HU211678A9 - Cyclosporins and their use as pharmaceuticals - Google Patents
Cyclosporins and their use as pharmaceuticals Download PDFInfo
- Publication number
- HU211678A9 HU211678A9 HU95P/P00332P HU9500332P HU211678A9 HU 211678 A9 HU211678 A9 HU 211678A9 HU 9500332 P HU9500332 P HU 9500332P HU 211678 A9 HU211678 A9 HU 211678A9
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- mebmt
- ciclosporin
- acetyl
- desmethyl
- cis
- Prior art date
Links
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 title claims abstract description 329
- 108010036941 Cyclosporins Proteins 0.000 title claims abstract description 170
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 24
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 claims abstract description 13
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 4
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 claims description 297
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 claims description 225
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 claims description 179
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 claims description 140
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 43
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 33
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 31
- -1 (L) -isoleucyl residue Chemical group 0.000 claims description 28
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 claims description 24
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 claims description 17
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 claims description 17
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 16
- 206010029897 Obsessive thoughts Diseases 0.000 claims description 14
- 229940044683 chemotherapy drug Drugs 0.000 claims description 14
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 12
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 12
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 11
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 10
- XJODGRWDFZVTKW-LURJTMIESA-N (2s)-4-methyl-2-(methylamino)pentanoic acid Chemical compound CN[C@H](C(O)=O)CC(C)C XJODGRWDFZVTKW-LURJTMIESA-N 0.000 claims description 8
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 claims description 8
- TYFOVYYNQGNDKH-KCLVVAEESA-N (3s,6s,9s,12r,15s,18s,21s,24s,30s,33s)-30-ethyl-33-[(1r)-1-hydroxy-2-methylhexyl]-1,4,7,10,12,15,19,25,28-nonamethyl-6,9,18,24-tetrakis(2-methylpropyl)-3,21-di(propan-2-yl)-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-undecazacyclotritriacontane-2,5,8,11,14,17,20,23,26, Chemical compound CCCCC(C)[C@@H](O)[C@@H]1N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@H](CC)NC1=O TYFOVYYNQGNDKH-KCLVVAEESA-N 0.000 claims description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000003295 alanine group Chemical group N[C@@H](C)C(=O)* 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 5
- 125000004758 (C1-C4) alkoxyimino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- AKCRVYNORCOYQT-YFKPBYRVSA-N N-methyl-L-valine Chemical compound CN[C@@H](C(C)C)C(O)=O AKCRVYNORCOYQT-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 2
- 125000005194 alkoxycarbonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004849 alkoxymethyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims 3
- 238000009098 adjuvant therapy Methods 0.000 claims 1
- 150000001370 alpha-amino acid derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 claims 1
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 abstract description 30
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 abstract description 23
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract description 20
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 abstract description 10
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 7
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 abstract description 4
- 239000003096 antiparasitic agent Substances 0.000 abstract description 2
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 abstract 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 abstract 1
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 abstract 1
- 229940125687 antiparasitic agent Drugs 0.000 abstract 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 abstract 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 abstract 1
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 154
- 238000000034 method Methods 0.000 description 70
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 39
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N (S)-colchicine Chemical compound C1([C@@H](NC(C)=O)CC2)=CC(=O)C(OC)=CC=C1C1=C2C=C(OC)C(OC)=C1OC IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N 0.000 description 30
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 24
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 21
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 20
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 19
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 18
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical group CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229960001338 colchicine Drugs 0.000 description 15
- 230000008569 process Effects 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 15
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 14
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- AMHIJMKZPBMCKI-PKLGAXGESA-N ctds Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@@H]2O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@H]1O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@H](CO)[C@H]1O[C@@H](O[C@@H]1CO)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@@H]1O[C@@H](O[C@@H]1CO)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@@H]1O[C@@H](O[C@@H]1CO)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@@H]1O[C@@H](O[C@@H]1CO)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@@H]1O[C@@H](O[C@@H]1CO)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@@H]1O2 AMHIJMKZPBMCKI-PKLGAXGESA-N 0.000 description 13
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 13
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 12
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 12
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 9
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 7
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 7
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 6
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 6
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 6
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 6
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 6
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 5
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 5
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 5
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 5
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 5
- 238000006257 total synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 4
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 4
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 4
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 4
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 238000005949 ozonolysis reaction Methods 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- AHQFCPOIMVMDEZ-UNISNWAASA-N (e,2s,3r,4r)-3-hydroxy-4-methyl-2-(methylamino)oct-6-enoic acid Chemical compound CN[C@H](C(O)=O)[C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C AHQFCPOIMVMDEZ-UNISNWAASA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 3
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 3
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 3
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 3
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 3
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 3
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 3
- 125000001239 threonyl group Chemical group 0.000 description 3
- ABFPKTQEQNICFT-UHFFFAOYSA-M 2-chloro-1-methylpyridin-1-ium;iodide Chemical compound [I-].C[N+]1=CC=CC=C1Cl ABFPKTQEQNICFT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GNFTZDOKVXKIBK-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methoxyethoxy)benzohydrazide Chemical compound COCCOC1=CC=CC(C(=O)NN)=C1 GNFTZDOKVXKIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 2
- FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 Chemical compound C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N 0.000 description 2
- FAOPPOYNVNUOHA-UHFFFAOYSA-N Cyclosporin Z Natural products CCCCCCC1N(C)C(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)C(C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C(CC)NC1=O FAOPPOYNVNUOHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 2
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 2
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 2
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 2
- 241000473945 Theria <moth genus> Species 0.000 description 2
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 2
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 2
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 2
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002141 anti-parasite Effects 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000000287 crude extract Substances 0.000 description 2
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 229940043239 cytotoxic antineoplastic drug Drugs 0.000 description 2
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 2
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 2
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 2
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 2
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 2
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 2
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 2
- 230000000590 parasiticidal effect Effects 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 2
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 2
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012485 toluene extract Substances 0.000 description 2
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 2
- SYXYUKMELXLDBD-WKHWYDSQSA-N (3s,6r,9s,12s,15s,18s,24s,27s,30s,33s)-24-ethyl-27-[(e,1r,2r)-1-hydroxy-2-methylhex-4-enyl]-1,4,6,9,13,19,22,28-octamethyl-3,12,18,33-tetrakis(2-methylpropyl)-15,30-di(propan-2-yl)-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-undecazacyclotritriacontane-2,5,8,11,14,17,2 Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O SYXYUKMELXLDBD-WKHWYDSQSA-N 0.000 description 1
- GBIWPCXWDSDANU-JYFGSSRXSA-N (3s,6s,9s,12r,15s,18s,21s,24s,30s)-30-ethyl-33-[(e,1r,2r)-1-hydroxy-2-methylhex-4-enyl]-1,4,7,10,12,15,18,19,25,28-decamethyl-6,9,24-tris(2-methylpropyl)-3,21-di(propan-2-yl)-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-undecazacyclotritriacontane-2,5,8,11,14,17,20,23,2 Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)C([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O GBIWPCXWDSDANU-JYFGSSRXSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(butanoylsulfanyl)propyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(SC(=O)CCC)CSC(=O)CCC NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIQOAYVCKAHSEJ-UHFFFAOYSA-N 2-[2,3-bis(2-hydroxyethoxy)propoxy]ethanol;hexadecanoic acid;octadecanoic acid Chemical compound OCCOCC(OCCO)COCCO.CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O OIQOAYVCKAHSEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide Chemical compound [Br-].S1C(C)=C(C)N=C1[N+]1=NC(C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=CC=C1 AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WAGMYTXJRVPMGW-UHFFFAOYSA-N 4-azidobutanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCN=[N+]=[N-] WAGMYTXJRVPMGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002028 Biomass Substances 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- SYXYUKMELXLDBD-UHFFFAOYSA-N Cyclosporin E Natural products CCC1NC(=O)C(C(O)C(C)CC=CC)N(C)C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)C(C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O SYXYUKMELXLDBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZCUXJXFGWPMBF-UHFFFAOYSA-N Cyclosporin P Natural products CC=CCC(C)C(O)C1NC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)C(C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C(C(C)O)NC1=O TZCUXJXFGWPMBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHAAQDUGYGVCKU-UHFFFAOYSA-N Cyclosporin W Natural products CC=CCC(C)C(O)C1N(C)C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)C(C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C(C(C)O)NC1=O VHAAQDUGYGVCKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVIGODVHAVLZOO-UHFFFAOYSA-N Dixanthogen Chemical compound CCOC(=S)SSC(=S)OCC FVIGODVHAVLZOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030453 Drug-Related Side Effects and Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 206010048723 Multiple-drug resistance Diseases 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 241000223960 Plasmodium falciparum Species 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 206010070863 Toxicity to various agents Diseases 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 1
- YTAHJIFKAKIKAV-XNMGPUDCSA-N [(1R)-3-morpholin-4-yl-1-phenylpropyl] N-[(3S)-2-oxo-5-phenyl-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-3-yl]carbamate Chemical compound O=C1[C@H](N=C(C2=C(N1)C=CC=C2)C1=CC=CC=C1)NC(O[C@H](CCN1CCOCC1)C1=CC=CC=C1)=O YTAHJIFKAKIKAV-XNMGPUDCSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001508 alkali metal halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008045 alkali metal halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000033 alkoxyamino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003698 anagen phase Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000842 anti-protozoal effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003430 antimalarial agent Substances 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000003904 antiprotozoal agent Substances 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 125000005335 azido alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- USFRYJRPHFMVBZ-UHFFFAOYSA-M benzyl(triphenyl)phosphanium;chloride Chemical compound [Cl-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 USFRYJRPHFMVBZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 235000010633 broth Nutrition 0.000 description 1
- 230000005907 cancer growth Effects 0.000 description 1
- 239000012830 cancer therapeutic Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000004737 colorimetric analysis Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000011254 conventional chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 108010019251 cyclosporin H Proteins 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 1
- NBEMQPLNBYYUAZ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCOC(C)=O NBEMQPLNBYYUAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- XNXVOSBNFZWHBV-UHFFFAOYSA-N hydron;o-methylhydroxylamine;chloride Chemical compound Cl.CON XNXVOSBNFZWHBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002650 immunosuppressive therapy Methods 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000001142 lung small cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 230000007721 medicinal effect Effects 0.000 description 1
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000401 methanolic extract Substances 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- NOCGROPYCGRERZ-UHFFFAOYSA-M methoxymethyl(triphenyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(COC)C1=CC=CC=C1 NOCGROPYCGRERZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 230000017095 negative regulation of cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000035407 negative regulation of cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 125000001117 oleyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])/C([H])=C([H])\C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003071 parasitic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000004983 pleiotropic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 230000003439 radiotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 1
- 201000004409 schistosomiasis Diseases 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/64—Cyclic peptides containing only normal peptide links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/64—Cyclic peptides containing only normal peptide links
- C07K7/645—Cyclosporins; Related peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Oncology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Immunology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Hematology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Virology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
A jelen találmány ciklosporinok új felhasználására, különösen új gyógyászati felhasználására, valamint új ciklosporinokra mint új vegyületekre önmagukban vonatkozik.
A ciklosporinok ciklikus, poIi-N-metilezett undekapeptidek szerkezetileg megkülönböztethető osztályát foglalják magukba, amely vegyületek gyógyászati, különösen immunszupresszív, gyulladásgátló és/vagy parazitaellenes hatékonysággal rendelkeznek kisebb vagy nagyobb mértékben. A ciklosporinok közül először a természetben előforduló gomba-anyagcseretermék ciklosporint különítették el, amelyet ciklosporin A-ként is ismernek, és amely most kereskedelmileg SANDIMMUNr lajstromozott védjeggyel védve szerezhető be. A Ciklosporin megjelölés az A) általános képletű ciklosporinra vonatkozik - amely képletben -MeBmt- jelentése (B) általános képletű N-metil-(4R)-4-but-2Een-l-il-4 metil-(L)-treonil-csoport, amelyben -x-y-jelentése transz -CH=CH- csoport, és a pozitív 2’, 3’ és 4' csoportok S, R, ill. R konfigurációjúak.
A Ciklosporin eredeti felfedezése óta a természetben előforduló számos ciklosporin-változatot különítettek el és azonosítottak, és sok további nem-természetes ciklosporint állítottak elő totálszintézissel vagy félszintézissel, vagy pedig módosított tenyésztési technikák alkalmazásával. A ciklosporinokat magába foglaló osztály így most igen lényeges, és például magába foglalja a természetben előforduló ciklosporin A-tól a ciklosporin Z-ig terjedő ciklosporinokat [v.ö. Traber és munkatársai 1, Helv. Chim. Acta, 60, 1247-1255 (1977): Traber és munkatársai 2, Helv. Chim. Acta 65, 1655-1667 (1982); Köbei és munkatársai, Europ. J. Applied Microbiology and Biotechnology 14, 273-240 (1982); és von Wartburg és munkatársai, Progress in Allergy, 38. 28-45 (1986)], valamint különböző nemtermészetes ciklosporin-származékokat és mesterséges vagy szintetikus ciklosporinokat, ide értve a dihidro- és az izo-ciklosporinokat is [amelyekben az -MeBmtcsoport (a fentebbi B képlet) -x-y- molekularésze telített, és így -x-y- = -CH2-CH2- (az -MeBmt-csoport a ciklosporin molekula (fentebbi A képlet) 11-es helyzetében levő csoporthoz a 3’-O-atomon, nem pedig az α-Ν-atomon keresztül kapcsolódik]: a le származtatott ciklosporinokat (például azokat, amelyekben a 3-0atom az -MeBmt- maradékban acilezve van, vagy pedig egy további szubsztituens van a hármas helyzetű szarkozil-csoport α-szénatomjára bevíve); ciklosporinokat, amelyekben az -MeBmt- maradék izomer formában van jelen (például amelyben az -MeBmt- maradék 6’-os és 7’-es helyzetein keresztül képzett konfiguráció cisz, nem pedig transz); és ciklosporinokat, amelyekben különböző aminosavak a peptidszekvencia különleges helyzeteibe vannak beiktatva, például az R. Wenger által kifejlesztett ciklosporin-előállításra szolgáló totálszintézis módszert alkalmazva - lásd például Traber és munkatársai 1. Traber és munkatársai 2 és Köbei és munkatársai loc. cit.; 4 108 985 sz., 4 210 581 sz., 4 220 641 sz., 4 288 431 sz., 4 554 351 sz. és 4 396 542 sz. amerikai szabadalmi leírások; 0 034 567 sz. és 0 056 782 sz. európai közrebocsátási iratok; WO 86/02080 sz. nemzetközi közrebocsátási irat; Wenger 1, Transpl. Proc. 75, Suppl. 7, 2230 (1983); Wenger 2, Angew. Chem. Int. Ed. 24, 77 (1985); és Wenger 3, Progress in the Chemistry of Organic Natural Products 50, 123 (1986).
így a ciklosporinokat magába foglaló osztály nagyon tág és felöleli például a [Thr]2-, a [Val]2-, az [Nva]2- és az [Nva]2-[Nva]5-ciklosporint (amelyek C-, D-, G-, ill. M-ciklosporinként is ismeretesek), a [3-Oacetil-MeBmtj'-ciklosporint (amely ciklosporin-A acetátként is ismert), a [dihidro-MeBmt]1-[Val]2-ciklosporint (amely dihidro-ciklosporin D-ként is ismert), az [izo-MeBmt]'-[Nva]2-ciklosporint (amely izociklosporin G-ként is ismert), a [(D)Ser]8-ciklosporint, az [Melle]11-ciklosporint, a [(D)MeVal]11-ciklosporint (amely ciklosporin H-ként is ismert), az [MeAla]6-ciklosporint, a -[(D)Pro]3-ciklosporint és hasonlókat.
A ciklosporinok szokásos nevezéktanával összhangban ezeket a vegyületeket a jelen bejelentés leírásában és igénypontjaiban a Ciklosporin (vagyis a ciklosporin A) szerkezetére utalva határozzuk meg. Ennél a meghatározásnál először megjelöljük a jelenlevő aminosavmaradékokat, amelyek különböznek a Ciklosporinban jelenlevőktől (például ,,[(D)Pro]3” azt jelenti, hogy a kérdéses ciklosporinban -Sár- maradék helyett a hármas helyzetben -(D)Pro- maradék van, és ezután alkalmazzuk a „ciklosporin” kifejezést, hogy jellemezzük azokat a további maradékokat, amelyek azonosak a Ciklosporinban jelenlevő maradékokkal.
A ciklosporin 1-es helyzetében levő -MeBmt- maradék ismeretlen volt a ciklosporinok felfedezése előtt. Ez a maradék és annak variánsai vagy módosulatai, például az alább leírtak, így általánosan jellemzők a ciklosporinokra. Általában a [MeBmt]1 variánsait vagy alternatíváit az -MeBmt- szerkezetre hivatkozva határozzuk meg. így az olyan dihidro-ciklosporinokban. amelyekben az -x-y- csoport (lásd a fentebbi B képletet) -CH2-CH2- csoporttá van redukálva, az 1-es helyzetben levő maradékot mint ,,-dihidro-MeBmt-’ csoportot definiáljuk. Ahol az -x-y- csoporton keresztül képzett konfiguráció cisz. nem pedig transz, a kapott maradékot mint „cisz-MeBmt-” csoportot határozzuk meg.
Ahol az -MeBmt- maradék részei törölve vannak, ezt úgy jelezzük, hogy a törlés helyzetét meghatározzuk, erre a „dez” szócskát alkalmazva, és ezután meghatározzuk az elhagyott csoportot vagy atomot az „-MeBmt ”, ,,-dihidro-MeBmt-”, ,,-cisz-MeBmt-” stb. determináns előtt. így az ,,-N-dezmetil-MeBmt-”, ,,-3’-dezoxi-MeBmt-” és ,,-3’-dezoxi-4’-dezmetilMeBmt-” kifejezések a Β1, B2, ill. B3 képletű maradékokra vonatkoznak, amelyekben
B':X = CH„ Y = OH,Z=H.
Β2: X = CH+Y = Η, Z = CHj.
Β3: X = H, Y = H, Z = CH3.
Ahol helyzetek vagy csoportok - például az -MeBmt-ben - szubsztituálva vannak, ezt megfelelő módon jelöljük, meghatározva a szubsztitúció helyzetét és természetét. így -3’-O-acetil-MeBmt- olyan B képletű maradék, amelyben a 3’-OH csoport acetilezve
HU 211 678 A9 van (3’-O-COCH3). Ahol a csoportok szubsztituensei helyettesítve vannak, például az -MeBmt-ben, ezt úgy jelöljük, hogy i) a helyettesített csoport helyzetét „dezterminológiával” jelöljük a fentebb leírt módon és ii) meghatározzuk a helyettesítő csoportot. így a -7’-dezmetil-7’-fenil-MeBmt- megjelölés olyan fentebbi B képletű maradékra vonatkozik, amelyben a (8’) terminális metilcsoportot fenilcsoport helyettesíti. A 3’-dezoxi-3’-oxo-MeBmt- maradék a fentebbi B képletű olyan maradék, amelyben a 3’-OH csoportot =0 csoport helyettesíti.
Emellett a rövidítéssel, például -Alá-, -MeVal-, ocAbu- stb. rövidítéssel jelölt aminosavmaradékok a szokásos gyakorlattal összhangban vannak megadva, vagyis (L)-konfigurációjú csoportokat értünk alattuk, ha ezt másképp nem jelöljük, például mint a „-(D)Ala-” maradék esetében. Az „Me” taggal megelőzött maradék-rövidítések, mint például az „MeLeu-” esetében α-Ν-metilezett maradékokat jelentenek. A ciklosporin molekula egyes maradékait a szakmában szokásos módon számozzuk az óramutató járásának megfelelő irányban és az -MeBmt-, -dihidro-MeBmt- stb. maradékkal kezdve az 1-es helyzetben. Ugyanezt a számozási sorrendet alkalmazzuk az egész leírásban és az igénypontokban.
Egyedülálló farmakológiai hatékonyságuk miatt a ciklosporinok igen jelentős figyelmet vontak magukra nemcsak orvosi és akadémiai körökben, hanem a laikus sajtóban is. Magát a ciklosporint manapság általánosan alkalmazzák az allogén szervek, így a szív, a szív-tüdő, a vese és a csontvelő átültetését követő kivetési reakció megakadályozására, valamint újabban különböző autoimmun és hasonló betegségek és állapotok kezelésére. Széles körű munkát végeztek a különböző paraziták által okozott betegségek és fertőzések kezelésében való felhasználások vizsgálatára, például a kokcidiomikózis. a malária és a schistosomiasis kezelési lehetőségének vizsgálatára. Ma az irodalomban széles körben jelennek meg cikkek olyan kutatásokról, amelyek igen sok egyéb ismert ciklosporin lehetséges felhasználására vonatkoznak.
A jelen találmány szerint most meglepő módon azt találtuk, hogy bizonyos ciklosporinok hasznosak egyéb kemoterápiái kezelésekkel szembeni érzékenység megnövelésében és különösen olyan indukált vagy inherens rezisztenciák megszüntetésében, amelyek egyéb kemoterápiás szerekkel szemben állnak fenn.
A rövidebb vagy hosszabb időtartamokon át tartó kezelést követő, általában a viszonylag hosszú kemoterápiás kezelést követő megnövekedett rezisztencia egy általánosan elterjedt jelenség, amelyet már régen felismertek és széles körben is dokumentáltak a szakmában. Klasszikus példája ennek a megnövekedett vagy indukált parazita-rezisztencia, különösen a baktériumok, vírosok vagy protozoák rezisztenciája a hosszú ideig tartó vagy széles körben alkalmazott olyan gyógyítás után, amelynek során egyéni gyógyszeranyagokat alkalmaznak. Ilyen esetekben a fertőző szervezet idővel kisebb vagy nagyobb mértékben rezisztenssé válik a gyógyszerként használt vegyülettel szemben, és ennek következtében igen nehéz a parazitát kezelni vagy legyőzni. Hasonló jelenséget figyeltek meg a különböző rákféleségek kemoterápiás kezelése alkalmával, például a karcinomák, szarkómák vagy egyéb rosszindulatú tumorok kezelésekor.
A rákok kemoterápiás kezelése, például gyógyszerek adagolása, különösen antineoplasztikus vagy citotoxikus gyógyszerek adagolása, így például colchicin, etopozid, tenopozid, adriamicin, daunorubicin és vinkrisztin adagolása olyan szerként, amely csökkenti, gátolja vagy egyéb módon korlátozza a tumor növekedését vagy áttételét, elsőrendű megközelítése marad a különböző típusú rákok kezelésének. Általánosan azt találták azonban, hogy jóllehet a tumorok érzékenyek lehetnek kezdetben a terápiás kezelésre, a kezelés folytatásakor az ilyen terápiával szemben rezisztencia fejlődik ki, aminek következtében a terápia hatékonysága csökken. Ahol - különösen a késői fázisú vagy végső stádiumban levő rákok kezelésekor általában - pleiotropiás vagy többféle gyógyszer egyidejű alkalmazásán alapuló kezelést alkalmaznak, rendszerint a többféle gyógyszerrel is rezisztencia alakul ki. Hasonló nehézségek jelentkeznek például olyan esetekben, amikor régóta alkalmazzák a kemoterápiás kezelés különleges formáit és például rezisztens mikroorganizmus törzsek alakulnak ki, amelyek inherens vagy veleszületett rezisztenciát alakítanak ki. így gyakran találkozunk a rák vagy tumor olyan különleges alakjaival, amelyek veleszületett rezisztenciát mutatnak vagy csökkent szintű érzékenységet eredményeznek az általánosan alkalmazott antineoplasztikus vagy citosztatikus gyógyszerterápiával szemben.
A jelen találmány szerint azt találtuk, hogy az alább meghatározandó ciklosporinok hasznosak a kemoterápiás gyógyszerkezelés hatékonyságának vagy az azzal szembeni érzékenységnek a növelésében és különösen hasznosak a különböző típusú (például szerzett vagy veleszületett) kemoterápiás gyógyszerrezisztencia megszüntetésében vagy a gyógyszerterápiával szembeni érzékenység növelésében vagy visszaállításában. A kemoterápiás gyógyszerterápia azon formái, amelyekkel szemben a jelen találmány alkalmazható, például a parazitaellenes, így vírusellenes, baktériumellenes vagy protozoaellenes kemoterápia és különösen az antineoplasztikus vagy citosztatikus kemoterápia.
A jelen találmány szerint alkalmazható ciklosporinokat az alábbi módon különböző osztályokban határozzuk meg.
1. OSZTÁLY
Olyan ciklosporin, amelyben az 1-es helyzetű maradék 3’-as szénatomja vagy a 2-es helyzetű maradék β-szénatomja O-acil csoporttal vagy oxo-csoporttal van szubsztituálva. Ebbe az osztályba tartozó előnyös ciklosporinok az alábbiak:
la) Ahol az 1-es helyzetű maradék 3’-as helyzetű szénatomja O-acil-csoporttal van szubsztituálva.
Amikor az 1-es helyzetű maradék 3’-as szénatomja O-acil-csoporttal van szubsztituálva. a 2-es helyzetű
HU 211 678 A9 maradék β-Ο-acilezett is lehet. Az la) típusú ciklosporinok előnyös csoportja a következő:
la1) Ahol az 1-es helyzetű maradék (I) képletű -3’-0-acil-MeBmt- vagy -3’-O-acil-dihidro-MeBmtmaradék, amelyben -x-y- -CH2-CH2- vagy transzCH=CH- csoportot és ACIL1 acilcsoportot jelent.
Az (1) képletben megfelelő acilcsoportok például az R,-CO- és az R2-O-CO- képletű csoportok, amelyekben R, jelentése C^ alkilcsoport vagy C^ azido-alkil-csoport és R2 jelentése C^ alkilcsoport; ilyen acilcsoportok például az acetilcsoport, a 4-azido-butanoilcsoport vagy a metoxi-karbonil-csoport. ACIL1 előnyösjelentése olyan R|-CO- általános képletű csoport, amelyben R, előnyös jelentése C,^ alkilcsoport. Legelőnyösebb, amikor R,-CO-jelentése acetilcsoport.
Amikor R, és R2 jelentése alkilcsoport vagy amikor R, és R2 ilyen csoportot foglal magába, az alkilcsoport egyenes vagy elágazó szénláncú lehet. Előnyös esetben az alkilcsoport egyenes szénláncú. R| legelőnyösebb jelentése metilcsoport.
Különösen előnyösek az la1) csoportba tartozó (II) vagy (II’) altalános képletű ciklosporinok - amelyek képletében
A jelentése olyan maradék, amelyet fentebb az la1) csoport kapcsán határoztunk meg,
B jelentése -α-Abu-, -Thr-, -Val-, -Nva- csoport vagy β-Ο-acil-a-aminosav- maradék,
X jelentése -Sár- vagy optikailag aktív, (D)-konfigurációjú, α-Ν-metilezett a-aminosav-maradék,
Y jelentése -Val- vagy - amikor B jelentése -Nva- -Nva- és
W jelentése (D)-konfigurációjú β-hidroxi- vagy β-Οacil-α-aminosav-maradék.
Amikor B β-Ο-acil-a-aminosav-maradékot jelent, ez általában (L)-konfigurációjú. Előnyösen ez egy (III) általános képletű maradék, amelyben ACIL2 acilcsoportot, előnyösen egy O-acil-(L)-treonil-maradékot jelent.
W előnyösen (III') általános képletű -(D)Ser vagy -(D)Thr- vagy O-acil-(D)Ser- vagy O-acil-(D)Thr- csoportot jelent, amelyben ACIL2 jelentése megegyezik a (III) általános képlettel kapcsolatban adott meghatározás szerintivel, és R jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport.
A (III) és a (III') általános képletekben ACIL2 előnyösjelentése olyan R,-CO- általános képletű csoport, amelyben R3 jelentése Cj_4 alkilcsoport. Amikor R3 jelentése alkilcsoport, az lehet elágazó vagy egyenes szénláncú, és előnyösen egyenes szénláncú. ACIL2 előnyösen acetilcsoport.
Amikor X a (II) képletben -Sar-tól eltérő, előnyös jelentése -(D)Ala-.
Ebbe az osztályba tartozó és a találmány értelmében felhasználható ciklosporinok példáiként az alábbiakat adjuk meg:
1.1. [3'-O-acetil-MeBmt]'-ciklosporin;
1.2. [3'-O-acetil-MeBmt]l-[val]2-ciklosporin;
1.3. [3’-O-acelil-MeBmt]l-[Thr]2-ciklosporin;
1.4. [3'-O-acetil-MeBmt]l-[Nva]2-ciklosporin;
1.5. [3'-O-acetil-MeBmt]l-[Nva]2-[Nva]5-ciklosporin;
1.6. [3’-O-acetil-MeBmt]'-[(D)Ala]3-ciklosporin;
1.7. [3’-O-acetil-MeBmt]'-[Nva]2-[(D)Ala]3-ciklosporin;
1.8. [3’-O-acetil-MeBmt]'-[(D)Me Val] -ciklosporin;
1.9. [3’-O-acetil-MeBmt]'-[Val] -ciklosporin;
1.10. [3’-0-acetil-dihidro-MeBmt]'-ciklosporin;
1.11. [3 ’ -O-metoxi-karbonil-MeBmt)1 -ciklosporin;
1.12. [3’-O-(4-azido-butanoil)-MeBmt]'-ciklosporin;
1.13. [3’-0-acetil-MeBmt]'-[0-acetil-Thr]2-ciklosporin;
1.14. [3’-O-acetil-N-dezmetil-MeBmt]'-[O-acetil-T hr]2-ciklosporin; és
1.15. [3’-O-acetil-MeBmt]'-[O-acetil-(D)Ser]8-ciklosporin.
A találmány értelmében előnyösen alkalmazhatók a fentebb 1.1-tői 1.10-ig felsorolt, valamint az 1.15. sorszám alatti ciklosporinok és különösen az 1.1., 1.2.,
1.3., 1.4., 1.10. és 1.15. sorszám alatt megjelölt ciklosporinok. Az 1 .a típusú ciklosporinok egy további csoportjába az alábbi vegyületek tartoznak:
la2) Ahol az 1-es helyzetű maradék (IV) általános képletű -3’-O-acil-8’-C]_g alkoxi- -cisz-MeBmt- vagy -dihidro-MeBmt- maradék, amelyben -x-y- jelentése cisz-CH=CH- vagy -CH2-CH2- csoport, R4 jelentése C2_9 alkoxi-metil-csoport és ACIL1 jelentése acilcsoport.
A (IV) általános képletben különösen előnyös acilcsoportok az R5-CO- képletűek, ahol R5 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport.
Amikor Rs jelentése alkilcsoport, valamint amikor az alkilcsoport R4-et tartalmaz, az alkilcsoport elágazó vagy egyenes szénláncú lehet. Az alkilcsoportok előnyösen egyenes szénláncúak. R4 előnyös jelentése 2-5 szénatomos alkoxi-metil-csoport. A (IV) általános képletben ACIL1 jelentése előnyösen acetilcsoport.
Az la2) csoportba tartozó ciklosporinok közül különösen előnyösek a fentebbi (II) általános képletű olyan ciklosporinok, amelyek képletében A jelentése egy fentebb meghatározott (IV) általános képletű maradék, B jelentése a fentebb megadott (II) általános képlet kapcsán megadott csoport, X jelentése -Sár- és Y jelentése -Val-.
Az la2) csoportba tartozó, találmány szerinti felhasználásra alkalmas ciklosporinok példáiként az alábbiakat nevezzük meg:
1.16. [ 3 ’ -O-acetil - 8 ’ -metox i-cisz-MeBmt]1 -ciklospori n;
1.17. [3’-O-acetil-8’-terc-butoxi-cisz-MeBmt]'-ciklosporin;
1.18. [3’-0-acetil-8’-metoxi-cisz-MeBmt]'-[0-acetilThr]2-ciklosporin;
1.19. [3’-O-acetil-8’-terc-butoxi-cisz-MeBmt]'-[Oacetil-Thr]2-ciklosporin;
1.20. [3’-O-acetil-8’-metoxi-cisz-MeBmt]'-[Val]2-ciklosporin; és
1.21. [3’-O-acetil-8’-metoxi-cisz-MeBmt]'-[Nva]2ciklosporin.
Az la) típusú ciklosporinok egy további csoportja az, la3) amelyben az 1-es helyzetben levő maradék -3'-O-acil-cisz-MeBmt- csoport, -3’-O-acil-7’-dezmetil-7’-hidrokarbil- -MeBmt- vagy -cisz-MeBmt- cso4
HU 211 678 A9 port, amelyben a hidrokarbil közeg legalább két szénatomot tartalmaz; vagy -3’-acil-7’-dezmetil-7’-hidrokarbil-dihidro-MeBmt- csoport, amelyben a hidrokarbil közeg legalább két szénatomot tartalmaz és ahol az említett hidrokarbil közegben jelenlevő alifás csoport vagy közeg telített.
Ezek a maradékok az (V) általános képlettel jellemezhetők, amelyben -x-y- jelentése cisz vagy transz -CH=CH- vagy -CH2-CH2- csoport,
R6 jelentése hidrokarbil csoport és
ACIL1 jelentése acilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy amikor -x-y- jelentése transz -CH=CH- vagy -CH2-CH2- csoport, R^ legalább két szénatomot tartalmaz (vagyis metilcsoporttól eltérő), és amikor -x-y- jelentése -CH2-CH2- csoport, az alifás csoportot jelentő R6 vagy az R6-ban levő ilyen csoport telített.
Az (V) általános képletű vegyületben acilcsoportokként különösen előnyösek az R5-CO- képletű olyan csoportok, amelyekben Rs jelentése Cw alkilcsoport, különösen acetilcsoport.
R6 hidrokarbilcsoport jelentése lehet aromás, alifás és aralifás csoport, ahol az alifás csoportok és közegek egyenes vagy elágazó szénláncúak lehetnek. Az ilyen csoportok további szubsztituenseket is hordozhatnak, így halogénatomol vagy hidroxilcsoportot, vagy pedig szubsztituálatlanok lehetnek.
Ré hidrokarbil csoport jelentései közül előnyösek az alkilcsoport. az alkenilcsoport, az alkinilcsoport, a fenilcsoport, a fenil-alkil-csoport, a fenil-alkenil-csoport és a fenil-alkinil-csoport, különösen a legfeljebb 20. előnyösen legfeljebb 8 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, alkenilcsoport és alkinilcsoport, továbbá a legfeljebb 12 szénatomot tartalmazó fenilcsoport, fenil-alkil-csoport. fenil-alkinil-csoport.
R6 különösen előnyös jelentése lehet a fenilcsoport, a fenil-íCjalkilj-csoport, a C,_]0 alkilcsoport, a C2_,o alkenilcsoport és a C2_|0 alkinilcsoport, különösen a fenilcsoport és a C,_5 alkilcsoport.
Amikor az (V) általános képletű vegyületben -x-yjelentése -CH2-CH2- csoport, Rg hidrokarbilcsoport jelentése aromás, telített alifás és aralifás csoport lehet, amelyben az alifás közeg telített, például olyan típusú csoport, mint amilyet fentebb ismertettünk.
Ebbe a csoportba tartozó különösen előnyös ciklosporinok a fentebb ismertetett (Π) általános képletű vegyületek, ahol Ajelentése (V) általános képletű fentebb ismertetett maradék, B jelentése megegyezik a (II) képlettel kapcsolatban fentebb megadottal, X jelentése -Sár- és Y jelentése -Val-.
Ebbe a csoportba tartozó, a jelen találmány értelmében előnyösen használható ciklosporinok példáiként az alábbiakat nevezzük meg:
1.22. [3'-O-acetil-7’-dezmetil-7’-fenil-MeBmt],-ciklosporin;
1.23. [S’-O-acetil-cisz-MeBmtp-cikJosporin;
1.24. [3'-O-acetil-7’-dezmetiI-7’-vinil-cisz-MeBmt]1ciklosporin;
1.25. [3'-O-acetil-7’-dezmetil-7’-vinil-cisz-MeBmt]1[0-acetil-Thr]2-ciklosporin;
1.26. [3’-O-acetil-7’-dezmetil-7’-izopentil-ciszMeBmt]'-ciklosporin;
1.27. [3’-O-acetil-7’-dezmetil-7’-fenil-cisz-MeBmt]1ciklosporin;
1.28. [3’-O-acetil-7’-dezmetil-7’-n-propil-ciszMeBmt]1 -ciklosporin;
1.29. [3’-O-acetil-7’-dezmetil-7’-(|3-aHil)-ciszMeBmt]1-ciklosporin;
1.30. [3’-O-acetil-7’-dezmetil-7’-fenil-MeBmt]1[Val]2-ciklosporin;
1.31. [3 ’-O-acetil-7’ -dezmetil-7’ -fenil-cisz-MeBmt]1 [Val]2-ciklosporin;
1.32. [3’-O-acetil-7’-dezmetil-7’-vinil-cisz-MeBmt]1[Val]2-ciklosporin;
1.33. [3 ’-O-acetil-7’-dezmetil-7’ -vinil-cisz-MeBmt]1 [Nva]2-ciklosporin; és
1.34. [3’-O-acetil-7’-dezmetil-7’-(3-bróm-n-propil)cisz-MeBm t]1 -ciklosporin.
Az 1. OSZTÁLY-ba tartozó ciklosporinok egy további csoportjába tartoznak azok, lb) amelyekben a 2-es helyzetű csoport β-szénatomja O-acil-szubsztituenst hordoz, vagyis ahol a 2-es helyzetű maradék egy β-Ο-acil-a-aminosav- maradék, és az 1-es helyzetű maradék eltér a fentebbi la) csoport kapcsán adott meghatározás szerintitől.
Amikor a 2-es helyzetű maradék β-Ο-acil-a-aminosav-maradék, ez általában (L) konfigurációjú. Előnyösen ez egy (III’ j általános képletű csoport, amelyben ACIL3 jelentése acilcsoport, előnyösen O-acil-(L)treonil-csoport.
A (III”) általános képletben az ACIL3 csoport előnyösen R3-CO- vagy R7-CO-Rg-CO- általános képletű csoport, amelyben R3 jelentése megegyezik a (111) általános képlettel kapcsolatban adott meghatározás szerintivel, és R7 egy olyan ciklosporin maradéka, amely
2-es helyzetben egy β-oxi-(L)-α-aminosav- maradékkal rendelkezik az említett maradék β-oxigénatomján át a -CO-Rg-CO- csoporthoz kapcsolódva, és Rg jelentése 1-8 szénatomos alkiléncsoport.
Az Rg szubsztituens jelentésében az alkiléncsoportok egyenes vagy elágazó szénláncúak lehetnek, és előnyösen egyenes szénláncúak. Rg jelentése előnyösen 1—4 szénatomos alkiléncsoport. Általában előnyösek az R3-CO- általános képletű acilcsoportok, ahol az Rg-CO- csoport előnyös jelentései megegyeznek a (ΙΠ) általános képlet kapcsán megadottakkal.
Ebbe a csoportba tartozó sajátos ciklosporinok a (Π) általános képletű, fentebb ismertetett ciklosporinok, amelyekben A jelentése -MeBmt- vagy -dihidro-MeBmtcsoport, B jelentése megegyezik az lb) osztállyal kapcsolatban fentebb adott meghatározás szerintivel, például a fentebb meghatározott (ΠΓ) általános képletű csoport, míg X jelentése -Sár- és Y jelentése -Val-.
Az ilyen ciklosporinok példái, amelyeket a találmány értelmében előnyösen használhatunk, a következők:
1.35. [0-acetil-Thr]2-ciklosporin; és
1.36. 1,2-etán-dikarbonsav-[O-treonil]2-ciklosporin-diészter.
HU 211 678 A9
Az 1.36. sorszámú ciklosporin a (VI) képlettel írható le.
Az 1. osztályba tartozó ciklosporinok egy további előnyös csoportjába azok tartoznak le) amelyekben az 1-es helyzetű maradék 3’-szénatomja oxocsoporttal van szubsztituálva.
Ha az 1-es helyzetű 3’-szénatom oxocsoporttal van szubsztituálva, ez előnyösen egy (VII) képletű -3’-dezoxi-3’-oxo-MeBmt- csoport.
Ebbe a csoportba tartozó ciklosporinok közül különösen előnyösek a fentebbi (II) általános képletű ciklosporinok, amelyekben Ajelentése (VII) képletű csoport, B jelentése a (II) általános képlet kapcsán adott meghatározás szerinti, X jelentése -Sár- és Y jelentése -Val-.
Az 1. OSZTALY-ba tartozó ciklosporinok egy további csoportjába tartoznak azok a ciklosporinok, ld) amelyekben a 2-es helyzetű maradék β-szénatomja β-οχο-szubsztituenssel rendelkezik, például amelyekben a 2-es helyzetű maradék egy β-οχο-αaminosav-maradék.
Amikor a 2-es helyzetű maradék egy β-οχο-α-aminosavmaradék, ez általában (L) konfigurációjú. Előnyösen ez egy (VIII) képletú -α-metil-keto-Gli- csoport.
Az le) és ld) csoportokba tartozó, a találmány értelmében felhasználható ciklosporinok példáiként az alábbiakat nevezzük meg:
1.37. [3'-dezoxi-3'-oxo-MeBmt]l-ciklosporin;
1.38. [3'-dezoxi-3'-oxo-MeBmt]l-[Val]2-ciklosporin;
1.39. [3'-dezoxi-3’-oxo-MeBmt]l-[Nva]2-ciklosporin;
1.40. [a-metil-keto-Gli]2-ciklosporin; és
1.41. [Dihidro-MeBmt]'-[a-metil-keto-Glip-ciklosporin:
Különösen előnyösek az 1.37-1.39. sorszámú ciklosporinok.
2. OSZTÁLY
Ide tartoznak azok a ciklosporinok, amelyekben
i) az egyes helyzetű maradék 3’-szénatomja szubsztituálva van 1-^4 szénatomos alkoxi-imino-csoporttal, például olyan ciklosporin. amelyben az 1-es helyzetű maradék egy -3'-dezoxi-3'-(l-4 szénatomos alkoxiamino)-MeBmt- maradék; vagy ii) a 2-es helyzetű maradék egy (L)-izoleucil-maradék: vagy iii) a 11-es helyzetű maradék egy N-metil-(L)-alanil-csoport. N-metil-(L)-izoleucil-csoport vagy N-metil-(L)-alloizoleucil-csoport vagy N-metil-(L)-leucilcsoport.
A fentebb i) alatt említett -3’-dezoxi-3’-(l-4 szénatomos alkoxi-imino)-MeBmt- maradék (IX) képletű, ahol R9 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport.
Az R9 szubsztituens „alkilcsoport jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú lehet, előnyösen egyenes szénláneú.
A fentebb iii) alatt említett N-metil-(L)-alloizoleueil-csoport (-Meallolle-) a (X) képlettel írható le.
Az ebbe a csoportba tartozó ciklosporinok közül előnyösek a (XI) általános képletű ciklosporinok amely képletben
A jelentése -MeBmt-, -dihidro-MeBmt- vagy egy fentebb i) alatt meghatározott csoport,
B jelentése -aAbu-, -Thr-, -Val- vagy -Nva- vagy ezenkívül - amikor Ajelentése -MeBmt- vagy -dihidro-MeBmt---Ile-, és amikor
A jelentése -MeBmt- vagy -dihidro-MeBmt- és B jelentése -aAbu-, -Thr-, -Val- vagy -Nva-, akkor Z jelentése -MeAla-, Melle-, Meallolle- vagy -MeLeu-, vagy amikor
A jelentése egy i) alatt meghatározott csoport vagy amikor
B jelentése -Ile-, akkor
Z jelentése -MeVal-.
A találmány szerint felhasználható ilyen ciklosporinok példáiként az alábbiakat nevezzük meg:
2.1. [3’-dezoxi-3’-metoxi-imino-MeBmt]'-ciklosporin;
2.2. [Ile]2-ciklosporin;
2.3. [MeAla]1'-ciklosporin;
2.4. [Melle]ll-ciklosporin;
2.5. [Meallolle]1‘-ciklosporin; és
2.6. [MeLeu]11-ciklosporin.
Ebben az osztályban különösen előnyösek azok a ciklosporinok, amelyekben a 2-es helyzetű maradék jelentése megegyezik a fentebb ii) alatt adott meghatározás szerintivel, különösen a 2.2. sorszámú ciklosporin.
Különös érdeklődésre tarthatnak számot azok a ciklosporinok, amelyekben a 11 -es helyzetű maradék a fentebb iii) alatt adott meghatározás szerinti jelentésű, például a 2.4. és a 2.5. sorszámú ciklosporinok.
3. OSZTÁLY
Ide tartoznak a fentebb (XI) képlettel ismertetett ciklosporinok - amely képletben Z jelentése -Val- vagy -MeVal-:
amikor
Z jelentése -Val-, akkor
A jelentése -MeBmt- vagy -dihidro-MeBmt-; vagy amikor
Z jelentése -MeVal-. akkor
A jelentése -3'-dezoxi-MeBmt-. 3-dezoxi-dihidroMeBmt-. -Ν-dezmetil-MeBmt-, -N-dezmetil-dihidro-MeBmt-, -3’-dezoxi-4’-dezmetil-dihidroMeBmt- vagy -MeLeu-;
és amikor
Z jelentése -Val-, akkor
B jelentése -aAbu- vagy -Thr-; amikor
Z jelentése -MeVal- és
A jelentése -3’-dezoxi-MeBmt-, -3’-dezoxi-dihidroMeBmt-, -3' -dezoxi-4’ -dezmetil-dihidro-MeBmtvagy -MeLeu-. akkor
B jelentése -aAbu-; vagy amikor
Z jelentése -MeVal- és
A jelentése -N-dezmetil-MeBmt- vagy -N-dezmetildihidro-MeBmt-, akkor
B jelentése -Thr-.
Ebbe az osztályba tartozó ciklosporinok a következők:
HU 211 678 A9
3.1. [Val] -ciklosporin (ciklosporin E-ként ismert);
3.2. [dihidro-MeBmt]'-[Val]ll-ciklosporin (vagy dihidro-ciklosporin E);
3.3. [3’-dezoxi-MeBmt]'-ciklosporin (vagy ciklosporin
F);
3.4. [S’-Dezoxi-dihidro-MeBmtp-ciklosporin (vagy dihidro-ciklosporin F);
3.5. [N-dezmetil-MeBmt]’-[Thr]2-ciklosporin (vagy ciklosporin P);
3.6. [N-dezmetil-dihidro-MeBmt]1-[The]2-ciklosporin (vagy dihidro-ciklosporin P);
3.7. [Thr]2-[Val]-ciklosporin (vagy ciklosporin W);
3.8. [dihidro-MeBmt]1 -[Thr]2-[Val]11 -ciklosporin (vagy dihidro-ciklosporin W);
3.9. [3’-dezoxi-4’-dezmetil-dihidro-MeBmt]l-ciklo-s porin (vagy ciklosporin Z);
3.10. [MeLeu]1-ciklosporin (vagy ciklosporin 28).
Az la), különösen az la1) és az lb) csoportba tartozó különböző acilezett ciklosporinok ismertek. így az 1.1., 1.4., 1.8., 1.9., 1.13., 1.14. és 1.35. sorszámú ciklosporinok ismertek és le vannak írva előállítási eljárásaikkal együtt például az alábbi irodalmi helyeken: Traber és munkatársai, Helv. Chim. Acta 60, 1247 és a következő oldalak (1977), 65, 1655 és a következő oldalak (1982), 70, 13 és a következő oldalak (1987); Köbei és munkatársai, Europ. J. Applied Microbiology, Biotechnology, 14, 273 és a következő oldalak (1982); és von Wartburg és munkatársai, Progress in Allergy 38, 28 és a következő oldalak (1986).
Az 1.3., 1.5., 1.6., 1.7. és 1.10. sorszámú ciklosporinok újak, és mint önmagukban új vegyületek képezik a találmány tárgyát. Az 1.2., 1.5., 1.7. és 1.10. sorszámú ciklosporinok a szakirodalomban ismert módszerekhez hasonló módon állíhatók elő, például az 1.1. sorszámú ciklosporin előállítási módjához hasonló eljárással, a megfelelő ciklosporinok acetilezésével, ahol az 1-es helyzetű maradék -MeBmt- vagy -dihidro-MeBmt-. A kiindulási ciklosporin-származékok ismertek, az 1.6. és az 1.7. sorszámú ciklosporinok esetében például a 194 972 számú európai közrebocsátási iratból. A ciklosporin-termékek az alábbi fizikai tulajdonságokkal rendelkeznek
Fizikai adatok
| 1.2. | [a]g = -328’ (c=0,97 kloroformban) |
| 1.5. | [a]g = -250’ (c=l,0 kloroformban) |
| 1.6. | [a]g* = -302,6’ (c=0,5 kloroformban) |
| 1.7. | [a]g =-296,2’ (c=0,5 kloroformban) |
| 1.10. | [a]§ = -293’ (c=0,55 kloroformban) |
Általában amikor a ciklosporin kiindulási anyagban a 2-es helyzetű csoport egy β-hidroxi-oc-aminosav- maradék. például -Thr-, az ebben a helyzetben levő β-ΟΗ csoport hajlamosabb a reakcióra, mint az 1-es helyzetű 3’-hidroxi-csoport, például az -MeBmt- vagy a -dihidro-MeBmt-csoport 3-hidroxi-csoportja. Ezért az olyan ciklosporinok, amelyekben a 2-es helyzetű maradék acilezve van, de az 1 -es helyzetű maradék nincs acilezve [miként az lb) csoportba tartozó ciklosporinok, például az 1.35. sorszámú ciklosporin], vagy amelyekben mind az 1-es, mind a 2-es helyzetű maradék acilezve van [miként az la1) csoportba tartozó, 1.13. és 1.14. sorszámú ciklosporinok esetében], könnyen előállíthatók a szakirodalomban ismert vagy azokhoz hasonló módszerekkel, kihasználva a reaktivitásban így fennálló viszonylagos különbséget. Az olyan ciklosporinok előállításához, amelyekben az 1-es helyzet 3’-O-acilezve van, de a 2-es helyzetű β-hidroxi-csoportjuk szabad [miként az 1.3. sorszámú ciklosporinok esetében], először védeni kell a 2-es helyzetű hidroxilcsoportot és ezután el kell távolítani a védőcsoportot az 1-es helyzetű maradék acilezését követően. Az alábbi példák az általános eljárást szemléltetik.
A) PÉLDA [3’-O-acetil-MeBmt]l-[Thr]2-ciklosporin (1.3. sorszámú ciklosporin) előállítása
1. lépés: O-védőcsoport bevitele a [Thr]1-ciklosporin -ThFcsoportjára
6,09 g [Thr]2-ciklosporint oldunk 25 ml abszolút diklór-metánban és 5 ml etinil-éterben, majd 0,2 ml trifluor-ecetsavat adunk hozzá. A reakcióelegyet 20 órán át szobahőmérsékleten keverjük nitrogén-atmoszférában, majd 20%-os hideg kálium-hidrogén-karbonát-oldattal kirázzuk, vízzel mossuk, diklór-metánnal extraháljuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A kapott habot kromatográfiás úton tisztítjuk, 440 g szilikagélt (0,04-0,06 μ) használva. Eluálószerként toluol és aceton 2:1 térfogatarányú elegyét használjuk, és 500 ml frakciót gyűjtünk. A terméket, amely [Thr-l-metil-etoxi-metil-éter]2-ciklosporin, a 26-29. frakciókból nyerjük ki; op. = 76,6 °C.
2. lépés: A [Thr]2-ciklosporin acilezése -Thr-2 Ovédett alakban
10,66 g 1. lépés szerinti terméket, 106 ml ecetsavanhidridet és 1,22 g 4-dimetil-amino-piridint egyesítünk és 20 órán át keverünk szobahőmérsékleten, majd toluollal felvesszük 40 ’C hőmérsékleten. A maradékot 400 ml toluolban oldjuk és 250 ml hideg ecetsavval, 250 ml vízzel, 200 ml hideg, 20%-os kálium-hidrogénkarbonát oldattal és végül 250 ml vízzel extraháljuk. A toluolos extraktumokat magnézium-szulfát fölött szárítjük, leszűrjük, bepároljuk és vákuumban szárítjuk, így termékként [3’-O-acetil-MeBmt]'-[Thr-l-metiletoxi-metil-éter]2-ciklosporint kapunk.
3. lépés: a [3’-0-acetil-MeBmt]}-[Thr]2-ciklosporinról a védőcsoport lehasítása -Thr-2 O-védett alakban
A 2. lépésben kapott 11,38 g terméket, 80 ml tetrahidrofuránt és 160 ml 67%-os ecetsavat keverünk szo7
HU 211 678 A9 bahőmérsékleten 48 órán át nitrogén-atmoszférában, majd a reakcióelegyet toluolban felvesszük, a maradékot toluolban oldjuk, 20%-os kálium-hidrogén-karbonát-oldattal kirázzuk, vízzel mossuk és a toluolos extraktumokat magnézium-szulfát fölött szárítjuk és végül leszűrjük. A szűrletet bepároljuk és 440 g szilikagéllel (0,04-0,06 μ) kromatografálva tisztítjuk, eluensként toluol és aceton 3:1 térfogatarányú elegyét használva és 500 ml-es frakciókat gyűjtve. A végterméket, amely [3’-O-acetil-MeBmt]'-[Thr]2-ciklosporin, az 5-9. frakciókból nyerjük ki; op.: 75,6 ’C, [a]§ = 275,5° (c = 0,65 kloroformban).
A (II’) általános képletű ciklosporinok újak, és mint új vegyületek önmagukban is a találmány részét képezik. Ennek megfelelően a találmány a ciklosporinok új csoportjaként olyan vegyületeket is szolgáltat la4), amelyek (II’) általános képlete a fentiekben meghatározott.
Az la4) csoportba tartozó ciklosporinokat teljesen hasonló módon állíthatjuk elő, mint a fentebb ismertetett ismert 1.1., 1.4. stb. sorszámú ciklosporinokat, vagy pedig hasonló módon, mint az 1.3. sorszámú cikiosporint, olyan megfelelő ciklosporinokból kiindulva. amelyekben az 1-es helyzetben -MeBmt- csoport vagy -dihidro-MeBmt- csoport van. A szükséges kiindulási anyagok ismertek és előállítási módszerükkel együtt le vannak írva például a 2 155 936 sz. angol szabadalmi leírásban, a 4 639 434 sz. USA-beli szabadalmi leírásban és az 56 782 sz. európai közrebocsátási iratban. Miként fentebb jeleztük, az olyan, (II’) általános képletű ciklosporinokat, amelyekben W jelentése β-hidroxi-a-aminosav csoport (nem pedig β-0-acil-ccaminosav-csoport), például az A példában ismertetett eljáráshoz hasonló módon állíthatjuk elő, először a 8-as helyzetet védve, majd az 1-es helyzetben acilezve és ezt követően a védőcsoportot a 8-as helyzetről eltávolítva.
Az 1.15. sorszámú ciklosporin, amely az la4) csoportba tartozik, az alábbi jellegzetes fizikai adattal rendelkezik:
(a]§ = -272° (c = 1,0 kloroformban).
Azok a ciklosporinok, amelyekben az 1-es helyzetű maradékban a 3’-szénatom azido-alkil-karbonil-oxicsoporttal vagy alkoxi-karbonil-oxi-csoporttal van szubsztituálva, szintén újak, és új vegyületekként részét képezik a találmánynak,
Az ilyen típusú ciklosporinok csoportja magában foglal olyan vegyületeket is, la5) amelyekben az 1-es helyzetű maradék egy -3'-O-(l-4 szénatomos azido-alkil)-karbonil-csoport vagy -3’-O-( 1 —4 szénatomos alkoxi )-karbonil-MeBmt- vagy -dihidro-MeBmt-maradék, vagyis olyan, fentebb szemléltetett (I) általános képletű vegyület, amelyben ACIL1 jelentése Rf-CO- vagy R2O-CO- csoport, amelyben Rf jelentése 1-4 szénatomos azido-alkil-csoport és R2 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport.
Előnyösek a (II) általános képletű, fentebb ismertetett olyan ciklosporinok, amelyekben A jelentése a fentebb az la5) csoporttal kapcsolatban adott meghatározás szerinti, B jelentése megegyezik a (II) általános képletű vegyületekkel kapcsolatban adott meghatározás szerintivel, X jelentése -Sár- és Y jelentése -Val-.
A találmány eljárást is ismertet az la5) csoportba tartozó ciklosporinok előállítására, amely eljárás abban áll, hogy
a) a megfelelő cikiosporint, amelyben az 1-es helyzetű maradék -MeBmt- vagy -dihidro-MeBmt- csoport, egy (XII) vagy (XIII) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol a képletekben Rf és R2 jelentése megegyezik a fentebbi meghatározás szerintivel és Q jelentése kilépőcsoport.
Q jelentése előnyösen halogénatom vagy hidroxilcsoport. Amikor Q jelentése halogénatom, a reakciót célszerűen például egy katalizátor, így n-butil-lítium jelenlétében folytatjuk le. Amikor Q jelentése hidroxilcsoport, a reakciót előnyösen egy aktiválószer jelenlétében folytatjuk le. A reakciót célszerű mintegy -100 ’C és mintegy -50 ’C közötti hőmérsékleten, például a következő B) példában leírt módon lefolytatni.
B) PÉLDÁK
1. [3'-O-metoxi-karbonil-MeBmtfi-ciklosporin (1.11. sorszámú ciklosporin) előállítása n-Butil-lítium 3,76 ml hexánnal készített, 1,48 mólos oldatát hozzáadjuk 0,87 ml diizopropil-amin tetrahidrofuránnal készített oldatához -78 ’C hőmérsékleten, majd a reakcióelegyet 30 percen át -78 ’C hőmérsékleten keverjük. Ezután ugyanezen a hőmérsékleten hozzáadunk 15 ml tetrahidrofuránban oldott 1,0 g cikiosporint, és a keverést további 30 percen át folytatjuk. 0,326 ml etil-kloroformát hozzáadása után a keverést továbbbi 1 órán át -78 ’C hőmérsékleten folytatjuk. A hőmérsékletet hagyjuk szobahőmérsékletre emelkedni, majd az elegyhez 10 ml vizet adunk, és a tetrahidrofurán legnagyobb részét bepárlással eltávolítjuk. A maradékot 100 ml etil-éterben és 50 ml vízben felvesszük, a vizes réteget elkülönítjük és etil-éterrel kétszer extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat magnézium-szulfát fölött szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot kromatográfiás úton szilikagélen tisztítjuk, eluálószerként etil-acetátot használva. így a cím szerinti terméket kapjuk.
[a]p = -234° (c = 1,0 kloroformban).
2. (3 ’-O-(4-azido-butanoil)-MeBmt]}-ciklosporin (1.12. sorszámú ciklosporin) előállítása
7,74 g γ-azido-vajsavat; 8,6 g 4-dimetil-amino-piridint és 5,11 g Mullayama-reagenst (2-klór-1 -metil-piridinium-jodid) hozzáadunk 12,02 g ciklosporinhoz 200 ml vízmentes diklór-metánban, majd a reakcióelegyet 90 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kapott terméket diklór-metánnal hígítjuk, 100 ml jéghideg, 10%os nátronlúggal, 200 ml vízzel és 200 ml 10%-os ecetsavval kirázzuk, vízzel mossuk, majd a szerves fázisokat nátrium-szulfát fölött szárítjuk. A szűrletet bepároljuk és ismét szárítjuk. A terméket kromatográfiás úton tisztítjuk 1,2 kg szilikagéllel (0,04-0,06 mm), eluálószerként hexán és aceton 3:1 térfogatarányú elegyét
HU 211 678 A9 használva. A 20. frakcióig 250 ml-es térfogatú frakciókat gyűjtünk, majd hexán és aceton 7:3 térfogatarányú elegyét használjuk eluensként, és 300 ml-es frakciókat gyűjtünk. A cím szerinti vegyületet a 23-27. frakciókból nyerjük ki;
[a]$ =—289,8’ (c = 0,5 kloroformban).
Az la2) csoportba tartozó, fentebb ismertetett ciklosporinok is újak, és mint ilyenek a találmány részét képezik.
A találmány eljárást is szolgáltat az la2) csoportba tartozó ciklosporinok előállítására. Ez az eljárás abban áll, hogy
b) a megfelelő ciklosporint, amelyben az 1-es helyzetű maradék (XIV) általános képletű -8’-(l-8 szénatomos alkoxi)-cisz-MeBmt- vagy -8’-(l-8 szénatomos alkoxi)-dihidro-MeBmt-csoport, acilezzük. A (XIV) általános képletben -x-y- és R4 jelentése megegyezik a (IV) általános képlettel kapcsolatban fentebb adott meghatározás szerintivel. Az eljárást például olyan módon folytatjuk le, hogy egy (II) általános képletű ciklosporint acilezünk - a képletben A jelentése (XIV) általános képletű csoport, B jelentése megegyezik a (II) általános képlettel kapcsolatban adott meghatározás szerintivel, X jelentése -Sár- és Y jelentése -Val- - például egy (XV) általános képletű vegyülettel, amelyben R5 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport és Q jelentése kilépő csoport, például halogénatom; vagy
c) az la2) csoportba tartozó olyan ciklosporin előállítása céljából, amelyben az 1-es helyzetű maradék (IV) általános képletű -3’-O-acil-8’-(l-8 szénatomos alkoxi)-cisz-MeBmt- csoport, amelyben -x-y- cisz -CH=CH- csoport, R4 jelentése megegyezik a (IV) általános képlettel kapcsolatban adott meghatározás szerintivel és ACIL1 acil-O-védőcsoport, például acetilcsoport, egy olyan ciklosporint, amelyben az 1-es helyzetű maradék (XVI) képletű -3'-O-acil-5’-dez-(lpropenil)-5’-formil-MeBmt- maradék - amelyben R,o egy acil-O-védőcsoport, például acetilcsoport -, például egy (II) általános képletű olyan ciklosporint, amelyben A jelentése (XVI) általános képletű csoport, B jelentése megegyezik a (II) általános képlettel kapcsolatban adott meghatározás szerintivel, X jelentése -Sarés Y jelentése -Val-, egy (XVII) általános képletű vegyülettel reagáltatunk - amely képletben Rn jelentése fenilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport és R, jelentése megegyezik a (IV) általános képlettel kapcsolatban adott meghatározás szerintivel.
A fentebbi c) eljárás szerinti reakciót a Wittig-reakciók lefolytatásánál használt szokásos módszerekkel lehet lefolytatni, például vízmentes körülmények között, inért oldószerben vagy inért hígítószerben, így abszolút benzolban, tetrahidrofuránban, etil-éterben vagy toluolban, -80 ’C és 20 ’C közötti hőmérsékleten, adott esetben egy só, például egy alkálifém-halogenid jelenlétében. A reakciót célszerű inért atmoszférában lefolytatni.
A c) eljárási lépéshez szükséges kiindulási ciklosporint olyan megfelelő ciklosporinokból lehet kapni, amelyekben az 1-es helyzetű maradék -3’-O-acil-védett -MeBmt-c söpört, példáui -3’-O-acetil-MeBmtcsoport;
d) ózonolizálással, majd az így kapott ózonolízisterméket azonnal kezeljük egy enyhe redukálószen-el.
A d) reakciólépés szerinti ózonolízist a szokásos módon hajthatjuk végre, például egy őzonizátorban, például etil-acetát vagy diklór-metán jelenlétében, mintegy -90 'C és mintegy -40 ’C közötti hőmérsékleten. Megfelelő enyhe redukálószer a dimetil-szulfid. Az ózonolízist és az enyhe redukálószerrel végzett kezelést egyetlen reakcióedényben hajthatjuk végre például az alábbi C) példákban ismertetett módon.
A d) reakciólépés kiindulási vegyületet az la1) csoportba tartozó ciklosporinok, amelyek ismertek, vagy pedig a fentebb leírt módon állíthatók elő.
A b) eljárási lépést az la1) és lb) csoportba tartozó ciklosporinok előállításával kapcsolatban leírthoz hasonló módon folytathatjuk le, például az irodalomban ismertetett módon. Az la2) csoportba tartozó olyan ciklosporinokat, amelyek 2-es helyzetben szabad βhidroxi-a-aminosav- csoportot, például -Thr- csoportot tartalmaznak, hasonló módon állíthatjuk elő a közbenső termék védelme, majd a β-ΟΗ csoport védőcsoportjának lehasitása útján, például hasonló módon, mint ahogyan a fentebbi A) példa kapcsán leírtuk. A b) eljárási lépés kiindulási anyagait az alábbi módon állíthatjuk elő:
e) a megfelelő ciklosporin védőcsoportjának eltávolításával, ahol az 1-es helyzetben egy -8’-(l-8 szénatomos alkoxi)-cisz-MeBmt- vagy egy -8’-(l—8 szénatomos alkoxi)-dihidro-MeBmt- csoport van jelen 3’O-védett alakban; vagy
f) a megfelelő ciklosporin redukciójával, ahol az
1-es helyzetben -8’-(1-8 szénatomos alkoxi)-ciszMeBmt- csoport van jelen szabad alakban vagy 3’-Ovédett alakban, és kívánt esetben lefolytatjuk az e) eljáráslépést.
Az e) eljáráslépés kiindulási vegyületeiben megfelelő 3’-O- védőcsoportok mindazok a védőcsoportok lehetnek, amelyeket a peptidkémiában ismernek és általánosan használnak, ide értve az acil- és az étervédőcsoportokat. Az e) eljáráslépés kiindulási anyagai magukban foglalják a korábban ismertetett c) eljárási lépés termékeit. Megfelelő olyan kiindulási anyagok, amelyekben a 3’-O-védőcsoport acilcsoporttól eltérő, a
d) és a c) eljáráslépésekhez hasonló módon állíthatók elő, a megfelelő 3'-O-védett ciklosporinokból kiindulva.
Magát az e) eljáráslépést a peptidkémiában általánosan alkalmazott módszerekkel lehet lefolytatni, például hidrolízissel egy bázis, így egy alkálifém-alkoxid vagy -karbonát jelenlétében az acetil védőcsoportok eltávolítása céljából, vagy pedig hidrolitikus éterhasítással; például trifluor-ecetsav vagy sósav jelenlétében az éter védőcsoportok eltávolítása céljából. Az e) eljáráslépés célszerűen mintegy -20 ’C és mintegy 20 ’C közötti hőmérsékleteken folytatható le, például az alábbi D) példákban ismertetett módon.
Az f) eljáráslépés szintén az ismert módszerekhez hasonló módon folytatható le, például a természetben
HU 211 678 A9 előforduló ciklosporinoknak a megfelelő dihidro-ciklosporinokká történő redukciójával, például katalitikus hidrogénezéssel, például az 1 567 201 sz. angol szabadalmi leírásban ismertetett általános módszerekkel. A hidrogénezést célszerű semleges pH-feltételek mellett lefolytatni mintegy 20 °C és mintegy 30 ’C közötti hőmérsékleten és atmoszferikus vagy kismértékben emelt nyomáson, katalizátor, így platina vagy előnyösen palládium (például csontszenes palládium) jelenlétében, inért oldószerben vagy hígítószerben, így etilacetátban vagy rövid-szénláncú alifás alkanolokban, így metanolban és izopropanolban.
A b) eljáráslépésben használt kiindulási ciklosporinok is új vegyületek, és mint ilyenek a találmány részét képezik. Ennek megfelelően a találmány a ciklosporinok további osztályát is szolgáltatja:
4. OSZTÁLY
Ebbe tartoznak azok a ciklosporinok. amelyekben az 1-es helyzetű maradék (XIV) általános képletű -8’alkoxi-cisz-MeBmt- vagy -8’-(l—8 szénatomos alkoxi)-dihidro-MeBmt- csoport.
Az ebbe az osztályba tartozó ciklosporinok közül előnyösek a b) eljáráslépés kapcsán definiált (II) általános képletű vegyületek.
A 4. osztályba tartozó ciklosporinok amellett, hogy közbenső termékekként felhasználhatók, gyógyászati tulajdonságokkal is rendelkeznek, így például immunszupresszív, gyulladásgátló és parazitaölő hatásúak, miként az alábbiakban ezt ismertetni fogjuk. így az említett ciklosporinok önmaguk is hatásos vegyületek.
A 4. osztályba tartozó ciklosporinok olyan értelemben is hatásosak, hogy megnövelik a kemoterápiás gyógyszerek iránti érzékenységet vagy megnövelik az ilyen gyógyszerek hatékonyságát, és különösen kedvező hatást mutatnak olyan értelemben, hogy megszüntetik a kemoterápiás gyógyszerekkel szembeni ellenállást. például az antineoplasztikus vagy citosztatikus kemoterápiás szerekkel szembeni ellenállást, hasonlóan az 1-3. osztályba tartozó ciklosporinokkal kapcsolatban már ismertetett ilyen hatáshoz. Tekintettel azonban például inherens immunszupresszív tulajdonságaikra, a 4. osztályba tartozó ciklosporinok általában kevésbé alkalmasak ilyen területeken való felhasználásra.
A c) eljáráslépésben kiindulási anyagként használt ciklosporinok szintén új vegyületek, és mint ilyenek a találmány részét képezik. Ezek a kiindulási vegyületek természetesen elláthatók védőcsoportokkal, illetve a védőcsoporlok lehasíthatók róluk például kezelés, szállítás vagy tárolás közben a szakmában általánosan alkalmazott módszerekkel. Ennek megfelelően a találmány további vegyületeket is szolgáltat, amelyek az alábbi 5. OSZTÁLY-ba tartoznak.
Ezekben a ciklosporinokban az 1-es helyzetű .maradék -5’-dez-(l-propenil)-5’-formil-MeBmt- csoport szabad vagy 3’-O-védett alakban, például egy (XVIII) általános képletű maradék, amelyben R12 jelentése hidrogénatom vagy O-védőcsoport.
Előnyös R]2 védőcsoportok az acil O-védőcsoportok, például az acetilcsoport. Az ebbe az osztályba tartozó előnyös ciklosporinok (II) általános képletűek, ahol A jelentése (XVIII) általános képletű csoport, B jelentése a (II) általános képletű vegyületekkel kapcsolatban adott meghatározás szerinti, X jelentése -Sár- és Y jelentése -Val-.
Amikor R] 2 jelentése hidrogénatom, a (XVIII) általános képletű csoport (XVIII’) képletű gyűrűs tautomer alakot is ölthet. Az ilyen tautomer vegyületek is a találmány oltalmi körébe tartoznak, mert az 5. osztály meghatározása szerinti ciklosporinok körébe esnek.
Az alábbi példák az la2) csoportba, valamint a 4. és az 5. osztályba tartozó ciklosporinok fentebbi előállítási eljárásait szemléltetik.
C) PÉLDÁK
Az la2) csoportba tartozó ciklosporinok előállítása [3’-O-acetil-8 ’-metoxi-cisz-MeBmt]} -ciklosporin (1.16. sorszámú ciklosporin) előállítása g metoxi-metil-trifenil-foszfónium-bromidot szuszpendálunk 270 ml abszolút tetrahidrofuránban argon-atmoszférában, majd az elegyet -75 ’C hőmérsékletre hűtjük és cseppenként 30 perc alatt hozzáadjuk 5 g kálium-terc-butilát 200 ml abszolút tetrahidrofuránnal készített oldatát. Az elegyet 2 órán át keverjük, majd 20 perc alatt cseppenként hozzáadjuk 10 g [3’-Oacetil-5’-dez-( 1 -propenil J-ő’-formil-MeBmt]1 -ciklosporin 25 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. Az elegyet 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 400 ml etil-acetáttal kezeljük. Az extraktumokat 2N sósavoldattal, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített konyhasóoldattal mossuk. A betöményített szűrleteket 1,2 kg és 0,44 kg szilikagéllel (0,04-0,063 mm) kromatografáljuk 10—40% kloroformot tartalmazó aceton - etil-acetát eleggyel. Az így kapott, cím szerinti vegyület forgatóképessége, [tt] D = -267’ (c = 0,53 kloroformban).
Az 1.17. - 1.21. sorszámú ciklosporinokat hasonló módon lehet előállítani. Ezek az alábbi fizikai tulajdonságokkal rendelkeznek.
Fizikai adatok:
| 1.17. | [a]§ = -283’ (c=0,544 kloroformban) |
| 1.18. | [α]β =-209.Γ (c=0,605 kloroformban) |
| 1.19. | [a]g =-282,96’ (c=0,405 kloroformban) |
| 1.20. | [<X]g = -268’ (c=0,615 kloroformban) |
| 1.21. | [<X]g = -248,7’ (c=0,65 kloroformban) |
A fenti eljárás kiindulási anyagát, amely az 5. osztályba tartozó ciklosporin, az alábbi módon állíthatjuk elő.
[3’-O-Acetil-5’-dez-(l-propenil)-5’-formil-MeBm t]1 -ciklosporin (5.1. sorszámú ciklosporin) előállítása
48,5 g [3’-O-acetil-MeBmt]'-ciklosporint 70 ml
HU 211 678 A9 etil-acetátban 45 percen át -70 °C hőmérsékleten ózonizálunk, Fischer-féle ózon-generátort használva 0,4 atm. nyomáson 110 liter/óra áramlási sebességgel. A kapott oldaton nitrogéngázt vezetünk át és 9,8 ml dimetil-szulfidot adunk hozzá. Az oldatot 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd bepárlással betöményítjük, benzollal kétszer mossuk és erős vákuumban szárítjuk. Az így kapott terméket további tisztítás nélkül tovább felhasználjuk; [a]§ = -302“ (e = 1,15 kloroformban).
Hasonló módon állítjuk elő az alábbi ciklosporinokat:
5.2. [3’-O-acetil-5’-dez-( 1 -propenil)-5’-formilMeBmtjMO-acetil-Thr^-ciklosporin:
[a] d = -272,6’ (c = 0,504 kloroformban), op.: 156-160 ’
5.3. [3’-O-acetil-5’-dez-( 1 -propenil)-5’-formilMeBmtl'-fVal^-ciklosporin: [a]§ = -306’ (c = 1,03 kloroformban), op.: 168-170’
5.4. [3 ’ -O-acetil-5’ -dez-( 1 -propenil)-5 ’ -formilMeBmt]'-[Nva]2-ciklosporin: [ot] e> = -291,76° (c = 0,51 kloroformban).
D)PÉLDÁK
A 4. osztályba tartozó ciklosporinok előállítása l8’-Metoxi-cisz-MeBmt]}-ciklosporin (4.1. sorszámú ciklosporin) előállítása
A C) példák 1.16. sorszámú 4 g ciklosporinját 41 ml 5:1 térfogatarányú metanol-víz elegyben melegítjük
3,5 g kálium-karbonáttal, és az elegyet szobahőmérsékleten keverjük. 21 óra eltelte után a lehűlt oldatot 10%-os borkősavoldattal megsavanyítjuk és kloroformmal háromszor extraháljuk. Az extraktumokat telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd betöményítjük. 220 g szilikagéllel kromatografáljuk, eluálószerként etil-acetát és hexán (100 : 20%) elegyét használva. Az így kapott termék forgatóképessége, [α]“ = -239° (c = 0.53 kloroformban).
Az alábbi ciklosporinokat hasonló módon állítjuk elő:
4.2. [8’-terc-butoxi-cisz-MeBmt]’-ciklosporin:
[a]® = -228° (c = 0,5 kloroformban);
4.3. [8’-metoxi-cisz-MeBmt]’-[Thr]2-ciklosporin: [a]§ = -220° (c = 0,37 kloroformban);
4.4. [8’-terc-butoxi-cisz-MeBmt]l-[Thr]2-ciklosporin:
[a]$ = -22 Γ (c = 0,43 kloroformban);
4.5. [8’-metoxi-cisz-MeBmt]’-[Val]2-ciklosporin: [a]§ = -241° (c = 0,54 kloroformban);
4.6. [8’-metoxi-cisz-MeBmt]1-[Nva]2-ciklosporin:
[α]§ = -236° (c = 0,634 kloroformban);
[8’-Metoxi-dihidro-MeBmt]*-ciklosporin (4.7. sorszámú cikrosporin) előállítása
302 mg 4.1. sorszámú ciklosporint feloldunk 10 ml abszolút etanolban, majd szobahőmérsékleten és atmoszferikus nyomáson hidrogénezzük 5% palládiumot tartalmazó csontszénen. Az elméleti mennyiségű hidrogén felvétele (50 perc) után a katalizátort hyflo-n leszűrjük és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékot 70 g szilikagélen (0,015 mm) kromatografáljuk, eluálószerként hexán és aceton 1:1 térfogatarányú elegyét használva. Az így kapott vegyület forgatóképessége, [a]§ = -229° (c = 0,52 kloroformban).
Az alábbi ciklosporinokat hasonló módon állítjuk elő:
4.8. [8’-metoxi-dihidro-MeBmt]’-[Thr]2-ciklosporin:
[«Id = -217,5° (c = 0,32 kloroformban);
4.9. [8’-metoxi-dihidro-MeBmt]1-[Val]2-ciklosporin;
[a]$ = -223,6° (c = 0,58 kloroformban);
4.10. [8 ’-metoxi-dihidro-MeBmt]1 -[Nva]2-ciklosporin:
[a]§ = -221,5° (c = 0,594 kloroformban).
A fentebbi la3) csoportba tartozó ciklosporinok szintén új vegyületek, és mint ilyenek a találmány részét képezik.
A találmány eljárást is szolgáltat az la3) csoportba tartozó ciklosporinok előállítására. Ez az eljárás az alábbi lépéseket foglalja magában:
g) acilezünk egy olyan megfelelő ciklosporint, amelyben az 1-es helyzetű maradék -cisz-MeBmt-; -7’dezmetil-7’-hidrokarbil- -MeBmt- vagy -cisz-MeBmtmaradék, amelyben a hidrokarbil közeg legalább két szénatomot tartalmaz; vagy egy -7’-dezmetil-7’-hidrokarbil-dihidro-MeBmt- maradék, amelyben a hidrokarbil közeg legalább két szénatomot tartalmaz és amelyben az alifás csoport vagy közeg telített, és ahol az említett maradék (XIX) általános képletű, amelyben -x-y- és R6 jelentése megegyezik az (V) képlettel kapcsolatban adott meghatározás szerintivel. Például acilezünk egy (II) általános képletű ciklosporint, amelyben Ajelentése (XIX) általános képletű csoport, B jelentése megegyezik a (II) általános képlet kapcsán adott meghatározás szerintivel, X jelentése -Sár- és Y jelentése -Val-, például egy fentebb meghatározott (XV) általános képletű vegyülettel való reagáltatás útján; vagy
h) az la3) csoportba tartozó ciklosporin előállítása céljából, amelyben az 1-es helyzetű maradék -3’-Oacil-cisz-MeBmt— amelyben az acil közeg egy acil O-védőcsoport - vagy egy -7’-dezmetil-7’-hidrokarbil-MeBmt- vagy -cisz-MeBmt- maradék, amelyben a hidrokarbil közeg legalább két szénatomot tartalmaz és az O-acil közeg egy acil O-védőcsoport, amely maradék (V) általános képletű, amelyben -x-y- cisz- vagy transz- -CH=CH- csoport, Rg jelentése az (V) általános képlet kapcsán adott meghatározás szerinti és ACIL1 jelentése acil O-védőcsoport, például acetilcsoport, egy olyan ciklosporint, amelyben az 1-es helyzetű maradék egy (XVI) általános képletű 3’-O-acil-5’-dez(l-propenil)-5’-formil-MeBmt- maradék, például egy (II) általános képletű ciklosporint, amelyben A jelentése (XVI) általános képletű maradék, B jelentése a (Π) általános képlet kapcsán adott.meghatározás szerinti, X jelentése -Sár- és Y jelentése -Val-, egy (XX) általános képletű vegyülettel reagáltatunk - amely képletben mindegyik R5 j jelentése fenilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport és Rg’ jelentése legalább két szénatomot tartalmazó hidrokarbilcsoport -, és kívánt esetben a reakcióterméket elkülönítjük.
A g) és a h) eljáráslépéseket pontosan ugyanúgy folytathatjuk le, mint a fentebbi b) és c) eljáráslépése11
HU 211 678 A9 két, például az alábbi E) példákban ismertetett módon. A g) eljáráslépés kiindulási vegyületeit az e) vagy az f) eljáráslépésekhez teljesen hasonló módon állíthatjuk elő:
i) a megfelelő olyan ciklosporint védőcsoportmentesítük, amelyben az 1-es helyzetű maradék 3’-Oacil-cisz-MeBmt- vagy -7’-dezmetil-7’-hidrokarbil-MeBmt- vagy -cisz-MeBmt- maradék, amelyben a hidrokarbil közeg legalább két szénatomot tartalmaz, és az említett maradék 3’-O-védett alakban van; vagy
j) egy olyan megfelelő ciklosporint redukálunk; amelyben az 1-es helyzetű maradék -7’-dezmetil7’-hidrokarbil- -MeBmt vagy -cisz-MeBmt- maradék, ahol az említett maradék szabad vagy 3’-O-védett alakban van, és kívánt esetben végrehajtjuk az
i) eljáráslépést.
Megfelelő 3’-O- védőcsoportok a fentebb e) és f) eljáráslépésekkel kapcsolatban leírtak lehetnek. A j) eljáráslépés lefolytatásakor a hidrokarbil közegben levő telítetlen kötések redukálódnak az -x-y- csoporttal együtt. Egy másik változat szerint olyan kiindulási ciklosporinokat, amelyekben az 1-es helyzetű maradék -cisz-MeBmt- csoport, a ciklosporinok előállítására szolgáló totálszintézis módszerével állíthatunk elő, például a 34 567 sz. európai közrebocsátási iratban vagy a 4 369 542 sz. USA-beli szabadalmi leírásban ismertetett módszerrel.
A g) eljáráslépés kiindulási ciklosporinjai, amelyekben az 1-es helyzetű maradék -cisz-MeBmt-től eltérő, szintén újak. és mint ilyenek a találmány részét képezik. Ennek megfelelően a találmány további vegyületeket is biztosít, amelyek a
6.0SZTÁLY-ba tartoznak.
Ezekben a ciklosporinokban az 1 -es helyzetű maradék egy -7'-dezmetiI-7’-hidrokarbiI- -MeBmt- vagy -cisz-MeBmt- maradék, amelyben a hidrokarbil közeg legalább két szénatomot tartalmaz, vagy egy -7’-dezmetil-7’-hidrokarbil-dihidro-MeBmt- maradék, amelyben a hidrokarbil közeg telített és amely maradék a (XIX) általános képlettel ábrázolható, amelyben -x-yjelentése cisz- vagy transz—CH=CH- vagy -CH2CH2- képletű csoport, és R6” jelentése legalább két szénatomot tartalmazó hidrokarbil csoport, azzal a megkötéssel, hogy amikor -x-y- jelentése -CH2-CH2csoport. az R6” szubsztituensként vagy abban jelenlevő bármely alifás csoport telített.
Az ebbe az osztályba tartozó előnyös ciklosporinok (II) általános képletűek, amely képletben A egy (XIX’) általános képletű csoport, B jelentése megegyezik a (Π) általános képlettel kapcsolatban adott meghatározás szerintivel, X jelentése -Sár- és Y jelentése -Val-.
A 6. osztályba tartozó ciklosporinok amellett, hogy közbenső termékként is felhasználhatók, gyógyászati hatással is rendelkeznek, például immunszupresszív, gyulladásgátló és parazitaölő hatékonyságúak. így az említett ciklosporinok önmagukban is hasznosak.
A 6. osztályba tartozó ciklosporinok hatékonyak olyan értelemben is, hogy növelik az érzékenységet a kemoterápiás gyógyszerekkel szemben vagy megnövelik azok hatékonyságát, és különösen hasznosak azért, mert megszüntetik a kemoterápiás gyógyszerekkel szembeni ellenállást, például az antineoplasztikus vagy citosztatikus kemoterápiában, miként ezt fentebb az
1-3. osztályokba tartozó ciklosporinokkal kapcsolatban már tárgyaltuk. Tekintettel azonban például inherens immunszupresszív tulajdonságaikra, a 6. osztályba tartozó ciklosporinok általában kevésbé alkalmasak ilyen indikációk esetén való felhasználásra.
Az itt leírt és példázott ciklosporinok, amelyekben az 1-es helyzetű maradék -cisz-MeBmt-, bár a 34 567 sz. európai közrebocsátási irat és a 4 369 542 sz. USA-beli szabadalmi leírás körébe esnek, formailag újak.
Az alábbi példák az la3) csoportba és a 6. osztályba tartozó ciklosporinok előállítását szemléltetik.
E) PÉLDÁK [3’-O-acetil-7’-dezmetil-7'-fenil-MeBmtfl-ciklosporin (1.22. sorszámú ciklosporin) és [3’-0-acetil-7’-dezmetil-7’-fenil-cisz-MeBmtf-ciklosporin (1.27. sorszámú ciklosporin) előállítása
9,5 g benzil-trifenil-foszfónium-klorídot oldunk
150 ml száraz benzolban, és az oldatot 24 órán át visszafolyató hűtő alatt reagáltatjuk 2,7 g kálium-tercbutiláttal víz szeparátoron. Lehűlés után a szuszpenziót inért atmoszférában egy új lombikba szűrjük. 5 g 5.1. sorszámú ciklosporint (lásd a C példákat) 50 ml benzolban hozzáadunk 5 perc alatt. Az elegyet 21 órán át szobahőmérsékleten tartjuk, majd jégre öntjük. A szerves fázist 2N sósavval, hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kétszer kromatografáljuk 440 g szilikagélen (0,04-0,063 mm) 8-30 térfogatrész acetont tartalmazó kloroformmal. A második frakció 1.27. sorszámú ciklosporint, az 5-15. frakciók 1.22. sorszámú ciklosporint tartalmaznak. Hasonló módon lehet előállítani 1.23. - 1.26. sorszámú és 1.28. - 1.34. sorszámú ciklosporinokat. Ezek a ciklosporinok az alábbi fizikai tulajdonságokat mutatják:
Fizikai adatok
| 1.22. | [a]p =-210,9* (c = 1,37 kloroformban) | |||
| 1.23. | [a]® = -234,9° (c = 0,89 kloroformban) | |||
| 1.24. | [α]ρ =-248,97* (c = 1,17 kloroformban) | |||
| 1.25. | [α]β = -237,3° (c = 0,39 kloroformban) | |||
| 1.26. | NMR.IR | észter | 1740 | diklór-me- tánban |
| acetát | 1230 | |||
| 1.27. | [α]® = -235,8* (c = 1,0 kloroformban) | |||
| 1.28. | [α]θ = -220° (c = 0,75 kloroformban) | |||
| 1.29. | [a]p = -239,07“ (c - 0,97 kloroformban) | |||
| 1.30. | [ö]d =-207,8” (c = 1,25 kloroformban) | |||
| 1.31. | [α]β = -239,6 (c = 0,91 kloroformban) | |||
| 1.32. | NMR.IR | acetát | 1746 | szént-tet- raklorid- bán |
| észter | 1228 | |||
| MH+ | 1271 |
HU 211 678 A9
| 1.22. | [®1d = -210,9’ (c = 1,37 kloroformban) | |||
| 1.33. | NMR.IR | észter | 1745 | szént-tet- raklorid- bán |
| acetát | 1225 | |||
| MH+ | 1271 | |||
| 1.34. | [«Id = -226,23’ (c = 1,447 kloroformban) |
F) PÉLDÁK
A 6. osztályba tartozó ciklosporinok előállítása [7 ’-Dezjnetil- 7'-fenil-MeBmtf - Ciklosporin (6.1. sorszámú ciklosporin) előállítása A fentebbi módon kapott 2,29 g 1.22. sorszámú ciklosporint feloldunk 20 ml 4,5:1 térfogatarányú metanol-víz elegyben, amely 1,67 g kálium-karbonátot tartalmaz. Az elegyet 20 órán át szobahőmérsékleten tartjuk, majd 10%-os borkősavat tartalmazó jégre öntjük és kloroformmal extraháljuk. A nyers extraktumot 120 g szilikagélen (0,04-0,063 mm) kromatografáljuk megfelelő mennyiségű (20-30%) acetont tartalmazó diklór-metánnal. Az így kapott termék forgatóképessége, [α]θ = -209' (c = 0,99 kloroformban).
Hasonló módon állítjuk elő az alábbi ciklosporinokat:
6.2. [7’-dezmetil-7’-fenil-cisz-MeBmt]'-ciklosporin:
[oc]d = -236° (c = 1 kloroformban);
6.3. [7’-dezmetil-7’-vinil-cisz-MeBmt]'-ciklosporin: fö] d = -249° (c = 1,17 kloroformban);
6.4. [7’-dezmetil-7’-vinil-cisz-MeBmt]'-[Thr]2-ciklosporin: [a]§ = -248’ (c = 1,44 kloroformban);
6.5. [7’-dezmetil-7’-(3-metil-n-butil)-cisz-MeBmt]'ciklosporin: [ö]q = -240’ (c = 1,15 kloroformban);
6.6. [7'-dezmetil-7’-n-propil-cisz-MeBmt]'-ciklosporin: [α]$ = -220’ (c = 1,75 kloroformban);
6.7. [7’-dezmetil-7’-(P-allil)-cisz-MeBmt]'-ciklosporin: [a]$ = -239° (c = 0,97 kloroformban);
6.8. [7’-dezmetil-7’-fenil-MeBmt]'-[Val]2-ciklosporin: [a]^ = -208° (c = 1,025 kloroformban);
6.9. [7’-dezmetil-7’-fenil-cisz-MeBmt]'-ciklosporin:
(«Id = -240’ (c = 0,91 kloroformban);
6.10. [7’-dizmetil-7’-vinil-cisz-MeBmt]'-[Val]2-cikIosporin: foe]e? = -254,8’ (c = 0,48 kloroformban);
6.11. [7’-dezmetil-7’-vinil-cisz-MeBmt]2-[Nva]'-ciklosporin: [oc]^ = -246,1 ’ (c = 0,52 kloroformban);
6.12. [7 ’ -dezmetil-7’ -(3-bróm-n-propil)-ciszMeBmt]'-ciklosporin: [a]§ = -226’ (c = 1,14 kloroformban);
Az 1.23. sorszámú ciklosporin védőcsoportmentesítése a [cisz-MeBmt]'-ciklosporinhoz vezet, amelynek forgatóképessége: [a]^ = -235° (c = 0,9 kloroformban).
[7’-Dezmetil-7’-fenil-dihidro-MeBmt]'-ciklosporin (6.13. sorszámú ciklosporin) előállítása
A 6.1. és 6.2. sorszámú ciklosporinok elegyéből 796 mg-ot hidrogénezünk 50 ml etanolban 100 mg 10% palládiumot tartalmazó csontszénen szobahőmérsékleten, 6 órán át. Hyflo-n végzett szűrés a cím szerinti tiszta terméket adja;
[a]§ = -210’ (c = 0,7 kloroformban).
Hasonló módon kapjuk az alábbi ciklosporinokat:
6.14. [7’-dezmetil-7’-n-propil-dihidro-MeBmt]'-ciklosporin: [a]^ = -188’ (c = 6,16 kloroformban), a
6.6. és a 6.7. sorszámú ciklosporinból nyerve;
6.15. [7’-dezmetil-7’-etil-dihidro-MeBmt]1-[Thr]2-ciklosporin: [a]$ = -224’ (c = 0,4 kloroformban), a
6.4. sorszámú ciklosporinból nyerve;
6.16. [7’-dezmetil-7’-(3-metil-n-butil)-dihidroMeBmtJ'-ciklosporin: [a]§ = -222’ (c = 0,995 kloroformban), a 6.5. sorszámú ciklosporinból nyerve;
6.17. [7’-dezmetil-7 ’-izopropil-dihidro-MeBmt]1 -ciklosporin: [oc]$ = -229’ (c = 1,32 kloroformban),
6.18. [7’-dezmetil-7’-etil-dihidro-MeBmt]1-ciklosporin: [α]ρ = -232,9° (c = 0,48 kloroformban), a
6.10. sorszámú ciklosporinból nyerve;
6.19. [7’-dezmetil-7’-etil-dihidro-MeBmt]1 -[Nva]2ciklosporin: [a]$ = -227,29’ (c = 0,54 kloroformban, a 6:11. sorszámú ciklosporinból nyerve;
6.20. [7’-dezmetil-7’-fenil-dihidro-MeBmt]'-[Val]2ciklosporin: [a]§ = -214’ (c = 1,19 kloroformban), a 6.8. vagy a 6.9. sorszámú ciklosporinból nyerve;
6.21. [7’-dezmetil-7’-etil-dihidro-MeBmt]'-ciklosporin: [α]β = -233’ (c = 1,15 kloroformban), a 6,3. sorszámú ciklosporinból nyerve.
Miként ez nyilvánvaló, az la2) és az la3) csoportokba. valamint a 4., 5. és 6. osztályokba tartozó ciklosporinok újak és rokon szerkezetűek, és egyszerűség kedvéért könnyen besorolhatók egységes kategóriákba, például olyan kategóriába, amely olyan ciklosporinokat foglal magában, amelyekben az 1-es helyzetű maradék (XXI) általános képletű csoport, amelyben
i) Ra jelentése formilcsoport és
Rb jelentése megegyezik a (XVIIl) általános képlet kapcsán az R12 szubsztituensre megadott jelentésekkel;
ii) Ra jelentése -x’-y’-Rc, ahol -x’-y’-Rc jelentése megegyezik a (IV), (V), (XIV) és (XIX’) általános képletekkel kapcsolatban -x-y-Rj-re, -x-y-R^ra vagy -x-y-R6”-re adott jelentésekkel és
Rb jelentése hidrogénatom vagy acilcsoport.
Hasonlóképpen egységes alkategóriákba oszthatók az la2) és la3) csoportokba, valamint a 4. és a 6. osztályba tartozó ciklosporinok, amelyek újak és más hasznosságuk van, mint az, hogy közbenső termékekként lennének használhatók; ilyen alkategória például olyan ciklosporinokat foglal magában, amelyekben az
1-es helyzetű maradék (XXI) általános képletű csoport, amelyben Ra és Rb jelentése megegyezik a (XXI) általános képletű csoporttal kapcsolatban (ii) alatt megadottakkal.
Az Rb acilcsoportok előnyösen olyan ACIL* csoportok, amilyeneket a (III) és (IV) általános képletű csoportokkal kapcsolatban adtunk meg, így különösen (1-4 szénatomos alkil)-karbonil-csoport, például acetilcsoport.
Az ilyen kategóriákba vagy alkategóriákba tartozó előnyös ciklosporinok megegyeznek a (Π) általános képletű olyan ciklosporinokkal, amelyekban A jelen13
HU 211 678 A9 tése (XXI) általános képletű csoport és B jelentése megegyezik az (II) általános képletű vegyületekkel kapcsolatban adott meghatározás szerintivel, X jelentése -Sár- és Y jelentése -Val-.
Az 1 b) csoportba tartozó különböző ciklosporinok, például azok, amelyekben a 2-es helyzetű maradék (ΠΓ) képletű csoport, például az olyan ciklosporin, amelyben ACIL3 jelentése acetilcsoport, ismertek. így az 1.35. sorszámú ciklosporin ismert és le van írva előállítási eljárásával együtt Traber és munkatársai cikkében [Helv. Chim. Acta 60, 1247 és a következő oldalak (1977)]. Az lb) csoportba tartozó egyéb ciklosporinokat hasonló módon lehet előállítani. Az 1.36. sorszámú ciklosporin azonban teljesen új típusú. Ennek megfelelően a találmány szerinti ciklosporinok egy további csoportját képezik az le) csoportba tartozó ciklosporinok.
i) A 2-cs helyzetben egy p-hidroxi-(L)-a-aminosavmaradékkal rendelkező ciklosporin dikarbonsav-diésztere. különösen:
ii) egy 2-es helyzetben (L)-treonil-maradékot tartalmazó ciklosporin dikarbonsav-diésztere; és különösen iii) a (XXII) általános képletű dikarbonsav-diészter, amelyben
Rí3 jelentése 1-8 szénatomos alkiléncsoport, és mindkét CY csoport (II) általános képletű csoportot jelent. amelyben
A jelentése -MeBmt- vagy -dihidro-MeBmt- csoport, B jelentése (L)treonil-maradék vagy (XXIII) képletű csoport,
X jelentése -Sár- és
Y jelentése -Val-.
Ri3 előnyös jelentése 1—4 szénatomos alkiléncsoport.
A találmány eljárást is szolgáltat az le) csoportba tartozó ciklosporinok előállítására, amely az alábbi lépésekből áll:
k) egy ciklosporin β-Ο-hemiészterét, amelyben a
2-es helyzetű maradék egy P-hidroxi-(L)-a-aminosavcsoport, például egy (XXIV) általános képletű β-0-hemiészter, amelyben CY és R13 jelentése a fenti, vagy az említett hemiészter reakcióképes funkcionális származékát egy olyan ciklosporinnal reagáltatjuk, amelyben a 2-es helyzetű maradék egy P-hidroxi-(L)-a-aminosav-csoport, például egy olyan (II) általános képletű ciklosporinnal, amelyben Ajelentése -MeBmt- vagy dihidro-MeBmt-, B jelentése -Thr-, X jelentése -Sár- és
Y jelentése -Val-.
A reakciót célszerűen az alábbi G) példa szerinti eljárással folytathatjuk le.
G) PÉLDA
1,2-Etán-dikarbonsav-[0-(L)-treonil]2-ciklosporindiészter(L35. sorszámú ciklosporin) előállítása 0,255 g 2-klór- l-metil-piridinium-jodidot és
0.244 g 4-dimetil-amino-piridint adunk 0 ’C hőmérsékleten 1,318 g [(O-hemiszukcinil)-Thr]2-ciklosporin 5 ml abszolút diklór-metánnal készített oldatához. Az elegyhez hozzáadunk 1,218 g [Thr]2-ciklosporint, majd 3 órán át 0 ’C hőmérsékleten keverjük. Ezután a hőmérsékletet 20 °C-ra hagyjuk emelkedni további keverés közben. A reakcióelegyet diklór-metánnal hígítjuk és 10 ml 0,1 nátronlúggal és hozzáadott jéggel kirázzuk. Az elegyet kétszer mossuk vízzel, és a szerves fázist nátrium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A nyers terméket kromatográfiás úton tisztítjuk, szilikagélt és eluensként 1:1 térfogatarányú hexán és aceton elegyet használva. így a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek forgatóképessége, [a]^ = -209,4’ (c = 0,5 kloroformban).
A kiindulási anyagként igényelt [(O-hemiszukcinil)-Thr]2-ciklosporin ismert - lásd a PCT/EP85/00501 sz. nemzetközi szabadalmi bejelentés - közrebocsátási száma W086/02080 - 5. példáját. Az le) csoportba tartozó ciklosporinok előállítására alkalmas egyéb hemiészter kiindulási anyagok hasonló módon állíthatók elő.
A fentebb ismertetett, le) csoportba tartozó ciklosporinok újak, és mint ilyenek a jelen találmány részét képezik.
A találmány eljárást is szolgáltat az le) csoportba tartozó ciklosporinok előállítására, amely eljárás abban áll, hogy
1) oxidálunk egy olyan ciklosporint, amelyben az
1-es helyzetű maradékban szubsztituált 3'-hidroxilcsoport van, például az -MeBmt- csoport.
A fentebbi 1) lépést például N-klór-szukcinimid/dimetil-szulfid reakcióval folytathatjuk le például -30 ’C-tól 10 °C-ig terjedő hőmérsékleten, például az alábbi H) példában ismertetett eljárásokkal.
H) PÉLDA {3’-Dezoxi-3'-oxo-MeBmtf-ciklosporin (1.37. sorszámú ciklosporin) előállítása
8,48 ml dimetil-szulfidot adunk 0 ’C hőmérsékleten 12,8 g N-klór-szukcinimid 400 ml toluollal készített oldatához. Az elegyet 5 percen át 0 ’C hőmérsékleten keverjük, -12 ’C-ra hűtjük le és hozzáadunk
9,62 g ciklosporint 40 ml toluolban. A kapott szuszpenziót 1,5 órán át -10 ’C hőmérsékleten, majd 1 órán át -10 ’C és -5 ’C közötti hőmérsékleten keverjük. Hozzáadunk 19,4 g trietil-amint, aminek hatására könnyű csapadék képződik. Az elegyet 5 órán át 0 ’C hőmérsékleten keverjük és 250 ml etil-éterrel hígítjuk. 192 ml hideg sósavat adunk hozzá és extraháljuk. A szerves fázist kétszer 500 ml vízzel mossuk, 250 ml 10%-os hideg nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal kirázzuk és kétszer 500 ml vízzel, 250 ml 10%-os borkősav-oldattal és ismét vízzel mossuk. A savas és a bázikus vizes oldatokat ismét extraháljuk kétszer 500 ml etil-éterrel. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát fölött szárítjuk és 40 ’C hőmérsékleten szárazra pároljuk. A maradékot kromatográfiás úton tisztítjuk, 300 g szilikagélt és telített vizes etilacetátot használva. így a cím szerinti vegyületet kapjuk;
[a]d = -241,3° (c = 0,531 kloroformban) és -169,5° (c = 0,5 metanolban).
Az 1.38. és az 1.39. sorszámú ciklosporinokat hasonló módon állíthatjuk elő:
HU 211 678 A9
Fizikai adatok
| 1.38. | [Oí® = -255,1’ (c = 0,5 kloroformban) |
| 1.39. | [Ot]$ = -234,4* (c = 0,5 kloroformban) |
Az ld) csoportba tartozó ciklosporinok is újak, és mint ilyenek a jelen találmány részét képezik.
A jelen találmány egy eljárást is szolgáltat az ld) csoportba tartozó ciklosporinok előállítására, amely eljárás az alábbi lépést foglalja magában:
m) oxidálunk, például szelektíven oxidálunk egy olyan ciklosporint, amelyben a 2-es helyzetű maradék egy β-hidroxi-a-aminosav maradék, például egy (L)treonil-maradék.
Az (m) eljáráslépést teljesen hasonló módon lehet lefolytatni, mint a fentebbi (1) eljáráslépést, például az alábbi I) példában ismertetett általános eljárásokkal.
l) PÉLDA [ct-Metil-keto-Glyfi-ciklosporin (1.40. sorszámú ciklosporin) előállítása
484 mg dimetil-szulfídot adunk 868 mg N-klórszukcinimidhez 26 ml toluolban 0 ’C hőmérsékleten. 10 percen át 0 °C hőmérsékleten végzett keverés után a szuszpenziót -30 ’C-ra hűtjük le, és 6,5 ml toluolban 1584 mg [Thr]2-ciklosporint adunk hozzá. A reakcióelegyet 1 órán át 26-30 ’C hőmérsékleten keverjük és
1.81 ml trietil-amint adunk hozzá. A hűtést eltávolítjuk, és további 5 perc után 25 ml etil-étert adunk hozzá. A reakcióelegyet 150 ml jeges víz és 10 ml IN sósav elegyére öntjük és keverjük, majd további 100 ml etilétert adunk hozzá. A szerves fázist háromszor 150 ml jeges vízzel mossuk és etil-éterrel kétszer extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát fölött szárítjuk és betöményítjük. A maradékot 10 ml diklórmetánban oldjuk, Hyflo-n át szűrjük, hexánnal hígítjuk és bepároljuk. így a cím szerinti vegyületet kapjuk: [a]g = -229° (c = 1,0 kloroformban) és -184,8° (c = 1,0 metanolban).
Az 1.41. sorszámú ciklosporint hasonló módon állíthatjuk elő:
[o]d = -226,7° (c = 1,0 kloroformban).
A 2 (i) és 2 (ii) osztályokba tartozó, fentebb ismertetett ciklosporinok szintén újak, és mint ilyenek a találmány részét képezik.
Emellett a jelen találmány eljárást is szolgáltat a 2(i) és a 2(ii) osztályokba tartozó ciklosporinok előállítására, amely eljárás az alábbi lépéseket foglalja magában:
m) a 2 (i) osztályba tartozó ciklosporinok előállítása céljából egy olyan ciklosporint, amelyben az
1-es helyzetű maradék 3’-szénatomja oxo-szubsztituált, például egy olyan ciklosoprint, amelyben az 1-es helyzetű maradék -3’-dezoxi-3’-oxo-MeBmt- csoport, egy 1-4 szénatomos alkoxi-aminnal reagáltatunk, vagy
n) a 2(ii) osztályba tartozó ciklosporinok előállítása céljából egy nyitott szénláncú olyan peptidet, amely egy a 2-es helyzetben (L)-izoleucil-maradékot tartalmazó ciklosporin szekvenciáját tartalmazza, ahol az említett nyitott láncú peptid az említett ciklosporin 8-as maradékának megfelelő maradékkal mint N-terminálissal kezdődik és az említett ciklosporin 7-es maradékának megfeleld maradékkal mint C-terminálissal végződik, például egy nyitott láncú, (a) szekvenciát tartalmazó peptidet ciklizálunk.
A fentebbi m) lépést például olyan módon hajthatjuk végre, hogy a reakciót a kiválasztott 1-4 szénatomos alkoxi-aminnal végezzük, célszerűen savaddíciós só formájában, egy bázis, így piridin jelenlétében, mintegy -10 ’C és mintegy 80 ’C közötti hőmérsékleten, például az alábbi J) példa szerinti általános eljárásokkal.
A fentebbi n) eljáráslépést teljesen hasonló módon hajthatjuk végre, mint a ciklosporinok totálszintézisének általános eljárásait, amit például a 4 554 531 sz USA-beli szabadalmi leírás vagy a 0 098 456 sz. európai közrebocsátási irat ír le. így a 2.2. sorszámú ciklosporint például olyan módon állítjuk elő, hogy az említeti szabadalom/közrebocsátási irat 1. példájának a) lépésében a BOC-txAbu-OH-t BOC-Ile-OH-val helyettesítjük és ezt követően a továbbiakban az említett szabadalomban/közrebocsátási iratban leírt, (b)-től (x) ig teijedő lépésekkel közvetlenül analóg módon járunk el.
Magának a 2.2. sorszámú ciklosporinnak az alábbi jellemző adatai vannak:
op.: 151 ’C; [a]p = -224’ (c = 1,0 kloroformban).
J) PÉLDA [3 ’-Dezoxi-3 ’-metoxi-imino-MeBmtf -ciklosporin (2.1. sorszámú ciklosporin) előállítása
A H) példa termékéből 600 mg-ot és 835 mg metoxil-amin hidrokloridot 2,5 ml etanolban és 2,5 ml piridinben 14 órán át keverünk 50 ’C hőmérsékleten argon-atmoszférában. A piridint lepároljuk és a maradékot leszűrjük. A szűrletet diklór-metánban felvesszük és konyhasóoldattal mossuk. A konyhasóoldatot többször extraháljuk diklór-metánnal, és az egyesített szerves fázisokat ismét konyhasóoldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kromatográfiai úton tisztítjuk, és így a cím szerinti vegyületet kapjuk: fáin = -214° (c = 1,09 kloroformban).
Miként az le) csoportba és a 2(i) osztályba tartozó, fentebb leírt ciklosporinok kapcsán nyilvánvaló lesz, amelyek mindegyike új és más hasznossága van, mint az, hogy közbenső termékként lenne használható, ezek a vegyületek egységes alkategóriákba sorolhatók, például olyanokba, amelyek olyan ciklosporinokat foglalnak magukban, amelyekben az 1-es helyzetű maradék (XXV) általános képletű maradék, amelyben R, jelentése oxigénatom vagy RI5N= általános képletű csoport, amelyben R)5 jelentése 1—4 szénatomos alkoxicsoport.
A 2 (iii) csoportba tartozó ciklosporinok ismertek, így a 2.3. - 2.6. sorszámú ciklosporinokat Wenger írja le a Transplantation Proc.-ben, XVIII (6) Supp. 5 (december), 213. és következő oldalak (1986). Ezeket a ciklosporinokat, valamint a 2(iii) osztályba tartozó egyéb ciklosporinokat a ciklosporinok totálszintézisé15
HU 211 678 A9 nek általános módszerei szerint lehet előállítani, amelyeket például a 4 554 531 sz. USA-beli szabadalmi leírás és a 0 098 456 sz. európai közrebocsátási irat ír le, például olyan módon, hogy azok 1. példájának (g) lépésében a H-MeVal-Bzl csoportot a H-MeAlolleBzl-csoport H-Melle-Bzl közegével helyettesítjük. A
2.3. - 2.5. sorszámú ciklosporinok az alábbi jellemző adatokkal rendelkeznek:
| Ciklosporin | Op. (’C) | [a]20D =-; (c =kloroformban) |
| 2.3. | 162-163 | -178’; 1,0 |
| 2.4. | 144-146 | -221’; 1,0 |
| 2.5. | 146-146 | -225’; 1,0 |
| 2.6. | 148 | -170’; 1,0 |
A 3. osztályba tartozó 3.1.- 3.5., 3.7. és 3.9. sorszámú ciklosporinok ismertek [lásd például Traber és munkatársai, Helv. Chim. Acta 65, 1655. és következő oldalait (1982) és 70, 13. és következő oldalait (1987)].
A 3.6., 3.8. és 3.10. sorszámú ciklosporinok újak, és mint ilyenek a találmány részét képezik. A 3.6. és a 3.8. sorszámú ciklosporinokat ugyanolyan módon állíthatjuk elő, mint az egyéb ismert dihidro-ciklosporinokat, például olyan eljárással, mint amelyet az f) eljáráslépéssel kapcsolatban ismertettünk.
A 3.10. sorszámú ciklosporint a minor ciklosporin metabolitok elkülönítésére használt általános eljárások szerint lehet előállítani, például a Helv. Chim. Acta-ban leírt módszerrel [65, 1655. és következő oldalak (1982)], mint a fermentációs levekből kinyert minor metabolit frakciót, amelyet a [(D)Ser]8-ciklosporin előállításakor használnak (lásd az 56 782 sz. európai közrebocsátási iratot), például az alábbi K) példában leírt módon.
K) PÉLDA (MeLeu]'' -ciklosporin (3.10. sorszámú ciklosporin) előállítása
A 0 056 782 sz. európai közrebocsátási irat 3. példája szerint végzett tenyésztést követően kapott biomasszát egy tisztító szeparátorban (Westfalia) lecsévéljük és a folyékony fázist (a tenyészet szűrletét) háromszor extraháljuk, mindegyik alkalommal ekvivalens mennyiségű etil-acetáttal. Az etil-acetátos extraktumokat vákuumban betöményítjük. A szilárd fázist (micélium) metanollal kezeljük és homogenizáljuk, és a szilárd és a folyékony fázisokat tisztító szeparátorban elkülönítjük. Ezt az extrahálási eljárást kétszer megismételjük 90%-os metanolt használva. A metanolos extraktumokat egyesítjük, vizet adunk hozzá és az extraktumokat vákuumban betöményítjük. A visszamaradó vizes extraktumkoncentrátumot háromszor extraháljuk etil-acetát ekvivalens mennyiségével, és az etil-acetátos extraktumokat vákuumban betöményítjük. Mindkét nyers extraktumot (a tenyészet szűrletéből és a micéliumból) kromatografáljuk, szilikagélt (0,040 - 0,063 mm) és vízzel telített etil-acetátot használva. A korai eluáló frakciók először [Val]2-ciklosporint (ciklosporin
D) tartalmaznak, és ezeket elsősorban [MeLeu]1-ciklosporint (3.10. sorszámú ciklosporin) és ciklosporint (ciklosporin A) tartalmazó frakciók követik. A csúcsfrakciókat ismét kromatografáljuk, szilikagélt (0,020 0,045 mm) és eluensként aceton és hexán 1:1 térfogatarányú elegyét használva. Az [MeLeu]1-ciklosporint tartalmazó frakciókat ismét kromatografáljuk, LiChoprep® RP-18-at (0,040-0,063 mm) és eluálószerként metanol és víz 85:15 térfogatarányú elegyét használva, majd ezután szilikagélt (0,020-0,045 mm), valamint eluálószerként vízzel telített etil-acetátot használva. így a cím szerinti vegyületet kapjuk termékként; op. = 142-148 ’C, [a]§ = -303’ (c = 0,54 kloroformban).
A 3.6. sorszámú ciklosporin fizikai jellemzői: op. = 180-182 ’C; [a]g = -211’ (c = 0,64 kloroformban).
Miként fentebb már jeleztük, a jelen találmánnyal összhangban most azt találtuk, hogy az 1. osztályba tartozó ciklosporinok [ide értve az la1) - la5) csoportba, az lb) - le) csoportba, továbbá a 2. és 3. csoportba tartozó ciklosporinokat], különösen az előbb külön megnevezett osztályokba tartozó ciklosporinok képesek megnövelni vagy fokozni egyéb kemoterápiás gyógyszerterápia hatékonyságát, vagy növelni vagy fokozni az ilyen terápia iránti érzékenységet, különösen a mikrobaellenes (például baktériumellenes, vírusellenes, gombaellenes vagy protozoaellenes) kemoterápia esetében és különösen a rákellenes vagy tumorellenes (például antineoplasztikus vagy citosztatikus) kemoterápia esetében. Ezek az anyagok ennek megfelelően alkalmasak például mint a szokásos kemoterápiás dózisszintek csökkentésére szolgáló eszközök, például antineoplasztikus vagy citosztatikus gyógyszerterápia esetében olyan eszközként való felhasználásra, amely csökkenti az általános gyógyszertoxicitást, és még különösebben olyan eszközként való felhasználásra, amely megfordítja vagy csökkenti a kemoterápiával szembeni ellenállást, ide értve mind az inherens, mind a szerzett rezisztenciát.
1. PÉLDA
Hasznosság az antineoplasztikus/citotoxikus, tumorellenes gyógyszeranyagok iránti érzékenység visszaállításában (in vitro -1)
Olyan rák-sejtvonalakat (CCL), amelyek humán tüdő kissejtes karcinomájából származnak és ellenállnak egy vagy több rákterápiás gyógyszeranyagnak (CTDS) az alábbi csoportból: Daunorubicin (DR); Vincristin (VC); Adriamicin (AM); Etoposid (ET); Tenoposid (TE); és Kolhicin (CC), a Twentyman és munkatársai által leírt [Br. J. Cancer 54, 253 (1986)] módszerek szerint tenyésztünk.
Rezisztens alvonalak (CCL-R) érzékenységét öszszehasonlítjuk parentális érzékeny vonalakkal (CCL-S) olyan módon, hogy megállapítjuk a sejtnövekedés gátlását folyamatos CTDS hatás alatt, például DR-rezisztens vonal (CCL-DRR) esetében olyan módon, hogy összehasonlítjuk CCL-DRS és CCL-DRR vonalak növekedését a tenyészközegben kezdettől fogva benne
HU 211 678 A9 levő DR jelenlétében. Ebből a célból mérjük a sejtszaporodást olyan módon, hogy a sejtek számát elektronikus sejtszámlálóval számoljuk, és a számlálást az exponenciális növekedési fázis végéhez közel végezzük el. Elkülönítjük azokat a CCL-R vonalakat, amelyekkel kapcsolatban az IC80 érték [gyógyszerkoncentráció, például DR-koncentráció, amely ahhoz szükséges, hogy a végső sejtszámot a nem-CTDS-sel (például DR-rel) kezelt kontroll végső sejtszámához viszonyítva 20%-ra csökkentse] >80 X, előnyösen >100 X, nagyobb mint a parentális CCL-S vonalak esetében.
Ezután elvégezzük a kiválasztott CCL-R vonalak érzékenységének vizsgálatát CTDS-re (például DR-re) vizsgált ciklosporin jelenlétében és távollétében a sejtszámot használva a fenti módon a sejtszaporodás mértékeként. Erre a célra a sejteket kezdettől fogva eltérő koncentrációjú CTDS és kísérleti ciklosporin jelenlétében tenyésztjük. Szkríneléshez az utóbbinak olyan koncentrációit válaszjuk, amelyek önmagukban nem okozzák a sejtszaporodás jelentős csökkentését. A megfelelő koncentrációkat úgy állapítjuk meg, hogy CCL-S-t és CCL-R-t tenyésztünk különböző ciklosporin-koncentrációk jelenlétében, CTDS távollétében. A ciklosporinokat a szokásos módon viszgáljuk 0,01 50. különösen 0,01-10 pg/ml koncentrációk mellett, például 0,01,0,02, 0,05,0,1,0,2, 0,5, 1,0, 2,0, 5,0, 10,0 és 50 pg/ml koncentráció mellett. A sejtszaporodás 50%-os gátlásához a vizsgált ciklosporin távollétében szükséges CTDS (például DR) mennyiségét (IC^-CS) összehasonlítjuk a ciklosporin jelenlétében kapott hasonló mennyiséggel (1C5O+CS), és ezt az arányt tekintjük a CCL-R vonal CTDS-sel szembeni megnövekedett; a ciklosporin által indukált érzékenysége mértékének. A felhasznált CCL-R sejtvonal stabilitását olyan módon biztosítjuk, hogy ellenőrizzük CTDS-szembeni érzékenységét a korábban megállapított értékkel való összehasonlítás segítségével.
A fentebbi vizsgálati modellben az 1.-3. osztályokba tartozó ciklosporinok, különösen az említett specifikus ciklosporinok hatékonyak a CTDS-sel szembeni érzékenység növelésében (például a DR-rel, VC-vel, AM-mel szembeni érzékenység növelésében) a fentebb jelzett koncentrációk mellett, különösen mintegy 10 pg/ml vagy kisebb koncentrációk esetén.
Nagyobb koncentrációk, például mintegy 50 pg/ml koncentráció esetén mind a CCL-S, mind a CCL-R sejtvonalak szaporodásának gátlását a konkrét esetekben a vizsgált ciklosporinok CTDS távollétében okozták, bár ahol e jelenség fellép, ott általában kevésbé kifejezett CCL-R sejtvonal esetén, mint CCL-S sejtvonal esetén. A vizsgált ciklosporinokat kifejezettebben hatásosnak találtuk CTDS-sel szembeni érzékenység növelése terén CCL-R sejtvonalakban olyan koncentrációk mellett, amelyek nem befolyásolják a sejtszaporodást CTDS távollétében.
így egy olyan kísérletsorozatban, ahol AM-rezisztens humán tüdőrák kis sejtvonalat, valamint 2.4., 1.1. és 1.35. sorszámú ciklosporinokat használtunk, a meghatározott AM-érzékenyítési arányok (AM IC50 CS/AM 1C5O + CS) a következők*:
Érzékenyítési arány Ciklosporin-koncentráció
| ciklosporin | 50,0 pg/ml | 5,0 pg/ml |
| 2.4. | >30 | >30 |
| 1.1. | - | >20 |
| 1.35. | 12 | 3,3 |
| 1,0 | 1,0 |
[* A vizsgálat és az adatok P. R. Twentyman-tól, MRC Clinical Oncology and Radiotherapeutic Unit, Hills road, Cambridge, Anglia - vö. Br. J. Cancer, 57, 254-258 (1988)].
2. PÉLDA
Hasznosság az antineoplasztikus/citotoxikus, tumorellenes gyógyszeranyagok érzékenységének visszaállításában (in vitro - 2)
A vizsgálatot olyan módon hajthatjuk végre, hogy bármilyen megfelelő, gyógyszernek ellenálló sejtvonalat és kontroll (parentális) sejtvonalat használunk, amelyet például a Ling és munkatársai által leírt módon [J. Cell. Physiol. 83, 103-116 (1074)] és a Bech-Hansen és munkatársai által leírt módon [J. Cell. Physiol. 88, 23-32 (1976)] állítottunk elő. A kiválasztott konkrét kiónok a multi-drug-rezisztens (például kolhicin-rezisztens) CHR sejtvonal (szubklón C5S3.2) és a parentális szenzitív AUX B1 érzékeny sejtvonal (szubklón AB1 SÍI) - lásd az alábbi irodalmi helyeket: Ling és munkatársai loc. cit. és Juliano és munkatársai, Biochim. Biophys. Acta 455, 152-162 (1976); Carlsen és munkatársai, Biochim. Biophys. Acta. 455, 900-912 (1976); Lalande és munkatársai, Proc. Natl. Acad. Sci. 78(1), 363-367 (1981); Kartnerés munkatársai, Science 22/, 1285-1288 (1983); Kartner és munkatársai, Natúré, 316, 820-823 (1985); Riordan és munkatársai, Natúré, 316, 817-819 (1985); Van dér Blick és munkatársai, Mól. Cell. Bioi. 6, 1671-1678 (1968); Endicolt és munkatársai, Mól. Cell. Bioi. 7, 4075-4081 (1987); Deuchars és munkatársai, Mól. Cell. Bioi. 7, 718-724 (1987); és Gerlach és munkatársai, Natúré, 324, 485489(1986).
A sejtvonalakat olyan aMEM közegben tenyésztjük, amelyet kiegészítettünk 0,02 mg/ml (L)-aszparaginnal, MÉM vitaminokkal (IX), 100 UT/ml penicillinstreptomicinnel, 2 mM (L)-glutaminnal és 10% hővel inaktivált borjúmagzat-szérummal. A vizsgálatokat 96 mérőhelyes lemezek használatával végezzük. 50 pl kolcbicin oldatot adunk háromszor a tápközeghez, hogy 30-10-3-1-0,3-0,1-0 pg/ml végkoncentrációkat kapjunk az ellenálló sejtvonal (RL) esetében és 0,30,1-0,03-0,01-0,003-0,001-0 pg/ml koncentrációkat az érzékeny sejtvonal (SL) esetében. A dózis-tartomány további hígítását a szükségnek megfelelően, vagyis olyan esetekben végezzük, amikor a vizsgált ciklosporin nagyon erősen csökkentette az IC50 értéket kolchicin esetén.
A vizsgált ciklosporinokat 1 mg/ml koncentrációban oldjuk etanolban. Minden egyes ciklosporint a szokásos módon szkrínelünk 0,1 és 1,0 pg/ml koncentráció mellett, ahol a kontrollokat a megfelelő
HU 211 678 A9 etanolos oldószeres hígításokkal kezeljük. A vizsgált ciklosporint vagy a kontrollt adjuk 50 μΐ térfogatban az egyes mérőhelyekre és összekeverjük az ott már jelen levő kolchicin-oldatokkal. 100 μΐ sejtszuszpenziót 4 x 103 sejt/ml koncentrációban adunk az SL sejtvonal esetén (400 sejt/mérőhely) és 8 x 103 sejt/ml koncentrációban az RL sejtvonal esetén.
A sejtszaporodást kolorimetriás módszerrel mérjük [Mosman, J. Immunoi Methods, 65, 55-63 (1983)], 3-(4,5-dimetil-tiazol-2-il)-2,5-difenil-tetrazólium-bromidot (MTT) használva. Az első 100 μΐ sejtmentes felülúszót eltávolítjuk, majd minden egyes lemezhez 10 μΐ MTT oldatot adunk 5 mg/ml töménységben RPMI 1640 közegben (Gibco), és a lemezt 3 órán át 37 °C hőmérsékleten inkubáljuk. Ezután minden egyes lemezhez butanol, izopropanol és IN sósav 192:96:12 térfogatarányú elegyéből 100 μΙ-t adunk, és a lemezeket teljes oldódásig rázzuk. Az optikai sűrűséget (OD) 540 nm-nél olvassuk le.
A sejtnövekedés mértékét (MTT-függő optikai sűrűséggel mérve) a kolchicin-koncentráció függvényében ábrázoljuk, és minden egyes vizsgált ciklosporinnal kapcsolatban megszerkesztjük a dózis - válasz görbét, majd-meghatározzuk a kolchicin IC50 (C1C5O) értékét (vagyis azt a kolchicin-koncentrációt, amely a szaporodás 50%-os csökkentéséhez szükséges).
Az egyes vizsgált ciklosporinok által előidézett kolchicin-érzékenység növekedését 0,1 pg/ml és 1,0 pg/ml értékek mellett az alábbi hányados szerint határozzuk meg:
CIC50 vizsgált ciklosporin távollétében = CIC50- = érzékenységnövekedés
CIC50 a vizsgált ciklosporin távollétében CIC50+
A vizsgált ciklosporinok mind az RL sejtvonalak, mind az SL sejtvonalak esetén befolyásolhatják a kolchicin-érzékenységet. A két sejtvonal esetében a relatív befolyást az alábbi hányadossal határozhatjuk meg:
CIC50 + RL sejtvonalakra = CIC50 + RL = viszonylagos ellenállás
CIC50 + SL sejtvonalakra CIC50 + SL
Az 1-3. osztályokba tartozó ciklosporinok növelik az RL sejtvonalak érzékenységét kolhicinnel szemben a fentebb jelzett koncentráció-értékek mellett. Az SL sejtvonal érzékenységének növekedését általában ekvivalens koncentrációk mellett figyeljük meg, bár ez általában kisebb, mint az RL sejtvonalak esetében. A jelen találmány szerinti felhasználáshoz a nagyobb viszonylagos ellenállást mutató, fentebb meghatározott ciklosporinok általában alkalmasabbnak tekinthetők. Egy kísérletsorozatban a fentebb meghatározott kolchicin-érzékenység-növekedéseket figyeltük meg például RL és SL sejtvonalak esetében.
| Ciklospo- rin | SL | RL | ||
| 0,1 μg/ml | 1,0 μg/ml | 0,1 μ§/ιη1 | l,0μg/ml | |
| 1.1. | 4,0 | 8,0 | 1,4 | 30.8 |
| 1.2. | 4.4 | 8,1 | 2,0 | 59,8 |
| 1.3. | 5,3 | 10,7 | 1,8 | 97,9 |
| 1.4. | 6,7 | 11,7 | 1,7 | 97,6 |
| 1.10. | 3,6 | 11,6 | 1,1 | 28,9 |
| 1.11. | 6,3 | 17,6 | 1,1 | 36,7 |
| 1.15. | 4,7 | 12,9 | 1,5 | 38,3 |
| 1.37. | 5,8 | 12,1 | 1,4 | 82,4 |
| 2.2. | 7,9 | 15,1 | 1,5 | 97,3 |
| 2.4. | 4,7 | 15,7 | 1,2 | 34,5 |
3. PÉLDA
Hasznosság az antineoplasztikus/citotoxikus tumorellenes gyógyszeranyagokkal szembeni érzékenység helyreállításában.
A Slater és munkatársai által leírt módszerekkel [J. Clin. Invest 70, 1131 (1982)] EA sejtek szekvenciális átvitelével BALB/c egerek következő generációira olyan Ehrlich-féle ascites carcinoma (EA) alsejtvonalakat fejlesztettünk ki, amelyek ellenállnak DR, VC, AM, ET. TE vagy CC gyógyszeranyagoknak. E célból a gyógyszeranyagot 0,2 - 0,5 mg/kg napi dózisban i.p. adagoljuk naponta 5-nél több dózisban; a kísérletet 24 órával azt követően indítva, hogy a kísérleti egeret beoltjuk életciklusuk végén levő állatok hígítatlan rosszindulatú ascites tumorjáról 0,2 ml anyaggal.
Magában a kísérletben a gazdaegerek ellenálló EA-R vagy szenzitív (parentális) EA-S, EA sejtvonalakat kapnak, amelyeket fentebb írtunk le. Az EA-R sejtvonalakat kapó egereket olyan csoportokra osztjuk, amelyek:
1. nem kapnak sem gyógyszert, sem ciklosporint,
2. gyógyszer hatóanyag terápiát kapnak ciklosporin nélkül,
3. gyógyszert nem kapnak, de vizsgált ciklosporint igen,
4. gyógyszer hatóanyagot és vizsgált ciklosporint is kapnak.
Az antineoplasztikus gyógyszer hatóanyagot az EA-R sejtvonalak előállításakor alkalmazott dózisokban adagoljuk.
A ciklosporin vizsgálati anyagot 1-80 mg/kg, különösen 5-25 vagy 40 mg/kg-ig terjedő teljes kísérleti dózisban adjuk naponta 5 elosztott dózisban i.p. (etanol és olívaolaj elegyében), az EA-R sejtvonallal való beoltást követő 24 óra eltelte után kezdve a kísérletet. A
2., 3. és 4. csoportokban kapott átlagos túlélési időt összehasonlítjuk az 1. csoportban észlelt hasonló idővel, és ez adja az alkalmazott terápia hatékonyságának mértékét.
HU 211 678 A9
A kapott eredmények nem mutatnak jelentős különbséget az átlagos túlélési időben az 1., 2. és 3. csoportok között. A 4. csoportban, amely az 1-3. osztályokba tartozó ciklosporint a fentebb jelzett dózisokban kapott, lényeges növekedést figyeltünk meg a túlélési időben (például kétszeres vagy hárómszoros vagy nagyobb mértékű növekedést), összehasonlítva az 1. és a 2. csoportban kapott értékekkel.
Egyenértékű eredmények kaphatók, ha az 1-3. osztályba tartozó ciklosporinokat alkalmazunk hasonló tervezésű vizsgálati modellekben, például in vitro, vagy ha olyan kísérleti állatokat alkalmazunk, amelyeket ellenálló vírustörzsekkel, antibiotikumokkal (például penicillinnel) szemben ellenálló baktériumtörzsekkel, antimikotikus ellenálló gombatörzsekkel, valamint gyógyszereknek ellenálló protozoa törzsekkel, pl. Plasmodia törzsekkel, például a természetben előforduló olyan Plasmodium falciparum altörzsekkel fertőztünk meg, amelyek szerzett kemoterápiás maláriaellenes gyógyszeiTezisztenciát mutatnak.
Az 1-3. osztályokba tartozó, találmány szerinti ciklosporinok hatékonyságát klinikai kísérletekben, például olyan élőkísérletekben is be lehet bizonyítani; amelyeket az alábbi módon hajtunk végre.
1. KLINIKAI PRÓBA
Hím és nőnemű alanyokat különítünk el olyan betegek közül, akiknél megállapítottuk, hogy rosszindulatú rákos daganatuk van, és akiket antineoplasztikus/citosztatikus gyógyszerterápiának kell alávetni. Minden egyes, a próbának alávetett személyről részletes jelentést készítettünk, részletesen leírva az eset előtörténetét. a betegség állapotát, a betegség előrehaladásának becsült mértékét és a becsült prognózist.
A résztvevő orvos határozza meg az alkalmazandó antineoplasztikus/citosztatikus gyógyszerterápia típusát és a ciklosporin-terápia távollétében szükséges dózisok becsült mértékét, figyelemmel a rák típusára és mértékére.
A kísérleti ciklosporint orálisan adagoljuk 1,0 20,0 mg/kg/nap adagolási mértékkel, vagy pedig az adagolást parenterálisan végézzük például i.v. vagy
i.m., 0,5 - 5,0 mg/kg/nap adagolási mértékkel. Ahol a betegség állapota megengedi, a kezelést a kísérleti ciklosporinnal legalább egy vagy két nappal, előnyösen
10-14 nappal a neoplasztikus terápia megkezdése előtt kezdjük annak érdekében, hogy lehetővé tegyük a terápiás dózisszintek kiépülését és fenntartását. Ilyen esetekben a kezdeti ciklosporin-dózisok a fentebb jelzett dózistartományok alsó végén vannak (például: p.o. 1,0 - 5,0 mg/kg/nap nagyságrendűek; vagy parenterális adagolás esetén 0,5 - 1,5 mg/kg/nap nagyságrendűek), és a dózisokat magasabb szintre emeljük (például p.o. adagolás esetén 5,0 - 15,0 vagy 20,0 mg/kg/nap értékig, vagy parenterális adagolás esetén 2,0 - 5,0 mg/kg/nap nagyságrendben), ahol a pontos adagokat a kezelőorvos állapítja meg, figyelembe véve a kezelt személy állapotát a próba megkezdésekor. Egyes esetekben szükség lehet arra, hogy egyidejűleg kezdjünk és fejezzünk be ciklosporin-terápiát és antineoplasztikus/citosztatikus terápiát, bár előnyösebb a ciklosporin-adagolást alacsonyabb dózisokkal kezdeni, majd a napi adagot a jelzett maximumig emelni.
A kezdeti antineoplasztikus/citosztatikus terápiát annak a becsült dózisnak mintegy 1/3-ával kezdjük, amely ciklosprorin távollétében lenne szükséges, ahol a kezdeti dózis pontos megválasztását ismét a kezelőorvos elbírálására kell bízni. Az antineoplasztikus/citosztatikus adagolást a megfigyelt válasz által megkívánt mértékben növeljük.
Az összes lényeges klinikai paramétert a próba teljes folyamán ellenőrizzük, ide értve a ciklosporin adagolásának és az antineoplasztikus/citosztatikus gyógyszer adagolásának mértékét. A kezelt személyeken ellenőrizzük a tumor növekedésének csökkenését, az áttételek előfordulását és a tumor lehetséges visszafejlődését. A betegség állapotáról és becsült kórjóslatról a próba időtartama alatt időközönként jelentéseket készítünk.
A próbák eredményeinek értékelése azt mutatja, hogy a próbának alávetett személyek állapota hatásos ellenőrzés alatt áll vagy javul, a tumor növekedése csökken vagy a tumor visszafejlődik, és az áttételek száma csökken olyan antineoplasztikus/citosztatikus gyógyszeradagok mellett, amilyenekre ciklosporin-terápia távollétében lenne szükség azonos hatékonyság eléréséhez. Az antineoplasztikus/citosztatikus gyógyszerekkel szembeni rezisztencia csökkent mértékben fordul elő az antineoplasztikus/citosztatikus terápiát kapó csoportok esetében észlelt értékekhez viszonyítva, és az alkalmazott antineoplasztikus/citosztatikus terápia esetén a káros toxikus hatások előfordulása is csökken.
II. KLINIKAI PRÓBA
Kórházba járó vagy kórházon kívüli olyan férfi és női betegeket választunk ki, akik bármilyen típusú rosszindulatú rákos növekedés késői fázisában vannak. A próbára kiválasztott egyedek olyan betegek, akik az antineoplasztikus/citosztatikus gyógyszerterápia teljes ciklusában részesültek és akik általában a többféle gyógyszerrel végzett kezelés késői fázisában vannak és a tumor növekedés/metasztázisok újbóli elkezdődését mutatják, vagyis akiknek esetében a rák első rátekintésre mint többféle gyógyszerrel szemben is ellenálló rák azonosítható.
Minden egyes beteg esetében részletes jelentést készítünk a próba megkezdésekor, részletesen leírva az előző 6-18 hónap folyamán alkalmazott konkrét gyógyszerterápiát, a betegség előzetes lefolyását és a betegség pillanatnyi állapotát, például a betegség előrehaladásának becsült mértékét és a becsült kórjóslatot.
A próba céljára a próba alá vetett személyeket antineoplasztikus/citosztatikus gyógyszerterápia előre meghatározott dózisával kezeljük előre meghatározott minta szerint, ahol a terápiát a próba megkezdésekor azonosított gyógyszerrezisztenciának megfelelően választjuk meg. Az antineoplasztikus gyógyszerterápiát a próba teljes időtartama alatt a pre-rezisztencia meghatározásának szintjén és kiviteli módján tartjuk. A ke19
HU 211 678 A9 moterápiás kezelést kiegészítjük a kísérleti ciklosporin adagolásával, orális adagolás esetén mintegy 1-től mintegy 20, például mintegy 5 - mintegy 15 mg/kg/nap adagolási mértékkel, vagy pedig parenterális, például
i.v. adagolás esetén mintegy 0,5-7,5, például mintegy 2,0 - 5,0 mg/kg/nap adagolási mértékkel. Egyes betegeknél a ciklosporin-terápia az antineoplasztikus terápia megkezdése előtt 1-14 nappal kezdődhet és a teljes kezelési időtartam alatt folytatható. Más esetekben szükség lehet arra, hogy a ciklosporin-terápiát és az antineoplasztikus terápiát egyidejűleg kezdjük el és fejezzük be.
A kísérletnek alávetett személyeket ellenőrizzük a tumor növekedése és áttételek előfordulása, valamint a lehetséges tumorvisszafejlődés szempontjából. Apróba időtartama alatt időközönként jelentést készítünk a betegség állapotáról és a becsült kórjóslatról a vizsgálat időpontjában. Abban az esetben, ha nincs javulás a beteg állapotában vagy nem következik be csökkenés a romlás mértékében egy megfelelő időtartamon belül, az alapvető antineoplasztikus/citosztatikus gyógyszerterápiát a kezelőorvos megítélésének megfelelően változtatjuk másmilyen, előzőleg alkalmazott terápiára. Az összes lényeges klinikai paramétert ellenőrizzük a próba időtartama alatt, ide értve a konkrét antineoplasztikus/citosztatikus gyógyszer- és ciklosporin-szérumszinteket, valamint kiürülést sebességeket.
A próbák eredményeinek kiértékelése azt mutatta, hogy a ciklosporin-terápia bevezetését követően a kísérletnek alávetett személyek állapota jelentős javulást mutatott a tumornövekedés csökkenésével vagy a tumor regressziójával és az áttételek csökkenésével, a betegség kórjóslatának folyamatos javulásával.
Ennek megfelelően az 1-3. osztályba tartozó cikloporinok felhasználhatók olyan betegség-állapotok kezelésére. amelyek a kemoterápiás gyógyszerkezeléssel szemben rezisztenciát mutatnak, továbbá felhasználhatók a kemoterápiás gyógyszerkezelés adjuvánsaiként.
Ennek megfelelően a jelen találmány az alábbiakat nyújtja:
1.1. módszert a kemoterápiás gyógyszerterápia hatékonyságának fokozására vagy növelésére vagy a kezelés iránti érékenység növelésére; vagy
1.2. módszert a hatékony kemoterápiás gyógyszeradag mértékének csökkentésére olyan személy esetén, aki ilyen kezelést igényel, amely módszer abban áll, hogy a fentebb meghatározott, 1-3. osztályokba tartozó ciklosporint egyidejűleg alkalmazzuk a kemoterápiás kezeléssel; vagy
2.1. módszert olyan kóros állapotok kezelésére, amelyeket az jellemez, hogy szerzett, indukált vagy veleszületett ellenállást mutatnak kemoterápiás kezeléssel szemben; vagy
2.2. módszert kóros állapotok kemoterápiás kezelésének erősítésére vagy javítására, ahol szerzett, indukált vagy veleszületett rezisztencia mutatkozik az említett kezeléssel szemben; vagy
2.3. módszert szerzett, indukált vagy veleszületett rezisztencia megfordítására vagy csökkentésére kemoterápiás kezeléssel szemben; vagy
2.4. módszert kemoterápiás kezeléssel szembeni érzékenység helyreállítására;
kezelést igénylő személyben, amely módszer abban áll, hogy az említett személynek a fentebb meghatározott
1-3. osztályokba tartozó bármelyik ciklosporin hatásos mennyiségét adagoljuk.
A találmány továbbá az alábbiakat is nyújtja:
4. A fentebb meghatározott 1-3. osztályok bármelyikébe tartozó ciklosporint a fentebb 1.1., 1.2., 2.1.,
2.2., 2.3., 2.4. vagy 3. pontok bármelyikében meghatározott módszerben való felhasználásra; vagy
5. a fentebb meghatározott 1.-3. osztályok bármelyikébe tartozó ciklosporint olyan gyógyászati kompozíció előállítására való felhasználáshoz, amely gyógyszerkészítmény a fentebbi 1.1., 1.2., 2.1.,
2.2., 2.3., 2.4. vagy 3. pontok bármelyikében meghatározott módszerben való felhasználásra szolgál. Minthogy az 1.-3. osztályba tartozó ciklosporinok közül korábban egyiket sem javasolták vagy ajánlották gyógyászati vagy terápiás felhasználásra, és minthogy az 1-3. osztályokba tartozó ciklosporinok valóban új vegyületek vagy teljesen új típusúak, a jelen találmány még szolgáltat:
6. a fentebb meghatározott 1-3. osztályokba tartozó ciklosporinokat is, például a fentebb újként megjelölt egyes ciklosporinokat, valamint az la2), la3), la4), la5), ld), le), továbbá a 2(i) és 2(iii) osztályokba tartozó ciklosporinokat gyógyszerként való felhasználásra.
A jelen találmány szerinti módszerek alkalmazhatók olyan sajátos kemoterápiás kezelési állapotok ra/formákra, amelyeket vírusok, baktériumok, gombák vagy protozoák általi fertőzés okozott, ide értve az egy vagy több mikrobaellenes vagy antibiotikus gyógyszerhatóanyagokkal szemben rezisztens törzseket, például a vírusellenes, baktériumellenes, gombaellenes vagy protozoaellenes hatóanyagokat.
A találmány szerinti módszerek különösen jól alkalmazhatók rákos megbetegedések kezelésére, például karcinómák, szarkómák vagy egyéb tumorok vagy rosszindulatú daganatok kezelésére, amelyek indukált vagy szerzett rezisztenciát mutatnak egy vagy több rákellenes kemoterápiás gyógyszer hatóanyaggal, például antineoplasztikus vagy citosztatikus anyagokkal, például antraciklinekkel vagy vinka-alkaloid hatóanyagokkal vagy az alábbi specifikus gyógyszerhatóanyagokkal szemben: daunorubicin, vincristin, adriamicin, etoposid, tenoposid és/vagy kolchicin, például a találmány szerinti módszer alkalmazható tumomövekedés, metasztázis-előfordulás stb. csökkentésének vagy megfordításának eszközeként.
A jelen találmány szerinti ciklosporinok közül előnyösek azok, amelyek viszonylag csekély immunszupresszív hatékonyságot mutatnak, például lényegileg nincs immunszupresszív hatékonyságuk a szándékolt dózisszinteken, vagy amelyek olyan mértékű immunszupresszív hatékonyságot mutatnak, amely lényegileg kisebb, mint a ciklosporiné, például nem éri el a ciklosporin ilyen hatékonyságának 50%-át. Ajelen találmány szerinti szerekben felhasználható sajátos ciklosporinok
HU 211 678 A9 azok, amelyeket fentebb az 1-3. osztályokban konkrétan meghatároztunk vagy felsoroltunk.
A fentebbi módszerek megvalósításában alkalmazandó ciklosporin-dózisok természetesen változnak a kezelendő állapottól (például a betegség típusától és a rezisztencia jellegétől), a felhasználandó ciklosporintól, a kívánt hatástól és az adagolás módjától függően.
Általában azonban kielégítő eredményeket kapunk akkor, ha orálisan 1-20 vagy 50 mg/kg/nap értékig terjedő dózisokat, például 5-10 vagy 15 mg/kg/nap értékig terjedő dózisokat adunk naponta egyszer vagy megosztott dózisokban naponta 2-4-szer, vagy parenterális, például intravénás adagolás, például csepegtető vagy infúziós i.v. adagolás esetén 0,5-7,5 10 mg/kg/nap értékig terjedő adagok, például 1,5 vagy 2,0 - 5,0 mg/kg/nap nagyságrendű adagolás esetén.
A betegek megfelelő napi dózisa tehát 50-1000 mg-tól 2500 mg-ig terjedő nagyságú lehet perorális, például 250 mg-tól 500/600 mg-ig terjedő nagyságú lehet perorális adagolás esetén, vagy pedig 25,0 375,0 mg-tól 500 mg-ig terjedő nagyságú lehet intravénás adagolás esetén, például 75,0 - 100/250 mg lehet intravénás adagolás esetén.
Vagylagosan és még előnyösebben az adagolást a páciensre jellemző módon lehet megoldani annak érdekében, hogy előre meghatározott olyan vérszintek álljanak be, mint amilyeneket például a RIA-technikával lehet meghatározni. így a páciensek számára az adagolást úgy lehet beállítani, hogy az a RIA-technikával mérve folyamatosan 50 vagy 150 ng/ml-től 500 vagy 1000 ng/ml-ig terjedő vérszintet biztosítson, vagyis hasonló módon, mint a szokásos ciklosporin immunszupresszív terápiában alkalmazott dozírozási módszerek esetén.
Az 1-3. osztályokba tartozó ciklosporinok orális adagolására alkalmas gyógyászati készítményeket a jelen találmány szerinti módszernek megfelelően például
| Alkotórész | Viszonylagos mennyiség (g) |
| i ) Labrafil M 1944 CS | 150 |
| ii) Ciklosporin (pl. ciklosporin 1.1., 1.2., 1.3.1, 1.11. vagy 1.36.) | 25 (száraz tömegre vonatkozó érték) |
| iii) Etanol (abszolút) | 50 |
| iv) Olívaolaj | kb. 237 |
| összesen mintegy 462,0 |
Az összes alkotórészt közvetlenül bemérjük egy keverőedénybe. Az i) és a az iii) alkotórészeket mérjük be először. Ezután hozzáadjuk a ii) alkotórészt, a teljes oldódásig folytonosan keverve az elegyet. Ezután a iv) alkotórészt adjuk hozzá további 10 percig tartó keverés közben. A kapott oldatot Gelman-Preflow szűrőn (400 pm) keresztül kb. 0,5-0,8 bar nyomáson szűrjük és 50 ml-es Rexo-palackokba töltjük. A palackokat gumidugóval és sapkával lezárjuk. Az egész eljárást vízmentes körülmények között szobahőmérsékleten folytatjuk le, nilrogéngáz átvezetése közben (0,25 bar nyomáson) mindegyik lépésben. A palackozott oldat, amely alkalmas orális adagolásra, milliliterenként 50 mg (szárazsúly) ciklosporint tartalmaz. Egy másik megoldás szerint az oldatot zselatinkapszulába, például keményvagy lágyzselatin-kapszulákba tölthetjük az íz elfedése céljából.
Claims (16)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Ciklosporinok (i) (II) általános képlettel, amelyben A jelentése -3’ -O-acetil-MeBmt-,B jelentése -aAbu-, -Thr-, -Val- vagy -Nva-; és amikorB jelentése -otAbu-, akkorX jelentése -(D)Ala- és Y jelentése - Val-; amikorB jelentése -Thr- vagy -Val-, akkorX jelentése -Sár- és Y jelentése -Val-; vagy amikorB jelentése -Nva-, akkorX jelentése -Sár- és Y jelentése -Val-, vagy X jelentése -(D)Ala- és Y jelentése -Val-; vagy aholA jelentése -3’-O-acetil-dihidro-MeBmt- vagy -ciszMeBmt-,B jelentése -aAbu-, X jelentése -Sár- és Y jelentése-Val-; vagy ii) (ΙΓ) általános képlettel, aholA jelentése -3’-O-acil-MeBmt- vagy -3’-O-acil-dihidro-MeBmt- maradék,B jelentése -aAbu-, -Thr-, -Val-, -Nva- vagy β-Οacil-a-aminosav-maradék,X jelentése -Sár- vagy egy optikailag aktív a-N-metilezett a-aminosav (D)-konfigurációjú maradéka,Y jelentése -Val-, vagy emellett amikor B jelentése-Nva-, -Nva- ésW jelentése (D)-konfigurációjú β-hidroxi- vagy β-Οacil-a-aminosav-maradék; vagy iii) ahol az 1-es helyzetű maradék egy -8’-Cj_8 alkoxi-cisz-MeBmt- vagy -dihidro-MeBmt- vagy -3’O-acil-8’-Ci_g alkoxi-cisz-MeBmt- vagy -dihidroMeBmt- maradék; egy -3’-O-acil-cisz-MeBmt-maradék; egy -7’-dezmetil-7’-hidrokarbil-MeBmt- vagy -cisz-MeBmt- vagy -3’-O-acil-7’-dezmetil-7’-hidrokarbil-MeBmt- vagy -cisz-MeBmt- maradék, amelyben a hidrokarbil közeg legalább két szénatomot tartalmaz; vagy egy 7’-dezmetil-7’-hidrokarbil-dihidroMeBmt- vagy -3’-O-acetil-7’-dezmetil-7’-hidrokarbildihidro-MeBmt- maradék, amelyben a hidrokarbil közeg legalább két szénatomot tartalmaz, és amelyben az említett hidrokarbil közeget tartalmazó alifás csoport vagy közeg telített; vagy (iv) ahol az 1-es helyzetű maradék 3’-szénatomja oxo-csoporttal, C|_4 alkoxi-imino-csoporttal, azido-alkilkarbonil-oxi-csoporttal vagy alkoxi-karbonil-oxi-csoporttal van szubsztituáltva, vagy ahol a 2-es helyzetű maradék β-szénatomja β-οχο-szubsztituált, vagy a 2-es helyzetű maradék egy (L)-izoleucil-maradék; vagyHU 211 678 A9 (v) (XI) képlettel, aholA jelentése -Ν-dezmetil-dihidro-MeBmt-, B jelentése-Thr- és Z jelentése -MeVal-, vagy A jelentése -dihidro-MeBmt-, B jelentése -Thr- és Z jelentése -Val-; vagyA jelentése -MeLeu-, B jelentése -aAbu- és Z jelentése -Val-; vagy amely (vi) 2-es helyzetben A-hidroxi-(L)-a-aminosav-maradékkal rendelkező ciklosporin dikarbonsav-diésztere.
- 2. Az 1. igénypont szerinti ciklosporin, amelyben az 1-es helyzetű maradék (XXI), általános képletű csoport,Ra jelentése -x’-y’-R,., amelyben-x’-y’- jelentése cisz- -CH=CH- vagy -CH2-CH2és Rc jelentése 2-9 szénatomos alkoxi-metil-csoport, vagy -x’-y’- jelentése cisz- vagy transz- CH=CH- vagy -CH2-CH2- csoport- és Rc jelentése legalább két szénatomot tartalmazó hidrokarbilcsoport. aminek folytán amikor -x’-y’- jelentése -CH2-CH2- csoport, akkor az Rc-t tartalmazó bármely alifás csoport vagy közeg telített, ésRb jelentése hidrogénatom vagy acilcsoport.
- 3. Az 1. igénypont szerinti ciklosporin, ahol az 1-es helyzetű maradék -3’-dezoxi-3’-oxo-MeBmt-, egy -3’dezoxi-3'-(C|_4 alkoxi-imino)-MeBmt- maradék, egy -3’-O-(Cl^) azo-dialkil)-karbonil-MeBmt- vagy egy -dihidro-MeBmt- maradék vagy egy -3’-O(C|^, alkoxi)-karbonil- -MeBmt- vagy -dihidro-MeBmt- maradék. vagy ahol a 2-es helyzetű maradék -a-metil-ketoGh- vagy -He- csoport.
- 4. Egy 1. igénypont szerinti ciklosporin az alábbi csoportból kiválasztva:1.3. [3’-O-acetil-MeBmt]'-[Thr]2-ciklosporin;1.5. [S'-O-acetil-MeBmtj'-fNvap-tNvap-ciklosporin;1.6. [3’-O-acetil-MeBmt]'-[(D)Ala]3-ciklosporin;1.7. [3’-O-acetil-MeBmt]'-[Nva]2-[(D)Ala]3-ciklosporin;1.10. [3'-O-acetil-dihidro-MeBmt]'-ciklosporin;1.11. [3'-O-metoxi-karbonil-MeBmt]'-ciklosporin;1.12. [3'-O-(4-azido-butanoil)-MeBmt]l-ciklosporin;1.15. [3'-O-acetil-MeBmt]'-[O-acetiI-(D)Ser]8-ciklosporin;1.16. [3'-O-acetil-8’-metoxi-cisz-MeBmt]'-ciklosporin;1.17. [3’-O-acetil-8’-terc-butoxi-cisz-MeBmt]'-ciklosporin;1.18. [S'-O-acetil-S’-metoxi-cisz-MeBmtj'-fO-acetilThr]2-ciklosporin;1.19. [3’-O-acetil-8’-terc-butoxi-cisz-MeBmt]'-[Oacetil-Thr] 2-c iklosporin;1.20. [3’-O-acetil-8’-metoxi-cisz-MeBmt]‘-[Val]2-ciklosporin; és1.21. ]3’-O-acetil-8’-metoxi-cisz-MeBmt]'-[Nva]2ciklosporin.1.22. [3’-O-aeetil-7’-dezmetil-7’-fenil-MeBmt]'-ciklosporin;1.23. [3’-O-acetil-cisz-MeBmt]'-ciklosporin;1.24. [3’-O-acetil-7’-dezmetil-7’-vinil-cisz-MeBmt]1ciklosporin;1.25. [3’-O-acetil-7’-dezmetil-7’-vinil-cisz-MeBmt]'[O-acetil-Thr]2-ciklosporin;1.26. [3’-O-acetil-7’-dezmetil-7’-izopentil-ciszMeBmt]1 -ciklosporin;1.27. [3’-O-acetil-7’-dezmetil-7’-fenil-cisz-MeBmt]'ciklosporin;1.28. [3’-O-acetil-7’-dezmetil-7’-n-propil-ciszMeBmt] '-ciklosporin;1.29. [3’-O-acetil-7’-dezmetil-7’-(B-allil)-ciszMeBmt] '-ciklosporin;1.30. [3’-O-acetil-7’-dezmetil-7’-fenil-MeBmt]1 [Val]2-ciklosporin;1.31. [3’-O-acetil-7’-dezmetil-7’-fenil-cisz-MeBmt]'[Val]2-ciklosporin;1.32. [3’-O-acetil-7'-dezmetil-7’-vinil-cisz-MeBmt]'[Val]2-ciklosporin;1.33. [3’-O-acetil-7’-dezmetil-7’-vinil-cisz-MeBmt]'[Nva]2-ciklosporin;1.34. [3’-O-acetil-7’-dezmetil-7’-(3-bróm-n-propil)cisz-MeBmt]'-ciklosporin;1.36. 1,2-etán-dikarbonsav-[O-treonil]2-ciklosporin-diészter.1.37. [3’-dezoxi-3’-oxo-MeBmt]'-ciklosporin;1.38. [3’-dezoxi-3’-oxo-MeBmt]'-[Val]2-ciklosporin;1.39. [3’-dezoxi-3’-oxo-MeBmt]'-[Nva]2-ciklosporin;1.40. [a-metil-keto-Gli]2-ciklosporin; és1.41. [Dihidro-MeBmt]'-[a-metil-keto-Gli]2-ciklospo rin;2.1. [3’-dezoxi-3 '-metoxi-imino-MeBmt]1 -ciklosporin;2.2. [Ile]2-ciklosporin;3.6. [N-dezmetil -dihidro-MeBmt]1 - [The]2-ciklosporin (vagy dihidro-ciklosporin P);3.8. [dihidro-MeBmt]' - [Thr]2-[Val]'' -ciklosporin (vagy dihidro-ciklosporin W);3.10. [MeLeu]‘-ciklosporin (vagy ciklosporin 28).4.1. [8’-metoxi-cisz-MeBmt]'-ciklosporin;4.2. [8’-terc-butoxi-cisz-MeBmt]' -ciklosporin4.3. [8’-metoxi-cisz-MeBmt]'-[Thr]2-ciklosporin4.4. [8’-terc-butoxi-cisz-MeBmt]'-[Thr]2-ciklosporin4.5. [8’-metoxi-cisz-MeBmt]'-[Val]2-ciklosporin4.6. [8’-metoxi-cisz-MeBmt]'-[Nva]2-ciklosporin4.7. [8’-metoxi-dihidro-MeBmt]'-cik]osporin4.8. [8’-metoxi-dihidro-MeBmt]'-[Thr]2-ciklosporin4.9. [8’-metoxi-dihidro-MeBmt]'-[Val]2-ciklosporin4.10. [8’-metoxi-dihidro-MeBmt]'-[Nva]2-ciklosporin6.1. [7’-dezmetil-7’-fenil-MeBmt]'-ciklosporin6.2. [7’-dezmetil-7’-fenil-cisz-MeBmt]'-ciklosporin6.3. [7’-dezmetil-7’-vinil-cisz-MeBmt]'-ciklosporin6.4. [7’-dezmetil-7’-vinil-cisz-MeBmt]'-[Thr]2-ciklosporin6.5. [7’-dezmetil-7’-(3-metil-n-butil)-cisz-MeBmt]'ciklosporin6.6. [7’-dezmetil-7’-n-propil-cisz-MeBmt]'-ciklosporin6.7. [7’-dezmetil-7’-(P-allil)-cisz-MeBmt]'-ciklosporin6.8. [7’-dezmetil-7’-fenil-MeBmt]'-[Val]2-ciklosporin6.9. [7’-dezmetil-7’-fenil-cisz-MeBmt]'-ciklosporin6.10. [7’-dezmetil-7’-vinil-cisz-MeBmt]'-[Val]2-ciklosporinHU 211 678 A96.11. [7’-dezmetil-7’-vinil-cisz-MeBmt]'-[Nva]2-ciklosporin6.12. [7’-dezmetil-7’-(3-bróm-n-propil)-ciszMeBmt]’-ciklosporin6.13. [7’-dezmetil-7’-fenil-dihidro-MeBmt]’-ciklosporin6.14. [7’-dezmetil-7’ -n-propil-dihidro-MeBmt]1 -ciklosporin6.15. [7’ -dezmetil-7’ -etil-dihidro-MeBmt] ’ -[Thr]2-ciklosporin6.16. [7’-dezmetil-7’-(3-metil-n.butil)-dihidroMeBmt]’-ciklosporin6.17. [7’-dezmetil-7’-izopropil-dihidro-MeBmt]’-ciklosporin6.18. [7’-dezmetil-7’-etil-dihidro-MeBmt]’-ciklosporin6.19. [7’-dezmetil-7’-etil-dihidro-MeBmt]’ -[Nva]2ciklosporin6.20. [7’-dezmetil-7’-fenil-dihidro-MeBmt]’-[Val]2ciklosporin;6.21. [7'-dezmetil-7’-etil-dihidro-MeBmt]’-ciklosporin.
- 5. Gyógyászati kompozíció, amely az 1—4. igénypontok bármelyikében igényelt ciklosporint tartalmaz egy gyógyászatilag elfogadható hígítószerrel vagy hordozóval együtt.
- 6. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerint igényelt ciklosporin gyógyszerként való felhasználásra.
- 7. Egy ciklosporin felhasználása (i) amelyben az 1-es helyzetű maradék 3’-szénatomja vagy a 2-es helyzetű maradék β-szénatomja O-acil- vagy oxo-csoporttal van szubsztituálva, vagy (ii) amelyben az 1-es helyzetű maradék 3’-szénatomja C,^ alkoxi-imino-csoporttal van szubsztituálva. ahol a 2-es helyzetű maradék egy (L)-izoleucil-csoport. vagy a 11-es helyzetű maradék egy N-metil-(L)alanil-. N-metil-(L)-izoleucil- vagy N-metil-(L)-alloizoleucil-csoport; vagy (iii) az 1. igénypontban igényelt, (XI) képletű vegyület, aholZ jelentése -Val- vagy -MeVal-; amikorZ jelentése -Val-, akkorA jelentése -MeBmt- vagy -dihidro-MeBmt- csoport; vagy amikorZ jelentése -MeVal-, akkorA jelentése -3’-dezoxi-MeBmt-, -3’dezoxi-dihidroMeBmt-, -Ν-dezmetil-MeBmt-, -N-dezmetil-dihidro-MeBmt; -3’-dezoxi-4’-dezmetil-dihidroMeBmt- vagy -MeLeu-: és amikorZ jelentése -Val-, akkorB jelentése -aAbu- vagy -Thr-; amikorZ jelentése -MeVal- ésA jelentése -3’-dezoxi-MeBmt-, -3’-dezoxi-dihidroMeBmt-, -3’-dezoxi-4’-dezmetil-dihidro-MeBmtvagy MeLeu- csoport, akkorB jelentése -aAbu-; vagy amikorZ jelentése -MeVal- ésA jelentése -Ν-dezmetil-MeBmt- vagy -N-dezmetildihidro-MeBmt-, akkorB jelentése-Thr-;egyéb kemoterápiás gyógyszerterápia hatékonyságának vagy a vele szembeni érzékenységnek a javítására vagy növelésére szolgáló gyógyszer gyártásában, vagy egy második kemoterápiás gyógyszer hatóanyag hatékony kemoterápiás dózisának a csökkentésére vagy egy második kemoterápiás gyógyszerhatóanyaggal szembeni rezisztencia által jellemzett kóros állapotok kezelésekor adjuvánsként, vagy az említett kezeléssel szembeni rezisztencia által jellemzett vagy ilyen rezisztenciát mutató kóros állapotok kemoterápiás kezelésének javítására vagy elősegítésére, vagy kemoterápiás kezeléssel szembeni ellenállás megfordítására vagy csökkentésére, vagy a kemoterápiás kezelés iránti érzékenység visszaállítására, vagy egyéb kemoterápiás gyógyszerterápia adjuvánsaként.
- 8. A 7. igénypont szerinti ciklosporin, amely az 1. igénypont (i), (ii), (iv), (v) vagy (vi) pontjainak bármelyikében meghatározott ciklosporin vagy az Ld) igénypont (iii) pontjában meghatározott ciklosporin, ahol az 1-es helyzetű maradék 3’-0-acil-csoporttal van szubsztituálva.
- 9. A 7. igénypont szerinti ciklosporin az alábbi csoportból kiválasztva:1.1. [3’-O-acetil-MeBmt]’-ciklosporin;1.4. [3’-O-aceti 1-MeBmt] ’ -[Nva]2-ciklosporin;1.8. [3’-O-acetil-MeBmt]'-[(D)MeVal]”-ciklosporin;1.9. [3’-O-acetil-MeBmt]’-[Val]”-ciklosporin;1.13. [3’-O-acetil-MeBmt]'-[O-acetil-Thr]2-ciklosporin;1.14. [3’-O-acetil-N-dezmezil-MeBmt]’-[O-acetilThr]2-ciklosporin;1.35. [0-acetíl-Thr]2-ciklosporin;2.3. [MeAla]”-ciklosporin;2.4. [Melle]”-ciklosporin;2.5. [Meallolle]”-ciklosporin;2.6. [MeLeu]”-ciklosporin3.1. [Val]”-ciklosporin;3.2. [dihidro-MeBmt]'-[Val]”-ciklosporin;3.3. [3’-dezoxi-MeBmt]’-ciklosporin;3.4. [3’-Dezoxi-dihidro-MeBmt]’-ciklosporin;3.5. [N-dezmetil-MeBmt] ’ - [Thr]2-ciklosporin;3.7. [Thr]2-[Val]”-ciklosporin;3.9. [3’-dezoxi-4’-dezmezil-dihidro-MeBmt]'-ciklosporin;és az 1.2. - 1.41., 2.1., 2.2., és a 3.6-3.10. sorszámú ciklosporinok a 4. igénypontból.
- 10. Gyógyászati kompozíció, amely a 7-9. igénypontok bármelyikében meghatározott szerkezetű ciklosporint tartalmaz gyógyászatilag felhasználható hígítószerrel vagy hordozóval együtt.
- 11. Ciklosporin, amelyben az 1-es helyzetű maradék egy -5’-dez-(l-propenil)-5’-formil-MeBmt- csoport szabad alakban vagy 3’-0-védett alakban.
- 12. A 11. igénypont szerinti ciklosporin az alábbi csoportból kiválasztva:HU 211 678 A95.1. [3’-O-acetil-5’-dez-(l-propenil)-5’-formilMeBmt]1 -ciklosporin;5.2. [3’-O-acetil-5’-dez-(l-propenil)-5’-formilMeBmt]’-[O-acetil-Thr]2-ciklosporin;5.3. [3’-O-acetil-5’-dez-( 1 -propenil)-5’-formilMeBmtl’-lVal^-ciklosporin;5.4. [3’-0-acetil-5’-dez-(l-propenil)-5’-formilMeBmtp-lNvap-ciklosporin.
- 13. Ciklosporin, amelyben az 1-es helyzetű maradék egy [3’-dezoxi-3’-oxo-MeBmt] maradék.
- 14. [3’ -Dezoxi-3 ’ -oxo-MeBmt]1 -[Val]2-ciklosporin.
- 15. A 13. igénypont szerinti vegyületet tartalmazó 5 gyógyászati készítmény gyógyászatilag elfogadható hígítószerrel vagy hordozóval együtt.
- 16. A 14. igénypont szerinti vegyület gyógyszerként való felhasználásra.
Applications Claiming Priority (8)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB878714100A GB8714100D0 (en) | 1987-06-17 | 1987-06-17 | Organic compounds |
| GB878714093A GB8714093D0 (en) | 1987-06-17 | 1987-06-17 | Organic compounds |
| GB878714118A GB8714118D0 (en) | 1987-06-17 | 1987-06-17 | Organic compounds |
| GB878714098A GB8714098D0 (en) | 1987-06-17 | 1987-06-17 | Organic compounds |
| GB878714119A GB8714119D0 (en) | 1987-06-17 | 1987-06-17 | Organic compounds |
| GB878714090A GB8714090D0 (en) | 1987-06-17 | 1987-06-17 | Organic compounds |
| GB878714115A GB8714115D0 (en) | 1987-06-17 | 1987-06-17 | Organic compounds |
| GB878714125A GB8714125D0 (en) | 1987-06-17 | 1987-06-17 | Organic compounds |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU211678A9 true HU211678A9 (en) | 1995-12-28 |
Family
ID=27571252
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU95P/P00332P HU211678A9 (en) | 1987-06-17 | 1995-06-22 | Cyclosporins and their use as pharmaceuticals |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5525590A (hu) |
| EP (1) | EP0296122B1 (hu) |
| JP (2) | JPH0832724B2 (hu) |
| KR (1) | KR970010927B1 (hu) |
| AT (1) | ATE95193T1 (hu) |
| AU (1) | AU614086B2 (hu) |
| CA (1) | CA1338728C (hu) |
| CY (1) | CY1939A (hu) |
| CZ (1) | CZ411791A3 (hu) |
| DE (1) | DE3884470T2 (hu) |
| DK (1) | DK173873B1 (hu) |
| ES (1) | ES2059558T3 (hu) |
| HK (1) | HK152796A (hu) |
| HU (1) | HU211678A9 (hu) |
| IE (1) | IE62482B1 (hu) |
| IL (1) | IL86751A (hu) |
| MY (1) | MY103582A (hu) |
| NZ (1) | NZ225041A (hu) |
| PT (1) | PT87745B (hu) |
| SA (1) | SA97170746A (hu) |
| SK (1) | SK411791A3 (hu) |
Families Citing this family (92)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0283801A3 (en) * | 1987-03-27 | 1990-05-30 | Abbott Laboratories | Fluorescence polarization assay for cyclosporin a and metabolites and related immunogens and antibodies |
| US5236899A (en) * | 1987-11-16 | 1993-08-17 | Merck & Co., Inc. | 6-position cyclosporin a analogs as modifiers of cytotoxic drug resistance |
| KR0148748B1 (ko) * | 1988-09-16 | 1998-08-17 | 장 크라메르, 한스 루돌프 하우스 | 사이클로스포린을 함유하는 약학조성물 |
| US6007840A (en) * | 1988-09-16 | 1999-12-28 | Novartis Ag | Pharmaceutical compositions comprising cyclosporins |
| BE1003009A5 (fr) * | 1989-02-09 | 1991-10-22 | Sandoz Sa | Nouvelles compositions pharmaceutiques a base de cyclosporines. |
| US5540931A (en) * | 1989-03-03 | 1996-07-30 | Charles W. Hewitt | Methods for inducing site-specific immunosuppression and compositions of site specific immunosuppressants |
| GB8916901D0 (en) * | 1989-07-24 | 1989-09-06 | Sandoz Ltd | Improvements in or relating to organic compounds |
| US5122511A (en) * | 1990-02-27 | 1992-06-16 | Merck & Co., Inc. | Immunosuppressive cyclosporin analogs with modified amino acids at position-8 |
| US6262022B1 (en) | 1992-06-25 | 2001-07-17 | Novartis Ag | Pharmaceutical compositions containing cyclosporin as the active agent |
| GB9204466D0 (en) * | 1992-03-02 | 1992-04-15 | Sandoz Ltd | Improvements in or relating to organic compounds |
| GB9208712D0 (en) * | 1992-04-22 | 1992-06-10 | Sandoz Ltd | Pharmaceutical compositions containing cyclosporin derivates |
| JP3631490B2 (ja) | 1992-05-13 | 2005-03-23 | ノバルティス ファーマ株式会社 | シクロスポリン含有眼科用組成物 |
| SK277092A3 (en) * | 1992-09-07 | 1996-08-07 | Galena As | Medicaments with n-methylated cyclic undecapeptides |
| EP0589843B1 (en) | 1992-09-25 | 2001-11-28 | Novartis AG | Pharmaceutical compositions containing cyclosporins |
| US20020099067A1 (en) * | 1993-07-08 | 2002-07-25 | Ulrich Posanski | Pharmaceutical compositions for sparingly soluble therapeutic agents |
| US6187547B1 (en) | 1993-09-08 | 2001-02-13 | Novartis Ag | Assay kit |
| GB9318612D0 (en) * | 1993-09-08 | 1993-10-27 | Sandoz Ltd | An assay |
| US6334997B1 (en) * | 1994-03-25 | 2002-01-01 | Isotechnika, Inc. | Method of using deuterated calcium channel blockers |
| KR100477070B1 (ko) * | 1994-03-25 | 2006-04-21 | 이소테크니카 인코포레이티드 | 중수소화작용에의한의약품의효능강화법 |
| RU2158601C2 (ru) | 1994-11-03 | 2000-11-10 | Новартис Аг | Новые лекарственные формы циклоспорина для орального применения с простым составом и высокой биодоступностью и способ их получения |
| GR1002687B (el) * | 1995-04-17 | 1997-05-06 | Novartis Ag (Novartis Sa) (Novartis Inc.) | Διαδικασια παραγωγης. |
| US6395770B1 (en) | 1995-10-26 | 2002-05-28 | Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. | Method and compositions for administering taxanes orally to human patients |
| US6245805B1 (en) | 1995-10-26 | 2001-06-12 | Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. | Method, compositions and kits for increasing the oral bioavailability of pharmaceutical agents |
| DE19549852B4 (de) | 1995-11-29 | 2009-06-04 | Novartis Ag | Cyclosporin enthaltende Präparate |
| GB9601120D0 (en) * | 1996-01-19 | 1996-03-20 | Sandoz Ltd | Organic compounds |
| RU2211047C2 (ru) | 1997-01-30 | 2003-08-27 | Новартис Аг | Желатиновые капсулы с твердым покрытием, включающие фармацевтические композиции, практически не содержащие масел |
| DK0991660T3 (da) * | 1997-10-08 | 2006-02-13 | Isotechnika Inc | Deuterede og udeuterede cyclosporinanaloger og deres anvendelse som immunmodulerende midler |
| US20030220234A1 (en) * | 1998-11-02 | 2003-11-27 | Selvaraj Naicker | Deuterated cyclosporine analogs and their use as immunodulating agents |
| AU748334B2 (en) | 1997-10-16 | 2002-05-30 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Models and treatments for cardiac hypertrophy in relation with NF-AT3 function |
| USRE40987E1 (en) | 1998-07-01 | 2009-11-17 | Debiopharm S.A. | Cyclosporin with improved activity profile |
| US7026290B1 (en) | 1998-12-30 | 2006-04-11 | Dexcel Ltd. | Dispersible concentrate for the delivery of cyclosprin |
| US6255280B1 (en) * | 1999-04-08 | 2001-07-03 | University Of Kentucky Research Foundation | Protection against traumatic brain injury |
| US7732404B2 (en) | 1999-12-30 | 2010-06-08 | Dexcel Ltd | Pro-nanodispersion for the delivery of cyclosporin |
| US6784156B2 (en) | 2001-03-05 | 2004-08-31 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Cyclosporins for the treatment of respiratory diseases |
| GB0113663D0 (en) * | 2001-06-05 | 2001-07-25 | Novartis Ag | Use of organic compounds |
| US20030087813A1 (en) | 2001-10-12 | 2003-05-08 | Or Yat Sun | Cyclosporin analogs for the treatment of lung diseases |
| US6809077B2 (en) * | 2001-10-12 | 2004-10-26 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Cyclosporin analogs for the treatment of autoimmune diseases |
| JP2005511538A (ja) * | 2001-10-19 | 2005-04-28 | アイソテクニカ インコーポレーテッド | シクロスポリン類似体混合物及びそれらの免疫調節剤としての使用 |
| AR036852A1 (es) * | 2001-10-19 | 2004-10-06 | Isotechnika Inc | Preconcentrado de una microemulsion de analogos de ciclosporina, su metodo de preparacion y metodos para producir inmunosupresion |
| KR100982466B1 (ko) * | 2001-10-19 | 2010-09-16 | 이소테크니카 인코포레이티드 | 시클로스포린 유사체의 합성 |
| AU2007221839B2 (en) * | 2001-10-19 | 2011-05-12 | Aurinia Pharmaceuticals Inc. | Synthesis of cyclosporin analogs |
| US7012065B2 (en) | 2003-02-07 | 2006-03-14 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Cyclosporins for the treatment of immune disorders |
| WO2004082629A2 (en) * | 2003-03-17 | 2004-09-30 | Albany Molecular Research, Inc. | Novel cyclosporins |
| TW200505946A (en) * | 2003-04-08 | 2005-02-16 | Hoffmann La Roche | Process for preparation of cyclosporin a analog |
| US20080039377A1 (en) * | 2004-04-08 | 2008-02-14 | Applied Research Systems Ars Holding N.V. | Composition Comprising a Jnk Inhibitor and Cyclosporin |
| US20060014677A1 (en) * | 2004-07-19 | 2006-01-19 | Isotechnika International Inc. | Method for maximizing efficacy and predicting and minimizing toxicity of calcineurin inhibitor compounds |
| EP1809656A4 (en) * | 2004-09-29 | 2009-03-25 | Amr Technology Inc | CYCLOSPORINAL KINANALOGA AND ITS PHARMACEUTICAL APPLICATIONS |
| EP1804823A4 (en) * | 2004-09-29 | 2010-06-09 | Amr Technology Inc | NEW CYCLOSPORIN ANALOGUE AND ITS PHARMACEUTICAL APPLICATIONS |
| WO2006041631A2 (en) * | 2004-10-06 | 2006-04-20 | Amr Technology, Inc. | Novel cyclosporin alkynes and their utility as pharmaceutical agents |
| EP1828229A4 (en) * | 2004-12-17 | 2010-06-30 | Isotechnika Inc | METABOLITES OF CYCLOSPORINANALOGA |
| US7696165B2 (en) * | 2006-03-28 | 2010-04-13 | Albany Molecular Research, Inc. | Use of cyclosporin alkyne analogues for preventing or treating viral-induced disorders |
| US7696166B2 (en) * | 2006-03-28 | 2010-04-13 | Albany Molecular Research, Inc. | Use of cyclosporin alkyne/alkene analogues for preventing or treating viral-induced disorders |
| US20080206287A1 (en) * | 2006-09-18 | 2008-08-28 | Reed John C | Use of cyclosporin A to sensitize resistant cancer cells to death receptor ligands |
| CA2674296C (en) * | 2007-01-04 | 2015-11-24 | Debiopharm Sa | Non-immunosuppressive cyclosporin for treatment of ullrich congenital muscular dystrophy |
| TW200932240A (en) | 2007-10-25 | 2009-08-01 | Astellas Pharma Inc | Pharmaceutical composition containing lipophilic substance which inhibits IL-2 production |
| EP2307446A4 (en) * | 2008-07-30 | 2012-11-07 | Isotechnika Pharma Inc | NON-IMMUNOSUPPRESSIVE CYCLOSPORINE ANALOGOUS MOLECULES |
| CN102245625A (zh) | 2008-10-17 | 2011-11-16 | 威斯康星旧生研究基金会 | 制备有生物活性的α-β肽的方法 |
| WO2010076329A1 (en) * | 2008-12-31 | 2010-07-08 | Scynexis, Inc. | Derivatives of cyclosporin a |
| RU2492181C2 (ru) * | 2009-01-30 | 2013-09-10 | Энанта Фармасьютикалс, Инк. | Аналоги циклоспорина для предупреждения или лечения инфекции гепатита с |
| US8481483B2 (en) * | 2009-02-19 | 2013-07-09 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Cyclosporin analogues |
| US8349312B2 (en) * | 2009-07-09 | 2013-01-08 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Proline substituted cyclosporin analogues |
| US8685917B2 (en) * | 2009-07-09 | 2014-04-01 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Cyclosporin analogues |
| US8367053B2 (en) * | 2009-07-09 | 2013-02-05 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Cyclosporin analogues |
| DE102009037551A1 (de) | 2009-08-17 | 2011-02-24 | MAX-PLANCK-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. | Cyclosporinderivate |
| US8623814B2 (en) * | 2010-02-23 | 2014-01-07 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Antiviral agents |
| WO2011141891A1 (en) | 2010-05-12 | 2011-11-17 | Debio Recherche Pharmaceutique S.A. | Use of cycloundecadepsipeptide compounds |
| PT2651965T (pt) | 2010-12-15 | 2019-01-28 | Contravir Pharmaceuticals Inc | Moléculas analógas de ciclosporinas modificadas ao nivel dos aminoácidos 1 e 3 |
| WO2012145426A1 (en) | 2011-04-18 | 2012-10-26 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Methods to treat cancer using cyclosporine and cyclosporine derivatives |
| CN104603146B (zh) | 2012-09-29 | 2018-01-02 | 诺华股份有限公司 | 环肽类化合物及其作为药物的用途 |
| US8906853B2 (en) | 2012-11-28 | 2014-12-09 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | [N-Me-4-hydroxyleucine]-9-cyclosporin analogues for treatment and prevention of hepatitis C infection |
| WO2015031381A1 (en) | 2013-08-26 | 2015-03-05 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Cyclosporin analogues for preventing or treating hepatitis c |
| JOP20200094A1 (ar) | 2014-01-24 | 2017-06-16 | Dana Farber Cancer Inst Inc | جزيئات جسم مضاد لـ pd-1 واستخداماتها |
| EP3116909B1 (en) | 2014-03-14 | 2019-11-13 | Novartis Ag | Antibody molecules to lag-3 and uses thereof |
| MA41044A (fr) | 2014-10-08 | 2017-08-15 | Novartis Ag | Compositions et procédés d'utilisation pour une réponse immunitaire accrue et traitement contre le cancer |
| EP4245376A3 (en) | 2014-10-14 | 2023-12-13 | Novartis AG | Antibody molecules to pd-l1 and uses thereof |
| US9669095B2 (en) | 2014-11-03 | 2017-06-06 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Cyclosporin analogues for preventing or treating hepatitis C infection |
| EP3233918A1 (en) | 2014-12-19 | 2017-10-25 | Novartis AG | Combination therapies |
| JO3746B1 (ar) | 2015-03-10 | 2021-01-31 | Aduro Biotech Inc | تركيبات وطرق لتنشيط الإشارات المعتمدة على "منبه أو تحفيز جين انترفيرون" |
| US20180207273A1 (en) | 2015-07-29 | 2018-07-26 | Novartis Ag | Combination therapies comprising antibody molecules to tim-3 |
| EP3328418A1 (en) | 2015-07-29 | 2018-06-06 | Novartis AG | Combination therapies comprising antibody molecules to pd-1 |
| LT3317301T (lt) | 2015-07-29 | 2021-07-26 | Novartis Ag | Kombinuotos terapijos, apimančios antikūno molekules prieš lag-3 |
| US11576892B2 (en) | 2015-08-18 | 2023-02-14 | Novation Pharmaceuticals Inc. | Benzopyran derivatives and uses thereof |
| MA43186B1 (fr) | 2015-11-03 | 2022-03-31 | Janssen Biotech Inc | Anticorps se liant spécifiquement à pd-1 et leurs utilisations |
| MX2018007423A (es) | 2015-12-17 | 2018-11-09 | Novartis Ag | Moleculas de anticuerpo que se unen a pd-1 y usos de las mismas. |
| EP3507367A4 (en) | 2016-07-05 | 2020-03-25 | Aduro BioTech, Inc. | CYCLIC DINUCLEOTID COMPOUNDS WITH INCLUDED NUCLEIC ACIDS AND USES THEREOF |
| UY37695A (es) | 2017-04-28 | 2018-11-30 | Novartis Ag | Compuesto dinucleótido cíclico bis 2’-5’-rr-(3’f-a)(3’f-a) y usos del mismo |
| EP3642240A1 (en) | 2017-06-22 | 2020-04-29 | Novartis AG | Antibody molecules to cd73 and uses thereof |
| PE20200717A1 (es) | 2017-06-22 | 2020-07-21 | Novartis Ag | Moleculas de anticuerpo que se unen a cd73 y usos de las mismas |
| TW202015726A (zh) | 2018-05-30 | 2020-05-01 | 瑞士商諾華公司 | Ｅｎｔｐｄ２抗體、組合療法、及使用該等抗體和組合療法之方法 |
| US20210214459A1 (en) | 2018-05-31 | 2021-07-15 | Novartis Ag | Antibody molecules to cd73 and uses thereof |
| CN114502590A (zh) | 2019-09-18 | 2022-05-13 | 诺华股份有限公司 | Entpd2抗体、组合疗法、以及使用这些抗体和组合疗法的方法 |
| CN114208781B (zh) * | 2022-01-20 | 2022-12-20 | 河南农业大学 | 一种抑制草地贪夜蛾龄期的方法及其应用 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH614931A5 (hu) * | 1975-11-04 | 1979-12-28 | Sandoz Ag | |
| US4210581A (en) * | 1975-11-04 | 1980-07-01 | Sandoz Ltd. | Organic compounds |
| AU548156B2 (en) * | 1980-02-14 | 1985-11-28 | Novartis Ag | Cyclo sporin |
| CH667274A5 (de) * | 1984-03-23 | 1988-09-30 | Sandoz Ag | Cyclosporine, ihre herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen. |
| GB8407618D0 (en) * | 1984-03-23 | 1984-05-02 | Sandoz Ltd | Organic compounds |
| EP0194972B1 (en) * | 1985-03-11 | 1992-07-29 | Sandoz Ag | Novel cyclosporins |
| US4798823A (en) * | 1987-06-03 | 1989-01-17 | Merck & Co., Inc. | New cyclosporin analogs with modified "C-9 amino acids" |
-
1988
- 1988-06-14 EP EP88810403A patent/EP0296122B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-06-14 ES ES88810403T patent/ES2059558T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-06-14 DE DE88810403T patent/DE3884470T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-06-14 AT AT88810403T patent/ATE95193T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-06-15 MY MYPI88000662A patent/MY103582A/en unknown
- 1988-06-15 NZ NZ225041A patent/NZ225041A/en unknown
- 1988-06-15 CA CA000569523A patent/CA1338728C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-06-15 IE IE180788A patent/IE62482B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-06-15 IL IL8675188A patent/IL86751A/en not_active IP Right Cessation
- 1988-06-15 AU AU17679/88A patent/AU614086B2/en not_active Expired
- 1988-06-15 DK DK198803265A patent/DK173873B1/da not_active IP Right Cessation
- 1988-06-16 KR KR1019880007330A patent/KR970010927B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1988-06-16 JP JP63149227A patent/JPH0832724B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-06-16 PT PT87745A patent/PT87745B/pt not_active IP Right Cessation
-
1991
- 1991-12-27 SK SK4117-91A patent/SK411791A3/sk unknown
- 1991-12-27 CZ CS914117A patent/CZ411791A3/cs unknown
-
1994
- 1994-11-10 US US08/337,346 patent/US5525590A/en not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-06-22 HU HU95P/P00332P patent/HU211678A9/hu unknown
- 1995-08-16 JP JP7208783A patent/JP2772372B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-08-08 HK HK152796A patent/HK152796A/xx not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-03-25 SA SA97170746A patent/SA97170746A/ar unknown
- 1997-05-16 CY CY193997A patent/CY1939A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NZ225041A (en) | 1991-03-26 |
| IL86751A (en) | 1994-02-27 |
| CZ411791A3 (en) | 1993-02-17 |
| US5525590A (en) | 1996-06-11 |
| HK152796A (en) | 1996-08-16 |
| PT87745A (pt) | 1988-07-01 |
| AU614086B2 (en) | 1991-08-22 |
| DE3884470T2 (de) | 1994-03-10 |
| DE3884470D1 (de) | 1993-11-04 |
| DK173873B1 (da) | 2002-01-21 |
| EP0296122B1 (en) | 1993-09-29 |
| JP2772372B2 (ja) | 1998-07-02 |
| MY103582A (en) | 1993-08-28 |
| ES2059558T3 (es) | 1994-11-16 |
| EP0296122A2 (en) | 1988-12-21 |
| EP0296122A3 (en) | 1990-06-20 |
| SA97170746A (ar) | 2005-12-03 |
| JPH0832724B2 (ja) | 1996-03-29 |
| IE62482B1 (en) | 1995-02-08 |
| KR890000519A (ko) | 1989-03-15 |
| PT87745B (pt) | 1992-10-30 |
| AU1767988A (en) | 1988-12-22 |
| JPS6445396A (en) | 1989-02-17 |
| CA1338728C (en) | 1996-11-19 |
| DK326588D0 (da) | 1988-06-15 |
| ATE95193T1 (de) | 1993-10-15 |
| CY1939A (en) | 1997-05-16 |
| IL86751A0 (en) | 1988-11-30 |
| IE881807L (en) | 1988-12-17 |
| SK411791A3 (en) | 1995-07-11 |
| JPH0848696A (ja) | 1996-02-20 |
| DK326588A (da) | 1988-12-18 |
| KR970010927B1 (ko) | 1997-07-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU211678A9 (en) | Cyclosporins and their use as pharmaceuticals | |
| US4703033A (en) | Novel cyclosporins | |
| US6710029B1 (en) | Dehydrodidemnin B | |
| KR100408909B1 (ko) | 신규펩티드유도체 | |
| US4914188A (en) | Novel 6-position cyclosporin analogs as non-immunosuppressive antagonists of cyclosporin binding to cyclophilin | |
| NL8500828A (nl) | Cyclosporinen en werkwijzen voor het bereiden en toepassen van deze verbindingen. | |
| US5236899A (en) | 6-position cyclosporin a analogs as modifiers of cytotoxic drug resistance | |
| US5330973A (en) | Lipopeptide derivatives | |
| US5386010A (en) | Lipopeptide compounds | |
| US5369093A (en) | Lipopeptide derivatives | |
| EP0448343A2 (en) | Lipopeptide derivatives | |
| GB2242194A (en) | Lipopeptide derivatives | |
| IL91708A (en) | Peptolides containing pipecolic acid, their preparation and pharmaceutical preparations containing them | |
| SK12262002A3 (sk) | Memnopeptidy, spôsob ich prípravy, kompozície, ktoré ich obsahujú a ich použitie ako liečiva | |
| US5428009A (en) | Lipopeptide derivatives | |
| US5348940A (en) | Cyclohexapeptidyl hydroxypropionitrile compounds | |
| US5385884A (en) | Lipopeptide derivatives | |
| JPH0662613B2 (ja) | 新規抗生物質ｒｋ―４４１ｓ、その製造法、抗腫瘍剤並びに免疫抑制剤 | |
| JPH093095A (ja) | 新規なフエネチルアミド誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HPC4 | Succession in title of patentee |
Owner name: NOVARTIS A.G., CH |