JP2007526274A - スチリル−アゾールの酸化チオエーテル誘導体及びherチロシンキナーゼ阻害因子としてのこれらの使用 - Google Patents
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Abstract
本発明の目的は、式Iの化合物、これらの医薬的に許容される塩、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、及びラセミ体、上述の化合物、の調製、これらを含む医薬、及びこれらの製造、並びに疾病、例えば、癌の制御又は予防における、上述の化合物の使用である。
Description
本発明は、新規な酸化チオエーテ誘導体、これらの製造方法、これらを含む医薬組成物、及びこれらの製造、並びに医薬活性剤としてのこれらの化合物の使用に関する。
タンパク質チロシンキナーゼ(PTK)は、細胞の成長及び分化の制御に関する多様なタンパク質におけるチロシル残基のリン酸化を触媒する(Wilks et al. , Progress in Growth Factor Research 97 (1990) 2; Chan, A. C., and Shaw, A. S., Curr. Opin. Immunol. 8 (1996) 394-401)。このようなPTKは、受容体型チロシンキナーゼ(例えば、EGFR/HER−1、c−erB2/HER−2、c−met、PDGFr、FGFr)、及び非受容体型チロシンキナーゼ(例えば、src、lck)に分類することができる。多くの発癌遺伝子は、細胞形質転換の原因となりうる異常なチロシンキナーゼであるタンパク質をコードすることが知られている(Yarden, Y., and Ullrich, A. , Annu. Rev. Biochem. 57 (1988) 443-478; Larsen et al., Ann. Reports in Med. Chem., 1989, Chpt. 13)。また、正常なプロトオンコジーン・チロシンキナーゼの過剰発現は、増殖性障害をもたらしうる。
HER−ファミリリー、例えば、HER−2及びEGFR(HER−1)の受容体型チロシンキナーゼは、一般的なヒト癌、例えば、乳癌、消化器癌、例えば、大腸癌、直腸癌、又は胃癌、白血病、及び卵巣癌、気管支癌、及び膵臓癌において、しばしば異常に発現する。高レベルのこれらの受容体は、乏しい予後及び治療の応答性に相関する(Wright, C. , et al., Br. J. Cancer 65 (1992) 118-121)。
従って、受容体型チロシンキナーゼの阻害因子は、哺乳類癌細胞の成長の選択的阻害因子として有用であることが知られている。このため、いくつかの小分子化合物、並びにモノクローナル抗体は、多様な種類の癌の治療のための臨床試験におけるものである(Baselga, J. , and Hammond, L. A., Oncology 63 (Suppl. 1) (2002) 6-16; Ranson, M., and Sliwkowski, M. X., Oncology 63 (Suppl. 1) (2002) 17-24)。
いくつかの置換されたオキサゾールは当業界に既知である。WO 98/03505, EP 1 270 571, WO 01/77107, WO 03/031442 及び WO 03/059907は、チロシンキナーゼ阻害因子として関連する複素環式化合物を開示する。
しかしながら、改善された治療特性、例えば、2、3例を挙げると、増強された活性、低下した毒性、優れた溶解性、及び改善された薬物動態学的特性を伴う新規な化合物の必要性が残っている。
本発明は、一般式I
の新規化合物
(式中、
R1は、−S(O)CH3;−S(O)CF3;S(O)2CH3、又はS(O)2CF3であり;
R2は、水素、フッ素、又は塩素であり;
R3は、水素、(C1−C3)アルキル、(C1−C3)アルコキシ、又はハロゲンであり;
Gは、−NH−、−S−、又は−O−であり;
Vは、−O−、又は−S(O)x−であり;
Wは、−CH2−;又は直接的な結合であり;
Xは、−NH−、−O−、−S(O)x、−C(O)−、−C(O)NH−、−NHC(O)−、−S(O)2NH−、−NHS(O)2−、−CH=CH−、−C≡C−、又は−CH2−であり;
Yは、−(CH2)n−であり;そして、
Bは、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、又はテトラゾリルであり、これらはそれぞれ置換されておらず、あるいは−C(O)OHで1回置換されており;及び/又はアルキルで1回、2回、又は3回置換されており、当該アルキルは任意的に−O−、−S(O)x−、−S(O)2NH−、−NHS(O)2−、−C(O)−NH−、−NH−C(O)−、又は−P(O)(CH3)−により1回、2回、又は3回断続されており;そして当該アルキルは、置換されておらず、あるいは−OH、−NH2、−C(O)OH、又は−P(O)(CH3)2で1回、2回、又は3回置換されており;そして、
nは、1、2、又は3であり;そして、
xは、0、1、又は2である)、及びこれらの医薬的に許容される塩に関する。
(式中、
R1は、−S(O)CH3;−S(O)CF3;S(O)2CH3、又はS(O)2CF3であり;
R2は、水素、フッ素、又は塩素であり;
R3は、水素、(C1−C3)アルキル、(C1−C3)アルコキシ、又はハロゲンであり;
Gは、−NH−、−S−、又は−O−であり;
Vは、−O−、又は−S(O)x−であり;
Wは、−CH2−;又は直接的な結合であり;
Xは、−NH−、−O−、−S(O)x、−C(O)−、−C(O)NH−、−NHC(O)−、−S(O)2NH−、−NHS(O)2−、−CH=CH−、−C≡C−、又は−CH2−であり;
Yは、−(CH2)n−であり;そして、
Bは、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、又はテトラゾリルであり、これらはそれぞれ置換されておらず、あるいは−C(O)OHで1回置換されており;及び/又はアルキルで1回、2回、又は3回置換されており、当該アルキルは任意的に−O−、−S(O)x−、−S(O)2NH−、−NHS(O)2−、−C(O)−NH−、−NH−C(O)−、又は−P(O)(CH3)−により1回、2回、又は3回断続されており;そして当該アルキルは、置換されておらず、あるいは−OH、−NH2、−C(O)OH、又は−P(O)(CH3)2で1回、2回、又は3回置換されており;そして、
nは、1、2、又は3であり;そして、
xは、0、1、又は2である)、及びこれらの医薬的に許容される塩に関する。
本発明の化合物は、HER−シグナル伝達経路の阻害因子としての活性を示し、そしてこのため抗増殖活性を有する。本発明の対象は、式Iの化合物、及びこれらの医薬的に許容される塩、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、及びラセミ体、上述の化合物の調製、これらを含む医薬、及びこれらの製造、並びに疾病、特に上述の疾病及び障害の制御又は予防における、あるいは対応する医薬の製造における、上述の化合物の使用である。
本明細書に使用される「(C1−C3)アルキル」の語は、1、2、又は3個の炭素原子を伴う、直状の又は分枝した飽和炭化水素を意味する。例は、メチル、エチル、プロピル、又はイソプロピルである。
本明細書に使用される「(C1−C3)アルコキシ」の語は、酸素原子を介して付随される、上に定義した(C1−C3)アルキル基を意味する。
本明細書に使用される「アルキル」の語は、1〜6個、好ましくは1〜4個、より好ましくは1又は2個の炭素原子を伴う、直状の又は分枝した飽和炭化水素を表す。上記「アルキル」は、任意的に−O−、−S(O)x−、−S(O)2NH2−、又は−P(O)(CH3)−により1回、2回、又は3回断続されており、そして置換されておらず、あるいは−OH、−NH2、−C(O)OH、又は−P(O)(CH3)2で1回、2回、又は3回置換されている。好ましい「アルキル基」は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n−ブチル、2−ブチル、tert−ブチル等である。好ましい置換された「アルキル」基は、例えば、2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル、1−ヒドロキシエチル、2−ヒドロキシエチル、2−(2−メトキシ−エトキシ)エチル、ヒドロキシメチル、2−メタンスルフィニル−エチル、2−メタンスルホニル−エチル、ジメチル−ホスフィノイルメチル、メトキシメチル、カルボキシメチル、2−カルボキシエチル、アミノメチル、1−アミノエチル、2−アミノエチル等である。
イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、又はテトラゾール環は、いずれか適当な炭素又は窒素原子を介して式IのW−X−Y−基に付随されてよい。これらは更に、置換されていなくても、−C(O)OHにより1回置換されていても、及び/又は「アルキル」で1回、2回、又は3回置換されていてもよい。例は、1H−[1,2,3]トリアゾール−1−イル;1H−[1,2,3]トリアゾール−5−イル;1H−イミダゾール−1−イル;1H−テトラゾール−5−イル;2−(2−ヒドロキシエチル)−1H−イミダゾール−1−イル;2−(2−アミノエチル)−1H−イミダゾール−1−イル;2−エトキシエチル−1H−イミダゾール−1−イル;2−[2−(ジメチル−ホスフィノイル)−エチル]−1H−イミダゾール−1−イル等である。
本明細書に使用される「ハロゲン」の語は、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素、好ましくはフッ素又は塩素を表す。
HER−ファミリー、例えば、HER−2及びEGFR(HER−1)の受容体型チロシンキナーゼに関して、本明細書に使用される、頭字語「HER」は、ヒト上皮受容体(human epidermal receptor)を意味し、そして頭字語「EGFR」は、上皮成長因子受容体(epidermal growth factor receptor)を意味する。
質量分析(MS)に関して使用される「ESI+」の語は、ポジティブ・エレクトロスプレーイオン化モードを意味し、「APCI+」及び「APCI-」はポジティブ及びネガティブ大気圧化学イオン化モードを意味する。
本発明に従う化合物は、これらの医薬的に許容される塩の形態において存在してよい。「医薬的に許容される塩」の語は、式Iの化合物の生物学的有効性及び特性を維持し、適当な無毒性の有機若しくは無機酸、又は有機若しくは無機塩基から形成される慣習的な酸付加塩又は塩基付加塩を意味する。試料酸付加塩は、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、及び硝酸に由来するもの、及び有機酸、例えば、p−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸等に由来するものを含む。試料塩基付加塩は、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、第四級水酸化アンモニウム、例えば、水酸化テトラメチルアンモニウムに由来するものを含む。医薬化合物(即ち薬剤)の塩への化学修飾は、改善された化合物の物理的及び化学的安定性、吸湿性、流動性、並びに溶解性を得るための薬理化学者に周知な技術である。例えば、Bastin, R. J., etal., Organic Proc. Res. Dev. 4 (2000) 427-435を参照のこと。
本発明の好ましい態様は、式Iであって、式中、
R1が、−S(O)CH3;−S(O)CF3;S(O)2CH3、又はS(O)2CF3であり;
Gが、−S−、又は−O−であり;そして、
残りの置換基が上述の意味を有する、化合物;及び
これらの医薬的に許容される塩である。
R1が、−S(O)CH3;−S(O)CF3;S(O)2CH3、又はS(O)2CF3であり;
Gが、−S−、又は−O−であり;そして、
残りの置換基が上述の意味を有する、化合物;及び
これらの医薬的に許容される塩である。
本発明の他の好ましい態様は、式Iであって、式中、
R1が、−S(O)CH3;−S(O)CF3;S(O)2CH3、又はS(O)2CF3であり;
R2が、水素であり;
R3が、水素であり;
Gが、−S−、又は−O−であり;そして、
残りの置換基が上述の意味を有する、化合物;及び
これらの医薬的に許容される塩である。
R1が、−S(O)CH3;−S(O)CF3;S(O)2CH3、又はS(O)2CF3であり;
R2が、水素であり;
R3が、水素であり;
Gが、−S−、又は−O−であり;そして、
残りの置換基が上述の意味を有する、化合物;及び
これらの医薬的に許容される塩である。
本発明の他の好ましい態様は、式Iであって、式中、
R1が、−S(O)CH3;−S(O)CF3;S(O)2CH3、又はS(O)2CF3であり;
R2が、水素であり;
R3が、水素、又はメチルであり;
Gが、−O−であり;
Vが、−O−であり;そして
残りの置換基が上述の意味を有する、化合物;及び
これらの医薬的に許容される塩である。
R1が、−S(O)CH3;−S(O)CF3;S(O)2CH3、又はS(O)2CF3であり;
R2が、水素であり;
R3が、水素、又はメチルであり;
Gが、−O−であり;
Vが、−O−であり;そして
残りの置換基が上述の意味を有する、化合物;及び
これらの医薬的に許容される塩である。
本発明の更に好ましい態様は、式Iであって、式中、
R1が、−S(O)CF3、又はS(O)2CF3であり;
R2が、水素であり;
R3が、水素であり;
Gが、−O−、又は−S−であり;
Vが、−O−、又は−S(O)x−であり;
−W−X−Y−が、−(CH2)4−;−O−(CH2)3−;−C(O)−(CH2)3−;−S−(CH2)3−;−S(O)2−(CH2)3−;−S(O)−(CH2)3−;−S(O)2−NH−(CH2)2−;−NH−C(O)−(CH2)2−;−C(O)−NH−(CH2)2−;−CH2−NH−(CH2)2−;−CH2−O−(CH2)2−;−CH2−S(O)−(CH2)2−;−CH2−S(O)2−(CH2)2−;−CH=CH−CH2−;−CH=CH−(CH2)2−;−CH2−CH=CH−CH2−;又は−C≡C−(CH2)2−であり;
Bが、イミダゾリル、トリアゾリル、又はテトラゾリルであり、これらは置換されておらず、あるいはアルキルで1回、2回、又は3回置換されており、当該アルキルは任意的に−O−、−S(O)x−、−S(O)2NH−、−NHS(O)2−、−C(O)−NH−、−NH−C(O)−、又は−P(O)(CH3)−により1回、2回、又は3回断続されており;そして当該アルキルは、置換されておらず、あるいは−OH、−NH2、−C(O)OH、又は−P(O)(CH3)2で1回、2回、又は3回置換されており;そして、
xが、0、1、又は2である、化合物;及び、
これらの医薬的に許容される塩である。
R1が、−S(O)CF3、又はS(O)2CF3であり;
R2が、水素であり;
R3が、水素であり;
Gが、−O−、又は−S−であり;
Vが、−O−、又は−S(O)x−であり;
−W−X−Y−が、−(CH2)4−;−O−(CH2)3−;−C(O)−(CH2)3−;−S−(CH2)3−;−S(O)2−(CH2)3−;−S(O)−(CH2)3−;−S(O)2−NH−(CH2)2−;−NH−C(O)−(CH2)2−;−C(O)−NH−(CH2)2−;−CH2−NH−(CH2)2−;−CH2−O−(CH2)2−;−CH2−S(O)−(CH2)2−;−CH2−S(O)2−(CH2)2−;−CH=CH−CH2−;−CH=CH−(CH2)2−;−CH2−CH=CH−CH2−;又は−C≡C−(CH2)2−であり;
Bが、イミダゾリル、トリアゾリル、又はテトラゾリルであり、これらは置換されておらず、あるいはアルキルで1回、2回、又は3回置換されており、当該アルキルは任意的に−O−、−S(O)x−、−S(O)2NH−、−NHS(O)2−、−C(O)−NH−、−NH−C(O)−、又は−P(O)(CH3)−により1回、2回、又は3回断続されており;そして当該アルキルは、置換されておらず、あるいは−OH、−NH2、−C(O)OH、又は−P(O)(CH3)2で1回、2回、又は3回置換されており;そして、
xが、0、1、又は2である、化合物;及び、
これらの医薬的に許容される塩である。
このような化合物は、例えば;
1−[4−(4−{2−[(E)−2−(4−トリフフルオロメタンスルフィニル−フェニル)−ビニル]−チアゾール−4−イルメトキシ}−フェニル)−ブチル]−1H−[1,2,3]トリアゾール;又は、
1−[4−(4−{2−[2−(4−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル)−ビニル]−オキサゾール−4−イルメタンスルホニル}−フェニル)−ブチル]−1H−[1,2,3]トリアゾール
である。
1−[4−(4−{2−[(E)−2−(4−トリフフルオロメタンスルフィニル−フェニル)−ビニル]−チアゾール−4−イルメトキシ}−フェニル)−ブチル]−1H−[1,2,3]トリアゾール;又は、
1−[4−(4−{2−[2−(4−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル)−ビニル]−オキサゾール−4−イルメタンスルホニル}−フェニル)−ブチル]−1H−[1,2,3]トリアゾール
である。
本発明の他の好ましい態様は、式Iであって、式中、
R1が、−S(O)CH3、又はS(O)2CH3であり;
R2が、水素であり;
R3が、水素であり;
Gが、−O−、又は−S−であり;
Vが、−O−、又は−S(O)x−であり;
−W−X−Y−が、−(CH2)4−;−O−(CH2)3−;−C(O)−(CH2)3−;−S−(CH2)3−;−S(O)2−(CH2)3−;−S(O)−(CH2)3−;−S(O)2−NH−(CH2)2−;−NH−C(O)−(CH2)2−;−C(O)−NH−(CH2)2−;−CH2−NH−(CH2)2−;−CH2−O−(CH2)2−;−CH2−S(O)−(CH2)2−;−CH2−S(O)2−(CH2)2−;−CH=CH−CH2−;−CH=CH−(CH2)2−;−CH2−CH=CH−CH2−;又は−C≡C−(CH2)2−であり;
Bが、イミダゾリル、トリアゾリル、又はテトラゾリルであり、これらは置換されておらず、あるいはアルキルで1回、2回、又は3回置換されており、当該アルキルは任意的に−O−、−S(O)x−、−S(O)2NH−、−NHS(O)2−、−C(O)−NH−、−NH−C(O)−、又は−P(O)(CH3)−により1回、2回、又は3回断続されており;そして当該アルキルは、置換されておらず、あるいは−OH、−NH2、−C(O)OH、又は−P(O)(CH3)2で1回、2回、又は3回置換されており;そして、
xが、0、1、又は2である、化合物;及び、
これらの医薬的に許容される塩である。
R1が、−S(O)CH3、又はS(O)2CH3であり;
R2が、水素であり;
R3が、水素であり;
Gが、−O−、又は−S−であり;
Vが、−O−、又は−S(O)x−であり;
−W−X−Y−が、−(CH2)4−;−O−(CH2)3−;−C(O)−(CH2)3−;−S−(CH2)3−;−S(O)2−(CH2)3−;−S(O)−(CH2)3−;−S(O)2−NH−(CH2)2−;−NH−C(O)−(CH2)2−;−C(O)−NH−(CH2)2−;−CH2−NH−(CH2)2−;−CH2−O−(CH2)2−;−CH2−S(O)−(CH2)2−;−CH2−S(O)2−(CH2)2−;−CH=CH−CH2−;−CH=CH−(CH2)2−;−CH2−CH=CH−CH2−;又は−C≡C−(CH2)2−であり;
Bが、イミダゾリル、トリアゾリル、又はテトラゾリルであり、これらは置換されておらず、あるいはアルキルで1回、2回、又は3回置換されており、当該アルキルは任意的に−O−、−S(O)x−、−S(O)2NH−、−NHS(O)2−、−C(O)−NH−、−NH−C(O)−、又は−P(O)(CH3)−により1回、2回、又は3回断続されており;そして当該アルキルは、置換されておらず、あるいは−OH、−NH2、−C(O)OH、又は−P(O)(CH3)2で1回、2回、又は3回置換されており;そして、
xが、0、1、又は2である、化合物;及び、
これらの医薬的に許容される塩である。
このような化合物は、例えば;
1−[4−(4−{2−[(E)−2−(4−メタンスルフィニル−フェニル)−ビニル]−オキサゾール−4−イルメトキシ}−フェニル)−ブチル]−1H−[1,2,3]トリアゾールである。
1−[4−(4−{2−[(E)−2−(4−メタンスルフィニル−フェニル)−ビニル]−オキサゾール−4−イルメトキシ}−フェニル)−ブチル]−1H−[1,2,3]トリアゾールである。
本発明の他の好ましい態様は、式Iであって、式中、
R1が、−S(O)CF3であり;
R2とR3が、共に水素であり;
GとVが、共に−O−であり;
−W−X−Y−が、−(CH2)4−;−O−(CH2)3−;−S(O)2−NH−(CH2)2−;−CH2−NH−(CH2)2−;−CH2−O−(CH2)2−;−CH2−S(O)−(CH2)2−;−CH2−S(O)2−(CH2)2−;−CH=CH−(CH2)2−;又は−C≡C−(CH2)2−であり;
Bが、置換されていないトリアゾリル若しくはテトラゾリル;又は、
置換されていない、あるいは2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル、1−ヒドロキシエチル、2−ヒドロキシエチル、2−(2−メトキシ−エトキシ)エチル、ヒドロキシメチル、2−メタンスルフィニル−エチル、2−メタンスルホニル−エチル、ジメチル−ホスフィノイルメチル、メトキシメチル、カルボキシメチル、2−カルボキシエチル、アミノメチル、1−アミノエチル、2−アミノエチルで1回置換されているイミダゾリルである、化合物;及び、
これらの医薬的に許容される塩である。
R1が、−S(O)CF3であり;
R2とR3が、共に水素であり;
GとVが、共に−O−であり;
−W−X−Y−が、−(CH2)4−;−O−(CH2)3−;−S(O)2−NH−(CH2)2−;−CH2−NH−(CH2)2−;−CH2−O−(CH2)2−;−CH2−S(O)−(CH2)2−;−CH2−S(O)2−(CH2)2−;−CH=CH−(CH2)2−;又は−C≡C−(CH2)2−であり;
Bが、置換されていないトリアゾリル若しくはテトラゾリル;又は、
置換されていない、あるいは2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル、1−ヒドロキシエチル、2−ヒドロキシエチル、2−(2−メトキシ−エトキシ)エチル、ヒドロキシメチル、2−メタンスルフィニル−エチル、2−メタンスルホニル−エチル、ジメチル−ホスフィノイルメチル、メトキシメチル、カルボキシメチル、2−カルボキシエチル、アミノメチル、1−アミノエチル、2−アミノエチルで1回置換されているイミダゾリルである、化合物;及び、
これらの医薬的に許容される塩である。
このような化合物は、例えば、
4−[4−(4−イミダゾール−1−イル−ブチル)−フェノキシメチル]−2−[2−(4−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル)−ビニル]−オキサゾール;
2−{1−[4−(4−{2−[(E)−2−(4−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル)−ビニル]−オキサゾール−4−イルメトキシ}−フェニル)−ブチル]−1H−イミダゾール−2−イル}−エタノール;
(2−[1,2,3]トリアゾール−1−イル−エチル)−(4−{2−[(E)−2−(4−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル)−ビニル]−オキサゾール−4−イルメトキシ}−ベンジル)−アミン;
1−[4−(4−{2−[2−(4−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル)−ビニル]−オキサゾール−4−イルメトキシ}−フェニル)−ブチル]−1H−[1,2,3]トリアゾール;
4−[4−(4−{2−[(E)−2−(4−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル)−ビニル]−オキサゾール−4−イルメトキシ}−フェニル)−ブチル]−1H−[1,2,3]トリアゾール;
5−[4−(4−{2−[(E)−2−(4−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル)−ビニル]−オキサゾール−4−イルメトキシ}−フェニル)−ブチル]−2H−テトラゾール;
1−[2−(4−{2−[−4−(トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル)−ビニル]−オキサゾール−4−イルメトキシ}−ベンジルオキシ)−エチル]−1H−[1,2,3]−トリアゾール;
1−[2−(4−{2−[(E)−2−(4−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル)−ビニル]−オキサゾール−4−イルメトキシ}−フェニルメタンスルフィニル)−エチル]−1H−[1,2,3]トリアゾール;
