FR2472386A1 - - Google Patents

Download PDF

Info

Publication number
FR2472386A1
FR2472386A1 FR8027496A FR8027496A FR2472386A1 FR 2472386 A1 FR2472386 A1 FR 2472386A1 FR 8027496 A FR8027496 A FR 8027496A FR 8027496 A FR8027496 A FR 8027496A FR 2472386 A1 FR2472386 A1 FR 2472386A1
Authority
FR
France
Prior art keywords
particles
biologically active
solution
water
substances
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
FR8027496A
Other languages
English (en)
Other versions
FR2472386B1 (fr
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
HUMAN OLTOANYAGTERMELO
Original Assignee
HUMAN OLTOANYAGTERMELO
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by HUMAN OLTOANYAGTERMELO filed Critical HUMAN OLTOANYAGTERMELO
Publication of FR2472386A1 publication Critical patent/FR2472386A1/fr
Application granted granted Critical
Publication of FR2472386B1 publication Critical patent/FR2472386B1/fr
Expired legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/58—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving labelled substances
    • G01N33/585—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving labelled substances with a particulate label, e.g. coloured latex
    • G01N33/586—Liposomes, microcapsules or cells
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/127—Liposomes
    • A61K9/1271—Non-conventional liposomes, e.g. PEGylated liposomes, liposomes coated with polymers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/127—Liposomes
    • A61K9/1277—Processes for preparing; Proliposomes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/26—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against hormones ; against hormone releasing or inhibiting factors
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/531—Production of immunochemical test materials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • External Artificial Organs (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

LA PRESENTE INVENTION CONCERNE DES PARTICULES ADJUVANTES, PREPAREES A PARTIR DE SUBSTANCES LIPOSOLUBLES, DES COMPOSITIONS COMPRENANT CES PARTICULES ET DES SUBSTANCES BIOLOGIQUEMENT ACTIVES ABSORBEES SUR CELLES-CI ET UN PROCEDE POUR LEUR PREPARATION. LE NOUVEAU SYSTEME D'ADJUVANT PREPARE SELON L'INVENTION EST CAPABLE DE FIXER UNE GRANDE VARIETE DE SUBSTANCES BIOLOGIQUEMENT ACTIVES ET SA PREPARATION EST TRES SIMPLE ET ECONOMIQUE. L'INVENTION S'APPLIQUE A DES SYSTEMES UTILISABLES DANS DES TESTS IN VITO ET IN VITRO.

