CN105308041B - 用于伊沙匹隆的制备方法及其中间体 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种新的制备伊沙匹隆、伊沙匹隆衍生物和类似物的方法，及其中间体。

Description

用于伊沙匹隆的制备方法及其中间体

相关申请的交叉引用

本申请要求申请号61/775,461(2013年3月8日提交)的美国临时专利申请和 申请号201410077611.6(2014年3月4日提交)的中国专利申请的优先权，上述各 申请通过引用而被全部并入本文。

针对由联邦政府资助的研究开发下所作出的发明的权利声明

不适用

参照利用光盘提交的“序列表”、表格或者计算机程序的附件

不适用

发明背景

伊沙普(国际非专有名(INN):伊沙匹隆(ixabepilone))是属于埃 博霉素(epothilone)类的可注射抗肿瘤剂。它是天然产物埃博拉霉素B(又称为EpoB) 的合成衍生物,其大环内脂环的氧原子被氮原子替换，从而得到相应的大环内酰胺。 伊沙匹隆(又称为氮杂-EpoB,氮杂埃博霉素B和BMS-247550)的化学名是 ((1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-二羟基-8,8,10,12,16-五甲基-3-[(1E)-1- 甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基)-17-氧杂-4-氮杂双环[14.1.0]十七烷-5,9-二 酮。

伊沙匹隆是分子式为C₂₇H₄₂N₂O₅S并且分子量为506.70的白色至灰白的色粉末。 伊沙匹隆由百时美施贵宝(Bristol-Myers Squibb)开发并且在2007年10月16日 被美国食品和药物管理局(FDA)批准用于治疗转移性乳腺癌。它是细胞毒性微管稳 定剂并且是被批准的埃博霉素抗癌剂家族中的第一个成员。

还已报道伊沙匹隆类似物E-Epo C-内酰胺、Epo A-内酰胺、Epo F-内酰胺、Z-EpoC-内酰胺、Z-Epo D-内酰胺、E-Epo D-内酰胺(参见J.Am.Chem.Soc.2000,122, 8890–8897)。还已报道了Z-Epo D-内酰胺的C15差向异构体(也称为,15-epi- 氮杂-dEpoB、15-epi-12,13-脱氧-15-氮杂埃博霉素B和15-epi-15-埃博霉素D) (Org.Lett.2000,2,1637–1639)。

美国专利No.6,605,599(‘599专利)描述了两种用于合成氮杂埃博霉素(伊 沙匹隆)的方法。制备氮杂埃博霉素的一种合成策略基于关环烯烃复分解 (ring-closingolefin metathesis(RCM))反应，从而将线性酰胺化合物环化为 大环的内酰胺(又名大环内酰胺)。

‘599专利还公开了由醛18(一种可商购的化合物)制备胺衍生物19，如方案 1所示。用烯丙基化试剂(如烯丙基溴化镁)处理亚胺基衍生物19。然而，该专利没 有描述制备纯手性形式的胺衍生物20，并且R₁₅不包含任何手性辅助化合物。

方案1–根据US 6,605,599合成胺衍生物20

‘599专利还公开了由埃博霉素合成氮杂埃博霉素的方法，如方案2所示。化 合物103可由化合物5通过与钯络化合物反应，然后用叠氮化钠处理来制备。随后 对化合物103还原，形成化合物104。最后使化合物104进行环化内酰胺化，得到 化合物5。该方法被用于从天然产物埃博霉素B(又名EpoB,帕土匹龙,EPO 906) 伊沙匹隆，在逐步制备方案中伊沙匹隆总收率为13-21％，或在一锅法的三步方案 中总收率为23％(J.Am.Chem.Soc.2000,122,8890–8897)。

方案2-由埃博霉素合成氮杂埃博霉素的途径

美国专利No.6,365,749公开了由埃博霉素3产生开环的埃博霉素衍生物1的 方法，如方案3所示。可用钯催化剂和基于氮的亲核试剂来处理埃博霉素3衍生物， 以提供开环的埃博霉素衍生物1。当X是NH₂时,所述衍生物可被大环内酰胺化，以 产生氮杂埃博霉素。

方案3–根据US 6,365,749的埃博霉素衍生物的开环

美国专利No.6,518,421公开了埃博霉素向氮杂埃博霉素的转化，如方案4所 示，其包括埃博霉素3的大环内脂开环，从而提供羧酸铵盐，然后进行大环内酰胺 化以提供氮杂埃博霉素2。这可以是逐步的或在单一反应容器中进行而不需要分离 盐中间体，并且可用于将埃博霉素B转化为伊沙匹隆。

方案4-根据美国专利No.6,518,421将埃博霉素转化为氮杂埃博霉素

美国专利No.6,867,305和J.Org.Chem.2001,66,4369–4378公开可用 于制备伊沙匹隆的总合成方法。此方法包含对片段D1和烯烃的硼烷衍生物D2进行 B–烷基Suzuki偶联(方案5)。通过Suzuki偶联，使D1b与烯烃的硼烷烃衍生物 D2c进行偶联，收率为78％，然后在需要另外8个合成步骤(包括大环内酰胺化)的 方法中，被转化为伊沙匹隆。在Suzuki偶联反应中，N-BOC胺衍生物IIIa’或者 叠氮衍生物D1b与D2a的Suzuki偶联的收率分别仅为10％和63％。

据信，IIIa’偶联的低收率是因为存在N-BOC(BOC是叔丁氧羰基；CO₂t-Bu； t-BuOCO)氨基甲酸酯基团。这似乎得到了以下事实的支持，用叠氮化物取代碘化 乙烯IIIa’中的N-BOC氨基甲酸酯基团(正如叠氮基碘化乙烯D1b那样)，得到了改 善的63％收率。然而，在所有情况下，在B-烷基Suzuki反应中都使用砷的配体AsPh₃。 砷是有毒的，并且因为人用原料药中所允许的砷水平是有严格要求(≤2ppm)， 所以在API制造中应严格避免使用基于砷的试剂。因此，如果在API制造中使用含 砷的试剂，制造商将担负将砷水平控制到可接受水平的重大(且昂贵)的负担。因此， 在API制造中优选避免使用含砷的试剂。

方案5–根据J.Org.Chem.2001,66,4369–4378合成伊沙匹隆

鉴于上文，仍然需要不依赖于使用天然产物埃伯霉素作为原料来生产伊沙匹隆及其衍生物的方法。还需要开发与相关技术相比，在形成伊沙匹隆的完整的无环前 体之后，仅需较少化学步骤就可制造伊沙匹隆的方法。

发明概述

本发明涉及制备伊沙匹隆、伊沙匹隆衍生物及类似物、及其其中间体的新方法。

在本发明的一方面，提供了由三个结构单元，结构单元A、结构单元B、结构 单元C制备式I化合物的方法，化合物I自身可以用作药用物质，或者也可以被衍 生化从而提供具有有用的药物特性的其他化合物。

结构单元A是酮XIX或其非对映异构体XIX’

结构单元B是醛XX

结构单元C是氨基碘化乙烯III(其中X是I)

结构单元A、结构单元B和结构单元C依次偶联在一起，产生式IV化合物。

式IV的化合物被转化为式V的化合物。

然后，式V化合物被环化，以产生大环内酰胺VI或者I。

式I化合物被任选地转化为式VII所示的伊沙匹隆、其衍生物和类似物。

本发明的另一方面，提供了一种用于制备式III’化合物的方法，该化合物是 有用的、可用于本发明第一方面的结构单元。

所述方法包括：转化式X的醛

成为手性的式XI衍生物，

该式XI衍生物与烯丙基化试剂进行立体选择性反应，产生式XII化合物。

式XII化合物被转化为式III’化合物。

附图简述

不适用

发明详述

I.概述

本发明提供了用于工业制造伊沙匹隆、伊沙匹隆衍生物及类似物、及其中间体 的新方法。还包括本发明化合物的盐和前药。本发明的伊沙匹隆、伊沙匹隆衍生物 及类似物旨在用于治疗人类疾病。

II.定义

如本文所用，术语“氮杂埃博霉素”指属于埃博霉素类的16元聚酮型内酰胺。

如本文所用，大环内酰胺是一个由12个或者更多原子组成的环的环状内酰胺。

如本文所用，术语“芳基”和“芳香环”本身或作为另一取代基一部分，指多 不饱和的烃基，其可以是单环或者稠合在一起的或共价连接的多环(至多三个环)。 芳基的非限制性实例包括苯基、萘基、和联苯基。“取代的芳基”可以被选自以下 的一个或多个基团取代：卤素、羟基、氨基、烷氨基、酰胺基、酰基、硝基、氰基 和烷氧基。

“杂芳基”指包含5至16个环原子的单环芳或者稠合双环或者三环芳族环元件(assembly)，其中环原子中有1至5个是杂原子，例如N、O或S。还可以使用额外的 杂原子，其中包括但不限于B、Al、Si和P。杂原子还可以被氧化，例如，但不限于 -S(O)-和-S(O)2-。杂芳基可以包含任何数目的环原子，例如3至6，4至6、5至6、 3至8、4至8、5至8、6至8、3至9、3至10、3至11或3至12个环成员。杂芳基可以包 含任何合适数目的杂原子，例如1、2、3、4、或者5个，或者1至2、1至3、1至4、1 至5、2至3、2至4、2至5、3至4或者3至5个。杂芳基可包括基团例如吡咯、吡啶、 咪唑、吡唑、三唑、四唑、吡嗪、嘧啶、哒嗪、三嗪(1,2,3-,1,2,4-和1,3,5-异构体)、噻吩、呋喃、噻唑、异噻唑、噁唑和异噁唑。杂芳基还可稠合至芳族环系 统(例如苯环)，以形成包括但不限于以下的成员：苯并吡咯(如吲哚和异吲哚)、苯 并吡啶(如喹啉和异喹啉)、苯并哌嗪(喹喔啉)、苯并嘧啶(喹唑啉)、苯并哒嗪(如 酞嗪和噌啉)、苯并噻吩和苯并呋喃。另一些杂芳基包括通过键连接的杂芳基环， 如联吡啶(bipyridine)。“取代的杂芳基”可被选自以下的一个或更多个基团取代： 卤素、羟基、氨基、烷氨基、酰胺基、酰基、硝基、氰基和烷氧基。

除非另作声明，否则术语“烷基”本身或作为另一取代基的部分时，指直链和 支链烃基烷基取代基和其他烃取代基团可包含指明取代基中碳原子数目指示词 (C₁-C₈意指1至8个碳原子)。但是这种指示词可以忽略掉。除非另有详细说明，否 则本发明的的烷基取代包含1至10个碳原子。例如，烷基可以包含1-2、1-3、1-4、 1-5、1-6、1-7、1-8、1-9、1-10、2-3、2-4、2-5、2-6、3-4、3-5、3-6、4-5、 4-6或者5-6碳原子。烷基的实例包含有甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、 叔丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基等。

如本文所用,术语“氟烷基”指包含一个或者多个氟取代基的烷基。在一些实 施方案中，氟烷基指代所有氢原子都被氟原子取代的烷基。氟烷基的实例包括三氟 甲基、2,2,2-三氟乙基等。

如本文所用，术语“烯基”指包含有至少2个碳原子和至少一个双键的直链或 者支链的烃。烯基可包含任何数目的碳，例如C₂、C_2-3、C_2-4、C_2-5、C_2-6、C_2-7、C_2-8、 C_2-9、C_2-10、C₃、C_3-4、C_3-5、C_3-6、C₄、C_4-5、C_4-6、C₅、C_5-6和C₆。烯基可具有任何数目的双 键，包括但不限于1、2、3、4、5或更多个。烯基的实例包括但不限于乙烯基、丙 烯基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、异丁烯基、丁二烯基、1-戊烯基、2-戊烯 基、异戊烯基、1,3-戊二烯基、1,4-戊二烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、 1,4-己二烯基、1,5-己二烯基、2,4-己二烯基或1,3,5-己三烯基。

如本文所用，术语“接触”指将至少两个不同品种接触以使其能发生反应的方 法。但是应了解，所产生的反应产物可以由所添加的试剂直接产生，或者可以由来 自一种或者多种所添加的试剂的可在反应混合物中产生的中间体所产生。如本文所 用，术语“处理”指使物质与至少另外的一种物质接触。

如本文所用，术语“硼烷衍生物”指具有至少一个碳硼键的化合物。硼烷衍生 物包括但不限于硼烷、烷基硼烷、烯基硼烷、乙烯基硼烷。硼烷衍生物可以通过使 式R₂BH的硼烷与合适的母体分子(如烯烃)反应来形成。在硼烷衍生物转化为其他化 合物之前，可被分离和纯化，或者它可不经过分离和纯化而在原位使用。

如本文所用，术语“硼烷”指包含结合于三个取代基的硼原子的化合物。在一 些实施方案中，硼烷是包含有一个或者多个烷基取代基的烷基硼烷。硼烷的实例包 括但不限于9-硼双环-[3.3.1]壬烷(9-BBN)、9-硼双环[3.3.1]壬烷二聚体(9-BBN 二聚体)、二异戊基硼烷(disiamylborane)和二环己基硼烷。

如本文所用，术语“保护基”指这样的部分(moiety)，它被形成从而使得官能 性部分不反应。形成该部分被称为“保护”所述官能性部分或者包含所述功能性部 分的分子。保护基团可以被移去，从而使得官能性部分恢复至原始状态。移出保护 基团被称为“脱保护”。多种不同的保护基和保护试剂(包括羟基保护基)为本领域 的普通技术人员所公知，并且包括在以下文献中所公开的化合物：有机合成中的保 护基(Protective Groups inOrganic Synthesis)，第四版，T.W.Greene和P.G. M.Wuts,John Wiley & Sons,New York,2006,该文献通过引用方式整体并入本 文。

如本文所用，术语“乙烯基卤化物”指包含卤素原子的任何烯烃，所述原子结 合于烯烃双键中不饱和的碳原子之一。

如本文所用，术语过渡金属指以具有不完全d亚层或产生具有不完全d亚层的 阳离子的原子为特征的元素。过度金属实例包括Sc、Ti、V、Cr、Mn、Fe、Co、Ni、 Cu、Zn、Y、Zr、Nb、Mo、Tc、Ru、Rh、Pd、Ag、Cd、Hf、Ta、W、Re、Os、Ir、Pt、 Au、Hg、Rf、Db、Sg、Bh、Hs、Mt、Ds、Rg、Cn。镧系和锕系也可作为本发明方法 中的过渡金属。

如本文所用，术语“过渡金属催化剂”指包含至少一种参与化学反应的过渡金 属以改变反应速率的化合物。一般而言，过渡金属催化剂提高反应速率而在反应过 程中并不消耗其自身。过渡金属催化剂可以是元素形式，例如钯黑，或者过渡金属 催化剂可以是包含结合于一种或多种配体的过渡金属的配位化合物。

如本文所用，术语“环氧化物”指包含一个氧原子和两个碳原子的三元环。一 般而言，本发明的环氧化物是通过使前体(如烯烃)与合适的环氧化剂接触而形成 的。环氧化剂的实例包括但不限于过氧酸，例如过乙酸和三氯过苯酸。

如本文所用，术语“溶剂”指在环境温度和压力下为液体的物质。溶剂的实例 包括水、丙酮、甲苯、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙腈、四氢呋喃、苯、氯仿、乙醚、 二甲基二甲酰胺、二甲亚砜和石油醚。

如本文所用，术语“烯丙基“指具有式–CH₂-CH＝CH₂的部分。

如本文所用，术语“卤素”指氟、氯、溴、和碘。术语“卤化物”指包含卤素 或来源于母体卤素之阴离子的化合物。

如本文所用，术语“二苯甲酮”指在羰基碳上被两个苯基所取代的酮。“二苯 甲酮亚胺”指可由氨与二苯甲酮反应所产生的亚胺。“二苯甲酮二烷基缩醛”指可 由二苯甲酮与两当量的烷基醇反应所产生的缩醛。二苯甲酮亚胺和二苯甲酮二烷基 缩醛也可通过其他反应得到。

如本文所用，术语“活化”指提高官能团针对所期望的反应参与物的反应性。 官能团的活化可以包括形成针对反应参与物的反应性比母本官能团更大的中间体。 在一些实施方案中，例如，活化含羰基的化合物包括形成烯醇硅醚。

如本文所用，术语“路易斯酸“指可接受来自第二化合物(即路易斯碱)的电子 对从而形成酸碱加合物的化合物。路易斯酸的实例包括但不限于：金属卤化物如四 氯化钛(TiCl₄)、二氧化锌(ZnCl₂)、二氯化锡和四氯化锡(SnCl₂和SnCl₄)、三氟化硼 (BF₃)、卤化铝和烷基铝卤化物(AlX₃和R_nAlX_3-n)以及五氧化磷和五氧化锑(PF₅和 SbF₅)。

如本文所用，术语“碱”指能接受质子(即氢阳离子)从而形成碱的共轭酸的分 子。碱的实例包括但不限于Hunig氏碱(即,N,N-二异丙基乙胺)、卢剔啶类(包括2， 6-卢剔啶(即,2,6-二甲基吡啶，有时被称作卢剔啶))、三乙胺和吡啶。

如本文所用，术语“非对映异构体”指化合物两种或者多种彼此不呈镜像的立 体异构体(即，不是对映体)。术语“非对映体比例”指非对映体混合物中一种非对 映体和另一种或更多种非对映体之间的比例。

术语磺内酰胺指环状的磺内酰胺化合物，其中S–N化学键形成环的一部分。 如本文所用，术语“磺内酰胺”指环状的磺内酰胺(1R)-(+)-2,10-樟脑磺内酰胺或 者(1S)-(-)-2,10-樟脑磺内酰胺或者这些化合物的衍生物，它们原本称为樟脑磺内 酰胺或Oppolzer磺内酰胺，其衍生自樟脑或者樟脑对映体。这些磺内酰胺在本文 所述的本发明中作为手性辅助剂使用。

III.具体实施方案

本发明大环内酰胺化合物的合成方法，包括将三种原材料(此处称为结构单元)依次偶联在一起。所述结构单元是称为结构单元A的酮,例如XIX或其非对映体 XIX’；称为结构单元B的醛,例如XX；称为结构单元C的氨基碘化乙烯,例如 III。这些结构单元被偶联，形成线性的无环的前体分子IV,称为结构单元ABC。 线性的无环的前体经化学操作去除保护基团，然后环化产生大环内酰胺化合物(即 VI和I)，所述大环内酰胺化合物本身可用作治疗剂，或者当需要时可以对其进行 进一步的合成操作产生其他治疗剂，包括含有环氧基的大环内酰胺化合物伊沙匹隆 (伊沙匹隆是已知的治疗剂)。该合成策略归纳于方案6中。

方案6–根据本发明的合成策略

A.用于结构单元A的方法

结构单元A可以是N-((3S)-3-氧基-5-氧代-庚酰基)-莰烷-10,2-磺内酰胺 XVIII或XVIII’,或者是C3羟基被保护的衍生物XIX或XIX’。在一些优选方案中， 结构单元A可以是酮XIX或者其非对映体XIX’,其R¹是甲硅烷基保护基(例如三乙 基甲硅烷基(TES)、三异丙基甲硅烷基(TIPS)、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)和叔丁 基二苯基甲硅烷基(TBDPS))。XIX可用本领域已知的方法制备(参见例如Helv.Chim. Acta 2002,85,4086–4110)。在更优选的实施方案中，结构单元A是酮XIX’， 其R¹是甲硅烷基保护基(例如三乙基甲硅烷基(TES)、三异丙基甲硅烷基(TIPS)、叔 丁基二甲基甲硅烷基(TBS)和叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS))。酮XIX’可以用本文 所公开的方法制备(方案7)。当R¹在XIX和XIX’是相同的保护基时,酮XIX和XIX’ 是非对映异构的一对立体异构体。

方案7-结构单元A的合成

本领域中已知，XIX可通过封闭羟基C3-OH从XVIII制得。本领域已知(参见Helv.Chim.Acta 2002,85,4086–4110)，XVIII可以通过以下来制备：用路易 斯三氟甲磺酸二乙硼来处理可商购的磺内酰胺XVI，然后用二乙基异丙胺处理，然 后冷却到-75℃并且与醛XVII反应。三氟甲磺酸二乙硼是昂贵的试剂。正如本文 所述，新的中间体XIX’,其中R¹为甲硅烷保护基,例如TES、TIPS、TBS或者TBDPS, 可以在更具成本效益的情况下制备。在该方法下,于-78℃和在胺碱(如Et₃N(三乙 胺)或2,6-卢剔啶)存在下，将醛XVII和路易斯酸TiCl₄在有机溶剂(优选无水二氯 甲烷(DCM))中的混合物与XVI对映体(即N-乙酰基樟脑磺内酰胺(N-乙酰基莰烷 -10,2-磺内酰胺)XVI’)进行反应，其中所述对映体已经在有机溶剂(优选DCM)中用 甲硅烷基三氟甲磺酸酯(如TBSOTf(叔丁基二甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯)预处理从 而被活化。其他的路易斯酸(如BF₃醚合物、镧系元素三氟甲磺酸盐(如Yb(OTf)₃),过 渡金属三氟甲磺酸盐(如Sc(OTf)₃)、镁(II)盐、锌(II)盐、其他的Ti(IV)盐或TMSOTf(三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯))也是已知的，可用于类似的Mukaiyama醇醛反应。 当活化的XVI’与醛XVII的Mukaiyama醇醛反应完成时，进行水性处理(workup)， 然后用本领域已知的方法分离XVIII’。与其他醛相反，醛XVII与N-乙酰基樟脑 磺内酰胺XVI的反应提供了位于庚酰基链C3处的相反立体化学的手性醇。因此， 为了得到期望的立体化学，必须使用N-乙酰基磺内酰胺XVI的相反对映体(从所述 对映体可预计得到所需的立体化学)。即，在新方法中，可使用N-乙酰基磺内酰胺 XVI’。