1−[2−(4−{2−[(E)−2−(4−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル)−ビニル]−オキサゾール−4−イルメトキシ}−フェニルメタンスルホニル)−エチル]−1H−[1,2,3]トリアゾール;
1−[4−(4−{2−[2−(4−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル)−ビニル]−オキサゾール−4−イルメトキシ}−フェニル)−ブト−3−エニル]−1H−[1,2,3]トリアゾール;
1−[4−(4−{2−[2−(4−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル)−ビニル]−オキサゾール−4−イルメトキシ}−フェニル)−ブト−3−イニル]−1H−[1,2,3]トリアゾール;
N−(2−[1,2,3]トリアゾール−1−イル−エチル)−4−{2−[(E)−2−(4−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル)−ビニル]−オキサゾール−4−イルメトキシ}−ベンゼンスルホンアミド;又は
1−[3−(4−{2−[2−(4−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル)−ビニル]−オキサゾール−4−イルメトキシ}−フェノキシ)−プロピル]−1H−[1,2,3]トリアゾール、
である。
4−[4−(4−イミダゾール−1−イル−ブチル)−フェノキシメチル]−2−[2−(4−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル)−ビニル]−オキサゾール;
2−{1−[4−(4−{2−[(E)−2−(4−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル)−ビニル]−オキサゾール−4−イルメトキシ}−フェニル)−ブチル]−1H−イミダゾール−2−イル}−エタノール;
(2−[1,2,3]トリアゾール−1−イル−エチル)−(4−{2−[(E)−2−(4−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル)−ビニル]−オキサゾール−4−イルメトキシ}−ベンジル)−アミン;
1−[4−(4−{2−[2−(4−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル)−ビニル]−オキサゾール−4−イルメトキシ}−フェニル)−ブチル]−1H−[1,2,3]トリアゾール;
4−[4−(4−{2−[(E)−2−(4−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル)−ビニル]−オキサゾール−4−イルメトキシ}−フェニル)−ブチル]−1H−[1,2,3]トリアゾール;
5−[4−(4−{2−[(E)−2−(4−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル)−ビニル]−オキサゾール−4−イルメトキシ}−フェニル)−ブチル]−2H−テトラゾール;
1−[2−(4−{2−[−4−(トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル)−ビニル]−オキサゾール−4−イルメトキシ}−ベンジルオキシ)−エチル]−1H−[1,2,3]−トリアゾール;
1−[2−(4−{2−[(E)−2−(4−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル)−ビニル]−オキサゾール−4−イルメトキシ}−フェニルメタンスルフィニル)−エチル]−1H−[1,2,3]トリアゾール;
1−[2−(4−{2−[(E)−2−(4−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル)−ビニル]−オキサゾール−4−イルメトキシ}−フェニルメタンスルホニル)−エチル]−1H−[1,2,3]トリアゾール;
1−[4−(4−{2−[2−(4−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル)−ビニル]−オキサゾール−4−イルメトキシ}−フェニル)−ブト−3−エニル]−1H−[1,2,3]トリアゾール;
1−[4−(4−{2−[2−(4−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル)−ビニル]−オキサゾール−4−イルメトキシ}−フェニル)−ブト−3−イニル]−1H−[1,2,3]トリアゾール;
N−(2−[1,2,3]トリアゾール−1−イル−エチル)−4−{2−[(E)−2−(4−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル)−ビニル]−オキサゾール−4−イルメトキシ}−ベンゼンスルホンアミド;又は
1−[3−(4−{2−[2−(4−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル)−ビニル]−オキサゾール−4−イルメトキシ}−フェノキシ)−プロピル]−1H−[1,2,3]トリアゾール、
である。
本発明の他の好ましい態様は、式Iであって、式中、
R1が、−S(O)2−CF3であり;
R2とR3が、共に水素であり;
GとVが、共に−O−であり;
−W−X−Y−が、−(CH2)4−;−O−(CH2)3−;−S(O)2−NH−(CH2)2−;−CH2−NH−(CH2)2−;−CH2−O−(CH2)2−;−CH2−S(O)−(CH2)2−;−CH2−S(O)2−(CH2)2−;−CH=CH−(CH2)2−;又は−C≡C−(CH2)2−であり;
Bが、トリアゾリルである、化合物;及び、
これらの医薬的に許容される塩である。
R1が、−S(O)2−CF3であり;
R2とR3が、共に水素であり;
GとVが、共に−O−であり;
−W−X−Y−が、−(CH2)4−;−O−(CH2)3−;−S(O)2−NH−(CH2)2−;−CH2−NH−(CH2)2−;−CH2−O−(CH2)2−;−CH2−S(O)−(CH2)2−;−CH2−S(O)2−(CH2)2−;−CH=CH−(CH2)2−;又は−C≡C−(CH2)2−であり;
Bが、トリアゾリルである、化合物;及び、
これらの医薬的に許容される塩である。
このような化合物は、例えば、
1−[4−(4−{2−[(E)−2−(4−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル)−ビニル]−オキサゾール−4−イルメトキシ}−フェニル)−ブチル]−1H−[1,2,3]トリアゾール;又は、
1−[2−(4−{2−[(E)−2−(4−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル)−ビニル]−オキサゾール−4−イルメトキシ}−フェニルメタンスルフィニル)−エチル]−1H−[1,2,3]トリアゾール、
である。
1−[4−(4−{2−[(E)−2−(4−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル)−ビニル]−オキサゾール−4−イルメトキシ}−フェニル)−ブチル]−1H−[1,2,3]トリアゾール;又は、
1−[2−(4−{2−[(E)−2−(4−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル)−ビニル]−オキサゾール−4−イルメトキシ}−フェニルメタンスルフィニル)−エチル]−1H−[1,2,3]トリアゾール、
である。
本発明の他の好ましい態様は、式Iであって、式中、
R1が、−S(O)−CF3であり;
R2が、水素であり;
R3が、メチルであり;
GとVが、共に−O−であり;
−W−X−Y−が、−(CH2)4−;−O−(CH2)3−;−S(O)2−NH−(CH2)2−;−CH2−NH−(CH2)2−;−CH2−O−(CH2)2−;−CH2−S(O)−(CH2)2−;−CH2−S(O)2−(CH2)2−;−CH=CH−(CH2)2−;又は−C≡C−(CH2)2−であり;
Bが、置換されていないトリアゾリル若しくはテトラゾリル;又は、
置換されていない、あるいは2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル、1−ヒドロキシエチル、2−ヒドロキシエチル、2−(2−メトキシ−エトキシ)エチル、ヒドロキシメチル、2−メタンスルフィニル−エチル、2−メタンスルホニル−エチル、ジメチル−ホスフィノイルメチル、メトキシメチル、カルボキシメチル、2−カルボキシエチル、アミノメチル、1−アミノエチル、2−アミノエチルで1回置換されているイミダゾリルである、化合物;及び、
これらの医薬的に許容される塩である。
R1が、−S(O)−CF3であり;
R2が、水素であり;
R3が、メチルであり;
GとVが、共に−O−であり;
−W−X−Y−が、−(CH2)4−;−O−(CH2)3−;−S(O)2−NH−(CH2)2−;−CH2−NH−(CH2)2−;−CH2−O−(CH2)2−;−CH2−S(O)−(CH2)2−;−CH2−S(O)2−(CH2)2−;−CH=CH−(CH2)2−;又は−C≡C−(CH2)2−であり;
Bが、置換されていないトリアゾリル若しくはテトラゾリル;又は、
置換されていない、あるいは2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル、1−ヒドロキシエチル、2−ヒドロキシエチル、2−(2−メトキシ−エトキシ)エチル、ヒドロキシメチル、2−メタンスルフィニル−エチル、2−メタンスルホニル−エチル、ジメチル−ホスフィノイルメチル、メトキシメチル、カルボキシメチル、2−カルボキシエチル、アミノメチル、1−アミノエチル、2−アミノエチルで1回置換されているイミダゾリルである、化合物;及び、
これらの医薬的に許容される塩である。
このような化合物は、例えば:
1−[4−(2−メチル−4−{2−[(E)−2−(4−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル)−ビニル]−オキサゾール−4−イルメトキシ}−フェニル−ブチル]−1H−[1,2,3]トリアゾールである。
1−[4−(2−メチル−4−{2−[(E)−2−(4−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル)−ビニル]−オキサゾール−4−イルメトキシ}−フェニル−ブチル]−1H−[1,2,3]トリアゾールである。
本発明の他の好ましい態様は、式Iであって、式中、
R1が、−S(O)2−CF3であり;
R2が、水素であり;
R3が、メチルであり;
GとVが、共に−O−であり;
−W−X−Y−が、−(CH2)4−;−O−(CH2)3−;−S(O)2−NH−(CH2)2−;−CH2−NH−(CH2)2−;−CH2−O−(CH2)2−;−CH2−S(O)−(CH2)2−;−CH2−S(O)2−(CH2)2−;−CH=CH−(CH2)2−;又は−C≡C−(CH2)2−であり;
Bが、トリゾリルである、化合物;及び、
これらの医薬的に許容される塩である。
R1が、−S(O)2−CF3であり;
R2が、水素であり;
R3が、メチルであり;
GとVが、共に−O−であり;
−W−X−Y−が、−(CH2)4−;−O−(CH2)3−;−S(O)2−NH−(CH2)2−;−CH2−NH−(CH2)2−;−CH2−O−(CH2)2−;−CH2−S(O)−(CH2)2−;−CH2−S(O)2−(CH2)2−;−CH=CH−(CH2)2−;又は−C≡C−(CH2)2−であり;
Bが、トリゾリルである、化合物;及び、
これらの医薬的に許容される塩である。
このような化合物は、例えば:
1−[4−(2−メチル−4−{2−[(E)−2−(4−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル)−ビニル]−オキサゾール−4−イルメトキシ}−フェニル−ブチル]−1H−[1,2,3]トリアゾールである。
1−[4−(2−メチル−4−{2−[(E)−2−(4−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル)−ビニル]−オキサゾール−4−イルメトキシ}−フェニル−ブチル]−1H−[1,2,3]トリアゾールである。
本発明の更に他の態様は、式Iの化合物の製造方法であって、ここで、
a)式III
(式中、R1、R2、及びGは、式Iに与えられた意味を有し、そしてEは適当な脱離基を表す)の化合物を、
式IV
(式中、R3、V、W、X、Y、及びBは、式Iに与えられた意味を有する)の化合物と反応させる;
b)望ましくない副反応から「B」のイミダゾール−、ピラゾール−、トリアゾール−、又はテトラゾール環中のヘテロ原子を保護するために保護基が存在する場合、式Iの化合物を得るために切断する;
c)上記式Iの化合物を反応混合物から単離する;そして、
d)所望する場合には、医薬的に許容される塩に変換させる、
方法である。
a)式III
式IV
b)望ましくない副反応から「B」のイミダゾール−、ピラゾール−、トリアゾール−、又はテトラゾール環中のヘテロ原子を保護するために保護基が存在する場合、式Iの化合物を得るために切断する;
c)上記式Iの化合物を反応混合物から単離する;そして、
d)所望する場合には、医薬的に許容される塩に変換させる、
方法である。
式Iの化合物、又はこれらの医薬的に許容される塩は、当業者によって化学関連化合物の調製に適用できるいずれかの既知な方法により調製することができる。このような方法は、式Iの化合物、又はこれらの医薬的に許容される塩を調製するために使用される場合、本発明の更なる特徴として供される。必要な出発材料は、有機化学の標準的な手順により得ることができる。このような出発物質の調製は、付随する制限のない実施例中に記載される。あるいは、必要な出発物質は、有機化学の当業者において説明されるものと類似する手順により得ることができる。
具体的には、本発明に従う化合物の調製は、−W−X−Y−基の性質に従い変更することができる。従って、本発明の更なる態様は、以下に示すとおり、式Iの化合物の製造方法である。
ある態様において、式II
(式中、R2、R3、G、V、W、X、Y、及びBは、式Iに与えられた意味を有し、そしてRは、−S−アルキルを表す)の化合物を、RをR1に変換するために、適当な酸化剤、例えば、以下に記載する過酸と反応させる。
他の態様において、式I中、Wが−CH2−を示し、Xが−NH−、又は−O−、又は−S(O)x−である場合、本発明に従う対応する化合物はまた、式V
(式中、R1、R2、R3、G、V、及びWは、式Iに与えられた意味を有し、そしてEは以下に定義するとおり適当な脱離基、好ましくはヨウ素、臭素、又は塩素、p−トルエンスルホナート(トシラート)、メタンスルホナート(メシラート)、トリフルオロメタンスルホナート(トリフラート)、又はアジド基を示す)の化合物を、
式VI
(式中、Y及びBは、式Iに与えられた意味を有し、そしてX’は、−NH2、−OH、又は−S(O)xHを表し、式中xは、0、1、又は2である)の化合物と反応させることにより調製することができる。
式VI
他の態様において、式I中、Wが−CH2−を示し、Xが−NH−である場合、本発明に従う対応する化合物はまた、式VII
(式中、R1、R2、R3、G、及びVは、式Iに与えられた意味を有する)の化合物を、式VIII
(式中、Y及びBは、前に与えられた意味を有し、そしてX”は、還元的アミノ化条件下において−NH2を表す)の化合物と反応させることによっても調製することができる。
更に他の態様において、式I中、W及びXが−CH2−を表す場合、本発明に従う対応する化合物はまた、式IX
(式中、R1、R2、R3、G、及びVは、式Iに与えられた意味を有し、そしてLはハロゲン又はトリフラートを表す)の化合物を、式X
(式中、Y及びBは、前に与えられた意味を有する)の化合物と反応させることによっても調製することができ、そのために式Xの上記化合物は、式IXの上記化合物との反応前に、9−ボロビシクロ[3.3.1]ノナン、及びパラジウム触媒、好ましくは[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−フェロセン]ジクロロパラジウム(II)を使用してヒドロホウ素化される。
特に、式IIの化合物の酸化は、好ましくは、対応するスルホキシドを産生するために、不活性溶媒中、薬剤、例えば、過酸、例えば、ジクロロメタン中の3−クロロ−ベンゼンカルボペルオキソ酸、又はクロロホルム中の2−ヨードキシ安息香酸、又はトルエン中のヨードソベンゼンにより行われる。式IIの化合物の対応するスルホキシドへの酸化は、より厳密な条件、例えば、水性メタノール酸化クロム(VI)又はオキソンの触媒下におけるアセトニトリル中の過ヨウ素酸、又は過剰の3−クロロ−ベンゼンカルボペルオキソ酸、及び長期の反応時間を必要とする。
式III の化合物と式IVの化合物の反応、又は式Vの化合物と式VIの化合物の反応は、当業者に周知なアルキル化反応である。典型的には、当該アルキル化は、例えば、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、メタノール、エタノール、及びイソプロパノールの溶媒中で行うことができる。当該反応の典型的な塩基は、炭酸アルカリ、ナトリウムメチラート、水素化ナトリウム、又はリチウムジイソプロピルアミドである。反応温度は、20℃〜150℃で変動してよい。好ましいアルキル化の手順は、溶媒、例えば、ケトン中の塩基として炭酸アルカリ、例えば、還流温度においてブタノン中の炭酸セシウム、室温においてDMF中の水素化ナトリウムを利用する。適当な脱離基「E」は、アルキル化反応において典型的に使用されるものであり、当業者に周知である。このような脱離基の例は、例えば、ハロゲンのアニオン、特にヨウ素、臭素、又は塩素、p−トルエンスルホナート(トシラート)、メタンスルホナート(メシラート)、トリフルオロメタンスルホナート(トリフラート)、又はアジド基である。
還元性アミノ化の条件下において、式VII の化合物と式VIIIの化合物の反応は、典型的には、例えば、アセトニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド、メタノール、又はエタノールの溶媒中で、20℃〜150℃の温度において達成される。還元剤は、典型的には、例えば、シアノ水素化ホウ素(NaCNBH3)、又は水素化リチウムアルミニウム(LiAlH4)が利用される。
式IXの化合物と式Xの化合物の反応は、典型的には、例えば、テトラヒドロフラン(THF)、N,N−ジメチルホルムアミド、アセトン、又はこれらの混合物の溶媒中で、0℃〜150℃の温度において達成される。最初の工程において、式Xのオレフィンは、例えば、9−ボロビシクロ[3.3.1]ノナン(9−BBN)で水素ホウ素化される。その後生じたボラン誘導体を、塩基、例えば、水性炭酸セシウム、又は水性炭酸ナトリウム、又はナトリウムエチラートの存在下において、パラジウム触媒、例えば、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(PdCl2(dppf))を使用して、式IXの化合物とカップリングさせる。
上述の反応は、望ましくない副反応から、「B」基のイミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、又はテトラゾール環中のヘテロ原子、例えば、窒素原子の保護を必要としうる。このため、上述のいずれかの反応手順に続いて、「B」のイミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、又はテトラゾール基中のヘテロ原子を保護している場合には、保護基を除去する。
「B」基中のヘテロ原子における保護基の除去は、このような基の性質に依存する。しかしながら、望ましくない副反応から、「B」基のイミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、又はテトラゾール中のヘテロ原子を保護するための保護基の使用は、有機化学の当業者にとって慣習的である。典型的な例は、還流温度下において、酸性条件下における、例えば、THF中の水性ギ酸でのトリチル基の除去、又は室温において水性THF中のフッ化テトラブチルアンモニウムでの置換されたシリル基の除去がある。
式Iの化合物は1又は複数の不斉中心を有しても良く、ラセミ体又は光学活性形態において存在してもよい。ラセミ体は、既知の方法に従い鏡像異性体に分離することができる。例えば、光学的に活性な酸、例えば、D−又はL−酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸、又はカンファースルホン酸との反応によりラセミ混合物から、結晶化により分離することができるジアステレオ塩が形成される。あるいは、慣習的に入手できるキラルHPLC―フェーズにおけるクロマトグラフィーを使用して鏡像異性体を分離することもできる。
式Iの化合物、及びこれらの医薬的に許容される塩は、価値のある薬理学的特性を有する。上記化合物がHER−シグナル伝達経路を阻害し、そして抗増殖活性を示すことが発見されている。従って、本発明の化合物は、HER−ファミリー、例えば、HER−2及びEGFR(HER−1)の受容体型チロシンキナーゼの既知の過剰発現を伴う疾病の治療及び/又は予防、特に上述の疾病の治療及び/又は予防に有用である。HER−シグナル伝達経路阻害因子としての本発明化合物の活性は、以下の生物アッセイにより明らかにされる。
生物学データ
Calu3腫瘍株化細胞におけるHER2リン酸化の阻害
ウェルあたり2×105のCalu−3細胞(ATTC HTB−55)を、12ウェルプレート中においた。4日後、細胞をダルベッコ改変イーグル培地(DMEM)/0.5%ウシ胎児血清(FCS)/1%グルタミン中で16時間欠乏させた。この16時間において、細胞を、化合物の最終濃度が1μMであり、DMSOの最終容量が0.5%となるジメチルスルホキシド(DMSO)中の試験化合物の溶液とともにインキュベートした。その後細胞を、1%トリトン(登録商標)X−100、10%グリセロール、1mM エチレングリコール−ビス(2−アミノエチルエーテル)−N,N、N’,N’−テトラ酢酸(EGTA)、1.5mM MgCl2、150mM NaCl、50mM 4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジンエタンスルホン酸(HEPES)バッファー pH7.5、1mM フッ化フェニルメチルスルホニル(PMSF)、10μg/ml アプロチニン(雌ウシの肺から得られ、精製された天然タンパク質)、及び0.4mm バナジン酸塩(Na3VO4)を含む溶解バッファー中で溶解させた。ドデシル硫酸ナトリウム・ポリアクリルアミドゲル電気泳動(SDS PAGE)において細胞可溶化液を分析し、そしてニトロセルロース膜への転写後、HER−2中のpY1248(ヒト上皮受容体2のリン酸化チロシン残基1248)を特異的に認識する抗体で検出した。POD(Biorad, Munich, Germanyから入手可能なペルオキシダーゼ)とカップリングした抗ウサギ抗体とともにインキュベートした後、ケミルミネッセンス(ECL, Amersham)によりシグナルを検出した。HER−2リン酸化の阻害は、DMSOのみで処理したコントロールのパーセンテージとして計算した。阻害のパーセンテージは以下の式に従い計算した:
%における阻害=100−(試験試料のリン酸化−HER2−シグナル*100/リン酸化−HER2−シグナルDMSO−コントロール)。
Calu3腫瘍株化細胞におけるHER2リン酸化の阻害
ウェルあたり2×105のCalu−3細胞(ATTC HTB−55)を、12ウェルプレート中においた。4日後、細胞をダルベッコ改変イーグル培地(DMEM)/0.5%ウシ胎児血清(FCS)/1%グルタミン中で16時間欠乏させた。この16時間において、細胞を、化合物の最終濃度が1μMであり、DMSOの最終容量が0.5%となるジメチルスルホキシド(DMSO)中の試験化合物の溶液とともにインキュベートした。その後細胞を、1%トリトン(登録商標)X−100、10%グリセロール、1mM エチレングリコール−ビス(2−アミノエチルエーテル)−N,N、N’,N’−テトラ酢酸(EGTA)、1.5mM MgCl2、150mM NaCl、50mM 4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジンエタンスルホン酸(HEPES)バッファー pH7.5、1mM フッ化フェニルメチルスルホニル(PMSF)、10μg/ml アプロチニン(雌ウシの肺から得られ、精製された天然タンパク質)、及び0.4mm バナジン酸塩(Na3VO4)を含む溶解バッファー中で溶解させた。ドデシル硫酸ナトリウム・ポリアクリルアミドゲル電気泳動(SDS PAGE)において細胞可溶化液を分析し、そしてニトロセルロース膜への転写後、HER−2中のpY1248(ヒト上皮受容体2のリン酸化チロシン残基1248)を特異的に認識する抗体で検出した。POD(Biorad, Munich, Germanyから入手可能なペルオキシダーゼ)とカップリングした抗ウサギ抗体とともにインキュベートした後、ケミルミネッセンス(ECL, Amersham)によりシグナルを検出した。HER−2リン酸化の阻害は、DMSOのみで処理したコントロールのパーセンテージとして計算した。阻害のパーセンテージは以下の式に従い計算した:
