MXPA05002785A

MXPA05002785A - Un nuevo proceso para la preparacion de derivados de epotilona, nuevos derivados de epotilona, asi como nuevos productos intermediarios para el proceso, y los metodos para su preparacion.

Info

Publication number: MXPA05002785A
Application number: MXPA05002785A
Authority: MX
Inventors: Olivier Loiseleur
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 2002-09-13
Filing date: 2003-09-12
Publication date: 2005-06-03
Also published as: BR0314263A; HK1078853A1; JP2006511469A; AR041231A1; JP4628102B2; RU2404985C2; ECSP055652A; AU2003267349B2; PL375039A1; CA2497119A1; PT1539768E; DE60316456T2; PE20050052A1; CA2497119C; TWI289563B; WO2004024735A2; NO20051794D0; ES2290489T3; KR20050042500A; SG155770A1

Abstract

La presente invencion proporciona una sintesis para la preparacion de derivados de epotilona de la formula 9: (ver formula) en donde: R1 es metilo, y R2 tiene el significado de un arilo insustituido o sustituido, un heteroarillo insustituido o sustituido, o un radical heterociclico insustituido o sustituido fusionado con un nucleo de benceno. y sales de los mismo, e intermediarios para la sintesis de un compuesto de la formula 9.

Description

UN NUEVO PROCESO PARA LA PREPARACIÓN DE DERIVADOS DE EPOTILONA. NUEVOS DERIVADOS DE EPOTILONA. ASÍ COMO NUEVOS PRODUCTOS INTERMEDIARIOS PARA EL PROCESO, Y LOS MÉTODOS PARA SU PREPARACIÓN La invención se refiere a un nuevo proceso para la producción de derivados de epotilona que tienen no solamente el sustituyente de 2-metil-tiazol , sino que también, por ejemplo, otros sustituyentes de heteroarilo o arilo, o radicales heterocíclicos fusionados a un núcleo de benceno, y metilo como sustituyente en la posición 12 dentro de la estructura de epotilona, a nuevos derivados de epotilona, así como a productos intermediarios para el proceso, y a métodos para su preparación. Estos intermediarios son compuestos nuevos como tales, y parte de la invención. Las epotilonas (macrólidos de 16 miembros que inicialmente se aislaron a partir de la micobacteria Sorangium cellulosum) representan una clase de agentes antitumorales prometedores, y se ha encontrado que son potentes contra diferentes líneas de cáncer, incluyendo las líneas de células de cáncer de pecho. Estos agentes tienen el mismo mecanismo biológico de acción que el Taxol, un fármaco contra el cáncer que se utiliza actualmente como terapia primaria para el tratamiento de cáncer de pecho, y se ha reportado que son más potentes que el Taxol. Las aplicaciones potenciales de las epotilonas son el tratamiento de enfermedad de Alzheimer, malaria, y enfermedades ocasionadas por organismos gram-negativos. En particular, las epotilonas son adecuadas para el tratamiento de enfermedades proliferati vas . El término "enfermedad proliferativa" se refiere en especial a enfermedades de tumor sólido, tumores líquidos, por ejemplo leucemia, y psoriasis. El término "enfermedad de tumor sólido" significa en especial cáncer de pecho, cáncer del colon y en general del tracto gastrointestinal, incluyendo cáncer gástrico, hepatoma; cáncer de pulmón, en particular cáncer de pulmón de células pequeñas y cáncer de pulmón que no es de células pequeñas, cáncer renal, mesotelioma, glioma, carcinoma de células escamosas de la piel, cáncer de cabeza y cuello, cáncer genitourinario, por ejemplo cáncer cervical, uterino, de ovarios, de testículos, de próstata, o de vejiga; enfermedad de Hodgkin, síndrome carcinoide, o sarcoma de K a p o s i . Ya se han descrito los derivados de epotilona, por ejemplo en la Publicación Internacional Número WO 97/19086. Estos derivados se producen empezando a partir de la epotilona natural A y B. La síntesis total de la epolitona A es descrita por Schinzer y colaboradores, en Chem. Eur. J. 1996, 2, No. 11 , 1477-1482. Otra síntesis de las epotilonas A y B y sus derivados es descrita por K.C. Nicolaou y colaboradores, en Angew. Chem. 1997, 109, 170-172, y Nature, Volumen 387, 1997, 268-272. En Chem. Commun. 1997, páginas 2343-2344, K.C. Nicolaou y colaboradores describen una síntesis total de 26-hidroxi-epotilona B y compuestos relacionados, que involucra una reacción de olefinacion de Wittig selectiva, una reacción de aldol, y m a c r o I a c to n i za c i ó n como pasos claves. Con mayor detalle, la síntesis total de 26-hidroxi-epotilona B y análogos relacionados por medio de una estrategia basada en la m a c r o I a ct o n ¡ z a c i ó n , ha sido descrita en Tetrahedron 54 (1998), 7127-7166 por K.C. Nicolaou y colaboradores. Ad i ci o n a I m e n t e , en la Publicación Internacional Número W O 98/25029, K.C. Nicolaou y cola oradores describen y reivindican la síntesis de epotilona A, epotilona B, análogos de epotilona, bibliotecas de análogos de epotilona, mediante la utilización de químicas en fase sólida y en fase de solución. La modalidad y meta de la presente invención es superar todos los inconvenientes de los procesos conocidos, y proporcionar un proceso más simple y mejorado para la preparación de las epotilonas mencionadas anteriormente y derivados de epotilona y sales de las mismas, lo cual también es factible a escala industrial reduciendo la secuencia de la ruta sintética, y cuyo proceso constituye una base de alto rendimiento global en promedio, y proporciona precursores y productos finales de una alta pureza. Una síntesis para la preparación de derivados de epotilona de la fórmula 9: en donde: R-i es metilo, y R2 tiene el significado de un arilo insustituido o sustituido, un heteroarilo insustituido o sustituido, o un radical heterocíclico insustituido o sustituido fusionado con un núcleo de benceno, y sales de los mismos. El prefijo "inferior" denota un radical que tiene hasta e incluyendo un máximo de 6, en especial hasta e incluyendo un máximo de 4 átomos de carbono, estando los radicales en cuestión no ramificados o ramificados, con ramificación individual o múltiple. R2 como arilo insustituido o sustituido es de preferencia un radical aromático con 6 a 14 átomos de carbono, en especial fenilo, naftilo, fluorenilo o f e n a n t re n i I o , en donde este radical está ¡nsustituido o está sustituido por uno o más sustituyentes, de preferencia hasta tres, p r¡ m o rd ¡ a I m e n t e uno o dos sustituyentes, en especial aquéllos seleccionados a partir de amino; alcanoílo inferior-amino, en especial acetilamino; halógeno, en especial flúor, cloro, o bromo; alquilo inferior, en especial metilo o también etilo o propilo; h a I o a I q u i I o inferior, en especial trifluorometilo; hidroxilo; alcoxilo inferior, en especial metoxilo o también etoxilo; f e n i I a I co x i I o inferior, en especial benciloxilo; nitro, ciano, alcoxilo de 8 a 12 átomos de carbono, en especial deciloxilo normal, carbamoílo, alquilo i n f e r i o r- c a r b a m o í I o , tal como N-metil- ó N-terbutil-carbamoílo, alcanoílo inferior, tal como acetilo, feniloxilo, h a loa I q u i I ox¡ lo inferior, tal como trif luorometoxilo ó 1 ,1 ,2,2-t e t ra f I u o r o e t o x i I o , alcoxilo i n f e r i o r- ca r b o n i I o , tal como etoxicarbonilo, alquilo inferior-mercapto, tal como m et i I m erca p t o , haloalquilo inferior-mercapto, tal como trifluorometilmercapto, h i d ro x i a I q u i I o inferior, tal como hidroximetilo ó 1 -hidroximetilo, alcano inferior-sulfonilo, tal como metansulfonilo, haloalcano inferior-sulfonilo, tal como trifluorometansulfonilo, f e n i I s u I f o n i I o , d i h i d roxi bo ra (-B(OH)2), 2-metil-pirimidin-4-ilo, oxa zo I - 5 - i I o , 2-metil-1 ,3-dioxolan-2-ilo, 1 H-pirazol-3-ilo, 1 -metil-pirazol-3-ilo; y alquilendioxilo inferior que está enlazado a dos átomos de carbono adyacentes, tales como metilendioxilo. R2 como arilo es en especial fenilo. Halógeno es en especial flúor, cloro, bromo, o yodo, en particular flúor o cloro. R2 siendo un heteroarilo insustituido o sustituido es, por ejemplo, un radical seleccionado a partir de las siguientes estructuras: en donde Rx es acilo; R2 como radical heterocíclico fusionado con un núcleo de benceno, es un radical seleccionado, por ejemplo, a partir de los radicales de las fórmulas: OH La nueva síntesis comprende las siguientes secuencias: a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula 1 : en donde R2 tiene los significados dados anteriormente, y el grupo mesilato puede ser reemplazado por un grupo tosilato y similar, y es un grupo protector de alcohol, de preferencia un grupo protector de sililo, más preferiblemente cualquiera de los grupos formadores de sililéter posteriormente enlistados, y de una manera muy preferible un grupo protector de alquilo i nf e r i o r-s ¡ I i I o , de preferencia seleccionado a partir de TES, TBDS, TPS, con un compuesto derivado de sultama de la fórmula 2 como, por ejemplo, en donde G —) es un grupo protector de alcohol, de preferencia un grupo protector de sililo, más preferiblemente cualquiera de los grupos formadores de sililéter posteriormente enlistados, y de una manera muy preferible un grupo protector de alquilo inferior-sililo, de preferencia seleccionado a partir de TES, TBDS, TPS, en una reacción de aldol selectiva, en la presencia de un ácido de Lewis, y con la adición de una base en un solvente inerte a temperaturas inferiores de entre -50°C y -100°C, y después a temperaturas elevadas de entre -20°C y +20°C, obteniendo un compuesto de la fórmula 3: en donde R2 tiene los significados dados anteriormente. El compuesto de la fórmula 2, como se da anteriormente, puede ser reemplazado por un compuesto de la fórmula 2 en donde (?) es un grupo protector de alcohol, de preferencia un grupo protector de sililo, más preferiblemente cualquiera de los grupos formadores de sililéter enlistados posteriormente, y de una manera muy preferible un grupo protector de alquilo inferior-sililo de preferencia seleccionado a partir de TES, TBDS, TPS. Los compuestos de la fórmula 3 son compuestos nuevos, y se utilizan como intermediarios para el siguiente paso b) de la secuencia del proceso, y b) los compuestos obtenidos de la fórmula 3 anterior se hacen reaccionar a temperaturas de entre -70°C y + 25°C en la presencia de un compuesto formador de sililéter, y en la presencia de 2,6-lutidina, formando los compuestos dé la fórmula 4: tienen los significados dados anteriormente. Los compuestos de la fórmula 4 son compuestos nuevos, y se utilizan como precursores para el siguiente paso c) de la secuencia del proceso, y c) convertir un compuesto de la fórmula 4 anterior hasta el ácido carboxílico mediante la separación del grupo auxiliar quiral con TBAOH/H202 en DME ó Li02H en THF/MeOH/H20, obteniendo el compuesto de la fórmula 5: los significados dados anteriormente. Los compuestos obtenidos de la fórmula 5 son compuestos nuevos, y se utilizan como intermediarios adicionales para el siguiente paso d) de la secuencia del proceso, y d) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula 5 anterior con un reactivo reductor en un solvente inerte, disociando el grupo mesilato o el grupo tosilato o similar, obteniendo un compuesto de la fórmula 6: en dond los significados dados anteriormente. Los compuestos obtenidos de la fórmula 6 son compuestos nuevos, y se utilizan como intermediarios para el siguiente paso e) de la secuencia del proceso, y e) hidrolizar los compuestos de tris-sililéter tri-protegidos de la fórmula 6 anterior con un reactivo de desililación o un ácido en un solvente inerte o una mezcla de los mismos, por ejemplo TASF ó HF- piridina en tetrahidrofurano, obteniendo un compuesto selectivamente desililado de la fórmula 7: (7) en donde R2 y tienen los significados dados anteriormente. Los compuestos de la fórmula 7 son compuestos nuevos y se utilizan como precursores para el siguiente paso f) de la secuencia del proceso, y f) macrolactonizar los compuestos obtenidos de la fórmula 7 de acuerdo con las condiciones descritas por M . Yamaguchi y colaboradores, Bull. Chem. Soc. Jpn., 1979, 52, 1989, obteniendo un derivado de epotilona completamente protegido de la fórmula 8: en donde nificados definidos anteriormente. Los compuestos obtenidos de la fórmula 8 son compuestos nuevos, y se utilizan como precursores para el siguiente paso g) de la secuencia del proceso, y g) tratar un compuesto obtenido de la fórmula 8 con HF- piridina en un solvente inerte a temperaturas de entre 0°C y 30°C, y disociar ambos grupos protectores de sililéter, obteniendo los derivados de epotilona de la fórmula 9: en donde Ri es metilo, y R2 tiene los significados descritos anteriormente, y o p c i o n a I m e n te convertir los compuestos de la fórmula 9 hasta una sal con cationes de metal mediante métodos convencionales. La transformación de la epotilona B hasta la lactama correspondiente se da a conocer en el Esquema 21 (páginas 31 y 32) y en el Ejemplo 3 de la Publicación Internacional Número WO99/02514 (páginas 48 a 50). De una manera análoga, se puede lograr la transformación de un compuesto de la fórmula 9 que sea diferente de la epotilona B, en el compuesto de lactama correspondiente. Los solventes inertes mencionados en uno de los pasos de reacción a) a g) abarcan, pero no se limitan a, metanol, etanol, propanol, diclorometano, d i el oro e t a n o , DMF, tetrahidrof urano (THF), benceno, tolueno, piridina, acetato de etilo, acetona o t-butil-metil-éter (TBME), hexano o heptano, y similares, y mezclas de los mismos.

