KR20110131029A - 서로 다른 실릴기로 보호된 알킨 그룹을 갖는 삼중연결고리 화합물, 이의 제조방법 및 응용 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는, 하나 또는 서로 다른 두 개의 실릴 보호기를 갖는 세 개의 알킨기가 치환된 3차 아민 화합물, 이의 제조방법, 이를 이용한 2 내지 3 종의 서로 다른 기능을 갖는 화학식 2의 세 개의 트리아졸기로 치환된 3차 아민 유도체, 제조방법 및 응용에 관한 것으로, 본 발명에 의하면 선택적인 클릭화학과 탈보호화를 단계적으로 수행함으로써 한 분자 내에 다양한 기능을 갖는 화합물을 제조하는 것이 가능하며, 제조된 본 발명의 화합물은 의약화학, 약물전달 시스템, 신약개발, 분자영상분야에서 다기능성 또는 다중영상, 이합체나 삼합체 화합물 등의 제조에 유용하게 사용될 수 있다.
[화학식 1]
Figure pat00081

Description

서로 다른 실릴기로 보호된 알킨 그룹을 갖는 삼중연결고리 화합물, 이의 제조방법 및 응용{Tripodal linkers having three different alkyne groups, preparation method and application thereof}
본 발명은 생명과학 분야에 유용한 다양한 기능성 치환기를 손쉽게 치환할 수 있는 삼중연결고리 화합물, 이의 제조방법 및 응용에 관한 것이다.
효과적인 질병치료 및 노화예방은 인체내의 복잡한 생물학적 기능들을 이해하는 것으로부터 시작된다. 이러한 생명과학 분야는 새로운 밀레니엄이 시작되면서 완성된 인체 유전자 지도와 끊임없이 진보되는 분석장치, 의료장비 등으로 비약적 발전을 이루고 있다. 의약품 개발 분야도 기존의 질병 치료에만 국한되지 않고, 생물학적 기능들을 이해하고 질병의 진행 정도를 분석하는데 노력해왔으며, 다양한 목적을 이루기 위해 좀 더 복잡한 분자의 설계 및 합성이 요구되고 있다. 이에 의약품 개발 분야에서는 하나의 분자로 여러 가지 효과를 나타내는 다기능성 분자 연구가 새롭게 주목받고 있다.
다기능성 분자를 기능별 화합물로 분류하면, 1) 특정 단백질과 강한 결합력 및 선택성을 갖는 질병-표적 화합물; 2) 독성이 없으며 인체내 면역반응이나 효소에 의한 분해가 일어나지 않는 안정성을 주는 화합물; 3) 광학/형광색소, 방사성 동위원소, 양자점 및 자성 화합물과 같이 분자의 위치를 파악할 수 있는 리포터 화합물; 4) 극성을 조절하여 인체 내 흡수, 분포, 대사, 배출을 용이하게 하는 화합물; 5) 질병이 발생한 곳으로 약물을 효과적으로 싣고 갈 수 있는 운반체 화합물 등으로 구분할 수 있다. 상기 열거된 화합물을 연구 개발 목표에 맞게 설계하고 제조할 수 있는 일반화된 제조방법이 현재 요구되고 있는 실정이다.
현재까지 연구되어 온 다기능성 화합물의 예를 하기와 같이 열거하였다. 생체내 면역시스템이나 효소활성으로 인한 생체활성물질의 빠른 분해과정을 효과적으로 늦춰 약물의 효과를 지속시키기 위한 방법으로 사용되는 PEG화(PEGylation)도 이러한 기능성 분자 연구의 결과라 할 수 있으며, 실제로 항바이러스제인 인터페론에 PEG화한 "PEG-INTRON"과 "PEGASYS"는 블럭버스터 의약품으로 판매되고 있다[J.M.Harris, R.B.Chess, Nat.Rev.DrugDiscov. 2003, 2, 214-221; Y.Deguchi,A.Kurihara, W.M.Pardridge, BioconjugateChem. 1999, 10, 32-37; R.Duncan, Nat.Rev.DrugDiscov. 2003, 2, 347-360]. 또한, 약물전달 시스템에 이용되는 리포좀과 바이러스 캡시드(viral capsid)의 생체내 안정성을 높이기 위해서도 PEG화가 이용되고 있다[C.Khemtong, C.W.Kessinger, J.Gao.Chem.Commun. 2009, 3497-3510; V.P.Torchilin, Nat.Rev.DrugDiscov. 2005, 4145-160].
또 다른 기능성 화합물로, 질병-특이 단백질에 결합력과 선택성이 큰 화합물을 방사성 동위원소나 형광색소로 표지하여 질병이 진행중인 조직의 영상을 얻는 분자탐침이 있다[J.K.Willmann, N.van Bruggen, L.M.Dinkelborg, S.S.Gambhir, Nat.Rev.DrugDiscov. 2008, 7, 591-607; S.Lee, J.Xie, X.Chen, Biochemistry 2010, 49, 1364-1376]. 특히, 방사성 동위원소를 표지한 방사성의약품들은 인체 적용 가능한 최첨단 분자영상기술로 주목받고 있으며 반감기가 비교적 짧은 동위원소의 특성상 인체내 약물의 분포 및 축적도가 빨리 이루어지도록 분자설계가 되어야한다[R.J.Nicles, J.Lalel.Compd.Radiopharm. 2003, 46, 1-27; P.W.Miller, N.J.Long, R.Vilar, A.D.Gee, Angew.Chem.Int.Ed. 2008, 47, 8998-9033; S.M.Ametamey, M.Honer, P.A.Schubiger, Chem.Rev. 2008, 108, 1501-1516]. 그러나, 여러 단계의 복잡한 합성 경로를 가지고 있으며, 각 단계에서의 합성이 어렵고 수율이 낮다는 단점이 있다.
최근에는 치료(therapeutics)와 진단(diagnosis)의 복합어인 테라그노스틱스(theragnostics)라는 새로운 연구분야가 개발되었고, 이는 실험관 밖에서 새롭게 얻어진 질병-특이 바이오마커에 대한 선택적인 화합물을 방사성 동위원소로 표지하여 초기 질병 진단에 사용할 뿐만 아니라, 같은 화합물로 질병 치료를 하는 개념이다[V.I.Shubayev, T.S.Pisanic II, S.Jin, Adv.DrugDeliver.Rev. 2009, 467-477; M.D.Rowe, D.H.Thamm, S.L.Kraft, S.G.Boyes.Biomacromolecules. 2009, 10, 983-993]. RGD(arginine-glycine-aspartic acid)는 종양세포 표면에 많이 분포되어 있는 인테그린 단백질과 강한 결합력을 갖고 있으며 종양 진단용 방사성의약품으로 많은 연구가 진행되고 있다. 최근 PET용 방사성의약품으로 "cRGDyK"에 단당류인 갈락토오즈와 양전자방출 방사성 동위원소인 18F를 결합시킨 "galacto-[18F]cRDGyK" 화합물이 보고되었으며, 추가적인 갈락토오즈 잔기가 화합물의 약물동태학(pharmacokinetics)적 활성을 향상시켜 보다 좋은 진단 영상을 제공하는 역할을 수행한다고 알려졌다[R.Haubner, B.Kuhnast, C.Mang, W.A.Weber, H.Kessler, H.J.Wester, M.Schwaiger, BioconjugateChem. 2004, 15, 61-69].
나노입자는 약물 전달 시스템에 새로운 운반체로 연구되고 있는 물질로서, 표면에 여러 가지 기능을 부여하기 위해 노력해왔다[P.Agrawal, G.J.Strijkers, K.Nicolay, Adv.DrugDeliver.Rev. 2010, 62, 42-58]. 수동적인 EPR(Enhanced Permeability and Retention) 효과로 인한 약물 전달과는 반대로, 능동형 약물 전달 시스템은 질병-표적(disease-targeting) 리간드 화합물을 나노입자 표면에 도입함으로써 약물을 질병이 발생한 부분에 효과적으로 전달시킨다[F.M.Brunel, J.D.Lewis, G.Destito, N.F.Steinmetz, M.Manchester, H.Stuhlmann, P.E.Dawson, NanoLett. 2010, 10, 1093-1097; N.Nasongkla, E.Bey, J.Ren, H.Ai, C.Khemtong, J.S.Guthi, S.F.Chin, A.D.Sherry, D.A.Boothman, J.Gao , NanoLett. 2006, 6, 2427-2430]. 또한, 나노입자의 표면을 PEG화 처리하면 안정성을 높이고 비특이적 결합을 억제하고 독성을 줄이는 효과를 줄 수 있다. 목적단백질에 대한 생체활성분자의 결합력을 높여 약물 효과를 극대화시키기 위한 가장 일반적인 방법으로 약물을 여러 개 결합시킨 ㅇ이합체(dimer), 삼합체(trimer) 화합물이 사용된다[Z.Li, W.Cai, Q.Cao, K.Chen, Z.Wu, L.He, X.Chen, J.Nucl.Med. 2007, 48, 1162-1171]. 이는 동일한 치환기를 갖는 스페이서(spacer) 분자들을 이용하여 비교적 손쉽게 제조할 수 있다.
상기 열거한 다기능성 화합물은 여러 가지 컨쥬게이션 방법으로 제조되었으며, 일반적인 아미드 결합, 옥심 결합, 펩타이드 시스테인 잔기의 -SH 와의 1,4-첨가반응(thio-ene), 스타우딩거(Staudinger) 아미드 결합 등이 사용되고 있다. 또한 2003년 보고된 대표적인 클릭화학인 구리(I)-촉매하의 알킨/아자이드 [3+2]고리화반응(copper(I)-catalyzed alkyne/azide [3+2]cycloaddition, CuAAC)은 현재까지 가장 활발하게 응용되고 있는 바이오컨쥬게이션 방법이다[M.Meldal, C.W.Torne, Chem.Rev. 2008, 108, 2952-3015; C.W.Torne, C.Christensen, M.Meldal, J.Org.Chem.2002, 67, 3057; V.V.Rostovtsev, L.G.Green, V.V.Fokin, K.B.Sharpless, Angew.Chem.Int.Ed. 2002, 41, 2596]. 클릭화학은 상온에서 비교적 빠르게 진행되며, 알킨과 아자이드 작용기에만 반응하는 높은 반응선택성을 갖고 수용액에서도 반응이 잘 진행된다는 장점들이 있기 때문에 기존의 바이오컨쥬게이션 방법을 대체할 수 있는 반응으로 주목받고 있다. 클릭화학을 이용한 여러 화합물간의 컨쥬게이션 방법들이 보고된 바 있으며, 가장 손쉬운 방법으로 동일한 화합물에 대한 이합체[Z.Li, Z.Wu, K.F.T.Chin, X.Chen, BioconjugateChem. 2007, 18, 1987-1994], 사합체[O.Avrutina, M.Empting, S.Fabritz, M.Daneschdar, H.Frauendorf, U.Diederichsen, H.Kolmar, Org.Biomol.Chem. 2009, 7, 4177-4185] 및 팔합체[Z.Li, W.Cai, Q.Cao, K,Chen, Z.Wu, L, He, X.Chen, J.Nucl.Med. 2007, 48, 1162-1171]합성이 연구되었다. 또한, 단계적인 클릭화학의 반응선택성을 부여하기 위해 펩타이드 화합물 말단에 두 개의 서로 다른 알킨 그룹을 도입하여 선택적으로 두 종류의 아자이드 화합물을 차례로 도입하는 화합물 합성 방법이 발표되었다[V.Aucagne, D.A.Leigh, Org.Lett. 2006, 8, 4505-4507]. 하나의 실릴 보호기를 통해 연속된 두 번의 클릭화학을 높은 반응선택성으로 수행할 수 있었지만, 방법적인 활용에 있어 특정 펩타이드에 국한된다는 단점이 있다. 2008년도에는 여러 기능을 갖는 올리고뉴클레오타이드를 합성하기 위해 서로 다른 알킨기를 갖는 뉴클레오타이드 단량체를 합성하고 세 가지의 서로 다른 아자이드 화합물을 단계적으로 도입하는 연구가 보고된 바 있다[P.M.E.Gramlich, S.Warncke, J.Gierlich, T.Carell, Angew.Chem.Int.Ed. 2008, 47, 3442-3444]. 두 개의 서로 다른 실릴 보호기를 통해 세 번의 클릭화학을 높은 반응선택성으로 수행할 수 있었지만, 올리고뉴클레오타이드 응용에 국한되어, 일반적으로 이용할 수 없다는 단점이 있었다.
최근에는 구리촉매를 사용하지 않는 효과적인 알킨/아자이드 [3+2]고리화반응 연구가 보고된 바 있고[J.M.Baskin, J.A.Prescher, S.T.Laughlin, N.J.Agard, P.V.Chang, I.A.Miller, A.Lo, J.A.Codelli, C.R.Bertozzi, Proc.Natl.Acad.Sci.USA. 2007, 104, 16973], 이를 이용하여 구리촉매를 사용하지 않는 알킨/아자이드 [3+2]고리화반응과 구리(I)-촉매하의 알킨/아자이드 [3+2]고리화반응을 차례대로 적용하여 서로 다른 두 화합물을 단백질 표면에 도입한 연구가 보고된 바 있다[P.Kele, G.Mezo, D.Achatz, O.S.Wolfbeis, Angew.Chem.Int.Ed. 2009, 48, 344-349]. 그러나, 현재까지 다기능성 화합물 제조에 보편적으로 사용할 수 있는 연결고리 화합물 및 이를 이용한 다기능성 화합물 제조방법은 보고된 바 없다.
이에, 본 발명자들은 다양한 생명과학 분야에 유용한 다기능성 화합물을 쉽고 다양하게 제조할 수 있는 삼중연결고리 화합물의 모핵 및 이 모핵을 이용한 여러 다기능성 화합물의 제조방법을 알아내고, 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 다양한 기능성 치환기를 손쉽게 치환할 수 있는 삼중연결고리 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 삼중연결고리 화합물의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 삼중연결고리 화합물을 이용한 다기능성 화합물을 제공한다.
본 발명의 다른 목적은 상기 삼중연결고리 화합물을 이용한 다기능성 화합물 제조방법을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 하나 또는 서로 다른 두 개의 보호기를 갖는 세 개의 알킨기가 치환된 3차 아민 화합물을 제공한다:
[화학식 1]
Figure pat00001
(상기 화학식 1에서 P1, P2, n, m 및 l은 본 명세서에서 정의된 바와 같다).
또한, 본 발명은 하기 반응식 1로 표시되는 바와 같이,