%における阻害=100−(試験試料のリン酸化−HER2−シグナル*100/リン酸化−HER2−シグナルDMSO−コントロール)。
全ての化合物において、HER2−リン酸化の有意な阻害が検出され、実施例1、4、5、7、及び15由来の化合物において、引用化合物としての1−[4−(4−{2−[2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ビニル]−オキサゾール−ブチル]−1H−[1,2,3]−トリアゾール(WO 01/77107, p88, 実施例4)と比較してリン酸化の阻害のより高いパーセンテージを示した。
更に本発明に従う化合物の活性を評価するために、腫瘍阻害における以下の生体内アッセイを使用することができる:
腫瘍阻害における生体内アッセイ:
原発腫瘍を産出するために、非小細胞肺癌(NSCLC)(例えば、Calu−3(ATTC HTB−55)、又はA459(ATTC CCL−185))細胞(100μlの容量中4〜5.0×106)を、雌のSCIDベージュ(重篤な混合性免疫不全/Charles River, Sulzfeld, Germanyから入手可能なベージュマウス)、又はBALB/cヌード(Taconic Europe, Ry, Denmarkから入手可能なBALB/cヌード自然突然変異マウス(homozygotes))マウスの左側に皮下注射する。実験において使用する前に、当該細胞を解凍し、試験管内で増殖させる。マウスは、細胞注射から14〜21日後、処理グループに割り当てる。グループ化(グループあたりn=10〜15匹のマウス)のために、グループあたり平均約100〜150mm3の原発腫瘍容積となるようにランダム化する。実際の体重に基づき10ml/kgの投与量を伴う7.5%ゼラチン0.22%NaClにおける懸濁液として、試験化合物を1日あたり1回経口投与する。処理は病期後1日目に開始し、そして実験最終日の20〜50日目まで行う。当該皮下原発腫瘍は、ランダム化の開始前に電気キャリパーを使用して1週間に2回、2次元的(長さ及び幅)に測定する。原発腫瘍の容積は以下の式を使用して算出する:V[mm3]=(長さ[mm]×幅[mm]×幅[mm])/2。更に、全ての動物の体重を少なくとも1週間に2回記録する。最後に、実験の終わりに腫瘍を外植し、秤量する。
原発腫瘍を産出するために、非小細胞肺癌(NSCLC)(例えば、Calu−3(ATTC HTB−55)、又はA459(ATTC CCL−185))細胞(100μlの容量中4〜5.0×106)を、雌のSCIDベージュ(重篤な混合性免疫不全/Charles River, Sulzfeld, Germanyから入手可能なベージュマウス)、又はBALB/cヌード(Taconic Europe, Ry, Denmarkから入手可能なBALB/cヌード自然突然変異マウス(homozygotes))マウスの左側に皮下注射する。実験において使用する前に、当該細胞を解凍し、試験管内で増殖させる。マウスは、細胞注射から14〜21日後、処理グループに割り当てる。グループ化(グループあたりn=10〜15匹のマウス)のために、グループあたり平均約100〜150mm3の原発腫瘍容積となるようにランダム化する。実際の体重に基づき10ml/kgの投与量を伴う7.5%ゼラチン0.22%NaClにおける懸濁液として、試験化合物を1日あたり1回経口投与する。処理は病期後1日目に開始し、そして実験最終日の20〜50日目まで行う。当該皮下原発腫瘍は、ランダム化の開始前に電気キャリパーを使用して1週間に2回、2次元的(長さ及び幅)に測定する。原発腫瘍の容積は以下の式を使用して算出する:V[mm3]=(長さ[mm]×幅[mm]×幅[mm])/2。更に、全ての動物の体重を少なくとも1週間に2回記録する。最後に、実験の終わりに腫瘍を外植し、秤量する。
本発明に従う化合物、及びこれらの医薬的に許容される塩は、医薬として、例えば、医薬組成物の形態において使用することができる。当該医薬組成物は、経口的に、例えば、錠剤、コーティング化錠剤、ドラジェー、ハード及びソフトゼラチンカプセル、溶液、乳濁液、又は懸濁液の形態において投与することができる。また、投与は直腸的に、例えば、座薬の形態において、又は非経口的に、例えば、注射溶液の形態において有効となりうる。
上述の医薬組成物は、本発明に従う化合物を、医薬的に不活性な無機又は有機担体で処理することにより得ることができる。ラクトース、コーンスターチ若しくはこれらの誘導体、タルク、ステアリン酸若しくはその塩等は、例えば、錠剤、コーティング化錠剤、ドラジェー、及びハードゼラチンカプセルの担体として使用することができる。ソフトゼラチンカプセルに適当な担体は、例えば、植物油、ワックス、脂肪、半流動性及び液体ポリオール等である。活性物質の特性に依存するが、ソフトゼラチンカプセルの場合には担体は通常必要とされない。溶液及びシロップの製造に適当な担体は、例えば、水、ポリオール、グリセロール、植物油等である。座薬に適当な担体は、例えば、天然若しくは硬化油、ワックス、脂肪、半流動性若しくは液体ポリオール等である。
医薬組成物は、更に、防腐剤、可溶化剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、香味料、浸透圧を変えるための塩、バッファー、マスキング剤、又は抗酸化剤を含むことができる。これらはまた、更に他の治療的価値のある物質を含むことができる。
製造手順:
1.項目1、2、3、及び4を混合し、そして精製水で顆粒化する。
2.50℃において顆粒を乾燥させる。
3.適当な製粉装置に顆粒を通過させる。
4.項目5を添加し、そして3分間混合し、適当な圧力において圧縮する。
1.項目1、2、3、及び4を混合し、そして精製水で顆粒化する。
2.50℃において顆粒を乾燥させる。
3.適当な製粉装置に顆粒を通過させる。
4.項目5を添加し、そして3分間混合し、適当な圧力において圧縮する。
c)マイクロ・サスペンション
1.特注のGL 25.4cmのチューブ中に4.0グラムのガラスビーズ(ビーズをチューブの半分まで充填)を秤量する。
2.50mgの化合物を添加し、スパーテル及びボルテックスで分散させる。
3.2mgのゼラチン溶液(ウエイト・ビーズ:ゼラチン溶液=2:1)を添加し、ボルテックスする。
4.蓋をし、そして光保護のためにアルミホイルでラップする。
5.製粉のためのカウンターバランスを準備する。
6.Retsch ミルにおいて、20/sで4時間製粉する(いくつかの物質には30/sで24時間以下)。
7.400gにおける2分間の遠心分離により、レシピエントバイアルに連結したフィルターホルダーにおける2層のフィルター(100μm)でビーズから懸濁液を抽出する。
8.抽出物をメスリシンダーに移す。
9.最終容量に達成するまで又は抽出物がクリアになるまで、少量(ここでは1ml)での洗浄を繰り返す。
10.ゼラチンで最終容量にし、そしてホモジナイズする。
1.特注のGL 25.4cmのチューブ中に4.0グラムのガラスビーズ(ビーズをチューブの半分まで充填)を秤量する。
2.50mgの化合物を添加し、スパーテル及びボルテックスで分散させる。
3.2mgのゼラチン溶液(ウエイト・ビーズ:ゼラチン溶液=2:1)を添加し、ボルテックスする。
4.蓋をし、そして光保護のためにアルミホイルでラップする。
5.製粉のためのカウンターバランスを準備する。
6.Retsch ミルにおいて、20/sで4時間製粉する(いくつかの物質には30/sで24時間以下)。
7.400gにおける2分間の遠心分離により、レシピエントバイアルに連結したフィルターホルダーにおける2層のフィルター(100μm)でビーズから懸濁液を抽出する。
8.抽出物をメスリシンダーに移す。
9.最終容量に達成するまで又は抽出物がクリアになるまで、少量(ここでは1ml)での洗浄を繰り返す。
10.ゼラチンで最終容量にし、そしてホモジナイズする。
上述の調製は、1〜10μmの粒子サイズを伴う式Iの化合物のマイクロ・サスペンションを産生する。当該懸濁液は経口投与に適当であり、そして上述の生体内アッセイにおいて使用することができる。
式Iの化合物又はこれらの医薬的に許容される塩、及び治療的に不活性な担体を含む医薬もまた、1又は複数の式Iの化合物及び/又は医薬的に許容される塩、及び所望する場合には、1又は複数の治療的に価値のある物質を、1又は複数の治療的に不活性な担体と一緒に生薬投与形態にすることを含んで成るこれらの製造方法と同様、本発明の対象である。
本発明に関して、式Iの化合物、並びにこれらの医薬的に許容される塩は、疾病の制御又は予防に有用である。これらのHER−シグナル伝達経路の阻害及びこれらの抗増殖活性に基づき、上記化合物は、増殖性疾患及び状態、例えば、炎症性疾患、例えば、関節リウマチ、及び特に腫瘍疾患、例えば、人又は動物における癌、例えば、制限することなく乳癌、白血病、卵巣癌、気管支若しくは肺癌、膵臓癌、及び消化器癌、例えば、大腸癌、直腸癌、及び胃癌の予防又は治療に有用であり、そして上記化合物は更に対応する医薬の製造に有用である。投与量は、多様な因子、例えば、投与方法、種、年齢、及び/又は個々の健康状態に依存する。
結論として、本発明はまた、以下の好ましい態様を供する:
(1)式Iの化合物又はこれらの塩の製造方法。
(2)1又は複数の式Iの化合物又はこれらの塩を医薬的に許容される賦形剤と一緒に含む、医薬組成物。
(3)腫瘍成長の阻害のための上に定義した医薬組成物。
(4)癌の治療のための1又は複数の式Iの化合物の使用。
(5)医薬の製造のための1又は複数の式Iの化合物の使用。
(6)腫瘍成長の阻害のための対応する医薬の製造のための1又は複数の式Iの化合物の使用。
(1)式Iの化合物又はこれらの塩の製造方法。
(2)1又は複数の式Iの化合物又はこれらの塩を医薬的に許容される賦形剤と一緒に含む、医薬組成物。
(3)腫瘍成長の阻害のための上に定義した医薬組成物。
(4)癌の治療のための1又は複数の式Iの化合物の使用。
(5)医薬の製造のための1又は複数の式Iの化合物の使用。
(6)腫瘍成長の阻害のための対応する医薬の製造のための1又は複数の式Iの化合物の使用。
以下の実施例及び引用例は、付随する特許請求の範囲に記載される真の範囲である本発明の理解を助ける。本発明の精神から離れることなく記載された手順において、改変することが可能であることが理解される。
実施例1
4−[4−(4−イミダゾール−1−イル−ブチル)−フェノキシメチル]−2−[2−(4−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル)−ビニル]−オキサゾール
i)1−(4−ブロモ−ブチル)−4−メトキシ−ベンゼン
5.00mlの4−ブロモアニソールを4.86g(0.20mol)の削り屑状マグネシウム (magnesium turning)、及び100mlのTHFの混合物に添加することによるグリニャール反応の開始後、還流温度を維持するために十分なペースにおいて、20.00mlの4−ブロモアニソール(総量:25.0ml(37.5g;0.20mol))を添加した。反応混合物を還流温度に更に3時間加熱し、室温に冷却し、そして200mlのTHF中の129.6(71.6ml、0.60mol)の1,4−ジブロモ−ブタンを20mlのTHF中の0.17g(4.0mmol)のLiClと0.267g(2.0mol)のCu(II)Cl2の新鮮な溶液と混合することにより調製された撹拌溶液に0℃で1時間滴下した。撹拌を室温で12時間続け、その後100mlの20%塩化アンモニウム溶液と200mlの酢酸エチルを添加した。水相を50mlの酢酸エチルで2回抽出し、全ての有機相を併せ、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発させた。生じた油を減圧蒸留により分画した。収量:27.7g(57%)、沸点112〜115℃/0.15mbar。
4−[4−(4−イミダゾール−1−イル−ブチル)−フェノキシメチル]−2−[2−(4−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル)−ビニル]−オキサゾール
i)1−(4−ブロモ−ブチル)−4−メトキシ−ベンゼン
5.00mlの4−ブロモアニソールを4.86g(0.20mol)の削り屑状マグネシウム (magnesium turning)、及び100mlのTHFの混合物に添加することによるグリニャール反応の開始後、還流温度を維持するために十分なペースにおいて、20.00mlの4−ブロモアニソール(総量:25.0ml(37.5g;0.20mol))を添加した。反応混合物を還流温度に更に3時間加熱し、室温に冷却し、そして200mlのTHF中の129.6(71.6ml、0.60mol)の1,4−ジブロモ−ブタンを20mlのTHF中の0.17g(4.0mmol)のLiClと0.267g(2.0mol)のCu(II)Cl2の新鮮な溶液と混合することにより調製された撹拌溶液に0℃で1時間滴下した。撹拌を室温で12時間続け、その後100mlの20%塩化アンモニウム溶液と200mlの酢酸エチルを添加した。水相を50mlの酢酸エチルで2回抽出し、全ての有機相を併せ、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発させた。生じた油を減圧蒸留により分画した。収量:27.7g(57%)、沸点112〜115℃/0.15mbar。
ii)1−[4−(4−メトキシ−フェニル)−ブチル]−1H−イミダゾール
3.65g(15.0mmol)の1−(4−ブロモ−ブチル)−4−メトキシ−ベンゼン、1.02g(15.0mmol)のイミダゾール、2.74g(16.5mmol)のヨウ化カリウム、0.60g(15.0mmol)の水酸化ナトリウム、及び20mlの2−メチル−2−ブタノールの混合物を、還流温度で7時間加熱した。溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルに溶解させ、そして水で洗浄した。Na2SO4で乾燥させ、そして真空下で溶媒を除去し、2.0g(58%)の僅かに着色した油を得た。
3.65g(15.0mmol)の1−(4−ブロモ−ブチル)−4−メトキシ−ベンゼン、1.02g(15.0mmol)のイミダゾール、2.74g(16.5mmol)のヨウ化カリウム、0.60g(15.0mmol)の水酸化ナトリウム、及び20mlの2−メチル−2−ブタノールの混合物を、還流温度で7時間加熱した。溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルに溶解させ、そして水で洗浄した。Na2SO4で乾燥させ、そして真空下で溶媒を除去し、2.0g(58%)の僅かに着色した油を得た。
iii )4−(4−イミダゾール−1−イル−ブチル)−フェノール
1.90g(8.25mmol)の1−[4−(4−メトキシ−フェニル)−ブチル]−1H−イミダゾール、及び28ml(247mmol)の48%水性臭化水素酸を80℃で10時間撹拌した。当該混合物を0℃に冷却し、23mlの4NのNaOHを添加し、トルエンで抽出し、そして6NのHClを添加することにより水相をpH6.3に調整した。生じた沈殿を単離し、酢酸エチル/n−ヘプタン 2:1で洗浄し、そして乾燥させた。1.2g(67%)の僅かに黄色の粉末を得た。
1.90g(8.25mmol)の1−[4−(4−メトキシ−フェニル)−ブチル]−1H−イミダゾール、及び28ml(247mmol)の48%水性臭化水素酸を80℃で10時間撹拌した。当該混合物を0℃に冷却し、23mlの4NのNaOHを添加し、トルエンで抽出し、そして6NのHClを添加することにより水相をpH6.3に調整した。生じた沈殿を単離し、酢酸エチル/n−ヘプタン 2:1で洗浄し、そして乾燥させた。1.2g(67%)の僅かに黄色の粉末を得た。
iv)3−(4−トリフルオロメチルスルファニル−フェニル)−アクリル酸
5.42g(26.3mmol)の4−トリフルオロメチルスルファニル−ベンズアルデヒド、3.12g(30.0mmol)のマロン酸、0.26g(3.0mmol)のピペリジン、及び12.0mlのピリジンを還流温度で二酸化炭素の発生が終わるまで(5時間)維持した。反応混合物を50mlの氷及び15mlの6NのHClの溶液中に注いだ。沈殿を単離し、水、それからn−ヘプタンで洗浄し、そして50℃で乾燥させた。5.9g(85%)の3−(4−トリフルオロメチルスルファニル−フェニル)−アクリル酸を産生した。
5.42g(26.3mmol)の4−トリフルオロメチルスルファニル−ベンズアルデヒド、3.12g(30.0mmol)のマロン酸、0.26g(3.0mmol)のピペリジン、及び12.0mlのピリジンを還流温度で二酸化炭素の発生が終わるまで(5時間)維持した。反応混合物を50mlの氷及び15mlの6NのHClの溶液中に注いだ。沈殿を単離し、水、それからn−ヘプタンで洗浄し、そして50℃で乾燥させた。5.9g(85%)の3−(4−トリフルオロメチルスルファニル−フェニル)−アクリル酸を産生した。
v)3−(4−トリフルオロメチルスルファニル−フェニル)−アクリルアミド
30mlのテトラヒドロフラン及び0.3mlのN,N−ジメチルホルムアミド中の5.24g(21.1mmol)の3−(4−トリフルオロメチルスルファニル−フェニル)−アクリル酸の懸濁液に、5.0mlのテトラヒドロフラン中の2.75ml(32.0mmol)の塩化オキサリルを0℃で20分間滴下した。撹拌を0〜5℃で30分間、そしてその後室温で3時間続けた。生じた溶液を再度0〜5℃に冷却し、それから100mlの25%アンモニア水溶液に15分間添加した。有機溶媒を蒸発後、200mlの水を添加し、そして当該溶液を冷却した。沈殿したアミドを回収し、水及びn−ヘプタンで洗浄し、そして真空下において40℃で乾燥させた。4.62g(86%)の3−(4−トリフルオロメチルスルファニル−フェニル)−アクリルアミドを産生した。
30mlのテトラヒドロフラン及び0.3mlのN,N−ジメチルホルムアミド中の5.24g(21.1mmol)の3−(4−トリフルオロメチルスルファニル−フェニル)−アクリル酸の懸濁液に、5.0mlのテトラヒドロフラン中の2.75ml(32.0mmol)の塩化オキサリルを0℃で20分間滴下した。撹拌を0〜5℃で30分間、そしてその後室温で3時間続けた。生じた溶液を再度0〜5℃に冷却し、それから100mlの25%アンモニア水溶液に15分間添加した。有機溶媒を蒸発後、200mlの水を添加し、そして当該溶液を冷却した。沈殿したアミドを回収し、水及びn−ヘプタンで洗浄し、そして真空下において40℃で乾燥させた。4.62g(86%)の3−(4−トリフルオロメチルスルファニル−フェニル)−アクリルアミドを産生した。
vi)4−クロロメチル−2−[2−(4−トリフルオロメチルスルファニル−フェニル)−ビニル]−オキサゾール
4.45g(18.0mmol)の3−(4−トリフルオロメチルスルファニル−フェニル)−アクリルアミド、2.79g(22.2mmol)のジクロロアセトン、及び50.0mlのトルエンを、Dean−Stark trapの使用により水を継続的に除去しながら還流温度で30時間保った。反応混合物を氷浴中で30分間冷却し、そして沈殿したアミド(1.2g)を濾過により除去し、そして廃棄した。真空下における溶媒の除去後、残渣(5.92g)をシリカゲルにおけるクロマトグラフィー(溶出剤:ヘプタン/酢酸エチル 1:1)により精製した。生成物を含む全ての画分を10mlの容量に濃縮し、n−ヘプタンを添加し、そして結晶化物質を濾過により単離し、冷ヘプタンで洗浄し、そして乾燥させた。2.20g(35%)の4−クロロメチル−2−[2−(4−トリフルオロメチルスルファニル−フェニル)−ビニル]−オキサゾールを得た。
4.45g(18.0mmol)の3−(4−トリフルオロメチルスルファニル−フェニル)−アクリルアミド、2.79g(22.2mmol)のジクロロアセトン、及び50.0mlのトルエンを、Dean−Stark trapの使用により水を継続的に除去しながら還流温度で30時間保った。反応混合物を氷浴中で30分間冷却し、そして沈殿したアミド(1.2g)を濾過により除去し、そして廃棄した。真空下における溶媒の除去後、残渣(5.92g)をシリカゲルにおけるクロマトグラフィー(溶出剤:ヘプタン/酢酸エチル 1:1)により精製した。生成物を含む全ての画分を10mlの容量に濃縮し、n−ヘプタンを添加し、そして結晶化物質を濾過により単離し、冷ヘプタンで洗浄し、そして乾燥させた。2.20g(35%)の4−クロロメチル−2−[2−(4−トリフルオロメチルスルファニル−フェニル)−ビニル]−オキサゾールを得た。
vii )4−クロロメチル−2−[2−(4−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル)−ビニル]−オキサゾール
200mlのジクロロメタン中の17.6g(55mmol)の4−クロロメチル−2−[2−(4−トリフルオロメチルスルファニル−フェニル)−ビニル]−オキサゾール、及び14.93g(60mmol)の3−クロロ−ベンゼンカルボペルオキソ酸の混合物を室温で一昼夜撹拌した。濾過後、濾液を水酸化ナトリウム溶液で3回、それから水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。ヘプタン/酢酸エチル 5:1による溶出によりシリカゲルにおいて精製し、102〜104℃の融点を有するオフホワイトの固体として、5.78g(31%)の4−クロロメチル−2−[2−(4−トリフルオロメタンスルフィニルフェニル)−ビニル]−オキサゾールを得た。
200mlのジクロロメタン中の17.6g(55mmol)の4−クロロメチル−2−[2−(4−トリフルオロメチルスルファニル−フェニル)−ビニル]−オキサゾール、及び14.93g(60mmol)の3−クロロ−ベンゼンカルボペルオキソ酸の混合物を室温で一昼夜撹拌した。濾過後、濾液を水酸化ナトリウム溶液で3回、それから水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。ヘプタン/酢酸エチル 5:1による溶出によりシリカゲルにおいて精製し、102〜104℃の融点を有するオフホワイトの固体として、5.78g(31%)の4−クロロメチル−2−[2−(4−トリフルオロメタンスルフィニルフェニル)−ビニル]−オキサゾールを得た。
viii )4−[4−(4−イミダゾール−1−イル−ブチル)−フェノキシメチル]−2−[2−(4−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル)−ビニル]−オキサゾール
13.0mg(0.50mmol)の95%水素化ナトリウムを4.0mlのDMF中の108mg(0.50mmol)の4−(4−[イミダゾール−1−イル]−ブチル)−フェノールの溶液に与え、そして15分間撹拌した。168mg(0.50mmol)の4−クロロメチル−2−[2−(4−トリフルオロメタンスルフィニルフェニル)−ビニル]−オキサゾールを添加して、一昼夜撹拌を続けた。10mlの水の添加後、生じた沈殿を水、10mlのメタノール/水 1:1、及びジエチルエーテルで洗浄した。残渣をシリカゲルにおけるクロマトグラフィー(溶出剤:酢酸エチル/メタノール 9:1)により精製し、167mgの無色の粉末を産生し、更にHPLC−MSにより更に精製し、75mg(29%)の無色の粉末を得た。
13.0mg(0.50mmol)の95%水素化ナトリウムを4.0mlのDMF中の108mg(0.50mmol)の4−(4−[イミダゾール−1−イル]−ブチル)−フェノールの溶液に与え、そして15分間撹拌した。168mg(0.50mmol)の4−クロロメチル−2−[2−(4−トリフルオロメタンスルフィニルフェニル)−ビニル]−オキサゾールを添加して、一昼夜撹拌を続けた。10mlの水の添加後、生じた沈殿を水、10mlのメタノール/水 1:1、及びジエチルエーテルで洗浄した。残渣をシリカゲルにおけるクロマトグラフィー(溶出剤:酢酸エチル/メタノール 9:1)により精製し、167mgの無色の粉末を産生し、更にHPLC−MSにより更に精製し、75mg(29%)の無色の粉末を得た。
実施例2
2−{1−[4−(4−{2−[(E)−2−(4−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル)−ビニル]−オキサゾール−4−イルメトキシ}−フェニル)−ブチル]−1H−イミダゾール−2−イル}−エタノール
i)2−{1−[4−(4−メトキシ−フェニル)−ブチル]−1H−イミダゾール−2−イル}−エタノール
3.65g(15.0mmol)の1−(4−ブロモ−ブチル)−4−メトキシ−ベンゼン、2.52g(22.5mmol)の2−(1H−イミダゾール−2−イル)−エタノール、2.74g(16.5mmol)のヨウ化カリウム、0.90g(22.5mmol)の水酸化ナトリウム、及び15mlの2−メチル−2−ブタノールを還流温度で12時間加熱した。溶媒を留去し、残渣をトルエン中に溶解させ、そして水で洗浄した。Na2SO4で乾燥させ、そして真空下で溶媒を除去後、残渣を7mlの酢酸エチルとともに撹拌し、濾過により単離し、酢酸エチルで洗浄し、そして乾燥させた。収量は2.41g(59%)だった。
2−{1−[4−(4−{2−[(E)−2−(4−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル)−ビニル]−オキサゾール−4−イルメトキシ}−フェニル)−ブチル]−1H−イミダゾール−2−イル}−エタノール