Las bases orgánicas mencionadas en uno de los pasos de reacción a) a g) abarcan, pero no se limitan a, aminas orgánicas, tales como mono-, di-, ó t r i - a I q u i I a m i n a s insustituidas o sustituidas por hidroxilo, en especial mono-, di-, ó tri-alquilo i nf e r i o r- a m i n a s , por ejemplo metilamina, d i m e ti la m i n a , di-N-propilamina, trietilamina, tri-N-propilamina, t ri - N - b u t i I a m i n a , y d i - i so p ro p i I e ti la m i n a (¡Pr2Net), como heterociclos de nitrógeno, etilenimina, pirrolidina, piperidina, y morfolina, en especial 4-dimetilamino-piridina (DMAP), piridina, 2 , 6 - 1 u t i d i n a , 2,6-diterbutilpiridina, y similares. Las bases m e t a I o- o r g á n i ca s son, por ejemplo, LDA (di-isopropilamina de litio), BuLi, sec.BuLi, KHMDS, LiHMDS, ó NaHMDS. Los agentes reductores son, por ejemplo, DIBAL-H (hidruro de d i - i so b u t i I a I u m i n i o ) , LÍAIH4 (hidruro de litio y aluminio), t r i e t i I b o r o h i d r u ro de litio, y similares. son grupos protectores de alcohol comúnmente utilizados en la síntesis orgánica, y deben proteger a los grupos hidroxilo funcionales contra las reacciones secundarias indeseadas. Los compuestos formadores de sililéter son, por ejemplo, los grupos protectores convencionales utilizados muy comúnmente en la síntesis orgánica, y de preferencia un grupo protector de sililo es alquilo inferior-sililo, más preferiblemente un grupo protector de sililo se selecciona a partir de TMS (trimetilsililo), TES(trietilsililo), T P S ( t ri - n - p ro p i I s i I i I o ) , TBDS-(terbutil-dimetilsililo), DEIPS(dietil-isopropil-sililo), IPDMS-(dimetil-isopropil-sililo), TDS(texil-dimetilsililo), T I P S ( t r i -isopropil-sililo), THP(tetrahidropiranil-sililo), o similares, de preferencia TES, TPS, ó TBDMS, más preferiblemente TPS. Si un compuesto contiene más de un grupo protector, los grupos protectores se seleccionan independientemente unos de otros, y pueden ser todos iguales, todos diferentes, o cualquier combinación de los mismos, y de preferencia los grupos protectores son todos iguales, más preferiblemente los grupos protectores serán TPS. El término "sales de metales farmacéuticamente aceptables" contempla las sales formadas con los iones de sodio, potasio, calcio, magnesio, aluminio, hierro, y zinc. Las sales se preparan mediante métodos convencionales. Los ácidos adecuados para disociar los grupos bis-trimetilsilaniloxilo del compuesto de la fórmula 4 mediante hidrólisis, son ácidos orgánicos débiles que no abren el anillo de epóxido de la estructura de la epotilona, y son, por ejemplo, ácido acético diluido, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido láctico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido adípico, ácido pimélico, ácido subérico, ácido azelaico, ácido málico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido mandélico, aminoácidos, tales como ácido glutámico o ácido aspártico, en especial ácido cítrico y similares. En especial se pueden mencionar HF- piridina en tetra h id rof u ra n o , o HF- piridina en piridina. Los grupos auxiliares quirales utilizados para la reacción de aldol de acuerdo con a) de la secuencia del proceso son, por ejemplo, el grupo auxiliar de sultama, o los grupos oxazolidinona, por ejemplo: y otros grupos auxiliares quirales conocidos. Los pasos de reacción a) a g) de la secuencia del proceso mencionada para la preparación de los compuestos de la fórmula 9, se llevan a cabo como se describe con mayor detalle como sigue: a) los compuestos de la fórmula 1 se hacen reaccionar con un compuesto de la fórmula 2, por ejemplo en la presencia de TiCI4 y base de Hünig (iPr2NET) en d i el o ro m e ta n o , a una temperatura de -78°C, y posteriormente a una temperatura de 0°C, obteniendo los nuevos compuestos de la fórmula 3. b) Los compuestos obtenidos de la fórmula 3 se hacen reaccionar con un compuesto formador de sililéter, por ejemplo TPSCI, TBDMSOTf, en la presencia de 2 , 6 - 1 u t i d i n a , a temperaturas de entre -20°C y 25°C, en especial a una temperatura de -10°C en diclorometano como solvente inerte, formando los compuestos de la fórmula 4. c) Los compuestos obtenidos de la fórmula 4 se convierten al ácido carboxílico separando el grupo auxiliar de sultama con TBAOH/H202 en DME ó Li02H en THF/MeOH/H20, obteniendo un compuesto de la fórmula 5. d) Los compuestos obtenidos de la fórmula 5 se hacen reaccionar con LiBHET3 como reactivo reductor en tetrahidrofurano como solvente inerte, para disociar el grupo mesilato o tosilato o similar, obteniendo un compuesto de la fórmula 6. e) Los compuestos obtenidos de la fórmula 6 se hidrolizan con un reactivo de desililación, en especial con TASF o un ácido orgánico, en especial H F ¦ piridina en un solvente inerte, por ejemplo piridina o tetrahidrofurano, obteniendo los compuestos de la fórmula 7. f) Los compuestos obtenidos de la fórmula 7 se macrolactonizan de acuerdo con Yamaguchi y colaboradores, por ejemplo tratando el hidroxiácido con Et3N y cloruro de 2,4,6-triclorobenzoílo a una temperatura inferior, por ejemplo a 0°C, y posteriormente se agrega la mezcla de reacción a una solución de 4-DMAP en tolueno, y la temperatura se eleva a aproximadamente 75°C, obteniendo los compuestos de la fórmula 8. g) Los derivados de epotilona protegidos obtenidos de la fórmula 8 se tratan con HF- piridina en piridina como solvente inerte, y después de la disociación de ambos grupos protectores de sililéter (TPS, TES, TBDMS), se obtienen los derivados de epotilona de la fórmula 9, en donde Ri es metilo, y R2 tiene los significados descritos anteriormente, y opcionalmente convertir los compuestos de la fórmula 9, en donde Ri y R2 tienen los significados definidos en la fórmula 9, hasta una sal con cationes de metal mediante métodos convencionales. Los compuestos de partida utilizados para la secuencia del proceso de la fórmula 1 , en donde R2 tiene el significado de un arilo insustituido o sustituido, un heteroarilo insustituido o sustituido, o un radical h e te roe í c I i c o insustituido o sustituido fusionado con un núcleo de benceno, se utilizan como intermediarios claves para la preparación de los derivados de epotilona de la fórmula 9, son nuevos, y se preparan mediante la siguiente secuencia del proceso que comprende los pasos a)-g), como se dan en seguida. Los significados detallados de R2 y (^) se han definido en la fórmula 9 y en la fórmula 1 , respectivamente. La nueva síntesis desarrollada comprende las siguientes secuencias: a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (X) con PPH3 a temperaturas de entre 50°C y 150°C, más precisamente a una temperatura de 100°C, y después con KHMDS en un solvente inerte, en especial en tetrahidrofurano a 0°C, y luego se enfría la mezcla de reacción a una temperatura de entre -50°C y -100°C, y tratar con CH3C02CI, más precisamente a una temperatura de -78°C, obteniendo un compuesto de la fórmula XI: y hacer reaccionar el compuesto obtenido de la fórmula XI con un compuesto la fórmula XII: (XII) en un solvente inerte, por ejemplo en tolueno, a temperaturas de entre 20°C y 60°C, más precisamente a una temperatura de 40°C, obteniendo un compuesto de la fórmula XIII: c) reducir un compuesto de la fórmula (XIII) con un agente reductor, en especial con DIBALH, en un solvente inerte, por ejemplo tolueno, a temperaturas de entre -50°C y -100°C, más precisamente a una temperatura de -78°C, y posteriormente se eleva la temperatura a 0°C, obteniendo un compuesto de la fórmula XIV: (el dibujo de la fórmula XIV y los siguientes compuestos se han simplificado posteriormente), R2 y (jp) tienen los significados anteriores, y d) u tilizar las condiciones bajo Sharpless [( + )¦ dietil-L-tartrato, Ti(OPr)4, t-BuOOH] para la epoxidación de un compuesto de la fórmula XIV, obteniendo un compuesto de la fórmula XV: en donde R2 y ttiieenneenn los significados dados anteriormente en la fórmula 9 y en la fórmula 1 , respectivamente.

El compuesto obtenido de la fórmula XV es un compuesto nuevo, y se utiliza como precursor para el siguiente paso e) de la secuencia del proceso, y e) introducir el grupo mesilato en un compuesto de la fórmula XV mediante la adición de cloruro de mesilato (el grupo mesilato puede ser reemplazado por un grupo tosilato correspondiente o similar) en la presencia de trietilamina (Et3N) en un solvente inerte, por ejemplo diclorometano, obteniendo un compuesto de la fórmula XVI: en donde R2 y tienen el significado dado anteriormente. El compuesto obtenido de la fórmula XVI es un compuesto nuevo, y se utiliza como intermediario para el siguiente paso f), y f) tratar el compuesto obtenido de la fórmula XVI con un ácido orgánico en un solvente inerte, más precisamente con p - to I u e n s u If o n a t o de piridinio o ácido canfor-sulfónico en etanol absoluto, hidrolizar los grupos protectores, y obtener un compuesto de la fórmula XVII: (XVII) en donde R2 tiene los significados dados anteriormente , y g) oxidar mediante la utilización del método de oxidación de Swern, por ejemplo oxidar el grupo alcohólico mediante la promoción de cloruro de oxalilo y la activación de sulfóxido de dimetilo, pasar las sales de alcoxisulfonio, y después de la adición de una base y de la reconfiguración intramolecular, obtener un compuesto ceto de la fórmula 1 utilizado en la secuencia del proceso inventiva anterior como compuesto de partida. La secuencia del proceso de la invención para producir derivados de epotilona de la fórmula 9 muestra muchas ventajas en comparación con otras síntesis conocidas y publicadas: - La introducción oportuna del epóxido evita sorprendentemente un paso de epoxidación problemático en los intermediarios tardíos dentro de la secuencia de síntesis. Se detectó un efecto de estabilización notorio para los epóxidos de mesilato y tosilato. Muchos pasos se pueden llevar a cabo en la presencia de estos grupos funcionales. Se pudo lograr un alto rendimiento y una reacción de aldol de enolato de titanio altamente diaestereoselectiva entre el aldehido -ramificado y los fragmentos claves de etilcetona.