출발 물질인 화학식 3의 화합물에 염기 및 반응용매 하에서 하나의 실릴 그룹을 도입하는 단계(단계 1); 및
상기 단계 1에서 제조된 화학식 4의 화합물에 염기 및 반응용매 하에서 상기 단계 1에서 사용된 것과 다른 하나의 실릴 그룹을 도입하는 단계(단계 2)를 포함하는 화학식 1의 3차 아민 화합물의 제조방법을 제공한다:
[반응식 1]
Figure pat00002
(상기 반응식 1의 P1, P2 , n, m 및 l은 본 명세서에서 정의한 바와 같다).
나아가, 본 발명은 하기 반응식 2로 표시되는 바와 같이,
출발 물질인 화학식 5의 화합물을 반응용매 하에서 (Boc)2O를 반응시켜 화학식 6의 화합물을 제조하는 단계(단계 1);
상기 단계 1에서 제조된 화학식 6의 화합물을 반응용매 및 염기 조건하에서 N-알킬화 반응시켜 화학식 8의 화합물을 제조하는 단계(단계 2);
상기 단계 2에서 제조된 화학식 8의 화합물에 카바메이트 보호기를 반응용매 및 산 조건하에서 제거하여 화학식 9의 화합물을 제조하는 단계(단계 3); 및
상기 단계 3에서 제조된 화학식 9의 화합물에 반응용매 및 염기 조건하에서 화학식 10의 화합물을 N-알킬화 반응시켜 화학식 1의 화합물을 제조하는 단계(단계 4)를 포함하는 화학식 1의 3차 아민 화합물의 제조방법을 제공한다:
[반응식 2]
Figure pat00003
(상기 반응식 2에서,
P1, P2, n, m, l 및 X는 본 명세서에서 정의한 바와 같다).
또한, 본 발명은 하기 화학식 2로 표시되는 독립적인 기능성 화합물 그룹 A, B 또는 C를 갖는 세 개의 트리아졸기로 치환된 3차 아민 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
[화학식 2]
Figure pat00004
(상기 화학식 2에서,
n, m, l, A, B 및 C는 본 명세서에서 정의한 바와 같다).
나아가, 본 발명은 하기 반응식 4로 표시되는 바와 같이,
출발 물질인 화학식 1의 화합물과 화학식 14의 아자이드 화합물을 반응용매 및 구리촉매하에서 알킨/아자이드 [3+2]고리화반응을 시켜 화학식 15의 화합물을 제조하는 단계(단계 1);
상기 단계 1에서 제조된 화학식 15의 화합물의 P2 보호기를 선택적으로 탈보호화하여 화학식 16의 화합물을 제조하는 단계(단계 2);
상기 단계 2에서 제조된 화학식 16의 화합물과 화학식 14의 아자이드 화합물을 반응용매 및 구리촉매하에서 알킨/아자이드 [3+2]고리화반응을 시켜 화학식 17의 화합물을 제조하는 단계(단계 3);
상기 단계 3에서 제조된 화학식 17의 화합물의 P1 보호기를 탈보호화하여 화학식 18의 화합물을 제조하는 단계(단계 4); 및
상기 단계 4에서 제조된 화학식 18의 화합물과 화학식 14의 아자이드 화합물을 반응용매 및 구리촉매하에서 알킨/아자이드 [3+2]고리화반응을 시켜 화학식 2의 화합물을 제조하는 단계(단계 5)를 포함하는 트리아졸기로 치환된 3차 아민 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법을 제공한다:
[반응식 4]
Figure pat00005
(상기 반응식 4에서,
P1, P2, n, m, l, A, B 및 C는 본 명세서에서 정의한 바와 같다).
본 발명에 따르면, 상기 화학식 1의 삼중 연결고리 화합물은 두 가지 서로 다른 실릴 보호기를 통해 단계적인 클릭화학과 탈보호화의 반응선택성을 부여함으로써, 세 가지의 기능을 갖는 다기능성 화합물의 손쉬운 제조를 가능하도록 한다. 이에 따라서 본 발명은 의약화학, 약물전달 시스템, 신약개발 및 분자영상분야에서 다기능성 또는 다중영상, 이합체(dimer)나 삼합체(trimer) 화합물 등의 신물질 합성에 보편적으로 적용될 수 있다.
도 1은 화학식 1의 삼중 연결고리 화합물로부터 단계적인 클릭화학과 탈보호화를 통해 세 가지의 기능을 갖는 다기능성 화합물을 제조하는 것을 나타낸다.
이하, 본 발명을 상세하게 설명한다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 하나 또는 서로 다른 두 개의 보호기를 갖는 3차 아민 화합물을 제공한다:
Figure pat00006
(상기 화학식 1에서,
상기 n, m 및 l은 각각 독립적으로 1 내지 5의 정수이고,
P1과 P2는 독립적으로, 수소; 트리C1-C4알킬 실릴기; 다이C1-C4알킬C3-C8아릴 실릴기; 및 다이C3-C8아릴C1-C4알킬 실릴이다).
바람직하게는,
상기 n, m 및 l은 1이고,
P1은 수소; t-부틸디메틸실릴(t-butyldimethylsilyl, TBS);트리이소프로필실릴 (triisopropylsilyl, TIPS); 또는 t-부틸디페닐실릴(t-butyldiphenylsilyl, TBDPS)이고,
P2는 수소; 트리메틸실릴(trimethylsilyl, TMS); 트리에틸실릴(triethylsilyl, TES); 또는 트리페닐실릴(triphenylsilyl, TPS)이다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1의 3차 아민 화합물의 제조방법(제법 1)을 제공한다.
제법 1:
출발 물질인 화학식 3의 화합물에 염기 및 반응용매 하에서 하나의 실릴 그룹을 도입하는 단계(단계 1); 및
상기 단계 1에서 제조된 화학식 4의 화합물에 염기 및 반응용매 하에서 상기 단계 1에서 사용된 것과 다른 하나의 실릴 그룹을 도입하는 단계(단계 2)를 포함하는 하기 반응식 1로 표시되는 화학식 1의 3차 아민 화합물의 제조방법:
[반응식 1]
Figure pat00007
(상기 반응식 1의 P1, P2 , n, m 및 l은 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다).
본 발명에 따른 상기 제법 1에 있어서, 상기 단계 1 또는 단계 2에서 사용되는 반응용매는 디에틸에테르, 테트라하이드로퓨란(THF), 1,4-디옥산(1,4-dioxane), 벤젠, 톨루엔, 디메틸포름아미드(N,N-dimethylformamide) 등을 사용할 수 있고, 이들 중 테트라하이드로퓨란을 사용하는 것이 더욱 바람직하다.
또한, 상기 단계 1 또는 단계 2에서 사용되는 염기는 n-부틸리튬(n-BuLi), s-부틸리듐(s-BuLi), 리튬헥사메틸실라자이드(LiHMDS), 소듐헥사메틸실라자이드(NaHMDS), 리튬디이소프로필아미드(lithium diisopropylamide, LDA) 등을 사용할 수 있고, 이들 중 n-부틸리튬을 사용하는 것이 더욱 바람직하다.
나아가, 본 발명에 따른 상기 제법 1에 있어서, 두 개 이상의 실릴 그룹이 도입된 부생성물을 줄이고, 합성수율을 높이기 위해 화학식 3의 화합물을 2-5 당량으로 과량 사용하는 것이 바람직하다.
대안적으로, 본 발명에 따른 화학식 1의 세 개의 알킨기가 치환된 3차 아민 화합물은 하기 제법 2에 의해 제조될 수 있다.
제법 2:
출발 물질인 화학식 5의 화합물을 반응용매 하에서 (Boc)2O를 반응시켜 화학식 6의 화합물을 제조하는 단계(단계 1);
상기 단계 1에서 제조된 화학식 6의 화합물을 반응용매 및 염기 조건하에서 N-알킬화 반응시켜 화학식 8의 화합물을 제조하는 단계(단계 2);
상기 단계 2에서 제조된 화학식 8의 화합물에 카바메이트 보호기를 반응용매 및 산 조건하에서 제거하여 화학식 9의 화합물을 제조하는 단계(단계 3); 및
상기 단계 3에서 제조된 화학식 9의 화합물에 반응용매 및 염기 조건하에서 화학식 10의 화합물을 N-알킬화 반응시켜 화학식 1의 화합물을 제조하는 단계(단계 4)를 포함하는 하기 반응식 2로 표시되는 화학식 1의 3차 아민 화합물의 제조방법:
[반응식 2]
Figure pat00008
(상기 반응식 2에서,
P1, P2, n, m 및 l은 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같고,
X는 OH; Cl; Br; I 또는 OSO2R이고, 여기서 R은 메탄, 트리플루오로메탄, 파라-톨루엔, 파라-니트로벤젠이다).
본 발명에 따른 상기 제법 2에 있어서, 상기 단계 2의 염기와 함께 사용되는 화학식 7의 화합물은 X가 염소, 브롬 또는 메탄설포네이트(OMs)인 것을 사용할 수 있다.
또한, 상기 단계 2에서 사용되는 반응용매는 테트라하이드로퓨란, 1,4-디옥산, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄, 벤젠, 톨루엔, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드 등을 사용할 수 있고, 테트라하이드로퓨란이 바람직하다.
나아가, 상기 단계 2에서 사용되는 염기는 n-부틸리튬, s-부틸리듐(s-BuLi), 리튬헥사메틸실라자이드(LiHMDS), 소듐헥사메틸실라자이드(NaHMDS), 리튬디이소프로필아미드(lithium diisopropylamide, LDA) 등을 사용할 수 있고, 이들 중 소듐하이드라이드를 사용하는 것이 더욱 바람직하다.
또한, 본 발명에 따른 제법 2에 있어서, 상기 단계 3에서 사용되는 반응용매는 테트라하이드로퓨란, 1,4-디옥산, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄, 벤젠, 톨루엔, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드(dimethylsulfoxide, DMSO), 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, t-부탄올, 물 또는 상기 유기용매와 물의 혼합용매를 사용할 수 있고, 이들 중 디클로로메탄을 사용하는 것이 더욱 바람직하다.
나아가, 상기 단계 3에서 사용되는 산으로는 염산, 황산, 인산, 브롬산, 아세트산, 트리플루오로아세트산 등의 브론스테드 산, 루이스산, 또는 이들의 수용액을 사용할 수 있고, 이들 중 트리플루오로아세트산을 사용하는 것이 더욱 바람직하다.
또한, 본 발명에 따른 제법 2에 있어서, 상기 단계 4에서 사용되는 반응용매는 테트라하이드로퓨란, 1,4-디옥산, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄, 벤젠, 톨루엔, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드 등을 사용할 수 있고, 이들 중 아세토니트릴을 사용하는 것이 더욱 바람직하다.
나아가, 상기 단계 4에서 사용되는 염기는 중탄산 이온의 알칼리 금속염, 탄산 이온의 알칼리 금속염, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 루티딘, 콜리딘 등을 사용할 수 있고, 이들 중 트리에틸아민 혹은 디이소프로필에틸아민을 사용하는 것이 더욱 바람직하다.
추가적으로, 본 발명은 상기 제법 2의 단계 2 또는 단계 4에서 사용되는 화학식 7 또는 화학식 10의 화합물의 제조방법(제법 2-1)을 제공한다.
제법 2-1:
출발 물질인 화학식 11의 화합물의 말단 알킬기에 반응용매 및 염기 조건하에서 실릴 그룹을 도입하여 화학식 12의 화합물을 제조하는 단계(단계 1);
상기 단계 1에서 제조된 화학식 12의 화합물 실릴 그룹이 탈보호화되지 않는 산 조건하에서 테트라하이드로피라닐 보호기를 탈보호화시켜 화학식 13의 화합물을 제조하는 단계(단계 2); 및
상기 단계 2에서 제조된 화학식 13의 화합물을 반응용매 및 염기 조건하에서 알코올 작용기를 X로 변환시키는 단계(단계 3)를 포함하는 하기 반응식 3으로 표시되는 화학식 7 또는 화학식 10의 화합물의 제조방법:
[반응식 3]
Figure pat00009
(상기 반응식 3에서,
P는 P1 또는 P2 를 나타내고,
상기 P1 및 P2는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같고,
X는 상기 반응식 2에서 정의한 바와 같다).
본 발명에 따른 상기 제법 2-1에 있어서, 상기 단계 1에서 사용되는 유기용매는 디에틸에테르, 테트라하이드로퓨란, 1,4-디옥산, 벤젠, 톨루엔, 디메틸포름아미드 등을 사용할 수 있고, 이들 중 테트라하이드로퓨란을 사용하는 것이 더욱 바람직하다.
또한, 본 발명에 따른 상기 단계 1에서 사용되는 염기로는 n-부틸리튬, s-부틸리듐(s-BuLi), 리튬헥사메틸실라자이드(LiHMDS), 소듐헥사메틸실라자이드(NaHMDS), 리튬디이소프로필아미드(lithium diisopropylamide, LDA) 등을 사용할 수 있고, 이들 중 n-부틸리튬을 사용하는 것이 더욱 바람직하다.
나아가, 본 발명에 따른 제법 2-1에 있어서, 상기 단계 3에서 사용되는 반응용매는 테트라하이드로퓨란, 1,4-디옥산, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄, 벤젠, 톨루엔, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드 등을 사용할 수 있고, 이들 중 디클로로메탄을 사용하는 것이 더욱 바람직하다.
또한, 상기 단계 3에서 사용되는 염기는 중탄산 이온의 알칼리 금속염, 탄산 이온의 알칼리 금속염, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 루티딘, 콜리딘 등의 아민 염기를 사용할 수 있고, 이들 중 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민을 사용하는 것이 더욱 바람직하다.
나아가, 본 발명에 따른 화학식 7과 10의 X가 Cl, Br, I 등과 같은 할로겐인 경우, 상기 P의 실릴 그룹이 탈보호화되지 않는다는 전제하에서 당업계에서 통상적으로 알려져 있는 알코올의 할로겐 치환기 변환 방법을 이용하여 상기 화학식 13의 화합물을 제조할 수 있다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1 또는 화학식 4로 표시되는 새로운 구조의 3차 아민 화합물의 바람직한 예는 하기 표 1과 같다.