因此，当使用可供选择的方法，所得化合物XVIII’是化合物XVIII的非对映 体，其可采用路易斯酸Bu₂BOTf并用已知方法获得。C3处的关键手性中心(其存在 于本发明的大环内酰胺产物)，在XVIII和XVIII’中是相同的。XVIII’可与甲硅 烷化剂例如三乙基氯硅烷(TESCl)、三异丙基氯硅烷(TIPSCl)、叔丁基二甲基氯硅 烷(TBSCl)、叔丁基二甲基甲硅烷三氟甲磺酸酯(TBSOTf)或者叔丁基二苯基甲硅烷 基三氟甲磺酸酯(TBDPSOTf)反应，从而提供XIX’，其中R¹分别是TES、TIPS、TBS 或者TBDPS。XIX和XIX’两者都可用作结构单元(即,结构单元A)，用于制备伊莎 匹隆、伊莎匹隆类似物及其中间体。如本文所描述的，当合成伊沙匹隆时，优选地， 结构单元A是式XIXa’(N-((3S)-3-(叔丁基二甲基)甲硅氧基-5-氧代-庚酰基)- 莰烷-10,2-磺内酰胺)。

B.结构单元B结构单元A的反应

结构单元AB,II,是结构单元A和结构单元B的复合物，并且其包含了 N-((3S)-3,7-二氧基-5-氧代-十一-10-烯酰基)-莰烷-10,2-磺内酰胺部分。II可以 是部分被羟基保护的化合物XXII或者XXII’，或者是完全被羟基保护的IIa或者 IIa’。部分被保护和全部被保护的化合物都可以用于制备本发明的伊沙匹隆、伊 沙匹隆类似物以及中间体。进一步地如本文所述，更优选地使用全保护的化合物IIa 或者IIa’，例如其中R¹＝TBS并且R²＝TBS；当制备伊沙匹隆，并且更优选使用 IIax’(其中R¹＝TBS并且R²＝TBS)而不是使用IIax。IIa’的使用优于IIa的使 用，这是因为双重TBS-保护的化合物IIax’可作为一个结晶固体更容易被分离， 这使得在生产规模上纯化更方便、更有效和更低成本。

结构单元AB(II)是通过酮XIX或者XIX’与醛XX的醛醇反应(方案8)。R¹和R²独立地为H(氢)或者保护基PG¹和PG²。保护基优选是甲烷基保护基，例如TES、TIPS、 TBS或者TBDPS。结构单元AB的实例是式XXII、XXII’、IIa或者IIa’化合物。 IIa和IIa’是通过进一步保护XXII和XXII’来制备。在优选实施方案中，R¹是TBS 并且R²是H或者TBS,并且Z可以是磺内酰胺ST或者其对映体磺内酰胺ST’，并且 因此在更优选的实施方案中，IIa和IIa’分别是IIax和IIax’。更优选的结构单 元AB是式IIax’化合物。

案8-结构单元AB(II)的合成

在一些优选实施方案中，使用结构单元A和结构单元B的非对映异构醛醇缩合 反应，使得主反应的结构单元AB产物，即式II化合物(以式XXII和XXII’化合物 为代表)具有所需的(6R,7S)-立体化学性。更好地，醛醇缩合反应是酮XIXa’和醛 XX的缩合反应并且主产物是XXIIa’。结构单元B是式XX的醛化合物。醛XX可用 本领域已知的方法制备(参见例如,Org.Lett.2009,11,5326–5328)。已报道， 酮XIX(其中R¹是TBS)与α-甲基醛的钛烯醇化物醇醛缩合反应具有良好的立体选择 性(参见例如Org.Lett.2002,4,3811–3814；J.Org.Chem.2004,69, 9269–9284)。对于酮XIX(其中R¹是TBS)与α-甲基醛XXIIIa和XXIIIb的钛烯醇化 物醇醛缩合反应，已报道(6R,7S)-非对映异构体相对于(6S,7R)-非对映异构体的立 体选择性(其被报道为非对映体比例(d.r.))高达10:1至20:1(参见Org.Lett.2002,4,3811–3814；J.Org.Chem.2004,69,9269–9284)。已提出了将α-甲 基醛XXIIIa和XXIIIb用作合成埃博霉素B和D的中间体。然而，对于含有磺内酰 胺的酮XIX或者XIX’与醛XX的偶联，没有报道过将钛烯醇化物醇醛缩合反应用于 制备氮杂埃博霉素合成的中间体。

如本文所述，所述的酮XIX或者XIX’和醛XX的非对映异构的钛烯醇化物醇醛 缩合反应，可以用本领域已报道的用于酮和醛的钛烯醇化物醇醛缩合反应的条件进 行。该酮XIX或者XIX’可如下活化：用在有机溶剂(优选DCM)中的含钛路易斯酸(例 如TiCl₄或者TiBr₄,优选TiCl₄)，在低温下(优选低于-50℃，更优选低于-70℃, 并且最优选介于-70至-78℃之间)进行处理,然后添加胺碱(例如DIPEA(N,N- 二异丙基乙胺；Hünig’s碱)、Et₃N、Bu₃N，优选DIPEA)。在激活酮之后，将醛添 加到维持在低温酮，优选低于-50℃，更优选低于-70℃，最优选的是介于-73至 -78℃。添加醛，其可作为纯净物(无溶剂)或者位于有机溶剂(例如DCM、戊烷、 己烷、石油醚或者正庚烷)或者混合的有机溶剂(例如DCM和正庚烷)中。一些溶剂 包括THF(四氢呋喃)，当以很高的水平存在下，会抑制本发明中XIX或者XIX’与XX的醇醛缩合反应，因此应该注意避免。然而，考虑到醛XX的摩尔当量可以随酮 XIX或者XIX’进行变化，已经发现至少使用1.5摩尔当量的醛，更优选使用超过3 摩尔当量XX，以便使得酮XIX或者XIX’良好地转化生成产物XXII和XXII’。最 优选的是使用4摩尔醛XX，以确保酮XIX或者XIX’分别到优良地转化为XXII或 者XXII’。在添加醛之后，反应混合物可以维持在较低温度下(约-70至-78℃) 一段时间，或者允许升温到约0℃，然后进行反应操作，从而分离产物XXII和 XXII’。

在本发明中，XIX或者XIX’和XX非对映异构选择性的钛烯醇化物醇醛缩合反 应，分别产生具有不同的非对映异构体比率的产物XXII或者XXII’(方案9)。例 如，XIXa和XX的醇醛缩合反应产生XXIIa，其中(6R,7S)-非对映异构体与(6S,7R)- 非对映异构体的比率大约为91:9，可高达95:5；然而XIXa’和XX的醇醛缩合反 应产生XXIIa’，其中，(6R,7S)-非对映异构体与(6S,7R)-非对映异构体的比率大 约为84:16，可高达86:14。

方案9–在XIX或XIX’与XX的钛烯醇化物醇醛缩合反应中形成的二种主要 非对映异构体XXII或XXII’

在优选方案中，分离的XXIIa’(式XXII’化合物，其中R¹＝TBS且R²＝H)不需 要纯化且可以在下一反应步骤使用，以提供IIax’(式IIa’的化合物,其中R¹＝TBS 且R²＝TBS)。化合物IIa’(其中R²是甲硅烷保护基)可通过本领域已知的用于仲醇的 甲硅烷基化的反应条件，通过XXIIa甲硅烷化来制备。在优选例中，式XXIIa’化 合物可如下进行甲硅烷化：在有机溶剂(优选无水DCM)中，在碱存在下(较佳地2,6- 卢剔啶或咪唑,更佳地2,6-卢剔啶)与TBSOTf(叔丁基二甲基甲硅烷基三氟甲磺酸 酯)进行反应。

在需要IIax的实施方案中，优选是在甲硅烷基保护化之前，对前体XXIIa通 过结晶化或者柱色谱，从而移除不需要的XXIIa的(6S,7R)-非对映异构体。通过结 晶纯化XXIIa，可以通过使用甲醇和水的混合物来实现。通过柱色谱来纯化以移除 不需要的XXIIa的(6S,7R)-非对映异构体(使非对映异构体的比率大约在99:1)，可 确保可以获得Iiax具有很高的手性纯度。化合物IIa可以通过本领域已知的方法 获得，例如柱色谱。当其前体XXIIa如本文描述用柱色谱进行纯化，则获得的本发 明Iiax的非对映异构体比率为约99:1。

在一些较优选的方案中，固体化合物IIax’通过从有机溶剂(包括MeOH)再结 晶而加以纯化。粗品IIax’在MeOH中重结晶，可以得到具有高的化学纯度和手性 纯度的IIax’。重结晶IIax’的(6R,7S)-非对映异构体与(6S,7R)-非对映异构体 的比率高于或者等于99:1。多次重结晶,可以使得重结晶IIax’具有更高的 (6R,7S)-非对映异构体/(6S,7R)-非对映异构体的比率。尽管本发明中IIax和 IIax’都可以用于生产伊沙匹隆或其类似物和衍生物，但是优选IIax’，由于它 具有高的手性纯度和生产的便利。

考虑到XIX或者XIX’和XX的钛烯醇化物醇醛缩合反应分别生成XXII或者 XXII’的非对映异构体比率数值，为了生产伊沙匹隆，建议XIX是相对于XIX’而 言更好的结构单元。然而，两个出乎意料的因素揭示，用本文所描述的方法，XIX’ 比XIX更适合用于生产伊沙匹隆。首先，尽管天然产物(+)-樟脑(用于手性中间体) 是油状物，但XXII’和IIax’两者都是固体化合物。即，衍生自天然产物(+)-樟 脑的化合物IIax是油状物，但衍生自非天然的(+)-樟脑对映异构体的两个化合物 (即,XXII’和IIax’)是固体。这种非对映异构体在物理性质上不同的结果是 IIax’比IIax的生产更有效率。事实上，在较优的实施方案中，可以以非对映异 构体的比率((6R,7S)-非对映异构体与(6S,7R)-非对映异构体的比例)高于或等于 99:1和很高的化学纯度(总产率高于60％)如下制备IIax’：通过XIXa’和XX的偶 联，随后进行甲硅烷化和结晶，而不需要柱色谱纯化。高化学纯度和非对映异构纯 度的IIax’，可通过IIax’在甲醇中的结晶化方便地实现。相比之下，IIax以油 状的物理形式产生，不需要的(6S,7R)-非对映异构体必须通过柱色谱移除。因此， 在本文所描述的伊沙匹隆的生产中，优选地使用XIX’、XXII’和IIax’作为中间 体，而不是使用相对应的非对映异构体XIX,、XXII和IIax。仍然有其他优势，如 下文所描述的，是含有磺内酰胺的中间体IVax’(衍生自IIax’)的水解，可更高 产率地产生XXVIax，该产率高于对应的衍生自Iiax的、含有磺内酰胺的中间体 Ivax(它是IVax’的非对映异构体)的水解。

所述式II(结构单元AB)的化合物的磺内酰胺基团(Z是磺内酰胺ST或者磺内酰 胺ST’)，可以移除且转变为含氧基团(例如烷基酯或者甲硅烷基酯)。这可以通过 水解式IIa或者IIa’化合物的胺键，用通过本领域已知的方法(例如使用LiOH或 者NaOH和H₂O₂进行水解)，以提供II的羧酸衍生物(例如XXIVa)，它接着用本领域 已知的方法被酯化以形成酯(例如XXVa)(方案8)。这些酯可以用来制备伊沙匹隆及 其衍生物和类似物。

C.制备结构单元C

结构单元C如通式III所示(方案10)。R^A是未取代的或者取代的芳基，或者未 取代的或者取代的杂芳基,并且优选是基团2-甲基-噻唑-4-基。R^B和R^C独立地为烷 基、氟代烷基、未取代的或者取代芳基或者未取代的或者取代杂芳基，并且优选都 是甲基。X是选自I、Br和Cl的卤素,或者是非卤素例如三氟甲磺酸根(OSO₂CF₃)或 者是磷酸根(OPO(OR)₂),并且优选是I。R³和R⁴独立地为氢(H)或者是保护基。在本 发明制备大环内酰胺的化合物的优选实施方案中，III是式III’化合物,并且在优 选用于合成伊沙匹隆的实施方案中，III是IIIa’。III也可以是IIIb’、IIId’、 IIIe’和IIIc’。

化合物IIIa’(参见方案11)可通过已知方法制备。不幸的是，已报道的用于 合成IIIa的方法(参见在J.Org.Chem.2001,66,4369–4378中报道的两种方 法)，需要很长的合成途径并且其产率低。因此需要一种新的更有效的路线，以便 在生产规模上进行。在本发明中,III(为IIIb’、IIIa’、IIId’、IIIe’和IIIc’ 为代表)使用新的方法来制备，该方法包括：向N-亚磺酰基亚胺XI的C-N双键用烯 丙化试剂AL进行1-2加成(作为关键步骤)，从而得到有很高立体纯度的手性N-亚 磺酰胺XII(方案10)。α,β-不饱和醛X与叔丁基亚磺酰胺缩合，可制备N-亚磺酰 基亚胺XI，其中使用如Chem.Rev.,2010,110,3600–3740中所述的条件或如本 文所述的条件。例如，Xa可以与(R)-(+)-N-叔丁基亚磺酰胺在无水溶剂(优选无水甲苯)中,在活化剂(例如Ti(Oi-Pr)₄、Ti(OEt)₄、MgSO₄、CsCO₃或者KHSO₄)存在下， 更优选地在KHSO₄存在下，在室温下反应数小时，然后进行水性处理或者真空下浓 缩，以提供XIa。在随后的反应步骤中，烯丙化试剂AL的原子M可以是在用于对 C-N双键进行1,2加成的金属或者类金属，其中包括Mg、Zn、In、Li、Sn、Ce、Al、 B、镧系或者Si。镁是更优选的，因为在1,2-加成反应中可获得高立体选择性(≥ 98％d.e.(非对映异构体过量))。当M是金属例如Zn时,可以将金属盐InCl₃和 In(OTf)₃添加至反应混合物中。式AL中n的值可以是1、2、3或者4,优选是1。 例如，在大约<-40℃的温度下，XIa在无水的有机溶剂(例如DCM、二乙醚、THF 或者2-Me-THF(2-甲基四氢呋喃))中的溶液(优选在无水的DCM或者Me-THF中的溶 液)，与烯丙基溴化镁Ala，在DCM或者Me-THF(优选2-Me-THF)中，进行反应。虽 然烯丙基溴化镁的二乙醚溶液是可购得，但是当将烯丙基溴化镁制备于2-Me-THF 时，可在该反应成功地以更高立体选择性地将XIa转化为XIIa。因此，优选将在 2-Me-THF中的烯丙基溴化镁用于该反应。一旦烯丙化试剂和亚胺衍生物XI的1,2- 加成反应完成,产物混合物可以在大约-20℃下，用缓和的酸性水溶液进行处 理，例如饱和的氯化铵水溶液,然后升温到室温。在水性处理后，XIIa可以被分离, 并且任选地用本领域已知的方法(包括沉淀或者色谱柱)进行纯化。在本发明的优选 方案中，XIIa可以以高纯度和高非对映异构体纯度(d.e.)(例如d.e.≥99％)，通 过从甲基叔丁醚MTBE和正庚烷的溶剂中沉淀，以固体化合物形式被分离出。此外, 类金属(例如硼和硅)的烯丙基衍生物，其本身或者在活化剂(例如路易斯酸，如 TMSOTf、Ti(IV)和Al(III)盐，或者TBAF(氟化四-N-正丁基铵)或者MeLi)存在下， 可用于替换烯丙化试剂AL。

方案10-结构单元C(III)的合成

在本发明的实施方案中,烯丙化试剂AL是烯丙基溴化镁(ALa),III是IIIb’、IIIa’、IIId’、IIIe’或者IIIc’中的任何一个(方案11),且优选是IIIb’、 IIIa’或者IIId’,更优选的是IIIb’或者IIIa’,且最优选的是IIIa’。所有 这些化合物可以通过可商购的化合物Xa，在本文所描述的方法制备。IIIa’可用于 本文所述的方法，用于生产伊沙匹隆和其衍生物及类似物。

方案11-IIIa-e的合成

XII向本发明的通式III化合物的转化，可以通过多种方法来实现(方案12)。 例如，可以使用强酸移除XII的亚磺酰手性辅助剂从而提供丙烯基胺XIII，其可以 作为游离的碱基或者盐(例如盐酸、p-甲苯磺酸、樟脑磺酸、柠檬酸或者(L)-(+)- 或(D)-(-)-酒石酸的盐)而得到。对XIII的游离碱和盐的形式中的氮原子进行保护， 可得到XIV。XIV然后可以通过一锅反应、两步氧化和Wittig反应(参见J.Am.Chem. Soc.2000,122,10521–10532)进行同系化(homologated)，从而提供乙烯基卤化 物III。

方案12–XII转化为IIIa–e

例如，在室温下，用HCl溶液处理位于有机溶剂(例如MeOH或者是1,4-二氧环 己烷，优选MeOH)中的XIIa，从而形成丙烯亚胺盐酸盐XIIIa的有机溶剂溶液，其 中所述的HCl溶液的溶剂为醚溶剂(如二乙醚或者1,4-二氧杂乙烷，优选二乙醚)。 烯丙基胺XIIIa盐酸盐可以用碱中和，例如NaOH溶液，从而提供烯丙基胺XIIIa， XIIIa可以用于随后的反应步骤而不需要进一步纯化，或者可以通过例如色谱柱进 行纯化。或者，用浓HCl水溶液在室温下处理用MeOH中的XIIa，从而提供丙烯基 胺XIIIa的盐酸盐，然后将XIIIa萃取入水中，与有机溶剂混合(例如MTBE),然后 用10％NaOH水溶液处理直到pH增加到大约10至11。用水和盐水清洗有机相，得到 有机溶液，然后对有机溶液在减压下浓缩，从而得到高化学纯度的烯丙基胺XIIIa。 在有机溶剂(例如THF、2-Me-THF或者DCM,优选DCM)，任选地在碱的存在下(例如 三乙胺)，通过用二碳酸二叔丁酯(也称为BOC酸酐或者BOC₂O)处理，可以将烯丙基胺XIIIa转化为N-叔丁氧基羰基(N-BOC)保护的衍生物XIVax。优选地，在DCM中 的XIIIa，在碱不存在情况下，与二碳酸二叔丁酯反应，然后在反应完成后，将产 物混合物浓缩，并且通过添加庚烷以很高的产率和高化学纯度沉淀出XIVax。

在一个实施方案中，烯烃XIV可如下转变为醛XV：通过一锅法/两步法(按二羟 基化和氧化反应的顺序)，而不需要分离二羟基反应的中间产物XXI。该顺序包括： 用第一氧化剂对XIV的双键进行二羟基化，从而形成二羟基化合物XXI。第一氧化 反应可以使用氧化剂例如H₂O₂、t-BuOOH、DMDO(二甲基二氧杂环丙烷)、m-CPBA(间 氯过氧苯甲酸)，或使用金属条件例如使用催化量或者化学计算量的Rh、Ru、Pt、 Pd、Cu、Ce或Os盐，并与其他氧化剂(如高碘酸盐或者过氧化物)联用，并且在一 个步骤中存在或不存在配体，并且优选联合使用催化量的锇酸盐试剂和4-甲基吗啉 N-氧化物，其中使用溶剂如水、酮、醇、醚、腈或离子液体或其组合，优选酮和水 的混合溶剂。当反应被认为达到令人满意的完成程度时(通过分析方法如HPLC分析 加以确定)，可将试剂添加到产物混合物中，该试剂用于阻滞或者使锇盐的氧化能 力失活。所述失活剂优选是路易斯碱，例如吡啶或者吡啶衍生物例如N,N-二甲基-4- 氨基吡啶(DMAP)。这种失活对抑制残留的双键在第二步反应(即在二羟基化合物XXI转化为醛XV)中发生氧化很重要。在添加失活剂之后，向混合物添加第二氧化剂不 需要分离二羟氧化物XXI，从而实现二羟基化合物中间体XXI向醛基XV的转化。第 二氧化剂可以是NaIO₄、HIO₄、PbI(OAc)₂或者Pb(OAc)₄，且优选NaIO₄，其中使用溶 剂例如水、醚、二氧杂环己烷、腈、乙酸乙酯或者氯化烃，但是更优选酮和水的混 合溶剂。这种反应顺序可以提供生产规模上的优势，因为二羟基中间体XXI不需要 分离，相反可以在同一反应容器中在第二氧化剂添加后直接转化为醛XV，其中使用 相同溶剂。

