JPH08165263A

JPH08165263A - 抗真菌剤の製造方法および中間体

Info

Publication number: JPH08165263A
Application number: JP6306467A
Authority: JP
Inventors: Yumiko Kako; 由美子加来; Akihiko Tsuruoka; 明彦鶴岡; Itaru Tsukada; 格塚田; Manabu Yanagisawa; 学柳澤; Kazumasa Nara; 一誠奈良; Toshihiko Naito; 俊彦内藤
Original assignee: Eisai Co Ltd
Current assignee: Eisai Co Ltd
Priority date: 1994-12-09
Filing date: 1994-12-09
Publication date: 1996-06-25

Abstract

(57)【要約】（修正有）【目的】従来の抗真菌剤よりも優れた効果を有し安全性
の高い抗真菌剤を製造するために有用な合成中間体およ
びそれらの製造方法を提供する。【構成】下記一般式で表される化合物またはその塩およ
びその製造方法など。〔式中、Ｒは低級アルキル基を、Ｘは同一または異なっ
て水素原子またはハロゲン原子を、Prは水酸基の保護基
を、ＡはＣＨまたは窒素原子をそれぞれ示す〕

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、抗真菌剤として有用な
アゾール系化合物の合成中間体およびそれらの製造方法
に関する。詳しくは、本発明は皮膚真菌症や、内臓真菌
症などの治療に対して有効な抗真菌剤の製造に有用な合
成中間体およびそれらの製造方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】真菌症は、水虫などの皮膚真菌症と内臓
真菌症に分けられ、内臓真菌症は主に、白血病、癌、エ
イズ、膠原病、糖尿病などの疾患を有する患者や臓器移
植などで免疫療法を受けている患者に発生する日和見感
染症の一つである。近年、全身性の重篤な症例が顕著に
増加している。これに対して従来は、例えば深在性の真
菌症の治療にはアムホテリンＢなどが使用されてきた
が、最近ではミコナゾール、フルコナゾールなどのアゾ
ール系の合成抗真菌剤が開発されるに至った。しかしな
がら、これらアゾール系の薬剤においても、免疫機能の
減弱した患者ではその効果の点および安全性の点で十分
でなく、今後さらに増加が予想される易感染患者の真菌
感染症に対し、さらに優れた抗真菌剤の出現が切望され
ている。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、従来の抗真
菌剤よりも優れた効果を有し安全性の高い抗真菌剤を製
造するために有用な合成中間体およびそれらの製造方法
を提供しようとするものである。従来のアゾール系の合
成抗真菌剤は、ほとんどの化合物が不斉炭素原子を有し
ており、抗真菌活性には化合物の立体構造が重要な意味
を持っていることが多い。光学活性な化合物を製造する
場合には、立体構造を制御した反応を行うか、目的の光
学活性体をクロマトグラフィーで分離する光学分割など
が行われている。しかし、立体構造を制御して反応を行
うことは一般に困難な場合が多く、光学分割は手間とコ
ストの面で不利であり、しかも工業規模の実施には向い
ていない。本発明者らは、これらの問題点を解決すべく
抗真菌剤の合成方法の研究を鋭意重ねた結果、優れた活
性を有する合成抗真菌剤の製造に有用な合成中間体およ
びそれらの製造方法を見い出し本発明を完成した。

【０００４】

【課題を解決するための手段】すなわち本発明は、一般
式：

【０００５】

【化３７】

【０００６】〔式中、Ｒは低級アルキル基を、Ｒ¹は水
素原子またはカルボキシル基の保護基をそれぞれ示す〕
で表される化合物の水酸基を保護基で保護し、一般式：

【０００７】

【化３８】

【０００８】〔式中、ＲおよびＲ¹は前記の定義と同じ
基を、Prは水酸基の保護基をそれぞれ示す〕で表される
化合物を得、ついで、この式(２)の化合物のカルボキシ
ル基の保護基を脱保護し、一般式：

【０００９】

【化３９】

【００１０】〔式中、ＲおよびPrは前記の定義と同じ基
をそれぞれ示す〕で表される化合物を得、さらに、この
式(３)の化合物を式：ＬＨ〔式中、Ｌは脱離基を示す〕
で表される化合物と反応させることを特徴とする一般
式：

【００１１】

【化４０】

【００１２】〔式中、Ｒ，PrおよびＬは前記の定義と同
じ基をそれぞれ示す〕で表される化合物またはその塩の
製造方法，一般式：

【００１３】

【化４１】

【００１４】〔式中、Ｒは低級アルキル基を、Prは水酸
基の保護基を、Ｌは脱離基をそれぞれ示す〕で表される
化合物と、一般式：

【００１５】

【化４２】

【００１６】〔式中、Ｘは同一または異なって水素原子
またはハロゲン原子を、Ｙは塩素原子、臭素原子または
ヨウ素原子をそれぞれ示す〕で表される化合物またはそ
の反応性誘導体とを反応させることを特徴とする一般
式：

【００１７】

【化４３】

【００１８】〔式中、Ｒ，ＸおよびPrは前記の定義と同
じ基をそれぞれ示す〕で表される化合物またはその塩の
製造方法，一般式：

【００１９】

【化４４】

【００２０】〔式中、Ｒは低級アルキル基を、Ｘは同一
または異なって水素原子またはハロゲン原子を、Prは水
酸基の保護基をそれぞれ示す〕で表される化合物とメチ
ルトリフェニルホスホニウムクロライド，メチルトリフ
ェニルホスホニウムブロマイド若しくはメチルトリフェ
ニルホスホニウムヨーダイドから誘導されるトリフェニ
ルホスホニウムメチリドまたはトリメチルシリルメチル
マグネシウムクロライド，トリメチルシリルメチルマグ
ネシウムブロミド若しくはトリメチルシリルメチルリチ
ウムとを反応させることを特徴とする一般式：

【００２１】

【化４５】

【００２２】〔式中、Ｒ、ＸおよびPrは前記の定義と同
じ基をそれぞれ示す〕で表される化合物またはその塩の
製造方法，一般式：

【００２３】

【化４６】

【００２４】〔式中、Ｒは低級アルキル基を、Ｘは同一
または異なって水素原子またはハロゲン原子を、Prは水
酸基の保護基をそれぞれ示す〕で表される化合物と過酸
とを反応させることを特徴とする一般式：

【００２５】

【化４７】

【００２６】〔式中、Ｒ、ＸおよびPrは前記の定義と同
じ基をそれぞれ示す〕で表される化合物またはその塩の
製造方法，一般式：

【００２７】

【化４８】

【００２８】〔式中、Ｒは低級アルキル基を、Ｘは同一
または異なって水素原子またはハロゲン原子を、Prは水
酸基の保護基をそれぞれ示す〕で表される化合物とクロ
ロヨードメタン若しくはブロモヨードメタンから生成す
るクロロメチルリチウムまたはジメチルスルホキソニウ
ムメチリドまたはジメチルスルホニウムメチリドとを反
応させることを特徴とする一般式：

【００２９】

【化４９】

【００３０】〔式中、Ｒ、ＸおよびPrは前記の定義と同
じ基をそれぞれ示す〕で表される化合物またはその塩の
製造方法，一般式：

【００３１】

【化５０】

【００３２】〔式中、Ｒは低級アルキル基を、Ｘは同一
または異なって水素原子またはハロゲン原子を、Prは水
酸基の保護基をそれぞれ示す〕で表される化合物と酸化
剤とを反応させることを特徴とする一般式：

【００３３】

【化５１】

【００３４】〔式中、Ｒ、ＸおよびPrは前記の定義と同
じ基をそれぞれ示す〕で表される化合物またはその塩の
製造方法，一般式：

【００３５】

【化５２】

【００３６】〔式中、Ｒは低級アルキル基を、Ｘは同一
または異なって水素原子またはハロゲン原子を、Prは水
酸基の保護基をそれぞれ示す〕で表される化合物とアル
コキシジメチルシリルメチルマグネシウムハライドまた
はジアルコキシメチルシリルメチルマグネシウムハライ
ドとを反応させることを特徴とする一般式：

【００３７】

【化５３】

【００３８】〔式中、Ｒ、ＸおよびPrは前記の定義と同
じ基を、Ｒ²は低級アルキル基を、Ｒ³はメチル基または
低級アルコキシ基をそれぞれ示す〕で表される化合物ま
たはその塩の製造方法，一般式：

【００３９】

【化５４】

【００４０】〔式中、Ｒは低級アルキル基を、Ｘは同一
または異なって水素原子またはハロゲン原子を、Prは水
酸基の保護基を、Ｒ²は低級アルキル基を、Ｒ³はメチル
基または低級アルコキシ基をそれぞれ示す〕で表される
化合物と過酸とを塩基存在下反応させることを特徴とす
る一般式：

【００４１】

【化５５】

【００４２】〔式中、Ｒ、ＸおよびPrは前記の定義と同
じ基をそれぞれ示す〕で表される化合物またはその塩の
製造方法，一般式：

【００４３】

【化５６】

【００４４】〔式中、Ｒは低級アルキル基を、Ｘは同一
または異なって水素原子またはハロゲン原子を、Prは水
酸基の保護基をそれぞれ示す〕で表される化合物と１，
２，４−トリアゾールまたはイミダゾール若しくはそれ
らの塩とを反応させることを特徴とする一般式：

【００４５】

【化５７】

【００４６】〔式中、Ｒ、ＸおよびPrは前記の定義と同
じ基を、ＡはＣＨまたは窒素原子をそれぞれ示す〕で表
される化合物またはその塩の製造方法，一般式：

【００４７】

【化５８】

【００４８】〔式中、Ｒは低級アルキル基を、Ｘは同一
または異なって水素原子またはハロゲン原子を、Prは水
酸基の保護基をそれぞれ示す〕で表される化合物をハロ
ゲン化，アルキルスルホン化またはアリールスルホン化
することを特徴とする一般式：

【００４９】

【化５９】

【００５０】〔式中、Ｒ、ＸおよびPrは前記の定義と同
じ基を、Ｌは脱離基をそれぞれ示す〕で表される化合物
またはその塩の製造方法，一般式：

【００５１】

【化６０】

【００５２】〔式中、Ｒは低級アルキル基を、Ｘは同一
または異なって水素原子またはハロゲン原子を、Prは水
酸基の保護基を、Ｌは脱離基をそれぞれ示す〕で表され
る化合物と１，２，４−トリアゾールまたはイミダゾー
ル若しくはそれらの塩とを反応させることを特徴とする
一般式：