보호기		 P1
TBS TIPS TBDPS












P2

H
Figure pat00010
Figure pat00011
Figure pat00012


TMS
Figure pat00013
Figure pat00014
Figure pat00015


TES
Figure pat00016
Figure pat00017
Figure pat00018


TPS
Figure pat00019
Figure pat00020
Figure pat00021
상기 표 1의 화학식 1과 화학식 4로 표시되는 새로운 구조의 3차 아민의 화합물명을 정리하면 하기와 같다.
(1) N-[3-(t-부틸디메틸실릴)프로파질]-N,N-디프로파질아민(N-[3-(t-Butyldimethyl silyl)propargyl]-N,N-dipropargylamine, 4a);
(2) N-[3-(트리이소프로필실릴)프로파질]-N,N-디프로파질아민(N-[3-(Triisopropyl silyl)propargyl]-N,N-dipropargylamine, 4b);
(3) N-[3-(t-부틸디페닐실릴)프로파질]-N,N-디프로파질아민(N-[3-(t-Butyldiphenyl silyl)propargyl]-N,N-dipropargylamine, 4c);
(4) N-[3-(t-부틸디메틸실릴)프로파질]-N-[3-(트리메틸실릴)프로파질]-N-프로파질아민(N-[3-(t-Butyldimethylsilyl)propargyl]-N-[3-(trimethylsilyl)propagyl]-N-propargylamine, 1a);
(5) N-[3-(트리이소프로필실릴)프로파질]-N-[3-(트리메틸실릴)프로파질]-N-프로파질아민(N-[3-(Triisopropyllsilyl)propargyl]-N-[3-(trimethylsilyl)propagyl]-N-propagrylamine, 1b);
(6) N-[3-(t-부틸디페닐실릴)프로파질]-N-[3-(트리메틸실릴)프로파질]-N-프로파질아민(N-[3-(t-Butyldiphenylsilyl)propargyl]-N-[3-(trimethylsilyl)propagyl]-N-propagrylamine, 1c);
(7) N-[3-(t-부틸디메틸실릴)프로파질]-N-[3-(트리에틸실릴)프로파질]-N-프로파질아민(N-[3-(t-Butyldimethylsilyl)propargyl]-N-[3-(triethylsilyl)propagyl]-N-propargylamine, 1d);
(8) N-[3-(트리에틸실릴)프로파질]-N-[3-(트리이소프로필실릴)프로파질]-N-프로파질아민(N-[3-(Triethylsilyl)propagyl]-N-[3-(triisopropyllsilyl)propargyl]-N-propagrylamine, 1e);
(9) N-[3-(t-부틸디페닐실릴)프로파질]-N-[3-(트리에틸실릴)프로파질]-N-프로파질아민(N-[3-(t-Butyldiphenylsilyl)propargyl]-N-[3-(triethylsilyl)propagyl]-N-propagrylamine, 1f);
(10) N-[3-(t-부틸디메틸실릴)프로파질]-N-[3-(트리페닐실릴)프로파질]-N-프로파질아민(N-[3-(t-Butyldimethylsilyl)propargyl]-N-[3-(triphenylsilyl)propagyl]-N-propargylamine, 1g);
(11) N-[3-(트리이소프로필실릴)프로파질]-N-[3-(트리페닐실릴)프로파질]-N-프로파질아민(N-[3-(Triisopropyllsilyl)propargyl]-N-[3-(triphenylsilyl)propagyl]-N-propagrylamine, 1h);
(12) N-[3-(t-부틸디페닐실릴)프로파질]-N-[3-(트리페닐실릴)프로파질]-N-프로파질아민(N-[3-(t-Butyldiphenylsilyl)propargyl]-N-[3-(triphenylsilyl)propagyl]-N-propagrylamine, 1i).
또한, 본 발명은 하기 화학식 2로 표시되는 독립적인 기능성 화합물 그룹 A, B 또는 C를 포함하는 트리아졸기로 치환된 3차 아민 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure pat00022
(상기 화학식 2에서,
n, m 및 l은 각각 독립적으로 1 내지 5의 정수이고,
A, B 및 C는 각각 독립적으로 모든 기능성 유기 또는 무기 화합물이다).
본 발명에 따른 상기 화학식 2에 있어서,
n, m 및 l은 각각 독립적으로 1 내지 5의 정수이고,
A, B 및 C는 각각 독립적으로,
생체내 특정 단백질, 생체고분자 화합물 또는 생체 조직에 선택적인 결합력을 갖는 유기화합물 군으로부터 선택되는 어느 하나(그룹 1);
생체내 특정 단백질, 생체고분자 화합물 또는 생체 조직에 선택적인 결합력을 갖는 펩타이드, 당, 리피드, 뉴클레오타이드 또는 이들로 구성된 유도체 군으로부터 선택되는 어느 하나(그룹 2);
생체내 분자영상 진단을 위한 형광색소; 근적외선 형광색소; 광학색소; 양자점(quantum dots) 유도체 군으로부터 선택되는 어느 하나(그룹 3);
생체내 분자영상 진단을 위한 방사성 동위원소를 포함하는 착물; 방사성 동위원소가 포함된 보결 군으로부터 선택되는 어느 하나(그룹 4);
생체내 분자영상 진단을 위한 자성 및 초자성을 갖는 가돌리늄(gadolinium), 산화철(iron oxide), 망간(manganese) 금속의 유도체 군으로부터 선택되는 어느 하나(그룹 5);
생체내 분자영상 진단을 위한 바이오틴 유도체 군으로부터 선택되는 어느 하나(그룹 6);
생체내 안정성을 위한 올리고 에틸렌글리콜 유도체 군으로부터 선택되는 어느 하나(그룹 7);
생체내 약물동태학을 위한 단당류 또는 다당류 군으로부터 선택되는 어느 하나(그룹 8); 및
생체내 약물 운반을 위한 유기고분자, 덴드리머(dendrimer), 바이러스 캡시드, 키토산 나노입자 군으로부터 선택되는 어느 하나(그룹 9);
로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있다.
바람직하게는,
상기 n, m 및 l은 1이고,
상기 A, B 및 C 는 각각 독립적으로, 하기 치환기 군으로부터 선택될 수 있다:
Figure pat00023

본 발명에 따른 화학식 2의 세 개의 트리아졸기로 치환된 3차 아민 유도체들의 예는 다음과 같다:
[삼합체 화합물]
Figure pat00024
,
[이합체 화합물]
Figure pat00025
,
Figure pat00026
,
Figure pat00027
,
[다기능성 화합물]
Figure pat00028
,
Figure pat00029
,
Figure pat00030
, 및
[다중영상 화합물]
Figure pat00031
.
나아가, 본 발명은 상기 화학식 2로 표시되는 세 개의 트리아졸기로 치환된 3차 아민 유도체의 제조방법(제법 3)을 제공한다.
제법 3:
출발 물질인 화학식 1의 화합물과 화학식 14의 아자이드 화합물을 반응용매 및 구리촉매하에서 알킨/아자이드 [3+2]고리화반응을 시켜 화학식 15의 화합물을 제조하는 단계(단계 1);
상기 단계 1에서 제조된 화학식 15의 화합물의 P2 보호기를 선택적으로 탈보호화하여 화학식 16의 화합물을 제조하는 단계(단계 2);
상기 단계 2에서 제조된 화학식 16의 화합물과 화학식 14의 아자이드 화합물을 반응용매 및 구리촉매하에서 알킨/아자이드 [3+2]고리화반응을 시켜 화학식 17의 화합물을 제조하는 단계(단계 3);
상기 단계 3에서 제조된 화학식 17의 화합물의 P1 보호기를 탈보호화하여 화학식 18의 화합물을 제조하는 단계(단계 4); 및
상기 단계 4에서 제조된 화학식 18의 화합물과 화학식 14의 아자이드 화합물을 반응용매 및 구리촉매하에서 알킨/아자이드 [3+2]고리화반응을 시켜 화학식 2의 화합물을 제조하는 단계(단계 5)를 포함하는 하기 반응식 4로 표시되는 세 개의 트리아졸기로 치환된 3차 아민 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법:
[반응식 4]
Figure pat00032
(상기 반응식 4에서,
P1 및 P2는 화학식 1에서 정의한 바와 같고,
n, m, l, A, B 및 C는 화학식 2에서 정의한 바와 같다).
본 발명에 따른 상기 제법 3에 있어서, 상기 단계 1, 단계 3 또는 단계 5에서 사용되는 반응용매는 테트라하이드로퓨란, 1,4-디옥산, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에단, 벤젠, 톨루엔, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 메탄올, 에탄올, 이소프로판욜, t-부탄올 또는 상기 유기용매와 물의 혼합용매 등을 사용할 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 상기 단계 1, 단계 3 또는 단계 5에서 사용되는 구리촉매는 CuI, CuBr, CuCl 등의 산화수가 1인 구리촉매 또는 CuSO4, Cu(OAc)2, Cu(NO3)2, Cu(OTf)2, CuO 등의 산화수가 2인 구리촉매를 사용할 수 있다.
만약, 산화수가 2인 구리촉매를 사용하는 경우, 소듐아스코르베이트(Na-ascorbate), 소듐설파이트(Na2SO3), 디티오트레이톨(dithiothreitol) 등과 같은 환원제를 추가로 사용할 수 있다.
만약, 산화수가 1인 구리촉매를 사용하는 경우 중탄산 이온의 알칼리 금속염, 탄산 이온의 알칼리 금속염, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 루티딘, 콜리딘 등과 같은 염기를 추가로 사용할 수 있다.
나아가, 본 발병에 따른 상기 제법 3에 있어서, 상기 단계 1, 단계 3 또는 단계 5에서 사용되는 화학식 14의 아자이드 화합물
Figure pat00033
,
Figure pat00034
또는
Figure pat00035
는 전술한 화합물 그룹 1 내지 그룹 9로 이루어지는 화합물 군으로부터 선택되는 화합물의 아자이드화물을 사용할 수 있다.
바람직하게는 하기 화학식 14a 내지 화학식 14h로 이루어지는 군으로부터 선택되는 아자이드 화합물을 사용할 수 있다:
Figure pat00036