Description

PARTICULES DE SUBSTANCES LIPOSOLUBLES, COMPOSITIONS CONTENANT CES
PARTICULES
ET DES SUBSTANCES BIOLOGIQUEMENT ACTIVES ADSORBEES SUR CELLES-CI,
ET PROCEDE POUR LEUR PREPARATION.
La présente invention concerne des particules préparées à partir de substances liposolubles, les compositions comprenant ces particules et les
substances biologiquement actives adsorbées sur celles-ci, ainsi qu'un pro-
cédé pour leur préparation.
Selon des méthodes courantes, les tests in vitro sont généralement effectués avec des substances biologiquement actives liées à un support de latex (Am.J.Med. 21, p.888-892, 1956). Le support de latex est une suspension
de polystyrol spécialement polymérisé, comprenant des particules de polysty-
rène de dimension convenable. Il est bien connu, que le styrol qui est la
matière première de suspension du latex, risque fortement de subir une auto-
polymérisation. C'est pour cela que, à partir du styrol disponible industriel-
lement, on sépare le styrol monomère au cours d'une distillation, puis on soumet ce monomère à une polymérisation. Malgré une telle précaution, la suspension "vieillit" au stockage et, lorsque les particules ont atteint une dimension donnée, le réactif ne convient plus pour réaliser les réactions de précipitation (J.A.M.A., 168 [21, p.180-181, 1958). Ceci est probablement dû au
fai*t que de son côté la suspension de latex préparée à partir du styrol con-
serve son aptitude à subir une autopolymérisation.
Les réactifs contenant un support de latex sont préparés en deux étapes au moins. Dans la première étape, le support est préparé, et sur ce support les
substances biologiques non-actives sont adsorbées lors d'une seconde étape.
Cette procédure est plutôt pénible et les réactifs obtenus ne peuvent être
utilisés que pour les tests in vitro, puisque le styrol est fortement nui-
sible à l'organisme vivant.
Pour les tests in vivo, on utilise largement les adjuvants de Freund
(Molecular Biology, 13 Biochemistry and Biophysics, 1973, New York).
Leur utilisation, cependant, même dans des conditions expérimentales, est fortement limitée par les effets secondaires qu'elle engendre, qui
rendent son application impossible pour la thérapie humaine.
2 2472386
Dans le cas de la thérapie humaine, on utilise fréquemment des adjuvants contenant des métaux (Molecular Biology, 13 Biochemistry and Biophysics, 1973, New York) et des imminostimulants de type saponine, qui exercent
une influence sur la composition du sol (Acta vet. scand. 19, 7-40, 1978).
On a récemment essayé d'utiliser des "liposomes" pour lier des substances biologiquement actives avant de les administrer par voie parentérale
(Proc. Nat. Acat. Sei. 72, 88-92, 1975). Le liposome est une particule for-
mée à partir de cholestérol et d'un agent tensioactif non-hétérogène.
Les particules sont formées par mélange d'une solution des deux composants dans du chloroforme et addition d'un agent convenable pour formerlesliaisons,
par exempiela phosphatydyl cholone. La phase chloroformique est ensuite dis-
tillée à sec. De cette façon, il se forme une couche de lipide sur la paroi
du récipient. Ensuite, on ajoute une solution aqueuse de la substance bio-
logiquement active au film formé (description du brevet britannique Numéro
28 131174). On constate que la préparation est une méthode de type étape-
par étape, et que dans une étape on n'obtient qu'une très petite quantité du produit. La dimension particulaire des éléments ainsi préparés se trouve
dans une très grande gamme de valeurs.
La présente invention fournit donc un nouveau système de support, qui est dépourvu des inconvénients des adjuvants énumérés ci-dessus, qui peut
être utilisé dans des tests in vivo et in vitro, respectivement.
Le support selon l'invention n'est pas susceptible de subir une auto--
polymérisation, il est compatible avec l'organisme vivant et il convient donc pour des tests in vivo et in vitro. On peut l'utiliser dans différentes branches de l'immunologie et de la biologie, y compris la thérapie vétérinaire
et humaine.
Il est naturellement essentiel que les particules de ce support soient
capables d'adsorber les molécules de substances biologiquement actives.
Il est, de plus, nécessaire que la formation de particules et la liaison des substances biologiquement actives soient réalisées en une seule étape et que le produit soit obtenu en grande quantité d'une façon valable du
point de vue économique.
La Demanderesse avait constaté avec surprise que la préparation des particules de support et la fixation des substances biologiquement actives peuvent être effectuées à une seule étape de réaction lorsque, par exemple, le cholestérol et un tensioactif non-hétérogène, par exemple la lécithine de l'oeuf, sont dissouts dans un alcool; les substances biologiquement actives, par exemple, une bactérie, un virus, des fractions de cellules de bactéries ou des métabolites ou leurs dérivés, diverses hormones, des heptènes, ayant une médiocre activité immunogène en eux-mêmes, ou des antibiotiques, sont dissouts dans un système d'électrolyte aqueux; les phases alcooliques
et aqueuses sont réunies.
Dans une variante, la préparation peut être réalisée également en deux étapes. Dans ce cas, les substances formant la particule sont dissoutes dans la phase alcoolique et la phase d'électrolyte est introduite pour fournir ce que l'on appelle des particules" vides". Ces particules sont capables de
fixer des substances biologiquement actives.
La suspension obtenue par l;une ou l'autre des méthodes décrites ci-
dessus est soumise à une centrifugation, elle est décantée, le précipité est ensuite mis en suspension dans l'eau ou dans une solution d'électrolyte aqueuse, puis traité par les ultrasons. Le produit est conservé sous forme
lyophilisée ou refroidie. Le produit lyophilisé est stérilisé par rayonnement.
Les particules de support préparées à partir des substances liposolubles et les compositions comprenant ces particules et des substances biologiquement actives adsorbées sur celles-ci sont également comprises dans le cadre de l'invention. Ces compositions sont préparées selon une nouvelle méthode, qui comprend le mélange d'une solution d'une substance liposoluble et d'un tensioactif convenable dans de l'alcool ou dans un autre solvant organique approprié' a- avec une solution d'une substance biologiquement active dans de l'eau ou dans une solution aqueuse d'électrolyte ayant un pH compris entre