【００５３】

【化６１】

【００５４】〔式中、Ｒ、ＸおよびPrは前記の定義と同
じ基を、ＡはＣＨまたは窒素原子をそれぞれ示す〕で表
される化合物またはその塩の製造方法，一般式：

【００５５】

【化６２】

【００５６】〔式中、Ｒは低級アルキル基を、Ｘは同一
または異なって水素原子またはハロゲン原子を、Prは水
酸基の保護基を、ＡはＣＨまたは窒素原子をそれぞれ示
す〕で表される化合物の水酸基の保護基であるPrを脱保
護することにより一般式：

【００５７】

【化６３】

【００５８】〔式中、Ｒ、Ｘ、PrおよびＡは前記の定義
と同じ基をそれぞれ示す〕で表される化合物またはその
塩を製造する方法，一般式：

【００５９】

【化６４】

【００６０】〔式中、Ｒは低級アルキル基を、Ｘは同一
または異なって水素原子またはハロゲン原子を、ＡはＣ
Ｈまたは窒素原子をそれぞれ示す〕で表される化合物と
酸化剤とを反応させることを特徴とする一般式：

【００６１】

【化６５】

【００６２】〔式中、Ｒ、ＸおよびＡは前記の定義と同
じ基をそれぞれ示す〕で表される化合物またはその塩の
製造方法および，一般式：

【００６３】

【化６６】

【００６４】〔式中、Ｒは低級アルキル基を、Ｘは同一
または異なって水素原子またはハロゲン原子を、ＡはＣ
Ｈまたは窒素原子をそれぞれ示す〕で表される化合物と
ヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸とを反応させるこ
とを特徴とする一般式：

【００６５】

【化６７】

【００６６】〔式中、Ｒ、ＸおよびＡは前記の定義と同
じ基をそれぞれ示す〕で表される化合物またはその塩の
製造方法であり、これらは抗真菌剤の製造に有用な合成
中間体を製造する方法に関するものであり，並びに合成
中間体として有用な以下の一般式：

【００６７】

【化６８】

【００６８】〔式中、Ｒは低級アルキル基を、Prは水酸
基の保護基を、Ｌは脱離基をそれぞれ示す〕で表される
化合物またはその塩，一般式：

【００６９】

【化６９】

【００７０】〔式中、Ｒは低級アルキル基を、Ｘは同一
または異なって水素原子またはハロゲン原子を、Prは水
酸基の保護基を、Ｑは酸素原子またはＣＨ₂をそれぞれ
示す〕で表される化合物またはその塩，一般式：

【００７１】

【化７０】

【００７２】〔式中、Ｒは低級アルキル基を、Ｘは同一
または異なって水素原子またはハロゲン原子を、Prは水
酸基の保護基をそれぞれ示す〕で表される化合物または
その塩，一般式：

【００７３】

【化７１】

【００７４】〔式中、Ｒは低級アルキル基を、Ｘは同一
または異なって水素原子またはハロゲン原子を、Prは水
酸基の保護基を、Ｍは水酸基または脱離基をそれぞれ示
す〕で表される化合物またはその塩，および一般式：

【００７５】

【化７２】

【００７６】〔式中、Ｒは低級アルキル基を、Ｘは同一
または異なって水素原子またはハロゲン原子を、Prは水
酸基の保護基を、ＡはＣＨまたは窒素原子をそれぞれ示
す〕で表される化合物またはその塩に関する。以下本発
明の内容および本明細書中に使用されている語句等につ
いて詳細に説明する。

【００７７】Ｒは低級アルキル基を示す。ここで低級ア
ルキル基とは、炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐鎖状の
アルキル基、例えばメチル基、エチル基、n-プロピル
基、i-プロピル基、n-ブチル基、i-ブチル基、sec-ブチ
ル基、t-ブチル基、n-ペンチル基、i-ペンチル基、sec-
ペンチル基、t-ペンチル基、ネオペンチル基、1-メチル
ブチル基、2-メチルブチル基、1,1-ジメチルプロピル
基、1,2-ジメチルプロピル基、n-ヘキシル基、i-ヘキシ
ル基、1-メチルペンチル基、2-メチルペンチル基、3-メ
チルペンチル基、1,1-ジメチルブチル基、1,2-ジメチル
ブチル基、2,2-ジメチルブチル基、1,3-ジメチルブチル
基、2,3-ジメチルブチル基、3,3-ジメチルブチル基、1-
エチルブチル基、2-エチルブチル基、1,1,2-トリメチル
プロピル基、1,2,2-トリメチルプロピル基、1-エチル-1
-メチルプロピル基、1-エチル-2-メチルプロピル基など
を意味する。好ましくはメチル基、エチル基、プロピル
基などが挙げられる。

【００７８】Ｒ¹は水素原子またはカルボキシル基の保
護基を示す。ここでカルボキシル基の保護基としての具
体例を挙げると、通常、有機合成上カルボキシル基の保
護基として知られている基であればいかなる基でもよく
特に限定されないが、例えばメチル基、エチル基、イソ
プロピル基、t-ブチル基のような直鎖状若しくは分岐鎖
状の炭素数１〜６の低級アルキル基、例えば2-ヨウ化エ
チル基、2,2,2-トリクロロエチル基のようなハロゲノ低
級アルキル基、例えばメトキシメチル基、エトキシメチ
ル基、イソブトキシメチル基のような低級アルコキシア
ルキル基、アセトキシメチル基、プロピオニルオキシメ
チル基、ブチリルオキシメチル基、ピバロイルオキシメ
チル基のような低級脂肪族アシルオキシアルキル基、例
えば、メトキシカルボニルオキシメチル基、1-メトキシ
カルボニルオキシエチル基、エトキシカルボニルオキシ
メチル基、1-エトキシカルボニルオキシエチル基又は2-
メトキシカルボニルオキシエチル基、のような低級アル
コキシカルボニルオキシアルキル基、例えばベンジル
基、p-メトキシベンジル基、o-ニトロベンジル基、p-ニ
トロベンジル基のようなアラルキル基、ベンズヒドリル
基およびフタリジル基、(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオ
キソ-4-イル)-メチル基等を挙げることができる。ま
た、これらのカルボキシル基の保護基を脱保護するに
は、使用した保護基の種類に応じ、加水分解、還元など
常法により行うことができる。

【００７９】Prは水酸基の保護基を示す。ここで水酸基
の保護基としての具体例を挙げると、通常、有機合成上
水酸基の保護基として知られている基であればいかなる
基でもよく特に限定されないが、例えばトリメチルシリ
ル基、t-ブチルジメチルシリル基等の低級アルキルシリ
ル基；例えばt-ブチルジフェニルシリル基等の低級アル
キルアリルシリル基；例えばメトキシメチル基、2-メト
キシエトキシメチル基等の低級アルコキシメチル基；例
えばテトラヒドロピラニル基；例えばベンジル基、p-メ
トキシベンジル基、2,4-ジメトキシベンジル基、o-ニト
ロベンジル基、p-ニトロベンジル基、トリチル基、メト
キシトリチル基、ジメトキシトリチル基等のアラルキル
基；例えばホルミル基、アセチル基等のアシル基；例え
ばt-ブトキシカルボニル基、2-ヨードエトキシカルボニ
ル基、2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル基等の低級
アルコキシカルボニル基；例えば2-プロペニルオキシカ
ルボニル基、2-クロロ-2-プロペニルオキシカルボニル
基、3-メトキシカルボニル-2-プロペニルオキシカルボ
ニル基、2-メチル-2-プロペニルオキシカルボニル基、2
-ブテニルオキシカルボニル基、シンナミルオキシカル
ボニル基等のアルケニルオキシカルボニル基；例えばベ
ンジルオキシカルボニル基、p-メトキシベンジルオキシ
カルボニル基、o-ニトロベンジルオキシカルボニル基、
p-ニトロベンジルオキシカルボニル基等のアラルキルオ
キシカルボニル基等が挙げられる。また、これらの水酸
基の保護基を脱保護するには、使用した保護基の種類に
応じ、加水分解、還元など常法により行うことができ
る。

【００８０】Ｌは脱離基を示す。ここで脱離基としての
具体例を挙げると、通常、有機合成上脱離基として知ら
れている基であればいかなる基でもよく特に限定されな
いが、例えば塩素原子，臭素原子，ヨウ素原子などのハ
ロゲン原子；例えばメチルチオ基，エチルチオ基，プロ
ピルチオ基などのアルキルチオ基；例えばフェニルチオ
基，トルイルチオ基，2-ピリジルチオ基などのアリール
チオ基；例えばメシルオキシ基，トリフルオロメタンス
ルホニルオキシ基，エタンスルホニルオキシ基，プロパ
ンスルホニルオキシ基などのアルキルスルホニルオキシ
基；例えばベンゼンスルホニルオキシ基，トシルオキシ
基などのアリールスルホニルオキシ基；例えばアセトキ
シ基，トリフルオロアセトキシ基などのアルカノイルオ
キシ基；例えばメトキシ基，エトキシ基，プロポキシ基
などのアルコキシ基；例えばメチルアミノ基，エチルア
ミノ基，プロピルアミノ基，ブチルアミノ基などアルキ
ルアミノ基；例えばジメチルアミノ基，ジエチルアミノ
基，ジプロピルアミノ基，メチルエチルアミノ基，エチ
ルプロピルアミノ基，メチルプロピルアミノ基などのジ
アルキルアミノ基；ジフェノキシホスホリルオキシ基な
どの置換ホスホリルオキシ基などが挙げられる。従っ
て、本願反応で使用される活性化試薬としては、例えば
トリフルオロ酢酸無水物、メタンスルホン酸無水物、ト
リフルオロメタンスルホン酸無水物、ｐ−トルエンスル
ホン酸無水物等の酸無水物；例えばメタンスルホニルク
ロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリド、ジフェニル
クロロホスファート等の酸クロリド、その他２−メルカ
プトピリジン、オキザリルクロライド、チオニルクロラ
イド、チオニルブロマイドなどが挙げられる。

【００８１】Ｘは同一または異なって水素原子またはハ
ロゲン原子を示す。ハロゲン原子とは具体的にはフッ素
原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などが挙げられ
る。

【００８２】Ｙは塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子
を示す。また、次の一般式

【００８３】

【化７３】

【００８４】〔式中、Ｘは同一または異なって水素原子
またはハロゲン原子を、Ｙは塩素原子、臭素原子または
ヨウ素原子をそれぞれ示す〕で表される化合物の反応性
誘導体とは、ＹをＭｇなどの金属で活性化させマグネシ
ウムハライド（−ＭｇＹ）とした、いわゆるグリニア試
薬とすることなどにより得ることができる。

