HU227492B1 - Intermediates for the preparation of agents having antifungal activity, processes for the preparation thereof - Google Patents

Intermediates for the preparation of agents having antifungal activity, processes for the preparation thereof Download PDF

Info

Publication number
HU227492B1
HU227492B1 HU0204488A HU0204488A HU227492B1 HU 227492 B1 HU227492 B1 HU 227492B1 HU 0204488 A HU0204488 A HU 0204488A HU 0204488 A HU0204488 A HU 0204488A HU 227492 B1 HU227492 B1 HU 227492B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
salts
compound
compounds
group
Prior art date
Application number
HU0204488A
Other languages
English (en)
Other versions
HU0204488D0 (en
Inventor
Katsura Hata
Yumiko Kaku
Akihiko Tsuruoka
Itaru Tsukada
Manabu Yanagisawa
Toshio Toyosawa
Kazumasa Nara
Toshihiko Naito
Original Assignee
Eisai R & D Man Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from JP03326894A external-priority patent/JP3691856B2/ja
Priority claimed from JP17489494A external-priority patent/JP3452213B2/ja
Priority claimed from JP20820394A external-priority patent/JP3635686B2/ja
Priority claimed from JP6306467A external-priority patent/JPH08165263A/ja
Application filed by Eisai R & D Man Co filed Critical Eisai R & D Man Co
Publication of HU0204488D0 publication Critical patent/HU0204488D0/hu
Publication of HU227492B1 publication Critical patent/HU227492B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/03—Ethers having all ether-oxygen atoms bound to acyclic carbon atoms
    • C07C43/14—Unsaturated ethers
    • C07C43/17—Unsaturated ethers containing halogen
    • C07C43/174—Unsaturated ethers containing halogen containing six-membered aromatic rings
    • C07C43/176—Unsaturated ethers containing halogen containing six-membered aromatic rings having unsaturation outside the aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/03—Ethers having all ether-oxygen atoms bound to acyclic carbon atoms
    • C07C43/14—Unsaturated ethers
    • C07C43/178—Unsaturated ethers containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C43/1786—Unsaturated ethers containing hydroxy or O-metal groups containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/004—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reaction with organometalhalides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/673—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by change of size of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/82—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/84—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
    • C07D303/18—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by etherified hydroxyl radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
    • C07D303/18—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by etherified hydroxyl radicals
    • C07D303/20—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings
    • C07D303/22—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings with monohydroxy compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
    • C07F7/1872—Preparation; Treatments not provided for in C07F7/20
    • C07F7/1892—Preparation; Treatments not provided for in C07F7/20 by reactions not provided for in C07F7/1876 - C07F7/1888
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)

