HRP20020938A2 - Tropane derivatives useful in therapy - Google Patents
Tropane derivatives useful in therapyInfo
- Publication number
- HRP20020938A2 HRP20020938A2 HR20020938A HRP20020938A HRP20020938A2 HR P20020938 A2 HRP20020938 A2 HR P20020938A2 HR 20020938 A HR20020938 A HR 20020938A HR P20020938 A HRP20020938 A HR P20020938A HR P20020938 A2 HRP20020938 A2 HR P20020938A2
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- pharmaceutically acceptable
- preparation
- solvate
- Prior art date
Links
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 title description 5
- 150000003813 tropane derivatives Chemical class 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 247
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 86
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 81
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 48
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 47
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 39
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 37
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 35
- -1 4,4-difluorocyclohexyl Chemical group 0.000 claims description 28
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 23
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 19
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 18
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 18
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 16
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 15
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims description 14
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 claims description 14
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 claims description 14
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 13
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 claims description 13
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 12
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 claims description 12
- 208000011341 adult acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims description 11
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims description 11
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 claims description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 10
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 10
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 claims description 10
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 102000004274 CCR5 Receptors Human genes 0.000 claims description 9
- 108010017088 CCR5 Receptors Proteins 0.000 claims description 9
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims description 9
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims description 9
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 9
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- 206010038997 Retroviral infections Diseases 0.000 claims description 8
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 8
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 claims description 7
- 206010007558 Cardiac failure chronic Diseases 0.000 claims description 7
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 claims description 7
- 208000000668 Chronic Pancreatitis Diseases 0.000 claims description 7
- 206010009137 Chronic sinusitis Diseases 0.000 claims description 7
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 claims description 7
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims description 7
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 claims description 7
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 claims description 7
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 claims description 7
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 claims description 7
- 206010033649 Pancreatitis chronic Diseases 0.000 claims description 7
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 claims description 7
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 7
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 claims description 7
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 claims description 7
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 7
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 claims description 7
- 208000027157 chronic rhinosinusitis Diseases 0.000 claims description 7
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 claims description 7
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 claims description 7
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 7
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 7
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 claims description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 6
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 claims description 6
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 claims description 6
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 claims description 3
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004981 cycloalkylmethyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 219
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 100
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 71
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 58
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 43
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 42
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 40
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 31
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 30
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 30
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 29
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 28
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 24
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 22
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 21
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 20
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 17
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 16
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 15
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 15
- MSXVEPNJUHWQHW-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutan-2-ol Chemical compound CCC(C)(C)O MSXVEPNJUHWQHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 12
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 11
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 11
- 102100035875 C-C chemokine receptor type 5 Human genes 0.000 description 10
- 101710149870 C-C chemokine receptor type 5 Proteins 0.000 description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 10
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 10
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 10
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 10
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 10
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 10
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 9
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 9
- 239000010802 sludge Substances 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 8
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 8
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 8
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 8
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 7
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 7
- FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-diethoxyphosphinothioyloxyacetate Chemical compound CCOC(=O)COP(=S)(OCC)OCC FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 7
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 7
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 6
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 6
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 6
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 6
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000009410 Chemokine receptor Human genes 0.000 description 5
- 108050000299 Chemokine receptor Proteins 0.000 description 5
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 5
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 5
- OFLXLNCGODUUOT-UHFFFAOYSA-N acetohydrazide Chemical compound C\C(O)=N\N OFLXLNCGODUUOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 5
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 5
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 5
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 5
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 5
- 238000001144 powder X-ray diffraction data Methods 0.000 description 5
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 5
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 5
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 5
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108700011778 CCR5 Proteins 0.000 description 4
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 4
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100026456 POU domain, class 3, transcription factor 3 Human genes 0.000 description 4
- 101710133393 POU domain, class 3, transcription factor 3 Proteins 0.000 description 4
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 4
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 4
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 4
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- PPJWMNPSKPESFN-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-n'-cyclohexylmethanediimine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN=C=NC1CCCCC1 PPJWMNPSKPESFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- UDYFLDICVHJSOY-UHFFFAOYSA-N sulfur trioxide pyridine complex Chemical compound O=S(=O)=O.C1=CC=NC=C1 UDYFLDICVHJSOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HYIUDFLDFSIXTR-UHFFFAOYSA-N 4,4-difluorocyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCC(F)(F)CC1 HYIUDFLDFSIXTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 3
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 3
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 3
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 3
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 3
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 3
- 239000002726 nonnucleoside reverse transcriptase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 3
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 3
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- QOFZYOSOELDKMC-FNNAPWSISA-N (1s)-3-[3-(3-methyl-5-propan-2-yl-1,2,4-triazol-4-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl]-1-phenylpropan-1-amine Chemical compound CC(C)C1=NN=C(C)N1C1CC(N2CC[C@H](N)C=3C=CC=CC=3)CCC2C1 QOFZYOSOELDKMC-FNNAPWSISA-N 0.000 description 2
- LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2-tetrafluoroethane Chemical compound FCC(F)(F)F LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole;hydrate Chemical compound O.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 18-crown-6 Chemical compound C1COCCOCCOCCOCCOCCO1 XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JYYNAJVZFGKDEQ-UHFFFAOYSA-N 2,4-Dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=NC(C)=C1 JYYNAJVZFGKDEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZJSQZQMVXKZAGW-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol hydrate Chemical compound O.OC1=CC=CC2=C1N=NN2 ZJSQZQMVXKZAGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108700012434 CCL3 Proteins 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000000013 Chemokine CCL3 Human genes 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 2
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 2
- KJHKTHWMRKYKJE-SUGCFTRWSA-N Kaletra Chemical compound N1([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)COC=2C(=CC=CC=2C)C)CC=2C=CC=CC=2)CCCNC1=O KJHKTHWMRKYKJE-SUGCFTRWSA-N 0.000 description 2
- LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N N-methylmorpholine N-oxide Chemical compound CN1(=O)CCOCC1 LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N Trioxochromium Chemical compound O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 238000010976 amide bond formation reaction Methods 0.000 description 2
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L barium sulfate Chemical compound [Ba+2].[O-]S([O-])(=O)=O TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- JBDSSBMEKXHSJF-UHFFFAOYSA-N cyclopentanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCC1 JBDSSBMEKXHSJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHBIGIKBNXZKFE-UHFFFAOYSA-N delavirdine Chemical compound CC(C)NC1=CC=CN=C1N1CCN(C(=O)C=2NC3=CC=C(NS(C)(=O)=O)C=C3C=2)CC1 WHBIGIKBNXZKFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 2
- 125000005610 enamide group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 2
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- JGJLWPGRMCADHB-UHFFFAOYSA-N hypobromite Chemical compound Br[O-] JGJLWPGRMCADHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- GDOPTJXRTPNYNR-UHFFFAOYSA-N methyl-cyclopentane Natural products CC1CCCC1 GDOPTJXRTPNYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- KFSOYEAOVNOZNU-UHFFFAOYSA-N n-(8-benzyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-ylidene)hydroxylamine Chemical compound C1C(=NO)CC2CCC1N2CC1=CC=CC=C1 KFSOYEAOVNOZNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 2
- NQDJXKOVJZTUJA-UHFFFAOYSA-N nevirapine Chemical compound C12=NC=CC=C2C(=O)NC=2C(C)=CC=NC=2N1C1CC1 NQDJXKOVJZTUJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 229940042402 non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 2
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 2
- 210000005105 peripheral blood lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 2
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 2
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 239000003419 rna directed dna polymerase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 description 2
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004088 simulation Methods 0.000 description 2
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 2
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 2
- YHGHRIAZABSSGB-DFNIBXOVSA-N (1s,5r)-8-benzyl-3-(3-methyl-5-propan-2-yl-1,2,4-triazol-4-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]octane Chemical compound CC(C)C1=NN=C(C)N1C1C[C@H](N2CC=3C=CC=CC=3)CC[C@H]2C1 YHGHRIAZABSSGB-DFNIBXOVSA-N 0.000 description 1
- SYSFTTYJTWPOOR-UHFFFAOYSA-N (2-diphenylphosphanyl-1-naphthalen-1-yl-3h-naphthalen-2-yl)-diphenylphosphane Chemical group C1C=C2C=CC=CC2=C(C=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)C1(P(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 SYSFTTYJTWPOOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTYSXGHMTNTKFH-BDEHJDMKSA-N (2s)-1-[(2s,4r)-4-benzyl-2-hydroxy-5-[[(1s,2r)-2-hydroxy-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl]amino]-5-oxopentyl]-n-tert-butyl-4-(pyridin-3-ylmethyl)piperazine-2-carboxamide;hydrate Chemical compound O.C([C@H](N(CC1)C[C@@H](O)C[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H]2C3=CC=CC=C3C[C@H]2O)C(=O)NC(C)(C)C)N1CC1=CC=CN=C1 XTYSXGHMTNTKFH-BDEHJDMKSA-N 0.000 description 1
- SEQXIQNPMQTBGN-VIFPVBQESA-N (3s)-3-amino-3-phenylpropan-1-ol Chemical compound OCC[C@H](N)C1=CC=CC=C1 SEQXIQNPMQTBGN-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- CUFQBQOBLVLKRF-RZDMPUFOSA-N (4r)-3-[(2s,3s)-2-hydroxy-3-[(3-hydroxy-2-methylbenzoyl)amino]-4-phenylbutanoyl]-5,5-dimethyl-n-[(2-methylphenyl)methyl]-1,3-thiazolidine-4-carboxamide Chemical compound CC1=CC=CC=C1CNC(=O)[C@@H]1C(C)(C)SCN1C(=O)[C@@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C(=C(O)C=CC=1)C)CC1=CC=CC=C1 CUFQBQOBLVLKRF-RZDMPUFOSA-N 0.000 description 1
- YFMFNYKEUDLDTL-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropane Chemical compound FC(F)(F)C(F)C(F)(F)F YFMFNYKEUDLDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trichloroethane Chemical compound CC(Cl)(Cl)Cl UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(F)Cl DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRAJWAGCJIXJHQ-WCQYABFASA-N 1-(5-bromopyridin-2-yl)-3-[(1r,2r)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea Chemical compound CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@@H]2[C@@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(Br)=CC=2)=C1O VRAJWAGCJIXJHQ-WCQYABFASA-N 0.000 description 1
- NKPHEWJJTGPRSL-GXTWGEPZSA-N 1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1r,2r)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea Chemical compound CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@@H]2[C@@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O NKPHEWJJTGPRSL-GXTWGEPZSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJNZWRKTWQLAJK-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(2,5-dimethylphospholan-1-yl)phenyl]-2,5-dimethylphospholane Chemical compound CC1CCC(C)P1C1=CC=CC=C1P1C(C)CCC1C AJNZWRKTWQLAJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-7-azabenzotriazole Chemical compound C1=CN=C2N(O)N=NC2=C1 FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVWUHFFPEOKYLB-UHFFFAOYSA-N 2,2,6,6-tetramethyl-1-oxidopiperidin-1-ium Chemical compound CC1(C)CCCC(C)(C)[NH+]1[O-] RVWUHFFPEOKYLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFISDBXSWQMOND-UHFFFAOYSA-N 2,5-dimethoxyoxolane Chemical compound COC1CCC(OC)O1 GFISDBXSWQMOND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQQVEASFNMRTBA-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(3-aminopropyl)piperazin-1-yl]ethanol Chemical compound NCCCN1CCN(CCO)CC1 BQQVEASFNMRTBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGMOBVGABMBZSB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)C(Cl)=O DGMOBVGABMBZSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEACJMVNYZDSKR-UHFFFAOYSA-N 2-octyldodecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCC(CO)CCCCCCCC LEACJMVNYZDSKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OOIJZFMUKIGIRX-AWEZNQCLSA-N 4,4-difluoro-n-[(1s)-3-hydroxy-1-phenylpropyl]cyclohexane-1-carboxamide Chemical compound N([C@@H](CCO)C=1C=CC=CC=1)C(=O)C1CCC(F)(F)CC1 OOIJZFMUKIGIRX-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- FCEMFOOGKQYYIR-AWEZNQCLSA-N 4,4-difluoro-n-[(1s)-3-oxo-1-phenylpropyl]cyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C1CC(F)(F)CCC1C(=O)N[C@@H](CC=O)C1=CC=CC=C1 FCEMFOOGKQYYIR-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- PJWULPCWPCVQKD-UHFFFAOYSA-N 4,4-difluorocyclohexane-1-carbonyl chloride Chemical compound FC1(F)CCC(C(Cl)=O)CC1 PJWULPCWPCVQKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUEXKRNFAABHHU-UHFFFAOYSA-N 5,5,5-trifluoropentanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCC(F)(F)F RUEXKRNFAABHHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZWXPIKAEAYGPF-UHFFFAOYSA-N 8-benzyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-amine Chemical compound C1C(N)CC2CCC1N2CC1=CC=CC=C1 TZWXPIKAEAYGPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSUHKGOVXMXCND-UHFFFAOYSA-N 8-benzyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-one Chemical compound C1C(=O)CC2CCC1N2CC1=CC=CC=C1 RSUHKGOVXMXCND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010000807 Acute HIV infection Diseases 0.000 description 1
- 229920001450 Alpha-Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 102100022749 Aminopeptidase N Human genes 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010036239 CD4-IgG(2) Proteins 0.000 description 1
- QAGYKUNXZHXKMR-UHFFFAOYSA-N CPD000469186 Natural products CC1=C(O)C=CC=C1C(=O)NC(C(O)CN1C(CC2CCCCC2C1)C(=O)NC(C)(C)C)CSC1=CC=CC=C1 QAGYKUNXZHXKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100294115 Caenorhabditis elegans nhr-4 gene Proteins 0.000 description 1
- 102000001327 Chemokine CCL5 Human genes 0.000 description 1
- 108010055166 Chemokine CCL5 Proteins 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 1
- BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N Didanosine Chemical compound O1[C@H](CO)CC[C@@H]1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 1
- XPOQHMRABVBWPR-UHFFFAOYSA-N Efavirenz Natural products O1C(=O)NC2=CC=C(Cl)C=C2C1(C(F)(F)F)C#CC1CC1 XPOQHMRABVBWPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 108010078851 HIV Reverse Transcriptase Proteins 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- 101000757160 Homo sapiens Aminopeptidase N Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N Hydroxyurea Chemical compound NC(=O)NO VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100034343 Integrase Human genes 0.000 description 1
- 101710203526 Integrase Proteins 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910010199 LiAl Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 102000009571 Macrophage Inflammatory Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010009474 Macrophage Inflammatory Proteins Proteins 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 238000006683 Mannich reaction Methods 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 101100189356 Mus musculus Papolb gene Proteins 0.000 description 1
- 229940124821 NNRTIs Drugs 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910019093 NaOCl Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N Ritonavir Natural products C=1C=CC=CC=1CC(NC(=O)OCC=1SC=NC=1)C(O)CC(CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 239000005708 Sodium hypochlorite Substances 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N Sorbitan monostearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N 0.000 description 1
- 239000004147 Sorbitan trioleate Substances 0.000 description 1
- PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N Sorbitan trioleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N 0.000 description 1
- XNKLLVCARDGLGL-JGVFFNPUSA-N Stavudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@H]1C=C[C@@H](CO)O1 XNKLLVCARDGLGL-JGVFFNPUSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 102000007124 Tachykinin Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010072901 Tachykinin Receptors Proteins 0.000 description 1