【００８５】過酸としての具体例を挙げると、通常、有
機合成上用いられているものであればいかなるものでも
よく特に限定されないが、例えば、メタクロロ過安息香
酸(mCPBA)、過酢酸などの有機過酸、または過酸化水素
水などが挙げられ、好ましくは、メタクロロ過安息香酸
が挙げられる。

【００８６】酸化剤とは、通常、有機合成上酸化剤とし
て用いられているものであればいかなるものでもよく特
に限定されないが、例えば、四酸化オスミウム，過マン
ガン酸カリウムなどを挙げることができる。

【００８７】アルコキシジメチルシリルメチルマグネシ
ウムハライドとは、前記の低級アルキル基に対応するア
ルコキシ基で置換されたジメチルシリルメチルマグネシ
ウムハライドをいい、具体的には、メトキシジメチルシ
リルメチルマグネシウムクロライド、メトキシジメチル
シリルメチルマグネシウムブロマイド、エトキシジメチ
ルシリルメチルマグネシウムクロライド、エトキシジメ
チルシリルメチルマグネシウムブロマイド、プロポキシ
ジメチルシリルメチルマグネシウムクロライド、プロポ
キシジメチルシリルメチルマグネシウムブロマイドなど
が挙げられ、ジアルコキシメチルシリルメチルマグネシ
ウムハライドとは、前記の低級アルキル基に対応するア
ルコキシ基で置換されたメチルシリルメチルマグネシウ
ムハライドをいい、具体的には、ジメトキシメチルシリ
ルメチルマグネシウクロライド、ジメトキシメチルシリ
ルメチルマグネシウブロマイド、ジエトキシメチルシリ
ルメチルマグネシウムクロライド、ジエトキシメチルシ
リルメチルマグネシウムブロマイド、ジプロポキシメチ
ルシリルメチルマグネシウムクロライド、ジプロポキシ
メチルシリルメチルマグネシウムブロマイド、ジブトキ
シメチルシリルメチルマグネシウムクロライド、ジブト
キシメチルシリルメチルマグネシウムブロマイドなどが
挙げられる。

【００８８】塩基としての具体例を挙げると、通常、有
機合成上塩基として知られているものであればいかなる
ものでもよく特に限定されないが、例えば炭酸ナトリウ
ム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリ
ウム、水素化カリウム、t-ブトキシカリウム、ピリジ
ン、ジメチルアミノピリジン、トリメチルアミン、トリ
エチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、
Ｎ−メチルモルホリン、N-メチルピロリジン、Ｎ−メチ
ルピペリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、１，８−ジ
アザビシクロ［５，４，０］ウンデカ−７−エン（ＤＢ
Ｕ）、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、ピコリ
ン、ルチジン、キノリン、イソキノリン、水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、ブチルリチウ
ム等が挙げられる。

【００８９】ＡはＣＨまたは窒素原子を示す。

【００９０】Ｒ²は低級アルキル基を示す。低級アルキ
ル基とは前記の定義と同義である。Ｒ³はメチル基また
は低級アルコキシ基を示す。低級アルコキシ基とは、前
記の低級アルキル基に対応するものであり、具体的に
は、炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐鎖状のアルコキシ
基をいい、例えばメトキシ基、エトキシ基、n-プロポキ
シ基、i-プロポキシ基、n-ブトキシ基、i-ブトキシ基、
sec-ブトキシ基、t-ブトキシ基、n-ペンチルオキシ基、
i-ペンチルオキシ基、sec-ペンチルオキシ基、t-ペンチ
ルオキシ基、ネオペンチルオキシ基、1-メチルブトキシ
基、2-メチルブトキシ基、1,1-ジメチルプロポキシ基、
1,2-ジメチルプロポキシ基、n-ヘキシルオキシ基、i-ヘ
キシルオキシ基、1-メチルペンチルオキシ基、2-メチル
ペンチルオキシ基、3-メチルペンチルオキシ基、1,1-ジ
メチルブトキシ基、1,2-ジメチルブトキシ基、2,2-ジメ
チルブトキシ基、1,3-ジメチルブトキシ基、2,3-ジメチ
ルブトキシ基、3,3-ジメチルブトキシ基、1-エチルブト
キシ基、2-エチルブトキシ基、1,1,2-トリメチルプロポ
キシ基、1,2,2-トリメチルプロポキシ基、1-エチル-1-
メチルプロポキシ基、1-エチル-2-メチルプロポキシ基
などが挙げられる。

【００９１】Ｑは酸素原子またはＣＨ₂を示す。

【００９２】Ｍは水酸基または脱離基を示す。脱離基と
は前記定義と同義である。

【００９３】また、塩としては種類は限定されないがた
とえばフッ化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、過塩
素酸塩、リン酸塩、炭酸塩、重炭酸塩、臭化水素酸塩、
ヨウ化水素酸塩などの無機酸の付加塩；酢酸塩、マレイ
ン酸塩、フマール酸塩、蓚酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、ト
リフルオロ酢酸塩などの有機カルボン酸の付加塩；メタ
ンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エ
タンスルホン酸塩、ヒドロキシメタンスルホン酸塩、ヒ
ドロキシエタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、
トルエンスルホン酸塩、タウリン塩などの有機スルホン
酸の付加塩；トリメチルアミン塩、トリエチルアミン
塩、ピリジン塩、プロカイン塩、ピコリン塩、ジシクロ
ヘキシルアミン塩、Ｎ,Ｎ’−ジベンジルエチレンジア
ミン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、ジエタノールアミン
塩、トリエタノールアミン塩、トリス（ヒドロキシメチ
ルアミノ）メタン塩、フェネチルベンジルアミン塩など
のアミンの付加塩；ナトリウム塩、カリウム塩などのア
ルカリ金属の付加塩；マグネシウム塩、カルシウム塩な
どのアルカリ土類金属の付加塩；アルギニン塩、リジン
塩、セリン塩、グリシン塩、アスパラギン酸塩、グルタ
ミン酸塩などのアミノ酸の付加塩などを挙げることがで
きる。薬理学的に許容できる塩とは、医薬の製造におい
て通常用いられる慣用的なものを意味する。

【００９４】ヒドロキシルアミン誘導体とは、通常、有
機合成上ホルミル基をシアノ基に誘導できるものであれ
ばいかなるものでもよく特に限定されないが、例えばヒ
ドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸などが挙げられる。

【００９５】次に、以下の一般式で表される本願製造方
法について説明する。

【００９６】

【化７４】

【００９７】Ａ−１の行程は式（１０１）〔式中、Ｒ，
Ｒ¹は前記の定義と同じ基をそれぞれ示す。以下同様で
ある。〕で表される化合物の水酸基を保護する行程であ
る。このように水酸基が保護された化合物、式（１０
２）〔式中、Ｐｒは前記の定義と同じ基を示す。以下同
様である。〕は常法に従って水酸基を保護することによ
り製造することができる。例えばグリーンの「Protecti
ve Groups in Organic Synthesis(A Wiley-Interscienc
e Publication社)」に記載の方法で種々の保護基で保護
された水酸基を製造することが可能である。

【００９８】Ａ−２の行程は式（１０２）で表される化
合物のカルボキシル基の保護基を脱保護する行程であ
る。この行程もＡ−１の行程と同様に、常法によりカル
ボン酸の保護基を脱保護する方法、例えば酸や塩基での
加水分解や接触還元などにより式（１０３）で表される
化合物を製造することができる。具体的には、反応を阻
害しない溶媒中で塩酸、トリフルオロ酢酸、酢酸、臭化
水素、ぎ酸、トシル酸、過酸化水素、トリメチルシリル
クロライド、カリウム−ｔ−ブトキサイド、水酸化リチ
ウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ヒドラジ
ン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、三フッ化ホウ素、
三臭化ホウ素、アルミニウムハライド、テトラブチルア
ンモニウムフルオライドなどと反応させることにより行
うことができる。

【００９９】Ａ−３の行程は式（１０３）で表される化
合物に脱離基（Ｌ）を付加する過程であり、式（１０
３）で表される化合物に活性化試薬、例えばトリフルオ
ロ酢酸無水物、メタンスルホン酸無水物、トリフルオロ
メタンスルホン酸無水物、ｐ−トルエンスルホン酸無水
物等の酸無水物；例えばメタンスルホニルクロリド、ｐ
−トルエンスルホニルクロリド、ジフェニルクロロホス
ファート、オキザリルクロライド、チオニルクロライド
等の酸クロリド、２−メルカプトピリジンなどを反応さ
せることにより式（１０４）の化合物を得ることができ
る。試薬の反応性によっては所望により、ジシクロヘキ
シルカルボジイミド（ＤＣＣ）などの縮合剤を用いるこ
ともできる。

【０１００】Ｂ−１の行程は、式

【０１０１】

【化７５】

【０１０２】〔式中、Ｘ，Ｙは前記の定義と同じ基をそ
れぞれ示す。以下同様である。〕で表される化合物また
はその反応性誘導体、例えばＹが金属マグネシウムによ
り活性化された、−ＭｇＣｌ， −ＭｇＢｒや−ＭｇＩ
などで示されるグリニア試薬と式（１０４）で表される
化合物を反応させることにより式（１０４）の脱離基Ｌ
が二置換フェニル基に変換した化合物、式（１０５）を
製造することができる。

【０１０３】Ｃ−１の行程は、式（１０５）で表される
化合物をメチルトリフェニルホスホニウムクロライド，
メチルトリフェニルホスホニウムブロマイド若しくはメ
チルトリフェニルホスホニウムヨーダイドなどをブチル
リチウムなどの塩基で処理することにより誘導されるト
リフェニルホスホニウムメチリドと反応させる（いわゆ
るWittig反応）ことにより、またはトリメチルシリルメ
チルマグネシウムクロライド，トリメチルシリルメチル
マグネシウムブロミド若しくはトリメチルシリルメチル
リチウムなどと反応させることにより得られるシリルア
ルコール中間体を三フッ化ホウ素エーテル錯体などで脱
シリルアルコール化することにより式（１０６）で表さ
れるオレフィン化合物を製造することができる。