Description

A találmány üj, antifungális hatású vegyületek előállítására alkalmazható köztitermékekre és ilyen vegyületek előállítására vonatkozik, A találmány szerinti vegyületek alkalmazásával antifungális hatású, Ő-tagu heterociklusos gyűrűt vagy ilyen gyűrűvel kondenzált gyűrűt is tartalmazó származékok, valamint savaddíciós sóik állíthatók elé. Az ilyen vegyületeket tartalmazó készítmények felhasználhatók például dermatomycosis vagy zsigeri mlkotikus fertőzések kezelésére,
A gyógyászatban felhasználásra kerülő ismert antifungális hatóanyagok közül például az amphoterin B elnevezésűt említhetjük, amely felhasználható például a myoosls profundus kezelésére, A legutóbbi időkben azonban kifejlesztésre kerültek azol-tipusú szintetikus antifungális hatású vegyületek, Még az ilyen azol-tipusú hatóanyagok közül is azonban egyre nagyobb az igény az ismert antifungális ágenseknél lényegesen jobb hatású vegyületek kidolgozására elsősorban az immunrendszer zavaraival küszködő betegek kezelésére, így például a 70 885/1882 számú japán közrebocsátási Iratban triazol-származékokaf Ismertetnek mint azől-tlpusú szintetikus antifungális ágenseket, A 224 689/1985 számú japán közrebocsátási iratban (1,2,4-tfiazöt~1~i!)-metU-ksrbinol-származékoket ismertetnek,
A találmány szerinti vegyületek az (1) általános képletű üj antifungális szerek előállítását teszik lehetővé. Az (1) általános képletben φ*
X Φ
FŰ és Μ eg ymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatomot jelent;
r3 jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport;
I, r és ni értéke egymástól függetlenül 0 vagy 1;
A jelentése nitrogénatom vagy metincsoport;
W jelentése aromás györő, amelyhez kondenzált gyűrű Is kapcsolódhat, továbbá amely egy vagy több heteroatomot tartalmazhat és egy vagy több szubsztituenssel helyettesítve lehet, vagy W jelentése aromás gyűrű, amelyhez kondenzált gyűrű is kapcsolódhat, és a györörendszer egy része vagy egésze telített lehet, illetve a gyűrű egy vagy több heteroatomot tartalmazhat és egy vagy több szubsztituenst hordozhat;
X jelentése egy vagy több heteroatomot, éspedig nitrogén-, kén- és oxigénatomot tartalmazó, egy vagy több szubsztituenssel adott esetben helyettesített aromás gyűrő; egy vagy főbb szubsztituenssel adott esetben szubsztituált alkán-dlhesoporf; egy vagy több szubsztituenssel adott esetben helyettesített alkén-dillcsoport; vagy egy vagy több szubsztituenssel adott esetben helyettesített aikin-dhlcsoport;
Y jelentése -S~s >SOg, >C«S, >C»Ö, -Ο-, >Ν~Ηθ, >C~N-OR$ vagy ~{CH2)j~cseporf} és az utóbbi háromban R^ jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport és j értéke
1, 2, 3 vagy 4; és
Í*'X * φφ φ
Ζ jelentése hidrogén- vagy halogénatom vagy rövid szénláncú alkil·, halogénezett rövid szénláncú alkil-, rövid szénláncú alkoxi-, halogénezett rövid szénláncú alkoxi-, hidroxil-, tíol-, estre», ciano-, rövid szénláncé alkanoil·, egy vagy több szubsztituenssel adott esetben helyettesített fenil-, egy vagy több szubsztituenssel adott esetben helyettesített fenoxi-, egy vagy több szubsztituenssel adott esetben helyettesített Imidazolll·, egy vagy több szubsztítuenssel adott esetben helyettesített frsazolíl-, egy vagy több szubsztituenssel adott esetben helyettesített tetrazolil· vagy egy vagy több szubsztituenssel adott esetben helyettesített aminocsoport;
azzal a megkötéssel, hogy ha I értéke 1 és r és m értéke 0, akkor VV jelentése tiezclgyérétöl, R^ jelentése metiicsoporttöl és Z jelentése hidrogénatomtól eltérő.
Közelebbről a találmány tárgya eljárás (7j általános képletö vegyületek és sóik előállításéra a képletben R jelentése rövid szénláncé alkilcsoport, a kettő X helyettesítő azonos vagy eltérő jelentéssel hidrogén- vagy halogénatomot jelent és Pr jelentése hidroxí-védöcsoport, kivéve az acilcsoport, kis szénatomos alkexlkarbonil-csöport, alkeniloxlkarbonil-csoport, és aralkoxíkarbonil-csoport jelentést és ezek sóit
-, amely abban áll, hogy valamely (4) általános képletű vegyületet - a képletben R és Pr jelentése a korábban megadott, míg L jelentése küépőcsoport - valamely (6) általános képletű vegyülettel - a képletben a kettő X helyettesítő jelentése a korábban megadott, míg Y jelentése klór-, bróm- vagy jédatom vagy az utóbbi valamelyik reakcióképes származékéval reagál· tatunk;
eljárás (9) általános képletű vegyületek és sóik előállítására a képletben R jelentése rövid szénláncű alkilcsoport, a kettő X helyettesítő azonos vagy eltérő jelentéssel hidrogén- vegy halogénatomot jelent és Pr jelentése hidroxí-védőcsoport, kivéve az acilcsoport, kis szénatomos aikoxíkarhonil-cseport, aikeniloxikarbonil-csoport, és aralkoxlkarbonll-csoport jelentést és ezek sóst
-, amely abban áll, hogy valamely (?) általános képleté vegyületet - a képletben R, a kettő X jelentése a korábban megadott - metH-trifenil-feszfönium-klorldból, metll-trlfenll-foszfőnlum-bromiőból vagy metil·trifanil·toszfónium-jodldból leszármaztatható tníeniMoszfonlum-mefillddel, vagy pedig trimeti Pszlll l-meld-mag nézi um~k!orlddal; ΙΠΓηοΙίί-δζΙΙΙΙ-ΓηοΙί I-magnézlum-bromlddal vagy trimeth-szilil-metiMiTiummal reagáltatunk;
eljárás (11) általános képletű vegyületek és sóik előállítására a képletben R jelentése rövid szénláncű alklíoaoport, a kettő X helyettesítő azonos vagy eltérő jelentéssel hidrogén- vagy halogénatomot jelent és Pr jelentése hídroxi-védőosoport, kivéve az acilcsoport, kis szénatomos alkoxikarbonll-csoport.
4.44'*
44 *
44 οΙΗοηϋοχίΚητΡοπΙΙ-οοορο^, és aralkoxikarbonh-csoport jelentést és ezek sóit amely abban, áh, hegy valamely (9) általános képletű vegyületet - a képletben R, a kettő X és Pr jelentése a korábban megadott - egy peroxísavvaí reagáltatunk;
eljárás (11) általános képletű vegyületek és sóik előállítására a képletben R jelentése rövid szénláncű alkilcsoport, a kettő X egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatomof jelent és Pr jelentése hidroxi-védőesoport, kivéve as acilcsoport, kis szénatomos alkcxikarbonh-csopcrt, aikeniloxikarbönil-csoport, és araikoxikarbonil-osoport jelentést és ezek sóit amely abban áll, hogy valamely (7) általános képletű vegyületet - a képletben R, a kettő X és Pr jelentése a korábban megadott - klór-jód-metánból vagy bróm-klór-metánból leszérmaziathaló klór-metii-h'tiummal, vegy pedig dlmetíl· -szuifoxónlum-mefiliddel, dimefU-szulfónium-mefihddel, dietilszulfoxőnium-metilíddel vagy dietil-szulfónium-metihddei reagáltatunk;
eljárás (15) általános képletű vegyületek és sóik előállításra ~ a képletben R jelentése rövid szénláncú alkilcsoport, a kettő X egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatomot jelent és Pr jelentése hidroxi-védőesoport, kivéve az acilcsoport, kis szénatomos alkcxikarhonil-esoport, afkeniloxikarhönil-csoport, és eralkcxikarbonll-osoport jelentést és ezek fr*** amely abban áll, hogy valamely (9) általános képletű vegyületet - a képletben R, a ketté X és Pr jelentése a korábban megadott - oxidálóezerrel reagáltatunk;
eljárás a (17} általános képletű vegyületek és sóik előállítására ~ a képletben R jelentése rövid szénláneű alkilcsoport, a két X egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatomot jelent, Pr jelentése hidroxi-védőcsoport, kivéve az aoilcsoporf, kis szénatomos alkcxikarboniPcsoport, alkeniioxikarbonll-csoporf, és aralkoxikarbomi~csoport jelentést ás ezek sóit , jelentése rövid szénláneű alkilcsoport és R3 jelentése metil- vagy rövid szénláneű alkoxicsoport amely abban áll, hogy valamely (7) általános képletű vegyületet - a képletben R, a kettő X és Pr jelentése a korábban megadott - egy alkoxi» dlmeiilSzllil~mefil“magnézium~balögeníddel vagy dialkoxi-metil· sziiil-meíil-magnézium-hslogeniddel reagáltatunk;
eljárás (15} általános képletű vegyületek és sóik előállítására a képletben R jelentése rövid szénláneú alkilcsoport, a kettő X helyettesítő jelentése egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatom és Pr jelentése hidroxi-védőcsoport, kivéve az aciicsoporf, kis szénatomos alkoxikarbonil-csoport, alkeniloxikarbonil-csoport, és aralkoxikarbonll-csoport jelentést amely abban áll, hogy valamely (17) általános képletű vegyületet » a képletben R, a kettő X helyettesítő és Pr jelentése a korábban megadott, míg R^ rövid szénláneú alkilcsoportot és
Φ A X X' X φ Χ· X ***
Α
X
* r3 metil· vagy rövid szénláncú aikozinsoportot jelent - egy peremsávvá! reagáitatunk bázis Jelenlétében;
eljárás a (21) általános képlete vegyületek és sóik előállítására - a képletben R jelentése rövid szénláncű alkilcsoport, a ketté X helyettesítő egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatomot jelent, Pr jelentése hidroxl-védoosepert, kivéve az aollosoport, kis szénatomos alkexíkarbonil-osoport, alkeniloxlkarbonil-csoport, és aralkexíkarbonil-csoport jelentést és Á jelentése metincsoport vagy nitrogénatom amely abban áll, hogy valamely <11} általános képletű vegyületet - a képletben R, a ketté X helyettesítő és Pr jelentése a korábban megadott - 1,2,4-triazolla! vagy imldazollal vagy ezek valamelyik sójával reagáltatunk;
eljárás a (23) általános képletű vegyületek és sóik előállítására - a képletben R jelentése rövid szénláncű alkilcsoport, a kettő X egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatomot jelent, Pr jelentése hídroxi-védécsoport kivéve az acíícsoport, kis szénatomos alkcxlkerboníl-csoport, alkeniloxlkarbonil-csoport, és aralkcxikarbonil-csoport jelentést és ezek sóit és R jelentése kilépöcsoporf amely abban áll, hogy valamely <15} általános képletű vegyületet - a képletben R, a két X helyettesítő és Pr jelentése a korábban megadott - balogénézünk, alkil-szolfonliozűnk vagy arilszulfonílezönk;
<21) általános letü vegyül és sóik előállítására * ... X
y. * *
φ** *
- a képletben R jelentése rövid szénláncű alkilcsoport, a kettő X helyettesítő egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatomot jelent, Pr jelentése hldroxi-védőosoport, kivéve ez acllcsoport, kis szénatomos alkoxikarböttii-csoport, alkeniioxíkarbohil-csopört, és araikoxikarbonil-csoport jelentést és ezek sóit és A jelentése metínosoport vagy nitrogénatom amely abban éli, hogy valamely (23) általános képletű vegyületet - a megadott,
R, a kettő X helyettesítő és Pr jelentése a korábban mig L jelentése kiiépőosoport - 1,2,4-triazollal vagy imldazollal vagy az utóbbiak valamelyik sójával re;
tatunk;
eljárás a (2?) általános képletű vegyületek és sóik előállítására - a képletben R jelentése rövid szénláncú alkilcsoport, a ki X helyettesítő egymástól függetlenül hidrogén- v;
halogénatomot jelent, és A jelentése metínosoport vagy nítrogénatom amely abban áll, hogy valamely (21) általános képletű vegyület - a képletben R; a kettő X helyettesítő és A jelentése a korábban megadott, míg Pr jelentése hidroxivédőosoport, kivéve az aoilssoport, kis szénatomos alkoxíkarbonil-csoport, alkeniloxlkarbonil-csoport, és araikoxikarbonil-csoport jelentést és ezek sóit eltávoll eljárás a (29) általános képietö vegyületek és sóik elöélhására - a képletben R jelentése rövid szénláncú alkilcsoport, a ette X helyettesítő egymástól függetlenül hidrogén- vagy ha< * **.
« * «X «X* logénafemot jelent és A jelentése metincsoport vagy nitrogénatom -; amely abban áll, hogy valamely (27) általános képlete vegyületet - a képletben R, a kettő X helyettesítő és A jelentése a korábban megadott ~ oxidálószerrel reagáltatunk;
eljárás a (31} általános képletű vegyületek és sóik előállításéra - a képletben R jelentése rövid szénláneú alkilcsoport, a kettő X helyettesítő egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatomot jelent és A jelentése metincsoport vagy nitrogénatom amely abban áll, hegy valamely (29) általános képletű vegyületet - a képletben R, a kettő X helyettesítő és A jelentése a korábban megadott - egy hldroxhamin-származékkal reagáltatunk,
A találmány továbbá a kővetkező vegyületekre és sóikra vonatkozik. Ezek a vegyületek is szintetikus köztítermékek. A találmány tárgyát képező vegyületek tehát a (33) általános képlete vegyületek és sóik - a képletben R jelentése rövid szénláneú alkilcsoport, a kettő X helyettesítő azonos vagy eltérő jelentéssel hidrogén- vagy halogénatomot jelent, Pr jelentése hídroxi-védőcsoport, kivéve az acilcsoport, kis szénatomos alkexikarbonil-csoport, aikeniloxikarboníl-osoport, és aralkoxikarbonil-osoport jelentést és ezek sóit és Q jelentése oxigénatom vagy metilcsoport;
(11) általános képletű vegyületek és sóik - a képletben R jelentése rövid szénláneú alkilcsoport, a kettő X helyettesítő azonos vagy eltérő jelentéssel hidrogén- vagy halogénatomot φ* ·*»<·* « Λ * ***** *φ«* ”**♦· * *»’ * «ί» ** jelent és Pr jelentése hidroxi-védőcsoport, kivéve az aoilcsoport, kis szénatomos aíRoxíkarbönil-ösoporl, alkensloxikarboníl-osoport, és οίοΙΚοχϋίΟ^οηΙΙ-οοαροΓΐ: jelentést és ezek sóit;
(3§) általános képletű vegyületek és sóik - a képletben R jelentése rövid szénlánoü alkilcsoport, a kettő X helyettesítő jelentése egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatom, Pr jelentése hidroxi-védőcsoport, kivéve ez aoilcsoport, kis szénatomos alkoxikarbonll-cseport, alkeniloxikarbonll-csoport, és araíkexikarhonil-csoporf jelentést és ezek sóit és M jelentése hidroxilcsoport vagy kilépőcsoport; és (21) általános képletű vegyületek és sóik - a képletben R jelentése rövid szénlánoü alkilcsoport, a kettő X jelentése egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatom, Pr jelentése hidroxi-védőcsoport, kivéve az aoilcsoport, kis szénatomos alkexikarbonil-csoport alkeniloxikarbonil-csoport, és aralkoxikarbonil-ösoport jelentést és ezek sóit és A jelentése metincsoport vagy nitrogénatom. Visszatérve a fenti helyettesítő-jelentésekre, R jelentése tehát rövid széniáncü alkilcsoport, Az ilyen csoport alatt 1-8 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú csoportokat, például a következe csoportokat értjük; metil-, etil-, n-prcpil-, i-propil-, π-botll-, i-hutil-, ezek-butil-, terc-butil-, n-pentll-, l-pentll, szek-pentíl-, terc-pentil-, neopentil-, 1-meth-butil, 2-mefil-butil-, 1,1-dimetil-propil-, 1,2-dimotil-propil·, n?< φ «
X
S χΦ ΧΦΦ* « χ* * Φ
Φ φ * Φ»
ΦΧ
φ.·
-haxil·, i-hexil·, 1 -metil-pentίI-, S-metil-pentil·, S-metH-pentil·, 1/l-dimetil-butU-, 1,2~dinrsetn-butí k, 2}2~dimetsi~butíis 1,3-dimetil-butil·, 2,3-dlmet1l~bufíl~, S^-dimetil-butil·, l-etií-butll·, a-etil-butil·, 1,1,2-trímetil-propil·, 1,2,2-trimetH-pröpil·, 1~etn~1~ -metit-propil· és l-etH-^-metH-propUcsöport. Előnyös a metil·, etil- és a propilosoporf.
R'* jelentése hidrogénatom vagy karboxi-védőosoport,
A karboxi-védőosoport alatt a jelen leírásban a szintetikus szerves kémiában a karboxilcsoportok megvédésére szokásosan használt csoportok bármelyikét hasznosíthatjuk, semmiféle korlátozás nem érvényes. Példaképpen az ilyen védőcsoportokra megemlítünk egyenes vagy elágazó láncú, 1-S szénatomot tartalmazó alkilosoportokat például a metil-, etil-, izopropil· és ferc-butilosoportot; halogénezett rövid szénláncú alkilosoportokat, például a 2-jőd~etil- és a 2,2,2-tríklór-etlíosoportot; rövid szénláncú alkozi-aikllcsoportokat, például a metoxi-motil·, etoxi-metil- és izobutoxi-metilcsoportot; rövid szénláncú alifás acil-oxicsoporttal szubsztituált alkilosoportokat, például az aoetoxi-mefil·, propionil-oxi-metíl·, bufiril-oxi-metil· és a pivaloií-oxi-metilcsoportot; rövid szénláncú alkoxl·karbonil“Όxl·alkilosoportokat. például a metoxi-karbonil-oxi-metil·, 1 -(metoxi-karbonn-oxij-etil·, etoxi-karbonil-oxi-metil·, l-Cetoxi-karPonil-oxij-efil- és a 2-(metoxi-karbonil-oxij-efilcsoporfot; araikilcsoporfokat, például a benzil·, 4-metoxi-benzíl·, 2-nitro~benzil· és a 4-nitro$·'♦
-benzilcsoportot; a benzhidriicsoportot; a ftalidilcsoportot; és az (5-metH-'2-oxo-1,3~dioxö~4íl)~metilcsoportot
Az említett védőcsoportok eltávolítását és így karboxilcsoport kialakítását szokásos mádon, például hidrolízis, redukálás vagy más, a védőcsoporí típusától függő módszer alkalmazásával végezhetjük.
Pr jelentése tehát hídroxl-védőcsoport, kivéve az aellcsoport kis szénatomos aíkcxíkarbenil-escporf, alkeniloxikarbonil· csoport, és aralkcxikarbonil-csoport jelentést és ezek sóit.
Hidroxr-védőesoporfként a szerves szintetikus kémiából a hídroxícsoport megvédésére jól ismert csoportok bármelyikét hasznosíthatjuk, a fenti megkötéssel. Hidroxi-védőcsoportként megemlíthetünk például rövid szénláncú alkll-szíblcsoportokat, például a trimetil-szilil· vagy Ιθίθ~ΡυίΠ~ύΙ?ηοΙΙ!~&ζϋΙΙο&ορο^ο1; rövid szénláncu alkU-aril-sziiilesoperfokat, például a terc-butil-dlfeníi-sziiiicsoportot;. rövid szénláncú alkoxi-metllcsoporfokat, például a metoxí-metíl· vagy a S-metoxl-etoxí-metliesopoííof; a tefrahidropiraniloseporfot;; araikllosoportokat, például a benzil-, 4-mefoxí-benzil·-, S^-dimafoxi-benzil-, 2-nitro-benzíl·, 4-nitre“benzil·. tritil·, metoxi-trítíl· vagy a dimefoxi-tritílcsoportot.. Áz említett véddcsoperlok eltávolítása és a hidroxilcsoport kialakítása olyan hagyományos módszerekkel történhet, mint például a hidrolízis, redukálás vagy más, az adott védőosoport típusától függő módszer.
L jelentése kHépőcsoport ϊ». Ο* *·»* * ϊ χ φ Φ φ Φ ♦ Φ. Φ
A kdépőcsoport alatt a szarvas szintetikus kémiában szokásosan alkalmazott csoportokat értjük, mindenfajta megkötés nélkül· A kdépőcsoportokra példaképpen megemlíthetünk halogénatomokat, igy például a klór-, bróm- vagy jc^datomot; alkil-tiocsoportokat, például a metd~tio~, etd-tlo- vagy propil-tíöcsoportöt; ard-fieosoportokat, például a fenil-tio-, tolil-tiovagy 2-piridil-tioosoportet; alkil-szulfond-oxicsOportokat, például a mexil~oxi~, trifluor-metán-szulfond-oxi-, etán-szulfonil-ex!- vagy a propán-szulfond-oxloseportof; arli-szulfonll-oxiosoportokat, például a fenil-szulfonil-oxi- vagy fozil-oxiosoportot; alkanod-oxiosoporfokat, például az aoetoxi- vagy trifluor-acetoxicsoportöt; alkoxicsoporfokaf, például a metoxi-, etoxivagy propoxiosoportot: alkd-aminocsoportokat, például a metil-amino-, etil-amlno-, propil-amino- vagy butil-aminoosoporfot; dialkit-aminocsoporiokat, például a dimetii-amino-, dietii-amlno-, dipropd-amino-, metil-etil-amino, etd-propil-aminovagy mefil-propil-aminoosoportot: és szubsztituált foszforil-oxicsoportokat, például a dlfenoxi-foszíorU-oxicsopöíloL Ennek megfelelően a találmány szerinti reagáhatásoknál aktiváló reagensként használhatunk például savanhidrideket, Így például triíluor-ecelsavanhidridet, metán-szulfonsavanhldridet, trifluor-metán-szulfonsavanhidridel vagy p-foluol-szulfonsavanhidridef; savkloridokat, például melán-szulfonll· kloridot, p-foluol-szulfond-kioridot vagy dlfenil-klor-foszíátot; és továbbá például 2-merkapto-piridinf, oxalii-kloridot, flórulφφ φφ