- SUJUHGSWHZTSEU-UHFFFAOYSA-N Tipranavir Natural products C1C(O)=C(C(CC)C=2C=C(NS(=O)(=O)C=3N=CC(=CC=3)C(F)(F)F)C=CC=2)C(=O)OC1(CCC)CCC1=CC=CC=C1 SUJUHGSWHZTSEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010058874 Viraemia Diseases 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N Zalcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)CC1 WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- KCHSXTFENLKRNX-UHFFFAOYSA-N [2-bis(4-methylphenyl)phosphanyl-1-naphthalen-1-yl-3h-naphthalen-2-yl]-bis(4-methylphenyl)phosphane Chemical group C1=CC(C)=CC=C1P(C1(C(=C2C=CC=CC2=CC1)C=1C2=CC=CC=C2C=CC=1)P(C=1C=CC(C)=CC=1)C=1C=CC(C)=CC=1)C1=CC=C(C)C=C1 KCHSXTFENLKRNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEDZLBFUGJTJGQ-UHFFFAOYSA-N [Na].COCCO[AlH]OCCOC Chemical compound [Na].COCCO[AlH]OCCOC JEDZLBFUGJTJGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004748 abacavir Drugs 0.000 description 1
- MCGSCOLBFJQGHM-SCZZXKLOSA-N abacavir Chemical compound C=12N=CN([C@H]3C=C[C@@H](CO)C3)C2=NC(N)=NC=1NC1CC1 MCGSCOLBFJQGHM-SCZZXKLOSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 238000011374 additional therapy Methods 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 229960001997 adefovir Drugs 0.000 description 1
- WOZSCQDILHKSGG-UHFFFAOYSA-N adefovir depivoxil Chemical compound N1=CN=C2N(CCOCP(=O)(OCOC(=O)C(C)(C)C)OCOC(=O)C(C)(C)C)C=NC2=C1N WOZSCQDILHKSGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229960001830 amprenavir Drugs 0.000 description 1
- YMARZQAQMVYCKC-OEMFJLHTSA-N amprenavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN(CC(C)C)S(=O)(=O)C=1C=CC(N)=CC=1)NC(=O)O[C@@H]1COCC1)C1=CC=CC=C1 YMARZQAQMVYCKC-OEMFJLHTSA-N 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 230000003466 anti-cipated effect Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 235000019568 aromas Nutrition 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- LHJCROXNTSGDSP-INIZCTEOSA-N benzyl n-[(1s)-3-hydroxy-1-phenylpropyl]carbamate Chemical compound N([C@@H](CCO)C=1C=CC=CC=1)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 LHJCROXNTSGDSP-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- FYCDXSYDSNLCLK-INIZCTEOSA-N benzyl n-[(1s)-3-oxo-1-phenylpropyl]carbamate Chemical compound N([C@@H](CC=O)C=1C=CC=CC=1)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 FYCDXSYDSNLCLK-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKXHCNPAFAXVRZ-UHFFFAOYSA-N benzylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].[NH3+]CC1=CC=CC=C1 XKXHCNPAFAXVRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N binap Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C(=C2C=CC=CC2=CC=1)C=1C2=CC=CC=C2C=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 1
- DVECBJCOGJRVPX-UHFFFAOYSA-N butyryl chloride Chemical compound CCCC(Cl)=O DVECBJCOGJRVPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate dihydrate Chemical compound O.O.[Ca+2].OP([O-])([O-])=O XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940081733 cetearyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000002556 chemokine receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 239000002559 chemokine receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940000425 combination drug Drugs 0.000 description 1
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 238000009109 curative therapy Methods 0.000 description 1
- OAOPDYUHWPBJCW-UHFFFAOYSA-N cyanoboron;sodium Chemical compound [Na].[B]C#N OAOPDYUHWPBJCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXWOGHSRPAYOML-UHFFFAOYSA-N cyclobutanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCC1 TXWOGHSRPAYOML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 229960005319 delavirdine Drugs 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 239000011928 denatured alcohol Substances 0.000 description 1
- 239000007933 dermal patch Substances 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940095079 dicalcium phosphate anhydrous Drugs 0.000 description 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- 229940042935 dichlorodifluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 229940087091 dichlorotetrafluoroethane Drugs 0.000 description 1
- 229960002656 didanosine Drugs 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 229940112141 dry powder inhaler Drugs 0.000 description 1
- XPOQHMRABVBWPR-ZDUSSCGKSA-N efavirenz Chemical compound C([C@]1(C2=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)O1)C(F)(F)F)#CC1CC1 XPOQHMRABVBWPR-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 229960003804 efavirenz Drugs 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000008387 emulsifying waxe Substances 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FYXMBQHPFFJHKH-HNNXBMFYSA-N ethyl (3s)-3-[(4,4-difluorocyclohexanecarbonyl)amino]-3-phenylpropanoate Chemical compound N([C@@H](CC(=O)OCC)C=1C=CC=CC=1)C(=O)C1CCC(F)(F)CC1 FYXMBQHPFFJHKH-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- ATSZQDTVNRNXKB-PPHPATTJSA-N ethyl (3s)-3-amino-3-phenylpropanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(=O)C[C@H](N)C1=CC=CC=C1 ATSZQDTVNRNXKB-PPHPATTJSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 229940050411 fumarate Drugs 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 239000004030 hiv protease inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000852 hydrogen donor Substances 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001330 hydroxycarbamide Drugs 0.000 description 1
- 125000002962 imidazol-1-yl group Chemical group [*]N1C([H])=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N imidazolide Chemical compound C1=C[N-]C=N1 JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- 229960001936 indinavir Drugs 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000011221 initial treatment Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229940124524 integrase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000002850 integrase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 229910052741 iridium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940001447 lactate Drugs 0.000 description 1
- 229960001627 lamivudine Drugs 0.000 description 1
- JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N lamivudine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1 JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 1
- 230000011268 leukocyte chemotaxis Effects 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 229960004525 lopinavir Drugs 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- OCQYRBSHPIUCTQ-LBPRGKRZSA-N methyl (3s)-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-phenylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@@H](CC(=O)OC)C1=CC=CC=C1 OCQYRBSHPIUCTQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- XKIOBYHZFPTKCZ-VIFPVBQESA-N methyl (3s)-3-amino-3-phenylpropanoate Chemical compound COC(=O)C[C@H](N)C1=CC=CC=C1 XKIOBYHZFPTKCZ-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- ABOGULQHPLDMLL-UHFFFAOYSA-N n-(8-benzyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)-2-methylpropanamide Chemical compound C1C(NC(=O)C(C)C)CC2CCC1N2CC1=CC=CC=C1 ABOGULQHPLDMLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNTOKMNHRPSGFU-UHFFFAOYSA-N n-Propyl carbamate Chemical compound CCCOC(N)=O YNTOKMNHRPSGFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- QAGYKUNXZHXKMR-HKWSIXNMSA-N nelfinavir Chemical compound CC1=C(O)C=CC=C1C(=O)N[C@H]([C@H](O)CN1[C@@H](C[C@@H]2CCCC[C@@H]2C1)C(=O)NC(C)(C)C)CSC1=CC=CC=C1 QAGYKUNXZHXKMR-HKWSIXNMSA-N 0.000 description 1
- 229960000884 nelfinavir Drugs 0.000 description 1
- 229960000689 nevirapine Drugs 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 1
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002638 palliative care Methods 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- PARWUHTVGZSQPD-UHFFFAOYSA-N phenylsilane Chemical compound [SiH3]C1=CC=CC=C1 PARWUHTVGZSQPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIQPUIGJQJDJOS-UHFFFAOYSA-N plerixafor Chemical compound C=1C=C(CN2CCNCCCNCCNCCC2)C=CC=1CN1CCCNCCNCCCNCC1 YIQPUIGJQJDJOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002169 plerixafor Drugs 0.000 description 1
- 239000001818 polyoxyethylene sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000010989 polyoxyethylene sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229940113124 polysorbate 60 Drugs 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 230000027425 release of sequestered calcium ion into cytosol Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 230000001177 retroviral effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960000311 ritonavir Drugs 0.000 description 1
- NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N ritonavir Chemical compound N([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1SC=NC=1)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N 0.000 description 1
- 229960001852 saquinavir Drugs 0.000 description 1
- QWAXKHKRTORLEM-UGJKXSETSA-N saquinavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN1C[C@H]2CCCC[C@H]2C[C@H]1C(=O)NC(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)C=1N=C2C=CC=CC2=CC=1)C1=CC=CC=C1 QWAXKHKRTORLEM-UGJKXSETSA-N 0.000 description 1
- 229960002530 sargramostim Drugs 0.000 description 1
- 108010038379 sargramostim Proteins 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012419 sodium bis(2-methoxyethoxy)aluminum hydride Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001587 sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000011076 sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035048 sorbitan monostearate Drugs 0.000 description 1
- 235000019337 sorbitan trioleate Nutrition 0.000 description 1
- 229960000391 sorbitan trioleate Drugs 0.000 description 1
- 229960001203 stavudine Drugs 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- VCMJCVGFSROFHV-WZGZYPNHSA-N tenofovir disoproxil fumarate Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.N1=CN=C2N(C[C@@H](C)OCP(=O)(OCOC(=O)OC(C)C)OCOC(=O)OC(C)C)C=NC2=C1N VCMJCVGFSROFHV-WZGZYPNHSA-N 0.000 description 1
- TYYCBAISLMKLMT-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-amino-3-phenylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CC(N)C1=CC=CC=C1 TYYCBAISLMKLMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYFPSHBCRNMKES-LBPRGKRZSA-N tert-butyl n-[(1s)-1-(3-fluorophenyl)-3-oxopropyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@@H](CC=O)C1=CC=CC(F)=C1 FYFPSHBCRNMKES-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- ZGPCDZZHEWGTEU-LBPRGKRZSA-N tert-butyl n-[(1s)-3-oxo-1-phenylpropyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@@H](CC=O)C1=CC=CC=C1 ZGPCDZZHEWGTEU-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- OSBSFAARYOCBHB-UHFFFAOYSA-N tetrapropylammonium Chemical compound CCC[N+](CCC)(CCC)CCC OSBSFAARYOCBHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUJUHGSWHZTSEU-FYBSXPHGSA-N tipranavir Chemical compound C([C@@]1(CCC)OC(=O)C([C@H](CC)C=2C=C(NS(=O)(=O)C=3N=CC(=CC=3)C(F)(F)F)C=CC=2)=C(O)C1)CC1=CC=CC=C1 SUJUHGSWHZTSEU-FYBSXPHGSA-N 0.000 description 1
- 229960000838 tipranavir Drugs 0.000 description 1
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003613 toluenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940029284 trichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 229940099259 vaseline Drugs 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 230000006490 viral transcription Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
- 229960000523 zalcitabine Drugs 0.000 description 1
- 229960002555 zidovudine Drugs 0.000 description 1
- HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N zidovudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
- C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
- C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/12—Antidiarrhoeals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/16—Otologicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
Description
Ovaj izum odnosi se na tropanske derivate korisne u liječenju različitih poremećaja, uključujući i one kod kojih je implicirana modulacija receptora CCR5. Preciznije, ovaj izum odnosi se na derivate 3-(3-izopropil-5-metil-4H-1,2,4-triazol-4-il)-exo-8-azabiciklo[3.2.1]oktana, kao i na postupke dobivanja, međuprodukte koje se upotrebljava u njihovom dobivanju, pripravke koji ih sadrže, te na upotrebu takvih derivata. Poremećaji koje se može liječiti ili spriječiti su HIV i njemu genetski srodne retrovirusne infekcije (kao i rezultirajući sindrom stečene imunodeficijencije, AIDS (acquired immune deficiency syndrome)), te upalne bolesti.
Spojevi prema ovom izumu su modulatori, osobito antagonisti, aktivnosti kemokinskih receptora CCR5. Modulatore receptora CCR5 može se upotrijebiti u liječenju različitih upalnih bolesti i stanja, kao i u liječenju infekcije virusom HIV-1 i njemu genetski srodnim retrovirusima. Naziv "kemokin" skraćenje je od "kemotaktički citokini". Kemokini čine veliku porodicu proteina sa zajedničkim važnim strukturnim obilježjima, koji su sposobni privući leukocite. Kao čimbenici kemotaksije leukocita kemokini igraju nezamjenjivu ulogu u privlačenju leukocita u različita tkiva u organizmu, što je proces koji je neophodan kako kod upale, tako i kod odgovora organizma na infekciju. Zbog toga što citokini i njihovi receptori igraju glavnu ulogu u patofiziologiji upalnih i infektivnih bolesti, sredstva aktivna u modulaciji, po mogućnosti antagonizmu, aktivnosti kemokina i njihovih receptora, su korisna u liječenju ovih upalnih i infektivnih bolesti.
Kemokinski receptor CCR5 od osobite je važnosti u liječenju upalnih i infektivnih bolesti. CCR5 je receptor za kemokine, osobito za upalne proteine iz makrofaga (macrophage inflammatory proteins, MIP), označene kao MIP-1α i MIP-2β, te za protein reguliran po aktivaciji, kojeg eksprimiraju i izlučuju normalne T stanice (Regulated upon Activation i is Normal T-cell Expressed i Secreted, RANTES).
Provedeno je detaljno istraživanje različitih klasa modulatora aktivnosti kemokinskih receptora, osobito kemokinskog receptora CCR5, kod kojeg se, primjerice, dokument WO 98/25617 odnosi na supstituirane arilpiperazine kao modulatore aktivnosti kemokinskih receptora.
Spojeve prema ovom izumu općenito otkriva dokument WO 00/38680, s tim što tamo niti jedan od njih nije specifično prikazan u primjerima.
Prema prvoj izvedbi ovog izuma osigurava se spoj formule (I)
[image] ,
gdje
R1 je C3-6 cikloalkil, izborno supstituiran s jednim ili više atoma fluora, ili C1-6 alkil, izborno supstituiran s jednim ili više atoma fluora, ili C3-6 cikloalkilmetil, izborno supstituiran s jednim ili više atoma fluora; i
R2 je fenil, izborno supstituiran s jednim ili više atoma fluora;
ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol ili solvat.
Prema drugoj izvedbi ovog izuma osigurava se spoj formule (IA)
[image] ,
gdje
R1 predstavlja bilo C3-6 cikloalkil, izborno supstituiran s jednim ili više atoma fluora, ili C1-6 alkil, izborno supstituiran s jednim ili više atoma fluora;
ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol ili solvat.
"C1-6 alkil" u definiciji R1 uključuje nerazgranate ili razgranate grupe. Primjeri alkila uključuju: metil, etil, npropil, i-propil, n-butil, i-butil, sec-butil i t-butil. "C3-6 cikloalkil" znači ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil i cikloheksil.
Spojevi formule (I) sadrže bazični centar, te se iz kiselina koje tvore netoksične soli može dobiti pogodne kisele adicijske soli. Primjeri uključuju: hidrokloridne, hidrobromidne, hidrojodidne, sulfatne, bisulfatne, nitratne, fosfatne, acetatne, maleatne, fumaratne, laktatne, tartaratne, citratne, glukonatne, kamsilatne, sukcinatne, glukaratne, benzoatne, metansulfonatne, etansulfonatne, benzensulfonatne, p-toluensulfonatne i pamoatne soli. Za pregled odgovarajućih soli pogledati Berge i suradnici: "J. Pharm. Sci.", 66, 1-19, (1977.).
Farmaceutski prihvatljivi solvati spojeva formule (I), ili njihovih soli, uključuju njihove hidrate.
Također, u opseg spojeva formule (I) ulaze i njihovi polimorfni oblici.
Spojevi formule (I) sadrže jedan ili više asimetričnih atoma ugljika, te stoga postoje u dva ili više stereoizomernih oblika. Ovaj izum uključuje i pojedinačne stereoizomere spojeva formule (I) i, gdje je to pogodno, njihove pojedinačne tautomerne oblike, zajedno s njihovim smjesama.
Razdvajanje dijastereoizomera može se postići konvencionalnim tehnikama, npr. frakcijskom kristalizacijom, kromatografijom ili HPLC-om stereoizomerne smjese spojeva formule (I), ili njihovih pogodnih soli ili derivata. Pojedinačnog enantiomera spoja formule (I) također može se dobiti iz odgovarajućeg optički čistog međuprodukta, ili razdvajanjem, primjerice HPLC-om, odgovarajućeg racemata, uz upotrebu pogodnog kiralnog nosača, ili frakcijskom kristalizacijom dijastereoizomernih soli, dobivenih reakcijom odgovarajućeg racemata s pogodnom optički aktivnom kiselinom ili bazom, prema prigodi.
Ovaj izum također uključuje radioaktivno obilježene spojeve formule (I).
Po mogućnosti, R1 je bilo C4-6 cikloalkil, izborno supstituiran s 1 ili 2 atoma fluora, ili C1-4 alkil, izborno supstituiran s 1 do 3 atoma fluora.
Po mogućnosti, R1 je bilo ciklobutil, ciklopentil, 4,4-difluorcikloheksil ili 3,3,3-trifluorpropil.
Po mogućnosti, R2 je fenil, izborno supstituiran s 1 ili 2 atoma fluora.
Po mogućnosti, R2 je fenil ili monofluorfenil.
Po mogućnosti, R2 je fenil ili 3-fluorfenil.
Poželjni spojevi formule (I) uključuju:
N-{(1S)-3-[3-(3-izopropil-5-metil-4H-1,2,4-triazol-4-il)-exo-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il]-1fenilpropil}ciklobutankarboksamid;
N-{(1S)-3-[3-(3-izopropil-5-metil-4H-1,2,4-triazol-4-il)-exo-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il]-1fenilpropil}ciklopentankarboksamid;
N-{(1S)-3-[3-(3-izopropil-5-metil-4H-1,2,4-triazol-4-il)-exo-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il]-1-fenilpropil}-4,4,4trifluorbutanamid;
N-{(1S)-3-[3-(3-izopropil-5-metil-4H-1,2,4-triazol-4-il)-exo-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il]-1-fenilpropil}-4,4difluorcikloheksankarboksamid; i
N-{(1S)-3-[3-(3-izopropil-5-metil-4H-1,2,4-triazol-4-il)-exo-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il]-1(3fluorfenil)propil}-4,4-difluorcikloheksankarboksamid;
ili njihove farmaceutski prihvatljive soli ili solvate.
Spojeve formule (I) može se dobiti općim postupcima, gdje R1 i R2 su definirani kao gore, za spoj formule (I), osim ako se drugačije ne navede.
Spoj formule (I) može se dobiti reakcijom spoja formule:
[image] ,
sa spojem formule:
R1CO2H (III),
pod uobičajenim uvjetima kondenzacije.
Reakciju se, po mogućnosti, provodi u prisustvu pogodnog kondenzacijskog sredstva (primjerice, N-benzil-N'cikloheksilkarbodiimida (koji može biti vezan na polimer), ili hidroksibenzotriazol hidrata i 1(2dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid metijodida), približno na sobnoj temperaturi, u otapalu koje ne utječe štetno na reakciju, primjerice diklormetanu. Drugi pogodni uvjeti kondenzacije opisani su u Postupku 2.
Spojevi formule (III) su bilo poznati ili ih se dobiva konvencionalnim tehnikama.
Spojeve formule(II) može se dobiti kao što je prikazano u Shemi 1, niže.
Spojeve formule (I) može se dobiti kao što je prikazano u Shemi 1:
Shema 1
[image]
gdje P je pogodna zaštitna grupa, poput t-butiloksikarbonila, benzila ili benziloksikarbonila, a spojevi formule (II) i (VII) su u exo-obliku. U tipičnom postupku, gdje P je t-butiloksikarbonil, amin formule (IV) reagira s di-tert-butil-dikarbonatom, u prisustvu bazičnog akceptora, poput natrij-hidroksida, u pogodnom otapalu, poput tetrahidrofurana.
Zaštićeni amin formule (V) može se pogodnim reducensom, npr. diizobutilaluminij-hidridom u diklormetanu, reducirati do aldehida formule (VI), na temperaturi ispod –70 °C.
Reakcijom reduktivne aminacije aldehida formule (VI) s aminom (u exo-obliku) formule:
[image]
dobije se spoj formule (VII). Reakciju se može provesti u prisustvu odgovarajućeg reducensa u suvišku, npr. natrij-triacetoksibor-hidrida ili natrij-cijanobor-hidrida, u sustavu protonskih otapala npr. u octenoj kiselini, bilo u diklormetanu ili u 1,1,1-trikloretanu, na sobnoj temperaturi.
Uklanjanje zaštite sa spoja formule (VII) može se provesti uz konvencionalne uvjete. Kada P je tbutiloksikarbonil, to se može postići trifluoroctenom kiselinom, ili vodenom otopinom klorovodične kiseline, u otapalu poput diklormetana ili metanola, na sobnoj temperaturi.
Dobiveni spoj formule (II) može se reakcijom spoja formule:
R1COZ (VIB),
gdje Z je aktivirajuća grupa za karboksilne kiseline, poput klora ili 1H-imidazol-1-ila, na konvencionalan način, npr. uz upotrebu N,N'-karbonildiimidazola, trietilamina ili diklormetana, prevesti u spoj formule (I).
Po mogućnosti, spoj formule (VI) dobije se, na licu mjesta, iz spoja formule (III), uz upotrebu karbodiimida, poput 3-(3-dimetilamino-1-propil)-1-etilkarbodiimida ili N-benzil-N'-cikloheksilkarboiimida vezanog na polimer, izborno u prisustvu 1-hidroksibenzotriazol hidrata, te reakcijom sa spojem formule (II). Reakciju se može provesti u pogodnom otapalu, poput diklormetana, tetrahidrofurana ili etil-acetata, izborno u prisustvu baze, poput tercijarnog amina, npr. trietilamina ili N-etildiizopropilamina, na sobnoj temperaturi.
Alternativno se kiselinu formule (III) može najprije aktivirati benzotriazol-1-iloksi(dimetilamino)fosfonij-heksafluorofosfatom (BOP), brom-tris-pirolidinfosfonij-heksafluorofosfatom (PYBrOP) ili 2-fluor-1metilpiridinij-p-toluenfosfatom (Mukaiyamin reagens), u prisustvu N-metilmorfolina, trietilamina ili Netildiizopropilamina u suvišku, u pogodnom otapalu, poput tetrahidrofurana, diklormetana ili etil-acetata, na sobnoj temperaturi, kako bi se dobilo spoj formule (VIB), koji zatim reagira sa spojem formule (II).
Alternativno kiselinski klorid formule (VIB), gdje Z je klor, može reagirati sa spojem formule (II), izborno u prisustvu pogodne baze, npr. trietilamina, N-etildiizopropilamina, natrij-karbonata, kalij-karbonata ili natrijbikarbonata, u pogodnom otapalu, poput diklormetana, etil-acetata, THF-a ili toluena, na sobnoj temperaturi.
Treba imati na umu da se pretvorbu spoja formule (VII) u spoj formule (I), preko spoja formule (II), može provesti "postupkom u jednoj posudi", uklanjanjem zaštite/kondenzacijom, postupcima sličnim onima opisanim gore.
Spoj formule (VIA) može se dobiti kao što je prikazano u Shemi 2:
Shema 2
[image]
gdje P1 je pogodna zaštitna grupa, poput t-butoksikarbonila ili benzila, a spojevi formula (X), (XI) i (XII) su u exo-obliku.
Oksim formule (IX) može se dobiti kondenzacijom ketona formule (VIII) s hidroksilamin-hidrokloridom, u prisustvu baze, npr. piridina i u pogodnom otapalu, tipično etanolu. Reakciju se tipično provodi na temperaturi refluksa otapala.
Kada P1 je t-butoksikarbonil ili benzil, redukciju oksima formule (IX) može se provesti natrijem, u prisustvu alkohola, tipično pentanola, ili elektrokemijskom redukcijom, kako bi se dobilo amin formule (X).
