CZ20012951A3 - 16-Halogensubstituované deriváty epothilonu, způsoby jejich výroby a jejich farmaceutické pouľití - Google Patents

16-Halogensubstituované deriváty epothilonu, způsoby jejich výroby a jejich farmaceutické pouľití Download PDF

Info

Publication number
CZ20012951A3
CZ20012951A3 CZ20012951A CZ20012951A CZ20012951A3 CZ 20012951 A3 CZ20012951 A3 CZ 20012951A3 CZ 20012951 A CZ20012951 A CZ 20012951A CZ 20012951 A CZ20012951 A CZ 20012951A CZ 20012951 A3 CZ20012951 A3 CZ 20012951A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
ethenyl
dione
dihydroxy
methyl
ethyl
Prior art date
Application number
CZ20012951A
Other languages
English (en)
Inventor
Ulrich Klar
Werner Skuballa
Bernd Buchmann
Wolfgang Schwede
Michael Schirner
Original Assignee
Schering Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE19908765A external-priority patent/DE19908765A1/de
Priority claimed from DE19954230A external-priority patent/DE19954230A1/de
Application filed by Schering Aktiengesellschaft filed Critical Schering Aktiengesellschaft
Publication of CZ20012951A3 publication Critical patent/CZ20012951A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic System
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Description

