.
    *··♦'♦
    - 11913. A II, Igénypont szerinti gyógyászati .készítmény antifnngális szerként való hasznosításra alkalmas formában,
  12. 14. Eljárás optikailag aktív (28, 3Rl-3-(2,4-diflnorfeniÍ)~3-hidroxí~2-metil~4~(lH~ ~l.,2,4-triazoH-il)bntironitril előállítására, azzal jellemezve, hogy az optikailag aktív (2R JS)-2-(2,4-dífinoribníÍ)~3~meíIÍ-2-( 1 Η-1,2,4-triazoM-iijmetilosirání díetilalumlnmm-claniddal reagáltalak.
  13. 15. Eljárás optikailag aktív (28,3R)-3-(2,4-ditl«orfeniI)-3—hkÍroxi-2~metií-4-(lII-l,2,4-tríazol“l-Il)budronítril előállítására, azzal jellemezve, hogy az optikailag aktív (2Κ,38)-2-(2,4-~άίίΐ!.ιθΓ&ηΐ1)-3-ΐηβ0ΐ~2-(ΙΗ-·1523··ιπ3ζο1~Ι-1Ι)ηΐ0ύ1οχΕόη1 itterbiumeianiddal reagáltatjuk.
    ló. Eljárás az optikailag aktív (2S,3R)-3-<2,4-dÍflurofeml)-3->hídroxI.~2-metil-4-(lH-l,2,4-triazol~l-iI)butironítrII sztereoszelek-tív előállítására, azzal jellemezve, hogy az optikailag aktív (2R,3S)--2~(2,4~di.fluorfenil>3~metil-2-(lH~L2,4~triazoM-Iljmetll-oxiránt aceíoneianofeldrlnnel reagáltatjuk.
HU0301171A 1994-02-07 1995-02-06 Antifungal active ingredients, pharmaceutical compositions containing the same and process for their preparation HU228059B1 (en)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP03326894A JP3691856B2 (ja) 1994-02-07 1994-02-07 抗真菌剤及びその製法
JP17489494A JP3452213B2 (ja) 1994-07-05 1994-07-05 抗真菌剤及びその製造方法
JP20820394A JP3635686B2 (ja) 1994-08-10 1994-08-10 抗真菌剤及びその製造方法
JP6306467A JPH08165263A (ja) 1994-12-09 1994-12-09 抗真菌剤の製造方法および中間体

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU0301171D0 HU0301171D0 (en) 2003-07-28
HU228059B1 true HU228059B1 (en) 2012-09-28

Family

ID=27459765

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9500354A HU227239B1 (en) 1994-02-07 1995-02-06 Active ingredients having antifungal activiti, processes for the preparation thereof, and pharmaceutical compositions containing the same and intermediates
HU0301171A HU228059B1 (en) 1994-02-07 1995-02-06 Antifungal active ingredients, pharmaceutical compositions containing the same and process for their preparation
HU0204488A HU227492B1 (en) 1994-02-07 1995-02-06 Intermediates for the preparation of agents having antifungal activity, processes for the preparation thereof

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9500354A HU227239B1 (en) 1994-02-07 1995-02-06 Active ingredients having antifungal activiti, processes for the preparation thereof, and pharmaceutical compositions containing the same and intermediates

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0204488A HU227492B1 (en) 1994-02-07 1995-02-06 Intermediates for the preparation of agents having antifungal activity, processes for the preparation thereof

Country Status (13)

Country Link
US (3) US5648372A (hu)
EP (4) EP1394162A1 (hu)
KR (2) KR100383369B1 (hu)
CN (5) CN1045441C (hu)
AU (1) AU696640B2 (hu)
CA (1) CA2141731C (hu)
FI (1) FI120346B (hu)
HK (1) HK1040711A1 (hu)
HU (3) HU227239B1 (hu)
NO (6) NO304430B1 (hu)
NZ (1) NZ270418A (hu)
RU (1) RU2142947C1 (hu)
TW (1) TW416955B (hu)