-klorldof vagy tlonH-bromidot.
ΧΦ Φ
A kettő X helyettesítő azonos vagy ohérő jelentéssel hidrogén- vagy halogénatomot jelenthet. A halogénatomokra példaképpen megemlíthetünk fluor-, kiér-, bróm- és jódatomokat.
Y jelentése klóm, érám- vagy jódatom,
A (6) általános képletű vegyületek - a képletben a kettő X azonos vagy eltérő jelentéssel hidrogén- vagy halogénatomot jelent és Y jelentése klór-, bróm- vagy jódatom - reakciőképes származékai előállíthatok például úgy, hogy Y helyettesítőt aktiváljuk egy fémmel, például magnéziummal egy megfelelő magnézium-halogeníd-származék {-MgY), azaz egy Grlgnard-reagens előállítása céljából·
A találmány szerinti eljárásban hasznosítható peroxisavak a szerves szintetikus kémiában szokásosan használt savak lehetnek, mindenfajta megkötés nélkül. Az ilyen peroxisavakra példaképpen megemlíthetünk szervetlen peroxlsavakaf, például a mefa-klór-perhenzoesavat {szokásos angolszász rövidítéssel: m-CPBA) és a pereoetsavat, valamint a vizes hidrogén-peroxid-oldatokat. A meta-klór-perbenzoesav használata előnyős,
A találmány szerinti eljárásban használt oxidálószerek a szerves szintetikus kémiában szokásosan használt oxidáíószerek lehetnek, mindenfajta megkötés nélkül. Példaképpen megemlíthetjük az ozmíum-tefraoxldot vagy a kálium-permanganátoí.
Alkoxl-dimetíl·szllíl-metil·magnézium-halogenidek alatt
X Φ ,ί
X Φ φ
Λ Λ •X φ olyan dlmafil-szilil-metil-magnétlum-haíegonídekef értőnk, amelyek a korábbiakban definiált rövid szénláneú alkllesoporteknak megfelelő alkoxlcsoportokkal szubsztítuállak. Példaképpen megemlíthetjük a kővetkező vegyületeket: meloxodimetii-sziin-meíil-magnézium-klorib, elOXi-dimein-SZHIi-metlI-magnézium-klOfid, eloxI-dimelil-szilil-oielH-magnézíum-bfOmld, ρΓοροχΐ-ά1ιπβίΒ~8ζ1Π4ηιοΙϋ-ηιζ§ηόζΙϋΓη»ΚΙθΓΐ0ί l-propoxí-dimetii-szilii-metií-megnézium-klorid, propoxi-dimetíl-ezílíl-metíl-magnézlum-bromld és
Ι~ρ7οροχ1-01ηιο1ίΙ~οζί1ίΙ~ηιο1Π-ηΐ39η02ίηοι~^δπ^.
A diaiRoxí-metU-szUH-metíl-magnézlum-balögenidek alatt olyan ιηβ1Ι1-ζζϋ11~ηιβΙϋ~ηΐ39ηόζίυοΐ'·Ιΐ3ΐθ9βηίάΒΚο1 értünk, amelyek a korábbiakban definiált rövid szénláneú alkilcsoportoknak megfelelő alkoxiesoportok közül kettővel helyettesítettek. Az ilyen vegyületekre példaképpen a következőket említhetjük: dimetoxi-metil-sziiii-metil-megnézíum-klorid, dln'ietoxi-metll~szilii--mefiimaonézium~bromid: άιο1οχ1-θ5θ11Ι-&ζί1ίί-ηιβ1Ιί»·Γη39η0ζΙίΐηΊ“Ιι1οπ0) díetoxí-meiíl-szilíí-metíí-magnéziüni-brömid,
0ίρΓοροχί-ηιο1ϊ!~02Ηίί“Πΐ©1ίί-Γη39η0ζΐ0?η”1ιί8ΓΐιΙ dípFopöxí~metfl~szi!íí~metí!-magnézium-bfomíd>
0^υΙοχί-ηιβ1ίί“βζΠ&Ι~οιο1ϋ-οΐ39η0ζίυηι-ΗΙοπ0 és
3^«1οχΙ-?η0ΐΗ-'δζΙ!Η·-?·ηβ1ί1-ιη39η02ίυοι»ΡΓθθή0.
Bázisként e szerves szintetikus kémiában szokásosan
Φ -X φ φφ
ΦΦ
Χhasznált bázisokat hasznosíthatunk, mindenfajta megkötés nélkül· A bázisokra példaképpen megemlíthetjük a nátrium-karbonátot, nátrium-hidrogén-karbonátot, kálium-karbonátot, nátrium-hldridet, káiium-hidridet f-butoxi-káliumot piridint, dimetil-amino-piridint, trimefil-aminf, trietil-amint, N,N-diizopropil-efíí-amint, N-metil-morfolint, N-metil-pirrolidint, N--mefil-piperidínt, ΙΜ,Ν-ölmetil-snílmi, 1,8-diaza~híciklo{5.4.Öjundeka~7~ént (szokásos rövidítéssel: DBU), pináin!, é-tdimetíl-amlnoj-pirídinf, pikolint, íutidint, klnollnt, ízoklnoiínt, nátrium-hidroxidot, kátium-hidroxldof, lítium-hidrexidoi vagy hufii-íifiumot
A jelentése metmcsopöft vagy nítrogénatom.
jelentése rövid szénláncú alkilcsoport. Az utóbbi jelentése a korábban megadott.
jelentése metilcsoport vagy rövid szénláncú alkoxicsoport. A rövid szénláncú alkoxicsoport megfelel a korábbiakban definiált rövid szénláncú alkilcsoportnak, és gyakorlatilag 1-8 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú csoport. Példaképpen az Ilyen csoportokra a következőket említhetjük; metoxi-, etoxl·, η-propoxl-, i-propoxi-, n~ -butoxi-, l-butoxi-, szek-butoxi-, f-botoxi-, n-pentli-oxl-, í-pentil~ -oxi-, szek-penfil-oxi-, f-pentil-oxl-, neopenfll-oxl·, 1-metil-butoxí-, S-metíl-bufoxl·, 1,1-dlmetil-propoxl-, 1,2-dlmefil-prepoxl-, n-hexll-oxi-, i-hexil-oxl·, 1-metil~pentil-oxi-, 2-mefll-pentil-e.xi-, 3-mefll-pentil-oxi~, 1,1-dimefll-butoxí-, 1,2-dimefil· φφ
V Φ-Φ
X φ Φ * φ χ ΦΦΦ φ φ· * .φ <·φ
-bufoxi-, S^-dimefíl-butoxl·, 1,3-dimetil-butoxl-, 2,3-dímetil-butoxi-, 3,3-dlmetil-bufoxl·, 1 -etil-butoxi-, 2-étil-butoxl-, 1,1,2-trlmetll-propoxl·, 1,2,2-trimetil-propoxi-, l-etlM-metlI-propoxi» és 1-etÍI-2-metíl“propoxícsoport.
Q jelentése oxigénatom vagy metüénosoport.
jelentése roxílcsoporf vagy nepocsopo rt A kilépőcsoportokat a korábbiakban definiáltuk.
A hasznosítható sókra nincs semmiféle korlátozás, így például használhatunk szervetlen savakkal képzett addíciós sókat, például hídrogán-fiuorldokaf, hldrogén-klondokat, szulfátokat, nitrátokat, perklorátokaf, foszfátokat, karbonátokat, hidrogén-karbonátokat, hidrogén-hromidokaf és hidrogén-jodidokat; szerves karbonsavakkal képzett addíciós sókat, például poétátokat, maisatokat, Tamarátokat, oxalátokat, laktatókat, nitrátokat és frifluor-acafátokat: szerves szulfonsavakkal képzett addíciós sókat, például metán-szulfonátokat, trifluor-metán-szulfonáfokat, áfán-szulfonátokat, bidroxi-metán-szulfonátokaf, hidroxi-etán-szulfonátokaf, benzoí-szulfonátokai, foiuol-szulfonátokat ás taunn-sókat; aminokkal képzett savaddíciós sókat, például trimet1l-ami.nn.al, tnetil-aminnaí, piridlnnel, prokainnal, plkofínnal, dlelklohexil-aminnal, N(hr~dibenzll~efilén~diammnal, N-metií-glükamlnnaí, dletanoí-amlnnal, Inefanol-aminnai, trísz(hídroxi-metii-aminoj-matánnal vagy fenafil-henzií-aminnal sókat; alkálifémekkel képzett addíciós sókat, például
X -X Χ Φ A
X *
nátríumsőkat és káííumsókat; alkáhföldfémekkel képzett addídós sókat, például magnéziumsókat vagy kalciumsókat; aminosavakkal, például afgininnel, Hzmnel, szerinnel, ghcinnel, aszparaginsavvaí vagy glutammsavval képzett addi’ciós sókat,
A gyógyászatiiag elfogadható sók alatt a gyógyszergyártásban szokásosan hasznosítható sókat értjük.
A hidroxilamin-szá értünk, amel formllcsoport c alakítható át. Ilyen vegyületek a szerves szintetikus kémiában jól ismertek, ezeket korlátozás nélkül hasznosíthatjuk. Példaképpen megemlítjük a hidroxilamin-O-szulfensavat,
A következekben a találmány szerinti eljárásokat és kiindulási vegyületek előállítását kívánjuk reakcióvázlatokon bemutatni. Az Ί. reakoióvázlat a (4) általános képletö kiindulási vegyületek előállítására, míg a 2, reakcióvázlat a találmány szerinti vegyületek előállítására vonatkozik.
Áz 1. reakcióvázlat A-1. lépésében valamely (la) általános képletű vegyület - a képletben R és R1 jelentése a korábban megadott, és ez a későbbiekben is igaz ~ hidrexilesoporfját megvédjük. A hidroxilcsoport megvédését a szakirodalomból a célra jól Ismert módszerek valamelyikével végezhetjük, így például eljárhatunk a “Protective Groups in Organic Synthesis című könyvben (a könyv Green szerkesztésében a WileyIntersoienoe Publioation Co, kiadó gondozásában jelent meg) ismertetett módszerek valamelyik szerint. így egy (£) általános φφφ* φφφ* φφ
XX Φ képletű vegyületet - a képletben Pr jelentése a korábban megadott, és ez a továbbiakban le igaz - kapunk.
Az A-2. lépésben egy (2) általános képletö vegyület karboxi-védóbsoportját távolítjuk el, E célra szokásos módszereket, péidául egy savval vagy bázissal végzett hidrolízist vagy katalitikus redukálást alkalmazunk. Közelebbről a védocsoport eltávolítását égy hajtjuk végre, hogy valamely (2) általános képlete vegyületet hidrogén-kloriddal, trifíuor-eceísavval, ecetsavval, hidrogén-bromiddal, hangyasavval, hidrogén-peroxiddai, trlmetii-sziiii-kloriddel, káííum-terc-hutliátíal, iítium-hídroxiddal, nátrium-hídroxíddal, kálium-hidrcxlddal, innal, kálium-karbonáttal, nátrium-karbonáttal bőr
-friíluoriddai, bér-tribromíddal, egy aíuminium-hatogeniddel vagy tetrabutil-ammónium-fiuoriddai reagáltatunk olyan oldószerben, amely nem gátolja a reakciót, igy egy (3) általános képletű vegyületet kapunk.
Az A-3. lépésben a (3) általános képletö vegyületbe kiiépöcscportct, azaz L jelölésű csoportot viszünk be. Ennek sorén úgy járunk el, hogy valamely (3) képletö vegyületet egy aktiváló reagenssel, például egy savanhidriddeí, így például trlfluormetán-szuííonsavanhidriddel
-metán-szuíícnsavanhídrídde trlfluorroluol
-szuifonsavenhídriddel; egy savkloriddal, például metán-szuííonlf-kioríddaí, p-íoluoí-szulfoníí-kioriddal, dífeníl-klór-foszfáftal, oxalil-kloriddai vagy tíoníl-kíerlddai; vagy pedig 2χ χΑ » **
X *
ΑΧ *
--merkapto-poidinne! reagáitatunk. Kívánt esetben egy kendenzáiőszert, például dlcíklöhexlí-karbodumldet (szokásos rövidítéssel; DCC) használhatunk az alkalmazott reagens reakcióképességétől függően, Igy egy (7) képleté vegyületet kapunk,
A B-1, lépésben egy (4) képletű vegyület L kllépőosoportját egy dlszubsztítuált fenilcsoporttal helyettesítjük úgy. hogy valamely (4) általános képletű vegyületet valamely (6) általános képletű vegyülettel - az utóbbiban X és V jelentése a korábban megadott, és ez a továbbiakban is Igaz - vagy az utóbbi egy reakcióképes származékával, példáid egy olyan Grignard-reagenssel reagáltatunk, amelynél V helyén -MgCI, -MgBr vagy -Mgl csoport van. így egy (7) képletű vegyületet kapunk.
A C-1. lépésben (9) képletű olefin-származékot állítunk elő úgy, hogy az úgynevezett Wittig-reakcióban valamely (?) képletű vegyületet trifenil-foszfóníum-meflllddel reagáitatunk. Az utóbbi vegyületet metil-trlfenll-foszfőnlum-klorid.. metil-trifenil-foszfónlum-bromld vagy metil-trifenh-foszfónlum-jodld és egy bázis, például butil-lítium reagáltatása útján állítható elő. Eljárhatunk azonban ügy is, hogy valamely (7) képletű vegyületet ΐΓ^βΙΙΚΒΖίΙΙΙ-ΓηοΙΗ-ηιηρηόζΙυηνΚΙΟΓίόί^ί, tfimatil-sziiil-metil-magnéziem-bromíddat vagy trimefil-szilil-metil-lítlummal reagáltatunk egy szilil-alkohol típusú köztiterméket kapva, majd az utóbbit például bór-frifluorid - dietil-éter komplex-ezel kezeljük a szilil-alkohol eltávolítása céllá
A D-1. I ősben a (9) képletű vegyületet epoxidáljuk. Az χ- ψ A V ί* # ·***'* epoxidáláshoz alkalmazható reagens jellegét illetően nincs megkötés, feltéve, hogy az képes egy kettőskötést epoxldálni. Példaképpen megemlíthetünk szerves persavakat, például a meta-klór-perbenzoesavat (mCPBA) és a perecetsavat, valamint a vizes bidrogén-peroxid-oidatokat Előnyösen meta-klór-perbenzeesavat használunk.
A (11) képletű epoxlvegyület előállítható az E-1, lépésben Is. Ilyenkor úgy járunk el, begy valamely (7) képlető vegyületet klór-jód-metán vagy bróm-jód-melán és egy bázis, például butll-litium reagáltatása útján kapott klór-metil-litiummal, vagy pedig dimetll-szulfoxónlum-metillddel, dimetll-ezulfónium-metiliddel, dietil-szulfoxénlum-metillddel vagy dletil-szulfónium-metíhddel reagáltatunk.
A F-1. lépésben a (11) képletű vegyület epoxsgyürüjét felbontjuk és közvetlenül egy imidazolgyűrüt vagy 1,2,4-Irlazolgyürut kapcsolunk. Közelebbről úgy járunk el, hogy valamely (11) képletű epoxlvegyöletet imidazol vagy 1,2,4-trlazol egy alkálifémsójával reagáltatunk, az utóbbiakat úgy kapva, hogy imidazoit vagy 1,2,4-trlazolt egy oldószerben összekeverünk egy alkálifém-hibriddel, például nátrium-hidrlddel, lítium-hidríddel vagy kábum-hldnddeL így egy (21) képletű vegyületet kapunk, mely képletben A jelentése nitrogénatom vagy metincsoport, és ez a későbbiekben is érvényes.
A G-1, lépésben a hldroxl-védőcsoportot távolítjuk el. Ezt a szakirodalomból jól ismert módon hajtjuk végre, például a keX * >' >· ** * φ X * Φ
XX* ** rábbíakban dón.
említett Green-féle publikációban ismertetett móA H-1. lépésben egy olefinvegyöletet oxidálunk 1,2-gllkol-származékká oxidálőszerrel. Közelebbről úgy járunk el, hogy valamely (§) képletű vegyületet egy oxidálószerrel, például ozmium-tetroxiddaí vagy káhum-permanganáttal kezelőnk egy (15) vegyületet kapva.
Az 1-1. lépésben valamely (7) képietö vegyületet valamely (lő) képleté vegyületté alakítunk. Ennek során ügy járunk el, hogy valamely (7) képletű vegyületet egy elkoxi-dimetii-szdil· -metil-magnéziürn-haiogeniddel vagy dlalkoxl-metil-szihi-metll-magnézium-halogeniddel reagáltatunk., majd egy Így k (17) általános képletű vegyületet - a képletben r2 jelentése rövid szénláncű alkilcsoport és R^ jelentése metilcsoport. vagy rövid szénláncú aikoxicsoport, és ez a későbbiekben is igaz egy peroxisavval reagáltatunk bázis jelenlétében,
A J-1. lépésben egy (15) képleté vegyület primer hidroxilcsoportját egy L kilépő csoporttal helyettesítjük. Ez a művelet azonos az A-3, lépés szerinti művelettel. Közelebbről úgy járunk el, hogy valamely (15) képietö vegyületet előnyösen egy savkloriddal, például metán-ezuifonibkiorlddal, p-toluol~ -szulfonil-kloriddah difenil-klór-foszfáftah oxahl-kleriddel vagy tlonibklorlddal sáltatunk.
A J-2.
csoportját I lépésben valamely (23) képletű vegyület L kilépőmidazolil- vagy 1,2,4-trlazoliloscporttai helyettesitV * * ♦ ♦χ Φί * φ * * *
Χ*Φ ** * <£ <ά jük az F~1, lépésben ismertetett módon.
A K~1. lépésben valamely (27) képletű vegyület primer hidroxllosepertját forrni lese porttá oxidáljuk. Ezt az oxídálást a szakirodalomból e célra jól ismert módon hajthatjuk végre. így például hasznosíthatjuk egy fém, például króm, mangán vagy ezüst sóit vagy oxldjslt, vagy pedig egy szerves oxidálószert, például dimetíl-szulfoxídot (szokásos rövidítéssel: DMSO). Használhatunk továbbá olyan reagenseket is, mint a krómsav és piridin alkotta komplex, pirldlníum-klór-kremáf vagy plridínium-dlkromát Alternatív módon alkalmazhatunk olyan oxldélást is, amelynél DMSO és oxahí-klorid kerül együttesen felhasználásra.
A L-1. lépésben valamely (29) képletű vegyület formilesoporíjáf cianoosoporttal helyettesítjük. Ekkor ügy járunk el, hogy valamely (29) képletű vegyületet egy hídroxi'iamin-származékkal, például hidroxHamln-O-szuifonsavval reagáltatunk, egy (31) képletű vegyületet kapva.
A (31) képletű vegyületek a 3. reekoióvázlaton bemutatott módon alakíthatók az (1) általános képlete antifungális hatásé vegyületek körébe tartozó (115) általános képletű vegyületekA 3. reakcióvázlat M~1. és N-1, lépésében egy (115) képletű végterméket állítunk elő. Ennek során úgy járunk el, hogy valamely (31) képletű vegyületet hldrogén-szulőddal kezelünk, majd egy Így kapott (114) képletű vegyületet 2-bróm~4!~math~ fr frfrfr fr frfr * * fr-fr frfrfr fr fr fr fr fr •X** ** ~tío~ao@tofenönnal reagáltatunk, amikor egy megfelelő, jő antifungélls hatású {115} képletű vegyületet kapunk.
A fentiekben Ismertetett reakciólépéseknél a reagáltatásokat rendszerint -7$ CC és + 150 eC, előnyösen » 40 *C és +S0 eC, különösen előnyösen -20 °C és +25 *C közötti hőmérsékleteken bájtjuk végre.
A fentiekben ismertetett reagáltatásokhoz hasznosítható oldószerek jellegét Illetőn nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy nem gátolják a reakciókat. Az oldószerekre példaképpen megemlíthetjük a rövid szénláneú alkoholokat, például a metanolt, etanoít, propanolt és bufanolt; több bázisú alkoholokat, például az etilén-glikolt; ketonokat, például az acetont, metil-etil-ketont, diefll-kefonf vagy ciklohexanont; étereket, például a dietil-étert, izopropil-étarf, tetrahidrofuránt, dioxánt, 2-mstoxi-etanolt vagy 1;2~dlmetoxl~etánf; nitrileket, például az aoefonifrilt és propionifrilt; észtereket, például a metll-acetéfot, etil-acetátot, izopropíl-acetátot, butil-acetátol vagy dietit-ftalátot; halogénezett szénhidrogéneket, például a dlklör-metént, kloroformot, szén-tetraklorldet, 1,2-dlklor-efánt, tíiklőr-stilent vagy tefraklér-etilént; aromás szénhidrogéneket, például a benzolt, toluolt, xllolf, mcnoklór-benzoíf, nitro-henzolf, indént, pírldint, kinollnt, kollidlnt vagy fenolt; szénhidrogéneket, például a pentánt, ciklohexánt, heplánl, hexánt, oktant, izooktént, petrolbenzlnf vagy petrolétert; amlnokat, például az etanol-amint, dietll-amlnt, trietil-amint, plrrolidinf, >>44 X444 44 44*' > 4 4*
4*X * *4 *
4 4 * 4 4
44X ** 4* XX zo pipendint piperazint morfolint, anilint, dímetil-anílint benzll· -amint vagy toluidinf; amidokaí, például a formamídot, N-melíl-pírrölidont, Η,Ν-dímetli-imídazolont, N^-dimetiHacetamidot vagy N^-dímetil-formamidot; foszforsav-amídokat, például a hexametil-foszforsav-triamidot vagy hexametil-foszforossav” -trlamldot; szerves savakat, például a hangyasavat, ecetsavat,, difíuor-ecetsavat, trifluor-edetsevat vagy klér-ecetsavat;
szulfoxldokat például a dlmetli-szelfoxídot; szén-szulfitíokat, például a szén-diszeíűdoí; vizet; és más általánosan használt oldószereket. Használhatjuk ezeket az oldószereket önmagukban vagy ketté vagy több oldószer elegyét. Oldőszerelegyek használata esetén nincs különösebb megkötés az oldószerek tórfogatarányát Illetően.
A fentiekben ismertetett reekoiőlépések során képződött termékeket a szakirodalomból jói ismert módszerekkel, például szilikagélen végzett oszlopkromategrafálással tisztíthatjuk. Kívánt esetben védöcsoportjaíkat is eltávolíthatjuk. Az ilyen védőcsoport-eltávelltésl műveleteket végrehajthatjuk például redukálással, így például katalitikus redukálással, vegy pedig szolvölizís ötjén.
A találmány szerinti (33) általános képletű vegyületeket és sóik, a (11) általános képletű vegyületek és sóik, a (35) általános képletű vegyületek és sóik és a (21) általános képlefő vegyületek és sóik az új (1) általános képletű vegyületek előállításánál hasznosíthatók. Az említett képletekben R, Pr, t, X, Ö; φ φ
Μ és A jelentése a korábban megadott.
iá találmány szerinti vegyeseteknél, illetve a találmány szerinti eljárásban molekulájukban aszimmetrikus szénatomot tartalmazó, így S-konfiguráciőjö vagy R-konfiguráoiójű szfereoizomerek létezhetnek.. Továbbá az olyan vegyületek, amelyek ketföskétssf tartalmaznak, E- vagy Z-tipusú geometriai izomerek formájában lehetnek. Az egyszerűség kedvéért a leírásban egyetlen konfigurációt írunk le. Szakember számára azonban érthető, hogy mind az egyes izomereket, mind ezek keverékeit a találmány oltalmi körébe tartozóknak tekintjük. Ugyanakkor a találmány szerinti vegyületek körét nem korlátozzuk az egyszerűség kedvéért bemutatott képletekkel jellemzettekre. Áz optikai Izomerek elválaszthatók az optikai rezolválásra szokásosan alkalmazott módszerekkel, míg a diasztereomerek elválaszthatók szokásos szeparálás! módszerekkel, így például kromatografálással.. Ha az egyes izomereket kívánjuk előállítani, akkor dolgozhatunk sztereoszelektív vagy enantioszelektív módszerekkel is.