i)2−{1−[4−(4−メトキシ−フェニル)−ブチル]−1H−イミダゾール−2−イル}−エタノール
3.65g(15.0mmol)の1−(4−ブロモ−ブチル)−4−メトキシ−ベンゼン、2.52g(22.5mmol)の2−(1H−イミダゾール−2−イル)−エタノール、2.74g(16.5mmol)のヨウ化カリウム、0.90g(22.5mmol)の水酸化ナトリウム、及び15mlの2−メチル−2−ブタノールを還流温度で12時間加熱した。溶媒を留去し、残渣をトルエン中に溶解させ、そして水で洗浄した。Na2SO4で乾燥させ、そして真空下で溶媒を除去後、残渣を7mlの酢酸エチルとともに撹拌し、濾過により単離し、酢酸エチルで洗浄し、そして乾燥させた。収量は2.41g(59%)だった。
ii)4−{4−[2−(2−ヒドロキシエチル)−イミダゾール−1−イル]−ブチル}−フェノール
2.40g(8.75mmol)の2−{1−[4−(4−メトキシ−フェニル)−ブチル]−1H−イミダゾール−2−イル}−エタノール、及び9ml(81mmol)の48%水性臭化水素酸を80℃で12時間撹拌した。混合物を0℃に冷却し、23mlの4NのNaOHを添加し、トルエンで抽出し、そして1NのHClを添加することにより水相をpH6.3に調整した。生じた沈殿を単離し、水及び酢酸エチルで2回洗浄し、そして乾燥させた。1.71g(75%)の黄色の結晶を得た。
2.40g(8.75mmol)の2−{1−[4−(4−メトキシ−フェニル)−ブチル]−1H−イミダゾール−2−イル}−エタノール、及び9ml(81mmol)の48%水性臭化水素酸を80℃で12時間撹拌した。混合物を0℃に冷却し、23mlの4NのNaOHを添加し、トルエンで抽出し、そして1NのHClを添加することにより水相をpH6.3に調整した。生じた沈殿を単離し、水及び酢酸エチルで2回洗浄し、そして乾燥させた。1.71g(75%)の黄色の結晶を得た。
iii )2−{1−[4−(4−{2−[(E)−2−(4−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル)−ビニル]−オキサゾール−4−イルメトキシ}−フェニル)−ブチル]−1H−イミダゾール−2−イル}−エタノール
13.0mg(0.50mmol)の95%水素化ナトリウムを、4.0mlのDMF中の130mg(0.50mmol)の4−{4−[2−(2−ヒドロキシエチル)−イミダゾール−1−イル]−ブチル}−フェノールに添加し、そして15分間撹拌した。168mg(0.50mmol)の4−クロロメチル−2−[2−(4−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル)−ビニル]−オキサゾールを添加し、そして室温で一昼夜撹拌を続けた。10mlの水の添加後、生じた沈殿を水、10mlのメタノール/水 1:1、及びジエチルエーテルで2回洗浄した。残渣をシリカゲルにおけるクロマトグラフィー(溶出剤:酢酸エチル/メタノール 9:1)により精製し、HPLC−MSにより更に精製した99mgの無色の粉末を産生した。
13.0mg(0.50mmol)の95%水素化ナトリウムを、4.0mlのDMF中の130mg(0.50mmol)の4−{4−[2−(2−ヒドロキシエチル)−イミダゾール−1−イル]−ブチル}−フェノールに添加し、そして15分間撹拌した。168mg(0.50mmol)の4−クロロメチル−2−[2−(4−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル)−ビニル]−オキサゾールを添加し、そして室温で一昼夜撹拌を続けた。10mlの水の添加後、生じた沈殿を水、10mlのメタノール/水 1:1、及びジエチルエーテルで2回洗浄した。残渣をシリカゲルにおけるクロマトグラフィー(溶出剤:酢酸エチル/メタノール 9:1)により精製し、HPLC−MSにより更に精製した99mgの無色の粉末を産生した。
実施例3
(2−[1,2,3]トリアゾール−1−イル−エチル)−(4−{2−[(E)−2−(4−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル)−ビニル]−オキサゾール−4−イルメトキシ}−ベンジル)−アミン
i)4−{2−[(E)−2−(4−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル)−ビニル]−オキサゾール−4−イルメトキシ}−ベンズアルデヒド
25mlのブタノン中の250mg(0.74mmol)の4−クロロメチル−2−[2−(4−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル)−ビニル]−オキサゾール、90mg(0.74mmol)の4−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド、147mg(0.45mmol)の炭酸セシウム、及び123mg(0.74mmol)のヨウ化カリウムの懸濁液を60℃で一昼夜撹拌した。蒸発後、残渣を水でクエンチし、そして酢酸エチルで抽出した。抽出物を水酸化ナトリウム溶液及び水で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、シリカにおいて精製した。1%酢酸を含むヘプタン/酢酸エチル 5:1で抽出し、144〜147℃の融点を有する白色の結晶として、245mg(78%)の4−{2−[(E)−2−(4−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル)−ビニル]−オキサゾール−4−イルメトキシ}−ベンズアルデヒドを産生した。
(2−[1,2,3]トリアゾール−1−イル−エチル)−(4−{2−[(E)−2−(4−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル)−ビニル]−オキサゾール−4−イルメトキシ}−ベンジル)−アミン
i)4−{2−[(E)−2−(4−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル)−ビニル]−オキサゾール−4−イルメトキシ}−ベンズアルデヒド
25mlのブタノン中の250mg(0.74mmol)の4−クロロメチル−2−[2−(4−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル)−ビニル]−オキサゾール、90mg(0.74mmol)の4−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド、147mg(0.45mmol)の炭酸セシウム、及び123mg(0.74mmol)のヨウ化カリウムの懸濁液を60℃で一昼夜撹拌した。蒸発後、残渣を水でクエンチし、そして酢酸エチルで抽出した。抽出物を水酸化ナトリウム溶液及び水で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、シリカにおいて精製した。1%酢酸を含むヘプタン/酢酸エチル 5:1で抽出し、144〜147℃の融点を有する白色の結晶として、245mg(78%)の4−{2−[(E)−2−(4−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル)−ビニル]−オキサゾール−4−イルメトキシ}−ベンズアルデヒドを産生した。
ii)(2−[1,2,3]トリアゾール−1−イル−エチル)−(4−{2−[(E)−2−(4−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル)−ビニル]−オキサゾール−4−イルメトキシ}−ベンジル)−アミン
10mlのメタノール中の120mg(0.28mmol)の4−{2−[(E)−2−(4−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル)−ビニル]−オキサゾール−4−イルメトキシ}−ベンズアルデヒド、31mg(0.28mmol)の(2−[1,2,3]トリアゾール−1−イル−エチル)−アミン、及び5mgのトルエン−4−スルホン酸の溶液を室温で1時間撹拌し、それから18mg(0.28mmol)のシアノホウ素水素化ナトリウムを添加し、そして混合物を一昼夜撹拌した。蒸発及び酢酸エチル/メタノール性アンモニアによるシリカにおけるクロマトグラフィー後、111〜113℃の明るい黄色の固体として、表題の化合物を単離した。収量は89mg(60%)だった。
10mlのメタノール中の120mg(0.28mmol)の4−{2−[(E)−2−(4−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル)−ビニル]−オキサゾール−4−イルメトキシ}−ベンズアルデヒド、31mg(0.28mmol)の(2−[1,2,3]トリアゾール−1−イル−エチル)−アミン、及び5mgのトルエン−4−スルホン酸の溶液を室温で1時間撹拌し、それから18mg(0.28mmol)のシアノホウ素水素化ナトリウムを添加し、そして混合物を一昼夜撹拌した。蒸発及び酢酸エチル/メタノール性アンモニアによるシリカにおけるクロマトグラフィー後、111〜113℃の明るい黄色の固体として、表題の化合物を単離した。収量は89mg(60%)だった。
実施例4
1−[4−(4−{2−[(E)−2−(4−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル)−ビニル]−オキサゾール−4−イルメトキシ}−フェニル)−ブチル]−1H−[1,2,3]トリアゾール
15mlのブタノン中0.815g(3.75mmol)の4−(4−[1,2,3]トリアゾール−1−イル−ブチル)−フェノール、及び0.815g(2.50mmol)の炭酸セシウムの混合物を60℃で30分間撹拌し、それから1.40g(4.17mmol)の4−クロロメチル−2−[2−(4−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル)−ビニル]−オキサゾール、及び0.692g(4.17mmol)のヨウ化カリウムを添加し、そして60℃で40時間撹拌を続けた。蒸発後、50mlの水を添加し、そして当該混合物を50mlの酢酸エチルで2回抽出した。併せた有機層を1Nの水酸化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発させ、2.20gの原生成物を得た。ジクロロメタン/メタノール 20:1の溶出剤によるシリカにおけるクロマトグラフィー後、122〜123℃の融点を有する黄褐色の結晶として、1.40g(72%)の純粋な表題の化合物が生じた。
1−[4−(4−{2−[(E)−2−(4−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル)−ビニル]−オキサゾール−4−イルメトキシ}−フェニル)−ブチル]−1H−[1,2,3]トリアゾール
15mlのブタノン中0.815g(3.75mmol)の4−(4−[1,2,3]トリアゾール−1−イル−ブチル)−フェノール、及び0.815g(2.50mmol)の炭酸セシウムの混合物を60℃で30分間撹拌し、それから1.40g(4.17mmol)の4−クロロメチル−2−[2−(4−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル)−ビニル]−オキサゾール、及び0.692g(4.17mmol)のヨウ化カリウムを添加し、そして60℃で40時間撹拌を続けた。蒸発後、50mlの水を添加し、そして当該混合物を50mlの酢酸エチルで2回抽出した。併せた有機層を1Nの水酸化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発させ、2.20gの原生成物を得た。ジクロロメタン/メタノール 20:1の溶出剤によるシリカにおけるクロマトグラフィー後、122〜123℃の融点を有する黄褐色の結晶として、1.40g(72%)の純粋な表題の化合物が生じた。
1−[4−(4−{2−[(E)−2−(4−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル)−ビニル]−オキサゾール−4−イルメトキシ}−フェニル)−ブチル]−1H−[1,2,3]トリアゾールの他の調製
15mlのジクロロメタン中の200mg(0.4mmol)の1−[4−(4−{2−[(E)−2−(4−トリフルオロメタンスルファニル−フェニル)−ビニル]−オキサゾール−4−イルメトキシ}−フェニル)−ブチル]−1H−[1,2,3]トリアゾールの溶液に、99mg(0.44mmol)の3−クロロ−ベンゼンカルボペルオキソ酸を添加し、そして当該混合物を室温で2日間撹拌した。更に50mg(0.22mmol)の3−クロロ−ベンゼンカルボペルオキソ酸を添加し、一昼夜撹拌した。20mlのジクロロメタンの添加後、当該溶液を炭酸ナトリウム水溶液及び水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させ、そして酢酸/ヘプタン 3:1の溶出剤によるシリカにおけるクロマトグラフィー後、120〜122℃の融点を有する、63mg(30%)の表題の化合物を産生した。
15mlのジクロロメタン中の200mg(0.4mmol)の1−[4−(4−{2−[(E)−2−(4−トリフルオロメタンスルファニル−フェニル)−ビニル]−オキサゾール−4−イルメトキシ}−フェニル)−ブチル]−1H−[1,2,3]トリアゾールの溶液に、99mg(0.44mmol)の3−クロロ−ベンゼンカルボペルオキソ酸を添加し、そして当該混合物を室温で2日間撹拌した。更に50mg(0.22mmol)の3−クロロ−ベンゼンカルボペルオキソ酸を添加し、一昼夜撹拌した。20mlのジクロロメタンの添加後、当該溶液を炭酸ナトリウム水溶液及び水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させ、そして酢酸/ヘプタン 3:1の溶出剤によるシリカにおけるクロマトグラフィー後、120〜122℃の融点を有する、63mg(30%)の表題の化合物を産生した。
実施例5
1−[4−(4−{2−[(E)−2−(4−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル)−ビニル]−オキサゾール−4−イルメトキシ}−フェニル)−ブチル]−1H−[1,2,3]トリアゾール
50mlのクロロホルム中の100mg(0.2mmol)の1−[4−(4−{2−[(E)−2−(4−トリフルオロメチルスルファニル−フェニル)−ビニル]−オキサゾール−4−イルメトキシ}−フェニル)−ブチル]−1H−[1,2,3]トリアゾール溶液に134mg(0.60mmol)の3−クロロ−ベンゼンカルボペルオキソ酸を添加し、そして当該混合物を室温で2日間撹拌した。更に67mg(0.30mmol)の3−クロロ−ベンゼンカルボペルオキソ酸を添加し、そして3日間撹拌を続けた。30mlのジクロロメタンの添加後、当該溶液を炭酸ナトリウム水溶液及び水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させ、そして逆相(C4)において精製した。0.1%のギ酸を含むメタノール/水 20〜80%で溶出し、133〜135℃の融点を有する、50mg(47%)の表題の化合物を産生した。
1−[4−(4−{2−[(E)−2−(4−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル)−ビニル]−オキサゾール−4−イルメトキシ}−フェニル)−ブチル]−1H−[1,2,3]トリアゾール
50mlのクロロホルム中の100mg(0.2mmol)の1−[4−(4−{2−[(E)−2−(4−トリフルオロメチルスルファニル−フェニル)−ビニル]−オキサゾール−4−イルメトキシ}−フェニル)−ブチル]−1H−[1,2,3]トリアゾール溶液に134mg(0.60mmol)の3−クロロ−ベンゼンカルボペルオキソ酸を添加し、そして当該混合物を室温で2日間撹拌した。更に67mg(0.30mmol)の3−クロロ−ベンゼンカルボペルオキソ酸を添加し、そして3日間撹拌を続けた。30mlのジクロロメタンの添加後、当該溶液を炭酸ナトリウム水溶液及び水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させ、そして逆相(C4)において精製した。0.1%のギ酸を含むメタノール/水 20〜80%で溶出し、133〜135℃の融点を有する、50mg(47%)の表題の化合物を産生した。
実施例6
4−[4−(4−{2−[(E)−2−(4−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル)−ビニル]−オキサゾール−4−イルメトキシ}−フェニル)−ブチル]−1H−[1,2,3]トリアゾール
i)1−(4−ヨード−ブチル)−4−メトキシ−ベンゼン
30.2g(124mmol)の1−(4−ブロモ−ブトキシ)−4−メトキシ−ベンゼン、19.2g(128mmol)のヨウ化ナトリウム、及び508mlのアセトンから成る混合物を還流温度で1時間加熱した。生じた懸濁液を室温に冷却し、そして沈殿した臭化ナトリウムを濾過により除去した。減圧蒸留により濾液から溶媒を取り除き、そして残渣を水とジエチルエーテル中に分配した。硫酸ナトリウムで有機相の乾燥後、減圧蒸留により僅かに黄色の液体として、34.9g(97%)の表題の化合物を得た。
4−[4−(4−{2−[(E)−2−(4−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル)−ビニル]−オキサゾール−4−イルメトキシ}−フェニル)−ブチル]−1H−[1,2,3]トリアゾール
i)1−(4−ヨード−ブチル)−4−メトキシ−ベンゼン
30.2g(124mmol)の1−(4−ブロモ−ブトキシ)−4−メトキシ−ベンゼン、19.2g(128mmol)のヨウ化ナトリウム、及び508mlのアセトンから成る混合物を還流温度で1時間加熱した。生じた懸濁液を室温に冷却し、そして沈殿した臭化ナトリウムを濾過により除去した。減圧蒸留により濾液から溶媒を取り除き、そして残渣を水とジエチルエーテル中に分配した。硫酸ナトリウムで有機相の乾燥後、減圧蒸留により僅かに黄色の液体として、34.9g(97%)の表題の化合物を得た。
ii)[6−(4−メトキシ−フェニル)−ヘキシ−1−イニル]−トリメチル−シラン
n−ヘキサン中の12.4ml(19.8mmol)の1.6M ブチルリチウムを30mlのTHF中の1.94g(2.80ml,19.8mmol)のトリメチルシリルアセチレン、及び2.39ml(19.8mmol)の1,3−ジメチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2(1H)−ピリミジノン(DMPU)の溶液に−78℃において滴下した。−78℃において1時間撹拌後、THF中の28.7g(9.89mmol)の1−(4−ヨード−ブチル)−4−メトキシ−ベンゼンの溶液を−78℃において添加し、30分間撹拌を続けた。当該反応混合物を室温に一昼夜加温させ、それから飽和塩化アンモニウム溶液により加水分解させた。水相をエーテルで抽出し、そして併せた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた。真空下で溶媒を除去し、3.20gの黄色の液体を得た。これは溶媒をまだ含んでおり、更なる精製を行うことなく使用した。
n−ヘキサン中の12.4ml(19.8mmol)の1.6M ブチルリチウムを30mlのTHF中の1.94g(2.80ml,19.8mmol)のトリメチルシリルアセチレン、及び2.39ml(19.8mmol)の1,3−ジメチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2(1H)−ピリミジノン(DMPU)の溶液に−78℃において滴下した。−78℃において1時間撹拌後、THF中の28.7g(9.89mmol)の1−(4−ヨード−ブチル)−4−メトキシ−ベンゼンの溶液を−78℃において添加し、30分間撹拌を続けた。当該反応混合物を室温に一昼夜加温させ、それから飽和塩化アンモニウム溶液により加水分解させた。水相をエーテルで抽出し、そして併せた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた。真空下で溶媒を除去し、3.20gの黄色の液体を得た。これは溶媒をまだ含んでおり、更なる精製を行うことなく使用した。
iii )1−ヘキシ−5−イニル−4−メトキシ−ベンゼン
3.20g(12.3mmol)の[6−(4−メトキシ−フェニル)−ヘキシ−1−イニル]−トリメチルシラン、50mlのメタノール、及び12.3ml(24.6mmol)の2NのNaOHの混合物を室温で2時間撹拌した。13mlの2NのHClで中和後、メタノールを留去し、そして水相をジエチルエーテルで抽出した。乾燥させ(Na2SO4)、そして真空下で溶媒を除去し、1.80g(78%)の表題の化合物を得た。
3.20g(12.3mmol)の[6−(4−メトキシ−フェニル)−ヘキシ−1−イニル]−トリメチルシラン、50mlのメタノール、及び12.3ml(24.6mmol)の2NのNaOHの混合物を室温で2時間撹拌した。13mlの2NのHClで中和後、メタノールを留去し、そして水相をジエチルエーテルで抽出した。乾燥させ(Na2SO4)、そして真空下で溶媒を除去し、1.80g(78%)の表題の化合物を得た。
iv)4−(4−(4−メトキシ−フェニル)−ブチル)−1H−[1,2,3]トリアゾール
1.80g(9.56mmol)の1−ヘキシ−5−イニル−4−メトキシ−ベンゼン、1.86g(28.6mmol)のナトリウムアジド、1.53g(28.6mmol)の塩化アンモニウム、及び80mlのDMFの混合物を125℃で7日間保ち、更に1.80gのナトリウムアジド、及び1.53gの塩化アンモニウムを毎日添加した。室温に冷却後、濃い反応混合物を水と酢酸エチル中に分配した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして溶媒を留去した。残渣をRP18−エンドキャップドカラムにおけるHPLC(メタノール/水)により分離し、450mgの5−(4−(4−メトキシフェニル)−ブチル)−2H−テトラゾール、と500mgの4−(4−(4−メトキシ−フェニル)−ブチル)−1H−[1,2,3]トリアゾールを産生した。
1.80g(9.56mmol)の1−ヘキシ−5−イニル−4−メトキシ−ベンゼン、1.86g(28.6mmol)のナトリウムアジド、1.53g(28.6mmol)の塩化アンモニウム、及び80mlのDMFの混合物を125℃で7日間保ち、更に1.80gのナトリウムアジド、及び1.53gの塩化アンモニウムを毎日添加した。室温に冷却後、濃い反応混合物を水と酢酸エチル中に分配した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして溶媒を留去した。残渣をRP18−エンドキャップドカラムにおけるHPLC(メタノール/水)により分離し、450mgの5−(4−(4−メトキシフェニル)−ブチル)−2H−テトラゾール、と500mgの4−(4−(4−メトキシ−フェニル)−ブチル)−1H−[1,2,3]トリアゾールを産生した。
v)4−(4−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル−ブチル)−フェノール
500mgの4−(4−(4−メトキシ−フェニル)−ブチル)−1H−[1,2,3]トリアゾール、及び1.5mlの48%臭化水素酸の混合物を80℃で9時間撹拌した。濃水酸化ナトリウム溶液の添加によりpHを6に調整した後、水層を廃棄し、そして残っている粘着性の残渣をHPLC−MS(RP18,メタノール/水 7:3,pH=2.3)により精製した。収量は170mg(36%)だった。
500mgの4−(4−(4−メトキシ−フェニル)−ブチル)−1H−[1,2,3]トリアゾール、及び1.5mlの48%臭化水素酸の混合物を80℃で9時間撹拌した。濃水酸化ナトリウム溶液の添加によりpHを6に調整した後、水層を廃棄し、そして残っている粘着性の残渣をHPLC−MS(RP18,メタノール/水 7:3,pH=2.3)により精製した。収量は170mg(36%)だった。
vi)4−[4−(1−トリチル−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル)−ブチル]−フェノール
5.0mlのDMF中の706mg(5.06mmol)のトリフェニルクロロメタン溶液を5.0mlのDMF中の500mg(2.30mmol)の4−(4−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル−ブチル)−フェノール、及び512mg(5.06mmol)のトリエチルアミンの溶液に0℃で添加した。当該混合物を一昼夜室温にし、そして溶媒を真空下において除去した。残渣を水と酢酸エチル間に分配し、有機相を乾燥させ(硫酸ナトリウム)、溶媒を留去し、そして残渣をシリカゲルにおけるクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル 2:1)により精製した。収量は610mg(58%)だった。
