JPH0832724B2 - シクロスポリン類およびそれらの医薬用途 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 この発明は、シクロスポリン類に関する新規用途、特
に新規医薬用途およびそれ自体新規化合物である新規シ
クロスポリン類に関する。

〔従来の技術〕

シクロスポリン類は、各々程度の大小はあるが、一般
に薬理学的、特に免疫抑制、抗炎症および／または抗寄
生虫活性を有し、特有な構造を有する環状のオリ−Ｎ−
メチル化ウンデカペプチドの種類を包含する。最初に単
離されたシクロスポリン類は、［シクロスポリンＡ］と
しても知られ、現在登録商標サンディミュン（SANDIMMU
N）の名称で市販されている、天然真菌代謝物「シクロ
スポリン」（CiclosporinまたはCyclosporine）であっ
た。「シクロスポリン」は、式（Ａ） ［式中、−MeBmt−は、式（Ｂ） （式中、−ｘ−ｙ−はトランス−CH＝CH−であり、
２′、３′および４′位は各々立体配置Ｓ、ＲおよびＲ
を有する） で示されるＮ−メチル−（4R）−４−ブタ−2E−エン−
１−イル−４−メチル−（Ｌ）トレオニル残基を示す］ で示されシクロスポリンである。

「シクロスポリン」の最初の発見以来、広範な種類の
天然シクロスポリン類が単離および確認され、さらに多
くの非天然シクロスポリンが完全もしくは半合成手段ま
たは修正培養技術の適用により製造されてきた。すなわ
ち現在シクロスポリン類が包含する種類は多く、例えば
天然シクロスポリンＡ〜Ｚ［参考、トラバー等、１、
「ヘルベティカ・シミカ・アクタ」（Helv.Chim.Act
a）、60巻、1247−1255頁（1977年）、トラバー等、
２、「ヘルベティカ・シミカ・アクタ」（Helv.Chim.Ac
ta）、65巻、1655−1667頁（1982年）、コーベル等、
「ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・カプライド・マイ
クロバイオロジー・アンド・バイオテクノロジー」（Eu
rop.J.Applied Microbiology and Biotechnology）、14
巻、273−240頁（1982年）およびフォン・バルトブルグ
等、「プログレス・イン・アラージー」（Progress in
Allergy）、38巻、28−45頁（1986年）］並びに様々な
非天然シクロスポリン誘導体およびジヒドロ−およびイ
ソ−シクロスポリン類［上記式（Ｂ）における−MeBmt
−残基の−ｘ−ｙ−部分を飽和させて−ｘ−ｙ−＝−CH
₂−CH₂−とする／上記式（Ａ）におけるシクロスポリン
分子の11位の残基と−MeBmt−残基の結合はα−Ｎ−原
子でなく３′−Ｏ−原子を介する］を含む人工または合
成シクロスポリン類、誘導体化シクロスポリン類（例、
−MeBmt−残基の３′−Ｏ−原子をアシル化するか、別
の置換基を３位のサルコシル残基のα−炭素原子に導入
する）、−MeBmt−残基が異性体形態で存在するシクロ
スポリン類（例、−MeBmt−残基の６′および７′位を
横切る立体配置はトランスではなくてシスである）並び
に例えばベンガー等により開発されたシクロスポリン類
の完全合成製造方法を用いて、変異型アミノ酸をペプチ
ド配列内の特定位置に導入させるシクロスポリン類が含
まれる［例えば、トラバー等１、トラバー等２およびコ
ーベル等、前出、米国特許第4108985号、同第4210581
号、同第4220641号、同第4288431号、同第4554351号お
よび同第4396542号、ヨーロッパ特許公開第0034567号お
よび同第0056782号、国際特許公開第WO86/02080号、ベ
ンガー１、「トランスプル・プロック」（Transpl.Pro
c.）、15巻、補遺、1:2230（1983年）、ベンガー２、
「アンゲバンテ・ヘミー、インターナショナル・エディ
ション・イン・イングリッシュ」（Angew.Chem.Int.E
d.）、24巻、77頁（1985年）並びにベンガー３、「プロ
グレス・イン・ザ・ケミストリー・オブ・オーガニック
・ナチュラル・プロダクツ」（Progress in the Chemis
try of Organic Natural Products）、50巻、123頁（19
86年）参照］。

すなわちシクロスポリンに含まれる種類は現在非常に
多く、例えば［Thr］²−、［Val］²−、［Nva］²−およ
び［Nva］²−［Nva］⁵−シクロスポリン（各々シクロス
ポリンＣ、Ｄ、ＧおよびＭとしても知られている）、
［３−Ｏ−アセチル−MeBmt］¹−シクロスポリン（シク
ロスポリンＡ酢酸エステルとしても知られている）、
［ジヒドロ−MeBmt］¹−［Val］²−シクロスポリン（ジ
ヒドロ−シクロスポリンＤとしても知られている）、
［イソ−MeBmt］¹−［Nva］²−シクロスポリン（イソシ
クロスポリンＧとしても知られている）、［（Ｄ）Se
r］⁸−シクロスポリン、［MeIle］¹¹−シクロスポリ
ン、［（Ｄ）MeVal］¹¹−シクロスポリン（シクロスポ
リンＨとしても知られている）、［MeAla］⁶−シクロス
ポリン、［（Ｄ）Pro］³−シクロスポリンなどが含まれ
る。

［シクロスポリン類の慣用的命名法に従い、この明細
書（特許請求の範囲を含む）の全体を通して「シクロス
ポリン」（すなわちシクロスポリンＡ）の構造を参照し
てこれらの定義を行う。これは、まず「シクロスポリ
ン」に存在するものとは異なる、存在するアミノ酸残基
を示し（例、［（Ｄ）Pro］³は、問題のシクロスポリン
が３位に−Sar−残基ではなく−（Ｄ）Pro−を有するこ
とを示す）、次いで残りの残基が「シクロスポリン」に
存在するものと同じであるという特徴を表すために「シ
クロスポリン」の語を適用することにより行なわれる。

「シクロスポリン」の１位の残基−MeBmt−はシクロ
スポリン発見以前には知られていなかった。すなわち、
この残基およびその変異型または修飾体（例、下記のも
の）は、一般にシクロスポリン類に特有のものである。
一般に、［MeBmt］¹に対する変異型または代替物（alte
rnative）は−MeBmt−構造を示すことにより定義され
る。すなわち、−ｘ−ｙ−部分［上記式（Ｂ）参照］が
−CH₂−CH₂−に還元されているジヒドロシクロスポリン
類の場合、１位の残基は「−ジヒドロ−MeBmt−」とし
て定義される。−ｘ−ｙ−部分を横切る立体配置がトラ
ンスではなくシスである場合、この残基は「−シス−Me
Bmt−」として定義される。

−MeBmt−残基の部分を削除する場合、これは、決定
基「−MeBmt−」、「−ジヒドロ−MeBmt−」、「シス−
MeBmt−」等の前に、削除位置を定め、修飾語「デス」
を用いて削除を示し、次いで削除される基または原子を
定めることにより示される。すなわち、「Ｎ−デスメチ
ル−MeBmt−」、「３′−デスオキシ−MeBmt−」および
「−３′−デスオキシ−４′−デスメチル−MeBmt−」
は各々式（B¹）、（B²）および（B³）で示される残基で
ある。

例えば−MeBmt−の位置または基を置換する場合、こ
れは置換の位置および性質を定義することにより常法で
表される。すなわち、−３′−Ｏ−アセチル−MeBmt−
は、式（Ｂ）［ただし、３′−OH基はアセチル化されて
いる（３′−Ｏ−CO−CH₃）］で示される残基である。
例えば−MeBmt−の置換基または基を置換する場合、こ
れは、ｉ）上記「デス−用語」により置換された基の位
置を示し、ii）置換基を定義することにより行なわれ
る。すなわち、−７′−デスメチル−７′−フエニル−
MeBmt−は、上記式（Ｂ）［ただし、末端（８′）メチ
ル基はフエニルにより置換されている］で示される残基
である。３′−デスオキシ−３′−オキソ−MeBmt−は
上記式（Ｂ）（ただし、３′−OH基は＝Ｏにより置換さ
れている）で示される残基である。

さらに、省略形、例えば−Ala−、−MeVal−、−αAb
u−等により示されたアミノ酸残基は、慣例に従い、例
えば「−（Ｄ）Ala−」の場合のように特記しない限
り、（Ｌ）−立体配置を有するものと定める。「−MeLe
u−」の場合のように「Me」が先行する残基省略形はα
−Ｎ−メチル化残基を表す。当業界では、シクロスポリ
ン分子の個々の残基において、１位の残基−MeBmt−、
−ジヒドロ−MeBmt−等から出発して時計回りの方向で
番号を付す。この明細書（特許請求の範囲を含む）では
首尾一貫して同じ数値のシーケンを用いる。］ 〔発明が解決しようとする課題〕 シクロスポリン類は、それらの独特な医薬効果故に、
医学界および大学関係者のみならず専門外である報道関
係者からも非常に顕著な注目を集めている。現在シクロ
スポリン自体は、同種間の臓器（例、心臓、心肺、腎臓
および骨髄）移植後の拒絶予防、並びにさらに最近では
様々な自己免疫および関連疾患および状態の処置に常用
されている。また様々な寄生虫疾患および感染症、例え
ばコクシジオイデス症、マラリアおよび住血吸虫症の処
置において可能性のある用途の研究のために広範な作業
が行なわれてきた。現在、これらまたは関連適応症にお
ける非常に多くの他の既知シクロスポリン類の有望な用
途に対する研究作業の多くの報告が文献に記載されてい
る。

この発明によると、現在驚くべきことに、特定のシク
ロスポリン類が他の化学療法に対する感受性の増強、お
よび特に誘発性であろうと固有のものであろうと他の化
学療法に対する抵抗性の解除の遂行に有用であることが
判った。

短期間または長期間にわたる処置後、一般には比較的
長い化学療法的薬物投与後の化学療法に対する高い抵抗
性は、かなり以前から認められている広範囲に及ぶ現象
であり、当業界において広く文書に記載されている。古
典的な例としては、個々の薬剤物質を用いる長期または
広範囲に及ぶ薬物療法後の、寄生体、特に細菌性、ウイ
ルス性または原生動物性微生物の増強または誘発された
抵抗性が挙げられる。かかる場合において、感染微生物
は、時間の経過に従い程度の大小はあるが薬剤物質に対
する耐性を強め、これに付随して闘争または処置が困難
になる。癌の化学療法処置、例えば癌種、肉腫もしくは
他の腫ようまたは悪性腫ようの処置に関しても類似の現
象が観察される。

腫ようの成長または転移を縮小、阻害または制限する
手段としての、例えば、薬剤物質、特に抗新生物または
細胞毒性薬剤例えばコルヒチン、エトポシド、テノポシ
ド、アドリアマイシン、ダウノルビシンおよびビンクリ
スチンの投与による癌の化学療法処置は、依然として様
々な型の癌の処置の最も重要な研究である。しかしなが
ら、腫ようは最初は治療に感受性を示し得るが、処置を
続けるに従い、かかる治療に対する耐性が現れ、その結
果、治療効果の低下がもたらされることが一般に判って
いる。一般的なこととして、特に後期または末期癌の処
置において多面発現性または多種薬剤療法を採用する場
合、通例多種薬剤耐性が続いて現れる。例えば特定形態
の化学療法処置を長期間実施した場合、似た障害が生
じ、例えば固有または内生耐性を発現した微生物の耐性
株が生じる。その場合もまた、常用の抗新生物または細
胞毒性薬剤療法に対する内生耐性または低レベルの感受
性を呈する特定形態の癌または腫ようと遭遇することが
多い。

〔課題を解決するための方法および実施例〕

この発明によると、後記シクロスポリン類が、化学療
法的薬物法に対する感受性の向上またはその効果の増強
に有用であり、特に、様々な型（例、後天性または先天
性）の化学療法薬剤耐性の打ち消し、または施された薬
剤療法に対する感受性の増強もしくは回復に有用である
ことが判った。この発明が適用され得る化学療法的薬物
療法の形態には、例えば抗寄生体例えば抗ウイルス、抗
細菌または抗原生動物化学療法および、特に抗新生物ま
たは細胞増殖抑制化学療法がある。

この発明の用途に適したシクロスポリン類は、下記に
示す様々なクラスの下に定義され得る。

クラス１ １位の残基の３′−炭素原子または２位の残基のβ−
炭素原子がＯ−アシルまたはオキソ置換されているシク
ロスポリン。

このクラスの好ましいシクロスポリンは次の通りであ
る。

（1a）１位の残基の３′−炭素原子がＯ−アシル置換
されている場合。

１位の残基の３′−炭素原子がＯ−アシル置換されて
いる場合、２位の残基もまたβ−Ｏ−アシル化され得
る。

（1a）タイプのシクロスポリン類の好ましい群は次の
通りである。

（1a¹）１位の残基が式（Ｉ）で示される−３′−Ｏ
−アシル−MeBmt−または−３′−アシル−ジヒドロ−M
eBmt−残基である場合。

（式中、−ｘ−ｙ−は−CH₂CH₂−またはトランス−CH＝
CH−であり、ACYL¹はアシル基を表す） 式（Ｉ）中のACYL¹として適当なアシル基は、式R₁−C
O−およびR₂−Ｏ−CO−（式中、R₁はC₁-₄アルキルまた
はC₁-₄アジドアルキルおよびR₂はC₁-₄アルキルである）
で示される基、例、アセチル、４−アジドブタノイルま
たはメトキシカルボニルである。好ましくはACYL¹は式R
₁−CO−で示される基であり、この場合R₁は好ましくはC
₁-₄アルキルである。最も好ましくはR₁−CO−はアセチ
ルである。

R₁およびR₂であるかまたはこれらを含むアルキル基
は、分枝状または直鎖であり得る。好ましくはそれらは
直鎖である。R₁は最も好ましくはメチルである。

式（1a¹）で示される特に好ましいシクロスポリン類
は、式（II）または（II′）で示されるものである。

［式中、 Ａは上記（1a¹）で定義された残基、 Ｂは、−αAbu−、−Thr−、−Val−、−Nva−または
β−Ｏ−アシル−α−アミノ酸の残基、 Ｘは−Sar−または（Ｄ）−立体配置を有する光学活
性の、α−Ｎ−メチル化αアミノ酸残基、 Ｙは、−Val−またはさらに、Ｂが−Nva−である場
合、−Nva−、および Ｗは、（Ｄ）−立体配置を有するβ−ヒドロキシ−ま
たはβ−Ｏ−アシル−α−アミノ酸の残基である］ Ｂがβ−Ｏ−アシル−α−アミノ酸残基である場合、
これは一般に（Ｌ）立体配置を有する。好適にはそれは
式（III）で示される残基である。

式中、ACYL²はアシル基を表す。好ましくはそれはＯ−
アシル−（Ｌ）−トレオニル残基である。

Ｗは好適には−（Ｄ）Ser−もしくは−（Ｄ）Thr−ま
たは式（III′）で示されるＯ−アシル−（Ｄ）Ser−も
しくはＯ−アシル（Ｄ）Thr−である。

式中、ACYL²は式（III）の場合と同意義であり、Ｒは水
素またはメチルである。

式（III）および（III′）におけるACYL²として好ま
しいアシル基は、式R₃−CO−（式中、R₃はC₁-₄アルキル
である）で示される基である。R₃としてのアルキル基は
分枝状または直鎖であり得る。好ましくはそれらは直鎖
である。好適にはACYL²はアセチルである。

式（II）におけるＸが−Sar−以外である場合、それ
は好適には−（Ｄ）Ala−である。

この発明による用途に適したこのクラスのシクロスポ
リン類の例は下記の通りである。

1.1［３′−Ｏ−アセチル−MeBmt］¹−シクロスポリ
ン、 1.2［３′−Ｏ−アセチル−MeBmt］¹−［Val］²−シク
ロスポリン、 1.3［３′−Ｏ−アセチル−MeBmt］¹−［Thr］²−シク
ロスポリン、 1.4［３′−Ｏ−アセチル−MeBmt］¹−［Nva］²−シク
ロスポリン、 1.5［３′−Ｏ−アセチル−MeBmt］¹−［Nva］²−［Nv
a］⁵−シクロスポリン、 1.6［３′−Ｏ−アセチル−MeBmt］¹−［（Ｄ）Ala］³
−シクロスポリン、 1.7［３′−Ｏ−アセチル−MeBmt］¹−［Nva］²−
［（Ｄ）Ala］³−シクロスポリン、 1.8［３′−Ｏ−アセチル−MeBmt］¹−［（Ｄ）MeVal］
¹¹−シクロスポリン、 1.9［３′−Ｏ−アセチル−MeBmt］¹−［Val］¹¹−シク
ロスポリン、 1.10［３′−Ｏ−アセチル−ジヒドロ−MeBmt］¹−シク
ロスポリン、 1.11［３′−Ｏ−メトキシカルボニル−MeBmt］¹−シク
ロスポリン、 1.12［３′−Ｏ−（４−アジドブタノイル）−MeBmt］¹
−シクロスポリン、 1.13［３′−Ｏ−アセチル−MeBmt］¹−［Ｏ−アセチル
−Thr］²−シクロスポリン、 1.14［３′−Ｏ−アセチル−Ｎ−デスメチル−MeBmt］¹
−［Ｏ−アセチル−Thr］²−シクロスポリン、および 1.15［３′−Ｏ−アセチル−MeBmt］¹−［Ｏ−アセチル
−（Ｄ）Ser］⁸−シクロスポリン。

この発明による用途に好適なシクロスポリン類は、上
記のシクロスポリン類1.1〜1.10全部および1.15、およ
び特にシクロスポリン類1.1、1.2、1.3、1.4、1.10およ
び1.15である。

（1a）タイプのシクロスポリン類の別の群は次の通り
である。

（1a²）式中、１位の酸基が式（IV）で示される−
３′−Ｏ−アシル−８′−C₁-₈アルコキシ− −シス−
MeBmt−または−ジヒドロ−MeBmt−残基である場合。

（式中、−ｘ−ｙ−はシス−CH＝CH−または−CH₂−CH₂
−、R₄はC₂-₉アルコキシメチルおよびACYL¹はアシル基
を表す） 式（IV）中のアシル基として特に適当なものは、式R₅
−CO−（式中、R₅はC₁-₄アルキルである）で示される基
である。

R₅としてのアルキル基およびR₄を含むアルキル部分は
分枝状または直鎖であり得る。好ましくはそれらは直鎖
である。好ましくはR₄はC₂-₅アルコキシメチルである。
式（IV）中のACYL¹は好適にはアセチルである。