2 et 10, selon un rapport volumique compris entre 1/1000 et 9/1, l'agi-
tation du mélange réactionnel pendant au moins une minute, le repos de celui-ci pendant au plus 7 jours et la séparation des particules ayant précipité d'une façon connue en elle-même; ou bien b - avec de l'eauou une solution aqueuse d'électrolyte, selon un rapport volumique compris entre 1/1000 et 9/1, séparation des particules ayant précipité et, éventuellement, mise en suspension de celle-s-cidans de l'eau ou dans une solution aqueuse d'électrolyte ayant un pH compris entre 2 et 10 ou lyophilisation de celles-êi,ou encore c- avec de l'eau ou une solution aqueuse d'électrolyte, selon un rapport volumique compris entre 1/1000 et 9/1, séparation des particules ayant précipité, addition de ces particules à une substance biologiquement
active dans l'eau ou dans une solution aqueuse d'électrolyte, agita-
tion dans la solution pendant au moins 1 minute, puis séparation des particules ainsi formées d'une façon connue en elle-même; ou d - addition aux particules préparées selon la variante b) d'une substance
active biologiquement dans de l'eau ou dans une solution aqueuse d'élec-
trolyte ayant un pH compris entre 2 et 10 et formation d'une suspension; et éventuellement lyophilisation et, si besoin est, stérilisation du pro-
duit obtenu selon l'une des variantes du procédé a) ou c).
Les principaux avantages de la présente invention peuvent être résumés de la façon suivante: 1. Grâce au procédé selon l'invention, la préparation des particules et la fixation des substances biologiquement actives éventuellement, peuvent
être réalisées aucours d'une seule étape de réaction.
2. Le procédé selon l'invention peut être réalisé de façon continue et
permet la préparation de particules également à grande échelle.
3. Les particules sont formées à partir de substances qui sont compatibles
avec l'organisme vivant.
4. Le procédé est valable du point de vue économique (se référer aux points
1 et 2 ci-dessus).
5. Selon le procédé de l'invention, on peut préparer avec une grande va-
riété de nouveaux systèmes qui peuvent être utilisés pour réaliser de rapides examens immunodiagnostiques in vitron par exemple:
a) diagnostic pour une détermination rapide et quantitative du -
rhumatisme articulaire,
b) autres réactifs pour de rapides examens immunodiagnostiques.
6. Les réactifs immunodiagnostiques indiqués dans le point 5 présentent un important avantage en ce que la réaction peut être réalisée dans
un test impliquant une goutte et le résultat peut être évalué en quel-
ques minutes.
7. Comme les particules du support ne renferment aucune substance incom-
patible avec l'organisme vivant, elles conviennent pour introduire la substance biologique active adsorbée dans l'organisme vivant; et a) dans le cas d'immunisation active avec un virus, elles sont capables d'augmenter le pouvoir antigénique de virus vivants inactivés et désagrégés également; b) dans le cas d'une immunisation active avec une bactérie, elles
sont capables de stimuler l'immunisation avec des bactéries inac-
tivées, désagrégées, des fractions de bactéries et des métabolites de celles-ci; c) dans le cas d'immunisation avec des fractions fongiques, elles
exercent une considérable activité de stimulation.
8. Grâce aux particules préparées selon l'invention, on peut adsorber également des substances biologiquement actives qui induisent une très petite réponse immunologique dans l'organisme vivant et, de cette façon, les réponsesimmunologiquesinduites par celles-ci peuvent être considérablement accrues. Ainsi, le système de particules selon l'invention convient pour induire un effet supplémentaire ou adjuvant
(par exemple, heptènes, hormones, enzymes, histamine).
Un avantage important de l'injection parentérale réalisée avec les particules selon l'invention réside dans le fait que l'injection n'induit aucune modification désirable, soit au site de l'injection, soit dans toute autre partie de l'organisme. La substance est
entièrement adsorbée et ne présente aucun effet secondaire.
9. Grâce au procédé selon l'invention, on peut également adsorber des
substances biologiquement actives qui sont éliminées de façon rela-
tivement rapide de l'organisme vivant grâce à leurs petites molécules (par exemple, antibiotiques, différents produits chimiothérapeutiques, etc.) et, de cette façon, leur élimination peut être considérablement
ralentie, ce qui se traduit par un "effet prolongé".
D'autres détails concernant l'invention se trouvent dans les exemples
suivants, qui cependant ne sont pas sensés en limiter la portée.
Lorsqu'on réalise le procédé selon l'invention, la phase alcoolique ou organique est mélangée à la phase aqueuse selon un rapport volumique compris entre 1/1000 et 9/1. De cette façon, une quantité optimum des particules
ayant une dimension optimale est obtenue et, ainsi, la capacité et l'ab-
sorption des particules vis-à-vis des substances biologiquement actives sontidéales. * Variante a) du procédé Les deux récipients de l'appareillage illustré dans la Figure 1 sont remplis. Dans le récipient 1, on verse une solution de lécithine et de cholestérol dans de l'éthanol absolu. Dans le récipient 2, on introduit une solution aqueuse d'électrolyte contenant de la substance biologiquement active. Après avoir actionné l'agitateur 3, le contenu des récipients 1 et 2
est versé, introduit goutte à goutte, pulvérisé dans un récipient agité 4.
Après une agitation à 50 tours par minute, la suspension est introduite depuis le récipient de mélange 4 à travers un tube de dégagement 5 dans un collecte'ur 6. Dans ce collecteur 6, on poursuit l'agitation jusqu'à ce
que l'on obtienne une quantité désirée de suspension de particules.
La substance est incubée à 370C pendant 5 à 10 minutes. Ensuite, la suspen-
sion est centrifugée à la vitesse de 6000 tr/mn pendant 30 mn, réalisant ainsi la décantation du précipité; si l'on prévoit une utilisation directe,
il est prélevé dans une solution saline physiologique, homogénéisée de fa-
çon soigneuse et soumis à un traitement par les ultrasons. Si la préparation doit être conservée, le précipité obtenu est repris dans de l'eau distillée et
homogénéisé de façon soigneuse. Après avoir été réparti en portions,-le pré-
cipité est lyophilisé. Le produit lyophilisé est ensuite stérilisé par irra-