이하, 본 발명을 실시예에 의해 더욱 상세하게 설명한다. 단, 하기의 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 이에 한정되는 것은 아니다.
< 제조예 1> 3- 프로파질 메탄설포네이트 유도체의 제조
Figure pat00037
(상기 반응식에서, P는 본 명세서에서 정의한 바와 같다.)
<제조예 1-1> 3-(t-부틸디메틸실릴)프로파질메탄설포네이트(3-(t-Butyldimethyl silyl)propargylmethanesulfonate, 7a)의 제조
Figure pat00038

단계 1:
화합물 11a(500 mg, 3.57 mmol)를 무수 테트라하이드로퓨란(8 ml)에 녹인 후 영하 78℃로 냉각시키고, 2.5 M의 부틸리튬/헥산용액(1.71 ml, 4.28 mmol)을 적가한 다음 2시간 동안 교반시킨 후 t-부틸디메틸실릴클로라이드(699 mg, 4.64 mmol)를 무수 테트라하이드로퓨란(3ml)에 녹인 용액을 적가하고 온도를 상온으로 서서히 올리면서 3시간 동안 교반시킨 후, 염화암모늄 수용액(3 ml)과 물을 가하여 반응을 종결시켰다. 반응물을 에틸아세테이트로 추출하여 얻은 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조한 후 감압하에서 용매를 제거하여 목적 화합물을 얻고 분리 없이 다음 단계를 수행하였다.
단계 2:
상기 단계 1에서 얻은 화합물을 메탄올(35 ml)에 녹이고, 파라-톨루엔설폰산 수화물(p-TsOH-H2O, 90 mg, 0.47 mmol)을 녹인 메탄올(3 ml)용액을 상온에서 가한 다음, 상온에서 1시간 20분 동안 교반시켰다. 이 반응물에 트리에틸아민(0.2 ml)을 가하고 감압하에서 용매를 제거한 다음 포화 중탄산 나트륨(15 ml) 수용액을 가한 후 에틸아세테이트로 유기화합물을 추출하여 얻은 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고 감압 농축 후 컬럼 크로마토그래피를 시행하여 목적 화합물(499 mg, 82%)을 수득하였다.
단계 3:
상기 단계 2에서 얻은 화합물(1.70 g, 10.0 mmol)과 트리에틸아민(1.83 ml, 13.0 mmol)을 디클로로메탄(30 ml)에 녹이고 0℃에서 메탄설포닐클로라이드(MsCl, 0.86 ml, 11.0 mmol)를 서서히 가하고 1 시간 후 소량의 물을 넣어 반응을 종결시킨 후 디클로로메탄으로 유기화합물을 추출하여 얻은 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고 농축 후 컬럼 크로마토그래피를 시행하여 목적 화합물 7a(2.18 g, 88%)를 수득하였다.
무색 오일; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ0.13 (s, 6H), 0.93 (s, 9H), 3.12 (s, 3H), 4.86 (s, 2H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ-5.0, 16.4, 25.9, 39.1, 58.3, 94.2, 97.3
<제조예 1-2> 3-(트리이소프로필실릴)프로파질메탄설포네이트(3-(Triisopropylsilyl) propargylmethanesulfonate, 7b)의 제조
Figure pat00039
t-부틸디메틸실릴클로라이드 대신 트리이소프로필실릴클로라이드를 사용하는 것을 제외하고는 상기 제조예 1-1과 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물을 얻었다.
무색 오일; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ1.08 (s, 3H), 1.08 (s, 18H), 3.14 (s, 3H), 4.90 (s, 2H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ11.0, 18.4, 39.1, 58.4, 92.3, 98.4
<제조예 1-3> 3-(t-부틸디페닐실릴)프로파질메탄설포네이트 (3-(t-Butyldiphenyl silyl)propargylmethanesulfonate, 7c)의 제조
Figure pat00040
t-부틸디메틸실릴클로라이드 대신 t-부틸디페닐실릴클로라이드를 사용하는 것을 제외하고는 상기 제조예 1-1과 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물을 얻었다.
흰색 고체; 1H NMR (500 MHz,CDCl3) δ1.10 (s, 9H), 3.06 (s, 3H), 5.00 (s, 2H), 7.35-7.44 (m, 6H), 7.72-7.76 (m, 4H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ18.5, 26.9, 39.0, 58.1, 91.4, 100.6, 127.9, 129.9, 132.0, 135.4
<제조예 1-4> 3-(트리메틸실릴)프로파질메탄설포네이트(3-(Trimethylsilyl)propargyl methanesulfonate, 10a)의 제조
Figure pat00041
t-부틸디메틸실릴클로라이드 대신 트리메틸실릴클로라이드를 사용하는 것을 제외하고는 상기 제조예 1-1과 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물을 얻었다.
무색 오일; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ0.18 (s, 9H), 3.11 (s, 3H), 4.82 (s, 2H); 13C NMR (125MHz, CDCl3) δ-0.6, 39.0, 58.2, 95.7, 96.7
<제조예 1-5> 3-(트리에틸실릴)프로파질메탄설포네이트(3-(Triethylsilyl)propargyl methanesulfonate, 10b)의 제조
Figure pat00042
t-부틸디메틸실릴클로라이드 대신 트리에틸실릴클로라이드를 사용하는 것을 제외하고는 상기 제조예 1-1과 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물을 얻었다.
무색 오일; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ0.63 (q, J=8Hz, 6H), 0.99 (t, J=8Hz, 9H), 3.13 (s, 3H), 4.87 (s, 2H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ3.9, 7.2, 39.0, 58.3, 93.4, 97.7
<제조예 1-6> 3-(트리페닐실릴)프로파질메탄설포네이트(3-(Triphenylsilyl)propargyl methanesulfonate, 10c)의 제조
Figure pat00043
t-부틸디메틸실릴클로라이드 대신 트리페닐실릴클로라이드를 사용하는 것을 제외하고는 상기 제조예 1-1과 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물을 얻었다.
흰색 고체; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ2.99 (s, 3H), 4.97 (s, 2H), 7.36-7.41 (m, 6H), 7.42-7.47 (m, 3H), 7.59-7.64 (m, 6H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ39.0, 58.1, 91.2, 101.1, 128.1, 130.3, 132.0, 135.4
< 제조예 2> N - Boc - N - 프로파질아민(6)의 제조
Figure pat00044

테트라하이드로퓨란(5 ml)에 디-t-부틸-디카보네이트[(Boc)2O, 2.3 g, 10.5 mmol]을 녹이고 테트라하이드로퓨란(2 ml)에 프로파질아민(5a, 580 mg, 10.5 mmol)을 넣은 용액을 상온에서 서서히 가한 후 2시간 동안 상온에서 교반하고 감압증류하여 반응물을 농축 후 컬럼 크로마토그래피를 시행하여 목적 화합물 6(1.46 g, 89%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.46 (s, 9H), 2.24 (t, J = 3 Hz, 1H), 3.92 (s, 2H), 4.98 (br, 1H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 28.2, 30.2, 71.1, 79.8, 80.1, 155.2.
< 제조예 3> N - Boc - N -프로파질아민 N - 알킬레이션 반응을 이용한 화합물 8a, 8b, 8c의 제조
Figure pat00045
(상기 반응식에서, P1은 본 명세서에서 정의한 바와 같다.)
<제조예 3-1> N-다이-t-부틸-다이카보네이트-N-[3-(t-부틸디메틸실릴)프로파질]-N-프로파질아민(N-Boc-N-[3-(t-butyldimethylsilyl)propargyl]-N-propargylamine, 8a)의 제조
Figure pat00046
상기 제조예 2에서 얻은 화합물 6(931 mg, 6 mmol)을 무수 테트라하이드로퓨란(18 ml)에 녹이고 0℃에서 60% NaH/미네랄 오일(291 mg, 7.2 mmol)을 가한 후 40분 동안 교반하였고, 상기 제조예 1에서 얻은 화합물 7a(5.75 mmol)를 녹인 무수 테트라하이드로퓨란(6 ml) 용액을 반응혼합물에 0℃에서 서서히 가한 후 상온에서 4 시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 포화 중탄산나트륨 수용액에 넣고 에틸아세테이트로 추출하여 얻은 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고 감압하에서 농축 후 컬럼 크로마토그래피를 시행하여 목적 화합물 8a를 수득하였다.
무색 오일 (92% yield); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 0.10 (t, J = 0.5 Hz, 6H), 0.93 (s, 9H), 1.48 (d, J = 0.5 Hz, 9H), 2.20 (s, 1H), 4.17 (br, 4H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ -4.8, 16.4, 26.0, 28.2, 35.0, 36.3, 71.8, 78.9, 80.8, 86.7, 101.2, 154.2
<제조예 3-2> N-다이-t-부틸-디카보네이트-N-[3-(트리이소프로필실릴)프로파질]-N-프로파질아민(N-Boc-N-[3-(triisopropylsilyl)propargyl]-N-propargylamine, 8b)의 제조
상기 제조예 1-1에서 얻은 화합물 7a 대신 상기 제조예 1-2에서 얻은 화합물 7b를 사용한 것을 제외하고는 상기 제조예 3-1과 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물을 얻었다.
Figure pat00047
무색 오일 (90% yield); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.06 (s, 18H), 1.07 (s, 3H), 1.48 (s, 9H), 2.20 (s, 1H), 4.19 (br, 4H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 11.1, 18.5, 28.2, 35.0, 36.5, 71.8, 79.0, 80.8, 84.6, 102.3, 154.3
<제조예 3-3> N-디-t-부틸-디카보네이트-N-[3-(t-부틸디페닐실릴)프로파질]-N-프로파질아민(N-Boc-N-[3-(t-butyldiphenylsilyl)propargyl]-N-propargylamine, 8c)의 제조
Figure pat00048
상기 제조예 1-1에서 얻은 화합물 7a 대신 상기 제조예 1-3에서 얻은 화합물 7c를 사용한 것을 제외하고는 상기 제조예 3-1과 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물을 얻었다.
무색 오일 (90% yield); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.08 (s, 9H), 1.49 (s, 9H), 2.22 (s, 1H), 4.25 (br, 2H), 4.31 (br, 2H), 7.33-7.42 (m, 6H), 7.75-7.82 (m, 4H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 18.5, 27.0, 28.2, 35.4, 36.7, 72.2, 78.8, 81.0, 83.8, 104.9, 127.7, 129.5, 133.0, 135.5, 154.3
< 실시예 1> 트리프로파질아민으로부터 화합물 1a의 제조
Figure pat00049
단계 1: N-[3-(t-부틸디메틸실릴)프로파질]-N,N-디프로파질아민(N-[3-(t-Butyl dimethylsilyl)propargyl]-N,N-dipropargylamine, 4a)의 제조
트리프로파질아민(3a, 1.0 g, 7.6 mmol)을 무수 테트라하이드로퓨란(25 ml)에 녹인 후 영하 78℃에서 2.5 M의 부틸리튬/헥산용액(1.84 ml, 4.6 mmol)을 적가하고, 30분간 교반한 후 무수 테트라하이드로퓨란(2.5 ml)에 t-부틸디메틸실릴클로라이드 (575 mg, 3.8 mmol)를 녹인 용액을 적가하였다. 반응물을 2시간 동안 0℃에서 교반하고 포화 중탄산나트륨 수용액과 에틸아세테이트로 추출하여 얻은 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고 감압 농축 후 컬럼 크로마토그래피를 시행하여 목적화합물 4a(594 mg, 32%)를 수득하였다.
연한 노란색 오일 (84% yield); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 0.11 (s, 6H), 0.17 (s, 9H), 0.94 (s, 9H), 2.25 (t, J = 2.5 Hz, 1H), 3.46 (s, 2H), 3.47 (d, J = 2.5 Hz, 2H), 3.50 (s, 2H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ -4.6, -0.1, 16.5, 26.0, 41.7, 42.9, 42.9, 73.2, 78.6, 88.4, 90.0, 100.6, 100.9
단계 2: N-[3-(t-부틸디메틸실릴)프로파질]-N-[3-(트리메틸실릴)프로파질]-N-프로파질아민(N-[3-(t-Butyldimethylsilyl)propargyl]-N-[3-(trimethylsilyl)propargyl]-N-propargylamine, 1a)의 제조
상기 단계 1에서 만든 화학식 4a의 화합물(100 mg, 0.41 mmol)을 무수 테트라하이드로퓨란(1.5 ml)에 녹이고 영하 78℃에서 2.5 M의 부틸리튬/헥산용액(0.2 ml, 0.5 mmol)을 적가하고, 반응온도를 1시간에 걸쳐 서서히 0℃까지 올린 다음 다시 영하 78℃까지 냉각시킨 후 클로로트리메틸실란(0.062 ml, 0.5 mmol)을 가하였다. 이 반응물을 2시간 동안 0℃에서 교반한 다음 포화 중탄산나트륨 수용액과 에틸아세테이트로 추출하고 유기층을 합하여 무수 황산나트륨으로 건조하고 감압 농축 후 컬럼 크로마토그래피를 시행하여 목적 화합물 1a(73 mg, 56%)를 수득하였다.
연한 노란색 오일 (84% yield); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 0.11 (s, 6H), 0.17 (s, 9H), 0.94 (s, 9H), 2.25 (t, J = 2.5 Hz, 1H), 3.46 (s, 2H), 3.47 (d, J = 2.5 Hz, 2H), 3.50 (s, 2H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ -4.6, -0.1, 16.5, 26.0, 41.7, 42.9, 42.9, 73.2, 78.6, 88.4, 90.0, 100.6, 100.9
< 실시예 2> 화합물 8로부터 화학식 1의 3차 아민 화합물의 제조
Figure pat00050
(상기 반응식에서,
P1, P2는 본 명세서에서 정의한 바와 같다.)
<실시예 2-1> N-[3-(t-부틸디메틸실릴)프로파질]-N-(3-트리메틸실릴프로파질)-N-프로파질아민(N-[3-(t-Butyldimethylsilyl)propargyl]-N-(3-trimethylsilylpropargyl)-N-propargylamine, 1a)의 제조
Figure pat00051