在烯烃XIV向醛XV的转化的另一实施方案中，XIV的双键的二羟基化可以通过 氧化剂来实现，从而得到二羟基化合物XXI。所述氧化剂可以使用氧化剂例如H₂O₂、 t-BuOOH、DMDO、m-CPBA，或者是类金属试剂例如使用催化量或者化学计算量的Rh、 Ru、Pt、Pd、Cu、Ce或Os盐，并与其他氧化剂(如高碘酸盐或者过氧化物)联用， 或者存在或不存在的配体，并且优选联合使用催化量的锇酸盐试剂和4-甲基吗啉 N-氧化物并在(DHQ)₂PHAL存在下，其中使用溶剂例如THF和水的混合溶剂。二羟基 化合物XXI可以使用本领域已知的技术(例如结晶和色谱)进行分离和纯化。纯化的 二羟基化合物XXI然后使用氧化剂被氧化得到醛XV。所述的氧化剂可以是NaIO₄、 HIO₄、PbI(OAc)₂或者Pb(OAc)₄，且优选NaIO₄，其中使用溶剂例如水、醚、二氧杂 环己烷、腈、乙酸乙酯或者氯化烃，但是更优选的是酮和水的混合溶剂。

式XV化合物向式III化合物的转化，可通过Wittig反应实现，其中使用从(1- 碘乙基)三苯基碘化鏻生成的内鎓盐(ylide)。(1-碘乙基)三苯基碘化鏻可以从(乙 基)三苯基碘化鏻，采用如J.Am.Chem.Soc.2000,122,10521–10532中所描 述的方法制备，然而，在几克数量级或者更大规模中，已经发现(1-碘乙基)三苯基 碘化鏻最好经分离和纯化，然后再使用(Org.Lett.2008,10,1353–1356)。这 与本领域已知的方法(例如J.Am.Chem.Soc.2000,122,10521–10532)相反， 其中(1-碘乙基)三苯基碘化鏻在原位产生，并不需要分离直接用于下一步骤。因此 在较优的方案中，无水(乙基)三苯基碘化鏻用强碱(例如n-BuLi)在有机溶剂中(例如THF 或者2-Me-THF)，并在低于环境温度下，较为优选0至10℃进行去质子化。在升温到 室温后，去质子化的中间体然后冷却到-50至-60℃，并用碘化试剂碘化。在升温到室 温后，这样形成的粗品(1-碘乙基)三苯基碘化鏻从反应浆液中通过过滤分离出。优选对(1- 碘乙基)三苯基碘化鏻粗品进行纯化，因为可以在下一反应步骤提供更佳的效率。粗品(1- 碘乙基)三苯基碘化鏻的纯化，可以通过在有机溶剂中搅拌粗品(1-乙基)三苯基碘化鏻的 浆液一段充足时间然后再过滤而实现。有机溶剂是可以优选溶解杂质但几乎不溶解(1-碘 乙基)三苯基碘化鏻的种类。优选的溶剂包括DCM或者是MeCN(乙腈)。这种淤浆过程可实 现某些杂质的移除，例如没有反应的(乙基)三苯基碘化鏻，否则它会导致在下一反应阶段 形成杂质。更优选的是这一淤浆纯化可以在DCM进行，因为它有较低的沸点，且在对固体 进行干燥后，很容易从纯化的(1-碘乙基)三苯基碘化鏻中去除

纯化的(1-碘乙基)三苯基碘化鏻使用本领域已知的方法干燥，优选在真空炉 中，从而去除无意中吸收的湿气。干燥的试剂然后与有机溶剂混合，例如THF、 2-Me-THF、MeCN或者甲苯，或者2-Me-THF与TPPA(三吡咯磷酸三酰胺)、DMSO(二 甲基亚砜)、DME(1,2-二甲氧基乙烷)、二甘醇甲醚、NMP(N-甲基-2-吡咯烷酮)、 TMEDA(N,N,N’,N’-四甲基乙二胺)或DMAc(二甲基乙酰胺)的组合，然后与强碱， 例如LiHMDS(双(三甲基硅烷基)氨基锂)、NaHMDS(双(三甲基甲硅烷基)氨基钠)、 KHMDS(双(三甲基硅烷基)氨基钾)或者n-BuLi(正丁基锂)，在低于环境温度(例如在 或者低于-20℃)进行反应。在用强碱对(1-碘乙基)三苯基碘化鏻进行去质子化 之后，反应温度被进一步降低至例如约-50℃或者低于-50℃，然后添加醛XV， 优选为溶解于有机溶剂(如THF或2-Me-THF)中的醛XV。在该反应完成后，进行处理，将III分离出并优选进行纯化。当III是固体时，优选通过结晶进行纯化。当 III是非固体化合物例如IIIa时，优选通过柱色谱进行纯化。

当保护基团R⁴是叔丁氧羰基(BOC；t-BOC；Boc)，R³是氢，R^A是2-甲基-噻唑-4- 基基团且R^B和R^C是甲基且X是I，通用式III(结构单元C)是式IIIa’化合物。式 IIIa’化合物可用于制备伊莎匹隆。使用本文公开的方法，对IIIa’的R⁴进行脱保 护，提供了烯丙基胺IIIb’，其可以以游离碱或者盐的形式(其中，HX是酸，H是质子且X是共轭碱，例如在式IIIb·HCl化合物中的HCl)被分离。烯丙基 胺IIIb’可用于制备伊莎匹隆。或者，在催化剂的存在下，烯丙基胺IIIb’可与 二苯甲酮反应，以提供二苯甲酮亚胺IIIc’。或者，对IIIa’进一步用BOC保护(采 用本文描述的方法，包括用碱(例如NaHMDS)对IIIa’进行去质子化，且与二碳酸 二叔丁酯与去质子化的IIIa’进行反应)，从而提供了双BOC保护的乙烯基卤化物 IIId’。双-BOC保护的乙烯基卤化物IIId’可用于制备伊沙匹隆。或者，XII的硫 原子和双键的氧化(使用本文所公开的方法)，可提供醛XVb’，醛XVb’可以通过 一步氧化或者Wittig反应顺序进行同系化，从而形成乙烯基卤化物IIIe’，当R⁴是H,R^B是甲基(Me)且R^A是2-甲基-噻唑-4-基基团时。

D.制备无环前体ABC

本发明的伊沙匹隆和伊沙匹隆类似物的无环前体IV，可以通过C-C偶联反应， 例如B-烷基Suzuki反应(方案13)，将烯烃II(结构单元AB)的硼烷衍生物与乙烯 基卤化物III(结构单元C)偶联而进行制备。B-烷基Suzuki反应是金属催化的形成 C-C键的反应。可用于B-烷基Suzuki反应的烯烃II的硼烷衍生物，或被称为烷基 硼，可以使用本领域已知的方法，通过烯烃与硼烷(包括9-硼双环-[3.3.1]壬烷 (9-BBN)、9-硼双环[3.3.1]壬烷二聚体(9-BBN二聚体)、二异戊基硼烷、二环己基 硼烷)或者其他硼烷衍生物的反应来制备。9-BBN或其二聚体是最优选的用于IIa或 IIa’硼氢化的硼烷，其可用于IIa或IIa’与IIIa的偶联。在IIa或IIa’硼氢 化后所形成的烷基硼烷，可以不经分离或纯化直接用于Suzuki反应。B-烷基Suzuki 反应在本领域中是公知(例如参见J.Am.Chem.Soc.1989,111,314–321和Chem.Rev.1995,95,2457–2483)。根据本发明使用的方法，当使用烯烃的Suzuki 反应或者B-烷基Suzuki反应时，在进行钯催化的偶联步骤之前，烯烃首先被转化 为其硼烷衍生物。

方案13-合成无环的前体ABC

在本发明的一个实施方案中，III可以是IIIb、IIIa、IIId、IIIe,或者IIIc 中的任何一个，并且优选IIIb、IIIa、或者IIId，或者更优选IIIb或者IIIa，并 且最优选IIIa,并且在Suzuki反应与烯烃化合物XXII、XXII’、IIa或者IIa’的 硼烷衍生物(最优选的是IIa’的9-BBN衍生物)发生偶联，从而产生IV(方案14)。 优选地，R³和R⁴是H或者BOC，更优选地R³是H并且R⁴是BOC。R¹和R²是H或者保 护基团,优选甲硅烷保护基，包括TES、TIPS、TBS和TBDPS，最优选的是TBS。为 了生产伊沙匹隆，IIa’比IIa更优选，因为IIa’的磺内酰胺基团ST’比IIa的 磺内酰胺基团可以更有效去除，从而提供羧酸XXVIa。更优选地，为了生产伊沙匹 隆，IIax’与IIIa’偶联产生IV，其中Z是磺内酰胺ST’，R¹和R²是TBS，R³是H 并且R⁴是BOC及R^A是2-甲烷基-噻唑-4-基，R^B和R^C是甲基。

曾经报道，N-BOC胺基衍生物IIIa和烯烃D2a的硼基衍生物的Suzuki反应产 生D3a，收率为10％(J.Org.Chem.2001,66,4369–4378)(参见方案5)。在该报 道中，与IIIa偶联的收率低，据认为这是因为N-BOC氨基甲酸基团的存在。用叠 氮基团取代碘乙烯的N-BOC氨基甲酸基团，获得了改良的63％收率。令人惊奇的是， 如本文所述，该N-BOC氨基甲酸基团IIIa可以非常高效地与IIa或者IIa’的9-BBN 硼氢化衍生物进行偶联。实际上，用本方法可以使得IVax和IVax’(即,IV其中R¹＝R²＝TBS,Z是磺内酰胺ST或者磺内酰胺ST’，R³是H，R⁴是BOC)的分离收率>90％。 此外，在本文所述，N-BOC胺基衍生物IIIa与IIa或IIa’的9-BBN硼烷化衍生物 的偶联中，不需要含砷的配体三苯基砷(AsPh₃)(在J.Org.Chem.2001,66,4369–4378所报道的实例中用于Suzuki反应)。简言之，发现了在不需要叠氮衍生 物和不需要含砷的配体(AsPh₃)的情况下，IIa或者IIa’的9-BBN硼烷化衍生物可 以与N-BOC胺衍生物IIIa偶联，从而高产率(≥90–98％)地得到IV的方法。例如， 在50摄氏度下，在N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中，在5mol％[1,1’-双(二苯基磷)二 茂铁]二氯化钯(II)(Pd(dppf)Cl₂)(没有任何额外含磷或者含砷的配体)和在3摩尔 当量Cs₂CO₃存在下，1.3摩尔等量的IIax’的9-BBN硼烷衍生物与IIIa’偶联反应， 在反应仅一小时之后，就提供了高达98％分离产率的IVax或IVax’(通过柱色谱)。

除了IIa和IIa’的9-BBN硼烷衍生物的Suzuki反应之外，还发现：部分被保 护的类似物XXII和XXII’可以与N-BOC胺衍生物IIIa偶联。尽管使用部分被保护 的类似物可以提供以下优点：不需要额外地进行部分保护的步骤，但是缺少C7-羟 基保护会允许发生逆向的醛醇缩合反应从而产生杂质并降低了转换收率。因此，优 选两个羟基(即C3-和C7-羟基基团)都被保护(即在Suzuki偶联反应中使用IIa或 者IIa’是优于使用XXII或者XXII’)。完全未保护的类似物(即C3-和C7-羟基没 有被保护)是不优选的，因为B-烷基Suzuki反应中会发生相当高水平的逆向醛醇缩 合反应，从而导致低收率和形成杂质。

除了在Suzuki反应中使用N-BOC胺基衍生物IIIa，还可以使用其他保护的和 没有保护的胺类似物，未保护的游离胺IIIb或者其盐IIIb·HCl可以与II(例如 IIa或者IIa’)偶联，以提供IV(其中R³＝R⁴＝H)，但是更优选的是偶联在二碳酸二 叔丁酯((BOC)₂O)存在下进行，其提供了产物的N-BOC的衍生物(即,IV其中R³是H 并且R⁴是BOC)，或者该衍生物与IV(其R^3’＝R^4’＝H)的混合物。IIId、IIIe和IIIc 都可使用Suzuki反应与II发生偶联，从而提供IV。

方案14–用于合成氮杂埃博霉素(包括伊沙匹隆)的中间体IVax和IVax’的合成

通过移除Z基团和氮保护基团R³和R⁴(当R³不是氢时)，将无环前体IV转化为 无环前体氨基酸化合物V(方案15)。可以按任何顺序来进行Z基团和氮保护基团R³和R⁴的移除(其中R³不是H)(即Z基团可先于R³和R⁴被移除(当R³不是H)或者反之 亦然)，从而提供中间体XXVI。在一些实施方案中，Z基团可以是烷基酯例如叔丁 基酯或者甲硅烷基酯(如2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基(SEM))，并且R⁴(以及R³, 如果R³不是H)是酸和/或者路易斯酸敏感性保护基(如BOC)。使用 酸(如三氟乙酸(TFA))或者路易斯酸(如三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯 (TMSOTf))，使Z任选地在移去R⁴(和R³，如果R³不是H)的同时被移去。任选地，当 Z基团是烷基酯例如叔丁基酯或者甲硅烷基酯如SEM时，其可在R¹和R²被脱保护的 同时被移除，当R¹和R²是甲硅烷保护基团，例如TES、TIPS、TBS或者TBDPS时。 在另一实施方案中，Z基团的移去，保护基团R¹和R²可以与R⁴(以及R³如果R³不是 H)同时移除，从而得到氨基酸IX(R¹＝R²＝H)，它是完全未被保护的中间体，可用 于合成氮杂埃博霉素例如伊沙匹隆。

使用本领域已知的方法，将线性氨基酸V可通过大环内酰胺化进行环化，从而 提供大环内酰胺VI。大环内酰胺化反应，是通过线性氨基酸或者氨基酸衍生物(例 如氨基酯)形成大的环状酰胺。然后，大环内酰胺VI的保护基R¹和R²被脱保护，提 供了氮杂埃博霉素I。在IX中的R¹和R²是氢的实施方案中，IX的大环内酰胺化直 接提供了氮杂埃博霉素I。任选地，通过已知方法，将大环内酰胺I通过环氧化转 化为含有环氧基的氮杂埃博霉素。

方案15–从无环前体ABC合成氮杂埃博霉素

在一些实施方案中，R¹和R²是TBS,R⁴和R^4’是BOC,R³和R^3’是H,且Z是磺内酰 胺ST或者磺内酰胺ST’，或者SEM。在一些实施方案中,R^A是2-甲基-噻唑-4-基,R^B和R^C是甲基。因此,本发明的这些实施方案里，无环前体IV是式IVax或者IVax’ 的化合物,无环前体XXVI是式XXVIax或者XXVIbx或者XXVIbx’的化合物,无环前 体V是式Vax的化合物，大环内酰胺VI是式为VIax的化合物,大环内酰胺I是通 式为Ia的化合物并且含有环氧基的氮杂埃博霉素VII是伊沙匹隆(方案16和15)。 在其他实施方案中，无环前体IV是式XXVIIax或者XXVIIax’的化合物(方案18), 并且全部没有被保护的无环前体IX是式为IXa的化合物(方案17)。

优选地,当R⁴是BOC并且当Z基团是磺内酰胺ST或者磺内酰胺ST’时,在使 R⁴(R^4’)脱保护之前将中间体XXVI的Z基团转化为OH。

本文所提供的含有磺内酰胺的化合物IVax或者IVax’，可以通过两种不同途 径转化为Vax。在优选的途径中，通过氢氧化物和有机溶剂或混合溶剂的混合物进 行水解，从而将化合物IVax或者IVax’的磺内酰胺基团移除，从而提供XXVIax。 优选地，向混合物中添加过氧化氢(H₂O₂)。并且，该过氧化氢可以是过氧化氢水溶 液。氢氧化物可以包括碱金属氢氧化物(例如，但不限于LiOH、NaOH、KOH、CsOH)、 碱土金属氢氧化物(例如，但不限于Mg(OH)₂、Ba(OH)₂)和氢氧化铵(例如,但不限于 四丁基氢氧化铵(TBAH))。有机溶剂包括但不限于：醚(例如2-Me-THF(2-甲基四氢 呋喃)、THF(四氢呋喃)、二甲氧基乙烷(DME))和醇(例如甲醇(MeOH)、乙醇(EtOH)、 丙醇例如正丙醇(n-PrOH)和异丙醇(i-PrOH)、丁醇例如正丁醇(n-BuOH)、及其混合 溶剂)。H₂O₂优选是水溶液。当将NaOH用作氢氧化物时，2-Me-THF或者THF和MeOH 是优选的溶剂混合物，XXVIax的产率高于70％。当使用四丁基氢氧化铵时，优选二 甲氧基乙烷(DME)。在该反应步骤之后，在溶剂如DCM(二氯甲烷)中，使用酸(例如HCl或者H₂SO₄)或者路易斯酸(例如TMSOTf))将XXVIax的BOC保护基团移 除。当使用路易斯酸例如TMSOTf去移除BOC保护基团来提供氨基酸化合物Vax时, 优选反应在2,6-卢剔啶(2,6-二甲基吡啶)的存在下进行。当使用TFA替代TMSOTf 时，XXVIax的BOC和TBS基团可以同时被移除，从而提供完全未被保护的氨基酸化 合物IXa(方案17)。化合物IVax或者IVax’可以通过另一种反应顺序转化为Vax。 该反应顺序包括用一种试剂体系处理IVax或者IVax’从而脱掉BOC保护基团，该 体系是在2,6-卢剔啶存在下，例如用在DCM中TMSOTf处理IVax或者IVax’从而 分别提供XXVIbx或者化合物XXVIbx’，然后所述化合物在氢氧化物、H₂O₂、和有机溶剂或混合有机溶剂的混合物进行处理，转化为氨基酸化合物Vax。例如,在2Me-THF 或者THF或其混合溶剂中，用LiOH、NaOH、H₂O₂水溶液进行处理，或者用在DME中 的四丁基氢氧化铵(TBAH)和H₂O₂的水溶液进行处理，可将XXVIbx或者XXVIbx’可 以转化为氨基酸化合物Vax。这另一转化为氨基酸化合物Vax的路线(即通过化合物 XXVIbx或者XXVIbx’)，与通过XXVIax的路径相比，不是优选的，因为缺少C15 氨基的保护使得发生一定程度(或高水平的)N氧化。也就是，化合物Ivax或者 IVax’转化为化合物XXVIax，然后再将化合物XXVIax转化为Vax是优于将化合物 IVax或者IVax’转化为化合物XXVIbx或者XXVIbx’然后再将化合物XXVIbx或者 XXVIbx’转化为Vax。最优选的是，对于本发明生产伊沙匹隆，将式IVax’中间体转化为化合物XXVIax，然后将化合物XXVIax转化为式Vax化合物。

用已知的进行大环内酰胺化的条件，将本发明的氨基酸Vax转化为大环内酰胺Viax。可用于大环内酰胺化的条件包括本领域已知的用于肽偶联反应的条件，其中 包括使用鏻偶联剂(例如PyBOP(苯并三唑-1-基氧基三(吡咯烷基)-鏻六氟磷酸 盐))、脲偶联试剂(例如HATU(O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷 酸盐))、亚胺偶联试剂(例如BOMI(苯并三唑-1-基氧基-N,N-二甲基亚胺六氯锑酸 盐))、碳二亚胺偶联试剂(例如DCC(N,N’-二环己基碳二亚胺)、咪唑偶联试剂(例 如CDI 1,1’-羰基二咪唑或者BOI(2-(苯并三唑-1-基)氧基-1,3-二甲基-咪唑啉六 氟磷酸盐))、有机磷偶联试剂(例如BOP-Cl(N,N’-双(2-氧代-3-噁咪烷基)-磷酰 氯))、卤化偶联试剂(例如氰尿酰氯或者TFFH(氟代-N,N,N’,N’-四甲基氟代甲脒 六磷酸盐))或其他试剂，例如氯甲酸酯、BMPI(2-溴-1-甲基碘代吡啶)或者 DMTMM(4-(4,6-二甲氧基[1,3,5]三嗪-2-基)-4-甲基吗啉盐酸盐)，其中在溶剂(例 如但不限于THF)，在碱(例如但不限于DIPEA(N,N-二异丙基乙胺))存在下进行。 例如在J.Org.Chem.2001,66,4369–4378中报道了氨基酸D4的大环内酰胺化 条件(参见方案5)。