Amid formule (XI) može se dobiti kondenzacijom zaštićenog amina formule (X) s 2-metilpropionskom kiselinom, ili njenim aktiviranim derivatom. Kondenzaciju se može provesti konvencionalnim tehnikama stvaranja amidne veze, poput onih opisanih gore, u Postupcima 1 i 2. Tipično se kiselinu može najprije aktivirati karbodiimidom, poput 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimida, izborno u prisustvu 1hidroksibenzotriazola, u pogodnom otapalu, poput diklormetana, te u prisustvu baze, npr. tercijarnog amina, poput trietilamina ili diizopropilamina, te zatim reagira s aminom formule (X). Alternativno se reakciju može provesti pomoću metilpropanoil-klorida, u prisustvu baze, poput natrij-karbonata, te odgovarajućeg otapala, npr. diklormetana.
Triazol formule (XII) može se dobiti u postupkom u "jednoj posudi", u 2 koraka, najprije kondenzacijom amida formule (XI) s acetohidrazidom, nakon čega slijedi ciklokondenzacija na licu mjesta. Tipično se amid najprije aktivira fosfor-oksikloridom, u otapalu poput kloroforma, te u prisustvu baze, npr. piridina, na 0 °C, zatim ga se obrađuje acetohidrazidom u odgovarajućem otapalu, npr. kloroformu, a reakcijsku smjesu grije na refluksu. Reakciju se može dovesti do kraja u prisustvu kiseline, npr. p-toluensulfonske kiseline, u pogodnom otapalu, poput toluena, na povišenoj temperaturi (npr. 110 °C).
Uklanjanjem zaštite sa spoja formule (XII) standardnim postupcima dobije se amin formule (VIA). Tipično, kada P1 je benzil, uklanjanje zaštite provodi se katalitičkom hidrogenacijom, primjerice uz upotrebu paladij(II)-hidroksida kao katalizatora, u pogodnom otapalu, npr. etanolu, u prisustvu amonij-formijata, na 70 °C. Alternativno se uklanjanje zaštite može provesti katalitičkom hidrogenacijom uz upotrebu paladija na drvenom ugljenu kao katalizatora u pogodnom otapalu, poput metanola, izborno u prisustvu odgovarajuće kiseline, poput p-toluensulfonske kiseline.
Spojeve formule (I) može se dobiti kao što je prikazano u Shemi 3:
Shema 3
[image]
gdje R3 je H ili C1-C6 alkil.
Amid formule (XIV) može se dobiti konvencionalnim tehnikom stvaranja amidne veze, kao što je, prvo, aktiviranje kiseline formule (XIII) (gdje R3 je H), bilo u obliku kiselinskog klorida, ili drugim postupcima, kao što je opisano u Postupcima 1 i 2, gore, nakon čega slijedi reakcija s aminom formule (VIA). Alternativno ester formule (XIII) (gdje R3 je C1-C6 alkil) može izravno reagirati s aminom ili njegovom metalnom soli (metalni amid). Tako kiselinski klorid i amin, ili njegova sol, mogu reagirati u prisustvu pogodne baze u suvišku, npr. Na2CO3, NaHCO3, K2CO3, trietilamina ili N,N-diizopropiletilamina, u odgovarajućem otapalu, npr. diklormetanu, etil-acetatu, THF-u ili toluenu, sa ili bez vode kao suotapala. Alternativno se kiselinu može aktivirati 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilkarbodiimid-hidrokloridom (WCDI), CDI-jem (1,1'-karbonildiimidazol) ili DCC-om (1,3-dicikloheksilkarbodiimid) i HOAT-om (1hidroksi-7azabenzotriazol) ili HOBT-om (1-hidroksibenzotriazol hidrat), te reagira s aminom u prisustvu baze, npr. trietilamina, u otapalu poput THF-a, diklormetana ili toluena. Također, ester i amin, ili njegova metalna sol, mogu reagirati u prisustvu baze, npr. trietilamina, i izborno katalizatora u otapalu poput diklormetana, etil-acetata, THF-a ili toluena, sa ili bez vode kao suotapala. Alternativno ester, amin i enzim kao katalizator mogu zajedno reagirati u otapalu poput diklormetana, etil-acetata, THF-a ili toluen-a, sa ili bez vode kao suotapala. Po mogućnosti, kiselinski klorid, amin i Na2CO3 reagiraju zajedno u diklormetanu i vodi, ili se kiselinu obrađuje N,N'-karbonildiimidazolom kako bi se dobilo imidazolid, koji dalje reagira s aminom u diklormetanu, u prisustvu trietilamina.
Amid formule (XIV) može se reducirati, primjerice upotrebom nukleofilnog ili elektrofilnog hidridnog reagensa, ili katalitičkom hidrogenacijom, ili uz upotrebu alkil- ili arilsilana, s odgovarajućim prijelaznim metalom kao katalizatorom, kako bi se dobilo spoj formule (I). Tipični uvjeti uključuju upotrebu reagensa Red-Al® (natrij-bis(2-metoksietoksi)aluminij-hidrid) u THF-u ili toluenu, ili borana u THF-u.
Spojeve formule (I) može se dobiti kao što je prikazano u Shemi 4:
Shema 4
[image]
gdje Y je -CO2R4, -CN ili C(O)NHR4, gdje je R4, H ili C1-C6 alkil.
Reakciju dobivanja aldehida formule (XVI) može se provesti redukcijom estera, nitrila, amida ili kiseline (npr. aktivirane pogodnim reagensom) formule (XV), primjerice s hidridnim reducensom, u pogodnom otapalu. Alternativno se redukciju estera, nitrila ili kiseline (aktivirane odgovarajućim reagensom) formule (XV) može provesti uz odgovarajući prijelazni metal kao katalizator, uz izvor vodika, te u pogodnom otapalu. Tipični uvjeti uključuju redukciju estera, nitrila ili amida aluminij- ili bor-hidridom, poput DIBAL-a (diizobutilamluminij-hidrid), Red-Al®, LiAl(O(t-Bu))3 ili (Me2CHCH(Me))2BH, u otapalu poput THF-a, diklormetana ili toluena; ili redukcijom kiselinskog klorida prijelaznim metalom kao katalizatorom, poput Pd/C ili Pd/BaSO4, u atmosferi vodika, uz modifikator poput 2,4-dimetilpiridina, te u otapalu poput THF-a ili toluena. Poželjni uvjeti uključuju redukciju estera DIBAL-om, u diklormetanu ili toluenu.
Spoj formule (I) može se dobiti reduktivnom aminacijom, uz upotrebu aldehida formule (XVI) i amina formule (VIA), ili njegove soli. Tipično se reakciju može provesti rekcijom aldehida s 0,8-1,5 molarnih ekvivalenata amina, ili njegovih soli, izborno u prisustvu 0,1-3 molarnih ekvivalenata protonske kiseline, bilo uz reducens, poput natrij-triacetoksibor-hidrida ili natrij-cijanobor-hidrida, ili uz upotrebu katalitičke količine prijelaznog metala kao katalizatora, poput paladija, platine ili rodija, uz izvor vodika, poput molekulskog vodika ili amonij-formijata, u pogodnom otapalu, poput diklormetana, acetonitrila, toluena, etanola ili 2-propanola. Po mogućnosti, aldehid reagira s tosilatnom soli amina, u prisustvu natrijtriacetoksibor-hidrida, uz octenu kiselinu u tragovima, u diklormetanu, na sobnoj temperaturi.
Aldehid formule (XVI) također se može dobiti iz alkohola formule:
[image] ,
standardnim tehnikama oksidacije, primjerice uz upotrebu oksidansa, poput DMSO/sumpor-trioksid-piridinskog kompleksa, DMSO-a s (COCl)2, MnO2 ili CrO3, sa ili bez baze, u pogodnom otapalu, poput diklormetana, toluena, acetona ili acetonitrila; uz upotrebu prijelaznog metala kao katalizatora, poput Rh ili Ru, sa ili bez baze, uz akceptor hidrida poput ketona, u pogodnom otapalu, poput diklormetana, acetona, toluena ili acetonitrila; ili uz upotrebu katalitičke količine oksidansa, poput TPAP-a (tetrapropilamonijperrutenat) ili TEMPO-a (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-1-oksid (slobodni radikal)), sa ili bez čvrstog nosača, uz stehiometrijsku količinu reoksidansa kao katalizatora, poput NMO-a (4-metilmorfolin-N-oksid), kisika ili natrij-hipoklorita ili hipobromita, u pogodnom otapalu, poput diklormetana, acetona, toluena ili acetonitrila. Poželjni uvjeti uključuju upotrebu DMSO-a, sumpor-trioksid-piridinskog kompleksa i trietilamina u diklormetanu, ili TEMPO-a, KBr, NaOCl, vode i diklormetana.
Spojeve formule (I) može se dobiti reduktivnom aminacijom spoja formule (XV), gdje Y je -CN, uz amin formule (VIA), ili njegovu sol. Redukciju se može provesti uz upotrebu prijelaznog metala kao katalizatora, izborno u prisustvu kiseline, uz izvor vodika, u pogodnom otapalu. U tipičnom postupku upotrebljava se paladij na drvenom ugljenu ili paladij(IV)-oksid, te otapalo poput metanola, octene kiseline ili 2-propanola.
Spojeve formule (I) može se dobiti alkilacijom amina formule (VIA), ili njegove soli (kisele adicijske ili metalne soli), uz upotrebu spoja formule:
[image] ,
gdje Z1 je izlazna grupa, poput halogena, C1-C4 alkansulfoniloksi, benzensulfoniloksi ili p-toluensulfoniloksi, izborno u prisustvu baze i/ili katalizatora faznog prijelaza.
Reakciju se tipično može provesti u prisustvu baze, poput trietilamina ili N,N-diizopropiletilamina; DBU (1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-en); ili anorganske baze, poput Na2CO3, NaHCO3, K2CO3 ili Cs2CO3; izborno u prisustvu katalizatora faznog prijelaza, u otapalu poput acetonitrila, DMF-a (dimetilformamid), DMSO-a (dimetil-sulfoksid), 1,4-dioksana, THF-a ili toluena. Alternativno metalna sol amina (npr. deprotonirani oblik) može reagirati sa spojem formule (XVII), u odgovarajućem otapalu poput THF-a, DMFa ili 1,4-dioksana. Po mogućnosti, reakciju se provodi rekcijom amina i spoja formule (XVII) bilo s DBU-om u acetonitrilu, ili s K2CO3 i 18-kruna-6 (1,4,7,10,13,16-heksaoksaciklooktadekan) u THF-u.
Spojeve formule (I) može se dobiti kao što je prikazano u Shemi 5.
Shema 5
[image]
Spoj formule (XVIII) može se dobiti Mannichovom reakcijom spoja formule:
R2COCH3 (XX),
sa spojem formule (VIA) ili njegovom soli, formaldehidom ili njegovim ekvivalentom, u ili bez prisustva kiseline, u pogodnom otapalu. Tipični uvjeti uključuju reakciju amina i ketona s kiselinom, poput klorovodične kiseline, sumporne kiseline, p-toluensulfonske kiseline ili octene kiseline, i paraformaldehidom, u odgovarajućem otapalu, poput etanola, metanola, 2-propanola ili DMF-a; ili reakcijom soli amina (poput hidrokloridne, sulfatne ili tosilatne soli) s ketonom i paraformaldehidom, u pogodnom otapalu, poput etanola, metanola, 2-propanola ili DMF-a.
Alternativno se spoj formule (XVIII) može dobiti reakcijom spoja formule (VIA), ili njegove soli, sa spojem formule:
R2COCH2CH2Z2 (XXI),
gdje Z2 je izlazna grupa, kao što je prethodno definirano za Z1, uz upotrebu standardnih alkilacijskih uvjeta, kao što je opisano za Postupak 6, gore.
Enamid formule (XIX) može se dobiti reakcijom spoja formule (XVIII) s amidom formule:
R2CONH2 (XXII),
pod dehidratacijskim uvjetima, u ili bez prisustva kiselinskog katalizatora, te u pogodnom otapalu; ili reakcijom spoja formule (XVIII) najprije s hidroksilaminom, ili njegovom soli, a zatim reakcijom međuprodukta s kiselinskim anhidridom formule:
(R2CO)2O (XXIII),
prijelaznim metalom kao katalizatorom i kiselinom u pogodnom otapalu; ili reakcijom spoja formule (XVIII), najprije s amonijakom, ili njegovom soli, a zatim reakcijom međuprodukta s kiselinom formule (III), ili njenim aktiviranim derivatom, pod standardnim uvjetima. Spoj formule (XVIII) tipično reagira s amidom formule (XXII), u prisustvu katalitičke količine kiseline, uz azeotropno uklanjanje vode, ili uz uklanjanje vode uz pomoć dehidratacijskog sredstva, poput molekulskih sita.
Spoj formule (I) može se dobiti asimetričnom redukcijom enamida formule (XIX), primjerice uz upotrebu 0,0010,1 molarnog ekvivalenta prijelaznog metala, poput Rh, Ru, Pd, Pt, Ir ili Ti, 0,001-0,2 molarna ekvivalenta kiralnog liganda, poput BINAP-a (2,2-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftil), tol-BINAP-a (2,2-bis(di-p-tolilfosfino)-1,1-binaftil), Du-PHOS-a (1,2-bis(2,5-dimetilfosfolano)benzen) ili Penn-Phos-a (P,P'1,2fenilenbis(endo-2,5-dimetil-7-fosfabiciklo[2,2,1]heptan), donora vodika, poput molekulskog vodika, fenilsilana, 2-propanola ili amonij-formijata, uz pogodno otapalo, poput metanola, etanola, acetonitrila, toluena, etil-acetata, 2-propanola ili THF-a, na temperaturi od 0 °C do temperature refluksa, izborno pod povišenim tlakom.
Spoj formule (I) može se dobiti kao što je prikazano u Shemi 6.
Shema 6
[image]
Keton formule (XVIII) može se reduktivnom aminacijom, u konvencionalnim uvjetima, uz upotrebu amonijaka, ili njegovog ekvivalenta, i reducensa u pogodnom otapalu, prevesti u racemski amin formule (IIA).
Racemski amin formule (IIA) može se ponovo otopiti kako bi se standardnim tehnikama, poput klasične, kinetičke ili tehnike dinamičkog razdvajanja, dobilo amin formule (II).
Amin formule(II) može se načinima opisanim u Postupcima 1 i 2 prevesti u spoj formule (I).
Alternativno se racemske amine formule (IIA) može, uz upotrebu spoja formule (III), ili njegovog pogodnog aktiviranog derivata, kiralnog katalizatora, izborno uz upotrebu katalizatora racemizacije nepoželjnog izomera, te uz pogodno otapalo, prevesti u spoj formule (I).
Amin formule (II), ili njegovu metalnu sol (npr. deprotoniran oblik), može se također reakcijom s estereom formule:
R1CO2R5 (XXIV),
gdje R5 je grupa koja tvori ester, poput C1-C6 alkila, prevesti u spoj formule (I). Tipično se reakciju može provesti rekcijom estera i amina, ili njegove metalne soli, s bazom u suvišku, poput trietilamina, uz izborni katalizator, u otapalu poput diklormetana, etil-acetata, THF-a ili toluena, sa ili bez vode kao suotapala; ili reakcijom estera i amina u prisustvu enzima kao katalizatora, u otapalu poput diklormetana, etil-acetata, THFa ili toluena, sa ili bez vode kao suotapala.
Sve gore navedene reakcije i postupci dobivanja novih polaznih materijala, uz upotrebu gore navedenih postupaka su konvencionalni, a pogodni reagensi i uvjeti u ovim reakcijama, u pogledu njihove provedbe, odnosno dobivanja, kao i postupci izdvajanja traženog proizvoda bit će dobro poznati stručnjacima u ovom području tehnike, uz upućivanje na presedane u literaturi, kao i Primjere i Priprave u ovoj specifikaciji.
Farmaceutski prihvatljivu sol spoja formule (I) lako se može dobiti miješanjem otopina spoja formule (I) s traženom kiselinom. Sol se može istaložiti iz otopine i prikupiti filtracijom ili je se može prikupiti otparavanjem otapala.
Spojevi formule (I), i njihove farmaceutski prihvatljive soli, korisni su jer su farmakološki aktivni kod životinja, uključujući i ljude. Točnije, korisni su u liječenju poremećaja kod kojih je implicirana modulacija receptora CCR5. Bolesna stanja koja se može navesti su: HIV, retrovirusnu infekciju genetski srodnu HIV-u, AIDS ili upalnu bolest. Spojeve formule (I), i njihove farmaceutski prihvatljive soli, može se primijeniti kao takve, ili kao dio kombinirane terapije.
Spojeve prema ovom izumu može se upotrijebiti u liječenju poremećaja dišnog sustava, uključujući sindrom dišnog distresa kod odraslih (adult respiratory distress syndrome, ARDS), bronhitis, kronični bronhitis, kroničnu opstruktivnu plućnu bolest, cističnu fibrozu, astmu, emfizem, rinitis i kronični sinusitis. Ostala stanja koja se može liječiti su ona koja su uzrokovana, pod utjecajem ili na neki drugi način povezana s prometom T stanica u različitim organima. Očekuje se da bi spojevi prema ovom izumu mogli biti korisni u liječenju takvih stanja, a osobito, no ne ograničujući se na sljedeća, za koja je opažena povezanost s CCR5 ili CCR5 kemokinima: upalnu bolest crijeva, uključujući Crohnovu bolest i ulcerozni kolitis, multiplu sklerozu, reumatoidni artritis, odbacivanje presatka, i to osobito, no ne ograničujući se na alogenične presatke bubrega i pluća, endometriozu, dijabetes tipa I, bubrežnu bolest, kronični pankreatitis, upalna stanja pluća ili kroničnu srčanu insuficijenciju. Za pregled moguće primjene kemokina i blokatora kemokinskih receptora vidjeti M.A. Cascieri i M.S. Springer: "The chemokine/chemokine receptor family: potential i therapeutic intervention, Curr. Opin. Chem. Biol.", 4 (4), 420-7, (kolovoz 2000.).
Korisnost spojeva formule (I), i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, kao inhibitora infekcije HIV-om može se prikazati bilo kojom ili više metodologija poznatih u ovom području tehnike, primjerice upotrebom testova s mikrokulturom HIV-a, opisanih u Dimitrov i suradnici: "J. Clin. Microbiol.", 28, 734-737, (1990.) i testa s pseudotipiziranim HIV reporterom, opisanog u Connor i suradnici: "Virology", 206 (2), 935-44, (1995.).
Sposobnost spojeva formule (I), i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, da moduliraju aktivnost kemokinskih receptora prikazana je metodologijom poznatom u ovom području tehnike, primjerice uz upotrebu testa vezanja na CCR5, prema postupcima objavljenim u Combadiere i suradnici: "J. Leukoc. Biol.", 60, 147-52, (1996.); i/ili uz upotrebu testova mobilizacije unutarstaničnog kalcija opisanih od strane istih autora. Stanične linije koje eksprimiraju receptor od interesa uključuju one koje prirodno eksprimiraju dotični receptor, poput limfocita iz periferne krvi (peripheral blood lymphocytes, PBL) stimuliranih citokinima PM-1 ili IL-2, ili stanica konstruiranih na ekspresiju rekombinantnog receptora, poput CHO, 300.19, L1.2 ili HEK-293.
Spojeve formule (I) može se primijeniti kao takve, no općenito će ih se primijeniti u kombinaciji s pogodnim farmaceutskim pomoćnim sredstvom, razrjeđivačem ili podlogom, koje se bira ovisno o namijenjenom načinu primjene i prema standardnoj farmaceutskoj praksi.