Vynález se týká nových derivátů epothilonu, které jsou vhodné pro výrobu medikamentů.
Dosavadní stav techniky
Van Hbfle et al. popsal cytotoxické působení přírodní látky Epothilonu A (R = vodík) a Epothilonu B (R = methyl) , např. v Angew. Chem. 1996, 108, 1671-1673.
Epothilon A (R - H), Epothilon B (R=CH3)
Kvůli in vitro selektivitě vůči buněčným liniím prsních a střevních buněk a kvůli jejich ve srovnání s Taxolem značně zvýšené aktivitě proti multirezistentním nádorovým liniím vázajícím P-glykoprotein, stejně jako díky jejich oproti taxolu zlepšeným fyzikálním vlastnostem, např. díky jejich třicetkrát vyšší rozpustnosti ve vodě, je tato skupina přírodních sloučenin obzvláště zajímavá pro vývoj nových léčiv pro terapii maligních nádorů. Přírodní látky nejsou jak chemicky tak také metabolicky dostatečně stabilní pro vývoj nových léčiv. Pro odstranění této nevýhody jsou nutné modifikace přírodních látek. Takovéto modifikace jsou možné pouze cestou totální syntézy a stávající syntetické strategie • *
dovoluji široké spektrum modifikaci přírodních látek. Cílem strukturních změn je také rozšíření terapeutického použití. To bylo dosaženo prostřednictvím zlepšení selektivity účinku a/nebo zvýšením síly působení a/nebo snížením nežádoucích toxických vedlejších účinků, viz např. popis v Proč. Nati. Acad. Sci. USA 1998, 95, 9642-9647.
Totální syntéza epothilonu A byla popsána von Schinzerem et al. v Chem. Eur. J. 1996, 2, č. 11, 1477-1482 a v Angew, Chem. 1997, 109, č. 5, 543-544). Epothilonové deriváty byly popsány již von Hoflem et al. ve WO 97/19086. Tyto deriváty byly připraveny vycházejíc z přírodního epothilonu A nebo B. Také epothilon C a D (dvojná vazba mezi uhlíkovými atomy 12 a 13: Epothilon C = Desoxyepothilon A; Epothilon D = Desoxyepothilon B) zde byly popsány jako možné produkty.
Další syntézy epothilonu a epothilonových derivátů byly popsány ve von Nicolaou et al. Angew. Chem. 1997, 109, č. 1/2, 170-172. Syntéza epothilonu A a B a některých epothilonových analog byla popsána v Nátuře, vol. 387, 1997, 268-272, syntéza epothilonu A a jeho derivátů byla popsána v J. Am. Chem. Soc., 119, 34, 1997, 7960-7973, stejně jako syntéza epothilonu A a B a některých epothilonových analog popsaná v J. Am. Chem. Soc., vol. 119, 34, 1997, 7974-7991 (von Nicolaou et al.).
Podobně, von Nicolaou et al. popsal v Angew. Chem. 1997, 109, 19, 2181-2187 přípravu analog epothilonu A prostřednictvím kombinatorické chemie na pevné fázi. Zde byla popsána také analoga epothilonu B.
Deriváty epothilonu, částečně také epothilonu C a D, jsou dále popsány v patentové přihlášce WO 99/07692, WO
99/02514, WO 99/01124, WO 99/67252, WO 98/25929, WO 97/19086,
WO 98/38192, WO 99/22461 a WO 99/58534.
X.
V dosud známých epothilonových derivátech nejsou známy sloučeniny nesoucí na uhlíku č. 16 epothilonového zbytku halogenový atom.
Obsah prioritních dokumentů DE 199 08 765.2 A DE 199 54 230.9 k předložené patentové přihlášce, stejně jako WO 99/07692 je zde zahrnut jako reference.
Úkolem předložené přihlášky je zajištění nových epothilonových derivátů, které jsou chemicky a také metabolicky dostatečně stabilní pro vývoj léčiv, a pokud jde o srovnání s přírodními deriváty, mající lepší terapeutický záběr, lepší selektivitu jejich působení a/nebo menší nežádoucí toxické vedlejší působení a/nebo lepší sílu účinku.
Podstata vynálezu
Předložený vynález popisuje nové deriváty epothilonu obecného vzorce I,
l, kde
Rla, Rlb jsou stejné nebo rozdílné a jsou vodík, Cx až Ci0 alkyl, aryl, C7 až C20 aralkyl, nebo tvoří společně -(CH2)m skupinu, kde m = 2, 3, 4 nebo 5, • ·
R2a, R2b jsou stejné nebo rozdílné a jsou vodík, Cx až Cxo alkyl, aryl, C7 až C2o aralkyl, nebo tvoří společně -(CH2)n~ skupinu, kde n = 2, 3, 4 nebo 5,
R3 je vodík, Ci až Clo alkyl, aryl, C7 až C20 aralkyl,
G je atom kyslíku nebo skupina CH2,
R«a, R4b jsou stejné nebo rozdílné a jsou vodík, Cx až C10 alkyl, aryl, C7 až C2o aralkyl, nebo tvoři společně ~(CH2)Pskupinu, kde p = 2, 3, 4 nebo 5,
D-E je skupina
HO OH HO Η H OH
H2C-CH21HC=CH C=c , HCeCH , , i-Uc-o^o-CH,.
Η Η Η Η Η H
R5 je vodík, Ci až Ci0 alkyl, aryl, C7 až C20 aralkyl, CO2H, CO2-alkyl, CH2OH, CH2O-alkyl, CH2O-acyl, CN, CH2NH2, CH2N (alkyl, acyl) x,2, CH2Hal,
R6,R7 je vodík, tvoří společně další vazbu nebo kyslíkový atom,
R8 je atom halogenu nebo kyanoskupina,
X je kyslíkový atom, dvě alkoxyskupiny OR23, C2 až Ci0alkylen-a,ω-dioxoskupina, která může být rovná nebo rozvětvená, H/OR9 nebo skupina CR10Rn, kde R23 je Cx až C20 alkylový zbytek, R9 je vodík nebo chránící skupina PGX, R1O,R1:L jsou stejné nebo rozdílné, jsou vodík, Cx až
C2o alkylový, arylový, C7 až C2o aralkylový zbytek nebo
R10,R1:Í tvoří společně s methylenovým uhlíkovým atomem 5-ti až 7-mičlenný karbocyklický kruh,
T-Y je skupina 0-0(=0), O-CH2, CH2C(=0), NR24-C(=O), NR24-SO2,
R24 je vodík, Ci až Cio alkyl,
Z je kyslíkový atom nebo H/OR12, • ·
kde R12 je vodík nebo chránící skupina PGZ.
Atom halogenu R8 může být flor, chlor, brom nebo jod. Přičemž flor, chlor a brom jsou výhodné, a flor a chlor jsou obzvláště výhodné.
R2a jsou zejména methylová, ethylová, propylová nebo butylová skupina.
Substituenty Rla a Rlb tvoří s výhodou společně trimethylenovou skupinu nebo jsou Rla a Rlb methylová skupina. R10/Ru ve skupině X jsou s výhodou 2-pyridylový zbytek/vodík nebo 2-methyl-4-thiazolylový zbytek/vodík nebo 2hydroxymethyl-4-thiazolylový zbytek/vodík nebo 2-methyl-4oxazolylový zbytek/vodík nebo 2-hydroxymethyl-4-oxazolylový zbytek/vodík.
T-Y je s výhodou skupina 0-C(=0) nebo skupina NR24-C(=O).
Z je především kyslíkový atom.
V preferovaných sloučeninách obecného vzorce I se mezi uhlíkovými atomy 10 a 11 nachází jednoduchá vazba, to znamená, že -D-E- označuje ethylenovou skupinu.
Kromě toho, ve sloučeninách podle tohoto vynálezu R3 je obvykle vodíkový atom.
Substituenty R4a/R4b je zejména kombinace H/CH3.
V jednom z provedení tohoto vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde R8 je fluor nebo chlor a Rla+Rlb tvoři společně trimethylenovou skupinu.
• · · 9 9 9 9 • · ♦ · ♦ ·*·
Podobně, další provedeni tohoto vynálezu se týká sloučenin obecného vzorce I, kde R8 je fluor nebo chlor a R10/R1:1 je 2pyridylový zbytek/vodík.
Další provedení tohoto vynálezu obsahuje sloučeniny obecného vzorce I, kde R8 je flor nebo chlor a R2a/R2b je ethyl/vodík.
V dalším provedení tohoto vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde R8 je flor nebo chlor a Rla + Rlb tvoří společně trimethylenovou skupinu a R2a/R2b je ethyl/vodík.
Další varianta provedení tohoto vynálezu se týká sloučenin, kde R8 je flor nebo chlor, R2a/R2b je ethyl/vodík a R10/R1]· jsou 2-pyridylový zbytek/vodík.
Další provedení tohoto vynálezu vyplývají ze znaků níže uvedených nároků.
Příprava nových epothilonových derivátů je založena na spojení třech fragmentů A, B a C. To vede ke vzniku epothilonových derivátů, obsahujících atomy halogenu podle tohoto vynálezu, které mají v pozici R8 například methyl nebo delší alkylové skupiny, popsané v DE 197 51 200.3, podaném 13.11.1997, stejně jako v odpovídajícím WO 99/07692. Místa rozpojení jsou znázorněna na obecném vzorci I'.
A označuje C1-C6 fragment (epothilonové značení) obecného vzorce
A, kde význam Rla', Rlb', R2a' a R2b' byl již definová pro Rla, Rlb, R2a a R2b
R13 je CH2OR13a, CH2-Hal, CHO, CO2R13b, COHal,
R14 je vodík, OR14a, Hal, OSO2R14b,
Ri3a, R14a jsou vodík, SO2-alkyl, SO2-aryl, SO2-aralkyl nebo společně tvoří - (CH2) 0-skupinu nebo tvoří společně CR15aR15b skupinu,
R13b, R14b jsou vodík, Ci až C20 alkyl, aryl, C7 až C20 aralkyl, R15a, R15b jsou stejné nebo rozdílné a jsou vodík, Ci až Ci0 alkyl, aryl, C7 až C20 aralkyl nebo tvoří společně -(CH2)qskupinu,
Hal je halogen (F, Cl, Br, I) o je 2 až 4, q je 3 až 6, zahrnuje všechny stereoizomery nebo jejich směsi stejně jako etherované nebo esterované volné hydroxyskupiny v R13 a R14, volné karbonylové skupiny v A a R13 mohou být ketalizované, převedené na enolethery nebo redukované stejně jako volné kyselé skupiny v A mohou být převedeny na soli působením bází.
B označuje C7 - C12 fragment (epothilonové značení) obecného vzorce
w ·· ·· • · * • · ·· • · · • v ·
kde
• ·· • ·· • ·· • · · · ·
R4b a
D, E a G mají stejný význam jako v obecném vzorci I a
V je atom kyslíku, dvě alkoxyskupiny OR17, C2 až Cio alkylena,ω-dioxoskupina, která může být rovná nebo rozvětvená nebo H/OR16,
W je atom kyslíku, dvě alkoxyskupiny OR19, C2 až Ci0 alkylena,ω-dioxoskupina, která může být rovná nebo rozvětvená nebo H/OR18,
R16, R18 jsou nezávisle na sobě vodík nebo chránící skupina
R17, R19 jsou nezávisle na sobě Ci až C20 alkyl.
C označuje C13-C16 fragment (epothilonové značení) obecného vzorce kde
R8' má stejný význam jako R8 v obecném vzorci I a
R7' je vodíkový atom,
T' je skupina OR20, kde R20 je vodík nebo chránící skupina PG2, atom halogenu, jako třeba brom nebo jod, azidoskupina nebo ochráněná aminoskupina,
R21 je hydroxyskupina, halogen, ochráněná hydroxyskupina OPG3, fosfoniumhalogenidový zbytek PPh3+Hal' (Ph = fenyl; Hal = F, Cl, Br, I), fosfonátový zbytek P(0) (0Q)2 (Q = Ci až Ci0 alkyl nebo fenyl) nebo fosfinoxidový zbytek P(O)Ph2 (Ph = fenyl),
U je kyslíkový atom, dvě alkoxyskupiny OR23, C2 až C10 alkylen-a, ω-dioxoskupina, která může být rovná nebo rozvětvená nebo, H/OR9 nebo skupina CRi0Rn, kde
R je Ci až C20 alkylový zbytek,
R9 je vodík nebo chránící skupina PG3,
1011· '
R , R jsou stejne nebo rozdílné a jsou vodík, Ci až C20 alkyl, aryl, C7 až C2o aralkyl nebo
R10 a R11 společně s methylenovým uhlíkovým atomem tvoří
5-ti až 7-mi členný karbocyklický kruh.
Jako alkylové skupiny Rla, Rlb, R2a, R2b , R3, R4, R5, R9, R10,
-^12 j^i3b R15b R17 a R23 jsou rovné nebo
rozvětvené alkylové skupiny mající 1 až 20 atomů uhlíku, jako
například methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, terc-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, heptyl, hexyl, decyl.
Alkylové skupiny Rla, Rlb, R2a, R2b, R3, R4, R5, R9, R10, R11, R12, R13b, R14b, R15a, R15b, R17 a R23 mohou být perf luorované nebo substituované s 1 až 5 atomy halogenu, hydroxyskupinami, Ci až C4 alkoxyakupinami, C6 až Ci2 arylovými skupinami (které mohou být substituovány s 1 až 3 halogenovými atomy).
Jako arylové skupiny Rla, Rlb, R2a, R2b, R3, R4, R5, R9, R10, R11, R12, R13b, R14b, R15a a R15b jsou substituované nebo nesubstituované karbocyklické nebo heterocyklické zbytky s jedním nebo více heteroatomy, jako např. fenyl, naftyl, furyl, thienyl, pyridyl, pyrazolyl, pyrimidinyl, oxazolyl, pyridazinyl, pyrazinyl, chinolyl, thiazolyl, které mohou být jednou nebo vícenásobně substituované s halogenem, OH, 0alkyl, C02H, C02-alkyl, -NH2, -N02, -N3, -CN, Ci až C20-alkyl, • ·
Ci až C2o acyl, C3 až C2o acyloxyskupinou. Heteroatomy v heteroarylovém zbytku mohou být oxidovány, takže např. thiazolový kruh může být ve formě N-oxidu. Pokud není uvedeno jinak, definice „aryl vždy zahrnuje také „heteroaryl.
Jako aralkylové skupiny Rla, Rlb, R2a, R2b, R3, R4, R5, R9, R10, R11, R12, R13b, R14b, R15a a R15b mohou být kruhy až do 14 uhlíkových atomů, s výhodou 6 až 10 uhlíkových atomů a alkylový řetězec mající 1 až 8 uhlíkových atomů, s výhodou 1 až 4 uhlíkové atomy. Jako aralkylové zbytky přichází v úvahu např. benzyl, fenylethyl, naftylmethyl, naftylethyl, furylmethyl, thienylethyl, pyridylpropyl. Kruhy mohou být jednou nebo vícenásobně substituované s halogenem, OH, 0alkyl, C02H, C02-alkyl, -N02, -N3, -CN, Ci až C20-alkyl, C3 až
C2o acyl, Ci až C20 acyloxyskupinou.
Alkoxyskupiny obsažené v X obecného vzorce I obsahují 1 až 20 uhlíkových atomů, přičemž jsou preferovány methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy a terc-butyloxy skupiny.
Jako zástupce chránící skupiny PG můžeme jmenovat alkyl a/nebo arylsubstituované silylskupiny, Ci až C2o alkyl, C4 až C7 cykloalkyl, kde kruh může obsahovat atom kyslíku, aryl, C7 až C2o aralkyl, Ci až C2o acyl popř. aroyl.
Jako alkylové, silylové a acylové zbytky chránící skupiny PG přicházejí v úvahu substituenty známé v oboru. Preferovány jsou alkylové popř. silylové zbytky lehce odštěpitelné z alkyl a silyletherů, jako např. methoxymethyl, methoxyethyl, ethoxyethyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl, trimethylsilyl, triethylsilyl, tercbutyldimethylsilyl, terc-butyldifenylsilyl, tribenzylsilyl, triisopropylsilyl, benzyl, p-nitrobenzyl, pmethoxybenzylový zbytek stejně jako alkylsulfonylové a arylsulfonylové zbytky.
Jako acylové zbytky přicházejí v úvahu formyl, acetyl, propionyl, isopropionyl, pivalyl,
butyryl nebo benzoyl, které mohou být substituovány s aminoa/nebo hydroxy skupinami.
Acylové skupiny PGX popř. PGZ v R9 a R12 mohou mít 1 až 20 uhlíkových atomů, přičemž jsou preferovány formyl, acetyl, propionyl, isopropionyl a pivalylová skupina.
Jako chránící skupina aminoskupiny přicházejí v úvahu skupiny známé v oboru, přičemž jako příklad lze jmenovat Boc, Z-, Benzyl, f-Moc-, Troc-, stabase nebo benzostabasovou skupinu.
Index m v Rla a Rlb je s výhodou 2, 3 nebo 4.
C2 až Cio-alkylen-a,ω-dioxyskupina v X je s výhodou ethylenketalová nebo neopentylketalová skupina.
Předložený vynález se týká obzvláště následujících sloučenin:
(4S,7R,8S,9S,13(Z nebo E),16S(Z))-4,8-Dihydroxy-16-(1-fluor2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl)-l-oxa-5,5,7,9,13pentamethylcyklohexadec-13-en-2,6-dion (1RS,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16RS)-7,ll-Dihydroxy-3-(l-fluor-2(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl)-8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17dioxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13(Z nebo E),16S(Z))-4,8-Dihydroxy-7-ethyl-16(1-fluor-2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl)-l-oxa-5,5,9,13tetramethylcyklohexadec-13-en-2,6-dion (1RS,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16RS)-7,ll-Dihydroxy-10-ethyl-3-(1fluor-2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl4 , 17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion • · (4S,7R,8S,9S,13(Z nebo E),16S(Z))-4,8-Dihydroxy-16-(1-fluor2-(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)-l-oxa-5,5,7,9,13-pentamethylcyklohexadec-13-en-2,6-dion (1RS,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16RS)-7,ll-Dihydroxy-3-(1-fluor-2(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)-8, 8,10,12,16-pentamethyl-4,17dioxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13(Z nebo E),16S(Z))-4,8-Dihydroxy-7-ethyl-16(l-fluor-2-(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)-l-oxa-5,5,9,13tetramethylcyklohexadec-13-ep-2,6-dion (1RS,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16RS)-7,ll-Dihydroxy-10-ethyl-3-(1fluor-2-(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-
4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13(Z nebo E),16S(Z))-4,8-Dihydroxy-16-(1-fluor2-(2-pyridyl)ethenyl)-l-oxa-5,5,7,9,13-pentamethylcyklohexadec-13-en-2,6-dion (1RS,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16RS)-7,ll-Dihydroxy-3-(1-fluor-2(2-pyridyl)ethenyl)-8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17dioxabicyklo [14.1.0]heptadekan-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13(Z nebo E),16S(Z))-4,8-Dihydroxy-7-ethyl-16(1-fluor-2-(2-pyridyl)ethenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetramethylcyklohexadec-13-en-2,6-dion (1RS,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16RS)-7,ll-Dihydroxy-10-ethyl-3-(1fluor-2-(2-pyridyl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17dioxabicyklo [14.1.0]heptadekan-5,9-dion (4S,7R,8S, 9S,13(Z nebo E),16S(Z))-4,8-Dihydroxy-16-(1-fluor2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl)-l-aza-5,5,7,9,13pentamethylcyklohexadec-13-en-2,6-dion (1RS,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16RS)-7,ll-Dihydroxy-3-(1-fluor-2(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl)-8,8,10,12,16-pentamethyl-4aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13(Z nebo E),16S(Z))-4,8-Dihydroxy-7-ethyl-16(1-fluor-2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl)-l-aza-5,5,9,13tetramethylcyklohexadec-13-en-2,6-dion (1RS,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16RS)-7,ll-Dihydroxy-10-ethyl-3-(1fluor-2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5, 9-dion (4S,7R,8S,9S,13(Z nebo E),16S (Z))-4,8-Dihydroxy-16-(1-fluor2-(2-methyloxazol-4yl)ethenyl)-l-aza-5,5,7,9,13-pentamethylcyklohexadec-13-en-2,6-dion (1RS,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16RS)-7,ll-Dihydroxy-3-(1-fluor-2(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)-8, 8,10,12,16-pentamethyl-4aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13(Z nebo E),16S (Z))-4,8-Dihydroxy-7-ethyl-16(l-fluor-2-(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)-l-aza-5,5, 9,13tetramethylcyklohexadec-13-en-2,6-dion (1RS,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16RS)-7,ll-Dihydroxy-10-ethyl-3-(1fluor-2-(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion • · · ·» · ·9 9 ·· · 9 9 9 9 9 99
999999 9 9 9 9 99
9 9 9 9 99
99 999» (4S,7R,8S,9S,13(Z nebo E),16S(Z))-4,8-Dihydroxy-16-(1-fluor2-(2-pyridyl)ethenyl)-l-aza-5,5,7,9,13-pentamethylcyklohexadec-13-en-2,6-dion (1RS,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16RS)-7,ll-Dihydroxy-3-(l-fluor-2(2-pyridyl)ethenyl)8, 8,10,12,16-pentamethyl-4-aza-17oxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5, 9-dion (4S, 7R,8S, 9S,13(Z nebo E),16S (Z))-4,8-Dihydroxy-7-ethyl-16(l-fluor-2-(2-pyridyl)ethenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetramethylcyklohexadec-13-en-2,6-dion (1RS,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16RS)-7,ll-Dihydroxy-10-ethyl-3-(1fluor-2-(2-pyridyl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4-aza-17oxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13(Z nebo E),16S (Z))-4,8-Dihydroxy-16-(1-chlor2-(2-methyl-4-thiazotyl)ethenyl)-l-oxa-5, 5, 7,9, 13pentamethyl-cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1RS,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16RS)-7,ll-Dihydroxy-3-(l-chlor-2(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl)-8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17dioxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13(Z nebo E),16S(Z))-4,8-Dihydroxy-7-ethyl-16(l-chlor-2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl)-l-oxa-5,5, 9,13tetramethylcyklohexadec-13-en-2,6-dion (1RS,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16RS)-7,ll-Dihydroxy-10-ethyl-3-( l-chlor-2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl)-8,8,12,16tetramethyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion • · ·· «· « · · · · • · · · · ·· · · • ····«· ·· ··· · • · · · · · ·· ·· · (4S,7R,8S, 9S,13(Z nebo E) , 16S(Z))-4,8-Dihydroxy-16-(1-chlor2-(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)-l-oxa-5,5,7,9,13-pentamethylcyklohexadec-13-en-2,6-dion (1RS, 3S(Z) , 7S,10R,11S,12S,16RS)-7,ll-Dihydroxy-3-( l-chlor-2(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)-8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17dioxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5,9~dion (4S,7R,8S,9S,13(Z nebo E),16S(Z))-4,8-Dihydroxy-7-ethyl-16(1-chlor-2-(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)-l-oxa-5,5,9,13tetramethylcyklohexadec-13-en-2,6-dion (1RS,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16RS)-7,ll-Dihydrdxy-10~ethyl-3-(1chlor-2-(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl}-8,8,12, 16-tetramethyl-
4,17-dioxabicyklo[14.1.0]-heptadekan-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13(Z nebo E),16S(Z))-4,8-Dihydroxy-16-(1-chlor2-(2-pyridyl)ethenyl)-l-oxa-5,5,7,9,13-pentamethylcyklohexadec-13-en-2,6-dion (1RS,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16RS)-7,ll-Dihydroxy-3-(l-chlor-2(2-pyridyl)ethenyl)-8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17dioxabicyklo [14.1.0]heptadekan-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13(Z nebo E),16S(Z))-4,8-Dihydroxy-7-ethyl-16(l-chlor-2-(2pyridyl)ethenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetramethylcyklohexadec-13-en-2,6-dion (1RS,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16RS)-7,ll-Dihydroxy-10-ethyl-3-(1chlor-2-(2-pyridyl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17dioxabicyklo [14.1.0]heptadekan-5,9-dion ·< «· • · · · a· • · ·> · « • « · · · * ·· • 9 9 9 9 9 99
9 · 99 9999 (4S, 7R,8S,9S,13(Z nebo E),16S(Z))-4,8-Dihydroxy-16-(1-chlor2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl)-l-aza-5, 5,7,9,13pentamethylcyklohexadec-13-éň-2,6-dion (1RS,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16RS)-7,ll-Dihydroxy-3-(l-chlor-2(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl)-8,8,10,12,16-pentamethyl-4aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13(Z nebo E),16S (Z))-4,8-Dihydroxy-7-ethyl-16(l-chlor-2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl)-l-aza-5,5,9,13tetramethylcyklohexadec-13-en-2,6-dion (1RS,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16RS)-7,ll-Dihydroxy-10-ethyl-3-(1chlor-2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl}-8,8,12,16-tetramethyl4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13(Z nebo E),16S(Z))-4,8-Dihydroxy-16-(1-chlor2-(2-methyloxazol-435 yl)ethenyl)-l-aza-5,5,7,9,13pentamethylcyklohexadec-13-en-2,6-dion (1RS,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16RS)-7,ll-Dihydroxy-3-(l-chlor-2(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)-8,8,10,12,16-pentamethyl-4-aza17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13(Z nebo E),16S(Z))-4,8-Dihydroxy-7-ethyl-16(l-chlor-2-(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)-l-aza-5,5, 9,13tetramethylcyklohexadec-13-en-2,6-dion (1RS,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16RS)-7,ll-Dihydroxy-10-ethyl-3-(1chlor-2-(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadelkan-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13(Z nebo E),16S(Z))-4,8-Dihydroxy-16-(1-chlor2-(2-pyridyl)ethenyl)-l-aza-5,5,7,9,13-pentamethylcyklohexadec-13-en-2,6-dion (1RS,3S(Z) , 7S,10R,11 S,12S,16.RS)-7,ll-Dihydroxy-3-( 1-chlor2-(2-pyridyl)ethenyl)-8,8,10,12,16-pentamethyl-4-aza-17oxabicyklo [14.1.0] heptadecan-5, 9-d.ion (4S, 7R, 8S, 9S, 13(Z nebo E),16S(Z))-4,8-Dihydroxy-7-ethyl-16(l-chlor-2-(2-pyridyl)ethenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetramethylcyklohexadec-13-en-2,6-dion (1RS,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16RSj-7,íl-Dihydroxy-10-ethyl-3-(1chlor-2- (2-pyridyl) ethenyl) -8,8,12,16-tetramethyl--4-aza-17oxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13(Z nebo E),16S(Z))-4,8-Dihydroxy-16-(1-fluor2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl)-l-oxa-7,9,13-trimethyl-5,5(1,3-trimethylen)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1RS;3S(Z),7S,10R,11S,12S,16 RS)-7,ll-Dihydroxy-3-(l-fluor-2(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl)-10,12,16-trimethyl-8,8-(1,3trimethylen)-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadeka-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13(Z nebo E),16S(Z))-4,8-Dihydroxy-9,13i . . .
dimethyl-7-ethyl-16- (1-f luox-:2- (2-methyl-4thiazolyl)ethenyl)-l-oxa-5,5-(1,3-trimethylen)cyklohexadec13-en-2,6-dion (1RS, 3S (Z) , 7S, Í OR, 11S, 12S,'16RS)’-7,11-Dihydroxy-l2,16dimethyl-10-ethyl-3-(l-fluor-2-(2-methyl-418 ·· «
• · ♦ · ··
·· 9 • · • • • •
• · · • · ·· • •
• ···· • · · • • • · •
• · e · • • • e
··· · ·· ·· ··
thiazolyl)ethenyl)-8,8-(1,3-trimethylen)-4,17dioxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5, 9-dion
4S,7R,8S,9S,13(Z nebo E),16S(Z))-4,8-Dihydroxy-l6-(l-fluor-2(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl)-l-aza-7,9,13-trimethyl-5,5(1,3-trimethylen)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1RS,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16RS)-7,ll-Dihydroxy-3-(1-fluor-2(2-meťhyl-4-thiazolyl)ethenyl}-10,12,16-trimethyl-8,8-(1,3trimethylen)-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadeka-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13(Z nebo E),16S(Z))-4,8-Dihydroxy-9,13dimethyl-7-ethyl-16-(l-fluor-2(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl)-
1- aza-5,5-(1,3-trimethylen)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1RS,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16RS)-7,ll-Dihydroxy-12,16dimethyl-10-ethyl-3-( l-fluor-2-(2-methyl-4thiazolyl)ethenyl)-8,8-(1,3-trimethylen)-4-aza-17oxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13 (Z nebo E),16S(Z))-4,8-Dihydroxy-l6-(1-chlor-
2- (2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl)-l-oxa-7,9,13-trimethyl-5,5- (1,3-trimethylen)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1RS,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16RS)-7,ll-Dihydroxy-3-(l-chlor-2(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl)-10,12,16-trimethyl-8, 8-(1,3trimethylen)-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadeka-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13(Z nebo E),16S(Z))-4,8-Dihydroxy-9,13dimethyl-7-ethyl-16-(l-chlor-2-(2-methyl-4thiazolyl)ethenyl)-l-oxa-5,5-(1,3-trimethylen)cyklohexadec13-en-2,6-dion • ·
(1RS,3S (Z) ,7S,10R,US,12S,16RS}-7,ll-Dihydroxy-12,16dimethyl-10-ethyl-3-( l-chlor-2-(2-methyl-4thiazolyl)ethenyl)-8,8-(1,3-trimethylen)-4,17dioxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion
4S,7R,8S,9S,13(Z nebo E),16S(Z))-4,8-Dihydroxy-16~(l-chlor-2(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl)-l-aza-7,9,13-trimethyl-5,5-(
1,3-trimethylen)cyklohexadec-13-en-2,6dion (1RS,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16RS)-7,ll-Dihydroxy-3-(l-chlor-2(2-methyl-4-thiazolyl)etheny()-10,12,16-trimethyl-8,8-(1,3trimethylen)-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadeca-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13(Z nebo E),16S(Z))-4,8-Dihydroxy-9,13dimethyl-7-ethyl-16-(l-chlor-2-(2-methyl-4thiazolyl)ethenyl)-l-aza-5,5-( 1,3-trimethylen)cyklohexadec13-en-2,6-dion (1RS,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16RS)-7,ll-Dihydroxy-12,16dimethyl-10-ethyl-3-( l-chlor-2-(2-methyl-4thiazolyl)ethenyl)-8,8-(1,3-trimethylen)-4-aza-17oxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13(Z nebo E) , 16S(Z) ) -4, 8-Dihydroxy-l6-(1-fluor2-(2-pyridyl)ethenyl)-l-oxa-7,9,13-trimethyl-5,5-(1,3trimethylen)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1RS,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16RS)-7,ll-Dihydroxy-3-(l-fluor-2(2-pyridyl)ethenyl)10,12,16-trimethyl-8,8-(1,3-trimethylen)-
4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadeka-5,9-dion • · • · (4S,7R,8S,9S,13 (Z nebo E),16S(Z))-4,8-Dihydroxy-9,13dimethyl-7-ethyl-16-(l-fluor-2-(2-pyridyl)ethenyl)-l-oxa-5,5(1,3-trimethylen)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1RS,3S(Z),7S,10R,11S, 12S,16RS)-7,ll-Dihydroxy-12,16dimethyl-10-ethyl-3-(l-fluor-2-(2-pyridyl)ethenyl)-8,8-(1,3trimethylen)-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5, 9-dion
4S,7R,8S,9S,13(Z nebo E),16S(Z))-4,8-Dihydroxy-16-(1-fluor-2(2-pyridyl)ethenyl)-l-aza-7,9,13-trimethyl-5,5-(1,3trimethylen)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1RS,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16RS)-7,ll-Dihydroxy-3-(1-fluor-2(2-pyridyl)ethenyl)-10,12,16-trimethyl-8,8-(1,3-trimethylen)4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadeka-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13(Z nebo E),16S(Z))-4,8-Dihydroxy-9,13dimethy1-7-ethyl-16-(l-fluor-2-(2-pyridyl)ethenyl)-l-aza-5,5(1,3-trimethylen)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1RS,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16RS)-7,ll-Dihydroxy-12,16dimethyl-10-ethyl-3-(l-fluor-2-(2-pyridyl)ethenyl)-8,8-(1,3trimethylen)-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5, 9-dion (4S,7R,8S,9S,13(Z nebo E),16S(Z))-4,8-Dihydroxy-16-(1-chlor2-(2-pyridyl)ethenyl)-l-oxa-7,9,13-trimethyl-5,5-(1,3trimethylen)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1RS,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16RS)-7,ll-Dihydroxy-3-(l-chlor-2(2-pyridyl)ethenyl)-10,12,16-trimethyl-8,8-(1,3-trimethylen)-
4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadeka-5,9-dion • · • ·
(4S,7R,8S,9S,13(Z nebo E),16S(Z))-4,8-Dihydroxy-9,13dimethyl-7-ethyl-16-(l-chlor-2(2-pyridyl)ethenyl)-l-oxa-5, 5(1,3-trimethylen)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1RS,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16RS)-7,ll-Dihydroxy-12,16dimethyl-10-ethyl-3-(l-chlor-2-(2-pyridyl)ethenyl)-8,8-(1,3trimethylen)-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13(Z nebo E),16S(Z))-4,8~Dihydroxy-16-(1-chlor2-(2-pyridyl)ethenyl)-l-aza-7,9,13-trimethyl-5,5-(1,3trimethylen)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1RS,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16RS)-7,ll-Dihydroxy-3-(l-chlor-2(2-pyridyl)ethenyl)10,12,16-trimethyl-8,8-(1,3-trimethylen)4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadeka-5, 9-dion (4S,7R,8S,9S,13(Z nebo E),16S(Z))-4,8-Dihydroxy-9,13dimethyl-7-ethyl-16-(l-chlor-2-(2-pyridyl)ethenyl)-l-aza-5,5(1,3-trimethylen)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1RS,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16RS)-7,ll-Dihydroxy-12,16dimethyl-10-ethyl-3-(l-chlor-2-(2-pyridyl)ethenyl)-8,8-(1,3trimethylen)-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion
Příprava fragmentů A a B:
Fragmenty (stavební kameny syntézy) obecného vzorce A a
B byla provedena podle popisu v patentu DE 19751200.3 popř. podle odpovídajícího patentu WO 99/07692.
Příprava fragmentu C
Příprava fragmentu obecného vzorce C podle tohoto vynálezu, kde R8' je atom fluoru, byla prováděna podle
následujících schémat 1 až 4 v rámci přípravy sloučeniny obecného vzorce I podle tohoto vynálezu.
Variací (hetero)arylového zbytku ve výchozí látce reakčního kroku a) (v uvedeném příkladu je to 2-methyl-4thiazolylový zbytek) lze docílit přípravy odpovídajících stavebních kamenů obecného vzorce C a konečně i přípravy sloučenin obecného vzorce I.
Příprava fragmentů obecného vzorce C, kde R8' je atom chloru, je popsána v rámci schématu 5.
V případě, že R8 je atom bromu, zavádí se takový analog do fragmentu C stejně jako atom chloru.
Schémata k příkladům 1 až 4
Příklad 1
1b)
1c)
1d) • · • 9
ig)
O OTBDMS
1h)
OTBDMS
1i)
OTBDMS
OTBDMS
1j)
OTBDMS
OTBDMS • · ♦ ·
Příklad 2
Z fosfoniové soli lj jako analogie k Příkladu 1
Příklad 3
Titulní sloučenina B • ·
Příklad 4
Předložený vynález se týká kromě sloučenin obecného vzorce I také nového C13-C16 epothilonového stavebního kamenu obecného vzorce C jako meziproduktu.
kde
R8' má stejný význam jako bylo uvedeno pro R8 u obecného
vzorce I
R7' je vodíkový atom
Τ' je skupina OR20, kde R20 je vodíkový atom nebo chránící
skupina PG2, halogen nebo azidoskupina nebo chráněná
aminoskupina,
R21 je hydroxyskupina, halogen, chráněná hydroxyskupina OPG3, fosfoniumhalogenidový zbytek PPh3 +Hal (Ph = fenyl, Hal = F,
Cl, Br, I), fosfonátový zbytek P(0)(0Q)2 (Q = Cx až C10 alkyl nebo fenyl) nebo fosfinoxidový zbytek P(O)Ph2 (Ph = fenyl), U kyslíkový atom, dvě alkoxyskupiny OR23, C2 až Cio alkylena,ω-díoxyskupina, která může být rovná nebo rozvětvená, H/OR9 nebo skupina CR10R11, kde
R23 je Ci až C2o alkylový zbytek,
R9 je vodík nebo chránící skupina PG3,
R10, R11 jsou stejné nebo rozdílné a jsou vodík, Ci až C2o alkyl, aryl, C7 až C20 aralkyl nebo
R10, R11 tvoří společně s methylenovým uhlíkovým atomem
5-ti až 7-mi členný karbocyklický kruh.
Podle tohoto vynálezu jsou preferovány sloučeniny obecného vzorce C, kde
R8' je fluor, chlor nebo brom a/nebo
U je kyslíkový atom a/nebo alkylový zbytek R10 a/nebo Ru je v daném případě s 1 až 3 zbytky, vybranými ze skupiny obsahující halogen, volná hydroxyskupina nebo chráněná hydroxyskupina OPG5, CO2H, C02alkyl, Cl až C4 alkyl, azido, nitro, nitril, amino (NH2), substituovaný fenylový zbytek nebo v jednom případě 5-ti až β-tičlenným heteroarylovým zbytkem substituovaným s 1 až 2 Ci až C4 alkylovými zbytky, obzvláště preferované jsou takové, které jsou vybrány ze skupiny obsahující 2-, 3-, 4-pyridyl, 2-, 4-, 5-thiazolyl, 2, 4- a 5-imidazolylový zbytek, který je substituován s 1 nebo 2 Ci až C4 alkylovými zbytky a/nebo
PG2 a PG3 jsou vybrány ze skupiny obsahující methoxymethyl, methoxyethyl, ethoxyethyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl, trimethylsilyl, triethylsilyl, terč.butyldimethylsilyl, terc.butyldifenylsilyl, tribenzylsilyl, triisopropylsilyl, benzyl, p-nitrobenzyl, p-methoxybenzyl, acetyl, propionyl, butyryl a benzoylový zbytek, o
obzvláště preferovaný jsou PG kde terc-butyldimethylsilyl, acetyl, benzoyl, benzyl, tetrahydropyranylový zbytek.
Jako chránící skupiny PG4 a PG5 přicházejí v úvahu všechny chránící skupiny uvedené již pro PG2 a PG3.
Předložený vynález se kromě toho zabývá fragmenty obecného vzorce BC a ·
BC kde substituenty R3, R4a, R4b, R5, R8, D, E, G, T' a U mají již známý význam a PG14 je vodíkový atom nebo chránící skupina
PG.
Předložený vynález se kromě toho týká také fragmentu obecného vzorce ABC
D, E, G, Τ', U a Z mají již známý význam.
Příprava fragmentu ABC a jeho cyklizace na sloučeninu I:
Příprava a cyklizace probíhá analogicky k popisu v DE 19751200.3 popř. podle odpovídajícího WO 99/07692, kde fragment C vykazuje jako substituent R8' obzvláště atom fluoru, chloru nebo bromu:
Fragment obecného vzorce AB • 9
a Z ma j i chránící
nebo význam dříve vodíkový
Schématu známý skupina PG, je byl získán podle popsaných fragmentů A a B.
Schéma 1
Krok a (A + B —> AB) :
Sloučenina
B, kde W je kyslíkový atom, která má ochráněnou další eventuálně existující karbonylovou skupinu, byla alkylována s enolátem karbonylové sloučeniny obecného vzorce A. Enolát byl získán působením silné báze jako je třeba lithium diisopropylamid nebo lithium hexamethyldisilazan za nízké teploty.
Fragment obecného vzorce ABC « ·
kde Rla' , Rlb', R2a', R2b', R3, R4a', R4b', R5, R6, R7, R8, R13, R14, D, E, G, Τ', U a Z mají již známý význam, byl připraven z dříve popsaných fragmentů AB a C podle Schématu 2.
Schéma 2
Krok b (AB + C —> ABC) :
Sloučenina C, kde R21 označuje Wittigovu sůl a která má ochráněnou další eventuálně existující karbonylovou skupinu, byla deprotonizována působením vhodné báze jako třeba nbutyllithium, lithiumdiisopropylamid, terč.butanolát draselný nebo lithium hexamethyldisilazid a byla nechána reagovat se sloučeninou AB, kde V značuje kyslíkový atom.
Krok c (ABC -> I) :
Sloučenina ABC, kde R13 je karboxylové skupina CO2H, T' je OR a R je vodíkový atom, byla použita pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I, kde T-Y je O-C(=O), pomocí způsobů známých odborníkům v oboru. Přednostně pomocí metody popsané v „Reagents for Organic Synthesis, vol. 16, str. 353 reakcí 2,4,6-trichlorbenzoylchloridu s vhodnou bází jako je triethylamin, 4-dimethylaminopyridin, hydrid sodný.
Krok d (ABC -> I) :
Sloučenina ABC, kde R13 je skupina CH2OH a R20 je vodíkový atom, byla převedena přednostně s využitím trifenylfosfinu a azodiesteru jako třeba diethylesteru azodikarboxylové kyseliny na sloučeninu I, kde T-Y je CH2OH. Sloučenina ABC, kde R13 je skupina CH2OSO2alkyl nebo CH2OSO2aryl nebo CH2OSO2aralkyl a R20 je vodíkový atom, byla deprotonizací pomocí vhodné báze jako třeba hydrid sodný, nbutyllithium, 4-dimethylaminopyridin, Hůnigova báze, hexamethyldisilazan alkalických kovů, cyklizována na sloučeninu obecného vzorce I, kde T-Y je O-CH2.
Alternativně k předcházející cestě může být fragment obecného
vzorce BC, kde R3, R4a, R4b, R5, R8, D, E, T' a U mají již uvedený význam a PG14 je vodíkový atom nebo chránící skupina
PG, získána z výše popsaných fragmentů B a C podle Schématu
3.
Schéma 3
K zavedeni dusíkaté funkce na C-15 lze použít přímé zavedení dusíkaté funkce v pozici 15 sloučeniny C' (fragment
C s Τ' = OR20) nebo BC' (fragment BC s Τ'
OR20) (C ' popř.
BC'' ' s T'=Nf=azid nebo ochráněný amin) nebo lze dusíkatou funkci zavést prostřednictvím halogenových meziproduktů:
C’
Nf • ·
hydroxyskupinu na halogenový atom, obzvláště na chlor, brom nebo jod, který je následně převeden na dusíkatou funkci Nf, kde Nf je s výhodou azid nebo ochráněný amin. Alternativně může být hydroxyskupina na C-15 (R20 je vodíkový atom) převedena na odstupující skupinu jako je alkyl- nebo arylsulfonát a tato může být substituována s Nf dusíkatým nukleofilem.
Fragment obecného vzorce ABC
D, E, G, Τ', U a Z mají již známý význam, byl získán reakcí výše popsaných fragmentů BC a A podle Schématu 4.
• 4
Schéma 4
Zavedeni dusíkaté funkce do pozice C-15 lze u sloučeniny ABC provést stejně jako již bylo popsáno u sloučenin C' ' ' popř. BC''' . Flexibilní funkcionalizaci popsaných stavebních kamenů A, B a C zaručuje také jedna z výše popsaných možností různého způsobu spojování, vedoucího k fragmentu ABC. Tyto možnosti jsou shrnuty v následující Tabulce:
Možnosti spoj ováni Způsoby spojováni a až e Předpoklady
A + B —> A-B a; aldol (viz Schéma 1) Z = W = kyslík
B + C —> B-C b: Wittig U=kyslík a R21=Wittigova sůl
(analogie Schématu 2) nebo fosfinoxid nebo fosfonát
e: McMurry U=V=kyslík
A + C -> A-C c: esterifikace (např. R13 = CO2R13b nebo COHal a R20 =
2,4,6-trichlorbenzoyl- vodík
chlorid)/4-dimethylamino-
pyridin)
d: etherifikace (např. R13=CH2OH a R20 = vodík nebo
Mitsunobu) SO2-alkyl nebo SO2-aryl nebo
SO2-aralkyl
f: vznik amidu (např. s R13=CO2R13b nebo COHal a R20 =
(PhO)2P(0)N3) vodík
v přítomnosti báze (např. T = nh2, nhr24
NaHCO3) v inertním
rozpouštědle (např. DMF)
• ·
Stavební kameny A, B a C lze těmito postupy spojovat tak jak je uvedeno ve Schématu 5.
Schéma 5 b nebo e
A-B-C
C-A-B
c nebo d nebo f
A + C ---► C-A + B
C-A-B
B-C-A
b nebo e
B + C --► C-B + A
C-B-A
A-C-B
Volné hydroxyskupiny v I, I' ,
A, B, C, AB, ABC mohou být pozměněny pomocí etherifikace nebo esterifikace, volné karbonylové skupiny mohou být ketalizovány, převedeny na enolethery nebo mohou být redukovány.
Předložený vynález se vztahuje na všechny stereoizomery popsaných a nárokovaných sloučenin, stejně jako na jejich směsi.
Biologické působeni a rozsah použití nových derivátů
Nové sloučeniny obecného vzorce I jsou cenná farmaka. Interagují s tubulinem, čímž stabilizují vzniklé mikrotubuli a ovlivňují tedy specificky fázi buněčného dělení. To postihuje především rychle rostoucí neoplastické buňky, jejichž růst není příliš ovlivňován mezibuněčnými regulačními mechanismy. Účinné látky tohoto typu jsou principielně vhodné pro léčení maligních tumorů. Jako jejich možné použití jmenujme například terapii karcinomů vaječníku, žaludku, tlustého střeva, adenokarcinomu, karcinomů prsu, plic, hlavy a šíje, léčení maligních melanomů, akutní lymfocytní a myelocytní leukémie. Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou díky svým vlastnostem principielně vhodné pro antiangiogenetickou terapii stejně jako pro léčení chronických zánětlivých onemocnění jako je např. psoriáza nebo arthritida. Pro zamezení nekontrolovatelného buněčného bujení stejně jako pro lepší přijetí medicinálních implantátů se tyto sloučeniny obecně za tímto účelem rozpouští v použitých polymerních materiálech nebo se přivádí společně s nimi. Sloučeniny podle tohoto vynálezu se mohou používat samotné nebo s dalšími aditivy nebo je možné využit jejich synergické působení v kombinaci s dalšími skupinami látek používanými v nádorové terapii.
Jako příklad jmenujme kombinace s
Platinové komplexy jako třeba Cisplatina nebo Karboplatina
Interkalované sloučeniny jako třeba sloučeniny z třídy antracyklínů, např. Doxorubicin nebo z třídy antrapyrazolů, např. Cl-941,
Sloučeniny interagující s tubulinem, např. ze třídy alkaloidů jako třeba Vincristin, Vinblastin nebo ze
třídy taxanů jako třeba Taxol, Taxoter nebo ze třídy • · ·♦·· makrolidů jako třeba Rhizoxin nebo i jiné sloučeniny jako jsou Colchicin, Combretastatin A-4, • Inhibitory DNA topoisomeráz jako třeba Camptothecin, Etoposid, Topotecan, Teniposid,
Folátové nebo pyrimidinové antimetabolity,
Lometrexol, Gemcitubin,
Sloučeniny alkylujicí DNA jako třeba jako třeba
Adozelesin,
Dystamycin A,
Inhibitory růstových faktorů (např. PDGF,
EGF, TGFb,
EGF) jako třeba Somatostatin, Suramin,
Bombesinové antagonisty, • Inhibitory proteintyrosinkinázy nebo proteinkinázy A nebo C, jako třeba Erbstatin, Genistein, Staurosporin, Ilmofosin, 8-Cl-cAMP, • Antihormony ze třídy antigestagenů, jako třeba Mifepriston, Onapriston, nebo ze třídy antiestrogenů, jako třeba Tamoxifen nebo ze třídy antiandrogenů jako třeba Cyproteronacetat, • Sloučeniny inhibující metastasen, např. ze třídy eikosanoidů jako třeba PGI2, PGEi, 6-oxo-PGEi stejně jako jejich stabilní deriváty (např. Iloprost, Cicaprost, Misoprostol) , • Inhibitory onkogenních RAS-proteinů ovlivňující mitotickou transdukci signálu, jako třeba inhibitory farnesylproteintransferázy, • přírodně nebo uměle vyráběné protilátky směřované proti faktorům popř. jejich receptorům, ovlivňující růst tumorů, jako třeba protilátka erbB2.
« * 9 9 ··
»· · • ♦ • • • e • ·
♦ · * • · • ·
• ··<· • · · • • • · •
• 9 • · • • • •
• « · ® • · 4« * ® 9 ·
In vitro aktivity epothilonových derivátů u lidských nádorových linií
a) Hodnoty IC50 [nM] pro brzdění růstu buněčné linie karcinomu lidského prsu MCF-7 a multiresistentní buněčné linie NCI/ADR pomocí epothilonových derivátů s 13-Zolefinickou vazbou ve srovnání s epothilonem D (KrystalViolett assay).
Tabulka 1:
Sloučenina MCF-7 NCI/ADR Selektivita*
Epothilon D 23 50 2,2
Taxol 4,0 »100 »25
Příklad 1 4,3 12 2,8
Příklad 5 5,1 37 7,3
Příklad 9 5,0 10 2,0
Příklad 13 5,8 28 4,8
Příklad 17 6,1 33 5,4
*Selektivita = IC50 (NCI/ADR) : IC50 (MCF-7)
Sloučeniny z Příkladu 1, 9, 13 a 17 vykazují významně vyšší účinky ve srovnání s podobnou referenční sloučeninou epothilon D. Všechny sloučeniny vykazují narozdíl od taxolu působení na multiresistentní buněčnou linii NCI/ADR.
b) Hodnoty IC50 [nM] pro brždění růstu buněčné linie karcinomu lidského prsu MCF-7 a multiresistentní buněčné linie NCI/ADR pomocí epothilonových derivátů s 13,14-aepoxidickou vazbou ve srovnání s epothilonem B (KrystalViolett assay).
• · ··
·· · • ♦ • • • · ·
• · ♦ • · ·· • ·
• ···· • · · • • • · 9
• · • · • • • ·
·· · « *· ·
Tabulka 2:
Sloučenina MCF-7 NCI/ADR Selektivita*
Epothilon B 0,6 3,5 5, 8
Taxol 4,0 »100 »25
Příklad 3B 0,3 1,4 4,7
Příklad 7A CO o 6, 0 7,5
Příklad 10A 2,1 3,9 1,9
Příklad 14A 0,5 3, 5 7,0
Příklad 20A 0,6 4,6 7, 6
^Selektivita = IC50 (NCI/ADR) : IC50 (MCF-7 )
Sloučeniny z Příkladu 3B, 14A, a 20A vykazují srovnatelné nebo významně vyšší účinky ve srovnání s podobnou referenční sloučeninou epothilon B. Všechny sloučeniny vykazují narozdíl od taxolu působení na multiresistentní buněčnou linii NCI/ADR. Sloučeniny z příkladů 3B a 10A vykazují zlepšenou selektivitu vůči multiresistentní buněčné linii NCI/ADR ve srovnání s referenční sloučeninou epothilon B.
Tento vynález se také týká léčivých prostředků na bázi farmaceuticky přijatelných, to znamená v použitých dávkách netoxických sloučenin obecného vzorce I, eventuálně společně s obvyklými pomocnými'látkami a nosiči.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou být zpracovány známými metodami v oboru na farmaceutické preparáty vhodné pro enterální, perkutánní, parenterální nebo lokální aplikace. Mohou být zpracovány do formy tablet, dražé, gelových kapslí, granulátů, čípků, implantátů, injektovatelných sterilních vodných nebo olejových roztoků, suspenzí nebo emulsí, mastí, krémů a gelů.
···· • ·· •· · • · * • ·· • ·· ·
Sloučeniny zde mohou být smíchány s obvyklými pomocnými látkami známými v oboru, např. arabská guma, talek, škrob, mannitol, methylcelulosa, laktosa, tensidy jako je Tweens nebo Myrj, stearát horečnatý, vodné nebo nevodné nosiče, parafinové deriváty, síťovací činidla, dispergující činidla, emulgačni činidla, konservační činidla a aromatické látky k úpravě chuti (např. etherické oleje).
Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou být ve formě α-, βnebo γ-cyklodextrinových klatrátů nebo mohou být ve enkapsulovány v liposomech.
Vynález se také týká farmaceutických přípravků, obsahujících jako aktivní složku alespoň jednu sloučeninu podle tohoto vynálezu. Dávková jednotka obsahuje přibližně 0,1 až 100 mg aktivní látky(látek). Dávkování sloučenin podle tohoto vynálezu je u lidí od 0,1 do asi 1000 mg denně.
Příklady provedení vynálezu
Následující příklady blíže osvětlují předložený vynález, aniž by jej jakkoliv omezovaly.
Příklady přípravy sloučenin obecného vzorce I podle tohoto vynálezu
Příklad 1 (4S,7R,8S,9S,13(Z),16S(Z))-4,8-Dihydroxy-16-(1-fluor-2- (2methyl-4-thiazolyl)ethenyl)-l-oxa-5,5,7,9,13-pentamethylcyklohexadec-13-en-2,6-dion
Analogicky k popisu v DE 19751200.3 byla z fosfoniové soli z Příkladu lj získána titulní sloučenina ve formě bezbarvého oleje (36,5 mg).
4H NMR (DMS0-d6) : δ = 0,93 (3H) , 0,94 (3H) , 1,10 (3H), 0,81,4 (6H), 1,62 (1H), 1,66 (3H), 1,87 (1H), 2,24 (1H), 2,3-2,6 (3H), 2,64 (3H), 2,73 (1H), 3,13 (1H), 3,53 (1H), 4,22 (1H) , 5,16 (1H), 5,36 (1H), 6,22 (1H), 7,46 (1H) ppm.
Příklad la
2-methylthiazol-4-karbaldehyd
K roztoku 60 g ethylesteru 2-methylthiazol-4-karboxylové kyseliny v 1070 ml methylenchloridu bylo pomalu pod dusíkovou atmosférou přikapáno při teplotě -75 °C 476 ml 1,2 molárního roztoku DIBAH v toluenu. Směs byla míchána 2 hodiny a pak bylo pomalu přikapáno 150 ml isopropanolu, nakonec 230 ml vody, poté byla odstraněna chladící lázeň a směs byla míchána 2 hod při teplotě 25 °C. Vzniklá sraženina byla odsáta a promyta ethylacetátem. Filtrát byl zahuštěn ve vakuu a takto získaný zbytek byl čištěn chromatografii na silikagelu. Pomocí směsi hexan/ether 1:1 bylo získáno 35,6 g titulní sloučeniny ve formě bezbarvého oleje.
NMR (CDC13) : δ = 2,8 (3H), 8,05 (1H) , 10,0 (1H) ppm.
Příklad lb ethylester (2 Z)-3-(2-Methylthiazol-4-yl)-2-fluor-2-propenové kyseliny
K suspenzi 9,64 g hydridu sodného (60% suspenze v minerálním oleji) ve 120 ml dimethoxyethanu byl přidán při 0 °C roztok 58,7 g triethylesteru fosfonofluoroctové kyseliny ve 120 ml dimethoxyethanu. Směs byla míchána 40 minut a pak byl přikapán roztok 15,4 g aldehydu připraveného v příkladu la ve 120 ml dimethoxyethanu a směs byla míchána 2 hod při 24 °C pod argonovou atmosférou. Po rozložení s vodným roztokem chloridu amonného byla směs třikrát extrahována s ethylacetátem, organická fáze byla promyta ředěným roztokem • ·
chloridu sodného, sušena nad síranem sodným a odpařena ve vakuu. Směs Z- a E-olefinu byla rozdělena pomocí sloupcové chromatografie na silikagelu. S využitím směsi hexan/ethylacetát 4:6 až 3:7 bylo získáno kromě 3,9 g směsné frakce také 7,5 g ethylesteru (2E)-3-(2-methylthiazol-4-yl)2-fluor-2-propenové kyseliny a 7,3 g titulní sloučeniny ve formě bezbarvého oleje.
NMR (CDC13) : δ = 1,36 (3H) , 2,73 (3H) , 4,33 (2H) , 7,20 (1H), 7,67 (1H) ppm.
Přiklad lc (2Z)-3-(2-Methylthiazol-4-yl)-2-fluor-2-propen-l-ol
K roztoku 18,8 g výše získaného esteru ve 260 ml toluenu bylo přikapáno při -70 °C pod dusíkovou atmosférou 136 ml 1,2 M roztoku DIBAH v toluenu. Po jedné hodině bylo pomalu přikapáno 55 ml isopropanolu a nakonec 68 ml vody a směs byla intenzivně míchána. Vzniklá sraženina byla odsáta a promyta s ethylacetátem. Filtrát byl odpařen ve vakuu a vzniklý zbytek byl čištěn chromatografii na silikagelu. S využitím směsi hexan/ethylacetát bylo získáno 13,4 g titulní sloučeniny ve formě bezbarvého oleje.
1H NMR (CDC13) : δ = 2,69 (3H), 3,71 (1H), 4,27 (2H) , 6,18 (1H), 7,35 (1H) ppm.
Příklad ld (2Z)-3-(2-Methylthiazol-4-yl)-2-fluor-2-propenal
K roztoku 13,28 g výše získaného alkoholu ve 200 ml toluenu bylo po částech přidáno 53,3 g Braunsteinu a směs byla míchána 4 h pod dusíkovou atmosférou. Braunstein byl odfiltrován přes vrstvu celitu, dobře promyt ethylacetátem a filtrát byl odpařen ve vakuu. Takto získaný zbytek byl čištěn chromatografii na silikagelu. S využitím směsi hexan/0% až • ·
30% ethylacetát bylo získáno 9,93 g titulní sloučeniny ve formě bezbarvého oleje.
NMR (CDC13) : δ = 2,77 (3H) , 6,95 (1H) , 7,88 (1H), 9,36 (1H) ppm.
Příklad le (3S, 4Z)-5-(2-Methylthiazol-4-yl)-1-[(4S,5R)-4-methyl-5-fenyl-
1.3- 1,3-oxadiazolidin-2-on-3-yl]-3-hydroxy-4-fluor-4-penten1-on
Do 210 ml THF bylo předloženo 17,6 g bezvodého chloridu chromnatého pod argonovou atmosférou a bylo přidáno 766 mg jodidu lithného. Poté byl přikapán roztok 9,8 g výše získaného aldehydu a 18,8 g (4S,5R)-3-(bromacetyl)-4-methyl5-fenyloxazolidin-2-onu v 38 ml THF. Pak byla směs 3 h míchána. Poté bylo přidáno 150 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, směs byla míchána 30 min a fáze byly odděleny. Vodná fáze byla dvakrát extrahována s ethylacetátem, spojené organické fáze byly promyty vodou, nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická fáze byla poté sušena nad síranem sodným, zfiltrována a filtrát byl odpařen ve vakuu. Takto získaný roztok byl čištěn chromatografii na silikagelu. S využitím směsi hexan/0-60% ethylacetát bylo získáno 11,22 g titulní sloučeniny, 9,53 g směsné frakce a 1,8 g odpovídajícího diastereoizomerů ve formě světlého oleje.
XH NMR (CDCI3) : δ = 0,93 (3H) , 2,71 (3H) , 3,36 (1H), 3,52 (1H), 4,82 (1H), 5,72 (1H), 6,29 (1H), 7,2-7,5 (6H) ppm.
Příklad lf (3S,4Z)-5-(2-Methylthiazol-4-yl)-1-[(4S,5R)-4-methyl-5-fenyl-
1.3- 1,3-oxadiazolidin-2-on-3-yl]-3-(terč.butyldimethylsilyloxy)-4-fluor-4-penten-l-on
• 9 ·· ··
K roztoku 11,2 g výše získané titulní sloučeniny v 86 ml methylenchloridu bylo pod atmosférou dusíku při -70 °C přikapáno 4,68 ml lutidinu a poté byla směs míchána 5 minut. Pak bylo pomalu přikapáno 8,56 ml terč.butyldimethylsilyltrifluormethansulfonátu. Po jedné hodině byla reakce ukončena přídavkem nasyceného roztoku chloridu amonného a reakční směs byla nechána zahřát na 25 °C. Směs byla naředěna s etherem, promyta s vodou a s nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická fáze byla sušena nad síranem sodným a odpařena ve vakuu. Takto získaný zbytek byl čištěn chromatografii na silikagelu. S využitím směsi hexan/ether 1:1 bylo získáno 9,3 g titulní sloučeniny ve formě bezbarvého oleje.
XH NMR (CDC13) : δ =0,15 (6H), 0,90 (9H), 0,93 (3H) , 2,70 (3H), 3,27 (1H), 3,57 (1H), 4,77 (1H), 4,90 (1H), 5,66 (1H), 6,15 (1H), 7,26-7,50 (6H) ppm.
Příklad lg
Ethylester kyseliny (3S,4Z)-5-(2-Methylthiazol-4-yl)-3(terč.butyl-dimethylsilyloxy)-4-fluor-4-pentenové
K roztoku 15,5 g výše získané titulní sloučeniny v 70 ml ethanolu bylo přidáno 2,8 ml ethylátu titaničitého a směs byla zahřívána k refluxu 4 hod pod dusíkovou atmosférou. Reakční roztok byl odpařen ve vakuu, zbytek byl zpracován se 70 ml ethylacetátu, byla přidána voda a směs byla 20 minut míchána. Oxid titaničitý byl odsát, dobře promyt s ethylacetátem a filtrát byl odpařen ve vakuu. Ke zbytku byl přidán hexan, získané krystaly byly odsáty a byly dvakrát promyty s hexanem. Filtrát byl odpařen ve vakuu. Takto získaný zbytek byl čištěn chromatografii na silikagelu. S využitím směsi hexan/0-50% ethylacetát bylo získáno 11,9 g titulní sloučeniny ve formě bezbarvého oleje.
* ·
XH NMR (CDC13) : δ = 0,11 (6H), 0,91 (9H), 1,26 (3H), 2,70 (2H), 2,71 (3H) , 4,15 (2H) , 4,74 (1H), 6,12 (1H), 7,37 (1H) ppm.
Přiklad lh (3S,4Z)-5-(2-Methylthiazol-4-yl)-3-(terč.butyldimethylsilyloxy)-4-fluor-4-penten-l-ol
K roztoku 10,5 g výše získané titulní sloučeniny ve 250 ml toluenu bylo při -70 °C pod dusíkovou atmosférou přikapáno 58,6 ml 1,2 M roztoku DIBAH v toluenu a směs byla míchána při -30 °C. Pak bylo při -70 °C pomalu přikapáno 10 ml isopropanolu, nakonec bylo přidáno 22 ml vody a směs byla 2 hod intenzivně míchána při 25 °C. Sraženina byla zfiltrována, dobře promyta s ethylacetátem a filtrát byl odpařen ve vakuu. Takto získaný zbytek byl čištěn chromatografii na silikagelu. S využitím směsi hexan/0-70% ethylacetát bylo získáno 7,73 g titulní sloučeniny ve formě žlutého oleje.
NMR (CDCI3) : δ = 0,12 (3H) , 0,16 (3H) , 0,93 (9H) , 2,00 (2H), 2,72 (3H), 3,77 (1H), 3,86 (1H), 4,53 (1H), 6,13 (1H), 7,36 (1H) ppm.
Příklad li (3S,4Z)-5-(2-Methylthiazol-4-yl)-3-(terč.butyldimethylsilyloxy)-1-jod-4-fluor-4-penten
K roztoku 7,31 g trifenylfosfinu ve 106 ml methylenchloridu bylo přidáno 1,90 g imidazolu. K tomuto roztoku bylo přidáno 7,07 g jodu, směs byla 10 minut míchána a poté byl přidán roztok 7,7 g výše získané titulní sloučeniny ve 28 ml dichlormethanu a směs byla míchána 30 minut. Směs byla zfiltrována, filtrát dobře promyt s etherem a filtrát byl odpařen ve vakuu. Takto získaný zbytek byl čištěn chromatografii na silikagelu. S využitím směsi hexan/0-10% ethylacetát bylo získáno 8,2 g titulní sloučeniny ve formě bezbarvého oleje.
NMR (CDC13) : δ = 0,11 (3H) , 0,16 (3H) , 0,93 (9H) , 2,23 (2H), 2,71 (3H), 3,24 (2H) , 4,36 (1H), 6,12 (1H), 7,36 (1H) ppm.
Příklad lj (3S,4Z)-5-(2-Methylthiazol-4-yl)-3-(terč.butyldimethylsilyloxy)-4-fluor-4-penten-trifenylfosfonium jodid
Výše získaná titulní sloučenina (8,16 g) byla smíchána s 5,33 g trifenylfosfinu a směs byla míchána 2 hod při 100 °C pod dusíkovou atmosférou. Po ochlazení byl získán tuhý zbytek, který byl dvakrát promíchán s etherem a troškou ethylacetátu a roztok byl odpipetován. Zbytek byl pak rozpuštěn v methanolu a odpařen ve vakuu. Tuhá pěna byla opět rozpuštěna v trošce methanolu, byl přidán toluen a vše bylo opět odpařeno. Tento postup byl dvakrát zopakován a na závěr byl zbytek sušen ve vysokém vakuu. Bylo získáno 12,4 g titulní sloučeniny ve formě tuhé látky.
Bod tání: 70-72 °C.
Příklad 2 (4S,7R, 8S,9S,13 (E),16S(Z))-4,8-Díhydroxy-16-(l-fluor-2-(2methyl-4-thiazolyl)ethenyl)-l-oxa-5,5,7,9,13-pentamethylcyklohexadec-13-en-2,6-díon
Analogicky k příkladu 1 bylo z fosfoniové soli z příkladu lj získáno 41,5 mg titulní sloučeniny ve formě žlutavého oleje.
NMR (CDCI3) : δ = 0.99 (3H) , 1,05 (3H) , 0,8-1,4 (6H), 1,16 (3H), 1,30 (3H), 1,5-1,7 (1H) , 1,76 (1H), 2,00 (1H), 2,43 (1H), 2,56 (1H), 2,63 (2H), 2,70 (3H), 3,25 (1H), 3,40 (2H),
3,66 (ÍH), 4,30 (1H), 5,13 (ÍH), 5,61 (ÍH), 6,18 (1H), 7,48 (ÍH) ppm.
Příklad 3 (IR,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16S)-7,ll-Dihydroxy-3-(l-fluor-2-(2methyl-4-thiazolyl)ethenyl)-8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17dioxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion (A) a (1S,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R)-7,ll-Dihydroxy-3-(l-fluor-2-(2methyl-4-thiazolyl)ethenyl)-8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17dioxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion (B)
K 15 mg titulní sloučeniny z Příkladu 1 v 0,3 ml acetonitrilu bylo pod argonovou atmosférou při 0 °C přidáno 0,172 ml EDTA a 0,288 ml 1,1,1-trifluoracetonu, poté se přidá směs 35,0 mg oxonu a 20,2 mg hydrogenuhličitanu sodného. Směs byla míchána 3,5 hod při 0 °C. Poté bylo přidáno 2 ml roztoku thiosulfátu sodného, směs byla míchána 5 minut a poté naředěna 80 ml ethylacetátu. Organická fáze byla promyta polonasyceným roztokem chloridu sodného, byla sušena nad síranem sodným a odpařena ve vakuu. Takto získaný zbytek byl čištěn pomoci dvojnásobné preparativní tenkovrstvé chromatografie. S využitím směsi methylenchlorid/ethylacetát 2:8 (l.PDC) popř. methylenchlorid/methanol 98:2 (2.PDC) bylo získáno 2,5 mg titulní sloučeniny A jako nepolární složky a titulní sloučenina B jako polární složka ve formě bezbarvého olej e.
NMR (MeOH-d4) látka A: δ = 0.99 (3H) , 1,04 (3H) , 0,8-1,9 (11H), 1,30 (3H), 1,41 (3H), 2,17 (ÍH), 2,47 (ÍH), 2,71 (3H), 3,01 (ÍH), 3,2-3,4 (ÍH), 3,78 (ÍH), 4,33 (ÍH), 4,8-5,0 (1H), 5,71 (ÍH), 6,26 (ÍH), 7,53 (1H) ppm.
ΧΗ NMR (MeOH-d4) látka Β: δ = 0.99 (3H), 1,01 (3H) , 0,9-1,9 (6H), 1,12 (3H), 1,30 (3H) , 1,33 (3H) , 1,95-2,10 (4H) , 2,18 (2H) , 2,41 (ÍH), 2,48 (ÍH) , 2,70 (3H) , 3,2-3,4 (ÍH) , 3,63 • ·' • · · » ·' · (1H), 3,85 (1H), 4,34 (1H), 5,34 (1H), 5,63 (1H), 6,19 (1H), 7,51 (1H) ppm.
Přiklad 4 (IR,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R)-7,ll-Dihydroxy-3-(l-fluor-2-(2methyl-4-thiazolyl)ethenyl)-8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17dioxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion (A) a (1S,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16S)-7,ll-Dihydroxy-3-(l-fluor-2-(2methyl-4-thiazolyl)ethenyl)-8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17dioxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion (B)
Analogicky k Příkladu 3 bylo z 38 mg titulní sloučeniny z Příkladu 2 získáno 8,8 mg titulní sloučeniny A jako nepolární složky a 9,0 mg titulní sloučeniny B jako polární sloučeniny jako bezbarvého oleje.
XH NMR (MeOH-d4) látka A: δ = 0.95 (3H), 1,00 (3H), 0,8-1,65
(8H) , 1, 14 (3H) , 1,28 (3H) , 1,33 (3H), 1,91 (1H), 2,18 ( 2H) ,
2,54 ( 2H) , 2,68 (3H) , 3,05 (1H) , 3,43 (1H), 3,63 (1H) , 4,26
(1H) , 5, 66 (1H) , 6,24 (1H) , 7,52 (1H) ppm.
ΧΗ NMR (MeOH-d4) látka A: δ = 0. 95 (3H) , 1,02 (3H) , 0,8 -1,7
(8H) , 1,14 (3H) , 1,29 (3H) , 1,32 (3H), 1,77 (1H), 2,09 ( 1H) ,
2,23 ( ;ih) , 2,5-2 !,65 (2H) , 2,69 (3H), 3,14 (1H), 3,33 ( 1H) ,
3,70 ( 1H) , 4,38 (1H) , 5, 66 (1H) , 6,21 (1H), 7,51 ( 1H) ppm
Příklad 5 (4S,7R,8S,9S,13(Z),16S(Z))-4,8-Dihydroxy-16-(l-chlor-2-(2methyl-4-thiazolyl)ethenyl)-l-oxa-5,5,7,9,13-pentamethylcyklohexadec-13-en-2,6-dion
Přiklad 5a
Ethyl 2-methylthiazol-4-karboxylát (50 g) byl rozpuštěn v 700 ml dichlormethanu, ochlazen na -70 °C a poté bylo opatrně přidáno 390 ml diisobutylaluminiumhydridu (1,2 M v toluenu) Po 1 h byla reakce ještě neúplná, proto bylo přikapáno dalších 40 ml diisobutylaluminiumhydridu. Po dalších 40 min byla reakce opatrně rozložena se 100 ml isopropanolu a směs byla 15 min míchána. Nakonec bylo přidáno 215 ml vody a chladící lázeň byla odstraněna. Po 2 hod byla krystalická sraženina odsáta na fritě, promyta ethylacetátem a filtrát byl odpařen ve vakuu. Bylo získáno 36,1 g titulní sloučeniny.
XH NMR (CDC13) : δ = 2,8 (3H), 8,05 (1H), 10,00 (1H) ppm.
Příklad 5b
Ethylester kyseliny (2Z)-3-(2-methylthiazol-4-yl)-2-chlor-2-propenové