5.0mlのDMF中の706mg(5.06mmol)のトリフェニルクロロメタン溶液を5.0mlのDMF中の500mg(2.30mmol)の4−(4−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル−ブチル)−フェノール、及び512mg(5.06mmol)のトリエチルアミンの溶液に0℃で添加した。当該混合物を一昼夜室温にし、そして溶媒を真空下において除去した。残渣を水と酢酸エチル間に分配し、有機相を乾燥させ(硫酸ナトリウム)、溶媒を留去し、そして残渣をシリカゲルにおけるクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル 2:1)により精製した。収量は610mg(58%)だった。
vii )4−[4−(4−{2−[(E)−2−(4−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル)−ビニル]−オキサゾール−4−イルメトキシ}−フェニル)−ブチル]−1−トリチル−1H−[1,2,3]トリアゾール
8.1mg(0.20mmol)の95%水素化ナトリウムを、3.0mlのN,N−ジメチルホルムアミド中の90mg(0.20mmol)の4−[4−(1−トリチル−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル)−ブチル]−フェノール溶液に添加し、そして15分間撹拌した。66mg(0.20mmol)の4−クロロメチル−2−[2−(4−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル)−ビニル]−オキサゾールを添加し、そして25℃で2時間撹拌し続けた。当該反応混合物を水中に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして溶媒を真空下で留去した。収量は146mgであった。
8.1mg(0.20mmol)の95%水素化ナトリウムを、3.0mlのN,N−ジメチルホルムアミド中の90mg(0.20mmol)の4−[4−(1−トリチル−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル)−ブチル]−フェノール溶液に添加し、そして15分間撹拌した。66mg(0.20mmol)の4−クロロメチル−2−[2−(4−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル)−ビニル]−オキサゾールを添加し、そして25℃で2時間撹拌し続けた。当該反応混合物を水中に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして溶媒を真空下で留去した。収量は146mgであった。
viii)4−[4−(4−{2−[(E)−2−(−4−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル)−ビニル]−オキサゾール−4−イルメトキシ}−フェニル)−ブチル]−1H−[1,2,3]トリアゾール
146mg(0.192mmol)の4−[4−(4−{2−[(E)−2−(4−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル)−ビニル]−オキサゾール−4−イルメトキシ}−フェニル)−ブチル]−1−トリチル−1H−[1,2,3]トリアゾール、300μlのギ酸、10μlの水、及び6mlのテトラヒドロフランの混合物を60℃で24時間撹拌した。真空下において溶媒を除去後、HPLC MS−精製により、4−[4−(4−{2−[(E)−2−(4−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル)−ビニル]−オキサゾール−4−イルメトキシ}−フェニル)−ブチル]−1H−[1,2,3]トリアゾールを得た。
146mg(0.192mmol)の4−[4−(4−{2−[(E)−2−(4−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル)−ビニル]−オキサゾール−4−イルメトキシ}−フェニル)−ブチル]−1−トリチル−1H−[1,2,3]トリアゾール、300μlのギ酸、10μlの水、及び6mlのテトラヒドロフランの混合物を60℃で24時間撹拌した。真空下において溶媒を除去後、HPLC MS−精製により、4−[4−(4−{2−[(E)−2−(4−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル)−ビニル]−オキサゾール−4−イルメトキシ}−フェニル)−ブチル]−1H−[1,2,3]トリアゾールを得た。
実施例7
5−[4−(4−{2−[(E)−2−(4−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル)−ビニル]−オキサゾール−4−イルメトキシ}−フェニル)−ブチル]−2H−テトラゾール
i)4−(4−2H−テトラゾール−5−イル−ブチル)−フェノール
450mg(1.94mmol)の5−(4−(4−メトキシ−フェニル)−ブチル)−2H−テトラゾール、及び1.5mlの48%水性臭化水素酸を80℃で17時間撹拌した。反応混合物を濃NaOHの添加によりpHを4に調整し、そして水相を廃棄した。不溶性の残渣はHPLC−MS(メタノール/水 7:3,pH=2.3)により精製し、220mg(52%)の表題の化合物を得た。
5−[4−(4−{2−[(E)−2−(4−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル)−ビニル]−オキサゾール−4−イルメトキシ}−フェニル)−ブチル]−2H−テトラゾール
i)4−(4−2H−テトラゾール−5−イル−ブチル)−フェノール
450mg(1.94mmol)の5−(4−(4−メトキシ−フェニル)−ブチル)−2H−テトラゾール、及び1.5mlの48%水性臭化水素酸を80℃で17時間撹拌した。反応混合物を濃NaOHの添加によりpHを4に調整し、そして水相を廃棄した。不溶性の残渣はHPLC−MS(メタノール/水 7:3,pH=2.3)により精製し、220mg(52%)の表題の化合物を得た。
ii)5−[4−(4−{2−[(E)−2−(4−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル)−ビニル]−オキサゾール−4−イルメトキシ}−フェニル)−ブチル]−2H−テトラゾール
47.5mg(1.88mmol)の95%水素化ナトリウムを5.0mlのN,N−ジメチルホルムアミド中の200mg(0.916mmol)の4−(4−テトラゾール−5−イル−ブチル)−フェノールの溶液に0℃で与え、そして15分間撹拌した。308mg(0.916mmol)の4−クロロメチル−2−[2−(4−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル)−ビニル]−オキサゾールを添加し、そして25℃で2時間撹拌し続けた。反応混合物をHClで中和し、水中に注ぎ、そして生じた沈殿を少量のジエチルエーテルで洗浄した。得られた物質(180mg)をシリカゲルにおけるクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール 100:4)により精製し、80mgの表題の化合物を得た。
47.5mg(1.88mmol)の95%水素化ナトリウムを5.0mlのN,N−ジメチルホルムアミド中の200mg(0.916mmol)の4−(4−テトラゾール−5−イル−ブチル)−フェノールの溶液に0℃で与え、そして15分間撹拌した。308mg(0.916mmol)の4−クロロメチル−2−[2−(4−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル)−ビニル]−オキサゾールを添加し、そして25℃で2時間撹拌し続けた。反応混合物をHClで中和し、水中に注ぎ、そして生じた沈殿を少量のジエチルエーテルで洗浄した。得られた物質(180mg)をシリカゲルにおけるクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール 100:4)により精製し、80mgの表題の化合物を得た。
実施例8
1−[2−(4−{2−[4−(トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル)−ビニル]−オキサゾール−4−イルメトキシ}−ベンジルオキシ)−エチル]−1H−[1,2,3]−トリアゾール
i)1−アリルオキシ−4−クロロメチル−ベンゼン
7.67g(67.0mmol)のメタンスルホニルクロライドを35mlのジクロロメタン中の10.0g(60.9mmol)の(4−アリルオキシ−フェニル)−メタノール、及び9.34ml(67.0mmol)のトリエチルアミンの溶液に与え、そして室温で一昼夜撹拌した。混合物を氷水中に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、そして有機相をNa2SO4で乾燥させた。溶媒を除去した後、残渣をシリカゲルにおけるクロマトグラフィー(酢酸エチル/n−ヘプタン 1:5)により精製し、3.12g(28%)の淡黄色の油を得た。
1−[2−(4−{2−[4−(トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル)−ビニル]−オキサゾール−4−イルメトキシ}−ベンジルオキシ)−エチル]−1H−[1,2,3]−トリアゾール
i)1−アリルオキシ−4−クロロメチル−ベンゼン
7.67g(67.0mmol)のメタンスルホニルクロライドを35mlのジクロロメタン中の10.0g(60.9mmol)の(4−アリルオキシ−フェニル)−メタノール、及び9.34ml(67.0mmol)のトリエチルアミンの溶液に与え、そして室温で一昼夜撹拌した。混合物を氷水中に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、そして有機相をNa2SO4で乾燥させた。溶媒を除去した後、残渣をシリカゲルにおけるクロマトグラフィー(酢酸エチル/n−ヘプタン 1:5)により精製し、3.12g(28%)の淡黄色の油を得た。
ii)1−[2−(4−アリルオキシ−ベンジルオキシ)−エチル]−1H−[1,2,3]−トリアゾール
197mg(8.21mmol)の95%水素化ナトリウムを9.0mlのDMF中1.00g(5.47mmol)の1−アリルオキシ−4−クロロメチルベンゼン、及び619mg(5.47mmol)の2−(1H−[1,2,3]−トリアゾール−1−イル)−エタノールの溶液に−50℃で与えた。混合物をゆっくりと室温に加温させ、一昼夜撹拌し、そして10mlの水を添加した。形成した油を10mlのジクロロメタンで回収し、水相を10mlのジクロロメタンで抽出し、そして併せた有機相をNa2SO4で乾燥させた。
197mg(8.21mmol)の95%水素化ナトリウムを9.0mlのDMF中1.00g(5.47mmol)の1−アリルオキシ−4−クロロメチルベンゼン、及び619mg(5.47mmol)の2−(1H−[1,2,3]−トリアゾール−1−イル)−エタノールの溶液に−50℃で与えた。混合物をゆっくりと室温に加温させ、一昼夜撹拌し、そして10mlの水を添加した。形成した油を10mlのジクロロメタンで回収し、水相を10mlのジクロロメタンで抽出し、そして併せた有機相をNa2SO4で乾燥させた。
iii )4−(2−[1,2,3]トリアゾール−1−イル−エトキシメチル)−フェノール
10mlのジクロロメタン中の500mg(1.93mmol)の1−[2−(4−アリルオキシ−ベンジルオキシ)−エチル]−1H−[1,2,3]−トリアゾールの溶液を20mlのジクロロメタン中の904mg(5.79mmol)の1,3−ジメチルバルビツール酸、及び58mg(0.05mmol)のPd(PPh3)4の溶液に添加し、そして40℃で4.5時間撹拌した。混合物を3×20mlの飽和NaHCO3溶液、及び8ml水で抽出し、そして併せた水相を2×10mlのジクロロメタンで再抽出した。有機抽出物を併せ、そしてMgSO4で乾燥させた。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルにおけるクロマトグラフィー(酢酸エチル)により精製し、248mg(59%)の表題の化合物を産生した。
10mlのジクロロメタン中の500mg(1.93mmol)の1−[2−(4−アリルオキシ−ベンジルオキシ)−エチル]−1H−[1,2,3]−トリアゾールの溶液を20mlのジクロロメタン中の904mg(5.79mmol)の1,3−ジメチルバルビツール酸、及び58mg(0.05mmol)のPd(PPh3)4の溶液に添加し、そして40℃で4.5時間撹拌した。混合物を3×20mlの飽和NaHCO3溶液、及び8ml水で抽出し、そして併せた水相を2×10mlのジクロロメタンで再抽出した。有機抽出物を併せ、そしてMgSO4で乾燥させた。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルにおけるクロマトグラフィー(酢酸エチル)により精製し、248mg(59%)の表題の化合物を産生した。
iv)1−[2−(4−{2−[(E)−2−(−4−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル)−ビニル]−オキサゾール−4−イルメトキシ}−フェニル−メトキシ)−エチル]−1H−[1,2,3]トリアゾール
13.0mg(0.50mmol)の95%水素化ナトリウムを4.0mlのDMF中の110mg(0.50mmol)の4−(2−[1,2,3]トリアゾール−1−イル−エトキシメチル)−フェノールの溶液に与え、そして15分間撹拌した。168mg(0.50mmol)の4−クロロメチル−2−[2−(4−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル)−ビニル]−オキサゾールを添加し、そして室温で一昼夜撹拌を続けた。10mlの水を添加後、生じた沈殿を10mlの水、2×10mlのメタノール、ジエチルエーテルで2回洗浄した。残渣をシリカゲルにおけるクロマトグラフィー(溶出剤:酢酸エチル/n−ヘプタン 3:1)で精製し、80mg(31%)の無色の粉末を産生した。
13.0mg(0.50mmol)の95%水素化ナトリウムを4.0mlのDMF中の110mg(0.50mmol)の4−(2−[1,2,3]トリアゾール−1−イル−エトキシメチル)−フェノールの溶液に与え、そして15分間撹拌した。168mg(0.50mmol)の4−クロロメチル−2−[2−(4−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル)−ビニル]−オキサゾールを添加し、そして室温で一昼夜撹拌を続けた。10mlの水を添加後、生じた沈殿を10mlの水、2×10mlのメタノール、ジエチルエーテルで2回洗浄した。残渣をシリカゲルにおけるクロマトグラフィー(溶出剤:酢酸エチル/n−ヘプタン 3:1)で精製し、80mg(31%)の無色の粉末を産生した。
実施例9
1−[2−(4−{2−[(E)−2−(4−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル)−ビニル]−オキサゾール−4−イルメトキシ}−フェニルメタンスルフィニル)−エチル]−1H−[1,2,3]トリアゾール
i)(4−アリルオキシ−フェニル)−メタンチオール
3.0mlのエタノール中の2.00g(10.9mmol)の1−アリルオキシ−4−クロロメチルベンゼン、及び917mg(12.1mmol)のチオ尿素の混合物を還流温度で7時間加熱した。溶媒を留去し、そして結晶残渣を冷エタノールで洗浄し、そして濾過により単離した。2.5mlのエタノール、1.0mlの水、及び0.7mlの25%水性アンモニアを添加後、当該混合物を還流温度で1時間加熱した。エタノールを留去し、それから0.5mlの半濃HClで酸性化し、そして酢酸エチルで抽出した。当該溶液をMgSO4で乾燥させ、そして溶媒を真空下で除去し、1.59g(81%)の無色の油を産生し、これを直ぐに使用した。
1−[2−(4−{2−[(E)−2−(4−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル)−ビニル]−オキサゾール−4−イルメトキシ}−フェニルメタンスルフィニル)−エチル]−1H−[1,2,3]トリアゾール
i)(4−アリルオキシ−フェニル)−メタンチオール
3.0mlのエタノール中の2.00g(10.9mmol)の1−アリルオキシ−4−クロロメチルベンゼン、及び917mg(12.1mmol)のチオ尿素の混合物を還流温度で7時間加熱した。溶媒を留去し、そして結晶残渣を冷エタノールで洗浄し、そして濾過により単離した。2.5mlのエタノール、1.0mlの水、及び0.7mlの25%水性アンモニアを添加後、当該混合物を還流温度で1時間加熱した。エタノールを留去し、それから0.5mlの半濃HClで酸性化し、そして酢酸エチルで抽出した。当該溶液をMgSO4で乾燥させ、そして溶媒を真空下で除去し、1.59g(81%)の無色の油を産生し、これを直ぐに使用した。
ii)トルエン−4−スルホン酸2−[1,2,3]トリアゾール−1−イル−エチルエステル
150mlのジクロロメタン中の12.9g(66.3mmol)のp−トルエンスルホン酸クロライド、2.03g(16.6mmol)の4−(N,N−ジメチルアミノ)−ピリジン、及び11.2ml(80.2mmol)のトリエチルアミンの溶液を−10℃に冷却した。150mlのジクロロメタン中の7.50g(66.3mmol)の2−(1H−[1,2,3]トリアゾール−1−イル)−エタノールの溶液を滴下し、そして当該混合物を−4℃で一昼夜撹拌した。170mlの氷、及び170mlのジクロロメタンを添加し、10分間撹拌を続け、その後3.9mの濃HClを添加した。有機相を分離し、飽和NaHCO3溶液、及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして溶媒を留去した。収量が15.3g(86%)のオレンジ色の結晶を得た。
150mlのジクロロメタン中の12.9g(66.3mmol)のp−トルエンスルホン酸クロライド、2.03g(16.6mmol)の4−(N,N−ジメチルアミノ)−ピリジン、及び11.2ml(80.2mmol)のトリエチルアミンの溶液を−10℃に冷却した。150mlのジクロロメタン中の7.50g(66.3mmol)の2−(1H−[1,2,3]トリアゾール−1−イル)−エタノールの溶液を滴下し、そして当該混合物を−4℃で一昼夜撹拌した。170mlの氷、及び170mlのジクロロメタンを添加し、10分間撹拌を続け、その後3.9mの濃HClを添加した。有機相を分離し、飽和NaHCO3溶液、及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして溶媒を留去した。収量が15.3g(86%)のオレンジ色の結晶を得た。
iii )1−[2−(4−アリルオキシ−ベンジルスルファニル)−エチル]−1H−[1,2,3]トリアゾール
1.58g(6.14mmol)の(4−アリルオキシ−フェニル)−メタンチオール、及び1.64g(6.14mmol)のトルエン−4−スルホン酸2−[1,2,3]トリアゾール−1−イル−エチルエステルを15mlのDMF中に溶解し、そして−30℃に冷却した。294mg(12.3mmol)の95%水素化ナトリウムを添加し、当該混合物を室温に加温し、そして12時間撹拌した。10mlの水を添加し、そして残渣をジクロロメタン中に溶解させた。有機相をNa2SO4で乾燥させ、溶媒を除去し、そして残留物質をシリカゲルにおけるクロマトグラフィー(酢酸エチル/n−ヘプタン 1:1)により精製し、1.33g(79%)の黄色の油を産生した。
1.58g(6.14mmol)の(4−アリルオキシ−フェニル)−メタンチオール、及び1.64g(6.14mmol)のトルエン−4−スルホン酸2−[1,2,3]トリアゾール−1−イル−エチルエステルを15mlのDMF中に溶解し、そして−30℃に冷却した。294mg(12.3mmol)の95%水素化ナトリウムを添加し、当該混合物を室温に加温し、そして12時間撹拌した。10mlの水を添加し、そして残渣をジクロロメタン中に溶解させた。有機相をNa2SO4で乾燥させ、溶媒を除去し、そして残留物質をシリカゲルにおけるクロマトグラフィー(酢酸エチル/n−ヘプタン 1:1)により精製し、1.33g(79%)の黄色の油を産生した。
iv)1−[2−(4−アリルオキシ−フェニルメタンスルフィニル)−エチル]−1H−[1,2,3]トリアゾール
40mlの酢酸エチル中の1.86g(8.29mmol)の77% 3−クロロペル安息香酸の溶液を160mlのジクロロメタン中の1.90g(6.90mmol)の1−[2−(4−アリルオキシ−ベンジルスルファニル)−エチル]−1H−[1,2,3]トリアゾールの溶液に−30℃において20分間添加し、そして1時間撹拌した。当該混合物を室温に加温させ、飽和NaHCO3溶液、水で洗浄し、そして蒸発させた。残渣をシリカゲルにおけるクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール 5:1)により精製し、白色の粉末として1.25gの表題の化合物を得た。
40mlの酢酸エチル中の1.86g(8.29mmol)の77% 3−クロロペル安息香酸の溶液を160mlのジクロロメタン中の1.90g(6.90mmol)の1−[2−(4−アリルオキシ−ベンジルスルファニル)−エチル]−1H−[1,2,3]トリアゾールの溶液に−30℃において20分間添加し、そして1時間撹拌した。当該混合物を室温に加温させ、飽和NaHCO3溶液、水で洗浄し、そして蒸発させた。残渣をシリカゲルにおけるクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール 5:1)により精製し、白色の粉末として1.25gの表題の化合物を得た。
v)4−(2−[1,2,3]トリアゾール−1−イル−エタンスルフィニルメチル)−フェノール
60mlのジクロロメタン中の1.00g(3.43mmol)の1−[2−(4−アリルオキシ−フェニルメタンスルフィニル)−エチル]−1H−[1,2,3]トリアゾールの溶液を30mlのジクロロメタン中の1.61g(10.3mmol)の1,3−ジメチルバルビツール酸、及び102mg(0.09mmol)のPd(PPh3)4の溶液に添加し、そして50℃で5時間撹拌した。当該混合物を3×50mlのNaHCO3溶液、及び20mlの水で抽出した。有機相を廃棄し、そして水相を2MのHC1でpH4に調整し、50mlの容量に濃縮し、そしてpH1に調整した。酢酸エチルで5回抽出後、有機相を併せ、そしてMgSO4で乾燥させた。蒸発後、残渣をシリカゲルにおけるクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール 100:2)で精製し、0.84g(97%)の表題の化合物を産生した。
60mlのジクロロメタン中の1.00g(3.43mmol)の1−[2−(4−アリルオキシ−フェニルメタンスルフィニル)−エチル]−1H−[1,2,3]トリアゾールの溶液を30mlのジクロロメタン中の1.61g(10.3mmol)の1,3−ジメチルバルビツール酸、及び102mg(0.09mmol)のPd(PPh3)4の溶液に添加し、そして50℃で5時間撹拌した。当該混合物を3×50mlのNaHCO3溶液、及び20mlの水で抽出した。有機相を廃棄し、そして水相を2MのHC1でpH4に調整し、50mlの容量に濃縮し、そしてpH1に調整した。酢酸エチルで5回抽出後、有機相を併せ、そしてMgSO4で乾燥させた。蒸発後、残渣をシリカゲルにおけるクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール 100:2)で精製し、0.84g(97%)の表題の化合物を産生した。
vi)1−[2−(4−{2−[(E)−2−(4−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル)−ビニル]−オキサゾール−4−イルメトキシ}−フェニル−メタンスルフィニル)−エチル]−1H−[1,2,3]トリアゾール
14mg(0.50mmol)の95%水素化ナトリウムを4.0mlのDMF中の126mg(0.50mmol)の4−(2−[1,2,3]トリアゾール−1−イル−エタンスルフィニルメチル)−フェノールの溶液に与え、そして15分間撹拌した。168mg(0.50mmol)の4−クロロメチル−2−[2−(4−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル)−ビニル]−オキサゾールを添加し、そして室温で一昼夜撹拌した。6mlの水を添加後、生じた沈殿を回収し、酢酸エチルで水相をpH3にした抽出により得られた更なる物質と併せ、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、そして蒸発させた。シリカゲルにおけるクロマトグラフィー(溶出剤:酢酸エチル/メタノール 9:1)により精製し、130mg(77%)の粉末を得た。
