KR20050042500A

KR20050042500A - 에포틸론 유도체의 신규 제조 방법, 신규 에포틸론 유도체,및 상기 방법을 위한 신규 중간체 생성물 및 그의 제조방법

Info

Publication number: KR20050042500A
Application number: KR1020057004237A
Authority: KR
Inventors: 귀도 코흐; 올리비에르 로이셀레어
Original assignee: 노파르티스 아게
Priority date: 2002-09-13
Filing date: 2003-09-12
Publication date: 2005-05-09
Also published as: US20060106073A1; JP4628102B2; EP1539768B1; ES2290489T3; CA2497119A1; NO20051794D0; AU2008203451A1; HK1078853A1; DK1539768T3; IL166829A; TW200413388A; AR041231A1; MY140442A; NO20051794L; RU2008129613A; JP2006511469A; ATE373663T1; CA2497119C; RU2005110925A; PT1539768E

Abstract

본 발명은 화학식 9의 에포틸론 유도체 및 그의 염의 제조를 위한 합성법, 및 화학식 9의 화합물의 합성을 위한 중간체를 제공한다.

[화학식 9]

식 중에서,

R1은 메틸이고,

R2는 비치환되거나 치환된 아릴, 비치환되거나 치환된 헤테로아릴, 또는 벤젠 핵에 융합된 비치환되거나 치환된 헤테로시클릭 라디칼이다.

Description

에포틸론 유도체의 신규 제조 방법, 신규 에포틸론 유도체, 및 상기 방법을 위한 신규 중간체 생성물 및 그의 제조 방법 {A New Process for the Preparation of Epothilone Derivatives, New Epothilone Derivatives as well as New Intermediate Products for the Process and the Methods of Preparing Same}

본 발명은, 2-메틸-티아졸 치환체 뿐만 아니라, 예를 들어 다른 헤테로아릴 또는 아릴 치환체 또는 벤젠 핵에 융합되어 있는 헤테로시클릭 라디칼을 가지며, 에포틸론 구조 내의 12번 위치에 치환체로서 메틸을 갖는 에포틸론 유도체의 제조를 위한 신규 방법; 신규 에포틸론 유도체; 상기 방법을 위한 중간체 생성물; 및 중간체 생성물의 제조 방법에 관한 것이다. 상기 중간체는 그 자체로 신규 화합물이며 본 발명의 일부이다.

에포틸론 (마이코박테리움인 소란기움 셀룰로숨(Sorangium cellulosum)으로부터 처음으로 단리된 16원의 마크로리드(macrolide))은 전도 유망한 항-종양제의 부류를 대표하며, 유방암 세포주를 비롯한 각종 암 세포주에 효력이 있는 것으로 밝혀져 있다.

이들 작용제는 유방암 치료를 위한 1차 치료법으로 현재 사용하고 있는 항암 약물인 탁솔(Taxol)과 동일한 생물학적 작용 메카니즘을 가지며, 탁솔보다 더 효력이 있는 것으로 보고되어 있다.

에포틸론은 알츠하이머 병, 말라리아 및 그람-음성 유기체에 의해 야기된 질환의 치료에 적용하는 것이 가능하다. 특히, 에포틸론은 증식성 질환의 치료에 적합하다.

용어 "증식성 질환"은 특히 고형 종양 질환, 액체 종양, 예를 들어 백혈병, 및 건선을 의미한다.

용어 "고형 종양 질환"은 특히 유방암, 일반적으로 위암을 비롯한 GI 관 및 결장의 암, 간암; 폐암, 특히 소세포 폐암 및 비-소세포 폐암, 신장암, 중피종, 신경교종, 피부의 편평세포 암종, 두경부암, 비뇨생식 암, 예를 들어 자궁경부암, 자궁암, 난소암, 고환암, 전립선암 또는 방광암; 호지킨병(Hodgkin's disease), 카르시노이드 증후군 (carcinoid syndrome) 또는 카포시 육종(Kaposi's sarcoma)을 의미한다.

에포틸론 유도체는, 예를 들어 WO 97/19086에 이미 개시되어 있다. 이들 유도체는 천연 에포틸론 A 및 B로부터 출발하여 제조된다.

에포틸론 A의 전체 합성법은 문헌 [Schinzer et al., Chem. Eur. J. 1996, 2, No. 11, 1477-1482]에 기재되어 있다. 에포틸론 A 및 B 및 유도체의 또 다른 합성법은 문헌 [K.C. Nicolaou et al., Angew. Chem. 1997, 109, 170-172] 및 [Nature, Vol. 387, 1997, 268-272]에 기재되어 있다.

문헌 [Chem. Commun. 1997, pp. 2343-2344, K.C. Nicolaou et al]에는 주요 단계로서 선택적 비티히(Wittig) 올레핀화 반응, 알돌 반응 및 거대락톤화(macrolactonization)를 포함하는 26-히드록시-에포틸론 B 및 관련 화합물의 전체 합성법이 기재되어 있다. 보다 자세하게는, 거대락톤화에 기초한 전략을 통한 26-히드록시-에포틸론 B 및 관련 유사체의 전체 합성법이 문헌 [Tetrahedron 54 (1998), 7127-7166 by K.C. Nicolaou et al]에 기재되어 있다.

또한, WO 98/25029 (K.C. Nicolaou et al)에는 고상 및 용액상 화학을 이용함으로써 에포틸론 A, 에포틸론 B, 에포틸론 유사체, 및 에포틸론 유사체의 라리브러리를 합성하는 방법이 기재되어 있으며, 이를 청구하고 있다.

본 발명의 실시양태 및 목표는 모든 공지된 방법의 결점을 극복하고, 상기의 에포틸론 및 에포틸론 유도체 및 그의 염의 제조를 위한 보다 간단하고 개선된 방법을 제공하는 것이며, 이 방법은 또한 합성 경로의 반응 단계를 단축시킴으로써 산업적 규모에 적합하고, 평균적으로 높은 총 수율의 토대를 만들며, 높은 순도의 전구체 및 최종 생성물을 제공한다.

화학식 9의 에포틸론 유도체 및 그의 염의 제조를 위한 합성법이 제공된다.

식 중에서,

R1은 메틸이고,

R2는 비치환되거나 치환된 아릴, 비치환되거나 치환된 헤테로아릴, 또는 벤젠 핵에 융합된 비치환되거나 치환된 헤테로시클릭 라디칼을 의미한다.

접두어 "저급"은 6개 이하, 특히 4개 이하의 탄소 원자를 갖는 라디칼을 의미하며, 당해 라디칼은 비분지되거나, 또는 단일 또는 다중 분지로 분지된다.

비치환되거나 치환된 아릴로서의 R2는 바람직하게는 6 내지 14의 탄소 원자수를 갖는 방향족 라디칼, 특히 페닐, 나프틸, 플루오레닐 또는 페난트레닐이며, 여기서 상기 라디칼은 비치환되거나, 또는 1개 이상의 치환체, 바람직하게는 3개 이하, 주로 1개 또는 2개의 치환체, 특히 아미노; 저급 알카노일아미노, 특히 아세틸아미노; 할로겐, 특히 불소, 염소 또는 브롬; 저급 알킬, 특히 메틸, 에틸 또는 프로필; 할로겐-저급 알킬, 특히 트리플루오로메틸; 히드록시; 저급 알콕시, 특히 메톡시 또는 에톡시; 페닐-저급 알콕시, 특히 벤질옥시; 니트로, 시아노, C₈-C₁₂-알콕시, 특히 n-데실옥시, 카르바모일, 저급 알킬-카르바모일, 예를 들어 N-메틸- 또는 N-tert-부틸카르바모일, 저급 알카노일, 예를 들어 아세틸, 페닐옥시, 할로겐-저급 알킬옥시, 예를 들어 트리플루오로메톡시 또는 1,1,2,2-테트라플루오로에틸옥시, 저급 알콕시카르보닐, 예를 들어 에톡시카르보닐, 저급 알킬메르캅토, 예를 들어 메틸메르캅토, 할로겐-저급 알킬메르캅토, 예를 들어 트리플루오로메틸메르캅토, 히드록시-저급 알킬, 예를 들어 히드록시메틸 또는 1-히드록시메틸, 저급 알칸술포닐, 예를 들어 메탄술포닐, 할로겐-저급 알칸술포닐, 예를 들어 트리플루오로메탄술포닐, 페닐-술포닐, 디히드록시보라 (-B(OH)₂), 2-메틸-피리미딘-4-일, 옥사졸-5-일, 2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일, 1H-피라졸-3-일, 1-메틸-피라졸-3-일; 및 2개의 이웃한 탄소 원자에 결합된 저급 알킬렌디옥시, 예를 들어 메틸렌디옥시로부터 선택된 것들에 의해 치환된다.

아릴으로서의 R2는 특히 페닐이다.

할로겐은 특히 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 특히 불소 또는 염소이다.

비치환되거나 치환된 헤테로아릴인 R2는, 예를 들어 하기 구조로부터 선택된 라디칼이다:

벤젠 핵에 융합된 헤테로시클릭 라디칼로서의 R2는, 예를 들어 화학식

의 라디칼로부터 선택된 라디칼이다.

신규 합성법은 하기 순서를 포함한다.

a) 화학식 1의 화합물을 화학식 2와 같은 술탐 유래의 화합물과, -50 내지 -100 ℃의 보다 낮은 온도, 및 그 후 -20 내지 +20 ℃의 승온에서 루이스 산의 존재하에 불활성 용매 중의 염기를 첨가하여 선택적 알돌 반응으로 반응시켜 화학식 3의 화합물을 수득한다.