diation. * Variante b) du procédé Les deux récipients de l'appareillage illustré dans l'Exemple 1 sont remplis. Dans le récipient 1, on introduit une solution de lécithine et de cholestérol dans de l'alcool absolu. Dans le récipient 2, on introduit une solution aqueuse d'électrolyte. Après avoir actionné l'agitateur 3, le
contenu des récipients 1 et 2 est versé, introduit goutte à goutte ou pulvé-
risé dans le récipient 4 soumis à agitation. Aprés la période d'agitation, la suspension est introduite depuis le récipient de mélange 4 à travers un tube de dégagement 5 dans le collecteur 6. Dans le collecteur 6, on poursuit
l'agitation jusqu'à obtenir une quantité désirée de suspension de particules.
La suspension est centrifugée à la vitesse d'environ 6000 tr/mn (4000 à 6000g) pendant 30 mn et se trouve ainsi décantée. Le précipité est repris dans de l'eau distillée, homogénéisé de façon soigneuse, soumis à un traitement par ultrasons et, après avoir été mis sous forme de dose, lyophilisé et stérilisé par irradiation. Une unité de particules "fluides" préparées selon ce procédé sous forme lyophilisée, renferme 11, 2g de substance sèche, ce qui correspond à un nombre de particules de 1,5 à
2,5 108.
* Variante c) du procédé Les deux récipients de l'appareillage illustré dans l'Exemple 1 sont remplis. Dans le récipient 1, on introduit une solution de lécithine et de cholestérol dans de l'acool absolu. Dans le récipient 2, on verse une solution aqueuse d'électrolyte. Après avoir actionné l'agitateur 3, le contenu des récipients 1 et 2 est versé, ajouté goutte à goutte ou pulvérisé dans le récipient de mélange 4. Après agitation, la suspension est introduite depuis ce récipient 4, par l'intermédiaire du tube de dégagement 5 dans le collecteur 6. Dans ce collecteur 6, l'agitation est poursuivie jusqu'à
obtention d'une quantité désirée de suspension de particules.
La suspension est centrifugée à la vitesse d'environ 6000 tr/mn pendant
mn et est ainsi décantée. Si une utilisation directe est prévue, le com-
posé biologiquement actif recherché est repris dans une solution saline physiologique est le précipité obtenu est mis en suspension dans cette solution, puis homogénéisé et soumis à un traitement par ultrasons. Si le précipité traité doit être stocké, le composé biologiquement actif, préalablement repris dans l'eau ou dans une solution aqueuse d'électrolyte ayant un pH compris entre 2 et 10 est ajouté au précipite obtenu, le mélange est soigneusement homogénéisé, soumis à un traitement par ultrasons, incubé
à 370C pendant 5 à 10 mn, mis en dose et lyophilisé.
a Variante d) du procédé Les particules préparées selon la variante b) du procédé peuvent être utilisées à titre d'adjuvant en association avec les composés biologiquement
actifs éventuels.
EXEMPLE 1
* Production de l'anticorps de L'hépatite -
Des virus de l'hépatite vivants et inactivés sont adsorbés par les par-
ticules par addition de 10 particules de virus à une unité de particules
lyophilisées, préparées selon la variante b) procédé.
Avec la substance immunologique ainsi obtenue, on peut atteindre un taux
d'anticorps supérieur à ce que l'on connaît dans l'art.
EXEMPLE 2
* Effet protecteur obtenu par un vaccin de virus inactivé de myxomatose -
Jusqu'à maintenant, seuls des vaccins préparés à partir de virus vivants s'avéraient exercer un rôle protecteur vis-à-vis de ce virus. On injecte à
des lapins un vaccin de virus inactivé de myxomatose, contenant 108 parti-
cules de virus/ml. On injecte ensuite aux lapins 1 ml de vaccin adsorbé sur
une unité de particules préparées selon la variante b), par voie souscutanée.
jours après l'injection, les résultats évalués montrent que le vaccin pré-
paré et utilisé de cette façon fournit une complète protection, même visà-
vis des virus vivants représentant 100 doses infectieuses au cours des expériences témoins. Si l'unité de particules est préparée selon la variante a) du procédé, le-taux d'anticorps fournit une protection complète
vis-à-vis de 10 doses infectieuses.
EXEMPLE 3
* Immunité contre Les tréponématoses -
A partir de cellules désagrégées de la souche Tieponeriz paflidiwn Badapest (107/ml), on prépare un antigène par un traitement aux ultrasons, et l'antigène obtenu est fixé à deux unités/ml de particules lyophilisées préparées selon la variante b) du procédé. On injecte à des animaux une fois par semaine et six fois en tout, des doses intramusculaires, intraveineuses et sous-cutanées contenant 1 mm d'antigène. Chez les animaux traités de cette façon, on peut
détecter un fort taux d'anticorps spécifique et une immunité au chancre.
EXEMPLE 4
* Immunité contre Le tétanos -
a - A une quantité unitaire de particules préparées selon la variante b)
du procédé, on ajoute une quantité unitaire d'un atoxine du tétanos.
La substance est lyophilisée. Avant usage, la substance est mise en suspension dans une solution saline physiologique correspondant à son volume original. L'activité est évaluée selon des méthodes décrites dans la "British Pharmacopeae",l'"United States Pharmacopeae" et la
"Pharmacopea Hungaricae VI" concernant les cobayes.
On peut clairement établir que les propriétés immunigènes de la sub-
stance vis-à-vis du tétanos sont essentiellement supérieures à l'effet
immunigène requis dans les prescriptions.
Des tests ont été réalisés également avec un vaccin préparé selon la
variante a) du procédé et la variante c) du procédé, respectivement.
Les résultats sont les mêmes que décritsci-dessus.
b- *A une quantité unitaire de particules préparées selon la variante b)
du procédé, on fixe diverses quantités d'un atoxine du tétanos.
La substance est lyophilisée, puis elle est reprise dans une solution
saline physiologique correspondant au volume avant lyophilisation.
L'activité est évaluée chez les cobayes de la façon décrite ci-dessus.
L'antigénie spécifique est supérieure à ce qui est prescrit et en
conformité avec la loi qui veut que la réponse-dépend de la dose.
c- A diverses quantités de particules préparées selon la variante b) du
procédé, on ajoute la même quantité d'un atoxine du tétanos.
Après lyophilisation, la substance obtenue est reprise dans une solution saline physiologique correspondant au volume avant lyophilisation. Les tests effectués sur cobayes de la façon décrite ci-dessus montrent clairement que l'antigénie est supérieure à ce