【０１０４】Ｄ−１の行程は、式（１０６）で表される
オレフィン化合物をエポキシ化する行程である。エポキ
シ化の試薬としては、通常、二重結合をエポキシ化する
ことができる試薬であれば、特に限定されないが、メタ
クロロ過安息香酸(mCPBA)、過酢酸などの有機過酸、ま
たは過酸化水素水などが挙げられ、好ましくは、メタク
ロロ過安息香酸による反応により、式（１０７）で表さ
れるエポキシ体化合物を製造することができる。

【０１０５】また、式（１０７）で表されるエポキシ体
化合物は次のＥ−１の行程によっても得ることができ
る。すなわち、式（１０５）の化合物とクロロヨードメ
タン若しくはブロモヨードメタンからブチルリチウムの
ような塩基により生成するクロロメチルリチウムまたは
ジメチルスルホキソニウムメチリド，ジメチルスルホニ
ウムメチリド，ジエチルスルホキソニウムメチリド若し
くはジエチルスルホニウムメチリドとを反応させること
により製造することができる。

【０１０６】Ｆ−１の行程は、式（１０７）で表される
エポキシ体化合物を直接開環し、イミダゾール環、また
は１，２，４−トリアゾール環を結合させる反応であ
る。式（１０８）〔式中、Ａは窒素原子またはＣＨを示
す。以下同様である。〕で表される化合物は、溶媒中、
水素化ナトリウム、水素化リチウム、水素化カリウムの
ようなアルカリ金属水素化物とイミダゾールまたは１，
２，４−トリアゾールを混合して得られるイミダゾール
または１，２，４−トリアゾールのアルカリ金属塩と式
（１０７）で表されるエポキシ体化合物を反応させるこ
とにより得ることができる。

【０１０７】Ｇ−１の行程は、水酸基の保護基を脱保護
する行程である。この水酸基の保護基は、常法により脱
保護することができる。例えば前掲のグリーンの文献に
記載の方法で行うことができる。

【０１０８】Ｈ−１の行程は、オレフィン化合物の酸化
剤による１，２−グリコールへの酸化行程である。式
（１０６）で表される化合物を四酸化オスミウム，過マ
ンガン酸カリウムなどの酸化剤で処理することにより式
（１１０）で表される化合物を製造することができる。

【０１０９】Ｉ−１の行程は、式（１０５）で表される
化合物を式（１１０）で表される化合物に変換する行程
である。これは式（１０５）で表される化合物とアルコ
キシジメチルシリルメチルマグネシウムハライドまたは
ジアルコキシメチルシリルメチルマグネシウムハライド
とを反応させ、一般式

【０１１０】

【化７６】

【０１１１】〔式中、Ｒ²は低級アルキル基を、Ｒ³はメ
チル基または低級アルコキシ基をそれぞれ示す。以下同
様である。〕で表される化合物を得た後、塩基存在下に
過酸と反応させることにより、式（１１０）で表される
化合物を製造することができる。

【０１１２】Ｊ−１の行程は、式（１１０）で表される
化合物の１級水酸基を脱離基Ｌに変換する行程である。
この行程はＡ−３の行程に準じて行うことができ、好ま
しくはメタンスルホニルクロリド、ｐ−トルエンスルホ
ニルクロリド、ジフェニルクロロホスファート、オキザ
リルクロライド、チオニルクロライド等の酸クロリドと
反応させることにより、式（１１１）で表される化合物
を製造することができる。

【０１１３】Ｊ−２の行程は、Ｆ−１の行程に準じて反
応を行うことにより、式（１１１）で表される化合物の
脱離基Ｌをイミダゾリル基または１，２，４−トリアゾ
リル基に変換することができる。

【０１１４】Ｋ−１の行程は、式（１０９）で表される
化合物の１級水酸基を酸化してホルミル基とする行程で
ある。この１級水酸基の酸化は常法により行うことがで
きる。例えばクロム、マンガン、銀などの金属塩や金属
酸化物、あるいはジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に
代表される有機酸化剤によって容易に行うことができ
る。その試薬としては例えば、クロム酸・ピリジン錯
体、ピリジニウムクロロクロメイト、ピリジニウムダイ
クロメイトが用いられ、また塩化オキザリルを用いたＤ
ＭＳＯによる酸化方法などが汎用されている。

【０１１５】Ｌ−１の行程は、式（１１２）で表される
化合物のホルミル基をシアノ基に変換する行程である。
式（１１２）で表される化合物をヒドロキシルアミンス
ルホン酸などのヒドロキシルアミン誘導体と反応させる
ことにより式（１１３）で表される化合物を製造するこ
とができる。

【０１１６】Ｍ−１およびＮ−１の行程は、最終化合物
である式（１１５）で表される抗真菌剤の製造工程であ
る。この行程は、式（１１３）で表される化合物を硫化
水素を付加することにより式（１１４）で表される化合
物を得、次いでこの化合物を２−ブロモ−４‘−メチル
チオアセトフェノンと反応させることにより、優れた抗
真菌活性を示す式（１１５）で表される化合物を製造す
ることができる。

【０１１７】上記の行程における反応は一般に−７８℃
〜１５０℃、好ましくは−４０〜５０℃、より好ましく
は−２０〜２５℃の温度範囲で行うことができる。

【０１１８】本発明で使用しうる溶媒としては、反応を
阻害しないものであって、通常有機合成上用いられてい
るものであればいかなる溶媒でもよく特に限定されない
が、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、
ブタノールなどの低級アルコール類、エチレングリコー
ル、グリセリンなどのポリアルコール類、アセトン、メ
チルエチルケトン、ジエチルケトン、シクロヘキサノン
などのケトン類、ジエチルエーテル、イソプロピルエー
テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、２−メトキシ
エタノール、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル
類、アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル
類、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸
ブチル、フタル酸ジエチルなどのエステル類、ジクロロ
メタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロ
エタン、トリクロロエチレン、テトラクロロエチレンな
どのハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシ
レン、モノクロルベンゼン、ニトロベンゼン、インデ
ン、ピリジン、キノリン、コリジン、フェノールなどの
芳香族類、ペンタン、シクロヘキサン、ヘキサン、ヘプ
タン、オクタン、イソオクタン、石油ベンジン、石油エ
ーテルなどの炭化水素類、エタノールアミン、ジエチル
アミン、トリエチルアミン、ピロリジン、ピペリジン、
ピペラジン、モルホリン、アニリン、ジメチルアニリ
ン、ベンジルアミン、トルイジンなどのアミン類、ホル
ムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルイ
ミダゾロン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−
ジメチルホルムアミドなどのアミド類、ヘキサメチルリ
ン酸トリアミド、ヘキサメチル亜リン酸トリアミドなど
のリン酸アミド類、ギ酸、酢酸、ジフルオロ酢酸、トリ
フルオロ酢酸、クロロ酢酸などの有機酸類、ジメチルス
ルホキシドなどのスルホキシド類、二硫化炭素などの硫
化炭素類、水、その他一般に使用される溶媒などの一種
もしくは二種以上の混合溶媒を挙げることができ、その
混合比は特に限定されない。

【０１１９】上記行程中、必要により生成物をシリカゲ
ル等によるカラムクロマトグラフィー等によって常法に
より精製することができ、所望により保護基の脱保護反
応に付すことができる。保護基の除去は、その種類によ
り異なるが通常の条件により、接触還元その他の還元反
応または加溶媒分解反応に付す等して行うことができ
る。

【０１２０】また、以下の式

【０１２１】

【化７７】

【０１２２】で表される化合物またはその塩，一般式：

【０１２３】

【化７８】

【０１２４】で表される化合物またはその塩，一般式：

【０１２５】

【化７９】

【０１２６】で表される化合物またはその塩，一般式：

【０１２７】

【化８０】

【０１２８】で表される化合物またはその塩，一般式：

【０１２９】

【化８１】

【０１３０】で表される化合物またはその塩〔上記（１
１６）から（１２０）の式中、Ｒ，Pr，Ｌ，Ｘ，Ｑ，
Ｍ，Ａは前記の定義と同じ基をそれぞれ示す。〕は、本
願製造方法および優れた抗真菌活性を有する化合物の合
成に有用である。

【０１３１】ここで、上記の本発明の化合物および製造
方法においては、分子内に不斉炭素原子を有し、各々が
Ｓ配位、Ｒ配位である立体異性体が存在し、また二重結
合を有するものは、Ｅ型またはＺ型の幾何異性体が存在
する。便宜上一方の立体配置で記載してあるが、その各
々、あるいはそれらの混合物のいずれも本発明に包含さ
れ、便宜上の式の記載に限定されるものではない。光学
異性体は、一般的な光学分割の手法によって分割でき、
ジアステレオマーはクロマトグラフィーなどの通常の分
離法を用いて分離することもできる。さらに、個々の異
性体を製造したい場合には、本願製造方法により立体選
択的に、またはエナンチオ選択的に製造することができ
る。

【０１３２】抗真菌活性の点から立体的には、出発物質
の一般式（１０１）の化合物として、光学活性な(S)−
ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸メチルエステエル
を用いて上記製造工程を行い、立体構造を保持して、一
般式（１１３）の化合物として、光学活性な（２Ｓ，３
Ｒ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−ヒド
ロキシ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリア
ゾール−１−イル）ブチロニトリルを得る製造方法およ
びそれらの立体構造を有する合成中間体が好ましい。

【０１３３】本願によれば、例えば新規な化合物である
一般式：

【０１３４】

【化８２】

【０１３５】〔式中、Ｘはそれぞれ同一または異なるハ
ロゲン原子若しくは水素原子を意味し、Ｒ⁴は水素原子
または低級アルキル基を意味し、ｒおよびｍはそれぞれ
同一でも異なってもよく０または１を意味し、ＡはＮま
たはＣＨを意味し、Ｗは１以上の置換基を有していても
よく、かつＮ，ＳおよびＯの内から選ばれるヘテロ原子
を１以上有していてもよい芳香環またはその縮合環を意
味し、Ｅは１以上の置換基を有していてもよく、かつ
Ｎ，ＳおよびＯの内から選ばれるヘテロ原子を１以上有
していてもよい芳香環、１以上の置換基を有していても
よいアルカンジイル基、１以上の置換基を有していても
よいアルケンジイル基または１以上の置換基を有してい
てもよいアルキンジイル基を意味し、Ｇは式−Ｓ−、＞
ＳＯ、＞ＳＯ ₂、＞Ｃ＝Ｓ、＞Ｃ＝Ｏ、−Ｏ−、＞Ｎ−
Ｒ⁵、＞Ｃ＝Ｎ−ＯＲ⁵または−（ＣＨ₂）_j−（ここにＲ
⁵は水素原子または低級アルキル基を意味し、またｊは
１〜４の整数を意味する）で示される基を意味し、Ｚは
水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロゲン化
低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン化低級ア
ルコキシ基、水酸基、チオール基、ニトロ基、シアノ
基、低級アルカノイル基、１以上の置換基を有していて
もよいフェノキシ基、１以上の置換基を有していてもよ
いイミダゾリル基、１以上の置換基を有していてもよい
トリアゾリル基、１以上の置換基を有していてもよいテ
トラゾリル基または１以上の置換基を有していてもよい
アミノ基を意味する。〕で表される化合物またはその塩
を製造することができる。