14mg(0.50mmol)の95%水素化ナトリウムを4.0mlのDMF中の126mg(0.50mmol)の4−(2−[1,2,3]トリアゾール−1−イル−エタンスルフィニルメチル)−フェノールの溶液に与え、そして15分間撹拌した。168mg(0.50mmol)の4−クロロメチル−2−[2−(4−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル)−ビニル]−オキサゾールを添加し、そして室温で一昼夜撹拌した。6mlの水を添加後、生じた沈殿を回収し、酢酸エチルで水相をpH3にした抽出により得られた更なる物質と併せ、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、そして蒸発させた。シリカゲルにおけるクロマトグラフィー(溶出剤:酢酸エチル/メタノール 9:1)により精製し、130mg(77%)の粉末を得た。
実施例10
1−[2−(4−{2−[(E)−2−(4−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル)−ビニル]−オキサゾール−4−イルメトキシ}−フェニルメタンスルホニル)−エチル]−1H−[1,2,3]トリアゾール
i)1−[2−(4−アリルオキシ−フェニルメタンスルホニル)−エチル]−1H−[1,2,3]トリアゾール
80mlの水中の13.3g(21.6mmol)のオキソンを、20分間、160mlのメタノール中の2.00g(7.20mmol)の1−[2−(4−アリルオキシ−ベンジルスルファニル)−エチル]−1H−[1,2,3]トリアゾールの溶液に添加し、そして24時間撹拌した。形成した沈殿をジクロロメタン中に溶解させ、NaHCO3溶液で洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥させた。溶媒を除去し、そして残渣をシリカゲルにおけるクロマトグラフィー(酢酸エチル)により精製し、白色の粉末として表題の化合物を得た(2.39g,90%の純度、更に精製することなく次の工程に使用した)。
1−[2−(4−{2−[(E)−2−(4−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル)−ビニル]−オキサゾール−4−イルメトキシ}−フェニルメタンスルホニル)−エチル]−1H−[1,2,3]トリアゾール
i)1−[2−(4−アリルオキシ−フェニルメタンスルホニル)−エチル]−1H−[1,2,3]トリアゾール
80mlの水中の13.3g(21.6mmol)のオキソンを、20分間、160mlのメタノール中の2.00g(7.20mmol)の1−[2−(4−アリルオキシ−ベンジルスルファニル)−エチル]−1H−[1,2,3]トリアゾールの溶液に添加し、そして24時間撹拌した。形成した沈殿をジクロロメタン中に溶解させ、NaHCO3溶液で洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥させた。溶媒を除去し、そして残渣をシリカゲルにおけるクロマトグラフィー(酢酸エチル)により精製し、白色の粉末として表題の化合物を得た(2.39g,90%の純度、更に精製することなく次の工程に使用した)。
ii)4−(2−[1,2,3]トリアゾール−1−イル−エタンスルホニルメチル)−フェノール
50mlのジクロロメタン中の2.39g(7.78mmol)の1−[2−(4−アリルオキシ−フェニルメタンスルホニル)−エチル]−1H−[1,2,3]トリアゾールの溶液を90mlのジクロロメタン中の3.64g(23.3mmol)の1,3−ジメチルバルビツール酸、及び220mg(0.19mmol)のPd(PPh3)4の溶液に添加し、そして40℃で7時間撹拌した。当該反応混合物を3×80mlの飽和NaHCO3溶液、2×30mlの水で洗浄し、そして水相を2×80mlのジクロロメタンで抽出した。生じた沈殿を回収し、水及び酢酸エチルで洗浄し、そして乾燥させ、生じた全てのジクロロメタン分画を併せ、乾燥させ、0.86gの生成物を得た。上からの水相を、酢酸によりpH5に酸性化し、そして酢酸エチルで抽出した。水で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥後、酢酸エチル抽出物を蒸発させ、シリカゲルにおけるクロマトグラフィー(溶出剤:酢酸エチル)により精製された1.45gのオレンジ色の粉末を得、追加量の0.47gの生成物を得た。併せた収量:1.33g(58%)。
50mlのジクロロメタン中の2.39g(7.78mmol)の1−[2−(4−アリルオキシ−フェニルメタンスルホニル)−エチル]−1H−[1,2,3]トリアゾールの溶液を90mlのジクロロメタン中の3.64g(23.3mmol)の1,3−ジメチルバルビツール酸、及び220mg(0.19mmol)のPd(PPh3)4の溶液に添加し、そして40℃で7時間撹拌した。当該反応混合物を3×80mlの飽和NaHCO3溶液、2×30mlの水で洗浄し、そして水相を2×80mlのジクロロメタンで抽出した。生じた沈殿を回収し、水及び酢酸エチルで洗浄し、そして乾燥させ、生じた全てのジクロロメタン分画を併せ、乾燥させ、0.86gの生成物を得た。上からの水相を、酢酸によりpH5に酸性化し、そして酢酸エチルで抽出した。水で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥後、酢酸エチル抽出物を蒸発させ、シリカゲルにおけるクロマトグラフィー(溶出剤:酢酸エチル)により精製された1.45gのオレンジ色の粉末を得、追加量の0.47gの生成物を得た。併せた収量:1.33g(58%)。
iii )1−[2−(4−{2−[(E)−2−(4−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル)−ビニル]−オキサゾール−4−イルメトキシ}−フェニル−メタンスルホニル)−エチル]−1H−[1,2,3]トリアゾール
13.0mg(0.50mmol)の95%水素化ナトリウムを4.0mlのDMF中の134mg(0.50mmol)の4−(2−[1,2,3]トリアゾール−1−イル−エタンスルホニルメチル)−フェノールの溶液に与え、そして15分間撹拌した。168mg(0.50mmol)の4−クロロメチル−2−[2−(4−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル)−ビニル]−オキサゾールを添加し、そして室温で一昼夜撹拌を続けた。10mlの水の添加後、生じた沈殿をシリカゲルにおけるクロマトグラフィー(溶出剤:ジクロロメタン/アセトン 20:1)で精製し、11mgの生成物を得た。
13.0mg(0.50mmol)の95%水素化ナトリウムを4.0mlのDMF中の134mg(0.50mmol)の4−(2−[1,2,3]トリアゾール−1−イル−エタンスルホニルメチル)−フェノールの溶液に与え、そして15分間撹拌した。168mg(0.50mmol)の4−クロロメチル−2−[2−(4−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル)−ビニル]−オキサゾールを添加し、そして室温で一昼夜撹拌を続けた。10mlの水の添加後、生じた沈殿をシリカゲルにおけるクロマトグラフィー(溶出剤:ジクロロメタン/アセトン 20:1)で精製し、11mgの生成物を得た。
実施例11
1−[4−(4−{2−[2−(4−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル)−ビニル]−オキサゾール−4−イルメトキシ}−フェニル)−ブト−3−エニル]−1H−[1,2,3]トリアゾール
i)1−ブト−3−エニル−1H−[1,2,3]トリアゾール
1H−[1,2,3]トリアゾール(10.36g,0.15mol)、水酸化ナトリウム(6g,0.15mol)、及びヨウ化カリウム(2.49g,0.015mol)を2−メチル−2−ブタノール(50ml)中に溶解させ、そして還流温度で1時間加熱した。当該温度において、2−メチル−2−ブタノール(20ml)中の4−ブロモ−ブト−1−エン(20.25g,0.15mol)を滴下し、そして生じた混合物を還流温度で4時間加熱した。溶媒を除去後、残渣を酢酸エチル(100ml)から回収し、水(3×50ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮した。当該粗精製物を蒸留により精製し、0.65gの2−ブト−3−エニル−2H−[1,2,3]トリアゾール(10mbarにおいて沸点90〜100℃)
及び無色の液体として6.36g(34%)の1−ブト−3−エニル−1H−[1,2,3]トリアゾール(10mbarにおいて沸点106〜108℃)
を産生した。
1−[4−(4−{2−[2−(4−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル)−ビニル]−オキサゾール−4−イルメトキシ}−フェニル)−ブト−3−エニル]−1H−[1,2,3]トリアゾール
i)1−ブト−3−エニル−1H−[1,2,3]トリアゾール
1H−[1,2,3]トリアゾール(10.36g,0.15mol)、水酸化ナトリウム(6g,0.15mol)、及びヨウ化カリウム(2.49g,0.015mol)を2−メチル−2−ブタノール(50ml)中に溶解させ、そして還流温度で1時間加熱した。当該温度において、2−メチル−2−ブタノール(20ml)中の4−ブロモ−ブト−1−エン(20.25g,0.15mol)を滴下し、そして生じた混合物を還流温度で4時間加熱した。溶媒を除去後、残渣を酢酸エチル(100ml)から回収し、水(3×50ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮した。当該粗精製物を蒸留により精製し、0.65gの2−ブト−3−エニル−2H−[1,2,3]トリアゾール(10mbarにおいて沸点90〜100℃)
ii)4−(4−[1,2,3]トリアゾール−1−イル−ブト−1−エニル)−フェノール
3.00g(24.4mmol)の1−ブト−3−エニル−1H−[1,2,3]トリアゾール、6.79g(20.3mmol)のtert−ブチル(4−ヨード−フェノキシ)−ジメチル−シラン、1.07g(4.06mmol)のトリフェニルホスフィン、0.685g(3.05mmol)の酢酸パラジウム(II)、及び56mlのトリエチルアミンの混合物を還流温度で24時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、蒸発させ、氷とともに撹拌し、そして濃HClを添加することによりpH1に調整した。有機物質を酢酸エチル/ジクロロメタン 1:2で回収し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発させた。残渣をTHF中のXmlのテトラブチルアンモニウムフルオライド溶液の1M溶液とともに28℃で3時間撹拌した。THFを除去後、残渣をジクロロメタン中に溶解させ、水で洗浄し、蒸発させ、そしてシリカゲルにおけるクロマトグラフィー(酢酸エチル/n−ヘプタン 5:1)により精製した。分画を含む生成物を回収し、蒸発させ、そして少量の酢酸エチル/n−ヘプタン 3:1とともに撹拌し、1.53g(29%)を得た。
3.00g(24.4mmol)の1−ブト−3−エニル−1H−[1,2,3]トリアゾール、6.79g(20.3mmol)のtert−ブチル(4−ヨード−フェノキシ)−ジメチル−シラン、1.07g(4.06mmol)のトリフェニルホスフィン、0.685g(3.05mmol)の酢酸パラジウム(II)、及び56mlのトリエチルアミンの混合物を還流温度で24時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、蒸発させ、氷とともに撹拌し、そして濃HClを添加することによりpH1に調整した。有機物質を酢酸エチル/ジクロロメタン 1:2で回収し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発させた。残渣をTHF中のXmlのテトラブチルアンモニウムフルオライド溶液の1M溶液とともに28℃で3時間撹拌した。THFを除去後、残渣をジクロロメタン中に溶解させ、水で洗浄し、蒸発させ、そしてシリカゲルにおけるクロマトグラフィー(酢酸エチル/n−ヘプタン 5:1)により精製した。分画を含む生成物を回収し、蒸発させ、そして少量の酢酸エチル/n−ヘプタン 3:1とともに撹拌し、1.53g(29%)を得た。
iii )1−[4−(4−{2−[2−(4−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル)−ビニル]−オキサゾール−4−イルメトキシ}−フェニル)−ブト−3−エニル]−1H−[1,2,3]トリアゾール
13mg(0.50mmol)の95%水素化ナトリウムを4.0mlのDMF中の108mg(0.50mmol)の4−(4−[1,2,3]トリアゾール−1−イル−ブト−1−エニル)−フェノールの溶液に与え、そして15分間撹拌した。168mg(0.50mmol)の4−クロロメチル2−[2−(4−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル)−ビニル]−オキサゾールを添加し、そして室温で一昼夜撹拌を続けた。10mlの水の添加後、生じた沈殿を回収し、水(2×10ml)、メタノール(2×10ml)、ジエチルエーテルで洗浄し、そして真空下において乾燥させ、116mg(45%)の生成物を産生した。
13mg(0.50mmol)の95%水素化ナトリウムを4.0mlのDMF中の108mg(0.50mmol)の4−(4−[1,2,3]トリアゾール−1−イル−ブト−1−エニル)−フェノールの溶液に与え、そして15分間撹拌した。168mg(0.50mmol)の4−クロロメチル2−[2−(4−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル)−ビニル]−オキサゾールを添加し、そして室温で一昼夜撹拌を続けた。10mlの水の添加後、生じた沈殿を回収し、水(2×10ml)、メタノール(2×10ml)、ジエチルエーテルで洗浄し、そして真空下において乾燥させ、116mg(45%)の生成物を産生した。
実施例12
1−[4−(4−{2−[2−(4−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル)−ビニル]−オキサゾール−4−イルメトキシ}−フェニル)−ブト−3−イニル]−1H−[1,2,3]トリアゾール
i)1−ブト−3−イニル−1H−[1,2,3]トリアゾール
ブト−3−イン−1−オール(49.57g,707.2mmol)、及びトリエチルアミン(107.7mL,777mmol,KOHで乾燥)を窒素雰囲気下において無水ジクロロメタン(500mL)中に溶解し、そして0℃に冷却した。500mLの無水ジクロロメタン中に溶解したメタンスルホニルクロライド(54.8mL,708mmol)を90分間添加し、その間5℃以下に保った。当該混合物を室温で3.5時間撹拌し、それから2.5Lの氷水に注いだ。有機相を分離し、そして2×500mLの水、及び1×250mLのブラインで洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させた。揮発物を除去し、黄色の液体として94.18gのメタンスルホン酸塩(631.2mmol,89.2%)を産生した。
1−[4−(4−{2−[2−(4−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル)−ビニル]−オキサゾール−4−イルメトキシ}−フェニル)−ブト−3−イニル]−1H−[1,2,3]トリアゾール
i)1−ブト−3−イニル−1H−[1,2,3]トリアゾール
ブト−3−イン−1−オール(49.57g,707.2mmol)、及びトリエチルアミン(107.7mL,777mmol,KOHで乾燥)を窒素雰囲気下において無水ジクロロメタン(500mL)中に溶解し、そして0℃に冷却した。500mLの無水ジクロロメタン中に溶解したメタンスルホニルクロライド(54.8mL,708mmol)を90分間添加し、その間5℃以下に保った。当該混合物を室温で3.5時間撹拌し、それから2.5Lの氷水に注いだ。有機相を分離し、そして2×500mLの水、及び1×250mLのブラインで洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させた。揮発物を除去し、黄色の液体として94.18gのメタンスルホン酸塩(631.2mmol,89.2%)を産生した。
2−メチル2−ブタノール(750mL)中のNaOH(37.86g,946.5mmol)、ヨウ化ナトリウム(94.65g,631.5mmol)、及び1H−[1,2,3]トリアゾール(61.03g,883.6mmol)の懸濁液を不活性雰囲気下において1時間還流させた。室温に冷却後、メタンスルホン酸塩(94.18g,631.2mmol)を5分間添加した。生じた懸濁液をそれから還流温度で3時間加熱し、室温に冷却し、そしてロータリー・エバポレーターにおいて45℃で濃縮した。
水(500mL)、及びジクロロメタン(1L)を添加し、そして有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして揮発物を30℃で除去した。残渣を1mmHgで蒸留した。前者を20〜70℃で回収した。無色の濁った液体として、主要な画分を123〜129℃で蒸留した。セリットで濾過後、無色の液体として、1−ブト−3−イニル−1H−[1,2,3]トリアゾールを得た(29.8g,40%)。GC/FIDに従う含有量は>98%であった。
ii)1−{4−[4−(tert−ブチル−ジメチルシラニルオキシ)−フェニル]−ブト−3−イニル}−1H−[1,2,3]トリアゾール
14mlのTHF中の1.94g(16.1mmol)の1−ブト−3−イニル−1H−[1,2,3]トリアゾールを、0℃において16mlのTHF中の3.35g(10.0mmol)のtert−ブチル(4−ヨード−フェノキシ)−ジメチルシラン、190mg(1.00mmol)のCu(I)I、及び562mg(0.80mmol)のPd(PPh3)4の懸濁液に滴下し、続いて7.1ml(50mmol)のジイソプロピルアミンを添加した。当該混合物を室温で20時間撹拌し、30mlの水を添加し、ジクロロメタンで2回抽出し、そして有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた。蒸発、及びシリカゲルにおけるクロマトグラフィー(酢酸エチル/n−ヘプタン 1:1)による精製後、2.80g(85%)を得た。
14mlのTHF中の1.94g(16.1mmol)の1−ブト−3−イニル−1H−[1,2,3]トリアゾールを、0℃において16mlのTHF中の3.35g(10.0mmol)のtert−ブチル(4−ヨード−フェノキシ)−ジメチルシラン、190mg(1.00mmol)のCu(I)I、及び562mg(0.80mmol)のPd(PPh3)4の懸濁液に滴下し、続いて7.1ml(50mmol)のジイソプロピルアミンを添加した。当該混合物を室温で20時間撹拌し、30mlの水を添加し、ジクロロメタンで2回抽出し、そして有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた。蒸発、及びシリカゲルにおけるクロマトグラフィー(酢酸エチル/n−ヘプタン 1:1)による精製後、2.80g(85%)を得た。
iii )4−(4−[1,2,3]トリアゾール−1−イル−ブト−1−イニル)−フェノール
THF中の1.00g(3.05mmol)の1−{4−[4−(tert−ブチルジメチル−シラニルオキシ)−フェニル]−ブト−3−イニル}−1H−[1,2,3]トリアゾール、及び3.05mlの1M テトラブチルアンモニウムフルオライド溶液の混合物を3時間撹拌した。蒸発後、残渣をジクロロメタン中に溶解させ、酢酸で酸性化した水で洗浄した。有機相を乾燥させ、蒸発させ、そしてシリカゲルにおけるクロマトグラフィー(酢酸エチル)により精製し、612mg(94%)の表題の化合物を得た。
THF中の1.00g(3.05mmol)の1−{4−[4−(tert−ブチルジメチル−シラニルオキシ)−フェニル]−ブト−3−イニル}−1H−[1,2,3]トリアゾール、及び3.05mlの1M テトラブチルアンモニウムフルオライド溶液の混合物を3時間撹拌した。蒸発後、残渣をジクロロメタン中に溶解させ、酢酸で酸性化した水で洗浄した。有機相を乾燥させ、蒸発させ、そしてシリカゲルにおけるクロマトグラフィー(酢酸エチル)により精製し、612mg(94%)の表題の化合物を得た。
iv)1−[4−(4−{2−[2−(4−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル)−ビニル]−オキサゾール−4−イルメトキシ}−フェニル)−ブト−3−イニル]−1H−[1,2,3]トリアゾール
25mg(1.00mmol)の95%水素化ナトリウムを8.0mlのDMF中の214mg(1.00mmol)の4−(4−[1,2,3]トリアゾール−1−イル−ブト−1−イニル)−フェノールの溶液に与え、そして15分間撹拌した。336mg(1.00mmol)の4−クロロメチル2−[2−(4−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル)−ビニル]−オキサゾールを添加し、室温で一昼夜撹拌を続けた。10mlの水の添加後、生じた沈殿を回収し、水(2×10ml)、メタノール(2×10ml)、ジエチルエーテルで洗浄し、そして真空下で乾燥させ、246mg(48%)の生成物を産生した。
25mg(1.00mmol)の95%水素化ナトリウムを8.0mlのDMF中の214mg(1.00mmol)の4−(4−[1,2,3]トリアゾール−1−イル−ブト−1−イニル)−フェノールの溶液に与え、そして15分間撹拌した。336mg(1.00mmol)の4−クロロメチル2−[2−(4−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル)−ビニル]−オキサゾールを添加し、室温で一昼夜撹拌を続けた。10mlの水の添加後、生じた沈殿を回収し、水(2×10ml)、メタノール(2×10ml)、ジエチルエーテルで洗浄し、そして真空下で乾燥させ、246mg(48%)の生成物を産生した。
実施例13
N−(2−[1,2,3]トリアゾール−l−イル−エチル)−4−{2−[2−(4−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル)−ビニル]−オキサゾール−4−イルメトキシ}−ベンゼンスルホンアミド
i)[1,2,3]トリアゾール−1−イル−アセトニトリル
500mlのブタノン中の40g(0.58mol)の1H−[1,2,3]トリアゾール、及び94.34g(0.29mol)の炭酸セシウムの混合物を60℃で30分間撹拌し、それから69.5g(0.58mol)のブロモアセトニトリルを添加し、そして60℃で更に5時間撹拌を続けた。溶媒を蒸発させ、残渣を水と混合し、そして150mlの酢酸エチルで3回抽出した。併せた有機相を乾燥させ、蒸発させ、そして残渣を真空下で蒸留した。108℃(0.03mbar)で蒸留した分画を回収し、赤色の油として、28.15g(45%)の[1,2,3]トリアゾール−1−イル−アセトニトリルを産生した。
N−(2−[1,2,3]トリアゾール−l−イル−エチル)−4−{2−[2−(4−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル)−ビニル]−オキサゾール−4−イルメトキシ}−ベンゼンスルホンアミド
i)[1,2,3]トリアゾール−1−イル−アセトニトリル
500mlのブタノン中の40g(0.58mol)の1H−[1,2,3]トリアゾール、及び94.34g(0.29mol)の炭酸セシウムの混合物を60℃で30分間撹拌し、それから69.5g(0.58mol)のブロモアセトニトリルを添加し、そして60℃で更に5時間撹拌を続けた。溶媒を蒸発させ、残渣を水と混合し、そして150mlの酢酸エチルで3回抽出した。併せた有機相を乾燥させ、蒸発させ、そして残渣を真空下で蒸留した。108℃(0.03mbar)で蒸留した分画を回収し、赤色の油として、28.15g(45%)の[1,2,3]トリアゾール−1−イル−アセトニトリルを産生した。
ii)2−[1,2,3]トリアゾール−1−イル−エチルアミン
THFを含む液体アンモニア中の7.5g(69mmol)の[1,2,3]トリアゾール−1−イル−アセトニトリルの溶液を120bar及び90℃において5gのレニーニッケルで加水分解した。当該触媒を濾過し、そして溶媒を濃縮し、そして残渣を蒸留した。91℃(0.03mbar)で蒸留した分画を回収し、無色の油として、4.3g(55%)の2−[1,2,3]トリアゾール−1−イル−エチルアミンを産生した。
THFを含む液体アンモニア中の7.5g(69mmol)の[1,2,3]トリアゾール−1−イル−アセトニトリルの溶液を120bar及び90℃において5gのレニーニッケルで加水分解した。当該触媒を濾過し、そして溶媒を濃縮し、そして残渣を蒸留した。91℃(0.03mbar)で蒸留した分画を回収し、無色の油として、4.3g(55%)の2−[1,2,3]トリアゾール−1−イル−エチルアミンを産生した。
iii )4−ヒドロキシ−ベンゼンスルホニルクロライド
5g(21.5mmol)の4−ヒドロキシ−ベンゼンスルホン酸ナトリウムを50mlのトルエン中に懸濁させ、そしてDean−Starkトラップを使用して2時間還流させた。溶媒を蒸発させ、12.8g(108mmol)の塩化チオニル、及び160mgのDMFにより置き換え、そして当該混合物を60℃で4時間、そして室温で一昼夜撹拌した。蒸発後、残渣を氷水でクエンチし、ジクロロメタンで3回抽出し、そして抽出物を乾燥させ、そして蒸発させた。白色のゴムとして収量4.78g(定量)の原産物を得た。