La reacción de aldol tolera sorprendentemente la presencia del epóxido de mesilato y tosilato. La reacción de aldol permite tener una síntesis altamente convergente de los derivados de epotilona. - La reacción de aldol permite sorprendentemente hacer uso del auxiliar de sultama quiral como grupo protector de carboxilato, y por consiguiente, evita los tardados pasos adicionales de reducción y oxidación antes del paso de macrolactonización final. - La secuencia del proceso de la invención es una ruta sintética más corta que cualesquiera otras rutas sintéticas publicadas conocidas en la literatura, y además se pudo detectar un rendimiento global más alto. En total, las ventajas resumidas subrayan el paso inventivo de la secuencia del proceso mencionada. Un segundo aspecto de la presente invención es de los intermediarios novedosos, que se preparan de acuerdo con la reacción descrita, y son útiles para la preparación de compuestos de la fórmula 9. Los derivados de epotilona de la fórmula 9 para tratamiento médico se pueden administrar mediante cualquier vía conocida, y se puede seleccionar a partir del grupo que consiste en la vía intravenosa, la vía intra-arterial, la vía intracutánea , la vía subcutánea, la vía oral, la vía bucal, la vía intramuscular, la vía anal, la vía transdérmica, la vía ¡ n tra d é rm ica , la vía ¡ntratecal, y similares. También se pueden hacer formulaciones de liberación sostenida que involucren microesferas biodegradables, tales como microesferas que comprendan ácido p o I i a c r í I i c o , ácido poliglicólico, o mezclas de los mismos. Los compuestos de la fórmula 9 de la invención se pueden utilizar solos o en combinación con otras sustancias farmacéuticamente activas, por ejemplo con otros productos quimioterapéuticos, tales como los citostáticos clásicos. En el caso de las combinaciones con otro producto q u i m i o t e r a p é u t i co , se prepara una combinación fija de dos o más componentes (por ejemplo, estuche de partes) como ya es conocido por una persona experta en la materia, y el compuesto de la presente invención y cualquier otro producto q u i m i o t e r a p é u t i co se administran a intervalos que permitan tener un efecto común adicional, o de preferencia sinérgico, para el tratamiento del tumor. Los siguientes ejemplos no limitantes ilustran el método preferido del inventor para preparar los compuestos reivindicados de la invención, los cuales no deben interpretarse para limitar el alcance de esta invención.

Ejemplo 1 Compuesto X Acido 6-benc¡ loxi-hexanoico (II) (Can. J. Chem. 1992, 70, 1427) A una solución de 102.2 gramos (0.90 moles) de 6-caprolactona en 1.5 litros de tolueno, se le agregaron 250.6 gramos (4.48 moles) de KOH y 113.3 mililitros (0.98 moles) de cloruro de bencilo. La mezcla de reacción se agitó a temperatura de reflujo durante 20 horas. La reacción se apagó con 1.7 litros de agua a temperatura ambiente. La capa acuosa se separó, y la capa de tolueno se extrajo con 200 mililitros de agua. Las fases acuosas combinadas se trataron con 300 mililitros de HCI (concentrado) a 12°C para acidificar la solución a un pH de 1.0. Después de la extracción con 1.1 litros de acetato de isopropilo en dos porciones, los extractos orgánicos combinados se lavaron con 300 mililitros de salmuera, y se secaron sobre MgS04. La concentración bajo presión reducida proporcionó 151.2 gramos (76 por ciento) del ácido II como un aceite amarillento. Rf = 0.36 (Si02, 95:5 CH2CI2-CH3OH ). Cloruro de 6 - b e n c i I o x i - h exa n o i I o (III) El ácido II crudo (110 gramos, 0.50 moles) se disolvió en 320 mililitros de tolueno. A la solución se le agregaron 140 microlitros de D F, seguidos por la adición de 56.7 mililitros (0.66 moles) de cloruro de oxalilo. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, y se concentró al vacío para proporcionar 126 gramos del cloruro de ácido III, el cual se utilizó directamente en el siguiente paso. (S)-4-bencil-3-(6-benc¡lox¡-hexanoil)-oxazol¡d¡n-2-ona (V) Una solución de 87.7 gramos (0.50 moles) de (S)-4-bencil-2-oxazolidinona (IV) se disolvió en 1.4 litros de tetrahidrofurano, y se enfrió a -78°C. Se agregó hexil-litio (2.5 M en hexanos) (178 mililitros, 0.45 moles), seguido por la adición lenta de una solución de cloruro de ácido III (126 gramos, 0.50 moles) en 100 mililitros de tetrahidrofurano. Después de agitar a -78°C durante 1 hora adicional, la solución resultante se dejó calentar a 0°C. Se agregó una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (400 mililitros) para apagar la reacción. Las capas se separaron, y la capa orgánica se lavó con 100 mililitros adicionales de una solución saturada de cloruro de amonio. La capa de tetrahidrofurano se lavó dos veces con 200 mililitros de NaOH 1 M, y con 500 mililitros de salmuera, se secó sobre MgS04, y se concentró. El producto crudo (162.4 gramos) se purificó mediante cromatografía por evaporación (200 gramos de Si02, hexano/TB E = 80:20-60:20) para dar 110.1 gramos (58 por ciento sobre dos pasos) de la amida V. Rf = 0.41 (Si02, 1 :1 hexanos-TBME). (S)-4-bencil-3-[(S)-6-benciloxi-2-metil-hexanoil]-oxazolidin-2-ona (VI) Una solución en tetrahidrofurano (200 mililitros) de la amida V (120.1 gramos, 0.32 moles) se agregó a 372 mililitros (0.37 moles) de NaHMDS ( 1.0 M en te t ra h i d rof u ra n o ) en 380 mililitros de tetra h i d rof u ra no a -78°C, seguido por la adición de una solución de CH3I (78.4 mililitros, 1.26 moles) en 70 mililitros de tet ra h id rof u ra n o . La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a -78°C. Se agregó cloruro de amonio acuoso saturado (670 mililitros) para apagar la reacción. Las capas se separaron, y la fase acuosa se extrajo con 200 mililitros de TBME. Las capas orgánicas combinadas se lavaron dos veces con 250 mililitros de salmuera, se secaron sobre MgS0 , y se concentraron al vacío. El producto VI (123.9 gramos) se obtuvo en el 87 de, y se utilizó directamente en el siguiente paso. f = 050 (Si02, 1 :1 heptano-TBME). (S)-6-benciloxi-2-metil-hexan-1-ol (VII) A una suspensión de 13.2 gramos (0.35 moles) de LiAIH4 en 380 mililitros de tetrahidrofurano, se le agregó una solución de la amida VI en 250 mililitros de tetrahidrofurano a 0°C. La mezcla se agitó durante 2 horas a 0°C, y se apagó con 14 mililitros de H20, 14 mililitros de NaOH al 15 por ciento, y 25 mililitros de H20. Las sales de aluminio precipitadas se removieron mediante filtración. Después de la concentración del filtrado, el producto crudo se purificó mediante filtración en gel de sílice (570 gramos de S¡02, tolueno/EtOAc = 90:10, 3 litros, y to I u e n 0/ E t O Ac = 80:20, 1 litro). El producto VII se obtuvo como un aceite incoloro (54.5 gramos, 81 por ciento sobre dos pasos). Rf = 0.24 (Si02, 1 :1 de h e p t a n o -T B M E ) ; HPLC: 87 por ciento de (Chiralcel OD, hexano normal/i-PrOH = 95:5, 1.0 mililitros/minuto, 30°C) tR = 10.07 minutos. [(S)-6-benciloxi-2-metil-hex¡loxi]-terbutil-dimetil-silano (VIII) El alcohol VII (54.4 gramos, 0.25 moles) se disolvió en 100 mililitros de DMF, y se trató con 33.3 gramos (0.49 moles) de imidazol, seguidos por la adición lenta de una solución de 55.4 gramos (0.37 moles) de cloruro de terbutil-dimetilsililo en 100 mililitros de DMF a 0°C. La mezcla se agitó durante 2 horas a 20°C, luego se vertió sobre 240 mililitros de HCI 0.1 N helado, y se extrajo con 300 mililitros de heptano. La capa orgánica se lavó con 100 mililitros adicionales de HCI 0.1 N, 200 mililitros de NaHC03 acuoso saturado, 200 mililitros de salmuera, se secó sobre MgS04, y se concentró al vacío. El producto crudo (81.5 gramos) se purificó mediante filtración (670 gramos de Si02, tolueno) para proporcionar 64.8 gramos (79 por ciento) de un aceite incoloro. Rf = 0.64 (S¡02, 1 :1 h e pt a n o-TB M E ) . (S)-6-(terbutil-dimetil-silanoiloxi)-5-metil-hexan-1-ol (IX) Una solución de 64.0 gramos (0.19 milimoles) del benciléter VIII en 500 mililitros de tetrahidrofurano, se hidrogenó (3.5 bar) sobre 7.0 gramos de Pd(OH)2 al 20 por ciento/C durante 30 minutos a temperatura ambiente. El catalizador se removió mediante filtración, y el filtrado se concentró para proporcionar el alcohol IX como un aceite incoloro (46.9 gramos, 100 por ciento). Rf = 0.33 (Si02, 1 :1 heptano-TBME). Terbutil-[(S)-6-yodo-2-metil-hexiloxi]-dimetil-silano (X) Se agregaron trifenilfosfina ( 23.91 gramos, 91.16 milimoles) e imidazol (12.45 gramos, 182.9 milimoles) a una solución de 15 gramos (60.9 milimoles) del alcohol IX en 390 mililitros de a ce t o n i t r i I o/ 1 o I u e n o (1 :5) a temperatura ambiente. La mezcla se enfrió a 0°C, y se agregaron 23.13 gramos (91.13 milimoles) de yodo en cuatro porciones durante un período de 10 minutos. La solución heterogénea se agitó durante 90 minutos. Se agregaron bisulfito de sodio acuoso (4 por ciento, 300 mililitros) y 100 mililitros de tolueno. La capa acuosa se separó y se volvió a extraer con tolueno (100 mililitros). Las capas de tolueno combinadas se filtraron sobre gel de sílice, y se concentraron al vacío. Al residuo se le agregó heptano (225 mililitros). La suspensión resultante se agitó durante 10 minutos, y se almacenó a 4°C durante 12 horas. La filtración y concentración del filtrado proporcionaron 21.05 gramos (97 por ciento) del yoduro X como un aceite amarillento pálido. Rf = 0.66 (Si02, 7:3 heptano-AcOEt).