식들 중에서,

R2는 상기에서 주어진 바와 같은 의미를 가지며, 메실레이트기는 토실레이트기 등에 의해 치환될 수 있고,

는 알콜 보호기, 바람직하게는 실릴 보호기, 보다 바람직하게는 후에 열거되는 임의의 실릴에테르 형성기, 및 가장 바람직하게는 TES, TBDS, TPS로부터 바람직하게 선택된 저급 알킬 실릴 보호기이다.

상기에서 주어진 바와 같은 화학식 2의 화합물은 가 알콜 보호기, 바람직하게는 실릴 보호기, 보다 바람직하게는 후에 열거되는 임의의 실릴에테르 형성기, 및 가장 바람직하게는 TES, TBDS, TPS로부터 바람직하게 선택된 저급 알킬 실릴 보호기인 화학식 2의 화합물에 의해 대체될 수 있다.

화학식 3의 화합물은 신규 화합물이며, 반응 순서 중 다음 단계 b)의 중간체로서 사용된다.

b) 수득한 상기 화학식 3의 화합물을 실릴-에테르 형성 화합물 및 2,6-루티딘의 존재하에 -70 내지 +25 ℃의 온도에서 반응시켜 화학식 4의 화합물을 형성시킨다.

식 중에서,

R2 및 는 상기에서 주어진 의미를 갖는다.

화학식 4의 화합물은 신규 화합물이며, 반응 순서 중 다음 단계 c)의 전구체로서 사용된다.

c) DME 중의 TBAOH/H2O2 또는 THF/MeOH/H2O 중의 LiO2H로 키랄 보조기를 분할시킴으로써 상기 화학식 4의 화합물을 카르복실산으로 전환시켜 화학식 5의 화합물을 수득한다.

식 중에서,

R2 및 는 상기에서 주어진 의미를 갖는다.

수득한 화학식 5의 화합물은 신규 화합물이며, 반응 순서 중 다음 단계 d)의 추가 중간체로서 사용된다.

d) 상기 화학식 5의 화합물을, 메실레이트기 또는 토실레이트기 등을 절단하는 불활성 용매 중의 환원제와 반응시킴으로써 화학식 6의 화합물을 수득한다.

R2 및 는 상기에서 주어진 의미를 갖는다.

수득한 화학식 6의 화합물은 신규 화합물이며, 반응 순서 중 다음 단계 e)의 중간체로서 사용된다.

e) 상기 화학식 6의 삼중-보호된 트리-실릴에테르 화합물을 불활성 용매 중의 탈실릴화제 또는 산, 또는 이들의 혼합물, 예를 들어 THF 중의 TASF 또는 HFㆍ피리딘으로 가수분해하여 화학식 7의 선택적으로 탈실릴화시킨 화합물을 수득한다.

R2 및 는 상기에서 주어진 의미를 갖는다.

수득한 화학식 7의 화합물은 신규 화합물이며, 반응 순서 중 다음 단계 f)의 전구체로서 사용된다.

f) 수득한 화학식 7의 화합물을 문헌 [M. Yamaguchi et al Bull. Chem. Soc. Jpn., 1979, 52, 1989]에 기재된 조건에 따라 거대락톤화하여 화학식 8의 완전 보호된 에포틸론 유도체를 수득한다.

식 중에서,

R2 및 는 상기에서 정의된 의미를 갖는다.

수득한 화학식 8의 화합물은 신규 화합물이며, 반응 순서 중 다음 단계 g)의 전구체로서 사용된다.

g) 수득한 화학식 8의 화합물을 불활성 용매 중의 HFㆍ피리딘으로 0 내지 30 ℃의 온도에서 처리하고, 실릴 에테르 보호기 둘다를 절단하여 화학식 9의 에포틸론 유도체를 수득하고, 임의로 화학식 9의 화합물을 통상적인 방법에 따라 금속 양이온과의 염으로 전환시킨다.

[화학식 9]

식 중에서,

R1은 메틸이고,

R2는 상기 의미를 갖는다.

에포틸론 B의 상응하는 락탐으로의 변환은 WO99/02514의 반응식 21 (31면 및 32면) 및 실시예 3 (48 내지 50면)에 개시되어 있다. 에포틸론 B와는 상이한 화학식 9의 화합물의 상응하는 락탐 화합물로의 변환은 유사하게 수행할 수 있다.

반응 단계 a) 내지 g) 중 한 단계에서 언급된 불활성 용매는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 디클로로메탄, 디클로로에탄, DMF, 테트라히드로푸란 (THF), 벤젠, 톨루엔, 피리딘, 에틸아세테이트, 아세톤 또는 t-부틸-메틸 에테르 (TBME), 헥산 또는 헵탄 등, 및 이들의 혼합물을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.

반응 단계 a) 내지 g) 중 한 단계에서 언급된 유기 염기는 유기 아민, 예를 들어 비치환되거나 또는 히드록시-치환된 모노-, 디- 또는 트리-알킬-아민, 특히 모노-, 디- 또는 트리-저급 알킬-아민, 예를 들어 메틸아민, 디메틸아민, 디-n-프로필아민, 트리에틸아민, 트리-n-프로필아민, 트리-n-부틸아민 및 디-이소프로필에틸아민 (iPr₂Net), 질소 헤테로사이클로서, 에틸렌-이민, 피롤리딘, 피페리딘 및 모르폴린, 특히 4-디메틸아미노-피리딘 (DMAP), 피리딘, 2,6-루티딘, 2,6-디-tert-부틸피리딘 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.

금속-유기 염기는, 예를 들어 LDA (리튬 디이소프로필아민), BuLi, sec.BuLi, KHMDS, LiHMDS, 또는 NaHMDS이다.

환원제는, 예를 들어 DIBAL-H (디이소부틸알루미늄-수소화물), LiAlH4 (리튬알루미늄-수소화물), 리튬 트리에틸붕소-수소화물 등이다.

는 주로 유기 합성에서 통상적으로 사용하는 알콜 보호기이며, 원하지 않는 2차 반응에 대해 관능성 히드록시기를 보호해야 한다. 실릴-에테르 형성 화합물은, 예를 들어 유기 합성에서 매우 통상적으로 사용하는 표준 보호기이고, 바람직하게는 실릴 보호기는 저급 알킬실릴이고, 보다 바람직하게는 TMS (트리메틸-실릴), TES (트리에틸-실릴), TPS (트리-n-프로필실릴), TBDS (3급-부틸-디메틸실릴), DEIPS(디에틸-이소프로필-실릴), IPDMS (디메틸-이소프로필실릴), TDS (텍실-디메틸실릴), TIPS (트리-이소프로필-실릴), THP (테트라히드로피라닐-실릴) 등으로부터 선택되며, 바람직하게는 TES, TPS 또는 TBDMS, 가장 바람직하게는 TPS이다. 화합물이 하나 이상의 보호기를 함유하는 경우, 보호기는 서로 독립적으로 선택되며, 모두 동일하거나, 모두 상이하거나 또는 그들의 임의의 조합일 수 있고, 바람직하게는 모두 동일하고, 가장 바람직하게는 TPS일 것이다.

용어 "제약상 허용되는 금속 염"은 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 알루미늄, 철 및 아연 이온과 함께 형성된 염을 고려한다. 상기 염은 통상적인 방법에 따라 제조한다.

가수 분해에 의해 화학식 4의 화합물의 비스-트리메틸실라닐옥시기를 절단하기에 적합한 산은 에포틸론 구조의 에폭시드 고리를 개방시키지 않는 약 유기산이며, 예를 들어 묽은 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 락트산, 푸마르산, 숙신산, 아디프산, 피멜산, 수베르산, 아젤라산, 말산, 타르타르산, 말레산, 만델산, 아미노산, 예를 들어 글루탐산 또는 아스파르트산, 특히 시트르산 등이다. 특히, THF 중의 HFㆍ피리딘 또는 피리딘 중의 HFㆍ피리딘을 언급할 수 있다.

반응 순서 중 a)에 따른 알돌 반응에 사용되는 키랄 보조기는, 예를 들어 술탐 보조기 또는 옥사졸리디논기, 예를 들어 , 특히 및 기타 공지된 키랄 보조기이다.