5g(21.5mmol)の4−ヒドロキシ−ベンゼンスルホン酸ナトリウムを50mlのトルエン中に懸濁させ、そしてDean−Starkトラップを使用して2時間還流させた。溶媒を蒸発させ、12.8g(108mmol)の塩化チオニル、及び160mgのDMFにより置き換え、そして当該混合物を60℃で4時間、そして室温で一昼夜撹拌した。蒸発後、残渣を氷水でクエンチし、ジクロロメタンで3回抽出し、そして抽出物を乾燥させ、そして蒸発させた。白色のゴムとして収量4.78g(定量)の原産物を得た。
iv)4−ヒドロキシ−N−(2−[1,2,3]トリアゾール−1−イル−エチル)−ベンゼンスルホンアミド
320mlのTHF中の9.31g(83.1mmol)の2−[1,2,3]トリアゾール−1−イル−エチルアミン、及び13.96g(166mmol)の炭酸水素ナトリウムの混合物に、160mlのTHF中の16.0g(83.1mmol)の4−ヒドロキシ−ベンゼンスルホニルクロライドの溶液を室温で滴下した。80℃で4時間撹拌を続け、それから溶媒を蒸発させ、そして残渣を100mlの水で倍散し、220〜223℃(dec)における融点を有する白色の固体として16.05g(72%)の表題の化合物が残った。
320mlのTHF中の9.31g(83.1mmol)の2−[1,2,3]トリアゾール−1−イル−エチルアミン、及び13.96g(166mmol)の炭酸水素ナトリウムの混合物に、160mlのTHF中の16.0g(83.1mmol)の4−ヒドロキシ−ベンゼンスルホニルクロライドの溶液を室温で滴下した。80℃で4時間撹拌を続け、それから溶媒を蒸発させ、そして残渣を100mlの水で倍散し、220〜223℃(dec)における融点を有する白色の固体として16.05g(72%)の表題の化合物が残った。
v)N−(2−[1,2,3]トリアゾール−1−イル−エチル)−(4−{2−[(E)−2−(4−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル)−ビニル]−オキサゾール−4−イルメトキシ}−ベンゼンスルホンアミド
10mlのブタノン中の145mg(0.54mmol)の4−ヒドロキシ−N−(2−[1,2,3]トリアゾール−1−イル−エチル)−ベンゼンスルホンアミド、及び117mg(0.36mmol)の炭酸セシウムの混合物を60℃で30分間撹拌し、それから201mg(0.6mmol)の4−クロロメチル2−[2−(4−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル)−ビニル]−オキサゾール、及び100mg(0.6mmol)のヨウ化カリウムを添加し、そして60℃で一昼夜撹拌を続けた。蒸発後、残渣を15mlの水と混合し、そして15mlの酢酸エチルで3回抽出した。併せた抽出物を乾燥させ、蒸発させ、そして生成物をシリカで精製した。ヘプタン/酢酸エチル 1:5で溶出した。172〜174℃の融点を有する白色固体として、92mg(27%)のN−(2−[1,2,3]トリアゾール−1−イル−エチル)−[(E)−2−(4−トリフルオロメタンスルフィニルフェニル)−ビニル]−オキサゾール−4−イルメトキシ}−ベンゼン−スルホンアミドを産生した。
10mlのブタノン中の145mg(0.54mmol)の4−ヒドロキシ−N−(2−[1,2,3]トリアゾール−1−イル−エチル)−ベンゼンスルホンアミド、及び117mg(0.36mmol)の炭酸セシウムの混合物を60℃で30分間撹拌し、それから201mg(0.6mmol)の4−クロロメチル2−[2−(4−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル)−ビニル]−オキサゾール、及び100mg(0.6mmol)のヨウ化カリウムを添加し、そして60℃で一昼夜撹拌を続けた。蒸発後、残渣を15mlの水と混合し、そして15mlの酢酸エチルで3回抽出した。併せた抽出物を乾燥させ、蒸発させ、そして生成物をシリカで精製した。ヘプタン/酢酸エチル 1:5で溶出した。172〜174℃の融点を有する白色固体として、92mg(27%)のN−(2−[1,2,3]トリアゾール−1−イル−エチル)−[(E)−2−(4−トリフルオロメタンスルフィニルフェニル)−ビニル]−オキサゾール−4−イルメトキシ}−ベンゼン−スルホンアミドを産生した。
実施例14
1−[3−(4−{2−[2−(4−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル)−ビニル]−オキサゾール−4−イルメトキシ}−フェノキシ)−プロピル]−1H−[1,2,3]トリアゾール
14mg(0.55mmol)の95%水素化ナトリウムを4.0mlのDMF中の110mg(0.50mmol)の4−(3−[1,2,3]トリアゾール−1−イル−プロポキシ)−フェノールの溶液に与え、そして15分間撹拌した。168mg(0.50mmol)の4−クロロメチル2−[2−(4−トリフルオロメタンスルフィニルフェニル)−ビニル]−オキサゾールを添加し、そして室温で一昼夜撹拌した。8mlの水の添加後、生じた沈殿を回収し、そしてシリカゲルにおけるクロマトグラフィー(溶出剤:酢酸エチル/n−ヘプタン 4:1)により精製し、70mg(27%)の無色の粉末を得た。
1−[3−(4−{2−[2−(4−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル)−ビニル]−オキサゾール−4−イルメトキシ}−フェノキシ)−プロピル]−1H−[1,2,3]トリアゾール
14mg(0.55mmol)の95%水素化ナトリウムを4.0mlのDMF中の110mg(0.50mmol)の4−(3−[1,2,3]トリアゾール−1−イル−プロポキシ)−フェノールの溶液に与え、そして15分間撹拌した。168mg(0.50mmol)の4−クロロメチル2−[2−(4−トリフルオロメタンスルフィニルフェニル)−ビニル]−オキサゾールを添加し、そして室温で一昼夜撹拌した。8mlの水の添加後、生じた沈殿を回収し、そしてシリカゲルにおけるクロマトグラフィー(溶出剤:酢酸エチル/n−ヘプタン 4:1)により精製し、70mg(27%)の無色の粉末を得た。
実施例15
1−[4−(4−{2−[(E)−2−(4−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル)−ビニル]−チアゾール−4−イルメトキシ}−フェニル)−ブチル]−1H−[1,2,3]トリアゾール
i)3−(4−トリフルオロメチルスルファニル−フェニル)−アクリルチオアミド
140mlのジオキサン中の4.60g(18.6mmol)の3−(4−トリフルオロメチルスルファニル−フェニル)−アクリルアミド、及び0.92g(4.1mmol)の亜リン酸ペンタスルフィドの混合物を還流温度で90分間撹拌した。蒸発後、残渣をシリカにおいて精製した。酢酸エチル/ヘプタン 1:1で溶出し、143〜144℃の融点を有する黄色の結晶として、2.0g(41%)の3−(4−トリフルオロメチルスルファニル−フェニル)−アクリルチオアミドを産生した。
1−[4−(4−{2−[(E)−2−(4−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル)−ビニル]−チアゾール−4−イルメトキシ}−フェニル)−ブチル]−1H−[1,2,3]トリアゾール
i)3−(4−トリフルオロメチルスルファニル−フェニル)−アクリルチオアミド
140mlのジオキサン中の4.60g(18.6mmol)の3−(4−トリフルオロメチルスルファニル−フェニル)−アクリルアミド、及び0.92g(4.1mmol)の亜リン酸ペンタスルフィドの混合物を還流温度で90分間撹拌した。蒸発後、残渣をシリカにおいて精製した。酢酸エチル/ヘプタン 1:1で溶出し、143〜144℃の融点を有する黄色の結晶として、2.0g(41%)の3−(4−トリフルオロメチルスルファニル−フェニル)−アクリルチオアミドを産生した。
ii)4−クロロメチル−2−[2−(4−トリフルオロメチルスルファニル−フェニル)−ビニル]−チアゾール
2.00g(7.6mmol)の3−(4−トリフルオロメチルスルファニル−フェニル)−アクリルチオアミド、2.90g(22.8mmol)の1,3−ジクロロアセトン、及び60mlのアセトンを室温で4日間撹拌し、それから4時間還流させた。生成物を水の添加により沈殿させ、単離し、そして乾燥させ、そしてシリカにおいて精製した。酢酸エチル/ヘプタン 1:1で溶出し、133〜134℃の融点を有する黄色の固体として、1.80g(71%)の4−クロロメチル−2−[2−(4−トリフルオロメチルスルファニル−フェニル)−ビニル]−チアゾールを産生した。
2.00g(7.6mmol)の3−(4−トリフルオロメチルスルファニル−フェニル)−アクリルチオアミド、2.90g(22.8mmol)の1,3−ジクロロアセトン、及び60mlのアセトンを室温で4日間撹拌し、それから4時間還流させた。生成物を水の添加により沈殿させ、単離し、そして乾燥させ、そしてシリカにおいて精製した。酢酸エチル/ヘプタン 1:1で溶出し、133〜134℃の融点を有する黄色の固体として、1.80g(71%)の4−クロロメチル−2−[2−(4−トリフルオロメチルスルファニル−フェニル)−ビニル]−チアゾールを産生した。
iii )4−クロロメチル−2−[2−(4−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル)−ビニル]−チアゾール
20mlのジクロロメタン中の0.50g(1.5mmol)4−クロロメチル−2−[2−(4−トリフルオロメチルスルファニル−フェニル)−ビニル]−チアゾールの溶液を0.31g(1.8mmol)の3−クロロ−ベンゼンカルボペルオキソ酸とともに室温で2日間撹拌した。当該溶液を希水酸化ナトリウムで洗浄し、乾燥させ、蒸発させ、そしてシリカにおいて精製した。酢酸エチル/ヘプタン 1:6で溶出し、98〜99℃の融点を有するオフホワイトの固体として、270mg(52%)の4−クロロメチル−2−[2−(4−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル)−ビニル]−チアゾールを産生した。
20mlのジクロロメタン中の0.50g(1.5mmol)4−クロロメチル−2−[2−(4−トリフルオロメチルスルファニル−フェニル)−ビニル]−チアゾールの溶液を0.31g(1.8mmol)の3−クロロ−ベンゼンカルボペルオキソ酸とともに室温で2日間撹拌した。当該溶液を希水酸化ナトリウムで洗浄し、乾燥させ、蒸発させ、そしてシリカにおいて精製した。酢酸エチル/ヘプタン 1:6で溶出し、98〜99℃の融点を有するオフホワイトの固体として、270mg(52%)の4−クロロメチル−2−[2−(4−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル)−ビニル]−チアゾールを産生した。
iv)1−[4−(4−{2−[(E)−2−(4−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル)−ビニル]−チアゾール−4−イルメトキシ}−フェニル)−ブチル]−1H−[1,2,3]トリアゾール
10mlのブタノン中の0.11g(0.49mmol)の4−(4−[1,2,3]トリアゾール−1−イル−ブチル)−フェノール、及び0.10g(0.30mmol)の炭酸セシウムの混合物を60℃で30分間撹拌し、それから0.15g(0.49mmol)の4−クロロメチル−2−[2−(4−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル)−ビニル]−チアゾール、及び0.08g(0.49mmol)のヨウ化カリウムを添加し、そして60℃で3日間撹拌を続けた。蒸発後、15mlの水を添加し、そして当該混合物を15mlの酢酸エチルで2回抽出した。併せた有機層を1Nの水酸化ナトリウム及び水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発させ、シリカ(酢酸エチル/ヘプタン 1:1 その後酢酸エチル)で精製後、118〜119℃の融点を有する白色の結晶として、90mg(34%)の1−[4−(4−{2−[(E)−2−(4−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル)−ビニル]−チアゾール−4−イルメトキシ}−フェニル)−ブチル]−1H−[1,2,3]トリアゾールを産生した。
10mlのブタノン中の0.11g(0.49mmol)の4−(4−[1,2,3]トリアゾール−1−イル−ブチル)−フェノール、及び0.10g(0.30mmol)の炭酸セシウムの混合物を60℃で30分間撹拌し、それから0.15g(0.49mmol)の4−クロロメチル−2−[2−(4−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル)−ビニル]−チアゾール、及び0.08g(0.49mmol)のヨウ化カリウムを添加し、そして60℃で3日間撹拌を続けた。蒸発後、15mlの水を添加し、そして当該混合物を15mlの酢酸エチルで2回抽出した。併せた有機層を1Nの水酸化ナトリウム及び水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発させ、シリカ(酢酸エチル/ヘプタン 1:1 その後酢酸エチル)で精製後、118〜119℃の融点を有する白色の結晶として、90mg(34%)の1−[4−(4−{2−[(E)−2−(4−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル)−ビニル]−チアゾール−4−イルメトキシ}−フェニル)−ブチル]−1H−[1,2,3]トリアゾールを産生した。
実施例16
1−[4−(4−{2−[2−(4−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル)−ビニル]−オキサゾール−4−イルメタンスルホニル}−フェニル)−ブチル]−1H−[1,2,3]トリアゾール
i)4−(4−ブロモ−ベンゼンスルホニルメチル)−2−[2−(4−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル)−ビニル]−オキサゾール
N,N−ジメチルホルムアミド(20ml)中の4−クロロメチル−2−[2−(4−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル)−ビニル]−オキサゾール(0.5g,1.5mmol)、及び4−ブロモベンゼンスルフィン酸ナトリウム(0.72g,3mmol)の溶液を60℃で3時間撹拌した。冷却後、混合物を水に注ぎ、酢酸エチル(3×50ml)で抽出し、併せた有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、そしてエーテルから結晶化させ、白色の結晶生成物として、4−(4−ブロモ−ベンゼンスルホニルメチル)−2−[2−(4−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル)−ビニル]−オキサゾールを産生した。収量は0.6g(77%)だった。
1−[4−(4−{2−[2−(4−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル)−ビニル]−オキサゾール−4−イルメタンスルホニル}−フェニル)−ブチル]−1H−[1,2,3]トリアゾール
i)4−(4−ブロモ−ベンゼンスルホニルメチル)−2−[2−(4−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル)−ビニル]−オキサゾール
N,N−ジメチルホルムアミド(20ml)中の4−クロロメチル−2−[2−(4−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル)−ビニル]−オキサゾール(0.5g,1.5mmol)、及び4−ブロモベンゼンスルフィン酸ナトリウム(0.72g,3mmol)の溶液を60℃で3時間撹拌した。冷却後、混合物を水に注ぎ、酢酸エチル(3×50ml)で抽出し、併せた有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、そしてエーテルから結晶化させ、白色の結晶生成物として、4−(4−ブロモ−ベンゼンスルホニルメチル)−2−[2−(4−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル)−ビニル]−オキサゾールを産生した。収量は0.6g(77%)だった。
ii)1−[4−(4−{2−[2−(4−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル)−ビニル]−オキサゾール−4−イルメタンスルホニル}−フェニル)−ブチル]−[1,2,3]トリアゾール
無水THF(10ml)中の1−ブト−3−エニル−1H−[1,2,3]トリアゾール(0.14g,1.14mmol)の溶液を9−BBN(THF中0.5M,5ml,2.5mmol)で0℃において処理し、そして室温で2時間撹拌した。当該混合物をN,N−ジメチルホルムアミド(7ml)中の4−(4−ブロモ−ベンゼンスルホニルメチル)−2−[2−(4−トリフルオロメタンスルフィニルフェニル)−ビニル]−オキサゾール(0.6g,1.15mmol)、[Pd(dppf)Cl2](98mg,0.12mmol)、及び水性炭酸セシウム(3M,1.15ml,3.45mmol)の溶液に添加し、そして70℃で3時間撹拌した。室温に冷却後、酢酸エチル(100ml)を添加し、そして溶液を水(2×50ml)で洗浄した。有機層を濃縮し、そして粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製し、そしてジエチルエーテルから結晶化させ、白色の固体として、1−[4−(4−{2−[2−(4−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル)−ビニル]−オキサゾール−4−イルメタンスルホニル}−フェニル)−ブチル]−[1,2,3]トリアゾールを産生した(0.36g,55%)。
無水THF(10ml)中の1−ブト−3−エニル−1H−[1,2,3]トリアゾール(0.14g,1.14mmol)の溶液を9−BBN(THF中0.5M,5ml,2.5mmol)で0℃において処理し、そして室温で2時間撹拌した。当該混合物をN,N−ジメチルホルムアミド(7ml)中の4−(4−ブロモ−ベンゼンスルホニルメチル)−2−[2−(4−トリフルオロメタンスルフィニルフェニル)−ビニル]−オキサゾール(0.6g,1.15mmol)、[Pd(dppf)Cl2](98mg,0.12mmol)、及び水性炭酸セシウム(3M,1.15ml,3.45mmol)の溶液に添加し、そして70℃で3時間撹拌した。室温に冷却後、酢酸エチル(100ml)を添加し、そして溶液を水(2×50ml)で洗浄した。有機層を濃縮し、そして粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製し、そしてジエチルエーテルから結晶化させ、白色の固体として、1−[4−(4−{2−[2−(4−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル)−ビニル]−オキサゾール−4−イルメタンスルホニル}−フェニル)−ブチル]−[1,2,3]トリアゾールを産生した(0.36g,55%)。
実施例17
1−[2−(4−{2−[(E)−2−(4−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル)−ビニル]−オキサゾール−4−イルメトキシ}−フェニルメタンスルフィニル)−エチル]−1H−[1,2,3]トリアゾール
14mg(0.55mmol)の95%水素化ナトリウムを3.0mlのDMF中の126mg(0.50mmol)の4−(2−[1,2,3]トリアゾール−1−イル−エタンスルフィニルメチル)−フェノールの溶液に与え、そして15分間撹拌した。168mg(0.50mmol)の4−クロロメチル−2−[2−(4−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル)−ビニル]−オキサゾールを添加し、そして室温で一昼夜撹拌した。6mlの水の添加後、生じた沈殿をシリカゲルにおけるクロマトグラフィー(溶出剤:酢酸エチル/メタノール 9:1)により精製した。
1−[2−(4−{2−[(E)−2−(4−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル)−ビニル]−オキサゾール−4−イルメトキシ}−フェニルメタンスルフィニル)−エチル]−1H−[1,2,3]トリアゾール
14mg(0.55mmol)の95%水素化ナトリウムを3.0mlのDMF中の126mg(0.50mmol)の4−(2−[1,2,3]トリアゾール−1−イル−エタンスルフィニルメチル)−フェノールの溶液に与え、そして15分間撹拌した。168mg(0.50mmol)の4−クロロメチル−2−[2−(4−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル)−ビニル]−オキサゾールを添加し、そして室温で一昼夜撹拌した。6mlの水の添加後、生じた沈殿をシリカゲルにおけるクロマトグラフィー(溶出剤:酢酸エチル/メタノール 9:1)により精製した。
実施例18
1−[4−(2−メチル−4−{2−[(E)−2−(4−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル)−ビニル]−オキサゾール−4−イルメトキシ}−フェニル)−ブチル]−1H−[1,2,3]トリアゾール
10mlのブタノン中の199mg(0.86mmol)の3−メチル4−(4−[1,2,3]トリアゾール−1−イル−ブチル)−フェノール、及び169mg(0.52mmol)の炭酸セシウムの混合物を60℃で30分間撹拌し、それから289mg(0.86mmol)の4−クロロメチル2−[2−(4−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル)−ビニル]−オキサゾール、及び143mg(0.86mmol)のヨウ化カリウムを添加し、そして60℃で一昼夜撹拌を続けた。蒸発後、10mlのN,N−ジメチルホルムアミド、及び20mlの水を添加し、そして沈殿を水、メタノール、及びエーテルで洗浄した。シリカにおけるクロマトグラフィー後、酢酸エチルで溶出し、113〜114℃の融点を有する明るい黄色の結晶として、132mg(29%)の純粋な表題の化合物を生じた。
1−[4−(2−メチル−4−{2−[(E)−2−(4−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル)−ビニル]−オキサゾール−4−イルメトキシ}−フェニル)−ブチル]−1H−[1,2,3]トリアゾール
10mlのブタノン中の199mg(0.86mmol)の3−メチル4−(4−[1,2,3]トリアゾール−1−イル−ブチル)−フェノール、及び169mg(0.52mmol)の炭酸セシウムの混合物を60℃で30分間撹拌し、それから289mg(0.86mmol)の4−クロロメチル2−[2−(4−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル)−ビニル]−オキサゾール、及び143mg(0.86mmol)のヨウ化カリウムを添加し、そして60℃で一昼夜撹拌を続けた。蒸発後、10mlのN,N−ジメチルホルムアミド、及び20mlの水を添加し、そして沈殿を水、メタノール、及びエーテルで洗浄した。シリカにおけるクロマトグラフィー後、酢酸エチルで溶出し、113〜114℃の融点を有する明るい黄色の結晶として、132mg(29%)の純粋な表題の化合物を生じた。
実施例19
1−[4−(4−{2−[2−(4−メタンスルフィニル−フェニル)−ビニル]−オキサゾール−4−イルメトキシ}−フェニル)−ブチル]−1H−1,2,3]トリアゾール
i)3−(4−メチルスルファニル−フェニル)−アクリル酸
50.70g(0.33mol)の4−メチルスルファニル−ベンズアルデヒド、39.65g(0.38mol)のマロン酸、3.25g(0.04mmol)のピペリジン及び150mlのピリジンの混合物を二酸化炭素の発生が終わるまで(5時間)還流温度において維持した。当該反応混合物を750mlの氷水及び190mlの6NのHClの溶液に注いだ。沈殿を単離し、水、それからn−ヘプタンで洗浄し、そして50℃で乾燥させ、163〜165℃の融点を有する薄茶色の固体として、60.0g(93%)の3−(4−メチルスルファニル−フェニル)−アクリル酸を産生した。
1−[4−(4−{2−[2−(4−メタンスルフィニル−フェニル)−ビニル]−オキサゾール−4−イルメトキシ}−フェニル)−ブチル]−1H−1,2,3]トリアゾール
i)3−(4−メチルスルファニル−フェニル)−アクリル酸