K suspenzi 9 g hydridu sodného (60% suspenze v minerálním oleji) ve 165 ml dimethoxyethanu byl během 15 minut přidán při 0 °C roztok 97 g triethylesteru 2-chlor-2fosfonooctové kyseliny ve 165 ml dimethoxyethanu. Směs byla míchána 45 minut při 24 °C a pak byl přikapán roztok 31,8 g titulní sloučeniny připravené v příkladu 5a ve 165 ml dimethoxyethanu a směs byla míchána 1 hod.
Po rozložení s vodným roztokem chloridu amonného byla směs třikrát extrahována s ethylacetátem, organická fáze byla promyta ředěným roztokem chloridu sodného, sušena nad síranem sodným a odpařena ve vakuu. Směs Z- a E-olefinu byla rozdělena pomocí sloupcové chromatografie na silikagelu. S využitím směsi hexan/ethylacetát 10-30% a závěrečné krystalizace z hexanu bylo získáno 32 g titulní sloučeniny. (Bod tání: 61 °C).
XH NMR (CDCI3) : δ = 1,37 (3H) , 2,76 (3H) , 4,33 (2H) , 8,13 (1H), 8,18 (1H) ppm.
• ·
Příklad 5c (2Z)-3-(2-Methylthiazol-4-yl)-2-chlor-2-propen-l-ol
Analogicky k příkladu 1c bylo z 32 g esteru z příkladu
5b připraveno 22,8 g titulní sloučeniny s využitím toluenu jako rozpouštědla.
Příklad 5d (2Z)-3-(2-Methylthiazol-4-yl)-2-chlor-2-propenal
Alkohol získaný v příkladu 5c (9,8 g) byl rozpuštěn v 500 ml dichlormethanu a bylo přidáno 26,14 ml triethylaminu. Poté bylo přidáno 16,14 g komplexu SO3-pyridin a směs byla 1 hod míchána při 24 °C. Směs pak byla rozložena roztokem chloridu amonného, extrahována s ethylacetátem, organická fáze byla promyta nasyceným roztokem chloridu sodného a poté sušena nad síranem sodným. Po odpaření ve vakuu bylo získáno 10,03 g titulní sloučeniny.
Příklad 5e (3S,4Z)-5-(2-Methylthiazol-4-yl)-1-[(4S,5R)-4-methyl-5-fenyl-1,3-oxadiazolidin-2-on-3-yl]-3-hydroxy-4-chlor-4-penten-l-on
Analogicky k příkladu le bylo ze 3,3 g sloučeniny z příkladu 5d připraveno 1,4 g titulní sloučeniny.
XH NMR (CDC13) : δ = 0,95 (3H), 2,7 (3H) , 3,38 (1H), 3,45-3,55 (1H), 3,56 (1H), 4,8 (1H) , 4,89 (1H), 5,7 (1H), 7,18 (1H),
7,28-7,48 (5H), 7,83 (1H) ppm.
Příklad 5f (3S, 4Z)-5-(2-Methylthiazol-4-yl)-1-[(4S,5R)-4-methyl-5-fenyl-1,3-oxadiazolidin-2-on-3-yl]-3-(terč.butyldimethylsilyloxy4-chlor-4-penten-1-on
Analogicky k příkladu lf bylo z 1,4 g sloučeniny z příkladu 5e připraveno 580 mg titulní sloučeniny.
• · XH NMR (CDC13) : δ = 0,11 (3H), 0,15 (3H) , 0,9 (9H), 0,85-0,95 (3H), 2,7 (3H), 3,26 (1H), 3,58 (1H), 4,77 (1H), 4,99 (1H),
5,64 (1H), 7,05 (1H), 7,25-7,46 (5H), 7,83 (1H) ppm.
Příklad 5g
Ethylester kyseliny (3S,4Z)-5-(2-Methylthiazol-4-yl)-3(terč.butyldimethylsilyloxy-4-chlor-4-pentenové
Analogicky k příkladu lg bylo ze 12,5 g silyletheru z příkladu 5f připraveno 9,1 g titulní sloučeniny.
XH NMR (CDC13) : δ = 0,09 (3H) , 0,1 (3H) , 0,9 (9H) , 1,26 (3H) , 2,68-2,78 (2H), 2,72 (3H), 4,15 (2H), 4,82 (1H), 7,04 (1H),
7,8 (1H) ppm.
Příklad 5h (3S,4Z)-5-(2-Methylthiazol-4-yl)-3-(terc.butyldimethylsilyloxy-4-chlor-4-penten-l-ol
Analogicky k příkladu lh bylo z 9,1 g ethylesteru z příkladu 5g připraveno 7,5 g titulní sloučeniny.
XH NMR (CDCI3) : δ = 0,09 (3H) , 0,14 (3H) , 0,94 (9H), 1,922,12 (3H), 2,72 (3H), 3, 68-3,88 (2H) , 4,58 (1H), 7,04 (1H), 7,81 (1H) ppm.
Příklad 5i (3S,4Z)-5-(2-Methylthiazol-4-yl)-3-(terc.butyldimethylsilyloxy-1-jod-4-chlor-4-penten
Analogicky k příkladu li bylo z 1,7 g alkoholu z příkladu 5h připraveno 2,02 g titulní sloučeniny.
XH NMR (CDCI3) : δ - 0,08 (3H) , 0,14 (3H) , 0,92 (9H), 2,1-2,33 (3H), 3,2 (2H), 4,45 (1H), 7,03 (1H), 7,82 (1H) ppm.
• · • ·♦
Přiklad 5j (3S,4Z)-5-(2-Methylthiazol-4-yl)-3-(terc.butyldimethylsilyloxy-4-chlor-4-pententrifenylfosfonium jodid
Analogicky k přikladu lj bylo z 9,6 g jodidu z přikladu
5i připraveno 14,8 g titulní sloučeniny.
NMR (CDC13) : δ = 0,1 (3H) , 0,18 (3H) , 0,9 (9H), 2,07 (2H) , 2,69 (3H), 3,47-3,63 (1H), 3,68-3,85 (1H), 4,99 (1H), 7,21 (1H), 7,67-7,87 (16H) ppm.
Příklad 5k (2S,6E/Z,9S,10Z)-10-chlor-9-[[dimethylethyl)silyl]oxy]-11-(2methyl-4-thiazolyl)-2,6-dimethylundeka-6,10-dienoltetrahydropyran-2-yl ether
K roztoku 8g fosfoniové soli připravené v příkladu 5j ve 22 ml tetrahydrofuranu bylo pod dusíkovou atmosférou při 0 °C přikapáno opatrně 6,94 ml bůtyllithia (1,6 M roztok v hexanu) a směs byla 20 min míchána (tmavě červený roztok) . Pak byl k reakční směsi přikapán roztok 1,69 g (6S)-6-methyl-7(tetrahydro-2H-pyran-2-yl(oxy)-heptan-2-onu v 11 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs byla míchána 30 min a poté byla rozložena s 11 ml nasyceného roztoku chloridu amonného. Po dalších 5 min byla reakce naředěna s ethylacetátem, promyta s nasyceným roztokem chloridu sodného, sušena nad síranem sodným a odpařena ve vakuu. Sloupcová chromatografie s využitím směsi hexan/ether 0-50% poskytla 4,8 g titulní sloučeniny.
NMR (CDCI3) : δ = 0,05-0,1 (6H), 0,8.5-0,95 (12H), 1,0-2,52 (14H), 1,6 (3H), 2,7 (3H), 3,07-3,27 (1H), 3,42-3,54 (3H) , 3,86 (1H), 4,26 (1H), 4,56 (1H), 5,12 (1H), 6,97 (1H), 7,81 (1H) ppm.
• ·
Přiklad 51 (2S,6E/Z,9S,10Z)-10-chlor-9-[[dimethylethyl)silyl]oxy]-11-(2methyl-4-thiazolyl)-2,6-dimethylundeka-6,10-dienol
K roztoku 2,9 g olefinu z příkladu 5k ve 40 ml ethanolu bylo přidáno 134,38 mg pyridinium-p-toluensulfonátu a směs byla míchána 6 hod pod dusíkovou atmosférou při 55 °C. Směs byla odpařena ve vakuu. Po sloupcové chromatografii s využitím směsi hexan/ethylacetát 0-30% bylo získáno 1,73 g titulní sloučeniny.
ΧΗ NMR (CDC13) : δ = 0,05-0,1 (6H) , 0,92 (9H), 1,0-1,09 (3H) ,
1,59-1,61 (3H), 1,15-1,8 (4H), 1,93-2,08 (2H), 2,23-2,52 (3H), 4,27 (1H), 5,15 (1H), 6,95-6,98 (1H), 7,81 (1H), 9,549,6 ppm.
Příklad 5m (2S,6E/Z,9S,10Z)-10-chlor-9-[[dimethylethyl)silyl]oxy]-11-(2methyl-4-thiazolyl)-2,6-dimethylundeka-6,10-dienal
K roztoku 1,5 g alkoholu z příkladu 51 ve 32,7 ml dichlormethanu a 11 g dimethylsulfoxidu bylo pod dusíkovou atmosférou za laboratorní teploty přidáno 2,28 ml triethylaminu. Poté bylo k reakční směsi přidáno 1,042 g komplexu piridin-SO3 a směs byla míchána 35 min. Po přidání nasyceného roztoku chloridu amonného byla směs 5 min míchána, naředěna s etherem, promyta s polonasyceným roztokem chloridu sodného, organická fáze byla sušena nad síranem sodným a odpařena ve vakuu. Bylo získáno 216 mg titulní sloučeniny.
Příklad 5n (3S,6R,7S,8S,12E/Z,15S,16Z)-16-chlor-17-(2-methyl-4thiazolyl)-5-oxo-l,3,15-tris[[dimethyl(1,1-dimethylethyl)silyl]oxy]-4,4,6,8,12-pentamethylheptadeka-12,16-dien-7-ol
Roztok butyllithia (3,3 ml, 1,6 M v hexanu) byl ochlazen na 0 °C a byl k němu opatrně přidán roztok 535 mg diisopropylaminu ve 12 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs byla poté ochlazena na -70 °C a byl přikapán roztok 1,78 g (3S)1,3-bis[[dimethyl(1,1-dimethylethyl)silyl]oxy]-4,4-dimethylheptan-5-onu ve 12 ml tetrahydrofuranu. Směs byla míchána 1 h při stejné teplotě a byl přikapán roztok 1,34 g aldehydu z příkladu 5m v 9,7 ml tetrahydrofuranu a směs byla míchána další 1,5 hod. Nakonec byla směs rozložena nasyceným roztokem chloridu amonného, naředěna s etherem, byla promyta dvakrát s polonasyceným roztokem chloridu sodného, organická fáze byla sušena nad síranem sodným a odpařena ve vakuu. Po sloupcové chromatografii na silikagelu s využitím směsi hexan/ethylacetát 25% bylo získáno 2,52 g titulní sloučeniny. XH NMR (CDC13) : δ = 0,0-0,1 (18H) , 0,77-0,81 (3H) , 0,7-1,8
(8H), 0,85-0,9 (27H), 1,0 (3H) , 1,07 (3H) , 1,21 (3H) , 1,58
(3H), 1, 9-2,04 (2H) , 2,34- -2,47 (2H) , 2,71 (3H) , 3,28 (2H) ,
3,53-3,7 (2H) , 3, 88 (1H) , 4,18-4,28 (1H) , 5,11 (1H) , 6, 92
(1H), 7,79 (1H) ppm.
Příklad 5o (3S,6R,7S,8S,12E/Z,15S,16Z)-16-chlor-17-(2-methyl-4thiazolyl)-5-oxo-l,3,7,15-tetrakis[[dimethyl(1,1-dimethylethyl) silyl]oxy]-4,4,6,8,12-pentamethylheptadeka-12,16-dien
K roztoku 1,52 g alkoholu z příkladu 5n v 21,3 ml dichlormethanu bylo pod dusíkovou atmosférou při 0 °C přikapáno 722 μΐ lutidinu. Po 5 min bylo k reakční směsi přidáno 813 μΐ terč.butyldimethylsilyltriflátu a směs byla míchána 1,5 hod. Reakční směs pak byla naředěna s etherem, byla promyta s IN kyselinou chlorovodíkovou, dvakrát s nasyceným roztokem chloridu sodného, organická fáze byla sušena nad síranem sodným a odpařena ve vakuu. Sloupcová chromatografíe s využitím směsi hexan/ether 0-20% bylo získáno 221 mg titulní sloučeniny.
Příklad 5p (3S,6R,7S,8S,12E/Z,15S,16Z)-16-chlor-17-(2-methyl-4thiazolyl)-5~oxo-3,7,15-tris[[dimethyl(1,1-dimethylethyl)silyl]oxy]-4,4,6,8,12-pentamethylheptadeka~12,16-dien-l-ol
K roztoku 1,9 g silyletheru získaného v příkladu 5o v 15 ml dichlormethanu a 15 ml methanolu bylo pod dusíkovou atmosférou při 0 °C přidáno 453,45 mg kafr-10-sulfonové kyseliny a směs byla míchána 2 hod. Poté bylo přidáno 13 ml triethylaminu a po 5 min byl přidán k reakční směsi nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného, směs byla naředěna s dichlormethanem, organická fáze byla promyta nasyceným roztokem chloridu sodného, sušena nad síranem sodným a odpařena ve vakuu. Bylo získáno 1,41 g titulní sloučeniny.
NMR (CDC13) : δ = 0,02-0,13 (18H) , 0,85-0,96 (30H) , 1,08 (3H), 1,23 (3H), 1,6 (3H) , 1,0-2,1 (10H), 2,32-2,52 (2H) , 2,72 (3H), 3,13 (1H), 3,65 (2H), 3,8 (1H), 4,08 (1H), 4,214,3 (1H), 5,13 (1H), 6,98 (1H), 7,8 (1H) ppm.
Přiklad 5q (3S,6R,7S,8S,12E/Z,15S,16Z)-16-chlor-17-(2-methyl-4thiazolyl)-5-oxo-3,7,15-tris[[dimethyl(1,1-dimethylethyl)silyl]oxy]-4,4,6,8,12-pentamethylheptadeka-12,16-dienal
K roztoku 1,4 g alkoholu získaného v přikladu 5p v 19 ml dichlormethanu a 4,5 ml dimethylsulfoxidu bylo pod dusíkovou atmosférou přidáno při laboratorní teplotě 1,14 ml triehtylaminu. Poté bylo k reakční směsi přidáno 520 mg komplexu SO3-pyridin a směs byla míchána 2 hod. Po přidáni nasyceného roztoku chloridu amonného byla směs míchána 5 min, byla naředěna s etherem, promyta dvakrát polonasyceným roztokem chloridu sodného, organická fáze byla sušena nad síranem sodným a odpařena ve vakuu. Bylo získáno 1,44 g titulní sloučeniny.
Příklad 5r (3S,6R,7S,8S,12E/Z,15S,16Z)-16-chlor-17-(2-methyl-4thiazolyl)-5-oxo-3,7,15-tris[[dimethyl(1,1-dimethylethyl)silyl]oxy]-4,4,6,8,12-pentamethylheptadeka-12,16-dienová kyselina
K roztoku 1,44 g aldehydu z příkladu 5q ve 35 ml acetonu bylo při -30 °C pod dusíkovou atmosférou přidáno 1,89 ml Jonesova činidla. Po 45 min byla reakční směs rozložena s 1,3 ml isopropanolu, směs byla 10 min míchána, organická fáze byla sušena nad síranem sodným a byla odpařena ve vakuu. Surový produkt byl čištěn pomocí preparativní tenkovrstvé chromatografie s využitím směsi hexan/ether 50% (3 x vyvinuto) a bylo získáno 202 mg titulní sloučeniny.
XH NMR (CDC13) : δ = 0,03-0,16 (18H), 0,88-0, 94 (30H) , 1,09 (3H), 1,15 (3H), 1,18 (3H), 1,7 (3H), 1,0-2,44 (12H), 2,7 (3H), 3,15 (1H), 3,72 (1H), 4,32 (1H), 4,42 (1H), 5,19 (1H), 7,25 (1H), 7,87 (1H) ppm.
Příklad 5s (3S,6R,7S,8S,12E/Z,15S,16Z)-16-chlor-17-(2-methyl-4thiazolyl)-5-ΟΧΟ-3,7-bis[[dimethyl(1,1-dimethylethyl)silyl]oxy]-15-hydroxy-4,4,6,8,12-pentamethylheptadeka-12,16dienová kyselina
K roztoku 22 mg karboxylové kyseliny z příkladu 5r v 4,3 ml tetrahydrofuranu bylo pod dusíkovou atmosférou při laboratorní teplotě přidáno 433,7 mg tetrabutylamonium fluoridu a směs byla míchána 1,5 hod. Směs byla poté naředěna s ethylacetátem, byla promyta s 0,5N kyselinou chlorovodíkovou, dvakrát s polonasyceným roztokem chloridu sodného, sušena nad síranem sodným a odpařena ve vakuu. Po • · sloupcové chromatografii s využitím směsi hexan/ethylacetát 50% bylo získáno 43 mg titulní sloučeniny.
ΧΗ NMR (CDC13) : δ = 0,03-0,17 (18H), 0,83-0, 98 (21H) , 1,08 (3H), 1,18 (6H), 1,1-2,6 (12H), 1,73 (3H) , 1,95 (2H) , 2,22 (2H), 2,71 (3H), 3,16 (1H), 3,77 (1H), 4,33 (1H), 4,42 (1H), 5,2 (1H), 7,29 (1H), 7,85 (1H) ppm.
Příklad 5t (A) (4S,7R,8S,9S,13(E),16S(Z))-4,8-bis[[dimethyl(1,1dimethylethyl)sílyl]oxy]-16-(l-chlor-2-(2-methyl-4thiazolyl)ethenyl)-l-oxa-5,5,7,9,13-pentamethylcyklohexadec13-en-2,6-dion (B) (4S,7R,8S,9S,13(Z),16S(Z))-4,8-bis[[dimethyl(1,1dimethýlethy1)silyl]oxy]-16-(l-chlor-2-(2-methyl-4thiazolyl)ethenyl)-l-oxa-5,5,7,9,13-pentamethylcyklohexadec13-en-2,6-dion
K roztoku 180 mg alkoholu z příkladu 5s ve 3,4 ml tetrahydrofuranu bylo pod dusíkovou atmosférou přidáno při 0 °C 72,7 μΐ triethylamínu. Poté bylo přidáno 48,2 μΐ 2,4,6trichlorbenzoylchloridu a směs byla míchána 1 hod. Poté byla tato suspenze přidána pomocí dávkovači pumpy během 3 hod k roztoku 289,91 mg 4-N,N-dimethylaminopyridinu ve 25,4 ml toluenu a směs byla míchána 1 hod. Reakční směs pak byla odpařena ve vakuu. Po sloupcové chromatografii s využitím směsi hexan/ethylacetát 20% a následné preparativní tenkovrstvé chromatografii se směsí dichlormethan/methanol 0,5% bylo získáno 32 mg (sloučenina E) titulní sloučeniny A a
81 mg (sloučenina Z) titulní sloučeniny B.
(B) 1 H NMR (CDCI3) : δ = 0, 02-0,15 ( 12H) , 0,85 (9H) , 0, 97
(9H) , 0,9-2,95 (11H), 1,0 ( Ϊ3Η), 1,1 (3H) , 1,27 (3H) , 1,57
(3H) , 2,71 (3H), 3,04 (1H), 3,9 (1H), 4,03 (1H) , 5, 13 (1H) ,
5,19 (1H), 7,06 (1H), 7,83 (1H) ppm.
Přiklad 5 (4S,7R,8S,9S,13(Z),16S(Z))-4,8-dihydroxy-16-(l-chlor-2-(2methyl-4-thiazolyl)ethenyl)-l-oxa-5,5,7,9,13-pentamethylcyklohexadec-13-en-2,6-dion
K roztoku 80 mg titulní sloučeniny z příkladu 5t ve 314 μΐ dichormethanu bylo pod dusíkovou atmosférou při -20 °C přidáno 702 μΐ 20% roztoku trifluoroctové kyseliny v dichlormethanu a směs byla míchána 5,5 hod při 0 °C.
Reakční směs pak byla odpařena ve vakuu. Sloupcová chromatografie s využitím směsi hexan/ethylacetát 50% poskytla 43,8 mg titulní sloučeniny.
XH NMR (DMSO-dg, 100 °C) : δ = 0,94 (3H), 0,82-3,3 (14H) , 1,11 (3H), 1,23 (6H), 1,67 (3H), 2,64 (3H), 3,58 (1H), 4,27 (1H),
5,16 (1H), 5,39 (1H), 7,06 (1H), 7,77 (1H) ppm.
Příklad 6 (4S,7R,8S,9S,13 (E),16S(Z))-4,8-dihydroxy-16-(l-chlor-2-(2methyl-4-thiazolyl)ethenyl)-l-oxa-5,5,7,9,13-pentamethylcyklohexadec-13-en-2,6-dion
K roztoku 45 mg titulní sloučeniny A z příkladu 5t ve 177 μΐ dichlormethanu bylo při -20 °C pod dusíkovou atmosférou přidáno 395 μΐ 20% roztoku trifluoroctové kyseliny v dichlormethanu a směs byla míchána 5,5 hod při 0 °C. Reakční směs byla poté odpařena. Po sloupcové chromatografii s využitím směsi hexan/ethylacetát 50% bylo získáno 27 mg titulní sloučeniny.
XH NMR (DMSO-dg, 100 °C) : δ = 0,91 (3H), 0,8-2,7 (13H), 1,11 (3H), 1,12 (6H), 1,6 (3H), 2,65 (3H), 3,25 (1H), 3,54 (1H),
4,46 (1H), 5,18 (1H) , 5,44 (1H), 7,05 (1H), 7,83 (1H) ppm.
* ·* 4·
• • • • • • · ·
• · ·» • ·
·· · Φ • · • • • • · ·
• « · • a • ·
• ··
Přiklad 7 (A) (1S, 3S (Z) , 7S, 10R,11S,12S,16R)-7,ll-Dihydroxy-3-(l-chlor-2(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl)-8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17dioxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion (B) (IR,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16S)-7,ll-Dihydroxy-3-(l-chlor-2(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl)-8,8,10,12,16-pentamethyl~4,17dioxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion
K roztoku 14 mg derivátu epothilonu D z příkladu 5 v 0,3 ml acetonu bylo pod dusíkovou atmosférou při 0 °C přidáno 154,8 μρ disodné soli kyseliny ethylendiamintetraoctové a 324,73 pg 1,1,1-trifluoracetonu. Pak bylo k reakční směsi přidáno 34,65 μς oxonu a 17,74 μg hydrogenuhličitanu sodného a směs byla míchána 4 hod. Pak byla reakce rozložena přídavkem 2 ml roztoku thiosíranu sodného, směs byla naředěna se 100 ml ethylacetátu, byla promyta polonasyceným roztokem chloridu sodného, sušena nad síranem sodným a odpařena ve vakuu. Po čištění surového produktu pomocí preparativní tenkovrstvé chromatografie s využitím směsi dichlormethah/methanol 20% bylo získáno 3,8 mg (polární) titulní sloučeniny A a 2,5 mg (nepolární) titulní sloučeniny B.
(A) XH NMR (MeOH-d4) : δ = 0,8-2,6 (9H), 1,03 (3H) , 1,2 (3H) , 1,29 (6H), 1,33 (3H) , 2,7 (3H) , 2,93 (1H) , 4,23 (1H), 5,63 (1H), 7,12 (1H), 7,44 (1H) ppm.
Příklad 8 (A) (1S,3S (Z),7S,10R,11S,12S,16S)-7,ll-Dihydroxy-3-(l-chlor-2(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl)-8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17dioxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion
• 4 ·* ··
·· · • · * · * ♦ •
• · 4 • · ·« • ·
• ♦ ··♦ • · · • < • · ·
• · • · • · • ·
··· · ·· ·· ·· •
(B)(IR,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R)-7,ll-Dihydroxy-3-(l-chlor-2(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl)-8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17dioxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion
K roztoku 14 mg derivátu epothilonu D z příkladu 6 v 0,3 ml acetonitrilu bylo pod dusíkovou atmosférou při 0 °C přidáno 154,8 gg disodné soli kyseliny ethylendiamintetraoctové a 324,73 gg 1,1,1-trifluoracetonu. Pak bylo k reakční směsi přidáno 34,65 gg oxonu a 17,74 gg hydrogenuhličitanu sodného a směs byla míchána 4 hod. Pak byla reakce rozložena přídavkem 2 ml roztoku thiosíranu sodného, směs byla naředěna se 100 ml ethylacetátu, byla promyta polonasyceným roztokem chloridu sodného, sušena nad síranem sodným a odpařena ve vakuu. Po čištění surového produktu pomocí preparativní tenkovrstvé chromatografie s využitím směsi dichlormethan/methanol 20% bylo získáno 6,8 mg (polární) titulní sloučeniny A a 3,4 mg (nepolární) titulní sloučeniny B.
Příklad 9 (4S,7R,8S,9S,13(Z),16S(Z))-4,8-Dihydroxy-16-(1-fluor-2-(2methyl-4-thiazolyl)ethenyl)-l-oxa-7,9,13-trimethyl-5,5-(1,3trimethylen)cyklohexadec-13-en-2,6-dion
Analogicky k příkladu 5 b ylo ze 431 mg (0,585 mmol)
sloučeniny A z příkladu 9j připraveno 235 mg titulní
sloučeniny.
XH NMR (CDC13) : δ = 1,00 (3H) , 1,27 (3H) , 1, 66 (3H), 2,70
(3H), 2,75-3,04 (3H), 3,43 (1H) , 3, 68 (1H) , 4, 42 (1H), 5,13
(1H), 5,37-5,46 (1H), 6,15- 6,29 (1H), 7 ,36 (1H) ppm.
Příklad 9a • 4 (2S,6E/Z,9S,10Z)-9-[[dimethyl(1,1-dimethylethyl)silyl]oxy]10-fluor-ll-(2-methyl-4-thiazolyl)-2,6-dimethylundeka-6,10dienol-tetrahydropyran-2-yl ether
Analogicky k přikladu 5k bylo ze 2,47 g (10,8 mmol) 6(S)-6-methyl-7-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl(oxy))heptan-2-onu (příprava viz DE 19751200.3) a 11,4 g (16,2 mmol) sloučeniny popsané v příkladu lj připraveno 3,52 g titulní sloučeniny.
NMR (CDC13) : δ = 0,08 (6H), 0,85-0, 95 (12H) , 0,60 + 0,69 (3H), 2,37-2,50 (2H), 2,70 (3H), 3,10-3,30 (1H), 3,45-3,65 (2H), 3,82-3,92 (ÍH), 4,13-4,26 (1H), 4,57 (1H), 5,14 (ÍH),
5,98-6,12 (ÍH), 7.33 (1H) ppm.
Příklad 9b (2S,6E/Z,9S,10Z)-9-[[dimethyl(1,1-dimethylethyl)silyl]oxy]10-fluor-ll-(2-methyl-4-thiazolyl)-2,6-dimethylundeka-6,10dienol
Ze 3,52 g (6,70 mmol) sloučeniny popsané v přikladu 9a bylo analogicky k přikladu 51 získáno 2,81 g titulní sloučeniny.
NMR (CDC13) : δ = 0,09 (6H), 0,87 (3H), 0,91 (9H), 1,58+1,69 (3H), 1,95-2,05 (2H), 2,35-2,52 (2H), 2,70 (3H), 3,38-3,55 (2H), 4,32 (ÍH), 5,14 (ÍH), 5,95-6,12 (ÍH), 7,34 (ÍH) ppm.
Přiklad 9c (2S,6E/Z,9S,10Z)-9-[[Dimethyl(1,1-dimethylethyl)silyl]oxy]10-fluor-ll-(2-methyl-4-thiazolyl)-2,6-dimethylundeka-6,10dienal
Ze 2,81 g (6,37 mmol) sloučeniny popsané v přikladu 9b bylo analogicky k příkladu 5m připraveno 2,80 g titulní sloučeniny.
ΧΗ NMR (CDC13) :
δ
0,08 (6Η), 0,90 (9Η) ,
1,03-1,10 (3Η),
1,58+1,67 (2Η) ,
2,70 (3Η) ,
3,75
5, 18 (1Η), 7,34
Přiklad 9b (3S,6R,7S,8S,12E/Z,15S,16Z)-16-fluor-17-(2-methyl-4thiazolyl)-5-oxo-6,8,12-tris[[dimethyl(1,1-dimethylethyl)silyl]oxy]heptadeka-12,16-dien-7-ol
Ze 2,77 g (6,68 mmol) (S)-1-(1,3-bis[[dimethyl(1,1dimethylethyl)silyl]oxypropyl]cyklobutyl)propan-l-onu (příprava viz DE 19751200.3) a 1,65 g popsané v příkladu 9c bylo analogicky 2,18 g titulní sloučeniny.
(3,75 mmol) k příkladu sloučeniny
5n získáno ]'H NMR (CDC13) :
δ = 0,04 (6H), 0,08
0,15
1,59+1,68
0,86-0,97 (27H),
1,03 (3H) ,
1,69-1,87 (4H)
1,90-2,09
3,20-3,36 (2H)
3,58 (2H) ,
4,08-4,25 (2H),
5,98-6,13 (1H), 7,33 (1H) ppm.
Přiklad 9e (3S,6R,7S,8S,12E/Z,15S,16Z)-16-fluor-17-(2-methyl-4thiazolyl)-5-oxo-l,3,7,15-tetrakis[[dimethyl(1,1dimethylethyl)silyl]oxy]-6,8,12-trimethyl-4,4-(1,3trimethylen)heptadeka-12,16-dien
Ze 2,18 g (2,55 mmol) sloučeniny popsané v příkladu 9d bylo analogicky k příkladu 5o získáno 2,47 g titulní sloučeniny.
XH NMR (CDCI3) : δ = 0,00-0,20 (24H) , 0,85-1,00 (39H) , 1,06 (3H), 1, 48 + 1, 67 (3H) , 2,20-2,47 (4H) , 2,72 (3H), 3,08 (1H), 3,59 (2H), 3,78 (1H), 4,10 (1H), 4,14-4,25 (1H), 5,15 (1H), 6,00-6,13 (1H), 7,35 (1H) ppm.
• ·
Přiklad 9f (3S,6R,7S,8S,12E/Z,15S,16Z)-16-fluor-17-(2-methyl-4thiazolyl)-5-oxo-6,8,12-trimethyl-4,4-(1,3-trimethylen)-
3,7,15-tris[[dimethyl(1,1-dimethylethyl)silyl]oxy]heptadeka-12,16-dien-l-ol
Ze 2,47 g (2,55 mmol) sloučeniny z příkladu 9e bylo analogicky k příkladu 5p připraveno 1,626 g titulní sloučeniny.
4H NMR (CDC13) : δ = 0,03-0,13 (12H) , 0,04-0,20 (6H), 0,861,03 (30H), 1,08 (3H), 1,59+1,68 (3H), 1,70-2,50 (10H), 2,72 ,(3H), 3,12 (1H), 3,64 (2H) , 3,81 (1H) , 4,08 (1H) , 4,13-4,27 (1H),. 5,15 (1H) , 6,00-6,17 (1H), .7,35 (1H) ppm.
Příklad 9g (3S,6R,7S,8S,12E/Z,15S,16Z)-16-fluor-17-(2-methyl-4thiazolyl)-5-oxo-6,8,12-trimethyl-4,4-(1,3-trimethylen)-
3,7,15-tris[[dimethyl(1,1-dimethylethyl)silyl]oxy]heptadeka-12,16-dienal
Ze 1,626 g (1,91 mmol) sloučeniny z příkladu 9f bylo analogicky k příkladu 5q připraveno 1,628 g titulní sloučeniny.
XH NMR (CDCI3) : δ = 0,02-0,12 (15H), 0,18 (3H) , 0,85-1,00
(30H), 1,05-1,10 (3H), 1,59+1,68 (3H) , 1,70- -2,55 (10H), 2,71
(3H), 3,75 (1H), 4,12-4,25 (1H), 4,53 (1H) , 5, 17 (1H), 6,00-
6,15 (1H), 7,33 (1H), 9,75 (1H) ppm.
Příklad 9h (3S,6R,7S,8S,12E/Z,15S,16Z)-16-fluor-17-(2-methyl-4thiazolyl)-5-oxo-6,8,12-trimethyl-4,4-(1,3-trimethylen)-
3,7,15-tris[[dimethyl(1,1-dimethylethyl)silyl]oxy]heptadeka-12,16-dienová kyselina
Ze 1,628 g (1,91 mmol) sloučeniny z příkladu 9g bylo analogicky k příkladu 5r připraveno 1,161 g titulní sloučeniny.
NMR (CDC13): δ = 0,02-0,15 (15H), 0,19 (3H) , 0,84-1,00 (30H), 1,10-1,07 (3H), 1,56 + 1,69 (3H), 2,10-2,55 (10H),
2.70 (3H), 2,97-3,14 (1H), 3,78 (1H), 3,84 (1H), 4,09-4,27 (2H), 4,41 + 4,48 (1H), 5,10-5,23 (1H), 6,10 + 6,31 (1H),
7,37 (1H) ppm.
Příklad 9i (3S,6R,7S,8S,12E/Z,15S,16Z)-3,7-bis[[dimethyl(1,1dimethylethyl)silyl]oxy]-16-fluor-15-hydroxy-17-(2-methyl-4thiazolyl)-5-oxo-6,8,12-trimethyl-4,4-(1,3-trimethylen)heptadeka-12,16-dienová kyselina
Z 1,161 g (1,34 mmol) sloučeniny z příkladu 9h bylo analogicky k příkladu 5s připraveno 1,01 g titulní sloučeniny.
1H NMR (CDC13) : δ = 0,01-0,15 (9H), 0,17 (3H) , 0,83-1,01 (21H), 1,07-1,15 (3H), 1,61 + 1,73 (3H), 2,07-2,60 (10H),
2.71 (3H), 2,92-3,11 (2H), 2,85 (1H), 3,80 (1H), 4,18-4,30 (1H), 4,40 + 4,48 (1H), 5,11-5,22 (1H), 6,19 + 6,37 (1H),
7,37 (1H) ppm.
Příklad 9j
4S, 7R, 8S, 9S, 13(Z),16S(Z)-4,8-bis[[dimethyl(1,1-dimethylethyl)silyl]oxy]-16-(l-fluor-2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyll-oxa-7,9,13-trimethyl-5,5-(1,3-trimethylen)cyklohexadec-13en-2,6-dion (A) a 4S,7R,8S,9S,13(E),16S(Z)-4,8bis[[dimethyl(1,1-dimethylethyl)silyl]oxy]-16-(l-fluor-2-(2methyl-4-thiazolyl)ethenyl-l-oxa-7,9,13-trimethyl-5,5-(1,3trimethylen)cyklohexadec-13-en-2,β-dion (B) • ·
Z 1,01 g (1,34 mmol) sloučeniny z příkladu 9i bylo analogicky k příkladu 5t připraveno 434 mg titulní sloučeniny A a 395 mg titulní sloučeniny B.
XH NMR (CDC13) sloučenina A: δ = -0,07 (3H), 0,07 -0,20 (9H) ,
0,80 (9H), 0,93 (9H), 0,98 (3H), 1,22 (3H), 1,68 (3H) , 1,80-
1,90 (1H), 2,00-2,10 (1H), 2,20-2,50 (4H), 2,60· -2, 68 (4H) ,
2,72 (3H), 2,76-3,00 (2H), 3,92 (1H), 4,41 (1H) , 5,08 -5,12
(2H) , 6,08-6,22 (1H), 7,38 (1H) ppm.
ΧΗ NMR (CDCI3) sloučenina Β: δ = 0,02 (3H), 0,07 (3H) , 0,11
(3H) , 0,14 (3H), 0,90 (9H), 0,93 (9H), 1,02 (3H), 1,25 (3H) ,
1,51 (3H), 1,70-2,15 (8H), 2,30-2,60 (4H), 2,72 (3H) , 2,77-
2, 93 (2H), 4,19 (1H), 4,59 (1H), 5,10 (1H), 5,42 (1H) , 6, 09-
6,23 (1H), 7,36 (1H) ppm.
Příklad 10 (1S,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R)-7,ll-Dihydroxy-3-((1-fluor)-2(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl)-10,12,16-trimethyl-8,8-(1,3trimethylen)-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion (A) a (IR,3S(Z),7S,10R,llS,12S,16S)-7,ll-Dihydroxy-3-((1-fluor)2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl)-10,12,16-trimethyl-8,8-(1,3trimethylen)-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5, 9-dion (B)
Z 50 mg (0,098 mmol) sloučeniny z příkladu 9 bylo analogicky k příkladu 7 připraveno 31 mg titulní sloučeniny A a 7 mg titulní sloučeniny B.
XH NMR (CDCI3) sloučenina A: δ = 0,99 (3H) , 1,25 (3H) , 2,71
(3H) , 3,02-3,12 (1H), 3, 62-3,77 (2H) , 4,40 (1H) , 5,56 -5, 68
(1H) , 6,17-6,81 (1H), 7,37 (1H) ppm.
XH NMR (CDCI3) sloučenina Β: δ = 0,92 (3H) , 1,20 (3H) , 1,38
(3H) , 2,75 (3H), 3,00 (1H), 3,11 (1H), 3,86 (1H) , 4,42 (1H) ,
5,29 ( 1H), 6,26-6,39 (1H), 7,41 (1H) ppm.
• ·
Přiklad 11 (4S, 7R, 8S, 9S,13(Z),16S(Z))-4,8-dihydroxy-16-((1-fluor)-2-(2methyl-4-thiazolyl)ethenyl-l-oxa-7,9,13-trimethyl-5, 5-(1,3trimethylen)cyklohexadec-13-en-2,6-dion
Z 395 mg (0,54 mmol) sloučeniny B popsané v příkladu 9j bylo analogicky k příkladu 5t sloučeniny.
4Η NMR (CDC13) : δ = 1,00 (3H) , (1H), 2,97-3,08 (1H), 3,63 (1H),
5,63 (1H), 6,11-6,25 (1H), 7,38
připraveno 200 mg titulní
1,25 (3H), 1,54 (3H) , 2,69
4,44 (1H), 5,09 (1H) , 5,54-
(1H) ppm.
Příklad 12 (1S,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16S)-7,ll-Dihydroxy-3-((1-fluor)-2(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl)-10,12,16-trimethyl-8,8-(1,3trimethylen)-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion (A) a (IR,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R)-7,ll-Dihydroxy-3-((1-fluor)2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl)-10,12,16-trimethyl-8,8-(1,3trimethylen)-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion (B)
Ze 100 mg (0,197 mmol) sloučeniny popsané v příkladu 11 bylo analogicky k příkladu 7 připraveno 41 mg titulní sloučeniny A a 36 mg titulní sloučeniny B.
XH NMR (CDCI3) sloučenina A: δ = 0,93 (3H) , 1,19 (3H) , 1,22 (3H), 2,70 (3H), 2,88 (1H), 3,11 (1H), 3,19 (1H), 3,72 (1H), 4,45 (1H), 5,61-5,72 (1H), 6,12-6,26 (1H), 7,37 (1H) ppm.
XH NMR (CDCI3) sloučenina Β: δ = 0,98 (3H), 1,22-1,27 (6H) ,
2,72 (3H), 2,93 (1H), 3,07-3,17 (1H)., 3,30 (1H) , 3,67 (1H),
3,85 (1H), 4,40 (1H) , 5,68-5,7.7 (1H), 6,22-6, 36 (1H), 7,41 (1H) ppm.
• ·
Přiklad 13 (4S,7R,8S,9S,13(Z),16S(Z))-4,8-dihydroxy-9,13-dimethyl-7ethyl-16-(l-fluor-2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl-l-oxa-5, 5(1,3-trimethylen)cyklohexadec-13-en-2, 6-dion
Ze 400 mg (0,534 mmol) sloučeniny popsané v příkladu 5 bylo analogicky k příkladu 13g připraveno 181 mg titulní sloučeniny.
NMR (CDC13) : δ = 0,94 (3H) , 1,01 (3H), 1,69 (3H), 2,682,82 (1H), 2,71 (3H), 2,96 (1H), 3,38 (1H), 3,68 (1H), 4,42 (1H), 5,10 (1H), 5,42 (1H), 6,13-6,27 (1H), 7,37 (1H) ppm.
Příklad 13a (3S,6R,7S,8S,12E/Z,15S,16Z)-8,12-dimethyl-6-ethyl-16-fluor17-(2-methyl-4-thiazolyl)-5-oxo-4,4-(1,3-trimethylen)-1,3,15tris[[dimethyl(1,1-dimethylethyl)silyl]oxy]heptadeka-12,16dien-7-ol
Ze 2,975 g (6,937 mmol) (S)-1-(1,3-bis[[dimethyl(1,1dimethylethyl)silyl]oxypropyl]cyklobutyl)butan-l-onu (příprava viz DE 19751200.3 a 1,695 g (3,854 mmol) sloučeniny popsané v příkladu 9c bylo analogicky k příkladu 5n připraveno 2,042 g titulní sloučeniny.
NMR (CDCI3) : δ = 0,01-0,20 (18H), 0, 84-1,00 (33H) , 1,60 +
1,69 (3H), 2,69 (3H), 3,11 (1H), 3,22 (1H), 3,62 (2H), 4,064,25 (2H), 5,97-6,12 (1H), 7,34 (1H) ppm.
Příklad 13b (3S,6R,7S,8S,12E/Z,15S,16Z)-8,12-dimethyl-6-ethyl-l6-fluor17-(2-methyl-4-thiazolyl)-5-oxo-l,3,7,15-tetrakis[[dimethyl(1,1-dimethylethyl)silyl]oxy]-4,4-(1,3-trimethylen)heptadeka-12,16-dien
Z 2,042 g (2,351 mmol) sloučeniny popsané v příkladu 13a bylo analogicky k přikladu 5o připraveno 2,311 g titulní sloučeniny.
XH NMR (CDC13) : δ = 0,00-0,20 (24H), 0,80-0,99 (42H) , 1,60 +
1,68 (3H), 3,02 (1H), 3,60 (2H), 3,86 (1H), 4,04-4,25 (2H),
5,97-6,13 (1H), 7,32 (1H) ppm.
Přiklad 13c (3S,6R,7S,8S,12E/Z,15S,16Z)-8,12-dimethyl-6-ethyl-16-fluor17-(2-methyl-4-thiazolyl)-5-oxo-4,4-(1,3-trimethylen)3,7,15-tris[[dimethyl(1,1-dimethylethyl)silyl]oxy]heptadeka-12,16-dien-l-ol
Z 2,311 g (2,351 mmol) sloučeniny popsané v přikladu 13b bylo analogicky k příkladu 5p připraveno 1,593 g titulní sloučeniny.
XH NMR (CDCI3) : δ = 0,02-0,19 (18H) , 0,80-0, 99 (33H) ,1,57 (3H) + 1,67 (3H), 2,70 (3H), 3,04 (1H), 3,60-3,71 (2H),3,87 (1H), 4,04-4,25 (2H), 5,13 (1H), 5,95-6,11 (1H), 7,33(1H) ppm.
Příklad 13d (3S, 6R, 7S, 8S,12E/Z,15S,16Z)-8,12-dimethyl-6-ethyl-16-fluor17-(2-methyl-4-thiazolyl)-5-oxo-4,4-(1,3-trimethylen)3,7,15-tris[[dimethyl(1,1-dimethylethyl)silyl]oxy]heptadeka-12,16-dienal
Z 1,593 g (1,834 mmol) sloučeniny popsané v příkladu 13c bylo analogicky k přikladu 5q připraveno 1,589 g titulní sloučeniny.
XH NMR (CDCI3) : δ = 0,04-0,20 (18H), 0,82-1,00 (33H) , 1,58 (3H) + 1,68 (3H), 2,71 (3H), 3,04 (1H), 3,86 (1H), 4,19 (1H), 4,55 (1H), 5,17 (1H), 5,98-6,12 (1H), 7,33 (1H), 9,79 (1H) ppm.
• · ·
Přiklad 13e (3S,6R,7S,8S,12Z,15S,16Z)-8,12-dimethyl-6-ethyl-16-fluor-17(2-methyl-4-thiazolyl)-5-oxo-4,4-(1,3-trimethylen)-3,7,15tris[[dimethyl(1,1-dimethylethyl)silyl]oxy]heptadeka-12,16dienová kyselina (A) a (3S,6R,7S,8S,12E,15S,16Z)-8,12dimethyl-6-ethyl-l6-fluor-17-(2-methyl-4-thiazolyl)-5-oxo-
4,4-(1,3-trimethylen)-3,7,15-tris[[dimethyl(1,1dimethylethyl)silyl]oxy]heptadeka-12,16-dienová kyselina (B)