Primjerice, spojeve formule (I) može se primijeniti oralno, bukalno ili sublingvalno, u obliku tableta, kapsula, multipartikulata, gelova, filmova, ovula, ljekovitih napitaka, otopina ili suspenzija, koje mogu sadržavati sredstva za aromatiziranje ili bojenje (arome i boje), za primjenu s trenutnim, odgođenim, modificiranim, produljenim, pulsnim ili kontroliranim otpuštanjem. Spojeve formule (I) također se može primijeniti u obliku brzodispegirajućih ili brzootapajućih oblika doziranja, ili u obliku visoko energetske disperzije, ili u obliku obloženih čestica. Odgovarajuće formulacije spojeva formule (I) mogu, po želji, biti u obloženom ili neobloženom obliku.
Kruti farmaceutski pripravci, primjerice tablete, mogu sadržavati pomoćna sredstava, poput: mikrokristalne celuloze, laktoze, natrij-citrata, kalcij-karbonata, dvobazičnog kalcij-fosfata, glicina i škroba (po mogućnosti, kukuruznog, krumpirovog odnosno tapiokinog), sredstava za raspadanje: poput natrij-karboksimetilškroba, umrežene natrij-karboksimetilceluloze i određenih složenih silikata, kao i granulacijskih veziva, poput: polivinilpirolidona, hidroksipropilmetilceluloze (HPMC), hidroksipropilceluloze (HPC), saharoze, želatine i arapske gume. Osim toga, može se dodati i maziva, poput: magnezij-stearata, stearinske kiseline, glicerilbehanata i talka.
Opći primjer
Tableta kao formulacija tipično sadrži 0,01-500 mg aktivnog spoja, dok se raspon težina ispuna za tablete može kretati od 50-100 mg. Primjer tabletne formulacije od 10 mg prikazan je niže:
Sastojak težinskih %
Spoj formule (I) ili njegova sol 10,000* ;Laktoza 64,125 ;Škrob 21,375 ;Umrežena natrij-karboksimetilceluloza 3,000 ;Magnezij-stearat 1,500 ;* količina podešena prema aktivnosti lijeka.
Tablete se proizvodi standardnim postupkom, primjerice izravnom kompresijom, ili suhom ili vlažnom granulacijom. Tabletne jezgre mogu biti obložene odgovarajućom oblogom.
Krute pripravke sličnog tipa također se može upotrijebiti kao punila za kapsule od želatine ili HPMC-a. Poželjna pomoćna sredstva u tom pogledu uključuju: laktozu, škrob, celulozu, mliječni šećer ili visokomolekulske polietilen-glikole. U vodenim suspenzijama i/ili ljekovitim napicima spojeve formule (I) može se kombinirati s različitim sladilima ili aromama, bojama, s emulgatorima i/ili sredstvima za suspendiranje, te s razrjeđivačima poput vode, etanola, polipropilen-glikola i glicerola i njihovih kombinacija.
Spojeve formule (I) također se može primijeniti parenteralno, primjerice intravenski, intraarterijski, intraperitonealno, intratekalno, intraventrikulski, intrauretralno, intrasternalno, intrakranijalno, intramuskularno ili supkutano, ili ih se može primijeniti tehnikama infuzije ili injekcije bez igle. Kod takve parenteralne primjene najbolje ih se upotrebljava u obliku sterilne vodene otopine, koja može sadržavati i druge tvari, primjerice dovoljnu količinu soli ili glukozu da se otopinu učini izotoničnom u odnosu na krv. Vodene otopine trebale bi, po potrebi, biti pogodno puferirane (po mogućnosti do pH 3-9). Pripravu odgovarajućih parenteralnih formulacija pod sterilnim uvjetima lako se postiže standardnim farmaceutskim tehnikama, dobro poznatim stručnjacima u ovom području tehnike. Prilikom oralne ili parenteralne primjene na ljudima kao pacijentima razine dnevne doze spojeva formule (I), i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, kretat će se od 0,01-30 mg/kg (u jednoj ili podijeljenim dozama), a po mogućnosti će se kretati od 0,01-15 mg/kg. Tako bi tablete sadržavale 1 mg do 0,5 g spoja prilikom primjene pojedinačno, ili dvije ili više istodobno, po potrebi. U svakom slučaju, liječnik će odrediti stvarnu dozu najpogodniju za svakog pojedinog pacijenta, što će ovisiti o dobi, težini i odgovoru određenog pacijenta na lijek. Gore navedena doziranja samo su primjeri prosječnog slučaja. Mogući su, naravno, i pojedini slučajevi gdje treba uzeti u obzir više ili niže raspone doziranja, koji također ulaze u opseg zaštite ovog izuma.
Poželjna je oralna primjene. Po mogućnosti, primjenu se provodi kratko prije traženog učinka.
Spojeve formule (I) može se primijeniti i intranazalno ili inhalacijom, te ih se na pogodan način unosi pomoću inhalatora sa suhim prahom ili u obliku aerosolnog spreja iz posude pod tlakom, pumpice, spreja, atomizera ili nebulizatora, uz ili bez upotrebe pogodnog pogonskog sredstva npr. diklordifluormetana, triklorfluormetana, diklortetrafluoretana, fluoriranog alkana poput 1,1,1,2-tetrafluoretana (HFA 134A [robni žig]) ili 1,1,1,2,3,3,3heptafluorpropana (HFA 227EA [robni žig]), ugljičnog dioksida, ili drugog pogodnog plina. U slučaju aerosola pod tlakom jedinicu doziranja može se odrediti pomoću ventila kojim se otpušta odmjerenu količinu. Posuda pod tlakom, pumpica, sprej, atomizer ili nebulizator mogu sadržavati otopinu ili suspenziju aktivnog spoja, npr. uz upotrebu smjese etanola i pogonskog sredstva kao otapala, koje, osim toga, još može sadržavati i mazivo, npr. sorbitan-trioleat. Kapsule i uloške (načinjene, primjerice, od želatine), namijenjene upotrebi u inhalatoru ili insuflatoru, može se formulirati tako da sadrže smjesu praška spoja formule (I) i pogodne praškaste podloge, poput laktoze ili škroba.
Aerosolne ili formulacije u obliku suhog praška po mogućnosti se tako formulira da, prilikom unošenja u pacijenta, svaka odmjerena doza ili "dašak" sadrži 1 µg do 10 mg spoja formule (I). Ukupna dnevna doza u obliku aerosola kretat će se u rasponu od 1 µg do 20 mg, što se može primijeniti kao jednu dozu ili, češće, u više podijeljenih doza tijekom dana.
Alternativno se spojeve formule (I) može primijeniti u obliku supozitorija ili pesara, ili ih se može primijeniti topikalno, u obliku gela, hidrogela, losiona, otopine, kreme, melema ili posipa. Spojeve formule (I) također se može primijeniti i transdermalno, primjerice uz upotrebu flastera za kožu. Može ih se primijeniti i pulmonalno, ili rektalno.
Može ih se primijeniti i okularnim putem, osobito prilikom liječenja upalnih bolesti oka. Prilikom oftalmičke primjene spojeve se može formulirati u obliku mikroniziranih suspenzija u izotoničnoj, sterilnoj fiziološkoj otopini podešenog pH, ili, po mogućnosti, u obliku otopina u izotoničnoj, sterilnoj fiziološkoj otopini podešenog pH, izborno u kombinaciji s konzervansom, poput benzalkonij-klorida. Alternativno ih se može formulirati i u obliku melema s vazelinom.
Prilikom topikalne primjene na kožu spojeve formule (I) može se formulirati u obliku pogodnog melema koji sadrži aktivni spoj, suspendiran ili otopljen, primjerice, u smjesi s jednim ili više od sljedećeg: mineralnog ulja, tekućeg vazelina, propilen-glikola, polioksietilen-poliokspropilenskog spoja, voska za emulgiranje i vode. Alternativno ih se može formulirati u obliku losiona ili kreme, suspendirane ili otopljene, primjerice, u smjesi s jednim ili više od sljedećeg: mineralnog ulja, sorbitan-monostearata, polietilen-glikola, tekućeg parafina, polisorbata 60, cetil-esterskog voska, cetearil-alkohola, 2-oktildodekanola, benzil-alkohola i vode.
Spojeve formule (I) također se može upotrijebiti u kombinaciji s ciklodekstrinom. Za ciklodekstrine je poznato da mogu tvoriti inkluzijske i neinkluzijske komplekse s molekulama lijeka. Tvorba kompleksa lijekciklodekstrin može modificirati topivost, brzinu otapanja, biodostupnost i/ili stabilnost kao svojstvo molekule lijeka. Kompleksi lijek-ciklodekstrin općenito su korisni kod većine oblika doziranja i načina primjene. Kao alternativu izravnom kompleksiranju s lijekom ciklodekstrin se može upotrijebiti kao dopunski aditiv, npr. kao podlogu, razrjeđivač ili sredstvo za otapanje. Najčešće se upotrebljava alfa-, beta-, i gama-ciklodekstrine, a odgovarajući primjeri opisani su u dokumentima WO-A-91/11172, WO-A-94/02518 i WO-A-98/55148.
Spojevi formule (I), i njihove farmaceutski prihvatljive soli, pogodniji su od spojeva iz prethodnog stanja tehnike zbog toga što su selektivniji, imaju raniji početak djelovanja, potentniji su, stabilniji i otporniji na metabolizam, ili posjeduju druga poželjna svojstva.
U opseg zaštite ovog izuma ulaze i izvedbe koje se sastoje u suprimjeni, kao i pripravci koji sadrže, uz spoj prema ovom izumu kao aktivni sastojak, dodatna terapijska sredstva i aktivne sastojke. Takvi režimi s više lijekova, koje se često navodi kao kombinacijsku terapiju, može se upotrijebiti u liječenju i sprječavanju bolesti ili stanja posredovanih ili povezanih s modulacijom kemokinskih receptora CCR5, osobito infekcije humanim imunodeficijencijskim virusom, HIV-om. Upotreba takvih kombinacija terapijskih sredstava osobito je relevantna u pogledu liječenja i sprječavanja infekcije i umnažanja humanog imunodeficijencijskog virusa, HIVa, i srodnih patogenih retrovirusa kod pacijenta kojem je potrebno liječenje ili kod osobe koja je u opasnosti da postane takav pacijent. Sposobnost takvih retrovirusnih patogena da u relativno kratkom vremenskom razmaku evoluiraju u sojeve otporne na bilo kakvu monoterapiju koju se primjenjuje na pacijentu dobro je poznata u literaturi.
Osim potrebe za terapijskom djelotvornošću, kod koje može biti nužnom upotreba aktivnih sredstava kao dodataka spojevima formule (I), kao i njihovim farmaceutski prihvatljivim solima, koja moduliraju kemokinske receptore CCR5, mogući su dodatni razlozi koji primoravaju na, ili čine visoko preporučljivom, upotrebu kombinacije lijekova koje uključuju upotrebu aktivnih sastojaka, što predstavlja dodatnu terapiju, tj. koja nadopunjava i upotpunjava funkciju koju vrše spojevi koji moduliraju kemokinske receptore CCR5. Takva dopunska terapijska sredstva, koja se upotrebljava u svrhu dopunskog liječenja, uključuju lijekove koji, umjesto izravnog liječenja ili sprječavanja bolesti ili stanja posredovanog ili povezanog s modulacijom kemokinskih receptora CCR5, liječe bolesti ili stanja koja su izravna posljedica ili posredno prate temeljnu odnosno osnovu bolesti ili stanje kod kojeg je moduliran kemokinski receptor CCR5. Primjerice, tamo gdje je osnovna bolest ili stanje kod kojeg je moduliran kemokinski receptor CCR5 infekcija HIV-om i njegovo umnažanje, može biti nužnim, ili, u najmanju ruku, poželjnim, liječiti oportunističke (popratne) infekcije, neoplazme (novotvorine), kao i ostala stanja koja su posljedica imunološki oštećenog stanja kod pacijenta kojeg se liječi. Uz spojeve formule (I), i njihove farmaceutski prihvatljive soli, može se upotrijebiti i druga aktivna sredstva, npr. kako bi se osiguralo imunološku stimulaciju ili liječilo bol i upalu koja prati početnu i osnovnu infekciju HIV-om.
Tako se u postupcima liječenja, kao i farmaceutskim pripravcima prema ovom izumu, može upotrijebiti spojeve formule (I), i njihove farmaceutski prihvatljive soli, u obliku monoterapije, no gdje se navedene postupke i pripravke može upotrijebiti i u obliku višestruke terapije, u kojoj se jednog ili više spojeva formule (I), ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, suprimjenjuje u kombinaciji s jednim ili više poznatih terapijskih sredstava, poput onih detaljno opisanih u ovoj specifikaciji, niže.
Poželjne kombinacije ovog izuma uključuju istodobna, ili uzastopna, liječenja spojem formule (I), ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli, i jednim ili više inhibitora HIV proteaze i/ili inhibitora HIV reverzne transkriptaze, koje se po mogućnosti bira iz klase nenukleozidnih inhibitora reverzne transkriptaze (nonnucleoside reverse transcriptase inhibitors, NNRTI), uključujući, no ne ograničujući se na nevirapin, delavirdin i efavirenz; između nukleozidnih/nukleotidnih inhibitora, uključujući, no ne ograničujući se na zidovudin, didanozin, zalcitabin, stavudine, lamivudin, abakavir, adefovir i dipivoksil; te između inhibitora proteaza, uključujući, no ne ograničujući se na indinavir, ritonavir, sakvinavir, nelfinavir, lopinavir i amprenavir. Ostala sredstva korisna u gore opisanoj poželjnoj izvedbi kombinacije prema ovom izumu, uključuju suvremene i lijekove koje tek treba otkriti, i koje se tek istražuje, iz bilo koje od gore navedenih klasa inhibitora, uključujući, no ne ograničujući se na FTC, PMPA, fozivudin tidoksil, talvirusniin, S-1153, MKC442, MSC-204, MSH-372, DMP450, PNU-140690, ABT-378 i KNI-764. U opseg poželjnih izvedaba ovog izuma također ulaze kombinacije spoja formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, zajedno s dodatnim terapijskim sredstvom koje se upotrebljava u svrhu pomoćnog liječenja, gdje je navedeno dodatno terapijsko sredstvo jedan ili više članova, koje se neovisno bira iz grupe koju čine inhibitori proliferacije, npr. hidroksiurea; immunomodulatori, npr. sargramostim, i različiti oblici interferona ili derivati interferona; inhibitori fuzije, npr. AMD3100, T-20, PRO-542, AD-349, BB-10010 i drugi agonisti/antagonisti kemokinskih receptora; modulatori tahikininskih receptora, npr. NK1 antagonisti; inhibitori integraze, npr. AR177; inhibitori RNaze H; inhibitori virusne transkripcije i replikacije RNA; kao i ostala sredstva koja preko različitih mehanizama inhibiraju virusnu infekciju ili poboljšavaju stanje ili ishod za osobe inficirane HIV-om.
Poželjni postupci liječenja prema ovom izumu, u svrhu sprječavanja infekcije HIV-om, ili liječenja aviremičnih i asimptomatskih pojedinaca potencijalno ili stvarno inficiranih HIV-om, uključuju, no ne ograničuju se na primjenu člana kojeg se neovisno bira iz grupe koju čine: (i) spoj koji spada pod formulu (I), kao što se otkriva u ovoj specifikaciji; (ii) jedan NNRTI, osim spoja iz (i); (iii) dva NRTI-ja, osim spoja iz (i); (iv) jedan NRTI, osim kombinacije iz (ii); i (v) spoj kojeg se bira iz klase inhibitora proteaza, koje se upotrebljava umjesto NRTI-ja u kombinacijama (iii) i (iv).
Poželjni postupci prema ovom izumu, u svrhu terapije osoba inficiranih HIV-om s uočljivom viremijom ili nenormalno niskim brojevima CD4, također uključuju kao člana kojeg se bira između: (vi) liječenja prema (i), gore, osim standardnih preporučenih početnih režima terapije uspostavljenih infekcija HIV-om, npr. vidjeti http://hivatis.org/trtgdlns.html. Takvi standardni režimi uključuju, no ne ograničuju se na sredstvo iz klase inhibitora proteaza, u kombinaciji s dva NRTI-ja; i (vii) standardnih preporučenih početnih režima terapije uspostavljenih infekcija HIV-om, npr. vidjeti http://hivatis.org/trtgdlns.html, gdje se bilo inhibitor proteaza kao komponentu, ili jedan ili oba NRTI-ja, zamjenjuje spojem koji spada pod formulu (I), kao što se otkriva u ovoj specifikaciji.
Poželjni postupci prema ovom izumu, u svrhu terapije osobe inficirane HIV-om kod koje ne djeluje antivirusna terapija, također uključuju kao člana kojeg se bira između: (viii) liječenja prema (i), gore, osim standardnih preporučenih režima terapije takvih pacijenata, npr. vidjeti http://hivatis.org/trtgdlns.html; i (ix) standardnih preporučenih početnih režima terapije pacijenata kod kojih ne djeluje antiretrovirusna terapija, npr. vidjeti http://hivatis.org/trtgdlns.html, gdje se bilo kojeg inhibitora proteaza kao komponente, ili jedan ili oba NRTI-ja zamjenjuje spojem koji spada pod formulu (I), kao što se otkriva u ovoj specifikaciji.
U gore opisanim poželjnim kombinacijama izvedaba ovog izuma spoj formule (I), kao i druga terapijski aktivna sredstva, može se primijeniti u terminima oblika doziranja, bilo zasebno ili zajedno jedno s drugim, kao i u terminima vremena njihove primjene, bilo uzastopce ili istodobno. Prema tome, primjenu se jednog sredstva kao komponente može provesti prije, istodobno s, ili nakon primjene jednog ili više drugih sredstava kao komponente.
Treba imati na umu da u ovoj specifikaciji sva navođenja liječenja uključuju kurativno, palijativno i profilaktično liječenje.