大环内酰胺化合物VIax的TBS保护基的脱保护，可以用已知的试剂去切割硅 醚产生醇，从而提供氮杂埃博霉素Ia。例如，用DCM中的TFA处理大环内酰胺化合 物Viax，提供氮杂埃博霉素Ia。类似地，用适于实现大环内酰胺化的条件，直接 处理完全没有被保护的氨基酸Ixa，可以直接提供Ia(方案17)。用于对完全没有保 护的Ixa进行大环内酰胺化从而提供氮杂埃博霉素Ia的条件，包括本领域已知的 用于肽偶联反应的条件，其中包括使用肽偶联试剂(例如但不限于HATU)，在溶剂(例 如但不限于THF)中并在碱(例如但不限于DIPEA)存在下。因此，对于用Vax来制备 Ia，从Ixa来合成Ia节省了一步合成步骤。

当需要环氧基氮杂埃博霉素(即已知的伊沙匹隆)时，将氮杂埃博霉素Ia用本 领域已知的用于C-C双键环氧化的条件进行环氧化(例如参见J.Am.Chem.Soc. 1999,121,7050–7062；J.Org.Chem.2001,66,4369–4378和J.Org.Chem. 2004,69,9269–9284)。

在另一些实施方案中，采用相似的或者相同的用于转化IIa或者IIa’的条件， 将部分被保护的中间体XXII或者XXII’(方案18)用于制备共同的中间体I。

方案16–用本发明优选方法合成伊沙匹隆

方案17–用本发明优选方法从XXVIax通过Ixa来合成Ia

方案18–用本发明优选方法从部分保护的中间体XXII或XXIIa’合成Ia

E.本发明的优点

与美国专利No.6,867,305和J.Org.Chem.2001,66,4369–4378所公开 的用于制备伊沙匹隆的合成路线相比,本文所述方法不需要使用包含叠氮化物的试 剂或中间体(与方案5的D1b和D3c相比)。叠氮化合物因其固有的毒性和潜在的爆 炸性是工业生产的挑战，因此优选避免使用这种化合物。

与用于伊沙匹隆的制备的其他路线不同，对于II和III的Suzuki反应来提供 产物IV，本文所述方法不需要三苯基砷(AsPh₃)的存在。三苯基砷是一种有机的砷 化合物，并且已知砷有毒。出乎意料的是，在所描述的实施方案中，在不含有砷的 催化剂的情况下，发生了快速且有效的Suzuki反应。该结果对于生产人员的安全 和避免含砷的有毒化学品相关废物的管理，是特别有利的。

此外，本文所描述的偶联化合物II和化合物III来提供产物IV的Suzuki反 应，产生了高于J.Org.Chem.2001,66,4369–4378所描述的方法的收率。例 如当N-BOC保护的胺IIIa’与IIax’偶联，通常可以得到>90％的收率。相比之下， J.Org.Chem.2001,66,4369–4378所报道的将N-BOC保护的胺IIIa’与化合 物D2a偶联的收率仅有10％。

与J.Org.Chem.2001,66,4369–4378所报道的合成伊沙匹隆路径相比， 从Suzuki反应步骤计数，本发明所需的合成步骤少了三步。这在工业规模上是有 利的，因为用于药物生产的下游步骤成本最高，这是因为其中采用高水平的管理来 保证最终的药物具有适于人用的高质量。因此，从需要高水平管理这一点来看，使 下游的合成步骤减少是成本效益最好的。

手性胺衍生物XII是新化合物，可用本发明的一方面(例如向化合物XI添加的 烯丙基格氏试剂)来制备高的手性纯度的此化合物。该手性胺用于合成一系列的N- 保护类似物III，而III如本文所述可用于伊沙匹隆的合成。

伊沙匹隆可由三个结构单元制备，并且在一些实施方案中，三个结构单元可使 用已知方法制备，并且在其他的实施方案中，可使用本文所描述的实施方案制备。

根据上文的实施方案和下文的实施实例中，本发明提供了用于制备式I的氮杂 埃博霉素的方法

其中，

R^A选自取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基；

R^B选自H、烷基和取代或未取代的芳基；并且

R^C选自H、烷基、氟代烷基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基；

所述方法包括:

a)在过渡金属催化剂的存在下，将通式为II化合物的硼烷衍生物

其中，Z选自下组：

且R¹和R²独立地选自氢、三乙基甲硅烷基(TES)、三异丙基甲硅烷基(TIPS)、 叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)和叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS),

与式III的乙烯基卤化物接触,

其中R³和R⁴独立选自H、叔丁氧羰基(BOC)或者叔丁基磺酰基(SO₂t-Bu)，或者 R³和R⁴一起构成CPh₂，从而提供式IV的化合物。

b)当R³和R⁴两者或之一不是H时，通过将Z转化为OH并且将R³和R⁴转化为H， 将式IV的化合物转化为式V的化合物

c)环化式V化合物，从而提供式VI的化合物

d)将式VI化合物脱保护，从而提供式I的氮杂埃博霉素。

在一些实施方案中，本发明提供一种制备式VII的含环氧基的氮杂埃博霉素的 方法

其中

R^A选自取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基；

R^B选自H、烷基和取代或未取代的芳基；和

R^C选自H、烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基和氟代烷基；

所述方法包括:

a)用环氧化剂处理式VI化合物

其中R¹和R²独立地选自氢、甲硅烷基烷基、TES、TIPS、TBS和TBDPS，

从而形成式VIII的化合物

b)对式VIII化合物进行脱保护，从而提供含环氧基的氮杂埃博霉素VII。

在一些实施方案中，根据这样的方法来制备式VI化合物，该方法包括：

a)在过渡金属催化剂的存在下,将式II的硼烷衍生物

其中

Z选自下组：

且

R¹和R²独立地为选自氢、三乙基甲硅烷基(TES)、三异丙基甲硅烷基(TIPS)、 叔丁基二甲基叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)和叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS),

与式III的乙烯基卤化物接触

其中R³和R⁴独立地为选自H、叔丁氧羰基(BOC)和叔丁基磺酰基(SO₂t-Bu),或者 R³和R⁴一起构成CPh₂,

从而提供通式为IV的化合物

b)当R³和R⁴两者或之一不是H时，通过将Z转化为OH并且将R³和R⁴转化为H， 从而将式IV化合物转化为式V化合物

c)环化式V化合物，从而形成式VI化合物。

在一些实施方案中，本发明提供用于制备式I化合物的方法

其中

R^A选自取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基，

R^B选自H、烷基和取代或未取代的芳基,

R^C选自H、烷基、氟代烷基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基(包 括噻唑、异噁唑),

该方法包括:

a)在过渡金属催化剂的存在下，将式II化合物的硼烷衍生物

其中

Z选自下组：

且

R¹和R²独立地选自氢、三乙基甲硅烷基(TES)、三异丙基甲硅烷基(TIPS)、叔 丁基二甲基叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)和叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS),

与式III的乙烯基卤化物接触

其中R³和R⁴独立地选自H、叔丁氧羰基(BOC)、或者叔丁基磺酰基(SO₂t-Bu), 或者R³和R⁴一起构成CPh₂,

从而提供式IV的化合物

b)将式IV化合物转化为式IX化合物

其中通过将Z转化为OH且将R¹、R²、R³和R⁴转化为H，当R¹、R²、R³和R⁴中任 意一个或全部不是H时，其中转化步骤可以以任何顺序下进行，

c)环化式IX化合物，从而提供式I化合物。

在一些实施方案中，硼烷衍生物是由式II化合物与选自下组的硼烷衍生物反 应来制备：9-硼双环-[3.3.1]壬烷(9-BBN),9-硼双环[3.3.1]壬烷二聚体(9-BBN二聚体), 二异戊基硼烷和二环己基硼烷。在一些实施方案中,硼烷选自9-硼双环-[3.3.1]壬烷 (9-BBN)和9-硼双环[3.3.1]壬烷二聚体(9-BBN二聚体)。

在本发明的一些实施方案中，过渡金属催化剂包括选自Ni和Pd的金属。

在一些实施方案中，用包含H₂O₂水溶液、氢氧化物和溶剂的混合物处理式IV 化合物，将Z转化为OH。在一些实施方案中，氢氧化物选自下组：氢氧化钠和氢氧化锂， 而溶剂包括2-甲基四氢呋喃或四氢呋喃和甲醇的混合物。

在一些实施方案中，所述方法还包括通过使式I化合物环氧化，将式I化合物 转化为式VII的含环氧基的氮杂埃博霉素

在一些实施方案中,R^A是2-甲基-噻唑-4-基基团

R^B和R^C是甲基。

在一些实施方案中，本发明提供了用于制备式III’的化合物的方法

其中，R^A是芳基或者杂芳基,且R^B和R^C选自下组：H、烷基、氟代烷基、未取代 或取代的芳基和未取代或取代的杂芳基,

该方法包括:

a)在有机溶剂中，在活化剂的存在下，将式X的化合物与叔丁基亚磺酰胺接触， 从而形成式XI的化合物

b)在有机溶剂中，将式XI与烯丙化试剂AL接触

其中n值在1至4之间，从而提供式XII的化合物；

c)通过酸处理，将式XII化合物在有机溶剂中转化为式XIII的化合物

其中X是卤素并且下标m是0,1或者2；

d)通过与叔丁基碳酸盐在有机溶剂中的反应，保护式XIII的化合物，从而产 生式XIVa的化合物

e)将式XIVa化合物转化为式III’的化合物。

在一些实施方案中，步骤a)的有机溶剂是甲苯,且活化剂是KHSO_4。

在一些实施方案中,M选自Mg、Zn和In。在一些实施方案中,步骤b)提供了式 XII化合物与下式的非对映异构体的混合物，并且非对映异构体比率高于大约10:1。

在一些实施方案中,步骤b)的丙烯化试剂是烯丙基溴化镁，且有机溶剂是2-甲 基四氢呋喃和二氯甲烷的混合物。

在一些实施方案中,通过脱保护步骤将IIIa的化合物进一步转化式IIIb的化 合物

在一些实施方案中,通过用选自二苯甲酮、二苯甲酮亚胺和二苯甲酮二烷基缩醛的成 员进行保护，从而将式IIIb化合物进一步转化为IIIc。

在一些实施方案中,IIIa通过二碳酸二叔丁酯保护，被进一步转化为IIId化合物。

在一些实施方案中,本发明提供了用于制备IIIe的方法

其中R^A选自芳基和杂芳基,且R^B和R^C选自H、烷基和芳基,该方法包括:

a)将式XII的氧化，从而提供式XVb的化合物

b)将式XVb化合物转化为式IIIe化合物。

在一些实施方案中,式XII化合物通过以下方法制备，该方法包括：

a)将式X化合物

转化为式XI的化合物

b)向式XI的化合物添加烯丙化试剂AL

其中n值在1至4之间，从而提供式XII的化合物。

在一些实施方案中,R^A是2-甲基-噻唑-4-基基团且R^B是甲基。

在一些实施方案中,本发明提供了用于制备式II的化合物的方法

其中，Z是磺内酰胺ST’

R¹和R²是独立选自氢、三乙基甲硅烷基(TES)、三异丙基甲硅烷基(TIPS)、叔 丁基二甲基叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)和叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)；

所述方法包括:

a)活化式XVI’化合物

b)在路易斯酸存在下用式XVII的化合物处理经活化的式XVI’的化合物

从而提供式XVIII’化合物

c)任选地用选自下组的保护基：三乙基甲硅烷基(TES)、三异丙基甲硅烷基(TIPS)、叔丁基二甲基叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)和叔丁基二苯基甲硅烷基 (TBDPS)，保护式XVIII’化合物的羟基，从而提供式XIX’的化合物

d)活化式XVIII’或者XIX’化合物，然后用式XX化合物与之反应，从而提 供式II的化合物，其中R²是H；

e)任选地用选自下组的保护基：三乙基甲硅烷基(TES)、三异丙基甲硅烷基(TIPS)、叔丁基二甲基叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)和叔丁基二苯基甲硅烷基 (TBDPS)，保护式II化合物的羟基，从而提供式II化合物，其中R¹和R²都为羟基 保护基团，所述羟基保护基团独立地选自三乙基甲硅烷基(TES)、三异丙基甲硅烷 基(TIPS)、叔丁基二甲基叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)和叔丁基二苯基甲硅烷基 (TBDPS)。

在一些实施方案中，步骤a)中活化式XVI’化合物，包括将式XVI’的化合 物与甲硅烷基三氟甲磺酸酯试剂和碱接触。在一些实施方案中,甲硅烷基三氟甲磺 酸酯试剂是叔丁基二甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(TBSOTf)且碱是三乙胺。

在一些实施方案中，步骤b)的路易斯酸是金属卤化物。在一些实施方案中，所 述金属卤化物是四氯化钛(TiC14)。

在一些实施方案中，在低温下，在胺碱存在下，步骤d)的活化是通过用路易斯 酸来处理式XVIII’化合物或XIX’化合物而进行。在一些实施方案中，胺碱是N,N- 二异丙基乙胺，而低温是等于或低于-50℃。

在一些实施方案中,R¹和R²都是叔丁基二甲基叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)。

在一些实施方案中，含环氧基的氮杂埃博霉素VII是伊沙匹隆

IV实施例

提供以下实施例以进一步阐明本发明，但不用于限制本发明。

以上说明书和以下实施例中使用的符号、惯例和缩写与当代科学文献中使用的那些一致，例如Journal of the American Chemical Society和The ACS Style Guide:effective communication of scientific information,第3版；Coghill,A.M. 和Garson,L.R.ed.；Washington,DC,Oxford大学出版社,New York Oxford, 2006。

缩写：atm-气氛；AcOH-乙酸；aq-水性；盐水—饱和氯化钠水溶液；Bu-丁基； BuOH-丁醇；t-Bu-叔丁基；n-BuLi-正丁基锂；9-BBN-9-硼双环[3.3.1]壬烷；9-BBN 二聚体-9-硼双环[3.3.1]壬烷二聚体；BOC-叔丁氧羰基；(BOC)₂O-二碳酸二叔丁酯 (BOC酸酐)；B.P.-沸点；d.e:非对映体过量；d.r.-非对映异构体比例；DIPEA-NN- 二异丙基乙胺(Hunig碱)；DMDO-二甲二环氧乙烷；DMSO-二甲亚砜；DCM—二氯甲 烷；DCE-二氯乙烷；DIBAL-二异丁基铝氢化物；DMAP-4-二甲氨基吡啶；DME-二甲 氧基乙烷；DMF-N,N-二甲基甲酰胺；dppf-二苯基膦二茂铁；e.e.-对映体过量； Et-乙基；Et₂O-乙醚；EtOAc-乙酸乙酯；g-克；h-小时；HATU-(O-(7-氮杂苯并三唑 -1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐；HMDS-六甲基二硅氮烷；HPLC-高效液 相色谱；mg-毫克；L-升；LiHMDS-双(三甲基甲硅烷基)氨基锂；卢剔啶/2，6-卢剔 啶-2，6-二甲基吡啶；mCPBA-间氯过氧苯甲酸；mL-毫升；M-摩尔浓度；MeOH-甲醇；mol-摩尔；mmol-毫摩尔；min-分钟；Me-甲基；M.P.-熔点；MS-质谱(LCMS是液相 色谱质谱)；MTBE-叔丁基甲基醚；N-当量浓度；NaHMDS-双(三甲基甲硅烷基)氨基 钠；NMP-N-甲基吡咯烷酮；NMR-核磁共振(波谱)；NMO-N-甲基吗啉-N-氧化物；MHz- 兆赫；Pr-丙基；Ph-苯基(C₆H₅)；i-PrOH-异丙醇；n-PrOH-正丙醇；PhMe-甲苯；PhCl- 氯苯；Rf-保留因子；sat.-饱和；SEM-2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基；SEMCl-2-(- 甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯；TLC-薄层色谱；TBAF-四正丁基氟化铵；TBAH-四正 丁基氢氧化铵；TBS-叔丁基二甲基甲硅烷基；TBSCl-叔丁基二甲基氯硅烷；TBDPS- 叔丁基三苯基甲硅烷基；TBDPSCl-叔丁基二苯基氯硅烷；TBSOTf-叔丁基二甲基甲 硅烷基三氟甲磺酸酯；TES-三乙基甲硅烷基；TESCl-三乙基氯硅烷；Tf-三氟甲磺 酰基；TFA-三氟乙酸；THF-四氢呋喃；TIPS-三异丙基甲硅烷基；TIPSCl-三异丙基 氯硅烷；TMSOTf一三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯；UV-紫外光。

实施例1–制备XIXa和XIXa’

制备化合物XVIII’

在N₂气氛下，在室温下，向化合物XVI’(100g,389mmol)在无水的DCM(800 mL)中的溶液，滴加Et₃N(73mL,506mmol)和TBSOTf(113g,428mmol)。将所 得的混合物在室温下搅拌过夜(溶液A)。在另一个烧瓶中，在N₂氛围下和在-78℃ 下，向XVII(80g,622mmol)的无水DCM(500mL)溶液添加TiCl₄(1N，在DCM中, 650mL,650mmol)。在-78℃搅拌10分钟后，将A溶剂在约1小时内滴加入XVII， 然后将形成的混合物升温至室温，然后搅拌过夜。在通过TLC证明反应完成之后,将反 应混合物用饱和NH₄Cl水溶液淬灭，水层用DCM(400mL×2)萃取。合并的有机层用 Na₂SO₄干燥，过滤并且蒸干。残余物用己烷(500mL)稀释并且搅拌过夜，形成沉淀。 过滤固体并且用己烷清洗，产生109g的XVIII’(d.r.>20:1,R_f＝0.3,EtOAc/ 石油醚＝1:5,KMnO₄)收率73％。M.P.＝100–102℃；¹H NMR(400MHz,CDCl₃) δ4.31(brs,1H),3.878(t,J＝6Hz,1H),3.475(q,J＝13.6Hz,2H),2.812 (d,J＝6Hz,2H),2.594–2.511(m,2H),2.171–2.042(m,2H),1.924–1.877 (m,3H),1.433–1.355(m,2H),1.172(s,3H),1.158(s,3H),1.128(s,3H), 1.031(t,J＝6.8Hz,3H),0.968(s,3H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ215.7, 171.3,73.1,65.3,53.0,51.2,48.6,47.9,44.7,38.4,37.8,39.2,31.6, 26.5,21.8,20.9,20.0,19.2,8.0。

制备化合物XVIII’

在N₂气氛下和在22℃，向化合物XVI’的无水DCM(800mL)溶液中滴加三乙胺(146mL，1047mmol)和TBSOTf(231g,874mmol)。混合物在室温下搅拌3个小时， 然后在-70至-78℃和2个小时内，滴加至XVII(160g,1248mmol)和TiCl₄ (1M，在DCM中,1300mL,1300mmol)的无水DCM(1000mL)溶液中。将反应混合 物以每小时15℃速度逐渐升温到22℃。反应混合物在22℃搅拌一个小时， 然后用饱和的NH₄Cl(1000mL)水溶液和H₂O(800mL)淬灭。在层分离后，用水(1000 mL×3)洗涤有机相，用Na₂SO₄干燥4小时，过滤，在40–65℃浓缩并且用正庚 烷600mL×2)共蒸发，所需的产物通过在正庚烷(1000mL)中搅拌过夜而沉淀出， 过滤，并用正庚烷(400mL×2)洗涤，得到XVIII’，为油状固体(262g，产率87％, 92.5％HPLC纯度,d.r.＝24.7:1)。

制备XVIII

在N₂气氛下和在0℃下，向化合物XVI(21.45g,83.33mmol)的无水 DCM(15mL)溶液中，加入Bu₂BOTf(100mL,1M)，将反应混合物搅拌30分钟，然 后添加DIPEA(17.3mL,104.16mmol)，并将反应混合物再搅拌30分钟。在形成 的混合物被冷却至-78℃之后，滴加XVII(14.95g,116.67mmol)。反应温度 升高至室温，并搅拌过夜。反应混合物用饱和NH₄Cl水溶液淬灭，EtOAc萃取。合 并的有机层用Na₂SO₄干燥，过滤和蒸发。残余物通过柱并用石油醚洗脱进行纯化， 产生XVIII，为白色固体(23g,产率71.9％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ4.30(m, 1H),3.87(m,1H),3.45(m,2H),3.25(m,1H),2.80(m,2H),2.55(m,2H), 2.08(m,2H),1.89(m,3H),1.37(m,2H),1.17(s,3H),1.15(s,3H),1.12 (s,3H),1.02(t,J＝7.2Hz,3H),0.97(s,3H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ 216.1,171.5,73.0,65.4,53.1,51.2,48.7,48.0,44.9,38.6,38.0,33.1, 31.4,26.6,21.8,21.06,20.1,19.4,8.1。

制备化合物XIXa’