（1a²）群の特に好ましいシクロスポリン類は上記式
（II）（ただし、Ａは前記式（IV）の残基であり、Ｂは
式（II）の場合と同じ意味を有し、Ｘは−Sar−および
Ｙは−Val−である）で示されるものである。

この発明による用途に適した（1a²）群のシクロスポ
リン類の例は次の通りである。

1.16［３′−Ｏ−アセチル−８′−メトキシ−シス−Me
Bmt］¹−シクロスポリン、 1.17［３′−Ｏ−アセチル−８′−ｔ−ブトキシ−シス
−MeBmt］¹−シクロスポリン、 1.18［３′−Ｏ−アセチル−８′−メトキシ−シス−Me
Bmt］¹−［Ｏ−アセチル−Thr］²−シクロスポリン、 1.19［３′−Ｏ−アセチル−８′−ｔ−ブトキシ−シス
−MeBmt］¹−［Ｏ−アセチル−Thr］²−シクロスポリ
ン、 1.20［３′−Ｏ−アセチル−８′−メトキシ−シス−Me
Bmt］¹−［Val］²−シクロスポリン、および 1.21［３′−Ｏ−アセチル−８′−メトキシ−シス−Me
Bmt］¹−［Nva］²−シクロスポリン。

1a³）式中、１位の残基が−３′−Ｏ−アシル−シス
−MeBmt−、−３′−Ｏ−アシル−７′−デスメチル−
７′−ヒドロカルビル− −MeBmt−もしくは−シス−M
eBmt−残基［ただし、ヒドロカルビル（炭化水素残基）
部分は少なくとも２個の炭素原子を含む］、または−
３′−Ｏ−アシル−７′−デスメチル−７′−ヒドロカ
ルビル−ジヒドロ−MeBmt−残基（ただし、ヒドロカル
ビル部分は少なくとも２個の炭素原子を含み、前記ヒド
ロカルビル部分に存在する脂肪族基または部分は全て飽
和しているものとする）である場合。

これらの残基は式（Ｖ）により表され得る。

（式中、−ｘ−ｙ−はシスまたはトランス−CH＝CH−ま
たは−CH₂−CH₂−であり、R₆はヒドロカビルであり、AC
YL¹はアシル基を表すが、ただし、−ｘ−ｙ−がトラン
ス−CH＝CH−または−CH₂−CH₂−である場合、R₆は少な
くとも２個の炭素原子を含み（すなわち、メチル以外で
ある）、−ｘ−ｙ−が−CH₂−CH₂−である場合、R₆とし
てまたはR₆中に存在する脂肪族基または部分は全て飽和
しているものとする） 式（Ｖ）中のアシル基として特に適当なものは、式−
R₅−CO−（ただし、R₅はC₁-₄アルキルである）で示され
る基、特にアセチルである。

R₆としての炭化水素残基は、芳香族、脂肪族および芳
香脂肪族基を含むが、ただし脂肪族基および部分は分枝
状または直鎖であり得る。またかかる基はさらに置換基
例えばハロゲンまたはヒドロキシを含み得るか、または
非置換であり得る。

R₆として適当な炭化水素残基は、アルキル、アルケニ
ル、アルキニル、フェニル、フェニルアルキル、フェニ
ルアルケニルおよびフェニルアルキニル、特に最高20
個、好ましくは最高８個の炭素原子を有するアルキル、
アルケニルおよびアルキニル基、並びに最高12個の炭素
原子を含むフェニル、フェニルアルキルおよびフェニル
アルキニル基である。

特に好ましい基R₆は、フェニル、フェニル−（C₁-₄ア
ルキル）、C₁-₁₀アルキル、C₂-₁₀アルケニルおよびC₂-
₁₀アルキニル、特にフェニルおよびC₁-₅アルキルであ
る。

式（Ｖ）中の−ｘ−ｙ−が−CH₂−CH₂−である場合、
R₆としての炭化水素残基は、芳香族基、飽和脂肪族基お
よび脂肪族部分が飽和している芳香脂肪族基を包含し、
例えば前述のこのタイプに属する前記の基全てを含む。

この群の特に好ましいシクロスポリン類は、上式（I
I）（ただし、Ａは前記式（Ｖ）の残基、Ｂは式（II）
の場合と同意義、Ｘは−Sar−およびＹは−Val−であ
る）で示されるものである。

この発明による用途に適したこの群のシクロスポリン
類の例は下記の通りである。

1.22［３′−Ｏ−アセチル−７′−デスメチル−７′−
フェニル−MeBmt］¹−シクロスポリン、 1.23［３′−Ｏ−アセチル−シス−MeBmt］¹−シクロス
ポリン、 1.24［３′−Ｏ−アセチル−７′−デスメチル−７′−
ビニル−シス−MeBmt］¹−シクロスポリン、 1.25［３′−Ｏ−アセチル−７′−デスメチル−７′−
ビニル−シス−MeBmt］¹−［Ｏ−アセチル−Thr］²−シ
クロスポリン、 1.26［３′−Ｏ−アセチル−７′−デスメチル−７′−
ｉ−ペンチル−シス−MeBmt］¹−シクロスポリン、 1.27［３′−Ｏ−アセチル−７′−デスメチル−７′−
フェニル−シス−MeBmt］¹−シクロスポリン、 1.28［３′−Ｏ−アセチル−７′−デスメチル−７′−
ｎ−プロピル−シス−MeBmt］¹−シクロスポリン、 1.29［３′−Ｏ−アセチル−７′−デスメチル−７′−
（β−アリル）−シス−MeBmt］¹−シクロスポリン、 1.30［３′−Ｏ−アセチル−７′−デスメチル−７′−
フェニル−MeBmt］¹−［Val］²−シクロスポリン、 1.31［３′−Ｏ−アセチル−７′−デスメチル−７′−
フェニル−シス−MeBmt］¹−［Val］²−シクロスポリ
ン、 1.32［３′−Ｏ−アセチル−７′−デスメチル−７′−
ビニル−シス−MeBmt］¹−［Val］²−シクロスポリン、 1.33［３′−Ｏ−アセチル−７′−デスメチル−７′−
ビニル−シス−MeBmt］¹−［Nva］²−シクロスポリン、
および 1.34［３′−Ｏ−アセチル−７′−デスメチル−７′−
（３−ブロモ−ｎ−プロピル）−シス−MeBmt］¹−シク
ロスポリン。

クラス１のシクロスポリン類の別の群は次の通りであ
る。

（1b）式中、２位の残基のβ−炭素原子がＯ−アシル
置換されている場合、すなわち、２位の残基がβ−Ｏ−
アシル−α−アミノ酸残基であり、１位の残基が上記
（1a）項記載のもの以外である場合。

２位の残基がβ−Ｏ−アシル−α−アミノ酸残基であ
る場合、この残基は一般に（Ｌ）立体配置を有する。好
適には、それは式（III′）で示される残基である。

（式中、ACYL³はアシル基を表す） 好ましくはそれはＯ−アシル−（Ｌ）−トレオニル残基
である。

式（III″）におけるACYL³として適当な基は、式R₃−
CO−またはR₇−CO−R₈−CO−（ただし、R₃は式（III）
の場合と同意義、R₇は２位のβ−オキシ−（Ｌ）−α−
アミノ酸残基が前記残基のβ−酸素原子を介して−CO−
R₈−CO−部分と結合しているシクロスポリンの残基、お
よびR₈はC₁-₈アルキレンである）で示されるものであ
る。

R₈としてのアルキレン基は分枝状または直鎖であり得
る。好ましくはそれらは直鎖である。R₈は好ましくはC₁
-₄アルキレンである。式R₃−CO−で示されるアシル基が
一般に好ましく、R₃−CO−の好ましい意味は式（III）
に関して前述した通りである。

この群の特定のシクロスポリン類は、上記式（II）
（ただし、Ａは−MeBmt−または−ジヒドロ−MeBmt−、
Ｂは上記（1b）項記載、例えば上記式（III′）の残
基、Ｘは−Sar−およびＹは−Val−である）で示される
ものである。

この発明による用途に適した前記シクロスポリン類の
例は次の通りである。

1.35［Ｏ−アセチル−Thr］²−シクロスポリン、および 1.36 1,2−エタンジカルボン酸［Ｏ−トレオニル］²−
シクロスポリンジエステル。

シクロスポリン1.36は式（VI）で示される。

クラス１のシクロスポリン類のさらに好ましい群は下
記の通りである。

（1c）式中、１位の残基の３′−炭素原子がオキソ置
換されている場合。

１位の残基の３′−炭素原子がオキソ置換されている
場合、これは好適には式（VII）で示される−３′−デ
スオキシ−３′−オキソ−MeBmtである。

この群の特に好ましいシクロスポリン類は、上記式
（II）（ただし、Ａは上記式（VII）の残基、Ｂは式（I
I）で与えられた意味、Ｘは−Sar−およびＹは−Val−
である）で示されるものである。

クラス１のシクロスポリン類のさらに別の群は、下記
の通りである。

（1d）式中、２位の残基のβ−炭素原子がβ−オキソ
置換されている場合、すなわち、２位の残基がβ−オキ
ソ−α−アミノ酸残基である場合。

２位の残基がβ−オキソ−α−アミノ酸残基である場
合、この残基は一般に（Ｌ）立体配置を有する。好適に
は、それは式（VIII）で示される−α−メチルケト−Gl
y−である。

この発明による用途に適した（1c）および（1d）群に
属するシクロスポリン類の例は次の通りである。

1.37［３′−デスオキシ−３′−オキソ−MeBmt］¹−シ
クロスポリン、 1.38［３′−デスオキシ−３′−オキソ−MeBmt］¹−
［Val］²−シクロスポリン、 1.39［３′−デスオキシ−３′−オキソ−MeBmt］¹−
［Nva］²−シクロスポリン、 1.40［α−メチルケト−Gly］²−シクロスポリン、およ
び 1.41［ジヒドロ−MeBmt］¹−［α−メチルケト−Gly］²
−シクロスポリン。

シクロスポリン1.37〜1.39が特に好ましい。

クラス２ ｉ）１位の残基の３′−炭素原子がC₁-₄アルコキシイミ
ノ置換されているシクロスポリン、例えば１位の残基が
−３′−デスオキシ−３′−（C₁-₄アルコキシイミノ）
−MeBmt−残基であるシクロスポリン、または ii）２位の残基が（Ｌ）−イソロイシル残基であるシク
ロスポリン、または iii）11位の残基がＮ−メチル−（Ｌ）−アラニル、Ｎ
−メチル−（Ｌ）−イソロイシルまたはＮ−メチル−
（Ｌ）−アロイソロイシルまたはＮ−メチル−（Ｌ）−
ロイシル残基であるシクロスポリン。

上記（ｉ）項記載の−３′−デスオキシ−３′−（C₁
-₄アルコキシイミノ）−MeBmt−残基は式（IX）で示さ
れる。

（式中、R₉はC₁-₄アルキルである） R₉としてのアルキル基は分枝状または直鎖であり得
る。好ましくはそれらは直鎖である。

上記（iii）項で使用されているＮ−メチル−（Ｌ）
−アロイソロイシル（−MeアロIle−）の語は、式
（Ｘ）で示される残基を意味する。

このクラスの好ましいシクロスポリン類は、式（XI）
で示されるものである。

［式中、 Ａは、−MeBmt−、−ジヒドロ−MeBmt−または上記
（ｉ）項記載の残基であり、 Ｂは、−αAbu−、−Thr−、−Val−または−Nva−、
またはさらに、Ａが−MeBmt−または−ジヒドロ−MeBmt
−である場合−Ile−であり、そして Ａが−MeBmt−または−ジヒドロ−MeBmt−およびＢが
−αAbu−、−Thr−、−Val−または−Nva−である場
合、Ｚは−MeAla−、−MeIle−、−MeアロIle−または
−MeLeu−であるか、または Ａが上記（ｉ）項記載の残基であるか、またはＢが−
Ile−である場合、Ｚは−MeVal−である］ この発明による用途に適したシクロスポリン類の例
は、次の通りである。

2.1［３′−デスオキシ−３′−メトキシイミノ−MeBm
t］¹−シクロスポリン、 2.2［Ile］²−シクロスポリン、 2.3［MeAla］¹¹−シクロスポリン、 2.4［MeIle］¹¹−シクロスポリン、および 2.5［MeアロIle］¹¹シクロスポリン、および 2.6［MeLeu］¹¹−シクロスポリン。

このクラスの中で、２位の残基が上記（ii）項記載の
意味を有するシクロスポリン、特にシクロスポリン2.2
が好ましい。

11位の残基が上記（iii）項記載の意味を有するシク
ロスポリン、例、シクロスポリン2.4および2.5もまた特
に興味深いものである。

クラス３ 上記式（XI）（ただし、Ｚは−Val−またはMeVal−、
ただし、 Ｚが−Val−である場合、Ａは−MeBmt−もしくは−ジ
ヒドロ−MeBmt−、または Ｚが−MeVal−である場合、Ａは−３′−デスオキシ
−MeBmt−、３′−デスオキシ−ジヒドロ−MeBmt−、−
Ｎ−デスメチル−MeBmt−、−Ｎ−デスメチル−ジヒド
ロ−MeBmt−、−３′−デスオキシ−４′−デスメチル
−ジヒドロ−MeBmt−または−MeLeu−、そして Ｚが−Val−である場合、Ｂは−αAbu−または−Thr
−、 Ｚが−MeVal−およびＡが−３′−デスオキシ−MeBmt
−、−３′−デスオキシ−ジヒドロ−MeBmt−、−３′
−デスオキシ−４′−デスメチル−ジヒドロ−MeBmt−
または−MeLeu−である場合、Ｂは−αAbu−、または Ｑが−MeVal−およびＡが−Ｎ−デスメチル−MeBmt−
または−Ｎ−デスメチル−ジヒドロ−MeBmt−である場
合、Ｂは−Thr−である）で示されるシクロスポリン
類。

このクラスのシクロスポリン類は次の通りである。

3.1［Val］¹¹−シクロスポリン（シクロスポリンＥとし
ても知られている）、 3.2［ジヒドロ−MeBmt］¹−［Val］¹¹−シクロスポリン
（またはジヒドロシクロスポリンＥ）、 3.3［３′−デスオキシ−MeBmt］¹−シクロスポリン
（またはシクロスポリンＦ）、 3.4［３′−デスオキシ−ジヒドロ−MeBmt］¹−シクロ
スポリン（またはジヒドロシクロスポリンＦ）、 3.5［Ｎ−デスメチル−MeBmt］¹−［Thr］²−シクロス
ポリン（またはシクロスポリンＰ）、 3.6［Ｎ−デスメチル−ジヒドロ−MeBmt］¹−［Thr］²
−シクロスポリン（またはジヒドロシクロスポリン
Ｐ）、 3.7［Thr］²−［Val］¹¹−シクロスポリン（またはシク
ロスポリンＷ）、 3.8［ジヒドロ−MeBmt］¹−［Thr］²−［Val］¹¹−シク
ロスポリン（またはジヒドロシクロスポリンＷ）、 3.9［３′−デスオキシ−４′−デスメチル−ジヒドロ
−MeBmt］¹−シクロスポリン（またはシクロスポリン
Ｚ）、 3.10［MeLeu］¹−シクロスポリン（またはシクロスポリ
ン28）。

（1a）群、特に（1a¹）群および（1b）群の様々なア
シル化シクロスポリン類は公知のものである。すなわち
シクロスポリン1.1、1.4、1.8、1.9、1.13、1.14および
1.34は、例えばトラバー等、「ヘルベティカ・シミカ・
アクタ」（Helv.Chim.Acta）、60巻、1247頁以下（1977
年）、65巻、1655頁以下（1982年）、70巻、13頁以下
（1987年）、コーベル等、「ヨーロピアン・ジャーナル
・オブ・アプライド・マイクロバイオロジー・アンド・
バイオテクノロジー」（Europ.J.Applied Microbiology
and Biotechnology）、14巻、273頁以下（1982年）並
びにフォン・バルトブルグ等、「プログレス・イン・ア
ラージー」（Progress in Allergy）、38巻、28頁以下
（1986年）から知られ、それらの製法と共に記載されて
いる。

シクロスポリン1.2、1.3、1.5、1.6、1.7および1.10
は新規であり、それ自体新規化合物としてこの発明の一
部を形成する。シクロスポリン1.2、1.5〜1.7および1.1
0は、例えばシクロスポリン1.1の製法に関する当技術文
献に記載された方法と同様にして、対応するシクロスポ
リン類（ただし、１位の残基は−MeBmt−または−ジヒ
ドロ−MeBmt−である）のアセチル化により製造され得
る。シクロスポリン出発材料は公知であり、シクロスポ
リン1.6および1.7の場合例えばヨーロッパ特許公開第01
94972号に記載されている。生成物であるシクロスポリ
ンは下記の物理特性を有する。

一般に、シクロスポリン出発材料の２位の残基がβ−
ヒドロキシ−α−アミノ酸残基、例えば−Thr−である
場合、この位置のβ−OH基は、１位の例えば−MeBmt−
または−ジヒドロ−MeBmt−の３′−ヒドロキシよりも
容易に反応に対して感受性を示す。すなわち、１位の残
基ではなく、２位の残基がアシル化されているシクロス
ポリン類［（1b）群のシクロスポリン類（例、シクロス
ポリン1.35）の場合］、または１位および２位の残基が
共にアシル化されているシクロスポリン類［（1a¹）群
のシクロスポリン1.13および1.14の場合］は、上記の反
応性における相対的な差を利用する当技術文献に記載さ
れた方法に従うかまたはこれと類似の方法により容易に
製造され得る。１位が３′−アシル化されているが２位
に遊離β−OH基を有するシクロスポリン類［例えばシク
ロスポリン1.3の場合］を製造するためには、まず２位
のヒドロキシ基を保護し、次いで１位の残基をアシル化
した後、保護基を除去することが必要である。以下の実
施例は一般的手順を示したものである。