qui est prescrit dans chaque cas.
EXEMPLE 5
* Immunisation avec des antigènes bactériens associés -
A une quantité unitaire de particules préparées selon la variante b) du procédé, on fixe une association d'antigènes du tétanos, de diphtérie et de bactéries. Après lyophilisation, la substance est remise en suspension dans son volume original et l'activité des composants antigènes est évaluée sur les cobayes et la souris blanche, respectivement, selon les méthodes de la pharmacologie indiquées dans l'Exempte 4. L'activité antigénique est
identique ou supérieure à celle qui est prescrite.
EXEMPLE 6
* Préparation de L'immunosérum anti-chtoriogonadotropine (HCG) -
Pour la préparation d'antihormones, on effectue des tests types avec de
la chloriogonadotropine humaine (HCG). Cette substance immunigène tradition-
nellement médiocre est généralement associée à un adjuvant huileux de Freund.
On fixe 3000 E/mg de HCG à une unité de particules, préparées selon la variante b) du procédé. On injecte par voie sous-cutanée à des lapins de souche NZW, pesant 2,5 kg chacun le vaccin ainsi prépare, toutes les deux semaines. Après la 7ème injection, le taux d'anticorps anti-HCG dépasse le taux d'anticorps mesuré dans le groupe témoin. Ensuite le groupe témoin reçoit une injection de la même quantité de HCG stimulé avec un adjuvant de Freund. On observe des effets secondaires indésirables, contrairement à
ce que l'on note chez les animaux traités avec les particules selon la pré-
sente invention, chez lesquels aucun effet secondaire n'apparaît.
Aprés cette longue période immunisante, on saigne les lapins et on les soumets à une autopsie. Les examens microscopiques et histologiques du foie
des reins et des poumons ne présentent aucune modification pathologique.
EXEMPLE 7
* Préparation du sérum antihistaminique -
On adsorbe 2,7g d'histamine débarrassée des toxines (p-amino-benzénazo-
histamine) sur 2 unités de particules d'un support lyophilisé,préparées selon la variante b) du procédé. A l'aide de cette substance, on immunise des lapins tous les deux jours. Après la 20ème injection, on peut noter
un fort niveau d'anticorps antihistaminiques.
EXEMPLE 8
* Préparation du réactif gamma-globuLine fixé à des particules formées à
partir des substances LiposoLubtes -
(Variante a) du procédé) On prépare 2ú d'une solution à 0,25% de gammaglobuline dans un tampon
ayant un pH de 6. Simultanément, on prépare une solution de substances lipo-
solubles dans de l'alcool absolu, renfermant 0,01 à 0,6% de lécithine de l'oeuf et 0,1 à 2% de cholestérol. Les solutions sont mélangées de la façon
décrite dans la variante a) du procédé.
Le précipité obtenu est repris dans une solution physiologique d'élec-
trolyte (5t), utilisée de façon classique, pour diluer le sérum du sang, mélangé, soumis à un traitement par ultrasons pour fournir un réactif prêt
à l'emploi.
EXEMPLE 9
* Utilisation d'un réactif gamma-globuline fixé à des particules formées à partir de substances LiposoLubtes pour La détermination quantitative
du facteur rhumatismal -
Le rhumatisme articulaire est accompagné de la présence de complexes
immunologiques qui réagissent avec des immunoglobulines humaines normales.
Leur détection et le diagnostic du rhumatisme articulaire reposent actuel-
lement sur cette réaction, qui est visualisée, par exemple, par l'emploi
de particules de latex ou de la réaction de Waaler-Rose très sensible.
Les propriétés du système adjuvant de latex ont déjà été décrites
dans la partie préliminaire de la description.
La réaction de Waaler-Rose est une méthode passive d'hémaglutination,
plutôt pénible et longue.
Les sérums sanguins recueillis chez les patients à examiner sont
chauffés à 560C pendant 30 mn puis conservés à +40C jusqu'à utilisation.
Si possible, on utilise des sérums frais, mais des sérums de moins d'une
semaine peuvent encore être utilisés.
Le sérum à étudier est dilué avec une solution saline physiologique.
Une goutte (0,05 ml) est déposée sur une plaque de verre et à celle-ci des gouttes correspondant à des portions de 0,01 ml ayant des dilutions différentes du réactif contenant la gamme-globuline (Exemple 8) sont ajoutées.
TABLEAU I
- Titre des particules de lipoides fixées à la gamma-globuline -
r r* L c'O Ch Titre de la réaction de WAALER-ROSE (WRT) Dilution du sérum. 0 32 64 128 256 512 1024
2... ..............
concentre + ++++ ++++ ++++ ++++ ++++ ++++
2 - +++ ++++ ++++ ++++ ++++ ++++
4 - + ++ +++ +++++++ ++++
8 - + + ++ +++ ++++ ++++
16 - - + + +++ +++ ++++
32 - - + ++ +++ +++
64 -... + +
128 -.... + +
Le progrès de la réaction est suivi après addition du réactif au sérum.
Le réactif doit naturellement être ajouté aux gouttes de sérum dilué, aussi rapidement que possible, les gouttes sont ensuite soigneusement agitées avec une baguette de verre et le mélange homogène des deux substances est initié par agitation continue. Le progrès de la réaction est suivi à l'oeil. Le résultat est "0" si, au bout d'une période donnée de temps, par exemple mn, on n'observe aucune agglutination.-La qualité de l'agglutination est illustrée par des "croix". Ainsi, la qualité de la réaction est marquée par -++++ si on observe de solides agrégats au cours de la période d'essai et que le liquide entre les caillots de précipité est clair. L'évaluation est facilitée par une loupe. A titre de témoin, on utilise une goutte de
solution saline physiologique pour diluer le sérum et 0,01 ml de réactif.
Dans le témoin, on n'observe aucune agglutination pendant la période d'essai
(5 minutes).
La formation de micro-agrégats peut être suivie également par observation au microscope. Dans un tel cas, on effectue la réaction sur une lamelle de microscopie et lit les résultats avec un objectif multiplié par 40 et un
oculaire.multiplié par 7.
Les tests peuvent être effectués également avec des sérums concentrés, non-dilués. Le test est positif si l'agglutination peut être observée en
1 minute, et négatif si aucune agglutination n'a lieu en 1 minute.
Les résultats du test sont consignés dans le Tableau I, ci-avant.
Bien entendu, la présente invention n'est nullement limitée aux exemples et modes de mise en oeuvre mentionnés ci-dessus; elle est susceptible de nombreuses variantes accessibles à l'homme de l'art, suivant les applications
envisagées et sans que l'on ne s'écarte de l'esprit de l'invention.
13 2472386