Z 1,589 g (1,834 mmol) sloučeniny popsané v příkladu 13d
bylo analogicky k příkladu sloučeniny. 5r připraveno 664 mg titulní
XH NMR (CDCI3) sloučenina A: δ = 0,00 (3H) , 0,07 -0,09 (9H) ,
0,12 (3H), 0,86-1,03 (33H), 1,70 (3H) , 2,70 (3H) , 2, 90 (1H) ,
3,73 (1H), 4,21 (1H), 4,48 (1H) , 5,21 (1H) , 6, 38 -6, 52 (1H) ,
7,38 (1H) ppm.
XH NMR (CDCI3) sloučenina B: δ = 0,00 (3H) , 0, 05 (3H) , 0,07
(3H), 0,09 (3H), 0,15 (3H), 0,20 (3H) , 0,84- 0,99 (33H), 1,56
(3H), 2,69 (3H), 2,98 (1H), 3, 87 (1H) , 4,40 (1H) , 5,12 (1H) ,
6,07-6,22 (1H), 7,38 (1H) ppm.
Příklad 13f (3S,6R,7S,8S,12Z,15S,16Z)-3,7-bis[[dimethyl(1,1dimethylethyl)silyl]oxy]-8,12-dimethyl-6-ethyl-l6-fluor-15hydroxy-17-(2-methyl-4-thiazolyl)-5-oxo-4,4-(1,3-trimethylen) heptadeka-12,16-dienová kyselina
Z 663 mg (0,752 mmol) sloučeniny popsané v příkladu 13e bylo analogicky k příkladu 5s připraveno 578 mg titulní sloučeniny.
XH NMR (CDC13) : δ = 0,03 (3H) , 0,06 (3H) , 0,09 (3H) , 0,17 (3H), 0,85-1,00 (24H), 1,75 (3H), 2,71 (3H), 2,89 (1H), 3,78
4 • · (1H), 4,25 (1H), 4,49 (1H), 5,21 (1H), 6,43-6,57 (1H), 7,39 (1H) ppm.
Přiklad 13g
4S, 7R, 8S, 9S,13(Z),16S(Z)-4,8-bis[[dimethyl(1,1dimethylethyl)silyl]oxy]-9,13-dimethyl-7-ethyl-16-(l-fluor-2(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl-1-oxa-5,5-(1,3-trimethylen) cyklohexadec-13-en-2,6-dion
Z 578 mg (0,752 mmol) sloučeniny popsané v přikladu 13f
bylo analogicky k příkladu 5t připraveno 400 mg titulní
sloučeniny.
XH NMR (CDC13) : δ = -0,09 i (3H) , 0,09 (3H), 0,15 (3H), 0,17
(3H), 0,80-0,97 (21H), 1,00 (3H) , 1,68 (3H), 2,70 (3H), 2,75-
2,88 (2H), 2,98 (1H), 4,04 (1H) , 4,42 (1H), 5,17 (3H), 6,07-
6,20 (1H), 7,37 (1H) ppm.
Přiklad 14 (1S, 3S(Z) , 7S, 10R, 11S, 12S,16R)-7,ll-Dihydroxy-12,16-dimethyl10-ethyl-3-(1-fluor-2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl)-8,8(1,3-trimethylen)-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5,9dion (A) a (IR,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16S)-7,ll-Dihydroxy12, 16-dimethyl-10-ethyl-3-(l-fluor-2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl)-8,8-(1,3-trimethylen)-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion (B)
Z 40 mg (0,0767 mmol) sloučeniny popsané v přikladu 13 bylo analogicky k příkladu 7 připraveno 26 mg titulní sloučeniny A a 6 mg titulní sloučeniny B.
XH NMR (CDCI3) sloučenina A: δ = = 0,95 (3H), 0, 98 (3H) , 1,29
(3H), 2,71 (3H), 2,78 (1H), 3,03 (1H), 3,67 (1H) , 4,40 (1H) ,
5,66 (1H), 6,16-6,79 (1H), 7,38 (1H) ppm.
XH NMR (CDCI3) sloučenina Β: δ = = 0,95-1,00 (6H) , 1,26 (3H) ,
2,70 (3H), 2,91 (1H), 2,95-3,05 (2H), 3,34 (1H) , 3,73 (1H) ,
4,48 (1H), 5,73 (1H), 6,22-6,35 (1H), 7,40 (1H) ppm.
• 9
Přiklad 15 (4S,7R,8S,9S, 13(E),16S(Z))-4,8-Dihydroxy-9,13-dimethyl-7ethyl-16-(l-fluor-2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl)-l-oxa-5,5(1,3-trimethylen)cyklohexadec-13-en-2,6-dion
Z 433 mg (0,5778 mmol) sloučeniny popsané v příkladu 5 bylo analogicky k příkladu 15b připraveno 214 mg titulní sloučeniny.
XH NMR (CDC13) : δ = 0,94 (3H) , 1,02 (3H) , 1,54 (3H), 2,612,74 (1H), 2,68 (3H), 3,08 (1H), 3,73 (1H), 3,98 (2H), 4,52 (1H), 5,09 (1H), 5,54 (1H), 6,06-6,20 (1H), 7,37 (1H) ppm.
Příklad 15a (3S,6R,7S,8S,12E,15S,16Z)-3,7-bis[[dimethyl(1,1-dimethylethyl) silyl]oxy]-8,12-dimethyl-6-ethyl-16-fluor-15-hydroxy17-(2-methyl-4-thiazolyl)-5-oxo-4,4-(1,3-trimethylen)heptadeka-12,16-dienová kyselina
Z 566 mg (0,642 mmol) sloučeniny B popsané v příkladu 13e bylo analogicky k příkladu 5s připraveno 493 mg titulní sloučeniny.
XH NMR (CDCI3) : δ = 0,01 (3H) , 0,04 (3H), 0,09 (3H), 0,17 (3H), 0,82-0,95 (24H), 1,62 (3H), 2,68 (3H), 2,95 (3H), 3,82 (1H), 4,17-4,30 (1H), 4,40 (1H), 5,15 (1H), 6,15-6,28 (1H), 7,37 (1H) ppm.
Příklad 15b
4S,7R,8S,9S,13(E),16S(Z)-4,8-bis[[dimethyl(1,1-dimethylethyl) silyl]oxy]-9,13-dimethyl-7-ethyl-16-(l-fluor-2-(2methyl-4-thiazolyl)ethenyl)-l-oxa-5,5-(1,3-trimethylen)cyklohexadec-13-en-2,6-dion
Z 493 mg (0,642 mmol) sloučeniny popsané v příkladu 15a bylo analogicky k příkladu 5t připraveno 433 mg titulní sloučeniny.
XH NMR (CDC13) : δ = 0,07 (3H) , 0,10 (3H) , 0,12 (3H), 0,15 (3H), 0,85-1,04 (24H), 2,71 (3H), 2,92 (1H),
4,06 (1H), 5,15 (1H) ,
5,36-5,47 (1H), 6,10-6,23 (1H), 7,37 (1H) ppm.
Příklad 16 (1S,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16S)-7,ll-Dihydroxy-12,16-dimethyl10-ethyl-3-(l-fluor-2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl)-8,8(1,3-trimethylen)-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5, 9dion (A) a (IR,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R)-7,ll-Dihydroxy12, 16-dimethyl-10-ethyl-3-(l-fluor-2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl)-8,8-(1,3-trimethylen)-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion (B)
Ze 100 mg (0,1917 mmol) sloučeniny popsané v příkladu 15 bylo analogicky k přikladu 7 připraveno 40 mg titulní sloučeniny A a 39 mg titulní sloučeniny B.
TH NMR (CDC13) sloučenina A: δ = 0,94 (3H) , 0,96 (3H) , 1,27
(3H), 2,68 (3H) , 2,90 (2H) , 3,08 (1H) , 3,59 (1H) , 3,77 (1H) ,
5,67 (1H), 6,11-6,24 (1H) , 37 (1H) ppm.
XH NMR (CDCI3) sloučenina B: δ = 0,89- 1,00 (6H) , 1,24 (3H) ,
2,67 (3H), 2,89 (1H), 3,11 (1H), 3,47 (1H) , 3,68 -3,81 (2H) ,
4,46 (1H), 5,68 (1H), 6,19-6,32 (1H), 7,38 (1H) ppm.
Přiklad 17 (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-4,8-dihydroxy-l6-(l-fluor-2 - (2pyridyl)ethenyl)-7-ethyl-l-oxa-5,5,9,13-tetramethylcyklohexadec-13-en-2,6-dion
Příklad 17a
2-Pyridylkarbaldehyd
Roztok 50 ml (370 mmol) ethylesteru 2-pikolinové kyseliny vil bezvodého dichlormethanu byl v atmosféře suchého argonu ochlazen na -78 °C a bylo přidáno 500 ml 1,2 M
9 roztoku diisobutylaluminiumhydridu v toluenu a směs byla míchána 1 hod. Reakce pak byla rozložena s 152 ml isopropanolu, 253 ml vody, byla ponechána ohřát na 23 °C a byla míchána až do vytvoření jemné sraženiny. Po filtraci a odstranění rozpouštědla bylo získáno 32,6 g (304 mmol, 82%) titulní sloučeniny ve formě bledě žlutého oleje.
XH NMR (CDC13) : δ = 7,52 (1H), 7,89 (1H), 7,99 (1H) , 8,80 (1H), 10,10 (1H) ppm.
Příklad 17b
Ethylester (2E/Z)-3-(2-Pyridyl)-2-fluor-2-propenové kyseliny
Ke 20,7 g 55% disperze hydridu sodného ve 230 ml bezvodého ethylenglykoldimethyletheru bylo pod argonovu atmosférou při 0 °C přikapáno 115 g triethylesteru 2-fluor-2fosfonooctové kyseliny a směs byla míchána 1 h. Nakonec byl přidán roztok 27,6 g (258 mmol) sloučeniny připravené v příkladu 17a ve 230 ml ethylenglykoldimethyletheru a směs byla ponechána během 1 hod ohřát na 23 °C. Směs byla nalita na nasycený roztok chloridu amonného a několikrát extrahována s ethylacetátem. Organická vrstva byla promyta nasyceným roztokem chloridu sodného a sušena nad síranem sodným. Zbytek získaný po filtraci a odstraněni rozpouštědla byl čištěn vakuovou destilací. Bylo izolováno 33,7 g (173 mmol, 67%) titulní sloučeniny ve formě bezbarvého oleje.
XH NMR (CDCI3) : δ = 1,22 + 1,39 (3H) , 4,25 + 4,37 (2H) , 6,90 + 7,13 (1H), 7,23 + 7,26 (1H), 7,56 + 7,90 (1H), 7,67 + 7,76 (1H), 8,59 + 8,67 (1H) ppm.
Příklad 17c
Ethylester (2Z)-3-(2-Pyridyl)-2-fluor-2-propenové kyseliny
Roztok 29,2 g (149 mmol) směsi E/Z izomerů získané v příkladu 17b ve 280 ml bezvodého toluenu byl nechán pod argonovou atmosférou reagovat s 2,0 g jodu a směs byla 7 dni zahřívána na 100 °C. Ochlazený roztok byl promyt s nasyceným roztokem thiosulfátu sodného a sušen nad síranem sodným. Zbytek získaný po filtraci a odstranění rozpouštědla byl čištěn chromatografii na silikagelu (cca 1 1) s gradientním systémem n-hexan/ethylacetát. Bylo izolováno 26,3 g (135 mmol, 90%) titulní sloučeniny ve formě bezbarvého oleje.
XH NMR (CDC13) : δ = 1,39 (3H) , 4,37 (2H) , 7,13 (1H), 7,26 (ÍH), 7,76 (ÍH), 7,90 (ÍH), 8,67 (ÍH) ppm.
Příklad 17d (2Z)-3-(2-Pyridyl)-2-fluor-2-propen-l-ol
Roztok 26,3 g (135 mmol) sloučeniny připravené v příkladu 17c v 800 ml bezvodého tetrahydrofuranu byl ochlazen v atmosféře suchého argonu ochlazen na -78 °C a byl nechán reagovat s 80 g lithium-tri-terc.butoxyaluminium hydridu. Směs byla ponechána zahřát na 23 °C a byla míchána 16 hod. Směs byla rozložena s vodou, extrahována vícekrát s ethylacetátem, spojené organické extrakty byly promyty nasyceným roztokem chloridu sodného a byly sušeny nad síranem sodným. Zbytek získaný po filtraci a odstranění rozpouštědla byl čištěn chromatografii na cca. 1,5 1 jemného silikagelu s využitím gradientního systému n-hexan/ethylacetát. Bylo izolováno 17,3 g (113 mmol, 84%) titulní sloučeniny ve formě bezbarvého oleje.
4H NMR (CDCI3) : δ = 1,93 (ÍH), 4,32 (2H) , 6,19 (ÍH) , 7,16 (ÍH), 7,69 (ÍH), 7,77 (ÍH), 8,52 (1H) ppm.
Příklad 17e (2Z)-3-(2-Pyridyl)-2-fluor-2-propenal
Roztok 17,3 g (113 mmol) sloučeniny z příkladu 17d ve
2,5 1 bezvodého toluenu byl nechán reagovat se 100 g
Braunstein a byl míchán 16 hod při 23 °C. Směs byla zfiltrována přes vrstvu celitu a bylo izolováno 13,8 g (91 mmol, 81%) titulní sloučeniny ve formě světle žlutého oleje.
XH NMR (CDC13) : δ
6,87 (1H), 7,32 (1H), 7,81 (1H), 7,99 (1H), 8,72 (1H), 9,43 (1H) ppm.
Příklad 17f (3S,4Z)-5-(2-Pyridyl)-1-[(4S,5R)-4-methyl-5-fenyl-1,3oxazolidin-2-on-3-yl]-3-hydroxy-4-fluor-4-penten-l-on (A) a (3R,4 Z)-5-(2-Pyridyl)-1-[(4S,5R)-4-methyl-5-fenyl-1,3oxazolidin-2-on-3-yl]-3-hydroxy-4-fluor-4-penten-l-on (B)
K roztoku 16,8 ml diisopropylaminu v 800 ml bezvodého tetrahydrofuranu bylo v atmosféře suchého argonu při -30 °C přikapáno 50 ml 2,4 M roztoku n-butyllithia v n-hexanu, směs byla míchána 20 minut, ochlazena na -70 °C a byl během 4 hod nechán reagovat s roztokem 23,6 g (4S, 5R) -3-acetyl-4-methyl5-fenyloxazolidin-2-onu v 800 ml tetrahydrofuranu. Po jedné hodině byl během 2 hod přikapán roztok 10,3 g (68 mmol) sloučeniny z příkladu 17e v 390 ml tetrahydrofuranu a směs byla míchána 16 hod při -70 °C. Poté byla reakční směs nalita na nasycený roztok chloridu amonného, několikrát extrahována s ethylacetátem, spojené extrakty byly promyty s nasyceným roztokem chloridu sodného a sušeny nad síranem sodným. Po filtraci a odstranění rozpouštědla byl zbytek rozdělen pomocí opakované chromatografie na jemném silikagelu s gradientním systémem n-hexan/ethylacetát/ethanol. Bylo izolováno 8,60 g (23,2 mmol, 34%) titulní sloučeniny A ve formě krystalické tuhé látky a 5,04 g (13,6 mmol, 20%) titulní sloučeniny B ve formě bezbarvé pěny.
1H NMR (CDCI3) sloučenina A: δ = 0,94 (3H) , 3,38 (1H), 3,56 (1H), 4,83 (1H), 4,89 (1H), 5,70 (1H), 6,33 (1H), 7,14 (1H), 7,23-7,48 (5H), 7,68 (1H), 7,76 (1H), 8,58 (1H) ppm.
XH NMR (CDC13) sloučenina Β: δ = 0,94 (3H) , 3,47 (2H) , 4,19 (1H), 4,81 (1H), 4,89 (1H), 5,72 (1H), 6,29 (1H), 7,16 (1H), 7,22-7,49 (5H), 7,69 (1H), 7,76 (1H), 8,59 (1H) ppm.
Příklad 17g (4Z)-5-(2-Pyridyl)-1-[(4S,5R)-4-methyl-5-fenyl-1,3oxazolidin-2-on-3-yl]-4-fluor-4-penten-l,3-dion
Analogicky k příkladu 17e bylo nasazeno 3,54 g (9,56 mmol) sloučeniny B z příkladu 17f a po zpracování bylo izolováno 3,01 g (8,17 mmol, 85%) titulní sloučeniny ve formě krystalické tuhé látky.
XH NMR (CDC13) směs keton/enol formy: δ = 0, 97 (3H) , 4, 39 +
7,17 + 13,19 (2H), 4,88 (1H), 5,72 + 5,76 (1H) , 6, 99 + 7,07
(1H) , 7,20-7,50 (6H), 7,75 + 7,78 (1H), 7,91 (1H) , 8, 65 +
8,70 (1H) ppm.
Příklad 17h (3S,4Z)-5-(2-Pyridyl)-1-[(4S,5R)-4-methyl-5-fenyl-1,3oxazolidin-2-on-3-yl]-3-hydroxy-4-fluor-4-penten-l-on (A) a (3R,4Z)-5-(2-Pyridyl)-1-[(4S,5R)-4-methyl-5-fenyl-l,3oxazolidin-2-on-3-yl]-3-hydroxy-4-fluor-4-penten-l-on (B)
Roztok 12,2 g (33,1 mmol) sloučeniny z příkladu 17g ve směsi 610 ml dichlormethanu a 65 ml bezvodého methanolu byl pod argonovou atmosférou nechá reagovat při -40 °C se 732 mg borohydridu sodného a reakční směs byla míchána 1 hod. Směs pak byla nalita do nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, extrahována několikrát s dichlormethanem a organická vrstva byla sušena nad síranem sodným. Po zfiltrován! a odstranění rozpouštědla byl vzniklý zbytek dělen pomocí chromatografie na jemném silikagelu s gradientním systémem dichlormethan/ethanol. Kromě výchozí látky bylo izolováno 3,46 g (9,3 mmol, 28%) titulní sloučeniny A a 3,38 g (9,1 • · mmol, 28%) titulní sloučeniny B, které jsou identické se sloučeninami získanými v přikladu 17f.
Přiklad 17i (3S,4Z)-5-(2-Pyridyl)-1-[ (4S,5R)-4-methyl-5-fenyl-1,3oxazolidin-2-on-3-yl]-3-[[dimethyl(1,1-dimethylethyl)silyl]oxy]-4-fluor-4-penten-l-on
Roztok 9,96 g (26,89 mmol) sloučeniny A získané v přikladu 17f a/nebo lh v 85 ml bezvodého dichlormethanu byl pod atmosférou suchého argonu ochlazen na -70 °C a bylo přidáno 7 ml 2,6-lutidin, 12,4 ml terč.butyldimethylsilylesteru trifluormethansulfonové kyseliny a směs byla míchána 2
Směs pak hydrogenuhličitanu s dichlormethanem, byla nalita do nasyceného roztoku sodného, byla několikrát extrahována spojené organické extrakty byly promyty s nasyceným roztokem chloridu sodného a byly sušeny nad síranem sodným. Po filtraci a odstranění rozpouštědla byl získaný zbytek dělen pomocí chromatografie na jemném silikagelu s využitím gradientového systému nhexan/ethylacetát/ethanol. Bylo izolováno 12,9 g (26,6 mmol, 99%) titulní sloučeniny ve formě bezbarvého oleje.
XH NMR (CDC13) : δ = 0,16 (6H), 0,90 (12H) , 3,29 (1H), 3,59 (1H) , 4,78 (1H), 4,92 (1H), 5,67 (1H), 6,12 (1H), 7,13 (1H), 7,24-7,47 (5H), 7,68 (1H), 7,76 (1H), 8,58 (1H) ppm.
Příklad 17j
Ethylester (3S, 4Z)-5-(2-Pyridyl)-3-[[dimethyl(1,1-dimethylethyl) silyl]oxy]-4-fluor-4-pentenové kyseliny
Roztok 12,8 g (26,5 mmol) sloučeniny z příkladu 17i ve 130 ml bezvodého ethanolu byl pod atmosférou suchého argonu při 23 °C nechán reagovat s 6,7 ml titantetraethylátu a směs byla zahřívána 2 hod na 85 °C. Směs byla odpařena a zbytek byl čištěn chromatografii na jemném silikagelu s gradientnim systémem n-hexan/ethylacetát. Bylo izolováno 9,3 g (26,3 mmol, 99%) titulní sloučeniny ve formě bezbarvého oleje.
XH NMR (CDC13) : δ = 0,12 (6H), 0,91 (9H), 1,28 (3H) , 2,72 (2H), 4,17 (2H), 4,77 (1H), 6,09 (1H), 7,15 (1H), 7,68 (1H), 7,73 (1H), 8,59 (1H) ppm.
Příklad 17k (3S, 4Z)-5-(2-Pyridyl)-3-[[dimethyl(1,1-dimethylethyl)silyl]oxy]-4-fluor-4-penten-l-ol
Analogicky k příkladu 17a bylo použito 9,7 g (27,4 mmol) sloučeniny z příkladu 17j a po zpracování a čištění bylo izolováno 6,8 g (21,8 mmol, 80%) titulní sloučeniny ve formě bezvodého oleje.
XH NMR (CDCI3) : δ = 0,12 (3H) , 0,14 (3H) , 0,93 (9H), 1,83 (1H), 2,00 (2H), 3,78 (1H), 3,85 (1H), 4,53 (1H), 6,09 (1H), 7,12 (1H), 7,65 (1H), 7,72 (1H), 8,57 (1H) ppm.
Příklad 171 (3S,4Z)-5-(2-Pyridyl)-3-[[dimethyl(1,1-dimethylethyl)silyl]oxy]-1-jod-4-fluor-4-penten
Roztok 6,75 g trifenylfosfinu ve 120 ml bezvodého dichlormethanu byl pod argonovou atmosférou při 23 °C nechán reagovat s 1,78 g imidazolu, 6,47 g jodu a poté byl za chlazení přikapán roztok 6,8 g (21,8 mmol) sloučeniny z příkladu 17k ve 40 ml dichlormethanu. Směs byla míchána 1 hod a čištěna přímo chromatografii na jemném silikagelu s gradientnim systémem n-hexan/ethylacetát. Bylo izolováno 6,7 g (15,9 mmol, 73%) titulní sloučeniny ve formě bezbarvého oleje.
ΧΗ NMR (CDC13) : δ = 0,13 (3Η), 0,19 (3Η) , 0,93 (9Η), 2,25 (2Η), 3,28 (2Η), 4,38 (1Η), 6,09 (1Η), 7,17 (1Η), 7,69 (1Η), 7,75 (1Η), 8,58 (1Η) ppm.
Příklad 17m (3S,4Z)-5-(2-Pyridyl)-3-[[dimethyl(1,1-dimethylethyl)silyl]oxy]-4-fluor-4-penten-l-trifenylfosfonium jodid
Sloučenina z příkladu 171 (6,7 g, 15,9 mmol) byla nechána reagovat s 8,4 ml ethyldiisopropylaminu, 50,3 g trifenylfosfinu a směs byla zahřívána 4 hod na 85 °C. Olejový zbytek byl čištěn pomocí chromatografie na jemném silikagelu s gradientním systémem n-hexan/ethylacetát. Bylo izolováno
8,9 g (13,0 mmol, 82%) titulní sloučeniny ve formě
krystalické tuhé látky.
XH NMR (CDCI3) : δ = 0,16 (3H) , 0,22 (3H), 0,90 (9H) , 2,01
(1H), 2,18 (1H), 3,50 (1H), 4,07 (1H) , 4,90 (1H), 6,19 (1H) ,
7,12 (1H), 7,59-7,88 (17H), 8,54 (1H) ppm.
Příklad 17n (2S, 6E/Z, 9S, 10Z)-9-[[dimethyl(1,1-dimethylethyl)silyl]oxy]10-fluor-ll-(2-pyridyl)-1-(tetrahydropyran-2-yloxy)-2,6dimethylundeka-6,10-dien
Suspenze 3,32 g (4,86 mmol) sloučeniny z příkladu 17m ve 22 ml bezvodého tetrahydrofuranu byl nechán reagovat pod argonovou atmosférou při 0 °C se 4,86 ml 1 M roztoku natriumbis(trimethylsilyl)amid v tetrahydrofuranu. K červenému roztoku byl přikapán pomalu roztok 753 mg (3,30 mmol) (2S)—2— methyl-6-oxo-heptan-l-(tetrahydropyran-2-yloxy), který byl připraven analogicky k popisu v DE 197 51 200.3, ve 22 ml tetrahydrofuranu a směs byla 3 hod míchána. Směs pak byla nalita do nasyceného roztoku chloridu amonného a byla vícekrát extrahována s ethylacetátem. Spojené organické • ·
extrakty byly sušeny nad síranem sodným a odpařeny ve vakuu. Sloupcová chromatografie na silikagelu s využitím gradientního systému n-hexan/ethylacetát poskytla 1,30 g (2,57 mmol, 78%) titulní sloučeniny ve formě bezbarvé pěny. XH-NMR (CDC13) : δ = 0,10 (6H), 0,83-0,96 (12H), 1.,10 (1H) ,
1,20-2,07 (12H), 1,60 + 1,68 (3H), 2,43 (2H), 3,04-3,27 (ÍH) , 3,42-3,63 (2H), 3,85 (ÍH), 4,22 (ÍH), 4,57 (ÍH), 5,19 (ÍH), 6,04 (ÍH), 7,13 (ÍH), 7,68 (1H), 7,76 (ÍH), 8,57 (ÍH) ppm.
Příklad 17o (2S,6E/Z,9S,10Z)-9-[[Dimethyl(1,1-dimethylethyl)silyl]oxy]10-fluor-ll-(2-pyridyl)-1-hydroxy)-2,6-dimethylundeka-6,10dien
K roztoku 1,30 g (2,57 mmol) sloučeniny z přikladu 17n v 50 ml ethanolu bylo přidáno 700 mg pyridinium-ptoluensulfonátu a směs byla míchána 3 hod při 23 °C. Směs byla odpařena ve vakuu a zbytek byl čištěn chromatograficky na silikagelu s využitím gradientového systému nhexan/ethylacetát. Bylo izolováno 832 mg (1,97 mmol, 77%) titulní sloučeniny ve formě bezbarvého oleje.
1H-NMR (CDCI3) : δ = 0,11 (6H), 0,88 + 0,91 (3H) , 0,95 (9H),
1,07 (ÍH), 1,24-1,71 (5H), 1,60 + 1,69 (3H), 1,92-2,11 (2H),
2,34-2,58 (2H), 3,34-3,54 (2H), 4,24 (1H), 5,19 (ÍH), 6,00 + 6,02 (ÍH), 7,12 (ÍH), 7,66 (1H), 7,75 (ÍH), 8,56 (ÍH) ppm.
Přiklad 17p (2S,6E/Z,9S,10Z)-9-[[Dimethyl(1,1-dimethylethyl)silyl]oxy]10-fluor-ll-(2-pyridyl)-2,6-dimethylundeka-6,10-dienal
K 598 μΐ oxalylchloridu rozpuštěném ve 25 ml dichlormethanu bylo pod dusíkovou atmosférou při -70 °C přikapáno 971 μΐ dimethylsulfoxidu a směs byla míchána 10 φφ φ ι φ * * a • · • Φ e φ φ
Φ φ -λ φφφφ • φ φ* » Φ φ • · φ φ φ φ «ο · minut při této teplotě. Nakonec bylo přikapáno 1,45 g (3,44 mmol) alkoholu z příkladu 17o ve 25 ml dichlormethanu a směs byla 0,5 hod míchána mezi -60 °C do -70 °C. Pak bylo přidáno 2,84 mmol triethylaminu, směs byla míchána 1 hod při -60 °C a reakční směs byla nalita do 30 ml vody. Po oddělení fází byla vodná fáze několikrát extrahována s dichlormethanem. Spojené organické vrstvy byly promyty nasyceným roztokem chloridu sodného, sušeny nad síranem sodným, zfiltrovány a odpařeny ve vakuu. Zbytek byl čištěn pomocí chromatografie na jemném silikagelu s využitím gradientního systému nhexan/ethylacetát. Bylo získáno 1,31 g (3,12 mmol, 91%) titulní sloučeniny ve formě bezbarvého oleje.
Příklad 17q (4S(4R,5S,6S,10E/Z,13S,14 Z))-4-(13-[[(1,1-Dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]-4-ethyl-14-fluor-15-(2-pyridyl)-3-oxo-5hydroxy-2,6,10-trimethylpentadeka-10,14-dien-2-yl)-2,2dimethyl-[1,3]dioxan (A) a (4S(4S,5R,6S,10E/Z,13S,14Z))-4(13-[[(1,1-Dimethýlethyl)dimethylsilyl]oxy]-4-ethyl-14-fluor15- (2-pyridyl)-3-oxo-5-hydroxy-2,6,10-trimethylpentadeka10,14-dien-2-yl)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxan (B)
Roztok 1,57 ml diisopropylaminu ve 40 ml bezvodého tetrahydrofuranu byl ochlazen pod atmosférou suchého argonu na -30 °C a bylo přidáno 4,72 ml 2,4 M roztoku n-butyllithia v n-hexanu a směs byla míchána 30 minut. Při -7 8 °C byl přikapán roztok 1,31 g (3,12 mmol) sloučeniny z příkladu 17p ve 40 ml tetrahydrofuranu a směs byla 1 hod míchána. Nakonec bylo přidáno 2,36 g (10,3 mmol) (4S)-4-(2-methyl-3-oxo-hex-2yl)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxanu, který byl připraven podle popisu v DE 19751200.3, ve 40 ml tetrahydrofuranu a směs byla po 60 min nalita do nasyceného roztoku chloridu amonného.
Směs byla naředěna s vodou, vícekrát extrahována
• 4 4·
82 ·· 4 • ···· • 4 • · • 4 4 4 9 4 4 4 4· 44 · • 4 · 4 4 4 4 • · • 4 •
4*4 · • 4 • 4 • 4 ·
s ethylacetátem, spojené organické vrstvy byly promyty s nasyceným roztokem chloridu sodného, sušeny nad síranem sodným a odpařeny ve vakuu. Sloupcová chromatografie na silikagelu s pomocí gradientového systému n-hexan/ethylacetát poskytla vedle výchozí sloučeniny 1,56 g (2,41 mmol, 77%) titulní sloučeniny A a 287 mg (0,44 mmol, 14%) titulní sloučeniny B.
1H-NMR (CDCI3) sloučenina A: δ = 0,09 (6H) , 0,81 (3H) , 0,85
(3H) , 0, 92 (9H), 1,00 (3H), 1,08 (1H) , 1,18 -1,83 (8H) , 1,26
(3H) , 1,32 (3H), 1,39 (3H), 1,60 + 1, 68 (3H) , 1,88 -2,08 (2H) ,
2,32-2 , 52 (2H), 2,87 + 2,91 (1H), 3,19 (1H) , 3,44 (1H) , 3,87
(1H) , 3, 98 (1H), 4,16 (1H), 10 4,22 (1H) , 5, 18 (1H) , 6, 00
(1H) , 7, 11 (1H), 7,f5 (1H), 7,73 (1H) , 8,56 1 ;1H) ppm.
Příklad 17r (3S,6R,7S,8S,12E/Z,15S,16Z)-15-[[(1,1-Dimethylethyl)dimethylsilyl ]oxy]-6-ethyl-16-fluor-1,3,7-trihydroxy4,4,8,12-tetramethyl-17-(2-pyridyl)-heptadeka-12,16-dien-5-on
Roztok 1,45 g (2,24 mmol) sloučeniny z příkladu 17q ve ml bezvodého ethanolu byl pod argonovou atmosférou nechán za míchání reagovat 4 hod s 1,06 g pyridinium-ptoluensulfonátem při teplotě 23 °C. Zbytek po odstranění rozpouštědla byl chromatografován na silikagelu s využitím směsi n-hexan/ethylacetát. Bylo izolováno 1,36 g (2,24 mmol, 93%) titulní sloučeniny ve formě bezbarvého oleje.
1H-NMR (CDC13) sloučenina A: δ = 0,10 (6H), 0,78-0,90 (6H) ,
0,92 (9H), 0,99-2,12 (11H), 1,08 (3H), 1,26 (3H), 1,58+1,68 (3H), 2,32-2,53 (2H), 2,79-3,03 (2H), 3,19 (1H), 3,41 (1H), 3,733, 93 (3H), 4,06-4,25 (2H), 5,13 + 5,21 (1H), 5,93 (1H) , 7,13 (1H), 7,67 (1H), 7,77 (1H), 25 8,58 (1H) ppm.
• · • ·
Příklad 17s (3S,6R, 7S,8S,12E/Z,15S,16Z)-6-Ethyl-l,3,7,15-tetrakis[[(1,1Dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]-16-fluor-4,4,8,12tetramethyl-17-(2-pyridyl)-heptadeka-12,16-dien-5-on
Roztok 1,36 g (2,24 mmol) sloučeniny z přikladu 17r v ml bezvodého dichlormethanu byl v atmosféře suchého argonu ochlazen na -78 °C, bylo přidáno 3,45 ml 2,6-lutidinu, 3,36 ml terč.butyldimethylsilylesteru trifluormethansulfonové kyseliny, směs byla nechána během 2 hod zahřát na 0 °C a byla míchána další 2 hod. Pak byla reakčni směs nalita do nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a byla několikrát extrahována s dichlormethanem. Spojené organické extrakty byly sušeny nad síranem sodným a byly odpařeny ve vakuu. Sloupcová chromatografie na silikagelu s využitím gradientního systému n-hexan/ethylacetát bylo izolováno 1,83 g (1,92 mmol, 86%) titulní sloučeniny ve formě bezbarvého oleje.
^-NMR (CDC13) : δ = 0,00-0, 12 (24H) , 0,83 (3H), 0,85-0,98 (39H), 1,00-1,82 (9H), 1,03 (3H), 1,21 (3H), 1,61 + 1,68 (3H), 1,98 (2H), 2,42 (2H), 3,01 (1H), 3,47-3,73 (2H), 3,82 (1H), 3,91 (1H), 4,21 (1H), 5,19 (1H), 6,01 (1H), 7,12 (1H), 7,65 (1H), 7,73 (1H), 8,58 (1H) ppm.
Příklad 17t (3S,6R,7S,8S,12E/Z,15S,16Z}-6-Ethyl-3, 7,15-tris-[[(1,1dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]-1-hydroxy-16-fluor-4,4,8,12tetramethyl-17-(2-pyridyl)heptadeka-12,16-dien-5-on
Roztok 1,83 g (1,92 mmol) sloučeniny z příkladu 17s ve směsi 20 ml dichlormethanu a 20 ml methanolu byl míchán 2 hod.při 23 °C pod atmosférou suchého argonu s 446 mg kafr-10sulfonové kyseliny. Reakčni směs byla nalita do nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a směs byla několikrát • ·
extrahována s dichlormethanem. Spojené organické extrakty byly sušeny nad síranem sodným a byly odpařeny ve vakuu. Sloupcová chromatografie na jemném silikagelu s využitím gradientního systému n-hexan/ethylacetát bylo izolováno 1,40 g (1,67 mmol, 87 %) titulní sloučeniny ve formě bezbarvého olej e.
1H-NMR (CDCI3) : δ = 0,02-0,14 (18H) , 0,85 (3H) , 0,88-0,97 (30H), 1,03-1,80 (9H), 1,08 (3H) , 1,20 (3H) , 1,60 + 1,68 (3H), 1,90-2,06 (3H), 2,42 (2H), 3,01 (1H), 3,68 (2H), 3,83 (1H), 4,08 (1H), 4,21 (1H), 5,18 (1H), 6,01 (1H), 7,12 (1H), 7,63 (1H), 7,72 (1H), 8,56 (1H) ppm.
Příklad 17u (3S,6R,7S,8S,12E/Z,15S,16Z)-6-Ethyl-3,7,15-tris-[[(1,1dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy-16-fluor-5-oxo-4,4,8,12tetramethyl-17-(2-pyridyl)heptadeka-12,16-dienal
K roztoku 400 μΐ oxalylchloridu v 16 ml bezvodého dichlormethanu byl pod atmosférou suchého argonu ochlazen na -70 °C bylo přidáno 650 μΐ dimethylsulfoxidu, pak byl přidán roztok 1,51 g (1,81 mmol) sloučeniny z příkladu 17t v 16 ml bezvodého dichlormethanu a směs byla míchána 0,5 hod. Nakonec bylo přidáno 2 ml triethylaminu, směs byla ponechána 1 hod reagovat při -30 °C a byl přidán n-hexan a nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného, organická fáze byla oddělena, vodná fáze byla několikrát extrahována s n-hexanem. Spojené organické fáze byly promyty s vodou a byly sušeny nad síranem sodným. Po filtraci a odstranění rozpouštědla byl získaný zbytek čištěn pomocí chromatografie na jemném silikagelu s využitím gradientového systému n-hexan/ethylacetát. Bylo izolováno 1,48 g (1,77 mmol, 98%) titulní sloučeniny ve formě světle žlutého oleje.
1H-NMR (CDCI3) vyčištěný vzorek: δ = 0,02-0,13 (18H), 0,82
(3H) , 0,85- 0, 97 (30H), 1,01-1,80 (7H), 1,10 (3H), 1,22 (3H) ,
1,60+1 , 68 (3H) , 1,89-2,07 (2H), 2,32-2, 48 (3H) , 2,57 (1H) ,
3,00 ( 1H) , 3, 81 (1H), 4,21 (1H), 4,48 (1H), 5,18 (1H) , 6,01
(1H) , 7, 12 (1H) , 7,66 (1H), 7,73 (1H), 8,57 (1H) , 9,18 (1H)
ppm.
Přiklad 17v (3S,6R,7S,8S,12Z,15S,16Z)-6-Ethyl-3,7,15-tris-[[(1,1dimethyl-ethyl)dimethylsilyi]oxy]-16-fluor-5-oxo-4,4,8,12tetramethyl-17-(2-pyridyl)heptadeka-12,16-dienová kyselina (A) a (3S,6R,7S,8S,12E,15S,16Z)-6-Ethyl-3,7,15-tris-[[(1,1dimethyl-ethyl)dimethylsilyi]oxy]-16-fluor-5-oxo-4,4,8,12tetramethyl-17-(2-pyridyl)-heptadeka-12,16-dienová kyselina (B)
K roztoku 1,48 g (1,77 mmol) sloučeniny z přikladu 17u v 54 ml terč.butanolu bylo přidáno 50 ml 2 M roztoku 2-methyl2-butenu v tetrahydrofuranu, směs byla ochlazena na 2 °C, bylo přidáno 14 ml vody, 731 mg dihydrogenfosfátu sodného, 1,24 g chlornanu sodného, směs byla ponechána zahřát na 15 °C a byla míchána 2 hod. Reakční směs byla nalita do nasyceného roztoku thiosíranu sodného, byla naředěna s vodou a několikrát extrahována s ethylacetátem. Spojené organické vrstvy byly sušeny nad síranem sodným a po zfiltrování byly odpařeny. Zbytek byl čištěn chromatografii na silikagelu s využitím gradientového systému n-hexan/ethylacetát. Bylo izolováno 487 mg (573 μιηοΐ, 32%) titulní sloučeniny A a 506 mg (595 pmol, 34%) titulní sloučeniny B ve formě bezbarvého oleje.
1H-NMR (CDCI3) sloučeniuna A: δ = 0,00 (3H), 0,03-0,11 (12H),
0,13 (3H), 0,79-0,98 (33H), 30 1,03-1,80 (8H), 1,12 (3H) ,
1,20 (3H) , 1,71 (3H) , 1,89 (1H) , 2,18 (1H), 2,30 -2,48 (3H) ,
2,52 (1H) , 3,03 (1H) , 3,75 (1H) , 4,22 (1H) , 4,41 (1H) , 5,20
(1H) , 6, 38 (1H) , 7,20 (1H) , 7,72 (1H) , 7,82 (1H) , 8,51 (1H)
ppm.
1H-NMR (CDC13) sloučen. ina B: δ = 0,00 (3H) , 0,04 (3H) , 0,07
(3H) , 0,09 (3H) , 0,11 (3H) , 0, 15 (3H) , 0,74-0 ,95 ( 33H) , 0,99-
1,72 (8H) , 1, 10 (3H) , 1,22 (3H) , 1,53 (3H) , 1,86 (1H) , 1,98
(1H) , 2,27 -2, 66 (4H) , 3,08 (1H) , 3,82 (1H) ; 4,16 (1H) , 4,33
(1H) , 5,13 (1H) , 6, 04 (1H) , 7,18 (1H), 7,71 (1H) , 7,82 (1H) ,
8,52 (1H) ppm.
Přiklad 17w (3S,6R,7S,8S,12Z,15S,16Z)-6-Ethyl-3,7-bis-[ [ (1,1-dimethylethyl) dimethylsilyl]oxy]-16-fluor-15-hydroxy-5-oxo-4,4,8,12tetramethyl-17-(2-pyridyl)heptadeka-12,16-dienová kyselina
K roztoku 487 mg (573 pmol) sloučeniny A z příkladu 17v ve 23 ml bezvodého tetrahydrofuranu bylo pod atmosférou suchého argonu přidáno 8,55 ml 1 M roztoku tetrabutylamoniumfluoridu v tetrahydrofuranu a směs byla míchána 1,5 hod při 23 °C. Reakční směs byla rozložena nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, extrahována několikrát s ethylacetátem, promyta nasyceným roztokem chloridu sodného a byla sušena nad síranem sodným. Zbytek získaný po filtraci a odstranění rozpouštědla byl použit v dalším kroku bez dalšího čištění.
Příklad 17x (4S, 7R, 8S, 9S, 13Z,16S(Z))-4,8-Bis-[[dimethyl(1,1-dimethylethyl) silyl]oxy]-16-(l-fluor-2(2-pyridyl)ethenyl)-7-ethyl-loxa-5,5,9,13-tetramethylcyklohexadec-13-en-2,6-dion
K roztoku 486 mg (max. 570 μιηοΐ) sloučeniny z příkladu 17w ve směsi 5 ml bezvodého tetrahydrofuranu a 50 ml toluenu • · bylo pod atmosférou suchého argonu přidáno 474 μΐ triethylaminu, 454 ml 2,4,6-trichlorbenzoylchloridu a směs byla míchána 20 minut. Tento roztok byl přikapán během 4,5 hod k roztoku 727 mg 4-dimethylaminopyridinu ve 215 ml toluenu a směs byla 0,5 hod míchána při 23 °C. Směs byla odpařena, rozpuštěna v malém množství dichlormethanu a byla čištěna chromatograficky na jemném silikagelu s využitím gradientového systému n-hexan/ethylacetát. Bylo izolováno 310 mg (432 μιηοΐ, 76%) titulní sloučeniny ve formě bezbarvého oleje.
Příklad 17 (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-4,8-Dihydroxy-16-(l-fluor-2-(2pyridyl)ethenyl)-7-ethyl-l-oxa-5,5,9,13-tetramethylcyklohexadec-13-en-2,6-dion