Áz antifungális hatás szempontjából szférikusén előnyős, ha (101) képletű vegyületként optikailag aktív (R)-metil hidroxi-2~metil-propionátoí hasznosítunk, vagy pedig olyan kiindulási anyagot, amelyből a fentiekben ismertetett előállítási módszerekkel a szfereestruktúra változatlanul tartása mellett (31) képletű vegyületként optikailag aktív (2S,3R}~3-{2,4~dÍfluor~fenli}~ -3-hidroxi-2~metil-4-(1 H-1,2,4-ΐΓΐοζο1~1-1Ι)-0ο1ΐΓοηΙΐΓί1 állítható
ΦΦΧ* φ*## φ, X Φ * Φ X
ΦΦ*. φ «Φ χ χ·Φ*
Φ * Φ * ·$· * * X *
ΦΦΌ ΦΦ Φ·Χ *Χ ** φ-χ »·$··>
A találmányt közelebbről kővetkező példákkal kívánjuk megvilágítani Ezekben a példákban az ^R-NMR spektrumokat a Varian Company cég által gyártott FT-NMR-berendezéssel (400 MHz) vettük fel.
A példákban a következő rövidítéseket használjuk: Tr~thíilcsoport, Ms^mezllcsoport, MOM^metoxi-mefilosopcrt, TBÜPS^ferc-bufíl-dífenil'Szililosoporf, és Bn™ benzilcsoport,
A példák között megtalálhatók a célvegyületek előállítására vonatkozó példák, referenciapéldák és kísérleti példák.
1, referencia példa
Á (4) általános képletű kiindulási vegyületek előállítása (203) képletű vegyület előállítása
8,6 ml (80 mmól) (S)-metll hldroxI-V-rnefil-propionát 33 ml piridinnel készült oldatéhoz hozzáadunk 18,1 g <1,6 mólekvívalens) trifenll-klór-metánt, majd 30 öC~on egy órán át melegítést végzünk. Ezt kővetően a reakcióelegyet szobahőmérsékletre lehűtjük, majd apránként hozzáadjuk 350 ml vízhez. Az ekkor kivált kristályokat kiszűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. Végül etanolból átkristályosltást végzünk. Ekkor 18,3 g (85 %) mennyiségben a 84-85 *C olvadásponté cím szerinti vegyületet kapjuk.
Elemzési eredmények C24H24O3 képlet alapján (MH*«36G); számított: H%=9,?t, C%=79,87, N%=0:
talált: H%=8,76, C%“79,77, N%~Ö.,05.
φΦ»Φ φ*ΦΦ *« ** Ψ ΦΦΦ * *
ΦΦΦ φ Φ Φ Φ' S Φ Φ χ φ Φ φ φ Φ * Φ * ΦΦΦ φφ Φ’φ Φ$
NMR (CDCIs) 1.15 (3R, d: >7,1 Hz), 2,69-2,77 3,17 (1Η, dd, 3^5,6Hz, 5,6 Hz); 3,29 (IH, dd, 3,3Rz}, 3,70 (3H, s), 7,20-7,44 (15H, m).
(264) képletű vegyület előállítása
106 ml tetrahidrofurán és 54 ml metanol ele (1H, m), 3-5,6Hz, fel dunk 10,8 g (30,Ö mmóí) (263) képletű vegyületet, majd jeges vízzel végzett hűtés közben ez oldathoz 13 perc leforgása alatt keverés mellett hozzáadunk 54 ml, 2,52 g (2 mólekvivaiens) lí~ tíum-hidroxid-monohidrátef tartalmazó vizes oldatot. Az adagolás befejezése után a reakoióelegyef szobahőmérsékletre felmelegítjük, majd négy érán át keverjük. Ezt követően 3,6 mi jégecetef adagolunk, majd a szerves oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, A kapott maradékot etil-acetáttal extraháljuk, majd az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. így 10,4 g mennyiségben az előállítani kívánt (204) képletű vegyületet kapjuk, Diklőr-etán és hexán elegyéből végzett átkristályosítás után kvantitatív analízisre alkalmas mintát kapunk, amelynek olvadáspontja 99-102 °C.
Elemzési eredmények C2.3H22O3 képlet alapján ( száradott
H%~6,47, C%~79,?4, N%~ö;
talált: C%«79,58, N%~Ö,Ö7.
NMR (CDCI3) 3: 1,18 (3H, d, >7,2Hz), 2,69-2,73 (1H, m), 3,25 (1H, dd, 3-5,6Hz, 8,3Hz}, 3,32 (1H, dd, 3-5,8Hz, 8,3Hz), 7,16-7,46 (15H, m)„ (205) képletű vegyület előállítása [a (4) általános képletű vegyületek körébe tartozó kiindulási vegyület)
ΦΧΦΦ ** Φ#** χ Φ φ « * φΧφ X ΦΦ Φ $· φ .< X Φ Φ *
XX ΦΦ φ*
Φ<φ φ φφ φί φ ml diklór-metánban feloldunk 10,3 g (29,3 mmól) (204) képletű vegyületet, majd a kapott oldathoz jeges vízzel való hűtés közben 3,64 g (1,1 mólekvivalens) 2-morkapfo-pirldinf, 3,64 g (Öt1 mólekvivalens) 4-(dimetil~ammo)-pSrídlnt és 8,78 g (1,1 mólekvivalens) dieiklehexil-karbedumidet adunk. Ezután a reakcióelegyet jeges vizes hűtés közben 3,6 órán át, majd szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, ezt követően pedig a képződött csapadékot pedig szűréssel elkülönítjük. A szörletet etil-acetáttal hígítjuk, majd kétszer vízzel, agyszer telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson Sedesztilláljuk,
Az így kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként hexán és etil-acetát 9:1 térfogatarányú elegyét használva. így 11,9 g (91 %) mennyiségben sárga olajként az olöéllltaní kívánt (205) képletű vegyületet kapjuk.
1H-HMR (CÖCI3) 5: 1,21 (3H, d, d~7,2Kz), 2,99-3,09 (1H, m), 3,21 (IH, dd, J~5,8Hz, 9,2Hz), 3,44 (1H, dd, J~7,8Hz, 9,2Hz), 7,21-7,33 (10H, m), 7,43-7,47 (8H, m), 7,63 (IH, d, J«8,0HX)> 7.73 <.1H, t, 3~8,ÖHz}, 8,63 (IH, d, J=4s8Hz).
1. példa fása [A (7) általános képletű vegyületek körébe tartozó vegyület]
760 mg [a (205) képletö vegyületre vonatkoztatva 1,2 mciekvlvalensj magnéziumport 120 öC-on nitrogéngáz-áramban egy éjszakát át való keverés útján aktiválunk, majd *
φ>φ >
•Φ Φ' Φ *·* V φ φ. « Φ «« *·«
ΦΦΦ
Λ
Φφ
7,8 ml tetrahidrofuránban szuszpendálunk. Az igy kapott szuszpenzióhoz keverés közben 1 csepp 2,4-difluor~bróm-benzolt és 1 db jődkfisfáiyf, ezt követően pedig cseppenként 3,67 mi [a (206) képletö vegyöletre vonatkoztatva 1,2 móiekvivaiens] 2,4-difluor-bróm-benzcl 17 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát adagoljuk, miközben e belső hőmérsékletet 40 :'C és 60 ’C között tartjuk. 20 ml tetrahidrofurán adagolását követően a reakcióelegyet -30 4C belső hőmérsékletre lehűtjük, majd cseppenként hozzáadjuk 11,9 g (27,1 mmol) (200) képletű vegyület 90 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát miközben a belső hőmérsák,.*>Κ >
letet
C ós 30 öC között tartjuk. Ezután az igy kapott reakcióelegyet -30 ’C»on 16 percen át, majd szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. Ezt kővetően telített vizes ammónium-klorid-oldatot adagolunk, majd 10 percen ét keverést végzőnk. A reakcióelegyhez ekkor etO-acetátot és vizet adunk a fázisok szétválásának biztosítása céljából. Az igy kapott szerves fázist kétszer vízzel, majd egyszer telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson iedeszfilléljük. A kapott maradékot szilikagél-oszlopon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként hexán és etil-acetát 9; 1 térfogafarányű elegyét használva, Végűi metanolból végzett átkrisíályosifés után 7,48 g (82 %) mennyiségben a 94-9? *C olvadáspontö (208) képletű vegyületet. kapjuk.
Elemzési eredmények 029^24^2^2 képlet alapján (ΝΗ*Μ42):.
*«·<·* χ
φφΧ- X»
X Λ φ XX ·» X * X ' **·
χ X «X *
-*«·*
X X ««
Elemzési eredmények CggHgóEgOp képlet alapján 442);
számított: H%*8,47, C%*78,7, N%~0;
talált: H%*5,48, 083-78,73, M%~Ö, 1H~NMR (CDCIg) 8: 1,21 (3H, d, 3*6,8Hz), 3,21 (ÍR, dd
3*5,2Hz, 8,8Hz), 3,42 (IH, dd, 3*6,4Hz, 8,8 Hz), 3,56 (1H m), 8,80 (1Ή, m), 6,94 (IH, m), 7,17-7,31 (1SH, m), 7,777,83 (8H, m).
(2Ő7) képletű vegyület eléállításs (Á (3) általános képletű vegyületek kezébe tartozó vegyület]
Nitrogéngáz-áramban 84 ml tetrahidrofuránban 8,43 g (a (208) képletű vegyületre vonatkoztatva 1,2 mélekvivalens] me» fil-frifenil-foszfénium-bromidof szuszpendálunk, majd a szuszpenzióhoz jeges vízzel való hűtés közben cseppenként hozzáadunk 11,2 ml, hexánnal készölt 1,6 mólos bubl-lítlum-oldatot (a (206) képletű vegyöletre vonatkoztatva 1,2 mölekvivalensj. Ezután az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékletre viszszamelegítjök, majd 2 érén át keverjük. Ezt kővetően beadagoljuk cseppenként 8,83 g (15,0 mmól) (206) képletű vegyület 30 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát, majd 30 percen át keverést végzünk. Ezt kővetően a reakcióelegyhez 5ÖÖ ml hexánt és 300 ml vizet adunk, majd az oldhatatlan részt kiszűrjük.
A szerves fázist elkülönítjük, majd háromszor vízzel és egyszer telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson íedesztiháljuk. A kapott maradékot szilikagélen őszíopkromaíográflás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként hexán
ΛιΦ $£ $ * Φ ·Χ * $ φ>Φ φ »* Φ ΦΧΧ φ Φ ·χ φ“ « Φ Φ Φ * φχφ ΦΦ ««Λ >V ** és etil-acetát 50.:1 térfogatarányú elegyét használva. Igy 5,4 g (85 %) mennyiségben olajos termékként a cím szerinti vegyületet kapjuk.
^H-NMR (CDCíg) 5: 1,10 (3H, d, 0=7,ÖHz), 2,81-2,89 <1H, ni), 2,07-3,01 (1H, dd, d=6,0Hz, 9,2Hz), 3,G4-3,Ö8(1H, dd, d~8,ÖHz, 9,2Hz), 5,11 (1H, s), 5,21 (1H, s), 8,65-6,75 (2H, m), 7,00-7,08 (1H, m), 7,15-7,28 (OH, m), 7,35-7,39 (6H, m).
Ba) és (208b) képlafö vegyületek előállítása
111) általános képletű vegyületek körébe tartózd vegyü2,7.0 g (5,14 mméí) (207) képletű vegyidet 2.5 ml diklór-metánnal készült oldatához jeges hötés közben hozzáadunk 1,48 g (1,1 mőlekvivalens) 80 %-os tisztaságú, méta-klór-perbenzoesavat, majd 4 ’C-on 12 órán át keverést végzünk. Ezután a reakcióelegyhez 290 mg (0,34 móíekvlvalens) méta-klór-perbenzoesavat adunk, majd szobahőmérsékleten további 5 érán át keverést végzőnk. Ezt követően a reakcióelegyhez 18 %-os vizes nátrium-hidrogén-szulflt-oldafot adunk, majd etii-acetáttal extrahélásf végzünk. Az igy kapott extraktumot egymás után vízzel, telített vizes nátrium-bidrogán-karbonát-oldattal, vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. így 2,813 g mennyiségben olaj formájában a cím szerinti vegyületek keverésékét kapjuk. E keverék
Α.φφφ * ΦΦ > ** ****
Α φ φ * * * φ
az elvégzett Hl-IWR-elemzés tanúsága szerint az előállítani kívánt (208a) képletű izomer és (208b) képletű dlasztereomerje 2:1 tömegarányú keveréke,
1H-NMR (CDCIg) δ: 0,93 (3H, d, j-8,8Hz)<a>, 0,98 <3H, d( J-8,8Hz) <b>, 2,04-2,12 (1H, m)<b>, 2,20-2,28 (1H, m)<a>, 2,76 (1H5 d, J~5,2Hz}«a>, 2,76 (IH, d,.
A5,2Hz)<b>f 2,88 (1H, dd, 3~?,2Ηζ, 9,2Hz)«a>, 2,98 (1H, dd, d~?,2Hz, 9,2Hz)«b>, 3,00-3,06 (IH, m)«a*b>, 3,02 (1H, d, J~3,2Hz)<a--\ 3,11(1 HA M,2 Hz)«b>, 6,61-6,73 <2H, m)«a+b»x 7,12-7,50 (16H, m)«a*b>.
(21 vegyül (206) tltfogéngéz átáramolfatása közben -78 öC~cn 221 mg képletű vegyület és 44 pl (1,.2 mólekvívalens) kíór-jődmetán .2,2 ml tetrahidrofuránnal készölt oldatához hozzáadunk cseppenként hexánnal készült 1,6 mólos butil-lítíum-oldatot, majd az így kapott reakcióelegyet ugyanezen a hőmérsékleten 5 percen át keverjük és ezután addig melegítjük, míg belső hőmérséklete szobahőmérsékletre nem emelkedik. Ezt követően egy órán át keverést végzünk, majd a reakcióelegyhez vizes ammőníum-klorid-oldatot és etil-acetátot adunk egymás után a reakcióelegy fázisokra való szétválásának elérése céljából· Az Így kapott szerves fázist vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattál mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztllláljuk. A maradékot szilikagélen cszlopkromatográfiás tisztításnak vetji alá, eluálószerként hexán és etil-acetát 9:1 térfogatarányú elegyét használva. így 219 mg (96 %) mennyiségben a cím szerinti izomer-keveréket kapjuk. Az elvégzett H-NMR-elemzés szerint ez a vegyület a (208a) és (208b) képletű vegyületek 1:2,5 tömegarányé keveréke.
5. példa
8,5 ml dimetil-formamidban 370 mg [a (208a) és (208b) képletű vegyületek keverékére vonatkoztatva 1,5 mőlekvlvaiens] nátrium-hídfídet (60 %-os ásványolajos diszperziő formájában) szuszpendálunk, majd a szuszpenzléhoz 891 mg (a (208a) és (2ÖSb) képletű vegyületekre vonatkoztatva 2 mőlekvlvaiens] 1,2,4-triazolt adunk. Szobahőmérsékleten 15 percen át tartó keverést követően a (208a) és (208b) képletű diasztereomerek 2:1 tömegarányú keverékéből 2,813 g {6,17 mmól) 22 ml dimetil-formamiddal készült szuszpenzlőjáf adagoljuk, majd az így kapott reakcióelegyet 80 *Ο-οη 7,5 órán át keverjük.. Szobahőmérsékletre való lehűtése után a reakcióelegyhez vizet és etil-acetátot adunk a fázisok szétválasztása céljából. A kapott szerves fázist telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd magnézium-szulfát tolóit szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, ¢4φφ ΧΦΦΦ φφ φφφ· φ φφ φ φ φ φφ φ eluálószerként diklór-metán és metanol 200:1 té elegyét használva. Igy 860 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet, 99 mg mennyiségben ennek nagyobb polaritású, (208b) képletö diasztereomerjét és 867 mg mennyiségben a kétféle vegyület keverékét kapjuk fehér csapadékok formájában.
1H-NMR. (CDCI3) δ: 0,87 (3H, d, d~?,6Hz), 2,37-2,45 (1H, m), 3,40 (1H, dd, J™3,2Hz, 10,9Hz), 3,55 (1H,dd, J~5,8Hz, 10,0Hz), 4,19 (1H,d, JM4,4Hz), 4,55 (1H, d, J«14,4Hz), 4,88 (1H, s), 8,84-8,72 (2H, m), 7,22-7,30 <8K, m), 7,327,37 <8H, m), 7,48-7,50 (6H, m), 7,64 (1H, s), 7,64 (1 H, s), A szilárd csapadékként képződött (209b) képletö vegyület spektruma a következő:
1H-NMR (CÖCI3) δ: 1,48 (3H, d, J~7,6Hz), 2,47-2,58 (1H, m),
2,92 <1H, dd, >3,2Hz, 9,6Hz), 3,19 (1H, dd, d«3,2Hz, 9,8Hz), 4,58 <1H, d, d=14,0Hz), 4,83 (1H, d, d«14,0Hz), 4,78 (1H, e), 8,49-8,81 (2H, m), 7,01-7,09 <1H, m), 7,187,37 (15H, m)s 7,83 (1 H, s), 7,66 (1H, s).
8. példa (210) képletö vegyület előállítása [A (27) általános képletö vegyületek körébe tartózd vegyület]
740 mg (1,41 mrnól) (209a) képletö vegyület 7,4 ml metanollal készült oldalához hozzáadunk 295 mg (1,1 mőlekvlvalens) toluol-szulfonsav-inonöhidrátof, majd az igy kapott .reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy órán át keverjük.
k«í» φφ.φφ
Ezt követően a reakcióelegyhez 295 mg (1,1 mólekvivalens) to~ iuol-szulfonsav-monohidrátot adunk, majd szobahőmérsékleten 3 órán át keverést végzünk. Ezt követően telített vizes nátrium-hldregén-karbonát-oldatot és etil-acetátot adagolunk a fázisok szétválasztásé céljából. Á kapott szerves fázist vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként diklór-metán és metanol 100:1, 50:1 és 25:1 térfogatarányű elegyeit használva. így 246 mg mennyiségben nyers terméket kapunk, amelyet átkristályosítunk diklór-metán és dlízopropihéter elegyéből. így 190 mg (48 %) mennyiségben tiszta termékként a 134-135 ÖG olvadásponté cím szerinti vegyületet kapjuk.
Elemzési eredmények &13^1§^2^3θ2 képlet alapján (NH^2S4):
számított:
talált:
1H-NMR
H%^5,34, C%~55,12, M%M4,63;
H%~S,53, C%~55,09, N%~14,93. g) 3: 0,84 (3H, d, d7,2Hz), 2,30-2,39 (1 H, m),
2,67-2,77 <1H, széles s), 3,83. (IH, dd, d~5,4Hz, 11,2Hz); 3,99 (1H, dd, d«3,2Hz, 11,2Hz), 4,76 <1H, d, J«14,0Hz), 4,97 (IH, d, 3~14,0Hz), 5,28 (IH, s), 6,69-6,78 (2H, m), 7,38-7,43 (IH, m), 7,7δ (IH, s), 7,91 (1H, s), (211a) és (211b) képletö vegyületek előállítása
X
V X*
X ΦΧΧ * X Φ *<
X φ Φ X let]
144 mg N-metil-morfolin-oxid (δΟ %-os vizes oldat formájában} 5 ml víz és 2,5 ml aceton eiegyável készült oldatához hozzáadunk 36 pl ozmium-tetroxldot (4 %-os vizes oldat formájában), majd 247 mg (207} képletű vegyület 2,54 ml acetonnal készült oldatát. Az. Így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük, majd 100 pl ozmium-fetroxidot (4 %-os vizes oldat formájában) adunk hozzá. Ez után szobahőmérsékleten további 24 érán át keverést végzünk, majd a reakcióelegyhez 10 %-os vizes nátrium-hidrogén-szulíit-oldatot adunk. Efii-aeetátfal végzett extrahálás után a kapott extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk ás az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként hexán és etil-acetát 10:1, majd 4:1 féríogalarányú elegyét használva, igy 153 mg mennyiségben a (211a) képletű fő terméket kapjuk szilárd formában, majd 23 mg mennyiségben a nagyobb polarítású, (211b) képletö diaszfereomerjét
1H-NMR (COCI3) 3; 0,75 <3H, d, d^SJHz), 1,50 (1H, dd, J™5,2Hz, 5,4Hz), 2,44-2,53 1H, m), 2,77 (1H, dd, d~5,5Hz, 5,4Hz), 3,21 (1H, dd, d~3,4Hz, 14,0Hz), 3,32 (1H, dd, 3™2,3Hz, 14,0Hz), 3,53 (1H( dd, J~8,4Hz, 11,2Hz), 3,06 (IH, ddd, 2,6Hz, 5,6Hz, 11,2Hz), 4,39 (1H, s), 6,50-5,75 (1H, m), 6,70-6,64 (1H, m), 7,22-7,30 (3H, m), 7,32-7,37 (5H, m), 7,43-7,47 (6H, m), 7,62-7,56 (1H, m).
A szilárd halmazállapotú (211b) képletű diasztereomer spektruma a következő:
^H-NMR (CDCI3) δ; 1,35 <3H, d, d-?,2Hz), 2,34-2,44 (1H, m),
2,93 <1H, dd, J~3,3Hz, 9,8Hz), 3,19 (1H, dd, J«3,6Hz, 9,8Hz), 3,82 (1HS dd, d=3,6Hz, 10,8Hz), 3,96 (1H, dd, ,j™5,.2Hz, 10,6Hz), 4,50 (1H, s). 6,57-6,64 (1H, m), 6,706,75 (1H, ni), 7,13-7,31 (15H, m), 7,39-7,45 (1H, m).
(212) képlető vegyület előállítása [A (29) általános képletű vegyületek körébe tartozó vegyin lelj pl (a szebsztrátra vonatkoztatva 2,2 mólekvlvalens) oxaiil-klorid 3,3 ml diklór-metánnal készült oldatához hozzáadunk -60 ’C-οπ nitrogéngáz-atmoszfárában cseppenként 166 ul (a szufesztrátra vonatkoztatva 4,8 mólekvlvalens) dlmetll-szulfoxíd 9,9 ml diklór-metánnal készült elegyét, majd 6 percen át tartó keverést követően cseppenként beadagoljuk 142 mg (Ö.6ÖÜ mmói) (211) képletű vegyület 4,2 mi diklór-metánnal készült oldatát, 30 percen át tartó keverést követően 350 μΙ (a szufesztrátra vonatkoztatva 5 mólekvlvalens) trietil-amint gólunk. Az Így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegítjük, majd vizet adagolunk. A kapott vizes elegyet diklór-mefánnaí kétszer extraháíjuk, majd az egyesített extraktumot kétszer vízzel és egyszer telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. Magnézium-szulfát fölött végzett szárítást kővetően az oldószert csökkentett nyomáson ladesztilláljuk, majd a kapott φ X * * φ· Φ Φ φ φ * «XX X φφΧ X-Φφφ
ΦΦ Φ X ΦΦ maradékot szilikagélen oszlopkromatográflás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként diklór-metán és metanol 50:1 térfogatarányú elegyet használva. így 106 mg (75 %) mennyiségben a 140-144 °C olvadásponté cím szerinti vegyületet kapjuk, Elemzési eredmények ^IsH'pgFgNgOg képlet alapján <NH*~282);
számított:
Η%~4.88, C%;
55,82, N%™14J
Η%χ, ,44.
iCig) 6: 1 ,Ö1 (3H, d, 4«?,2Hz), 2,96-3,03 <1R, m)s 2,62 (1H, d, 4~14,,0Hz), 4,90 (1H, d, 4«14,0Hz), 5,18 (IH, s), 8,73-6,81 (2H, m), 7,37-7,44 (1H, m), 7,79 (ÍH,s), 7,88 (1H, a), §,85 (1H, d, J~3,2Hz}„ (202) kápletü vegyület előállítása [a (31) általános képletű vegyöletek kóréhe tartozó vegyület] mg (0,128 mmől) (212) képletű vegyület Gs35 ml vízzel készült szuszpenziójához hozzáadunk 17 mg (1,2 móiekvivalens) hidroxü-amin-szuifonsavat, majd az így kapott keveréket 50 C-on tartjuk másfél órán át, Ezt kővetően a keverékhez 21 mg hldroxilamin-szulfonsavat adagolunk, ezután pedig további 40 percen át .80 C-on melegítést végzőnk. A reakoiőeleovhez ezután etil-acetátot és vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk a fázisok szétválasztása
V.' céljából A kapott szerves fázist vízzel, majd telített vizes fölét nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát szárítjuk és az oldószert csökkente nyomáson ledesztllláljuk.
φφφχ «·* **«» **
dőszert csökkentett nyomáson Íedeszfiiláljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfíás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként diklór-metán és metanol 100:1 térfogatarányú elegyét használva. Igy 12 mg mennyiségben a 181-182 °C olvadásponté cím szerinti vegyületet kapjuk.
Cl3Hi2F2N4Oi, NH^270.
1H-NMR (CDCI3) 5: 1,17 (3H, d, 3^7,2Hz), 3,29 (1H, p, J~?,2Hz), 4,82 (1H,d, d~14,0Hz), 4,97 (.1H, d, d~14,OHz),