Claims (7)

REVENDICATIONS
1.- A titre de produits industriels nouveaux, des particules de
substances liposolubles.
2.- Compositions caractérisées en ce qu'elles comprennent des particules formées à partir de substances liposolubles et des substances biologiquement
actives fixées à celles-ci.
3.- Composition selon la revendication 2, caractérisée en ce qu'elle comprend en tant que substance active, des particules de virus vivantes, inactivées ou désagrégées, des bactéries inactivées ou désagrégées, des fractions de bactéries, des métabolites et leurs dérivés, des fractions cellulaires de champignons ou de protozoaires, des immunoglobulines, des hormones, de l'histamine ou leurs dérivés, des antibiotiques et des agents chimiothérapeutiques.
4.- Procédé de préparation de particules à partir de substances lipo-
solubles et des compositions contenant ces particules avec des substances biologiquement actives fixées sur celles-ci, caractérisé en ce que l'on mélangé une substance liposoluble formant les particules contenant un agent
tensioactif dissous dans l'alcool ou dans tout autre solvant organique con-
venable, avec: a - une substance biologiquement active reprise dans l'eau ou dans un électrolyte aqueux, ayant un pH compris entre 2 et 10, selon un rapport en volume compris entre 1/1000 et 9/1, que l'on agite le mélange réactionnel pendant au moins 1 mn, que l'on laisse reposer pendant 7 jours ou plus, et que l'on sépare les particules ayant précipité de la solution; ou b - de l'eau ou un électrolyte aqueux, ayant un pH compris entre 2 et 10, selon un rapport volumique compris entre 1/1000 et 9/1, que l'on isole les particules ayant précipité, et qu'éventuellement on les mette en suspension dans de l'eau ou dans une solution aqueuse d'électrolyte, et quel'on lyophilise le produit obtenu; ou
c- de l'eau ou une solution aqueuse d'électrolyte selon un rapport volu-
mique compris entre 1/1000 et 9/1, que l'on isole les particules pré-
cipitées, qu'on les ajoute à une substance biologiquement active reprise dans le lot ou dans une solution aqueuse électrolytique ayant un pH compris entre 2 et 10, que l'on agite la solution obtenue pendant au moins 2 mn, qu'on la laisse reposer pendant au plus 7 jours et qu'on isole les particules formées, ou
14 2472386
d - que l'on ajoute aux particules préparées selon la variante b), une substance biologiquement active reprise dans de l'eau ou dans une solution aqueuse d'électrolyte ayant un pH compris entre 2 et 10 et que l'on forme une suspension, et que l'on lyophilise éventuellement et que l'on stérilise par irradia-
tion le produit préparé selon l'une des variante a) ou c).
5.- Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que l'on uti-
lise de la lécithine de l'oeuf ou du cholestérol en tant que substance liposoluble.
6.- Procédé selon la revendication 4 ou 5, caractérisé en ce que l'on
sépare les particules par centrifugation.
7.- Composition à usage in vitro et in vivo, caractérisée ence qu'on
utilise les compositions selon la revendication 2.
FR8027496A 1979-12-27 1980-12-24 Expired FR2472386B1 (fr)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU79HU299A HU184141B (en) 1979-12-27 1979-12-27 Adjuvant particles compositions containing said particles and biologically active substances adsorbed thereon and a process for the preparation thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
FR2472386A1 true FR2472386A1 (fr) 1981-07-03
FR2472386B1 FR2472386B1 (fr) 1985-08-23