Prema tome, ovaj izum osigurava:
spoj formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol ili solvat;
postupak dobivanja spoja formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata;
farmaceutski pripravak koji sadrži spoj formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol ili solvat, zajedno s farmaceutski prihvatljivim pomoćnim sredstvom, razrjeđivačem ili podlogom;
spoj formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol, solvat ili pripravak, namijenjen upotrebi kao lijek;
spoj formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol, solvat ili pripravak, namijenjen liječenju poremećaja kod kojeg je implicirana modulacija receptora CCR5;
spoj formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol, solvat ili pripravak, namijenjen liječenju HIV-a, retrovirusne infekcije genetski srodne HIV-u, AIDS-a, ili upalne bolesti;
spoj formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol, solvat ili pripravak, namijenjen liječenju poremećaja disanja, poput sindroma dišnog distresa kod odraslih (ARDS), bronhitisa, kroničnog bronhitisa, kronične opstruktivne plućne bolesti, cistične fibroze, astme, emfizema, rinitisa i kroničnog sinusitisa;
spoj formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol, solvat ili pripravak, namijenjen liječenju upalne bolesti crijeva, uključujući Crohnovu bolest ili ulcerozni kolitis, multiple skleroze, reumatoidnog artritisa, odbacivanja presatka, uključujući alogenični presadak bubrega ili pluća, endometrioze, dijabetesa tipa I, bubrežne bolesti, kroničnog pankreatitisa, upalnog stanja pluća ili kronične srčane insuficijencije;
upotrebu spoja formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata ili pripravka, namijenjenog proizvodnji lijeka za liječenje poremećaja kod kojeg je implicirana modulacija receptora CCR5;
upotrebu spoja formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata ili pripravka, namijenjenog proizvodnji lijeka za liječenje HIV-a, retrovirusne infekcije genetski srodne HIV-u, AIDS-a, ili upalne bolesti;
upotrebu spoja formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata ili pripravka, namijenjenog proizvodnji lijeka za liječenje poremećaja disanja, poput sindroma dišnog distresa kod odraslih (ARDS), bronhitisa, kroničnog bronhitisa, kronične opstruktivne plućne bolesti, cistične fibroze, astme, emfizema, rinitisa i kroničnog sinusitisa;
upotrebu spoja formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata ili pripravka, namijenjenog proizvodnji lijeka za liječenje upalne bolesti crijeva, uključujući Crohnovu bolest ili ulcerozni kolitis, multiple skleroze, reumatoidnog artritisa, odbacivanja presatka, uključujući alogenični presadak bubrega ili pluća, endometrioze, dijabetesa tipa I, bubrežne bolesti, kroničnog pankreatitisa, upalnog stanja pluća ili kronične srčane insuficijencije;
postupak liječenja sisavca, namijenjen liječenju poremećaja kod kojeg je implicirana modulacija receptora CCR5, uključujući liječenje navedenog sisavca djelotvornom količinom spoja formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata ili pripravka;
postupak liječenja sisavca, namijenjen liječenju HIV-a, retrovirusne infekcije genetski srodne HIV-u, AIDSa, ili upalne bolesti, što uključuje liječenje navedenog sisavca djelotvornom količinom spoja formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata ili pripravka;
postupak liječenja sisavca, namijenjen liječenju poremećaja disanja, poput sindroma dišnog distresa kod odraslih (ARDS), bronhitisa, kroničnog bronhitisa, kronične opstruktivne plućne bolesti, cistične fibroze, astme, emfizema, rinitisa i kroničnog sinusitisa, što uključuje liječenje navedenog sisavca djelotvornom količinom spoja formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata ili pripravka;
postupak liječenja sisavca, namijenjen liječenju upalne bolesti crijeva, uključujući Crohnovu bolest ili ulcerozni kolitis, multiple skleroze, reumatoidnog artritisa, odbacivanja presatka, uključujući alogenični presadak bubrega ili pluća, endometrioze, dijabetesa tipa I, bubrežne bolesti, kroničnog pankreatitisa, upalnog stanja pluća ili kronične srčane insuficijencije, što uključuje liječenje navedenog sisavca djelotvornom količinom spoja formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata ili pripravka;
kao i međuprodukte formula (II), (IIA), (VIl), (VIA), (XII), (XIV), (XVIII) i (XIX).
Ovaj izum prikazan je kroz sljedeće Primjere, gdje je moguća upotreba sljedećih kratica:
0,88 amonijak = koncentrirana otopina amonij-hidroksida, 0,88 SG (težinskih %, specifična težina, specific gravity)
MS = spektar masa (mass spectrum)
NMR = nuklearna magnetska rezonanca
Me = metil
Primjeri
Primjer 1
N-{(1S)-3-[3-(3-izopropil-5-metil-4H-1,2,4-triazol-4-il)-exo-8-azabiciklo[3.2.1.]okt-8-il]-1fenilpropil}ciklobutankarboksamid
[image]
U otopinu naslovnog spoja iz Priprave 11 (250 mg, 0,68 mmol) i ciklobutankarboksilne kiseline (130 µl, 1,37 mmol) u diklormetanu (10 ml) doda se N-benzil-N'-cikloheksilkarbodiimid vezan na polimer (1,15 g, 0,88 mmol), a smjesu 16 sati miješa na sobnoj temperaturi. Smjesu se filtrira kroz Celite® (filtracijsko sredstvo) i otpari pod sniženim tlakom. Ostatak se pročisti kromatografijom na stupcu silikagela, uz upotrebu elucijskog gradijenta diklormetan/metanol/0,88 amonijaka (1:0:0 do 95:5:0,5, volumno), kako bi se dobilo naslovni spoj, u obliku bijele pjene, 200 mg.
Opaženo: C, 69,98; H, 8,67; N, 14,89 %;
C27H39N5O·0,2CH2Cl2 zahtijeva: C, 70,01; H, 8,51; N, 15,01 %.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] 1,40 (6H, d), 1,63 (4H, m), 1,85-2,45 (14H, m), 2,52 (3H, s), 3,00 (2H, m), 3,39 (2H, m), 4,30 (1H, m), 5,15 (1H, m), 6,35 (1H, m), 7,15-7,40 (5H, m).
LRMS: m/z 450,3 (MH+).
[α]D –34,0° (c = 0,10, MeOH).
Primjer 2
N-{(1S)-3-[3-(3-izopropil-5-metil-4H-1,2,4-triazol-4-il)-exo-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il]-1fenilpropil}ciklopentankarboksamid
[image]
U otopinu naslovnog spoja iz Priprave 11 (300 mg, 0,82 mol), hidroksibenzotriazol hidrata (10 mg, 74 µmol) i 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid metijodida (300 mg, 1,07 mmol) u diklormetanu (10 ml) doda se ciklopentankarboksilna kiselina (115 µl, 1,06 mmol), a smjesu 3 sata miješa na sobnoj temperaturi. U smjesu se doda zasićena vodena otopina natrij-karbonata (50 ml), a produkt ekstrahira diklormetanom (2 ×). Zajedno prikupljene organske slojeve ispere se slanom vodom, osuši (MgSO4), filtrira i otpari pod sniženim tlakom. Ostatak se pročisti kromatografijom na stupcu silikagela, uz upotrebu elucijskog gradijenta diklormetan/metanol/0,88 amonijaka (1:0:0 do 96:4:0,4, volumno), kako bi se dobilo naslovni spoj, u obliku bijele pjene, 330 mg.
Opaženo: C, 69,73; H, 9,00; N, 14,09 %;
C28H41N5O·0,25CH2Cl2 zahtijeva: C, 69,98; H, 8,63; N, 14,44 %.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] 1,35 (6H, d), 1,51-2,04 (16H, m), 2,17 (2H, m), 2,39 (2H, m), 2,45 (4H, m), 2,95 (1H, m), 3,36 (2H, s), 4,25 (1H, m), 5,09 (1H, m), 6,12 (1H, m), 7,20-7,33 (5H, m).
LRMS: m/z 464,8 (MH+).
[α]D –29,21° (c = 0,10, MeOH).
Talište [°C]: 68-70.
Primjer 3
N-{(1S)-3-[3-(3-izopropil-5-metil-4H-1,2,4-triazol-4-il)-exo-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il]-1-fenilpropil}-4,4,4trifluorbutanamid
[image]
U otopinu naslovnog spoja iz Priprave 11 (100 mg, 0,27 mmol) i 4,4,4-trifluorbutankarboksilne kiseline (45 mg, 0,32 mmol) u diklormetanu (4 ml) doda se N-benzil-N'-cikloheksilkarbodiimid vezan na polimer (370 mg, 0,336 mmol), a smjesu 1,5 sati miješa na sobnoj temperaturi. Smjesu se filtrira kroz Celite® i otpari pod sniženim tlakom. Ostatak se pročisti kromatografijom na stupcu silikagela, uz upotrebu elucijskog gradijenta diklormetan/metanol/0,88 amonijaka (1:0:0 do 95:5:0,5, volumno), kako bi se dobilo naslovni spoj, u obliku bijele pjene, 75 mg.
Opaženo: C, 61,55; H, 7,46; N, 13,62 %;
C26H36N5OF3·0,25CH2Cl2 zahtijeva: C, 61,48; H, 7,17; N, 13,66 %.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] 1,39 (6H, d), 1,65 (5H, m), 1,98 (2H, m), 2,07 (2H, m), 2,15-2,29 (2H, m), 2,43 (5H, m), 2,52 (3H, s), 3,00 (1H, m), 3,40 (2H, s), 4,30 (1H, m), 5,15 (1H, m), 6,94 (1H, m), 7,28 (3H, m), 7,36 (2H, m).
LRMS: m/z 492,3 (MH+).
[α]D –32,41° (c = 0,10, MeOH).
Primjer 4
N-{(1S)-3-[3-(3-izopropil-5-metil-4H-1,2,4-triazol-4-il)-exo-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il]-1-fenilpropil}-4,4difluorcikloheksankarboksamid
[image]
U otopinu naslovnog spoja iz Priprave 11 (100 mg, 0,27 mmol) i 4,4-difluorcikloheksankarboksilne kiseline (50 mg, 0,30 mmol) u diklormetanu (4 ml) doda se N-benzil-N'-cikloheksilkarbodiimid vezan na polimer (500 mg, 0,545 mmol), a smjesu 1,5 sati miješa na sobnoj temperaturi. Smjesu se filtrira kroz Celite® i otpari pod sniženim tlakom. Ostatak se pročisti kromatografijom na stupcu silikagela, uz upotrebu elucijskog gradijenta diklormetan/metanol/0,88 amonijaka (1:0:0 do 95:5:0,5, volumno), kako bi se dobilo naslovni spoj, u obliku bijele pjene, 67 mg.
Opaženo: C, 64,68; H, 7,88; N, 12,65 %;
C29H41N5OF2·1,36H2O zahtijeva: C, 64,72; H, 8,19; N, 13,01 %.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] 1,39 (6H, d), 1,61-2,18 (19H, m), 2,28 (2H, m), 2,48 (3H, s), 2,85 (1H, m), 3,36 (2H, br d), 4,28 (1H, m), 5,15 (1H, m), 6,48-6,61 (1H, br m), 7,23 (3H, m), 7,36 (2H, m).
LRMS: m/z 514,4 (MH+).
PXRD analiza pokazuje da je produkt smjesa polimorfnih oblika, nazvanih "Oblik A" i "Oblik B". Moguće je odrediti i iz smjese izdvojiti pojedinačne kristale čistog Oblika A i Oblika B. PXRD podaci za Oblike A i B izlistani su u Dodatku 1.
Primjer 5
N-{(1S)-3-[3-(3-izopropil-5-metil-4H-1,2,4-triazol-4-il)-exo-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il]-1-(3-fluorfenil)propil}-4,4difluorcikloheksankarboksamid
[image]
Postupkom sličnim onom opisanom u Primjeru 4 iz naslovnog spoja iz Priprave 13 (200 mg, 0,52 mmol) i 4,4difluorcikloheksankarboksilne kiseline (128 mg, 0,79 mmol) dobije se naslovni spoj, 160 mg.
Opaženo: C, 64,25; H, 7,67; N, 12,53 %;
C29H40N5OF3·0,7H2O zahtijeva: C, 64,00; H, 7,67; N, 12,87 %.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] 1,39 (6H, d), 1,60-2,35 (19H, m), 2,42-2,60 (2H, m), 2,55 (3H, s), 2,98 (1H, m), 3,40 (2H, br d), 4,32 (1H, m), 5,14 (1H, m), 6,79 (1H, br m), 6,97 (2H, m), 7,05 (1H, m), 7,31 (1H, m).
LRMS: m/z 532 (MH+).
Primjer 6
N-{(1S)-3-[3-(3-izopropil-5-metil-4H-1,2,4-triazol-4-il)-exo-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il]-1-fenilpropil}-4,4difluorcikloheksankarboksamid
[image]
Naslovni spoj iz Priprave 20 (176 g, 0,48 mol) otopi se u diklormetanu (1,76 l). Doda se otopina zasićene vodene otopine natrij-karbonata (1,76 l) i vode (1,76 l). Opaža se egzoterma,72 mol) u toluenu (500 mol), te se opaža egzoterma. Dobivenu smjesu miješa se 12 sati na sobnoj temperaturi. HPLC analiza reakcijske smjese ukazuje da je reakcija gotova. Kako bi se olakšalo razdvajanje faza doda se voda (1 l) i diklormetan (1 l). Faze se razdvoji, a pH vodene faze je 11. Vodenu fazu ispere se diklormetanom (1,76 l). Zajedno prikupljene organske faze ispere se 0,5 M vodenom otopinom natrij-hidroksida (1,76 l), a zatim vodom (1,76 l). Organsku fazu se koncentrira, te doda etil-acetat (700 ml). Smjesu se pusti neka se preko noći granulira na sobnoj temperaturi. Bijelu krutinu se otfiltrira, a produkt ispere etil-acetatom (60 ml), te 12 sati suši u vakuumskoj peći na 40 °C kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku bijele krutine, 146 g (59 %).
1H-NMR spektar istovjetan je onom za naslovni spoj u Primjeru 4.
PXRD analiza ukazuje da je produkt jedan polimorfni oblik, nazvan "Oblik B". PXRD podaci za Oblik B izlistani su u Dodatku 1.
Uz upotrebu uređaja T.A. Instruments 2100 DSC određeno je talište Oblika B na 197 °C (vršna temperatura). Skeniranje je provedeno brzinom od 20 °C u minuti, (sobna temperatura do 300 °C), uz protok plinovitog dušika.
Primjer 7
N-{(1S)-3-[3-(3-izopropil-5-metil-4H-1,2,4-triazol-4-il)-exo-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il]-1-fenilpropil}-4,4difluorcikloheksankarboksamid
[image]
Naslovni spoj iz Priprave 9 razmulji se u diklormetanu (9 ml), zatim se u reakcijsku smjesu doda otopina naslovnog spoja iz Priprave 17 (1,58 g, 5,35 mmol) u toluenu (3,2 ml), nakon čega slijedi dodavanje octene kiseline (0,3 ml). U dobivenu otopinu u obrocima se doda natrij-triacetoksibor-hidrid (1,36 g, 6,24 mmol). Dobiveni mulj 30 minuta se miješa na sobnoj temperaturi. Uzorak je analiziran HPLC-om i TLC-om, a reakciju se smatra gotovom. Doda se voda (10 ml), nakon čega slijedi 2 M vodena otopina kalij-hidroksida (10 ml), a slojeve razdvoji. Vodenu fazu ispere se diklormetanom (10 ml), a zajedno prikupljene organske slojeve ispere 1 M vodenom otopinom kalijhidroksida (10 ml). Organski sloj koncentrira se pod sniženim tlakom dok se ne dobije blijedosmeđu pjenu, koju se tijekom 12 sati ponovno razmulji u etil-acetatu (10 ml), na sobnoj temperaturi. Bijelu krutinu se otfiltrira i 4 sata suši u peći pod sniženim tlakom na 40 °C kako bi se dobilo naslovni spoj, istovjetan onom u Primjeru 4, 2,05 g, prinos 75 %.
Priprave koje slijede prikazuju dobivanje određenih međuprodukata, upotrijebljenih u gore iznijetim Primjerima.
Priprava
Priprava 1
metil-(3S)-3-amino-3-fenilpropanoat
[image]
Otopinu tert-butil-(3S)-3-amino-3-fenilpropanoata (5,04 g, 22,9 mmol) u 2,25 M metanolnoj otopini klorovodika (100 ml) 2,5 sati se grije na refluksu. Smjesu se ohladi do sobne temperature, zasićenom vodenom otopinom natrijkarbonata zaluži do pH 8, a faze razdvoji. Vodeni sloj ekstrahira se diklormetanom (4 ×). Zajedno prikupljene organske otopine ispere se slanom vodom, osuši (MgSO4), filtrira i otpari pod sniženim tlakom kako bi se dobilo naslovni spoj, 3,97 g.
1H-NMR (400 mHz, CDCl3): δ [ppm] 1,70 (2H, s), 2,66 (2H, d), 3,68 (3H, s), 4,43 (1H, t), 7,25-7,40 (5H, m).
LRMS: m/z 180,3 (MH+).
Priprava 2
metil-(3S)-3-[(tert-butoksikarbonil)amino]-3-fenilpropanoat
[image]
Smjesu naslovnog spoja iz Priprave 1 (5,38 g, 30 mmol), di-tert-butil-dikarbonata (8,72 g, 40 mol), tetrahidrofurana (50 ml) i 2 N vodene otopine natrij-hidroksida (25 ml) 2 sata se miješa na sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu razrijedi se etil-acetatom, slojeve razdvoji, a vodenu fazu ekstrahira etil-acetatom (2 ×). Zajedno prikupljene organske otopine ispere se vodom, te slanom vodom, osuši (MgSO4), filtrira i otpari pod sniženim tlakom kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku bijele krutine, 8,39 g.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] 1,41 (9H, s), 2,84 (2H, m), 3,61 (3H, s), 5,10 (1H, bs), 5,41 (1H, bs), 7,22-7,36 (5H, m).
LRMS: m/z 279,7 (MH+).
Priprava 3
tert-butil-(1S)-3-okso-1-fenilpropilkarbamat
[image]
Diizobutilaluminij-hidrid (1 M u diklormetan, 60 ml, 60 mmol) ohladi se do –78 °C, te ukapava u otopinu naslovnog spoja iz Priprave 2 (8,39 g, 30 mmol) u diklormetanu (150 ml), na –78 °C. Reakcijsku smjesu miješa se 90 minuta, zatim se doda metanol (prethodno ohlađen do –78 °C, 40 ml). Smjesu se pusti neka se zagrije do sobne temperature i prebaci u 2 M vodenu otopinu klorovodične kiseline (200 ml). Slojeve se razdvoji, a vodenu fazu ekstrahira diklormetanom (2 ×). Zajedno prikupljene organske slojeve osuši se (MgSO4), filtrira i otpari pod sniženim tlakom kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku bijele krutine, 6,72 g.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] 1,42 (9H, s), 2,86-3,00 (2H, m), 5,06 (1H, bs), 5,20 (1H, bs), 7,22-7,38 (5H, m), 9,75 (1H, s).
LRMS: m/z 250,1 (MH+).
Priprava 4
8-benzil-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-on
[image]
Otopinu 2,5-dimetoksitetrahidrofurana (50 g, 378 mmol) u 0,025 M vodenoj otopini klorovodične kiseline (160 ml) ohladi se do 0 °C i miješa 16 sati. Doda se benzilamin-hidroklorid (65 g, 453 mmol), ketomalonsku kiselinu (55 g, 377 mmol) i vodenu otopinu natrij-acetata (300 ml, 0,69 M), a reakcijsku smjesu 1 sat miješa na sobnoj temperaturi. Smjesu se još 90 minuta grije do 50 °C, zatim ohladi u ledenoj kupelji i 2 N vodenom otopinom natrij-hidroksida zaluži do pH 12. Slojeve se razdvoji, a vodenu fazu ekstrahira etil-acetatom (3 ×). Zajedno prikupljene organske otopine ispere se vodom, osuši (MgSO4), filtrira i otpari pod sniženim tlakom. Zaostalo smeđe ulje destilira se pod sniženim tlakom (126 °C/0,4 kPa) kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku prljavo bijele krutine, 37,81 g.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] 1,64 (2H, m), 2,06-2,14 (2H, m), 2,18 (1H, s), 2,23 (1H, s), 2,68 (1H, m), 2,72 (1H, m), 3,48 (2H, s), 3,73 (2H, s), 7,20-7,29 (1H, m), 7,32 (2H, m), 7,42 (2H, d).
LRMS: m/z 216,3 (MH+).
Priprava 5
8-benzil-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-on-oksim
[image]
Smjesu naslovnog spoja iz Priprave 4 (17,72 g, 82 mol), hidroksilamin-hidroklorida (5,72 g, 82 mmol) i piridina (7,2 ml, 89 mmol) 20 sati se grije na refluksu u etanolu (500 ml). Reakcijsku smjesu pusti se neka se ohladi do sobne temperature i razrijedi zasićenom vodenom otopinom natrij-karbonata. Smjesu se filtrira, a filtrat otpari pod sniženim tlakom. Ostatak se razdijeli između diklormetana i vode, slojeve razdvoji, a vodeni sloj ekstrahira diklormetanom (2 ×). Zajedno prikupljene organske ekstrakte ispere se slanom vodom, osuši (MgSO4), filtrira i otpari pod sniženim tlakom kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku blijedosmeđe krutine, 18,10 g.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] 1,45-1,56 (1H, m), 1,60-1,67 (1H, m), 1,96-2,07 (2H, bm), 2,12 (1H, m), 2,21 (1H, m), 2,57 (1H, m), 2,97 (1H, m), 3,32 (2H, m), 3,64 (2H, s), 7,06 (1H, s), 7,21-7,28 (1H, m), 7,32 (2H, m), 7,38 (2H, d).