実施例Ａ ［３′−Ｏ−アセチル−MeBmt］¹−［Thr］²−シクロ
スポリン（シクロスポリン1.3）の製造。

１段階：［Thr］²−シクロスポリンの−Thr−²における
Ｏ−保護基の導入。

6.09gの［Thr］²−シクロスポリンを25mlの無水CH₂Cl
₂に溶かし、5mlのエチニルエーテルおよび0.2mlのトリ
フルオロ酢酸を加える。反応混合物を窒素雰囲気下室温
で20時間撹はんする。反応混合物を冷20％KHCO₃と共に
振り混ぜ、水で洗浄し、CH₂Cl₂で抽出し、MgSO₄で乾燥
し、ろ過し、濃縮する。得られた泡状物において、440g
のシリカゲル（0.04−0.06）を用い、溶離剤としてトル
エン／アセトン（2:1）を用い、500mlのフラクションに
集めるクロマトグラフィー精製を行う。生成物、［Thr
−１−メチル−エトキシメチルエーテル］²−シクロス
ポリンをフラクション26〜29から回収する。

mp＝76.6°。

２段階：［Thr］²−シクロスポリンの−Thr−²Ｏ−保護
形のアシル化。

１段階の生成物10.66g、無水酢酸106mlおよび４−ジ
メチルアミノピリジン1.22gを合わせ、室温で20時間撹
はんし、40℃でトルエンに吸収させる。残留物を400ml
のトルエンに溶かし、250mlの冷酢酸で１回、250mlのH₂
Oで１回、200mlの冷20％KHCO₃で１回および250mlのH₂O
で１回抽出する。トルエン抽出物をMgSO₄で乾燥し、ろ
過し、濃縮し、真空乾燥すると、［３′−Ｏ−アセチル
−MeBmt］¹−［Thr−１−メチル−エトキシメチルエー
テル］²−シクロスポリンが生成する。

３段階：［３′−Ｏ−アセチル−MeBmt］¹−［Thr］²−
シクロスポリンの−Thr−²Ｏ−保護形の脱保護。

２段階の生成物11.38g、テトラヒドロフラン80mlおよ
び67％酢酸160mlをN₂下室温で48時間撹はんする。反応
混合物をトルエンに吸収させ、残留物をトルエンに溶か
し、20％KHCO₃と振り混ぜ、H₂Oで洗浄し、トルエン抽出
物をMgSO₄で乾燥し、ろ過する。ろ液を濃縮し、440gの
シリカゲル（0.04−0.06）を用い、溶離剤としてトルエ
ン／アセトン（3:1）を用い、500mlのフラクションに集
めるクロマトグラフィー精製を行う。最終生成物、
［３′−Ｏ−アセチル−MeBmt］¹−［Thr］²−シクロス
ポリンをフラクション５−９から回収する。mp＝75.6
°、▲［α］²⁰ _D▼＝−275.5°（ｃ＝0.65、CHCl
₃中）。

式（II′）で示されるシクロスポリン類は新規であ
り、それ自体新規化合物として発明の一部を形成する。
従って、この発明は別の態様において新規な群のシクロ
スポリン類として下記のものを提供する。

（1a⁴）前記式（II′）で示されるもの。

（1a⁴）群のシクロスポリン類は、対応するシクロス
ポリン（ただし、１位の残基は−MeBmt−または−ジヒ
ドロ−MeBmt−である）から出発する、シクロスポリン
1.3の製法について前述されたか、またはこれと類似し
た、公知シクロスポリン類1.1、1.4等の製造手順と全く
同様にして製造され得る。必要とされる出発材料は公知
であり、それらの製法と共に、例えば英国特許出願第21
55936号、米国特許第4639434号およびヨーロッパ特許公
開第0056782号に記載されている。前述した通り、式（I
I′）［ただし、Ｗはβ−ヒドロキシ−（β−Ｏ−アシ
ル−以外）−α−アミノ酸残基である］で示されるシク
ロスポリン類は、例えば実施例Ａと同様に、最初に８位
を保護し、１位をアシル化し、次いで８位を脱保護する
ことにより製造される。

（1a⁴）群のシクロスポリン1.15は次の特性データを
有する。▲［α］²⁰ _D▼＝−272°（ｃ＝1.0、CHCl
₃中）。

１位の残基の３′−炭素原子がアジドアルキルカルボ
ニルオキシまたはアルコキシカルボニルオキシ置換され
ているシクロスポリン類もまた新規であり、それ自体新
規化合物としてこの発明の一部を形成する。

このタイプのシクロスポリン類の群は次のものを含
む。

（1a⁵）式中、１位の残基が−３′−Ｏ−（C₁-₄アジ
ドアルキル）−カルボニル−または−３′−Ｏ−（C₁-₄
アルコキシ）−カルボニル− −MeBmt−または−ジヒ
ドロ−MeBmt−残基である場合、すなわち、上記式
（Ｉ）において、ACYL¹が式R₁′−CO−またはR₂−Ｏ−C
O−（式中、R₁′はC₁-₄アジドアルキルおよびR₂はC₁-₄
アルキルである）で示される基である場合。

この群の好ましいシクロスポリン類は上記式（II）
［ただし、Ａは前記（1a⁵）項記載の残基、Ｂは式（I
I）において定義した意味、Ｘは−Sar−およびＹは−Va
l−である］で示されるものである。

またこの発明は、下記工程を含む（1a⁵）群のシクロ
スポリン類の製造方法を提供する。

ａ）対応するシクロスポリン（ただし、１位の残基は−
MeBmt−または−ジヒドロ−MeBmt−である）を式（XI
I）または（XIII） R₁′−CO−Ｑ（XII） R₂−Ｏ−CO−Ｑ（XIII） （式中、R₁′およびR₂は前記の意味およびＱは脱離基で
ある） で示される化合物と反応させる。

Ｑは好適にはハロゲンまたは−OHである。Ｑがハロゲ
ンである場合、反応は好適には例えば触媒（例、ｎ−ブ
チルリチウム）の存在下に行なわれる。Ｑが−OHである
場合、反応は好適には活性剤の存在下に行なわれる。反
応は、例えば下記実施例Ｂ記載の要領で、好適には約−
100〜−50℃の温度で行なわれる。

実施例Ｂ 1.［３′−Ｏ−メトキシカルボニル−MeBmt］¹−シクロ
スポリン（シクロスポリン1.11）の製造。

3.76mlのヘキサン中ｎ−ブチルリチウムの1.48モル溶
液3.76mlを−78°でテトラヒドロフラン中ジイソプロピ
ルアミン0.87mlに加え、−78℃で30分間全体を撹はんす
る。15mlの乾燥テトラヒドロフラン中1.0gのシクロスポ
リンを同温度で加え、さらに30分間撹はんを続ける。0.
326mlのメチルクロロホルメートを加え、−78℃でさら
に１時間撹はんを続ける。次いで温度を室温に放暖す
る。10mlの水を加え、テトラヒドロフランの大部分を濃
縮により除去する。残留物を100mlのエチルエーテルお
よび50mlの水に吸収させ、水層を分離し、エチルエーテ
ルで２回抽出する。有機抽出物を合わせ、MgSO₄で乾燥
し、濃縮乾固する。酢酸エチルで溶離するシリカゲルク
ロマトグラフィーにより残留物を精製すると、標記化合
物が得られる。

▲［α］²⁰ _D▼＝−234°（ｃ＝1.0、CHCl₃中）。

2.［３′−Ｏ−（４−アジドブタノイル）−MeBmt］¹−
シクロスポリン（シクロスポリン1.12）の製造。

7.74gのγ−アジド酪酸、8.6gの４−ジメチルアミノ
ピリジンおよび5.11gのムラヤマ試薬（２−クロロ−１
−メチル−ピリジニウムヨージド）を200mlの無水CH₂Cl
₂中12.02gのシクロスポリンに加え、反応混合物を室温
で80時間撹はんする。得られた生成物をCH₂Cl₂で希釈
し、100mlの氷冷10％NaOH、200mlのH₂Oおよび200mlの10
％酢酸と振り混ぜ、水で洗浄し、有機相をNa₂SO₄で乾燥
する。ろ液を濃縮し、再び乾燥する。生成物において、
1.2kgのシリカゲル（0.04−0.06mm）を用い、溶離剤と
してヘキサン／アセトン（3:1）を用い、フラクション2
0まで250mlのフラクションに集め、次いでヘキサン／ア
セトン（7:3）で溶離し、それ以降300mlのフラクション
に集めるクロマトグラフィー精製を行う。標記化合物が
フラクション23−27から回収される。▲［α］²⁰ _D＝▼
−289.8°（ｃ＝0.5、CHCl₃中）。

上記（1a²）群のシクロスポリン類もまた新規であ
り、それ自体新規化合物としてこの発明の一部を形成す
る。

またこの発明は、下記工程を含む（1a²）群のシクロ
スポリン類の製造方法を提供する。

ｂ）対応するシクロスポリン［ただし、１位の残基は式
（XIV） （式中、−ｘ−ｙ−およびR₄は式（IV）に関して定義し
た意味を有する） で示される−８′−C₁-₄アルコキシ−シス−MeBmt−ま
たは−８′−C₁-₈アルコキシ−ジヒドロ−MeBmt−残基
である］をアシル化する、例えば、式（XV） R₅−CO−Ｑ （XV） （式中、R₅はC₁-₄アルキルおよびＱは脱離基、例えばハ
ロゲン原子である） で示される化合物と反応させることにより、上記式（I
I）［ただし、Ａは前記式（XIV）の残基、Ｂは式（II）
に関して定義した意味、Ｘは−Ssr−およびＹは−Val−
である］で示されるシクロスポリンをアシル化する、ま
たは ｃ）（1a²）群のシクロスポリン［ただし、１位の残基
は上記式（IV）（ただし、−ｘ−ｙ−はシス−CH＝CH
−、R₄は式（IV）に関して定義した意味およびACYL¹は
アシルＯ−保護基、例、アセチルである）の−３′−Ｏ
−アシル−８′−C₁-₈アルコキシ−シス−MeBmt−残基
である］の製造の場合、１位の残基が式（XVI） （式中、R₁₀はアシルＯ−保護基、例えばアセチルであ
る） で示される−３′−Ｏ−アシル−５′−デス−（１−プ
ロペニル）−５′−ホルミル−MeBmt−残基であるシク
ロスポリン、例えば上記式（II）（ただし、Ａは式（XV
I）で示される残基、Ｂは式（II）に関して定義した意
味、Ｘは−Sar−およびＹは−Val−である）で示される
シクロスポリンを式（XVII） （式中、R₁₁は各々フェニルまたはC₁-₄アルキルであ
り、R₄は式（IV）に関して定義した意味を有する）で示
される化合物と反応させる。

上記（ｃ）工程による反応は、例えば無水条件下、例
えば不活性溶媒または希釈剤（例、無水ベンゼン、テト
ラヒドロフラン、エチルエーテルまたはトルエン）中、
約−80℃〜20℃の温度で、所望により塩（例、アルカリ
金属ハロゲン化物）の存在下にウィッティヒ反応の実施
に用いられる標準的方法に従い実施され得る。反応は好
適には不活性雰囲気下で行なわれる。

（ｃ）工程に必要とされるシクロスポリン出発材料
は、対応するシクロスポリン類（ただし、１位の残基は
−３′−Ｏ−アシル−保護−MeBmt−、例えば−３′−
Ｏ−アセチル−MeBmt−である）から、 ｄ）オゾン分解および穏やかな還元剤による直ちに得ら
れたオゾン分解生成物の処理 により生成され得る。

反応工程（ｄ）によるオゾン分解は、標準的技術に従
い、例えば約−90〜約−40℃の温度で例えば酢酸エチル
またはジクロロメタンの存在下にオゾン発生器中で実施
され得る。適当な穏やかな還元剤はジメチルスルフィド
である。好適には、オゾン分解および穏やかな還元剤に
よる処理は、例えば下記実施例Ｃ記載の要領で単一反応
容器中で行なわれる。

（ｄ）工程の出発材料は（1a¹）群のシクロスポリン
であり、公知であるかまたは前記の要領で製造され得
る。

（ｂ）工程は、例えば文献に関連して前述した（1
a¹）および（1b）群のシクロスポリン類の製造方法と類
似の方法で実施され得る。同様に、２位に遊離β−ヒド
ロキシ−α−アミノ酸残基、例えば−Thr−を有する（1
a²）群のシクロスポリン類は、例えば前記実施例Ａに関
連して記載した方法と類似の手順で、中間体保護、続い
てβ−OH基の脱保護により製造され得る。上記（ｂ）工
程の出発材料は、 ｅ）対応するシクロスポリン（ただし、１位の残基は、
−８′−C₁-₈アルコキシ−シス−MeBmt−もしくは−
８′−C₁-₈アルコキシ−ジヒドロ−MeBmt−残基の３′
−保護形である）の脱保護、または ｆ）対応するシクロスポリン（ただし、１位の残基は−
８′−C₁-₈アルコキシ−シス−MEBmt−残基の遊離もし
くは３′−Ｏ−保護形である）の還元および、必要なら
ば（ｅ）工程の実施 により製造され得る。

（ｅ）工程の出発材料における適当な３′−Ｏ−保護
基は、アシルおよびエ−テル保護基を含むペプチド化学
技術分野において常用される公知のものを全て包含す
る。すなわち、（ｅ）工程の出発材料は上記（ｃ）工程
の生成物を含む。対応する出発材料（ただし、３′−Ｏ
−保護基はアシル以外である）は、適当な３′−Ｏ−保
護シクロスポリン類から出発して（ｄ）および（ｃ）工
程と類似の手順で製造され得る。

（ｅ）工程自体は、ペプチド化学技術分野で常用され
る手順に従い、例えば塩基（例、アルカリ金属アルコキ
シドまたは炭酸塩）の存在下における加水分解によりア
セチル保護基を除去するか、または例えばトリフルオロ
酢酸またはHClの存在下における加水分解的エーテル開
裂により保護エーテル基を除去することにより実施され
得る。（ｅ）工程は好適には約−20〜約20℃の温度で行
なわれる（例えば、後記実施例Ｄ）。

（ｆ）工程もまた、例えば英国特許明細書第1567201
号に開示された一般的方法に従い、例えば接触水素化に
よる、天然シクロスポリンの対応するジヒドロシクロス
ポリンへの還元に関する公知方法と類似の手順で実施さ
れ得る。水素化は、好適には不活性溶媒または希釈剤、
例えば酢酸エチルまたは低級脂肪族アルカノール類
（例、メタノールおよびイソプロパノール）の存在下、
触媒、例えば白金または好ましくはパラジウム（例、パ
ラジウム炭素）の存在下に大気圧またはそれより僅かに
高い圧力下約20〜約30℃の温度で、中性pH条件下に行な
われる。

（ｂ）工程のシクロスポリン出発材料もまた新規であ
り、それ自体新規化合物としてこの発明の一部を形成す
る。従って、この発明はまた別の態様において下記のも
のを提供する。

クラス４ １位の残基が上記式（XIV）で示される−８′−アル
コキシ−シス−MeBmt−または−８′−C₁-₈アルコキシ
−ジヒドロ−MeBmt−残基であるシクロスポリン。

このクラスの好ましいシクロスポリン類は（ｂ）工程
記載の式（II）で示されるものである。

またクラス４のシクロスポリン類は、中間体としての
それらの用途に加えて、例えば後記の免疫抑制、抗炎症
および杭寄生体活性を有する。すなわち前記シクロスポ
リン類はそれら独自の用途を有する。

クラス４のシクロスポリン類はまた、前記クラス１〜
３のシクロスポリン類の場合と同様、化学療法的薬物療
法に対する感受性の向上またはその効果の増強をもたら
す活性、特に化学療法薬剤耐性、例えば抗新生物または
細胞増殖抑制化学療法に対する耐性を打ち消す活性を呈
する。しかしながら、例えばそれら固有の免疫抑制特性
に注目した場合、クラス４のシクロスポリン類は総じて
前記適応症での使用に関する適性が劣っている。

（ｃ）工程のシクロスポリン出発材料もまた新規であ
り、それ自体新規化合物としてこの発明の一部を形成す
る。勿論、これらの出発材料に対し、当技術分野で公知
の方法または実践されている方法に従い、例えば操作、
輸送または貯蔵上の目的で、間に脱保護および／または
再保護が行なわれ得る。従って、この発明はまたさらに
別の態様において下記のものを提供する。

クラス５ １位の残基が−５′−デス−（１−プロペニル）−
５′−ホルミル−MeBmt−の遊離または３′−Ｏ−保護
形、すなわち式（XVIII） （式中、R₁₂は水素またはＯ−保護基である）で示され
る残基であるシクロスポリン。

R₁₂として好ましい保護基はアシルＯ−保護基、例え
ばアセチルである。このクラスの好ましいシクロスポリ
ン類は上記式（II）（ただし、Ａは上記式（XVIII）の
残基、Ｂは式（II）に関して定義した意味、Ｘは−Sar
−およびＹは−Val−である）で示されるものである。

R₁₂が水素である場合、式（XVIII）で示される残基は
また式（XVIII′）で示される環状互変異性体形でも存
在する。

上記互変異性体も、この発明の範囲内に存し、例えば
上記クラス５のシクロスポリン類の定義に包含されるも
のとする。

以下、実施例により（1a²）群並びにクラス４および
５のシクロスポリン類の上記製造方法の説明を行う。

実施例Ｃ （1a²）群のシクロスポリン類の製造。

［３′−Ｏ−アセチル−８′−メトキシ−シス−MeBm
t］¹−シクロスポリン（シクロスポリン1.16）の製造。

16gのメトキシメチルトリフェニルホスホニウムブロ
ミドをアルゴン中270mlの無水テトラヒドロフラン（TH
F）に懸濁し、−75℃に冷却する。5gのカリウム−ｔ−
ブチレートおよび200mlの無水THFから成る溶液を30分間
にわたって滴下し、混合物を再び撹はんする。２時間
後、10gの［３′−Ｏ−アセチル−５′−デス−（１−
プロペニル）−５′−ホルミル−MeBmt］¹−シクロスポ
リンおよび25mlのTHFから成る溶液を20分間にわたって
滴下する。混合物を室温で４時間撹はんし、次いで400m
lの酢酸エチルで処理する。抽出物を2N−HCl溶液、飽和
NaHCO₃および飽和食塩水で洗浄する。ろ液を濃縮し、CH
Cl₃（10−40％）アセトン／酢酸エチルを用いた1.2kgお
よび0.44kgのシリカゲル（0.04〜0.063mm）によるクロ
マトグラフィーを行うと、標記化合物が得られる。▲
［α］²⁰ _D▼＝−267°（ｃ＝0.53、CHCl₃中）。

シクロスポリン類1.17〜1.21も同様にして製造され得
る。これらは下記の物理特性を有する。

上記方法の出発材料、すなわちクラス５のシクロスポ
リンは下記の要領で製造される。

［３′−Ｏ−アセチル−５′−デス−（１−プロペニ
ル）−５′−ホルミル−MeBmt］¹−シクロスポリン（シ
クロスポリン5.1）の製造。

70mlの酢酸エチル中48.5gの［３′−Ｏ−アセチル−M
eBmt］¹−シクロスポリンを、フィッシャーオゾン発生
器（0.4気圧、流速110l/時）を用いて45分間−70℃でオ
ゾン処理する。得られた溶液をN₂でガス処理し、9.8ml
のジメチルスルフィドを加える。溶液を室温で２時間撹
はんし、蒸発により濃縮し、ベンゼンで２回洗浄し、高
度真空乾燥すると、所望の生成物が得られる。これは、
これ以上精製せずに後の反応で直接使用される。▲
［α］²⁰ _D▼＝−302°（ｃ＝1.15、CHCl₃中）。