在N₂气氛下和-45℃，向XVIII’(69g,179mmol)的无水DCM(600mL)溶 液中，滴加2,6-卢剔啶(57.6g,537mmol)和TBSOTf(104g,394mmol)。将反 应混合物在室温下搅拌2小时并且继续在室温下搅拌过夜。反应混合物用MeOH(50 mL)淬灭，用饱和柠檬酸水溶液清洗，用Na₂SO₄干燥，过滤并且蒸干。残留物用石油 醚(100mL,B.P.＝60–90℃)稀释并且搅拌过夜。过滤沉淀物并用石油醚(30mL ×3)洗涤，产生XIXa’，为白色固体(R_f＝0.6,EtOAc/石油醚＝1:5,KMnO₄)(62.6 g，产率：70％)。M.P.＝91–93℃；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ4.729(t,J＝ 4.8Hz,1H),3.84(dd,J＝7.6Hz,2.8Hz,1H),3.446(q,J＝14Hz,2H),2.811 (d,J＝4.4Hz,2H),2.568–2.459(m,2H),2.191–2.145(m,1H),2.086–2.032 (m,1H),1.905–1.865(m,3H),1.394–1.343(m,2H),1.161(s,3H),1.065 (s,3H),0.991(t,J＝6.8Hz,3H),0.963(s,3H),0.824(s,9H),0.065(s, 3H),0.013(s,3H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ214.9,170.1,71.8,65.6,53.0, 52.7,48.5,47.8,44.8,40.5,38.6,33.1,31.5,26.6,26.0,20.9,20.8,20.6, 20.0,18.2,7.8,-4.1,-5.0。

制备化合物XIXa’

在N₂气氛下和在-45至-50℃下，向XVIII’(282g,731mmol,93％HPLC 纯度)的无水DCM(2260mL)溶液中，滴加2,6-卢剔啶(219g,2.04mol)和TBSOTf (396g,1.50mol)。反应混合物在-45至-50℃下搅拌两个小时并且在22℃ 再搅拌一小时。反应完成后(用HPLC判断)，反应用MeOH(225mL)淬灭，并且混合 物用饱和的柠檬酸水溶液洗涤，用Na₂SO₄(423g)干燥4个小时并浓缩。预期的产 物在正庚烷(846mL)中搅拌4个小时而沉淀，过滤，用正庚烷(564mL×2)洗涤， 产生XIXa’，为白色固体(235g,产率:64％,98.1％HPLC纯度)。

制备XIXa

在N₂气氛下和在-45℃下，向XVIII(23g，59.66mmol)的无水DCM(160mL) 溶液中，滴加2,6-卢剔啶(10.4mL，89.49mmol)和TBSOTf(16.8mL，71.59mmol)。 将反应混合物在该温度下搅拌2小时，然后在室温下继续搅拌过夜。反应混合物用 MeOH淬灭，蒸发。将残余物再溶解于EtOAc，用柠檬酸溶液清洗两次，用Na₂SO4干 燥，过滤并蒸发。残余物通过硅胶柱色谱纯化(石油醚：EtOAc-10:1)，产生XIXa， 为白色固体(19.2g，收率64.4％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ4.65(m,1H),3.83 (m,1H),3.45(m,2H),2.93(m,1H),2.65(m,1H),2.50(m,2H),2.10(m, 2H),1.86(m,3H),1.36(m,2H),1.14(s,3H),1.13(s,3H),1.05(s,3H),0.95(m,6H),0.83(s,9H),0.06(s,3H),0.04(s,3H)。

实施例2–制备XIVax

制备XIa

在N₂气氛下和在室温下，向C-C29a(35g,200mmol,Rf＝0.5，EtOAc:石油醚 1:3，UV)的无水THF(414mL)溶液中，添加(R)-叔丁基亚磺酰胺(29g，400mmol) 和Ti(i-PrO)₄(118mL，400mmol)，然后将反应混合物搅拌过夜。用冰浴使混合物 冷却至5℃并小心地添加盐水(150mL)。所得悬浮液用EtOAc(100mL)稀释，通过 硅藻土(diatomaceous earth)垫过滤，滤饼用EtOAc(150mL)清洗两次。滤液用盐 水(3x260mL)清洗，用Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩。通过柱色谱(硅胶，EtOAc: 石油醚＝1:5)纯化残余物，产生作为黄色固体的XIa(42g，收率：77％，Rf＝0.4,EtOAc: 石油醚＝1:3,UV)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.25(s,1H),7.31(s,1H),7.04 (s,1H),2.74(s,3H),2.37(s,3H),1.22(s,9H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ166.8,165.6,152.1,135.6,121.4,57.5,22.5,19.4,13.3。

制备XIIa

在N₂气氛下和在-50℃，向XIa((30g，111mmol，Rf＝0.7，EtOAc:石油醚＝1:1， UV)的无水DCM(750mL)溶液中，添加烯丙基溴化镁(185mL，555mmol，在Et₂O中 的3N溶液)。添加之后，将反应混合物在该温度下再搅拌1.5小时。在-50℃加入 饱和NH₄Cl(580mL)以使反应淬灭，然后使混合物升温至室温。分离有机层并用DCM (3x300mL)萃取水相。合并的有机相用盐水(3x500mL)清洗，用Na₂SO₄干燥，过滤 并在减压下浓缩。粗品经HPLC分析表明，d.e.为98.0％。通过柱色谱(硅胶，EtOAc: 石油醚＝l:l)纯化粗品，产生作为黄色油状物的XIIa(29g，收率：83.8％。HPLC分 析表明d.e.为99.4％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ6.85(s,1H),6.45(s,1H), 5.70–5.60(m,1H),5.08–5.02(m,2H),3.87(t,J＝6.4Hz,1H),3.35(s, 1H),2.58(s,3H),2.40–2.22(m,2H),1.92(s,3H),1.10(s,9H)；¹³C NMR (100MHz,CDCl₃)δ164.5,152.4,139.3,134.0,121.5,117.7,116.2,62.8, 56.0,38.0,22.6,19.2,14.9。

在N₂气氛下和在室温下，向铟粉(170mg,1.48mmol)和XIa(100mg，0.37mmol) 在饱和NaBr(3.7mL)中悬浮液中，添加烯丙基溴(0.13mL，1.48mmol)。然后，将 反应混合物在室温下搅拌20h。然后通过添加盐水(7.4mL)和EtOAc(7.4mL)使混 合物淬灭，经硅胶垫过滤并用EtOAc洗脱。分离有机相并用EtOAc萃取水相。合并 的有机相用MgSO₄干燥，过滤并在减压下浓缩。粗品通过HPLC测定(转化率：44％， d.e.＝100％)

在N₂气氛下和在室温下，向活化锌粉(72mg，1.1mmol)和XIa(100mg，0.37mmol) 的无水THF(7.0mL)悬浮液中，添加烯丙基溴(0.10mL，1.1mmol)。然后，将反应 混合物在室温下搅拌1h。然后通过添加饱和NH₄Cl水溶液(8.0mL)和EtOAc(8.0mL) 使混合物淬灭。收集有机相并用EtOAc萃取水相。合并的有机相用MgSO₄干燥，过 滤并在减压下浓缩。粗品通过HPLC测定(转化率：100％，d.e.＝71.9％)。

在N₂气氛下和在室温下，向活化锌粉(78mg，1.2mmol)、In(OTf)₃(340mg，0.6 mmol)和XIa(110mg，0.4mmol)的无水THF(7.6mL)悬浮液中，添加烯丙基溴(0.10 mL，1.2mmol)。然后将反应混合物在室温下搅拌2h。然后通过添加饱和NH₄Cl水 溶液(8.0mL)和EtOAc(8.0mL)使混合物淬灭，收集有机相并用EtOAc萃取水相， 合并的有机相用MgSO₄干燥，过滤并在减压下浓缩。粗品通过HPLC测定(转化率： >97％，d.e.＝93.8％)。

在N₂气氛下和在室温下，向活化锌粉(75mg，1.16mmol)、InCl₃(128mg，0.58mmol)和XIa(104mg，0.38mmol)的无水THF(7.7mL)悬浮液中，添加烯丙基溴(0.10mL，1.2 mmol)。然后将反应混合物在室温下搅拌12h。然后通过添加饱和NH₄Cl水溶液(8.0mL) 和EtOAc(8.0mL)使混合物淬灭，收集有机相并用EtOAc萃取水相，合并的有机相用MgSO₄干燥，过滤并在减压下浓缩。粗品通过HPLC检测(转化率：83.6％，d.e.＝70.2％)。

在N₂气氛下和在室温下，将活化锌粉(150mg，2.32mmol)和烯丙基溴(0.20mL，2.4mmol)的无水THF(7.8mL)悬浮液搅拌1.5小时。然后将混合物冷却至-78℃下 并添加在无水THF(1mL)中的XIa(104mg，0.38mmol)。将反应混合物在-78℃搅拌 6h。然后通过添加饱和NH₄Cl水溶液(16.0mL)和EtOAc(16.0mL)使混合物淬灭， 收集有机相并用EtOAc萃取水相，合并的有机相用MgSO₄干燥，过滤并在减压下浓 缩。粗品通过柱色谱纯化以产生作为白色固体的XIIa(84m，收率：70％，d.e.＝70％)

制备XIIa

在N₂气氛下和在室温下，向Xa(100g,0.60mol,93％HPLC纯度)的无水甲苯 溶液(800mL,KF<200ppm)中，添加(R)-叔丁基亚磺酰胺(94.2g，0.78mol)和KHSO₄ (163g,1.20mol)，在25–35℃下搅拌2小时，反应混合物通过硅胶垫过滤， 过滤饼用甲苯(100mL×3)洗涤。合并的滤液用饱和的NaHCO₃水溶液(500mL)和H₂O (500mL)洗涤，且在真空下浓缩，产生XIa(170g,93.7％HPLC纯度)，为黄色固 体，直接用于下一步骤。

在N₂气氛下和在35–45℃下，向Mg(100g,4.11mol,100–200目)的无 水2-Me-THF(1.5L,KF<200ppm)悬浮液中，添加I₂(2.00g,7.88mmol)。冷 却到-25℃之后，缓慢滴加烯丙基溴化镁的无水2-Me-THF(0.5L,KF<200ppm) 溶液，并控制温度在-25至-15℃(在大约2.5小时内)。搅拌1小时后，混合物 逐渐升温到25℃并且再搅拌2小时。产生的悬浮液经静置，通过从反应器倾析 掉上层清液，得到所需的烯丙基溴化镁试剂。

在N₂气氛下和在<-40℃下，将粗品XIa(170g,来自0.60mol ofXa)的无水DCM(800mL)溶液中，滴加制备的烯丙基溴化镁的2-Me-THF溶液。在＜-40℃温度下搅拌0.5小时 后，向该反应混合物缓慢逐滴添加NH₄Cl(500mL)饱和水溶液，同时维持内温<-20℃。 当产生的混合物加热到10–20℃，分层。水层用MTBE(400mL)萃取，有机层用水(800 mL)清洗并且浓缩到200mL。溶剂同正庚烷(500mL×3)一起蒸发到300mL。产生的悬 浮液慢慢冷却到0℃，搅拌2小时，然后过滤。固体用正庚烷(170mL)清洗且在40℃ 真空干燥16小时。产生灰白色固体XIIa(172g,收率:92％，来自Xa，二步,93％HPLC 纯度,>99％d.e.)。

制备XIIIa

在5℃，向XIIa(29g，93mmol，Rf＝0.6，EtOAc，UV)的二氧六环(280mL)溶液 中，逐滴添加在二氧六环中的HCI(150mL，4N)。添加之后，将反应混合物在室温 下搅拌过夜。然后在减压下蒸发溶剂，残余物用水(500mL)稀释，并用EtOAc(2x150 mL)萃取水相。水相用NaOH(1N)碱化直至pH＝9，用EtOAc(3x150mL)萃取。有机 层被合并，用盐水(3xl00mL)清洗，干燥并在减压下浓缩，产生作为棕色油状物的 XIIIa(14g，收率：73％，Rf＝0.5，MeOH:DCM＝1:10，UV)，其不经任何纯化直接使 用。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ6.83(s,1H),6.42(s,1H),5.74–5.64(m, 1H),5.06–4.98(m,2H),3.42–3.39(m,1H),2.62(s,3H),2.31–2.26(m, 2H),1.96(s,3H),1.42(brs,2H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ164.2,153.0, 143.3,135.4,118.5,115.1,58.9,40.2,29.8,19.1,14.8。

制备XIVax

在室温下，向XIIIa(3g,14.4mmol，Rf＝0.5，MeOH:DCM＝1:10，UV)的THF(30 mL)溶液中，添加Et₃N(3g，28.8mmol)，然后添加THF(30mL)中的(Boc)₂O(3.5 g,15.8mmol)。将反应物搅拌过夜。TLC(石油醚：EtOAc＝5:1)表明反应完成之后， 混合物用NH₄Cl饱和水溶液(50mL)和EtOAc(50mL)稀释。分离有机层并用 EtOAc(3x30mL)萃取水层。合并的有机层用盐水(3x30mL)清洗，用Na₂SO₄干燥并在 真空下浓缩，以产生粗产物，通过硅胶柱色谱纯化，产生作为白色固体的单保护的 胺XIVax(4g，收率：90.0％，Rf＝0.9，EtOAc:石油醚＝1：3，UV)

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ6.91(s,1H)；6.44(s,1H),5.79–5.69(m, 1H),5.14–5.07(m,1H),4.68(brs,1H),4.22(brs,1H),2.70(s,3H), 2.39–2.36(m,2H),2.05(s,3H),1.43(s,9H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ 164.4,155.2,152.9,139.6,134.1,118.9,118.0,115.5,76.7,56.8,38.1, 33.3,28.4,19.2,16.0。

实施例3–制备IIIa’

制备化合物XVa

在0℃，向XIVax(10g，32.5mmol，Rf＝0.9，EtOAc/石油醚＝1:3.UV)的 THF/t-BuOH/H₂O(1:1:0.1，210mL)溶液中，添加NMO(9.13g，50％水溶液，39mmol) 和OsO₄(8.3mL，0.65mmol，1g，在50mL t-BuOH中)，然后在23℃搅拌18h。 TLC(石油醚：EtOAc＝l:l)表明反应几乎完成后，在0℃用饱和NaHSO₃水溶液(80mL) 和H₂O(200mL)使反应混合物淬灭，搅拌30min，然后用MTBE(4xl00mL)萃取。 收集的有机层用盐水(2xl00mL)清洗，用Na₂SO₄干燥并在真空下浓缩，产生作为黄色 油状物的粗产物XXIa(22g,R_f＝0.2,EtOAc/石油醚＝1:3,UV)。

在0℃，向XXIa(粗品，22g，32.5mmol，Rf＝0.2，EtOAc/石油醚＝1:3，UV)的THF/H₂O(1:1，200mL)溶液中，添加NaIO₄(16.7g，78.0mmol)，搅拌40min。在TLC(石油醚： EtOAc＝1:l)表明反应完成后，混合物用H₂O(500mL)淬灭，用EtOAc(4X 100mL)萃取。 收集的有机层用盐水(3xl00mL)清洗，用Na₂SO₄干燥，浓缩并经硅胶柱色谱的短垫(石油 醚：EtOAc＝2:1)纯化，产生作为黄色油状物的产物XVa(6.72g，收率：66.7％，Rf＝0.8， EtOAc/石油醚＝1:3，UV)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.757(s,1H),6.941(s, 1H),6.460(s,1H),4.889(s,1H),4.708(s,1H),2.764–2.725(m,2H),2.694 (s,3H),2.087(s,3H),1.428(s,9H)。

制备XVa

在30℃，向XIVax(1.57g,5.09mmol)在酮(35mL)和水(25mL)的搅拌溶 液中，依次添加NMO一水化合物(1.18g,8.73mmol)和K₂OsO₄·2H₂O(33.1mg,90 μmol)。产生的混合物在30℃搅拌3小时。通过HPLC判定反应完成后，通过添 加DMAP(275mg,2.25mmol)使锇酸盐失活，混合物再搅拌30分钟，随后添加NaIO₄ (1.61g,7.53mmol)进行氧化切除。在30℃搅拌1小时之后，产生的悬浮液经 过滤，滤液在减压下浓缩以除去酮。残余的水溶液用2-Me-THF(30mL×2)萃取且 合并的有机层用10％柠檬酸水溶液(30mL)和盐水(30mL)洗涤，用Na₂SO₄(11.7g) 干燥，过滤并浓缩，形成粗品XVa，其经过硅胶柱色谱纯化(洗脱液EtOAc/正庚烷＝40:60)，产生纯化的浅棕色固体XVa(907mg，产率：57％,R_f＝0.22，EtOAc/正 庚烷＝40:60)。

制备化合物IIIa’

在N₂下和在17℃，向乙基三苯基碘化鏻(18.2g，43.4mmol)的THF(270mL)悬浮 液中，添加n-BuLi(17.4mL，2.5M，43.4mmol)，形成红色溶液。在固体消失之后， 在-75℃至-80℃将混合物滴加至I₂(11g，43.4mmol)的THF(250mL)溶液中，形 成黄色悬浮液。将混合物在-75℃搅拌5min，然后升温至-20℃。在20分钟内，滴 加NaHMDS(20.3mL，2M，40.6mmol)，形成红色溶液，并将混合物搅拌5min。向 该混合物中，在20分钟内滴加XVa(6.72g，21.7mmol，Rf＝0.3，EtOAc/石油醚 ＝1:5.UV)的THF(15mL)溶液，并在-20℃至10℃搅拌1h。TLC(石油醚：EtOAc＝2:1) 分析表明反应完成之后，反应混合物通过硅藻土垫过滤，浓缩并通过硅胶柱色谱(石 油醚：EtOAc＝5:1)纯化，产生作为单一异构体的黄色油状物IIIa’(3.7g，收率：38％，M.P.＝65-67℃，Rf＝0.6，EtOAc/石油醚＝1:5UV)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃) δ6.93(s,1H),6.46(s,1H),5.44(t,J＝6.4,1H),4.69(d,J＝7.2,1H), 4.3(m,1H),2.70(s,3H),2.50(s,3H),2.35(m,2H),2.06(s,3H),1.43 (s,9H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ164.5,155.2,152.8,139.4,131.3,119.1, 115.7,103.7,79.5,76.7,56.8,41.0,33.7,28.4,19.2,16.1,14.2。

实施例4–制备IIIa’

制备XXIa

向冷却的MeOH(2.0L,0–10℃)中，添加37％HCl(200mL)溶液，同时为 了安全起见保持温度<30℃，和添加固体XIIa(276g,0.88mol,95％HPLC纯 度)。在10–30℃，用HPLC判定反应完成后，溶剂通过减压蒸发掉。残余物用水 (1.3L)和MTBE(1.3L)稀释，分层。收集水层，添加MTBE(1.3L)且用10％的NaOH(550 mL)水溶液碱化至pH＝10–11。收集有机层且水层通过MTBE(1.3L)萃取。合并的 有机层用盐水(1.3L)和水(1.3L)洗涤，浓缩，产生油状物XIIIa(186g,94％HPLC 纯度)，直接用于下一步骤。

在0–15℃下，向粗品XIIIa(186g,来自0.88mol的XIIa)的DCM(1.1L) 溶液中，添加Boc₂O(202g,0.93mmol)的DCM(276mL)溶液。在0–25℃和1 小时后，通过HPLC判断反应完成，添加水(15.8g)使反应淬灭，且在0–25℃ 混合物再搅拌0.5小时，然后浓缩(到300mL)。对残留物进行标准的溶剂更换，更 换为正庚烷(1.4L×2)，产生作为黄色固体的XIVax(280g,96％HPLC纯度)， 其可以直接用于下一步骤。

在0–10℃中，向XIVax(209g,来自0.54mol的XIIa)和(DHQ)₂PHAL(21g, 0.027mol)的THF(1.7L)溶剂中，添加4-甲基吗啉N-氧化物(63g,0.54mol) 和K₂OsO₄·2H₂O(10g,0.027mol)的水(170mL)悬浮液。反应混合物在15–25℃ 下搅拌1小时，且通过HPLC判断反应完成后，冷却到0–10℃，且添加NaHSO₃(850 mL)的饱和水溶液。搅拌0.5小时之后，混合物通过硅藻土垫过滤且用MTBE(850mL) 洗涤。滤液中的有机层被收集，水相用MTBE萃取。合并的有机层用盐水(1.7L×2) 洗涤，且在真空下浓缩，产生黄色油状物的粗品XXIa(237g)，其通过硅胶色谱柱 (1.4Kg,洗脱液:EtOAc/正庚烷＝1:3至EtOAc/MeOH＝100:2)纯化，产生纯化的 XXIa，为非对映异构体的混合物(107g，产率：58％，来自XIIa，在三步中,99％HPLC 纯度)，同时回收XIVax(38g，产率：23％，来自XIIa,98％HPLC纯度)。

制备化合物IIIa’

在0–10℃下，向XXIa(107g,0.31mol)的THF/H₂O(2.0L,1:1)溶剂中， 添加NaIO₄(80g,0.37mol)，在45分钟内分10份添加。0.5小时后,当反应通过 HPLC判断反应完成，混合物直接用EtOAc(1.0L×2)萃取。合并的有机层用盐水 (1.0L)清洗且浓缩，产生灰白色固体XVa(91g,98％HPLC纯度)，其可以直接用 于下一反应步骤。

在N₂下和在-25至-20℃，向MeCHIPPh₃I(264g,0.49mol)的THF(2.0 L)悬浮液中，添加NaHMDS(480mL,2.0M，在THF中)，形成红色溶剂，其在-25 至-20℃搅拌0.5小时。然后，进一步冷却到-60至-50℃。在-60至-50 ℃下，将XVa(100g,0.32mol)的THF(300mL)溶液添加到上述混合物中。在 -50℃下搅拌0.5小时，反应通过添加饱和的NH₄Cl(700mL)水溶液淬灭，并控 制温度在-60至-30℃。悬浮液被升温到10–25℃，过滤，滤液用MTBE(500 mL)冲洗，收集滤液中的有机层且水层用MTBE(500mL)萃取，合并的有机层在真空 下浓缩，产生黑色的油状物粗品IIIa’(245g,43.6％HPLC纯度)，其用硅胶(EtOAc/ 正庚烷＝1:8)色谱柱纯化，产生黄色的油状物IIIa’(52.5g,产率:36％,96.2％ HPLC纯度,Z/E比例＝98.3:1.7)

实施例5–制备IIIb’

从IIIa’制备IIIb’

在0℃，向IIIa’(1.2g，2.7mmol)的无水DCM(5mL)溶液中，添加TFA(5mL)。 将所得棕色溶液在该温度下搅拌1h。在减压下除去溶剂。将残余物重新溶解于DCM (10mL)中，用饱和NaHCO₃水溶液清洗，用Na₂SO₄干燥，过滤并在真空下浓缩，产 生作为棕色油状物的IIIb’(860mg，收率：92％)，其不经任何纯化直接使用。¹H NMR (400MHz,CDCl₃)δ6.92(s,1H),6.45(s,1H),5.42(t,J＝6.0Hz,1H),3.80(brs, 2H),3.58(t,J＝6.8Hz,1H),2.66(s,3H),2.41–2.34(m,2H),2.02(s,3H),1.21 (s,3H).