단계 1:
상기 제조예 3-1에서 얻은 화합물 8a(307 mg, 1.00 mmol)를 디클로로메탄(5 ml)에 녹이고 트리플루오로아세트산(1 ml)를 상온에서 가하고 2시간 교반한 후 감압하에서 농축하여 에틸아세테이트에 녹이고 포화 중탄산나트륨 수용액으로 세척하였다. 이 반응물을 에틸아세테이트로 추출 후 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고 농축하여 목적 화합물을 얻고 분리 없이 다음 단계를 수행하였다.
단계 2:
상기 단계 1에서 얻은 화합물을 아세토니트릴(5 ml)에 녹인 후에 디이소프로필에틸아민(261 ml, 1.5 mmol)과 상기 제조예 1-4에서 얻은 10a(247 mg, 1.2 mmol)를 아세토니트릴(1 ml)에 녹여서 가한 후 60 ℃에서 18 시간 동안 교반하고 농축한 다음 에틸아세테이트에 녹이고 포화 중탄산 나트륨 수용액으로 세척하고 남은 물층을 다시 에틸아세테이트로 추출하고 유기층을 합하여 무수 황산나트륨으로 건조하고 농축 후 컬럼 크로마토그래피를 시행하여 목적 화합물 1a를 수득하였다.
연한 노란색 오일 (84% yield); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 0.11 (s, 6H), 0.17 (s, 9H), 0.94 (s, 9H), 2.25 (t, J = 2.5 Hz, 1H), 3.46 (s, 2H), 3.47 (d, J = 2.5 Hz, 2H), 3.50 (s, 2H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ -4.6, -0.1, 16.5, 26.0, 41.7, 42.9, 42.9, 73.2, 78.6, 88.4, 90.0, 100.6, 100.9
<실시예 2-2> N-[3-(트리이소프로필실릴)프로파질]-N-[3-(트리메틸실릴)프로파질]-N-프로파질아민(N-[3-(Triisopropylsilyl)propargyl]-N-[3-(trimethylsilyl)propargyl] -N-propargylamine, 1b)의 제조
Figure pat00052
상기 단계 1에서 화합물 8a 대신 제조예 3-2에서 얻은 8b 화합물을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 2-1과 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물을 얻었다.
연한 노란색 오일 (73% yield); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 0.17 (s, 9H), 1.07 (s, 18H), 1.08 (s, 3H), 2.24 (t, J = 2.5 Hz, 1H), 3.47 (s, 4H), 3.55 (s, 2H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ -0.1, 11.1, 18.5, 41.7, 42.8, 42.9, 73.1, 78.7, 86.3, 89.9, 100.6, 101.8
<실시예 2-3> N-[3-(t-부틸디페닐실릴)프로파질]-N-[3-(트리메틸실릴)프로파질]-N-프로파질아민(N-[3-(t-Butyldiphenylsilyl)propargyl]-N-[3-(trimethylsilyl) propargyl]-N-propargylamine, 1c)의 제조
Figure pat00053
상기 단계 1에서 화합물 8a 대신 제조예 3-3에서 얻은 8c 화합물을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 2-1과 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물을 얻었다.
연한 노란색 오일 (76% yield); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 0.18 (s, 9H), 1.09 (s, 9H), 2.27 (s, 1H), 3.54 (s, 2H), 3.55 (s, 2H), 3.70 (s, 2H), 7.34-7.42 (m, 6H), 7.77-7.82 (m, 4H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ -0.1, 18.5, 27.0, 42.1, 43.0, 43.1, 73.4, 78.6, 85.6, 90.2, 100.5, 104.6, 127.7, 129.5, 133.1, 135.5.
<실시예 2-4> N-[3-(t-부틸디메틸실릴)프로파질]-N-[3-(트리에틸실릴)프로파질l]-N-프로파질아민(N-[3-(t-Butyldimethylsilyl)propargyl]-N-[3-(triethylsilyl) propargyl]-N-propargylamine, 1d)의 제조
Figure pat00054
단계 2에서 화합물 10a 대신 제조예 1-5에서 얻은 화합물 10b를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 2-1과 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물을 얻었다.
연한 노란색 오일 (78% yield); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 0.08 (s, 6H), 0.57 (q, J = 8 Hz, 6H), 0.92 (s, 9H), 0.97 (t, J = 8 Hz, 9H), 2.22 (t, J = 2.5 Hz, 1H), 3.44 (d, J = 2.5 Hz, 2H), 3.48 (s, 2H), 3.49 (s, 2H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ -4.7, 4.3, 7.4, 16.4, 26.0, 41.8, 42.8, 42.9, 73.1, 78.7, 87.4, 88.3, 101.0, 101.4
<실시예 2-5> N-[3-(트리에틸실릴)프로파질]-N-[3-(트리이소프로필실릴)프로파질]-N-프로파질아민(N-[3-(Triethylsilyl)propargyl]-N-[3-(triisopropylsilyl)propargyl]-N-propargylamine, 1e)의 제조
Figure pat00055
상기 단계 1에서 화합물 8a 대신 제조예 3-2에서 얻은 8b 화합물을 사용하는 것과 단계 2에서 화합물 10a 대신 제조예 1-5에서 얻은 화합물 10b를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 2-1과 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물을 얻었다.
연한 노란색 오일 (78% yield); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 0.60 (q, J = 8.0 Hz, 6H), 0.99 (t, J = 8.0 Hz, 9H), 1.07 (s, 18H), 1.08 (s, 3H), 2.24 (t, J = 2.5 Hz, 1H), 3.05 (d, J = 2.5 Hz, 2H), 3.52 (s, 2H), 3.56 (s, 2H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 4.3, 7.4, 11.1, 18.6, 41.9, 42.8, 42.8, 73.0, 78.8, 86.3, 87.4, 101.5, 101.9
<실시예 2-6> N-[3-(t-부틸디페닐실릴)프로파질]-N-[3-(트리에틸실릴)프로파질]-N-프로파질아민(N-[3-(t-Butyldiphenylsilyl)propargyl]-N-[3-(triethylsilyl)propargyl] -N-propargylamine, 1f)의 제조
Figure pat00056
상기 단계 1에서 화합물 8a 대신 제조예 3-3에서 얻은 8c 화합물을 사용하는 것과 단계 2에서 화합물 10a 대신 제조예 1-5에서 얻은 화합물 10b를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 2-1과 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물을 얻었다.
연한 노란색 오일 (81% yield); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 0.61 (q, J = 8 Hz, 6H), 1.01 (t, J = 8 Hz, 9H), 1.09 (s, 9H), 2.25 (t, J = 2 Hz, 1H), 3.53 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.71 (s, 2H), 7.33-7.41 (m, 6H), 7.78-7.82 (m, 4H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 4.3, 7.4, 18.5, 27.0, 42.1, 42.9, 43.0, 73.3, 78.6, 85.5, 87.6, 101.3, 104.7, 127.6, 129.5, 133.1, 135.5
<실시예 2-7> N-[3-(t-부틸디메틸실릴)프로파질]-N-[3-(트리페닐실릴)프로파질]-N-프로파질아민(N-[3-(t-Butyldimethylsilyl)propargyl]-N-[3-(triphenylsilyl) propargyl]-N-propargylamine, 1g)의 제조
Figure pat00057
단계 2에서 화합물 10a 대신 제조예 1-6에서 얻은 화합물 10c를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 2-1과 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물을 얻었다.
연한 노란색 오일 (84% yield); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 0.11 (s, 6H), 0.94 (s, 9H), 2.22 (t, J = 2.5 Hz, 1H), 3.51 (d, J = 2.5 Hz, 2H), 3.56 (s, 2H), 3.67 (s, 2H), 7.33-7.43 (m, 9H), 7.62-7.66 (m, 6H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ -4.6, 16.5, 26.1, 42.1, 43.0, 43.1, 73.4, 78.6, 85.4, 88.6, 100.9, 105.4, 127.9, 129.9, 133.3, 135.5
<실시예 2-8> N-[3-(트리이소프로필실릴)프로파질]-N-[3-(트리페닐실릴)프로파질]-N-프로파질아민(N-[3-(Triisopropylsilyl)propargyl]-N-[3-(triphenylsilyl)propargyl] -N-propargylamine, 1h)의 제조
Figure pat00058
상기 단계 1에서 화합물 8a 대신 제조예 3-2에서 얻은 8b 화합물을 사용하는 것과 단계 2에서 화합물 10a 대신 제조예 1-6에서 얻은 화합물 10c를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 2-1과 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물을 얻었다.
연한 노란색 오일 (85% yield); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.08 (s, 18H), 1.08 (s, 3H), 2.22 (t, J = 2.5 Hz, 1H), 3.50 (d, J = 2.5 Hz, 2H), 3.61 (s, 2H), 3.69 (s, 2H), 7.33-7.42 (m, 9H), 7.63-7.66 (m, 6H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 11.1, 18.6, 42.1, 43.0, 43.0, 73.3, 78.7, 85.3, 86.6, 101.8, 105.5, 127.9, 129.9, 133.3, 135.5
<실시예 2-9> N-[3-(t-부틸디페닐실릴)프로파질]-N-[3-(트리페닐실릴)프로파질]-N-프로파질아민(N-[3-(t-Butyldiphenylsilyl)propargyl]-N-[3-(triphenylsilyl) propargyl]-N-propargylamine, 1i)의 제조
Figure pat00059
상기 단계 1에서 화합물 8a 대신 제조예 3-3에서 얻은 8c 화합물을 사용하는 것과 단계 2에서 화합물 10a 대신 제조예 1-6에서 얻은 화합물 10c를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 2-1과 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물을 얻었다.
연한 노란색 오일 (77% yield); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.09 (s, 9H), 2.27 (t, J = 2 Hz, 1H), 3.57 (d, J = 2.5 Hz, 2H), 3.75 (s, 4H), 7.31-7.44 (m, 15H), 7.65 (d, J = 6.5 Hz, 6H), 7.79 (d, J = 6.5 Hz, 4H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 18.5, 27.1, 42.4, 43.2, 43.3, 73.6, 78.6, 85.6, 85.8, 104.5, 105.3, 127.7, 128.0, 129.5, 129.9, 133.1, 133.3, 135.5, 135.5
< 실시예 3> 화합물 1a로부터 화합물 2a의 제조
Figure pat00060