LRMS: m/z 231,2 (MH+).
Priprava 6
8-benzil-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-exo-amin
[image]
Otopinu naslovnog spoja iz Priprave 5 (18,10 g, 79 mmol) u pentanolu (500 ml) grije se na refluksu. 2,5 sati dodaje se natrij (22,0 g, 957 mmol), u obrocima. Reakcijsku smjesu se zatim još 2 sata grije na refluksu, zatim u ledenoj kupelji ohladi do 0 °C. Dodaje se voda do prestanka razvijanja plinovitog vodika. Smjesu se zakiseli 6 N vodenom otopinom klorovodične kiseline, a faze razdvoji. Organski sloj ekstrahira se 6 N vodenom otopinom klorovodične kiseline (3 ×), zajedno prikupljene vodene ekstrakte peletima natrij-hidroksida (400 g) zaluži do pH 12, a vodenu otopinu ekstrahira etil-acetatom (3 ×). Zajedno prikupljene organske otopine osuši se (MgSO4), filtrira i otpari pod sniženim tlakom kako bi se dobilo naslovni spoj, 15,65 g.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] 1,20-1,40 (2H, bm), 1,48 (2H, m), 1,58 (2H, d), 1,64-1,76 (2H, bm), 2,00 (2H, bm), 2,95 (1H, m), 3,19 (2H, bs), 3,57 (2H, s), 7,18-7,26 (1H, m), 7,30 (2H, m), 7,37 (2H, d).
LRMS: m/z 217,3 (MH+).
Priprava 7
N-(8-benzil-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il-exo)-2-metilpropanamid
[image]
U otopinu naslovnog spoja iz Priprave 6 (13 g, 60,1 mmol), izomaslačne kiseline (5,6 ml, 60,5 mmol) i 1(3dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid-hidroklorida (11,6 g, 60,4 mmol) u diklormetanu (150 ml) doda se trietilamin (9 ml, 66,8 mmol). Reakcijsku smjesu 3 sata se miješa na sobnoj temperaturi, nakon čega se doda izomaslačnu kiselinu (1,4 ml, 15 mmol) i 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid-hidroklorid (2,9 g, 15,1 mmol). Reakcijsku smjesu 2 dana se miješa na sobnoj temperaturi, nakon čega se doda izomaslačnu kiselinu (2,6 ml, 28 mol), 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid-hidroklorid (5 g, 26 mmol) i trietilamin (3 ml, 22,3 mmol). Reakcijsku smjesu miješa se 24 sata. U smjesu se doda zasićena vodena otopina natrij-karbonata (300 ml), a produkt ekstrahira diklormetanom (2 ×). Zajedno prikupljene organske slojeve ispere se slanom vodom, osuši (MgSO4), filtrira i otpari pod sniženim tlakom. Ostatak se pročisti kromatografijom na stupcu silikagela, uz upotrebu elucijskog gradijenta diklormetan/metanol/0,88 amonijaka (1:0:0 do 97:3:0,3, volumno), kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku bijelog praha, 9,2 g.
Opaženo: C, 75,43; H, 9,30; N, 9,82 %;
C18H26N2O zahtijeva: C, 75,48; H, 9,15; N, 9,78 %.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] 1,10 (6H, d), 1,47 (2H, tr), 1,60 (2H, s), 1,70 (2H, m), 1,80 (2H, m), 2,02 (2H, m), 2,27 (1H, m), 3,20 (2H, s), 4,10 (1H, m), 5,15 (1H, m), 7,20-7,40 (5H, m).
LRMS: m/z 287,4 (MH+).
Talište [°C]: 138-140.
Priprava 8
8-benzil-3-(3-izopropil-5-metil-4H-1,2,4-triazol-4-il)-exo-8-azabiciklo[3.2.1]oktan
[image]
U otopinu naslovnog spoja iz Priprave 7 (9,2 g, 32 mmol) i piridina (16 ml, 196 mmol) u kloroformu (20 ml) na 0 °C doda se fosfor-oksiklorid (9 ml, 96,9 mmol). Reakcijsku smjesu pusti se neka se zagrije do sobne temperature i 5 sati miješa na sobnoj temperaturi. Smjesu se otpari pod sniženim tlakom. Ostatak se otopi u kloroformu (40 mol), te se doda acetohidrazid (3,6 g, 48,6 mmol). Smjesu se 3 sata grije na refluksu. U smjesu se doda zasićena vodena otopina natrij-karbonata (250 ml), a produkt ekstrahira diklormetanom (2 ×). Zajedno prikupljene organske slojeve ispere se slanom vodom, osuši (MgSO4), filtrira i otpari pod sniženim tlakom. Ostatku se doda toluen (200 ml) i monohidrat ptoluensulfonske kiseline (100 mg, 0,53 mmol). Reakcijsku smjesu 2 sata se grije na refluksu. Reakcijsku smjesu otpari se pod sniženim tlakom. Ostatak se pročisti kromatografijom na stupcu silikagela, uz upotrebu elucijskog gradijenta diklormetan/metanol/0,88 amonijaka (1:0:0 do 95:5:0,5, volumno), kako bi se dobilo sirovi produkt. Sirovi materijal suspendira se u 6 N vodenoj otopini klorovodične kiseline (40 ml) i 12 sati grije na refluksu, nakon čega se doda 12 N vodena otopina klorovodične kiseline (4 ml). Reakcijsku smjesu 2 sata se grije na refluksu. Smjesu se otpari pod sniženim tlakom. Ostatak se zaluži dodavanjem zasićene vodene otopine kalijkarbonata (200 ml), a produkt ekstrahira diklormetanom (3 ×). Zajedno prikupljene organske slojeve ispere se slanom vodom, osuši (MgSO4), filtrira i otpari pod sniženim tlakom. Ostatak se pročisti kromatografijom na stupcu silikagela, uz upotrebu elucijskog gradijenta diklormetan/metanol/0,88 amonijaka (1:0:0 do 96:4:0,4, volumno), kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku bijelog praha, 3,12 g.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ [ppm] 1,40 (6H, d), 1,70 (4H, m), 2,15-2,40 (4H, m), 2,60 (3H, s), 3,07 (1H, m), 3,37 (2H, s), 3,60 (2H, s), 4,30 (1H, m), 7,25-7,40 (5H, m).
LRMS: m/z 325,3 (MH+).
Priprava 9
3-(3-izopropil-5-metil-4H-1,2,4-triazol-4-il)-exo-8-azabiciklo[3.2.1]oktan
[image]
U otopinu naslovnog spoja iz Priprave 8 (3,12 g, 9,6 mmol) i paladij(II)-hidroksida (500 mg) u etanolu (400 ml) doda se amonij-formijat (6 g, 92 mmol). Smjesu se 2 sata grije na refluksu, nakon čega se doda 0,88 otopina amonijaka (2 ml). Smjesu se 1 sat grije na refluksu, a reakcijsku smjesu pusti neka se ohladi do sobne temperature i filtrira kroz Arbocel� (filtracijsko sredstvo). Otapalo se otpari pod sniženim tlakom kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku bijele krutine, 1,91 g.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ [ppm] 1,37 (6H, d), 1,70-2,25 (8H, m), 2,50 (3H, s), 3,05 (1H, m), 3,70 (2H, m), 4,32 (1H, m).
LRMS: m/z 235,0 (MH+).
Talište [°C]: 150-154.
Priprava 10
tert-butil-(1S)-3-[3-(3-izopropil-5-metil-4H-1,2,4-triazol-4-il)-exo-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il]-1fenilpropilkarbamat
[image]
U otopinu naslovnog spoja iz Priprave 9 (1,6 g, 6,84 mmol) i naslovnog spoja iz Priprave 3 (2 g, 8,03 mmol) u diklormetanu (40 mol) doda se natrij-triacetoksibor-hidrid (1,7 g, 8,02 mmol) i ledena octena kiselina (1 ml, 17,5 mmol), a reakcijsku smjesu 2 sata miješa na sobnoj temperaturi. Smjesu se zaluži 10 %, težinski, vodenom otopinom kalij-karbonata i ekstrahira diklormetanom (2 ×). Zajedno prikupljene organske ekstrakte ispere se slanom vodom, osuši (MgSO4), filtrira i otpari pod sniženim tlakom. Ostatak se pročisti kromatografijom na stupcu silikagela, uz upotrebu elucijskog gradijenta diklormetan/metanol/0,88 amonijaka (1:0:0 do 97,5:2,5:0,25, volumno), kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku bijele pjene, 2,5 g.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ [ppm] 1,40 (15H, m), 1,70 (4H, m), 1,80-2,15 (4H, m), 2,30 (2H, m), 2,40 (2H, m), 2,58 (3H, s), 3,00 (1H, m), 3,40 (2H, m), 4,30 (1H, m), 4,85 (1H, m), 6,20 (1H, m), 7,20-7,40 (5H, m).
LRMS: m/z 468,4 (MH+).
Priprava 11
(1S)-3-[3-(3-izopropil-5-metil-4H-1,2,4-triazol-4-il)-exo-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il]-1-fenil-1-propanamin
[image]
Smjesu naslovnog spoja iz Priprave 10 (2,5 g, 5,35 mmol), 2,25 M vodene otopine klorovodične kiseline i metanola (70 ml) 5 minuta se grije na refluksu i 1,5 sati miješa na sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu pusti se neka se ohladi do sobne temperature i otpari pod sniženim tlakom. Ostatak se zaluži dodavanjem zasićene vodene otopine natrij-karbonata (150 ml) i ekstrahira diklormetanom (2 ×). Zajedno prikupljene organske slojeve ispere se slanom vodom, osuši (MgSO4), filtrira i otpari pod sniženim tlakom kako bi se dobilo naslovni spoj, u obliku bijele pjene, 1,80 g.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] 1,37 (6H, m), 1,42 (4H, m), 1,85 (2H, m), 2,05 (2H, m), 2,20 (2H, m), 2,42 (5H, m), 3,00 (1H, m), 3,37 (2H, m), 4,10 (1H, m), 4,30 (1H, m), 7,30 (5H, m).
[α]D +15,0° (c = 0,10, MeOH).
Priprava 12
tert-butil-(1S)-3-[3-(3-izopropil-5-metil-4H-1,2,4-triazol-4-il)-exo-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il]-1(3fluorfenil)propilkarbamat
[image]
Postupkom sličnim onom opisanom u Pripravi 10 iz naslovnog spoja iz Priprave 9 (1,0 g, 4,27 mmol) i tertbutil-(1S)-3-okso-1(3fluorfenil)propilkarbamata (dokument EP-A-1013276) (2,2 g, 8,23 mmol) dobije se naslovni spoj, 0,76 g.
LRMS: m/z 486 (MH+).
Priprava 13
(1S)-3-[3-(3-izopropil-5-metil-4H-1,2,4-triazol-4-il)-exo-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il]-1-(3-fluorfenil)-1propanamin
[image]
Postupkom sličnim onom opisanom u Pripravi 11 iz naslovnog spoja iz Priprave 12 (760 mg, 1,57 mmol) dobije se naslovni spoj, 200 mg.
LRMS: m/z 386,2 (MH+).
Priprava 14
4,4-difluorcikloheksankarbonil-klorid
[image]
4,4-difluorcikloheksankarboksilnu kiselinu (118,2 g, 0,72 mol) otopi se u toluenu (296 mol). U bistru otopinu doda se tionil-klorid (261 ml, 3,6 mol), a dobivenu otopinu 1,5 sati grije na refluksu. Uzme se uzorak i koncentrira, a 1HNMR ukazuje da je prevođenje u naslovni spoj gotovo. Reakcijsku smjesu ohladi se do sobne temperature, a tionil-klorid ukloni pod sniženim tlakom i zamijeni toluenom kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku toluenskog koncentrata, ukupnog volumena od 591 ml.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ [ppm] 2,29 (1H, m), 2,20-1,70 (8H, m).
Priprava 15
etil-(3S)-3-{[(4,4-difluorcikloheksil)karbonil]amino}-3-fenilpropanoat
[image]
Etil-(3S)-3-amino-3-fenilpropanoat-hidroklorid (10 g, 43,6 mmol) razmulji se u diklormetanu (100 ml), te se doda zasićena vodena otopina natrij-karbonata (100 ml) i voda (100 ml). Smjesu se ohladi do 0 °C, te se u reakcijsku smjesu doda otopina naslovnog spoja iz Priprave 14 (7,96 g, 43,6 mmol) u toluenu (38 ml). Dobivenu smjesu miješa se 1 sat na sobnoj temperaturi. HPLC analiza reakcijske smjese ukazuje da je reakcija gotova. Slojeve se razdvoji. pH vodene faze je 9. Vodeni sloj ispere se diklormetanom (100 mol). Zajedno prikupljene organske slojeve ispere se vodom (100 ml), a zatim 1 M vodenom otopinom klorovodične kiseline (100 mol), nakon čega slijedi ispiranje vodom (100 mol). Organski sloj koncentrira se do smeđeg ulja, a ulje 4 sata granulira u smjesi etilacetat/heptan, 1:2, volumno (50 ml). Bijelu krutinu se otfiltrira i 12 sati suši u peći pod sniženim tlakom na 40 °C, dok se ne dobije naslovni spoj u obliku bijele krutine, 10,9 g, prinosa 66 %.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ [ppm] 7,30 (5H, m), 6,76 (1H, br d), 5,40 (1H, m), 4,08 (2H, q), 2,95-2,75 (2H, m), 2,30-165 (9H, m), 1,15 (3H, t).
LRMS: m/z = 338 (M–).
Priprava 16
(1S)-4,4-difluor-N-(3-hidroksi-1-fenilpropil)cikloheksankarboksamid
[image]
(3S)-3-Amino-3-fenilpropanol (30,9 g, 0,20 mol) otopi se u diklormetanu (300 ml), te se doda zasićena vodena otopina natrij-karbonata (300 ml). Dobivenu dvofaznu smjesu ohladi se do 5 °C, zatim se doda naslovni spoj iz Priprave 14 u obliku toluenskog koncentrata (37,3 g, 0,20 mol, 224 ml), uz održavanje temperature ispod 10 °C. Dobiveni mulj 15 minuta se miješa na 5 °C. HPLC analiza uzorka ukazuje da je reakcija gotova. Doda se voda (310 ml), čime se dobije dvofaznu smjesu. Slojeve se razdvoji, vodeni sloj ispere diklormetanom (300 ml), a zajedno prikupljene organske slojeve ispere 1 M vodenom otopinom natrij-hidroksida (300 ml). Zajedno prikupljene organske slojeve koncentrira se pod sniženim tlakom do smeđe krutine. Krutinu se razmulji u toluenu (120 ml), čime se dobije debeli sloj bijelog mulja. Doda se metil-tert-butil-eter (240 ml) kako bi se dobilo pokretan bijeli mulj. Mulj se 1 sat miješa na 0 °C, a bijelu krutinu otfiltrira. Krutinu se 12 sati suši u peći pod sniženim tlakom na 40 °C kako bi se dobilo naslovni spoj, 53,9 g, prinos 89 %.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ [ppm] 7,30 (5H, m), 6,18 (1H, br d), 5,20 (1H, m), 3,75-3,50 (2H, m), 3,05 (1H, br s), 2,18 (4H, m), 2,00-1,62 (7H, m).
LRMS: m/z = 297 (M–).
Priprava 17
(1S)-4,4-difluor-N-(3-okso-1-fenilpropil)cikloheksankarboksamid
[image]
Sumpor-trioksid-piridinski kompleks (80,3 g, 0,50 mol) razmulji se u diklormetanu (175 mol), u atmosferi dušika. Doda se dimetil-sulfoksid (175 ml), a dobivenu otopinu ohladi do 0 °C. U reakcijsku smjesu polako se doda otopina spoja iz Priprave 16, trietilamin (70 ml, 0,50 mol) i dimetil-sulfoksid (88 ml) u diklormetanu (88 ml), uz održavanje temperature ispod 10 °C. Dobivenu žutu otopinu 2 sata se miješa na 0 °C, dok TLC uzorak ne ukaže da je sav polazni materijal potrošen. Doda se voda (750 ml), čime se dobije dvofaznu smjesu. Smjesu se razrijedi toluenom (750 ml), a slojeve razdvoji. Organski sloj ispere se 0,5 M vodenom otopinom klorovodične kiseline (750 ml) i slanom vodom (750 mol). Organski sloj koncentrira se pod sniženim tlakom do smeđe krutine, koju se bez daljnjeg pročišćavanja preuzme u Primjer 7. Uzorak krutine pročisti se granulacijom u smjesi etil-acetat/metiltertbutileter (1:5, 4 ml/g).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ [ppm] 9,78 (1H, s) 7,30 (5H, m), 6,15 (1H, br d), 5,50 (1H, m), 3,05 (2H, m), 2,18 (3H, m), 2,00-1,55 (6H, m).
LRMS : m/z = 295 (M–).
Priprava 18
benzil-(1S)-3-okso-1-fenilpropilkarbamat
[image]
Sumpor-trioksid-piridinski kompleks (965 g, 6,1 mol) razmulji se u diklormetanu (2 l) u atmosferi dušika. Doda se dimetil-sulfoksid (2 l), a dobivenu otopinu ohladi do 0 °C. U reakcijsku smjesu polako se doda otopina benzil(1S)3-hidroksi-1-fenilpropilkarbamata (577 g, 2,0 mol), trietilamina (845 ml, 6,1 mol) i dimetilsulfoksida (1 l) u diklormetanu (1 ml), uz održavanje temperature ispod 10 °C. Dobivenu žutu otopinu 2,5 sati se miješa na 0 °C. Uzorak je analiziran TLC-om, koji ukazuje da je sav polazni materijal potrošen. Doda se voda (8,6 l), čime se dobije dvofaznu smjesu. Smjesu se razrijedi toluenom (8,6 l), a slojeve razdvoji. Organski sloj koncentrira se pod sniženim tlakom dok se ne dobije smeđu pjenu, koju se bez daljnjeg pročišćavanja preuzme u Pripravi 19.
1H-NMR (300 MHz, CD13): δ [ppm] 9,78 (1H, s) 7,30 (5H, m), 6,15 (1H, br d), 5,50 (1H, m), 3,05 (2H, m), 2,18 (3H, m), 2,00-1,55 (6H, m).
LRMS: m/z 283.
Priprava 19
benzil-(1S)-3-[3-(3-izopropil-5-metil-4H-1,2,4-triazol-4-il)-exo-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il]-1fenilpropilkarbamat
[image]
Naslovni spoj iz Priprave 9 (13,5 g, 32 mmol) razmulji se u diklormetanu (27 ml), a u reakcijsku smjesu doda se otopina spoja iz Priprave 18 (9,93 g, 35 mmol) u toluenu (50 ml) i diklormetanu (50 ml), nakon čega slijedi dodavanje octene kiseline (2,7 ml). U dobivenu otopinu doda se natrij-triacetoksibor-hidrid (8,1 g, 38 mmol) u obrocima. Dobiveni mulj 1,5 sati se miješa na sobnoj temperaturi. Uzorak je analiziran HPLC-om i TLC-om, a reakciju se smatra gotovom. Doda se voda (27 ml), nakon čega slijedi 2 M vodena otopina natrij-hidroksida (27 ml). Vodeni sloj zaluži se dodavanjem 10 M vodene otopine natrij-hidroksida do pH 11-12, a slojeve razdvoji. Organski sloj ispere se 1 M vodenom otopinom natrij-hidroksida (27 ml) i slanom vodom (27 ml). Organski sloj koncentrira se pod sniženim tlakom dok se ne dobije blijedosmeđu pjenu, 13,3 g, 76 %.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ [ppm] 1,39 (6H, d), 1,55-1,75 (4H, m), 1,84 (2H, m), 2,05 (2H, m), 2,15-2,45 (6H, m), 2,97 (1H, m), 3,36 (1H, br s), 3,45 (1H, br s), 4,25 (1H, m), 4,93 (1H, br s), 5,10 (2H, m), 7,10-7,40 (10H, m).