Ejemplo 2 Aldehido 1 con grupos protectores de TBDMS Metiléster del ácido ( S )-7-( te r bu t ¡ I -d i met i I- s i I a n i I o x i ) - 6-metil-2-(trifenilfosfaniliden)-heptanoico (XI) Bajo argón y a temperatura ambiente, se agregaron el yoduro X (15.46 gramos, 43.4 milimoles) y t ri f e n i I f o sf i n a (12.52 gramos, 45.75 milimoles) a tolueno (8 mililitros). La mezcla resultante se calentó a 100°C durante 3 horas. Luego se removió el tolueno bajo presión reducida. Se agregó tetrahidrofurano (400 mililitros) al residuo (29.67 gramos), y la solución se enfrió a 0°C, y subsecuentemente se trató con una solución de b i s ( t r i m e t i I s i I i I )a m i d a de potasio en tolueno (0.5 M, 174 mililitros, 86.8 milimoles). La suspensión naranja resultante se agitó durante 1 hora a 0°C, y luego se enfrió a -75°C. Se agregó cloroformato de metilo (3.72 mililitros, 48.2 milimoles). Después de agitar durante 1 hora a -75°C, la mezcla de reacción amarillenta se dejó calentar a -40°C. Se agregó NaHC03 (300 mililitros) seguido por EtOAc (300 mililitros) y agua (150 mililitros). Las capas se separaron, y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (150 mililitros). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa saturada de NaCI (200 mililitros, 2 veces), se secaron sobre MgS04, y se concentraron al vacío. El producto crudo XI (27.02 gramos) obtenido como un aceite naranja viscoso, se utilizó directamente en el siguiente paso. Metiléster del ácido ( 2 E , 6 E )- 5 - ( te r b u t i I -d i m e t i I - s i I a n i I ox i ) -2-[(S)-5-(terbutil-dimetil-silaniloxi)-4-metil-pentil]-6-metil- 7-(2-met¡l-t¡azol-4-¡l)-hepta-2,6-dienoico (XIII) Una solución del hiluro (XI) (27 gramos) en tolueno (200 mililitros) a temperatura ambiente bajo argón, se trató con una solución del aldehido (XII) (12.7 gramos, 39.0 milimoles) en tolueno (80 mililitros). La mezcla resultante se agitó a 70°C durante 5 horas. El solvente se removió bajo presión reducida. El residuo sólido restante (37.8 gramos) se recuperó en 370 mililitros de heptano, y se agitó sucesivamente a 40°C durante 30 minutos, a temperatura ambiente durante 2 horas y 30 minutos, y finalmente a 0°C durante 30 minutos. La suspensión resultante se filtró, y la torta del filtro se lavó con heptano (60 mililitros, 2 veces). Los filtrados se recolectaron y se concentraron al vacío para dar 24.85 gramos del producto de Wittig XIII como un aceite amarillento, el cual se utilizó para el siguiente paso sin mayor purificación. Rf = 0.59 (Si02z 1 : 1 h e p t a n o - Ac O E t ) ; 1H-R N (DMSO-de, 300 MHz, 300 K) 6.90 (s, 1H, C 5 ¦ - H ) , 6.77 (t, J = 7.5 Hz, 1 H, C3-H), 6.47 (s, 1 H, C7-H), 4.20 (dd, J = 7.2, 5.4 H, 1 H, C5-H), 3.69 (s, 3H, C02CH3), 3.40 (dd, J = 9.9 , 5.7 Hz, 1H, C 5 · - H a ) , 3.31 (dd, J = 9.9, 6.6 Hz, 1H, C 5 -H„), 2.68 (s, 3H, C2-CH3), 2.44-2.36 y 2.28-2.21 (dos m, 4H, C4-H2 y C1-H2), 2.00 (s, 3H, C6-CH3), 1.30-1.15 (dos m, 4H, C2 -H2, C3 -Ha, y C4 -H), 1.06-0.99 (m, 1 H, C3 -Hb), 0.86 (s, 9H, SiC(CH3)3), 0.85 (s. 9H, SiC(CH3)3), 0.83 (d, J = 6.6, 3H, C5 -CH3), 0.05 (s, 3H, S¡CH3), 0.01 (s, 6H, dos S¡CH3), -0.01 (s, 3H, S i C H 3 ) . (2E,6E)-(S)-5-(terbutil-dimetil-silaniloxi)-2-[(S)-5-(terbutil-dimetil-silaniloxi)-4-metil-fenil]-6-metil-7-(2-metil-tiazol-4-¡l)-hepta-2, 6-d ien-1 -ol (XIV) A 13.9 gramos (23 milimoles) del éster alílico XIII en 500 mililitros de t e t ra h i d r o f u ra n o a -78°C, se le agregaron, durante 10 minutos, 47 mililitros (70 milimoles) de DIBALH (1.5 M en tolueno). La mezcla de reacción se agitó sucesivamente a -78°C durante 3 horas, se dejó calentar a 0°C dentro de 30 minutos, y se agitó a d i c i o n a I m e n t e a 0°C durante 30 minutos antes de apagarse mediante la adición de 50 mililitros de HCI 0.1 N acuoso. Las capas se separaron, y la capa acuosa se lavó con TBME (50 mililitros, 2 veces). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaHC03 acuoso saturado (50 mililitros, 2 veces) y salmuera (50 mililitros), se secaron sobre MgS04, y se concentraron al vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía por evaporación (Si02, 5:1 de heptano/EtOAc) para proporcionar 10.0 gramos (76 por ciento) del alcohol alílico XIV como un aceite amarillento pálido. Rf = 0.16 (Si02, 3:1 heptano-AcOEt). {(2S,3S)--3-[(E)-(S)-2-(terbutil-dimetil-silaniloxi)-3-metil-4-t¡azol-4-il)-but-3-enil]-2-[(S)-5-terbutil-dimetil-silaniloxi)-4-metil-pentil]-oxiranil}-metanol (XV) El alcohol alílico (XIV) (3.00 gramos, 5.28 milimoles) se disolvió en 51 mililitros de CH2CI2. Se agregó una solución 0.59M de ( + )-d i e t i I - L- ta rt ra to (4.48 mililitros, 2.64 milimoles) en CH2CI2 a -30°C, seguida por una solución 0.34M de isopropóxido de titanio (IV) (6.21 mililitros, 2.11 milimoles) en CH2CI2. La mezcla se agitó durante 30 minutos a -30°C. Luego se agregaron 2.11 mililitros (16.6 milimoles) de h id rope róxi d o de terbutilo (5.5M en decano) durante 5 minutos. La mezcla de reacción se agitó a -30°C durante 24 horas. Luego se agregó NaHS03 acuoso (4 por ciento, 50 mililitros). Las capas se separaron, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (50 mililitros, 2 veces). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con 50 mililitros de salmuera, y se secaron sobre MgS04. Después de la concentración al vacío, se obtuvieron 3.11 gramos del alcohol epóxico crudo XV como un aceite amarillo pálido, el cual se utilizó para el siguiente paso sin mayor purificación. Rf = 0.22 (Si02, 2:1 h e p t a n o - A c O E t ) ; MS (ES + ) m/z (%) 606 ( 100, [M + Na] + ), 584 ( 13, [M + H] + ). (2S,3S)-3-t(E)-(S)-2-(terbutil-dimet¡l-silaniloxi)-3-metil-4-(2-metil-tiazol-4-il)-but-3-enil]-2-[(S)-5-(terbutil-dimetil-s i I a n i I o x i ) -4 - m et 11 - p e n t i I] - o x i r a n i I m e t i I é s t e r del ácido metansulfónico (XVI) A una solución del alcohol epóxico crudo (XV) (3.11 gramos, 5.3 milimoles) en CH2CI2 (40 mililitros) a 0°C, se le agregaron 2.74 mililitros (16.0 milimoles) de N-etildi- isopropilamina. La mezcla resultante se agitó durante 15 minutos a 0°C. Después de esto, se agregó por goteo cloruro de metansulfonilo (0.75 mililitros, 8.0 milimoles). Después de agitar durante 1 hora a 0°C, la solución de la reacción se apagó con 40 mililitros de H20 y 40 mililitros de TBME. Las capas se separaron, y la capa acuosa se extrajo con TBME (40 mililitros). Los extractos orgánicos se lavaron con HCI (0.1 N) (40 mililitros), NaHC03 acuoso saturado (40 mililitros, 2 veces), y salmuera (40 mililitros), y se secaron sobre MgS0 . La concentración al vacío proporcionó 3.79 gramos del mesilato XVI crudo, el cual se utilizó para el siguiente paso sin mayor purificación. Purificación. Rf = 0.27 (Si02, 2:1 heptano-AcOEt); HRMS m/z 684.3222 ([M + Na] + , C3i HsgNOeSaSh requiere 684.3220). (2S,3S)-3-[(E)-(S)-2-(terbutil-dimetil-silaniloxi)-3-met¡l-4-(2-metil-tiazol-4-il)-but-3-enil]-2-((S)-5-hidroxi-4-metil-pe n t i I ) -ox i ra n i I met i I éster del ácido meta ns u If ón i co (XVII) El éter TBDMS crudo XVI (3.79 gramos, 5.7 milimoles) se disolvió en una mezcla de CH2CI2 y CH3OH (1 :1 , volumen/volumen) (140 mililitros), y se trató a 0°C con 1.33 gramos (5.73 milimoles) de ácido 10-canforsulfónico. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a 0°C. Después de terminar la desprotección, se agregaron 20 mililitros de NaHC03 acuoso saturado, junto con 20 mililitros de TBME. Las capas se separaron, y la capa acuosa se extrajo con TBME (20 mililitros, 2 veces). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaHC03 acuoso saturado (20 mililitros, 2 veces), salmuera (20 mililitros), se secaron sobre MgS04, y se concentraron bajo presión reducida. El producto crudo XVII (3.11 gramos) obtenido como un aceite amarillento, se utilizó para el siguiente paso sin mayor purificación. Rf = 0.28 (Si02, 1 :1 heptano-AcOEt). (2S,3S)-3-[(E)-(S)-2-(terbutil-dimetil-silanilox¡)-3-metil-4-(2-metil-tiazol-4-il)-but-3-enil]-2-((S)-4-metil-5-oxo-pentil)-o x i r a n i I m et i I é st e r del ácido m et a n s u I f ó n i c o (1) Una solución del alcohol XVII (3.11 gramos, 5.7 milimoles) en CH2CI2 (15 mililitros) a 0°C, se trató en secuencia con trietilamina (10 mililitros), sulfóxido de dimetilo (6 mililitros), y una solución de S03- piridina (3.61 gramos, 22.7 milimoles) en sulfóxido de dimetilo (40 mililitros), que se agregó durante 5 minutos. Después de agitar durante 1 hora a 0°C, la mezcla de reacción se apagó con NaHS04 acuoso (10 por ciento, 20 mililitros), y se diluyó con TBME (20 mililitros). Las capas se separaron, y la capa acuosa se extrajo se con TBME (20 mililitros, 2 veces). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaHC03 acuoso saturado (20 mililitros, 2 veces), salmuera (20 mililitros), se secaron sobre MgS04, y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía por evaporación (Si02, 3:1 de heptano/EtOAc). El aldehido 1 se obtuvo como un aceite amarillento pálido 2.20 gramos, rendimiento del 76 por ciento sobre cuatro pasos, basándose en el XIV). Rf = 0.39 (Si02, 1 :1 hepta no-AcOEt). Ejemplo 3 Aldehido XVI' con grupos protectores de TBDMS 4-[(E)-(S)-3-(terbutil-dimetil-silaniloxi]-4-{(2S,3R)-3-[(S)-5-(terbutil-d¡metil-silanilox¡)-4-metil-pentil]-3-yodomet¡l-oxiranil}-2-metil-but-1-enil)-2-metil-tiazol (XVI') Una solución del alcohol epóxico (XVI') (50 miligramos, 86 micromoles), trifenilfosfina (34 miligramos, 0.13 milimoles),(50 miligramos, 86 (34 miligramos, 0.13 milimoles), e imidazol (18 miligramos, 0.26 milimoles) en 5:1 por volumen/volumen de tolueno/acetonitrilo (2.4 mililitros) a temperatura ambiente bajo argón, se trató con yodo (33 miligramos, 0.13 milimoles) en una porción. Después de 30 minutos de agitación, la reacción se juzgó completa (cromatografía de capa delgada), y se procesó. La mezcla de reacción se vertió sobre NaHS04 acuoso saturado (5 mililitros). Las capas se separaron, y la capa acuosa se extrajo con tolueno (2 mililitros, 2 veces). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con HCI 1N (5 mililitros), NaHC03 acuoso saturado (5 mililitros), y salmuera (5 mililitros), se secaron sobre MgS04, y se concentraron al vacío. El residuo se suspendió en hexano, y el óxido de trifen i If osf i n a insoluble se removió mediante filtración. El yoduro XVI' crudo se obtuvo como un aceite amarillento pálido (65 miligramos), el cual no requirió de mayor purificación.