단계 1:
화합물 1a(73 mg, 0.23 mmol)와 화합물 14a(34 mg, 0.255 mmol)를 아세토니트릴(0.5 ml)에 녹인 후 0.1 M의 디이소프로필에틸아민/아세토니트릴 용액(0.46 ml, 0.046 mmol)과 0.1 M의 CuI/아세토니트릴 용액(0.46 ml, 0.046 mmol)을 가하고 상온에서 3시간 동안 교반한 다음 감압하에서 농축 후 컬럼 크로마토그래피를 시행하여 화합물 15a(82 mg, 79%)를 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 0.09 (s, 6H), 0.15 (s, 9H), 0.93 (s. 9H), 3.43 (s, 2H), 3.46 (s, 2H), 3.82 (s, 2H), 5.51 (s, 2H), 7.25-7.29 (m, 2H), 7.33-7.40 (m, 3H), 7.42 (s, 1H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ -4.6, -0.1, 16.4, 26.0, 43.0, 43.1, 48.1, 54.1, 88.3, 89.9, 100.8, 101.2, 122.6, 128.1, 128.7, 129.1, 134.5, 145.2
단계 2:
상기 단계 1에서 얻은 화합물 15a(596 mg, 1.32 mmol)를 메탄올(8 ml)에 녹이고 0℃에서 0.5 M의 NaOMe/메탄올 용액(2.64 ml, 1.32 mmol)을 가한 후 상온에서 30분 교반한 다음 클로로트리메틸실란(0.163 ml, 1.32 mmol)을 가하고 농축 후 짧은 실리카겔 패드에 에틸아세테이트를 사용하여 거르고 다시 농축하여 화합물 16a(490 mg, 98%)를 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 0.07 (s, 6H), 0.90 (s, 9H), 2.20 (t, J = 2.5 Hz, 1H), 3.40 (d, J = 2.5 Hz, 2H), 3.44 (s, 2H), 3.81 (s, 2H), 5.48 (s, 2H), 7.20-7.25 (m, 2H), 7.29-7.36 (m, 3H), 7.41 (s, 1H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ -4.7, 16.3, 26.0, 41.8, 43.0, 47.9, 54.0, 73.1, 78.6, 88.4, 101.0, 122.6, 128.0, 128.6, 129.0, 134.5, 144.9
단계 3:
상기 단계 2에서 얻은 화합물 16a(450 mg, 1.19 mmol)와 화합물 14b(233 mg, 1.43 mmol), 디이소프로필에틸아민(0.02 ml, 0.12 mmol)을 아세토니트릴(16 ml)에 녹인 후 CuI(22 mg, 0.115 mmol)를 넣고 상온에서 2 시간 동안 교반한 다음 농축 후 컬럼 크로마토그래피를 시행하여 화합물 17a(561 mg, 87%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.08 (s, 6H), 0.91 (s, 9H), 3.34 (s, 2H), 3.80 (s, 7H), 5.42 (s, 2H), 5.49 (s, 2H), 6.88 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.25 (m, 3H), 7.35 (m, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.45 (s, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ -4.6, 16.4, 26.0, 43.2, 47.9, 53.6, 54.0, 55.3, 77.2, 88.7, 101.0, 114.3, 122.6, 122.8, 126.5, 128.0, 128.6, 129.0, 129.6, 134.5, 145.0, 160.1
단계 4:
상기 단계 3에서 얻은 화합물 17a(470 mg, 0.868 mmol)를 테트라하이드로퓨란(25 ml)에 녹이고 0℃에서 1 M 용액의 테트라부틸암모늄플루오라이드(0.9 ml, 9 mmol)를 가한 후 30분간 교반시킨 후 포화 중탄산 나트륨 수용액으로 세척하고 에틸아세테이트로 추출한 다음 무수 황산나트륨으로 건조하고 농축 후 컬럼 크로마토그래피를 시행하여 화합물 18a(343 mg, 95%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.23 (s, 1H), 3.32 (s, 2H), 3.81 (s, 7H), 5.43 (s, 2H), 5.50 (s, 2H), 6.88 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.25 (m, 3H), 7.35 (m, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.48 (s, 1H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 41.9, 47.2, 53.6, 54.0, 55.2, 73.6, 78.3, 114.3, 122.7, 122.9, 126.5, 128.0, 128.6, 129.0, 129.6, 134.6, 144.6, 144.7, 155.7, 159.8
단계 5:
상기 단계 4에서 얻은 화합물 18a(34 mg, 0.08 mmol)와 화합물 14e(17 mg, 0.096 mmol)를 아세토니트릴(2 ml)에 녹인 후 0.1 M의 디이소프로필에틸아민/아세토니트릴 용액(0.16 ml, 0.016 mmol)과 0.1M의 CuI/아세토니트릴 용액(0.16 ml, 0.016 mmol)을 넣고 상온에서 2시간 동안 교반하고 농축 후 컬럼 크로마토그래피를 시행하여 목적 화합물 1a(46mg, 95%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.63 (m, 6H), 3.71 (m, 6H), 3.80 (s, 3H), 3.87 (m, 2H), 4.51 (m, 4H), 5.44 (s, 2H), 5.51 (s, 2H), 6.88 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.25 (m, 3H), 7.35 (m, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.85 (s, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 29.6, 46.9, 47.1, 50.1, 53.6, 54.0, 55.2, 69.4, 70.2, 70.4, 70.5, 70.6, 77.2, 82.2, 83.9, 114.3, 123.4, 123.7, 124.8, 126.7, 127.9, 128.6, 129.0, 129.5, 134.7, 143.6, 144.2, 159.7
< 실시예 4> 화합물 18a로부터 화합물 2b의 제조
Figure pat00061

화합물 18a(122 mg, 0.29 mmol)와 화합물 14f(118 mg, 0.32 mmol)를 아세토니트릴(5 ml)에 녹인 후 0.1 M의 디이소프로필에틸아민/아세토니트릴 용액(0.31 ml, 0.031 mmol)과 0.1 M의 CuI/아세토니트릴 용액(0.31 ml, 0.031 mmol)을 넣고 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 농축 후 컬럼 크로마토그래피를 시행하여 목적 화합물 2b(200 mg, 87%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.78 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 3.67 (s, 4H), 3.71 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.97 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.13 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 4.28 (dd, J = 12.3 Hz, J = 3.5 Hz, 1H), 5.23 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 5.39 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 5.41(s, 2H), 5.50 (s, 2H), 5.80 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.24 (m, 3H), 7.35 (m, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.96 (s, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 20.3, 20.8, 21.0, 47.2, 53.9, 54.3, 55.5, 61.7, 67.9, 70.6, 72.8, 75.3, 85.9, 88.1, 114.6, 122.8, 123.7, 124.0, 126.9, 128.3, 128.5, 128.9, 129.3, 129.9, 135.0, 160.0, 169.0, 169.5, 170.2, 170.8
< 실시예 5> 화합물 18a로부터 화합물 2c의 제조
Figure pat00062

화합물 14g(100 mg, 0.157 mmol)를 아세토니트릴(2 ml)에 녹인 후 화합물 18a(74 mg, 0.173 mmol), DIEA(0.005 ml, 0.052 mmol), CuI(3 mg, 0.016 mmol)를 차례로 가한 다음 상온에서 12시간 동안 교반시킨 반응용액을 감압하여 농축 후 컬럼 크로마토그래피(5% 메탄올/디클로로메탄)를 시행하여 목적 화합물 2c(60 mg, 33%)를 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.16 (t, J = 7.0 Hz, 12H), 3.16 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.31-3.36 (m, 12H), 3.43-3.44 (m, 2H), 3.71 (m, 5H), 3.80-3.81 (m, 6H), 4.46 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 5.44 (s, 2H), 5.51 (s, 2H), 6.26 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 2H), 6.37 (d, J = 2.5 Hz, 2H), 6.43 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.06-7.08 (m, 1H), 7.23 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.26-7.28 (m, 3H), 7.33-7.37 (m, 3H), 7.42-7.44 (m, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.87-7.89 (m, 1H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 12.8, 29.9, 39.5, 44.5, 47.5, 50.3, 53.9, 54.3, 55.5, 65.0, 68.1, 69.6, 70.0, 70.6, 97.9, 105.6, 108.2, 114.58, 114.63, 122.9, 123.7, 124.0, 126.9, 128.15, 128.20, 128.8, 129.0, 129.2, 129.3, 129.8, 131.1, 132.6, 134.9, 144.6, 148.9, 153.4, 153.9, 160.0, 168.4
< 실시예 6> 화합물 18a로부터 화합물 2d의 제조
Figure pat00063

바이오틴 화합물 14h(40 mg, 0.123 mmol)를 디메틸설폭사이드(1 ml)에 녹인 후 화합물 18a(58 mg, 0.135 mmol), DIEA(0.006 ml, 0.037 mmol), CuI(2 mg, 0.012 mmol)를 차례로 넣은 다음 상온에서 1시간 동안 교반시킨 후 컬럼 크로마토그래피(10% 메탄올/디클로로메탄)를 시행하여 황색 고체 상태의 목적 화합물 2d(60 mg, 63%)를 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 1.18-1.30 (m, 3H), 1.47-1.60 (m, 4H), 1.94-1.99 (m, 2H), 2.07 (t,. J = 6.75 Hz, 2H), 2.57 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 2.82 (dd, J = 12.3, 4.3 Hz, 1H), 3.04-3.10 (m, 3H), 3.17 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 3.74 (s, 3H), 4.09-4.12 (m, 2H), 4.30-4.38 (m, 3H), 5.43-5.80 (m, 4H), 5.76 (s, 4H), 6.36 (s, 1H), 7.29-7.33 (m, 4H), 7.38 (m, 2H), 7.91 (s, 1H), 8.15 (br s, 2H); 13C NMR (125 MHz, DMSO-d 6,) δ 26.0, 28.7, 28.9, 53.9, 49.3, 55.7, 55.9, 56.1, 59.9, 61.7, 114.8, 128.6, 128.9, 129.4, 130.4, 159.9, 163.4, 172.9
< 실시예 7> 화합물 16a로부터 화합물 2e의 제조
Figure pat00064