Families Citing this family (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9002375D0 (en) * 1990-02-02 1990-04-04 Pfizer Ltd Triazole antifungal agents
GB9512961D0 (en) * 1995-06-26 1995-08-30 Pfizer Ltd Antifungal agents
CA2180091A1 (en) * 1995-07-08 1997-01-09 Hiroki Kodama Optically active triazole derivative, process for producing the same, antifungal agent, and method for using the same
GB9602080D0 (en) 1996-02-02 1996-04-03 Pfizer Ltd Pharmaceutical compounds
EP0829478A3 (en) * 1996-09-09 1998-03-25 F. Hoffmann-La Roche Ag N-Benzylimidazolium and N-benzyltriazolium derivatives, their preparation and their use as antifungal and antimycotic agents
NZ328607A (en) * 1996-09-09 1999-08-30 Hoffmann La Roche Heterocyclically substituted n-benzyl-azolium derivatives and fungicidal compositions
DE19751525C2 (de) 1997-11-20 2003-02-13 Bat Cigarettenfab Gmbh Verfahren und Vorrichtung zur Regelung der Ausgangsfeuchte von Tabak
IT1296925B1 (it) * 1997-12-05 1999-08-03 Zambon Spa Procedimento per la preparazione di composti ad attivita' antimicotica
WO1999045008A1 (en) 1998-03-06 1999-09-10 F. Hoffmann-La Roche Ag 3-[4-(4-cyanophenyl)thiazol-2-y)]-1-(1h-1,2,4-triazol-1-yl)-butan-2-ol derivatives having antifungal activity
US6265584B1 (en) 1998-05-22 2001-07-24 Bristol-Myers Squibb Company Water soluble prodrugs of azole compounds
WO2000030655A1 (en) 1998-11-20 2000-06-02 Bristol-Myers Squibb Company Water soluble prodrugs of azole compounds
US6235728B1 (en) 1999-02-19 2001-05-22 Bristol-Myers Squibb Company Water-soluble prodrugs of azole compounds
US6326509B1 (en) 1999-05-20 2001-12-04 Bristol-Myers Squibb Company Process for azole antifungal intermediate
US6812238B1 (en) 1999-11-02 2004-11-02 Basilea Pharmaceutica Ag N-substituted carbamoyloxyalkyl-azolium derivatives
US6362172B2 (en) 2000-01-20 2002-03-26 Bristol-Myers Squibb Company Water soluble prodrugs of azole compounds
US6319933B1 (en) 2000-04-17 2001-11-20 Basilea Pharmaceutica Ag Azole derivatives
US6448401B1 (en) * 2000-11-20 2002-09-10 Bristol-Myers Squibb Company Process for water soluble azole compounds
US6969730B2 (en) * 2001-03-16 2005-11-29 Abbott Laboratories Amines as histamine-3 receptor ligands and their therapeutic applications
DE60237817D1 (de) * 2001-06-26 2010-11-11 Basilea Pharmaceutica Ag Halogenphenylderivatzwischen produkte und deren verwendung in einem verfahren zur herstellung von azolderivaten
JP2006500315A (ja) * 2002-01-11 2006-01-05 アボット・ラボラトリーズ 糖尿病状態に用いるヒスタミン−３受容体リガンド
EP1475370B1 (en) * 2002-02-15 2009-08-05 Mitsui Chemicals, Inc. Optically active azole derivative and process for producing the same
WO2006109933A1 (en) 2005-03-30 2006-10-19 Daewoong Pharmaceutical Co., Ltd. Antifungal triazole derivatives
JO2691B1 (en) * 2005-05-03 2013-03-03 ايساي آر آند دي مانجمنت كو.، ليمتد Monolysine salts for azole compounds