LRMS: m/z 502.
Priprava 20
(1S)-3-[3-(3-izopropil-5-metil-4H-1,2,4-triazol-4-il)-exo-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il]-1-fenil-1-propanamin
[image]
Naslovni spoj iz Priprave 19 (309 g, 0,62 mol) otopi se u metanolu (3,1 l). Doda se paladij(II)-hidroksid (31 g), a dobiveni mulj 12 sati miješa u atmosferi vodika, pod tlakom od 345 kPa (50 psi). Uzme se uzorak i analizira TLCom i HPLC-om, a reakciju se smatra gotovom. Reakcijsku smjesu filtrira se kroz Arbocel� (filtracijsko sredstvo), a filtarski jastučić ispere metanolom (500 ml). Metanolnu otopinu se koncentrira kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku bijele pjene, 176 g, 78 %. 1H-NMR istovjetan je onom za naslovni spoj iz Priprave 11.
Priprava 21
8-benzil-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-on-oksim
[image]
Smjesu naslovnog spoja iz Priprave 4 (50 g, 0,23 mol) otopi se u denaturiranom alkoholu (250 ml). U vodu se doda otopina hidroksilamin-hidroklorida (17,8 g, 0,26 mol) (250 ml), što rezultira egzotermom. Doda se natrijbikarbonat (23,4 g, 0,28 mol), te se opaža blaga endoterma, uz pjenjenje. Dobivenu otopinu miješa se 12 sati. Nastaje bijela krutina, koju se prikupi filtracijom i 4 sata suši u peći pod sniženim tlakom na 50 °C kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku bijele krutine, 43,1 g, prinos 81 %.
Priprava 22
benzil-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-exo-amin
[image]
U toluen (300 ml) na sobnoj temperaturi doda se čist metalni natrij (24,3 g, 1,06 mol) u komadićima, a smjesu grije na refluksu. U refluksirajuću reakcijsku smjesu 15 minuta se polako dodaje otopina naslovnog spoja iz Priprave 5 (20,0 g, 87 mmol) u toluenu (200 mol) i pentanolu (120 ml). Istodobno se opaža razvijanje plina. Dobivenu smjesu 2 sata se grije na refluksu kako bi se osiguralo da sav natrij bude potrošen. Nastaje debeli sloj bijelog mulja. Reakcijsku smjesu ohladi se do 80 °C, te se doda iso-propil-alkohol (200 ml). Reakcijsku smjesu pusti se neka se ohladi do sobne temperature, te se doda voda (700 ml). Vodeni sloj podesi se dodavanjem koncentrirane klorovodične kiseline (140 ml) do pH 1, (opažena egzoterma). Reakcijsku smjesu miješa se 15 minuta, a slojeve razdvoji. U vodeni sloj, kojeg se dodavanjem 10 M vodene otopine natrij-hidroksida (40 ml) podesi do pH 12, doda se etil-acetat (700 ml). Slojeve se razdvoji, a organski sloj koncentrira pod sniženim tlakom dok se ne dobije a blijedožuto ulje. Pentanol zarobljen u ulju ukloni se azeotropnom destilacijom s vodom (200 ml), a ostatak vode ukloni azeotropnom destilacijom s toluenom (200 mol), kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku blijedožutog ulja, koje sadrži toluen u tragovima, 18,0 g, prinos 95 %.
Priprava 23
exo-N-(8-benzil-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-metilpropanamid
[image]
Učvršćenu aparaturu od 20 l napuni se diklormetanom (5 l), natrij-karbonatom (900 g), vodom (8,7 l) i naslovnim spojem iz Priprave 6 (1200 g, 5,56 mol). Dobivenu smjesu ohladi se do 0 °C. 30 minuta dodaje se izobutiril-klorid (700 ml, 6,67 mol), uz održavanje temperature ispod 10 °C. Dobivenu smjesu 2 sata se miješa na temperaturi od 0 °C do sobne. Reakciju se HPLC analizom procijeni gotovom nakon 2 sata. Slojeve se razdvoji, a vodeni sloj ispere diklormetanom (1,5 1). pH vodenog sloja je 8. Zajedno prikupljene organske slojeve ispere se 1 M vodenom otopinom natrij-hidroksida (1,5 l) diklormetan odestilira, a etil-acetat doda kako bi se postiglo konačan volumen od 3 l. Dobivenu smjesu grije se na refluksu kako bi se dobilo bistru smeđu otopinu. Otopinu se 1,5 sati hladi do 25 °C, a zatim 1 sat do 2 °C i 30 minuta drži na toj temperaturi. Dobivenu bijelu krutinu odvoji se filtracijom, a u reaktor se doda filtrat kako bi se pokrenulo krutinu zadržanu na dnu. Temperaturu se održava na 2 °C. Dobiveni mulj doda se filtarskom kolaču. U reaktor se doda etil-acetat (0,6 l) kako bi se prikupilo preostalu krutinu, a filtarskom kolaču doda se mulj. Krutinu se osuši u peći pod sniženim tlakom kako bi se dobilo naslovni spoj, 936 g, prinos 59 %. Tekućine se otpari pod sniženim tlakom do ukupnog volumena od 1,5 l, a dobivenu smeđu otopinu ohladi se do 10 °C kako bi se dobilo mulj. Bijelu krutinu se otfiltrira i osuši u peći pod sniženim tlakom kako bi se prikupilo drugu žetvu naslovnog spoja, 144g, 9 %. Ukupni prinos: 1080 g, 68 %.
Priprava 24
8-benzil-3-izopropil-5-metil-4H-1,2,4-triazol-4-il]-exo-8-azabiciklo[3.2.1]oktan
[image]
Učvršćenu aparaturu napuni se diklormetanom (7 l) i s PCl5 (719 g, 3,45 mol). Dobiveni mulj ohladi se do 0 °C. 30 minuta se dodaje otopina naslovnog spoja iz Priprave 7 (760 g, 2,66 mol) u diklormetanu (2,5 l), uz održavanje temperature ispod 10 °C. Dobivenu otopinu 2 sata se miješa na temperaturi od 0 °C do sobne. Dobivenu blijedožutu otopinu ohladi se do 0 °C. Polako se doda otopina acetohidrazida (315 g, 4,27 mol) u 2metil-2-butanolu (približno 1,5 l) (dobivena otapanjem acetohidrazida u acetonitrilu (1 l) i 2-metil-2-butanolu (2 l), uz uklanjanje acetonitrila i 500 mol 2-metil-2-butanola), uz održavanje temperature ispod 10 °C. Dobivenu otopinu 15 sati se miješa na sobnoj temperaturi. Reakciju se HPLC analizom procijeni gotovom nakon 30 minuta, no ovdje je se održava radi pogodnosti. Smjesu se ohladi do 0 °C, te se doda 2 M vodena otopina natrijhidroksida (7,5 l), uz održavanje temperature ispod 20 °C. Vodeni sloj podesi se 10 M vodenom otopinom natrij-hidroksida (približno 0,5 l) do pH 9. Slojeve se razdvoji, a vodeni sloj ispere diklormetanom (1 l). Zajedno prikupljene organske slojeve otpari se pod sniženim tlakom kako bi se dobilo 2-metil-2-butanolni koncentrat (približno 2,5 l). Doda se etil-acetat (1,5 l) i octenu kiselinu (200 ml). Dobivenu otopinu 30 minuta se grije do 80 °C. Otopinu se preko noći hladi do sobne temperature. Otopinu se ohladi do 0 °C, a smjesu 2 M vodenom otopinom natrij-hidroksida (2 l) zaluži do pH 12. Slojeve se razdvoji, a vodeni sloj ispere etil-acetatom (1 l). Zajedno prikupljene organske slojeve koncentrira se pod sniženim tlakom do približno 2 l, te se doda heptan (2 l), a smjesu pod sniženim tlakom otpari do približno 3 l. Doda se heptan (1,5 l) i etil-acetat (300 ml), a smjesu grije na refluksu. Otopinu se 1 sat hladi do 20 °C, te 2 sata do 0 °C. Nastaje bijela krutina, koju se otfiltrira i preko noći suši u peći pod sniženim tlakom na 40° kako bi se dobilo naslovni spoj, 622 g, prinos 72 %.
Priprava 25
3-(3-izopropil-5-metil-4H-1,2,4-triazol-4-il)-exo-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-para-toluensulfonat
[image]
Naslovni spoj iz Priprave 8 (600 g, 1,85 mol) i monohidrat para-toluensulfonske kiseline (351 g, 1,85 mol) otopi se u metanolu (3 l). Doda se 10 %, težinski, paladija na ugljiku (60 g). Smjesu se 12 sati miješa u atmosferi vodika, pod tlakom od 345 kPa (50 psi) i na sobnoj temperaturi. Uzme se uzorak, a HPLC analiza ukazuje da je reakcija gotova. Reakcijsku smjesu filtrira se kroz Arbocel� (filtracijsko sredstvo), a filtarski jastučić ispere metanolom (500 ml). Metanol se otpari pod sniženim tlakom, a dobiveno smeđe ulje otopi u vrućem isopropilalkoholu (1,8 l). Otopinu se pusti neka 12 sati granulira na sobnoj temperaturi, a zatim 2 sata na 0 °C. Bijelu krutinu se otfiltrira i 12 sati suši u vakuumskoj peći kako bi se dobilo naslovni spoj, 623 g, prinos 83 %.
Biološka aktivnost
Spojevi iz Primjera 1-5 ispitani su u testu vezanja na CCR5, postupcima opisnim u Combadiere i suradnici: "J. Leukoc. Biol.", 60, 147-52, (1996.) (spomenuto gore). Za sve ispitane spojeve opaženo je da im je IC50 vrijednost < 10 nM.
Dodatak 1
PXRD podaci za polimorfne oblike Oblik A i Oblik B, izdvojene iz Primjera 4 i 6
Za N-{(1S)-3-[3-(3-izopropil-5-metil-4H-1,2,4-triazol-4-il)-exo-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il]-1-fenilpropil}-4,4difluorcikloheksankarboksamid, dobiven postupcima iz Primjera 4 i 6, opaženo je da postoji u 2 polimorfna oblika, nazvana Oblik A i Oblik B. Simulacija PXRD (Powder X-Ray Diffraction, difrakcija rendgenskih zraka na prahu) uzorka, uključujući d-razmak, i relativni intenziteti, proračunati su iz pojedinačnih kristalnih struktura, uz upotrebu the Cerius2 Diffraction-Crystal Modula. Parametri simulacije bili su:
[image]
Glavne vršne vrijednosti (u 2θ stupnjevima) simuliranih PXRD uzoraka izlistane su slijedećim tablicama.
Stručnjak u ovom području tehnike treba imati na umu da, iako relativni intenziteti različitih vršnih vrijednosti u tablicama mogu varirati zbog niza čimbenika, uključujući učinke orijentacije kristala na snop rendgenskog zračenja, čistoću uzorka kojeg se ispituje, odnosno stupanj kristalnosti uzorka, položaji vršnih vrijednosti ostaju uglavnom onakvima kao što su definirani u tablicama.
Stručnjak u ovom području tehnike također treba imati na umu da će poduzeta mjerenja, prilikom upotrebe različitih valnih duljina snopa rendgenskog zračenja, rezultirati različitim pomacima položaja vršnih vrijednosti, u skladu s Braggovom jednadžbom. Za takve PXRD uzorke, dobivene uz upotrebu različitih valnih duljina, smatra se da su alternativni prikazi PXRD uzoraka kristalnih materijala prema ovom izumu, te da stoga trebaju ući u njegov opseg zaštite.
Spisak vršnih vrijednosti za Oblik A
[image]
Spisak vršnih vrijednosti za Oblik B
[image]
Claims (27)
1. Spoj formule:
[image]
,
naznačen time što
R1 je C3-6 cikloalkil, izborno supstituiran s jednim ili više atoma fluora, ili C1-6 alkil, izborno supstituiran s jednim ili više atoma fluora ili C3-6 cikloalkilmetil, izborno u prstenu supstituiran s jednim ili više atoma fluora; i
R2 je fenil, izborno supstituiran s jednim ili više atoma fluora;
ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol ili solvat.
2. Spoj prema zahtjevu 1, formule:
[image]
,
naznačen time što
R1 predstavlja bilo C3-6 cikloalkil, izborno supstituiran s jednim ili više atoma fluora, ili C1-6 alkil, izborno supstituiran s jednim ili više atoma fluora;
ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol ili solvat.
3. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time što R1 je bilo C4-6 cikloalkil, izborno supstituiran s 1 ili 2 atoma fluora, ili C1-4 alkil, izborno supstituiran s 1 do 3 atoma fluora.
4. Spoj prema zahtjevu 3, naznačen time što R1 je bilo ciklobutil, ciklopentil, 4,4-difluorcikloheksil ili 3,3,3trifluorpropil.
5. Spoj prema zahtjevu 1, 3 ili 4, naznačen time što R2 je fenil, izborno supstituiran s 1 ili 2 atoma fluora.
6. Spoj prema zahtjevu 5, naznačen time što R2 je fenil ili monofluorfenil.
7. Spoj prema zahtjevu 6, naznačen time što R2 je fenil ili 3-fluorfenil.
8. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time što ga se bira iz grupe koju čine:
N-{(1S)-3-[3-(3-izopropil-5-metil-4H-1,2,4-triazol-4-il)-exo-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il]-1fenilpropil}ciklobutankarboksamid;
N-{(1S)-3-[3-(3-izopropil-5-metil-4H-1,2,4-triazol-4-il)-exo-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il]-1fenilpropil}ciklopentankarboksamid;
N-{(1S)-3-[3-(3-izopropil-5-metil-4H-1,2,4-triazol-4-il)-exo-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il]-1-fenilpropil}-4,4,4trifluorbutanamid;
N-{(1S)-3-[3-(3-izopropil-5-metil-4H-1,2,4-triazol-4-il)-exo-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il]-1-fenilpropil}-4,4difluorcikloheksankarboksamid; i
N-{(1S)-3-[3-(3-izopropil-5-metil-4H-1,2,4-triazol-4-il)-exo-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il]-1(3fluorfenil)propil}-4,4-difluorcikloheksankarboksamid;
ili farmaceutski prihvatljiva sol ili solvat bilo kojeg od navedenih spojeva.
9. Farmaceutski pripravak, naznačen time što sadrži spoj formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol ili solvat, prema bilo kojem od prethodnih zahtjeva, zajedno s farmaceutski prihvatljivim vezivom, otapalom ili podlogom.
10. Spoj formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol, solvat ili pripravak, prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 8, odnosno 9, naznačen time što je namijenjen upotrebi kao lijek.
11. Spoj formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol, solvat ili pripravak, prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 8, odnosno 9, naznačen time što je namijenjen liječenju poremećaja kod kojeg je implicirana modulacija receptora CCR5.
12. Spoj formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol, solvat ili pripravak, prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 8, odnosno 9, naznačen time što je namijenjen liječenju HIV-a, retrovirusne infekcije genetski srodne HIV-u, AIDS-a, ili upalne bolesti.
13. Spoj formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol, solvat ili pripravak, prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 8, odnosno 9, naznačen time što je namijenjen liječenju poremećaja disanja, poput sindroma dišnog distresa kod odraslih (ARDS), bronhitisa, kroničnog bronhitisa, kronične opstruktivne plućne bolesti, cistične fibroze, astme, emfizema, rinitisa i kroničnog sinusitisa.
14. Spoj formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol, solvat ili pripravak, prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 8, odnosno 9, naznačen time što je namijenjen liječenju upalne bolesti crijeva, uključujući Crohnovu bolest ili ulcerozni kolitis, multiple skleroze, reumatoidnog artritisa, odbacivanja presatka, uključujući alogenični presadak bubrega ili pluća, endometrioze, dijabetesa tipa I, bubrežne bolesti, kroničnog pankreatitisa, upalnog stanja pluća ili kronične srčane insuficijencije.
15. Upotreba spoja formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata ili pripravka, prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 8, odnosno 9, naznačena time što je namijenjena proizvodnji lijeka za liječenje bolesti ili poremećaja kod kojeg je implicirana modulacija receptora CCR5.
16. Upotreba spoja formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata ili pripravka, prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 8, odnosno 9, naznačena time što je namijenjena proizvodnji lijeka za liječenje HIV-a, retrovirusne infekcije genetski srodne HIV-u, AIDS-a, ili upalne bolesti.
17. Upotreba spoja formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata ili pripravka, prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 8, odnosno 9, naznačena time što je namijenjena proizvodnji lijeka za liječenje poremećaja disanja, poput sindroma dišnog distresa kod odraslih (ARDS), bronhitisa, kroničnog bronhitisa, kronične opstruktivne plućne bolesti, cistične fibroze, astme, emfizema, rinitisa i kroničnog sinusitisa.
18. Upotreba spoja formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata ili pripravka, prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 8, odnosno 9, naznačena time što je namijenjena proizvodnji lijeka za liječenje upalne bolesti crijeva, uključujući Crohnovu bolest ili ulcerozni kolitis, multiple skleroze, reumatoidnog artritisa, odbacivanja presatka, uključujući alogenični presadak bubrega ili pluća, endometrioze, dijabetesa tipa I, bubrežne bolesti, kroničnog pankreatitisa, upalnog stanja pluća ili kronične srčane insuficijencije.
19. Postupak liječenja sisavca, kod kojeg se liječi poremećaj kod kojeg je implicirana modulacija receptora CCR5, naznačen time što se sastoji u liječenju navedenog sisavca djelotvornom količinom spoja formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata ili pripravka, prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 8, odnosno 9.
20. Postupak liječenja sisavca, kod kojeg se liječi HIV, retrovirusnu infekciju genetski srodnu HIV-u, AIDS, ili upalnu bolest, naznačen time što se sastoji u liječenju navedenog sisavca djelotvornom količinom spoja formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata ili pripravka, prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 8, odnosno 9.
21. Postupak liječenja sisavca, kod kojeg se liječi sindrom dišnog distresa kod odraslih (ARDS), bronhitis, kronični bronhitis, kroničnu opstruktivnu plućnu bolest, cističnu fibrozu, astmu, emfizem, rinitis i kronični sinusitis, naznačen time što se sastoji u liječenju navedenog sisavca djelotvornom količinom spoja formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata ili pripravka, prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 8, odnosno 9.
22. Postupak liječenja sisavca, kod kojeg se liječi upalnu bolest crijeva, uključujući Crohnovu bolest ili ulcerozni kolitis, multiplu sklerozu, reumatoidni artritis, odbacivanja presatka, uključujući alogenični presadak bubrega ili pluća, endometriozu, dijabetes tipa I, bolest bubrega, kronični pankreatitis, upalno stanje pluća ili kroničnu srčanu insuficijenciju, naznačen time što se sastoji u liječenju navedenog sisavca djelotvornom količinom spoja formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata ili pripravka, prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 8, odnosno 9.
23. Spoj, naznačen time što isti je spoj formule:
[image]
gdje R1 i R2 su definirani kao u zahtjevu 1, P je zaštitna grupa, P1 je zaštitna grupa;
ili sol spoja formule (VIA), po mogućnosti p-toluensulfonat.