Ejemplo 4 Compuesto 2 1-(10,10-d¡met¡l-3,3-dioxo-6-t¡a-4-aza-triciclo[5.2.1.0]dec-4-¡l)-3-h¡drox¡-4,4-dimetil-heptano-1,5-d¡ona (11) Bajo argón y en un matraz de teflón, se mezcló el éter TBDMS (10) (9.21 gramos, 18.43 milimoles) con el complejo de HF- piridina (26.3 mililitros, 921 milimoles) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción resultante se agitó durante 2 horas, y luego se apagó agregándose a una solución acuosa agitada de NaHC03 (78 gramos en 500 mililitros de agua), junto con 200 mililitros de TB E. Las capas se separaron, y la capa orgánica se lavó con salmuera (200 mililitros, 2 veces), se secó sobre MgS04, y se concentró al vacío para dar 6.80 gramos del producto crudo, el cual no requirió de mayor purificación. 1-(10,10-dimetil-3,3-dioxo-6-tia-4-aza-triciclo[5.2.1.0]dec-4-il)-4,4-dimetil-3-trietilsilaniloxi-heptan0-1 ,5-diona (2) A una solución del alcohol crudo (11) (6.80 gramos, 17.6 milimoles) en CH2CI2 (90 mililitros) a 0°C, se le agregó 2,6-lutidina (6.14 mililitros, 52.9 milimoles), seguida por trifluorometansulfonato de trietilsililo (7.98 mililitros, 35.3 milimoles). La solución resultante se agitó a 0°C durante 30 minutos. La reacción se apagó cuidadosamente mediante la adición de 140 mililitros de HCI 1 N, junto con 150 mililitros de TBME. Las capas se separaron, y la capa orgánica se lavó sucesivamente con 100 mililitros de NaHC03 acuoso saturado y 100 mililitros de salmuera, se secó sobre MgS0 , y se concentró al vacío. La purificación del producto crudo mediante cromatografía (Si02, 4:6 de hexanos/AcOEt), proporcionó 8.3 gramos del éter TES 2 puro (90 por ciento sobre dos pasos). R, 0.62 (Si02, 1 :1 heptano-AcOEt); 1 H - R M (DMSO-d6, 400 MHz, 300 K) 4.55 (t, J = 5.2 Hz, 1H, C3-H), 3.86 (d, J = 14.3 Hz, 1 H, C8 -Ha), 3.83 (t, J = 6.1 Hz, 1H, C,-H), 3.66 (d, J = 14.2 Hz, 1 H, Ce--Hb), 2.84 (dd, J = 17.4, 4.6 Hz, 1 H, C2-Ha), 2.54 (m, 3H, C2-Hb y C7-H2, parcialmente oscurecido por DMSO), 2.00-1.92 y 1.87-1.73 (2 m, 6H, Ca H2, C3 -H y C5 -H2), 1.48-1.20 y 1.34- 1.24 (2 m, 2H. C4 -H2). 1.10 (s, 3H, C 4-CH3), 1.07 (s, 3H, C4-CH3), 0.98 (s, 3H, C9 -CH3), 0.95 (s, 3H, C9 -CH3), 0.94-0.87 (m, 12H, Si(CH2CH3)3 Y C7-H3), 0.60-0.45 (m, 6H, S i ( C H 2 C H 3 ) 3 ) ; 13C-RMN (DMSO-d6, 100 MHz, 300 K) 215.3, 169.7, 73.1 , 65.1 , 52.9, 52.7, 49.2, 48.1, 45.1, 40, 38.8, 32.8, 32.1 , 26.7, 21.5, 20.9, 21.0, 20.4, 8.5, 7.6, 7.5, 5.4; IR (KBr)vmax 2958s, 2913m, 2878s, 1702s, 1391 m, 1333s, 1312m, 1267m, 1237m, 1219m, 1166m, 1136s, 1087s, 743m, 539m crn 1; MS (ES + ) m/z (%) 769 (3, [3M + Ca]2 + ), 538 (6, [M + K] + ), 522 (100, [M + Na] + ), 519 (17, [2M + Ca]2 + ), 500 (5, [M + H] + ).

Ejemplo 5 Compuesto 6 con grupos protectores de TBDMS Producto de aldol (3) Una solución de 2 (750 miligramos, 1.50 milimoles) en CH2CI2 (5.6 mililitros) a -78°C bajo una atmósfera de argón, se trató en secuencia con una solución 0.5M de TiCI4 en CH2CI2 (3.00 mililitros, 1.50 milimoles) y N-etildi-isopropilamina (257 microlitros, 1.50 milimoles), mientras que la solución reveló inmediatamente un color rojo oscuro intenso. Después de agitar a -78°C durante 10 minutos, se agregó por goteo una solución del 1 (900 miligramos, 1.65 milimoles) en CH2CI2 (1.9 mililitros). Sobre lo mismo, la solución de la reacción se agitó a -78°C durante 1 hora, luego se calentó a 0°C, y se agitó durante 15 minutos adicionales, en cuyo tiempo la reacción se juzgó completa (cromatografía de capa delgada). La reacción se apagó a 0°C mediante la adición de un regulador de fosfato (pH de 7, 4 mililitros), y la dilución con TBME (5 mililitros). La capa acuosa se extrajo con TBME (5 mililitros, 2 veces). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaHC03 acuoso saturado (4 mililitros, 2 veces) y salmuera (4 mililitros), se secaron con MgS04, y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía por evaporación (50 gramos de Si02, heptano/AcOEt), para proporcionar el producto del aldol 3 (1 ,200 miligramos, 70 por ciento basándose en el 1) como un aceite amarillento pálido. Rf = 0.42 (Si02, 1 :2 h e p ta n o - Ac O E t ) ; MS (ES + ) m/z (%) 1084 (5, [ + K] + ), 1067 ( 100, [M + Na] + ), 1045 (26, [M + H] + ). Éter TBDMS (4) Una solución del 3 (1.20 gramos, 1.15 milimoles) en CH2CI2 (15 mililitros) a 0°C, bajo una atmósfera de argón, se trató en secuencia con 2,6-lutidina (0.87 mililitros, 7.49 milimoles) y trifluorometansulfonato de terbutildimetilsililo (1.32 mililitros, 5.74 milimoles). Después de agitar a 0°C durante 14 horas, la reacción se procesó mediante la adición de HCI acuoso 0.1 N (5 mililitros), junto con CH2CI2 (5 mililitros). Las capas se separaron, y la capa acuosa se extrajo con CH2CI2 (5 mililitros, 2 veces). Los extractos orgánicos combinados se lavaron sucesi amente con NaHC03 acuoso saturado (5 mililitros, 2 veces) y salmuera (5 mililitros), se secaron con MgS04, y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía por evaporación (50 gramos de Si02, h e p ta n o/ Ac O E t 2:1 ), para proporcionar el compuesto 16 (893 miligramos, 67 por ciento), como un aceite amarillento pálido. Rf = 0.70 (Si02, 1 :2 heptano-AcOEt); M S (ES + ) m/z (%) 1197 (12, [M + K] + ), 1081 (100,[M + Na] + ), 1059 (31 , [M + Na] + ), 1059 (31 , [ + H] + ), 599 (75, [M + Ca]2 + ). Ácido Carboxílico (5) Una solución del 4 (318 miligramos, 0.274 milimoles) en 1 ,2-dimetoxietano (4.8 mililitros) a 0°C, se trató en secuencia con TBAOH (730 microlitros, 2.76 milimoles) y H202 al 30 por ciento (280 microlitros, 2.74 milimoles), y la mezcla resultante se agitó a 0°C durante 5 horas, antes de procesarse. Se agregó una solución acuosa saturada de NH4CI (2 mililitros) junto con TBME (2 mililitros). Las capas se separaron, y la capa acuosa se extrajo con TBME (2 mililitros, 2 veces). Los extractos orgánicos se lavaron sucesivamente con NaHC03 acuoso saturado (2 mililitros, 2 veces) y salmuera (2 mililitros), se combinaron, se secaron con MgS04, y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía por evaporación (15 gramos de S¡02, heptano/AcOEt, 1 :1 conteniendo el 1 por ciento de AcOH), para proporcionar el compuesto 5 (103 miligramos, 39 por ciento) como un aceite amarillento pálido. Rf = 0.41 (Si02, 3:3:4 C H 2 C 12 - C H 3 C N - h e xa n o s ) ; MS (ES + ) m/z (%) 984 (100, [M + Na] + ), 962 (12, [M + H] + ). Epóxido de metilo (6) Una solución del 5 (78 miligramos, 0.081 milimoles) en tetra h id rof u ra n o (1.6 mililitros) a temperatura ambiente, se trató por goteo con una solución 1 M de LiBHEt3 en tetra h id rof u ra n o (970 microlitros, 0.97 milimoles), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se apagó mediante la adición de NH,CI acuoso saturado (2 mililitros) junto con TBME (2 mililitros). Las capas se separaron, y la capa acuosa se extrajo con TBME (2 mililitros, 2 veces). Los extractos orgánicos combinados se lavaron sucesivamente con NaHC03 acuoso saturado (2 mililitros, 2 veces) y salmuera (2 mililitros), se secaron con MgS04, y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía por evaporación (6 gramos de Si02, heptano/AcOEt, 1 :1 , conteniendo el 1 por ciento de AcOH), para proporcionar el compuesto 6 (60 miligramos, 85 por ciento) como un aceite amarillento pálido. Rf = 0.56 (Si02 1 :1 heptano-AcOEt con 1 por ciento de AcOH); MS (ES + ) m/z (%) 890 (100, [M + Na] + ), 868 (50, [M + H] + ).