KR20080062876A (ko) * 2006-12-29 2008-07-03 주식회사 대웅제약 신규한 항진균성 트리아졸 유도체
KR20090113382A (ko) * 2007-02-22 2009-10-30 아이알엠 엘엘씨 Ｇ 단백질-커플링된 수용체의 조절제로서의 티아졸 유도체
WO2008108384A1 (ja) 2007-03-06 2008-09-12 Eisai R & D Management Co., Ltd. 安定性が改善されたクロロメチルフォスフェイト誘導体を含む組成物及びその製造方法
PL2192893T3 (pl) 2007-08-21 2015-12-31 Basilea Pharmaceutica Ag Kompozycja przeciwgrzybicza
KR20110004852A (ko) * 2008-04-15 2011-01-14 쉐링 코포레이션 포사코나졸 및 ｈｐｍｃａｓ를 바람직하게 포함하는 고체 분산액 중의 경구 약제학적 조성물
US20110034478A1 (en) * 2008-04-15 2011-02-10 Schering-Plough Corporation Oral Pharmaceutical Compositions in a Solid Dispersion Comprising Preferably Posaconazole and HPMCAs
US8207352B2 (en) * 2009-10-08 2012-06-26 Drug Process Licensing Associates LLC Process for the manufacture of enantiomerically pure antifungal azoles as ravuconazole and isavuconazole
AU2011254656B2 (en) 2010-05-19 2015-04-16 Sandoz Ag Process for the preparation of chiral hydrazides
BR112012029228A2 (pt) * 2010-05-19 2021-08-03 Sandoz Ag processo para a preparação de um sal de cloreto de hidrogênio, sal de cloreto de hidrogênio, sal de cloreto de hidrogênio cristalino, uso de um sal e uso do processo
EP2571868B1 (en) * 2010-05-19 2016-05-04 Sandoz AG Preparation of posaconazole intermediates
CA2800712A1 (en) 2010-05-27 2011-12-01 Carl Friedrich Nising Heterocyclic alkanol derivatives as fungicides
CN103635465A (zh) 2011-06-16 2014-03-12 桑多斯股份公司 制备手性化合物的方法
CN102503901B (zh) * 2011-10-27 2014-06-18 中国人民解放军南京军区联勤部药品仪器检验所 氮唑类抗真菌化合物及其制备方法和应用
CN102796080B (zh) * 2012-05-16 2016-04-06 中国人民解放军第二军医大学 一种新型氮唑类抗真菌化合物及其制备方法和应用
WO2015150947A1 (en) 2014-03-29 2015-10-08 Wockhardt Limited A process for the preparation of isavuconazole and its intermediates
WO2016055918A1 (en) 2014-10-08 2016-04-14 Wockhardt Limited Novel stable polymorphs of isavuconazole or its salt thereof
CA2910990C (en) 2014-11-23 2022-03-22 Mapi Pharma Ltd. Intermediate compounds and process for the preparation of efinaconazole
WO2017020944A1 (en) * 2015-07-31 2017-02-09 Universite De Nantes Novel fused pyrimidinone and triazinone derivatives, their process of preparation and their therapeutic uses as antifungal and/or antiparasitic agents
CN106588955B (zh) * 2015-10-14 2020-08-18 西南大学 咪唑并苯并噻唑衍生的氟康唑类似物及其制备方法和应用
CN106957306A (zh) * 2016-01-11 2017-07-18 武汉诺安药业有限公司 一种艾氟康唑中间体的合成方法
CN107602547A (zh) * 2017-09-28 2018-01-19 南开大学 一类杂环三唑衍生物及其制备方法和用途
CN110498774A (zh) * 2018-05-18 2019-11-26 上海医药工业研究院 一种艾沙康唑中间体的制备方法
US20220142987A1 (en) * 2019-04-08 2022-05-12 Seren Pharmaceuticals Inc. Anti-fungal agent
CN110885323A (zh) * 2019-12-02 2020-03-17 中国人民解放军第二军医大学 一种三氮唑醇类衍生物、其制备方法及应用
WO2021245590A1 (en) * 2020-06-04 2021-12-09 Metrochem Api Private Limited An improved process for the preparation of triazole derivatives