从IIIe’制备IIIb’

在0℃，向IIIe’(200mg，0.43mmol)的无水DCM(13mL)溶液中，添加苯 甲醚(110mg，1mmol)和0.2N CF₃SO₃H(13mL)。将所得深棕色溶液在该温度下搅 拌1.5h，然后缓慢添加饱和Na₂CO₃水溶液以使反应淬灭。分离有机层并用DCM(10ml ×2)萃取水层。合并的有机层用盐水清洗，用Na₂SO₄干燥，过滤并在真空下浓缩。 使用DCM/MeOH(20/1)作为洗脱剂，通过硅胶柱色谱纯化残余物，从而获得作为棕 色油状物的IIIb’(150mg，收率：85％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ6.94(s,1H), 6.49(s,1H),5.45(t,J＝6.0Hz,1H),3.86–3.80(brs,2H),3.60(t,J＝6.8Hz, 1H),2.68(s,3H),2.41–2.38(m,2H),2.05(s,3H),1.24(s,3H)。

从IIIa’制备IIIb’·HCl

在0℃，将IIIa’(100mg,0.22mmol)溶解在的6N HCl的MeOH溶液(5mL)， 然后将所得溶液在室温下搅拌2小时。反应完成之后，在减压下除去溶剂，产生作 为棕色固体的所期望的IIIb’·HCl(79mg,产率92％)。

实施例6–制备IIId’

制备XIVb’

在-78℃，向单保护的胺XIVax(6g,19.5mmol)的THF(50mL)溶液中， 添加NaHMDS(25mL,25mmol)。混合物在该温下搅拌30分钟，然后添加(Boc)₂O(5g, 23mmol)。混合物升温到室温且搅拌过夜。TLC(石油醚/EtOAc＝5:1)表明反应完成 后，添加水使反应淬灭且用EtOAc和水稀释。有机层分离且水层用EtOAc(50mL×2) 萃取。合并的有机层用盐水清洗，Na₂SO₄干燥且在真空下浓缩产生粗品，所述粗品 可以通过硅胶色谱柱产生作为黄色油的XIVb’(7g,产率:89％,两步)。

制备XVb’

在0℃，向化合物XIVb’(6.3g，15.4mmol)的THF/t-BuOH/H₂O(1/1/0.1， 100mL)溶液中,添加NMO(4.34g，50％水溶液，18.5mmol)和OsO₄(3.9mL，1g于 50mL t-BuOH中)。将混合物升温至室温并搅拌18h。TLC(石油醚：EtOAc＝l:l)表 明反应几乎完成后，在0℃用饱和NaHSO₃水溶液(40mL)和H₂O(100mL)使反应淬 灭30分钟，然后用MTBE(50mL×4)萃取。收集的有机层用盐水(50mL×2)清洗， 用Na₂SO₄干燥并浓缩，产生粗产物XXIb’(15g)。

在0℃,向XXIb’(粗品，来自15.4mmol的XIVb’)的THF/H₂O(1/1，80mL) 溶液中，添加NaIO₄(7.919，37mmol)，搅拌40分钟。TLC(石油醚:EtOAc＝2:1)表 明反应完成后，混合物用水(200mL)淬灭，用EtOAc((50mL×4)萃取。收集的有 机层用盐水(50mL×3)清洗，用Na₂SO₄干燥并在真空下浓缩以产生产物，通过快速 柱色谱(石油醚：EtOAc＝2:1)纯化，产生作为黄色油状物的醛XVb’(4.06g，收率 64.3％，经两步)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.807(s,1H),6.948(s,1H),6.362 (s,1H),5.386(t,J＝7.2Hz,1H),3.251–3.089(m,2H),2.709(s,3H),2.084 (s,3H),1.482(s,18H)。

制备IIId’

在N₂下和在17℃，向乙基三苯基碘化鏻(8.36g，20mmol)的THF(170mL)悬 浮液中，添加n-BuLi(8mL，2.5M，20mmol)，形成红色溶液。在-75至-80℃ 将混合物滴加至I₂(5.08g，20mmol)的THF(130mL)溶液中，形成黄色悬浮液。 将溶液在-75℃搅拌5分钟。然后将混合物加热至-20℃并滴加NaHMDS(9.35mL，2M， 18.7mmol)，形成红色溶液。将溶液搅拌5分钟，向溶液中滴加XVb’(4.06g，10 mmol)的THF(5mL)溶液并在-20℃至10℃搅拌1h。TLC(石油醚：EtOAc＝2:1)表明反 应完成后，反应混合物通过硅藻土垫过滤、浓缩并通过柱色谱(石油醚:EtOAc＝5:1) 纯化，产生作为黄色油状物的产物IIId’(2.2g，收率：40％)。¹H NMR(400MHz, CDCl₃)δ6.93(s,1H),6.46(s,1H),5.48(t,J＝6.4,1H),4.92(dd,J ＝9,6.2Hz,1H),2.88(m,1H),2.74(m,1H),2.70(s,3H),2.48(m,2H), 2.03(s,3H),1.46(s,18H)。

实施例7–制备IIIe’

制备化合物XIVe’

在0℃,向XIIa(9.6g，30mmol)的DCM(90mL)溶液中,逐份添加mCPBA(7.4g， 70％，30mmol)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。反应用饱和Na₂SO₃水溶液(120mL) 淬灭，分离有机层并用DCM(2x60mL)萃取水层。合并的有机层用盐水清洗，用Na₂SO₄干燥，过滤并在真空下浓缩。经硅胶柱色谱(石油醚/EtOAc＝20/1)纯化残余物，产 生作为黄色油状物的XIVe’(8.9g，收率：87％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ6.903 (s,1H),6.412(s,1H),5.758–5.654(m,1H),5.099(t,2H),4.578(d,J ＝9.2Hz,1H),4.039(dd,J＝15.6,6.5Hz,1H),2.658(s,3H),2.499–2.379 (m,2H),2.050(s,3H),1.327(s,9H).

制备XVe’

在0℃，向XIVe’(1.7g,5.2mmol)的THF/t-BuOH/H₂O(1:1:0.1,50mL) 溶液中，添加NMO(1.5g，50％水溶液，6.2mmol)和OsO₄(1.3mL，0.104mmol，1g 于50mL t-BuOH中)，在23℃下搅拌18h。TLC(石油醚:EtOAc＝l:l)表明反应几乎 完成后，在0℃反应混合物用饱和Na₂SO₄(15mL)水溶液和H₂O(40mL)淬灭30 分钟，然后用EtOAc(50mL×4)萃取。收集的有机层用盐水(50mL×2)清洗，用 Na₂SO₄干燥并浓缩，产生粗产物XXIe’(6g)。

在0℃，向XXIe’(粗品，6g，5.2mmol)的THF/H₂O(1:1，80mL)溶液中， 添加NaIO₄(7.91g，37mmol)并搅拌60min。TLC(石油醚：EtOAc＝2:1)表明反应 完成后，混合物用H₂O(60mL)淬灭，用EtOAc(50mL×4)萃取。收集的有机层用盐 水(50mL×3)清洗，用Na₂SO₄干燥，浓缩并经硅胶柱色谱的短垫(石油醚：EtOAc-l:l) 纯化，产生产物XVe’(1.3g，收率：76％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.697(s, 1H),6.915(s,1H),6.488(s,1H),5.415(d,J＝9.2Hz,1H),4.477(dd,J ＝15.6,6.8Hz,1H),2.872–2.730(m,2H),2.625(s,3H),2.061(s,3H),1.300 (s,9H).

制备IIIe’

在N₂下和在17℃，向乙基三苯基碘化鏻(3.3g，7.88mmol)的THF(60mL)悬浮 液中，添加n-BuLi(3.2mL，2.5M，7.88mmol)，形成红色溶液。在-75℃至-80℃， 将混合物滴加至I₂(2g，7.88mmol)的THF(45mL)溶液中，形成黄色悬浮液，并在 -75℃搅拌5分钟。然后，将混合物升温至-20℃并滴加NaHMDS(3.7mL，2M， 7.37mmol)，形成红色溶液。将溶液搅拌5分钟。向溶液中滴加XVe’(1.3g，3.94 mmol)的THF(5mL)溶液并在-20℃至10℃搅拌1h。TLC(石油醚：EtOAc＝2:1)表明反 应完成后，反应混合物通过硅藻土垫过滤，浓缩并通过柱色谱(石油醚:EtOAc＝5:1) 纯化，产生作为无色油状物的产物IIIe’(730mg，收率35％)。¹H NMR(400MHz, CDCl₃)δ6.96(s,1H),6.47(s,1H),5.48(t,J＝6Hz,1H),4.14(m,2H), 2.71(s,3H),2.51(m,5H),2.12(s,3H),1.37(s,9H)。

实施例8–制备IIIc’

在室温下，向二苯甲酮(1.56g，8.6mmol)的DME(50mL)溶液中，添加 IIIb’(1.5g，8.6mmol)和Et₃N(3.6mL，25.8mmol)。将混合物冷却至-78℃并 添加TiC1₄(8.6mL，8.6mmol，1N,于DCM中)。将所得混合物升温至室温并搅拌过 夜。TLC表明反应完成后，添加H₂O(50mL)和EtOAc(200mL)，使分层。水相用 EtOAc(2x100mL)萃取，合并的有机层用饱和NaHCO₃水溶液(3×50mL)和盐水(3×50mL) 清洗，用Na₂SO₄干燥，过滤并在真空下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残余物，产生作 为黄色油状物的IIIc’(890mg，收率：50％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.67–7.65 (m,2H),7.43–7.42(m,3H),7.39–7.30(m,3H),7.15–7.13(m,2H),6.91 (s,1H),6.42(s,1H),5.34(t,J＝6Hz,1H),4.02(t,J＝6.4Hz,1H),2.70 (s,3H),2.53(m,2H),2.44(s,3H),2.16(s,3H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃) δ166.9,164.3,153.2,142.0,139.9,136.8,132.3,130.1,129.9,128.7,128.4, 128.3,128.0,127.8,119.5,115.2,102.3,68.9,42.3,33.7,19.2,15.8.

实施例9–制备XXVax

制备XXIIa和XXIIa’

在-78℃，向化合物XIXa’(15.0g，30mmol，Rf＝0.5，EtOAc:石油醚＝1:3， KMnO₄)的无水DCM(87mL)溶液中，添加DCM(33mL)中的1N TiC1₄(6.26g，33mmol)， 10分钟后添加DIPEA(5.46mL,33mmol)。将所得混合物在-78℃再搅拌1h，然后 滴加XX(4.4g，45mmol)的DCM(13mL)溶液。添加之后，将反应混合物经3h升温 至室温。TLC表明反应完成后，添加磷酸盐缓冲溶液(43.6mL，2N，PH＝7.0，NaH₂PO₄ /Na₂HPO₄)以使反应淬灭。分离有机层，并用EtOAc(4xl00mL)萃取水相，然后将 合并的有机层干燥，过滤并在真空下浓缩。经硅胶柱色谱(EtOAc:石油醚＝1:10，KMnO₄) 纯化残余物，产生作为无色油状物的XXIIa’(13.5g，收率：75％，d.r.高至5:1， Rf＝0.4，EtOAc:石油醚＝1:3,KMnO₄)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ5.787–5.683(m, 1H),5.040–4.945(m,2H),4.620(t,J＝4.4Hz,1H),3.807(dd,J＝7.6,4.8Hz,1H),3.499(s,1H),3.42(q,J＝13.6Hz,2H),3.275(d,J＝9.6Hz,1H), 3.195(q,J＝7.2Hz,1H),2.764(d,J＝4.4Hz,2H),2.475(dd,J＝13.6,1.2 Hz,1H),2.130–2.102(m,1H),2.023(dd,J＝13.6,7.6Hz,1H),1.901–1.801 (m,4H),1.619–1.550(m,1H),1.384–1.272(m,2H),1.153(s,3H),1.115 (s,3H),1.102(s,3H),1.011(d,J＝6.8Hz,3H),0.925(s,3H),0.814(s, 6H),0.804(s,3H),0.781(d,J＝6.8Hz,3H),0.063(s,3H),0.014(s,3H)； ¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ221.7,169.6,137.0,116.3,74.3,71.2,65.5,53.8, 52.9,48.4,47.7,44.7,41.2,40.9,38.5,37.3,35.1,33.0,26.4,26.0,22.2, 20.7,19.9,19.5,18.1,15.0,9.7,-4.3,-4.9。

用于制备XXIIa的流程与XXIIa’相同。

制备IIax’

在-60℃，向XXIIa’(13.5g，22.5mmol，Rf＝0.4，EtOAc:石油醚＝1：3，KMnO₄) 的无水DCM(200mL)溶液中添加2,6-卢剔啶(7.2g,67.5mmol)。搅拌20min后， 在该温度下添加TBSOTF(12g，45mmol)并将所得混合物在室温下搅拌过夜。TLC 表明AB-C46a’消耗完时，添加饱和NH₄Cl(300mL)以使反应淬灭。分离有机层并 用DCM(2x200mL)萃取水相。合并的有机层用Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩。 通过硅胶柱色谱纯化残余物以产生作为白色固体的AB-C47a，(16g，收率：100％， d.r.高至5:1，Rf＝0.8，EtOAc:石油醚＝1：3，KMnO₄)。

M.P.＝116–118℃；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ5.768–5.667(m,1H), 5.007–4.949(m,2H),4.682(brs,1H),3.869–3.817(m,2H),3.724–3.709 (m,1H),3.428(q,J＝14Hz,2H),3.172–3.096(m,1H),2.773(d,J＝5.2 Hz,2H),2.252–2.148(m,2H),2.072(dd,J＝13.6,8Hz,1H),1.932–1.802 (m,4H),1.404–1.315(m,3H),1.235(s,3H),1.148(s,3H),1.083(s,3H), 0.955(s,3H),0.901(s,12H),0.853(s,6H),0.833(s,3H),0.098(s,3H), 0.061(s,6H),0.004(s,3H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ217.9,169.7,137.9, 115.6,78.0,71.0,70.4,65.5,53.7,52.9,48.4,47.7,45.7,44.8,41.8, 41.0,39.6,38.6,37.6,34.9,26.3,26.1,23.6,20.8,19.9,19.6,18.7,18.6, 18.3,18.2,16.5,16.1,13.0,-3.4,-3.6,-4.2,-4.8.

制备IIax

在-60℃，向XXIIa(2.08g，3.5mmol)的无水DCM(30mL)溶液中，添加2,6- 卢剔啶(1.13g,10.5mmol)。20min后，在该温度下添加TBSOTf(1.8g，7mmol) 并将所得混合物在室温下搅拌过夜。TLC表明XXIIa消耗完后，添加饱和NH₄Cl水 溶液(30mL)以使反应淬灭。分离有机层，用DCM(2x20mL)萃取水相。合并的有机 层用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，经硅胶柱色谱(石油醚/EtOAc＝10/1)纯化残余物，产 生作为黄色油状物的IIax(2.38g，收率96％)。

制备IIax’

在N₂下和-75℃，在向1M TiCl₄的DCM(123.5mL,123.5mmol)溶液中， 逐滴加入XIXa’(41.15g,82.3mmol)的DCM(823mL)搅拌溶液(经搅拌0.5小 时)，并维持溶液温度为-75℃。反应混合物搅拌0.5小时，之后将DIPEA(20.4mL, 123.4mmol)缓慢加入。在产生的深红色溶液再搅拌一个小时之后，在-75℃添 加XX(32.32g,329.3mmol)的正庚烷(600mL)溶液1小时。产生的混合物在该温 度下搅拌2小时，且升温至0℃，随后再搅拌0.5小时。TLC(EtOAc/正庚烷＝1:4) 判定反应完成后，在10℃向反应中添加磷酸盐缓冲水溶液(pH＝7.0,496mL,2 N用NaH₂PO₄和Na₂HPO₄制备)，搅拌0.5个小时。收集有机层且用EtOAc(450mL×2) 萃取水层。合并的有机萃取液用饱和的NaHCO₃水溶液(450mL)和20％的NaCl(450mL) 水溶液清洗，在MgSO₄(20g)中干燥，过滤，在真空中浓缩，产生粗品XXIIa’(d.r. ＝86:14)，其不需要纯化直接用于下一步骤。

在N₂下，将上述产生的粗品XXIIa’溶解在DCM(1029mL)且依次用2,6-卢剔 啶(38.3mL,328.8mmol)和TBSOTf(47.3mL,206.0mmol)处理，并维持溶液温 度＜-73℃。反应混合物在25℃搅拌2小时且通过添加10％柠檬酸水溶液(1275mL) 进行淬灭，之后通过TLC(EtOAc/正庚烷＝1:8)判定反应完成。收集有机层且水层 用DCM(600mL)萃取。合并的有机萃取物用20％NaCl(900mL)水溶液冲洗，用MgSO₄ (20g)干燥，过滤，浓缩至620mL容量。更换溶剂为MeOH(600mL×3)，产生悬 浮于MeOH(ca.600mL)的粗品IIax’，加热到65–70℃使粗品溶解。澄清溶液 慢慢冷却，并在57℃保持0.5小时，然后进一步冷却到25℃。在25℃2小 时之后，产生的悬浮液经过滤，固体用MeOH(205mL)冲洗，产生纯IIax’，为纯 白色固体(35.55g，产率：61％,d.r.＝99.2:0.79,M.P.＝141–142℃)。

制备XXIVax

在0℃，向IIax’(16g，22.5mmol，Rf＝0.6，EtOAc:石油醚＝1：5，KMnO₄) 的THF/MeOH/H₂O(104mL/17.2mL/25.9mL)溶液中，添加LiOH/H₂O(3.8g，89.9 mmol)和30％H₂O₂(25.5g，225mmol)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。将反应 用饱和NaHSO₃水溶液(195mL)淬灭，用EtOAc(3xl00mL)萃取水相。将合并的有机 层干燥，过滤并在减压下浓缩。残余物(XXIVax，Rf＝0.3，EtOAc:石油醚＝1:5，KMnO₄) 不需进步纯化直接用于下一步。

制备XXVax

在室温下，向化合物XXIVax(16g，31.1mmol，粗品，Rf＝0.3，EtOAc:石油醚 ＝1:5，KMnO₄)的DMF(59mL)溶液中，添加SEMCl(5.9mL，34.2mmol)、DMAP(0.40g， 3.11mmol)。将混合物冷却至0℃并添加Et₃N(5.9mL，46.6mmol)。将混合物升 温至室温并搅拌过夜。TLC(石油醚：EtOAc＝5:1)表明反应完成后，将混合物用EtOAc (100mL)和水(50mL)稀释。分离有机层并用EtOAc(2x50mL)萃取水层。合并的有 机层用盐水清洗，用Na₂SO₄干燥并在减压下浓缩以产生产物，其通过硅胶色谱(石油 醚：EtOAc＝80:1)纯化，产生作为无色油状物的化合物XXVax(9.4g，收率64.7％， 两步，Rf＝0.9，EtOAc:石油醚＝1：5，KMnO₄)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ5.77–5.66 (m,1H),5.26(q,J＝10.4,6.4Hz,2H),5.00–4.95(m,2H),4.58–4.39(m,1H),3.85–3.78(dd,J＝18.4,7.6Hz,1H),3.69(t,J＝8.8Hz,2H), 3.20–3.08(m,1H),2.51–2.41(m,1H),2.36–2.21(m,1H),1.88–1.79(m, 1H),1.24(s,3H),1.07–1.04(m,6H),0.97–0.84(m,25H),0.09–0.01(m, 21H).