Ejemplo 6 Aldehido 1 con un grupo protector de TES y un grupo protector de TBDM S Metiléster del ácido ( 2 E , 6 E ) -( S) - 5- h i d rox i-2- [( S )- 5 ' - h id r ox i ¦ 4'-metil-pentil)-6-metil-7-(2"-metil-tiazol-4"-il]-hepta-2,6-dienoico (12) En un matraz de teflón conteniendo 24 mililitros de complejo de HF- piridina (839 moles) a -10°C, se agregó el aliléster (XIII) (10.0 gramos, 16.8 milimoles). La mezcla resultante se agitó durante 10 minutos a -10°C, en cuyo tiempo, la reacción se juzgó completa por la desaparición del material de partida (cromatografía de capa delgada), y se apagó inmediatamente. La mezcla se vertió sobre una suspensión agitada de NaHC03 (70 gramos) en agua (100 mililitros) junto con TB E (100 mililitros). Las capas se separaron, y la fase acuosa se extrajo con TBME (80 mililitros, 3 veces). Los extractos orgánicos se combinaron y se lavaron con 150 mililitros de HCI 0.1N, y se secaron sobre MgS04. La concentración al vacío proporcionó el diol crudo (2) (6.34 gramos), el cual se sometió directamente a la siguiente reacción. Rf = 0.06 (Si02, 1 :1 heptano-AcOEt); 1H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz, 300 K) 6.90 (s, 1 H, C5--H), 6.75 (t, 1 H, J = 7.5 Hz, C3-H), 6.51 (s, 1 H, C7-H), 4.23 (t, J = 6.3 Hz, 1 H, C3-H), 3.65 (s, 3H, C02CH3), 3.41 (dd, J = 10.5, 6.0 Hz, 1 H, C5 -Ha), 3.34 (dd, J = 10.5, 6.3 Hz, 1 H, C5 -Hb), 2.64 (s, 3H, C2.-CH3), 2.46 (t, J = 6.9 Hz, 2H, C4-H2), 2.25 (t, J = 7.2 Hz, 2H, Ci -H2), 2.00 (s, 3H, C6-CH3), 1.70- 1.55 y 1.53-1.25 ( 2 br m, 6H, C2 -H2, C3 -Ha, C4'-H, C5-OH y C5 -OH), 1.15-1.00 (m, 1H, C3 -Hb), 0.85 (d, J = 6.6 Hz, 3H, C4 -CH3). Metiléster del ácido (2E, 6E)-(S)-6-met¡ l-7-(2'-metil-t ¡azol-4'-il)-2-[(S)-4"-metil-5"-trietilsilaniloxi-pentil]-5-trietilsilaniloxi-hepta-2,6-dienoico (XI II ' ) Una solución del diol crudo (12) (6.33 gramos, 14 milimoles) en CH2CI2 (150 mililitros) a 0°C, se trató en secuencia con N-et i I d i - isop ro p i I a m i n a (23.6 mililitros, 138 milimoles), 4-( N , N -d i m e ti I a m i n o )-p i r i d i n a (70 miligramos, 0.57 milimoles), y trietilclorosilano (10.9 mililitros, 86.1 milimoles). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se apagó con una solución acuosa saturada de NaHC03 (150 mililitros), y la capa acuosa se extrajo con CH2CI2 (200 mililitros, 3 veces). Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con 200 mililitros de salmuera, se secaron sobre MgS04, y se concentraron al vacío. La purificación del residuo mediante cromatografía (Si02, solución de gradiente del 20 al 30 por ciento de hexanos/AcOEt) proporcionó 8.6 gramos (86 por ciento sobre dos pasos) del diol protegido con TES (XIII*). f = 0.63 (Si02, 1 :1 h e p ta n o - AcO E t ) ; 1 H-R N (D SO-d6, 400 MHz, 300 K) 7.26 (s, , C5'-H), 6.73 (t, J = 7.3 Hz, 1H, C3-H), 6.48 (s, 1 H, C7-H), 4.30 (t, J = 6.7 Hz, 1 H, C5-H), 3.65 (s, 3H, C02CH3), 3.41 (dd, J = 9.8, 5.9 Hz, 1 H, C5 -Ha), 3.36 (dd, J = 9.8, 6.3 Hz, 1H, C5--Hb), 2.66 (s, 3H, C2 -CH3), 2.45 (t, J = 6.7 Hz, 2H, C4-H2), 2.30-2.20 (br m, 2H, Cr-H2), 2.04 (s, 3H, C6-CH3), 1.59-1.47 (br m, 1 H, C4 -H), 1.45-1.23 (br m, 3H, C2 -H2 y C3 -Ha), 1.01-1.00 (br m, 1 H, C3»-Hb), 0.98-0.88 (m, 18H, dos Si(CH2CH3)3), 0.83 (d, J = 6.9 Hz, 3H, C4--CH3), 0.62-0.52 (m, 12H, dos S i ( C H 2 C H 3 ) 3 ) ; IR ( p e I í c u I a ) v m ax 2953s, 2934s, 2913s, 2875s, 1713s, 1644 , 1505w, 1459m, 1437m, 1414w, 1376w, 1285m, 1269m, 1241 m, 1185m, 1120m, 1072m, 1006m, 744m, 723s cm'1; MS (ES + ) m/z (%) 618 (100, [ + Na] + ), 596 (72, [M + H] + ). (2E,6E)-(S)-6-Metil-7-(2'-metil-tiazol-4 -il)-2-[(S)-4"-metil-5"-trietilsilaniloxi-pentil]-5-trietilsilaniloxi-hepta-2,6-dien-1-ol (XIV) A una solución del aliléster (??? ) (45.54 gramos, 76.4 milimoles) en te t r a h i d ro f u r a n o (250 mililitros), se le agregó DIBAL-H 1.5 M en tolueno (153 mililitros, 229 milimoles) a -78°C. La mezcla resultante se agitó durante 3 horas a -78°C. La reacción se apagó mediante la adición lenta de 115 mililitros de HCI 2N, y se diluyó con 100 mililitros de TBME. Las capas se separaron, y la fase acuosa se extrajo con TBME (100 mililitros, 2 veces). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 100 mililitros de NaHC03, seguidos por 100 mililitros de salmuera, y se secaron sobre MgS04. La concentración al vacío proporcionó 51.53 gramos del alcohol alílico crudo, el cual se pasó por cromatografía (Si02, elución de gradiente del 20 al 40 por ciento de hexanos/AcOEt) para dar 32.5 gramos (75 por ciento) del alcohol alílico puro (XIV). Rf = 0.47 (S¡02, 1 :1 heptano-AcOEt); 1 H - R N (DMSO-d6l 500 MHz, 300 K) 7.29 (s, 1 H, C5 -H), 6.38 (s, 1 H, C7-H), 5.29 (t, J = 7.1 Hz, 1 H, C3-H), 4.60 (t, J = 5.4 Hz, 1 H, C,-OH), 4.10 (t, J = 6.4 Hz, 1 H, C5-H), 3.79 (d, J = 5.1 Hz, 2H, d-H2), 3.40 (dd, J = 9.8, 5.9 Hz, 1 H, C5--Ha), 3.33 (dd, J = 9.8, 6.5 Hz, 1 H, C5--Hb), 2.64 (s, 3H, C2 -CH3), 2.25 (t, J = 6.8 Hz, 2H, C4-H2), 1.99 (s, 3H, C6-CH3), 2.00-1.90 (br m, 2H, Cr-H2), 1.58-1.46 (m, 1H, C4--H), 1.43-1.22 (m, 3H, C3--Ha y C2--H2), 1.08-0.97 (m, 1 H, C3--Hb), 0.95-0.85 (m, 18H, dos S i ( C H 2 C H 3 ) 3 ) , 0.82 (d, J = 6.7 Hz, 3H, C4-CH3), 0.58-0.50 (m, 12H, dos S i ( C H 2C H 3 )3 ) ; 13C-RMN (DMSO-d6, 125 MHz, 300 K) 164.1 , 152.5, 141.1 , 140.7, 119.9, 118.4, 116.6, 78.0, 67.3, 64.6, 35.2, 34.4, 32.9, 28.0, 25.4, 18.9, 16.6, 13.7, 6.74, 6.72, 4.3, 4.0; IR (película)vmax 3341 s (br), 2952s, 2932s, 2874s, 1508m, 1458m, 1414m, 1378w, 1238w, 1190m, 1071s, 1016s, 883w, 829w, 743m, 728m cm"1; MS (ES + ) m/z (%) 590 (28, [M + Na] + ), 568 ( 100, [M + H] + ). {(2S,3S)-3-[(E)-(S)-3'-metil-4'-(2"-metil-tiazol-4"-il)-2-trietilsilaniloxi-but-3-enil]-2-[(S)-4"'-metil-5"'-trietilsilaniloxi-pentil]oxiranil}-metanol (XV) En un matraz secado y bajo argón, se disolvieron 5.00 gramos (8.80 milimoles) del alcohol alílico (4) en 100 mililitros de CH2CI2. Se agregó un tamiz molecular de 4Á (4 gramos), y la temperatura de la mezcla se estableció en - 30°C. Se agregaron ( + )-diet¡l-L-tartrato (7.46 mililitros, 4.40 milimoles), seguido por ¡sopropóxido de titanio (IV) (10.35 mililitros, 3.52 milimoles). La mezcla resultante se agitó durante 1 hora a -30°C, mientras que la solución reveló gradualmente un color amarillo-verde. Luego se agregaron 3.52 mililitros de h i d r o p e r ó x i d o de terbutilo (19.36 milimoles). La reacción se dejó durante la noche a -25°C, y se apagó con 100 mililitros de NaHS03, y se agitó bien. El filtrado se extrajo con TBME (80 mililitros, 2 veces). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 80 mililitros de salmuera, se secaron sobre MgS04, y se concentraron al vacío para proporcionar 7.24 gramos del producto crudo. Después de la purificación mediante cromatografía (1 :1 de h e xa n o s/Ac O Et ) , se obtuvieron 5.2 gramos (100 por ciento) del alcohol epóxico (XV). Rf = 0.38 (Si02, 1 :1 heptano-AcOEt); 1 H - R M N (DMSO-d6, 400 MHz, 300 K) 7.28 (s, 1 H, C5--H), 6.44 (s, 1H, C4-H), 4.30 (dd, J = 8.2, 4.1 Hz, 1 H, C2 -H), 3.46 (d, J = 12.2 Hz, 1 H, C,-Ha), 3.39 (dd, J = 10.2, 6.0 Hz, 1 H, C5- -Ha), 3.34 (dd, J = 10.2, 6.2 Hz, 1 H, C5- -Hb), 3.27 (d, J = 12.2 Hz, 1H, C , - H b ) , 2.90 (dd, J = 7.3, 4.6 Hz, 1H, C 3 -H), 2.63 (s, 3H, C2--CH3), 1.98 (s, 3H, C3 -CH3), 1.81 (ddd, J = 12.3, 8.2, 4.6 Hz, 1 H, C -Ha), 1.68-1.20 (4 m, 7H, Cr-Hb, C1-.