K roztoku 308 mg (429 μτηοΐ) sloučeniny z příkladu 17 x ve 27 ml bezvodého tetrahydrofuranu bylo pod atmosférou suchého argonu po částech přidáno 4,5 ml komplexu HF-pyridin a směs byla při 23 °C míchána 24 hod. Směs byla nalita do nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, byla extrahována několikrát s dichlormethanem a spojené organické extrakty byly sušeny nad síranem sodném. Po zfiltrování a odstranění rozpouštědla byl zbytek čištěn chromatografii na jemném silikagelu s využitím směsi n-hexan/ethylacetát. Bylo izolováno 135 mg (276 μιηοΐ, 64%) titulní sloučeniny ve formě bezbarvého oleje.
ΧΗ-ΝΜΡ : (CDC13) : δ = 0, 88 ( 3H) , 1 ,03 (3H), 1 ,10 (3H), 1,13-
1, 95 (8H) , 1,32 (3H) , 1,71 (3H) , 2,28 (1H) , 2,34-2,49 (3H),
2,56 (1H) , 2,80 (1H) , 3,21 (1H) , 3, 56 (1H) , 3,70 (1H), 4,22
(1H) , 5, 13 (1H) , 5,41 (1H) , 6,12 (1H) , 7,16 (1H), 7,63-7,75
(2H) , 8,53 (1H) ppm.
• ·
Příklad 18 (4S,7R,8S,9S,13E,16S (Z))-4,,8-Dihydroxy-16-(1-fluor-2-(2pyridyl)ethenyl)-7-ethyl-l-oxa-5,5,9,13-tetramethylcyklohexadec-13-en-2, 6-dion
Příklad 18a (3S, 6R,7S,8S,12E,15S,16Z)-6-Ethyl-3,7-bis-[[(1,1dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]-16-fluor-15-hydroxy-5-oxo4,4,8,12-tetramethyl-17-(2-pyridyl)heptadeka-12,16-dienová kyselina
Analogicky k příkladu 17w byl ze 506 mg (595 gmol) sloučeniny B z příkladu 17v získán surový produkt, který byl použit do další reakce.
Příklad 18b (4S,7R,8S,9S,13E,16S(Z))-4,8-Bis-[[dimethyl(1,1-dimethylethyl) silyl]oxy]-16-(l-fluor-2-(2-pyridyl)ethenyl)-7-ethyl-loxa-5,5,9,13-tetramethylcyklohexadec-13-en-2,6-dion
Analogicky k příkladu 17x bylo z 577 mg (595 μιηοΐ) sloučeniny z příkladu 18a získáno po zpracování a čištění 273 mg (380 μιηοΐ, 64%) titulní sloučeniny ve formě bezbarvého oleje.
1H-NMR (CDC13) : δ = 0,01-0, 13 (12H), 0,78-0,96 1 (24H), 1,09
(3H) , 1,20 (3H) , 1,26-1,90 (8H), 1,59 (3H), 2,16 (1H) , 2,39
(1H) , 2,59 (1H) , 2,68 (2H), 2,91 (1H), 3,91 (1H), 4,35 (1H) ,
5,22 ( :ih) , 5,45 (1H), 6,08 (1H), 7,12 (1H), 7,65 (1H) , 7,71
(1H) , 8,56 (1H) ppm.
Příklad 18 (4S,7R,8S,9S,13E,16S(Z))-4,8-Dihydroxy-16-(l-fluor-2-(2pyridyl)ethenyl)-7-ethyl-l-oxa-5,5,9,13-tetramethylcyklohexadec-13-en-2,6-dion
Analogicky k příkladu 18 bylo nasazeno 273 mg (380 pmol)
sloučeniny z příkladu 18b a po zpracováni a čištěni bylo
izolováno 115 mg (235 μιηοΐ, 62%) titulní sloučeniny ve formě
bezbarvého olej e.
XH-NMR (CDC13) : δ = 0 ,72 (1H), 0,84 (3H), 1 ,00 (6H), 1,22-
2,02 (8H), 1,30 (3H), 1,60 (3H), 2,21 (1H), 2,33-2,57 (3H) ,
2,62 (1H), 3,40 (1H), 3,78 (1H), 4,51 (1H), 5,09 (1H), 5,22
(1H), 5,53 (1H), 6,11 (1H), 7,16 (1H), 7,70 . (1H), 7,80 (1H) ,
8,43 (1H) ] ppm.
Příklad 19 (1SR,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16RS)-7,ll-Dihydroxy-10-ethyl-3-(1fluor-2-(N-oxido-2-pyridyl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl4,17-dioxabicyclo[14,1,0]heptadekan-5,9-dion
K roztoku 50 mg (102 pmol) sloučeniny z příkladu 17 ve 3 ml acetonitrilu bylo při 0 °C přidáno 958 μΐ O,1M vodného roztoku ethylendiamintetraacetátu, 1,45 ml trifluoracetonu, 373 mg hydrogenuhličitanu sodného, 448 mg oxonu a směs byla při 23 °C míchána 1,5 hod. Směs byla rozložena s roztokem thiosíranu sodného, extrahována opakovaně s ethylacetátem, spojené organické extrakty byly promyty s nasyceným roztokem chloridu sodného a sušeny nad síranem sodným. Bylo izolováno 61 mg (max. 102 μιηοΐ) titulní sloučeniny, která byla použita v dalším kroku bez následného čištění.
Přiklad 20 (IS,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R)-7,ll-Dihydroxy-10-ethyl-3-(1fluor-2-(2-pyridyl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17dioxabicyklo [ 14 , 1 , O ] heptadekan-5 , 9-dion (A) a (1R,3S(Z),7S,1OR,11S,12S,16S)-7,ll-Dihydroxy-10-ethyl-3-(1fluor-2-(2-pyridyl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17dioxabicyklo [14,1,0]heptadekan-5,9-dion (B)
K roztoku 60 mg (max. 102 μπιοί) sloučeniny z příkladu 19 ve 12 ml trichlormethanu bylo pod atmosférou argonu sušeného molekulovými síty přidáno 2,2 ml isopropanolu, 39 mg tetrapropylamonium-perruthenátu a směs byla při 60 °C míchána 2 dny. Rozpouštědlo bylo odstraněno a zbytek byl čištěn chromatograficky na preparativní tenké vrstvě, přičemž jako eluční činidlo byla použita směs dichlormethanu a methanolu. Bylo izolováno 17 mg (34 μπιοί, 28%) titulní sloučeniny A a
4,3 mg (9 μπιοί, 8%) titulní sloučeniny B.
1H-NMR (CDC13) sloučenina A: δ = 0,87 (3H) , 1,00 (3H) , 1,04
(3H) , 1,25-1,98 (9H), 1,29 (3H), 1,37 (3H) , 2,10· -2,21 (2H) ,
2,42 (1H), 2,51 (1H), 2,62 (1H), 2,89 (1H) , 3,33 (1H) , 3, 69
(1H) , 4,21 (1H), 4,44 (1H), 5,69 (1H), 6, 17 (1H) , 7,18 (1H) ,
7,70 (2H), 8,54 (1H) ppm.
1H-NMR (CDCI3) sloučenina Β: δ = 0,83 (3H) , 0, 94 (3H) , 1,07
(3H) , 1,16-2,03 (10H), 1,30 (3H), 1,38 (3H) , 2,27 (1H) , 2,49-
2,52 (2H), 2,90-3,04 (2H), 3,21 (1H), 3,72 (1H) , 3,89 (1H) ,
4,32 (1H), 5,78 (1H), 6,19 (1H), 7,18 (1H) , 7,61- -7,79 (2H) ,
8,52 (1H) ppm.
Příklad 21 (1SR,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16SR)-7,ll-Dihydroxy-10-ethyl-3-(1fluor-2-(N-oxido-2-pyridyl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl4,17-dioxabicyklo[14,1,0]heptadekan-5,9-dion * ·
Analogicky k příkladu 19 bylo nasazeno 112 mg (229 pmol) sloučeniny z příkladu 18 a po zpracování a izolaci bylo získáno 150 mg (max. 229 μπιοί) titulní sloučeniny ve formě bezbarvého oleje.
Příklad 22 (4S,7R,8S,9S,13(Z),16S(Z))-4,8-Dihydroxy-7-ethyl-16-(1-fluor2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetramethylcyklohexadec-13-en-2,6-dion
Analogicky k příkladu 1 a 5 s využitím (3S)-1,3bis[[dimethyl(1,1-dimethyl)silyl]oxy]-4,4-dimethyloktan-2-onu (viz příklad 5n) jako aldolové komponenty bylo získáno 86 mg titulní sloučeniny ve formě slabě žlutavého oleje.
XH-NMR (CDC13) : δ = 0,87 (3H) , 1,04 (3H), 1,15-1,75 (8H) ,
1,10 (3H), 1,33 (3H), 1,72 (3H), 1,86 (2H) , 2,20-2,40 (2H) ,
2,42 (1 H), 2,56 (1 Η), 2,73 (3H), 2,82 (1H), 3,23 (1H), 3,71 (1H), 4,18 (1H), 5,12 (1H) , 5,42 (1H), 6,23 (1H), 7,38 (1H) ppm.
Příklad 23 (4S, 7R, 8S, 9S, 13(E),16S(Z))-4,8-Dihydroxy-7-ethyl-16-(1-fluor2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetramethylcyklohexadec-13-en-2,6-dion
Analogicky k příkladu 1 a 5 s využitím (3S)-1,3bis[[dimethyl(1,1-dimethyl)silyl]oxy]-4,4-dimethyloktan-2-onu jako aldolové komponenty (viz příklad 5n) bylo získáno 96 mg titulní sloučeniny ve formě slabě žlutavého oleje.
XH-NMR (CDCI3): δ = 0,85 (3H) , 0,7-1,6 (7H), 1,00 (3H) , 1,02 (3H), 1,31 (3H), 1,62 (3H) , 35 1,78 (1H), 1,82-2,01 (2H) , 2,20 (1H), 2,40-2,67 (3H), 2,68 (3H) , 3,37 (1H) , 3,73 (1H),
4,40 (1H), 4,48 (1H) , 5,10 (1H) , 5,53 (1H) , 6,15 (1H) , 7,35 (1H) ppm.
Přiklad 24 (1R,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16S)-7,ll-Dihydroxy-10-ethyl-3-(1fluor-2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-
4,17-dioxabicyklo[14,1,0]heptadekan-5,9-dion 5 (A) a (1S,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R)-7,ll-Dihydroxy-10-ethyl-3-(1fluor-2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-
4,17-dioxabicyklo[14,1,0]heptadekan-5,9-dion (B)
Analogicky k přikladu 3 bylo z titulní sloučeniny z přikladu 22 získáno 8 mg titulní sloučeniny A a B v poměru 1:4 ve formě slabě nažloutlého oleje.
XH-NMR (charakteristické signály směsi A a B, CDC13) : δ= 0,86 (3H), 0,94 (3H, A), 1,00 (3H, Β), 1,05 (3H), 1,26 (3H), 1,29 (3H), 1,36 (3H), 1,69 (1H, Β), 1,75-1,95 (1H), 2,34 (1H,Β),
2,22 (1H, A), 2,44 (1H), 2,60 (1H), 2,75 (3H), 2,86 (1H,Β) ,
2,97 (1HA), 3,22 (1H, A), 3,35 (1H, Β), 3,70 (1H, B),3,88 (1H, A), 4,21 (1H, B), 4,31 (1H, A), 5,68 (1H, Β), 5,76(1H,
A), 6,29 (1H), 7,41 (1H) ppm.
Čisté titulní sloučeniny A a B byly získány pomocí HPLC na koloně Charalpak AD 10 μ s využitím 20-50% směsi hexan/ethanol.
Příklad 25 (IR,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihyd roxy-10-ethyl-3-( 1fluor-2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-
4,17-dioxabicyklo[14,1,0]heptadekan-5,9-dion (A) a (1S,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16S)-7,ll-Dihydroxy-10-ethyl-3-(1fluor-2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-
4,17-dioxabicyklo[14,1,0]heptadekan-5,9-dion (B)
Analogicky k příkladu 3 bylo z titulní sloučeniny z příkladu 23 'získáno 4,9 titulní sloučeniny A jako nepolární složky a 3,4 mg titulní sloučeniny B jako nepolární složky ve formě bezbarvého oleje.
1H-NMR (CDC13) sloučenina A , δ = 0,86 (3H) , 0,95 (3H) , 1,Ο-
1,7 (6H), 1,04 (3H), 1,30 (3H) , 1,38 (3H) , 1,76 (1H) , Ι, 85
(2H) , 1,90-2,30 (3H), 2,55 (2H) , 2,70 (3H) , 2,89 (1H) , 3,32
(1H) , 3,79 (1H), 4,13 (1H), 4,30 (1H) , 5,66 (1H) , 6, 25 (1H) ,
7,39 (1H) ppm.
1H-NMR (CDCI3) sloučenina B , δ = 0,86 (3H) , 0, 96 (3H) , 1, 10
(3H) , 1,15-1,93 (7H), 1,23 (3H) , 1,35 (3H) , 1,95 -2,38 (4H) ,
2,58 (2H), 2,70 (3H), 2,99 (1H) , 3,01 (1H) , 3,27 (1H) , 3, 65-
3,75 (2H), 4,24 (1H), 5,62 (1H), 6,21 (1H), 7,35 (1H) ppm.
Přiklad 26 (4S,7R,8S,9S,13(Z),16S(Z))-4,8-Dihydroxy-7-ethyl-16-(1-chlor2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetramethylcyklohexadec-13-en-2,6-dion
Analogicky k příkladu 5 s využitím (3S)-1,3bis[[dimethyl-(1,1-dimethyl)silyl]oxy]-4,4-dimethyloktan-5onu jako aldolové komponenty (viz příklad 5n) byla získána titulní sloučenina.
Přiklad 27 (4S,7R,8S,9S,13(E),16S(Z))-4,8-Dihydroxy-7-ethyl-16-(1-chlor2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetramethylcyklohexadec-13-en-2,6-dion
Analogicky k příkladu 6 s využitím (3S)-1,3bis[[dimethyl-(1,1-dimethyl)silyl]oxy]-4,4-dimethyloktan-5onu jako aldolové komponenty (viz příklad 5n) byla získána titulní sloučenina.
Příklad 28 (1S,3S(Z), 7S,10R,11S,12S,16SR)-7,ll-Dihydroxy-10-ethyl-3-(1chlor-2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-
4,17-dioxabicyklo[14,1,0]heptadekan-5,9-dion (A) a (IR,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16S)-7,ll-Dihydroxy-10-ethyl-3-(1chlor-2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-
4.17- dioxabicyklo[14,1,0]heptadekan-5,9-dion (B)
Analogicky k příkladu 3 byla ze sloučeniny z příkladu 26 získána titulní sloučenina.
Příklad 29 (1S,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16S)-7,ll-Dihydroxy-10-ethyl-3-(1chfor-2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl}-8,8,12,16-tetramethyl4 , 17-dioxabicyklo[14,1,O]heptadekan-5,9-dion (A) a (IR,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R)-7,ll-Dihydroxy-10-ethyl-3-(1chlor-2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-
4.17- dioxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion (B)
Analogicky k příkladu 3 byla ze sloučeniny z příkladu 27 získána titulní sloučenina.
Příklad 30 (1S,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16S)-7,ll-Dihydroxy-10-ethyl-3-(1fluor-2-(2-pyridyl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17dioxabicyklo [14 . 1 . 0] heptadekan-5, 9-dion (A) a (IR,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R)-7,ll-Dihydroxy-10-ethyl-3-(1fluor-2-(2-pyridyl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17dioxabicyklo [14.1.0]heptadekan-5,9-dion (B)
Analogicky k příkladu 20 bylo nasazeno 150 mg (max. 229 μπιοί) sloučeniny z příkladu 21 a po zpracování a čištění bylo získáno 19 mg (38 μπιοί, 16%) titulní sloučeniny A a 35 mg (69 μπιοί, 30%) titulní sloučeniny B ve formě bezbarvého oleje.
• *
XH-NMR (CDCI3) sloučen ina A: δ = 0,83 (3H) , 0, 93 (3H) , 1,08
(3H) , 1, 18 -1,97 (9H), 1,21 (3H) , 1,36 (3H) , 2,09 (1H) , 2,31
(1H) , 2,59 (2H), 2,99 (1H) , 3,30 (1H) , 3,44 (1H) , 3,70 (1H) ,
4,33 (1H) , 4,40 (1H), 5, 67 (1H) , 6,19 (1H) , 7,18 (1H) , 7,70
(2H) , 3, 51 (1H) ppm.
XH-NMR (CDCI3) sloučen: ina B: δ = 0,85 (3H) , 0, 94 (3H) , 1,00-
1,97 (9H) , 1,02 (3H), 1,29 (3H) , 1,38 (3H) , 2,06 (1H) , 2,28
(1H) , 2,54 (2H), 2,90 (1H) , 3,35 (1H) , 3,61 (1H) , 3,79 (1H) ,
4,39 (2H) , 5,67 (1H), 6, 22 (1H) , 7,18 (1H) , 7,69 (1H) , 7,78
(1H), 8,51 (1H) ppm.
Přiklad 31 (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-4,8-Dihydroxy-16-(l-chlor-2-(2pyridyl)ethenyl)-7-ethyl-l-oxa-5,5,9,13-tetramethylcyklohexadec-13-en-2,6-dion
Příklad 31a
3-(2-pyridyl)-2-propin-l-ol
Směs 16,6 ml (173 mmol) 2-brompyridinu, 21,6 ml propargylalkoholu, 2,5 g paladium-bis-trifenylfosfindichloridu a 173 mg jodidu měďného byla zahřívána 1,5 hod v 510 ml diethylaminu při teplotě 80 °C. Po filtraci a odstranění rozpouštědla byl zbytek čištěn chromatograficky na jemném silikagelu s využitím gradientového systému nhexan/ethylacetát. Bylo izolováno 17,8 g (134 mmol, 77%) titulní sloučeniny ve formě bezbarvého oleje.
1H-NMR (CDC13) : δ = 3,70 (1H), 4,54 (2H) , 7,24 (1H), 7,42 (1H), 7,67 (1H), 8,53 (1H) ppm.
Příklad 31b (2Z)-3-(2-pyridyl)-2-chlor-2-propen-l-ol
Sloučenina z příkladu 31a (12,3 g, 92,6 mmol) byla slita s 238 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a směs byla zhřívána 2,5 hod při 80 °C. Po ochlazení byla směs opatrně nalita do nasyceného roztoku uhličitanu draselného, extrahována opakovaně s dichlormethanem. Spojené organické • 4 • 4 4« «4 »« ·« • ♦ · « * φ 4 « 4 ·· 99
9 9 9 9 9 99 • φ « ί 9 · 99 ·· · β · · 4» 449 extrakty byly promyty s nasyceným roztokem chloridu sodného a byly sušeny nad síranem sodným.
Po filtraci a odstranění rozpouštědla byl zbytek čištěn silikagelu hexan/ethylacetát.
s využitím n94%) chromatografii na jemném gradientového systému Bylo izolováno 14,8 g (87,3 mmol, titulní sloučeniny ve formě krystalické tuhé látky. 1H-NMR (CDC13) : δ = 4,36 (2H) , 5,47 (1H), 7,18 (1H),
7,21 ppm.
Příklad 31c (2Z)-3-(2-pyridyl)-2-chlor-2-propenal
Analogicky k příkladu 17e bylo ze 14,6 mg (87,5 mmol) sloučeniny z příkladu 31b získáno po zpracování a izolaci 14,6 mg (87,1 mmol, 99%) titulní sloučeniny ve formě světle žlutého oleje.
'H-NMR (CDCI3) : δ = 7,36 (1H), 7,74 (1H), 7,83 (1H), 8,34 (1H), 8,77 (1H), 9,57 (1H) ppm.
Příklad 31d (3S,4Z)-5-(2-Pyridyl)-1-[(4S,5R)-4-methyl-5-fenyl-l,3oxazolidin-2-on-3-yl]-3-hydroxy-4-chlor-4-penten-l-on (A) a (3R,4Z)-5-(2-Pyridyl)-1-[(4S,5R)-4-methyl-5-fenyl-l,3oxazolidin-2-on-3-yl]-3-hydroxy-4-chlor-4-penten-l-on (B)
Analogicky k příkladu 17f bylo ze 14,6 mg (87,1 mmol) sloučeniny 31c a po zpracování a izolaci získáno 12,3 g (31,8 mmol, 37%) krystalické titulní sloučeniny A a 9,6 g (24,8 mmol, 28%) titulní sloučeniny B ve formě bezbarvého oleje.
4 4 ΦΦ • Φ ΦΦ
«Φ Λ • • • Φ Φ Φ Φ
• • 4 • Φ ♦ Φ Φ Φ
« • ΦΦΦ • Φ 9 Φ Φ Φ Φ •
• • * Φ Φ Φ Φ Φ
• ·· Φ » «Φ Φ
XH-NMR (CDC13) sloučenina Α: δ = 0,94 (3H) , 3,42 (1H), 3,58
(1Η) , 4,50 (1Η), 4,81 (1Η), 4,91 (1H) r 5,70 (1H) , 7,14-7,48
(7Η) , 7,72 (1H), 7,96 (1H), 8,62 (1H) ; ppm.
1H-NMR (CDCI3) sloučenina Β: δ = 0,96 (3H) , 3,50 (2H), 4,82
(1Η) , 4,96 (1H), 5,72 (1H), 7,13-7,50 (7H) , 7,73 (1H), 7,97
(1Η) , 8,65 (1H) ppm.
Přiklad 31e (4 Z)-5-(2-Pyridyl)-1-[(4S,5R)-4-methyl-5-fenyl-1,3oxazolidin-2-on-3-yl]-4-chlor-4-penten-l,3-dion
Analogicky k příkladu 17g bylo ze 11,3 mg (29,2 mmol) titulní sloučeniny B z příkladu 31d získáno po zpracování a izolaci 9,8 mg (25,5 mmol, 87%) titulní sloučeniny ve formě krystalické pevné látky.
1H-NMR (CDC13) jako směs keto a enol formy: δ = 0,99 (3H) ,
4,49 (0,6H), 4,60 (0,6H), 4,87 (1H), 5,71 + 5,76 (1H), 7,217,52 (6,4H), 7,79 (1H), 7,92 (1H) , 8,10 + 8,20 (1H) , 8,72 (1H), 13,66 (0,4H) ppm.
Příklad 31f (3S,4 Z)-5-(2-Pyridyl)-1-[(4S,5R)-4-methyl-5-fenyl-1,3oxazolidin-2-on-3-yl]-3[[dimethyl(1,1— imethylethyl)silyl]oxy]-4-chlor-4-penten-l-on
Analogicky k příkladu 17i bylo ze 12,3 g (31,7 mmol) titulní sloučeniny A z příkladu 31d a/nebo 31/f po zpracování a izolaci získáno 12,2 g (24,3 mmol, 77%) titulní sloučeniny ve formě bezbarvého oleje.
XH-NMR (CDCI3) : δ = 0,13 (6H), 0,90 (12H), 3,30 (1H), 3,59 (1H), 4,78 (1H), 5,01 (1H), 5,66 (1H), 7,02 (1H), 7,19 (1H),
7,23-7,48 (5H), 7,71 (1H), 7,97 (1H), 8,62 (1H) ppm.
• · • ·
Přiklad 31g
Ethylester kyseliny (3S, 4Z)-5-(2-Pyridyl)-3-[[dimethyl(1,1dimethylethyl)silyl]oxy]-4-chlor-4-pentenové
Analogicky k příkladu 17j bylo z 12,1 g (24,1 mmol) titulní sloučeniny z příkladu 31f po zpracování a izolaci získáno 8,3 g (22,4 mmol, 93%) titulní sloučeniny ve formě bezbarvého oleje.
1H-NMR (CDC13) : δ = 0,11 (6H), 0,90 (9H), 1,26 (3H), 2,75 (2H), 4,14 (2H), 4,83 (1H), 7,00 (1H), 7,18 (1H), 7,69 (1H),
7,91 (1H), 8,61 (1H) ppm.
Příklad 31h (3S,4Z)-5-(2-Pyridyl)-3-[[dimethyl(1,1-dimethylethyl)silyl]oxy]-4-chlor-4-penten-l-ol
Analogicky k příkladu 17k bylo z 8,1 g (21,9 mmol) titulní sloučeniny z příkladu 31g po zpracování a izolaci získáno 6,3 g (19,2 mmol, 88%) titulní sloučeniny ve formě bezbarvého oleje.
1H-NMR (CDCI3) : δ = 0,13 (3H), 0,18 (3H) , 0,96 (9H), 1,982,10 (3H), 3,70-3,91 (2H), 4,60 (1H), 7,00 (1H), 7,19 (1H),
7,70 (1H), 7,93 (1H), 8,62 (1H) ppm.
Příklad 31i (3S,4Z)-5-(2-Pyridyl)-3-[[dimethyl(1,1-dimethylethyl)silyl]oxy]-l-iod-4-chlor-4-penten
Analogicky k příkladu 171 bylo z 6,3 g ( 19,2 mmol)
titulní sloučeniny z příkladu 31h po zpracování a izolaci
získáno 7,8 g (17,8 mmol, 93%) titulní sloučeniny ve formě
bezbarvého oleje.
XH-NMR (CDCI3) : δ = 0,12 (3H) , 0,19 (3H), 0,93 (9H) , 2,25
(2H), 3,24 (2H), 4,48 (1H), , 7,00 (1H) , 7,20 (1H), 7,71 (1H) ,
7,97 (1H), 8,63 (1H) ppm.
Příklad 31k (3S, 4Z)-5-(2-Pyridyl)-3-[[dimethyl(1,1-dimethylethyl)silyl]oxy]-4-chlor-4-penten-l-trifenylfosfonium-j odid
Analogicky k příkladu 17m bylo ze 7,8 g (17,8 mmol) titulní sloučeniny z příkladu 31i po zpracování a izolaci získáno 11,4 g (16,3 mmol, 91%) titulní sloučeniny ve formě krystalické tuhé látky.
1H-NMR (CDC13) : δ = 0,15 (3H) , 0,21 (3H) , 0,90 (9H), 1,962,20 (2H), 3,52-3,91 (2H) , 5,02 (ÍH), 7,18 (1H), 7,25 (1H),
7,63-7,88 (17H), 8,61 (ÍH) ppm.
Příklad 311 (2S,6E/Z,9S,10Z)-9-[[Dimethyl(1,1-dimethylethyl)silyl]oxy]10-chlor-ll-(2-pyridyl)-1-(tetrahydropyran-2-yloxy)-2,6-, dimethyl-undeka-6,10-dien
Analogicky k příkladu 17n bylo nasazeno 3,00 g sloučeniny z příkladu 31k s 653 mg (2,86 mmol) (2S)-2-methyl6-oxo-heptan-l-(tetrahydropyran-2-yloxy), získaný analogicky k popisu v DE 19751200.3 popř. WO 99/07692, a po zpracování a čištění bylo kromě výchozího materiálu získáno 202 mg (0,39 mmol, 14%) titulní sloučeniny ve formě bezbarvého oleje. 1H-NMR (CDCI3) : δ = 0,08 (6H), 0,80-0, 96 (12H), 1,08 (ÍH),
1,22-2,05 (12H), 1,61 + 1,67 (3H) , 2,31-2,55 (2H), 3,03-3,25 (ÍH), 3,40-3,62 (2H), 3,84 (ÍH), 4,28 (1H), 4,53 (1H), 5,15 (ÍH), 6,91 (ÍH), 7,16 (ÍH), 7,68 (ÍH), 7,95 (ÍH), 8,60 (ÍH) ppm.
Příklad 31m • · • · ♦ ·
100 (2S, 6E/Z,9S,10Z)-9-[[Dimethyl(1,1-dimethylethyl)silyl]oxy]10-chlor-ll-(2-pyridyl)-l-hydroxy-2,6-dimethylundeka-6,10dien
Analogicky k příkladu 17o bylo ze 462 mg (904 μιποί) titulní sloučeniny z příkladu 311 po zpracování a čištění získáno 278 mg (635 μπιοί, 70%) titulní sloučeniny ve formě bezbarvého oleje.
1H-NMR (CDC13) : δ = 0,09 (6H), 0,82-0, 97 (12H) , 0,98-2,12
(8H) , 1, 60 + 1, 68 (3H) , 2,32 -2,58 (2H) , 3,36-3,54 (2H), 4, 30
(1H) , 5,11 + 5,19 (1H) , 6,89 + 6, 92 (1H) , 7,19 (1H), 7,70 20
(1H) , 7,98 + 8,04 (1H) , 8,59 (1H) ppm.
Příklad 31n (2S,6E/Z,9S,10Z)-9-[[Dimethyl(1,1-dimethylethyl)silyl]oxy]10-chlor-ll-(2-pyridyl)-2,6-dimethylundeka-6,10-dienal
Analogicky k příkladu 17p bylo z 278 mg (635 μπιοί) titulní sloučeniny z příkladu 31m získáno po zpracování 273 mg (626 μπιοί, 99%) titulní sloučeniny ve formě světle žlutého oleje.
Příklad 31o (4S(4R,5S,6S,10E/Z,13S,14Z))-4-(13-[[(1,1-Dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]-4-ethyl-14-chlor-15-(2-pyridyl)-3-oxo-5hydroxy-2,6,10-trimethylpentadeka-10,14-dien-2-yl)-2,2dimethyl-[1,3]dioxan (A) a (4S(4S,5R,6S,10E/Z,13S,14Z))-4(13-[[(1,IDimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]-4-ethyl-14-chlor15-(2-pyridyl)-3-oxo-5-hydroxy-2,6,10-trimethylpentadeka10,14-dien-2-yl)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxan (B)
Analogicky k příkladu 17q bylo nasazeno 273 mg (626 μιποί) sloučeniny z příkladu 31n s (4S)-4-(2-methyl-3-oxo-hex2-yl)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxanem, připraveným podle popisu • ·
101 v DE 19751200.3 popř. WO 99/07692, a po zpracováni a čištěni bylo izolováno 275 mg (414 pmol, 66%) titulní sloučeniny A a
58 mg (87 μπιοί, 14%) titulní sloučeniny B ve formě bezbarvého
olej e •
1H-NMR (CDCI3) s loučenina A: δ = 0,07 (6H) , 0, 82 (6H) , 0, 91
(9H) , 0,99 (3H) , 1,08 (1H), 1,17-2,08 (9H) , 1,23 (3H) , 1,31
(3H) , 1,39 (3H) , 1,60 + 1,68 (3H), 2,31· -2,56 (2H) , 2,89 (1H) ,
3,19 (1H) , 3, 43 (1H), 3,88 (1H), 3,98 (1H) , 4,18 (1H) , 4,29
(1H) , 5, 16 (1H) , 6,91 (1H), 7,18 (1H), 7,69 (1H) , 7,97 (1H) ,
8,60 (1H) : ppm.
Příklad 31p (3S,6R,7S,8S,12E/Z,15S,16Z)-15-[[(1,1-Dimethyiethyl)dimethylsilyl]oxy]-6-ethyl-16-chlor-l,3,7-trihydroxy4,4,8,12-tetramethyl-17-(2-pyridyl)-heptadeka-12, 16-dien-5-on
Analogicky k příkladu 17r bylo z 275 mg (414 pmol) titulní sloučeniny z příkladu 31o získáno po zpracování a čištění 234 mg (375 μπιοί, 91%) titulní sloučeniny ve formě bezbarvého oleje.
1H-NMR (CDC13) : δ = 0,03-0,12 (6H), 0,78-0, 95 (15H), 0,982,18 (10H), 1,09 (3N), 1,26 (3H), 1,60 + 1,68 (3H), 2,32-2,58 (2H), 2,72-2,98 (2H), 3,19 (1H), 3,41 (1H), 3,71-4,00 (3H),
4,12 (1H), 4,28 (1H), 5,11 + 5,21 (1H), 6,82 + 6,83 (1H),
7,20 (1H), 7,71 (1H), 8,03 (1H), 8,63 (1 H) ppm.
Příklad 31q (3S,6R,7S,8S,12E2,15S,16Z)-6-Ethyl-l,3,7,15-tetrakis-[[(1,1dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]-16-chlor-4,4,8,12tetramethyl-17-(2-pyridyl)-heptadeka-12,16-dien-5-on
Analogicky k příkladu 17s bylo z 234 mg (375 μπιοί) titulní sloučeniny z příkladu 31p získáno po zpracování a
102
čištěni 325 mg (336 μτποί, 90%) titulní sloučeniny ve formě bezbarvého oleje.
1H-NMR (CDC13) : δ = -0,04-0, 10 (24H), 0,76-1,78 (51H), 1,01 (3H), 1,23 (3H), 1,59 + 1,63 (3H), 1,89-2,03 (2H), 2,29-2,54 (2H), 3,00 (1H), 3,50-3,71 (2H) , 3,80 (1H), 3, (1H) , 4,26 (1H), 5,13 (1H), 6,91 (1H), 7,15 (1H), 7,68 (1H) , 7,94 (1H) ,
8.60 (1H) ppm.
Příklad 31r (3S,6R,7S,8S,12E/Z,15S,16Z)-6-Ethyl-3,7,15-tris-[[ (1,1dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]-l-hydroxy-16-chlor-4,4,8,12tetramethyl-17-(2-pyridyl)-heptadeka-12,16-dien-5-on
Analogicky k příkladu 17t bylo z 325 mg (336 pmol) titulní sloučeniny z příkladu 31q získáno po zpracování a čištění 264 mg (310 μιηοΐ, 92%) titulní sloučeniny ve formě bezbarvého oleje.
1H-NMR (CDCI3) : δ = 0,01-0,12 (18H) , 0,79-0, 97 (33H) , 1,012,08 (12H), 1,08 (3H), 1,19 (3H), 1,60 + 1,68 (3H), 2,31-2,56 (2H), 3,01 (1H), 3,68 (2H) , 3,84 (1H), 4,08 (1H), 10 4,29 (1H), 5,18 (1H), 6,93 (1H), 7,19 (1H), 7,69 (1H), 7,97 (1H),
8.61 (1H) ppm.
Příklad 31s (3S,6R,7S,8S,12E/Z,15S,16Z)-6-Ethyl-3,7,15-tris-[[(1,1dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]-16-chlor-5-oxo-4,4,8,12tetramethyl-17-(2-pyridyl)-heptadeka-12,16-dienal
Analogicky k příkladu 17u bylo z 264 mg (310 μπιοί) titulní sloučeniny z příkladu 31r získáno po zpracování 238 mg (280 pmol, 90%) titulní sloučeniny ve formě světle žlutého oleje, který byl použit v další reakci bez následného čištění.
103
Příklad 31t (3S,6R,7S,8S,12Z,15S,16Z)-6-Ethyl-3,7,15-tris-[[(1,1dimethyl-ethyl)dimethylsilyl]oxy]-16-chlor-5-oxo-4,4,8,12tetramethyl-17-(2-pyridyl)-heptadeka-12,16-dienová kyselina (A) a (3S,6R,7S,8S,12E,15S,16Z)-6-Ethyl-3,7,15-tris-[[(1,1- dimethyl-ethyl)dimethylsilyl]oxy]-16-chlor-5-oxo-4,4,8,12tetramethyl-17-(2-pyridyl)-heptadeka-12,16-dienová kyselina (B)
Analogicky k příkladu 17v bylo z 238 mg (280 μπιοί) titulní sloučeniny z příkladu 31s po zpracování a čištění získáno 111 mg (128 μπιοί, 46%) titulní sloučeniny A a 102 mg
(118 μπιοί, 42%) titulní sloučeniny B ve formě bezbarvého
oleje •
XH-NMR (CDC13) sloučenina A: δ = -0,01- 0,15 (18H) , 0,79-0,97
(33H) , 1,02 -2,43 (13H), 1,12 (3H), 1,21 (3H) , 1,71 (3H), 2,56
(1H) , 3,01 (1H) , 3,77 (1H), 4,31 (1H), 4,39 (1H) , 5,19 (1H),
7,16 (1H) , 7,24 (1H), 7,76 ( 1H), 8,09 (1H), 8,59 ( 1H) ppm.
1H-NMR (CDCI3) sloučenina B: δ = 0,00- 0, 19 (18H) , 0,78-0,97
(33H) , 1,00 -1,73 (8H), 1,11 (3H), 1,21 (3H) , 1,58 (3H), 1,87
(1H) , 2,00 (1H) , 2,29-2,43 (2H), 2,53 (1H) , 2, 63 (1H), 3,09
(1H) , 3,87 (1H) , 4,32 (2H), 5,13 (1H), 6,93 (1H) , 7,26 (1H),
7,78 (1H) , 8,12 (1H), 8,61 ( 1H) ppm.
Příklad 31u (3S,6R,7S,8S,12Z,15S,16Z)-6-Ethyl-3,7-bis-[[(1,1-dimethylethyl) dimethylsilyl]oxy]-16-chlor-15-hydroxy-5-oxo-4,4,8,12tetramethyl-17-(2-pyridyl)-heptadeka-12,16-dienová kyselina
Analogicky k příkladu 17w bylo ze 111 mg (128 μπιοί) titulní sloučeniny A z příkladu 31t po zpracování získáno 105
104 • ·
mg (max. 128 μπιοί) surové titulní sloučeniny, která byla použita dále bez následného čištění.
Příklad 31v (4S,7R,8S,9S,13Z,16S (Z))-4,8-Bis-[[dimethyl(1,1-dimethylethyl) silyl]oxy]-16-(l-chlor-2-(2-pyridyl)ethenyl)-7-ethyl-loxa-5,5,9,13-tetramethylcyklohexadec-13-en-2,6-dion
Analogicky k příkladu 17x bylo ze 105 mg (max. 128 μπιοί) titulní sloučeniny z příkladu 31u po zpracování a čištění získáno 61 mg (83 μπιοί, 65%) titulní sloučeniny ve formě bezbarvého oleje.
1H-NMR (CDC 13) : δ = -0 ,11 ( 3H) , 0,08 (3H) , 0,11 1 (6H) , 0, 69-
1, 98 (19H), 0,73 (3H) , 0,84 (9H) , 0,94 (3H) , 1,22 (3H) , 1,68
(3H) , 2,29 (1H) , 2,45 (1H) , 2,65 (1H) , 2,84 (1H) , 3,02 (1H) ,
3, 99 (2H) , 5, 14 (2H) , 6, 98 (1H) , 7,19 (1H) , 7,69 (1H) , 7,98
(1H) , 8, 61 (1H) p pm.
Příklad 31 (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-4,8-Dihydroxy-l6-(l-chlor-2-(2pyridyl)ethenyl)-7-ethyl-l-oxa-5,5,9,13-tetramethylcyklohexadec-13-en-2,6-dion
Analogicky k příkladu 17 bylo z 61 mg (83 μπιοί) sloučeniny z příkladu 31v po zpracování a čištění získáno 24 mg (47 μπιοί, 57%) titulní sloučeniny ve formě bezbarvého olej e.
1H-NMR (CDC13) : δ = 0,88 (3H) , 1,03 (3H), 1,09 (3H) , 1,20-
1,92 (7H) , 1,36 (3H) , 1,86 (3H) , 2,24-2,62 (5H) , 2,82 (1H) ,
3,22 (1H) , 3,49 (1H) , 3,70 (1H) , 4,06 (1H) , 4,32 (1H) , 5,12
(1H) , 5,41 (1H) , 7,00 (1H) , 7,22 (1H) , 7,72 (1H) , 7,91 (1H) ,
8,57 (1H) ppm.
105
Příklad 32 (4S,7R,8S,9S,13E,16S(Z))-4,8-Dihydroxy-16-(l-chlor-2-(2pyridyl)ethenyl)-7-ethyl-l-oxa-5,5,9,13-tetramethylcyklohexadec-13-en-2, 6-dion
Příklad 32a (3S,6R,7S,8S,12E,15S,16Z)-6-Ethyl-3,7-bis-[[(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]-16-chlor-15-hydroxy-5-oxo-4,4,8,12tetramethyl-17-(2-pyridyl)-heptadeka-12,16-dienová kyselina
Analogicky k příkladu 17w bylo ze 102 mg (118 pmol) sloučeniny z příkladu 31t po zpracování získáno 92 mg (max. 118 pmol) surové titulní sloučeniny, která byla použita dále bez následného čištění.
Příklad 32b (4S,7R,8S,9S,13E,16S(Z))-4,8-Bis-[[dimethyl(1,1-dimethylethyl)silyl]oxy]-16-(l-chlor-2(2-pyridyl)ethenyl)-7-ethyl-loxa-5,5,9,13-tetramethylcyklohexadec-13-en-2,6-dion
Analogicky k příkladu 17x bylo z 92 mg (max. 118 pmol) sloučeniny z příkladu 32a po zpracování a čištění získáno 62 mg (84 pmol, 72%) titulní sloučeniny ve formě bezbarvého oleje.
1H-NMR (CDCls) : δ = 0 ,04-0, , 19 ( 12H) , 0,78- 2,00 1 !14H), 0,5
(9H) , 0, 90 (9H) , . 1,11 (3H) , 1,22 (3H) , 1, 62 (3H) , 2,16 (1H)
2,41 (1H) , 2,52- -2,81 i (3H) , 2,91 (1H) , 3, 91 (1H) , 4,36 (1H)
5,23 (1H) , 5,47 (1H) , 6, 98 (1H) , 7,18 (1H) , 7,69 (1H) , 7,8
(1H) , 8,61 (1H) ppm.
Příklad 32
106 ···· · · (4S,7R,8S,9S,13E,16S(Z))-4,8-Dihydroxy-16-(l-chlor-2-(2pyridyl)ethenyl)-7-ethyl-l-oxa-5,5,9,13-tetramethylcyklohexadec-13-en-2,6-dion
Analogicky k příkladu 17 bylo ze 62 mg (84 pmol) sloučeniny z příkladu 32b po zpracování a čištění získáno 17 mg (34 μτηοΐ, 40%) titulní sloučeniny ve formě bezbarvého oleje.
XH-NMR (CDC13) : δ = 0,76 (1 Η) , 0,83 (3H), 0,99 (3H) , 1,02 (3H), 1,28 (3H), 1,37-2,00 (8H), 1,61 (3H), 2,21 (1 Η) , 2,42 (1 Η), 2,51 (1 Η), 2,61 (2H), 3,40 (1 H), 3,76 (1 Η), 4,55 (1 Η) , 5,04 (1 Η) , 5,10 (1
H), 5,51 (1 H), 6,96 (1 Η) , 7,21 (1 Η) , 7,73 (1 Η) , 8,17 (1
H), 8,49 (1H) ppm.
Příklad 33 (1RS,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16RS)-7,li-Dihydroxy-10-ethyl-3-(1fluor-2-(2-pyridyl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17dioxabicyklo [14.1.0]heptadekan-5,9-dion
Analogicky k příkladu bylo ze 17 mg (34 μιηοΐ) sloučeniny z příkladu 32 po zpracování a čištění získáno 23 mg (max. 34 μτηοΐ) titulní sloučeniny ve formě bezbarvého oleje.
Příklad 34 (1S,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16S)-7,ll-Dihydroxy-10-ethyl-3- (1fluor-2-(2-pyridyl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17dioxabicyklo [14 . 1 . 0] heptadekan-5, 9-dion (A) a (IR, 3S(Z) , 7S, 10R,11S,12S,16R)-7,ll-Dihydroxy-10-ethyl-3-(1fluor-2-(2-pyridyl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17107
dioxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5, 9-dion (B) □
Analogicky k příkladu 17 bylo ze 23 mg (max. 34 pmol) sloučeniny z příkladu 32 po zpracování a čištění získáno 3,6 mg (6,9 pmol, 20,3%) titulní sloučeniny A a 4,9 mg (9,4 pmol, 27,7%) titulní sloučeniny B ve formě bezbarvého oleje.
1H-NMR (CDC13) sloučenina A: δ = 0,85 (3H) , 0, 95 (3H), 1,08
(3H) , 1,24 (3H) , 1,37 (3H), 1,72 1, 95 (3H) , 2,24 (2H), 2,50-
2,64 (2H) , 2, 98 (1H) , 3,23 (1H), 3,30 (1H) , 3, 69 (1H), 4,07
(1H) , 4,34 (1H) , 5, 64 (1H), 7,07 (1H) , 7,23 (1H) , 7,73 (1H),
7, 97 (1H) , 8,58 (1H) ppm.
XH-NMR (CDCI3) sloučenina Β: δ = 0,87 (3H) , 0,97 (3H), 1,04
(3H) , 1,29 (3H) , 1,37 (3H), 1,75· -2,09 (6H) , 2,40 (1H), 2,54
(2H) , 2, 87 (1H) , 3,38 (1H), 3,80 (1H) , 4,20 (1H) , 4,47 (1H),
5,61 (1H) , 7,11 (1H) , 7,23 (1H), 7,76 (1H) , 8,10 (1H), 8,57
(1H) ppm.