8,44 (IH, d, J^O,8Hz), 8,74-02 (2H, m), 7,39-7,48 (IH, m), 7,83 (1H, s), 7,84 (1H, s).
(213) képlete vegyület előállítása (kóztltermék)
1' 10 mg (206) képletű vegyület 1,1 ml metanollal készült oldatához hozzáadunk 83 mg (1,1 mólekvivalens) p-toluol-szulfonsav-monohldráfot, majd 40 ’C-on 20 percen át keverést végzünk. Ezt kővetően a reakcióelegyhez vizet és etil-aoatátot adunk extrahálása céljából. Az így kapott szerves fázist telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfíás tisztításnak vetjük alá, amikor 32 mg (58 %) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk olaj formájában. E vegyület optikai tisztaságát négy felbontóképességű folyadékkromatográfiás vizsgálattal határozzuk meg, e célra királis oszlopot használva. Az optikai tisztaság 90,Ö %. A vizsgálat körülményeit az alábbiakban adjuk meg:
Oszlop; Chiral Cell ÖB (belső átmérő: 4 mm, hossz: 250 mm) ** φ*
Mozgó fázis: hexán és izopropanol 9:1 térfogatarányú elegye.
Átfolyási arány: 0,5 ml/perc
(1H, m), .példa (214) képietö vegyület előállítása [A (7) általános képietö vegyületek körébe tartozó vegyület] 472 mg (2,36 mmól) (213) képietö vegyület 6 ml díkiőm
-metánnal készült oldatához hozzáadunk 448 pl (2,5 mólekvívalens) kiór-mefil-metil-étert, 822 μ! (2 mólekvívalens) tnetií-izopropíCammt és katalitikus mennyiségű 4~{őimefü~ -amino)~pirldint, majd az igy kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyhez diklór-metánt és vizet adunk extrahálás céljából, A kapott szerves fázist vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztllláljuk. A kapott maradékot szllikagél-oszlopon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként hexán ós efíi-aeetát 10:1 térfogatarányú elegyét használva, így 485 mg (34 %) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk olajos
«XX* frfrfrfr fr fr frfrfr frfrfrfr fr-fr frfr XXfrfr , fr· fr frfr V . frfr * frfr frfr
4,69 (1H, d, J~S,4Hz}, 6,84-6,91 (1H, m), 6,94-8,99 (1H, m), 7,39-7,92 (1H, m).
(216) képletű diasztereomer-keverék előállítása [A (11) általános képletű vegyületek körébe tartozó vegyitől!
A (2Ö8o) és a (208b) képleté diasztereomerek előállítására ismertetett alternatív eljárás értelmében a cím szerinti vegyület állítható ele olajos formában 1:1 tömegarányé dlasztereomererékként
H-NMR (COCIs) 0: 0,99 (3H, d, >6,6Hz)<a>, 1,20 (OH, d,
J™ö,3Hz)<b>, 2,08-2,22 <1H, m)<a+b> 2,13 (1H, d, d«6,2Hz) <a+b>, 0,09 (1H, d, 0^6,2Hz), 3,00 (1H, s)<a>, 3,36 (1Ή, s) <b>, 3,19-0,36 (IH, m)«a+b>, 3,46-3,34 (1H, m)<a+b>, 4,67 (2H, s)<a>, 4,61 (1H, s)«b>, 6,76-8,38 (2H, m)<a+b>, 7,32-7,46 (IH, m)<o+b>.
(21S) képlete vegyület előállítása [A (7) általános képletű vegyületek korebe tartozó vegyület]
690 mg (213) képletű vegyület 2,8 ml őimetil-förmamiddal készölt oldatához hozzáadunk 716 mg imidazolt, majd 715 μΐ terc-butü-difenil-szílíl-kloridof, ezt kővetően pedig szobahőmérsékleten 2,6 arán át keverést végzőnk. Ezután a reakcióelegyhez etil-acetátot és vizet adunk a fázisok szétválasztása céljából, Áz így kapott szerves fázist vízzel, majd telített vizes nátrium-kiorid-oidatta mossuk, magnézium-szulfát fölött szárít* 4 juk és bepároijuk. A kopott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfíás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként hexán és etil-acetát 9:1 tárfogatarányú elegyét használva. így 939 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk szilárd anyagként.
1H-NMR (COCI3) 8: 0,94 (9H, s), 1,19 (3H, d, d=10,0Hz), 3,58 (1H, m), 3,75 (IH, ddd, J=IO,OHz, 5,2Hz, 0,8Hz), 3,94 (1H, ddd, d~IO,0Hz, 8,5Hz, 1,6Hz), 6,82-6,37 (1H, m), 6,92-8,98 (1H, m), 7,29-7,44 (6H, m), 7,49-7,52 (2HS m), 7,57-7,81 (2H, m), 7,79-7,88 (IH, m).
14, példa (217) képleté vegyület előállítása
Szobahőmérsékleten nitrogéngáz-áramban 3,08 ml, dletil-éterrel készült 1 mólos trímetil-magnézium-klerid-olöathoz cseppenként hozzáadjuk 438 mg (1,00 mmél) (216) képletű vegyület 4,4 ml dietil-éterrel készült oldatát, majd szobahőmérsékleten 2,5 órán át keverést végzünk. Ezután a reakcióelegyhez vizes emmőnium-klorid-oldafot adunk, majd etil-acetáttal extrahálást végzünk. Áz extraktumot vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és ezután toluollal azeotrép desztíllálást végzünk. így 524 mg mennyiségben szilárd terméket kapunk. Ebből a termékből 262 mg-ot feloldunk 2,6 mi diklór-metánban, majd a kapott oldathoz jeges hűtés közben hozzáadunk 89 pl bor-trifluoríd dietü-éter komplexet cseppenként, 16 percen át fartő keverést
A* követően a reakcióelegyhez vizes nátrium-hidregén-karbonát-oldatot adunk, majd diklór-metánnal extrahálást végzünk. Az extraktumot vízzel, majd telített vizes nátrlum-klcrid-oldatta mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomásén ledesztilláliuk. A maradékot szilikagélen cszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként hexán és etil-acetát 2ö:1 térfogatarányú elegyét használva. így 174 mg mennyiségben a óim szerinti vegyületet kapjuk olajos termékként.
1H-HMR (CDCIg) δ: 1,02 (9H, s), 1,17 (3H, d, 3^8,8Hz), 2,722,80 (1H, m), 3,50 (1H, dd, >3s4Hz, 10,0Hz), 3,34 (ΊΗ, dd, J~5,2Rz, 10,0Hz), 5,13 <1R, s), 8,23 (1H, s), 8,71-8,78 (2H, m), 7,04-7,11 (1H, m), 7,31-7,43 (ÓH, m), 7,58-7,83
I, m).
l.ó, példa (21S) képletű dlesztereemer-keverék előállítása [A (11) általános képlete vegyületek körébe tartozó vegyüA (208a) és (208b) képlete vegyületek keverékének előállítására Ismertetett módon járunk el, amikor az elvégzett 1 H-HMR-elemzés tanúsága szerint a cím szerinti, 1:2 tömegarányé öiasztereomer-keveréket kapjuk.
1H-NMR (CDCIg) Ő: 0,02 (3H,d, >8,8Hz)«a», 0,07 (3H, d,
J™8,8Hz) <b>, 1,03 (9H, s)«b>, 1,05 (OH, s)<a>, 1,93-2,08 (1H, m)«b>, 2,14-2,22 (1H, m)«a>, 2,78 (1H, d,
J~5s2Hz)«b>, 2,79 (1H, d, J~8,2Hz)«a>, 3,08 (1H, »·*·* $,2Hz)«b>, 3,17 (1Η, d, d«5,2Hz)<a>, 3,45-3,
m)«a*b>, 8,70-5,82 (2Ή, m) <a*b>, 7,30-7,45 (5H <a+b>, 7,59-7,55 <4H, m)<avb>.
φφ φφ XX
φ.»
m) példa (213) képletű dlasxtereomer-keverek előállítása alternatív eljárással (A (11) általános képleté vegyületek kérőbe tartozó vágyóiét] mg (0,18 mmól) (218) képletű vegyidet 2 ml tetrahidrofuránnal készölt oldatához hozzáadunk 3,2 pl (0,18 mmól) klór-jéd-metánt, majd az igy kapód reakcióelegyet nitrogéngáz-áramban -78 cC-ra lehűtjük. Ezt kővetően a kapott oldathoz cseppenként hozzáadunk 0,12 ml dietil-éterrel készült
1,5 mólos metil-íítmm ~ lítíum-bremid komplex-oldatot (0,17 mmól). Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 1 órán át keverjük, majd szobahőmérsékletre fel meleg ifjúk. Ezután a reakcióelegyhez telített vizes ammónlum-klorid-oldatot adunk, majd etil-acetáttal extrahálást végzünk. Az igy kapott extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson hepároljuk, igy 86 mg mennyiségben a cím szerinti diaszfereomer-keveréket kapjuk olaj formájában, Az elvégzett Ví-MlVIH-elemxés tanúsága szerint a termék 1:1 tömegarányé diasztereomer-keverék,
17. példa (218) képletű vegyület előállítása [A (7) általános képletű vegyületek körébe tartozó vegyület] χφφφ- φφ,φχ φγ* ΦΛΦφ φ X Φ < *' * χ-Φν φ XX * ΦΦΦ φ φ φ φ X- > * *
Φ<ΧΦ φφ ΦνΛ *·♦ **
223 mg (0,80? mmól) {213} képletű vegyület 5,0 ml toluollal készült oldatához hozzáadunk 141 mg (0,809 mmól) ezüst-oxidot és 84 ml (0,710 mmól) henzh-bromidot, majd szobahőmérsékleten 7 napon át keverést végzünk. Ezután a reakcióelegyet Celite márkanevű szűrési segédanyag segítségével szűrjük, majd a kapott szűrletet dietil-éterrel mossuk és bepá~ roljuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként először hexánt, majd hexán és etil-acetát 12:1 térfogatarányú elegyét használva. így mg (44 %) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk színtelen olajos termékként.
1H-NMR (CDCIg) 3: 1,21 (3H, d,
3*8,8Hz, S,SHz), 3,89-3,70 (1H< 8,8Hz), 4,47 (1H, d, 3~11,9Hz), 8,80-8,98 (2.H, m), 7,20-7,40 (5H, 18. példa
J~7,ÖHz), 3,54 <1H, dd, m), 3,8.2 (1.H, dd, 3^8,8, 4,94 (1H, d, 3~11,9Hz), m), 7,82-7,88 (1 H, m).
220) képletű dlasztersomer-keverék előállítása
A (11) általános képletű vegyületek körébe tartozó vegyület) mg {0,23 mmol) (219) képletű vegyület és 18 pl (0,28 mmól) klór-jód-metán 2 ml vízmentes tetrshidrofuránnal készült oldatát -78 °C~r.a lehűtjük, majd cseppenként hozzáadunk 0,18 ml, dietil-éterrel készült 1,5 mólos metil-lítlum ~ títium-bromíd komplex-oldatot .(8,24 mmol). Az Igy kapott reakcióelegyet ez« után szobahőmérsékletre felmeleg ltjuk, majd ezen a hőmé.rsék2,5 érán át keverjük. Ezután a reakcióelegyhez telitett viφ φφ -y φφ X
Χφ φ Φ Φ Φ φ Φ * Φ Φ
Φχχ φ ** < «** φ X φ * * * ♦ * φφ* ** φ* ** ** zes ammönium-kiorid-olóatot adunk, majd etil-acetáttal extrahálást végzünk. A kapott extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézíum-szuífát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk, így 60 mg (88 %) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 1:1 tömegarányú diasztereomer keverékként olajos formában.
1H-NMR (CDCI3) ő; 0,9? <3H, d, >?,2Hz)<a>, 1,01 (3H, d,
0~7,5Rz)<b>, 2,14-2,10 (IH, m)<
2,
28-2 7 ,28 (1H, m)<ö>,
2,77-2,80 (2H, m)«a*b>, 3,87-3,10 <2H, m)«a+b>, 3,243,32 (2H, m)<a*b>, 3,30-8,46 (2H, m)«a*b>. 4,48-4,32 (4H, m) <a*b>, 6,75-8,64 (4H, m)«a+b>, 7,20-7,40 (12H, m)<a4-b>„
A következőkben olyan referenciapéldákat ismertetőnk, amelyekben bemutatjuk, hogy a (262) képletű vegyületből hogyan állíthatók elő az (Ί) általános képletű vegyületek körébe tartozó antifungális hatású vegyületek.
A találmány szerinti (31) általános képletű vegyületek körébe tartozó (2β,3Η)-'3-(2,4-όΐίΙοοΓ-ίβηΠ)“3“0Ι0ΓθχΙ-2-ηΊθΙίΙ-4-(1H-1,2,4trlézol-1-il)butironifrií - (301) képletű vegyület
Nitrogéngáz-atmoszférában 3 g (28,0 mmól) optikailag aktív (2S,3R)~2“(2,4-difÍuor~fenil)“3-metil-2-(1H-1f2,4“triazoi-1-hj~ -metíi-oxirán 40 mi toluollal készölt oldatához hozzáadunk 00 ml, toluollal készölt egy mólos dletii-aiuminium-cianid-oldatot, majd az így kapott reakcióelegyet 36 °C-on tartjuk 16 órán át. Ezt kővetően a reakcióelegyhez először 10 ml vizet, majd 120 φΧφχ« ΦΦ φ φ <.ΦΦΦ ΧΐΨΧ Φ« > φ φ «
♦.«« X *Φ
X V XX * φφφ X» ΦΦ 'ί: ν>
ml 1 Ν sósavoldatot adunk cseppenként, ezután pedig szobahőmérsékleten 2 érén át keverést végzünk. A reakcióelegyet ezt követően Florlsil márkanevű szűrési segédanyagból készült szűrőrétegen átszűrjük, majd a szűrletet etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot víz és telített vizes nátrium-klorid-oldat 1:1 térfogatarányü elegyével négyszer, majd végöl telített vizes nátrium-klorid-oldattal egyszer mossuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot dllzopropil-éterrel mossuk, amikor 3,16 g 856,6 %) mennyiségben a 181-182 4C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
NMR (COCI3) 8: 1,17 <3H, d, 3-7,2 Hz), 3,29 (1H, q, 3- 7,2 Hz), 4,82 (IH, d, 3-14,ÖHz), 4,97 (1H, d, 3-14,ÖHz), 5,44 (1H, d, 3-0,8Hz), 6,74-6,52 (2H, m), 7,39-7,46 (1H ,m), 7,63 (IH, s), 7,64 (1 H,s).
Tó meg spektrum; MH4'-279,
A (301) képletö vegyület előállítása más eljárással
388 mg (1 mmél) Itterhium-klörid-hexabidráíöt 120 °C-eh csökkentett nyomáson 6 órán át hevítünk, majd nitrogéngáz-atmoszfárában 10 ml tetrahidrofuránban szuszpendálunk. A kapott szuszpenziót -78 öC-ra lehűtjük, majd hozzáadunk cseppenként 1,9 mi, hexánnal készült 1,63 mólos n-butH-iltium-oldatot. Az így kapott keveréket szobahőmérsékleten 5 percen át keverjük, majd -76 °C-ra lehűtjük. Ezután a keverékhez óvatosan, cseppenként hozzáadunk ő,8 mi trimetil-szilil-cianidot. Az így kapott keveréket -78 '‘C-on 10 percen át, majd szobaΦ-ΧΛΦ φφ Φ*** φ Φ φ « * X ♦ΦΦ < $ *** ο χ «φ** * Φ φφφ φ·» »* φ* *φ hőmérsékleten δ percen át keverjük, ezt követően pedig -78 öC-ra visszehötjűk. Ezután cseppenként beadagoljuk 128 mg (0,8 mmől) optikailag aktív {2Ss3R)~2-(2,4-difiüor~fenil}~3~meiíl· -2-(1 H~1 <2,4~iriazöl-1-íí}~mefil-oxirán 1 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát, Ezt követően a reakcióelegy hőmérsékletét szobahőmérsékletre felmelegedni hagyjuk, majd telített vizes amménium-kloridof adunk hozzá. Ezután etil-acetáttal extrahálást végzőnk, majd ez extraktumot vízzel és telített vizes nátrlum-klorid-oldattal mossuk, ezt kővetően pedig az oldószert ledesztiiiéljuk. A maradékot dietil-éterböl átkrlstályosítjuk, amikor 81 mg (58,2 %) mennyiségben a (801) képleté vegyületet
19, c)
Ida
A (301) képletö vegyület előállítása egy további eljárással Jeges hűtés közben 50 ml tetrahidrofuránban 478 mg (60,ö mmól) btium-hidridet szuszpendálunk, majd 10 pere elteltével a szuszpenziőhoz cseppenként hozzáadunk 5,4 g (83,5 mmől) aceton cianohidriní ((CHgjgCCOHjCNj, Az adagolás bejezése után a reakcióelegyet szobahőmérsékleten másfél órán át keverjük, majd hozzáadunk 5 g (20,0 mmél) optikailag aktív (28!3R)-2-(2,4“difluor-fenil)3-metil~2~(1 H-1 ,2,44γΙ8ζοΙ-1 -0)~ -metil-oxiránt Ezt követően a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 7 őrén át forraljuk, majd 100 ml etil-acetátot adunk hozzá. Ezután 100 mi vízzel, majd 50 ml nátrium-klorid-oldattal mosást, magnézium-szulfát fölött szárítást, szűrést és a szőrlet bepárlását végezzük ek A kapott koncentrátumhoz 50 v * * * * ·,
Λ φφ£ X ν X * Λ χ > χ « « χ φ χ· φ φχ.φ· Μ« X·» ’ΦΦ ♦-.· ml diizopropil-étert adunk, majd ez így kapott oldatot szűrjük, így 4,2 g (?6,ö %) mennyiségben a (301) képietö vegyületet kapjuk.
A következő 2-4. referenciapéldákban bemutatjuk, hogy a találmány szerinti (202) képietö vegyület hogyan alakítható át az (1) általános képietö antifungális hatású vegyületek körébe tartozó vegyületté.
g <2Ö2) képietö vegyölethez hozzáadunk 33 ml vizet és 172. ml Ο,Ο-díetll-ditio-foszfátot, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 30 percen áf forraljuk. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékletre visszahötjök, majd vizet adunk hozzá. A vizes elegyet etil-acetattal extraháljuk, majd az extraktumot vízzel és ezután telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk ás ez oldószert ledesztllláljuk. Az így kapott maradékhoz hozzáadunk 70 mi diefO-élert, majd a képződött kristályokat kiszűrjük. így 35 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk nyers termékként. Ebből a nyers termékből
13,9 g-ot feloldunk etil-acetátban, majd a kapott oldatot S %-os vizes nátrlum-karbonát-cldattal mossuk, és ezután az oldószert
SSledesztllláljuk. A kapott maradékot dietil-éter és diizopropii-éter elegyéból átfcrlstályosítjuk, amikor 7,3 .g mennyiségben a
132-134 ’C olvadásponté cím szerinti vegyületet kapjuk.
X· »:>· . φ *<?·Χ Φ Λ φί.
(1H, q,
J~14(3Rz), , széles s), m-NMR (CDGI3) δ: 1/11 (3H,d, 3~7,1Ηζ), 3/ 3~?,1Ηζ), 4,55 (1Η, d, JM4,3Rz), 5,08 <i H, d, 8,71-8,80 (2H, m), 7,42-7,48 (1Ή, m), 7,80 (1H es s).
3. refereneiapélria (222) képletű vegyület előállítása
15,02 (221) képlető vegyület 150 ml etanollal készült oldatához hozzáadunk 14,97 mg 2»bFém-4’“(metÍI~tio}-acetofenent, majd visszafolyató hűtő alkalmazásával 4 érán ét forralást végzünk. Ezt követően a reakcióelegyet 0 °C~ra lehűtjük, majd vizes náfrlum-hidrogén-karbonát-oldattai semlegesítjük, Etil-acetáttal végzett extrahálás után az extraktumot vízzel, majd telített vizes nátrium-kiond-oldaftal mossuk, magnézium-szulfát földit szárítjuk és az etil-acetátot ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként először diklór-metánt, majd 1 térfogata méta nőit tartalmazó dikiér-metánt használva. Igy 10,19 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk szilárd am MR* ~ 459,
1R-NMR (COCIg) 5: 1,23 (3R, d, d~7,2Hz), 2,54 (3H, s), 4,05 (1H. q, d«7,2Hz), 4,28 (1H, d, d“14,4Hz), 4,88 (ÍR, d, d«14,4Hz), 6,13 (1H, s), 6,75-6,85 <2H, m), 7,33 (2H, széles d, J~8..4Rz), 7,42 (1H, s), 1,46-7,54 (1H, m), 7,86 (1H, s), 7,82 (2H, széles d, J~8,4Hz), 7,92 (1H, s).
* X * * χ ν χ χχχ χχ
4. referenclapélda
19,19 g (222) képletű vegyület 150 ml kloroformmal készült oldatához hozzáadunk 18,35 g meta-klór-perbenzoesavat, majd szobahőmérsékleten keverést végzünk. Miután a kiindulási vegyület eltűnt, a reakcióelegyhez vizet adunk, majd kloroformmal extrahálást végzőnk. Az igy kapott extraktumot 50 %-os vizes nátrium-hldrogén-karbonáf-oldattal, vízzel és végül telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároijuk, A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, amikor 8,2 g mennyiségben a óim szerinti vegyületet kapjuk szilárd termékként.
(CDCIg) 8: 1,24 (3H, d, 0*7,2Hz)? 3,09 (3H, s)5 4,09 (IH, q, 0*7,2Hz), 4,27 (IH, d, 0*14,4Hz), 4,91 (IH, d,
0*14,4Hz), 5,78 (1 H, s), 8,78-0,85 (2H, m), 7,47-7,55 (1H, m), 7,67 (IH, s), 7,69 (IH, s), 7,87 (1H, s)s 8,02 (2H, széles d, 0*8,4 Hz), 8,10 (2H, széles d, 0*8,4Hz).
5-5 állatból állő kísérleti csoportokban ICR-egereket megfertőzünk farki vénájukon keresztül Candida alhícans MCY8822 törzzsel 2.18~θ cfu/egér arányban. Egy óra elteltével a 3, táblázatban felsorolt (lll) általános képletű vegyületeket adjuk be orálisan 2,5 mg/testtömegkg vagy 10 mg/testtömegkg dózisban, 7 napon át megfigyelést végzünk mindegyik csoportban a φφ
».ΦΦΦ' ΦΧΧΦ ΦΦ ΦΦ*Φ φ φ X φ Φ X φφφ: φ Χχ * χφφ φ χ Φ Φ Φ « ΦΦΦ φφχ φφ *χ φφ χχ túlélési napok átlagos számának megállapítása céljából· Ezt az átlagos számot használjuk mint az m v/vo kifejtett antifungális aktivitás indexét.
5-5 á fertőzünk álló kísérleti csoportokban ICR-egereket megí vénájukon keresztül Candida albicans MCY8622 törzzsel (2,10'^ ofu/egér}- Egy éra elteltével a 4, táblázatban felsorolt vegyületeket beadjuk orálisan 2,5 mg/testtömegkg vagy 10 mg/testtömegkg dózisban az egyes kísérleti csoportoknak, A megfigyelést 7 napon át végezzük, mindegyik cső* Φ .φ φ Χφφφ X .φ Φ φ ΦΦ φ φ * χ Φ φ
X φφ X ΦΦ X ΧΦΦ φ Φ Φ X X Φ Φ X φ
ΦΧ* ΦΑ Φν ΦΧ ΦΦ portban a túlélési napok átlagos számának megállapítása céljából, Ezt az átlagos számot alkalmazzuk mint az m v/Vo kifejtett antifungális aktivitásra jellemző indexet.
3.
5-5 állatból álló kísérleti csoportokban ICR-egereket megfertőzünk farki vénájukon keresztül Candida albicans MCY8622 törzzsel (2.10^ ofu/egár). Egy óra elteltével a találmány szerinti (223) képletű vegyü letet orálisan beadjuk 2,5 mg/festlömegkg vagy 10 mg/testtőmegkg dózisban mindegyik egérnek,
A megfigyelést 7 napon át végezzük, hogy kiszámíthassuk φφφΦ Φ Φ Φ Φ X φ· ΦΦ φ ·,φ φ φ ·< φ
Φ XX φ XX Φ φφτχ φ X Φ φ φ X Φ Φ X
ΦΦΦ φφ Φφ φφ Φφ mindegyik kísérleti csoportban a túlélési napok átlagos számát Ezt az átlagos számot alkalmazzuk az m vivő kifejtet' antifungális aktivitás indexeként
A kapott eredményeket a 3, táblázatban adjuk meg,
3. táblázat
antifungális hatásúak, így felhasználhatók különböző mikotikus fertőző megbetegedések megelőzésére és kezelésére.