화학식 9의 화합물을 제조하기 위해 언급된 반응 순서인 반응 단계 a) 내지 g)는 보다 구체적으로는 하기와 같이 수행한다:

a) 화학식 1의 화합물을 화학식 2의 화합물과, 예를 들어 디클로로메탄 중의 TiCl4 및 휘니그(Huenig) 염기 (iPr2NET)의 존재하에 -78 ℃의 온도, 및 그 후 0 ℃의 온도에서 반응시켜 화학식 3의 신규 화합물을 수득한다.

b) 수득한 화학식 3의 화합물을 실릴-에테르 형성 화합물 (예를 들어, TPSCl, TBDMSOTf)과 2,6-루티딘의 존재하에 -20 내지 25 ℃의 온도, 특히 -10 ℃의 온도에서 불활성 용매로서의 디클로로메탄 중에서 반응시켜 화학식 4의 화합물을 형성시킨다.

c) 술탐 보조기를 DME 중의 TBAOH/H2O2 또는 THF/MeOH/H2O 중의 LiO2H로 분할시킴으로써, 수득한 화학식 4의 화합물을 카르복실산으로 전환시켜 화학식 5의 화합물을 수득한다.

d) 메실레이트기 또는 토실레이트기 등을 절단하기 위해, 수득한 화학식 5의 화합물을 불활성 용매로서의 THF 중 환원제로서의 LiBHEt3와 반응시켜 화학식 6의 화합물을 수득한다.

e) 수득한 화학식 6의 화합물을 탈실릴화제, 특히 피리딘 또는 THF와 같은 불활성 용매 중의 TASF 또는 유기산, 특히 HFㆍ피리딘으로 가수분해하여 화학식 7의 화합물을 수득한다.

f) 수득한 화학식 7의 화합물을 문헌 [M. Yamaguchi et al Bull. Chem. Soc. Jpn., 1979, 52, 1989]에 따라, 예를 들어 히드록시산을 Et3N 및 2,4,6-트리클로로벤조일 클로라이드로 보다 낮은 온도, 예를 들어 0 ℃에서 처리함으로써 거대락톤화시킨 다음, 반응 혼합물을 톨루엔 중의 4-DMAP의 용액에 첨가하고, 온도를 약 75 ℃로 승온시켜 화학식 8의 화합물을 수득한다.

g) 수득한 화학식 8의 보호된 에포틸론 유도체를 불활성 용매로서의 피리딘 중 HFㆍ피리딘으로 처리하고, 실릴 에테르 보호기 (TPS, TES, TBDMS) 둘다를 분해하여 화학식 9의 에포틸론 유도체 (여기서, R1은 메틸이고, R2는 상기 의미를 가짐)를 수득하고, 임의로 R1 및 R2가 화학식 9하에서 정의된 의미를 갖는 화학식 9의 화합물을 통상적인 방법에 따라 금속 양이온과의 염으로 전환시킨다.

R2가 비치환되거나 치환된 아릴, 비치환되거나 치환된 헤테로아릴, 또는 벤젠 핵에 융합된 비치환되거나 치환된 헤테로시클릭 라디칼인 화학식 1의 화합물의 반응 단계에 사용된 출발 화합물은 화학식 9의 에포틸론 유도체를 제조하기 위한 신규 핵심-중간체로서 사용되며, 이는 신규하고, 이후에 제시된 바와 같이 단계 a) 내지 g)를 포함하는 반응 순서에 의해 제조된다.

R2 및 의 상세 의미는 각각 화학식 9 및 화학식 1하에 정의되어 있다.

신규하며 발전된 합성법은 하기 순서를 포함한다:

a) 화학식 X의 화합물을 PPH3와 50 내지 150 ℃의 온도, 보다 정확하게는 100 ℃에서 반응시키고, 이어서 불활성 용매, 특히 THF 중의 KHMDS와 0 ℃에서 반응시키고, 이어서 반응 혼합물을 -50 내지 -100 ℃의 온도로 냉각시키고, CH3CO2Cl로 보다 정확하게는 -78 ℃에서 처리하여 화학식 XI의 화합물을 수득하고,

b) 수득한 화학식 XI의 화합물을 화학식 XII의 화합물과 불활성 용매, 예를 들어 톨루엔 중에서, 20 내지 60 ℃의 온도, 보다 정확하게는 40 ℃의 온도에서 반응시켜 화학식 XIII의 화합물을 수득하고,

c) 화학식 XIII의 화합물을 톨루엔과 같은 불활성 용매 중의 환원제, 특히 DIBALH로 -50 내지 -100 ℃, 보다 정확하게는 -78 ℃의 온도에서 환원시킨 후, 0 ℃로 승온시켜 화학식 XIV의 화합물을 수득하고,

d) 화학식 XIV의 화합물의 에폭시화를 위한 샤프리스(Sharpless) [(+)-디에틸-L-타르트레이트, Ti(OPr)4, t-BuOOH]하의 조건을 이용하여 화학식 XV의 화합물을 수득하고 (수득한 화학식 XV의 화합물은 신규 화합물이며, 반응 순서 중 다음 단계 e)의 전구체로서 사용됨),

e) 디클로로메탄과 같은 불활성 용매 중의 트리에틸아민 (Et₃N)의 존재하에서 메실레이트 클로라이드 (메실레이트기를 상응하는 토실레이트기 등으로 대체할 수 있음)를 첨가함으로써 메실레이트기를 화학식 XV의 화합물로 도입시켜 화학식 XVI의 화합물을 수득하고 (수득한 화학식 XVI의 화합물은 신규 화합물이며, 다음 단계 f)의 중간체로서 사용됨),

f) 수득한 화학식 XVI의 화합물을 불활성 용매 중의 유기산, 보다 정확하게는 무수 에탄올 중의 피리디늄 p-톨루엔술포네이트 또는 캄포르 술폰산으로 처리하고, 하나의 보호기를 가수분해하여 화학식 XVII의 화합물을 수득하고,

g) 스웨른(Swern)-산화법을 이용함으로써, 예를 들어 옥살릴 클로라이드의 촉진 및 디메틸 술폭시드의 활성화에 의해 알콜기를 산화시키고, 알콕시술포늄 염을 통과시키고, 염기를 첨가하고, 분자내 재배열(rearrangement)을 통해 본 발명의 상기 반응 순서에서 출발 화합물로 사용되는 화학식 1의 케토 화합물을 수득한다.

(식들 중에서, R2 및 는 상기에서 주어진 의미를 가짐).

화학식 9의 에포틸론 유도체를 제조하기 위한 본 발명의 반응 순서는 다른 공지 및 공개된 합성법과 비교하여 다수의 잇점을 나타낸다:

- 에폭시드를 초기에 도입함으로써, 놀랍게도 합성 과정 중 후기 중간체에서 문제가 될 수 있는 에폭시화 단계를 피하게 된다.

- 현저한 안정화 효과가 메실레이트 및 토실레이트 에폭시드에 대해 검출된다. 다수의 단계를 이들 관능기의 존재하에서 수행할 수 있다

- α-분지 알데히드와 에틸케톤 주요 단편 사이에서 높은 수율 및 고도의 부분입체선택적 티타늄 에놀레이트 알돌 반응을 달성할 수 있다.

- 알돌 반응이 놀랍게도 메실레이트 및 토실레이트 에폭시드의 존재하에서도 허용된다.

- 알돌 반응은 에포틸론 유도체의 매우 집중적인(convergent) 합성을 허용한다.

- 알돌 반응은 놀랍게도 카르복실레이트 보호기로서 키랄 술탐 보조기의 사용을 허용하고, 따라서 최종 거대락탐화 단계 전에 시간 소모적인 추가의 환원 및 산화 단계를 피하게 한다.

- 본 발명의 반응 순서는 문헌에 공지된 임의의 다른 공개 합성 경로보다 더 단축된 합성 경로이며, 더욱이 보다 높은 총 수율을 검출할 수 있다. 모든 개괄된 잇점은 언급된 반응 순서의 진보성을 분명하게 나타낸다.

본 발명의 제2 측면은 신규 중간체이며, 이는 설명된 반응에 따라 제조되고 화학식 9의 화합물 제조에 유용하다.

의학 치료용 화학식 9의 에포틸론 유도체는 모든 공지된 경로에 의해 투여할 수 있고, 정맥내 경로, 동맥내 경로, 피부내 경로, 피하 경로, 경구 경로, 구강 경로, 근육내 경로, 항문 경로, 경피 경로, 진피내 경로, 복막내 경로 등으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.

또한, 생분해성 미세구(microsphere), 예를 들어 폴리아크릴산, 폴리글리콜산 또는 이들의 혼합물을 포함하는 미세구를 포함하는 서방형 제형도 제조될 수 있다.

본 발명의 화학식 9의 화합물은 단독으로 사용하거나 또는 다른 제약상 활성 물질, 예를 들어 전통적인 세포증식억제제와 같은 기타 화학요법제와 병용할 수 있다. 기타 화학요법제와 병용하는 경우, 2종 이상의 성분의 고정 조합 (예를 들어, 부분들의 키트)은 당업자에게 이미 공지된 바와 같이 제조되며, 본 발명의 화합물 및 임의의 기타 화합-요법제를 종양 치료에 평범한 효과, 상가 효과 또는 바람직하게는 상승 효과를 허용하는 간격으로 투여한다.

하기의 비제한적 실시예는 본 발명에서 청구하는 화합물을 제조하기 위한 본 발명자의 바람직한 방법을 예시하며, 이는 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석하지 않아야 한다.

실시예 1

화합물 X

6-벤질옥시-헥산산 (II) (Can. J. Chem. 1992, 70, 1427)

톨루엔 1.5 ℓ 중 6-카프롤락톤 102.2 g (0.90 mol)의 용액에 KOH 250.6 g (4.48 mol) 및 벤질클로라이드 113.3 ml (0.98 mol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 온도에서 20시간 동안 교반하였다. 반응을 실온에서 물 1.7 ℓ로 켄칭시켰다. 수성 층을 분리하고, 톨루엔 층을 물 200 ml로 추출하였다. 합한 수성 상을 12 ℃에서 (진한) HCl 300 ml로 처리하여 용액을 pH 1.0으로 산성화시켰다. 이소프로필 아세테이트 1.1 ℓ로 2회 분할하여 추출한 후에 합한 유기 추출물을 염수 300 ml로 세척하고, MgSO₄로 건조시켰다. 감압하에서 농축하여 황색 오일로서 산 II 151.2 g (76％)을 수득하였다. R _f = 0.35 (SiO₂, 95:5 CH₂Cl₂-CH₃OH).