50.70g(0.33mol)の4−メチルスルファニル−ベンズアルデヒド、39.65g(0.38mol)のマロン酸、3.25g(0.04mmol)のピペリジン及び150mlのピリジンの混合物を二酸化炭素の発生が終わるまで(5時間)還流温度において維持した。当該反応混合物を750mlの氷水及び190mlの6NのHClの溶液に注いだ。沈殿を単離し、水、それからn−ヘプタンで洗浄し、そして50℃で乾燥させ、163〜165℃の融点を有する薄茶色の固体として、60.0g(93%)の3−(4−メチルスルファニル−フェニル)−アクリル酸を産生した。
ii)3−(4−メチルスルファニル−フェニル)−アクリルアミド
30.0mlのテトラヒドロフラン及び0.3mlのN,N−ジメチルホルムアミド中の5.00g(25.7mmol)の3−(4−メチルスルファニル−フェニル)−アクリル酸の懸濁液に、5.0mlのテトラヒドロフラン中の4.90ml(38.6mmol)の塩化オキサリルを0℃で20分間滴下した。撹拌を0〜5℃で30分間、そしてその後室温で3時間続けた。生じた溶液を再度0〜5℃に冷却し、それから100mlの25%アンモニア水溶液に15分間添加した。有機溶媒を蒸発後、200mlの水を添加し、そして当該溶液を冷却した。沈殿したアミドを回収し、水及びn−ヘプタンで洗浄し、そして真空下において40℃で乾燥させた。193℃の融点を有するオフホワイトの固体として、4.46g(90%)の3−(4−メチルスルファニル−フェニル)−アクリルアミドを得た。
30.0mlのテトラヒドロフラン及び0.3mlのN,N−ジメチルホルムアミド中の5.00g(25.7mmol)の3−(4−メチルスルファニル−フェニル)−アクリル酸の懸濁液に、5.0mlのテトラヒドロフラン中の4.90ml(38.6mmol)の塩化オキサリルを0℃で20分間滴下した。撹拌を0〜5℃で30分間、そしてその後室温で3時間続けた。生じた溶液を再度0〜5℃に冷却し、それから100mlの25%アンモニア水溶液に15分間添加した。有機溶媒を蒸発後、200mlの水を添加し、そして当該溶液を冷却した。沈殿したアミドを回収し、水及びn−ヘプタンで洗浄し、そして真空下において40℃で乾燥させた。193℃の融点を有するオフホワイトの固体として、4.46g(90%)の3−(4−メチルスルファニル−フェニル)−アクリルアミドを得た。
iii )4−クロロメチル−2−[2−(4−メチルスルファニル−フェニル)−ビニル]−オキサゾール
2.00g(10.3mmol)の3−(4−メチルスルファニル−フェニル)−アクリルアミド、2.63g(22.0mmol)のジクロロアセトン、及び60.0mlのキシレンを、Dean−Stark trapの使用により水を継続的に除去しながら還流温度で3時間保った。溶媒を真空下で除去した後、残渣を酢酸エチルと水の間に分配した。有機抽出物を乾燥させ、そして溶媒を留去した。生じた残渣をシリカゲルにおけるクロマトグラフィー(溶出剤:ヘプタン/酢酸エチル 1:3)により精製し、126〜128℃の融点を有する明るい黄色の固体として、1.50g(55%)の4−クロロメチル−2−[2−(4−メチルスルファニル−フェニル)−ビニル]−オキサゾールを産生した。
2.00g(10.3mmol)の3−(4−メチルスルファニル−フェニル)−アクリルアミド、2.63g(22.0mmol)のジクロロアセトン、及び60.0mlのキシレンを、Dean−Stark trapの使用により水を継続的に除去しながら還流温度で3時間保った。溶媒を真空下で除去した後、残渣を酢酸エチルと水の間に分配した。有機抽出物を乾燥させ、そして溶媒を留去した。生じた残渣をシリカゲルにおけるクロマトグラフィー(溶出剤:ヘプタン/酢酸エチル 1:3)により精製し、126〜128℃の融点を有する明るい黄色の固体として、1.50g(55%)の4−クロロメチル−2−[2−(4−メチルスルファニル−フェニル)−ビニル]−オキサゾールを産生した。
iv)4−クロロメチル−2−[2−(4−メタンスルフィニル−フェニル)−ビニル]−オキサゾール
20mlのジクロロメタン中の500mg(1.9mmol)の4−クロロメチル−2−[2−(4−メチルスルファニル−フェニル)−ビニル]−オキサゾールの溶液に392mg(2.3mmol)の3−クロロ−ベンゼンカルボペルオキソ酸を添加し、そして当該混合物を室温で一昼夜撹拌した。水性NaOH(1N)で3回洗浄後、有機層を乾燥させ、そして蒸発させた。残っている残渣をシリカゲルにおけるクロマトグラフィー(溶出剤:酢酸エチル)により精製し、104〜106℃の融点を有する明るい黄色の固体として、370mg(70%)の4−クロロメチル−2−[2−(4−メタンスルフィニル−フェニル)−ビニル]−オキサゾールを産生した。
20mlのジクロロメタン中の500mg(1.9mmol)の4−クロロメチル−2−[2−(4−メチルスルファニル−フェニル)−ビニル]−オキサゾールの溶液に392mg(2.3mmol)の3−クロロ−ベンゼンカルボペルオキソ酸を添加し、そして当該混合物を室温で一昼夜撹拌した。水性NaOH(1N)で3回洗浄後、有機層を乾燥させ、そして蒸発させた。残っている残渣をシリカゲルにおけるクロマトグラフィー(溶出剤:酢酸エチル)により精製し、104〜106℃の融点を有する明るい黄色の固体として、370mg(70%)の4−クロロメチル−2−[2−(4−メタンスルフィニル−フェニル)−ビニル]−オキサゾールを産生した。
v)1−[4−(4−{2−[2−(4−メタンスルフィニル−フェニル)−ビニル]−オキサゾール−4−イルメトキシ}−フェニル)−ブチル]−1H−1,2,3]トリアゾール
10mlのブタノン中の154mg(0.71mmol)の4−(4−[1,2,3]トリアゾール−1−イル−ブチル)−フェノール、及び140mg(0.43mmol)の炭酸セシウムの混合物を60℃で30分間撹拌し、それから200mg(0.71mmol)の4−クロロメチル−2−[2−(4−メタンスルフィニル−フェニル)−ビニル]−オキサゾール、及び118g(0.71mmol)のヨウ化カリウムを添加し、そして60℃で一昼夜撹拌を続けた。蒸発後、50mlの水を添加し、そして当該混合物を50mlの酢酸エチルで2回抽出した。併せた有機層を1Nの水酸化ナトリウム及び水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発させた。シリカにおいてクロマトグラフィーを行い、酢酸エチル/メタノール 1:0〜9:1で溶出し、149〜150℃の融点を有する明るい黄色の結晶として、160mg(49%)の純粋な表題の化合物を得た。
10mlのブタノン中の154mg(0.71mmol)の4−(4−[1,2,3]トリアゾール−1−イル−ブチル)−フェノール、及び140mg(0.43mmol)の炭酸セシウムの混合物を60℃で30分間撹拌し、それから200mg(0.71mmol)の4−クロロメチル−2−[2−(4−メタンスルフィニル−フェニル)−ビニル]−オキサゾール、及び118g(0.71mmol)のヨウ化カリウムを添加し、そして60℃で一昼夜撹拌を続けた。蒸発後、50mlの水を添加し、そして当該混合物を50mlの酢酸エチルで2回抽出した。併せた有機層を1Nの水酸化ナトリウム及び水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発させた。シリカにおいてクロマトグラフィーを行い、酢酸エチル/メタノール 1:0〜9:1で溶出し、149〜150℃の融点を有する明るい黄色の結晶として、160mg(49%)の純粋な表題の化合物を得た。
実施例20
1−[4−(2−メチル4−{2−[2−(4−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル)−ビニル]−オキサゾール−4−イルメトキシ}−フェニル)−ブチル]−1H−[1,2,3]トリアゾール
10mlのブタノン中の132mg(0.57mmol)の3−メチル4−(4−[1,2,3]トリアゾール−1−イル−ブチル)−フェノール、及び186mg(0.57mmol)の炭酸セシウムの混合物を60℃で30分間撹拌し、それから200mg(0.57mmol)の4−クロロメチル2−[2−(4−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル)−ビニル]−オキサゾール、及び95mg(0.57mmol)のヨウ化カリウムを添加し、そして60℃で一昼夜撹拌を続けた。蒸発後、50mlの水を添加し、そして当該混合物を50mlの酢酸エチルで2回抽出した。併せた有機層を1Nの水酸化ナトリウム及び水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発させた。シリカにおいてクロマトグラフィーを行い、酢酸エチルで溶出し、140〜142℃の融点を有する明るい黄色の結晶として、150mg(49%)の純粋な表題の化合物を得た。
1−[4−(2−メチル4−{2−[2−(4−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル)−ビニル]−オキサゾール−4−イルメトキシ}−フェニル)−ブチル]−1H−[1,2,3]トリアゾール
10mlのブタノン中の132mg(0.57mmol)の3−メチル4−(4−[1,2,3]トリアゾール−1−イル−ブチル)−フェノール、及び186mg(0.57mmol)の炭酸セシウムの混合物を60℃で30分間撹拌し、それから200mg(0.57mmol)の4−クロロメチル2−[2−(4−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル)−ビニル]−オキサゾール、及び95mg(0.57mmol)のヨウ化カリウムを添加し、そして60℃で一昼夜撹拌を続けた。蒸発後、50mlの水を添加し、そして当該混合物を50mlの酢酸エチルで2回抽出した。併せた有機層を1Nの水酸化ナトリウム及び水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発させた。シリカにおいてクロマトグラフィーを行い、酢酸エチルで溶出し、140〜142℃の融点を有する明るい黄色の結晶として、150mg(49%)の純粋な表題の化合物を得た。
Claims (21)
- 式I
(式中、
R1は、−S(O)CH3;−S(O)CF3;S(O)2CH3、又はS(O)2CF3であり;
R2は、水素、フッ素、又は塩素であり;
R3は、水素、(C1−C3)アルキル、(C1−C3)アルコキシ、又はハロゲンであり;
Gは、−NH−、−S−、又は−O−であり;
Vは、−O−、又は−S(O)x−であり;
Wは、−CH2−;又は直接的な結合であり;
Xは、−NH−、−O−、−S(O)x、−C(O)−、−C(O)NH−、−NHC(O)−、−S(O)2NH−、−NHS(O)2−、−CH=CH−、−C≡C−、又は−CH2−であり;
Yは、−(CH2)n−であり;そして、
Bは、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、又はテトラゾリルであり、これらは全て置換されておらず、あるいは−C(O)OHで1回置換されており;及び/又はアルキルで1回、2回、又は3回置換されており、当該アルキルは任意的に−O−、−S(O)x−、−S(O)2NH−、−NHS(O)2−、−C(O)−NH−、−NH−C(O)−、又は−P(O)(CH3)−により1回、2回、又は3回断続されており;そして当該アルキルは、置換されておらず、あるいは−OH、−NH2、−C(O)OH、又は−P(O)(CH3)2で1回、2回、又は3回置換されており;そして、
nは、1、2、又は3であり;そして、
xは、0、1、又は2である。) - 前記式中、
R1が、−S(O)CH3;−S(O)CF3;S(O)2CH3、又はS(O)2CF3であり;そして、
Gが、−S−、又は−O−である、
請求項1に記載の化合物。 - 前記式中、
R1が、−S(O)CH3;−S(O)CF3;S(O)2CH3、又はS(O)2CF3であり;
R2が、水素であり;
R3が、水素であり;そして、
Gが、−S−、又は−O−である、
請求項1に記載の化合物。 - 前記式中、
R1が、−S(O)CH3;−S(O)CF3;S(O)2CH3、又はS(O)2CF3であり;
R2が、水素であり;
R3が、水素、又はメチルであり;
Gが、−O−であり;そして、
Vが、−O−である、
請求項1に記載の化合物。 - 前記式中、
R1が、−S(O)CF3、又はS(O)2CF3であり;
R2が、水素であり;
R3が、水素であり;
Gが、−O−、又は−S−であり;
Vが、−O−、又は−S(O)x−であり;
−W−X−Y−が、−(CH2)4−;−O−(CH2)3−;−C(O)−(CH2)3−;−S−(CH2)3−;−S(O)2−(CH2)3−;−S(O)−(CH2)3−;−S(O)2−NH−(CH2)2−;−NH−C(O)−(CH2)2−;−C(O)−NH−(CH2)2−;−CH2−NH−(CH2)2−;−CH2−O−(CH2)2−;−CH2−S(O)−(CH2)2−;−CH2−S(O)2−(CH2)2−;−CH=CH−CH2−;−CH=CH−(CH2)2−;−CH2−CH=CH−CH2−;又は−C≡C−(CH2)2−であり;
Bが、イミダゾリル、トリアゾリル、又はテトラゾリルであり、これらは置換されておらず、あるいはアルキルで1回、2回、又は3回置換されており、当該アルキルは任意的に−O−、−S(O)x−、−S(O)2NH−、−NHS(O)2−、−C(O)−NH−、−NH−C(O)−、又は−P(O)(CH3)−により1回、2回、又は3回断続されており;そして当該アルキルは、置換されておらず、あるいは−OH、−NH2、−C(O)OH、又は−P(O)(CH3)2で1回、2回、又は3回置換されており;そして、
xが、0、1、又は2である、
請求項1に記載の化合物。 - 1−[4−(4−{2−[(E)−2−(4−トリフフルオロメタンスルフィニル−フェニル)−ビニル]−チアゾール−4−イルメトキシ}−フェニル)−ブチル]−1H−[1,2,3]トリアゾール;及び、
1−[4−(4−{2−[2−(4−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル)−ビニル]−オキサゾール−4−イルメタンスルホニル}−フェニル)−ブチル]−1H−[1,2,3]トリアゾール
から選択される、請求項5に記載の化合物。 - 前記式中、
R1が、S(O)−CH3、又は−S(O)2CH3であり;
R2が、水素であり;
R3が、水素であり;
Gが、−O−、又は−S−であり;
Vが、−O−、又は−S(O)x−であり;
−W−X−Y−が、−(CH2)4−;−O−(CH2)3−;−C(O)−(CH2)3−;−S−(CH2)3−;−S(O)2−(CH2)3−;−S(O)−(CH2)3−;−S(O)2−NH−(CH2)2−;−NH−C(O)−(CH2)2−;−C(O)−NH−(CH2)2−;−CH2−NH−(CH2)2−;−CH2−O−(CH2)2−;−CH2−S(O)−(CH2)2−;−CH2−S(O)2−(CH2)2−;−CH=CH−CH2−;−CH=CH−(CH2)2−;−CH2−CH=CH−CH2−;又は−C≡C−(CH2)2−であり;
Bが、イミダゾリル、トリアゾリル、又はテトラゾリルであり、これらは置換されておらず、あるいはアルキルで1回、2回、又は3回置換されており、当該アルキルは任意的に−O−、−S(O)x−、−S(O)2NH−、−NHS(O)2−、−C(O)−NH−、−NH−C(O)−、又は−P(O)(CH3)−により1回、2回、又は3回断続されており;そして当該アルキルは、置換されておらず、あるいは−OH、−NH2、−C(O)OH、又は−P(O)(CH3)2で1回、2回、又は3回置換されており;そして、
xが、0、1、又は2である、
請求項1に記載の化合物、及びこれらの医薬的に許容される塩。 - 1−[4−(4−{2−[(E)−2−(4−メタンスルフィニル−フェニル)−ビニル]−オキサゾール−4−イルメトキシ}−フェニル)−ブチル]−1H−[1,2,3]トリアゾールである、請求項7に記載の化合物。
- 前記式中、
R1が、−S(O)CF3であり;
R2とR3が、共に水素であり;
GとVが、共に−O−であり;
−W−X−Y−が、−(CH2)4−;−O−(CH2)3−;−S(O)2−NH−(CH2)2−;−CH2−NH−(CH2)2−;−CH2−O−(CH2)2−;−CH2−S(O)−(CH2)2−;−CH2−S(O)2−(CH2)2−;−CH=CH−(CH2)2−;又は−C≡C−(CH2)2−であり;
Bが、置換されていないトリアゾリル若しくはテトラゾリル;又は、
置換されていない、あるいは2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル、1−ヒドロキシエチル、2−ヒドロキシエチル、2−(2−メトキシ−エトキシ)エチル、ヒドロキシメチル、2−メタンスルフィニル−エチル、2−メタンスルホニル−エチル、ジメチル−ホスフィノイルメチル、メトキシメチル、カルボキシメチル、2−カルボキシエチル、アミノメチル、1−アミノエチル、2−アミノエチルで1回置換されているイミダゾリルである、
請求項1に記載の化合物、及びこれらの医薬的に許容される塩。 - 4−[4−(4−イミダゾール−1−イル−ブチル)−フェノキシメチル]−2−[2−(4−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル)−ビニル]−オキサゾール;
2−{1−[4−(4−{2−[(E)−2−(4−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル)−ビニル]−オキサゾール−4−イルメトキシ}−フェニル)−ブチル]−1H−イミダゾール−2−イル}−エタノール;
(2−[1,2,3]トリアゾール−1−イル−エチル)−(4−{2−[(E)−2−(4−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル)−ビニル]−オキサゾール−4−イルメトキシ}−ベンジル)−アミン;
1−[4−(4−{2−[2−(4−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル)−ビニル]−オキサゾール−4−イルメトキシ}−フェニル)−ブチル]−1H−[1,2,3]トリアゾール;
4−[4−(4−{2−[(E)−2−(4−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル)−ビニル]−オキサゾール−4−イルメトキシ}−フェニル)−ブチル]−1H−[1,2,3]トリアゾール;
5−[4−(4−{2−[(E)−2−(4−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル)−ビニル]−オキサゾール−4−イルメトキシ}−フェニル)−ブチル]−2H−テトラゾール;
1−[2−(4−{2−[−4−(トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル)−ビニル]−オキサゾール−4−イルメトキシ}−ベンジルオキシ)−エチル]−1H−[1,2,3]−トリアゾール;
1−[2−(4−{2−[(E)−2−(4−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル)−ビニル]−オキサゾール−4−イルメトキシ}−フェニルメタンスルフィニル)−エチル]−1H−[1,2,3]トリアゾール;
1−[2−(4−{2−[(E)−2−(4−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル)−ビニル]−オキサゾール−4−イルメトキシ}−フェニルメタンスルホニル)−エチル]−1H−[1,2,3]トリアゾール;
1−[4−(4−{2−[2−(4−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル)−ビニル]−オキサゾール−4−イルメトキシ}−フェニル)−ブト−3−エニル]−1H−[1,2,3]トリアゾール;
1−[4−(4−{2−[2−(4−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル)−ビニル]−オキサゾール−4−イルメトキシ}−フェニル)−ブト−3−イニル]−1H−[1,2,3]トリアゾール;
N−(2−[1,2,3]トリアゾール−1−イル−エチル)−4−{2−[(E)−2−(4−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル)−ビニル]−オキサゾール−4−イルメトキシ}−ベンゼンスルホンアミド;
1−[3−(4−{2−[2−(4−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル)−ビニル]−オキサゾール−4−イルメトキシ}−フェノキシ)−プロピル]−1H−[1,2,3]トリアゾール、
から選択される、請求項9に記載の化合物。 - 前記式中、
R1が、−S(O)2−CF3であり;
R2とR3が、共に水素であり;
GとVが、共に−O−であり;
−W−X−Y−が、−(CH2)4−;−O−(CH2)3−;−S(O)2−NH−(CH2)2−;−CH2−NH−(CH2)2−;−CH2−O−(CH2)2−;−CH2−S(O)−(CH2)2−;−CH2−S(O)2−(CH2)2−;−CH=CH−(CH2)2−;又は−C≡C−(CH2)2−であり;
Bが、トリアゾリルである、
請求項1に記載の化合物、及びこれらの医薬的に許容される塩。 - 1−[4−(4−{2−[(E)−2−(4−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル)−ビニル]−オキサゾール−4−イルメトキシ}−フェニル)−ブチル]−1H−[1,2,3]トリアゾール;及び
1−[2−(4−{2−[(E)−2−(4−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル)−ビニル]−オキサゾール−4−イルメトキシ}−フェニルメタンスルフィニル)−エチル]−1H−[1,2,3]トリアゾール、
から選択される、請求項11に記載の化合物。 - 前記式中、
R1が、−S(O)−CF3であり;
R2が、水素であり;
R3が、メチルであり;
GとVが、共に−O−であり;
−W−X−Y−が、−(CH2)4−;−O−(CH2)3−;−S(O)2−NH−(CH2)2−;−CH2−NH−(CH2)2−;−CH2−O−(CH2)2−;−CH2−S(O)−(CH2)2−;−CH2−S(O)2−(CH2)2−;−CH=CH−(CH2)2−;又は−C≡C−(CH2)2−であり;
Bが、置換されていないトリアゾリル若しくはテトラゾリル;又は、
置換されていない、あるいは2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル、1−ヒドロキシエチル、2−ヒドロキシエチル、2−(2−メトキシ−エトキシ)エチル、ヒドロキシメチル、2−メタンスルフィニル−エチル、2−メタンスルホニル−エチル、ジメチル−ホスフィノイルメチル、メトキシメチル、カルボキシメチル、2−カルボキシエチル、アミノメチル、1−アミノエチル、2−アミノエチルで1回置換されているイミダゾリルである、
請求項1に記載の化合物、及びこれらの医薬的に許容される塩。 - 1−[4−(2−メチル−4−{2−[(E)−2−(4−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル)−ビニル]−オキサゾール−4−イルメトキシ}−フェニル−ブチル]−1H−[1,2,3]トリアゾール、
である、請求項13に記載の化合物。 - 前記式中、
R1が、−S(O)2−CF3であり;
R2が、水素であり;
R3が、メチルであり;
GとVが、共に−O−であり;
−W−X−Y−が、−(CH2)4−;−O−(CH2)3−;−S(O)2−NH−(CH2)2−;−CH2−NH−(CH2)2−;−CH2−O−(CH2)2−;−CH2−S(O)−(CH2)2−;−CH2−S(O)2−(CH2)2−;−CH=CH−(CH2)2−;又は−C≡C−(CH2)2−であり;
Bが、トリゾリルである、
請求項1に記載の化合物、及びこれらの医薬的に許容される塩。 - 1−[4−(2−メチル−4−{2−[(E)−2−(4−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル)−ビニル]−オキサゾール−4−イルメトキシ}−フェニル−ブチル]−1H−[1,2,3]トリアゾール、
である、請求項15に記載の化合物。 - 請求項1に記載の化合物の製造方法であって、
a)式III
式IV
b)望ましくない副反応から「B」のイミダゾール−、ピラゾール−、トリアゾール−、又はテトラゾール環中のヘテロ原子を保護するために保護基が存在する場合、式Iの化合物を得るために切断する工程;
c)上記式Iの化合物を反応混合物から単離する工程;及び
d)所望する場合には、医薬的に許容される塩に変換させる工程、
を含んで成る、方法。 - 請求項1〜16のいずれか一項に記載の1又は複数の化合物を、医薬的に許容される賦形剤と一緒に含む、医薬組成物。
- 腫瘍成長の阻害のための、請求項18に記載の医薬組成物。
- 癌の治療のための請求項1〜16のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 腫瘍成長の阻害のための対応する医薬の製造のための請求項1〜16のいずれか一項に記載の化合物の使用。
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