Family Cites Families (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US495049A (en) * 1893-04-11 Propagating-box
US2587210A (en) * 1949-08-01 1952-02-26 Union Carbide & Carbon Corp Production of acrylamides
US4191842A (en) * 1975-01-27 1980-03-04 Hoffmann-La Roche Inc. Protected alcohols
EG12446A (en) * 1975-05-23 1979-06-30 Shell Int Research 2-substituted isovalerates compounds
JPS52286A (en) * 1975-05-27 1977-01-05 Kyorin Pharmaceut Co Ltd Method of preparing 1-(3-phenylpropyl)-4-acylpiperazine derivatives
US4115578A (en) * 1975-12-18 1978-09-19 Rohm And Haas Company 1-Substituted aralkyl imidazoles
DE2623129C3 (de) 1976-05-22 1980-04-10 Nordmark-Werke Gmbh, 2000 Hamburg U-Diphenyl-3-(imidazol-l-yl) -propan-2-ole, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
US4654332A (en) * 1979-03-07 1987-03-31 Imperial Chemical Industries Plc Heterocyclic compounds
GB2078719B (en) 1980-06-02 1984-04-26 Ici Ltd Heterocyclic compounds
EP0047594A3 (en) * 1980-08-18 1982-06-09 Imperial Chemical Industries Plc Triazole compounds, a process for preparing them, their use as plant fungicides and plant growth regulators and compositions containing them
EP0046337A3 (en) * 1980-08-20 1982-09-15 Imperial Chemical Industries Plc Triazole compounds, a process for preparing them, their use as plant and pharmaceutical fungicides and as plant growth regulators and compositions containing them
DE3262386D1 (en) 1981-06-06 1985-03-28 Pfizer Ltd Antifungal agents, processes for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them
US4510148A (en) * 1982-06-12 1985-04-09 Pfizer Inc. 2-Heterocyclic-1,3-bis(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-propan-2-ols as antifungal agents
ES8503680A1 (es) * 1982-06-17 1985-04-01 Pfizer Un procedimiento para la preparacion de un compuesto dotado de propiedades fungicidas
DE3237400A1 (de) 1982-10-08 1984-04-12 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Substituierte 1-hydroxyethyl-triazolyl-derivate
GB8301699D0 (en) * 1983-01-21 1983-02-23 Pfizer Ltd Antifungal agents
EP0117578A3 (en) * 1983-02-23 1985-01-30 Shionogi & Co., Ltd. Azole-substituted alcohol derivatives
DE3307218A1 (de) 1983-03-02 1984-09-06 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Substituierte diazolylalkyl-carbinole, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als antimykotische mittel
GB8306351D0 (en) * 1983-03-08 1983-04-13 Ici Plc Azole fungicides
DK159205C (da) * 1983-03-16 1991-03-04 Pfizer Bis(triazol)alkanol-forbindelser, anvendelse af disse, farmaceutiske praeparater og landbrugsfungicider indeholdende disse og fremgangsmaade til behandling af planter eller froe, som har en svampeinfektion
GB8313235D0 (en) 1983-05-13 1983-06-22 Pfizer Ltd Antifungal agents
GB2143815B (en) 1983-05-19 1988-01-20 Ciba Geigy Ag Process for the preparation of micro biocidal 1-triazolylethyl ether derivatives
DE3325313A1 (de) * 1983-07-13 1985-01-31 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Fungizide mittel, deren herstellung und verwendung
JPS6069067A (ja) * 1983-09-26 1985-04-19 Sumitomo Chem Co Ltd フェニルプロピルアゾ−ル，その製造法およびそれを有効成分とする植物病害防除剤
DE3342693A1 (de) 1983-11-25 1985-06-05 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verfahren zur herstellung von ss-hydroxy-ethyl-(1,2,4-triazol)- derivaten