6-벤질옥시-헥사노일 클로라이드 (III)

조 산 II (110 g, 0.50 mol)을 톨루엔 320 ml 중에 용해시켰다. 상기 용액에 DMF 140 ㎕를 첨가하고, 이어서 옥살릴클로라이드 56.7 ml (0.66 mol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 진공하에서 농축하여 산 클로라이드 III 126 g을 수득하였으며, 이를 다음 단계에서 바로 사용하였다.

(S)-4-벤질-3-(6-벤질옥시-헥사노일)-옥사졸리딘-2-온 (V)

(S)-4-벤질-2-옥사졸리디니논 IV 87.7 g (0.50 mol)의 용액을 THF 1.4 ℓ 중에 용해시키고, -78 ℃로 냉각시켰다. 헥실리튬 (헥산 중 2.5 M) (178 ml, 0.45 mol)을 첨가하고, 이어서 THF 100 ml 중 산 클로라이드 III의 용액을 천천히 첨가하였다. -78 ℃에서 추가 1시간 동안 교반한 후, 생성된 용액을 0 ℃로 가온시켰다. 포화 염화암모늄 수용액 (400 ml)을 첨가하여 반응을 켄칭시켰다. 층을 분리하고, 유기 층을 추가의 포화 염화암모늄 용액 100 ml로 세척하였다. THF 층을 1 M NaOH 200 ml 및 염수 500 ml로 2회 세척하고 , MgSO₄로 건조시키고, 농축하였다. 조 생성물 (162.4 g)을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO₂200 g, 헵탄/TBME = 80:20에서 60:20으로)로 정제하여 아미드 V 110.1 g (2단계를 거쳐 58％)을 수득하였다. R _f = 0.41 (SiO₂, 1:1 헥산-TBME).

(S)-4-벤질-3-[(S)-6-벤질옥시-2-메틸-헥사노일]-옥사졸리딘-2-온 (VI)

아미드 V (120.1 g, 0.32 mol)의 THF (200 ml) 용액을 -78 ℃에서 THF 380 ml 중의 NaHMDS (THF 중 1.0 M) 372 ml (0.37 mol)에 첨가하고, 이어서 THF 70 ml 중의 CH₃I (78.4 ml, 1.26 mol) 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 수성 포화 염화암모늄 (670 ml)을 첨가하여 반응을 켄칭시켰다. 층을 분리하고, 수성 상을 TBME 200 ml로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 250 ml로 2회 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 진공하에서 농축하였다. 생성물 VI (123.9 g)를 87％로 수득하고, 다음 단계에서 바로 사용하였다. R _f = 0.50 (SiO₂, 1:1 헵탄-TBME)

(S)-6-벤질옥시-2-메틸-헥산-1-올 (VII)

THF 380 ml 중의 LiAlH₄ 13.2 g (0.35 mol)의 현탁액에 THF 250 ml 중의 아미드 VI의 용액을 0 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 2시간 동안 교반하고, H₂O 14 ml, 15％ NaOH 14 ml 및 H₂O 25 ml로 켄칭시켰다. 침전된 알루미늄 염을 여과하여 제거하였다. 여액을 농축한 후, 조 생성물을 실리카 겔 여과 (SiO₂570 g, 톨루엔/EtOAc = 90:10 3 ℓ, 및 톨루엔/EtOAc = 80:20 1 ℓ)에 의해 정제하였다. 생성물 VII을 무색 오일로서 수득하였다 (54.5 g, 2단계를 거쳐 81％). R _f = 0.24 (SiO₂, 1:1 헵탄-TBME); HPLC: 87％ (키랄셀(Chiralcel) OD, n-헥산/i-PrOH = 95:5, 1.0 ml/분, 30 ℃) t_R=10.07 분.

[(S)-6-벤질옥시-2-메틸-헥실옥시]-tert-부틸-디메틸-실란 (VIII)

알콜 VII (54.4 g, 0.25 mol)을 DMF 100 ml 중에 용해시키고, 0 ℃에서 이미다졸 33.3 g (0.49 mol)으로 처리하고, 이어서 DMF 100 ml 중의 tert-부틸-디메틸실릴클로라이드 55.4 g (0.37 mol)의 용액을 천천히 첨가하였다. 혼합물을 20 ℃에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 빙냉 0.1 N HCl 240 ml에 붓고, 헵탄 300 ml로 추출하였다. 유기 층을 추가의 0.1 N HCl 100 ml, 포화 수성 NaHCO₃ 200 ml, 염수 200 ml로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 진공하에서 농축하였다. 조 생성물 (81.5 g)을 여과 (SiO₂670 g, 톨루엔)에 의해 정제하여 무색 오일 64.8 g (79％)을 수득하였다. R _f = 0.64 (SiO₂, 1:1 헵탄-TBME).

(S)-6-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-5-메틸-헥산-1-올 (IX)

THF 500 ml 중의 벤질에테르 VIII 64.0 g (0.19 mol)의 용액을 20％ Pd(OH)₂/C 7.0 g을 통해 주위 온도에서 30분 동안 수소화시켰다 (3.5 bar). 촉매를 여과에 의해 제거하고, 여액을 농축하여 알콜 IX (46.9 g, 100％)을 무색 오일로서 수득하였다. R _f = 0.33 (SiO₂, 1:1 헵탄-TBME).

tert-부틸-[(S)-6-요오도-2-메틸-헥실옥시]-디메틸-실란 (X)

트리페닐포스핀 (23.91 g, 91.16 mmol) 및 이미다졸 (12.45 g, 182.9 mmol)을 실온에서 아세토니트릴/톨루엔 (1:5) 390 ml 중의 알콜 IX 15 g (60.9 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고, 요오드 23.13 g (91.13 mmol)을 4회 분할하여 10분의 기간에 걸쳐 첨가하였다. 불균일 용액을 90분 동안 교반하였다. 수성 이아황산나트륨 (4％, 300 ml) 및 톨루엔 100 ml를 첨가하였다. 수성 층을 분리하고, 톨루엔 (100 ml)으로 재추출하였다. 합한 톨루엔 층을 실리카 겔을 거쳐 여과하고, 진공하에서 농축하였다. 잔사에 헵탄 (225 ml)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 10분 동안 교반하고, 4 ℃에서 12시간 동안 보관하였다. 여과하고, 여액을 농축하여 요오드화물 X 21.05 g (97％)을 담황색 오일로서 수득하였다. R _f = 0.66 (SiO₂, 7:3 헵탄-AcOEt).

실시예 2

TBDMS 보호기를 갖는 알데히드 1

(S)-7-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-6-메틸-2-(트리페닐포스파닐리덴)-헵탄산 메틸 에스테르 (XI)

아르곤 하의 실온에서, 요오드화물 X (15.46 g, 43.4 mmol) 및 트리페닐포스핀 (12.52 g, 45.75 mmol)을 톨루엔 (8 ml)에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100 ℃에서 3시간 동안 가열하였다. 이어서, 톨루엔을 감압하에서 제거하였다. THF (400 mL)을 잔사 (29.67 g)에 첨가하고, 용액을 0 ℃로 냉각시키고, 후속적으로 톨루엔 중의 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드 용액 (0.5 M, 174 ml, 86.8 mmol)으로 처리하였다. 생성된 오렌지색 현탁액을 0 ℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 -75 ℃로 냉각시켰다. 메틸 클로로포르메이트 (3.72 ml, 48.2 mmol)을 첨가하였다. -75 ℃에서 1시간 동안 교반한 후에 황색 반응 혼합물을 -40 ℃로 가온시켰다. NaHCO₃ (300 ml)를 첨가하고, 이어서 EtOAc (300 ml) 및 물 (150 ml)을 첨가하였다. 층을 분리하고, 수성 상을 EtOAc (150 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 NaCl 수용액 (2 x 200 ml)으로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 진공하에서 농축하였다. 점성 오렌지색 오일로서 수득한 조 생성물 XI (27.02 g)을 다음 단계에서 바로 사용하였다.

(2E,6E)-(S)-5-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-2-[(S)-5-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-4-메틸-펜틸]-6-메틸-7-(2-메틸-티아졸-4-일)-헵타-2,6-디엔산 메틸 에스테르 (XIII)

아르곤하의 주위온도에서 톨루엔 (200 ml) 중의 일리드 (XI) (27 g) 용액을 톨루엔 (80 ml) 중의 알데히드 (XII) (12.7 g, 39.0 mmol) 용액으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 70 ℃에서 5시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류하는 고체 잔사 (37.8 g)를 헵탄 370 ml 중에 용해시키고, 연속적으로 40 ℃에서 30분 동안, 실온에서 2시간 30분 동안, 및 최종적으로 0 ℃에서 30분 동안 교반하였다. 생성된 현탁액을 여과하고, 필터케이크를 헵탄 (2 x 60 ml)으로 세척하였다. 여액을 수집하고, 진공하에서 농축하여 비티히(wittig) 생성물 XIII 24.85 g을 황색 오일로서 수득하였으며, 이를 다음 단계에서 추가 정제없이 사용하였다.