Claims (5)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Epothilonový.derivát obecného vzorce I
    108
    I, kde
    Rla, Rlb jsou stejné nebo rozdílné a jsou vodík, Ci až Ci0 alkyl, aryl, C7 až C20 aralkyl, nebo tvoří společně -(CH2)mskupinu, kde m = 2, 3, 4 nebo 5,
    R2a, R2b jsou stejné nebo rozdílné a jsou vodík, C7 až Cio alkyl, aryl, C7 až C20 aralkyl, nebo tvoří společně ~(CH2)n~ skupinu, kde n = 2, 3, 4 nebo 5,
    R3 je vodík, Ci až Ci0 alkyl, aryl, C7 až C20 aralkyl,
    G je atom kyslíku nebo skupina CH2,
    R4a, R4b jsou stejné nebo rozdílné a jsou vodík, C7 až Cio alkyl, aryl, C7 až C2o aralkyl, nebo tvoří společně -(CH2)pskupinu, kde p = 2, 3, 4 nebo 5,
    D-E je skupina
    HO OH HO γ H OH
    H2C-CH2,HC=CH, c=c , hc5ch , Μ , Ϊ“? , 9-9,H2C-OtyO-CH2)
    Η Η Η Η Η H
    R5 je vodík, Ci až Ci0 alkyl, aryl, C7 až C2o aralkyl, CO2H, CO2-alkyl, CH2OH, CH2O-alkyl, CH2O-acyl, CN, CH2NH2,
    CH2N (alkyl, acyl) i,2, CH2Hal,
    R6,R7 je vodík, tvoří společně další vazbu nebo kyslíkový atom,
    R8 je atom halogenu nebo kyanoskupina, • *
    109
    X je kyslíkový atom, dvě alkoxyskupiny OR23, C2 až Ci0alkylen-a,ω-dioxoskupina, která může být rovná nebo rozvětvená, H/OR9 nebo skupina CR10R11, kde R23 je Ci až C20 alkylový zbytek,
    R9 je vodík nebo chránící skupina PGX,
    R10,?-11 jsou stejné nebo rozdílné a jsou vodík, Ci až C2o alkylový, arylový, C7 až C2o aralkylový zbytek nebo
    R10,R1:l tvoří společně s methylenovým uhlíkovým atomem 5-ti až 7-mičlenný karbocyklický kruh,
    T-Y je skupina O-C(=O), O-CH2, CH2C(=O), NR24-C(=O), NR24-SO2,
    24, ✓
    R je vodík, Ci až C10 alkyl,
    Z je kyslíkový atom nebo H/OR12, kde R12 je vodík nebo chránící skupina PGZ.
  2. 2. Sloučenina podle nároku 1, kde R8 je fluorový atom.
  3. 3. Sloučenina podle nároku 1, kde R8 je atom chloru.
    4. Sloučenina podle nároku 1, kde R2a je methylová, ethylová nebo propylová skupina. 5. Sloučenina podle nároku 2, kde R2a je methylová, ethylová nebo propylová skupina. 6. Sloučenina podle nároku 3, kde R2a je methylová, ethylová
    nebo propylová skupina.
    7. Sloučenina podle nároku 1, kde Rla a Rlb tvoří společně trimethylenovou skupinu.
    110
    8. Sloučenina podle nároku 2, kde Rla a Rlb tvoři společně trimethylenovou skupinu. 9. Sloučenina podle nároku 3, kde Rla a Rlb tvoři společně trimethylenovou skupi nu. 10. Sloučenina podle nároku 1, kde Rla a Rlb tvoři společně methylenovou skupinu. 11. Sloučenina podle nároku 2, kde Rla a Rlb tvoři společně methylenovou skupinu. 12. Sloučenina podle nároku 3, kde Rla a Rlb tvoři společně
    methylenovou skupinu.
    13. Sloučenina podle nároku 1, kde rio/rh označuj e 2- pyridylový zbytek/vodik. 14. Sloučenina podle nároku 2, kde R10 /R11 označuje 2- pyridylový zbytek/vodik. 15. Sloučenina podle nároku 3, kde R10 /R11 označuje 2-
    pyridylový zbytek/vodik.
    16. Sloučenina 4-thiazolylový podle nároku zbytek/vodik. 1, kde rIO/r11 označuje 2-methyl- 17. Sloučenina podle nároku 2, kde RÍ0/R11 označuj e 2-methyl- 4-thiazolylový zbytek/vodik. 18. Sloučenina podle nároku 3, kde RiO/Ril označuj e 2-methyl- 4-thiazolylový zbytek/vodik.
    • *
    111
    19. Sloučenina podle nároku 1, kde R10/R1:L označuje 2hydroxymethyl-4-thiazolylový zbytek/vodik nebo 2-methyl-4oxazolylový zbytek/vodik nebo 2-hydroxymethyl-4-oxazolylový zbytek/vodik.
    20. Sloučenina podle nároku 2, kde R10/Rn označuje 2hydroxymethyl-4-thiazolylový zbytek/vodik nebo 2-methyl-4oxazolylový zbytek/vodik nebo 2-hydroxymethyl-4-oxazolylový zbytek/vodik.
    21. Sloučenina podle nároku 3, kde R10/R11 označuje 2hydroxymethyl-4-thiazolylový zbytek/vodik nebo 2-methyl-4oxazolylový zbytek/vodik nebo 2-hydroxymethyl-4-oxazolylový zbytek/vodik.
    22. Sloučenina podle nároku 1, kde T-Y je skupina O-C(=0). 23. Sloučenina podle nároku 2, kde T-Y je skupina O-C(=0). 24. Sloučenina podle nároku 3, kde T-Y je skupina O-C(=0). 25. Sloučenina podle nároku 1, kde T-Y je skupina NR24-C (=0) •v « v- 24 ' pricemz R ma výše uvedený význam. 26. Sloučenina podle nároku 2, kde T-Y je skupina NR24-C (=0) přičemž R24 má výše uvedený význam. 27 . Sloučenina podle nároku 3, kde T-Y je skupina NR24-C (=0)
    přičemž R24 má výše uvedený význam.
    28. Sloučenina podle nároku 1, kde G je methylenová skupina.
    112 • ♦ «« «· »· »·« ··»· *·· « · · ······ • ···· ·· ·· ··· · • · ······ »· ♦ · ·< ·· ·· *
    29. Sloučenina podle nároku 2, kde G je methylenová skupina. 30. Sloučenina podle nároku 3, kde G je methylenová skupina. 31. Sloučenina podle nároku 1, kde Z je kyslíkový atom. 32. Sloučenina podle nároku 2, kde Z je kyslíkový atom. 33. Sloučenina podle nároku 3, kde Z je kyslíkový atom. 34 . Sloučenina podle nároku 1, kde -D-E- je ethylenová skupina . 35. Sloučenina podle nároku 2, kde -D-E- je ethylenová skupina . 36. Sloučenina podle nároku 3, kde -D-E- je ethylenová skupina. 37. Sloučenina podle nároku 1, kde R3 je kyslíkový atom. 38. Sloučenina podle nároku 2, kde R3 je kyslíkový atom. 39. Sloučenina podle nároku 3, kde R3 je kyslíkový atom. 40. Sloučenina podle nároku 1, kde R4a/R4b je H/CH3. . 41. Sloučenina podle nároku 2, kde R4a/R4b je H/CH3. 42. Sloučenina podle nároku 3, kde R4a/R4b je H/CH3.
    113
    43. Sloučenina ethyl/vodík. podle nároku 2, kde R2a/R2b je methyl nebo 44. Sloučenina ethyl/vodík. podle nároku 3, kde R2a/R2b je methyl nebo 45. Sloučenina ethyl/vodík. podle nároku 8, kde R2a/R2b je methyl nebo 46. Sloučenina ethyl/vodík. podle nároku 9, kde R2a/R2b je methyl nebo 47. Sloučenina podle nároku 8 , kde R10/R 11 označuj e 2-
    pyridylový zbytek/vodík nebo 2-methyl-4-thiazolylový zbytek/vodík nebo 2-hydroxymethyl-4-thiazolylový zbytek/vodik nebo 2-methyl-4-oxazolylový zbytek/vodik nebo 2hydroxymethyl-4-oxazolylový zbytek/vodik.
    48. Sloučenina podle nároku 9, kde R10/Ru označuje 2pyridylový zbytek/vodík nebo 2-methyl-4-thiazolylový zbytek/vodík nebo 2-hydroxymethyl-4-thiazolylový zbytek/vodík nebo 2-methyl-4-oxazolylový zbytek/vodík nebo 2hydroxymethyl-4-oxazolylový zbytek/vodík.
    49. Sloučenina podle nároku 11, kde R10/R11 označuje 2pyridylový zbytek/vodík nebo 2-methyl-4-thiazolylový zbytek/vodík nebo 2-hydroxymethyl-4-thiazolylový zbytek/vodík nebo 2-methyl-4-oxazolylový zbytek/vodík nebo 2hydroxymethyl-4-oxazolylový zbytek/vodík.
    50. Sloučenina podle nároku 12, kde R10/R11 označuje 2pyridylový zbytek/vodík nebo 2-methyl-4-thiazolylový • ·
    114 zbytek/vodik nebo 2-hydroxymethyl-4-thiazolylový zbytek/vodik nebo 2-methyl-4-oxazolylový zbytek/vodik nebo 2hydroxymethyl-4-oxazolylový zbytek/vodik.
    51. Sloučenina ethyl/vodík. podle nároku 47, kde R2a/R2b je methyl nebo 52. Sloučenina ethyl/vodík. podle nároku 48, kde R2a/R2b je methyl nebo 53. Sloučenina ethyl/vodík. podle nároku 49, kde R2a/R2b je methyl nebo 54. Sloučenina ethyl/vodík. podle nároku 50, kde R2a/R2b je methyl nebo
    55. Sloučenina obecného vzorce I, kterou je (4S,7R,8S,9S,13(Z nebo E),16S(Z))-4,8-Dihydroxy-16-(1-fluor2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl)-l-oxa-5, 5,7,9,13pentamethylcyklohexadec-13-en-2,6-dion (1RS,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16RS)-7,ll-Dihydroxy-3-(l-fluor-2(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl)-8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17dioxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13(Z nebo E),16S(Z))-4,8-Dihydroxy-7-ethyl-16(l-fluor-2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl)-l-oxa-5,5,9,13tetramethylcyklohexadec-13-en-2,6-dion • ·
    115 • · (1RS,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16RS)-7,ll-Dihydroxy-10-ethyl-3-(1fluor-2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13(Z nebo E),16S(Z))-4,8-Dihydroxy-16-(1-fluor2-(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)-l-oxa-5,5,7,9,13-pentamethylcyklohexadec-13-en-2,6-dion (1RS,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16RS)-7,ll-Dihydroxy-3-(l-fluor-2(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)-8, 8,10,12,16-pentamethyl-4,17dioxabicyklo [14.1.0]heptadekan-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13(Z nebo E),16S(Z))-4,8-Dihydroxy-7-ethyl-16(l-fluor-2-(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)-l-oxa-5,5,9,13tetramethylcyklohexadec-13-en-2,6-dion (1RS,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16RS)-7,ll-Dihydroxy-10-ethyl-3-(1fluor-2-(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13(Z nebo E),16S(Z))-4,8-Dihydroxy-16-(1-fluor2-(2-pyridyl)ethenyl)-l-oxa-5,5,7,9,13-pentamethylcyklohexadec-13-en-2,6-dion (1RS,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16RS)-7,ll-Dihydroxy-3-(1-fluor-2(2-pyridyl)ethenyl)-8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17dioxabicyklo [14.1.0]heptadekan-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13(Z nebo E),16S(Z))-4,8-Dihydroxy-7-ethyl-16(1-fluor-2-(2-pyridyl)ethenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetramethylcyklohexadec-13-en-2,6-dion (1RS,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16RS)-7,ll-Dihydroxy-10-ethyl-3-(1 fluor-2-(2-pyridyl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17dioxabicyklo [14.1.0]heptadekan-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13(Z nebo E),16S(Z))-4,8-Dihydroxy-16-(1-fluor2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl)-l-aza-5,5,7,9,13pentamethylcyklohexadec-13-en-2,6-dion (1RS,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16RS)-7,ll-Dihydroxy-3-(l-fluor-2(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl)-8,8,10,12,16-pentamethyl-4aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13(Z nebo E),16S (Z))-4,8-Dihydroxy-7-ethyl-16(1-fluor-2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl)-l-aza-5,5,9,13tetramethylcyklohexadec-13-en-2,6-dion (1RS, 3S (Z) , 7S, 10R, US, 12S, 16RS) -7, ll-Dihydroxy-10-ethyl-3- (1 fluor-2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl 4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13(Z nebo E),16S(Z))-4,8-Dihydroxy-16-(1-fluor2-(2-methyloxazol-4yl)ethenyl)-l-aza-5,5,7,9,13-pentamethylcyklohexadec-13-en-2,6-dion (1RS,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16RS)-7,ll-Dihydroxy-3-(1-fluor-2(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)-8,8,10,12,16-pentamethyl-4-aza 17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13(Z nebo E),16S(Z))-4,8-Dihydroxy-7-ethyl-16(l-fluor-2-(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)-l-aza-5,5,9, 13tetramethylcyklohexadec-13-en-2,6-dion
    117 (1RS,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16RS)-7,ll-Dihydroxy-10-ethyl-3-(1fluor-2-(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13(Z nebo E),16S(Z))-4,8-Dihydroxy-16-(1-fluor2-(2-pyridyl)ethenyl)-l-aza-5,5,7,9,13-pentamethylcyklohexadec-13-en-2,6-dion (1RS,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16RS)-7,ll-Dihydroxy-3-(1-fluor-2(2-pyridyl)ethenyl)8, 8,10,12,16-pentamethyl-4-aza-17oxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13(Z nebo E),16S (Z))-4,8-Dihydroxy-7-ethyl-l6(1-fluor-2-(2-pyridyl)ethenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetramethylcyklohexadec-13-en-2,6-dion (1RS,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16RS)-7,ll-Dihydroxy-10-ethyl-3-(1fluor-2-(2-pyridyl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4-aza-17oxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13(Z nebo E),16S(Z))-4,8-Dihydroxy-16-(1-chlor2-(2-methyl-4-thiazotyl)ethenyl)-l-oxa-5,5,7,9,13pentamethyl-cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1RS,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16RS)-7,ll-Dihydroxy-3-(l-chlor-2(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl)-8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17dioxabicyklo [14.1.0]heptadekan-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13(Z nebo E),16S(Z))-4,8-Dihydroxy-7-ethyl-16(l-chlor-2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl)-l-oxa-5,5,9,13tetramethylcyklohexadec-13-en-2,6-dion • ····*· · · ··· · · • · · ♦ · · · · · • 9 9 · · · · · ♦ · · · ·
    118 (1RS,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16RS)-7,ll-Dihydroxy-10-ethyl-3-(
    1- chlor-2- (2-methyl-4--thiazolyl) ethenyl) -8,8,12,16- tetramethyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13(Z nebo E),16S(Z))-4,8-Dihydroxy-l6-(1-chlor-
    2- (2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)-l-oxa-5,5,7,9,13-pentamethylcyklohexadec-13-en-2,6-dion (1RS,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16RS)-7,ll-Dihydroxy-3-(l-chlor-2(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)-8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17dioxabicyklo [14.1.0]heptadekan-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13(Z nebo E),16S(Z))-4,8-Dihydroxy-7-ethyl-16(l-chlor-2-(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)-l-oxa-5,5, 9,13tetramethylcyklohexadec-13-en-2,6-dion (1RS, 3S(Z) , 7S, 10R,11S,12S,16RS)-7,ll-Dihydroxy-10-ethyl-3-(1chlor-2-(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl4,17-dioxabicyklo[14.1.0]-heptadekan-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13(Z nebo E),16S(Z))-4,8-Dihydroxy-16-(1-chlor2-(2-pyridyl)ethenyl)-l-oxa-5,5,7,9,13-pentamethylcyklohexadec-13-en-2,6-dion (1RS,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16RS)-7,ll-Dihydroxy-3-(l-chlor-2(2-pyridyl)ethenyl)-8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17dioxabicyklo [14.1.0]heptadekan-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13(Z nebo E),16S(Z))-4,8-Dihydroxy-7-ethyl-16(l-chlor-2-(2-pyridyl)ethenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetramethylcyklohexadec-13-en-2,6-dion ·· 4« · · · · • · « · · · · · ♦ · • * · · · · · « · • ······ ·· ··· ·
    119 (1RS,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16RS)-7,ll-Dihydroxy-10-ethyl-3-(1chlor-2-(2-pyridyl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17dioxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13(Z nebo E),16S(Z))-4,8-Dihydroxy-16-(1-chlor2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl)-l-aza-5,5,7,9,13pentamethylcyklohexadec-13-en-2,6-dion (1RS,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16RS)-7,ll-Dihydroxy-3-(l-chlor-2(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl)-8,8,10,12,16-pentamethyl-4aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13(Z nebo E),16S(Z))-4,8-Dihydroxy-7-ethyl-16(l-chlor-2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl)-l-aza-5,5,9,13tetramethylcyklohexadec-13-en-2,6-dion (1RS,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16RS)-7,ll-Dihydroxy-10-ethyl-3-(1chlor-2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13(Z nebo E),16S(Z))-4,8-Dihydroxy-16-(1-chlor2-(2-methyloxazol-435 yl)ethenyl)-l-aza-5,5,7,9,13pentamethylcyklohexadec-13-en-2,6-dion (1RS, 3S (Z) , 7S, 10R, 11S, 12S, 16RS) -7, U-Dihydroxy-3- (l-chlor-2(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)-8,8,10,12,16-pentamethyl-4-aza17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13(Z nebo E),16S(Z))-4,8-Dihydroxy-7-ethyl-16(l-chlor-2-(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)-l-aza-5,5,9,13tetramethylcyklohexadec-13-en-2,6-dion ·· · · ·· · · • · · · · · · ♦ · ·
    120 ······ ·· ··· · • · · · · · · • · · · · · · · (1RS,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16RS)-7,ll-Dihydroxy-10-ethyl-3-(1chlor-2-(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)-8, 8,12,16-tetramethyl-
  4. 4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5, 9-dion (4S,7R,8S,9S,13(Z nebo Ε),16S (Z))-4,8-Dihydroxy-16-(1-chlor2-(2-pyridyl)ethenyl)-l-aza-5,5,7,9,13-pentamethylcyklohexadec-13-en-2,6-dion (1RS,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16 RS)-7,ll-Dihydroxy-3-( 1-chlor2-(2-pyridyl)ethenyl)-8,8,10,12,16-pentamethyl-4-aza-17oxabicyklo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13(Z nebo Ε),16S(Z))-4,8-Dihydroxy-7-ethyl-16(l-chlor-2-(2-pyridyl)ethenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetramethylcyklohexadec-13-en-2,6-dion (1RS,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16RS)-7,ll-Dihydroxy-10-ethyl-3-(1chlor-2-(2-pyridyl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4-aza-17oxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13(Z nebo Ε),16S(Z))-4,8-Dihydroxy-16-(1-fluor2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl)-l-oxa-7,9,13-trimethyl-5,5(1,3-trimethylen)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1RS,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16 RS)-7,ll-Dihydroxy-3-(1-fluor-2(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl}-10,12,16-trimethyl-8,8-(1,3trimethylen)-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadeka-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13(Z nebo Ε),16S(Z))-4,8-Dihydroxy-9,13dimethyl-7-ethyl-16-(l-fluor-2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl)-l-oxa-5,5-(1,3-trimethylen)cyklohexadec-13-en-2,6dion
    121 (1RS,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16RS)-7,ll-Dihydroxy-12,16dimethyl-10-ethyl-3-(l-fluor-2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl)-8,8-(1,3-trimethylen)-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion
    4S,7R,8S,9S,13(Z nebo E),16S(Z))-4,8-Dihydroxy-16-(l-fluor-2(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl)-l-aza-7,9,13-trimethyl-5, 5(1,3-trimethylen)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1RS,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16RS)-7,ll-Dihydroxy-3-(1-fluor-2(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl)-10,12,16-trimethyl-8,8-(1,3trimethylen)-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadeca-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13(Z nebo E),16S(Z))-4,8-Dihydroxy-9,13dimethyl-7-ethyl-16-(l-fluor-2(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl)-
    1- aza-5,5-(1,3-trimethylen)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1RS,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16RS)-7,ll-Dihydroxy-12,16dimethyl-10-ethyl-3-(l-fluor-2-(2-methyl-4thiazolyl)ethenyl)-8,8-(1,3-trimethylen)-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13(Z nebo E),16S(Z))-4,8-Dihydroxy-16-(1-chlor-
    2- (2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl)-l-oxa-7,9,13-trimethyl-5,5(1,3-trimethylen)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1RS,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16RS)-7,ll-Dihydroxy-3-(l-chlor-2(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl)-10,12,16-trimethyl-8, 8- (1,3trimethylen)-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadeka-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13(Z nebo E),16S(Z))-4,8-Dihydroxy-9,13dimethyl-7-ethyl-16-(l-chlor-2-(2-methyl-4-thiazolyl)122 ethenyl)-l-oxa-5,5-(1,3-trimethylen)cyklohexadec-13-en-2,6dion (1RS,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16RS}-7,ll-Dihydroxy-12,16dimethyl-10-ethyl-3-( l-chlor-2-(2-methyl-4thiazolyl)ethenyl)-8,8-(1,3-trimethylen)-4,17dioxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5, 9-dion
    4S,7R,8S,9S,13(Z nebo Ε),16S(Z))-4,8-Dihydroxy-16-(l-chlor-2(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl)-l-aza-7,9,13-trimethyl-5,5(1, 3-trimethylen)cyklohexadec-13-en-2, 6dion (1RS,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16RS)-7,ll-Dihydroxy-3-(l-chlor-2(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl)-10,12,16-trimethyl-8,8-{1,3trimethylen)-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadeka-5,9~dion (4S,7R,8S,9S,13(Z nebo Ε),16S(Z))-4,8-Dihydroxy-9,13dimethyl-7-ethyl-16-(l-chlor-2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl)-l-aza-5,5-( 1,3-trimethylen)cyklohexadec-13-en-2,6dion (1RS,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16RS)-7,ll-Dihydroxy-12,16dimethyl-10-ethyl-3-( l-chlor-2-(2-methyl-4thiazolyl)ethenyl)-8,8-(1,3-trimethylen)-4-aza-17oxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13(Z nebo Ε),16S(Z))-4,8-Dihydroxy-16-(1-fluor2-(2-pyridyl)ethenyl)-l-oxa-7,9,13-trimethyl-5,5-(1,3trimethylen)cyklohexadec-13-en-2,6-dion
    123 • · ·♦ ·· ·· · · · · · · · • · · * · ·· · · • ······ » · ··· · • · · · · · · · ··· · ·* «· · · (1RS, 3S (Z) , 7S, 10R, US, 12S, 16RS) -7,ll-Dihydroxy-3-(1-fluor-2(2-pyridyl)ethenyl)-10,12,16-trimethyl-8,8-(1,3-trimethylen)4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadeka-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13(Z nebo E),16S(Z))-4,8-Dihydroxy-9,13dimethyl-7-ethyl-16-(l-fluor-2-(2-pyridyl)ethenyl)-l-oxa-5, 5(1,3-trimethylen)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1RS,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16RS)-7,ll-Dihydroxy-12,16dimethyl-10-ethyl-3-(l-fluor-2-(2-pyridyl)ethenyl)-8,8-(1,3trimethylen)-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion
    4S, 7.R, 8S, 9S, 13 (Z nebo E),16S(Z))-4,8-Dihydroxy-16-(1-fluor-2(2-pyridyl)ethenyl)-l-aza-7,9,13-trimethyl-5,5-(1,3trimethylen)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1RS,3S(Z),7S,1OR,11S,12S,16RS)-7,ll-Dihydroxy-3-(1-fluor-2(2-pyridyl)ethenyl)-10,12,16-trimethyl-8,8-(1,3-trimethylen)4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadeka-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13(Z nebo E),16S(Z))-4,8-Dihydroxy-9,13dimethyl-7-ethyl-16-(l-fluor-2-(2-pyridyl)ethenyl)-l-aza-5,5(1,3-trimethylen)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1RS,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16RS)-7,ll-Dihydroxy-12,16dimethyl.-10-ethyl-3- (l-fluor-2- (2-pyridyl) ethenyl) -8,8- (1,3trimethylen)-4-aza~17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13(Z nebo E),16S(Z))-4,8-Dihydroxy-16-(1-chlor2-(2-pyridyl)ethenyl)-l-oxa-7,9,13-trimethyl-5,5-(1,3trimethylen)cyklohexadec-13-en-2,6-dion
    124 • 4 · 4 (1RS,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16RS)-7,ll-Dihydroxy-3-(l-chlor-2(2-pyridyl)ethenyl)-10,12,16-trimethyl-8,8-(1,3-trimethylen)4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadeka-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13(Z nebo E),16S(Z))-4,8-Dihydroxy-9,13dimethyl-7-ethyl-16-(l-chlor-2(2-pyridyl)ethenyl)-l-oxa-5, 5(1,3-trimethylen)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1RS,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16RS)-7,ll-Dihydroxy-12,16dimethyl-10-ethyl-3-(l-chlor-2-(2-pyridyl)ethenyl)-8,8-(1,3trimethylen)-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13(Z nebo E),16S(Z))-4,8-Dihydroxy-16-(1-chlor2-(2-pyridyl)ethenyl)-l-aza-7,9,13-trimethyl-5,5-(1,3trimethylen)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1RS,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16RS)-7,ll-Dihydroxy-3-(l-chlor-2(2-pyridyl)ethenyl)10,12,16-trimethyl-8,8-(1,3-trimethylen)-
    4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadeka-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13(Z nebo E),16S(Z))-4,8-Dihydroxy-9,13dimethyl-7-ethyl-16-(l-chlor-2-(2-pyridyl)ethenyl)-l-aza-5,5(1,3-trimethylen)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1RS,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16RS)-7,ll-Dihydroxy-12,16dimethyl-10-ethyl-3-(l-chlor-2-(2-pyridyl)ethenyl)-8,8-(1,3trimethylen)-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion
    56. Farmaceutický preparát, vyznačujíc! se tím, že obsahuje alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I podle nároků 1 až 55 s farmaceuticky přijatelný nosič.
    • · · ···· · ·
    125
    57. Použiti sloučeniny obecného vzorce I podle nároků 1 až 55 pro přípravu léčiv.
    58. Meziprodukt obecného vzorce C
    u' R8 T c <3 R7· R21 kde R8' má stejný význam jako bylo uvedeno pro R8 u obecného vzorce I R7' je vodíkový atom T' je skupina OR20, kde R20 je vodíkový atom nebo chránící
    skupina PG2, halogenový atom, s výhodou brom nebo jod, azidoskupina nebo chráněná aminoskupina,
    R21 je hydroxyskupina, halogen, chráněná hydroxyskupina OPG3, fosfoniumhalogenidový zbytek PPh3+Hal (Ph = fenyl, Hal = F, Cl, Br, I), fosfonátový zbytek P(0)(0Q)2 (Q = Ci až Ci0 alkyl nebo fenyl) nebo fosfinoxidový zbytek P(O)Ph2 (Ph = fenyl), U je kyslíkový atom, dvě alkoxyskupiny OR23, C2 až Cio alkylen-a, ω-dioxyskupina, která může být rovná nebo rozvětvená, H/OR9 nebo skupina CR10R1:l, kde
    R23 je Cx až C2o alkylový zbytek,
    R9 je vodík nebo chránící skupina PG3,
    R10, R11 jsou stejné nebo rozdílné a jsou vodík, Cx až C2o alkyl, aryl, C7 až C20 aralkyl nebo
    R10, R11 tvoří společně s methylenovým uhlíkovým atomem
  5. 5-ti až 7-mi členný karbocyklický kruh.
    126
    59. Meziprodukt obecného vzorce BC kde substituenty R3, R4a, R4b, R5, R8, D, E, G, Τ' a U mají výše popsaný význam a PG14 je vodíkový atom nebo chránící skupina PG.
    60. Meziprodukt obecného vzorce ABC
    D, E, G, Τ',
    U a Z mají výše popsaný význam.
CZ20012951A 1999-02-18 2000-02-18 16-Halogensubstituované deriváty epothilonu, způsoby jejich výroby a jejich farmaceutické pouľití CZ20012951A3 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19908765A DE19908765A1 (de) 1999-02-18 1999-02-18 16-Halogen-Epothilon-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und ihre pharmazeutische Verwendung
DE19954230A DE19954230A1 (de) 1999-11-04 1999-11-04 16-Halogen-Epothilon-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und ihre pharmazeutische Verwendung

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20012951A3 true CZ20012951A3 (cs) 2001-11-14

Family

ID=26052117

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20012951A CZ20012951A3 (cs) 1999-02-18 2000-02-18 16-Halogensubstituované deriváty epothilonu, způsoby jejich výroby a jejich farmaceutické pouľití

Country Status (28)

Country Link
US (3) US6610736B1 (cs)
EP (1) EP1150980B1 (cs)
JP (1) JP2002537301A (cs)
KR (1) KR100718616B1 (cs)
CN (1) CN1209360C (cs)
AR (1) AR022636A1 (cs)
AT (1) ATE370946T1 (cs)
AU (1) AU3156700A (cs)
BG (1) BG105802A (cs)
BR (1) BR0008331A (cs)
CA (1) CA2361278A1 (cs)
CZ (1) CZ20012951A3 (cs)
DE (1) DE50014587D1 (cs)
EA (1) EA009206B1 (cs)
EE (1) EE200100431A (cs)
ES (1) ES2291194T3 (cs)
HK (1) HK1044945A1 (cs)
HR (1) HRP20010677A2 (cs)
HU (1) HUP0105478A3 (cs)
IL (1) IL144519A0 (cs)
MX (1) MXPA01008328A (cs)
NO (1) NO20014013L (cs)
NZ (1) NZ513268A (cs)
PL (1) PL349863A1 (cs)
SK (1) SK11852001A3 (cs)
TW (1) TWI285645B (cs)
WO (1) WO2000049021A2 (cs)
YU (1) YU59001A (cs)

Families Citing this family (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE59712968D1 (de) 1996-11-18 2008-10-30 Biotechnolog Forschung Gmbh Epothilone E und F
US6204388B1 (en) * 1996-12-03 2001-03-20 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof
WO1999001124A1 (en) 1996-12-03 1999-01-14 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto, analogues and uses thereof
US20050043376A1 (en) * 1996-12-03 2005-02-24 Danishefsky Samuel J. Synthesis of epothilones, intermediates thereto, analogues and uses thereof
US6605599B1 (en) 1997-07-08 2003-08-12 Bristol-Myers Squibb Company Epothilone derivatives
ES2290993T3 (es) * 1997-08-09 2008-02-16 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Nuevos derivados de epotilona, proceso para su produccion y su utilizacion farmaceutica.
US6365749B1 (en) 1997-12-04 2002-04-02 Bristol-Myers Squibb Company Process for the preparation of ring-opened epothilone intermediates which are useful for the preparation of epothilone analogs
US6399638B1 (en) 1998-04-21 2002-06-04 Bristol-Myers Squibb Company 12,13-modified epothilone derivatives
US6498257B1 (en) 1998-04-21 2002-12-24 Bristol-Myers Squibb Company 2,3-olefinic epothilone derivatives
US6518421B1 (en) * 2000-03-20 2003-02-11 Bristol-Myers Squibb Company Process for the preparation of epothilone analogs
DE10020899A1 (de) * 2000-04-20 2001-10-25 Schering Ag 9-Oxa-Epothilon-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung sowie ihre Verwendung in pharmazeutischen Präparaten
BRPI0206509B8 (pt) 2001-01-25 2021-05-25 R Pharm Us Operating Llc processo para formular, para administração parenteral, um análogo de epotilona, preparação farmacêutica, processo para formar uma composição farmacêutica para administração parental, composição farmacêutica e uso de um análogo de epotilona na preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de câncer
IL156578A0 (en) * 2001-01-25 2004-01-04 Bristol Myers Squibb Co A method for formulating an epothilone analog for pharmaceutical use and pharmaceutical preparations including an epothilone analog
NZ526871A (en) * 2001-01-25 2006-01-27 Bristol Myers Squibb Co Pharmaceutical dosage forms of epothilones for oral administration
CA2434566A1 (en) 2001-01-25 2002-08-15 Timothy M. Malloy Parenteral formulation containing epothilone analogs
WO2002066033A1 (en) 2001-02-20 2002-08-29 Bristol-Myers Squibb Company Epothilone derivatives for the treatment of refractory tumors
CA2438610A1 (en) 2001-02-20 2002-08-29 Francis Y. F. Lee Treatment of refractory tumors using epothilone derivatives
CZ305799B6 (cs) 2001-03-14 2016-03-23 Bristol-Myers Squibb Company Kombinace analogů epothilonu a chemoterapeutických činidel pro léčení proliferačních nemocí
CA2449077A1 (en) 2001-06-01 2002-12-12 Gregory D. Vite Epothilone derivatives
WO2003026744A1 (en) * 2001-09-25 2003-04-03 Alcon, Inc. The use of epothilones and analogs in conjunction with ophthalmic surgery
EP1340498A1 (en) * 2002-03-01 2003-09-03 Schering Aktiengesellschaft Use of epothilones in the treatment of brain diseases associated with proliferative processes
US7211593B2 (en) 2002-03-12 2007-05-01 Bristol-Myers Squibb Co. C12-cyano epothilone derivatives
SI1483251T1 (sl) 2002-03-12 2010-03-31 Bristol Myers Squibb Co C cian epotilonski derivati
TW200403994A (en) 2002-04-04 2004-03-16 Bristol Myers Squibb Co Oral administration of EPOTHILONES
TW200400191A (en) 2002-05-15 2004-01-01 Bristol Myers Squibb Co Pharmaceutical compositions and methods of using C-21 modified epothilone derivatives
WO2003105828A1 (en) 2002-06-14 2003-12-24 Bristol-Myers Squibb Company Combination of epothilone analogs and chemotherapeutic agents for the treatment of proliferative diseases
US7649006B2 (en) 2002-08-23 2010-01-19 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof
AU2003260002B2 (en) * 2002-08-23 2010-03-18 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto, analogues and uses thereof
RU2462463C2 (ru) * 2002-08-23 2012-09-27 Слоан-Кеттеринг Инститьют Фор Кэнсер Рисерч Синтез эпотилонов, их промежуточных продуктов, аналогов и их применения
KR20050053681A (ko) 2002-09-23 2005-06-08 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 에포틸론 ｂ의 제조, 분리 및 정제 방법, 및 에포틸론 ｂ의ｘ-선 결정 구조
EP1559447A1 (en) 2004-01-30 2005-08-03 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) Use of epothilones in the treatment of neuronal connectivity defects such as schizophrenia and autism
ES2306278T3 (es) * 2004-11-18 2008-11-01 Bristol-Myers Squibb Company Perla enterica recubierta que comprende ixabepilona.
EP1824458A1 (en) * 2004-11-18 2007-08-29 Bristol-Myers Squibb Company Enteric coated bead comprising epothilone or an epothilone analog, and preparation and administration thereof
EP1674098A1 (en) 2004-12-23 2006-06-28 Schering Aktiengesellschaft Stable and tolerable parental formulations of highly reactive organic drug substances with low or no solubility in water
AU2006336468B2 (en) 2005-02-11 2012-04-12 University Of Southern California Method of expressing proteins with disulfide bridges
CA2607940C (en) 2005-05-18 2009-12-15 Aegera Therapeutics Inc. Bir domain binding compounds
US20070014978A1 (en) * 2005-07-18 2007-01-18 Anthony Poloso Method of flame blocking and articles made therefrom
US8008256B2 (en) * 2006-05-01 2011-08-30 University Of Southern California Combination therapy for treatment of cancer
SG171682A1 (en) 2006-05-16 2011-06-29 Aegera Therapeutics Inc Iap bir domain binding compounds
EP2065054A1 (en) 2007-11-29 2009-06-03 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Combinations comprising a prostaglandin and uses thereof
EP2070521A1 (en) 2007-12-10 2009-06-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Surface-modified nanoparticles
DE102007059752A1 (de) 2007-12-10 2009-06-18 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Funktionalisierte, feste Polymernanopartikel enthaltend Epothilone
WO2010056901A2 (en) 2008-11-13 2010-05-20 University Of Southern California Method of expressing proteins with disulfide bridges with enhanced yields and activity
EP2210584A1 (en) 2009-01-27 2010-07-28 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Stable polymeric composition comprising an epothilone and an amphiphilic block copolymer
AU2011214057B2 (en) 2010-02-12 2016-11-17 Pharmascience Inc. IAP BIR domain binding compounds
US9717803B2 (en) 2011-12-23 2017-08-01 Innate Pharma Enzymatic conjugation of polypeptides
WO2014009426A2 (en) 2012-07-13 2014-01-16 Innate Pharma Screening of conjugated antibodies
EP3564259A3 (en) 2012-11-09 2020-02-12 Innate Pharma Recognition tags for tgase-mediated conjugation
WO2014140300A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Innate Pharma Solid phase tgase-mediated conjugation of antibodies
WO2014202773A1 (en) 2013-06-20 2014-12-24 Innate Pharma Enzymatic conjugation of polypeptides
AU2014283185B2 (en) 2013-06-21 2019-05-02 Innate Pharma Enzymatic conjugation of polypeptides
WO2019092148A1 (en) 2017-11-10 2019-05-16 Innate Pharma Antibodies with functionalized glutamine residues

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0353732A3 (de) * 1988-08-05 1991-11-06 Ciba-Geigy Ag Neue Fluorolefine, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
JP2685521B2 (ja) 1988-08-05 1997-12-03 株式会社日立製作所 車両用換気装置
PE28391A1 (es) * 1989-12-27 1991-10-18 Monsanto Co Compuestos de piridina sustituidos
US6441186B1 (en) * 1996-12-13 2002-08-27 The Scripps Research Institute Epothilone analogs
ES2290993T3 (es) * 1997-08-09 2008-02-16 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Nuevos derivados de epotilona, proceso para su produccion y su utilizacion farmaceutica.
AU5036999A (en) * 1998-06-30 2000-01-17 Schering Aktiengesellschaft Epothilon derivatives, their preparation process, intermediate products and their pharmaceutical use
DE10020517A1 (de) * 2000-04-19 2001-10-25 Schering Ag Neue Epothilon-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und ihre pharmazeutische Verwendung

Also Published As

Publication number Publication date
NO20014013L (no) 2001-10-18
YU59001A (sh) 2005-07-19
JP2002537301A (ja) 2002-11-05
ES2291194T3 (es) 2008-03-01
CN1209360C (zh) 2005-07-06
US20050187270A1 (en) 2005-08-25
US20040014978A1 (en) 2004-01-22
AR022636A1 (es) 2002-09-04
CA2361278A1 (en) 2000-08-24
TWI285645B (en) 2007-08-21
HUP0105478A2 (en) 2002-06-29
DE50014587D1 (de) 2007-10-04
WO2000049021A3 (de) 2000-12-28
KR100718616B1 (ko) 2007-05-16
AU3156700A (en) 2000-09-04
HK1044945A1 (en) 2002-11-08
BR0008331A (pt) 2002-01-29
CN1341115A (zh) 2002-03-20
HRP20010677A2 (en) 2005-06-30
EA200100826A1 (ru) 2002-02-28
NZ513268A (en) 2004-05-28
ATE370946T1 (de) 2007-09-15
US6930102B2 (en) 2005-08-16
EE200100431A (et) 2002-12-16
IL144519A0 (en) 2002-05-23
SK11852001A3 (sk) 2002-04-04
MXPA01008328A (es) 2002-06-04
EP1150980A2 (de) 2001-11-07
PL349863A1 (en) 2002-09-23
US6610736B1 (en) 2003-08-26
EA009206B1 (ru) 2007-12-28
EP1150980B1 (de) 2007-08-22
HUP0105478A3 (en) 2002-08-28
KR20010102215A (ko) 2001-11-15
BG105802A (bg) 2002-03-29
NO20014013D0 (no) 2001-08-17
WO2000049021A2 (de) 2000-08-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20012951A3 (cs) 16-Halogensubstituované deriváty epothilonu, způsoby jejich výroby a jejich farmaceutické pouľití
KR100721488B1 (ko) 6-알케닐-,6-알키닐- 및 6-에폭시-에포틸론 유도체, 그의제조 방법 및 제약 제제로서 그의 용도
US7407975B2 (en) Epothilone derivatives, method for producing same and their pharmaceutical use
US20060040990A1 (en) Epothilone derivatives, process for their production, and their pharmaceutical use
US20100168179A1 (en) 6-alkenyl-, 6-alkinyl- and 6-epoxy-epothilone derivatives, process for their production, and their use in pharmaceutical preparations
ZA200107648B (en) 16-Halogen-epothilone derivatives, method for producing them and their pharmaceutical use.
DE10041470A1 (de) 12,13-Cyclopropyl-Epothilon-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung sowie ihre Verwendung in pharmazeutischen Präparaten
AU2004200949A1 (en) 16-halogen-epothilone derivatives, method for producing them and their pharmaceutical use
AU2004200948A1 (en) Epothilon derivatives, method for the production and the use thereof as pharmaceuticals