Claims (17)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Eljárás (7) általános képletö vegyületek és sóik előállítására - a képletben R jelentése rövid szénláncű alkilcsoport, a kettő X helyettesítő azonos vagy eltérő jelentéssel hidrogén- vagy halcgénatomot és Pr jelentése hidroxi-védőcsoport, kivéve az acilcsoport, kis szénatomos alkoxikarbonil-csoport, alkeniloxikarbonil-csoport és araikcxlkarbonil-csoport jelentést és ezek sóit ~, jellemezve, hogy valamely (4) általános képleté vegyületet - a képletben R és Pr jelentése a korábban megadott, míg L jelentése kilépőcsoport - valamely (S) általános képletű vegyülettel - a képletben e kettő X helyettesítő jelentése a korábban megadott, míg Y jelentése kiér-, bróm- vagy jódatom - vagy az utóbbi valamelyik reakeiőképes származékával reagáltatunk,
  2. 2, Eljárás (9) általános képletö vegyületek és sóik előállítására - a képletben R jelentése rövid szénláncú alkilcsoport, a kettő X helyettesítő azonos vagy eltérő jelentéssel hidrogénvagy halogénatomot jelent és Pr jelentése hidroxi-védőcsoport, kivéve az acilcsoport, kis szénatomos alkoxikarbonll-esopcrt, alkeniloxikarbonil-csoporf és aralkoxlkarbonil-cscpert jelentést és ezek sőlt azzal jellemezve, hogy valamely (7) általános képletö vegyületet - a képletben R, a kettő X jelentése a korábban megadott - metll-trifenil-foszfőnium-klorldbők metiltrifenil-foszfőnium-bromídből vagy metil-trlfenil-foszfőnium<44*
    4*Χ* *'
    4 * -4 <
    jodidbol leszármaztafheté infenii—foszfóninm-matiliddeL vagy pedig trimetil-szilil-metll—mag nézi um-kloriddal, trímetíl-szilil· metil-magnézium-bromiddal vagy 1Η?ηβ(Η-δζΗΙΙ-πϊ©ΙίΙ-Ιίϋυ?ητη8ΐ reagáltatunk.
  3. 3. Eljárás (11) általános képletű vegyületek és sóik előállítására - a képletben R jelentése rövid szénláncű alkilcsoport, a kettő X helyettesítő azonos vagy eltérő jelentéssel hidrogénvagy halogénatomof jelent és Pr jelentése hidroxi-védőesoport, kivéve az ádiiosoport, kis szénatomos alkoxikarbonű-csoport, alkeniloxikarbonil·csoporf és aralkexikarhoml-esopori jelentést és ezek söif azzal jellemezve, begy valamely (9) általános képletű vegyületet - a képletben R, a kettő X és Pr jelentése a korábban megadott - egy peroxlsavvel reagáltatunk,
  4. 4. Eljárás (11) általános képletű vegyületek és sóik előállítására - a képletben R jelentése rövid szénláncű alkilcsoport, a kettő X egymástól függetlenül hidrogén-- vagy halogénatomot jelent és Pr jelentése hidroxi-védőesoport, kivéve az acilcsoport, kis szénatomos alkoxlkarbonil-osoport, alkeniloxlkarhonll-esoporf és aralkoxiksrbonll-esoport jelentést és ezek sóit ~, azzal jellemezve, .hogy valamely (?) általános képletű vegyületet - a képletben R, a kettő X és Pr jelentése a korábban megadott - klór-jód-metánböl vagy bróm-kiór-mefánböl íeszármaztathatő klör-metil-líliummal, vagy pedig dimetll-szulfoxónium-metiliddel, dimefil-szulfónium-metiliddel, dietil-szulfoxónlum-metiliddel vagy d let il-szulfőn lum-mellűddel reagáltatunk.
  5. 5. Eljárás (15) általános képletű vegyületek és sóik előállításra - a képletben R jelentése rövid szénláncű alkilcsoport, a ,^ΧφΧ Φλ»« ΦΦ Φ«!»ί Φ'Φ
    V Φ Φ X Φ X φχχ * χχ * X * * φ * *· φ Φ * V * *
    ΨΦΧ φ ·Χ XX ΦΦ ΦΧ kettő X egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatomot jelent és Pr jelentése hidroxí-védőcsoport, kivéve az acilcsoport kis szénatomom alkoxikarbonlí-csoport, alkemioxíkarbonií-esopori és araíkoxlkarbonil-csoport jelentést és ezek sóit azzal jellemezve, hogy valamely (9) általános képleté vegyületet - a képletben R, a kettő X és Pr jelentése a korábban megadott - oxídálószerrsl reagáltatunk.
  6. 6. Eljárás a (17) általános képletű vegyületek és sóik előállítására - a képletben R jelentése rövid széniánoü alkilcsoport, a kettő X egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénafomot jelent, Pr jelentése hldroxl-védöcsoport, kivéve az aoiíosopert, kis szénatomos alkoxlkarbenií-osoport, alkaníloxlkarbonlí-csoport és aralkexikarboníí-csoport jel és ezek sóit, r2 jelentése rövid szénláncú alkilcsoport és R jelentése metil- vagy rövid szénláncú alkoxicsoport azzal jel valamely (?) általános u vegyületet képletben R, a kettő X és Pr jelentése a korábban megadott egy οί^χί-όηηρϋί-οζϋΙΡΓηβϋΙ-ηιζοηόζΙοηΊΚοίξ^οηΙόόοί vagy όΙοΙΚοχΡηιοίΠ-οζϋϋ-ηΊΟΐΙΙ-Η'^ηοζΐυη^ΙοροηΙόόοΙ reagáltatunk,
  7. 7, Eljárás (15) általános képletű vegyületek és sóik előállítására - a képletben R jelentése rövid szénláncú alkilcsoport, a kettő X helyettesítő jelentése egymástól függetlenül hidrogénvágy halogénatom és Pr jelentése hidroxl-védőesoport, kivéve az aeílcsoporf, kis szénafomos aíkexíkarbonil-csoport, alkaniloxikarbonli-osopert és araikoxíkarbonii-cscporf jelentést és ezek sóit azzal jellemezve, hogy valamely (1?) általános képletű vegyületet - a képletben R, a kettő X helyettesítő és Pr jelentése a korábban megadott, míg R2 rövid szénláncú φ φ φ * φ· V Φ χ alkilcsoportot és R'3 metil· vagy rövid szénláncú alkoxicsoportót jelent - egy peroxlsawal reagáltatunk bázis jelenlétében.
  8. 8. Eljárás a (21) általános képletö vegyületek és sóik előállítására - a képletben R jelentése rövid szénláncú alkilcsoport, a kettő X helyettesítő egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatomot jelent, Pr jelentése hidrexivédőcsoport, kivéve ez acilcsoport, kis szénatomos alkoxikarbonil-osoport, alkeniloxikarbonii-csoport és araikcxikarbonll-osoperf jelentést és ezek sóit és A jelentése metinesoport vagy nitrogénatom -, azzal jellemezve, hogy valamely (11) általános képletö vegyületet - a képletben R, e kettő X helyettesítő és Pr jelentése a korábban megadott 1,2,4-triazollal vagy imidazoiial vagy ezek valamelyik sójával reagálfatünk.
  9. 9. Eljárás a (23) általános képletö vegyületek ás sóik előállításéra - a képletben R jelentése rövid szénláncú alkilcsoport, a kettő X egymástól függetlenül hidrogén- vagy balogénatomot jelent, Pr jelentése hidroxi-védőosoport, kivéve az acilcsoport, kis szénatomos elkoxikarbonll-csoport, alkeniloxikarbonii-csoport és aralkoxikarbonil-csoport jelentést és ezek sóit és R jelentése kilépöosoport azzal jellemezve, hogy valamely (lő) általános képletű vegyületet - a képletben R, a kettő X helyettesítő ás Pr jelentése a korábban megadott halogénezőnk, alkií-szalfonilezünk vagy aríl-szulíonllezünk,
  10. 10, Eljárás a (21) általános képletö vegyületek és sőik előállítására - a képletben R jelentése rövid szénláncú alkilcsoport, a kettő X helyettesítő egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatomot jelent, Pr lelentése φ φ φΦ X φ φφφ; Φ φφ φ φφ φ φ φ φ • φ φ φ· hidroxivédőcsoporf, kivéve az acilcsoport, kis szénatomos aikoxlkarbonií-csoport, alkenilexikarhenii-esoporf és aralkoxlkarbonil-csoport jelentést és ezek sóit és A jelentése metincsoport vagy nitrogénetem azzal jellemezve, hogy valamely (23) általános képletű vegyületet - a képletben R, a ketté X helyettesítő és Pr jelentése a korábban megadott, mig L jelentése kilépőcsoport - 1,2,4-frlazcllas vagy imidazollal vagy az utóbbiak valamelyik sójával reagáltatunk.
  11. 11, Eljárás a (27) általános képletű vegyületek és sőik előállítására - a képletben R jelentése rövid szénláncú alkilcsoport, a kettő X helyettesítő egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatomot jelent, és A jelentése metincsoport vagy nítrogénatom azzal jellemezve, hogy valamely (21) általános képletű vegyület - a képletben R, a kettő X helyettesítő és A jelentése a korábban megadott, mig Pr jelentése hidroxivádőosoport, kivéve az acilcsoport, kis szénatomos alkozikarbonil-eseport, alkeniloxikarbonll-osoport és aralkoxlkarbonil-csoport jelentést és ezek sóit - védőosopertjét eltávolítjuk,
  12. 12, Eljárás a (29) általános képletű vegyületek és sóik előállítására - a képletben R jelentése rövid szénláncú alkilcsoport, a kettő X helyettesítő egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatomot jelent és A jelentése metincsoport vagy nitrogénatom -, azzal jellemezve, hogy valamely (27) általános képletű vegyületet - a képletben P, a kettő X helyettesítő és A jelentése a korábban megadott - oxldálőszerrei reágáltatunk.
    φ φ
    φφφ >· φφφ φφφ ΦΦ ΦΦΧΦ Φ<>
    Φ Φ Φ * χ
    Φ «-S Φ φφφ φ V Φ X Φ Φ *
    ΦΦ φ« φΦ ·χ* οζ
  13. 13, Eljárás a (31) által előállítására - a vegyuie ientése rövid lek és sóik szénlánoú alkilcsoport, a kettő X helyettesítő egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatomot jelent és A jelentése metincsoport vagy nitrogénatom -, azzal jellemezve, hogy valamely (29) általános képietü vegyületet - a képletben R, a kettő X helyettesítő és A jelentése a korábban megadott - egy hidroxílamin-származékkal reagáltatunk,
  14. 14, (33) általános képleté vegyületek és sóik - a képletben R jelentése rövid szénlánoú alkilcsoport, a ketté X helyettesítő egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatomot jelent, Pr jelentése hidroxivédőcsoport, kivéve az acilcsoport, kis szénatomos alk-oxikarboníl-csoport, aikeníloxlkarbonil-osoport és aralkoxikarbonll-osoporf jelentést és ezek sóit és Q jelentése metincsoport vagy oxigénatom,
  15. 15, (11) általános képletű vegyületek és sóik - a képletben R jelentése rövid szénlánoü alkilcsoport, a kettő X helyettesítő egymástól függetlenéi hidrogén- vagy halogénatomot jelent és Pr jelentése hídroxi-védöcsoport, kivéve az acilcsoport, kis szénafomos alkoxlkarbonií-osoport, alkeniloxlkarbonil-csoporf és araikcxikarbonli-csoport jelentést és ezek sóit.
  16. 16, (35) általános képletö vegyületek és sóik - a képletben R jelentése rövid szénlánoú alkilcsoport, a kettő X helyettesítő egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatomot jelent, Pr jelentése hidroxi-védőesoport, kivéve az aoilosoport, kis szénatomos áiköxikarbonii-csoport, aikemloxikarbonH-esoport és aralkoxikarbonil-osoport jelentést és ezek sóit és M jelentése bidroxi- vagy kíiépöosoport fr * frfr frfr:
    fr frfrfr * * frfrfr χ frfr x frfrfr frfrfrfr frfr fr X fr fr fr; fr frfr frfr fr-fr *fr
    C.3
  17. 17, (21} általános képlető vegyületek és sóik - a képletben R jelentése rövid szénláncú alkilcsoport, a kettő X helyettesítő egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatomot jelent, Pr jelentése hidroxi-védőcsoport, kivéve az acilcsoport, kis szénatomos alkoxikarbonil-csoport, alkeniloxikarbonil-csoport és aralkoxikarbonil-csoport jelentést és ezek sóit ás A jelentése metincsoport vagy nltrogénatom.
HU0204488A 1994-02-07 1995-02-06 Intermediates for the preparation of agents having antifungal activity, processes for the preparation thereof HU227492B1 (en)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP03326894A JP3691856B2 (ja) 1994-02-07 1994-02-07 抗真菌剤及びその製法
JP17489494A JP3452213B2 (ja) 1994-07-05 1994-07-05 抗真菌剤及びその製造方法
JP20820394A JP3635686B2 (ja) 1994-08-10 1994-08-10 抗真菌剤及びその製造方法
JP6306467A JPH08165263A (ja) 1994-12-09 1994-12-09 抗真菌剤の製造方法および中間体