Family

ID=10997378

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FR8027496A Expired FR2472386B1 (fr) 1979-12-27 1980-12-24

Country Status (21)

Country Link
US (1) US4396630A (fr)
JP (1) JPS57112334A (fr)
BE (1) BE886884A (fr)
CA (1) CA1165237A (fr)
CH (1) CH655246A5 (fr)
CS (1) CS241478B2 (fr)
DD (1) DD158738A5 (fr)
DE (1) DE3048815A1 (fr)
DK (1) DK160288C (fr)
ES (1) ES8201316A1 (fr)
FR (1) FR2472386B1 (fr)
GB (1) GB2066203B (fr)
HU (1) HU184141B (fr)
IT (1) IT1150073B (fr)
NL (1) NL8007041A (fr)
PL (1) PL228755A1 (fr)
PT (1) PT72261B (fr)
RO (1) RO81371A (fr)
SE (1) SE453537B (fr)
SU (1) SU1487802A3 (fr)
YU (1) YU44413B (fr)

Families Citing this family (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4598051A (en) * 1980-03-12 1986-07-01 The Regents Of The University Of California Liposome conjugates and diagnostic methods therewith
US4806466A (en) * 1981-10-29 1989-02-21 The Regents Of The University Of California Cell agglutination reagent comprising conjugates of antibody covalently bound to liposomes
FR2521565B1 (fr) * 1982-02-17 1985-07-05 Dior Sa Parfums Christian Melange pulverulent de constituants lipidiques et de constituants hydrophobes, procede pour le preparer, phases lamellaires lipidiques hydratees et procede de fabrication, compositions pharmaceutiques ou cosmetiques comportant des phases lamellaires lipidiques hydratees
DD247570A3 (de) * 1983-01-14 1987-07-15 Univ Berlin Humboldt Vesikulaeres trenn-, fuell- und traegermaterial
US4515736A (en) * 1983-05-12 1985-05-07 The Regents Of The University Of California Method for encapsulating materials into liposomes
US5059591B1 (en) * 1983-05-26 2000-04-25 Liposome Co Inc Drug preparations of reduced toxicity
US4708861A (en) * 1984-02-15 1987-11-24 The Liposome Company, Inc. Liposome-gel compositions
US6090406A (en) * 1984-04-12 2000-07-18 The Liposome Company, Inc. Potentiation of immune responses with liposomal adjuvants
US5916588A (en) * 1984-04-12 1999-06-29 The Liposome Company, Inc. Peptide-containing liposomes, immunogenic liposomes and methods of preparation and use
GB2160312B (en) * 1984-04-13 1987-09-16 South African Inventions Adjuvant for immunisation
PT78628B (en) * 1984-05-02 1986-06-18 Liposome Co Inc Pharmaceutical composition with reduced toxicity
US4619904A (en) * 1984-10-29 1986-10-28 General Electric Company Agglutinating immunoassay using protein-coated liquid droplets
US4857319A (en) * 1985-01-11 1989-08-15 The Regents Of The University Of California Method for preserving liposomes
DE3584523D1 (de) * 1985-10-31 1991-11-28 Kv Pharm Co System zum freigeben von stoffen in der vagina.
US5266329A (en) * 1985-10-31 1993-11-30 Kv Pharmaceutical Company Vaginal delivery system
US4790987A (en) * 1985-11-15 1988-12-13 Research Corporation Viral glycoprotein subunit vaccine
CA1338736C (fr) * 1986-12-05 1996-11-26 Roger Baurain Microcristaux comportant une substance active presentant une affinite pour les phospholipides, et au moins un phospholipide, procede de preparation
US5688519A (en) * 1987-04-06 1997-11-18 Leonard; Robert J. Flash-flow fused medicinal implants
US4748024A (en) * 1987-04-06 1988-05-31 Endocon, Inc. Flash flow fused medicinal implants
WO1990001948A1 (fr) * 1988-08-25 1990-03-08 The Liposome Company, Inc. Vaccin contre la grippe et nouveaux adjuvants
ATE118096T1 (de) * 1988-12-22 1995-02-15 Baxter Diagnostics Inc Lipohaptene und verwendung trägergebundener lipohaptene im immuntest.
US5100662A (en) * 1989-08-23 1992-03-31 The Liposome Company, Inc. Steroidal liposomes exhibiting enhanced stability
JPH07113641B2 (ja) * 1989-11-17 1995-12-06 積水化学工業株式会社 梅毒診断試薬の製造方法
NL9000207A (fr) * 1990-01-29 1991-08-16 Duphar Int Res
ATE185486T1 (de) * 1990-06-29 1999-10-15 Chiron Corp Liposomen enthaltende impfstoffzusammensetzungen
US5709879A (en) * 1990-06-29 1998-01-20 Chiron Corporation Vaccine compositions containing liposomes
IE912535A1 (en) * 1990-07-27 1992-01-29 Res Dev Foundation Liposomes that Provide Thymic Dependent Help to Weak Vaccine¹Antigens
WO1992004887A1 (fr) * 1990-09-25 1992-04-02 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Production de lymphocites t cytotoxiques
US6048531A (en) * 1991-04-15 2000-04-11 Albany Medical College Immunogenic composites capable of stimulating production of anti-peptide antibodies, pharmaceutical compositions employing these composites and methods of selectively inducing production of anti-peptide antibodies
US5336507A (en) * 1992-12-11 1994-08-09 Sterling Winthrop Inc. Use of charged phospholipids to reduce nanoparticle aggregation
GB9320668D0 (en) * 1993-10-07 1993-11-24 Secr Defence Liposomes containing particulare materials
AUPM500494A0 (en) * 1994-04-12 1994-05-05 Minister For Agriculture & Rural Affairs For The State Of New South Wales, The Composition for use in increasing mucosal immunity
EA006741B1 (ru) * 2000-11-09 2006-04-28 Неофарм, Инк. Липидная композиция, содержащая производное камптотецина (варианты), способ её получения и применение
WO2003030864A1 (fr) * 2001-05-29 2003-04-17 Neopharm, Inc. Formulation liposomale d'irinotecan
JP2005525375A (ja) * 2002-03-05 2005-08-25 トランセイブ， インク． 生物活性物質をリポソーム又は脂質複合体内に封入する方法
WO2004035032A2 (fr) * 2002-08-20 2004-04-29 Neopharm, Inc. Formulation de sn-38 a base de lipides pharmaceutiquement actifs
US20060030578A1 (en) * 2002-08-20 2006-02-09 Neopharm, Inc. Pharmaceutically active lipid based formulation of irinotecan
US7879351B2 (en) * 2002-10-29 2011-02-01 Transave, Inc. High delivery rates for lipid based drug formulations, and methods of treatment thereof
US7718189B2 (en) 2002-10-29 2010-05-18 Transave, Inc. Sustained release of antiinfectives
CA2504317C (fr) * 2002-10-29 2012-05-22 Transave, Inc. Liberation prolongee d'anti-infectieux
KR100651728B1 (ko) * 2004-11-10 2006-12-06 한국전자통신연구원 정착기를 갖는 전자 소자용 화합물 및 이를 포함하는 전자소자와 이들의 제조 방법
JP5114628B2 (ja) * 2005-02-25 2013-01-09 国立大学法人三重大学 リポソームワクチンの作製法
EP3067047B1 (fr) 2005-12-08 2022-04-20 Insmed Incorporated Compositions a base de lipide d'anti-infectieux pour traiter des infections pulmonaires
US20100196455A1 (en) 2007-05-04 2010-08-05 Transave, Inc. Compositions of Multicationic Drugs for Reducing Interactions with Polyanionic Biomolecules and Methods of Use Thereof
US9114081B2 (en) 2007-05-07 2015-08-25 Insmed Incorporated Methods of treating pulmonary disorders with liposomal amikacin formulations
US9119783B2 (en) 2007-05-07 2015-09-01 Insmed Incorporated Method of treating pulmonary disorders with liposomal amikacin formulations
US9333214B2 (en) 2007-05-07 2016-05-10 Insmed Incorporated Method for treating pulmonary disorders with liposomal amikacin formulations
NZ719739A (en) 2012-05-21 2017-07-28 Insmed Inc Systems for treating pulmonary infections
EP3581186A1 (fr) 2012-11-29 2019-12-18 Insmed Incorporated Formulations de vancomycine stabilisées
PT3142643T (pt) 2014-05-15 2019-10-28 Insmed Inc Métodos para o tratamento de infeções mico bacterianas pulmonares não tuberculares
US11571386B2 (en) 2018-03-30 2023-02-07 Insmed Incorporated Methods for continuous manufacture of liposomal drug products

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2325387A1 (fr) * 1975-09-29 1977-04-22 Wellcome Found Preparations antigeniques et medicament comprenant ces preparations
FR2390159A1 (fr) * 1977-05-10 1978-12-08 Ici Ltd Liposomes et procedes pour les produire
EP0004223A1 (fr) * 1978-02-24 1979-09-19 PAPAHADJOPOULOS, Demetrios P. Procédé de fabrication de capsules lipidiques renfermant un matériau biologiquement actif, produits obtenus par ce procédé ainsi que leur utilisation