实施例10–制备结构单元ABC

制备IVax’

在室温下，向化合物IIax’(2.44g，3.426mmol)的THF(17.0mL)的搅拌溶 液中，添加9-硼双环[3.3.1]-壬烷(9-BBN；13.70mL,6.582mmol，0.5M，于TRF 中)。将反应混合物在室温下搅拌3h。反应完成之后(通过TLC用正庚烷：EtOAc＝4:1 追踪)，向反应混合物中添加水(0.70mL)并再搅拌30min。将所得硼烷溶液转移至 化合物IIIa’(1.00g,2.230mmol)、Pd(dppf)C1₂(82mg,0.112mmol)和Cs₂CO₃ (2.23g，6.582mmol)在DMF(13.0mL)中的混合物中。将反应混合物在50℃搅 拌过夜。反应完成之后(通过TLC用正庚烷：EtOAc＝4:1追踪)，反应混合物用 EtOAc(60mL)和水(60mL)稀释。分离有机层并用EtOAc(60mL)萃取水层两次。合并的有机层用盐水清洗，用MgSO₄干燥并在真空下浓缩。残余物在硅胶上用正庚烷： EtOAc＝6:1进行色谱分离，获得作为白色泡沫状的IVax’(2.14g,收率93％， Rf＝0.24，正庚烷：EtOAc＝4:1)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ6.90(s,1H),6.43 (s,1H),5.27(q,2H),5.09(t,J＝8.0Hz,1H),4.64–4.55(m,1H),4.38 (brs,1H),4.14–4.11(m,1H),3.83–3.74(dd,J＝28.4,6.8Hz,1H),3.69 (t,J＝8.0Hz,2H),3.16–3.07(m,1H),2.7(s,3H),2.52–2.26(m,4H),2.17(s,1H),2.04(s,3H),1.99–1.97(m,2H),1.67(s,3H),1.42(s,9H), 1.24(s,3H),1.05–1.03(m,6H),0.97–0.85(m,25H),0.09–0.01(m,21H)； LCMS 1034.6[M+H]⁺,1034.4[M+H]⁺.

在室温下，向IIax’(9.25g，12.988mmol)和9-硼双环[3.3.1]壬烷二聚体 (2.19g，8.974mmol)的混合物中，添加THF(90.0mL)。将反应混合物在室温下搅 拌3h。反应完成之后(通过TLC(正庚烷：EtOAc＝4:1追踪)，向反应混合物中添加 水(1.16mL)并再搅拌30min。将所得硼烷溶液转移至化合物IIIa’(4.48g，9.992 mmol)、Pd(dppf)Cl₂(365mg,0.499mmol)和Cs₂CO₃(9.77g，29.986mmol)在DMF(58.0 mL)中的混合物中。将反应混合物在50℃搅拌1小时。反应完成之后(通过TLC用正 庚烷：EtOAc＝4:1追踪)，将反应混合物倒入乙酸乙酯(200mL)和水(200mL)的混 合物中。分离有机层并EtOAc(200mL)萃取水层两次。合并的有机层用盐水清洗， 用MgSO₄干燥并在真空浓缩。残余物在硅胶上(正庚烷：EtOAc＝6:1)进行色谱分离， 获得作为白色泡沫状的IVax’(9.58g，收率：93％，R_f＝0.24，正庚烷：EtOAc＝4:1)。

制备XXVIIax’

在N₂气氛下和在室温下，向化合物XXIIa’(280mg，0.47mmol)的THF(2.4mL) 溶液中，添加9-硼双环[3.3.1]壬烷(1.89mL，0.94mmol，0.5M，于THF中)。将 混合物在室温下搅拌2h。TLC(石油醚：EtOAc＝3:1)表明反应完成后，添加水(0.1mL) 以使反应淬灭并将混合物再搅拌30min。在50℃将所得硼烷溶液转移至化合物 IIIa’(100mg,0.22mmol)、Pd(dppf)Cl₂(8mg,0.011mmol)和Cs₂CO₃(215mg， 0.66mmol)在DMF(1.3mL)中的混合物中。添加之后，反应混合物由橙红色变为深 棕色溶液。将混合物在50℃搅拌5h。TLC(石油醚：EtOAc＝3:1)表明反应完成后， 混合物用乙酸乙酯(5mL)和水(5mL)稀释。分离有机层并用乙酸乙酯(5mLx2)萃取 水层。合并的有机层用盐水(5mL x 3)清洗，用Na₂SO₄干燥并在真空下浓缩，产生 粗产物，其通过硅胶色谱纯化，产生作为无色油状物的化合物XXVIIax’(120mg， 收率58.5％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ6.88(s,1H),6.40(s,1H),5.05(t, J＝8.0Hz,1H),4.68(brs,1H),4.63(s,1H),3.81(t,J＝5.2Hz,3H), 3.52–3.37(m,3H),3.28–3.20(m,2H),2.77(d,J＝2.8Hz,2H),2.67(s, 3H),2.31–2.05(m,4H),2.01(s,9H),1.86–1.83(m,4H),1.64(s,3H), 1.39(s,9H),1.30–1.28(m,2H),1.17(s,3H),1.12(s,3H),1.11(s,3H), 1.01(d,J＝6.4Hz,3H),0.94(brs,1H),0.93(s,3H),0.824(s,9H),0.79 (d,J＝4.0Hz,3H),0.073(s,3H),0.004(s,3H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃) δ221.8,171.2,169.8,164.3,155.4,153.2,140.2,138.8,120.1,118.7, 115.3,79.3,74.9,71.3,65.6,60.4,53.9,53.0,48.5,47.8,45.3,44.8, 41.4,41.1,38.6,38.4,35.5,32.6,33.1,32.1,32.8,32.5,32.1,28.5,26.5,26.1,25.1,23.6,22.4,21.1,20.8,20.0,19.5,19.3,18.2,15.5,14.3,9.8, -4.2,-4.8。

制备IVbx

在室温下，向化合物XXVax(1.06g,1.65mmol)的THF(14mL)溶液中，添加 9-硼双环[3.3.1]壬烷(6.6mL,3.3mmol)。将混合物在室温下搅拌1h。TLC(石油 醚：EtOAc＝5:1)表明反应完成后，添加水(0.9mL)并将混合物再搅拌30min。将所 得硼烷溶液转移至DMF(10mL)中的包含化合物IIId’(0.6g，1.1mmol)、 (dppf)PdCl₂(0.16g，0.22mmol)、AsPh₃(0.067g，0.22mmol)和Cs₂CO₃(1.1g， 3.3mmol)的混合物中。添加之后，反应混合物由橙红色快速变为深棕色溶液。将 混合物在室温下搅拌30分钟。TLC(石油醚：EtOAc＝5:1)表明反应完成后，混合物 用乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)稀释。分离有机层并用乙酸乙酯(30mLx2)萃取水层。合并的有机层用盐水清洗，用Na₂SO₄干燥并在真空下浓缩,产生产物，其通过硅 胶色谱纯化，产生作为无色油状物的化合物IVbx(1.04g，收率88.9％)。¹H NMR(400 MHz,CDCl₃)δ6.90(s,1H),6.48(s,1H),5.26(q,2H),5.12(t,J＝8.0Hz, 1H),4.79–4.76(m,1H),4.38(brs,1H),3.84–3.74(m,1H),3.69(t,J ＝8.4Hz,2H),3.17–3.11(m,1H),2.87–2.79(m,1H),2.7(s,3H), 2.54–2.48(m,2H),2.28(dd,J＝16.8,6.8Hz,1H),2.19–2.09(m,2H),2.02(s,3H),1.91–1.86(m,1H),1.66(s,3H),1.61(d,J＝4.4Hz,1H),1.45 (s,18H),1.25(s,3H),1.07–1.02(m,6H),0.97–0.85(m,25H),0.09–0.01 (m,21H).

制备IVcx

在室温下，向化合物XXVax(1.28g，2.6mmol)的THF(17mL)溶液中，添加 9-硼双环[3.3.1]壬烷(8mL，4mmol)。将混合物在室温下搅拌1h。TLC(石油醚： EtOAc＝5:1)表明反应完成后，添加水(1.1mL),并将混合物再搅拌30min。将所得 硼烷溶液转移至DMF(10mL)中的包含化合物IIIa’(0.6g，1.34mmol)、 (dppf)PdCl₂(0.2g，0.27mmol)、AsPh3(0.0839，0.27mmol)和Cs₂CO₃(1.3g， 4.0mmol)的混合物中。添加之后，反应混合物由橙红色快速变为深棕色溶液。将 混合物在室温下搅拌30分钟。TLC(石油醚：EtOAc＝5:1)表明反应完成后，混合物 用EtOAc(50mL)和水(50mL)稀释。分离有机层并用EtOAc(30ml×2)萃取水层。 合并的有机层用盐水清洗，用Na₂SO₄干燥并在真空下浓缩，产生粗产物，其通过硅 胶柱色谱纯化，产生作为淡黄色油状物的化合物IVCX(1.1g，收率：85.3％)。¹H NMR (400MHz,CDCl₃)δ6.90(s,1H),6.43(s,1H),5.27(q,2H),5.09(t,J ＝8.0Hz,1H),4.64–4.55(m,1H),4.38(brs,1H),4.14–4.11(m,1H), 3.83–3.74(dd,J＝28.4,6.8Hz,1H),3.69(t,J＝8.0Hz,2H),3.16–3.07 (m,1H),2.7(s,3H),2.52–2.26(m,4H),2.17(s,1H),2.04(s,3H), 1.99–1.97(m,2H),1.67(s,3H),1.42(s,9H),1.24(s,3H),1.05–1.03 (m,6H),0.97–0.85(m,25H),0.09–0.01(m,21H)。

制备IVcx

在室温下，向化合物XXVax(165mg，0,255mmol)的THF(2mL)溶液中，添加 9-硼双环[3.3.1]壬烷(1.1mL，0.55mmol)。将混合物在室温下搅拌1h。TLC(石油 醚：EtOAc＝5:1)表明反应完成后，添加水(0.2mL)并将混合物再搅拌30min。在 50℃将所得硼烷溶液转移至DMF(2mL)中的包含化合物IIIb’(60mg,0.17mmol)、 (dppf)PdCl₂(1.25mg,0.0017mmol)、(Boc)₂O(45mg,0.2mmol)和Cs₂CO₃(170 mg,0.52mmol)的混合物中。添加之后，反应混合物由橙红色快速变为深棕色溶液。 将混合物在50℃下搅拌2小时。TLC(石油醚：EtOAc＝5:1)表明反应完成后，混合物 用EtOAc(5mL)和水(5mL)稀释。分离有机层并用EtOAc(5mL×2)萃取水层。合 并的有机层用盐水清洗，用Na₂SO₄干燥并在真空下浓缩，产生粗产物，其通过制备型TLC纯化，产生作为无色油状物的化合物IVCX(130mg，产率：79％)。

制备IVdx

在室温下，向化合物XXVax((2.0g，4.06mmol)的THF(26.5mL)溶液中，添 加9-硼双环[3.3.1]壬烷(12.5mL，6.24mmol)。将混合物在室温下搅拌1h。TLC(石 油醚：EtOAc＝5:1)表明反应完成后，添加水(1.7mL)并将混合物再搅拌30min。将 所得硼烷溶液转移至DMF(10mL)中的包含化合物IIIb’(0.6g，1.73mmol)、 (dppf)PdCl₂(0.256g，0.35mmol)、AsPh3(0.1079,0.35mmol)和Cs₂CO₃(1.79,5.19 mmol)的混合物中。添加之后，反应混合物由橙红色快速变为深棕色溶液。将混合 物在室温下搅拌30分钟。TLC(石油醚：EtOAc＝5:1)表明反应完成后，混合物用 EtOAc(50mL)和水(50mL)稀释。分离有机层并用EtOAc(30mL×2)萃取水层。合并 的有机层用盐水清洗，用Na₂SO₄干燥并在真空下浓缩以产生产物，其通过硅胶色谱 纯化，产生作为深棕色油状物的化合物IVdx(0.9g，收率：60％)。¹H NMR(400MHz, CDCl₃)δ6.91(s,1H),6.50(s,1H),5.27(q,2H),5.13(t,J＝6.8Hz,1H), 4.38(brs,1H),3.84–3.74(dd,J＝28.8,7.2Hz,1H),3.69(t,J＝8.4Hz, 2H),3.41(t,J＝6.0Hz,1H),3.16–3.08(m,1H),2.70(s,3H),2.50–2.48 (m,1H),2.41–2.16(m,5H),2.03(s,3H),1.99–1.97(m,2H),1.68(s, 3H),1.65–1.61(m,2H),1.48–1.38(m,3H),1.24(s,3H),1.07–1.03(m, 6H),0.97–0.85(m,25H),0.09–0.01(m,21H).

在室温下，向化合物XXVax(150mg，0.23mmol)的THF(1.5mL)溶液中，添加 9-硼双环[3.3.1]壬烷(0.93mL，0.46mmol)。将混合物在室温下搅拌1h。TLC(石 油醚：EtOAc＝5:1)表明反应完成后，添加水(0.1mL)并将混合物再搅拌30min。在 50℃将所得硼烷溶液转移至DMF(1.5mL)中的包含化合物IIIb’.HCI(60mg, 0.156mmol),(dppf)PdCl₂(5.7mg，0.0078mmol)和Cs₂CO₃(305mg，0.936mmol) 的混合物中。添加之后，反应混合物由橙红色快速变为深棕色溶液。将混合物在50 ℃搅拌过夜。混合物用EtOAc(5mL)和水(5mL)稀释。分离有机层并用EtOAc(2x5 mL)萃取水层。合并的有机层用盐水清洗，用Na₂SO₄干燥并在真空下浓缩，以产生粗 产物，其经制备型TLC纯化，产生作为黄色油状物的化合物IVdx(64mg，收率：50％)。

制备IVex

在室温下，向化合物XXVax(1.24g,1.92mmol)的THF(16mL)溶液中，添加 9-硼双环[3.3.1]壬烷(7.7mL，3.86mmol)。将混合物在室温下搅拌1h。TLC(石油 醚：EtOAc＝5:1)表明反应完成后，添加水(1.1mL)并将混合物再搅拌30min。将所 得硼烷溶液转移至DMF(10mL)中的包含化合物IIIe’(0.6g,1.28mmol)、 (dppf)PdCl₂(0.19g,0.256mmol)、AsPh₃(0.0789,0.256mmol)和Cs₂CO₃(1.25 g,3.84mmol)的混合物中。添加之后，反应混合物由橙红色快速变为深棕色溶液。 将混合物在室温下搅拌30分钟。TLC(石油醚：EtOAc＝5:1)表明反应完成后，混合 物用EtOAc(50mL)和水(50mL)稀释。分离有机层并用EtOAc(2x30mL)萃取水层。 合并的有机层用盐水清洗，用Na₂SO₄干燥并在真空下浓缩以产生粗产物，其经硅胶色谱纯化，产生作为黄色油状物的化合物IVex(1.1g，收率：87.3％)。¹H NMR(400 MHz,CDCl₃)δ6.93(s,1H),6.44(s,1H),5.27(q,2H),5.09(t,J＝6.8Hz, 1H),4.38(brs,1H),4.03–3.99(m,2H),3.83–3.75(dd,J＝18.4,7.6Hz, 1H),3.69(t,J＝8.4Hz,2H),3.17–3.08(m,1H),2.71(s,3H),2.51–2.38 (m,3H),2.32–2.26(dd,J＝17.2,6.8Hz,1H),2.17(s,1H),2.09(s,3H), 2.04–1.99(m,2H),1.68(s,3H),1.36(s,9H),1.24(s,3H),1.07–1.01 (m,6H),0.97–0.85(m,25H),0.10–0.01(m,21H)。

制备IVfx

在室温下，向化合物XXVax(1.139，1.76mmol)的THF(14.8mL)溶液中，添 加9-硼双环[3.3.1]壬烷(7.1mL，3.5mmol)。将混合物在室温下搅拌1h。TLC(石 油醚：EtOAc＝5:1)表明反应完成后，添加水(1mL)并将混合物再搅拌30min。将所 得硼烷溶液转移至DMF(10mL)中的包含化合物IIIc’(0.6g，1.17mmol)、 (dppf)PdCl₂(0.17g，0.23mmol)、AsPh₃(0.072g，0.23mmol)和Cs₂CO₃(1.14g, 3.51mmol)的混合物中。添加之后，反应混合物由橙红色快速变为深棕色溶液。将 混合物在室温下搅拌30分钟。TLC(石油醚：EtOAc＝5:1)表明反应完成后，混合物 用EtOAc(50mL)和水(50mL)稀释。分离有机层并用EtOAc(2x30mL)萃取水层。 合并的有机层用盐水清洗，用Na₂SO₄干燥并在真空下浓缩以产生粗产物，其通过硅 胶色谱纯化，产生作为黄色油状物的化合物IVfx(0.97g，收率：80.8％)。¹H NMR (400MHz,CDCl₃)δ7.63(d,J＝7.6Hz,2H),7.41–7.29(m,6H),7.12(d, J＝6.8Hz,2H),6.89(s,1H),6.32(s,1H),5.27(q,2H),4.95(t,J＝6.8 Hz,1H),4.37(brs,1H),3.88(t,J＝6.4Hz,1H),3.82–3.73(dd,J＝27.6, 7.2Hz,1H),3.70(t,J＝8.4Hz,2H),3.16–3.11(m,1H),2.69(s,3H),2.53–2.36(m,3H),2.32–2.26(dd,J＝16.4,6.4Hz,1H),2.16(s,1H), 1.99–1.84(m,2H),1.60(s,3H),1.36(s,9H),1.24(s,3H),1.08–1.01 (m,6H),0.98–0.85(m,25H),0.09–0.02(m,21H).

制备XXVIax

在0℃向IM1’(9.14g,8.834mmol)的THF(60.0mL)和MeOH(15.0mL)混合 物的搅拌溶液中添加10％LiOH水溶液(8.46mL，35.336mmol)，然后添加30％H₂O₂溶液(5.01mL，44.170mmol)。将所得混合物缓慢升温至室温并在室温下搅拌过夜。 反应混合物在0℃用饱和NaHSO₃水溶液(10.94mL，44.170mmol)淬灭并再搅拌30 min。所得混合物在真空下浓缩，并且在饱和NH₄Cl水溶液(40mL)存在下用EtOAc(40 mL)萃取残余物。分离有机层并用EtOAc(40mL)萃取水层两次，合并的有机层用盐 水清洗，用MgSO4干燥，过滤并在真空下浓缩。残余物在硅胶上通过柱色谱并用DCM 中的2％MeOH至DCM中的5％MeOH至DCM中作为洗脱剂进行纯化以获得作为白色泡 沫的XXVIax(4.449，收率：60％，R_f＝0.33,2％MeOH/DCM)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃) δ10.92(brs,1H),6.85(s,1H),6.42(s,1H),5.05(t,J＝8.0Hz,1H),4.71–4.70(m,1H),4.35(m,1H),4.09–4.04(m,1H),3.81–3.72(m,1H), 3.11–3.07(m,1H),2.64(s,3H),2.42–2.39(m,2H),2.27–2.22(m,3H), 1.97(s,3H),1.96–1.90(m,3H),1.63(s,3H),1.37(s,9H),1.20–1.01 (m,12H),0.87–0.85(d,J＝4.0Hz,3H),0.85(s,9H),0.82(s,9H), 0.05–0.01(3s,12H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ217.7,176.0,164.7,152.8,140.4,138.4,120.3,115.0,53.7,53.6,44.9,40.0,39.1,39.0,38.9,32.5, 32.1,31.0,28.4,26.3,26.2,26.1,25.9,23.6,(3×)23.5(3×),23.4(3×), 19.4,18.9,18.6,18.4,18.2,17.4,16.3,15.8,-3.7,-3.9,-4.2,-4.7； LCMS 837.5[M+H]⁺,837.3[M+H]⁺.