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU0204488D0 HU0204488D0 (en) 2003-02-28
HU227492B1 true HU227492B1 (en) 2011-07-28

Family

ID=27459765

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9500354A HU227239B1 (en) 1994-02-07 1995-02-06 Active ingredients having antifungal activiti, processes for the preparation thereof, and pharmaceutical compositions containing the same and intermediates
HU0204488A HU227492B1 (en) 1994-02-07 1995-02-06 Intermediates for the preparation of agents having antifungal activity, processes for the preparation thereof
HU0301171A HU228059B1 (en) 1994-02-07 1995-02-06 Antifungal active ingredients, pharmaceutical compositions containing the same and process for their preparation

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9500354A HU227239B1 (en) 1994-02-07 1995-02-06 Active ingredients having antifungal activiti, processes for the preparation thereof, and pharmaceutical compositions containing the same and intermediates

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0301171A HU228059B1 (en) 1994-02-07 1995-02-06 Antifungal active ingredients, pharmaceutical compositions containing the same and process for their preparation

Country Status (13)

Country Link
US (3) US5648372A (hu)
EP (4) EP1231210A3 (hu)
KR (2) KR100383369B1 (hu)
CN (5) CN1478778A (hu)
AU (1) AU696640B2 (hu)
CA (1) CA2141731C (hu)
FI (1) FI120346B (hu)
HK (1) HK1040711A1 (hu)
HU (3) HU227239B1 (hu)
NO (6) NO304430B1 (hu)
NZ (1) NZ270418A (hu)
RU (1) RU2142947C1 (hu)
TW (1) TW416955B (hu)

Families Citing this family (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9002375D0 (en) * 1990-02-02 1990-04-04 Pfizer Ltd Triazole antifungal agents
GB9512961D0 (en) * 1995-06-26 1995-08-30 Pfizer Ltd Antifungal agents
CA2180091A1 (en) * 1995-07-08 1997-01-09 Hiroki Kodama Optically active triazole derivative, process for producing the same, antifungal agent, and method for using the same
GB9602080D0 (en) * 1996-02-02 1996-04-03 Pfizer Ltd Pharmaceutical compounds
EP0829478A3 (en) * 1996-09-09 1998-03-25 F. Hoffmann-La Roche Ag N-Benzylimidazolium and N-benzyltriazolium derivatives, their preparation and their use as antifungal and antimycotic agents
NZ328607A (en) * 1996-09-09 1999-08-30 Hoffmann La Roche Heterocyclically substituted n-benzyl-azolium derivatives and fungicidal compositions
DE19751525C2 (de) 1997-11-20 2003-02-13 Bat Cigarettenfab Gmbh Verfahren und Vorrichtung zur Regelung der Ausgangsfeuchte von Tabak
IT1296925B1 (it) * 1997-12-05 1999-08-03 Zambon Spa Procedimento per la preparazione di composti ad attivita' antimicotica
WO1999045008A1 (en) * 1998-03-06 1999-09-10 F. Hoffmann-La Roche Ag 3-[4-(4-cyanophenyl)thiazol-2-y)]-1-(1h-1,2,4-triazol-1-yl)-butan-2-ol derivatives having antifungal activity
US6265584B1 (en) 1998-05-22 2001-07-24 Bristol-Myers Squibb Company Water soluble prodrugs of azole compounds
AU1915500A (en) 1998-11-20 2000-06-13 Bristol-Myers Squibb Company Water soluble prodrugs of azole compounds
US6235728B1 (en) 1999-02-19 2001-05-22 Bristol-Myers Squibb Company Water-soluble prodrugs of azole compounds
US6326509B1 (en) 1999-05-20 2001-12-04 Bristol-Myers Squibb Company Process for azole antifungal intermediate
US6812238B1 (en) 1999-11-02 2004-11-02 Basilea Pharmaceutica Ag N-substituted carbamoyloxyalkyl-azolium derivatives
US6362172B2 (en) 2000-01-20 2002-03-26 Bristol-Myers Squibb Company Water soluble prodrugs of azole compounds
US6319933B1 (en) 2000-04-17 2001-11-20 Basilea Pharmaceutica Ag Azole derivatives
US6448401B1 (en) * 2000-11-20 2002-09-10 Bristol-Myers Squibb Company Process for water soluble azole compounds
US6969730B2 (en) * 2001-03-16 2005-11-29 Abbott Laboratories Amines as histamine-3 receptor ligands and their therapeutic applications
JP4125672B2 (ja) * 2001-06-26 2008-07-30 バジリア ファルマスーチカ アーゲー アゾール誘導体製造方法における中間体ハロフェニル誘導体およびそれらの使用
MXPA04006777A (es) * 2002-01-11 2004-11-10 Abbott Lab Ligandos de receptor de histamina-3 para condiciones diabeticas.
ES2329458T3 (es) * 2002-02-15 2009-11-26 Mitsui Chemicals, Inc. Derivado de azol opticamente activo y procedimiento para produccir el mismo.
US7812045B2 (en) * 2005-03-30 2010-10-12 Daewoong Pharmaceutical Co., Ltd. Antifungal triazole derivatives
JO2691B1 (en) * 2005-05-03 2013-03-03 ايساي آر آند دي مانجمنت كو.، ليمتد Monolysine salts for azole compounds
KR20080062876A (ko) * 2006-12-29 2008-07-03 주식회사 대웅제약 신규한 항진균성 트리아졸 유도체
WO2008103500A1 (en) * 2007-02-22 2008-08-28 Irm Llc Thiazole derivatives as modulators of g protein-coupled receptors
CN101622263B (zh) 2007-03-06 2013-05-29 卫材R&D管理有限公司 稳定性被改善的含有磷酸氯甲酯衍生物的组合物及其制备方法
CN101784259B (zh) 2007-08-21 2013-03-27 巴斯利尔药物股份公司 抗真菌组合物
US20110034478A1 (en) * 2008-04-15 2011-02-10 Schering-Plough Corporation Oral Pharmaceutical Compositions in a Solid Dispersion Comprising Preferably Posaconazole and HPMCAs
AU2009236289B2 (en) * 2008-04-15 2014-08-21 Merck Sharp & Dohme Corp. Oral pharmaceutical compositions in a solid dispersion comprising preferably posaconazole and HPMCAS
US8207352B2 (en) * 2009-10-08 2012-06-26 Drug Process Licensing Associates LLC Process for the manufacture of enantiomerically pure antifungal azoles as ravuconazole and isavuconazole
US9206146B2 (en) 2010-05-19 2015-12-08 Sandoz Ag Purification of posaconazole and of posaconazole intermediates
US9199919B2 (en) 2010-05-19 2015-12-01 Sandoz Ag Process for the preparation of chiral hydrazides
CN102892762B (zh) 2010-05-19 2016-04-20 桑多斯股份公司 制备泊沙康唑中间体
CA2800712A1 (en) 2010-05-27 2011-12-01 Carl Friedrich Nising Heterocyclic alkanol derivatives as fungicides
CN108329303A (zh) 2011-06-16 2018-07-27 桑多斯股份公司 制备手性化合物的方法
CN102503901B (zh) * 2011-10-27 2014-06-18 中国人民解放军南京军区联勤部药品仪器检验所 氮唑类抗真菌化合物及其制备方法和应用
CN102796080B (zh) * 2012-05-16 2016-04-06 中国人民解放军第二军医大学 一种新型氮唑类抗真菌化合物及其制备方法和应用
WO2015150947A1 (en) 2014-03-29 2015-10-08 Wockhardt Limited A process for the preparation of isavuconazole and its intermediates
WO2016055918A1 (en) 2014-10-08 2016-04-14 Wockhardt Limited Novel stable polymorphs of isavuconazole or its salt thereof
WO2016079728A1 (en) 2014-11-23 2016-05-26 Mapi Pharma Ltd. Intermediate compounds and process for the preparation of efinaconazole
WO2017020944A1 (en) 2015-07-31 2017-02-09 Universite De Nantes Novel fused pyrimidinone and triazinone derivatives, their process of preparation and their therapeutic uses as antifungal and/or antiparasitic agents
CN106588955B (zh) * 2015-10-14 2020-08-18 西南大学 咪唑并苯并噻唑衍生的氟康唑类似物及其制备方法和应用
CN106957306A (zh) * 2016-01-11 2017-07-18 武汉诺安药业有限公司 一种艾氟康唑中间体的合成方法
CN107602547A (zh) * 2017-09-28 2018-01-19 南开大学 一类杂环三唑衍生物及其制备方法和用途
CN110498774A (zh) * 2018-05-18 2019-11-26 上海医药工业研究院 一种艾沙康唑中间体的制备方法
WO2020209215A1 (ja) * 2019-04-08 2020-10-15 株式会社セレンファーマ 抗真菌剤
CN110885323A (zh) * 2019-12-02 2020-03-17 中国人民解放军第二军医大学 一种三氮唑醇类衍生物、其制备方法及应用
WO2021245590A1 (en) * 2020-06-04 2021-12-09 Metrochem Api Private Limited An improved process for the preparation of triazole derivatives