下記のシクロスポリン類も同様にして製造される。

5.2［３′−Ｏ−アセチル−５′−デス−（１−プロペ
ニル）−５′−ホルミル−MeBmt］¹−［Ｏ−アセチル−
Thr］²−シクロスポリン、▲［α］²⁰ _D▼＝−272.6°
（ｃ＝0.504、CHCl₃中）、mp＝156−160°、 5.3［３′−Ｏ−アセチル−５′−デス−（１−プロペ
ニル）−５′−ホルミル−MeBmt］¹−［Val］²−シクロ
スポリン、▲［α］²⁰ _D▼＝−306°（ｃ＝1.03、CHCl₃
中）、mp＝168−170°、 5.4［３′−Ｏ−アセチル−５′−デス−（１−プロペ
ニル）−５′−ホルミル−MeBmt］¹−［Nva］²−シクロ
スポリン、▲［α］²⁰ _D▼＝−291.76°（ｃ＝0.51、CHC
l₃中）。実施例Ｄ クラス４のシクロスポリン類の製造。

［８′−メトキシ−シス−MeBmt］¹−シクロスポリン
（シクロスポリン4.1）の製造。

41mlのメタノール／水（5:1）中シクロスポリン1.16
（実施例Ｃより）4gを炭酸カリウム3.5gと共に加熱し、
室温で撹はんする。21時間後冷却した溶液を10％酒石酸
溶液により酸性化し、CHCl₃で３回抽出する。抽出物を
飽和NaHCO₃および水で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥し、濃縮す
る。酢酸エチルおよび酢酸エチル／ヘキサン（100〜20
％）を用いた220gシリカゲルによるクロマトグラフィー
を行うことにより、標記化合物が得られる。▲［α］²⁰
_D▼＝−239°（ｃ＝0.53、CHCl₃中）。

次のシクロスポリン類も同様にして得られる。

4.2［８′−ｔ−ブトキシ−シス−MeBmt］¹−シクロス
ポリン、▲［α］²⁰ _D▼＝−228°（ｃ＝0.5、CHCl
₃中）、 4.3［８′−メトキシ−シス−MeBmt］¹−［Thr］²−シ
クロスポリン、▲［α］²⁰ _D▼＝−220°（ｃ＝0.37、CH
Cl₃中）、 4.4［８′−ｔ−ブトキシ−シス−MeBmt］¹−［Thr］²
−シクロスポリン、▲［α］²⁰ _D▼＝−221°（ｃ＝0.4
3、CHCl₃中）、 4.3［８′−メトキシ−シス−MeBmt］¹−［Val］²−シ
クロスポリン、▲［α］²⁰ _D▼＝−241°（ｃ＝0.54、CH
Cl₃中）、 4.6［８′−メトキシ−シス−MeBmt］¹−［Nva］²−シ
クロスポリン、▲［α］²⁰ _D▼＝−236℃（ｃ＝0.634、C
HCl₃中）。

［８′−メトキシ−ジヒドロ−MeBmt］¹−シクロスポリ
ン（シクロスポリン4.7）の製造。

302mgのシクロスポリン4.1を10mlの無水エタノールに
溶かし、室温で大気圧下５％パラジウム炭素を用いて水
素化する。理論量の水素取り込み（50分）後、ハイフロ
によるろ過により触媒を分離し、溶媒を減圧濃縮する。
残留物を、ヘキサン−アセトン（1:1）を用いた70gシリ
カゲル（Ｏ＝0.015mm）によるクロマトグラフィーにか
けると、標記化合物が得られる。▲［α］²⁰ _D▼＝−229
℃（ｃ＝0.52、CHCl₃中）。

下記のシクロスポリン類も同様にして得られる。

4.8［８′−メトキシ−ジヒドロ−MeBmt］¹−［Thr］²
−シクロスポリン、▲［α］²⁰ _D▼＝−217.5°（ｃ＝0.
32、CHCl₃中）、 4.9［８′−メトキシ−ジヒドロ−MeBmt］¹−［Val］²
−シクロスポリン、▲［α］²⁰ _D▼＝−223.6°（ｃ＝0.
58、CHCl₃中）、 4.10［８′−メトキシ−ジヒドロ−MeBmt］¹−［Nva］²
−シクロスポリン、▲［α］²⁰ _D▼＝−221.5°（ｃ＝0.
594、CHCl₃中）。

上記（1a³）群のシクロスポリン類もまた新規であ
り、それ自体新規化合物としてこの発明の一部を形成す
る。

この発明はまた、下記工程を含む（1a³）群のシクロ
スポリン類の製造方法を提供する。

ｇ）対応するシクロスポリン［ただし、１位の残基は、
−シス−MeBmt−、−７′−デスメチル−７′−ヒドロ
カルビル− −MeBmt−もしくは−シス−MeBmt−残基
（ただし、ヒドロカルビル部分は少なくとも２個の炭素
原子を含む）、または−７′−デスメチル−７′−ヒド
ロカルビル−ジヒドロ−MeBmt−残基（ただし、ヒドロ
カルビル部分は少なくとも２個の炭素原子を有し、前記
ヒドロカルビル部分としてまたはその中に存在する脂肪
族基または部分は全て飽和している）であり、上記残基
は、式（XIX） （式中、−ｘ−ｙ−およびR₆は式（Ｖ）に関して前述し
た意味を有する） で示され得る］をアシル化する、例えば、前記式（II）
［ただし、Ａは上記式（XIX）の残基は、Ｂは式（II）
に関して定義した意味、Ｘは−Sar−およびＹは−Val−
である］で示されるシクロスポリンを、例えば前記式
（XV）で示される化合物と反応させることによりアシル
化するか、または ｈ）（1a³）群のシクロスポリン［ただし、１位の残基
は、−３′−Ｏ−アシル−シス−MeBmt−（ただし、ア
シル部分はアシルＯ−保護基である）、または−７′−
デスメチル−７′−ヒドロカルビル− −MeBmt−もし
くは−シス−MeBmt−残基（ただし、ヒドロカルビル部
分は少なくとも２個の炭素原子を有し、Ｏ−アシル部分
はアシルＯ−保護基である）であり、前記残基は上記式
（Ｖ）（ただし、−ｘ−ｙ−はシスまたはトランス−CH
＝CH−、R₆は式（Ｖ）に関して記載した意味およびACYL
¹はアシルＯ−保護基、例えばアセチルである）で示さ
れる得る］の製造の場合、１位の残基が上記（XVI）で
示される−３′−Ｏ−アシル−５′−デス−（１−プロ
ペニル）−５′−ホルミル−MeBmt−残基であるシクロ
スポリン、例えば上式（II）ただし、Ａは上記式（XV
I）で示される残基、Ｂは式（II）に関して記載した意
味、Ｘは−Sar−およびＹは−Val−である）で示される
シクロスポリンを式（XX） （式中、各R₁₁はフェニルまたはC₁-₄アルキルおよび
R₆′は少なくとも２個の炭素原子を有するヒドロカルビ
ルである） で示される化合物と反応させ、さらに必要ならば、所望
の反応生成物を単離する。

（ｇ）および（ｈ）工程は、例えば下記実施例Ｅで後
述する通り、前記（ｂ）および（ｃ）工程と全く同様の
要領で実施され得る。（ｇ）工程の出発材料は、 ｉ）対応するシクロスポリン［ただし、１位の残基は−
３′−Ｏ−アシル−シス−MeBmt−または−７′−デス
メチル−７′−ヒドロカルビル− −MeBmt−もしくは
−シス−MeBmt−残基（ただし、ヒドロカルビル部分は
少なくとも２個の炭素原子を有する）であり、この残基
は３′−Ｏ−保護形である］の脱保護、または ｊ）対応するシクロスポリン［ただし、１位の残基は−
７′−デスメチル−７′−ヒドロカルビル−MeBmt−も
しくは−シス−MeBmt−残基であり、前記残基は遊離ま
たは３′−Ｏ−保護形である］の還元、および必要なら
ば（ｉ）工程の実施により、上記（ｅ）または（ｆ）工
程と完全に同様の方法で製造され得る。

適当な３′−Ｏ−保護基は（ｅ）および（ｆ）工程に
関して前述したものと同じである。（ｊ）工程を実施す
る場合、ヒドロカルビル部分の不飽和結合は基−ｘ−ｙ
−と一緒に反応を受ける。別法として、シクロスポリン
出発材料（ただし、１位の残基は−シス−MeBmt−であ
る）は、例えばヨーロッパ特許公開第0034567号または
米国特許第4369542号に記載された、シクロスポリン類
の全体的合成方法に従い製造され得る。

（ｇ）工程のシクロスポリン出発材料（ただし、１位
の残基は−シス−MeBmt−以外である）もまた新規であ
り、それ自体新規化合物としてこの発明の一部を形成す
る。従って、別の態様において、この発明は次のものを
提供する。

クラス６ １位の残基が、−７′−デスメチル−７′−ヒドロカ
ルビル− −MeBmt−もしくは−シス−MeBmt−残基（た
だし、ヒドロカルビル部分は少なくとも２個の炭素原子
を有する）または−７′−デスメチル−７′−ヒドロカ
ルビル−ジヒドロ−MeBmt−残基（ただし、ヒドロカル
ビル部分は少なくとも２個の炭素原子を有し、前記ヒド
ロカルビル部分として、またはそこに存在する脂肪族基
または部分は全て飽和している）であり、前記残基は式
（XIX′） （式中、−ｘ−ｙ−はシスもしくはトランス−CH＝CH−
または−CH₂−CH₂−およびR₆″は少なくとも２個の炭素
原子を有するヒドロカルビル、ただし、−ｘ−ｙ−が−
CH₂−CH₂−である場合、R₆″として、またはそこに存在
する脂肪族基もしくは部分は全て飽和しているものとす
る） で示され得るシクロスポリン。

このクラスの好ましいシクロスポリンは、前記式（I
I）（ただし、Ａは前記式（XIX′）の残基、Ｂは式（I
I）に関して記載した意味、Ｘは−Sar−およびＹは−Va
l−である）で示されるものである。

またクラス６のシクロスポリン類は、中間体としての
それらの用途に加えて、例えば前記の免疫抑制、抗炎症
および抗寄生体活性を有する。すなわち前記シクロスポ
リン類はそれら独自の用途を有する。

またクラス６のシクロスポリン類は、前記クラス１〜
３のシクロスポリン類の場合と同様、化学療法的薬物療
法に対する感受性の向上またはその効果の増強をもたら
す活性、特に化学療法薬剤耐性、例えば抗新生物または
細胞増殖抑制化学療法に対する耐性を打ち消す活性を呈
する。しかしながら、例えばそれら固有の免疫抑制特性
に注目した場合、クラス６のシクロスポリン類は総じて
前記適応症での使用に関する適性が劣っている。

１位の残基が−シス−MeBmt−である、本明細書に記
載および例示されたシクロスポリン類は、前記ヨーロッ
パ特許公開第0034567号および米国特許第4369542号の範
囲内に含まれるが、正式には新規である。

以下、実施例により（1a³）群およびクラス６のシク
ロスポリン類の上記製造方法を説明する。

実施例Ｅ ［３′−Ｏ−アセチル−７′−デスメチル−７′−フ
ェニル−MeBmt］¹−シクロスポリン（シクロスポリン1.
22）および［３′−Ｏ−アセチル−７′−デスメチル−
７′−フェニル−シス−MeBmt］¹−シクロスポリン（シ
クロスポリン1.27）の製造。

9.5gのベンジルトリフェニルホスホニウムクロリドを
150mlの乾燥ベンゼンに溶かし、水分離器上24時間還流
下に2.7gのカリウム−ｔ−ブチレートと反応させる。冷
却後、懸濁液を不活性雰囲気下で新しいフラスコ中へろ
過する。50mlのベンゼン中5gのシクロスポリン5.1（実
施例Ｃ参照）を５分間にわたって加える。室温で21時間
後、反応混合物を氷に注ぎ、有機相を2N−HCl、重炭酸
塩溶液および水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃
縮する。残留物に対し、８〜30ppvのアセトンを含有す
るクロロホルムを用いた440gのシリカゲル（0.04−0.06
3mm）によるクロマトグラフィーを２回行う。フラクシ
ョン２はシクロスポリン1.27を含み、フラクション５−
15はシクロスポリン1.22を含む。シクロスポリン1.23〜
1.26および1.28〜1.34も同様にして製造され得る。これ
らのシクロスポリンは下記の物質特性を有する。

実施例Ｆ クラス６のシクロスポリン類の製造。

［７′−デスメチル−７′−フェニル−MeBmt］¹−シク
ロスポリン（シクロスポリン6.1）の製造。

前記により得られた2.99gのシクロスポリン1.22を、
1.67gの炭酸カリウムを含有する20mlのメタノール：水
（4.5:1）に溶かす。室温で20時間後、10％の酒石酸を
含有する氷に反応混合物を注ぎ、クロロホルムで抽出す
る。粗抽出物を、アセトン（20−30％の増加量）含有ジ
クロロメタンを用いた120gのシリカゲル（0.04−0.063m
m）によるクロマトグラフィーに掛けると、標記化合物
が得られる。▲［α］²⁰ _D▼＝−209°（ｃ＝0.99、CHCl
₃中）、 下記シクロスポリンも同様の手順で得られる。

6.2［７′−デスメチル−７′−フェニル−シス−MeBm
t］¹−シクロスポリン、▲［α］²⁰ _D▼＝−236°（ｃ＝
１、CHCl₃中）、 6.3［７′−デスメチル−７′−ビニル−シス−MeBmt］
¹−シクロスポリン、▲［α］²⁰ _D▼＝−249°（ｃ＝1.1
7、CHCl₃中）、 6.4［７′−デスメチル−７′−ビニル−シス−MeBmt］
¹−［Thr］²−シクロスポリン、▲［α］²⁰ _D▼＝−248
°（ｃ＝1.44、CHCl₃中）、 6.5［７′−デスメチル−７′−（３−メチル−ｎ−ブ
チル）−シス−MeBmt］¹−シクロスポリン、▲［α］²⁰
_D▼＝−240°（ｃ＝1.15、CHCl₃中）、 6.6［７′−デスメチル−７′−ｎ−プロピル−シス−M
eBmt］¹−シクロスポリン、▲［α］²⁰ _D▼＝−220°
（ｃ＝1.75、CHCl₃中）、 6.7［７′−デスメチル−７′−（β−アリル）−シス
−MeBmt］¹−シクロスポリン、▲［α］²⁰ _D▼＝−239°
（ｃ＝0.97、CHCl₃中）、 6.8［７′−デスメチル−７′−フェニル−MeBmt］¹−
［Val］²−シクロスポリン、▲［α］²⁰ _D▼＝−208°
（ｃ＝1.025、CHCl₃中）、 6.9［７′−デスメチル−７′−フェニル−シス−MeBm
t］¹−［Val］²−シクロスポリン、▲［α］²⁰ _D▼＝−2
40°（ｃ＝0.91、CHCl₃中）、 6.10［７′−デスメチル−７′−ビニル−シス−MeBm
t］¹−［Val］²−シクロスポリン、▲［α］²⁰ _D▼＝−2
54.8°（ｃ＝0.48、CHCl₃中）、 6.11［７′−デスメチル−７′−ビニル−シス−MeBm
t］¹−［Nva］²−シクロスポリン、▲［α］²⁰ _D▼＝−2
46.1°（ｃ＝0.52、CHCl₃中）、 6.12［７′−デスメチル−７′−（３−ブロモ−ｎ−プ
ロピル）−シス−MeBmt］¹−シクロスポリン、▲［α］
²⁰ _D▼＝−226°（ｃ＝1.44、CHCl₃中）。

シクロスポリン1.23の脱保護により［シス−MeBmt］¹
−シクロスポリン、▲［α］²⁰ _D▼＝−235°（ｃ＝0.
9、CHCl₃中）が製造される。

［７′−デスメチル−７′−フェニル−ジヒドロ−MeBm
t］¹−シクロスポリン（シクロスポリン6.13）の製造。

シクロスポリン6.1および6.2の混合物796mgを、室温
で６時間50mlのエタノール中100mgの10％Pd炭素を用い
て水素化する。ハイフロでろ過すると、純粋な標記化合
物が生成する。▲［α］²⁰ _D▼＝−210°（ｃ＝0.7、CHC
l₃中）。

同様の方法で下記シクロスポリンが得られる。

6.14［７′−デスメチル−７′−ｎ−プロピル−ジヒド
ロ−MeBmt］¹−シクロスポリン、▲［α］²⁰ _D▼＝−188
°（ｃ＝6.16、CHCl₃中）、シクロスポリン6.6または6.
7から得られる。

6.15［７′−デスメチル−７′−エチル−ジヒドロ−Me
Bmt］¹−［Thr］²−シクロスポリン、▲［α］²⁰ _D▼＝
−224°（ｃ＝0.4、CHCl₃中）、シクロスポリン6.4から
得られる、 6.16［７′−デスメチル−７′−（３−メチル−ｎ−ブ
チル）−ジヒドロ−MeBmt］¹−シクロスポリン、▲
［α］²⁰ _D▼＝−222°（ｃ＝0.995、CHCl₃中）、シクロ
スポリン6.5から得られる、 6.17［７′−デスメチル−７′−ｉ−プロピル−ジヒド
ロ−MeBmt］¹−シクロスポリン、▲［α］²⁰ _D▼＝−229
°（ｃ＝1.32、CHCl₃中）、 6.18［７′−デスメチル−７′−エチル−ジヒドロ−
MeBmt］¹−［Val］²−シクロスポリン、▲［α］²⁰ _D▼
＝−232.9°（ｃ＝0.48、CHCl₃中）、シクロスポリン6.
10から得られる、 6.19［７′−デスメチル−７′−エチル−ジヒドロ−Me
Bmt］¹−［Nva］²−シクロスポリン、▲［α］²⁰ _D▼＝
−227.29°（ｃ＝0.54、CHCl₃中）、シクロスポリン6.1
1から得られる、 6.20［７′−デスメチル−７′−フェニル−ジヒドロ−
MeBmt］¹−［Val］²−シクロスポリン、▲［α］²⁰ _D▼
＝−214°（ｃ＝1.19、CHCl₃中）、シクロスポリン6.8
または6.9から得られる、 6.21［７′−デスメチル−７′−エチル−ジヒドロ−Me
Bmt］¹−シクロスポリン、▲［α］²⁰ _D▼＝−233°（ｃ
＝1.15、CHCl₃中）、シクロスポリン6.3から得られる。

明らかなことであるが、前述の（1a²）および（1a³）
群並びにクラス４、５および６のシクロスポリン類は、
全て新規なものであり、構造上関連性が有り、便宜上、
例えば１位の残基が下式（XXI）で示される残基である
シクロスポリン類を含む統一カテゴリーに問題なく包含
され得る。

［式中、 （ｉ）Raはホルミルであり、Rbは式（XVIII）に関して
定義したR₁₂と同意義であるか、または、 （ii）Raは−ｘ′−ｙ′−Rc（式中、−ｘ′−ｙ′−Rc
は前記式（IV）、（Ｖ）、（XIV）および（XIX′）に関
して定義した−ｘ−ｙ−R₃、−ｘ−ｙ−R₅または−ｘ−
ｙ−R₅″と同意義である）であり、Rbは水素またはアシ
ルである］ 同様に、（1a²）および（1a³）群並びにクラス４およ
び６のシクロスポリン類は、全て新規であって中間体と
して以外の用途を有し、例えば１位の残基が上記式（XX
I）［ただし、RaおよびRbは式（XXI）に関して（ii）項
で定義した意味を有する］で示される残基であるシクロ
スポリン類を含む統一されたサブカテゴリーに包含され
得る。

Rbとしてのアシル基は、好ましくは式（III）および
（IV）に関して定義された基ACYL¹、特に（C₁-₄アルキ
ル）−カルボニル、例えばアセチルである。

前記カテゴリー／サブカテゴリーの好ましいシクロス
ポリン類は、上記式（II）［ただし、Ａは前記式（XX
I）で示される残基、Ｂは式（II）の場合と同意義、Ｘ
は−Sar−およびＹは−Val−である］で示されるもので
ある。

前述の（1b）群の様々なシクロスポリン類、例えば２
位の残基が上記式（III′）（ただし、ACYL³はアセチル
である）で示される残基であるシクロスポリンは公知で
ある。すなわち、シクロスポリン1.35は公知であり、そ
の製法と共に、トラバー等、「ヘルベティカ・シミカ・
アクタ」（Helv.Chim.Acta）、60巻、1247頁以下（1977
年）に記載されている。（1b）群の他のシクロスポリン
類も同様に製造され得る。しかしながら、シクロスポリ
ン1.36は完全な新規タイプに属する。従って、この発明
によるシクロスポリンのさらに別の群は次の群を含む。

（1e）群 ｉ）２位にβ−ヒドロキシ−（Ｌ）−α−アミノ酸残基
を有するシクロスポリンのジカルボン酸ジエステル、特
に、 ii）２位ら（Ｌ）−トレオニル残基を有するシクロスポ
リンのジカルボン酸ジエステル、および特に、 iii）式（XXII） ［式中、R₁₃はC₁-₈アルキレンであり、 は各々上式（II）（ただし、Ａは−MeBmt−または−ジ
ヒドロ−MeBmt−、Ｂは式（XXIII） で示される（Ｌ）−トレオニル残基、Ｘは−Sar−およ
びＹは−Val−である）で示される残基を表す］ で示されるジカルボン酸ジエステル。

好ましくはR₁₃はC₁-₄アルキレンである。

この発明はまた、下記の工程を含む（1e）群のシクロ
スポリンの製法を提供する。

ｋ）２位の残基がβ−ヒドロキシ−（Ｌ）−α−アミノ
酸残基であるシクロスポリンのβ−Ｏ−ヘミエステル、
例えば式（XXIV） （式中、 およびR₁₃は前記の意味） で示されるβ−Ｏ−ヘミエステルまたはその反応性官能
性誘導体を、２位の残基がβ−ヒドロキシ−（Ｌ）−α
ーアミノ酸残基であるシクロスポリン、例えば上記式
（II）（ただし、Ａは−MeBmt−または−ジヒドロ−MeB
mt−、Ｂは−Thr−、Ｘは−Sar−およびＹは−Val−で
ある）で示されるシクロスポリンと反応させる。

反応は、好適には下記実施例Ｇの一般的手順に従い実
施され得る。

実施例Ｇ 1,2−エタンジカルボン酸［Ｏ−（Ｌ）トレオニル］²−
シクロスポリンジエステル（シクロスポリン1.36）の製
造。

0.255gの２−クロロ−１−メチル−ピリジニウムヨー
ジドおよび0.244gの４−ジメチルアミノピリジンを、０
℃で5mlの無水CH₂Cl₂中1.318gの［（Ｏ−ヘミスクシニ
ル）−［Thr］²−シクロスポリンに加える。1.218gの
［Thr］²−シクロスポリンを加え、反応混合物を０℃で
３時間撹はんし、さらに撹はんしながら温度を20℃に上
昇させる。反応混合物をCH₂Cl₂で希釈し、氷を加えて10
mlの0.1N−NaOHと振り混ぜる。混合物をH₂Oで２回洗浄
し、有機相をNa₂SO₄で乾燥し、ろ過し、濃縮する。シリ
カゲルおよび溶離剤としてヘキサン／アセトン（1:1）
を用いるクロマトグラフィーにより粗生成物を精製する
と標記化合物が得られる。▲［α］²⁰ _D▼＝−209.4°
（ｃ＝0.5、CHCl₃中）。

出発材料として必要とされる［（Ｏ−ヘミスクシニル
−Thr］²−シクロスポリンは公知である。例えば国際特
許出願第PCT/EP85/00501号、国際特許公開第WO86/02080
号、実施例５参照。（1e）群のシクロスポリン類の製造
に適した他のヘミエステル出発材料も同様にして製造さ
れ得る。

前記（1c）群のシクロスポリンは新規であり、それ自
体新規化合物としてこの発明の一部を形成する。

この発明はまた、下記の工程を含む（1c）群のシクロ
スポリン類の製法を提供する。

ｌ）１位の残基が３′−ヒドロキシ置換されている、例
えば−MeBmt−であるシクロスポリンを酸化する。

上記（ｌ）工程は、例えば下記実施例Ｈの手順に従
い、例えばＮ−クロロ−スクシンイミド／ジメチルスル
フィドと、例えば−30°〜10℃の温度で反応させること
により実施され得る。

実施例Ｈ ［３′−デスオキシ−３′−オキソ−MeBmt］¹−シクロ
スポリン（シクロスポリン1.37）の製造。

8.48mlのジメチルスルフィドを０℃で12.8gのＮ−ク
ロロスクシンイミドおよび400mlのトルエンから成る溶
液に加える。混合物を０℃で５時間撹はんし、−12℃に
冷却し、40mlのトルエン中9.62gの［シクロスポリン］
を加える。得られた懸濁液を−10℃で1.5時間および−1
0〜−５℃で1.0時間撹はんする。19.4gのトリエチルア
ミンを加えると、そこに淡い沈澱が生成する。混合物を
０℃で５時間撹はんし、250mlのエチルエーテルで希釈
する。192mlの1N−HClを加え、冷却し、抽出する。有機
相を500mlのH₂Oで２回洗浄し、250mlの10％冷NaHCO₃と
振り混ぜ、500mlのH₂O、250mlの10％酒石酸および再びH
₂Oで２回洗浄する。酸性および塩基性水溶液を２×500m
lのエチルエーテルで再抽出する。有機相を合わせ、Na₂
SO₄で乾燥し、40℃で濃縮乾固する。300gのシリカゲル
および飽和酢酸エチル水溶液を用いるクロマトグラフィ
ーにより残留物を精製すると、標記化合物が得られる。
▲［α］²⁰ _D▼＝−241.3°（ｃ＝0.531、CHCl₃中）およ
び−169.5℃（ｃ＝0.5、CH₃OH中）。

シクロスポリン1.38および1.39も同様にして製造され
得る。

前記（1d）群のシクロスポリン類もまた新規であり、
それ自体新規化合物としてこの発明の一部を形成する。

この発明はまた、下記の工程を含む（1d）群のシクロ
スポリン類の製法を提供する。

ｍ）２位の残基がβ−ヒドロキシ−α−アミノ酸残基、
例えば（Ｌ）−トレオニル残基であるシクロスポリンを
酸化、例えば選択的に酸化する。

（ｍ）工程は、例えば下記実施例Ｉの一般的手順に従
い、上記（１）工程と全く同様にして実施され得る。

実施例Ｉ ［α−メチルケト−Gly］²−シクロスポリン（シクロス
ポリン1.40）の製造。

484mgのジメチルスルフィドを０℃で26mlのトルエン
中868mgのＮ−クロロスクシンイミドに加える。10分間
０℃で撹はん後、懸濁液を−30℃に冷却し、6.5ml中158
4mgの［Thr］²−シクロスポリンを加える。反応混合物
を26−30℃で１時間撹はんし、1.81mlのトリエチルアミ
ンを加える。冷却を解除し、さらに５分後、25mlのエチ
ルエーテルを加える。反応混合物を150mlの氷水/10mlの
1N−HClに注ぎ、撹はんし、さらに100mlのエチルエーテ
ルを加える。有機相を150mlの氷水で３回洗浄し、エチ
ルエーテルで２回抽出する。有機相を合わせてNa₂SO₄で
乾燥し、濃縮する。残留物を10mlのCH₂Cl₂に溶かし、ハ
イフロでろ過し、ヘキサンにより希釈し、濃縮すると、
標記化合物が得られる。▲［α］²⁰ _D▼＝−229°（ｃ＝
1.0、CHCl₃中）および−184.8（ｃ＝1.0、CH₃OH中）。

シクロスポリン1.41も同様にして製造され得る。▲
［α］²⁰ _D▼＝−226.7°（ｃ＝1.0、CHCl₃中）。

前述のクラス２（ｉ）およびクラス２（ii）のシクロ
スポリン類もまた新規であり、それ自体新規化合物とし
てこの発明の一部を形成する。

さらに、この発明はまた、下記の工程を含むクラス２
（ｉ）および２（ii）のシクロスポリン類の製法を提供
する。

ｍ）クラス２（ｉ）のシクロスポリンを製造する場合、
１位の残基の３′−炭素原子がオキソ置換されているシ
クロスポリン、例えば１位の残基が−３′−デスオキシ
−３′−オキソ−MeBmt−であるシクロスポリンをC₁-₄
アルコキシアミンと反応させるか、または ｎ）クラス２（ii）のシクロスポリンを製造する場合、
２位に（Ｌ）−イソロイシル残基を有するシクロスポリ
ンの配列を含む開鎖ペプチド（ただし、この開鎖ペプチ
ドは、Ｎ−末端として前記シクロスポリンの８位残基に
対応する残基から始まり、Ｃ−末端として前記シクロス
ポリンの７位残基に対応する残基で終わる）を閉環、例
えば下記配列を含む開鎖ペプチドを閉環する。

上記（ｍ）工程は、例えば下記実施例Ｊの一般的手順
に従い、例えば約−10°〜約80℃の温度で塩基（例、ピ
リジン）の存在下に、選択されたC₁-₄アルコキシアミン
の好適には酸付加塩形と反応させることにより実施され
得る。

上記工程（ｎ）は、例えば米国特許第4554531号また
はヨーロッパ特許公開第0098456号に記載された、シク
ロスポリン類の全体的合成に関する一般的手順と全く同
様にして実施され得る。すなわちシクロスポリン2.2
は、例えば、前記特許／特許公開の実施例１の（ａ）工
程においてBOC−αAbu−OHをBOC−Ile−OHと置換し、続
いて前記特許／特許公開に記載された（ｂ）〜（ｘ）工
程を直接的類似方式で進行させることにより製造され
る。

シクロスポリン2.2自体は下記の特性データを有す
る。

融点151℃、▲［α］²⁰ _D▼＝−224°（ｃ＝1.0、CHCl
₃中）。

実施例Ｊ ［３′−デスオキシ−３′−メトキシイミノ−MeBmt］¹
−シクロスポリン（シクロスポリン2.1）の製造。

2.5mlのエタノール/2.5mlのピリジン中実施例Ｈの生
成物600mgおよびメトキシルアミン塩酸塩835mgをアルゴ
ン雰囲気下50℃で14時間撹はんする。ピリジンを濃縮除
去し、残留物をろ過する。ろ液をCH₂Cl₂に吸収させ、食
塩水で洗浄する。食塩水をCH₂Cl₂で数回抽出し、有機相
を合わせて再び食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮する。残
留物をクロマトグラフィーにより精製すると、標記化合
物が得られる。▲［α］²⁰ _D▼＝−214°（ｃ＝1.09CHCl
₃中）。

明らかなことであるが、前述の（1c）群およびクラス
２（ｉ）のシクロスポリン類は、全て新規なものであ
り、中間体として以外の用途を有し、例えば１位の残基
が式（XXV） ［式中、R₄は酸素または式R₁₅Ｎ＝（式中、R₁₅はC₁-₄ア
ルコキシである）で示される基である］の残基であるシ
クロスポリンを含む、統一されたサブカテゴリー中に包
含され得る。

クラス２（iii）のシクロスポリン類は公知である。
すなわちシクロスポリン2.3〜2.6は、例えばウェンガー
等、「トランスプランテーション・プロシーディング
ス」（Transplantation Proc.）、18巻（６）補遺５（1
2月）、213頁以降（1986年）に記載されている。これら
のシクロスポリン類およびクラス２（iii）の他のシク
ロスポリン類は、例えば米国特許第4554531号およびヨ
ーロッパ特許公開第0098456号に記載されたシクロスポ
リン類の全体的合成の一般的手順に従い、例えばその実
施例１の（ｇ）工程でＨ−MeVal−BzlをＨ−MeIle−Bzl
またはＨ−MeアロIle−Bzlと置換することにより製造さ
れ得る。シクロスポリン2.3〜2.5は下記の特性データを
有する。

クラス３のシクロスポリン3.1〜3.5、3.7および3.9は
公知である［例えば、トラバー等、「ヘルベティカ・シ
ミカ・アクタ」（Helv.Chim.Acta）、65巻、1655頁以降
（1982年）および70巻、13頁以降（1987年）参照］。

シクロスポリン3.6、3.8および3.10は新規であり、そ
れ自体新規化合物としてこの発明の一部を形成する。シ
クロスポリン3.6および3.8は、例えば（ｆ）工程に関し
て前述した、他の公知ジヒドロシクロスポリン類の製造
に使用される方法と全く同様の方法で製造され得る。

シクロスポリン3.10は、例えば下記の実施例Ｋに記載
された、［（Ｄ）Ser］⁸−シクロスポリンの製造で使用
される発酵ブロスからの小中間代謝物フラクションとし
て（ヨーロッパ特許公開第0056782号参照）、例えば
「ヘルベティカ・シミカ・アクタ」（Helv.Chim.Acta）
65巻、1655頁以降（1982年）に記載された、シクロスポ
リンの小中間代謝物の一般的分離手順に従い製造され得
る。

実施例Ｋ ［MeLeu］¹−シクロスポリン（シクロスポリン3.10）の
製造。

ヨーロッパ特許公開第0056782号の実施例３による培
養液に得られたバイオマスを浄化分離器（ウエストファ
リア）中でスピンダウンし、液相（培養ろ液）を毎回等
量の酢酸エチルで３回抽出する。酢酸エチル抽出物を真
空下濃縮する。固相（菌糸体）をメタノールで処理し
て、ホモジネートし、固相および液相を浄化分離器で分
離する。この抽出処理を90％メタノールを用いて２回繰
り返す。メタノール性抽出物を合わせ、水を加え、抽出
物を真空下濃縮する。残りの水性抽出濃縮物を等量の酢
酸エチルで３回抽出し、酢酸エチル抽出物を真空下濃縮
する。両方の粗抽出物（培養ろ液および菌糸体から）
を、シリカゲル（0.040−0.063mm）およびH₂O−飽和酢
酸エチルを用いるクロマトグラフィーに掛ける。先に溶
離するフラクションは主として［Val］²−シクロスポリ
ン（シクロスポリンＤ）を含み、後のフラクションは主
として［MeLeu］¹−シクロスポリン（シクロスポリン3.
10）および「シクロスポリン」（シクロスポリンＡ）を
含む。ピークフラクションに対し、再びシリカゲル（0.
020−0.045mm）および溶離剤としてアセトン／ヘキアン
（1:1）を用いるクロマトグラフィーを行う。リコプレ
プ（LiChoprep、商標）RP−18（0.040−0.063mm）およ
び溶離剤としてメタノール／H₂O（85:15）、次いでシリ
カゲル（0.020−0.045mm）および溶離剤としてH₂O−飽
和酢酸エチルを用いて、［MeLeu］¹−シクロスポリン含
有フラクションを再クロマトグラフィーに掛けると、標
記化合物が得られる。mp＝142−148℃、▲［α］²⁰ _D▼
＝−303°（ｃ＝0.54CHCl₃中）。シクロスポリン3.6の
物理特性は次の通りである。mp＝180−182℃、▲［α］
²⁰ _D▼＝−211°（ｃ＝0.64CHCl₃中）。

既に示した通り、この発明により、クラス１［（1
a¹）〜（1a⁵）群および（1b）〜（1e）群のシクロスポ
リン類を含む］、２および３のシクロスポリン類、特に
既に具体的に名称を記したこれらのクラスの個々のシク
ロスポリンは、他の化学療法的薬物療法、特に抗微生物
（例、抗細菌、抗ウイルス、抗真菌または抗原生動物）
化学療法および特に抗癌または抗腫よう（例、抗新生物
または細胞増殖抑制）化学療法の効力を増強もしくは向
上させ得、またはこれに対する感受性を増強もしくは向
上させ得ることが判った。従って、それらは、全体的な
薬剤毒性を減少させる手段として、さらに詳しくは化学
療法に対する先天的および後天的耐性の両方を含む耐性
を打ち消すか、または低下させる手段として、例えば抗
新生物または細胞増殖抑制薬物療法の場合において、例
えば通例の化学療法用量レベルを低下させる手段として
有用である。

実施例１ 抗新生物／細胞増殖抑制、抗腫よう薬物物質に対する
感受性回復における用途（インビトロー１）。

トゥエンティーマン等、「ブリティッシュ・ジャーナ
ル・オブ・キャンサー」（Br.J.Cancer）、54巻、253頁
（1986年）に記載された方法に従い、ダウノルビシン
（DR）、ビンクリスチン（VC）、アドリアマイシン（A
M）、エトポシド（ET）、テノポシド（TE）およびコル
ヒチン（CO）から成る群から選ばれる癌治療薬剤物質
（CTDS）の１種またはそれ以上に対して耐性のある、例
えば肺のヒト小細胞癌腫由来の癌セルライン（CCL）を
成長させる。

連続的CTDS曝露間における細胞成長の抑制を測定する
ことにより、耐性サブライン（CCL−Ｒ）の感受性を親
の感受性ライン（CCL−Ｓ）の場合と比較、例えばDR−
耐性ライン（CCL−DRR）の場合、最初から成長培地に含
有されたDRの存在下におけるCCL−DRSおよびCCL−DRRラ
インの成長を比較する。そのために、電子細胞カウンタ
ーを用いて細胞を計数することにより細胞増殖を測定
し、計数は指数関数的成長段階の終わりに近い時点で行
われるものとする。CCL−Ｒラインについては、IC
₈₀［非−CTDS（例、DR）処理対照の場合の20％まで最終
細胞数を減少させるのに必要とされる薬剤濃度、例えば
DR濃度］が親のCCL−Ｓラインの場合より＞80倍、好ま
しくは＞100倍大きいものを選択する。

次いで、試験シクロスポリンの存在および非存在下に
おける選択されたCCL−ＲラインのCTDS（例、DR）に対
する感受性を、上記と同様に増殖尺度として細胞計数法
を用いて測定する。このために、様々な濃度のCTDSおよ
び試験シクロスポリン両物質の存在下で細胞を最初から
培養する。スクリーニングにおいて、後者についてはそ
れ自体が増殖の顕著な低下の原因とはならない程度の濃
度を選択する。CTDSの存在しない状態で様々な濃度のシ
クロスポリンの存在下にCCL−ＳおよびCCL−Ｒを培養す
ることにより適当な濃度を確立する。シクロスポリン類
は、通常0.01〜50、特に0.1〜10μg/ml、例えば0.01、
0.02、0.050.1、0.2、0.5、1.0、2.0、5.0、10.0および
50μg/mlの濃度で試験される。試験シクロスポリンの非
存在下細胞増殖の50％抑制に必要とされるCTDS（例、D
R）の濃度（IC₅₀−CS）を試験シクロスポリンの存在下
に得られた前記濃度（IC₅₀＋CS）と比較して得た割合
を、シクロスポリンにより誘発されたCTDSに対するCCL
−Ｒラインの感受性増強の尺度と定める。使用されるCC
L−Ｒラインの安定性は、CTDSに対するその感受性を既
に確立された事項でクロスチェックすることにより確実
にされる。

上記試験モデルで、クラス１〜３のシクロスポリン、
特に具体的に列挙したシクロスポリンは、上記濃度、特
に約10μg/mlまたはそれ以下の濃度においてCTDS（例、
DR、VC,AM等）に対する感受性を高めるのに有効であ
る。

高い濃度、例えば約50μg/mlにおいて、特定の場合
に、CCL−ＳおよびCCL−Ｒ両ラインの増殖抑制は、CTDS
の非存在下試験シクロスポリンにより誘発されるが、こ
れが起こる場合、その現象は一般にCCL−Ｒラインの方
がCCL−Ｓラインの場合ほど顕著ではない。さらに重要
なことに、試験シクロスポリンは、CTDSの非存在下で細
胞増殖に影響を及ぼさない濃度でCOL−Ｒラインにおけ
るCTDSに対する感受性を高めるのに有効であることが判
った。

すなわちAM耐性ヒト小肺癌セルライン並びにシクロス
ポリン2.4、1.1および1.32を用いる一連の試験におい
て、確立されたAM感作比率（AM IC₅₀−CS/AM IC₅₀＋C
S）は下記の通りである（＊）。

［＊トゥエンティーマン、エムアールシー・クリニカル
・オンコロジー・アンド・ラジオセラピューティック・
ユニット（ヒルズ・ロード、ケンブリッジ、イギリス
国）から得られた研究報告およびデーター参考、「ブリ
ティッシュ・ジャーナル・オブ・キャンサー」（Br.J.C
ancer）57巻、254−258頁（1988年）］ 実施例２ 抗新生物／細胞増殖抑制、抗腫よう薬剤物質に対する
感受性回復における用途（インビトロー２）。

この試験は、例えばリング等、「ジャーナル・オブ・
セリュラー・フィジオロジー」（J.Cell.Physiol.）、8
3巻、103−116頁（1974年）およびベッヘ−ハンゼン
等、「ジャーナル・オブ・セリュラー・フィジオロジ
ー」（J.Cell.Physiol.）、88巻、23−32頁（1976年）
による記載に従い生成された、任意の適当な薬剤耐性セ
ルラインおよび対照（親）セルラインを用いて実施され
得る。選択された特定のクローンは、多種薬剤耐性
（例、コルヒチン耐性）ラインCHR（サブクローンC5S3.
2）および親の感受性ラインAUX B1（サブクローンAB1 S
11）である［参考、リング等、前出およびジュリアーノ
等、「ビオシミカ・エ・ビオフィジカ・アクタ」（Bioc
him.Biophys.Acta）、455巻、152−162頁（1976年）、
カールセン等、「ビオシミカ・エ・ビオフィジカ・アク
タ」（Biochim.Biophys.Acta）、455巻、900−912頁（1
976年）、ラランデ等、「プロシーディングズ・オブ・
ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシーズ」
（Proc.Natl.Acad.Soi.）、78巻（１）、363−367頁（1
981年）、カートナー等、「サイエンス」（Science）、
221巻、1285−1288頁（1983年）、カートナー等、「ネ
イチャー」（Nature）、316巻、820−823頁（1985
年）、リオーダン等、「ネイチャー」（Nature）、316
巻、817−819頁（1985年）、ファン・デル・ブリック
等、「モル・セル・バイオル」（Mol.Cell.Biol.）、６
巻、1671−1678頁（1968年）、エンディコルト等、「モ
ル・セル・バイオル」（Mol.Cell.Biol.）、７巻、4075
−4081頁（1987年）、ドゥシャール等、「モル・セル・
バイオル」（Mol.Cell.Biol.）、７巻、718−724頁（19
87年）並びにゲルラッハ等、「ネイチャー」（Natur
e）、324巻、485−489頁（1986年）］。

（Ｌ）−アスパラギン0.02mg/ml、MEMビタミン（I
X）、ペニシリン−ストレプトマイシン100UT/ml、
（Ｌ）−グルタミン２ミリモルおよび10％加熱不活化う
し胎児血清を補ったαMEM培地中でセルラインを成長さ
せる。96ウェルプレートを用いて検定を行う。培養培地
に50μｌのコルヒチン溶液を加えて同じものを３組調製
し、耐性ライン（RL）については30−10−３−１−0.3
−0.1−０μg/mlおよび感受性ライン（SL）については
0.3−0.1−0.03−0.01−0.003−0.001−０μg/mlの最終
濃度を達成する。必要な場合、すなわち試験シクロスポ
リンが非常に大幅にコルヒチンに対するIC₅₀応答を低下
させる場合、さらに用量範囲の下方延長を行う。

試験シクロスポリンを無水C₂H₅OHに1mg/mlの割合で溶
かす。各試験シクロスポリンを0.1および1.0μg/mlの濃
度で常法によりスクリーニングし、対照については対応
するC₂H₅OH溶媒希釈液で処理を行う。試験シクロスポリ
ンまたは対照を各ウェルに加え（50μｌ）、既存のコル
ヒチン溶液と混合する。SLに関しては４×10³細胞/ml
（400細胞／ウェル）およびRLに関しては８×10³細胞/m
lの細胞懸濁液100μｌを加える。

３−（4,5−ジメチルチアゾール−２−イル）−2,5−
ジフェニルテトラゾリウムブロミド（MTT）を用いる比
色定量検定法［モスマン、「ジャーナル・オブ・イミュ
ノロジカル・メソッズ」（J.Immunol.Methods）、65
巻、55−63頁（1983年）］により増殖を測定する。まず
100μｌの細胞不含有上清を除去し、次いでRPMI1640培
地（ギブコ）中5mg/ml濃度のMTT溶液10μｌを各プレー
トに加え、プレートを37℃で３時間インキュベーション
する。次いで100μｌのブタノール／イソプロパノール/
1N−HCl（192:96:12ml）を各プレートに加え、完全に溶
解するまでプレートを振動させる。光学密度（OD）を54
0nmで読み取る。

細胞成長範囲（MTT−依存ODにより測定）をコルヒチ
ン濃度の関数として表し、用量反応曲線を各試験シクロ
スポリンについて描き、コルヒチンIC₅₀（CIC₅₀）（す
なわち50％の増殖抑制に必要とされるコルヒチン濃度）
を測定する。

0.1および1.0μg/mlの両濃度における各試験シクロス
ポリンにより誘発されたコルヒチン感受性の増強度を次
の要領で計算する。

試験シクロスポリンはRLおよびSLの両方におけるコル
ヒチン感受性に影響を与え得る。

２種のラインにおける相対的影響は次の要領で計算さ
れ得る。

クラス１〜３のシクロスポリン類は、上記濃度におい
てコルヒチンに対するRLの感受性を増強させる。SLの感
受性の増強度は、RLの場合より一般に劣るが、通例等濃
度で観察される。この発明による用途において、前述の
相対耐性の高いシクロスポリン類の方が一般に適してい
ると考えられる。一連の実験において、前述のコルヒチ
ンに対する感受性における下記増強度を例えばRLおよび
SLについて記録した。

実施例３ 抗新生物／細胞増殖抑制、抗腫よう薬剤物質に対する
感受性の回復における用途（インビボ）。

薬剤物質DR、VC、AM、ET、TEまたはCCに対して耐性を
示すエールリヒ腹水癌（EA）サブラインを、スラター
等、「ジャーナル・オブ・クリニカル・インベスティゲ
ーション」（J.Clin.Invest.）、70巻、1131頁（1982
年）記載の方法に従い、EA細胞の、次世代のバルブ（BA
LB）/c宿主マウスへの連続継代により成長させる。この
ため、死ぬ前の動物から採取した0.2mlの非希釈悪性腹
水を用いた宿主マウスに対する接種の24時間後から始め
て５回投与にわたって0.2〜0.5mg/kgの用量で薬剤物質
を毎日腹腔内投与する。

試験を正確なものにするため、宿主マウスに前述の耐
性EA−Ｒまたは感受性（親）EA−ＳのEAラインを投与す
る。EA−Ｒを投与したマウスを下記の群に分ける。

1.薬剤無し／シクロスポリン無し、 2.薬剤物質治療／シクロスポリン無し、 3.薬剤無し／試験シクロスポリン、 4.薬剤物質＋試験シクロスポリン。

抗新生物薬剤物質を生成EA−Ｒラインにおいて採用さ
れた用量で投与する。EA−Ｒによる接種の24時間後から
始めてシクロスポリン試験物質を５分割一日用量で腹腔
内注射（エタノール／オリーブ油中）により１〜80mg/k
g、特に５もしくは25または40mg/kg以下の範囲の総試験
用量で投与する。第２、３および４群における平均生存
時間を適用された治療法の効果の尺度として第１群と比
較する。

得られた結果は、第１、２および３群間において平均
生存時間に顕著な差異の無いことを示している。第４群
の場合、前記の用量でクラス１〜３のシクロスポリンを
投与すると、第１および２群の両群と比べて生存時間の
実質的な増加（例、２〜３倍またはそれ以上のオーダ
ー）が観察される。

比較可能な設計の試験モデル（例、インビトロ）にお
いてクラス１〜３のシクロスポリン類を用いるか、また
は薬剤耐性ウイルス性株、抗生物質（例、ペニシリン）
耐性細菌株、抗真菌剤耐性真菌株および薬剤耐性原生動
物株、例えばマラリア病原虫株、例えば後天的化学療法
抗マラリア薬剤耐性を呈するプラスモディウム・ファル
シパルム（Plasmodium falciparum）の天然亜株に感染
させた試験動物を用いても等しい結果を得ることができ
る。

また臨床試験、例えば下記の要領で実施される予備試
験においてこの発明によるクラス１〜３のシクロスポリ
ンの用途を立証することもできる。

臨床試験１ 悪性の癌の増大を呈するものとして診断され、抗新生
物／細胞増殖抑制薬物療法が行なわれるべき患者から対
象（男性および女性）を選択する。試験を開始した各対
象について、病歴、病状、病気の進行の確立速度および
推定される予後を列挙した詳細な記録を掲示する。

癌のタイプおよび範囲に関して、担当医が、適用すべ
き抗新生物／細胞増殖抑制薬物療法のタイプおよびシク
ロスポリン療法を行わない場合に必要とされる見積用量
割合を決定する。

試験シクロスポリンを、1.0〜20.0mg/kg/日の用量割
合で経口投与または0.5〜5.0mg/kg/日の用量割合で非経
口（例、静脈内または筋肉内）投与する。病状が許せ
ば、試験シクロスポリンによる処理を抗新生物療法を始
める少なくとも１または２日、好ましくは10〜14日前に
開始することにより、進行中の治療用量レベルに対する
増強を図る。かかる場合では、開始シクロスポリン用量
を上記用量範囲の低い方の値（例、経口経路の場合、1.
0〜5.0mg/kg/日のオーダー、または非経口経路の場合、
0.5〜1.5mg/kg/日のオーダー）として高い用量レベル
（例、経口経路の場合、5.0〜15.0または20.0mg/kg/日
までのオーダー、または非経口経路の場合、2.0〜5.0mg
/kg/日のオーダー）へと増やし、試験開始時における対
象の状態を考慮して相当医が正確な摂取量を決定する。
場合により、シクロスポリンおよび抗新生物／細胞増殖
抑制療法を同時に開始および終了することが必要ともな
り得るが、低い開始シクロスポリン用量から指示最大用
量へと日毎に増やすのが好ましい。

最初の抗新生物／細胞増殖抑制療法はシクロスポリン
療法を行わない場合に必要とされる見積用量割合の約３
分の１で開始されるが、担当医の判断で開始用量の正確
な選択が行われる。観察された応答による必要性に応じ
て抗新生物／細胞増殖抑制用量を増加させる。

試験経過中、終始シクロスポリンおよび抗新生物／細
胞増殖抑制薬剤の投与割合を含む全ての関連した臨床パ
ラメーターのモニターを行う。制御／腫よう成長の低減
／転移の発生および起こり得る腫よう緩解に関して対象
をモニターする。病状および推定される予後に関する報
告を試験期間中間隔をおいて提出する。

試験結果を評価すると、参加した対象は、シクロスポ
リン療法を行わない場合において同様の効果の達成に必
要であると推定される抗新生物／細胞増殖抑制薬剤用量
割合に満たない用量割合で腫よう成長の制限または腫よ
う緩解および転移の減少を伴う症状の有効な制御または
改善を呈することが示されている。抗新生物／細胞増殖
抑制薬物療法のみを施した群に関する報告と比較する
と、抗新生物／細胞増殖抑制薬剤耐性の発生の低下およ
び施された抗新生物／細胞増殖抑制薬剤療法に対する毒
性副作用発生の低下が報告されている。

臨床試験２ あらゆるタイプの末期悪性癌の増大を呈する入院また
は外来患者（男性および女性）から対象を選択する。試
験に選ばれた対象は、既に最大限の抗新生物／細胞増殖
抑制薬物療法を受け、総じて多種薬剤処置の末期に位置
し、腫よう成長の再発／転移等を呈する、すなわちその
癌が多種薬剤耐性としての明確な証拠である患者であ
る。

試験に参加した各対象について、特に６〜18箇月前か
ら現在までの過程で適用された薬物療法、病歴および最
近の病状、例えば病気の進行の見積速度および推定され
る予後を列挙した詳細な報告を提出する。

この試験の目的のため、参加した患者に対して抗新生
物／細胞増殖抑制薬物療法の予定用量およびスケジュー
ルを続行するが、選ばれた療法は薬剤耐性の確認および
試験開始時に適用されるものである。試験中終始抗新生
物薬物療法を前耐性−測定レベルおよびスケジュールで
続行する。一日用量割合約１〜約20、例えば約５〜約15
mg/kg/日の経口用量形態または一日用量割合約0.5〜約
7.5、例えば約2.0〜約5.0mg/kg/日の非経口（例、静脈
内）経路による試験シクロスポリンの投与により化学療
法を補う。患者によってはシクロスポリン療法を抗新生
物療法開始の１〜14日前に開始することもあり得、全処
置期間中これを継続する。他方、シクロスポリンおよび
抗新生物療法を同時に開始および終了することが必要な
場合もあり得る。

対象を腫よう成長の縮小／転移の発生および起こり得
る腫ようの緩解についてモニターする。試験時点におけ
る病状および推定される予後に関する報告を試験期間中
間隔をおいて提出する。適当な期間内に病状の改善また
は悪化の抑制が報告されない場合には、別の以前適用さ
れた療法に対する担当医の判断で基本的な抗新生物／細
胞増殖抑制薬物療法を修正する。試験期間中、特に抗新
生物／細胞増殖抑制薬剤およびシクロスポリンの血清レ
ベル並びにクリアランス割合を含む全ての関連臨床パラ
メーターを終始モニターする。

試験報告を評価すると、参加対象は、シクロスポリン
療法の導入後に腫よう増大の抑制または腫よう緩解およ
び転移の減少を伴う状態の顕著な改善を示し、続いて病
気の予後にも改善を示すことが判る。

従って、クラス１〜３のシクロスポリン類は、化学療
法薬剤処置に対する後天的耐性を呈する疾患状態の処置
または化学療法薬剤処置に対するアジュバントとして有
用である。

従って、この発明は下記のものを提供する。

1.1化学療法的薬物療法の効果の改善もしくは増強また
はそれに対する感受性の増強方法、または 1.2有効化学療法薬剤用量割合の低減方法 であって、処置を必要とする対象における、前記クラス
１〜３のシクロスポリンの共投与を含む方法、または 2.1化学療法処置に対する後天的、誘発性もしくは先天
的耐性を呈するか、またはこれを特徴とする疾患状態の
処置方法、または 2.2前記処置に対する後天的、誘発性もしくは先天的耐
性を呈するか、またはこれを特徴とする疾患状態の化学
療法処置の促進または改善方法、または 2.3化学療法処置に対する後天的、誘発性もしくは先天
的耐性の打ち消しまたは低減方法、または 2.4化学療法処置に対する感受性の回復方法 であって、処置を必要とする対象において、前記クラス
１〜３のいずれか１つに属するシクロスポリンの有効量
を前記対象に投与することを含む方法。

他方、この発明は次のものを提供する。

3.処置を必要とする対象において適当な化学療法活性薬
剤物質と一緒に前記薬剤物質に対するアジュバント処置
として前記クラス１〜３のいずれか１つに属するシクロ
スポリンを投与することを含む化学療法処置方法。

またこの発明は次のものも提供する。

4.上記1.1、1.2、2.1、2.2、2.3、2.4または３のいずれ
か１項記載の方法で使用される前記クラス１〜３のいず
れか１つに属するシクロスポリン、または 5.上記1.1、1.2、2.1、2.2、2.3、2.4または３のいずれ
か１項記載の方法で使用される医薬組成物の製造に使用
される前記クラス１〜３のいずれか１つに属するシクロ
スポリン。

クラス１〜３のシクロスポリンの中で以前に医薬また
は治療用途に関して提案または推薦されたものは無く、
またクラス１〜３の特定のシクロスポリンは事実新規化
合物または完全に新しいタイプのシクロスポリンである
ことから、この発明はまた次のものを提供する。

6.医薬として使用される、例えば、新規であるものとし
て既に示された個々のシクロスポリン類並びに（1
a²）、（1a³）、（1a⁴）、（1a⁵）、（1d）、（1e）群
およびクラス２（ｉ）および２（iii）のシクロスポリ
ン類を含む具体的に前述されたクラス１〜３のシクロス
ポリン類。

この発明による方法が適用される化学療法処置の特定
の状態／形態は、１種またはそれ以上の抗微生物もしく
は抗生物質薬剤、例えば抗ウイルス、抗細菌、抗真菌も
しくは抗原生動物薬剤物質に耐性がある株を含む微生
物、例えばウイルス、細菌、真菌または原生動物感染が
原因となる状態を包含する。

この発明の方法は、例えば腫ようの成長、転移の発生
等を低減または打ち消す手段として、１種またはそれ以
上の抗癌化学療法薬剤物質、例えば抗新生物もしくは細
胞増殖抑制剤、例えばアントラサイクリン類もしくはビ
ンカアルカロイド薬剤物質または特定薬剤物質のダウノ
ルビシン、ビンクリスチン、アドリアマイシン、エトポ
シド、テノポシドおよび／もしくはコルヒチンに対して
誘発性または後天的耐性を呈する、特に癌、例えば癌
腫、肉腫もしくは他の腫ようまたは悪性腫ようの処置に
適用可能である。

この発明による使用に好ましいシクロスポリン類は、
比較的免疫抑制活性が低い、例えば定められた用量レベ
ルで実質的に免疫抑制活性を示さないもの、または実質
的に「シクロスポリン」の場合よりも低い、例えば＜50
％のオーダーの免疫抑制活性を呈するものである。この
発明の方法による使用に適した特定のシクロスポリン類
はクラス１〜３として具体的に前述したシクロスポリン
類である。

勿論、上記方法を実施する場合に使用されるべきシク
ロスポリンの用量は、例えば処置される状態（例えば病
気のタイプおよび耐性の性質）、使用される特定のシク
ロスポリン、所望の効果および投与方法により異なる。

しかしながら一般には、１日１回または２〜４回の分
割用量で１〜20ないし50mg/kg/日のオーダー、例えば５
〜10ないし15mg/kg/日のオーダーの用量における経口投
与、または0.5〜7.5ないし10mg/kg/日のオーダー、例え
ば1.5または2.0ないし5.0mg/kg/日のオーダーの用量に
おける非経口（例、静脈内、例えば静脈内点滴または注
入）投与を行うことにより満足すべき結果が得られる。

すなわち、患者に適した一日用量は、50〜1000ないし
2500mgのオーダー（経口）、例えば250〜500/600mgのオ
ーダー（経口）、または25.0〜375.0ないし500mgのオー
ダー（静脈内）、例えば75.0〜100/250mgのオーダー
（静脈内）内である。

別法としてさらに好ましくは、投与量は、例えばRIA
（ラジオイムノアッセイ）技術により測定される、予め
定められたトラフ（trough）血中濃度を与える患者特定
方式で配分され得る。すなわち患者の投与量を調節する
ことにより、50または150ないし500または1000ng/mlの
オーダーのRIAにより測定される一定の連続トラフ血中
濃度を達成し得る。すなわちこの場合、通例の「シクロ
スポリン」免疫抑制療法で最近使用されている投与法と
同様の方法を行う。

この発明による方法を実施する場合、上記クラス１〜
３のシクロスポリン類の経口投与に適した医薬組成物
は、例えば下記の要領で製造され得る。

全成分を撹はん容器中で直接秤量する。成分（ｉ）お
よび（iii）を最初に秤量する。次いで成分（ii）を溶
解するまで連続撹はんしながら加える。その後、成分
（iv）をさらに10分間撹はんしながら加える。得られた
溶液を約0.5〜0.8バールでゲルマン・プレフロー・フィ
ルター（400μｍ）によりろ過し、50mlのレクソ（Rex
o）瓶に満たす。瓶をゴム製コルクおよびキャップで密
閉する。全段階において窒素を供給しながら（0.25バー
ル）室温で水不含有条件下に全工程を実施する。経口投
与に適した瓶詰め溶液は、50mgのシクロスポリン（乾燥
重量）/mlを含有する。別法として、味を遮断する手段
としてゼラチン、例えばゼラチン硬または軟カプセルに
溶液を満たすこともできる。

クラス４および６のシクロスポリン類、特に具体的に
名称を列挙した前記クラスの各シクロスポリン類もまた
医薬活性を呈する。特ににそれらは、例えば後述のイン
ビトロおよびインビボ試験で示すように、免疫抑制、抗
炎症および抗寄生虫活性を呈する。また前記シクロスポ
リン類は同様に後述するラットにおける実験的アレルギ
ー性脳脊髄炎（EAE）に関する活性をも有する。

実施例４ 免疫抑制活性 4.1ゲル中インビトロでの局所溶血［ミシェルおよびダ
ットン、「ジャーナル・オブ・エクスペリメンタル・メ
ディシン」（J.Exp.Medicine）、126巻、423−442頁（1
976年）］。クラス４および６のシクロスポリン類は、
0.03〜10.0μg/mlの濃度で未処置対照と比べて溶血ゾー
ンを抑制する。

4.2ジャノッシーおよびグリーブズによるリンパ球刺激
試験［「クリン・エクスプ・イミュノル」（Clin.Exp.I
mmnol.）、９、483頁（1971年）および10、525頁（1972
年）］−クラス４および６のシクロスポリン類は、0.00
1〜3.0μg/mlの濃度で未処置対照と比べてマウスひ臓リ
ンパ球においてコンカナバリンＡ刺激DNA合成を阻止し
（H³−チミジン取り込みの阻止）、細胞増殖および遺伝
質発生（blastogenis）を阻止する。

4.3混合リンパ玖反応［バッハ等、「ジャーナル・オブ
・エクスペリメンタル・メディシン」（J.Exp.Med.）、
136巻、1430頁（1972年）］−照射マウスから得られた
異型的ひ臓細胞（CBA）と５日間コ−インキュベーショ
ンを続けたリンパ球［マウス（バルブ（Balb）/c）ひ臓
細胞］の反応（すなわち、増殖および分化）を試験物質
の存在下および非存在下で測定する。試験物質の非存在
下での反応を対照として用い、100％とする。試験物質
の存在下での反応を100％対照反応と比較した％変化と
して表す。0.001〜3.0μg/mlの濃度のクラス４および６
のシクロスポリンを用いて反応の阻止を観察する。

実施例５ 抗炎症活性 ラットにおけるアジュバンド関節炎試験において抗炎
症活性が示され得る。この試験のために、ピアソンおよ
びウッドの方法［「アースル・リューム」（Arthr.Rheu
m.）、２巻、440頁（1959年）］に従ってアジュバンド
関節炎を誘発する。この試験においてクラス４および６
のシクロスポリンは、５〜30mg/kg/日（経口）の用量で
進行性および慢性関節炎に対して活性を示す。

実施例６ 抗寄生体（抗マラリア）活性 レーン、「ケモセラピー・アンド・ドラッグ・レジス
タンス・イン・マラリア」（Chemotherapy and Drug Re
sistance in Malaria）（ペーターズ編、アカデミック
・プレス、ニューヨーク、1970年）による抗マラリア試
験。第０日に、プラスモディウム・ベルゲイ（Plasmpdi
um berghei）（NK65株）種の寄生虫細胞10⁷個を含有す
る懸濁液0.2ml（腹腔内投与）によりマウス（OF1、雄）
を感染させる。第３日に５〜10マウス／用量を用いる様
々な用量で試験物質を皮下投与する。生存時間を記録
し、未処置対照の場合と生存時間を比較することによ
り、最少有効用量（MED）を計算する。対照の場合、生
存時間は約７日間である。MEDは生存時間が２倍になる
用量である。この試験においてクラス４および６のシク
ロスポリン類は、10〜100mg/kg/日の用量で有効であ
る。

実施例７ ラットにおけるEAEに対する作用。

1.慢性EAEに対する作用。

ボーレル等、「エイジェンツ・アンド・アクション
ズ」（Agents and Actions）、６巻、468頁（1976年）
により記載された技術に従い、体重150〜200gの別段健
康に問題の無い雄ラット８〜12匹から成る群においてEA
Eを誘発する。実験室条件下にラットを保ち、無制限に
食物および水に接近させる。10〜13日後にはEAEの開始
が観察され、例えば後足において麻ひ症状がはっきりと
認められる。EAE開始後連続５日間、毎日25〜50mg/kg
（経口）の用量で試験化合物を試験動物に投与する。病
気の兆候および回復したラットの数並びに回復が認めら
れた日に関してラットを毎日検査する。処置開始後さら
に５〜８週間観察を続けて再発症例があればそれを検出
する。再び出発したラットの数および再発日を記録す
る。

上記用量範囲でクラス４および６のシクロスポリンを
投与後、プラセボ（オリーブ油）のみを与えた対照群の
場合と比較した回復時間の減少を記録する。

7.2EAEの発生予防における作用。

上記4.1記載の方法と同様にして試験を行う。しかし
ながら、この場合、感作（EAEの誘発）の日から始めて1
4日間試験化合物を毎日25〜50mg/kg（経口）の用量で投
与する。麻ひの兆候についてラットを毎日観察し、り病
した各ラットにおけるEAEの開始日を記録する。数箇月
間にわたり観察を続けて起こる可能性があるEAEの後発
的開始を検出する。

上記用量範囲でのクラス４および６の「シクロスポリ
ン」の投与後、EAEの開始阻止を観察期間中プラセボ
（オリーブ油）のみで処理した対照と比較しながら観察
する。

クラス４および６のシクロスポリン類は、それらの免
疫抑制活性の観点から、免疫応答の低下を必要とする疾
患および状態の予防および処置において有用である。す
なわち、それらを用いることにより、例えば自己免疫疾
患の処置または臓器移植（例えば心臓、心肺、皮膚、角
膜、骨髄、すい臓および腎臓）の拒絶の予防を行う場合
にリンパ球および免疫細胞の増殖を抑制することができ
る。

またクラス４および６のシクロスポリンは、それらの
抗炎症活性およびEAEに関する活性の観点から、炎症状
態、特に自己免疫要素を含む病因を伴う炎症状態の処
置、例えば関節炎（例、慢性関節リューマチ、慢性また
は進行性関節炎および変形性関節炎）およびリューマチ
性疾患並びに自己免疫血液学的障害（例えば溶血性貧
血、再生不能性貧血、純赤血球貧血および特発性血小板
減少症を含む）、全身性エリテマトーデス、多発性軟骨
炎、硬皮症、ウェグネル肉芽腫症、皮膚筋炎、慢性活性
肝炎、重症筋無力症、乾せん、スチーブン−ジョンソン
症候群、特発性スプレー、自己免疫炎症性腸疾患（例え
ば潰よう性大腸炎およびクローン病を含む）、内分泌性
眼病、グレーブス病、サイコイドーシス、原発性胆管周
囲炎性肝硬変、原発性若年型糖尿病（真性糖尿病Ｉ
型）、ブドウ膜炎（前部および後部）、間質性肺繊維
症、乾せん性関節炎、糸球体腎炎（ネフローゼ症候群を
伴う場合および伴わない場合、例えば特発性ネフローゼ
症候群または微少変化ネフロパシーを含む）並びに多発
性硬化症の処置に有用である。

クラス４および６のシクロスポリンはまた、それらの
抗寄生虫活性の観点から、寄生虫感染の処置に有用であ
る。例えばコクシジオイデス症および住血吸虫症、並び
に特に原生動物感染、特にマラリアがある。

勿論上記用途の場合、用量は、選択されたシクロスポ
リン、投与方法、処置すべき特定の状態および望ましい
療法により異なる。しかしながら一般に、約１〜100、
好ましくは約５〜50、最も好ましくは10〜20mg/kg（動
物体重）の経口一日用量で投与すると、満足すべき結果
が得られる。大形ほ乳類（例、ひと）の場合、合計一日
用量は、約75〜約2000、好ましくは約200〜約1000、最
も好ましくは約300〜約700mgの範囲内に存する。経口投
与に適した用量形態は、固体または液体医薬用希釈剤ま
たは担体と混合した約20〜約2000、好ましくは約50〜約
1000、最も好ましくは約75〜700mgのシクロスポリンを
含有し、好都合には１日１回または２〜４回の分割用量
で投与される。

既に示した通り、適当な一日用量割合は、特に、例え
ば作用の相対効力を考慮して選択された特定のシクロス
ポリンにより異なる。クラス４および６の好ましいシク
ロスポリン類の場合、上記実施例４による一連の実験に
おいて得られた結果［IC₅₀値（μg/ml）］は下記の通り
である。

抗寄生虫適応症における使用に適したシクロスポリン
はシクロスポリン4.7である。実施例６の方法における
このシクロスポリンに関して得られたED₅₀値は約15.0mg
/kgである。

前述したことから、この発明はまた下記のものを提供
する。

7.上記クラス４または６のシクロスポリンを医薬的に許
容し得る希釈剤または担体と共に含有する医薬組成物。

8.処置を必要とする対象における、炎症疾患もしくは状
態の処置または寄生体感染の処置における免疫抑制誘発
方法であって、前記対象に上記クラス４または６のシク
ロスポリンの有効量を投与することを含む方法、並びに 9.医薬として、例えば免疫抑制剤、抗炎症剤または抗寄
生体剤として用いられるクラス４または６のシクロスポ
リン。

クラス４および６のシクロスポリンが適用され得る特
定の免疫抑制、抗炎症および抗寄生体用途は、例えば先
に列挙した特定形態の臓器移植、炎症疾患、自己免疫疾
患または寄生体感染症を含む前述の用途を全て包含す
る。

（１） （ｉ）式（II） 〔式中、 Ａは−３′−Ｏ−アセチル−MeBmt−、 Ｂは−αAbu−、−Thr−、−Val−もしくは−Nva−、た
だし、 Ｂが−αAbu−である場合、Ｘは−（Ｄ）Ala−およびＹ
は−Val−、 Ｂが−Thr−もしくは−Val−である場合、Ｘは−Sar−
およびＹは−Val−、または Ｂが−Nva−である場合、Ｘは−Sar−およびＹは−Va
l−またはＸは−（Ｄ）Ala−およびＹは−Val−である
か、または Ａは−３′−Ｏ−アセチル−ジヒドロ−MeBmt−もし
くは−シス−MeBmt−、 Ｂは−αAbu−、Ｘは−Sar−およびＹは−Val−であ
る〕 で示されるか、または （ii）式（II′） 〔式中、 Ａは−３′−Ｏ−アセチル−MeBmt−もしくは−３′
−Ｏ−アシル−ジヒドロ−MeBmt−残基、 Ｂは−αAbu−、−Thr−、−Val−、−Nva−もしくは
β−Ｏ−アシル−α−アミノ酸残基、 Ｘは−Sar−もしくは（Ｄ）−立体配置を有する光学
活性α−Ｎ−メチル化α−アミノ酸残基、 Ｙは−Val−またはさらにＢが−Nvaである場合は−Nv
a、および Ｗは（Ｄ）−立体配置を有するβ−ヒドロキシ−もし
くはβ−Ｏ−アシル−α−アミノ酸残基である〕 で示されるか、または （iii）〔１位の残基は、−８′−C₁-₈アルコキシ−
−シス−MeBmt−もしくは−ジヒドロ−MeBmt−または
−３′−Ｏ−アシル−８′−C₁-₈アルコキシ− −シス
−MeBmt−もしくは−ジヒドロ−MeBmt−残基、−３′−
Ｏ−アシル−シス−MeBmt−残基、−７′−デスメチル
−７′−ヒドロカルビル− −MeBmt−もしくはシス−M
eBmt−または−３′−Ｏ−アシル−７′−デスメチル−
７′−ヒドロカルビル− −MeBmt−もしくは−シス−M
eBmt−残基（ただし、ヒドロカルビル部分は少なくとも
２個の炭素原子を含む）、または−７′−デスメチル−
７′−ヒドロカルビル−ジヒドロ−MeBmt−もしくは−
３′−Ｏ−アセチル−７′−デスメチル−７′−ヒドロ
カルビル−ジヒドロ−MeBmt−残基（ただし、ヒドロカ
ルビル部分は少なくとも２個の炭素原子を含み、前記ヒ
ドロカルビル部分であるかまたはこれを含む脂肪族基も
しくは部分は飽和している）である〕 で示されるか、または （iv）〔１位の残基の３′−炭素原子は、オキソ、C₁-₄
アルコキシイミノ、アジドアルキルカルボニルオキシも
しくはアルコキシカルボニルオキシ置換されているか、
または２位の残基のβ−炭素原子はβ−オキソ置換され
ているか（Ｌ）−イソロイシル残基である〕 で示されるか、または （ｖ）式（XI） 〔式中、 Ａは−Ｎ−デスメチル−ジヒドロ−MeBmt−、Ｂは−T
hr−およびＺは−MeVal−、または Ａは−ジヒドロ−MeBmt−、ＢはThr−およびＺは−Va
l−、または Ａは−MeLeu−、Ｂは−αAbu−およびＺは−Val−で
ある〕 で示されるか、または （vi）２位にβ−ヒドロキシ−（Ｌ）−α−アミノ酸残
基を有するシクロスポリンのジカルボン酸ジエステル であるシクロスポリン。