制备XXVIax

在0℃,向IVax’(2.38g,2.30mmol)在2-Me-THF(24mL)和MeOH(6mL)的混 合溶剂中搅拌溶液中，添加10％NaOH(3.68mL,10.21mmol)水溶液和30％的H₂O₂水溶液 (1.30mL,13.07mmol)。所得的混合物升温到25℃且搅拌过夜。在25℃下，混合 物用饱和的NaHSO₃水溶液(2.85mL,14.79mmol)淬灭，且混合物搅拌30分钟，然后添加 柠檬酸水溶液(20mL)并用EtOAc(20mL)萃取。收集有机层且水层用EtOAc(10mL×2) 萃取。合并的有机层用盐水(20mL)清洗且用MgSO₄(5g)干燥，过滤，在真空中浓缩，产 生粗产物XXVIax，其用硅胶柱色谱(洗脱液:2％MeOH/DCM至5％MeOH/DCM)纯化，产生纯 净的白色泡沫物XXVIax(1.46g,产率:76％,R_f＝0.33 for 2％MeOH/DCM)。

从XXVIax制备Vax

在0℃，向XXVIax(7.25g,8.658mmol)的DCM(180.0mL)搅拌溶液中， 添加2,6-卢剔啶(10.08mL,86.582mmol)和TMSOTf(12.54mL,69.266mmol)。 产生的混合物被升温到室温且搅拌1小时。将反应混合物倾到入饱和的NH₄Cl(100 mL)水溶液。分离有机层且水层用DCM(100mL×2)萃取，合并的有机层用盐水冲 洗，用Na₂SO₄干燥，过滤并在真空中浓缩。残余物用硅胶色谱纯化(洗脱液:从5％ MeOH/DCM至10％MeOH/DCM)，产生浅黄色泡沫物Vax(5.90g,产率:92％,R_f＝0.5, MeOH/DCM＝1:10,UV)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ6.98(s,1H),6.55(s,1H), 6.45–6.36(brs,2H),4.99(t,J＝2.8Hz,1H),4.44(brs,1H),3.89–3.82 (m,1H),3.66(brs,1H),3.12–3.09(m,1H),2.67(s,3H),2.54–2.33(m, 3H),2.26–2.13(m,2H),2.10(s,1H),1.81–1.79(brs,1H),1.65(s,3H), 1.48(brs,2H),1.14–1.03(m,12H),0.89(s,9H),0.84(s,9H),0.82–0.81 (d,J＝4.0Hz,3H),0.07(s,3H),0.06(s,6H),0.04(s,3H)；¹³C NMR(100 MHz,CDCl₃)δ218.1,177.6,164.7,152.1,139.7,136.4,122.5,118.7,117.2,116.9,74.6,59.4,53.9,44.5,42.3,39.2,32.6,31.6,31.0,29.7,26.4, 26.3,26.2,26.1,23.5,23.0,19.1,18.6,18.4,18.2,18.1,16.9,16.5,14.6, -3.8,-4.0,-4.8；LCMS 737.4[M+H]⁺,737.3[M+H]⁺.

制备XXVIbx’

在0℃，在N₂下，将IVax’(95mg,0.09mmol)溶解在无水DCM(2.5mL) 中，然后向其添加2,6-卢剔啶(0.103mL,0.92mmol)和TMSOTf(0.165mL,0.92 mmol)。产生的混合物升温到室温且在室温下搅拌2h。当TLC指示所有的原材料已 经消耗掉后，向反应中添加MeOH(0.165mL)淬灭反应。混合物在室温下搅拌10 min，溶剂在减压下被除去。残余物用硅胶柱色谱(洗脱液:2％MeOH/DCM至10％ MeOH/DCM)纯化，产生无色的油状物XXVIbx’(77mg,产率:90％,R_f＝0.55, MeOH/DCM＝1:10,UV)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ6.90(s,1H),6.49(s,1H), 5.12(t,J＝8.0Hz,1H),4.76(br,2H,NH),4.66–4.65(m,1H),3.84(t, J＝6.0Hz,1H),3.78(d,J＝8.0Hz,1H),3.42(dd,J＝16.0,6.0Hz,2H), 3.13–3.09(m,1H),2.76(d,J＝3.6Hz,1H),2.69(s,3H),2.51–2.20(m, 6H),2.16(s,3H),2.14–2.02(m,3H)1.87–1.84(m,3H),1.67(s,3H),1.65 (s,3H),1.25–1.22(m,9H),1.14(s,3H),1.07(s,6H),0.95(s,3H),0.88 (s,9H),0.84(s,9H),0.09–0.00(3s,12H)；¹³C HNMR(100MHz,CDCl₃)δ217.7, 169.6,164.2,153.1,143.7,137.9,121.4,118.3,114.9,78.0,71.1,65.4, 59.8,53.5,52.8,48.3,47.6,45.2,44.7,41.6,38.5,38.3,34.1,32.9,32.5, 31.8,30.3,28.9,26.3,26.2(×3),26.1(×3),23.4,22.6,20.7,19.8,19.1, 18.8,18.4,18.1,18.0,15.9,-3.8,-4.0,-4.3,-4.8；LCMS 934.5[M+H]⁺, 934.4[M+H]⁺。

从XXVIbx’制备Vax

在0℃，向XXVIbx’(75mg，0.08mmol)在THF(0.365mL)和MeOH(0.073mL) 的混合溶剂的搅拌溶液中，添加10％LiOH水溶液(0.176mL，0.64mmol)，然后添 加30％H₂O₂溶液(0.18μL，1.60mmol)。将所得混合物缓慢升温至室温并在室温下 搅拌过夜。反应混合物在0℃用饱和NaHSO₃水溶液(0.396mL)淬灭并再搅拌30min。 所得混合物在真空下浓缩，并且在饱和NH₄Cl水溶液(10mL)和EtOAc(10mL)稀释 残余物。分离有机层并用EtOAc(10mL)萃取水层两次，合并的有机层用盐水清洗， 用Na₂SO₄干燥，过滤并在真空下浓缩。残余物经硅胶柱色谱用MeOH:DCM＝1:9纯化， 获得作为淡黄色泡沫的Vax(13mg，收率：22％R_f＝0.5,MeOH/DCM＝1:10,UV)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ6.98(s,1H),6.55(s,1H),6.45–6.36(brs,2H), 4.99(t,J＝2.8Hz,1H),4.44(brs,1H),3.89–3.82(m,1H),3.66(brs,1H), 3.12–3.09(m,1H),2.67(s,3H),2.54–2.33(m,3H),2.26–2.13(m,2H), 2.10(s,1H),1.81–1.79(brs,1H),1.65(s,3H),1.48(brs,2H),1.14–1.03 (m,12H),0.89(s,9H),0.84(s,9H),0.82–0.81(d,J＝4.0Hz3H),0.07 (s,3H),0.06(s,6H),0.04(s,3H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ218.1,177.6,164.7,152.1,139.7,136.4,122.5,118.7,117.2,116.9,74.6,59.4,53.9, 44.5,42.3,39.2,32.6,31.6,31.0,29.7,26.4,26.3,26.2,26.1,23.5,23.0, 19.1,18.6,18.4,18.2,18.1,16.9,16.5,14.6,-3.8,-4.0,-4.8；LCMS 737.4[M+H]⁺,737.3[M+H]⁺.

从XXVIax制备Ixa

将XXVIax(470mg，0.56mmol)溶解于无水DCM(20.0mL)中，并冷却至0℃。 在0℃缓慢添加TFA(10.0mL)。将所得混合物在0℃搅拌6h。TLC监测反应完 成之后，将所得混合物在真空下浓缩，并向残余物加入饱和NaHCO₃水溶液(20mL) 和DCM(30mL)。分离有机层并用DCM(30mL)萃取水层两次。合并的有机层用盐 水清洗，用Na₂SO₄干燥，过滤并在真空下浓缩。残余物通过用DCM中的2％MeOH/DCM 中的15％MeOH/DCM作为洗脱剂的硅胶柱色谱纯化,获得作为淡黄色泡沫物IXa(275 mg，收率：96％,Rf＝0.35,MeOH:DCM＝1:10,UV)。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ7.34 (s,1H),6.56(s,1H),5.11(t,J＝7.2Hz,1H),4.32(d,J＝9.6Hz,1H), 3.82(t,J＝7.2Hz,1H),3.50(t,J＝5.6Hz,1H),3.37(s,1H),2.72(s, 3H),2.57(t,J＝7.2Hz,1H),2.45(d,J＝15.2Hz,1H),2.36–2.29(m,1H), 2.12–2.08(m,4H),2.05(s,3H),1.72(s,3H),1.68–1.55(m,3H)1.48–1.25 (m,3H),1.19(s,3H),1.15(s,3H),1.08(d,J＝6.4Hz,3H),0.92(d,J ＝6.4Hz,3H)；¹³C NMR(100MHz,CD₃OD)δ220.6,179.3,165.8,151.3,140.1, 134.6,123.2,117.8,117.7,76.1,73.2,59.1,52.1,43.1,38.0,35.8,32.2, 30.6,30.0,25.4,22.4,20.9,17.7,17.4,15.7,13.1,12.4；LCMS 509.3[M+H]⁺, 509.1[M+H]⁺.

从IVbx制备Vax

在N₂气氛下和在0℃，将IVbx(55mg，0.05mmol)溶解于无水DCM(1mL)，然 后添加甲基(苯基)硫烷(13mg，0.1mmol)、2，6-卢剔啶(110mg，1mmol)和TMSOTf (180mg，0.8mmol)。将所得混合物在室温下搅拌2h。TLC表明所有的原料都被消 耗时，添加MeOH(0.1mL)以使反应淬灭。将混合物在室温下搅拌10min。将 DIPEA(260mg，2mmol)添加到混合物中并在减压下除去溶剂，产生作为白色固体的 粗产物Vax(360mg)，其不需进一步纯化直接用于下一步。

实施例11–制备伊沙匹隆

从Vax制备VIax

在30℃，通过注射泵，向HATU(4.56g，12.004mmol)和DIPEA(4.18mL，24.008 mmol)的THF(60.0mL)搅拌溶液中，在5小时内添加Vax(2.95g，4.001mmol)的THF (400.0mL)溶液。添加完成之后，将所得混合物在30℃再搅拌30min，然后通过 硅藻土垫过滤，然后在真空下浓缩。残余物用EtOAc(100mL)和10％柠檬酸水溶液 (100mL)萃取。分离有机层并用EtOAc(100mL)萃取水层两次。合并的有机层用饱和 NaHCO₃水溶液和盐水清洗，用MgSO₄干燥，过滤并在真空下浓缩。残余物在硅胶上 通过色谱分离(正庚烷：EtOAc＝6:1)以获得作为白色泡沫状的IVax(1.67g，收率： 58％，Rf＝0.28，正庚烷：EtOAc＝4:1)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ6.96(s,1H), 6.47(s,1H),5.66(brs,1H),5.19(t,J＝8.4Hz,1H),4.23(brs,1H),4.11 (d,J＝9.2Hz,1H),3.91(dd,J＝6.6,1.6Hz,1H),3.00–2.94(m,1H),2.83 (d,J＝14.8Hz,1H),2.72(s,3H),2.50(dd,J＝14.4,10.8Hz,1H),2.33 (t,J＝6.8Hz,2H),2.18(brs,1H),2.09(s,3H),1.81(brs,1H),1.74(s, 3H),1.63(m,1H),1.50(t,J＝13.2Hz,2H),1.38–1.22(m,2H),1.19(s, 3H),1.18(s,3H),1.13(d,J＝6.8Hz,3H),1.01(d,J＝6.8Hz,3H),0.96 (s,9H),0.87(s,9H),0.14(s,3H),0.120(s,3H),0.115(s,3H),-0.03 (s,3H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ221.9,169.8,164.3,153.0,140.0,139.1, 119.6,118.3,115.3,75.3,75.2,60.4,54.8,54.4,48.2,40.9,34.6,31.5, 31.2,27.8,26.3,26.2,26.1,26.0,25.0,24.8,21.0,19.2,18.6,18.4,17.0, 16.8,14.5,14.2,-3.7,-4.1,-4.8；LCMS 719.4[M+H]⁺,719.4[M+H]⁺.

从VIax制备Ia

在0℃，向IVax(450mg，0.626mmol)的DCM(4.5mL)搅拌溶液中，添加TFA(1.5 mL)，并将所得混合物在0℃搅拌6h。反应完成之后(通过TLC用正庚烷:EtOAc＝l:l 检测)，将反应混合物用DCM(45mL)稀释并倒入冰和饱和NaHCO₃水溶液的混合物中。 分离有机层并用DCM(50mL)萃取水层两次。合并的有机层用饱和NaHCO₃水溶液和盐 水清洗，用MgSO₄干燥，过滤并在真空下浓缩。残余物在硅胶上通过色谱分离(正庚 烷：EtOAc＝1:2)，获得作为白色泡沫状物的Ia(255mg，收率：83％，Rf＝0.22，正 庚烷：EtOAc＝1:2)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ6.92(s,1H),6.47(s,1H), 6.16(d,J＝8.0Hz,1H),5.12(t,J＝8.0Hz,1H),4.32(m,1H),4.07(d, J＝8.0Hz,1H),3.83–3.73(m,2H),3.15(m,1H),2.68(s,3H),2.48–2.31 (m,3H),2.25–2.21(m,1H),2.04(s,3H),2.0–1.99(m,1H),1.77–1.69 (m,4H),1.69(s,3H),1.29(s,3H),1.26–1.24(m,2H),1.17(d,J＝4.0 Hz,3H),1.08(s,3H),0.99(d,J＝4.0Hz,3H)；¹³CNMR(100MHz,CDCl₃)δ 221.0,170.7,164.9,152.6,140.0,139.5,120.9,118.3,115.4,74.9,73.4, 56.4,53.4,42.6,40.4,38.6,32.6,31.6,31.5,29.9,25.9,23.3,22.8,22.5,19.7,19.2,17.1,15.9,14.4,14.1；LCMS 491.29[M+H]⁺.

从IXa制备Ia

在30℃，通过注射泵，向HATU(3.04g，8.00mmol)和DIPEA(2.79mL，16.00 mmol)的THF(20.0mL)搅拌溶液中，经10小时添加IXa(407mg，0.80mmol)的 THF(40.0mL)溶液。将所得混合物在30℃再搅拌12小时，然后通过硅藻土垫过滤， 然后在真空下浓缩。残余物用EtOAc(20mL)和10％柠檬酸水溶液(20mL)萃取。分 离有机层并用EtOAc(20mL)萃取水层两次。合并的有机层用饱和NaHCO₃水溶液和 盐水清洗，用MgSO₄干燥，过滤并在真空下浓缩。残余物在硅胶上通过色谱分离(正 庚烷：EtOAc＝1:2)，获得作为白色泡沫状物的Ia(192mg，收率：4g％，Rf＝0.22， 正庚烷：EtOAc＝1:2)

制备伊沙匹隆

向装有搅拌棒的250mL三颈烧瓶中，添加10.0mL去离子水、10.0mL丙酮和 2.50gNaHCO₃。将所得混合物在24℃的浴中剧烈搅拌15分钟。在真空(约50～100 mm Hg)下，向该混合物中每10～15分钟共添加3份过氧单硫酸钾(potassium peroxymonosulfate)(1.67g)。在每次添加过氧单硫酸钾之后，将DMDO蒸去，获得 丙酮溶液。在N₂气氛下，使用套管将DMDO(10mL)缓慢地转移至Ia(61mg，0.124mmol) 的无水DCM(2.0mL)溶液中。然后将反应混合物升温至-50℃并搅拌1.5h。当TLC 表明反应完成时，通过在-50℃添加二甲基硫醚(0.1mL)使过量的DMDO淬灭，然后 升温至室温。将混合物在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱(EtOAc:正庚烷＝2:1)纯化残 余物，产生作为无色油状物的伊沙匹隆(27mg，收率：42.8％)。¹H NMR(400MHz, CDCl₃)δ7.00(m,1H),6.96(s,1H),6.55(s,1H),4.66–4.64(m,1H),4.43 (brs,1H),4.06–4.04(m,1H),3.79(m,1H),2.82–2.79(m,1H),2.77(brs, 1H),2.69(s,3H),2.52–2.39(m,2H),2.48(brs,1H),2.31–2.26(dd,J ＝12.0,4.0Hz,1H),1.96(t,J＝8.0Hz,2H),1.62–1.53(m,4H),1.37(m, 3H),1.33(s,3H),1.27(s,3H),1.16(d,J＝4.0Hz,3H),1.09(s,3H),0.98 (d,J＝8.0Hz,3H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ220.8,170.6,165.0,152.5, 138.0,119.2,116.0,75.2,73.6,61.5,61.2,54.6,52.7,43.8,40.4,37.9,31.9,31.8,30.7,23.9,23.0,21.8,21.0,19.3,17.3,17.1,14.4；LCMS 507.28 [M+H].

为了清楚理解的目的，虽然已经通过举例说明和实施例详细的描述了前面的发明，但是本领域人员应该理解，在所附的权利要求范围内可进行某些改变和修改。 此外，本文中提供的参考文献通过整体引用并入本文，某程度视同每个参考文献 通过引用被单独并入。当在本申请和本文所提供参考文献之间存在冲突时，本申 请优先。

Claims (17)

1.一种用于制备具有以下结构的伊沙匹隆的方法，

所述方法包括:

a)在过渡金属催化剂的存在下，式II化合物在第一步与硼烷接触，

其中Z选自下组：

并且，R¹和R²独立地选自下组：三乙基甲硅烷基(TES)、三异丙基甲硅烷基(TIPS)、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)和叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS),

在第二步与式III的乙烯基卤化物接触

其中，R^A为2-甲基-噻唑-4基，R^B和R^C为甲基，X为卤化物，R³和R⁴是独立地选自下组：H、叔丁氧羰基(BOC)和叔丁基磺酰基(SO₂t-Bu)，或者R³和R⁴一起构成CPh₂,

从而提供式IV化合物

b)当R³和R⁴两者或之一不是H时，通过将Z转化为OH并且将R³和R⁴转化为H，从而将式IV化合物转化为式V化合物，其中转化步骤可以在任一顺序下进行，

c)环化式V化合物，从而形成式VI化合物

d1)用含环氧化试剂处理式VI化合物，从而形成式VIII化合物

e1)对式VIII化合物进行脱保护，从而提供伊沙匹隆，

或

d2)对式VI化合物进行脱保护，从而形成式I化合物

e2)用含环氧化试剂处理式I化合物，从而提供伊沙匹隆。

2.根据权利要求1所述的方法，其中所述硼烷选自下组：9-硼双环-[3.3.1]壬烷(9-BBN)、9-硼双环[3.3.1]壬烷二聚体(9-BBN二聚体)、二异戊基硼烷和二环己基硼烷。

3.根据权利要求2所述的方法，其中硼烷选自下组：9-硼双环-[3.3.1]壬烷(9-BBN)和9-硼双环[3.3.1]壬烷二聚体(9-BBN二聚体)。

4.根据权利要求1所述的方法，其中所述的过渡金属催化剂包括选自Ni和Pd的金属。

5.根据权利要求1所述的方法，其中通过用含H₂O₂、氢氧化物和溶剂的混合物处理式IV化合物，从而将Z转化为OH。

6.根据权利要求5所述的方法，其中氢氧化物选自下组：氢氧化钠和氢氧化锂。

7.根据权利要求6所述的方法，其中氢氧化物是氢氧化钠。

8.根据权利要求5所述的方法，其中溶剂包括2-甲基四氢呋喃和甲醇的混合溶剂。

9.根据权利要求1所述的方法，其中式II化合物的制备包括：

a)活化式XVI’化合物

b)在路易斯酸的存在下，用式XVII化合物处理式XVI’化合物

从而提供式XVIII’化合物

c)用选自三乙基甲硅烷基(TES)、三异丙基甲硅烷基(TIPS)、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)和叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)的保护基保护所述式XVIII’化合物的羟基，从而提供式XIX’化合物，

d)活化式XVIII’化合物或者式XIX’化合物，然后将活化的化合物与式XX化合物反应

从而提供式II的化合物，其中R²是H，

e)用选自下组的保护基：三乙基甲硅烷基(TES)、三异丙基甲硅烷基(TIPS)、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)和叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)，保护式II化合物的羟基，从而提供式II的化合物，其中R¹和R²都为羟基保护基团，所述羟基保护基团独立地选自下组：三乙基甲硅烷基(TES)、三异丙基甲硅烷基(TIPS)、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)和叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)。

10.根据权利要求9所述的方法，其中步骤a)中活化XVI’化合物包括使式XVI’化合物与甲硅烷基三氟甲磺酸酯试剂和碱接触。

11.根据权利要求10所述的方法,其中甲硅烷基三氟甲磺酸酯试剂是叔丁基二甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯。

12.根据权利要求10所述的方法,其中所述碱是三乙胺。

13.根据权利要求9所述的方法,其中步骤d)中活化的步骤是通过在胺碱的存在下，在低温下，用路易斯酸处理式XVIII’或者式XIX’化合物。

14.根据权利要求9所述的方法,其中所述路易斯酸是金属卤化物。

15.根据权利要求14所述的方法,其中所述金属卤化物是四氯化钛。

16.根据权利要求13所述的方法,其中胺碱是N,N-二异丙基乙胺，并且低温为等于或低于-50℃。

17.根据权利要求9所述的方法,其中R¹和R²两者都是叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)。