Family Cites Families (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US495049A (en) * 1893-04-11 Propagating-box
US2587210A (en) * 1949-08-01 1952-02-26 Union Carbide & Carbon Corp Production of acrylamides
US4191842A (en) * 1975-01-27 1980-03-04 Hoffmann-La Roche Inc. Protected alcohols
EG12446A (en) * 1975-05-23 1979-06-30 Shell Int Research 2-substituted isovalerates compounds
JPS52286A (en) * 1975-05-27 1977-01-05 Kyorin Pharmaceut Co Ltd Method of preparing 1-(3-phenylpropyl)-4-acylpiperazine derivatives
US4115578A (en) * 1975-12-18 1978-09-19 Rohm And Haas Company 1-Substituted aralkyl imidazoles
DE2623129C3 (de) 1976-05-22 1980-04-10 Nordmark-Werke Gmbh, 2000 Hamburg U-Diphenyl-3-(imidazol-l-yl) -propan-2-ole, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
US4654332A (en) * 1979-03-07 1987-03-31 Imperial Chemical Industries Plc Heterocyclic compounds
GB2078719B (en) 1980-06-02 1984-04-26 Ici Ltd Heterocyclic compounds
EP0131684B1 (en) 1980-08-18 1992-03-11 Imperial Chemical Industries Plc Use of triazolylethanol derivatives and their compositions as non-agricultural fungicides
EP0046337A3 (en) * 1980-08-20 1982-09-15 Imperial Chemical Industries Plc Triazole compounds, a process for preparing them, their use as plant and pharmaceutical fungicides and as plant growth regulators and compositions containing them
DE3262386D1 (en) 1981-06-06 1985-03-28 Pfizer Ltd Antifungal agents, processes for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them
US4510148A (en) * 1982-06-12 1985-04-09 Pfizer Inc. 2-Heterocyclic-1,3-bis(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-propan-2-ols as antifungal agents
ES8503680A1 (es) * 1982-06-17 1985-04-01 Pfizer Un procedimiento para la preparacion de un compuesto dotado de propiedades fungicidas
DE3237400A1 (de) 1982-10-08 1984-04-12 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Substituierte 1-hydroxyethyl-triazolyl-derivate
GB8301699D0 (en) * 1983-01-21 1983-02-23 Pfizer Ltd Antifungal agents
EP0117578A3 (en) * 1983-02-23 1985-01-30 Shionogi & Co., Ltd. Azole-substituted alcohol derivatives
DE3307218A1 (de) 1983-03-02 1984-09-06 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Substituierte diazolylalkyl-carbinole, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als antimykotische mittel
GB8306351D0 (en) * 1983-03-08 1983-04-13 Ici Plc Azole fungicides
DK159205C (da) * 1983-03-16 1991-03-04 Pfizer Bis(triazol)alkanol-forbindelser, anvendelse af disse, farmaceutiske praeparater og landbrugsfungicider indeholdende disse og fremgangsmaade til behandling af planter eller froe, som har en svampeinfektion
GB8313235D0 (en) 1983-05-13 1983-06-22 Pfizer Ltd Antifungal agents
DE3484968D1 (de) 1983-05-19 1991-10-02 Ciba Geigy Ag Verfahren zur herstellung von 1-triazolylethylether-derivaten, sowie mikrobizide mittel enthaltende neue 1-triazolyl-phenoxyphenylethylether-derivate als wirkstoffe und deren verwendung.
DE3325313A1 (de) * 1983-07-13 1985-01-31 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Fungizide mittel, deren herstellung und verwendung
JPS6069067A (ja) * 1983-09-26 1985-04-19 Sumitomo Chem Co Ltd フェニルプロピルアゾ−ル，その製造法およびそれを有効成分とする植物病害防除剤
DE3342693A1 (de) 1983-11-25 1985-06-05 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verfahren zur herstellung von ss-hydroxy-ethyl-(1,2,4-triazol)- derivaten
DE3478744D1 (en) * 1983-12-08 1989-07-27 Ciba Geigy Ag 1-di- or triazolyl-2,3-diphenyl-propane-2,3-dioles as herbicides or plant growth regulators
US4483863A (en) * 1984-01-20 1984-11-20 Pfizer Inc. Triazole antifungal agents
DE3413173A1 (de) * 1984-04-07 1985-10-17 Bayer Ag, 5090 Leverkusen (1,2,4-triazol-1-yl)-methyl-carbinole
AU4327585A (en) 1984-06-21 1986-01-02 Imperial Chemical Industries Plc Antifungal azole compounds
IE58738B1 (en) * 1984-09-05 1993-11-03 Ici Plc Antifungal azole compounds
JPS6345277A (ja) * 1986-04-03 1988-02-26 Shionogi & Co Ltd イソオキサゾリルエタノ−ル誘導体、抗真菌剤および農業用殺菌剤
DE3703082A1 (de) 1987-02-03 1988-08-11 Bayer Ag Verfahren zur herstellung optisch aktiver 2-hydroxyethyl-azol-derivate
DE3813841A1 (de) * 1987-06-03 1988-12-15 Bayer Ag Heterocyclische hydroxyethylazole
EP0367789A1 (en) * 1987-06-16 1990-05-16 E.I. Du Pont De Nemours And Company Process for the isomerization of symmetric triazoles to unsymmetric triazoles
GB8716651D0 (en) 1987-07-15 1987-08-19 Ici Plc 2-propanol derivatives
DE3830240A1 (de) * 1987-10-14 1989-04-27 Bayer Ag Substituierte 1-aryl-1-(thiazol-2-yl)-2-(1,2,4-triazol-1-yl)- und -(imidazol-1-yl)-ethanole, verfahren sowie substituierte 1-aryl-1-(thiazol-2-yl)-2-bromethanole als zwischenprodukte zu ihrer herstellung, und sie enthaltende fungizide und pflanzenwuchsregulierende mittel
DE3736783A1 (de) * 1987-10-30 1989-05-11 Bayer Ag Verwendung neuer azolylmethylcarbinole zur behandlung von krankheiten
IT1232943B (it) * 1987-11-09 1992-03-10 Mini Ricerca Scient Tecnolog Azolilderivati fungicidi.
WO1989005801A1 (en) 1987-12-17 1989-06-29 E.I. Du Pont De Nemours And Company Antifungal carbinols
NO171272C (no) * 1988-03-04 1993-02-17 Sankyo Co Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive 1,2,4-triazolforbindelser
GB8819308D0 (en) * 1988-08-13 1988-09-14 Pfizer Ltd Triazole antifungal agents
JP2645130B2 (ja) * 1989-03-31 1997-08-25 日清製粉株式会社 ステロイド誘導体
IE903395A1 (en) * 1989-09-26 1991-04-10 Takeda Chemical Industries Ltd Triazole compounds, their production and use
US5134152A (en) * 1989-12-07 1992-07-28 Sankyo Company, Limited Oxetane derivatives and their use as anti-fungal or fungicidal agents
US5049570A (en) * 1990-01-23 1991-09-17 Du Pont Merck Pharmaceutical Company Pyridylphenyl nitrogen heterocycle-substituted carbinols and derivatives thereof with anti-inflammatory activity
GB9002375D0 (en) * 1990-02-02 1990-04-04 Pfizer Ltd Triazole antifungal agents
TW211006B (hu) * 1990-08-24 1993-08-11 Mochida Pharm Co Ltd
GB9107055D0 (en) * 1991-04-04 1991-05-22 Pfizer Ltd Triazole antifungal agents
GB9121456D0 (en) * 1991-10-10 1991-11-27 Pfizer Ltd Triazole antifungal agents
EP0548553A1 (en) * 1991-11-25 1993-06-30 Takeda Chemical Industries, Ltd. Optically active azole compounds, their production and use
TW218017B (hu) * 1992-04-28 1993-12-21 Takeda Pharm Industry Co Ltd
JPH069624A (ja) * 1992-06-24 1994-01-18 Ikeda Mohandou:Kk トリアゾール誘導体
GB9317491D0 (en) * 1993-08-23 1993-10-06 Fujisawa Pharmaceutical Co New compound and a process for preparation thereof
IL105200A (en) 1993-03-29 1997-03-18 Teva Pharma Regiospecific processes for the preparation of 1, 3-bis (1, 2, 4-triazol-1-yl)-propan- 2-ol derivatives
TW297813B (hu) * 1993-09-24 1997-02-11 Takeda Pharm Industry Co Ltd

Also Published As

Publication number Publication date
EP1231210A2 (en) 2002-08-14
NO20034737L (no) 1995-08-08
NO319229B1 (no) 2005-07-04
NO20022266L (no) 1995-08-08
HU9500354D0 (en) 1995-03-28
CA2141731A1 (en) 1995-08-08
HU0301171D0 (en) 2003-07-28
EP1231210A3 (en) 2002-12-04
NO314998B1 (no) 2003-06-23
KR100451067B1 (ko) 2004-10-02
RU2142947C1 (ru) 1999-12-20
NO306301B1 (no) 1999-10-18
NO304430B1 (no) 1998-12-14
CN1045441C (zh) 1999-10-06
US5648372A (en) 1997-07-15
RU95101828A (ru) 1996-12-27
CN1478778A (zh) 2004-03-03
US5789429A (en) 1998-08-04
AU1155695A (en) 1995-08-17
KR100383369B1 (ko) 2003-09-13
NZ270418A (en) 1997-09-22
NO975774L (no) 1997-12-08
HU0204488D0 (en) 2003-02-28
CN1320597A (zh) 2001-11-07
EP0667346A3 (en) 1998-04-29
US5792781A (en) 1998-08-11
KR950032186A (ko) 1995-12-20
NO20034737D0 (no) 2003-10-23
NO991165L (no) 1995-08-08
NO950425D0 (no) 1995-02-06
CN1134421C (zh) 2004-01-14
FI950514A0 (fi) 1995-02-06
HUT74098A (en) 1996-11-28
AU696640B2 (en) 1998-09-17
NO991165D0 (no) 1999-03-10
EP1394142A1 (en) 2004-03-03
CN1188765A (zh) 1998-07-29
HU228059B1 (en) 2012-09-28
CN1219538A (zh) 1999-06-16
FI950514A (fi) 1995-08-08
NO950425L (no) 1995-08-08
CA2141731C (en) 2009-09-08
CN1061347C (zh) 2001-01-31
HK1040711A1 (zh) 2002-06-21
NO975775D0 (no) 1997-12-08
NO975774D0 (no) 1997-12-08
TW416955B (en) 2001-01-01
CN1113241A (zh) 1995-12-13
NO305319B1 (no) 1999-05-10
EP1394162A1 (en) 2004-03-03
EP0667346A2 (en) 1995-08-16
HU227239B1 (en) 2010-12-28
FI120346B (fi) 2009-09-30
CN1121404C (zh) 2003-09-17
NO975775L (no) 1997-12-08
NO20022266D0 (no) 2002-05-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU227492B1 (en) Intermediates for the preparation of agents having antifungal activity, processes for the preparation thereof
JP3051076B2 (ja) 複素環式−環式アミン誘導体合成のための中間体
CA2225627A1 (en) Azetidinone derivatives for the treatment of atherosclerosis
TWI331607B (en) 1-substituted-4-nitroimidazole compound
US5426196A (en) Synthesis of diaryl methanes
JP6429016B2 (ja) トリフルオロメタンスルホンアニリド化合物の製造方法
US10005780B2 (en) Production method of imidazole derivatives
CZ72095A3 (en) Benzenealkanoic acids as such and for use in medicine, process of their preparation and their use for the preparation of medicaments and pharmaceutical preparations based thereon
JP2002513403A (ja) 医薬品化合物を製造するための選択的なエポキシ化方法
JPH0386882A (ja) ピロロキノリン化合物
US6063932A (en) Process and intermediates for the preparation of oxazoline derivatives
JP3534816B2 (ja) メチルチオベンゼン類の製造方法
JP4434747B2 (ja) １，２，３−トリアゾール化合物の製造法
EP1044193B1 (en) Process for preparing triazole antimycotic compounds
WO1997047608A1 (fr) Procede pour produire des 2-(1h-1,2,4-triazol-1-yl)acetophenones
JP2005298333A (ja) 新規トリアゾール誘導体及びこれを有効成分とする抗真菌剤
RU2039050C1 (ru) Производные 1,2,4-триазола, оптически инертные или имеющие r- или s-конфигурацию c-2 и c-3 асимметричных центров, или их соли, обладающие фунгицидной активностью, и способ их получения
AU717799B2 (en) Antifungal agents, processes for the preparation thereof, and intermediates
JP2006182766A (ja) エポキシトリアゾール誘導体およびその中間体の製造方法
JPH03173883A (ja) インドール誘導体
JPH08165263A (ja) 抗真菌剤の製造方法および中間体
JPH08198860A (ja) ２−（１ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アセ トフェノン類の製造法
JPS59172484A (ja) キラルアルデヒド類の製造方法
JP2000226378A (ja) Ｎ−シアノイミノ複素環式化合物およびその製造方法
CZ20002088A3 (cs) Způsob výroby triazolových derivátů

Legal Events

Date Code Title Description
GB9A Succession in title

Owner name: EISAI R&D MANAGEMENT CO., LTD., JP

Free format text: FORMER OWNER(S): EISAI CO. LTD., JP

MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees