JP2006511469A - エポチロン誘導体の新規製造方法、新規エポチロン誘導体ならびに当該製造方法のための中間体およびそれらの製造方法 - Google Patents

エポチロン誘導体の新規製造方法、新規エポチロン誘導体ならびに当該製造方法のための中間体およびそれらの製造方法 Download PDF

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Abstract

本発明は、式（９）
【化１】
Figure 2006511469

〔式中、
Ｒ１は、メチルであり、そして
Ｒ２は、非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換ヘテロアリール、またはベンゼン核に縮合した非置換もしくは置換複素環ラジカルの意義を有する。〕
で示されるエポチロン誘導体、
およびその塩の製造方法、ならびに式（９）の化合物の合成のための中間体を提供する。

Description

発明の詳細な説明
本発明は、２−メチル−チアゾール置換基だけでなく、たとえば、他のヘテロアリールもしくはアリール置換基またはベンゼン核に縮合した複素環ラジカルおよびエポチロン構造内に１２位に置換基としてメチルも有するエポチロン誘導体の新規製造方法、新規エポチロン誘導体ならびに当該製造方法のための中間体およびそれらの製造方法に関する。当該中間体はそれ自体新規化合物であり、そして本発明の一部である。
エポチロン（マイコバクテリウムSorangium cellulosumから最初に単離された１６員環マクロライド）は、有望な抗腫瘍剤のクラスを表し、そして種々の癌細胞系、たとえば乳癌細胞系に対して強力であることが見いだされた。
これらの剤はタキソール（Taxol）（乳癌の処置のための一次処置として現在使用されている抗癌薬）と同じ生物学的メカニズムを有し、そしてタキソールよりも強いことが報告されている。
エポチロンの潜在的適用は、アルツハイマー病、マラリアおよびグラム陰性生物により引き起こされた疾患の処置である。特に、エポチロンは、増殖性疾患の処置に適している。
「増殖性疾患」なる用語は、とりわけ固形腫瘍疾患、液性腫瘍、たとえば白血病、および乾癬に関する。
「固形腫瘍疾患」なる用語は、とりわけ乳癌、結腸癌および一般的に胃腸管癌、たとえば胃癌、肝臓癌；肺癌、特に小細胞肺癌および非小細胞肺癌、腎臓癌、中皮腫、神経膠腫、皮膚の扁平上皮細胞カルシノーマ、頭部および頚部癌、泌尿生殖器癌、たとえば子宮頚部、子宮、卵巣、精巣、前立腺または膀胱癌；ホジキン病、カルチノイド症候群またはカポジ肉腫を意味する。
エポチロン誘導体は、たとえばＷＯ ９７／１９０８６において既に記載されている。これらの誘導体は、天然のエポチロンＡおよびＢから出発して製造される。
エポチロンＡの全合成は、シンザーら（Schinzer et al）により、Chem. Eur. J. 1996, 2, No. 11, 1477-1482において記載されている。エポチロンＡおよびＢならびにこれらの誘導体の別の合成は、ケー・シー・ニコラウら（K.C. Nicolaou et al）により、Angew. Chem. 1997, 109, 170-172およびNature, Vol. 387, 1997, 268-272において記載されている。
Chem. Commun. 1997, pp. 2343-2344において、ケー・シー・ニコラウらは、重要な工程として２６−ヒドロキシ−エポチロンＢおよび選択的ウィッテッヒ（Wittig）オレフィン化反応、アルドール反応およびマクロラクトン化を含む関連化合物の全合成を記載している。さらに詳しくは、２６−ヒドロキシ−エポチロンＢおよびマクロラクトン化に基づくストラテジーを経由する関連アナログの全合成が、ケー・シー・ニコラウらによりTetrahedron 54 (1998), 7127-7166において記載されている。
さらに、ＷＯ ９８／２５０２９において、ケー・シー・ニコラウらは、エポチロンＡ、エポチロンＢ、エポチロンアナログ、固相および液相化学を用いることによるエポチロンアナログのライブラリーを記載し、そして特許請求している。
本発明の実施態様および目的は、既知の製法のすべての欠点を克服し、そして合成経路の手順を短縮することにより工業的規模で実現可能になり、そして平均的に高い総合収率の基礎を構成し、そして高純度の前駆体および最終生成物を提供する、上記のエポチロンおよびエポチロン誘導体およびそれらの塩のより簡単かつ改善された製法を提供することである。
式９
Figure 2006511469
 〔式中、
Ｒ１は、メチルであり、そして
Ｒ２は、非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換ヘテロアリール、またはベンゼン核に縮合した非置換もしくは置換複素環ラジカルの意義を有する。〕
で示されるエポチロン誘導体、
およびその塩の合成方法。
「低級」なる接頭語は、最大６まで（６を含む）、とりわけ最大４まで（４を含む）の炭素原子を有するラジカルを示し、このラジカルは非分枝鎖であるか、または１もしくは複数の分枝を有する分枝鎖である。
非置換または置換アリールとしてのＲ２は、好ましくは６〜１４個の炭素原子を有する芳香族ラジカル、とりわけフェニル、ナフチル、フルオレニルまたはフェナントレニルであり、ここで、前記ラジカルは、非置換であるか、または１もしくはそれ以上の、好ましくは３までの、主に１または２の置換基、とりわけアミノ；低級アルカノイルアミノ、とりわけアセチルアミノ；ハロゲン、とりわけフッ素、塩素もしくは臭素；低級アルキル、とりわけメチルもしくはエチルもしくはプロピル；ハロゲン−低級アルキル、とりわけトリフルオロメチル；ヒドロキシ；低級アルコキシ、とりわけメトキシもしくはエトキシ；フェニル−低級アルコキシ、とりわけベンジルオキシ；ニトロ、シアノ、Ｃ８−Ｃ１２−アルコキシ、とりわけｎ−デシルオキシ、カルバモイル、低級アルキル−カルバモイル、たとえばＮ−メチル−もしくはＮ−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル、低級アルカノイル、たとえばアセチル、フェニルオキシ、ハロゲン−低級アルキルオキシ、たとえばトリフルオロメトキシもしくは１,１,２,２−テトラフルオロエチルオキシ、低級アルコキシカルボニル、たとえばエトキシカルボニル、低級アルキルメルカプト、たとえばメチルメルカプト、ハロゲン−低級アルキルメルカプト、たとえばトリフルオロメチルメルカプト、ヒドロキシ−低級アルキル、たとえばヒドロキシメチルもしくは１−ヒドロキシメチル、低級アルカンスルホニル、たとえばメタンスルホニル、ハロゲン−低級アルカンスルホニル、たとえばトリフルオロメタンスルホニル、フェニルスルホニル、ジヒドロキシボラ（−Ｂ（ＯＨ）２）、２−メチル−ピリミジン−４−イル、オキサゾール−５−イル、２−メチル−１,３−ジオキソラン−２−イル、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−メチル−ピラゾール−３−イル；および２つの隣接する炭素原子に結合した低級アルキレンジオキシ、たとえばメチレンジオキシから選択されるものにより置換されている。
アリールとしてのＲ２は、とりわけフェニルである。
ハロゲンは、とりわけフッ素、塩素、臭素、もしくはヨウ素、特にフッ素もしくは塩素である。
非置換もしくは置換ヘテロアリールであるＲ２は、たとえば、以下の構造：
Figure 2006511469
 （式中、Ｒｘはアシルである。）；
から選択されるラジカルである。
ベンゼン核に縮合している複素環ラジカルとしてのＲ２は、たとえば、式
Figure 2006511469
Figure 2006511469
 で示されるラジカルから選択されるラジカルである。
新規合成には、以下の手順が含まれる：
ａ）式１
Figure 2006511469
 〔式中、Ｒ２は上で与えた意義を有し、そしてメシレート基をトシレート基などに代えてもよく、そして
Figure 2006511469
 はアルコール保護基、好ましくはシリル保護基、さらに好ましくは後で列挙したシリルエーテル形成基のいずれかおよび最も好ましくは低級アルキルシリル保護基、好ましくはＴＥＳ、ＴＢＤＳ、ＴＰＳから選択されるものである。〕
で示される化合物を、−５０〜−１００℃の比較的低温にて不活性溶媒中でルイス酸の存在下、かつ塩基を添加した選択的アルドール反応で、式２
Figure 2006511469
 〔式中、
Figure 2006511469
 はアルコール保護基、好ましくはシリル保護基、さらに好ましくは後で列挙したシリルエーテル形成基のいずれかおよび最も好ましくは低級アルキルシリル保護基、好ましくはＴＥＳ、ＴＢＤＳ、ＴＰＳから選択されるものである。〕
で示されるスルタム誘導化合物と反応させ、その後、−２０〜＋２０℃の上昇した温度にて、式３
Figure 2006511469
 〔式中、Ｒ２は上で与えた意義を有する。〕
で示される化合物を得ること。
上で与えた式２の化合物を、式２〔式中、
Figure 2006511469
 はアルコール保護基、好ましくはシリル保護基、さらに好ましくは後で列挙したシリルエーテル形成基のいずれかおよび最も好ましくは低級アルキルシリル保護基、好ましくはＴＥＳ、ＴＢＤＳ、ＴＰＳから選択されるものである。〕
の化合物に代えてもよい。
式３の化合物は新規化合物であり、そして反応経路の次の工程ｂ）の中間体として使用され、そして
ｂ）得られた上記式３の化合物を、−７０〜＋２５℃の温度にてシリル−エーテル形成化合物および２,６−ルチジンの存在下で反応させ、式４
Figure 2006511469
 〔式中、Ｒ２および
Figure 2006511469
 は上で与えた意義を有する。〕
で示される化合物を形成させる。
式４の化合物は新規化合物であり、そして反応経路の次の工程ｃ）の前駆体として使用され、そして
ｃ）上記の式４の化合物を、ＤＭＥ中のＴＢＡＯＨ／Ｈ２Ｏ２またはＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ中のＬｉＯ２Ｈでキラル補助基を脱離することによりそのカルボン酸に変換し、式５
Figure 2006511469
 〔式中、Ｒ２および
Figure 2006511469
 は上で与えた意義を有する。〕
で示される化合物を得る。
得られた式５の化合物は新規化合物であり、そして反応経路の次の工程ｄ）のさらなる中間体として使用され、そして
ｄ）上の式５の化合物を、不活性溶媒中で還元試薬と反応させ、メシレートまたはトシレート基などを開裂させ、式６
Figure 2006511469
 〔式中、Ｒ２および
Figure 2006511469
 は上で与えた意義を有する。〕
で示される化合物を得る。
得られた式６の化合物は新規化合物であり、そして反応経路の次の工程ｅ）の中間体として使用され、そして
ｅ）上の式６のトリ保護されたトリ−シリルエーテル化合物を、不活性溶媒またはそれらの混合物、たとえばＴＨＦ中のＴＡＳＦまたはＨＦ−ピリジン中で脱シリル試薬または酸で加水分解し、選択的に脱シリル化された式７
Figure 2006511469
 〔式中、Ｒ２および
Figure 2006511469
 は上で与えた意義を有する。〕
で示される化合物を得る。
式７の化合物は新規化合物であり、そして反応経路の次の工程ｆ）の前駆体として使用され、そして
ｆ）M. Yamaguchi et al Bull. Chem. Soc. Jpn., 1979, 52, 1989により記載された条件にしたがって式７の化合物をマクロラクトン化し、式８
Figure 2006511469
 〔式中、Ｒ２および
Figure 2006511469
 は上で与えた意義を有する。〕
で示される完全に保護されたエポチロン誘導体を得る。
得られた式８の化合物は新規化合物であり、そして反応経路の次の工程ｇ）の前駆体として使用され、そして
ｇ）得られた式８の化合物を、不活性溶媒中で０〜３０℃の温度にてＨＦ−ピリジンで処理し、そして両方のシリルエーテル保護基を開裂させ、式９
Figure 2006511469
 〔式中、Ｒ１は、メチルであり、そしてＲ２は上で記載した意義を有する。〕
のエポチロン誘導体を得、そして所望により式９の化合物を慣用的方法により金属カチオンで塩に変換してもよい。
エポチロンＢの、対応するラクタムへの変換は、ＷＯ９９／０２５１４のスキーム２１（３１および３２頁）および実施例３（４８〜５０頁）に開示されている。エポチロンＢと異なる式９の化合物の、対応するラクタム化合物への変換は、同様に達成され得る。
反応工程ａ）〜ｇ）の１つにおいて記載された不活性溶媒には、メタノール、エタノール、プロパノール、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ＤＭＦ、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ベンゼン、トルエン、ピリジン、酢酸エチル、アセトンもしくはｔ−ブチル−メチルエーテル（ＴＢＭＥ）、ヘキサンもしくはヘプタンなど、およびこれらの混合物が含まれるが、これらに限定されるわけではない。
反応工程ａ）〜ｇ）の１つにおいて記載した有機塩基には、有機アミン、たとえば非置換もしくはヒドロキシ−置換モノ−、ジ−もしくはトリ−アルキル−アミン、とりわけモノ−、ジ−もしくはトリ−低級アルキル−アミン、たとえばメチルアミン、ジメチルアミン、ジ−ｎ−プロピルアミン、トリエチルアミン、トリ−ｎ−プロピルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミンおよびジ−イソプロピルエチルアミン（ｉＰｒ２Ｎｅｔ）、窒素ヘテロ環、エチレン−イミン、ピロリジン、ピペリジンおよびモルホリン、とりわけ４−ジメチルアミノ−ピリジン（ＤＭＡＰ）、ピリジン、２,６−ルチジン、２,６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピリジンなどが含まれるが、これらに限定されるわけではない。
金属有機塩基（metalo-organic base）は、たとえばＬＤＡ（リチウムジイソプロピルアミン）、ＢｕＬｉ、ｓｅｃ−ＢｕＬｉ、ＫＨＭＤＳ、ＬｉＨＭＤＳ、またはＮａＨＭＤＳである。
還元剤は、たとえばＤＩＢＡＬ−Ｈ（ジイソブチルアルミニウムヒドリド）、ＬｉＡｌＨ４（リチウムアルミニウムヒドリド）、リチウムトリエチル水素化ホウ素などである。
Figure 2006511469
 は、有機合成においてよく使用されるアルコール保護基であり、そして不所望の二次反応に対して官能性ヒドロキシ基を保護すべきである。シリル−エーテル形成化合物は、たとえば有機合成において非常によく使用される標準的保護基であり、そして好ましくは、シリル保護基は低級アルキルシリルであり、さらに好ましくは、シリル保護基はＴＭＳ（トリメチル−シリル）、ＴＥＳ（トリエチル−シリル）、ＴＰＳ（トリ−ｎ−プロピルシリル）、ＴＢＤＳ（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリル）、ＤＥＩＰＳ（ジエチル−イソプロピル−シリル）、ＩＰＤＭＳ（ジメチル−イソプロピルシリル）、ＴＤＳ（テキシル−ジメチルシリル）、ＴＩＰＳ（トリ−イソプロピル−シリル）、ＴＨＰ（テトラヒドロピラニル−シリル）などから選択され、好ましくはＴＥＳ、ＴＰＳまたはＴＢＤＭＳ、最も好ましくはＴＰＳである。化合物が１を超える保護基を有する場合、保護基は、互いに独立して選択され、そして全て同一、すべて異なる、またはこれらの任意の組合せであってもよく、好ましくは、保護基はすべて同一であり、最も好ましくは、保護基はＴＰＳである。
「医薬上許容される金属塩」なる用語には、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム、鉄および亜鉛イオンで形成された塩が含まれる。塩は慣用的方法により製造される。
加水分解による式４の化合物のビス−トリメチルシラニルオキシ基の開裂に適した酸は、エポチロン構造のエポキシド環を開環させない弱有機酸であり、そして、たとえば希酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、フマル酸、コハク酸、アジピン酸、ピメリン酸、スベリン酸、アゼライン酸、リンゴ酸、酒石酸、マレイン酸、マンデル酸、アミノ酸、たとえばグルタミン酸またはアスパラギン酸、とりわけクエン酸などである。とりわけ、ＴＨＦ中のＨＦ−ピリジンまたはピリジン中のＨＦ−ピリジンが挙げられる。
前記反応経路ａ）にしたがうアルドール反応に使用されるキラル補助基は、たとえばスルタム補助基またはオキサゾリジノン基、たとえば
Figure 2006511469
 および他の既知のキラル補助基である。
式９の化合物の製造のための上記の製造順序の反応工程ａ）〜ｇ）は、以下にさらに詳細に記載したように行われる：
ａ）式１の化合物を、たとえば、ジクロロメタン中ＴｉＣｌ４およびヒューニッヒ塩基（ｉＰｒ２ＮＥＴ）の存在下で−７８℃の温度、その後０℃の温度にて式２の化合物と反応させ、式３の化合物を得る。
ｂ）得られた式３の化合物を、２,６−ルチジンの存在下で−２０〜２５℃の温度、とりわけ−１０℃の温度にて不活性溶媒としてジクロロメタン中でシリル−エーテル形成化合物、たとえばＴＰＳＣｌ、ＴＢＤＭＳＯＴｆと反応させ、式４の化合物を形成させる。
ｃ）得られた式４の化合物を、ＤＭＥ中のＴＢＡＯＨ／Ｈ２Ｏ２またはＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ中のＬｉＯ２Ｈでスルタム補助基を脱離することによりカルボン酸に変換し、式５の化合物を得る。
ｄ）得られた式５の化合物を、メシレートまたはトシレート基などを開裂させるため不活性溶媒としてＴＨＦ中の還元剤としてＬｉＢＨＥＴ３と反応させ、式６の化合物を得る。
ｅ）得られた式６の化合物を、脱シリル試薬、とりわけ不活性溶媒、たとえばピリジンまたはＴＨＦ中のＴＡＳＦまたは有機酸、とりわけＨＦ−ピリジンで加水分解し、式７の化合物を得る。
ｆ）得られた式７の化合物を、ヤマグチら（Yamaguchi et al）にしたがって、たとえば、ヒドロキシ酸をＥｔ３Ｎおよび２,４,６−トリクロロベンゾイルクロライドで比較的低温、たとえば０℃にて処理し、その後、反応混合物を４−ＤＭＡＰのトルエン溶液に添加し、そして温度を約７５℃に上昇させて、マクロラクトン化し、式８の化合物を得る。
ｇ）得られた式８の保護エポチロン誘導体を、不活性溶媒としてのピリジン中のＨＦ−ピリジンで処理し、そして両方のシリル保護基（ＴＰＳ、ＴＥＳ、ＴＢＤＭＳ）を開裂後、式９〔式中、Ｒ１は、メチルであり、そしてＲ２は上で記載した意義を有する。〕のエポチロン誘導体を得、そして所望により式９の化合物［Ｒ１およびＲ２は式９で定義した意義を有する。］を慣用的方法により金属カチオンで塩に変換してもよい。
Ｒ２が非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換ヘテロアリール、またはベンゼン核に縮合した非置換もしくは置換複素環ラジカルの意義を有する式１の反応経路に使用される出発化合物は、式９のエポチロン誘導体の製造のための重要な中間体として使用され、そして新規であり、そして以下で与えた工程ａ）〜ｇ）を含む以下の反応経路により製造される。
Ｒ２および
Figure 2006511469
 の詳細な意義は、それぞれ式９および式１で定義されている。
新たに開発された合成には以下の順序が含まれる：
ａ）式Ｘ
Figure 2006511469
 で示される化合物を、５０〜１５０℃の温度にて、より詳細には１００℃の温度にてＰＰＨ３と反応させ、その後、０℃にて不活性溶媒中、とりわけＴＨＦ中でＫＨＭＤＳと反応させ、その後、反応混合物を−５０〜−１００℃の温度に冷却し、そしてより詳細には−７８℃の温度にてＣＨ３ＣＯ２Ｃｌで処理し、式ＸＩ
Figure 2006511469
 の化合物を得、
そして
ｂ）得られた式ＸＩの化合物を、不活性溶媒、たとえばトルエン中で２０〜６０℃の温度にて、より詳細には４０℃の温度にて式ＸＩＩ
Figure 2006511469
 で示される化合物と反応させ、式ＸＩＩＩ
Figure 2006511469
 で示される化合物を得、
ｃ）式（ＸＩＩＩ）の化合物を、不活性溶媒、たとえばトルエン中で−５０〜−１００℃の温度にて、より詳細には−７８℃の温度にて還元剤、とりわけＤＩＢＡＬＨで還元し、そしてその後、０℃まで温度を上昇させ、式ＸＩＶ
Figure 2006511469
 （式ＸＩＶの図およびその後の化合物は、以後、簡略化される。）
〔式中、Ｒ２および
Figure 2006511469
 は上記の意義を有する。〕
で示される化合物を得、そして
ｄ）式ＸＩＶの化合物のエポキシ化のために、シャープレスの条件［（＋）−ジエチル−Ｌ−酒石酸エステル、Ｔｉ（ＯＰｒ）４、ｔ−ＢｕＯＯＨ］を用いて、式ＸＶ
Figure 2006511469
 〔式中、Ｒ２および
Figure 2006511469
 は、それぞれ、式９および式１にて上で与えた意義を有する。〕
で示される化合物を得る。
得られた式ＸＶの化合物は新規化合物であり、そして反応経路の次の工程ｅ）の前駆体として使用され、そして
ｅ）メシレート基を、不活性溶媒、たとえばジクロロメタン中のトリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）の存在下でメシル酸クロライド（メシレート基を、対応するトシレート基などに代えてもよい。）を添加することにより式ＸＶの化合物に導入し、式ＸＶＩ
Figure 2006511469
 〔式中、Ｒ２および
Figure 2006511469
 は上で与えた意義を有する。〕
で示される化合物を得る。
得られた式ＸＶＩの化合物は新規化合物であり、そして次の工程ｆ）のための中間体として使用され、そして
ｆ）得られた式ＸＶＩの化合物を、不活性溶媒中の有機酸で、より詳細には無水エタノール中のピリジニウム ｐ−トルエンスルホネートまたはカンファー スルホン酸で処理し、１つの保護基を加水分解し、そして式ＸＶＩＩ
Figure 2006511469
 〔式中、Ｒ２は上で与えた意義を有する。〕
で示される化合物を得、そして
ｇ）スワン酸化法を用いて酸化し、たとえば塩化オキサリルの促進およびジメチルスルホキシドの活性化によるアルコール性基の酸化、アルコキシスルホニウム塩を経由し、そして塩基の添加および分子内転位後に、出発化合物として前記本発明の反応経路において使用される式１のケト化合物を得る。
式９のエポチロン誘導体を製造するための本発明の反応経路は、他の既知かつ公表された合成と比較して多くの利点を示す：
− エポキシドの早期の導入は、驚くべきことに、合成手順内の後期の中間体の問題の多いエポキシ化工程を避け、
− 顕著な安定化効果がメシレートおよびトシレートエポキシドについて認められた。多くの工程を、これらの官能基の存在下で行うことができる。
− α−分枝鎖アルデヒドおよびエチルケトン重要フラグメントの間の高収率および高ジアステレオ選択的チタニウムエノラートアルドール反応が達成された。
− アルドール反応は、驚くべきことに、メシレートおよびトシレートエポキシドの存在を許容する。
− アルドール反応は、エポチロン誘導体の高度収斂型合成（highly convergent synthesis）を可能にする。
− アルドール反応は、驚くべきことに、カルボキシレート保護基としてのキラルスルタム補助基の利用を可能にし、したがって、最後のマクロラクトン化工程の前の時間のかかるさらなる還元および酸化を回避する。
− 本発明の製造順序は、文献で知られている任意の他の公表された合成経路よりも短い合成経路であり、さらに、より高い総合収率が認められた。
概して言えば、要約した利点は、上記の製造順序の進歩性（inventive step）を明確に示している。
本発明の第２の態様は、前記の反応にしたがって製造され、そして式９の化合物の製造に有用な新規中間体である。
医療処置用の式９のエポチロン誘導体は、あらゆる既知の経路により投与され得、そして静脈内経路、動脈内経路、皮内（intracutaneus）経路、皮下経路、経口経路、頬側経路、筋肉内経路、肛門経路、経皮経路、皮内（intradermal）経路、髄腔内経路などからなる群から選択され得る。
また、持続放出製剤、たとえば生分解可能なマイクロスフェア、たとえばポリアクリル酸、ポリグリコール酸またはこれらの混合物を含むマイクロスフェアを含んで実現される。
本発明の式９の化合物は、単独で、または他の医薬活性物質と組み合わせて、たとえば伝統的な細胞増殖抑制剤のような他の化学療法剤と組み合わせて使用され得る。他の化学療法剤との組合せの場合において、２またはそれ以上の成分の固定された組合せ剤（たとえばキット・オブ・パーツ）を、当業者既知のように製造し、そして本発明の化合物および任意の他の化学療法剤を腫瘍処置のために通常の、相加的または好ましくは相乗的効果を可能にする間隔で投与する。
以下の非限定的実施例は、特許請求された本発明の化合物の、本発明者らの好適な製造方法を説明するものであり、これを、本発明の範囲を限定するものとして解釈してはならない。
Figure 2006511469
６−ベンジルオキシ−ヘキサン酸（ＩＩ）（Can. J. Chem. 1992, 70, 1427）
１.５Ｌのトルエン中の１０２.２ｇ（０.９０ｍｏｌ）の６−カプロラクトンの溶液に、２５０.６ｇ（４.４８ｍｏｌ）のＫＯＨおよび１１３.３ｍｌ（０.９８ｍｏｌ）の塩化ベンジルを添加した。反応混合物を還流温度にて２０時間撹拌した。反応を、１.７Ｌの水で室温にてクエンチした。水層を分離し、そしてトルエン層を２００ｍｌの水で抽出した。合わせた水相を１２℃にて３００ｍｌのＨＣｌ（conc.）で処理し、溶液をｐＨ １.０まで酸性化した。１.１Ｌの酢酸イソプロピルで２回抽出した後、合わせた有機抽出液を３００ｍｌのブラインで洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。減圧下で濃縮すると、黄色っぽいオイルとして１５１.２ｇ（７６％）の酸ＩＩを得た。Ｒｆ＝０.３５（ＳｉＯ２、９５：５ ＣＨ２Ｃｌ２−ＣＨ３ＯＨ）.
６−ベンジルオキシ−ヘキサノイルクロライド（ＩＩＩ）
粗製の酸ＩＩ（１１０ｇ、０.５０ｍｏｌ）を３２０ｍｌのトルエンに溶かした。この溶液に、１４０μｌのＤＭＦを添加し、５６.７ｍｌ（０.６６ｍｏｌ）の塩化オキサリルを添加した。反応混合物を室温にて一夜撹拌し、そして真空中で濃縮すると、１２６ｇの酸クロライドＩＩＩを得、これを次の工程において直接使用した。
（Ｓ）−４−ベンジル−３−（６−ベンジルオキシ−ヘキサノイル）−オキサゾリジン−２−オン（Ｖ）
８７.７ｇ（０.５０ｍｏｌ）の（Ｓ）−４−ベンジル−２−オキサゾリジニノンＩＶの溶液を、１.４ＬのＴＨＦに溶かし、そして−７８℃に冷却した。ヘキシルリチウム（ヘキサン中２.５Ｍ）（１７８ｍｌ、０.４５ｍｏｌ）を添加し、続いて、１００ｍｌのＴＨＦ中の酸クロライドＩＩＩ（１２６ｇ、０.５０ｍｏｌ）の溶液をゆっくりと添加した。−７８℃にてさらに１時間撹拌した後、得られた溶液を０℃まで加温した。飽和水性塩化アンモニア溶液（４００ｍｌ）を添加して、反応をクエンチした。層を分離し、そして有機層をさらに１００ｍｌの飽和塩化アンモニア溶液で洗浄した。ＴＨＦ層を２００ｍｌの１Ｍ ＮａＯＨで２回および５００ｍｌのブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。粗生成物（１６２.４ｇ）をフラッシュクロマトグラフィー（２００ｇのＳｉＯ２、ヘプタン／ＴＢＭＥ＝８０：２０ − ６０：２０）により精製すると、１１０.１ｇ（２工程で５８％）のアミドＶを得た。Ｒｆ＝０.４１（ＳｉＯ２、１：１ ヘキサン−ＴＢＭＥ）.
（Ｓ）−４−ベンジル−３−［（Ｓ）−６−ベンジルオキシ−２−メチル−ヘキサノイル］−オキサゾリジン−２−オン（ＶＩ）
アミドＶ（１２０.１ｇ、０.３２ｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍｌ）溶液を、３８０ｍｌのＴＨＦ中の３７２ｍｌ（０.３７ｍｏｌ）のＮａＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１.０Ｍ）に−７８℃にて添加し、続いて７０ｍｌのＴＨＦ中のＣＨ３Ｉ（７８.４ｍｌ、１.２６ｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を−７８℃にて２時間撹拌した。水性飽和塩化アンモニア（６７０ｍｌ）を添加して、反応をクエンチした。層を分離し、そして水相２００ｍｌのＴＢＭＥで抽出した。合わせた有機層を２５０ｍｌのブラインで２回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮した。生成物ＶＩ（１２３.９ｇ）を８７％ｄｅで得、そして次の工程において直接使用した。Ｒｆ＝０.５０（ＳｉＯ２、１：１ ヘプタン−ＴＢＭＥ）；
（Ｓ）−６−ベンジルオキシ−２−メチル−ヘキサン−１−オール（ＶＩＩ）
３８０ｍｌのＴＨＦ中の１３.２ｇ（０.３５ｍｏｌ）のＬｉＡｌＨ４の懸濁液に、０℃にて２５０ｍｌのＴＨＦ中のアミドＶＩの溶液を添加した。混合物を０℃にて２時間撹拌し、１４ｍｌのＨ２Ｏ、１４ｍｌの１５％ＮａＯＨおよび２５ｍｌのＨ２Ｏでクエンチした。沈澱したアルミニウム塩を濾過により除去した。濾液を濃縮した後、粗生成物をシリカゲル濾過（５７０ｇのＳｉＯ２、トルエン／ＥｔＯＡｃ＝９０：１０、３Ｌおよびトルエン／ＥｔＯＡｃ＝８０：２０ １Ｌ）により精製した。生成物ＶＩＩを無色のオイルとして得た（５４.５ｇ、２工程で８１％）。Ｒｆ＝０.２４（ＳｉＯ２、１：１ ヘプタン−ＴＢＭＥ）；ＨＰＬＣ：８７％ｄｅ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ、ｎ−ヘキサン／ｉ−ＰｒＯＨ＝９５：５、１.０ｍｌ／分、３０℃） ｔＲ＝１０.０７分。
［（Ｓ）−６−ベンジルオキシ−２−メチル−ヘキシルオキシ］−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラン（ＶＩＩＩ）
アルコールＶＩＩ（５４.４ｇ、０.２５ｍｏｌ）を１００ｍｌのＤＭＦに溶かし、そして３３.３ｇ（０.４９ｍｏｌ）のイミダゾールで処理し、続いて０℃にて１００ｍｌのＤＭＦ中の５５.４ｇ（０.３７ｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリルクロライドの溶液をゆっくりと添加した。混合物を２０℃にて２時間撹拌し、次いで、２４０ｍｌの氷冷０.１Ｎ ＨＣｌに注ぎ、そして３００ｍｌのヘプタンで抽出した。有機層をさらに１００ｍｌの０.１Ｎ ＨＣｌ、２００ｍｌの飽和水性ＮａＨＣＯ３、２００ｍｌのブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮した。粗生成物（８１.５ｇ）を濾過により精製すると（６７０ｇのＳｉＯ２、トルエン）、無色のオイルとして６４.８ｇ（７９％）を得る。Ｒｆ＝０.６４（ＳｉＯ２、１：１ ヘプタン−ＴＢＭＥ）。
（Ｓ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−５−メチル−ヘキサン−１−オール（ＩＸ）
５００ｍｌのＴＨＦ中の６４.０ｇ（０.１９ｍｏｌ）のベンジルエーテルＶＩＩＩの溶液を、周囲温度にて７.０ｇの２０％ Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃで３０分間水素化（３.５ｂａｒ）した。触媒を濾過により除去し、そして濾液を濃縮すると、無色のオイルとしてアルコールＩＸを得た（４６.９ｇ、１００％）。Ｒｆ＝０.３３（ＳｉＯ２、１：１ ヘプタン−ＴＢＭＥ）.
ｔｅｒｔ−ブチル−［（Ｓ）−６−ヨード−２−メチル−ヘキシルオキシ］−ジメチル−シラン（Ｘ）
トリフェニルホスフィン（２３.９１ｇ、９１.１６ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（１２.４５ｇ、１８２.９ｍｍｏｌ）を、室温にて３９０ｍｌのアセトニトリル／トルエン（１：５）中の１５ｇ（６０.９ｍｍｏｌ）のアルコールＩＸの溶液に添加した。混合物を０℃に冷却し、そして２３.１３ｇ（９１.１３ｍｍｏｌ）のヨウ素を４回に分けて、１０分かけて添加した。不均一な溶液を９０分間撹拌した。水性亜硫酸水素ナトリウム（４％、３００ｍｌ）および１００ｍｌのトルエンを添加した。水層を分離し、そしてトルエン（１００ｍｌ）で再抽出した。合わせたトルエン層をシリカゲルで濾過し、そして真空中で濃縮した。残渣にヘプタン（２２５ｍｌ）を添加する。得られた懸濁液を１０分間撹拌し、そして４℃にて１２時間保存した。濾過し、そして濾液を濃縮すると、淡黄色のオイルとして２１.０５ｇ（９７％）のヨーダイドＸを得た。Ｒｆ＝０.６６（ＳｉＯ２、７：３ ヘプタン−ＡｃＯＥｔ）.
Figure 2006511469
（Ｓ）−７−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−６−メチル−２−（トリフェニルホスファニリデン）−ヘプタン酸 メチルエステル（ＸＩ）
アルゴン下および室温にて、ヨーダイドＸ（１５.４６ｇ、４３.４ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１２.５２ｇ、４５.７５ｍｍｏｌ）をトルエン（８ｍｌ）に添加した。得られた混合物を１００℃にて３時間加熱した。次いで、トルエンを減圧下で除去した。ＴＨＦ（４００ｍｌ）を残渣（２９.６７ｇ）に添加し、そして溶液を０℃に冷却し、そしてその後、トルエン（０.５Ｍ、１７４ｍｌ、８６.８ｍｍｏｌ）中のカリウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液で処理した。得られた橙色の懸濁液を０℃にて１時間撹拌し、次いで−７５℃に冷却した。メチル クロロホルメート（３.７２ｍｌ、４８.２ｍｍｏｌ）を添加した。−７５℃にて１時間撹拌後、黄色がかった反応混合物を−４０℃まで昇温させた。ＮａＨＣＯ３（３００ｍｌ）、続いてＥｔＯＡｃ（３００ｍｌ）および水（１５０ｍｌ）を添加した。層を分離し、そして水相をＥｔＯＡｃ（１５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａＣｌ（２X２００ｍｌ）の飽和水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮した。粘りけのある橙色のオイルとして得られた粗生成物ＸＩ（２７.０２ｇ）を次の工程において直接使用した。
（２Ｅ,６Ｅ）−（Ｓ）−５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−［（Ｓ）−５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−４−メチル−ペンチル］−６−メチル−７−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−ヘプタ−２,６−ジエン酸 メチルエステル（ＸＩＩＩ）
イリド（ＸＩ）（２７ｇ）のトルエン（２００ｍｌ）溶液を、周囲温度にてアルゴン下で、アルデヒド（ＸＩＩ）（１２.７ｇ、３９.０ｍｍｏｌ）のトルエン（８０ｍｌ）溶液で処理した。得られた混合物を７０℃にて５時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残りの残渣（３７.８ｇ）を３７０ｍｌのヘプタンに溶かし、そして連続的に、４０℃にて３０分間、室温にて２.５時間、および最後に０℃にて３０分間撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、そしてフィルターケーキをヘプタン（２X６０ｍｌ）で洗浄した。濾液を集め、そして真空中で濃縮すると、黄色がかったオイルとして２４.８５ｇのウィッテッヒ生成物ＸＩＩＩを得、これをさらなる精製なしに次の工程のために使用した。Ｒｆ＝０.５９（ＳｉＯ２、１：１ ヘプタン−ＡｃＯＥｔ）;
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz, 300 K) δ 6.90 (s, 1H, C5''-H), 6.77 (t, J=7.5 Hz, 1H, C3-H), 6.47 (s, 1H, C7-H), 4.20 (dd, J=7.2, 5.4 Hz, 1H, C5-H), 3.69 (s, 3H, CO2CH3), 3.40 (dd, J=9.9, 5.7 Hz, 1H, C5'-Ha), 3.31 (dd, J=9.9, 6.6 Hz, 1H, C5'-Hb), 2.68 (s, 3H, C2''-CH3), 2.44-2.36 and 2.28-2.21 (two m, 4H, C4-H2 and C1'-H2), 2.00 (s, 3H, C6-CH3), 1.30-1.15 (two m, 4H, C2'-H2, C3'-Ha and C4'-H), 1.06-0.99 (m, 1 H, C3'-Hb), 0.86 (s, 9 H, SiC(CH3)3), 0.85 (s, 9 H, SiC(CH3)3), 0.83 (d, J=6.6, 3H, C5'-CH3), 0.05 (s, 3 H, SiCH3), 0.01 (s, 6 H, two SiCH3), -0.01 (s, 3 H, SiCH3).
（２Ｅ,６Ｅ）−（Ｓ）−５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−［（Ｓ）−５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−４−メチル−ペンチル］−６−メチル−７−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−ヘプタ−２,６−ジエン−１−オール（ＸＩＶ）
５００ｍｌのＴＨＦ中の１３.９ｇ（２３ｍｍｏｌ）のアリルエステルＸＩＩＩに、−７８℃にて、４７ｍｌ（７０ｍｍｏｌ）のＤＩＢＡＬＨ（トルエン中１.５Ｍ）を１０分間かけて添加した。反応混合物を、連続的に−７８℃にて３時間、３０分以内に０℃まで昇温させ、そして０℃にてさらに３０分間撹拌し、その後、５０ｍｌの水性０.１Ｎ ＨＣｌの添加によりクエンチした。層を分離し、そして水層をＴＢＭＥ（２X５０ｍｌ）で洗浄した。合わせた有機抽出液を水性飽和ＮａＨＣＯ３（２X５０ｍｌ）およびブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５：１ ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）により精製すると、淡黄色のオイルとして１０.０ｇ（７６％）のアリルアルコールＸＩＶを得た。Ｒｆ＝０.１６（ＳｉＯ２、３：１ ヘプタン−ＡｃＯＥｔ）。
｛（２Ｓ,３Ｓ）−３−［（Ｅ）−（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−３−メチル−４−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−ブタ−３−エニル］−２−［（Ｓ）−５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−４−メチル−ペンチル］−オキシラニル｝−メタノール（ＸＶ）
アリルアルコール（ＸＩＶ）（３.００ｇ、５.２８ｍｍｏｌ）を５１ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２に溶かした。−３０℃にて、ＣＨ２Ｃｌ２中の（＋）−ジエチル−Ｌ−酒石酸エステル（４.４８ｍｌ、２.６４ｍｍｏｌ）の０.５９Ｍ溶液、続いてＣＨ２Ｃｌ２中のチタン酸（ＩＶ）イソプロポキシド（６.２１ｍｌ、２.１１ｍｍｏｌ）の０.３４Ｍ溶液を添加した。混合物を−３０℃にて３０分間撹拌した。次いで、２.１１ｍｌ（１６.６ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル−ヒドロペルオキシド（デカン中５.５Ｍ）を５分間かけて添加した。反応混合物を−３０℃にて２４時間撹拌した。次いで、水性ＮａＨＳＯ３（４％、５０ｍｌ）を添加した。層を分離し、そして水層を酢酸エチル（２X５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出液を５０ｍｌのブラインで洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。真空中で濃縮後、３.１１ｇの粗エポキシアルコールＸＶを淡黄色のオイルとして得、これをさらなる精製なしに次の工程において使用した。Ｒｆ＝０.２２（ＳｉＯ２、２：１ ヘプタン−ＡｃＯＥｔ）；ＭＳ （ＥＳ＋） m／z （％） ６０６ （１００、［Ｍ＋Ｎａ］＋）、５８４ （１３、［Ｍ＋Ｈ］＋）.
メタンスルホン酸（２Ｓ,３Ｓ）−３−［（Ｅ）−（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−３−メチル−４−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−ブタ−３−エニル］−２−［（Ｓ）−５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−４−メチル−ペンチル］−オキシラニルメチルエステル（ＸＶＩ）
粗エポキシアルコール（ＸＶ）（３.１１ｇ、５.３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）溶液に、０℃にて、２.７４ｍＬ（１６.０ｍｍｏｌ）のＮ−エチルジイソプロピルアミンを添加した。得られた混合物を０℃にて１５分間撹拌した。その後、メタンスルホニルクロライド（０.７５ｍｌ、８.０ｍｍｏｌ）を滴下した。０℃にて１時間撹拌後、反応溶液を４０ｍＬのＨ２Ｏおよび４０ｍＬのＴＢＭＥでクエンチした。層を分離し、そして水層をＴＢＭＥ（４０ｍｌ）で抽出した。有機抽出液をＨＣｌ（０.１Ｎ）（４０ｍｌ）、飽和水性ＮａＨＣＯ３（２X４０ｍｌ）およびブライン（４０ｍｌ）で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。真空中で濃縮すると、３.７９ｇの粗メシレートＸＶＩを得、これをさらなる精製なしに次の工程のために使用した。Ｒｆ＝０.２７（ＳｉＯ２、２：１ ヘプタン−ＡｃＯＥｔ）；ＨＲＭＳ m／z ６８４.３２２２（［Ｍ＋Ｎａ］＋、Ｃ３１Ｈ５９ＮＯ６Ｓ２Ｓｉ２は６８４.３２２０と求められる）。
メタンスルホン酸（２Ｓ,３Ｓ）−３−［（Ｅ）−（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−３−メチル−４−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−ブタ−３−エニル］−２−（（Ｓ）−５−ヒドロキシ−４−メチル−ペンチル）−オキシラニルメチルエステル（ＸＶＩＩ）
粗ＴＢＤＭＳエーテルＸＶＩ（３.７９ｇ、５.７ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２およびＣＨ３ＯＨ（１：１ ｖ／ｖ）（１４０ｍｌ）の混合物に溶かし、そして０℃にて１.３３ｇ（５.７３ｍｍｏｌ）の１０−カンファースルホン酸で処理した。反応混合物を０℃にて１時間撹拌した。脱保護の完了後、２０ｍｌのＴＢＭＥとともに２０ｍｌの飽和水性ＮａＨＣＯ３を添加した。層を分離し、そして水層をＴＢＭＥ（２X２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和水性ＮａＨＣＯ３（２X２０ｍｌ）、ブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。黄色がかったオイルとして得られた粗生成物ＸＶＩＩ（３.１１ｇ）を、さらなる精製なしに次の工程のために使用した。Ｒｆ＝０.２８（ＳｉＯ２、１：１ ヘプタン−ＡｃＯＥｔ）。
メタンスルホン酸（２Ｓ,３Ｓ）−３−［（Ｅ）−（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−３−メチル−４−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−ブタ−３−エニル］−２−（（Ｓ）−４−メチル−５−オキソ−ペンチル）−オキシラニルメチルエステル（１）
アルコールＸＶＩＩ（３.１１ｇ、５.７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍｌ）溶液を、０℃にて、トリエチルアミン（１０ｍｌ）、ＤＭＳＯ（６ｍｌ）およびＳＯ３−ピリジン（３.６１ｇ、２２.７ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（４０ｍｌ）溶液（これは、５分間かけて添加された）で連続的に処理した。０℃にて１時間後、反応混合物を水性ＮａＨＳＯ４（１０％、２０ｍｌ）でクエンチし、そしてＴＢＭＥ（２０ｍｌ）で希釈した。層を分離し、そして水層をＴＢＭＥ（２X２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和水性ＮａＨＣＯ３（２X２０ｍｌ）、ブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４を乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、３：１ ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）により精製した。アルデヒド１は淡黄色のオイルとして得られた（２.２０ｇ、ＸＩＶに基づいて４つの工程で７６％収率）。Ｒｆ＝０.３９（ＳｉＯ２、１：１ ヘプタン−ＡｃＯＥｔ）.
実施例３
ＴＢＤＭＳ保護基を有するアルデヒドＸＶＩ'
Figure 2006511469
４−［（Ｅ）−（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ］−４−｛（２Ｓ,３Ｒ）−３−［（Ｓ）−５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−４−メチル−ペンチル］−３−ヨードメチル−オキシラニル｝−２−メチル−ブタ−１−エニル）−２−メチル−チアゾール（ＸＶＩ'）
５：１ ｖ／ｖ トルエン／アセトニトリル（２.４ｍｌ）中のエポキシ−アルコールＸＶ'（５０ｍｇ、８６μｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３４ｍｇ、０.１３ｍｍｏｌ）、（５０ｍｇ、８６ （３４ｍｇ、０.１３ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（１８ｍｇ、０.２６ｍｍｏｌ）の溶液を、室温にてアルゴン下で、ヨウ素（３３ｍｇ、０.１３ｍｍｏｌ）を一度に処理した。３０分間撹拌後、反応終了と判断し（ＴＬＣ）、そして後処理した。反応混合物を水性飽和ＮａＨＳＯ４（５ｍｌ）に注いだ。層を分離し、そして水層をトルエン（２X２ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を１Ｎ ＨＣｌ（５ｍｌ）、水性飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍｌ）およびブライン（５ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮した。残渣をヘプタン中に懸濁させ、そして不溶性のトリフェニルホスフィンオキサイドを濾過により除去した。粗ヨーダイドＸＶＩ'を淡黄色のオイルとして得（６５ｍｇ）、これはさらなる精製を必要としなかった。
Figure 2006511469
１−（１０,１０−ジメチル−３,３−ジオキソ−６−チア−４−アザ−トリシクロ［５.２.１.０］デカ−４−イル）−３−ヒドロキシ−４,４−ジメチル−ヘプタン−１,５−ジオン（１１）
アルゴン下およびテフロンフラスコ中で、ＴＢＤＭＳエーテル（１０）（９.２１g、１８.４３ｍｍｏｌ）をＨＦ−ピリジン錯体（２６.３ｍｌ、９２１ｍｍｏｌ）と周囲温度にて混合した。得られた反応混合物を２時間撹拌し、次いで、これを２００ｍｌのＴＢＭＥとともにＮａＨＣＯ３（５００ｍｌの水中７８ｇ）の撹拌水溶液に添加することによりクエンチした。層を分離し、そして有機層をブライン（２X２００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮すると、６.８０ｇの粗生成物を得、これはさらなる精製を全く必要としなかった。
１−（１０,１０−ジメチル−３,３−ジオキソ−６−チア−４−アザ−トリシクロ［５.２.１.０］デカ−４−イル）−４,４−ジメチル−３−トリエチルシラニルオキシ−ヘプタン−１,５−ジオン（２）
粗アルコール（１１）（６.８０ｇ、１７.６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（９０ｍｌ）溶液に、０℃にて、２,６−ルチジン（６.１４ｍｌ、５２.９ｍｍｏｌ）、続いてトリエチルシリル トリフルオロメタンスルホネート（７.９８ｍｌ、３５.３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を０℃にて３０分間撹拌した。反応液を、１５０ｍｌのＴＢＭＥとともに１４０ｍｌの１Ｎ ＨＣｌを添加することにより注意深くクエンチした。層を分離し、そして有機層を１００ｍｌの飽和水性ＮａＨＣＯ３および１００ｍｌのブラインで連続的に洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、４：６ ヘキサン／ＡｃＯＥｔ）により粗生成物を精製すると、８.３ｇの純粋なＴＥＳ−エーテル２を得た（２工程で９０％）。Ｒｆ＝０.６２（ＳｉＯ２、１：１ ヘプタン−ＡｃＯＥｔ）；
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz, 300 K) δ 4.55 (t, J=5.2 Hz, 1H, C3-H), 3.86 (d, J=14.3 Hz, 1H, C8-Ha), 3.83 (t, J=6.1 Hz, 1H, C1-H), 3.66 (d, J=14.2 Hz, 1H, C8-Hb), 2.84 (dd, J=17.4, 4.6 Hz, 1H, C2-Ha), 2.54 (m, 3H, C2-Hb and C7-H2, DMSOにより部分的に覆われている), 2.00-1.92 and 1.87-1.73 (2 m, 6H, C2-H2, C3-H and C5-H2), 1.48-1.20 and 1.34-1.24 ( 2 m, 2H, C4-H2), 1.10 (s, 3H, C4-CH3), 1.07 (s, 3H, C4-CH3), 0.98 (s, 3H, C9-CH3), 0.95 (s, 3H, C9-CH3), 0.94-0.87 (m, 12H, Si(CH2CH3)3 and C7-H3), 0.60-0.45 (m, 6H, Si(CH2CH3)3)；
13C-NMR (DMSO-d6, 100 MHz, 300 K) δ 215.3, 169.7, 73.1, 65.1, 52.9, 52.7, 49.2, 48.1, 45.1, 40, 38.8, 32.8, 32.1, 26.7, 21.5, 20.9, 21.0, 20.4, 8.5, 7.6, 7.5, 5.4；
IR (KBr) νmax 2958s, 2913m, 2878s, 1702s, 1391m, 1333s, 1312m, 1267m, 1237m, 1219m, 1166m, 1136s, 1087s, 743m, 539m cm-1；
MS (ES+) m/z (%) 769 (3, [3M+Ca]2+), 538 (6, [M+K]+), 522 (100, [M+Na]+), 519 (17, [2M+Ca]2+), 500 (5, [M+H]+).
Figure 2006511469
アルドール生成物（３）
「２」（７５０ｍｇ、１.５０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５.６ｍｌ）溶液を、−７８℃にてアルゴン雰囲気下で、０.５Ｍ ＴｉＣｌ４のＣＨ２Ｃｌ２溶液（３.００ｍｌ、１.５０ｍｍｏｌ）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン（２５７□ｌ、１.５０ｍｍｏｌ）で連続的に処理すると、溶液は直ちに濃い暗赤色となった。−７８℃にて１０分間の撹拌後、「１」（９００ｍｇ、１.６５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１.９ｍｌ）溶液を滴下した。その後、反応溶液を−７８℃にて１時間撹拌し、次いで０℃まで昇温し、そしてさらに１５分間撹拌し、この時点で反応終了と判断した（ＴＬＣ）。反応を、ホスフェートバッファー（ｐＨ ７、４ｍｌ）の添加およびＴＢＭＥ（５ｍｌ）での希釈により０℃にてクエンチした。水層をＴＢＭＥ（２X５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液を水性飽和ＮａＨＣＯ３（２X４ｍｌ）およびブライン（４ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（５０ｇのＳｉＯ２、ヘプタン／ＡｃＯＥｔ ２：１）により精製すると、淡黄色のオイルとしてアルドール生成物「３」（１２００ｍｇ、「１」に基づいて７０％）を得た。Ｒｆ＝０.４２（ＳｉＯ２、１：２ ヘプタン−ＡｃＯＥｔ）；ＭＳ （ＥＳ＋） m／z （％） １０８４ （５、［Ｍ＋Ｋ］＋）、１０６７ （１００、［Ｍ＋Ｎａ］＋）、１０４５ （２６、［Ｍ＋Ｈ］＋）.
ＴＢＤＭＳエーテル（４）
「３」（１.２０ｇ、１.１５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍｌ）溶液を、０℃にてアルゴン雰囲気下で、２,６−ルチジン（０.８７ｍｌ、７.４９ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル トリフルオロメタンスルホネート（１.３２ｍｌ、５.７４ｍｍｏｌ）で連続的に処理した。０℃にて１４時間撹拌した後、反応液を、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）とともに０.１Ｎ水性ＨＣｌ（５ｍｌ）を添加することにより後処理した。層を分離し、そして水層をＣＨ２Ｃｌ２（２X５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液を、水性飽和ＮａＨＣＯ３（２X５ｍＬ）およびブライン（５ｍｌ）で連続的に洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（５０ｇのＳｉＯ２、ヘプタン／ＡｃＯＥｔ ２：１）により精製すると、淡黄色のオイルとして化合物「１６」（８９３ｍｇ、６７％）を得た。Ｒｆ＝０.７０（ＳｉＯ２、１：２ ヘプタン−ＡｃＯＥｔ）；ＭＳ （ＥＳ＋） m／z （％） １１９７ （１２、［Ｍ＋Ｋ］＋）、１０８１ （１００、［Ｍ＋Ｎａ］＋）、１０５９ （３１、［Ｍ＋Ｈ］＋）、５９９ （７５、［Ｍ＋Ｃａ］２＋）.
カルボン酸（５）
「４」（３１８ｍｇ、０.２７４ｍｍｏｌ）の１,２−ジメトキシエタン（４.８ｍｌ）溶液を、０℃にてＴＢＡＯＨ（７３０□ｌ、２.７６ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏ２ ３０％（２８０□ｌ、２.７４ｍｍｏｌ）で連続的に処理し、そして得られた混合物を０℃にて５時間撹拌し、その後後処理した：ＮＨ４Ｃｌ（２ｍｌ）の水性飽和溶液をＴＢＭＥ（２ｍｌ）とともに添加した。層を分離し、そして水層をＴＢＭＥ（２X２ｍｌ）で抽出した。有機抽出液を水性飽和ＮａＨＣＯ３（２X２ｍＬ）およびブライン（２ｍｌ）で連続的に洗浄し、合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１５ｇのＳｉＯ２、１％のＡｃＯＨを含有するヘプタン／ＡｃＯＥｔ １：１）により精製すると、淡黄色のオイルとして化合物「５」（１０３ｍｇ、３９％）を得た。Ｒｆ＝０.４１ （ＳｉＯ２、３：３：４ ＣＨ２Ｃｌ２−ＣＨ３ＣＮ−ヘキサン）；ＭＳ （ＥＳ＋） m／z （％） ９８４ （１００、［Ｍ＋Ｎａ］＋）、９６２ （１２、［Ｍ＋Ｈ］＋）.
メチルエポキシド（６）
「５」（７８ｍｇ、０.０８１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１.６ｍｌ）溶液を、周囲温度にて、ＬｉＢＨＥｔ３の１Ｍ ＴＨＦ（９７０□ｌ、０.９７ｍｍｏｌ）溶液を滴下して処理し、そして得られた混合物を周囲温度にて１時間撹拌した。反応液を、ＴＢＭＥ（２ｍｌ）とともに水性飽和ＮＨ４Ｃｌ（２ｍｌ）を添加することによりクエンチした。層を分離し、そして水層をＴＢＭＥ（２X２ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出液を、水性飽和ＮａＨＣＯ３（２X２ｍＬ）およびブライン（２ｍｌ）で連続的に洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（６ｇのＳｉＯ２、１％のＡｃＯＨを含有するヘプタン／ＡｃＯＥｔ １：１）により精製すると、淡黄色のオイルとして化合物「６」（６０ｍｇ、８５％）を得た。Ｒｆ＝０.５６ （ＳｉＯ２ １％のＡｃＯＨ含有１：１ ヘプタン−ＡｃＯＥｔ）；ＭＳ （ＥＳ＋） m／z （％） ８９０ （１００、［Ｍ＋Ｎａ］＋）、８６８ （５０、［Ｍ＋Ｈ］＋）.
Figure 2006511469
（２Ｅ,６Ｅ）−（Ｓ）−５−ヒドロキシ−２−［（Ｓ）−５'−ヒドロキシ−４'−メチル−ペンチル）−６−メチル−７−（２''−メチル−チアゾール−４''−イル］−ヘプタ−２,６−ジエン酸 メチルエステル（１２）
２４ｍｌのＨＦ−ピリジン錯体（８３９ｍｏｌ）含有テフロンフラスコ中、−１０℃にて、アリルエステル（ＸＩＩＩ）（１０.０ｇ、１６.８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を−１０℃にて１０分間撹拌し、この時点で、出発物質の消失（ＴＬＣ）により反応終了と判断し、そして直ちにクエンチした。混合物を水（１００ｍｌ）およびＴＢＭＥ（１００ｍｌ）中のＮａＨＣＯ３（７０ｇ）撹拌懸濁液に注いだ。層を分離し、そして水相をＴＢＭＥ（３X８０ｍｌ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、そして１５０ｍｌの０.１Ｎ ＨＣｌで洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。真空中で濃縮すると、粗ジオール（２）（６.３４ｇ）を得、これを次の反応に直接付した。Ｒｆ＝０.０６（ＳｉＯ２、１：１ ヘプタン−ＡｃＯＥｔ）;
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz, 300 K) δ 6.90 (s, 1H, C5-H), 6.75 (t, 1H, J=7.5 Hz, C3-H), 6.51 (s, 1H, C7-H), 4.23 (t, J=6.3 Hz, 1H, C3-H), 3.65 (s, 3H, CO2CH3), 3.41 (dd, J=10.5, 6.0 Hz, 1H, C5-Ha), 3.34 (dd, J=10.5, 6.3 Hz, 1H, C5-Hb), 2.64 (s, 3H, C2-CH3), 2.46 (t, J=6.9 Hz, 2H, C4-H2), 2.25 (t, J=7.2 Hz, 2H, C1-H2), 2.00 (s, 3H, C6-CH3), 1.70-1.55 and 1.53-1.25 (2 br m, 6 H, C2-H2, C3-Ha, C4-H, C5-OH and C5-OH), 1.15-1.00 (m, 1 H, C3-Hb), 0.85 (d, J=6.6 Hz, 3H, C4-CH3).
（２Ｅ,６Ｅ）−（Ｓ）−６−メチル−７−（２'−メチル−チアゾール−４'−イル）−２−［（Ｓ）−４''−メチル−５''−トリエチルシラニルオキシ−ペンチル］−５−トリエチルシラニルオキシ−ヘプタ−２,６−ジエン酸 メチルエステル（ＸＩＩＩ'）
粗ジオール（１２）（６.３３ｇ、１４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍｌ）の溶液を、０℃にて、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（２３.６ｍｌ、１３８ｍｍｏｌ）、４−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）−ピリジン（７０ｍｇ、０.５７ｍｍｏｌ）およびトリエチルクロロシラン（１０.９ｍｌ、８６.１ｍｍｏｌ）で連続的に処理した。得られた溶液を周囲温度にて一夜撹拌した。反応液をＮａＨＣＯ３（１５０ｍｌ）の飽和水溶液でクエンチし、そして水層をＣＨ２Ｃｌ２（３X２００ｍｌ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、２００ｍｌのブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２０−３０％ ヘキサン／ＡｃＯＥｔグラジエント溶出）により残渣を溶出すると、８.６ｇ（２工程で８６％）のＴＥＳ保護ジオール（ＸＩＩＩ'）を得た。Ｒｆ＝０.６３（ＳｉＯ２、１：１ ヘプタン−ＡｃＯＥｔ）;
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz, 300 K) δ 7.26 (s, δ , C5-H), 6.73 (t, J=7.3 Hz, 1H, C3-H), 6.48 (s, 1H, C7-H), 4.30 (t, J=6.7 Hz, 1H, C5-H), 3.65 (s, 3H, CO2CH3), 3.41 (dd, J=9.8, 5.9 Hz, 1H, C5-Ha), 3.36 (dd, J=9.8, 6.3 Hz, 1H, C5-Hb), 2.66 (s, 3H, C2-CH3), 2.45 (t, J=6.7 Hz, 2H, C4-H2), 2.30-2.20 (br m, 2H, C1-H2), 2.04 (s, 3H, C6-CH3), 1.59-1.47 (br m, 1H, C4-H), 1.45-1.23 (br m, 3H, C2-H2 and C3-Ha), 1.01-1.00 (br m, 1H, C3-Hb), 0.98-0.88 (m, 18H, two Si(CH2CH3)3), 0.83 (d, J=6.9 Hz, 3H, C4-CH3), 0.62-0.52 (m, 12H, two Si(CH2CH3)3)；
IR (film) νmax 2953s, 2934s, 2913s, 2875s, 1713s, 1644w, 1505w, 1459m, 1437m, 1414w, 1376w, 1285m, 1269m, 1241m, 1185m, 1120m, 1072m, 1006m, 744m, 723s cm-1；
MS (ES+) m/z (%) 618 (100, [M + Na]+), 596 (72, [M + H]+).
（２Ｅ,６Ｅ）−（Ｓ）−６−メチル−７−（２'−メチル−チアゾール−４'−イル）−２−［（Ｓ）−４''−メチル−５''−トリエチルシラニルオキシ−ペンチル］−５−トリエチルシラニルオキシ−ヘプタ−２,６−ジエン−１−オール（ＸＩＶ）
アリルエステル（ＸＩＩＩ'）（４５.５４ｇ、７６.４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５０ｍｌ）溶液に、トルエン（１５３ｍｌ、２２９ｍｍｏｌ）中のＤＩＢＡＬ−Ｈ １.５Ｍを−７８℃にて添加した。得られた混合物を−７８℃にて３時間撹拌した。反応液を、１１５ｍｌの２Ｎ ＨＣｌのゆっくりとした添加および１００ｍｌのＴＢＭＥでの希釈によりクエンチした。層を分離し、そして水相をＴＢＭＥ（２X１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を１００ｍｌのＮａＨＣＯ３、続いて１００ｍｌのブラインで洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。真空中で濃縮すると、５１.５３ｇの粗アリル アルコールを得、これをクロマトグラフ（ＳｉＯ２、２０−４０％ ヘキサン／ＡｃＯＥｔグラジエント溶出）に付すと、３２.５ｇ（７５％）の純粋なアリル アルコール（ＸＩＶ）を得た。Ｒｆ＝０.４７（ＳｉＯ２、１：１ ヘプタン−ＡｃＯＥｔ）;
1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz, 300 K) δ 7.29 (s, 1H, C5-H), 6.38 (s, 1H, C7-H), 5.29 (t, J=7.1 Hz, 1H, C3-H), 4.60 (t, J=5.4 Hz, 1H, C1-OH), 4.10 (t, J=6.4 Hz, 1H, C5-H), 3.79 (d, J=5.1 Hz, 2H, C1-H2), 3.40 (dd, J=9.8, 5.9 Hz, 1H, C5-Ha), 3.33 (dd, J=9.8, 6.5 Hz, 1H, C5-Hb), 2.64 (s, 3H, C2-CH3), 2.25 (t, J=6.8 Hz, 2H, C4-H2), 1.99 (s, 3H, C6-CH3), 2.00-1.90 (br m, 2H, C1-H2), 1.58-1.46 (m, 1H, C4-H), 1.43-1.22 (m, 3H, C3-Ha and C2-H2), 1.08-0.97 (m, 1H, C3-Hb), 0.95-0.85 (m, 18H, two Si(CH2CH3)3), 0.82 (d, J=6.7 Hz, 3H, C4-CH3), 0.58-0.50 (m, 12H, two Si(CH2CH3)3)；
13C-NMR (DMSO-d6, 125 MHz, 300 K) δ 164.1, 152.5, 141.1, 140.7, 119.9, 118.4, 116.6, 78.0, 67.3, 64.6, 35.2, 34.4, 32.9, 28.0, 25.4, 18.9, 16.6, 13.7, 6.74, 6.72, 4.3, 4.0；
IR (film) νmax 3341s (br), 2952s, 2932s, 2874s, 1508m, 1458m, 1414m, 1378w, 1238w, 1190m, 1071s, 1016s, 883w, 829w, 743m, 728m cm-1；
MS (ES+) m/z (%) 590 (28, [M + Na]+), 568 (100, [M + H]+).
｛（２Ｓ,３Ｓ）−３−［（Ｅ）−（Ｓ）−３'−メチル−４'−（２''−メチル−チアゾール−４''−イル）−２−トリエチルシラニルオキシ−ブタ−３−エニル］−２−［（Ｓ）−４'''−メチル−５'''−トリエチルシラニルオキシ−ペンチル］−オキシラニル｝−メタノール（ＸＶ）
乾燥フラスコ中およびアルゴン下で、５.００ｇ（８.８０ｍｍｏｌ）のアリル アルコール（４）を１００ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２に溶かした。モレキュラーシーブス４Å（４ｇ）を添加し、そして混合物の温度を−３０℃に設定した。（＋）−ジエチル−Ｌ−酒石酸エステル（７.４６ｍｌ、４.４０ｍｍｏｌ）、続いてチタン酸（ＩＶ）イソプロポキシド（１０.３５ｍｌ、３.５２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を−３０℃にて１時間撹拌すると、溶液が徐々に黄緑色になった。次いで３.５２ｍｌのｔｅｒｔ−ブチル−ヒドロペルオキシド（１９.３６ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を−２５℃にて一夜放置し、そして１００ｍｌのＮａＨＳＯ３でクエンチし、そして十分に撹拌した。濾液をＴＢＭＥ（２X８０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を８０ｍｌのブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮すると、７.２４ｇの粗生成物を得た。クロマトグラフィー（１：１ ヘキサン／ＡｃＯＥｔ）での精製後、５.２ｇ（１００％）のエポキシアルコール（ＸＶ）を得た。Ｒｆ＝０.３８（ＳｉＯ２、１：１ ヘプタン−ＡｃＯＥｔ）;
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz, 300 K) δ 7.28 (s, 1H, C5-H), 6.44 (s, 1H, C4-H), 4.30 (dd, J=8.2, 4.1 Hz, 1H, C2-H), 3.46 (d, J=12.2 Hz, 1H, C1-Ha), 3.39 (dd, J=10.2, 6.0 Hz, 1H, C5-Ha), 3.34 (dd, J=10.2, 6.2 Hz, 1H, C5-Hb), 3.27 (d, J=12.2 Hz, 1H, C1-Hb), 2.90 (dd, J=7.3, 4.6 Hz, 1H, C3-H), 2.63 (s, 3H, C2-CH3), 1.98 (s, 3H, C3-CH3), 1.81 (ddd, J=12.3, 8.2, 4.6 Hz, 1H, C1-Ha), 1.68-1.20 (4 m, 7H, C1-Hb, C1-H2, C2-H2, C3-Ha, C4-H,), 1.08-0.98 (m, 1H, C3-Hb), 0.93-0.83 (m, 18H, two Si(CH2CH3)3), 0.82 (d, J=6.7 Hz, 3H, C4-CH3), 0.59-0.50 (m, 12H, two Si(CH2CH3)3)；
13C-NMR (DMSO-d6, 125 MHz, 300 K) δ 164.7, 152.6, 141.2, 118.7, 117.1, 76.3, 67.6, 63.6, 63.6, 60.2, 57.5, 35.5, 35.4, 33.3, 28.7, 22.3, 19.1, 16.8, 14.4, 13.9, 7.1, 7.0, 4.6, 4.3；
IR (film) νmax 3403s (br), 2954s, 2876s, 1507m, 1459m, 1414m, 1377m, 1239m, 1185m, 1084s, 1007s, 976w, 802w, 744s, 676w cm-1；
MS (ES) m/z (%) 606 (52, [M + Na]+), 584 (100, [M + H]+).
メタンスルホン酸（２Ｓ,３Ｓ）−３−［（Ｅ）−（Ｓ）−３'−メチル−４'−（２''−メチル−チアゾール−４''−イル）−２−トリエチルシラニルオキシ−ブタ−３−エニル］−２−［（Ｓ）−４'''−メチル−５'''−トリエチルシラニルオキシ−ペンチル］−オキシラニルメチルエステル（ＸＶＩ）
エポキシアルコール（ＸＶ）（１１.７１ｇ、２０.０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１４８ｍｌ）溶液に、１０.３ｍｌ（６０.１ｍｍｏｌ）のＮ−エチルジイソプロピルアミンを０℃にて添加した。得られた混合物を０℃にて１５分間撹拌した。この後に、メタンスルホニルクロライド（２.３３ｍｌ、３０.１ｍｍｏｌ）を添加した。０℃にて１時間撹拌後、反応溶液を５０ｍｌのＨ２Ｏおよび５０ｍｌのＴＢＭＥでクエンチした。層を分離し、そして水層をＴＢＭＥ（５０ｍｌ）で洗浄した。合わせた有機抽出液を０.１Ｎ ＨＣｌ（４０ｍｌ）、飽和水性ＮａＨＣＯ３（２X４０ｍｌ）およびブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。真空中で濃縮すると、１３.７ｇのエポキシメシレート（ＸＶＩ）を得、これはさらなる精製を全く必要としなかった。Ｒｆ＝０.５５（ＳｉＯ２、１：１ ヘプタン−ＡｃＯＥｔ）;
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz, 300 K) δ 7.34 (s, 1H, C5-H), 6.49 (s, 1H, C4-H), 4.38 (d, J=11.4 Hz, 1H, C1-Ha), 4.34 (dd, J=8.2, 3.7 Hz, 1H, C2-H), 4.07 (d, J=11.4 Hz, 1H, C1-Hb), 3.43 (dd, J=9.8, 5.9 Hz, 1H, C5-Ha), 3.37 (dd, J=9.8, 6.3 Hz, 1H, C5-Hb), 3.33 (s, 3H, SO2CH3), 3.06 (dd, J=7.0, 4.6 Hz, 1H, C3-H), 2.66 ( s, 3H, C2-CH3), 2.03 (s, 3H, C3-CH3), 1.89 (ddd, J=15.2, 7.0, 3.7 Hz, 1H, C1-Ha), 1.77-1.20 (5 m, 7H, C1-Hb, C1-H2, C2-H2, C3-Ha, C4-H), 1.12-1.03 (m, 1H, C3-Hb), 0.97-0.88 (m, 18H, two Si(CH2CH3)3), 0.85 (d, J=6.6 Hz, 3H, C4-CH3), 0.63-0.50 (m, 12H, two Si(CH2CH3)3)；
13C-NMR (DMSO-d6, 125 MHz, 300 K) δ 164.2, 152.3, 140.5, 118.6, 117.0, 75.8, 72.1, 67.2, 60.4, 57.8, 36.6, 35.1, 34.6, 32.8, 28.1, 21.7, 18.9, 16.5, 13.6, 6.8, 6.7, 4.3, 4.0；
MS (ES+) m/z (%) 684 (100, [M + Na]+), 662 (54, [M + H]+).
メタンスルホン酸（２Ｓ,３Ｓ）−２−［（Ｓ）−５'−ヒドロキシ−４'−メチル−ペンチル］−３−［（Ｅ）−（Ｓ）−３''−メチル−４''−（２'''−メチル−チアゾール−４'''−イル）−２−トリエチルシラニルオキシ−ブタ−３−エニル］−オキシラニルメチルエステル（ＸＶＩＩ）
ビス−ＴＥＳエーテル（ＸＶＩ）（４.８９ｇ、７.３８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＡｃＯＨ／Ｈ２Ｏ（１０：２：１ ｖ／ｖ／ｖ、１１５ｍｌ）溶液を、５０℃にて１５時間加熱した。反応をクエンチするために、４６０ｍｌのＮａＨＣＯ３の飽和水溶液を添加し、そして混合物をＴＢＭＥ（２X２５０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、そしてブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮すると、４.７３ｇの粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；３０−６０％ ＡｃＯＥｔ／ヘキサングラジエント溶出）により精製すると、３.１０ｇ（ＸＶに基づいて２工程で７９％）のアルコール（ＸＶＩＩ）を得た。Ｒｆ＝０.１５（ＳｉＯ２、１：１ ヘプタン−ＡｃＯＥｔ）;
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz, 300 K) δ 7.42 (s, 1H, C5-H), 6.50 (s, 1H, C4-H), 4.38 (d, J=11.3 Hz, 1H, C1-Ha), 4.36 (dd, J=8.3, 4.6 Hz, 1H, C2-H, C1-Haにより部分的に覆われている), 4.07 (d, J=11.8 Hz, 1H, C1-Ha), 3.30-3.23 (m, 1H, C5-Ha), 3.20 (s, 3H, SO2CH3), 3.22-3.14 (m, 1H, C5-Hb, SO2CH3により部分的に覆われている), 3.06 (dd, J=7.1, 4.4 Hz, 1H, C3-H), 2.67 (s, 3H, C2-CH3), 2.04 (s, 3H, C3-CH3), 1.90 (ddd, J=14.2, 8.3, 4.4 Hz, 1H, C1-Ha), 1.70-1.58 (m, 1H, C1-Hb), 1.54-1.32 (m, 6H, C1-H2, C2-H2, C3-Ha, C4-H), 1.10-0.98 (m, 1H, C3-Hb), 0.93 (t, J=8.0 Hz, 9H, Si(CH2CH3)3), 0.84 (d, J=6.6 Hz, 3H, C4-CH3), 0.60 (q, J=8.0 Hz, 6H, Si(CH2CH3)3)；
13C-NMR (DMSO-d6, 100 MHz, 300 K) δ 165.1, 153.2, 141.5, 119.4, 117.9, 76.6, 73.3, 67.0, 61.2, 58.6, 37.6, 36.0, 35.5, 33.9, 29.0, 22.6, 19.7, 17.5, 14.9, 14.5, 7.63, 7.58, 5.1；
IR (film) νmax 3410s (br), 2955s, 2876s, 1655w, 1505w, 1459m, 1414m, 1359s, 1270w, 1239w, 1177s, 1081m, 1006m, 958m, 833m, 745m, 529m cm-1；
MS (ES+) m/z (%) 586 (5, [M+K]+), 570 (100, [M+Na]+), 548 (8, [M+H]+).
メタンスルホン酸（２Ｓ,３Ｓ）−３−［（Ｅ）−（Ｓ）−３'−メチル−４'−（２''−メチル−チアゾール−４''−イル）−２−トリエチルシラニルオキシ−ブタ−３−エニル］−２−［（Ｓ）−４'''−メチル−５'''−オキソ−ペンチル］−オキシラニルメチルエステル（１）
アルコール（ＸＶＩＩ）（２.００ｇ、３.６５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）溶液に、０℃にて、トリエチルアミン（３.８６ｍｌ、２７.７ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（６.４８ｍｌ、９１.３ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（２６ｍｌ）中のピリジニウム−ＳＯ３錯体（２.３２ｇ、１４.６ｍｍｏｌ）を連続的に添加した。得られた溶液を０℃にて１時間撹拌した。反応液をＮａＨＳＯ４（４０％、１２０ｍｌ）の水溶液およびＴＢＭＥ（１５０ｍｌ）でクエンチした。層を分離し、そして有機層を飽和水性ＮａＨＣＯ３（２X１００ｍｌ）で洗浄した。これらの水層をＴＢＭＥ（２X１００ｍｌ）で逆抽出した。有機抽出液を合わせ、そしてブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮すると、１.９４ｇの粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５０−７０％ ＡｃＯＥｔ／ヘキサングラジエント溶出）により精製すると、１.６３ｇ（８２％）の純粋なアルデヒド（１）を得た。Ｒｆ＝０.３０（ＳｉＯ２、１：１ ヘプタン−ＡｃＯＥｔ）;
1H-NMR (CDCl3, 500 MHz, 300 K) δ 9.61 (d, J=1.7 Hz, 1H, CHO), 6.95 (s, 1H, C5-H), 6.52 (s, 1H, C4-H), 4.33 (dd, J=4.4 Hz, 1H, C2-H, C1-Haにより部分的に覆われている), 4.34 (d, J=11.4 Hz, 1H, C1-Ha), 4.08 (d, J=11.4 Hz, 1H, C1-Hb), 3.11 (dd, J=7.8, 3.9 Hz, 1H, C3-H), 3.05 (s, 3H, SO2CH3), 2.71 (s, 3H, C2-CH3), 2.33 (m, 1H, C4-H), 2.02 (s, 3H, C3-CH3), 1.99-1.32 (6 m, 8H, C1-H2, C1-H2, C2-H2, C3-H2), 1.11 (d, J=7.1 Hz, 3H, C4-CH3), 0.94 (t, J=8.0 Hz, 9H, Si(CH2CH3)3), 0.61 (q, J=8.0 Hz, 6H, Si(CH2CH3)3)；
13C-NMR (CDCl3, 125 MHz, 300 K) δ 204.7, 164.8, 152.8, 141.8, 119.2, 115.8, 76.0, 72.0, 60.7, 59.0, 46.3, 37.8, 35.3, 30.5, 28.3, 22.5, 19.4, 14.1, 13.5, 7.0, 4.9 ；
IR (film) ν 2956s, 2876s, 2720w, 1724s, 1658w, 1508m, 1459m, 1414w, 1358s, 1240w, 1177s, 1079m, 1006m, 957m, 883w, 828m, 745m, 529m cm-1；
MS (ES+) m/z 546 (100, [M+H]+).MS (ES+) m/z 546 (100, [M+H]+).

Claims (34)

  1. 式９
    Figure 2006511469
     〔式中、
    Ｒ１は、メチルであり、そしてＲ２は、非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換ヘテロアリール、またはベンゼン核に縮合した非置換もしくは置換複素環ラジカルの意義を有する。〕
    で示されるエポチロン誘導体および金属カチオンとのその塩の製造方法であって、
    ａ）式１
    Figure 2006511469
     〔式中、Ｒ２は、上で与えた意義を有し、そしてメシレート基をトシレート基に代えてもよく、そしてメシレート基をトシレート基などに代えてもよく、そして
    Figure 2006511469
     は、アルコール保護基である。〕
    で示される化合物を、−５０〜−１００℃の比較的低温にて不活性溶媒中でルイス酸の存在下、かつ塩基を添加した選択的アルドール反応で、式２、たとえば、
    Figure 2006511469
     で示されるスルタム誘導化合物と反応させ、その後、−２０〜＋２０℃の上昇した温度にて、式３
    Figure 2006511469
     〔式中、Ｒ２および
    Figure 2006511469
     は上で与えた意義を有する。〕
    で示される化合物を得、そして
    ｂ）上記式３の得られた化合物を、−７０〜２５℃の温度にてシリル−エーテル形成化合物および２,６−ルチジンの存在下で反応させ、式４
    Figure 2006511469
     〔式中、Ｒ２および
    Figure 2006511469
     は上で与えた意義を有する。〕
    で示される化合物を形成させ、そして
    ｃ）上記の式４の化合物を、ＤＭＥ中のＴＢＡＯＨ／Ｈ２Ｏ２またはＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ中のＬｉＯ２Ｈでキラル補助基を脱離することによりそのカルボン酸に変換し、式５
    Figure 2006511469
     〔式中、Ｒ２および
    Figure 2006511469
     は上で与えた意義を有する。〕
    で示される化合物を得、そして
    ｄ）上の式５の化合物を、不活性溶媒中で還元試薬と反応させ、メシレートまたはトシレート基などを開裂させ、式６
    Figure 2006511469
     〔式中、Ｒ２は上で与えた意義を有する。〕
    で示される化合物を得、
    ｅ）上の式６の化合物を、不活性溶媒またはそれらの混合物、たとえばＴＨＦ中のＴＡＳＦまたはＨＦ−ピリジン中で脱シリル試薬または酸で加水分解し、選択的に脱シリル化された式７
    Figure 2006511469
     〔式中、Ｒ２および
    Figure 2006511469
     は上で与えた意義を有する。〕
    で示される化合物を得、そして
    ｆ）M. Yamaguchi et al Bull. Chem. Soc. Jpn., 1979, 52, 1989により記載された条件にしたがって式７の化合物をマクロラクトン化し、式８
    Figure 2006511469
     〔式中、Ｒ２および
    Figure 2006511469
     は上で与えた意義を有する。〕
    で示される完全に保護されたエポチロン誘導体を得、そして
    ｇ）得られた式８の化合物を、不活性溶媒中で０〜３０℃の温度にてＨＦ−ピリジンで処理し、そして両方のシリル保護基を開裂させ、式９
    Figure 2006511469
     〔式中、Ｒ１は、メチルであり、そしてＲ２は上で記載した意義を有する。〕
    のエポチロン誘導体を得、そして所望により式９の化合物［Ｒ１およびＲ２は式９で定義した意義を有する。］を慣用的方法により金属カチオンで塩に変換すること
    を特徴とする方法。
  2. 式１の化合物を、式２の化合物と、たとえばジクロロメタン中のＴｉＣｌ４およびヒューニッヒ塩基（ｉＰｒ２Ｎｅｔ）の存在下で、−７８℃の温度にて、そしてその後０℃の温度にて反応させ、式３の新規化合物を得ることを特徴とする、請求項１の工程ａ）に記載の方法。
  3. 得られた式３の化合物を、シリル−エーテル形成化合物と、不活性溶媒としてのジクロロメタン中の２,６−ルチジンの存在下で−２０〜＋２０℃、とりわけ−１０℃の温度にて反応させ、式４の化合物を形成させること特徴とする、請求項１の工程ｂ）に記載の方法。
  4. 得られた式４の化合物を、ＤＭＥ中のＴＢＡＯＨ／Ｈ２Ｏ２またはＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ中のＬｉＯ２Ｈでキラル補助基を脱離することによりカルボン酸に変換し、式５の化合物を得ることを特徴とする、請求項１の工程ｃ）に記載の方法。
  5. 得られた式５の化合物を、メシレートまたはトシレート基などを開裂させるために、不活性溶媒としてのＴＨＦ中で還元試薬としてのＬｉＢＨＥｔ３と反応させ、式６の化合物を得ることを特徴とする、請求項１の工程ｄ）に記載の方法。
  6. 得られた式６の化合物を、不活性溶媒、たとえばピリジンまたはＴＨＦ中にて脱シリル試薬で、とりわけＴＡＳＦまたは有機酸、とりわけＨＦ−ピリジンで加水分解し、式７の化合物を得ることにより特徴づけられる、請求項１の工程ｅ）に記載の方法。
  7. 得られた式７の化合物を、ヤマグチら（Yamaguchi et al）にしたがって、たとえば、ヒドロキシ酸をＥｔ３Ｎおよび２,４,６−トリクロロベンゾイルクロライドで比較的低温、たとえば０℃にて処理し、その後、反応混合物を４−ＤＭＡＰのトルエン溶液に添加し、そして温度を約７５℃に上昇させて、マクロラクトン化し、式８の化合物を得ることを特徴とする、請求項１の工程ｆ）に記載の方法。
  8. 式８の得られた保護されたエポチロン誘導体を、不活性溶媒としてのピリジン中のＨＦ−ピリジンで処理し、両方の保護基
    Figure 2006511469
     の開裂後、式９のエポチロン誘導体を得、そして所望により、式９の化合物［Ｒ１およびＲ２は式９で定義した意義を有する。］を慣用的方法により金属カチオンで塩に変換することを特徴とする、請求項１の工程ｇ）に記載の方法。
  9. 式９
    Figure 2006511469
     〔式中、Ｒ１は、メチルであり、そしてＲ２は、非置換もしくは置換アリールである。〕
    で示される化合物および金属カチオンとの塩。
  10. 式９
    Figure 2006511469
     〔式中、Ｒ１は、メチルであり、そしてＲ２は、非置換もしくは置換フェニルである。〕
    で示される化合物および金属カチオンとの塩。
  11. 式３
    Figure 2006511469
     〔式中、Ｒ２は、式９で与えた意義を有する。〕
    で示される化合物。
  12. 式１
    〔式中、Ｒ２は、上で与えた意義を有し、そしてすべてのその後の反応経路においてメシレート基をトシレート基などに代えてもよい。〕
    で示される化合物を、−５０〜−１００℃の比較的低温にて、その後、−２０〜＋２０℃の上昇した温度にて、不活性溶媒中でルイス酸の存在下、かつ塩基を添加した選択的アルドール反応で、式２、たとえば、
    Figure 2006511469
     で示されるスルタム誘導化合物と反応させ、式３の化合物を得ることを特徴とする、式３の化合物の製造方法。
  13. 式４
    Figure 2006511469
     〔式中、Ｒ２は上記の意義を有する。〕
    で示される化合物。
  14. 式３
    Figure 2006511469
     で示される化合物を、−７０〜２５℃の温度にてシリル−エーテル形成化合物および２,６−ルチジンの存在下で反応させ、上で与えた式４の化合物を形成させることを特徴とする、式４の新規化合物の製造方法。
  15. 式５
    Figure 2006511469
     〔式中、Ｒ２は上で与えた意義を有する。〕
    で示される化合物。
  16. 式４
    Figure 2006511469
     で示される化合物を、ＤＭＥ中のＴＢＡＯＨ／Ｈ２Ｏ２またはＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ中のＬｉＯ２Ｈでキラル補助基を脱離することによりカルボン酸に変換し、式５の化合物を得ることを特徴とする、式５の新規化合物の製造方法。
  17. 式６
    Figure 2006511469
     〔式中、Ｒ２は上で与えた意義を有する。〕
    で示される化合物。
  18. 式５
    Figure 2006511469
     で示される化合物を不活性溶媒中で還元剤と反応させ、メシレート基またはトシレート基などを開裂させ、上の式６の化合物を得ることを特徴とする、式６の新規化合物の製造方法。
  19. 式７
    Figure 2006511469
     〔式中、Ｒ２は上で与えた意義を有する。〕
    で示される化合物。
  20. 上の式６のトリ−保護トリス−シリルエーテル化合物を、不活性溶媒、たとえばピリジンまたはＴＨＦ中にて脱シリル化試薬、とりわけＴＡＳＦまたは有機酸、とりわけＨＦ−ピリジンで加水分解し、式７の化合物を得ることを特徴とする、式７の新規化合物の製造方法。
  21. 式８
    Figure 2006511469
     〔式中、Ｒ２は上で与えた意義を有する。〕
    で示される化合物。
  22. M. Yamaguchi et al Bull. Chem. Soc. Jpn., 1979, 52, 1989により記載された条件にしたがって式７の化合物をラクトン化し、式８
    Figure 2006511469
     〔式中、Ｒ２は上で与えた意義を有する。〕
    で示される完全に保護されたエポチロン誘導体を得ることを特徴とする、式８の化合物の製造方法。
  23. 式１
    Figure 2006511469
     〔式中、Ｒ２は、非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換ヘテロアリール、またはベンゼン核に縮合した非置換もしくは置換複素環ラジカルの意義を有する。〕
    で示される化合物。
  24. ａ）式Ｘ
    Figure 2006511469
     で示される化合物を、５０〜１５０℃の温度にて、より詳細には１００℃の温度にてＰＰＨ３と反応させ、その後、０℃にて不活性溶媒中、とりわけＴＨＦ中でＫＨＭＤＳと反応させ、その後、反応混合物を−５０〜−１００℃の温度に冷却し、そしてより詳細には−７８℃の温度にてＣＨ３ＣＯ２Ｃｌで処理し、式ＸＩ
    Figure 2006511469
     の化合物を得、
    そして
    ｂ）得られた式ＸＩの化合物を、不活性溶媒、たとえばトルエン中で２０〜６０℃の温度にて、より詳細には４０℃の温度にて式ＸＩＩ
    Figure 2006511469
     で示される化合物と反応させ、式ＸＩＩＩ
    Figure 2006511469
     で示される化合物を得、
    ｃ）式（ＸＩＩＩ）の化合物を、不活性溶媒、たとえばトルエン中で−５０〜−１００℃の温度にて、より詳細には−７８℃の温度にて還元剤、とりわけＤＩＢＡＬＨで還元し、そしてその後、０℃まで温度を上昇させ、式ＸＩＶ
    Figure 2006511469
     （式ＸＩＶの図およびその後の化合物は、以後、簡略化される。）
    〔式中、Ｒ２および
    Figure 2006511469
     は上記の意義を有する。〕
    で示される化合物を得、そして
    ｄ）式ＸＩＶの化合物のエポキシ化のために、シャープレスの条件［（＋）−ジエチル−Ｌ−酒石酸エステル、Ｔｉ（ＯＰｒ）４、ｔ−ＢｕＯＯＨ］を用いて、式ＸＶ
    Figure 2006511469
     〔式中、Ｒ２および
    Figure 2006511469
     は、それぞれ、式９および式１にて上で与えた意義を有する。〕
    で示される化合物を得、
    得られた式ＸＶの化合物は新規化合物であり、そして製造経路の次の工程ｅ）のための前駆体として使用され、そして
    ｅ）メシレート基を、不活性溶媒、たとえばジクロロメタン中のトリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）の存在下でメシル酸クロライド（メシレート基を、対応するトシレート基などに代えてもよい。）を添加することにより式ＸＶの化合物に導入し、式ＸＶＩ
    Figure 2006511469
     〔式中、Ｒ２および
    Figure 2006511469
     は上で与えた意義を有する。〕
    で示される化合物を得、
    得られた式ＸＶＩの化合物は新規化合物であり、そして製造経路の次の工程ｆ）のための前駆体として使用され、そして
    ｆ）得られた式ＸＶＩの化合物を、不活性溶媒中の有機酸で、より詳細には無水エタノール中のピリジニウム ｐ−トルエンスルホネートまたはカンファー スルホン酸で処理し、１つの保護基を加水分解し、そして式ＸＶＩＩ
    Figure 2006511469
     〔式中、Ｒ２は上で与えた意義を有する。〕
    で示される化合物を得、そして
    ｇ）スワン酸化法を用いて酸化し、たとえば塩化オキサリルの促進およびジメチルスルホキシドの活性化によるアルコール性基の酸化、アルコキシスルホニウム塩を経由し、そして塩基の添加および分子内転位後に、式１
    Figure 2006511469
     〔式中、Ｒ２および
    Figure 2006511469
     は上で与えた意義を有する。〕
    で示されるケト化合物を得ることを特徴とする、式１の化合物の製造方法。
  25. 式ＸＶ
    Figure 2006511469
     〔式中、Ｒ２および
    Figure 2006511469
     は上で与えた意義を有する。〕
    で示される化合物。
  26. 上の式ＸＩＶの化合物のエポキシ化のために、シャープレスの条件［（＋）−ジエチル−Ｌ−酒石酸エステル、Ｔｉ（ＯＰｒ）４、ｔ−ＢｕＯＯＨ］を用いることにより、式ＸＶ
    Figure 2006511469
     〔式中、Ｒ２および
    Figure 2006511469
     は、それぞれ、式９および式１にて上で与えた意義を有する。〕
    で示される化合物を得ることを特徴とする、式ＸＶの化合物の製造方法。
  27. 式ＸＶＩ
    Figure 2006511469
     〔式中、Ｒ２および
    Figure 2006511469
     は上で与えた意義を有する。〕
    で示される化合物。
  28. メシレート基またはトシレート基などを、不活性溶媒、たとえばジクロロメタン中のトリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）の存在下でメシル酸クロライド（メシレート基を、対応するトシレート基などに代えてもよい。）を添加することにより式ＸＶ
    Figure 2006511469
     で示される化合物に導入し、式ＸＶＩ
    Figure 2006511469
     〔式中、Ｒ２および
    Figure 2006511469
     は上で与えた意義を有する。〕
    で示される化合物を得ることを特徴とする、式ＸＶＩＩの化合物の製造方法。
  29. 式ＸＶＩＩ
    Figure 2006511469
     〔式中、Ｒ２および
    Figure 2006511469
     は上で与えた意義を有する。〕
    で示される化合物。
  30. 得られた式ＸＶＩの化合物を、不活性溶媒中の有機酸で、より詳細には無水エタノール中のピリジニウム ｐ−トルエンスルホネートまたはカンファー スルホン酸で処理し、保護基
    Figure 2006511469
     を加水分解し、そして式ＸＶＩＩの化合物を得ることを特徴とする、式ＸＶＩＩの化合物の製造方法。
  31. 式２
    Figure 2006511469
     で示される新規化合物。
  32. 癌疾患を患い、そして処置を必要としている温血動物の処置方法であって、当該温血動物に、当該処置に十分な量で、Ｒ２が非置換もしくは置換アリールラジカルである請求項９に記載の式９の化合物または医薬上許容されるその塩を投与することを含んでなる方法。
  33. 少なくとも１つの医薬上許容される担体とともに、癌疾患の処置に有効なＲ２が非置換もしくは置換アリールラジカルである請求項９に記載の式９の活性成分を含む、癌疾患を処置するための温血動物への投与に適した医薬組成物。
  34. 医療処置用の式９の化合物を製造するための、式８の化合物の使用。

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