단계 1:
화합물 16a(50 mg, 0.13 mmol)와 화합물 14c(66 mg, 0.16 mmol)를 아세토니트릴(3 ml)에 녹인 다음 0.1 M의 디이소프로필에틸아민/아세토니트릴 용액(0.1 ml, 0.01 mmol)과 0.1 M의 CuI/아세토니트릴 용액(0.1 ml, 0.01 mmol)을 가하고 상온에서 2시간 동안 교반시킨 다음 감압하여 농축시킨 후 컬럼 크로마토그래피(40% 에틸아세테이트/n-헥산)를 시행하여 화합물 17b(97 mg, 92%)를 수득하였다.
1H NMR (500　MHz, CDCl3) δ 0.12 (s, 6H), 0.95 (s, 9H), 1.93 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 3.39 (s, 2H), 3.69-3.72 (m, 1H), 3.84 (s, 4H), 3.93-3.97 (m, 1H), 4.12-4.15 (m, 1H), 4.21-4.27 (m, 2H), 4.49 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.56-4.60 (m, 1H), 4.98 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 5.07 (t, J = 9.8 Hz, 1H), 5.17 (t, J = 9.8 Hz, 1H), 5.52 (s, 2H), 7.27-7.28 (m, 2H), 7.35-7.34 (m, 3H), 7.52 (s, 1H), 7.58 (s, 1H); 13C NMR (125MHz, CDCl3) δ -4.3, 0.2, 14.4, 16.7, 20.7, 20.9, 26.3, 29.9, 43.6, 48.0, 48.2, 50.2, 54.3, 60.6, 61.9, 67.9, 68.4, 71.1, 72.2, 72.7, 89.2, 100.7, 101.2, 123.1, 124.3, 128.3, 128.9, 129.3, 134.8, 144.9, 145.3, 169.5, 169.6, 170.3, 170.8
단계 2:
상기 단계 1에서 얻은 화합물 17b(70 mg, 0.09 mmol)를 테트라하이드로퓨란(2 ml)에 녹인 후 0℃에서 교반하며 테트라하이드로퓨란(1 ml)에 테트라부틸암모늄플루오라이드(25.3 mg, 0.10 mmol)를 녹인 용액을 20분간 천천히 넣어주었다. 이 반응물을 0℃에서 3시간 동안 교반한 후 감압하여 농축시키고 컬럼 크로마토그래피(2% 메탄올/에틸아세테이트)를 시행하여 화합물 18b(53 mg, 88%)를 수득하였다.
1H NMR (500　MHz, CDCl3) δ 1.94 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 2.29 (br s, 1H), 3.36 (s, 2H), 3.69-3.72 (m, 1H), 3.84 (s, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.93-3.97 (m, 1H), 4.10-4.14 (m, 1H), 4.21-4.27 (m, 2H), 4.49-4.53 (m, 2H), 4.57-4.60 (m, 1H), 4.99 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 5.07 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 5.17 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 5.53 (s, 2H), 7.27-7.29 (m, 2H), 7.35-7.40 (m, 3H), 7.55 (s, 1H), 7.61 (s, 1H); 13C NMR (125　MHz, CDCl3) δ 14.4, 20.7, 20.8, 20.9, 42.3, 47.9, 48.1, 50.2, 54.3, 60.6, 61.9, 67.9, 68.4, 71.1, 72.1, 72.7, 74.1, 78.5, 100.7, 123.2, 124.4, 128.3, 128.9, 129.3, 134.9, 144.6, 145.1, 169.5, 169.6, 170.3, 170.8
단계 3:
상기 단계 2에서 얻은 화합물 18b(45 mg, 0.07 mmol)와 화합물 14e(14 mg, 0.08 mmol)를 아세토니트릴(2.5 ml)에 녹인 용액에 0.1 M의 디이소프로필에틸아민/아세토니트릴 용액(0.03 ml, 0.003 mmol)과 0.1 M의 CuI/아세토니트릴 용액(0.03 ml, 0.003 mmol)을 가하고 상온에서 3시간 동안 교반시켰다. 이 반응물을 감압하여 농축시키고 컬럼 크로마토그래피(8% 메탄올/에틸아세테이트)를 시행하여 목적 화합물 2e(47 mg, 83%)를 수득하였다.
1H NMR (500　MHz, CDCl3) δ 1.92(s, 3H), 1.99(s, 3H), 2.02(s, 3H), 2.08(s, 3H), 3.45(s, 2H), 3.58-3.78 (m, 8H), 3.89 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 3.95-3.98 (m, 2H), 4.12-4.15 (m, 1H), 4.20-4.27 (m, 2H), 4.47 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 4.50-4.59 (m, 8H), 4.98 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 5.07 (t, J = 9.8 Hz, 1H), 5.16 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 5.54 (s, 2H), 7.27-7.38 (m, 5H), 7.72 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.94 (s, 1H); 13C NMR (125　MHz, CDCl3) δ 20.7, 20.9, 47.3, 47.4, 47.5, 50.0, 50.3, 54.2, 61.9, 67.8, 68.1, 69.4, 70.3, 70.5, 70.6, 70.8, 71.0, 72.1, 72.6, 82.6, 83.9, 100.7, 123.8, 124.8, 125.2, 128.1, 128.8, 129.2, 135.0, 143.9, 144.3, 144.5, 169.4, 169.5, 170.2, 170.8
< 실시예 8> 화합물 16a로부터 화합물 2f의 제조
Figure pat00065

단계 1:
화합물 16a(60 mg, 0.16 mmol)와 화합물 14d(96 mg, 0.19 mmol)를 아세토니트릴(3 ml)에 녹이고 0.1 M의 디이소프로필에틸아민/아세토니트릴 용액(0.1 ml, 0.01 mmol)과 0.1 M의 CuI/아세토니트릴 용액(0.1 ml, 0.01 mmol)을 넣고 상온에서 2시간 동안 교반시켰다. 이 반응물을 감압하여 농축시키고 컬럼 크로마토그래피(40% 에틸아세테이트/n-헥산)를 시행하여 화합물 17c(123 mg, 88%)를 수득하였다.
1H NMR (500　MHz, CDCl3) δ 0.11 (s, 6H), 0.94 (s, 9H), 1.47 (s, 9H), 2.08-2.15 (m, 2H), 2.29 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.13-3.16 (m, 1H), 3.23-3.26 (m, 1H), 3.37 (s, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.83 (s, 2H), 4.20-4.24 (m, 2H), 4.35-4.42 (m, 4H), 5.49 (s, 2H), 5.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 7.22-7.25 (m, 2H), 7.28-7.32 (m, 3H), 7.34-7.36 (m, 3H), 7.38-7.41 (m, 3H), 7.47 (br s, 1H), 7.58-7.60 (m, 2H), 7.65 (br s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.77 (s, 1H); 13C NMR (125　MHz, CDCl3) δ -4.3, 0.2, 1.2, 14.4, 16.7, 21.2, 26.3, 28.2, 29.3, 29.9, 30.1, 32.7, 36.5, 47.3, 47.7, 54.1, 60.6, 67.2, 82.8, 120.0, 120.2, 123.1, 123.7, 125.3, 127.3, 127.9, 128.3, 128.9, 129.3, 134.7, 141.5, 143.8, 144.1, 145.0, 156.7, 171.3, 171.4, 172.7
단계 2:
상기 단계 1에서 얻은 화합물 17c(70 mg, 0.08 mmol)를 테트라하이드로퓨란(3 ml)에 녹인 다음 테트라부틸암모늄플루오라이드(45.4 mg, 0.17 mmol)를 첨가해 주었다. 이 반응물을 상온에서 3시간 동안 교반시킨 후 감압하여 농축시키고 컬럼 크로마토그래피(6% 메탄올/에틸아세테이트)를 시행하여 화합물 18c(40 mg, 93%)를 수득하였다.
1H NMR (500　MHz, CDCl3) δ 1.44 (s, 9H), 2.08-2.12 (m, 4H), 2.27 (br s, 1H), 2.41-2.44 (m, 2H), 3.16-3.25 (m, 2H), 3.81 (s, 6H), 4.42-4.48 (m, 3H), 5.53 (s, 2H), 7.23-7.35 (m, 8H), 7.70 (s, 1H), 7.92 (s, 1H); 13C NMR (125　MHz, CDCl3) δ 13.7, 19.8, 24.0, 28.0, 30.3, 32.8, 36.0, 42.1, 47.9, 48.0, 54.1, 58.8, 73.8, 77.4, 123.5, 124.2, 128.1, 128.6, 129.1, 135.0, 144.2, 145.1, 171.2, 173.5
단계 3:
상기 단계 2에서 얻은 화합물 18c(35 mg, 0.06 mmol)와 화합물 14e(10 mg, 0.05 mmol)를 아세토니트릴(2.5 ml)에 녹이고 0.1 M의 디이소프로필에틸아민/아세토니트릴 용액(0.02 ml, 0.002 mmol)과 0.1 M의 CuI/아세토니트릴 용액(0.02 ml, 0.002 mmol)을 넣고 상온에서 3시간 동안 교반시켰다. 이 반응물을 감압하여 농축시키고 컬럼 크로마토그래피(70% 메탄올/에틸아세테이트)를 시행하여 목적 화합물 2f(8 mg)를 수득하였다.
1H NMR (CDCl3,　500　MHz) δ 1.45 (s, 9H), 2.10-2.15 (m, 4H), 2.36-2.39 (m, 2H), 3.20 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.33 (br s, 2H), 3.48-3.49 (m, 1H), 3.63-3.68 (m, 6H), 3.72-3.74 (m, 6H), 3.89 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.42 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.48 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 4.54 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 4.57 (t, J = 4.3 Hz, 1H), 5.54 (s, 2H), 6.87 (br s, 1H), 7.28-7.27 (m, 1H), 7.32-7.39 (m, 4H), 7.72 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.89 (s, 1H); 13C NMR (CDCl3, 125　MHz) δ 13.8, 19.9, 24.2, 28.2, 29.9, 30.1, 31.1, 36.4, 47.6, 50.3, 54.3, 59.1, 69.7, 70.4, 70.6, 70.7, 70.8, 81.5, 82.6, 84.0, 124.0, 124.5, 124.9, 128.2, 128.8, 129.2, 135.0, 144.7, 173.2, 173.3

Claims (30)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 하나 또는 서로 다른 두 개의 실릴 보호기를 갖는, 세 개의 알킨기가 치환된 3차 아민 화합물:
    [화학식 1]
    Figure pat00066

    (상기 화학식 1에서
    P1과 P2는 독립적으로 또는 선택적으로 수소; 트리알킬실릴기; 디알킬아릴실릴기; 및 디아릴알킬실릴기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나이고,
    n, m 및 l은 서로 독립적으로 1 내지 5의 정수이다).
  2. 제 1항의 화학식 1에 있어서,
    P1은 수소; t-부틸디메틸실릴(t-butyldimethylsilyl, TBS); 트리이소프로필실릴(triisopropylsilyl, TIPS); 및 t-부틸디페닐실릴(t-butyldiphenylsilyl, TBDPS)로 이루어지는 군으로보터 선택되는 어느 하나이고,
    P2는 수소; 트리메틸실릴(trimethylsilyl, TMS); 트리에틸실릴(triethylsilyl, TES); 및 트리페닐실릴(triphenylsilyl, TPS)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나이고,
    n, m 및 l은 1인 것을 특징으로 하는 세 개의 알킨기가 치환된 3차 아민 화합물.
  3. 하기 반응식 1로 표시되는 바와 같이,
    출발 물질인 화학식 3의 화합물에 염기 및 반응용매 하에서 하나의 실릴 그룹을 도입하는 단계(단계 1); 및
    상기 단계 1에서 제조된 화학식 4의 화합물에 염기 및 반응용매 하에서 상기 단계 1에서 사용된 것과 다른 하나의 실릴 그룹을 도입하는 단계(단계 2)를 포함하는 제1항의 세 개의 알킨기가 치환된 3차 아민 화합물의 제조방법:
    [반응식 1]
    Figure pat00067

    (상기 반응식 1에서,
    P1, P2, n, m 및 l은 상기 제1항의 화학식 1에서 정의한 바와 같다).
  4. 제3항에 있어서, 상기 단계 1 또는 2에서 사용되는 반응용매는 디에틸에테르, 테트라하이드로퓨란, 1,4-디옥산, 벤젠, 톨루엔, 디메틸포름아미드인 것을 특징으로 하는 세 개의 알킨기가 치환된 3차 아민 화합물의 제조방법.
  5. 제3항에 있어서, 상기 단계 1 또는 2에서 사용되는 염기는 n-부틸리튬(n-BuLi), s-부틸리듐(s-BuLi), 리튬헥사메틸실라자이드(LiHMDS), 소듐헥사메틸실라자이드(NaHMDS), 리튬디이소프로필아미드(lithium diisopropylamide, LDA)인 것을 특징으로 하는 세 개의 알킨기가 치환된 3차 아민 화합물의 제조방법.
  6. 하기 반응식 2로 표시되는 바와 같이,
    출발 물질인 화학식 5의 화합물을 반응용매 하에서 (Boc)2O를 반응시켜 화학식 6의 화합물을 제조하는 단계(단계 1);
    상기 단계 1에서 제조된 화학식 6의 화합물을 반응용매 및 염기 조건하에서 N-알킬화반응시켜 화학식 8의 화합물을 제조하는 단계(단계 2);
    상기 단계 2에서 제조된 화학식 8의 화합물에 카바메이트 보호기를 반응용매 및 산 조건하에서 제거하여 화학식 9의 화합물을 제조하는 단계(단계 3); 및
    상기 단계 3에서 제조된 화학식 9의 화합물에 반응용매 및 염기 조건하에서 화학식 10의 화합물을 N-알킬화 반응시켜 화학식 1의 화합물을 제조하는 단계(단계 4)를 포함하는 제1항의 세 개의 알킨기가 치환된 3차 아민 화합물의 제조방법.
    [반응식 2]
    Figure pat00068