(2E,6E)-(S)-5-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-2-[(S)-5-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-4-메틸-펜틸]-6-메틸-7-(2-메틸-티아졸-4-일)-헵타-2,6-디엔-1-올 (XIV)

THF 500 ml 중의 알릴산 에스테르 XIII 13.9 g (23 mmol)에 DIBALH (톨루엔 중 1.5 M) 47 ml (70 mmol)을 -78 ℃에서 10분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 연속적으로 -78 ℃에서 3시간 동안 교반하고, 30분 내에 0 ℃로 가온시키고, 추가로 0 ℃에서 30분 동안 교반한 다음, 수성 0.1N HCl 50 ml를 첨가하여 켄칭시켰다. 층을 분리하고, 수성 층을 TBME (2 x 50 ml)로 세척하였다. 합한 유기 추출물을 수성 포화 NaHCO₃ (2 x 50 ml) 및 염수 (50 ml)로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 진공하에서 농축하였다. 조 생성물을 플래쉬-크로마토그래피 (SiO₂, 5:1 헵탄/EtOAc)로 정제하여 알릴산 알콜 XIV 10.0 g (76％)을 담황색 오일로서 수득하였다. R _f = 0.16 (SiO₂, 3:1 헵탄-AcOEt).

{(2S,3S)-3-[(E)-(S)-2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-3-메틸-4-(2-메틸-티아졸-4-일)-부트-3-에닐]-2-[(S)-5-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-4-메틸-펜틸]-옥시라닐}-메탄올 (XV)

알릴산 알콜 (XIV) (3.00 g, 5.28 mmol)을 CH₂Cl₂51 ml 중에 용해시켰다. CH₂Cl₂ 중의 (+)-디에틸-L-타르트레이트 (4.48 ml, 2.64 mmol) 0.59 M 용액을 -30 ℃에서 첨가하고, 이어서 CH₂Cl₂ 중의 티탄(IV) 이소프로폭시드 (6.21 ml, 2.11 mmol) 0.34 M 용액을 첨가하였다. 혼합물을 -30 ℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, tert-부틸-히드로퍼옥시드 (데칸 중 5.5 M) 2.11 ml (16.6 mmol)를 5분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 -30 ℃에서 24시간 동안 교반하였다. 이어서, 수성 NaHSO₃ (4％, 50 ml)를 첨가하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 x 50 ml)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 50 ml로 세척하고, MgSO₄ 로 건조시켰다. 진공하에서 농축한 후에, 조 에폭시 알콜 XV 3.11 g을 담황색 오일로서 수득하였으며, 이를 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.

메탄술폰산 (2S,3S)-3-[(E)-(S)-2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-3-메틸-4-(2-메틸-티아졸-4-일)-부트-3-에닐]-2-[(S)-5-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-4-메틸-펜틸]-옥시라닐메틸 에스테르 (XVI)

CH₂Cl₂ (40 mL) 중의 조 에폭시알콜 (XV) (3.11 g, 5.3 mmol) 용액에 N-에틸디이소프로필아민 2.74 mL (16.0 mmol)를 0 ℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0 ℃에서 15분 동안 교반하였다. 그 즉시, 메탄술포닐 클로라이드 (0.75 ml, 8.0 mmol)를 적가하였다. 0 ℃에서 1시간 동안 교반한 후에, 반응 용액을 H₂O 40 mL 및 TBME 40 mL로 켄칭시켰다. 층을 분리하고, 수성 층을 TBME (40 ml)로 추출하였다. 유기 추출물을 HCl (0.1N) (40 ml), 포화 수성 NaHCO₃ (2 x 40 ml) 및 염수 (40 ml) 세척하고, MgSO₄로 건조시켰다.진공하에서 농축하여 조 메실레이트 XVI 3.79 g을 수득하였으며, 이를 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다. 정제. R _f = 0.27 (SiO₂, 2:1 헵탄-AcOEt); HRMS m/z 684.3222 ([M + Na]⁺, C₃₁H₅₉NO₆S₂Si₂의 이론치: 684.3220).

메탄술폰산 (2S,3S)-3-[(E)-(S)-2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-3-메틸-4-(2-메틸-티아졸-4-일)-부트-3-에닐]-2-((S)-5-히드록시-4-메틸-펜틸)-옥시라닐메틸 에스테르 (XVII)

조 TBDMS 에테르 XVI (3.79 g, 5.7 mmol)을 CH₂Cl₂와 CH₃OH의 혼합물 (1:1 v/v) (140 ml) 중에 용해시키고, 10-캄포르술폰산 1.33 g (5.73 mmol)으로 0 ℃에서 처리하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 탈보호를 완료한 후에, 포화 수성 NaHCO₃ 20 ml를 TBME 20 ml와 함께 첨가하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 TBME (2 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 NaHCO₃ (2 x 20 ml), 염수 (20 ml)로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 황색 오일로서 수득한 조 생성물 XVII (3.11 g)을 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. R _f = 0.28 (SiO₂, 1:1 헵탄-AcOEt).

메탄술폰산 (2S,3S)-3-[(E)-(S)-2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-3-메틸-4-(2-메틸-티아졸-4-일)-부트-3-에닐]-2-((S)-4-메틸-5-옥소-펜틸)-옥시라닐메틸 에스테르 (1)

CH₂Cl₂ (15 ml) 중의 알콜 XVII (3.11 g, 5.7 mmol) 용액을 순차적으로 트리에틸아민 (10 ml), DMSO (6 ml) 및 DMSO (40 ml) 중의 SO₃ㆍ피리딘 (3.61 g, 22.7 mmol) 용액 (이는 5분에 걸쳐 첨가됨)으로 처리하였다. 0 ℃에서 1시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 수성 NaHSO₄ (10％, 20 ml)로 켄칭시키고, TBME (20 ml)로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 TBME (2 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 NaHCO₃ (2 x 20 ml), 염수 (20 ml)로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피 (SiO₂, 3:1 헵탄/EtOAc)로 정제하였다. 알데히드 1을 담황색 오일로서 수득하였다 (2.20 g, 4단계를 거쳐 XIV를 기준으로 76％ 수득). R _f = 0.39 (SiO₂, 1:1 헵탄-AcOEt).

실시예 3

TBDMS 보호기를 갖는 알데히드 XVI'

4-[(E)-(S)-3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시]-4-{(2S,3R)-3-[(S)-5-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-4-메틸-펜틸]-3-요오도메틸-옥시라닐}-2-메틸-부트-1-에닐)-2-메틸-티아졸 (XVI')

아르곤하의 실온에서 5:1 v/v 톨루엔/아세토니트릴 (2.4 ml) 중의 에폭시-알콜 XV' (50 mg, 86 μmol), 트리페닐포스핀 (34 mg, 0.13 mmol), (50 mg, 86 (34 mg, 0.13 mmol) 및 이미다졸 (18 mg, 0.26 mmol)의 용액을 요오드 (33 mg, 0.13 mmol)로 한번에 처리하였다. 30분 동안 교반한 후에, 반응이 완료되었다고 판단되었고 (TLC), 이를 후처리하였다. 반응 혼합물을 수성 포화 NaHSO₄ (5 ml)에 부었다. 층을 분리하고, 수성 층을 톨루엔 (2 x 2 ml)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 1N HCl (5 ml), 수성 포화 NaHCO₃ (5 ml) 및 염수 (5 ml)로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 진공하에서 농축하였다. 잔사를 헵탄 중에 현탁시키고, 불용성 트리페닐포스핀 옥시드를 여과하여 제거하였다. 조 요오드화물 XVI' (65 mg)를 담황색 오일로서 수득하였으며, 이는 추가의 정제가 필요하지 않았다.

실시예 4

화합물 2

1-(10,10-디메틸-3,3-디옥소-6-티아-4-아자-트리시클로[5.2.1.0]데스-4-일)-3-히드록시-4,4-디메틸-헵탄-1,5-디온 (11)

아르곤하의 테플론 플라스크 중에, TBDMS 에테르 (10) (9.21 g, 18.43 mmol)을 HFㆍ피리딘 복합체 (26.3 ml, 921 mmol)와 함께 주위 온도에서 혼합하였다. 생성된 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 이어서 이를 TBME 200 ml와 함께 교반된 NaHCO₃ (물 500 ml 중 78 g) 수용액에 첨가함으로써 켄칭시켰다. 층을 분리하고, 유기 층을 염수 (2 x 200 ml)로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 진공하에서 농축하여 조 생성물 6.80 g을 수득하였으며, 이는 어떤 추가 정제도 필요치 않았다.

1-(10,10-디메틸-3,3-디옥소-6-티아-4-아자-트리시클로[5.2.1.0]데스-4-일)-4,4-디메틸-3-트리에틸실라닐옥시-헵탄-1,5-디온 (2)

CH₂Cl₂ (90 ml) 중의 조 알콜 (11) (6.80 g, 17.6 mmol) 용액에 2,6-루티딘 (6.14 ml, 52.9 mmol), 이어서 트리에틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트 (7.98 ml, 35.3 mmol)를 0 ℃에서 첨가하였다. 생성된 용액을 0 ℃에서 30분 동안 교반하였다. 1N HCl 140 ml 및 TBME 150 ml를 첨가함으로써 반응을 조심스럽게 켄칭시켰다. 층을 분리하고, 유기 층을 연속적으로 포화 수성 NaHCO₃ 100 ml 및 염수 100 ml로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 진공하에서 농축하였다. 조 생성물을 크로마토그래피 (SiO₂, 4:6 헥산/AcOEt)로 정제하여, 순수 TES-에테르 2 8.3 g을 수득하였다. (2단계를 거쳐 90％).