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3265629A (en) * 1958-12-22 1966-08-09 Ncr Co Coating by phase separation
DE2249552A1 (de) * 1971-10-12 1973-05-30 Inchema S A Verfahren zur inkapsulation von insbesondere wasserloeslichen verbindungen
GB1502774A (en) * 1974-06-25 1978-03-01 Nat Res Dev Immunological preparations
JPS5126213A (ja) * 1974-08-21 1976-03-04 Tanabe Seiyaku Co Johoseibiryushiseizaino seiho
GB1523965A (en) * 1976-03-19 1978-09-06 Ici Ltd Pharmaceutical compositions containing steroids
IT1110989B (it) * 1979-01-19 1986-01-13 Erba Farmitalia Forme farmaceutiche costitutite da liposomi e procedimenti relativi
FR2416008A1 (fr) * 1978-02-02 1979-08-31 Oreal Lyophilisats de liposomes
JPS55118415A (en) * 1979-02-28 1980-09-11 Pii Papahadojiyopo Dometoriosu Method of encapsulating biologically active substance in lipoid cell

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2325387A1 (fr) * 1975-09-29 1977-04-22 Wellcome Found Preparations antigeniques et medicament comprenant ces preparations
FR2390159A1 (fr) * 1977-05-10 1978-12-08 Ici Ltd Liposomes et procedes pour les produire
EP0004223A1 (fr) * 1978-02-24 1979-09-19 PAPAHADJOPOULOS, Demetrios P. Procédé de fabrication de capsules lipidiques renfermant un matériau biologiquement actif, produits obtenus par ce procédé ainsi que leur utilisation

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CA1976 *
EXBK/77 *
EXBK/79 *

Also Published As

Publication number Publication date
CS241478B2 (en) 1986-03-13
ES498048A0 (es) 1981-12-16
CS924680A2 (en) 1985-07-16
DE3048815A1 (de) 1981-09-10
BE886884A (fr) 1981-06-29
GB2066203A (en) 1981-07-08
JPH0314814B2 (fr) 1991-02-27
HU184141B (en) 1984-07-30
PL228755A1 (fr) 1982-02-15
IT1150073B (it) 1986-12-10
YU44413B (en) 1990-08-31
NL8007041A (nl) 1981-07-16
SE453537B (sv) 1988-02-08
RO81371A (fr) 1984-04-02
SU1487802A3 (ru) 1989-06-15
DK160288B (da) 1991-02-25
YU329080A (en) 1984-04-30
RO81371B (ro) 1983-11-02
FR2472386B1 (fr) 1985-08-23
CA1165237A (fr) 1984-04-10
PT72261B (en) 1981-11-05
PT72261A (en) 1981-01-01
ES8201316A1 (es) 1981-12-16
US4396630A (en) 1983-08-02
IT8026950A0 (it) 1980-12-24
DD158738A5 (de) 1983-02-02
JPS57112334A (en) 1982-07-13
DK552280A (da) 1981-06-28
DK160288C (da) 1991-08-05
GB2066203B (en) 1984-01-11
SE8009068L (sv) 1981-06-28
CH655246A5 (de) 1986-04-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FR2472386A1 (fr)
BE1001630A4 (fr) Adjuvants immunologiques pour vaccins polysaccharidiques.
US4798786A (en) Living cells encapsulated in crosslinked protein
FR2598622A1 (fr) Adjuvants immunologiques pour vaccins polysaccharidiques
FR2468372A1 (fr) Nouveau vaccin contre les maladies infectieuses chez les bovins et son procede de production
Yang et al. Charge and Size Dual Switchable Nanocage for Novel Triple‐Interlocked Combination Therapy Pattern
CN109985035A (zh) 一种包含丁苯酞制剂的药物产品
US4994496A (en) Use of milk globules as carriers for drugs
CN106267198B (zh) 靶向光热治疗联合免疫治疗抗肿瘤复合制剂及其制备方法与应用
FR2515518A1 (fr) Procede de production de preparations immunobiologiques applicables pour le diagnostic, la prevention et/ou le traitement d'infections par le candida guilliermondii, et preparations immunobiologiques en resultant
CN113398135B (zh) 一种用于hili原位检测与释药的纳米系统
Glaser et al. Biochemical studies on the virus and the inclusion bodies of silkworm jaundice
CN1965805A (zh) 辅酶q10亚微乳注射液及制备方法
CN101579335A (zh) 药剂的新制剂及其制备和应用方法
CN108368260A (zh) 含有角鲨烯的基于两亲性聚氨基酸聚合物的疫苗佐剂组合物
CN103263671B (zh) 一种抗肿瘤活性剂纳米结构脂质载体的制备及应用
Tamauchi et al. Enhancement of immunogenicity by incorporation of lipid A into liposomal model membranes and its application to membrane-associated antigens
US1246059A (en) Process of manufacturing a vaccin for the prevention of hog-cholera and product therefrom.
EP1024830A1 (fr) Vecteurs d'antigenes sous forme de vesicules multilamellaires
CN117482191A (zh) 一种姜黄纳米囊泡及其应用
FR2462166A1 (fr) Compositions antigeniques, leur preparation et vaccins a base de ces compositions
Petana et al. A modification of the indirect fluorescence test (IFT) for paracoccidioidomycosis
DE4244894C2 (de) Vakzine für eine Immuntherapie sowie Verfahren zu deren Herstellung
BE893009A (fr) Procede de preparation d'un vaccin meningococcique chimique a composants multiples.
FR2550094A1 (fr) Compositions de vaccins conditionnees pour la vaccination de sujets immunitairement non naifs contre un agent pathogene determine et contenant un haptene comportant lui-meme un site antigenique caracteristique dudit agent pathogene ou un oligomere de cet haptene

Legal Events

Date Code Title Description
ST Notification of lapse