【０１３６】以下に本発明を更に詳しく説明するために
いくつかの実施例を示すが、本発明はこれらのものに限
定されるものではない。また、実施例中 ¹ＨＮ.Ｍ.Ｒ.
スペクトラムはVarian社 FT NMR(400MHz)で測定した。

【０１３７】尚、以下、Ｔｒはトリチル基を、Ｍｓはメ
シル基を、ＭＯＭはメトキシメチル基を、ＴＢＤＰＳは
ｔ−ブチルジフェニルシリル基を、Ｂｎはベンジル基を
それぞれ示す。

【０１３８】

【実施例】

実施例１

【０１３９】

【化８３】

【０１４０】(S)-ヒドロキシ-2-メチルプロピオン酸メ
チルエステル6.6ml(60mmol)をピリジン33mlに溶解し、
トリフェニルクロルメタン18.1g（1.5当量）を加えて80
℃で1時間加熱した。室温まで冷却後、反応混合物を水3
50ml中に少しずつ加え、析出した結晶を濾取、水洗し、
乾燥した。エタノールより再結晶して目的物(203)18.3g
（収率85％）を得た。理論値％ 6.71 79.97 0 分析値％ 6.76 79.77 0.05 結晶融点84-85℃¹ H-NMR(δ,CDCl₃):1.15(3H,d ; J=7.1Hz),2.69-2.77(1
H,m),3.17(1H,dd ; J=5.6Hz,8.8Hz),3.29(1H,dd ; J=5.
6Hz,8.8Hz),3.70(3H,s),7.20-7.44(15H,m)

【０１４１】

【化８４】

【０１４２】化合物(203)10.8g(30.0mmol)をテトラヒド
ロフラン108mlとメタノール54mlの混合液に溶解し、氷
冷下水酸化リチウム１水和物2.52g（2当量）の水溶液54
mlを15分間にわたって攪拌しながら滴下した。室温に上
昇させ、4時間攪拌後、氷酢酸3.6mlを加え、有機溶媒を
減圧留去した。残渣を酢酸エチルで抽出後、水洗、乾燥
し、濃縮して目的物(204)10.4gを得た。（定量的）分析
用サンプルはジクロロメタン-ヘキサンより再結晶して
得た。理論値％ 79.74 6.47 0 分析値％ 79.59 6.47 0.07 結晶融点99-102℃¹ H-NMR(δ,CDCl₃):1.18(3H,d ; J= 7.2Hz),2.69-2.78(1
H,m),3.25(1H,dd; J=5.6Hz,8.8Hz),3.32(1H,dd ; J=5.6
Hz,8.8Hz),7.15-7.45(15H,m)

【０１４３】

【化８５】

【０１４４】化合物(204)10.3g(29.8mmol)をジクロロメ
タン50mlに溶解し、氷冷下攪拌しながら、2-メルカプト
ピリジン3.64g（1.1当量）、4-ジメチルアミノピリジン
3.64g（0.1当量）、ジシクロヘキシルカルボジイミド6.
76g（1.1当量）を順次加えた。3.5時間氷冷下で、次い
で2時間室温で攪拌した後、沈殿を濾過した。濾液を酢
酸エチルで希釈した後、２回水洗、飽和食塩水洗い、硫
酸マグネシウム乾燥し、減圧留去した。残留物をシリカ
ゲルカラム（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１にて溶出）
にて精製し、目的物(205)（黄色油状物）11.9g（収率91
％）を得た。¹ H-NMR(δ,CDCl₃):1.21(3H,d ; J=7.2Hz),2.99-3.09(1
H,m),3.21(1H,dd ; J=5.6Hz,9.2Hz),3.44(1H,dd ; J=7.
6Hz,9.2Hz),7.21-7.33(10H,m),7.43-7.47(6H,m),7.63(1
H,d ; J=8.0Hz),7.73(1H,t ; J=8.0Hz),8.63(1H,d ; J=
4.8Hz)

【０１４５】実施例２

【０１４６】

【化８６】

【０１４７】窒素気流下120℃で一夜攪拌して活性化し
たマグネシウム末780mg（化合物(205)に対し1.2当量）
をテトラヒドロフラン7.8mlに懸濁し、2,4-ジフルオロ
ブロモベンゼン１滴とヨウ素結晶１片を加えて攪拌し
た。ここに、2,4-ジフルオロブロモベンゼン3.67ml（化
合物(205)に対し1.2当量）を17mlテトラヒドロフランに
溶解した溶液を、内温を40℃から60℃に保ちつつ滴下し
た。20mlのテトラヒドロフランを加えた後、内温-30℃
に冷却し、化合物(205)11.9g（27.1mmol）をテトラヒド
ロフラン90mlに溶解した溶液を内温を-25℃から-30℃に
保ちつつ滴下した。15分間-30℃にて、次いで2時間室温
にて攪拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え
て、15分間攪拌した。酢酸エチルと水を加えて、有機層
を分取し、２回水洗、飽和食塩水にて１回洗った後、無
水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧留去した。シリカ
ゲルカラム（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１にて溶出）
にて精製し、更にメタノールより再結晶して目的物(20
6)7.46g（収率62％）を得た。理論値％ 5.47 78.7 0 分析値％ 5.48 78.73 0 結晶融点94-97℃¹ H-NMR(δ,CDCl₃):1.21(3H,d ; J=6.8Hz),3.21(1H,dd ;
J=5.2Hz,8.8Hz),3.42(1H,dd ; J=6.4Hz,8.8Hz),3.56(1
H,m),6.80(1H,m),6.94(1H,m),7.17-7.31(15H,m),7.77-
7.83(1H,m)

【０１４８】実施例３

【０１４９】

【化８７】

【０１５０】メチルトリフェニルホスホニウムブロマイ
ド6.43g（化合物(206)に対し1.2当量）を窒素気流下テ
トラヒドロフラン64mlに懸濁し、ブチルリチウム（1.6m
olヘキサン溶液）11.2ml（化合物(206)に対し1.2当量）
を氷冷下滴下した。室温に戻し２時間攪拌した後、化合
物(206)6.63g（15.0mmol）のテトラヒドロフラン30ml溶
液を滴下し、30分攪拌した。反応液にヘキサン500mlと
水300mlを加え、不溶物を濾去した。有機層を分取し、
３回水洗、１回飽和食塩水洗いし、硫酸マグネシウムで
乾燥した後、溶媒を減圧下に留去した。シリカゲルカラ
ム（ヘキサン：酢酸エチル＝50：1にて溶出）により精
製し、油状の成績体(207)5.4g（収率85％）を得た。¹ H-NMR(δ,CDCl₃):1.16(3H,d ; J=7.0Hz),2.81-2.89(1
H,m),2.97-3.01(1H,dd ; J=6.0Hz,9.2Hz),3.04-3.08(1
H,dd ; J=6.0Hz,9.2Hz),5.11(1H,s),5.21(1H,s),6.68-
6.75(2H,m),7.00-7.06(1H,m),7.18-7.28(9H,m),7.35-7.
39(6H,m)

【０１５１】実施例４

【０１５２】

【化８８】

【０１５３】化合物(207)2.70g（6.14mmol）をジクロロ
メタン25mlに溶解し、氷冷下メタクロロ過安息香酸（純
度80％）1.46g（1.1当量）を加え、4℃で12時間攪拌し
た。メタクロロ過安息香酸290mg（0.34当量）を加え、
更に5時間室温で攪拌した。10％亜硫酸水素ナトリウム
水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を
水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で
順次洗った後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧
留去して油状の化合物(208)2.813gを得た。プロトンNMR
分析の結果、このものは所望する異性体(208a)とそのジ
アステレオマー(208b)の2：1混合物であることが判明し
た。¹ H-NMR(δ,CDCl₃):0.93(3H,d ; J=8.8Hz)<a>,0.98(3H,d
; J=8.8Hz),2.04-2.12(1H,m),2.20-2.28(1H,m)<
a>,2.76(1H,d ; J=5.2Hz)<a>,2.76(1H,d ; J=5.2Hz),2.88(1H,dd; J=7.2Hz,9.2Hz)<a>,2.96(1H,dd ; J=7.2
Hz,9.2Hz),3.00-3.06(1H,m)<a+b>,3.02(1H,d ; J=5.
2Hz)<a>,3.11(1H,d ; J=5.2Hz),6.61-6.73(2H,m)<a
+b>,7.12-7.50(16H,m)<a+b>

【０１５４】実施例５

【０１５５】

【化８９】

【０１５６】＜別法＞化合物(206)221mgとクロロヨード
メタン44μl（1.2当量）のテトラヒドロフラン（2.2m
l）溶液に窒素置換下-70℃にてブチルリチウムの1.6Ｍ
ヘキサン溶液を滴下し、５分間この温度で攪拌、次いで
内温を室温まで上昇させて１時間攪拌した。塩化アンモ
ニウム水溶液、次いで酢酸エチルを加えて分液し、有機
層を水洗、飽和食塩水洗い、硫酸マグネシウム乾燥し、
溶媒を減圧留去した。シリカゲルカラム（ヘキサン：酢
酸エチル＝９：１にて溶出）で精製し、化合物(208)219
mg（収量96％）を得た。プロトンNMR分析の結果、この
ものは上記(208a):(208b)=1: 2.5のジアステレオマー混
合物であることが判明した。