실시예 5

TBDMS 보호기를 갖는 화합물 6

알돌 생성물 (3)

아르곤 대기하의 -78 ℃에서 CH₂Cl₂ (5.6 ml) 중의 2 (750 mg, 1.50 mmol) 용액을 순차적으로 CH₂Cl₂ (3.00 ml, 1.50 mmol) 중의 TiCl₄ 0.5 M 용액 및 N-에틸디이소프로필아민 (257 ㎕, 1.50 mmol)으로 처리하자마자, 상기 용액은 즉시 농후한 암적색을 띄었다. -78 ℃에서 10분 동안 교반한 후에, CH₂Cl₂ (1.9 ml) 중의 1 (900 mg, 1.65 mmol) 용액을 적가하였다. 그 즉시, 반응 용액을 -78 ℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 0 ℃에서 가온시키고, 추가 15분 동안 교반하였으며, 이 시점에서 반응이 완료되었다고 판단되었다 (TLC). 0 ℃에서 인산염 완충액 (pH 7, 4 ml)을 첨가하여 반응을 켄칭시키고, TBME (5 ml)로 희석하였다. 수성 층을 TBME (2 x 5 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 수성 포화 NaHCO₃ (2 x 4 mL) 및 염수 (4 ml)로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 진공하에서 농축하였다. 잔사를 플래쉬-크로마토그래피 (SiO₂50 g , 헵탄/AcOEt 2:1)로 정제하여 알돌 생성물 3 (1200 mg, 1을 기준으로 70％)을 담황색 오일로서 수득하였다.

TBDMS 에테르 (4)

아르곤 대기하의 0 ℃에서 CH₂Cl₂ (15 ml) 중의 3 (1.20 g, 1.15 mmol) 용액을 순차적으로 2,6-루티딘 (0.87 ml, 7.49 mmol) 및 tert-부틸디메틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트 (1.32 ml, 5.74 mmol)로 처리하였다. 0 ℃에서 14시간 동안 교반한 후에, 0.1 N 수성 HCl (5 mL) 및 CH₂Cl₂ (5 mL)를 첨가하여 반응물을 후처리하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 CH₂Cl₂ (2 x 5 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 연속적으로 수성 포화 NaHCO₃ (2 x 5 mL) 및 염수 (5 mL)로 세척하고, ㎕MgSO₄로 건조시키고, 진공하에서 농축하였다. 잔사를 플래쉬-크로마토그래피 (SiO₂ 50 g, 헵탄/AcOEt 2:1)로 정제하여 화합물 16 (893 mg, 67％)을 담황색 오일로서 수득하였다.

카르복실산 (5)

1,2-디메톡시에탄 (4.8 ml) 중의 4 (318 mg, 0.274 mmol) 용액을 순차적으로 TBAOH (730 ㎕, 2.76 mmol) 및 H₂O₂ 30％ (280 ㎕, 2.74 mmol)로 0 ℃에서 처리하고, 생성된 혼합물을 0 ℃에서 5시간 동안 교반한 다음, 후처리하였다. NH₄Cl 포화 수용액 (2 ml) 및 TBME (2 ml)를 첨가하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 TBME (2 x 2 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 연속적으로 수성 포화 NaHCO₃ (2 x 2 mL) 및 염수 (2 mL)로 세척하고, 합하고, MgSO₄로 건조시키고, 진공하에서 농축하였다. 잔사를 플래쉬-크로마토그래피 (SiO₂ 15 g, 1％ AcOH를 함유한 헵탄/AcOEt 1:1)로 정제하여 화합물 5 (103 mg, 39％)를 담황색 오일로서 수득하였다.

메틸 에폭시드 (6)

THF (1.6 ml) 중의 5 (78 mg, 0.081 mmol) 용액을 주위 온도에서 THF (970 ㎕, 0.97 mmol) 중의 1 M LiBHEt₃ 용액으로 적가 처리하고, 생성된 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 수성 포화 NH₄Cl (2 ml) 및 TBME (2 ml)를 첨가하여 반응을 켄칭시켰다. 층을 분리하고, 수성 층을 TBME (2 x 2 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 연속적으로 수성 포화 NaHCO₃ (2 x 2 mL) 및 염수 (2 mL)로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 진공하에서 농축하였다. 잔사를 플래쉬-크로마토그래피 (SiO₂ 6 g, 1％ AcOH를 함유한 헵탄/AcOEt 1:1)로 정제하여 화합물 6 (60 mg, 85％)을 담황색 오일로서 수득하였다.

실시예 6

1개의 TES 및 1개의 TBDMS 보호기를 갖는 알데히드 1

(2 E ,6 E )-( S )-5-히드록시-2-[( S )-5'-히드록시-4'-메틸-펜틸)-6-메틸-7-(2"-메틸-티아졸-4"-일]-헵타-2,6-디엔산 메틸 에스테르 (12)

HFㆍ피리딘 복합체 (839 mol) 24 ml를 함유한 테플론 플라스크 중에 -10 ℃에서 알릴 에스테르 (XIII) (10.0 g, 16.8 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 -10 ℃에서 10분 동안 교반하였으며, 이 시점에서 출발 물질의 소실에 의해 반응이 완료된 것으로 판단되었으며 (TLC), 즉시 켄칭시켰다. 혼합물을 물 (100 ml) 및 TBME (100 ml) 중 NaHCO₃ (70 g)의 교반된 현탁액에 부었다. 층을 분리하고, 수성 상을 TBME (3 x 80 ml)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 0.1N HCl 150 ml로 세척하고, MgSO₄로 건조시켰다.진공하에서 농축하여 조 디올 (2) (6.34 g)을 수득하였으며, 이를 다음 반응에 바로 적용시켰다.

(2 E ,6 E )-( S )-6-메틸-7-(2'-메틸-티아졸-4'-yl)-2-[( S )-4"-메틸-5"-트리에틸실라닐옥시-펜틸]-5-트리에틸실라닐옥시-헵타-2,6-디엔산 메틸 에스테르 (XIII')

CH₂Cl₂ (150 ml) 중의 조 디올 (12) (6.33 g, 14 mmol) 용액을 순차적으로 N-에틸디이소프로필아민 (23.6 ml, 138 mmol), 4-(N,N-디메틸아미노)-피리딘 (70 mg, 0.57 mmol) 및 트리에틸클로로실란 (10.9 ml, 86.1 mmol)으로 0 ℃에서 처리하였다. 생성된 용액을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 반응을 포화 NaHCO₃ (150 ml) 수용액으로 켄칭시키고, 수성 층을 CH₂Cl₂ (3 x 200 ml)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 염수 200 ml로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 진공하에서 농축하였다. 잔사를 크로마토그래피 (SiO₂, 20-30％ 헥산/AcOEt 구배 용출)로 정제하여 TES 보호된 디올 (XIII') 86 g (2단계를 거쳐 86％)을 수득하였다.

(2 E ,6 E )-( S )-6-메틸-7-(2'-메틸-티아졸-4'-yl)-2-[( S )-4"-메틸-5"-트리에틸실라닐옥시-펜틸]-5-트리에틸실라닐옥시-헵타-2,6-디엔-1-올 (XIV)

THF (250 ml) 중의 알릴 에스테르 (XIII') (45.54 g, 76.4 mmol) 용액에 톨루엔 (153 ml, 229 mmol) 중 1.5 M DIBAL-H를 -78 ℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 -78 ℃에서 3시간 동안 교반하였다. 2N HCl 115 ml를 천천히 첨가함으로써 반응을 켄칭시키고, TBME 100 ml로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성 상을 TBME (2 x 100 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 NaHCO₃ 100 ml, 이어서 염수 100 ml로 세척하고, MgSO₄로 건조시켰다. 진공하에서 농축하여 조 알릴 알콜 51.53 g을 수득하였으며, 이를 크로마토그래피 (SiO₂, 20-40％ 헥산/AcOEt 구배 용출)하여 순수 알릴 알콜 (XIV) 32.5 g (75％)을 수득하였다.

{(2 S ,3 S )-3-[( E )-( S )-3'-메틸-4'-(2"-메틸-티아졸-4"-일)-2-트리에틸실라닐옥시-부트-3-에닐]-2-[( S )-4"'-메틸-5"'-트리에틸실라닐옥시-펜틸]-옥시라닐}-메탄올 (XV)

아르곤하의 건조된 플라스크에서, 알릴 알콜 (4) 5.00 g (8.80 mmol)을 CH₂Cl₂ 100 ml 중에 용해시켰다. 분자체 4 Å (4 g)을 첨가하고, 혼합물의 온도를 -30 ℃로 셋팅하였다. (+)-디에틸-L-타르트레이트 (7.46 ml, 4.40 mmol), 이어서 티탄(IV)이소프로폭시드 (10.35 ml, 3.52 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 -30 ℃에서 1시간 동안 교반하자마자, 용액이 점차적으로 황록색을 띄었다. 이어서, tert-부틸-히드로퍼옥시드 3.52 ml (19.36 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 -25 ℃에서 밤새 정치시키고, NaHSO₃100 ml로 켄칭시키고, 잘 교반하였다. 여액을 TBME (2 x 80 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 80 ml로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 진공하에서 농축하여 조 생성물 7.24 g을 수득하였다. 크로마토그래피 (1:1 헥산/AcOEt)로 정제한 후에, 에폭시알콜 (XV) 5.2 g (100％)을 수득하였다.