（２）１位の残基が、式（XXI） 〔式中、 Raは−ｘ′−ｙ′−Pc（式中、−ｘ′−ｙ′はシス−
CH＝CH−もしくはCH₂−CH₂−およびRcはC₂-₉アルコキシ
メチル、または−ｘ′−ｙ′はシスもしくはトランス−
CH＝CH−もしくはCH₂−CH₂−およびRcは少なくとも２個
の炭素原子を有するヒドロカルビルであり（ただし、
ｘ′−ｙ′−が−CH₂−CH₂−である場合Rcであるかまた
はこれを含む脂肪族基もしくは部分は飽和している）、 Rbは水素またはアシルである〕 で示される残基である、１記載のシクロスポリン。

（３）１位の残基が−３′−デスオキシ−３′−オキソ
−MeBmt−、−３′−デスオキシ−３′−（C₁-₄アルコ
キシイミノ）−MeBmt−残基、−３′−Ｏ−（C₁-₄アジ
ドアルキル）−カルボニル− −MeBmt−もしくは−ジ
ヒドロ−MeBmt−残基または−３′−Ｏ−（C₁-₄アルコ
キシ）−カルボニル−MeBmt−もしくはジヒドロ−MeBmt
−残基であるか、または２位の残基が−α−メチルケト
−Gly−もしくは−Ile−である、１記載のシクロスポリ
ン。

（４） 1.2［３′−Ｏ−アセチル−MeBmt］¹−［Val］²−シク
ロスポリン、 1.3［３′−Ｏ−アセチル−MeBmt］¹−［Thr］²−シク
ロスポリン、 1.5［３′−Ｏ−アセチル−MeBmt］¹−［Nva］²−［Nv
a］⁵−シクロスポリン、 1.6［３′−Ｏ−アセチル−MeBmt］¹−［（Ｄ）Ala］³
−シクロスポリン、 1.7［３′−Ｏ−アセチル−MeBmt］¹−［Nva］²−
［（Ｄ）Ala］³−シクロスポリン、 1.10［３′−Ｏ−アセチル−ジヒドロ−MeBmt］¹−シク
ロスポリン、 1.11［３′−Ｏ−メトキシカルボニル−MeBmt］¹−シク
ロスポリン、 1.12［３′−Ｏ−（４−アジドブタノイル）−MeBmt］¹
−シクロスポリン、 1.15［３′−Ｏ−アセチル−MeBmt］¹−［Ｏ−アセチル
−（Ｄ）Ser］⁸−シクロスポリン、 1.16［３′−Ｏ−アセチル−８′−メトキシ−シス−Me
Bmt］¹−シクロスポリン、 1.17［３′−Ｏ−アセチル−８′−ｔ−ブトキシ−シス
−MeBmt］¹−シクロスポリン、 1.18［３′−Ｏ−アセチル−８′−メトキシ−シス−Me
Bmt］¹−［Ｏ−アセチル−Thr］²−シクロスポリン、 1.19［３′−Ｏ−アセチル−８′−ｔ−ブトキシ−シス
−MeBmt］¹−［Ｏ−アセチル−Thr］²−シクロスポリ
ン、 1.20［３′−Ｏ−アセチル−８′−メトキシ−シス−Me
Bmt］¹−［Val］²−シクロスポリン、 1.21［３′−Ｏ−アセチル−８′−メトキシ−シス−Me
Bmt］¹−［Nva］²−シクロスポリン、 1.22［３′−Ｏ−アセチル−７′−デスメチル−７′−
フェニル−MeBmt］¹−シクロスポリン、 1.23［３′−Ｏ−アセチル−シス−MeBmt］¹−シクロス
ポリン、 1.24［３′−Ｏ−アセチル−７′−デスメチル−７′−
ビニル−シス−MeBmt］¹−シクロスポリン、 1.25［３′−Ｏ−アセチル−７′−デスメチル−７′−
ビニル−シス−MeBmt］¹−［Ｏ−アセチル−Thr］²−シ
クロスポリン、 1.26［３′−Ｏ−アセチル−７′−デスメチル−７′−
ｉ−ペンチル−シス−MeBmt］¹−シクロスポリン、 1.27［３′−Ｏ−アセチル−７′−デスメチル−７′−
フェニル−シス−MeBmt］¹−シクロスポリン、 1.28［３′−Ｏ−アセチル−７′−デスメチル−７′−
ｎ−プロピル−シス−MeBmt］¹−シクロスポリン、 1.29［３′−Ｏ−アセチル−７′−デスメチル−７′−
（β−アリル）−シス−MeBmt］¹−シクロスポリン、 1.30［３′−Ｏ−アセチル−７′−デスメチル−７′−
フェニル−MeBmt］¹−［Val］²−シクロスポリン、 1.31［３′−Ｏ−アセチル−７′−デスメチル−７′−
フェニル−シス−MeBmt］¹−［Val］²−シクロスポリ
ン、 1.32［３′−Ｏ−アセチル−７′−デスメチル−７′−
ビニル−シス−MeBmt］¹−［Val］²−シクロスポリン、 1.33［３′−Ｏ−アセチル−７′−デスメチル−７′−
ビニル−シス−MeBmt］¹−［Nva］²−シクロスポリン、 1.34［３′−Ｏ−アセチル−７′−デスメチル−７′−
（３−ブロモ−ｎ−プロピル）−シス−MeBmt］¹−シク
ロスポリン、 1.36 1,2−エタンジカルボン酸−［Ｏ−トレオニル］²
−シクロスポリンジエステル、 1.37［３′−デスオキシ−３′−オキソ−MeBmt］¹−シ
クロスポリン、 1.38［３′−デスオキシ−３′−オキソ−MeBmt］¹−
［Val］²−シクロスポリン、 1.39［３′−デスオキシ−３′−オキソ−MeBmt］¹−
［Nva］²−シクロスポリン、 1.40［α−メチルケト−Gly］²−シクロスポリン、 1.41［ジヒドロ−MeBmt］¹−［α−メチルケト−Gly］²
−シクロスポリン、 2.1［３′−デスオキシ−３′−メトキシイミノ−MeBm
t］¹−シクロスポリン、 2.2［Ile］²−シクロスポリン、 3.6［Ｎ−デスメチル−ジヒドロ−MeBmt］¹−［Thr］²
−シクロスポリン、 3.8［ジヒドロ−MeBmt］¹−［Thr］²−［Va1］¹¹−シク
ロスポリン、 3.10［MeLeu］¹−シクロスポリン、 4.1［８′−メトキシ−シス−MeBmt］¹−シクロスポリ
ン、 4.2［８′−ｔ−ブトキシ−シス−MeBmt］¹−シクロス
ポリン、 4.3［８′−メトキシ−シス−MeBmt］¹−［Thr］²−シ
クロスポリン、 4.4［８′−ｔ−ブトキシ−シス−MeBmt］¹−［Thr］²
−シクロスポリン、 4.5［８′−メトキシ−シス−MeBmt］¹−［Val］²−シ
クロスポリン、 4.6［８′−メトキシ−シス−MeBmt］¹−［Nva］²−シ
クロスポリン、 4.7［８′−メトキシ−ジヒドロ−MeBmt］¹−シクロス
ポリン、 4.8［８′−メトキシ−ジヒドロ−MeBmt］¹−［Thr］²
−シクロスポリン、 4.9［８′−メトキシ−ジヒドロ−MeBmt］¹−［Val］²
−シクロスポリン、 4.10［８′−メトキシ−ジヒドロ−MeBmt］¹−［Nva］²
−シクロスポリン、 6.1［７′−デスメチル−７′−フェニル−MeBmt］¹−
シクロスポリン、 6.2［７′−デスメチル−７′−フェニル−シス−MeBm
t］¹−シクロスポリン、 6.3［７′−デスメチル−７′−フェニル−シス−MeBm
t］¹−シクロスポリン、 6.4［７′−デスメチル−７′−ビニル−シス−MeBmt］
¹−［Thr］²−シクロスポリン、 6.5［７′−デスメチル−７′−（３−メチル−ｎ−ブ
チル）−シス−MeBmt］¹−シクロスポリン、 6.6［７′−デスメチル−７′−ｎ−プロピル−シス−M
eBmt］¹−シクロスポリン、 6.7［７′−デスメチル−７′−（β−アリル）−シス
−MeBmt］¹−シクロスポリン、 6.8［７′−デスメチル−７′−フェニル−MeBmt］¹−
［Val］²−シクロスポリン、 6.9［７′−デスメチル−７′−フェニル−シス−MeBm
t］¹−［Val］²−シクロスポリン、 6.10［７′−デスメチル−７′−ビニル−シス−MeBm
t］¹−［Val］²−シクロスポリン、 6.11［７′−デスメチル−７′−ビニル−シス−MeBm
t］¹−［Nva］²−シクロスポリン、 6.12［７′−デスメチル−７′−（３−ブロモ−ｎ−プ
ロピル）−シス−MeBmt］¹−シクロスポリン、 6.13［７′−デスメチル−７′−フェニル−ジヒドロ−
MeBmt］¹−シクロスポリン、 6.14［７′−デスメチル−７′−ｎ−プロピル−ジヒド
ロ−MeBmt］¹−シクロスポリン、 6.15［７′−デスメチル−７′−エチル−ジヒドロ−Me
Bmt］¹−［Thr］²−シクロスポリン、 6.16［７′−デスメチル−７′−（３−メチル−ｎ−ブ
チル）−ジヒドロ−MeBmt］¹−シクロスポリン、 6.17［７′−デスメチル−７′−ｉ−プロピル−ジヒド
ロ−MeBmt］¹−シクロスポリン、 6.18［７′−デスメチル−７′−エチル−ジヒドロ−Me
Bmt］¹−［Val］²−シクロスポリン、 6.19［７′−デスメチル−７′−エチル−ジヒドロ−Me
Bmt］¹−［Nva］²−シクロスポリン、 6.20［７′−デスメチル−７′−フェニル−ジヒドロ−
MeBmt］¹−［Val］²−シクロスポリン、 6.21［７′−デスメチル−７′−エチル−ジヒドロ−Me
Bmt］¹−シクロスポリン、および［シス−MeBmt］¹−シ
クロスポリン から成る群から選ばれる、１記載のシクロスポリン。

（５）１記載のシクロスポリンを医薬的に許容し得る希
釈剤または担体と共に含有する医薬組成物。

（６）処置を必要とする対象における、他の化学療法的
薬剤療法の効力の改善もしくは増強または前記療法に対
する感受性の増強、または第２化学療法薬剤物質に関す
る有効化学療法用量割合の低減、または第２化学療法薬
剤物質に対する耐性を特徴とする疾患状態の処置、また
は前記処置に対して抵抗性を示すかまたはこれを特徴と
する疾患状態の化学療法処置の強化もしくは改善、また
は化学療法処置に対する抵抗性の解除もしくは低減、ま
たは化学療法処置に対する感受性の回復方法であって、 （ｉ）１位の残基の３′−炭素原子または２位の残基の
β−炭素原子がＯ−アシルもしくはオキソ置換されてい
るか、または （ii）１位の残基の３′−炭素原子がC₁-₄アルコキシイ
ミノ置換され、２位の残基が（Ｌ）−イソロイシル残
基、または11位の残基がＮ−メチル−（Ｌ）−アラニ
ル、Ｎ−メチル−（Ｌ）−イソロイシルもしくはＮ−メ
チル−（Ｌ）−アロイソロイシル残基であるか、または （iii）１記載の式（XI）において、 Ｚが−Val−もしくはMeVal− ただし、Ｚが−Val−である場合、Ａは−MeBmt−もし
くはジヒドロ−MeBmt−、 Ｚが−MeVal−である場合、Ａは−３′−デスオキシ
−MeBmt−、−３′−デスオキシ−ジヒドロ−MeBmt−、
−Ｎ−デスメチル−MeBmt−、−Ｎ−デスメチル−ジヒ
ドロ−MeBmt−、−３′−デスオキシ−４′−デスメチ
ル−ジヒドロ−MeBmt−もしくは−MeLeu−、および Ｚが−Val−である場合、Ｂは−αAbu−もしくは−Th
r−、 Ｚが−MeVal−およびＡが−３′−デスオキシ−MeBmt
−、−３′−デスオキシ−ジヒドロ−MeBmt、−３′−
デスオキシ−４′−デスメチル−ジヒドロ−MeBmt−も
しくは−MeLeu−である場合、Ｂは−αAbu−、または Ｑが−MeVal−およびＡが−Ｎ−デスメチル−MeBmt−
もしくは−Ｎ−デスメチル−ジヒドロ−MeBmt−である
場合、Ｂは−Thr−であるシクロスポリンの有効量を前
記対象に投与することを含む方法。

（７）シクロスポリンが１の（ｉ）、（ii）、（iv）、
（ｖ）および（vi）のいずれか１に記載されたシクロス
ポリンまたは１の（iii）（ただし、１位の残基は３′
−Ｏ−アシル置換残基である）に記載されたシクロスポ
リンである、６記載の方法。

（８）シクロスポリンが、 1.1［３′−Ｏ−アセチル−MeBmt］¹−シクロスポリ
ン、 1.4［３′−Ｏ−アセチル−MeBmt］¹−［Nva］²−シク
ロスポリン、 1.8［３′−Ｏ−アセチル−MeBmt］¹−［（Ｄ）MeVal］
¹¹−シクロスポリン、 1.9［３′−Ｏ−アセチル−MeBmt］¹−［Val］¹¹−シク
ロスポリン、 1.13［３′−Ｏ−アセチル−MeBmt］¹−［Ｏ−アセチル
−Thr］²−シクロスポリン、 1.14［３′−Ｏ−アセチル−Ｎ−デスメチル−MeBmt］¹
−［Ｏ−アセチル−Thr］²−シクロスポリン、 1.35［Ｏ−アセチル−Thr］²−シクロスポリン、 2.3［MeAla］¹¹−シクロスポリン、 2.4［MeIle］¹¹−シクロスポリン、 2.5［MeアロIle］¹¹−シクロスポリン、 2.6［MeLeu］¹¹−シクロスポリン、 3.1［Val］¹¹−シクロスポリン、 3.2［ジヒドロ−MeBmt］¹−［Val］¹¹−シクロスポリ
ン、 3.2［３′−デスオキシ−MeBmt］¹−シクロスポリン、 3.4［３′−デスオキシ−ジヒドロ−MeBmt］¹−シクロ
スポリン、 3.5［Ｎ−デスメチル−MeBmt］¹−［Thr］²−シクロス
ポリン、 3.7［Thr］²−［Val］¹¹−シクロスポリン、 3.9［３′−デスオキシ−４′−デスメチル−ジヒドロ
−MeBmt］¹−シクロスポリン、 並びに４記載の1.2〜1.41、2.1および2.2、および3.6〜
3.10の各シクロスポリンから成る群から選ばれるもので
ある、７記載の方法。

（９）処置を必要とする対象における、免疫抑制の遂
行、または炎症性疾患もしくは状態の処置、または寄生
体感染症の処置方法であって、前記対象に１記載のシク
ロスポリン［ただし、１位の残基は−シス−MeBmt−、
−８′−C₁-₈アルコキシ−シス−MeBmt−もしくは−ジ
ヒドロ−MeBmt−残基、−７′−デスメチル−７′−ヒ
ドロカルビル−MeBmt−もしくは−シス−MeBmt−残基
（ただし、ヒドロカルビル部分は少なくとも２個の炭素
原子を含む）、−７′−デスメチル−７′−ヒドロカル
ビル−ジヒドロ−MeBmt−残基（ただし、ヒドロカルビ
ル部分は少なくとも２個の炭素原子を含み、前記ヒドロ
カルビル部分であるかまたはこれを含む脂肪族基もしく
は部分は飽和している）である］の有効量を投与するこ
とを含む方法。

（10）シクロスポリンが４記載のシクロスポリン4.1〜
4.10および6.1〜6.21並びに［シス−MeBmt］¹−シクロ
スポリンから成る群から選ばれるものである、９記載の
方法。

（11）６記載のシクロスポリンを医薬的に許容し得る希
釈剤または担体と共に含有する医薬組成物。

（12）１位の残基が−５′−デス−（１−プロペニル）
−５′−ホルミル−MeBmt−の遊離形または３′−Ｏ−
保護形であるシクロスポリン。

（13） 5.1［３′−Ｏ−アセチル−５′−デス−（１−プロペ
ニル）−５′−ホルミル−MeBmt］¹−シクロスポリン、 5.2［３′−Ｏ−アセチル−５′−デス−（１−プロペ
ニル）−５′−ホルミル−MeBmt］¹−［Ｏ−アセチル−
Thr］²−シクロスポリン、 5.3［３′−Ｏ−アセチル−５′−デス−（１−プロペ
ニル）−５′−ホルミル−MeBmt］¹−［Val］²−シクロ
スポリン、および 5.4［３′−Ｏ−アセチル−５′−デス−（１−プロペ
ニル）−５′−ホルミル−MeBmt］¹−［Nva］²−シクロ
スポリン から成る群から選ばれる11記載のシクロスポリン。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 38/00 ＡＤＶ ＡＤＹ ＡＤＺ ＡＥＢ Ａ６１Ｋ 37/02 ＡＢＥ ＡＤＹ ＡＤＺ ＡＤＶ (31)優先権主張番号 ８７１４１１５ (32)優先日 1987年６月17日 (33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ） (31)優先権主張番号 ８７１４１１８ (32)優先日 1987年６月17日 (33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ） (31)優先権主張番号 ８７１４１１９ (32)優先日 1987年６月17日 (33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ） (31)優先権主張番号 ８７１４１２５ (32)優先日 1987年６月17日 (33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ） (72)発明者 マンフレット・クリーゲル スイス国ツェハー―4422 アリスドルフ、 ハウプトストラッセ 91番 (72)発明者 トレボル・グリン・ペイネ スイス国ツェハー‐3005 ベルン、ダルマ チライン 26番 (72)発明者 ルネ・ペー・トラベル スイス国ツェハー‐4056 バーゼル、ビル ヘルム‐ヒス‐ストラッセ 11番 (72)発明者 ローラント・ベドゲル スイス国ツェハー‐4125 リーヘン、グレ ンツァッヘルベーグ 45番 (56)参考文献 特開 昭56−128725（ＪＰ，Ａ)

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式（II） 〔式中、 Ａは式（VII） で示される残基、 Ｂは−αAbu−、−Thr−、−Val−，−Nva−またはβ−
   Ｏ−アシル−α−アミノ酸残基、 Ｘは−Sar−、 Ｙは−Val−である〕 で示されるシクロスポリン。
2. 【請求項２】［３′−デスオキシ−３′−オキソ−MeBm
   T］¹−シクロスポリン。
3. 【請求項３】［３′−デスオキシ−３′−オキソ−MeBm
   T］¹−［Val］²−シクロスポリン。
4. 【請求項４】［３′−デスオキシ−３′−オキソ−MeBm
   T］¹−［Nva］²−シクロスポリン。