-H2, C2- -H2, C3-'-Ha, C4- -H), 1.08-0.98 (m, 1 H, C3- -Hb), 0.93-0.83 (m, 18H, dos S i ( C H 2 C H 3 ) 3 ) , 0.82 (d J = 6.7 Hz, 3H, C "-CH3), 0.59-0.50 (m, 12H, dos Si(CH2CH3)3); 13C-RMN (D SO-d6, 125 MHz, 300K) 164.7, 152.6, 141.2, 118.7, 117.1 , 76.3, 67.6, 63.6, 63.6, 60.2, 57.5, 35.5, 35.4, 33.3, 28.7, 22.3, 19.1 , 16.8, 14.4, 13.9, 7.1 , 7.0, 4.6, 4.3; IR (película)vmax 3403s (br), 2954s, 2876s, 1507m, 1459m, 1414m, 1377m, 1239m, 1185m, 1084s, 1007s, 976w, 802w, 744s, 676w cm"1; MS (ES) m/z (%) 606 (52, [M + Na] + ), 584 (100, [M + H] + ). (2S,3S)-3-[(E)-(S)-3*-metil-4*-(2"-metil-tiazol-4"-il)-2-trietilsilaniloxi-but-3-enil]-2-](S)-4"-metil-5 ', trietilsilaniloxi-pentilj-oxiranilmetiléster del ácido metansulfónico (XVI) A una solución del alcohol epóxico (XV) (11.71 gramos, 20.0 milimoles) en CH2CI2 (148 mililitros), se le agregaron 10.3 mililitros (60.1 milimoles) de N-etildi-i s op ro p i I a m i n a a 0°C. La mezcla resultante se agitó durante 15 minutos a 0°C. Sobre lo mismo, se agregó cloruro de metansulfonilo (2.33 mililitros, 30.1 milimoles). Después de agitar durante 1 hora a 0°C, la solución de la reacción se apagó con 50 mililitros de H20 y 50 mililitros de TBME. Las capas se separaron, y la capa acuosa se lavó con TBME (50 mililitros). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con HCI 0.1 N (40 mililitros), NaHC03 acuoso saturado (40 mililitros, 2 veces), y salmuera (50 mililitros), y se secaron sobre MgS04. La concentración al vacío proporcionó 13.7 gramos del mesilato epóxico (XVI), el cual no requirió de ninguna otra purificación. Rf = 0.55 (Si02, 1 :1 heptano-AcOEt); 1 H - R M N (DMSO-d6, 400 Hz, 300 K) 7.34 (s, 1 H, C5 -H), 6.49 (s, 1H, C4 -H), 4.38 (d, J = 11.4 Hz, 1 H, d-Ha), 4.34 (dd, J = 8.2, 3.7 Hz, 1 H, C2 -H), 4.07 (d, J = 11.4 Hz, 1H, d-Hb), 3.43 (dd, J = 9.8, 5.9 Hz, 1 H, C5- -Ha), 3.37 (dd, J = 9.8, 6.3 Hz, 1 H, C5---Hb), 3.33 (s, 3H, S02CH3), 3.06 (dd, J = 7.0, 4.6 Hz, 1H, C3-H), 2.66 (s, 3H, C2-CH3) 2.03 (s, 3H, C3 -CH3), 1.89 (ddd, J = 15.2, 7.0, 3.7 Hz, 1 H, d -Ha), 1.77-1.20 (5 m, 7H, C, -Hb, Ci---H2, C2---H2. C3- -Ha, C4---H), 1.12-1.03 (m, 1 H, C3' -Hb), 0.97-0.88 (m, 18H, dos Si(CH2CH3)3), 0.85 (d, J = 6.6 Hz, 3H, C4-CH3), 0.63-0.50 (m, 12H, dos Si(CH2CH3)3); 13C-RMN (DMSO-d6, 125 MHz, 300 K) 164.2, 152.3, 140.5, 118.6, 117.0, 75.8, 72.1 , 67.2, 60.4, 57.8, 36.6, 35.1 , 34.6, 32.8, 28.1 , 21.7, 18.9, 16.5, 13.6, 6.8, 6.7, 4.3, 4.0; MS (ES + ) m/z (%) 684 ( 100, [M + Na] + ), 662 (54, [M + H] + ). (2S,3S)-2-[(S)-5'-hidroxi-4'-metil-pentil]-3-[(E)-(S)-3"-metil-4"-(2"'-metil-tiazol-4"'-il)-2-trietilsilaniloxi-but-3-en¡l]-ox¡ranilmet¡léster del ácido metansulfonico (XVII) Una solución del éter bls-TES (XVI) (4.89 gramos, 7.38 milimoles) en THF/AcOH/H20 (10:2:1 por volumen/volumen/volumen, 115 mililitros) se calentó a 50°C durante 15 horas. Para apagar la reacción, se agregaron 460 mililitros de una solución acuosa saturada de NaHC03) y la mezcla se extrajo con TBME (250 mililitros, 2 veces). Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con salmuera, se secaron sobre gS04, y se concentraron al vacío para dar 4.73 gramos del producto crudo. La purificación mediante cromatografía por evaporación (Si02; elución de gradiente del 30 al 60 por ciento de AcOEt/hexano) proporcionó 3.10 gramos (79 por ciento sobre dos pasos, basándose en el XV) del alcohol (XVII). Rf = 0.15 (Si02, 1 :1 h e p t a n o - AcO E t ) ; 1H-R N (DMSO-de, 400 MHz, 300 K) 7.42 (s, 1 H, C5---H), 6.50 (s, 1 H C4'-H), 4.38 (d, J = 11.3 Hz, 1 H, d-Ha), 4.36 (dd J = 8.3, 4.6 Hz, 1 H, C2"-H, parcialmente oscurecido por CrHa), 4.07 (d, J = 11.8 Hz, 1 H, d-Ha), 3.30-3.23 (m, 1 H, C5-Ha), 3.20 (s, 3H, S02CH3), 3.22-3.14 (m, 1 H, C5 -Hb, parcialmente oscurecido por S02CH3), 3.06 (dd, J = 7.1 , 4.4 Hz, 1H, C3-H), 2.67 (s, 3H, C2..-CH3), 2.04 (s, 3H, C3-CH3), 1.90 (ddd, J = 14.2, 8.3, 4.4 Hz, 1 H, Cr-Ha), 1.70-1.58 (m, 1 H, C,--Hb), 1.54-1.32 (m, 6H, C -H2 C2 -H2, C3 -Ha, C4 -H), 1.10-0.98 (m, 1H, C3 -Hb), 0.93 (t, J = 8.0 Hz, 9H, i(CH2CH3)3), 0.84 (d, J = 6.6 Hz, 3H, C 4-CH3), 0.60 (q, J = 8.0 Hz, 6H, Si(CH2CH3)3); 13C-RMN (D SO-d6, 100 MHz, 300 K) 165.1 , 153.2, 141.5, 119.4, 117.9, 76.6, 73.3, 67.0, 61.2, 58.6, 37.6, 36.0, 35.5, 33.9, 29.0, 22.6, 19.7, 17.5, 14.9, 14.5, 7.63, 7.58, 5.1 ; IR (peí ícu la )vmax 3410s (br), 2955s, 2876s, 1655w, 1505w, 1459m, 1414m, 1359s, 1270w, 1239w, 1177s, 1081m, 1006m, 958m, 833m, 745m, 529m cm"1; M S (ES + ) m/z (%) 586 (5, [M + K] + ), 570 (100, [M + Na] + ), 548 (8, [M + H] + ). (2S,3S)-3-[(E)-(S)-3'-metil-4'-(2"-metil-tiazol-4"-¡l)-2- trietilsilaniloxi-but-3-enil]-2-[(S)-4"'-metil-5"'-oxo-pentil]-oxiranilmetiléster del ácido m eta n s u If ó n i co (1) A una solución del alcohol (VII) (2.00 gramos, 3.65 milimoles) en CH2CI2 (10 mililitros) a 0°C, se le agregaron en secuencia, trietilamina (3.86 mililitros, 27.7 milimoles), sulfóxido de dimetilo (6.48 mililitros, 91.3 milimoles), y complejo de piridinio- S03 (2.32 gramos, 14.6 milimoles) en sulfóxido de dimetilo (26 mililitros). La solución resultante se agitó durante 1 hora a 0°C. La reacción se apagó con una solución acuosa de NaHS04 (40 por ciento, 120 mililitros) y TBME (150 mililitros). Las capas se separaron, y la capa orgánica se lavó con NaHC03 acuoso saturado (100 mililitros, 2 veces). Estas capas acuosas se re t r o e x t ra j e ro n con TBME (100 mililitros, 2 veces). Los extractos orgánicos se combinaron y se lavaron con salmuera ( 100 mililitros), se secaron sobre MgS04, y se concentraron al vacío para dar 1.94 gramos del producto crudo. La purificación mediante cromatografía por evaporación (Si02, elución de gradiente del 50 al 70 por ciento de AcOEt/hexano) proporcionó 1.63 gramos (82 por ciento) del aldehido puro (1 ). Rf = 0.30 (Si02, 1 : 1 heptano-AcOEt); 1 H - R M N (CDCI3, 500 MHz, 300 K) 9.61 (d, J = 1.7 Hz, 1 H, CHO), 6.95 (s, 1 H, C5--H), 6.52 (s, 1 H, C4 -H), 4.33 (dd, J = 4.4 Hz, 1 H, C2 -H, parcialmente oscurecido por C^-ha), 4.34 (d, J = 11.4 Hz, 1 H, d-Ha), 4.08 (d, J = 11.4 Hz, 1 H, d-Hb), 3.11 (dd, J = 7.8, 3.9 Hz, 1 H, C3- H), 3.05 (s, 3H, S02CH3), 2.71 (s, 3H, C2 -CH3), 2.33 (m, 1 H, C 4- -H), 2.02 (s, 3H, C3 -CH3), 1.99-1.32 (6 m, 8H, C, -H2, Cr -H2, C2- -H2, C3- -H2), 1.11 (d, J = 7.1 Hz, 3H, C4---CH3), 0.94 (t, J = 8.0 Hz, 9H, Si(H2CH3)3); 3C-RMN (CDCI3, 125 MHz, 300 K) 204.7, 164.8, 152.8, 141.8, 119.2, 115.8, 76.0, 72.0, 60.7, 59.0, 46.3, 37.8, 35.3, 30.5, 28.3, 22.5, 19.4, 14.1 , 13.5, 7.0, 4.9; IR (pelicula)v 2956s, 2876s, 2720w, 1724s, 1658w, 1508m, 1459m, 1414w, 1358s, 1240w, 1177s, 1079m, 1006m, 957m, 883w, 828m, 745m, 529m cm 1 ; MS (ES + ) m/z 546 ( 100, [ + H] + ). MS (ES + ) m/z 546 ( 100, [M + H] + ).