    (상기 반응식 2에서,
    P1, P2, n, m 및 l은 상기 제1항의 화학식 1에서 정의한 바와 같고,
    X는 OH; Cl; Br; I 또는 OSO2R이고, 여기서 R은 메탄, 트리플루오로메탄, p-톨루엔 또는 p-니트로벤젠이다).
  7. 제6항에 있어서, X는 염소 또는 메탄설포네이트(OMs)인 것을 특징으로 하는 세 개의 알킨기가 치환된 3차 아민 화합물의 제조방법.
  8. 제6항에 있어서, 상기 단계 2에서 사용되는 반응용매는 디에틸에테르, 테트라하이드로퓨란, 1,4-디옥산, 벤젠, 톨루엔 및 디메틸포름아미드로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 세 개의 알킨기가 치환된 3차 아민 화합물의 제조방법.
  9. 제6항에 있어서, 상기 단계 2에서 사용되는 염기는 n-부틸리튬, s-부틸리듐(s-BuLi), 리튬헥사메틸실라자이드(LiHMDS), 소듐헥사메틸실라자이드 (NaHMDS), 리튬디이소프로필아미드(lithium diisopropylamide, LDA)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 세 개의 알킨기가 치환된 3차 아민 화합물의 제조방법.
  10. 제6항에 있어서, 상기 단계 3에서 사용되는 반응용매는 테트라하이드로퓨란, 1,4-디옥산, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에단, 벤젠, 톨루엔, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 및 t-부탄올로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나의 용매를 단독으로 또는 상기 용매와 물을 혼합하여 사용하는 것을 특징으로 하는 세 개의 알킨기가 치환된 3차 아민 화합물의 제조방법.
  11. 제6항에 있어서, 상기 단계 3에서 사용되는 산은 염산, 황산, 인산, 브롬산, 아세트산 및 트리플루오로아세트산으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 브론스테드 산; 루이스산; 또는 이들의 수용액인 것을 특징으로 하는 세 개의 알킨기가 치환된 3차 아민 화합물의 제조방법.
  12. 제6항에 있어서, 상기 단계 4에서 사용되는 반응용매는 테트라하이드로퓨란, 1,4-디옥산, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소,1,2-디클로로에탄, 벤젠, 톨루엔, 아세토니트릴 및 디메틸포름아미드로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 세 개의 알킨기가 치환된 3차 아민 화합물의 제조방법.
  13. 제6항에 있어서, 상기 단계 4에서 사용되는 염기는 중탄산 이온의 알칼리 금속염, 탄산 이온의 알칼리 금속염, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 루티딘 및 콜리딘으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 세 개의 알킨기가 치환된 3차 아민 화합물의 제조방법.
  14. 하기 반응식 3으로 표시되는 바와 같이,
    출발 물질인 화학식 11의 화합물의 말단 알킬기에 반응용매 및 염기 조건하에서 실릴 그룹을 도입하여 화학식 12의 화합물을 제조하는 단계(단계 1);
    상기 단계 1에서 제조된 화학식 12의 화합물 실릴 그룹이 탈보호화되지 않는 산 조건하에서 테트라하이드로피라닐 보호기를 탈보호화시켜 화학식 13의 화합물을 제조하는 단계(단계 2); 및
    상기 단계 2에서 제조된 화학식 13의 화합물을 반응용매 및 염기 조건하에서 알코올 작용기를 X로 변환시키는 단계(단계 3)를 포함하는 화학식 7 또는 화학식 10의 화합물의 제조방법:
    [반응식 3]
    Figure pat00069

    (상기 반응식 3에서,
    P는 P1 또는 P2 이고,
    상기 P1, P2, n 및 X는 제6항의 반응식 2에서 정의한 바와 같다).
  15. 제14항에 있어서,
    상기 단계 1에서 사용되는 반응용매는 디에틸에테르, 테트라하이드로퓨란, 1,4-디옥산, 벤젠, 톨루엔 및 디메틸포름아미드로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 화학식 7의 화합물 또는 화학식 10의 화합물의 제조방법.
  16. 제14항에 있어서, 상기 단계 1에서 사용되는 염기는 n-부틸리튬, s-부틸리듐(s-BuLi), 리튬헥사메틸실라자이드(LiHMDS), 소듐헥사메틸실라자이드(NaHMDS), 리튬디이소프로필아미드(lithium diisopropylamide, LDA)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 화학식 7의 화합물 또는 화학식 10의 화합물의 제조방법.
  17. 제14항에 있어서, 상기 단계 3에서 사용되는 반응용매는 테트라하이드로퓨란, 1,4-디옥산, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄, 벤젠, 톨루엔, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드 및 디메틸설폭사이드로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 화학식 7의 화합물 또는 화학식 10의 화합물의 제조방법.
  18. 제14항에 있어서, 상기 단계 3에서 사용되는 염기는 중탄산 이온의 알칼리 금속염, 탄산 이온의 알칼리 금속염, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 루티딘 및 콜리딘으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 화학식 7의 화합물 또는 화학식 10의 화합물의 제조방법.
  19. 하기 화학식 2로 표시되는 독립적인 기능성 화합물 그룹 A, B 또는 C를 포함하는 세 개의 트리아졸기로 치환된 3차 아민 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 2]
    Figure pat00070

    (상기 화학식 2에서,
    n, m 및 l은 각각 독립적으로 1 내지 5의 정수이고,
    A, B 및 C는 독립적으로 모든 기능성 유기 또는 무기 화합물이다).
  20. 제19항에 있어서,
    n, m 및 l은 각각 독립적으로 1 내지 5의 정수이고,
    A, B 및 C는 독립적으로,
    생체내 특정 단백질, 생체고분자 화합물, 생체 조직에 선택적인 결합력을 갖는 유기화합물 군으로부터 선택되는 어느 하나(그룹 1);
    생체내 특정 단백질, 생체고분자 화합물, 생체 조직에 선택적인 결합력을 갖는 펩타이드, 당, 리피드, 뉴클레오타이드 또는 이들로 구성된 유도체 군으로부터 선택되는 어느 하나(그룹 2);
    생체내 분자영상 진단을 위한 형광색소; 근적외선 형광색소; 광학색소; 양자점 유도체 군으로부터 선택되는 어느 하나(그룹 3);
    생체내 분자영상 진단을 위한 방사성 동위원소를 포함하는 착물; 방사성 동위원소가 포함된 보결 군으로부터 선택되는 어느 하나(그룹 4);
    생체내 분자영상 진단을 위한 자성 및 초자성을 갖는 가돌리늄, 산화철, 망간 금속의 유도체 군으로부터 선택되는 어느 하나(그룹 5);
    생체내 분자영상 진단을 위한 바이오틴 유도체 군으로부터 선택되는 어느 하나(그룹 6);
    생체내 안정성을 위한 올리고 에틸렌글리콜 유도체 군으로부터 선택되는 어느 하나(그룹 7);
    생체내 약물동태학을 위한 단당류 또는 다당류 군으로부터 선택되는 어느 하나(그룹 8); 및
    생체내 약물 운반을 위한 유기고분자, 덴드리머, 바이러스 캡시드, 키토산 나노입자 군으로부터 선택되는 어느 하나(그룹 9);
    인 것을 특징으로 하는 세 개의 트리아졸기로 치환된 3차 아민 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  21. 제19항에 있어서,
    n, m 및 l은 1이고,
    A, B 및 C는 독립적으로,
    하기 치환기 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 세 개의 트리아졸기로 치환된 3차 아민 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure pat00071

  22. 제19항에 있어서, 상기 화학식 2의 화합물은 A, B 또는 C가 하기 구조식으로 표현되는 조합을 갖는, 하기 화합물 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 화학식 2의 화합물:
    [삼합체 화합물]
    Figure pat00072
    ,
    [이합체 화합물]
    Figure pat00073
    ,
    Figure pat00074
    ,
    Figure pat00075
    ,
    [다기능성 화합물]
    Figure pat00076
    ,
    Figure pat00077
    ,
    Figure pat00078
    , 및
    [다중영상 화합물]
    Figure pat00079
    .
  23. 하기 반응식 4로 표시되는 바와 같이,
    출발 물질인 화학식 1의 화합물과 화학식 14의 아자이드 화합물을 반응용매 및 구리촉매하에서 알킨/아자이드 [3+2]고리화반응을 시켜 화학식 15의 화합물을 제조하는 단계(단계 1);
    상기 단계 1에서 제조된 화학식 15의 화합물의 P2 보호기를 선택적으로 탈보호화하여 화학식 16의 화합물을 제조하는 단계(단계 2);
    상기 단계 2에서 제조된 화학식 16의 화합물과 화학식 14의 아자이드 화합물을 반응용매 및 구리촉매하에서 알킨/아자이드 [3+2]고리화반응시켜 화학식 17의 화합물을 제조하는 단계(단계 3);
    상기 단계 3에서 제조된 화학식 17의 화합물의 P1 보호기를 탈보호화하여 화학식 18의 화합물을 제조하는 단계(단계 4); 및
    상기 단계 4에서 제조된 화학식 18의 화합물과 화학식 14의 아자이드 화합물을 반응용매 및 구리촉매하에서 알킨/아자이드 [3+2]고리화반응시켜 화학식 2의 화합물을 제조하는 단계(단계 5)를 포함하는 세 개의 트리아졸기로 치환된 3차 아민 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법:
    [반응식 4]
    Figure pat00080

    (상기 반응식 4에서,
    P1 및 P2는 상기 제1항의 화학식1에서 정의한 바와 같고,
    n, m, l, A, B 및 C는 제19항의 화학식 2에서 정의한 바와 같다).
  24. 제23항에 있어서, 상기 단계 1, 단계 3 또는 단계 5에서 사용되는 반응용매는 테트라하이드로퓨란, 1,4-디옥산, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄, 벤젠, 톨루엔, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 및 t-부탄올로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나 또는 상기 용매와 물의 혼합용액인 것을 특징으로 하는 세 개의 트리아졸기로 치환된 3차 아민 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법.
  25. 제23항에 있어서, 상기 단계 1, 단계 3 또는 단계 5에서 사용되는 구리촉매는 CuI, CuBr 및 CuCl로 이루어지는 군으로부터 선택되는 산화수가 1인 구리촉매 또는 CuSO4, Cu(OAc)2, Cu(NO3)2, Cu(OTf)2 및 CuO로 이루어지는 군으로부터 선택되는 산화수가 2인 구리촉매인 것을 특징으로 하는 세 개의 트리아졸기로 치환된 3차 아민 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법.
  26. 제25항에 있어서, 상기 구리촉매로서 산화수가 2인 구리촉매를 사용하는 경우 소듐아스코르베이트, 소듐설파이트 및 디티오트레이톨로 이루어지는 군으로부터 선택되는 환원제를 추가로 사용하는 것을 특징으로 하는 세 개의 트리아졸기로 치환된 3차 아민 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법.
  27. 제25항에 있어서, 상기 구리촉매로서 산화수가 1인 구리촉매를 사용하는 경우 중탄산 이온의 알칼리 금속염, 탄산 이온의 알칼리 금속염, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 루티딘 및 콜리딘으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 염기를 추가로 사용하는 것을 특징으로 하는 세 개의 트리아졸기로 치환된 3차 아민 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법.
  28. 제19항의 화학식 2로 표시되는 세 개의 트리아졸기로 치환된 3차 아민 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 특정 질병 단백질에 선택적인 결합력을 부여하는 약학적 조성물.
  29. 제19항의 화학식 2로 표시되는 세 개의 트리아졸기로 치환된 3차 아민 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 조영제 조성물.
  30. 제19항의 화학식 2로 표시되는 세 개의 트리아졸기로 치환된 3차 아민 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 약물운반체 조성물.
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