메탄술폰산 (2 S ,3 S )-3-[( E )-( S )-3'-메틸-4'-(2"-메틸-티아졸-4"-일)-2-트리에틸실라닐옥시-부트-3-에닐]-2-[( S )-4"'-메틸-5"'-트리에틸실라닐옥시-펜틸]-옥시라닐메틸 에스테르 (XVI)

CH₂Cl₂ (148 ml) 중의 에폭시알콜 (XV) (11.71 g, 20.0 mmol) 용액에 N-에틸디이소프로필아민 10.3 ml (60.1 mmol)을 0 ℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0 ℃에서 15분 동안 교반하였다. 그 즉시, 메탄술포닐클로라이드 (2.33 ml, 30.1 mmol)를 첨가하였다. 0 ℃에서 1시간 동안 교반한 후에, 반응 용액을 H₂O 50 ml 및 TBME 50 ml로 켄칭시켰다. 층을 분리하고, 수성 층을 TBME (50 ml)로 세척하였다. 합한 유기 추출물을 0.1 N HCl (40 ml), 포화 수성 NaHCO₃ (2 x 40 ml) 및 염수 (50 ml)로 세척하고, MgSO₄로 건조시켰다. 진공하에서 농축하여 에폭시 메실레이트 (XVI) 13.7 g을 수득하였으며, 이는 어떤 추가 정제도 필요치 않았다.

메탄술폰산 (2 S ,3 S )-2-[( S )-5'-히드록시-4'-메틸-펜틸]-3-[( E )-( S )-3"-메틸-4"-(2"'-메틸-티아졸-4"'-yl)-2-트리에틸실라닐옥시-부트-3-에닐]-옥시라닐메틸 에스테르 (XVII)

THF/AcOH/H₂O (10:2:1 v/v/v, 115 ml) 중의 비스-TES 에테르 (XVI) (4.89 g, 7.38 mmol) 용액을 50 ℃에서 15시간 동안 가열하였다. 반응을 켄칭시키기 위해, 포화 NaHCO₃ 수용액 460 ml를 첨가하고, 혼합물을 TBME (2 x 250 ml)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 진공하에서 농축하여 조 생성물 4.73 g을 수득하였다. 플래쉬-크로마토그래피 (SiO₂; 30-60％ AcOEt/헥산 구배 용출)로 정제하여 알콜 (XVII) 3.10 g (XV를 기준으로 하여 2 단계를 거쳐 79％)을 수득하였다.

메탄술폰산 (2 S ,3 S )-3-[( E )-( S )-3'-메틸-4'-(2"-메틸-티아졸-4"-일)-2-트리에틸실라닐옥시-부트-3-에닐]-2-[( S )-4"'-메틸-5"'-옥소-펜틸]-옥시라닐메틸 에스테르 (1)

CH₂Cl₂ (10 ml) 중의 알콜 (XVII) (2.00 g, 3.65 mmol) 용액에 순차적으로 트리에틸아민 (3.86 ml, 27.7 mmol), DMSO (6.48 ml, 91.3 mmol) 및 DMSO (26 ml) 중의 피리디늄ㆍSO₃ 복합체 (2.32 g, 14.6 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 0 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응을 NaHSO₄ 수용액 (40％, 120 ml) 및 TBME (150 ml)로 켄칭시켰다. 층을 분리하고, 유기 층을 포화 수성 NaHCO₃(2 x 100 ml)로 세척하였다. 이 수성 층을 TBME (2 x 100 ml)로 재추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 염수 (100 ml)로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 진공하에서 농축하여 조 생성물 1.94 g을 수득하였다. 플래쉬-크로마토그래피 (SiO₂,50-70％ AcOEt/헥산 구배 용출)로 정제하여 순수 알데히드 (1) 1.63 g (82％)을 수득하였다.

Claims

a) 화학식 1의 화합물을 화학식 2와 같은 술탐 유래의 화합물과, -50 내지 -100 ℃의 보다 낮은 온도, 및 그 후 -20 내지 +20 ℃의 승온에서 루이스 산의 존재하에 불활성 용매 중의 염기를 첨가하여 선택적 알돌 반응으로 반응시켜 화학식 3의 화합물을 수득하는 단계

[화학식 1]

[화학식 2]

[화학식 3]

(식 중에서, R2는 비치환되거나 치환된 아릴, 비치환되거나 치환된 헤테로아릴 또는 벤젠 핵에 융합된 비치환되거나 치환된 헤테로시클릭 라디칼이며, 메실레이트기는 토실레이트기 등에 의해 치환될 수 있고, 는 알콜 보호기임),

b) 수득한 상기 화학식 3의 화합물을 실릴-에테르 형성 화합물 및 2,6-루티딘의 존재하에 -70 내지 25 ℃의 온도에서 반응시켜 화학식 4의 화합물을 형성시키는 단계

[화학식 4]

(식 중에서, R2 및 는 상기에서 주어진 의미를 가짐),

c) DME 중의 TBAOH/H2O2 또는 THF/MeOH/H2O 중의 LiO2H로 키랄 보조기를 분할시킴으로써 상기 화학식 4의 화합물을 카르복실산으로 전환시켜 화학식 5의 화합물을 수득하는 단계

[화학식 5]

(식 중에서, R2 및 는 상기에서 주어진 의미를 가짐),

d) 상기 화학식 5의 화합물을, 메실레이트기 또는 토실레이트기 등을 절단하는 불활성 용매 중의 환원제와 반응시킴으로써 화학식 6의 화합물을 수득하는 단계

[화학식 6]

(식 중에서, R2는 상기에서 주어진 의미를 가짐),

e) 상기 화학식 6의 화합물을 불활성 용매 중의 탈실릴화제 또는 산, 또는 이들의 혼합물, 예를 들어 THF 중의 TASF 또는 HFㆍ피리딘으로 가수분해하여 화학식 7의 선택적으로 탈실릴화시킨 화합물을 수득하는 단계

[화학식 7]

(식 중에서, R2 및 는 상기에서 주어진 의미를 가짐),

f) 수득한 화학식 7의 화합물을 문헌 [M. Yamaguchi et al Bull. Chem. Soc. Jpn., 1979, 52, 1989]에 기재된 조건에 따라 거대락톤화하여(macrolactonize) 화학식 8의 완전 보호된 에포틸론 유도체를 수득하는 단계

[화학식 8]

(식 중에서, R2 및 는 상기에서 정의된 의미를 가짐),

g) 수득한 화학식 8의 화합물을 불활성 용매 중의 HFㆍ피리딘으로 0 내지 30 ℃의 온도에서 처리하고, 실릴 보호기 둘다를 절단하여 화학식 9의 에포틸론 유도체를 수득하고, 임의로 화학식 9의 화합물을 통상적인 방법에 따라 금속 양이온과의 염으로 전환시키는 단계

로 특징지워지는, 화학식 9의 에포틸론 유도체 및 그의 금속 양이온과의 염을 제조하는 방법.

[화학식 9]

(식 중에서, R1은 메틸이고, R2는 상기에서 주어진 의미를 가짐).
제1항에 있어서, 단계 a)에서, 화학식 1의 화합물을 화학식 2의 화합물과 예를 들어 디클로로메탄 중의 TiCl4 및 휘니그 염기 (Huenig base; iPr2NET)의 존재하에 -78 ℃의 온도, 및 그 후 0 ℃의 온도에서 반응시켜 화학식 3의 신규 화합물을 수득하는 것으로 특징지워지는 방법.
제1항에 있어서, 단계 b)에서, 수득한 화학식 3의 화합물을 실릴-에테르 형성 화합물과 2,6-루티딘의 존재하에 -20 내지 +20 ℃의 온도, 특히 -10 ℃의 온도에서 불활성 용매로서의 디클로로메탄 중에서 반응시켜 화학식 4의 화합물을 형성시키는 것으로 특징지워지는 방법.
제1항에 있어서, 단계 c)에서, 키랄 보조기를 DME 중의 TBAOH/H2O2 또는 THF/MeOH/H2O 중의 LiO2H로 분할시킴으로써, 수득한 화학식 4의 화합물을 카르복실산으로 전환시켜 화학식 5의 화합물을 수득하는 것으로 특징지워지는 방법.
제1항에 있어서, 단계 d)에서, 메실레이트기 또는 토실레이트기 등을 절단하기 위해, 수득한 화학식 5의 화합물을 불활성 용매로서의 THF 중 환원제로서의 LiBHEt3와 반응시켜 화학식 6의 화합물을 수득하는 것으로 특징지워지는 방법.
제1항에 있어서, 단계 e)에서, 수득한 화학식 6의 화합물을 탈실릴화제, 특히 피리딘 또는 THF와 같은 불활성 용매 중의 TASF 또는 유기산, 특히 HFㆍ피리딘으로 가수분해하여 화학식 7의 화합물을 수득하는 것으로 특징지워지는 방법.
제1항에 있어서, 단계 f)에서, 수득한 화학식 7의 화합물을 문헌 [M. Yamaguchi et al Bull. Chem. Soc. Jpn., 1979, 52, 1989]에 따라, 예를 들어 히드록시산을 Et3N 및 2,4,6-트리클로로벤조일 클로라이드로 보다 낮은 온도, 예를 들어 0 ℃에서 처리함으로써 거대락톤화시킨 다음, 반응 혼합물을 톨루엔 중의 4-DMAP의 용액에 첨가하고, 온도를 약 75 ℃로 승온시켜 화학식 8의 화합물을 수득하는 것으로 특징지워지는 방법.
제1항에 있어서, 단계 g)에서, 수득한 화학식 8의 보호된 에포틸론 유도체를 불활성 용매로서의 피리딘 중 HFㆍ피리딘으로 처리하고, 보호기 둘다를 절단하여 화학식 9의 에포틸론 유도체를 수득하고, 임의로 R1 및 R2가 화학식 9하에서 정의된 의미를 갖는 화학식 9의 화합물을 통상적인 방법에 따라 금속 양이온과의 염으로 전환시키는 것으로 특징지워지는 방법.
R1이 메틸이고, R2가 비치환되거나 치환된 아릴인 화학식 9의 화합물 및 그의 금속 양이온과의 염.