【０１５７】実施例６

【０１５８】

【化９０】

【０１５９】水素化ナトリウム（60％鉱油分散）370mg
（化合物(208)に対し1.5当量）を8.5mlのジメチルホル
ムアミドに懸濁し、1,2,4-トリアゾール851mg（化合物
(208)に対し2当量）を加えた。室温にて15分間攪拌の
後、化合物(208)2.813g（6.17mmol；<a>:=2:1のジア
ステレオマー混合物）を22mlのジメチルホルムアミドに
溶解した溶液を加え、80℃にて7.5時間攪拌した。室温
まで冷却した後、水と酢酸エチルを加えて分液した。有
機層を食塩水で洗った後、硫酸マグネシウムで乾燥し、
溶媒を減圧留去した。シリカゲルカラム（ジクロロメタ
ン：メタノール＝200：１にて溶出）で精製し、目的の
化合物(209a)860mg、高極性のジアステレオ異性体(209
b)99mg、両者の混合物867mgをそれぞれ白色固体として
得た。¹ H-NMR(δ,CDCl₃):0.87(3H,d ; J=7.6Hz),2.37-2.45(1
H,m),3.40(1H,dd ; J=3.2Hz,10.0Hz),3.55(1H,dd ; J=
5.6Hz,10.0Hz),4.19(1H,d ; J=14.4Hz),4.65(1H,d ; J=
14.4Hz),4.88(1H,s),6.64-6.72(2H,m),7.22-7.30(6H,
m),7.32-7.37(6H,m),7.46-7.50(6H,m),7.64(1H,s),7.84
(1H,s),

【０１６０】

【化９１】

【０１６１】上記化合物(209a)の項参照。固体。¹ H-NMR(δ,CDCl₃):1.48(3H,d ; J=7.6Hz),2.47-2.56(1
H,m),2.92(1H,dd ; J=3.2Hz,9.6Hz),3.19(1H,dd ; J=3.
2Hz,9.6Hz),4.56(1H,d ; J=14.0Hz),4.69(1H,d ; J=14.
0Hz),4.78(1H,s),6.49-6.61(2H,m),7.01-7.09(1H,m),7.
16-7.37(15H,m),7.63(1H,s),7.88(1H,s)

【０１６２】実施例７

【０１６３】

【化９２】

【０１６４】化合物(209a)740mg（1.41mmol）をメタノ
ール7.4mlに溶解し、トルエンスルホン酸１水和物295mg
（1.1当量）を加えて室温で１時間攪拌した。トルエン
スルホン酸１水和物295mg（1.1当量）を追加し、更に３
時間室温にて攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
及び酢酸エチルを加えて分液した。有機層を水、次いで
飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減
圧留去した。シリカゲルカラム（ジクロロメタン：メタ
ノール＝100：1→50：1→25：1にて順次溶出）にて精製
し、粗生成物246mgを得た。ジクロロメタンとイソプロ
ピルエーテルの混合溶媒より再結晶して純粋な目的物(2
10)190mg（収率48％）を得た。理論値％ 5.34 55.12 14.83 分析値％ 5.33 55.09 14.93 融点134-135℃¹ H-NMR(δ,CDCl₃):0.84(3H,d , J=7.2Hz),2.30-2.39(1
H,m),2.67-2.77(1H,br.s),3.83(1H,dd ; J=5.4Hz,11.2H
z),3.99(1H,dd ; J=3.2Hz,11.2Hz),4.76(1H,d ; J=14.0
Hz),4.97(1H,d ; J=14.0Hz),5.28(1H,s),6.69-6.78(2H,
m),7.36-7.43(1H,m),7.75(1H,s),7.91(1H,s)

【０１６５】実施例８

【０１６６】

【化９３】

【０１６７】N-メチルモルホリンオキサイド（50％水溶
液）144mgを水5mlとアセトン2.5mlの混合液に溶かし、
四酸化オスミウム（4％水溶液）36μlと化合物(207)247
mgのアセトン溶液2.54mlを順次加えた。室温で一夜攪拌
したのち、四酸化オスミウム（4％水溶液）100μlを追
加し、室温でさらに一昼夜攪拌した。10％亜硫酸水素ナ
トリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層
を食塩水洗いし、硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒
を減圧留去した。シリカゲルカラム（ヘキサン：酢酸エ
チル＝10：１、次いで同４：１にて溶出）にて精製し、
固体の主成績体(211a)153mg、および高極性のジアステ
レオ異性体(211b)23mgを得た。¹ H-NMR(δ,CDCl₃):0.75(3H,d ; J=8.8Hz),1.80(1H,dd ;
J=5.2Hz,8.4Hz),2.44-2.53(1H,m),2.77(1H,dd ; J=5.6
Hz,8.4Hz),3.21(1H,dd ; J=8.4Hz 14.0Hz),3.32(1H,dd
; J=2.8Hz,14.0Hz),3.63(1H,dd ; J=8.4Hz,11.2Hz),3.
96(1H,ddd ; 2.8Hz,5.6Hz,11.2Hz),4.39(1H,s),6.69-6.
76(1H,m),6.79-6.84(1H,m),7.22-7.30(3H,m),7.32-7.37
(6H,m),7.43-7.47(6H,m),7.52-7.58(1H.m)

【０１６８】

【化９４】

【０１６９】上記化合物(211a)の項参照。固体。¹ H-NMR(δ,CDCl₃):1.35(3H,d ; J=7.2Hz),2.34-2.44(1
H,m),2.93(1H,dd ; J=3.6Hz,9.6Hz),3.19(1H,dd ; J=3.
6Hz,9.6Hz),3.82(1H,dd ; J=6.8Hz,10.6Hz),3.96(1H,dd
; J=5.2Hz,10.6Hz),4.50(1H,s),6.57-6.64(1H,m),6.70
-6.75(1H,m),7.18-7.31(15H,m),7.39-7.45(1H,m)

【０１７０】実施例９

【０１７１】

【化９５】

【０１７２】オキザリルクロライド96μl（基質に対し
2.2当量）をジクロロメタン3.3mlに溶解し、窒素気流
下、-60℃にてジメチルスルホキシド185μl（基質に対
し4.8当量）のジクロロメタン（0.9ml）溶液を滴下し
た。5分攪拌後、化合物(210a)142mg（0.500mmol）のジ
クロロメタン（4.2ml）溶液を滴下した。30分間攪拌
後、トリエチルアミン350μl（基質に対し5当量）を加
えて、室温まで昇温させた。水を加え、ジクロルメタン
で２回抽出した。有機層を２回水洗、１回飽和食塩水洗
い、硫酸マグネシウム乾燥の後、溶媒を減圧留去した。
シリカゲルカラム（ジクロロメタン：メタノール＝50：
１にて溶出）により精製し、目的物(212)106mg（収率75
％）を得た。理論値％ 4.66 55.52 14.94 分析値％ 4.68 55.44 14.96 融点140-144℃¹ H-NMR(δ,CDCl₃):1.01(3H,d ; J=7.2Hz),2.96-3.03(1
H,m),4.62(1H,d ; J=14.0Hz),4.90(1H,d; J=14.0Hz),5.
16(1H,s),6.73-6.81(2H,m),7.37-7.44(1H,m),7.79(1H,
s),7.86(1H,s),9.85(1H,d ; J=3.2Hz)

【０１７３】実施例１０

【０１７４】

【化９６】

【０１７５】化合物(212)36mg（0.128mmol）を水0.36ml
に懸濁させ、ヒドロキシルアミンスルホン酸17mg（1.2
当量）を加えて50℃で1.5時間加熱した。ヒドロキシル
アミンスルホン酸21mgを加えて、さらに40分間加熱し
た。反応液に酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム水溶液を
加えて分液し、有機層を水洗、飽和食塩水洗い、硫酸マ
グネシウム乾燥し、溶媒を減圧留去した。シリカゲルカ
ラム（ジクロロメタン：メタノール＝100：１）にて精
製し、目的物(202)12mgを得た。 C₁₃H₁₂F₂N₄O₁ MH⁺=279 融点181-182℃¹ H-NMR(δ,CDCl₃):1.17(3H,d ; J=7.2Hz),3.29(1H,q ;
J=7.2Hz),4.82(1H,d ; J=14.0Hz),4.97(1H,d ; J=14.0H
z),5.44(1H,d ; J=0.8Hz),6.74-6.82(2H,m),7.39-7.46
(1H,m),7.83(1H,s),7.84(1H,s)

【０１７６】実施例１１

【０１７７】

【化９７】

【０１７８】化合物(206)110mgをメタノール1.1mlに溶
解し、p-トルエンスルホン酸１水和物53mg（1.1当量）
を加えて20分間40℃にて攪拌した。水および酢酸エチル
を加えて抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗い、硫酸マ
グネシウムにて乾燥して溶媒を減圧留去した。シリカゲ
ルカラムにて精製し、油状の目的物(213)32mg（58％）
を得た。このものの光学純度はキラルカラムを用いた高
速液体クロマトグラフィーによって測定した。光学純度
は90.0%eeであった。以下に分析条件を示す。カラム：キラルセルOB（内径4mm、長さ250mm）移動相：ヘキサン：イソプロパノール＝9：１流速：毎分0.5ml¹ H-NMR(δ,CDCl₃):1.18(3H,d ; J=6.8Hz),2.50(1H,t ;
J=6.0Hz),3.45-3.54(1H,m),3.72-3.79(1H,m),3.84-3.92
(1H,m),6.82-6.88(1H,m),6.92-6.98(1H,m),7.83-7.90(1
H,m)

【０１７９】実施例１２

【０１８０】

【化９８】

【０１８１】化合物(213)472mg（2.36mmol）をジクロル
メタン5mlに溶解し、クロロメチルメチルエーテル448μ
l（2.5当量）、ジエチルイソプロピルアミン822μl（2
当量）、及び触媒量の4-ジメチルアミノピリジンを加え
て、室温で一夜攪拌した。ジクロルメタンと水を加えて
抽出し、有機層を水洗、飽和食塩水洗いした後、硫酸マ
グネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。シリカゲル
カラム（ヘキサン：酢酸エチル＝10：１にて溶出）にて
精製し、油状の目的物(214)485mgを得た（収率84％）。¹ H-NMR(δ,CDCl₃):1.22(3H,d ; J=6.8Hz),3.29(3H,s),
3.85-3.68(2H,m),3.87-3.94(1H,m),4.56(1H,d ; J=8.4H
z),4.59(1H,d ; J=8.4Hz),6.84-6.91(1H,m),6.94-6.99
(1H,m),7.85-7.92(1H,m)

【０１８２】実施例１３

【０１８３】

【化９９】

【０１８４】化合物(208)の合成法別法に準じ、油状の
目的化合物(215)を１：１ジアステレオマー混合物とし
て得た。¹ H-NMR(δ,CDCl₃):0.99(3H,d ; J=6.8Hz)<a>,1.20(3H,d
; J=6.8Hz),2.08-2.22(1H,m)<a+b>,2.78(1H,d ; J=
5.2Hz)<a+b>,3.09(1H,d ; J=5.2Hz),3.33(1H,s)<a>,3.3
6(1H,s),3.19-3.38(1H,m)<a+b>,3.45-3.54(1H,m)<a+
b>,4.57(2H,s)<a>,4.61(1H,s),6.75-6.88(2H,m)<a+b
>,7.32-7.45(1H,m)<a+b>