EP0145663B1 (de) * 1983-12-08 1989-06-21 Ciba-Geigy Ag 1-Di- oder Triazo1-2,3-diphenyl-propan-2,3-diole als Herbizide und Wuchsregulatoren
US4483863A (en) * 1984-01-20 1984-11-20 Pfizer Inc. Triazole antifungal agents
DE3413173A1 (de) * 1984-04-07 1985-10-17 Bayer Ag, 5090 Leverkusen (1,2,4-triazol-1-yl)-methyl-carbinole
AU4327585A (en) 1984-06-21 1986-01-02 Imperial Chemical Industries Plc Antifungal azole compounds
IE58738B1 (en) * 1984-09-05 1993-11-03 Ici Plc Antifungal azole compounds
JPS6345277A (ja) * 1986-04-03 1988-02-26 Shionogi & Co Ltd イソオキサゾリルエタノ−ル誘導体、抗真菌剤および農業用殺菌剤
DE3703082A1 (de) 1987-02-03 1988-08-11 Bayer Ag Verfahren zur herstellung optisch aktiver 2-hydroxyethyl-azol-derivate
DE3813841A1 (de) * 1987-06-03 1988-12-15 Bayer Ag Heterocyclische hydroxyethylazole
ATE115140T1 (de) * 1987-06-16 1994-12-15 Du Pont Verfahren zur isomerierung von symmetrischen triazolen zu unsymmetrischen triazolen.
GB8716651D0 (en) 1987-07-15 1987-08-19 Ici Plc 2-propanol derivatives
DE3830240A1 (de) * 1987-10-14 1989-04-27 Bayer Ag Substituierte 1-aryl-1-(thiazol-2-yl)-2-(1,2,4-triazol-1-yl)- und -(imidazol-1-yl)-ethanole, verfahren sowie substituierte 1-aryl-1-(thiazol-2-yl)-2-bromethanole als zwischenprodukte zu ihrer herstellung, und sie enthaltende fungizide und pflanzenwuchsregulierende mittel
DE3736783A1 (de) * 1987-10-30 1989-05-11 Bayer Ag Verwendung neuer azolylmethylcarbinole zur behandlung von krankheiten
IT1232943B (it) * 1987-11-09 1992-03-10 Mini Ricerca Scient Tecnolog Azolilderivati fungicidi.
WO1989005801A1 (en) 1987-12-17 1989-06-29 E.I. Du Pont De Nemours And Company Antifungal carbinols
HUT53889A (en) * 1988-03-04 1990-12-28 Sankyo Co. Ltd.,Jp Fungicides comprising triazole derivatives as active ingredient and process for producing the active ingredient
GB8819308D0 (en) * 1988-08-13 1988-09-14 Pfizer Ltd Triazole antifungal agents
JP2645130B2 (ja) * 1989-03-31 1997-08-25 日清製粉株式会社 ステロイド誘導体
IE903395A1 (en) * 1989-09-26 1991-04-10 Takeda Chemical Industries Ltd Triazole compounds, their production and use
US5134152A (en) * 1989-12-07 1992-07-28 Sankyo Company, Limited Oxetane derivatives and their use as anti-fungal or fungicidal agents
US5049570A (en) * 1990-01-23 1991-09-17 Du Pont Merck Pharmaceutical Company Pyridylphenyl nitrogen heterocycle-substituted carbinols and derivatives thereof with anti-inflammatory activity
GB9002375D0 (en) * 1990-02-02 1990-04-04 Pfizer Ltd Triazole antifungal agents
TW211006B (hu) * 1990-08-24 1993-08-11 Mochida Pharm Co Ltd
GB9107055D0 (en) * 1991-04-04 1991-05-22 Pfizer Ltd Triazole antifungal agents
GB9121456D0 (en) * 1991-10-10 1991-11-27 Pfizer Ltd Triazole antifungal agents
EP0548553A1 (en) * 1991-11-25 1993-06-30 Takeda Chemical Industries, Ltd. Optically active azole compounds, their production and use
TW218017B (hu) * 1992-04-28 1993-12-21 Takeda Pharm Industry Co Ltd
JPH069624A (ja) * 1992-06-24 1994-01-18 Ikeda Mohandou:Kk トリアゾール誘導体
GB9317491D0 (en) 1993-08-23 1993-10-06 Fujisawa Pharmaceutical Co New compound and a process for preparation thereof
IL105200A (en) 1993-03-29 1997-03-18 Teva Pharma Regiospecific processes for the preparation of 1, 3-bis (1, 2, 4-triazol-1-yl)-propan- 2-ol derivatives
TW297813B (hu) * 1993-09-24 1997-02-11 Takeda Pharm Industry Co Ltd