Claims

REIVINDICACIONES 1. Un proceso para la preparación de derivados de epotilona de la fórmula 9: en donde: R, es metilo, y R2 tiene el significado de un arilo insustituido o sustituido, un heteroarilo insustituido o sustituido, o un radical heterocíclico insustituido o sustituido fusionado con un núcleo de benceno, y sales de los mismos, con cationes de metal, caracterizado por: a) h acer reaccionar un compuesto de la fórmula 1 : (1) en donde R2 tiene los significados dados anteriormente, y el grupo mesilato puede ser reemplazado por un grupo tosilato y similar, y ?) es un grupo protector de alcohol, con un compuesto derivado de sultama de la fórmula 2, como, por ejemplo, en una reacción de aldol selectiva, en la presencia de un ácido de Lewis, y con la adición de una base en un solvente inerte a temperaturas inferiores de entre -50°C y -100°C, y después a temperaturas elevadas de entre -20°C y + 20°C, obteniendo un compuesto de la fórmula 3: en donde R2 y tienen los significados dados anteriormente, y b) los compuestos obtenidos de la fórmula 3 anterior se hacen reaccionar a temperaturas de entre -70°C y +25°C en la presencia de un compuesto formador de sililéter, y compuestos formadores de 2,6-lutidina de la fórmula 4: en donde R2 y P tienen los significados dados anteriormente, y c) convertir un compuesto de la fórmula 4 anterior hasta el ácido carboxílico mediante la separación del grupo auxiliar quiral con TBAOH/H 202 en DME ó Li02H en THF/MeOH/H20, obteniendo el compuesto de la fórmula 5: en donde R2 y (^p) tienen los significados dados anteriormente, y d) hacer reaccionar los compuestos de la fórmula 5 anterior con un reactivo reductor en un solvente inerte, disociando el grupo mesilato o el grupo tosilato o similar, obteniendo un compuesto de la fórmula 6: (6) en donde R2 y tienen los significados dados anteriormente e) hidroüzar los compuestos de la fórmula 6 anterior con un reactivo de desililación o un ácido en un solvente inerte o una mezcla de los mismos, por ejemplo TASF ó HF- piridina en te t ra h i d rof u ra n o , obteniendo un compuesto selectivamente desililado de la fórmula 7: significados dados anteriormente, y f) m aero I a cto n Iza r los compuestos obtenidos de la fórmula 7 de acuerdo con las condiciones descritas por M. Yamaguchi y colaboradores, Bull. Chem. Soc. Jpn., 1979, 52, 1989, obteniendo un derivado de epotilona completamente protegido de la fórmula 8: significados definidos anteriormente, y g) tratar un compuesto obtenido de la fórmula 8 con HF- piridina en un solvente inerte a temperaturas de entre 0°C y 30°C, y disociar ambos grupos protectores de sililo, obteniendo los derivados de epotilona de la fórmula 9: en donde R T es metilo, y R2 tiene los significados descritos anteriormente, y o p c i o n a I m e n te convertir los compuestos de la fórmula 9, en donde R y R2 tienen los significados definidos en la fórmula 9, hasta una sal, con cationes de metal, mediante métodos convencionales. 2. Un proceso de acuerdo con el paso a) de la reivindicación 1 , caracterizado porque los compuestos de la fórmula 1 se hacen reaccionar con un compuesto de la fórmula 2, por ejemplo en la presencia de TiCU y base de Hünig (iPr2NET) en diclorometano, a una temperatura de -78°C, y posteriormente a una temperatura de 0°C, obteniendo los nuevos compuestos de la fórmula 3. 3. Un proceso de acuerdo con el paso b) de la reivindicación 1 , caracterizado porque los compuestos obtenidos de la fórmula 3 se hacen reaccionar con un compuesto formador de sililéter, en la presencia de 2,6-lutidina, a temperaturas de entre -20°C y +20°C, en especial a una temperatura de -10°C en diclorometano como solvente inerte, formando los compuestos de la fórmula 4. 4. Un proceso de acuerdo con el paso c) de la reivindicación 1 , caracterizado porque los compuestos obtenidos de la fórmula 4 se convierten al ácido carboxilico separando el grupo auxiliar quiral con TBAOH/H202 en DME ó Li02H en THF/MeOH/H20, obteniendo un compuesto de la fórmula 5. 5. Un proceso de acuerdo con el paso d) de la reivindicación 1 , caracterizado porque los compuestos obtenidos de la fórmula 5 se hacen reaccionar con LiBHET3 como reactivo reductor en te t r a h i d rof u ra n o como solvente inerte, para disociar el grupo mesilato o tos i lato o similar, obteniendo un compuesto de la fórmula 6. 6. Un proceso de acuerdo con el paso e) de la reivindicación 1 , caracterizado porque los compuestos obtenidos de la fórmula 6 se hidrolizan con un reactivo de d e s i I i I a c i ó n , en especial con TASF o un ácido orgánico, en especial HF- piridina en un solvente inerte, por ejemplo piridina o tetrahidrofurano, obteniendo los compuestos de la fórmula 7. 7. Un proceso de acuerdo con el paso f) de la reivindicación 1 , caracterizado porque los compuestos obtenidos de la fórmula 7 se macrolactonizan de acuerdo con Yamaguchi y colaboradores, por ejemplo tratando el hidroxiácido con Et3N y cloruro de 2 , 4 , 6 - 1 r i c I o r o b e n zo í I o a una temperatura inferior, por ejemplo a 0°C, y posteriormente se agrega la mezcla de reacción a una solución de 4-DMAP en tolueno, y la temperatura se eleva a aproximadamente 75°C, obteniendo los compuestos de la fórmula 8. 8. Un proceso de acuerdo con el paso g) de la reivindicación 1 , caracterizado porque los derivados de epotilona protegidos obtenidos de la fórmula 8 se tratan con HF- piridina en piridina como solvente inerte, y después de la disociación de ambos grupos protectores se obtienen los derivados de epotilona de la fórmula 9, y o p c i o n a I m e n t e convertir los compuestos de la fórmula 9, en donde Ri y R2 tienen los significados definidos en la fórmula 9, hasta una sal con cationes de metal mediante métodos convencionales. 9. Compuestos de la fórmula 9: en donde R, es metilo, y R2 es un arilo insustituido o sustituido, y sales con cationes de metales. 10. Compuestos de la fórmula 9: en donde R-¡ es metilo, y R2 es un fenilo nsustituido o sustituido, y sales con cationes de metales. Compuestos de la fórmula 3: en donde R2 tiene los significados dados anteriormente. 12. Un proceso para la producción de compuestos de la fórmula 3, caracterizado porque se hace reaccionar un compuesto de la fórmula 1 , en donde R2 tiene los significados dados anteriormente, y el grupo mesilato puede ser reemplazado por un grupo tosilato y similar en todas las siguientes secuencias de reacción, con un compuesto derivado de sultama de la fórmula 2, como por ejemplo: (2) en una reacción de aldol selectiva, en la presencia de un ácido de Lewis, y con la adición de una base en un solvente inerte a temperaturas inferiores de entre -50°C y -100°C, y después a temperaturas elevadas de entre -20°C y +20°C, obteniendo un compuesto de la fórmula 3. 13. Compuestos de la fórmula 4: en donde R2 tiene los significados anteriores. 14. Un proceso para la producción de nuevos compuestos de la fórmula 4, caracterizado porque se hacen reaccionar compuestos de la fórmula 3: a temperaturas entre -70°C y 25°C, en ia presencia de un grupo formador de sililéter, y en la presencia de compuestos formadores de 2,6-lutidina de la fórmula 4 dada anteriormente. 15. Compuestos de la fórmula 5: en donde tiene los significados dados anteriormente. 16. Un proceso para la producción de nuevos compuestos de la fórmula 5, caracterizado porque los compuestos de la fórmula 4: se convierten a ácidos carboxílicos mediante separación del grupo auxiliar quiral con TBAOH/H202 en DM ó Li02H en THFMeOH/H20, obteniendo un compuesto de fórmula 5. 17. Compuestos de la fórmula 6: (6) en donde R2 tiene los significados dados anteriormente. 18. Un proceso para la producción de nuevos compuestos de la fórmula 6, caracterizado porque se hacen reaccionar compuestos de la fórmula 5: con un reactivo reductor en un solvente inerte, d isocia ndo el grupo mesilato o el grupo tosilato o similar, obteniendo un compuesto de la fórmula 6 anterior. 19. Compuestos de la fórmula 7: en donde R2 tiene los significados dados anteriormente. 20. Un proceso para la preparación de nuevos compuestos de la fórmula 7, caracterizado por hidrolizar los compuestos de tri -s i I i I éte r tri-protegidos de la fórmula 6 anterior con un reactivo de desililación, en especial TASF o un ácido orgánico, en especial HF- piridina en un solvente inerte, por ejemplo piridina o tetrahidrof urano, obteniendo un compuesto de la fórmula 7. en donde R2 tiene los significados dados anteriormente. 22. Un proceso para la producción de compuestos de la fórmula 8, caracterizado por m a c ro I a ct o n i za r los compuestos de la fórmula 7 de acuerdo con las condiciones descritas por M. Yamaguchi y colaboradores, Bull. Chem. Soc. Jpn. 1979, 52, 1989, obteniendo un derivado de epotilona completamente protegido de la fórmula 8: en donde R2 tiene los significados dados anteriormente. 23. Compuestos de la fórmula 1 : en donde R2 tiene el significado de un arilo insustituido o sustituido, un heteroarilo insustituido o sustituido, o un radical heterocíclico insustituido o sustituido fusionado a un núcleo de benceno. 24. Un proceso para la producción de compuestos de la fórmula 1 , caracterizado por: a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula X: con PPH3 a temperaturas de entre 50°C y 150°C, más precisamente a una temperatura de 100°C, y después con KHMDS en un solvente inerte, en especial en tetrahidrof urano a 0°C, y luego se enfría la mezcla de reacción a una temperatura de entre -50°C y -100°C, y tratar con CH3C02CI, más precisamente a una temperatura de -78°C, obteniendo un compuesto de la fórmula XI: y b) hacer reaccionar el compuesto obtenido de la fórmula XI con un compuesto de la fórmula XII: (XII) en un solvente inerte, por ejemplo en tolueno, a temperaturas de entre 20°C y 60°C, más precisamente a una temperatura de 40°C, obteniendo un compuesto de la fórmula XIII: c) reducir un compuesto de la fórmula (XIII) con un agente reductor, en especial con DIBALH, en un solvente inerte, por ejemplo tolueno, a temperaturas de entre -50°C y -100°C, más precisamente a una temperatura de -78°C, y posteriormente se eleva la temperatura a 0°C, obteniendo un compuesto de la fórmula XIV: (el dibujo de la fórmula XIV y los siguientes compuestos han simplificado posteriormente), tienen los significados anteriores, y d) utilizar las condiciones bajo Sharpless [( + )-dietil-L-tartrato, Ti(OPr)4, t-BuOOH] para la epoxidación de un compuesto de la fórmula XIV, obteniendo un compuesto de la fórmula XV: en donde R2 y tienen los significados dados anteriormente en la fórmula 9 y en la fórmula 1 , respectivamente. El compuesto obtenido de la fórmula XV es un compuesto nuevo, y se utiliza como precursor para el siguiente paso e) de la secuencia del proceso, y e) introducir el grupo mesilato en un compuesto de la fórmula XV mediante la adición de cloruro de mesilato (el grupo mesilato puede ser reemplazado por un grupo tosilato correspondiente o similar) en la presencia de trietilamina (Et3N) en un solvente inerte, por ejemplo diclorometano, obteniendo un compuesto de la fórmula XVI: (XVI) en donde R2 y J tienen el significado dado anteriormente. El compuesto obtenido de la fórmula XVI es un compuesto nuevo, y se utiliza como intermediario para el siguiente paso f ), y f) tratar el compuesto obtenido de la fórmula XVI con un ácido orgánico en un solvente inerte, más precisamente con p-toluensulfonato de piridinio o ácido canfor-sulfónico en etanol absoluto, hidrolizar los grupos protectores, y obtener un compuesto de la fórmula XVII: en donde R2 tiene los significados dados anteriormente, y g) oxidar mediante la utilización del método de oxidación de Swern, por ejemplo oxidar el grupo alcohólico mediante la promoción de cloruro de oxalilo y la activación de sulfóxido de dimetilo, pasar las sales de alcoxisulfonio, y después de la adición de una base y de la reconfiguración intramolecular, obtener un compuesto ceto de la fórmula 1 : los significados los significados dados anteriormente. 26. Un proceso para la producción de compuestos de la fórmula XV, caracterizado porque utilizar las condiciones de Sharpless [( + )-d ¡eti I - L-tart rato , Ti(OPr)4, t-BuOOH] para la epoxidación del compuesto de la fórmula XIV anterior, obteniendo un compuesto de la fórmula XV: en donde R2 y (^p) tienen los significados dados anteriormente en las fórmulas 9 y 1 , respectivamente. 27. Compuestos de la fórmula XVI: en donde R2 y tienen los significados dados anteriormente. 28. Un proceso para la producción de compuestos de la fórmula XVI, caracterizado por introducir el grupo mesilato o el grupo tosilato o similar en un compuesto de la fórmula XV: mediante la adición de cloruro de mesilato (el grupo mesilato puede ser reemplazado por un grupo tosilato correspondiente o similar) en la presencia de trietilamina (Et3N) en un solvente inerte, por ejemplo d i el o ro m eta n o , obteniendo un compuesto de la fórmula XVI: en donde R2 y tienen I o s significados dados anteriormente. Compuestos de la fórmula XVII en donde R2 tienen los significados dados anteriormente. 30. Un proceso para la producción de compuestos de la fórmula XVII, caracterizado por tratar el compuesto obtenido de la fórmula XVI con un ácido orgánico en un solvente inerte, más precisamente con p-toluensulfonato de piridinio o ácido canforsulfónico en etanol absoluto, hidrolizar el grupo protector y obtener un compuesto de la fórmula XVII. 31. Un nuevo compuesto de la fórmula 2: (2) 32. Un método de tratamiento de un animal de sangre caliente que sufra de una enfermedad de cáncer y que necesite dicho tratamiento, el cual comprende administrar un compuesto de la fórmula 9, en donde R2 es un radical de arilo insustituido o sustituido o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con la reivindicación 9, a este animal de sangre caliente, en una cantidad que sea suficiente para dicho tratamiento. 33. Una composición farmacéutica que es adecuada para administrarse a un animal de sangre caliente para el tratamiento de una enfermedad de cáncer, la cual comprende una cantidad de un ingrediente activo de la fórmula 9, en donde R2 es un radical de arilo insustituido o sustituido de acuerdo con la reivindicación 9, el cual es efectivo para el tratamiento de esa enfermedad de cáncer, junto con cuando menos un vehículo farmacéuticamente aceptable. 34. El uso de un compuesto de la fórmula 8, para la preparación de un compuesto de la fórmula 9, para tratamiento médico.