【０１８５】実施例１４

【０１８６】

【化１００】

【０１８７】化合物(213)500mgをジメチルホルムアミド
2.5mlに溶解し、イミダゾール715mg、t-ブチルジフェニ
ルシリルクロリド715μlを順次加え、室温で2.5時間攪
拌した。酢酸エチルと水を加えて分液し、有機層を水
洗、飽和食塩水洗いし、硫酸マグネシウムで乾燥した。
シリカゲルカラム（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１にて
溶出）にて精製し、固体の目的物(216)939mgを得た。¹ H-NMR(δ,CDCl₃):0.94(9H,s),1.19(3H,d ; J=10.0Hz),
3.58(1H,m),3.75(1H,ddd ; J=10.0Hz, 5.2Hz, 0.8Hz),
3.94(1H,ddd ; J=10.0Hz, 6.8Hz, 1.6Hz),6.82-6.87(1
H,m),6.92-6.98(1H,m),7.29-7.44(6H,m),7.49-7.52(2H,
m),7.57-7.61(2H,m),7.79-7.85(1H,m)

【０１８８】実施例１５

【０１８９】

【化１０１】

【０１９０】窒素気流下、トリメチルマグネシウムクロ
リドの1.0Mジエチルエーテル溶液3.0mlに化合物(216)43
8mg（1.00mmol）のジエチルエーテル4.4mlを室温にて滴
下し、2.5時間室温にて攪拌した。塩化アンモニウム水
溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、水洗、飽和食塩
水洗いの後、硫酸マグネシウムにて乾燥した。トルエン
共沸により、524mgの固体成績体を得た。上記成績体262
mgをジクロルメタン2.5mlに溶解し、三フッ化ホウ素ジ
エチルエーテル錯体69μlを氷冷下滴下した。10分間攪
拌した後、炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、ジクロ
ロメタンにて抽出した。水洗、飽和食塩水洗いし、硫酸
マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。シリカ
ゲルカラム（ヘキサン：酢酸エチル＝20：１）にて精製
し、目的物(217)174mgを油状物として得た。¹ H-NMR(δ,CDCl₃):1.02(9H,s),1.17(3H,d ; J=6.8Hz),
2.72-2.80(1H,m),3.50(1H, dd ; J=6.4Hz, 10.0Hz),3.6
4(1H, dd ; J=5.2Hz,10.0Hz),5.13(1H, s),5.23(1H,s),
6.71-6.78(2H,m),7.04-7.11(1H,m),7.31-7.43(6H,m),7.
58-7.63(4H,m)

【０１９１】実施例１６

【０１９２】

【化１０２】

【０１９３】化合物(208)の合成法に準じて行った。プ
ロトンNMR分析の結果、油状の生成物(218)のジアステレ
オマー比は１：２であった。¹ H-NMR(δ,CDCl₃):0.92(3H,d ; J=8.8Hz)<a>,0.97(3H,d
; J=8.8Hz),1.03(9H,s),1.06(9H,s)<a>,1.96-2.
05(1H,m),2.14-2.22(1H,m)<a>,2.78(1H,d ; J=5.2H
z),2.79(1H,d ; J=5.2Hz)<a>,3.08(1H,d ; J=5.2Hz)
,3.17(1H,d ; J=5.2Hz)<a>,3.45-3.66(2H,m)<a+b>,
6.70-6.82(2H,m)<a+b>,7.30-7.45(6H,m)<a+b>,7.59-7.6
8(4H,m)<a+b>

【０１９４】実施例１７

【０１９５】

【化１０３】

【０１９６】＜別法＞化合物(216)72mg（0.16mmol）と
クロロヨードメタン3.2μl（0.18mmol）を2mlのテトラ
ヒドロフランに溶解し、窒素気流下、-78℃に冷却し
た。この溶液に、メチルリチウム・リチウムブロミド錯
体の1.5Mジエチルエーテル溶液0.12ml（0.17mmol）を滴
下し、室温に昇温しながら１時間攪拌した。反応混合物
に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて
抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧
濃縮すると、油状の化合物(218)86mgが得られた。プロ
トンNMR分析の結果、生成物のジアステレオマー比は
１：１であった。

【０１９７】実施例１８

【０１９８】

【化１０４】

【０１９９】化合物(213)(223mg:0.507mmol)をトルエン
5.0mlに溶解し、酸化銀141mg(0.609mmol)とヘンジルブ
ロミド84μl（0.710mmol）を加え、室温にて７日間攪拌
した。反応混合物をセライト濾過し、エーテルで洗浄し
た。濾液を濃縮したあと、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（ヘキサンからヘキサン：酢酸エチル＝１２：
１）により精製すると化合物(219)66mg（収率44%）が無
色油状物として得られた。¹ H-NMR(δ,CDCl₃):1.21(3H,d ; J=7.0Hz),3.54(1H,dd ;
J=8.8,5.5Hz),3.60-3.70(1H,m),3.82(1H,dd ; J=8.8,
3.6Hz),4.47(1H,d ;J=11.9Hz),4.54(1H,d ; J=11.9Hz),
6.80-6.98(2H,m),7.20-7.40(5H,m),7.82-7.88(1H,m)

【０２００】実施例１９

【０２０１】

【化１０５】

【０２０２】化合物(219)66mg(0.23mmol)とクロロヨー
ドメタン18μl(0.25mmol)を2mlの無水テトラヒドロフラ
ンに溶解し、-78℃に冷却した。この溶液にメチルリチ
ウム・リチウムブロミド錯体の1.5Mジエチルエーテル溶
液0.16ml(0.24mmol)を滴下し、その後室温に昇温し2.5
時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶
液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩
水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮
すると、化合物(220)60mg（収率８６％）が油状物とし
て得られた。なお、化合物(220)はジアステレオマーの
１：１の混合物である。¹ H-NMR(δ,CDCl₃):0.97(3H,d ; J=7.2Hz)<a>,1.01(3H,d
; J=7.5Hz),2.14-2.18(1H,m)<a>,2.20-2.28(1H,m),2.77-2.80(2H,m)<a+b>,3.07-3.10(2H,m)<a+b>,3.24-
3.32(2H,m)<a+b>,3.38-3.46(2H,m)<a+b>,4.40-4.52(4H,
m)<a+b>,6.75-6.84(4H,m)<a+b>,7.26-7.40(12H,m)<a+b>

【０２０３】

【製造例】化合物(202)から最終化合物までの製造例を
以下に示す。製造例１

【０２０４】

【化１０６】

【０２０５】化合物(202)33gにH₂O 33ml，ジチオリン酸
Ｏ，Ｏ−ジエチル(172ml)を加え30分間加熱環流した。
反応液を室温に戻し、水を加えて酢酸エチルで抽出、酢
酸エチル層を、水及び飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシ
ウムで乾燥後溶媒を留去した。得られた残渣にジエチル
エーテル70mlを加え結晶化し濾取すると目的物粗体(35
g)が得られた。粗体(13.9g)を酢酸エチルに溶解し、5%
炭酸ナトリウム水溶液で洗浄後、溶媒を留去して得られ
る残渣をジエチルエーテルおよびジイソプロピルエーテ
ルで再結晶することにより目的物(221)7.8gを得た。 MH⁺=313 融点132-134℃¹ H-NMR(δ,CDCl₃):1.11(3H,d ; J=7.1Hz),3.71(1H,q ;
J=7.1Hz),4.55(1H,d ; J=14.3Hz),5.08(1H,d ; J=14.3H
z),6.71-6.80(2H,m),7.42-7.48(1H,m),7.80(1H,brs),7.
94(1H,s),8.41(1H,brs)

【０２０６】製造例２

【０２０７】

【化１０７】

【０２０８】化合物(221)(15.02g)をエタノール(150ml)
に溶解し、2-ブロモ-4'-メチルチオアセトフェノン（1
4.97mg）を加え4時間加熱環流した。反応液を0℃まで冷
却後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し酢酸エチ
ルで抽出、水に続いて飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、酢酸エチルを留去した。残渣をシリカゲ
ルクロマトグラフィー(SiO₂ ジクロロメタン、次いでジ
クロロメタン中1%メタノール溶液)で精製すると固体の
目的物(222)(10.19g)が得られた。 MH⁺=459¹ H-NMR(δ,CDCl₃):1.23(3H,d ; J=7.2Hz),2.54(3H,s),
4.05(1H,q ; J=7.2Hz),4.28(1H,d ; J=14.4Hz),4.88(1
H,d ; J=14.4Hz),6.13(1H,s),6.75-6.85(2H,m),7.33(2
H,br-d ; J=8.4Hz),7.42(1H,s),7.46-7.54(1H,m),7.66
(1H,s),7.82(2H,br-d ; J=8.4Hz),7.92(1H,s)

【０２０９】製造例３

【０２１０】

【化１０８】

【０２１１】化合物(222)(10.19g)をクロロホルム150ml
に溶解した溶液にメタクロロ過安息香酸18.35gを加え、
室温で攪拌した。原料消失後、反応液に水を加え、クロ
ロホルムで抽出し有機層を50%飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥した。減圧下溶媒留去したのち、シリカゲルカラム
クロマトグラフィーにより精製して固体の目的物(223)
(8.2g)を得た。 MH⁺=491¹ H-NMR(δ,CDCl₃):1.24(3H,d ; J=7.2Hz),3.09(3H,s),
4.09(1H,q ; J=7.2Hz),4.27(1H,d ; J=14.4Hz),4.91(1
H,d ; J=14.4Hz),5.78(1H,s),6.78-6.85(2H,m),7.47-7.
55(1H,m),7.67(1H,s),7.69(1H,s),7.87(1H,s),8.02(2H,
br-d ; J=8.4Hz),8.10(2H,br-d ; J=8.4Hz)

【０２１２】

【実験例】ＩＣＲ系マウス各５匹からなる群に、カンジ
ダ・アルビカンスＭＣＹ８６２２株（２×１０⁶ｃｆｕ
／マウス）を経尾静脈感染させた。１時間経過後、マウ
ス１ｋｇあたり、上記本願化合物（２２３）を２．５ｍ
ｇまたは１０ｍｇ経口投与した。７日間観察し、平均生
存日数を算出して、生体内（in vivo)抗真菌活性の指標
とした。［結果］実験の結果を以下の表１に示す。

【０２１３】

【表１】

【０２１４】この結果からも明らかなように、本願製法
および合成中間体により製造された化合物は優れた抗真
菌活性を示し、種々の真菌感染症の予防及び治療に有用
である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ｃ０７Ｄ 303/12 417/06 ２４９Ｃ０７Ｆ 7/18 Ａ // Ｃ０７Ｍ 9:00 (72)発明者柳澤学茨城県つくば市天久保２−23−５メゾン学園302 (72)発明者奈良一誠茨木県つくば市春日４−19−13エーザイ紫山寮210 (72)発明者内藤俊彦茨城県つくば市小白硲616−54

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式：【化１】〔式中、Ｒは低級アルキル基を、Ｒ¹は水素原子または
カルボキシル基の保護基をそれぞれ示す〕で表される化
合物の水酸基を保護基で保護し、一般式：【化２】〔式中、ＲおよびＲ¹は前記の定義と同じ基を、Prは水
酸基の保護基をそれぞれ示す〕で表される化合物を得、
ついで、この式(２)の化合物のカルボキシル基の保護基
を脱保護し、一般式：【化３】〔式中、ＲおよびPrは前記の定義と同じ基をそれぞれ示
す〕で表される化合物を得、さらに、この式(３)の化合
物を式：ＬＨ〔式中、Ｌは脱離基を示す〕で表される化
合物と反応させることを特徴とする一般式：【化４】〔式中、Ｒ，PrおよびＬは前記の定義と同じ基をそれぞ
れ示す〕で表される化合物またはその塩の製造方法。
【請求項２】一般式：【化５】〔式中、Ｒは低級アルキル基を、Prは水酸基の保護基
を、Ｌは脱離基をそれぞれ示す〕で表される化合物と、
一般式：【化６】〔式中、Ｘは同一または異なって水素原子またはハロゲ
ン原子を、Ｙは塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を
それぞれ示す〕で表される化合物またはその反応性誘導
体とを反応させることを特徴とする一般式：【化７】〔式中、Ｒ，ＸおよびPrは前記の定義と同じ基をそれぞ
れ示す〕で表される化合物またはその塩の製造方法。
【請求項３】一般式：【化８】〔式中、Ｒは低級アルキル基を、Ｘは同一または異なっ
て水素原子またはハロゲン原子を、Prは水酸基の保護基
をそれぞれ示す〕で表される化合物とメチルトリフェニ
ルホスホニウムクロライド，メチルトリフェニルホスホ
ニウムブロマイド若しくはメチルトリフェニルホスホニ
ウムヨーダイドから誘導されるトリフェニルホスホニウ
ムメチリドまたはトリメチルシリルメチルマグネシウム
クロライド，トリメチルシリルメチルマグネシウムブロ
ミド若しくはトリメチルシリルメチルリチウムとを反応
させることを特徴とする一般式：【化９】〔式中、Ｒ、ＸおよびPrは前記の定義と同じ基をそれぞ
れ示す〕で表される化合物またはその塩の製造方法。
【請求項４】一般式：【化１０】〔式中、Ｒは低級アルキル基を、Ｘは同一または異なっ
て水素原子またはハロゲン原子を、Prは水酸基の保護基
をそれぞれ示す〕で表される化合物と過酸とを反応させ
ることを特徴とする一般式：【化１１】〔式中、Ｒ、ＸおよびPrは前記の定義と同じ基をそれぞ
れ示す〕で表される化合物またはその塩の製造方法。
【請求項５】一般式：【化１２】〔式中、Ｒは低級アルキル基を、Ｘは同一または異なっ
て水素原子またはハロゲン原子を、Prは水酸基の保護基
をそれぞれ示す〕で表される化合物とクロロヨードメタ
ン若しくはブロモクロロメタンから生成するクロロメチ
ルリチウムまたはジメチルスルホキソニウムメチリド，
ジメチルスルホニウムメチリド，ジエチルスルホキソニ
ウムメチリド若しくはジエチルスルホニウムメチリドと
を反応させることを特徴とする一般式：【化１３】〔式中、Ｒ、ＸおよびPrは前記の定義と同じ基をそれぞ
れ示す〕で表される化合物またはその塩の製造方法。
【請求項６】一般式：【化１４】〔式中、Ｒは低級アルキル基を、Ｘは同一または異なっ
て水素原子またはハロゲン原子を、Prは水酸基の保護基
をそれぞれ示す〕で表される化合物と酸化剤とを反応さ
せることを特徴とする一般式：【化１５】〔式中、Ｒ、ＸおよびPrは前記の定義と同じ基をそれぞ
れ示す〕で表される化合物またはその塩の製造方法。
【請求項７】一般式：【化１６】〔式中、Ｒは低級アルキル基を、Ｘは同一または異なっ
て水素原子またはハロゲン原子を、Prは水酸基の保護基
をそれぞれ示す〕で表される化合物とアルコキシジメチ
ルシリルメチルマグネシウムハライドまたはジアルコキ
シメチルシリルメチルマグネシウムハライドとを反応さ
せることを特徴とする一般式：【化１７】〔式中、Ｒ、ＸおよびPrは前記の定義と同じ基を、Ｒ²
は低級アルキル基を、Ｒ ³はメチル基または低級アルコ
キシ基をそれぞれ示す〕で表される化合物またはその塩
の製造方法。
【請求項８】一般式：【化１８】〔式中、Ｒは低級アルキル基を、Ｘは同一または異なっ
て水素原子またはハロゲン原子を、Prは水酸基の保護基
を、Ｒ²は低級アルキル基を、Ｒ³はメチル基または低級
アルコキシ基をそれぞれ示す〕で表される化合物と過酸
とを塩基存在下反応させることを特徴とする一般式：【化１９】〔式中、Ｒ、ＸおよびPrは前記の定義と同じ基をそれぞ
れ示す〕で表される化合物またはその塩の製造方法。
【請求項９】一般式：【化２０】〔式中、Ｒは低級アルキル基を、Ｘは同一または異なっ
て水素原子またはハロゲン原子を、Prは水酸基の保護基
をそれぞれ示す〕で表される化合物と１，２，４−トリ
アゾールまたはイミダゾール若しくはそれらの塩とを反
応させることを特徴とする一般式：【化２１】〔式中、Ｒ、ＸおよびPrは前記の定義と同じ基を、Ａは
ＣＨまたは窒素原子をそれぞれ示す〕で表される化合物
またはその塩の製造方法。
【請求項１０】一般式：【化２２】〔式中、Ｒは低級アルキル基を、Ｘは同一または異なっ
て水素原子またはハロゲン原子を、Prは水酸基の保護基
をそれぞれ示す〕で表される化合物をハロゲン化，アル
キルスルホン化またはアリールスルホン化することを特
徴とする一般式：【化２３】〔式中、Ｒ、ＸおよびPrは前記の定義と同じ基を、Ｌは
脱離基をそれぞれ示す〕で表される化合物またはその塩
の製造方法。
【請求項１１】一般式：【化２４】〔式中、Ｒは低級アルキル基を、Ｘは同一または異なっ
て水素原子またはハロゲン原子を、Prは水酸基の保護基
を、Ｌは脱離基をそれぞれ示す〕で表される化合物と
１，２，４−トリアゾールまたはイミダゾール若しくは
それらの塩とを反応させることを特徴とする一般式：【化２５】〔式中、Ｒ、ＸおよびPrは前記の定義と同じ基を、Ａは
ＣＨまたは窒素原子をそれぞれ示す〕で表される化合物
またはその塩の製造方法。
【請求項１２】一般式：【化２６】〔式中、Ｒは低級アルキル基を、Ｘは同一または異なっ
て水素原子またはハロゲン原子を、Prは水酸基の保護基
を、ＡはＣＨまたは窒素原子をそれぞれ示す〕で表され
る化合物の水酸基の保護基であるPrを脱保護することに
より一般式：【化２７】〔式中、Ｒ、Ｘ、PrおよびＡは前記の定義と同じ基をそ
れぞれ示す〕で表される化合物またはその塩を製造する
方法。
【請求項１３】一般式：【化２８】〔式中、Ｒは低級アルキル基を、Ｘは同一または異なっ
て水素原子またはハロゲン原子を、ＡはＣＨまたは窒素
原子をそれぞれ示す〕で表される化合物と酸化剤とを反
応させることを特徴とする一般式：【化２９】〔式中、Ｒ、ＸおよびＡは前記の定義と同じ基をそれぞ
れ示す〕で表される化合物またはその塩の製造方法。
【請求項１４】一般式：【化３０】〔式中、Ｒは低級アルキル基を、Ｘは同一または異なっ
て水素原子またはハロゲン原子を、ＡはＣＨまたは窒素
原子をそれぞれ示す〕で表される化合物とヒドロキシル
アミン誘導体とを反応させることを特徴とする一般式：【化３１】〔式中、Ｒ、ＸおよびＡは前記の定義と同じ基をそれぞ
れ示す〕で表される化合物またはその塩の製造方法。
【請求項１５】一般式：【化３２】〔式中、Ｒは低級アルキル基を、Prは水酸基の保護基
を、Ｌは脱離基をそれぞれ示す〕で表される化合物また
はその塩。
【請求項１６】一般式：【化３３】〔式中、Ｒは低級アルキル基を、Ｘは同一または異なっ
て水素原子またはハロゲン原子を、Prは水酸基の保護基
を、Ｑは酸素原子またはＣＨ₂をそれぞれ示す〕で表さ
れる化合物またはその塩。
【請求項１７】一般式：【化３４】〔式中、Ｒは低級アルキル基を、Ｘは同一または異なっ
て水素原子またはハロゲン原子を、Prは水酸基の保護基
をそれぞれ示す〕で表される化合物またはその塩。
【請求項１８】一般式：【化３５】〔式中、Ｒは低級アルキル基を、Ｘは同一または異なっ
て水素原子またはハロゲン原子を、Prは水酸基の保護基
を、Ｍは水酸基または脱離基をそれぞれ示す〕で表され
る化合物またはその塩。
【請求項１９】一般式：【化３６】〔式中、Ｒは低級アルキル基を、Ｘは同一または異なっ
て水素原子またはハロゲン原子を、Prは水酸基の保護基
を、ＡはＣＨまたは窒素原子をそれぞれ示す〕で表され
る化合物またはその塩。