24. Spoj prema zahtjevu 23, naznačen time što R2 je fenil.
25. Spoj prema zahtjevu 23, naznačen time što P1 je benzil.
26. Spoj prema zahtjevu 23 ili 24, naznačen time što P je t-butoksikarbonil ili benziloksikarbonil.
27. Postupak dobivanja spoja formule (I) prema zahtjevu 1, naznačen time što se sastoji u:
(a) kondenzaciji spoja formule:
[image]
,
sa spojem formule:
R1CO2H (III),
gdje R1 i R2 su definirani kao za spoj formule (I); ili
(b) reakciji spoja formule (II) sa spojem formule:
R1COZ (VIB),
gdje Z je aktivirajuća grupa za karboksilne kiseline; ili
(c) redukciji spoja formule:
[image]
,
gdje R1 i R2 su definirani kao za spoj formule (I); ili
(d) reduktivnoj aminaciji spoja formule:
[image]
,
gdje R1 i R2 su definirani kao za spoj formule (I),
sa spojem formule:
[image]
,
ili njegovom soli; ili
(e) reduktivnoj aminaciji spoja formule:
[image]
,
gdje Y je CN, a R1 i R2 su definirani kao za spoj formule (I),
sa spojem formule (VIA), ili njegovom soli; ili
(f) alkilaciji spoja formule (VIA), ili njegove soli, sa spojem formule:
[image]
,
gdje Z1 je izlazna grupa, a R1 i R2 su definirani kao za spoj formule (I); ili
(g) asimetričnoj redukciji spoja formule:
[image]
,
gdje R1 i R2 su definirani kao za spoj formule (I); ili
(h) reakciji spoja formule (II), ili njegove metalne soli, sa spojem formule:
R1CO2R5 (XXIV),
gdje R1 je definiran kao za spoj formule (I); ili
(i) reakciji spoja formule:
[image]
,
bilo sa spojem formule (III), pod uvjetima kondenzacije, ili sa spojem formule (VIB), u prisustvu kiralnog katalizatora,
pri čemu nakon svakog od navedenih postupaka izborno slijedi pretvorba spoja formule (I) u njegovu farmaceutski prihvatljivu sol.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB0014046A GB0014046D0 (en) | 2000-05-26 | 2000-05-26 | Compounds useful in therapy |
GB0015835A GB0015835D0 (en) | 2000-06-27 | 2000-06-27 | Compounds useful in therapy |
PCT/IB2001/000806 WO2001090106A2 (en) | 2000-05-26 | 2001-05-09 | Tryasolyl tropane derivatives as ccr5 modulators |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HRP20020938A2 true HRP20020938A2 (en) | 2005-02-28 |
HRP20020938B1 HRP20020938B1 (hr) | 2011-05-31 |
Family
ID=26244452
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HR20020938A HRP20020938B1 (hr) | 2000-05-26 | 2002-11-26 | Tropanski derivati korisni u terapiji |
Country Status (51)
Families Citing this family (39)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ES2215129T3 (es) * | 2000-05-26 | 2004-10-01 | Pfizer Inc. | Derivados de triazolil tropano como modulares de ccr5. |
RU2003137766A (ru) * | 2001-06-12 | 2005-05-20 | Ск Корпорейшн (Kr) | Новые фенилалкильные аналоги диаминов и амидов |
SE0200919D0 (sv) * | 2002-03-25 | 2002-03-25 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
US6855724B2 (en) | 2002-04-08 | 2005-02-15 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | Tropane derivatives useful in therapy |
ATE328882T1 (de) * | 2002-04-08 | 2006-06-15 | Pfizer | Tropanderivative als ccr5-modulatoren |
GB0208071D0 (en) * | 2002-04-08 | 2002-05-22 | Pfizer Ltd | Tropane derivatives useful in therapy |
MXPA04011577A (es) * | 2002-05-23 | 2005-03-07 | Pfizer | Metodo para la identificacion de un ligando, por el cual se mide el tiempo de residencia del receptor. |
AU2003297048A1 (en) | 2002-12-13 | 2004-07-09 | Smithkline Beecham Corporation | Cyclohexyl compounds as ccr5 antagonists |
DE10336274A1 (de) * | 2003-08-07 | 2005-03-10 | Honeywell Specialty Chemicals | Verfahren zur Herstellung von geminalen Difluoralkanen |
AU2004268847A1 (en) | 2003-08-29 | 2005-03-10 | Ranbaxy Laboratories Limited | Inhibitors of phosphodiesterase type-IV |
CA2579609A1 (en) | 2003-09-10 | 2005-03-17 | Virochem Pharma Inc. | Spirohydantoin compounds and methods for the modulation of chemokine receptor activity |
ATE380813T1 (de) * | 2003-10-03 | 2007-12-15 | Pfizer | Imidazopyridinsubstituierte tropanderivate mit ccr5-rezeptorantagonistischer wirkung zur behandlung von hiv und entzündungen |
TW200610761A (en) * | 2004-04-23 | 2006-04-01 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
EP1761542B1 (en) | 2004-06-09 | 2008-01-02 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Octahydropyrrolo[3,4-c]pyrrole derivatives an their use as antiviral agents |
WO2006055660A2 (en) * | 2004-11-19 | 2006-05-26 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Method for treating hiv infection through co-administration of tipranavir and uk-427, 857 |
WO2006064340A2 (en) * | 2004-12-13 | 2006-06-22 | Pfizer Limited | Process for the preparation of n-acyl beta-aminoaldehydes |
US7665658B2 (en) | 2005-06-07 | 2010-02-23 | First Data Corporation | Dynamic aggregation of payment transactions |
ES2438019T3 (es) | 2005-07-22 | 2014-01-15 | Cytodyn, Inc. | Procedimientos para reducir la carga viral en pacientes infectados por el VIH-1 |
BRPI0617720A2 (pt) | 2005-10-19 | 2011-08-02 | Hoffmann La Roche | compostos inibidores de nnrt de fenil-acetamida, usos dos referidos compostos e composição farmacêutica que os contém |
PT2057125E (pt) | 2006-08-16 | 2011-05-31 | Hoffmann La Roche | Inibidores n?o nucle?sidos de transcriptase inversa |
US7932235B2 (en) | 2006-11-17 | 2011-04-26 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Triazolyl tropane derivatives |
JP5415957B2 (ja) | 2006-12-13 | 2014-02-12 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | 非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤としての2−(ピペリジン−4−イル)−4−フェノキシ−又はフェニルアミノ−ピリミジン誘導体 |
US20080146605A1 (en) * | 2006-12-19 | 2008-06-19 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Preparation and utility of ccr5 inhibitors |
US20080207659A1 (en) | 2007-02-15 | 2008-08-28 | Asit Kumar Chakraborti | Inhibitors of phosphodiesterase type 4 |
WO2008132128A2 (en) * | 2007-04-27 | 2008-11-06 | Solvay (Société Anonyme) | Synthesis of a pharmaceutically active compound |
US20110059154A1 (en) * | 2008-02-29 | 2011-03-10 | Strizki Julie M | Ccr5 antagonists as prophylactics for preventing hiv infection and methods of inhibiting transmission of same |
CN101712679B (zh) * | 2008-10-08 | 2013-04-10 | 中国科学院上海药物研究所 | 一种酰胺类化合物、其药物组合物及其制备方法和用途 |
JP5730871B2 (ja) * | 2009-07-24 | 2015-06-10 | グラクソスミスクライン エルエルシー | 治療化合物 |
CN102140104B (zh) * | 2010-02-03 | 2014-11-12 | 中国科学院上海药物研究所 | 1-(3-(s)-氨基丙基)-哌啶-4-氨基酰胺类化合物、其药物组合物及其制备方法和用途 |
MA34215B1 (fr) | 2010-04-02 | 2013-05-02 | Phivco 1 Llc | Traitement d'association comprenant un antagoniste du récepteur ccr5, un inhibiteur de la protéase du vih-1 et un accélérateur pharmacocinétique |
CN103159754A (zh) * | 2011-12-19 | 2013-06-19 | 中国科学院上海药物研究所 | 一种氨基丙基取代托烷胺类化合物、其药物组合物及其制备方法和用途 |
WO2014068265A1 (en) | 2012-10-29 | 2014-05-08 | Cipla Limited | Antiviral phosphonate analogues and process for preparation thereof |
CZ306455B6 (cs) | 2013-04-26 | 2017-02-01 | Zentiva, K.S. | Nový způsob syntézy Maravirocu |
CN103497164B (zh) * | 2013-09-23 | 2015-12-23 | 西安近代化学研究所 | 一种蒽衍生物及其制备方法 |
CN104304248B (zh) * | 2014-10-23 | 2016-08-10 | 西北农林科技大学 | 3-芳基丙酸酯类化合物作为制备杀螨药物的应用 |
CN104402883B (zh) * | 2014-10-24 | 2016-04-27 | 艾琪康医药科技(上海)有限公司 | 4,4-二氟金刚烷甲酰胺衍生物、药物组合物及其制备方法和用途 |
CN104387379B (zh) * | 2014-11-26 | 2017-01-11 | 扬州氟药科技有限公司 | 一种二氟亚甲基哌啶甲酰胺衍生物及其制备方法和用途 |
CN104860946A (zh) * | 2015-05-14 | 2015-08-26 | 湖北生物医药产业技术研究院有限公司 | Ccr5拮抗剂的制备方法 |
CN107879963A (zh) * | 2016-09-29 | 2018-04-06 | 中国科学院上海药物研究所 | 新型手性配体、金属螯合物、多种非天然氨基酸、马拉维诺及其关键中间体的合成方法 |
Family Cites Families (22)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5376645A (en) | 1990-01-23 | 1994-12-27 | University Of Kansas | Derivatives of cyclodextrins exhibiting enhanced aqueous solubility and the use thereof |
KR0166088B1 (ko) | 1990-01-23 | 1999-01-15 | . | 수용해도가 증가된 시클로덱스트린 유도체 및 이의 용도 |
US5648511A (en) * | 1990-11-19 | 1997-07-15 | G.D. Searle & Co. | Method for making intermediates useful in the synthesis of retroviral protease inhibitors |
FR2676444B1 (fr) * | 1991-05-16 | 1995-03-10 | Sanofi Elf | Nouveaux derives d'amino-3 pyridazines actifs sur le systeme nerveux central, procede de preparation et compositions pharmaceutiques en contenant. |
GB9310713D0 (en) * | 1993-05-24 | 1993-07-07 | Zeneca Ltd | Aryl substituted heterocycles |
RU2134264C1 (ru) * | 1994-04-19 | 1999-08-10 | Нюросерч А/С | Производные тропан-2-альдоксима, способ их получения, фармацевтическая композиция и вещества для производства лекарств на их основе и способ лечения растройства или болезни организма |
GB9523526D0 (en) * | 1995-11-17 | 1996-01-17 | Zeneca Ltd | Therapeutic compounds |
DE19546462A1 (de) * | 1995-12-13 | 1997-06-19 | Bayer Ag | Diarylacetylenketone |
WO1997024325A1 (en) * | 1995-12-28 | 1997-07-10 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | DIPHENYLMETHANE DERIVATIVES AS MIP-1α/RANTES RECEPTOR ANTAGONISTS |
WO1998002151A2 (en) * | 1996-07-12 | 1998-01-22 | Leukosite, Inc. | Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor |
US6323206B1 (en) * | 1996-07-12 | 2001-11-27 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor |
AU5522498A (en) * | 1996-12-13 | 1998-07-03 | Merck & Co., Inc. | Substituted aryl piperazines as modulators of chemokine receptor activity |
WO1998025604A1 (en) * | 1996-12-13 | 1998-06-18 | Merck & Co., Inc. | Spiro-substituted azacycles as modulators of chemokine receptor activity |
GB9711643D0 (en) | 1997-06-05 | 1997-07-30 | Janssen Pharmaceutica Nv | Glass thermoplastic systems |
EP1003514A4 (en) * | 1997-07-25 | 2000-10-11 | Merck & Co Inc | CYCLIC AMINE MODULATORS OF CHEMOKIN RECEPTORS |
IL125658A0 (en) * | 1997-08-18 | 1999-04-11 | Hoffmann La Roche | Ccr-3 receptor antagonists |
AR013669A1 (es) * | 1997-10-07 | 2001-01-10 | Smithkline Beecham Corp | Compuestos y metodos |
JP2002501052A (ja) * | 1998-01-21 | 2002-01-15 | ミレニアム・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | ケモカイン受容体アンタゴニストおよびその使用方法 |
EP1013276A1 (en) | 1998-12-23 | 2000-06-28 | Pfizer Inc. | Aminoazacycloalkanes as CCR5 modulators |
US7217714B1 (en) * | 1998-12-23 | 2007-05-15 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | CCR5 modulators |
PE20001420A1 (es) * | 1998-12-23 | 2000-12-18 | Pfizer | Moduladores de ccr5 |
ES2215129T3 (es) * | 2000-05-26 | 2004-10-01 | Pfizer Inc. | Derivados de triazolil tropano como modulares de ccr5. |
-
2001
- 2001-05-09 ES ES01925808T patent/ES2215129T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-09 ME MEP-693/08A patent/ME00555A/hr unknown
- 2001-05-09 CZ CZ20023806A patent/CZ299102B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-05-09 OA OA1200200343A patent/OA12264A/en unknown
- 2001-05-09 PT PT04004193T patent/PT1526134E/pt unknown
- 2001-05-09 EP EP20040004193 patent/EP1526134B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-09 EA EA200401056A patent/EA007580B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-05-09 EA EA200201141A patent/EA005382B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-05-09 PT PT01925808T patent/PT1284974E/pt unknown
- 2001-05-09 EP EP20080163025 patent/EP1990341B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-09 MX MXPA02011631A patent/MXPA02011631A/es active IP Right Grant
- 2001-05-09 NZ NZ521477A patent/NZ521477A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-05-09 GE GEAP2001004960 patent/GEP20063799B/en unknown
- 2001-05-09 AU AU2001252482A patent/AU2001252482B2/en not_active Expired
- 2001-05-09 KR KR10-2002-7015934A patent/KR100523501B1/ko active IP Right Grant
- 2001-05-09 AT AT01925808T patent/ATE260914T1/de active
- 2001-05-09 RS RSP-2009/0438A patent/RS51436B/en unknown
- 2001-05-09 DK DK04004193T patent/DK1526134T3/da active
- 2001-05-09 EE EEP200200656A patent/EE05110B1/xx active Protection Beyond IP Right Term
- 2001-05-09 DE DE200812000011 patent/DE122008000011I1/de active Pending
- 2001-05-09 RS YUP82202 patent/RS50904B/sr unknown
- 2001-05-09 DE DE2001602233 patent/DE60102233T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-09 AP APAP/P/2002/002663A patent/AP1965A/en active
- 2001-05-09 CN CNB2005100068151A patent/CN100355753C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-09 DK DK01925808T patent/DK1284974T3/da active
- 2001-05-09 ES ES08163025T patent/ES2401812T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-09 WO PCT/IB2001/000806 patent/WO2001090106A2/en active IP Right Grant
- 2001-05-09 AU AU5248201A patent/AU5248201A/xx active Pending
- 2001-05-09 CA CA 2408909 patent/CA2408909C/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-09 AT AT04004193T patent/ATE407134T1/de active
- 2001-05-09 KR KR1020057003492A patent/KR100548854B1/ko active IP Right Grant
- 2001-05-09 SK SK1643-2002A patent/SK286129B6/sk active Protection Beyond IP Right Term
- 2001-05-09 EP EP20010925808 patent/EP1284974B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-09 JP JP2001586293A patent/JP3693957B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-09 TR TR200400541T patent/TR200400541T4/xx unknown
- 2001-05-09 HU HU0302474A patent/HU225810B1/hu active Protection Beyond IP Right Term
- 2001-05-09 SI SI200130862T patent/SI1526134T1/sl unknown
- 2001-05-09 PL PL359267A patent/PL200551B1/pl unknown
- 2001-05-09 BR BRPI0110955A patent/BRPI0110955B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-05-09 DE DE60135685T patent/DE60135685D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-09 SI SI200130090T patent/SI1284974T1/xx unknown
- 2001-05-09 IL IL15253101A patent/IL152531A0/xx unknown
- 2001-05-09 CN CNB018088287A patent/CN1279040C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-09 ES ES04004193T patent/ES2311126T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-09 DZ DZ013464A patent/DZ3464A1/fr active
- 2001-05-21 TW TW90112055A patent/TWI230160B/zh active
- 2001-05-22 EG EG20010535A patent/EG24137A/xx active
- 2001-05-22 PA PA8517101A patent/PA8517101A1/es unknown
- 2001-05-23 MY MYPI20012461 patent/MY131019A/en unknown
- 2001-05-23 MY MYPI20041980 patent/MY153023A/en unknown
- 2001-05-23 MY MYPI20094132A patent/MY156920A/en unknown
- 2001-05-24 AR ARP010102486 patent/AR028622A1/es active IP Right Grant
- 2001-05-24 UY UY26727A patent/UY26727A1/es not_active IP Right Cessation
- 2001-05-24 PE PE2001000476A patent/PE20011371A1/es active IP Right Grant
- 2001-05-25 TN TNSN01077 patent/TNSN01077A1/fr unknown
-
2002
- 2002-09-23 BG BG107140A patent/BG65966B1/bg unknown
- 2002-09-24 IS IS6565A patent/IS2511B/is unknown
- 2002-10-28 IL IL152531A patent/IL152531A/en active Protection Beyond IP Right Term
- 2002-10-28 CU CU20020243A patent/CU23288B7/es unknown
- 2002-10-31 NO NO20025227A patent/NO327892B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-11-14 MA MA26910A patent/MA26902A1/fr unknown
- 2002-11-26 HR HR20020938A patent/HRP20020938B1/hr not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-09-30 HK HK03107045A patent/HK1054927A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-02-15 JP JP2005038062A patent/JP4854970B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2005-11-18 HK HK05110416A patent/HK1078573A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-10-18 HK HK06111446A patent/HK1090836A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-03-27 AR ARP070101273 patent/AR060159A2/es unknown
-
2008
- 2008-02-22 LU LU91417C patent/LU91417I2/fr unknown
- 2008-02-22 NL NL300338C patent/NL300338I2/nl unknown
- 2008-02-25 LT LTPA2008004C patent/LTC1284974I2/lt unknown
- 2008-03-04 FR FR08C0007C patent/FR08C0007I2/fr active Active
- 2008-03-17 CY CY200800006C patent/CY2008006I2/el unknown
- 2008-07-16 CR CR10145A patent/CR10145A/es unknown
- 2008-10-24 CY CY081101203T patent/CY1108451T1/el unknown
-
2010
- 2010-04-08 NO NO2010007C patent/NO2010007I2/no unknown
-
2020
- 2020-06-30 NO NO2020019C patent/NO2020019I1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
HRP20020938A2 (en) | Tropane derivatives useful in therapy | |
US7576097B2 (en) | Tropane derivatives useful in therapy | |
AU2001252482A1 (en) | Triazolyl Tropane Derivatives as CCR5 Modulators | |
US7579471B2 (en) | Tropane derivatives useful in therapy |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A1OB | Publication of a patent application | ||
ARAI | Request for the grant of a patent on the basis of the submitted results of a substantive examination of a patent application | ||
B1PR | Patent granted | ||
PPPP | Transfer of rights |
Owner name: PHIVCO-1 LLC, US |
|
ODRP | Renewal fee for the maintenance of a patent |
Payment date: 20190507 Year of fee payment: 19 |
|
ODRP | Renewal fee for the maintenance of a patent |
Payment date: 20200429 Year of fee payment: 20 |
|
PNAN | Change of the applicant name, address/residence |
Owner name: PHIVCO-1 LLC, US |
|
PB20 | Patent expired after termination of 20 years |
Effective date: 20210509 |