[화학식 9]
R1이 메틸이고, R2가 비치환되거나 치환된 페닐인 화학식 9의 화합물 및 그의 금속 양이온과의 염.

[화학식 9]
R2가 화학식 9하에서 주어진 의미를 갖는 화학식 3의 화합물.

[화학식 3]
R2가 상기에서 주어진 의미를 갖고, 메실레이트기가 모든 반응 순서에서 토실레이트기 등에 의해 치환될 수 있는 화학식 1의 화합물을 화학식 2와 같은 술탐 유래의 화합물과, -50 내지 -100 ℃의 보다 낮은 온도, 및 그 후 -20 내지 +20 ℃의 승온에서 루이스 산의 존재하에 불활성 용매 중의 염기를 첨가하여 선택적 알돌 반응으로 반응시켜 화학식 3의 화합물을 수득하는 것으로 특징지워지는, 화학식 3의 화합물의 제조 방법.
R2가 상기 의미를 갖는 화학식 4의 화합물.

[화학식 4]
화학식 3의 화합물을 실릴-에테르 형성 화합물 및 2,6-루티딘의 존재하에 -70 내지 25 ℃의 온도에서 반응시켜 상기 주어진 화학식 4의 화합물을 형성시키는 것으로 특징지워지는, 화학식 4의 신규 화합물의 제조 방법.

[화학식 3]
R2가 상기 주어진 의미를 갖는 화학식 5의 화합물.

[화학식 5]
DME 중의 TBAOH/H2O2 또는 THF/MeOH/H2O 중의 LiO2H로 키랄 보조기를 분할시킴으로써 화학식 4의 화합물을 카르복실산으로 전환시켜 화학식 5의 화합물을 수득하는 것으로 특징지워지는, 화학식 5의 신규 화합물의 제조 방법.

[화학식 4]
R2가 상기에서 주어진 의미를 갖는 화학식 6의 화합물.

[화학식 6]
화학식 5의 화합물을, 메실레이트기 또는 토실레이트기 등을 절단하는 불활성 용매 중의 환원제와 반응시킴으로써 상기 화학식 6의 화합물을 수득하는 것으로 특징지워지는, 화학식 6의 신규 화합물의 제조 방법.

[화학식 5]
R2가 상기에서 주어진 의미를 갖는 화학식 7의 화합물.

[화학식 7]
상기 화학식 6의 삼중-보호된 트리-실릴에테르 화합물을 피리딘 또는 THF와 같은 불활성 용매 중의 탈실릴화제, 특히 TASF 또는 유기산, 특히 HFㆍ피리딘으로 가수분해하여 화학식 7의 화합물을 수득하는 것으로 특징지워지는, 화학식 7의 신규 화합물의 제조 방법.
R2가 상기에서 주어진 의미를 갖는 화학식 8의 화합물.

[화학식 8]
화학식 7의 화합물을 문헌 [M. Yamaguchi et al Bull. Chem. Soc. Jpn., 1979, 52, 1989]에 기재된 조건에 따라 거대락톤화하여 화학식 8의 완전 보호된 에포틸론 유도체를 수득하는 것으로 특징지워지는, 화학식 8의 화합물의 제조 방법.

[화학식 8]

(식 중에서, R2는 상기에서 주어진 의미를 가짐).
R2가 비치환되거나 치환된 아릴, 비치환되거나 치환된 헤테로아릴, 또는 벤젠 핵에 융합된 비치환되거나 치환된 헤테로시클릭 라디칼인 화학식 1의 화합물.

[화학식 1]
a) 화학식 X의 화합물을 PPH3와 50 내지 150 ℃의 온도, 보다 정확하게는 100 ℃에서 반응시키고, 이어서 불활성 용매, 특히 THF 중의 KHMDS와 0 ℃에서 반응시키고, 이어서 반응 혼합물을 -50 내지 -100 ℃의 온도로 냉각시키고, CH3CO2Cl로 보다 정확하게는 -78 ℃에서 처리하여 화학식 XI의 화합물을 수득하고,

b) 수득한 화학식 XI의 화합물을 화학식 XII의 화합물과 불활성 용매, 예를 들어 톨루엔 중에서, 20 내지 60 ℃의 온도, 보다 정확하게는 40 ℃의 온도에서 반응시켜 화학식 XIII의 화합물을 수득하고,

c) 화학식 XIII의 화합물을 톨루엔과 같은 불활성 용매 중의 환원제, 특히 DIBALH로 -50 내지 -100 ℃, 보다 정확하게는 -78 ℃의 온도에서 환원시킨 후, 0 ℃로 승온시켜 화학식 XIV의 화합물을 수득하고,

d) 화학식 XIV의 화합물의 에폭시화를 위한 샤프리스(Sharpless) [(+)-디에틸-L-타르트레이트, Ti(OPr)4, t-BuOOH]하의 조건을 이용하여 화학식 XV의 화합물을 수득하고 (수득한 화학식 XV의 화합물은 신규 화합물이며, 반응 순서 중 다음 단계 e)의 전구체로서 사용됨),

e) 디클로로메탄과 같은 불활성 용매 중의 트리에틸아민 (Et₃N)의 존재하에서 메실레이트 클로라이드 (메실레이트기를 상응하는 토실레이트기 등으로 대체할 수 있음)를 첨가함으로써 메실레이트기를 화학식 XV의 화합물로 도입시켜 화학식 XVI의 화합물을 수득하고 (수득한 화학식 XVI의 화합물은 신규 화합물이며, 다음 단계 f)의 중간체로서 사용됨),

f) 수득한 화학식 XVI의 화합물을 불활성 용매 중의 유기산, 보다 정확하게는 무수 에탄올 중의 피리디늄 p-톨루엔술포네이트 또는 캄포르 술폰산으로 처리하고, 하나의 보호기를 가수분해하여 화학식 XVII의 화합물을 수득하고,

g) 스웨른(Swern)-산화법을 이용함으로써, 예를 들어 옥살릴 클로라이드의 촉진 및 디메틸 술폭시드의 활성화에 의해 알콜기를 산화시키고, 알콕시술포늄 염을 통과시키고, 염기를 첨가하고, 분자내 재배열(rearrangement)을 통해 화학식 1의 케토 화합물을 수득하는 것

으로 특징지워지는, 화학식 1의 화합물의 제조 방법.

[화학식 X]

[화학식 XI]

[화학식 XII]

[화학식 XIII]

[화학식 XIV]

[화학식 XV]

[화학식 XVI]

[화학식 XVII]

[화학식 1]

(식들 중에서, R2 및 는 상기에서 주어진 의미를 가짐).
R2 및 가 상기에서 주어진 의미를 갖는 화학식 XV의 화합물.

[화학식 XV]
상기 화학식 XIV의 화합물의 에폭시화를 위한 샤프리스 [(+)-디에틸-L-타르트레이트, Ti(OPr)4, t-BuOOH]하의 조건을 이용하여 화학식 XV의 화합물을 수득하는 것으로 특징지워지는, 화학식 XV의 화합물의 제조 방법.

[화학식 XV]

(식 중에서, R2 및 는 각각 화학식 9 및 1하에서 주어진 의미 가짐).
R2 및 가 상기에서 주어진 의미를 갖는 화학식 XVI의 화합물.

[화학식 XVI]
디클로로메탄과 같은 불활성 용매 중의 트리에틸아민 (Et₃N)의 존재하에서 메실레이트 클로라이드 (메실레이트기를 상응하는 토실레이트기 등으로 대체할 수 있음)를 첨가함으로써 메실레이트기 또는 토실레이트기 등을 화학식 XV의 화합물로 도입시켜 화학식 XVI의 화합물을 수득하는 것으로 특징지워지는, 화학식 XVI의 화합물의 제조 방법.

[화학식 XV]

[화학식 XVI]

(식 중에서, R2 및 는 상기에서 주어진 의미를 가짐).
R2 및 가 상기에서 주어진 의미를 갖는 화학식 XVII의 화합물.

[화학식 XVII]
수득한 화학식 XVI의 화합물을 불활성 용매 중의 유기산, 보다 정확하게는 무수 에탄올 중의 피리디늄 p-톨루엔술포네이트 또는 캄포르 술폰산으로 처리하고, 보호기 를 가수분해하여 화학식 XVII의 화합물을 수득하는 것으로 특징지워지는, 화학식 XVII의 화합물의 제조 방법.
화학식 2의 신규 화합물.

[화학식 2]
암 질환을 앓고 있고 암 질환의 치료가 필요한 온혈 동물에게, R2가 비치환되거나 치환된 아릴 라디칼인 제9항에 따른 화학식 9의 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 염을 상기 치료를 위해 충분한 양으로 투여하는 것을 포함하는, 상기 온혈 동물의 치료 방법.
암 질환의 치료를 위한 유효량의, R2가 비치환되거나 치환된 아릴 라디칼인 제9항에 따른 화학식 9의 활성 성분을 하나 이상의 제약상 허용되는 담체와 함께 포함하는, 상기 암 질환의 치료를 위해 온혈 동물에게 투여하기에 적합한 제약 조성물.
의학 치료용 화학식 9의 화합물을 제조하기 위한 화학식 8의 화합물의 용도.