Also Published As

Publication number Publication date
NZ270418A (en) 1997-09-22
TW416955B (en) 2001-01-01
HU227492B1 (en) 2011-07-28
AU1155695A (en) 1995-08-17
NO20022266L (no) 1995-08-08
EP1394162A1 (en) 2004-03-03
US5789429A (en) 1998-08-04
EP1231210A2 (en) 2002-08-14
CN1121404C (zh) 2003-09-17
CN1061347C (zh) 2001-01-31
NO991165D0 (no) 1999-03-10
CN1045441C (zh) 1999-10-06
NO319229B1 (no) 2005-07-04
CN1219538A (zh) 1999-06-16
RU95101828A (ru) 1996-12-27
AU696640B2 (en) 1998-09-17
RU2142947C1 (ru) 1999-12-20
CN1478778A (zh) 2004-03-03
FI950514A (fi) 1995-08-08
FI120346B (fi) 2009-09-30
HU0204488D0 (en) 2003-02-28
FI950514A0 (fi) 1995-02-06
NO305319B1 (no) 1999-05-10
HK1040711A1 (zh) 2002-06-21
US5648372A (en) 1997-07-15
NO20034737L (no) 1995-08-08
HU0301171D0 (en) 2003-07-28
NO306301B1 (no) 1999-10-18
NO991165L (no) 1995-08-08
NO975775D0 (no) 1997-12-08
EP0667346A3 (en) 1998-04-29
KR100383369B1 (ko) 2003-09-13
NO975774L (no) 1997-12-08
EP1231210A3 (en) 2002-12-04
KR100451067B1 (ko) 2004-10-02
HUT74098A (en) 1996-11-28
NO950425D0 (no) 1995-02-06
EP1394142A1 (en) 2004-03-03
NO975774D0 (no) 1997-12-08
US5792781A (en) 1998-08-11
CA2141731A1 (en) 1995-08-08
NO304430B1 (no) 1998-12-14
CN1113241A (zh) 1995-12-13
KR950032186A (ko) 1995-12-20
EP0667346A2 (en) 1995-08-16
NO950425L (no) 1995-08-08
CN1320597A (zh) 2001-11-07
NO975775L (no) 1997-12-08
NO20022266D0 (no) 2002-05-13
HU227239B1 (en) 2010-12-28
NO314998B1 (no) 2003-06-23
CA2141731C (en) 2009-09-08
CN1134421C (zh) 2004-01-14
HU9500354D0 (en) 1995-03-28
CN1188765A (zh) 1998-07-29
NO20034737D0 (no) 2003-10-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU228059B1 (en) Antifungal active ingredients, pharmaceutical compositions containing the same and process for their preparation
RU2095358C1 (ru) Производные 1,2,4-триазола или их фармацевтически приемлемые соли, фармацевтическая композиция и промежуточные соединения
US5668161A (en) Substituted thiazoles for the treatment of inflammation
TW212798B (hu)
FI97382C (fi) Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten 1,2,4-triatsolijohdannaisten valmistamiseksi
KR102474640B1 (ko) 카르복실산 화합물, 이의 제조방법, 및 이의 용도
US20070027322A1 (en) N-substituted carbamoyloxyalkyl-azolium derivatives
US5405861A (en) Triazole compounds and antifungal compositions thereof
EP1280795B1 (en) N-substituted carbamoyloxyalkyl-azolium derivatives
CA2203412C (en) Bisarylcarbinol cinnamic acids as inhibitors of leukotriene biosynthesis
EP2264017A1 (en) Heterocyclic derivative and use thereof
US6407124B1 (en) Carbon substituted aminothiazole inhibitors of cyclin dependent kinases
EP0519996A1 (en) Imidazoles
JP3415865B2 (ja) 光学活性アゾール化合物およびその用途
JPS5998072A (ja) トリアゾ−ル系抗真菌剤
CA2217516C (en) Triazole antifungal agent
JP3452213B2 (ja) 抗真菌剤及びその製造方法
EP0091309B1 (en) Triazole antifungal agents
WO1999002524A1 (fr) Composes antifongiques a base de triazole
JP2007526274A (ja) スチリル−アゾールの酸化チオエーテル誘導体及びｈｅｒチロシンキナーゼ阻害因子としてのこれらの使用
JP2001192386A (ja) 新規トリアゾール誘導体及びこれを有効成分とする抗真菌剤
JP3635686B2 (ja) 抗真菌剤及びその製造方法
JP3691856B2 (ja) 抗真菌剤及びその製法
CA2405919A1 (en) 1-(h-1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol derivatives
AU712203B2 (en) Antifungal agents, processes for the preparation thereof, and intermediates

Legal Events

Date Code Title Description
GB9A Succession in title

Owner name: EISAI R&D MANAGEMENT CO., LTD., JP

Free format text: FORMER OWNER(S): EISAI CO., LTD., JP

MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees