FI97691B - Menetelmä lääkkeenvälityskoostumuksen valmistamiseksi - Google Patents

Menetelmä lääkkeenvälityskoostumuksen valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI97691B
FI97691B FI901787A FI901787A FI97691B FI 97691 B FI97691 B FI 97691B FI 901787 A FI901787 A FI 901787A FI 901787 A FI901787 A FI 901787A FI 97691 B FI97691 B FI 97691B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
microspheres
insulin
drug
administration
starch
Prior art date
Application number
FI901787A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI97691C (fi
FI901787A0 (fi
Inventor
Lisbeth Illum
Original Assignee
Danbiosyst Uk
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=10625130&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=FI97691(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Danbiosyst Uk filed Critical Danbiosyst Uk
Publication of FI901787A0 publication Critical patent/FI901787A0/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI97691B publication Critical patent/FI97691B/fi
Publication of FI97691C publication Critical patent/FI97691C/fi

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1658—Proteins, e.g. albumin, gelatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

97691
Menetelmä lääkkeenvälityskoostumuksen valmistamiseksi
Esillä oleva keksintö kohdistuu lääkkeenvälityskoostumuk-5 siin ja erityisemmin koostumukseen, joka saa aikaan aktiivisen lääkeaineen vastaanottamisen limakalvopintojen, kuten vaginan tai nenäontelon, läpi.
Suurin ongelma lääkkeen välittämisessä on molekyylipainol-10 taan suuren materiaalin, kuten proteiinien ja peptidien, tehokas absorboituminen biologisten kalvojen läpi. Tavallisesti keho ei ota vastaan tällaisia molekyylejä, jos niitä annetaan ruoansulatuskanavaan, posken limakalvoon, peräsuolen limakalvoon tai vaginan limakalvoon, tai jos niitä anis netaan nenänsisäisenä järjestelmänä. Nykyiset insuliinima-teriaalitutkimukset ovat osoittaneet, että tällaisen yhdisteen absorboitumista voidaan lisätä, jos se annetaan yhdessä niin sanotun absorptiotehostimen kanssa. Nämä absorptiota parantavat materiaalit ovat sisältäneet sekä tyypiltään 20 ei-ionisia pinta-aktiivisia aineita että erilaisia sappisuola johdannaisia. Kalvojen läpäisevyyden lisääntyminen tämän tyyppisten pinta-aktiivisten materiaalien läsnäollessa ei ole odottamatonta, sisältäähän gastroentorologian kirjallisuus runsaasti tällaisia absorption edistäjiä.
25 (Katsauksena, katso Davis et ai. (toimittajat). Delivery • t Systems for Peptide Drugs, Plenum Press, New York, 1987).
Kuitenkaan tällaiset materiaalit eivät ole todennäköisesti • · · *..·* farmakologisten aineiden pitkäaikaiseen antamiseen hyväk- ; syttäviä, koska ne ärsyttävät kalvoja. Tämä koskee pinta- 30 aktiivisten aineiden lisäksi myös sappisuoloja ja sappisuo la johdannaisia (esim. fusidihappo).
. .·. EP-A-023 359:ssä ja EP-A-122 023:ssa selostetaan jauhemais- ta farmaseuttista koostumusta, joka on tarkoitettu käytet-35 täväksi nenän limakalvoon, ja menetelmiä sen antamiseksi. Farmaseuttinen koostumus mahdollistaa peptidien ja niiden johdannaisten tehokkaan absorboitumisen nenän limakalvon : läpi. Samaten US-A-4 250 163:ssa selostetaan menetelmää, jolla annetaan lääkettä nenän limakalvoon, jolloin edulli- 97691 2 sella koostumuksella on limakalvoon tarkertuvia ominaisuuksia .
EP-A-230 264:ssä selostetaan rokotteisiin tarkoitettua 5 nasaalista lääkkeenvälitysjärjestelmää, joka sisältää lääkettä, jonka molekyylipaino on suuri, geeliytysainetta (esim. hydroksietyyliselluloosaa) ja joissakin tapauksissa muita lisäaineita (esim. pinta-aktiivisia aineita, glyserolia ja polyetyleeniglykolia).
10
Yhdessäkään edellä mainituista patenteista ei selosteta mikropallosten käyttöä nenän kautta antamiseen.
Nenävälittämiseen tarkoitettu mikropallosvalmiste on kuvat-15 tu PCT/GB86/00721 :ssä (Fisons). Siinä viitataan vain yhteen spesifiseen lääkkeeseen (natriumkromoglykaattiin), joka on tarkoitettu pikemminkin paikalliseen vaikuttamiseen kuin välitettäväksi yleiseen verenkiertoon, (katso myös J. Controlled Release, 1, 15-22, 1984). Tärkeintä oli ioninvaih-20 tomateriaalien toiminta lääkkeen pitämiseksi kosketuksessa limakalvojen pintaan pitempiä aikoja, eikä absorption parantaminen.
Samaten Morimoto ja kumppanit (J. Pharm. Pharmacol, voi 37, 25 sivut 135-136, 1985) käyttivät nenägeeliä (jälleen kerran polyakryylihappoa) insuliinin ja kalsitoniinin välitysjär- ;·. jestelmänä rottiin. Havaittiin merkittävä plasman glukoosi- « · · tasojen lasku verrattuna normaaleihin formulointeihin, joka ... lasku osoittaa absorptiotehokkuudeen lisääntymisen.
30 *·* " Nykyisin on ehdotettu nenää vaihtoehtoisena systeemisessä verenkierrossa toimivien lääkkeiden välitysreittinä. Erityistä huomiota on kiinnitetty luonnollisten kanssa identtisiin peptideihin tai proteiineihin tai niiden yhdistelmä-35 DNA-tekniikalla tuotettuihin analogeihin tai fragmenttei-hin. Muut lääkkeet, joita on esitetty, ovat niitä, jotka absorboituvat huonosti suun kautta tai metaboloituvat laajasti joko itse ruoansulatuskanavassa tai joutuvat ensimmäiseen metabolismiin maksassa.
= iil i iilli l i i M
3 97691
Kuitenkin monien polypeptidilääkkeiden hyötyosuus on huono, kun niitä annetaan nenänsisäisesti.
Nenäsprayden nopean nenästä vapautumisen voidaan katsoa 5 olevan päätekijä lääkkeiden katoamisessa potentiaalisista absorptiopinnoista. Lisäksi peptidien ja proteiinien ollessa kyseessä lääkkeen ja molekyylikoon entsymaattisella de-gradaatiolla voi olla merkitystä alhaisten hyötyosuuksien saamisessa.
10
Aikaisemmassa hakemuksessamme PCT/GB 88/00396 selostetaan nenänsisäisiä mikropallosformulointeja, jotka sisältävät tehostinta. Nyt on havaittu, että peptidilääkkeissä, joiden molekyylipaino on alle 6000, ei tarvita tehostinta ja tosi-15 asiassa se ei ole toivottava.
Keksinnön eräänä kohteena on siten saada aikaan nenänsisäi-nen lääkkeenvälityskoostumus, joka käsittää useita mikro-pallosia ja aktiivista peptidiä liitettynä kuhunkin mikro-20 palloseen, jolloin lääke on tarkoitettu systeemiseen välittämiseen ja sen maksimimolekyylipaino on 6000 (edullisesti vähintään 1000), ja koostumuksessa ei ole oleellisesti tehostinta. Keksinnön oleelliset tunnusmerkit on esitetty oheisissa patenttivaatimuksissa.
25 : ” "Tehostimella" tarkoitetaan materiaalia, joka vaikuttaa si- * * ten, että se lisää absorboitumista limakalvon läpi. Tällai- ’·...· set materiaalit sisältävät limaa liuottavat aineet, degra- datiiviset entsyymi-inhibiittorit ja koostumukset, jotka 30 lisäävät limakalvosolukalvojen läpipäästävyyttä. Erityisesti kaikki PCT/GB 88/00396:ssa selostetut tehostimet on suljettu pois esillä olevista koostumuksista. Jos kyseessä . .·. oleva yhdiste on "tehostin", se voidaan määritellä vertaa- '··· maila kahta formulointia, jotka käsittävät liittämättömän, 35 pienen, polaarisen molekyylin, kuten lääkkeen, joissa on '·· tai ei ole tehostinta, in vivo- tai hyvässä mallitestissä, ja määrittämällä, onko lääkkeen vastaanotto parantunut kliinisesti merkittävässä määrässä.
97691 4
Termiä "lääke" käytetään merkitsemään mitä tahansa farmakologisesti aktiivista peptidiä, mukaan lukien pienet molekyylit, hormonit, polypeptidit ja rokotteet tai niiden komponentit, esimerkiksi erilliset antigeenit tai antigeeni-5 osat tai niiden jäljittelyt.
Mikropalloset annetaan edullisesti pakastekuivattuna jauheena spraynä ja niillä on bioadhesiivisia ominaisuuksia. Mikropallosen pitäisi olla kooltaan 10-100 mikronia, edul-10 lisesti 40-60 pm (paisumisen jälkeen), ja niiden pitäisi olla biologisesti yhteensopivaa materiaalia, joka geeliytyy ollessaan kosketuksissa limakalvopintaan. Oleellisesti yhdenmukaiset, kiinteät mikropalloset ovat edullisia. Tärkke-lysmikropalloset (tarvittaessa silloitetut) ovat edullista 15 materiaalia. Muut mikropalloset käsittävät gelatiinin, albumiinin, kollageenin, dekstraanin ja dekstraanijohdannaiset. Tällaisten mikropallosjärjestelmien valmistaminen on kuvattu hyvin farmaseuttisessa kirjallisuudessa (katso esimerkiksi Davis et ai., (toim), "Microspheres and Drug The-20 rapy", Elsevier Biomedical Press, 1984). Sekä emulsion että faasin erotusmenetelmät ovat sopivia. Lopulliset mikropalloset voidaan modifioida silloittamalla kemiallisesti tai käsittelemällä lämmöllä. Aktiivinen aine voidaan sisällyttää mikropallosiin niiden muodostamisen aikana tai sorboida 25 järjelmään/järjestelmälle valmistamisen jälkeen. Järjestel-f';'; män tehokkuutta voidaan säätää mikropallosmatriisin fysi- kaalisella luonteella, esim. silloittamisen laajuudella.
• · ·
Mikropallosvälitysjärjestelmät voivat sisältää aktiivises- • · ...^ ta peptidistä tai itse proteiinista tehtyjä mikropallosia, • · *** 30 kuten insuliinimikropallosia.
« · · • · ·
Lisäetuna partikkeleissa voi olla erilaisia säädettyjä va-pautumispiirteitä, jotka aiheutetaan mikropallosjärjestel-mään tehdyillä muunnoksilla, esimerkiksi kontrolloimalla 35 silloittumisastetta tai sisällyttämällä täyteaineita, jotka muuttavat annetun lääkkeen diffuusio-ominaisuuksia. Lääkkeen määrä, joka voi olla mikropallosissa, määrää kuormi-tuskyvyn, jonka määrittää lääkemolekyylin fysikaalis-kemi-alliset ominaisuudet ja erityisesti sen koko ja affiniteet- 5 97691 ti partikkelimatriksiin. On odotettavissa suurempia kuor-mityskykyjä, kun annettava lääke on sisällytetty mikropal-losiin mikropallosten valmistusmenetelmän aikana. Tiedetään, että monien peptidien ja proteiinien tapauksessa an-5 nettavan lääkeaineen määrä on muutamien milligrammojen luokkaa tai sen alle, jotta saadaan toivottu terapeuttinen vaikutus. Samankokoisten mikrokapselien, jotka ovat bioad-hesiivisia ja joiden vapautumisominaisuudet ovat säädettyjä, voidaan odottaa saavan aikaan samanlaisia etuja annet-10 tujen lääkkeiden lisääntyneenä ja muunnettuna hyötyosuute-na. Näitä mikrokapseleita voidaan valmistaa erilaisilla menetelmillä. Kapselin pinta voi olla itsessään adhesiivi-nen tai se voi olla modifioitu päällystysmenetelmillä, jotka ovat alan asiantuntijoiden tuntemia. Tällaiset päällys-15 tysmateriaalit ovat edullisesti bioadhesiivisia polymeerejä, kuten polykarbofiili, karbopoli, DEAE-dekstraani tai alginaatit. Näiden mikrokapselien katsotaan olevan "mikro-pallosia" tämän selityksen tarkoituksessa ja niiden halkaisija on edullisesti 10-100 pm.
20 Käytettäessä mikropallosten ja lääkkeen yhdistelmää on havaittu, että bioadhesiivisilla mikropallosjärjestelmillä on kyky parantaa suuresti polaaristen lääkkeiden hyötyosuutta, kun niitä annetaan yhdessä.
. · . 25 : Tämän vaikutuksen voimistumisen uskotaan johtuvan välitys- i’.w järjestelmien pidemmästä nenäontelossa pysymisestä.
• ·
Mikropalloskoostumus voi myös saada aikaan sen, että lääke • · \Y. 30 suojataan entsyymien aiheuttamalta pilkkoutumiselta.
« · « « · t «
Koostumuksia voidaan käyttää lääkkeiden kanssa, jotka on valittu seuraavasta listasta, joka ei sulje pois muita: insuliini, kalsitoniinit (esimerkiksi sian, ihmisen, lohen, 35 kananpojan tai ankeriaan) ja niiden synteettiset muunnokset*, enkefaliinit*, LHRH ja analogit* (Nafarelin, Busere-lin, Zolidex), GHRH (kasvuhormonia vapauttava hormoni)*, nifedipiini, THF (kateenkorvan humoraalitekijä)*, CGRP (kalsitoniinigeeniin liittyvä peptidi)*, sydäneteisen nat- 97691 6 riumvirtsaisuutta aiheuttava peptidi*, antibiootit, meto-klopramidi*, ergotamiini*, Pizotizin*, nenärokotteet (erityisesti AIDS-rokotteet, tuhkarokko, rinovirus tyyppi 13 ja hengityselinsolusitkosvirus)* ja pentamidiini.
5 Tähdellä merkityt lääkkeet ovat erityisen edullisia annettavaksi keksinnön mukaisessa mikropallosjärjestelmässM.
Antaminen 10 Mikropalloset voidaan antaa nenäreittiä käyttämällä nenä-sumutuslaitetta tai paineistettua aerosoli tölkkiä. Esimerkkejä tällaisista käytetään jo kaupallisissa jauhejär-jestelmissä, jotka on tarkoitettu nenäkäyttöön.
15 Täten keksinnön eräänä kohteena on saada aikaan menetelmä ihmisen tai muun nisäkkään käsittelemiseksi antamalla edellä kuvattua formulointia ihmisen tai muun nisäkkään lima-kalvopinnalle, esimerkiksi vaginaan, silmään tai nenään.
20 Seuraavaksi kuvataan esillä olevan keksinnön suoritusmuotoja esimerkein ja oheisen piirroksen avulla, jossa: kuvio 1 esittää lampaan plasman glukoositasoja, jotka on saatu antamalla insuliinia nenänsisäisesti erilaisissa vä-25 litysmuodoissa ja suonensisäisesti; kuvio 2 esittää lampaan vastaavia plasman insuliinitasoja; • « ♦ · · *;“* kuvio 3 esittää lampaan plasman glukoositasoja kun tärkke- ♦ « · *·* ' 30 lysmikropallosiin yhdistettyä insuliinia on annettu uusin ta-annostuksena ; kuvio 4 esittää lampaan plasman insuliinin vastaavia käy-riä; kuvio 5 esittää ihmisen plasman glukoositasoja (n-5), jotka on saatu antamalla tärkkelysmikropallosiin yhdistettyä insuliinia nenänsisäisesti; 35 7 97691 kuvio 6 esittää ihmisen plasman glukoositasoja, jotka on saatu, kun tärkkelysmikropallosia on annettu nenänsisäises-ti (kontrolli); 5 kuvio 7 esittää valitun kohteen plasman glukoositasoja, jotka on saatu antamalla tMrkkelysmikropallosiin yhdistettyä insuliinia nenänsisäisesti; kuvio 8 esittää mikropallosiin sisällytetyn insuliinin suo-10 jäämistä entsymaattista hajotusta vastaan.
Mikropalloset ovat helposti saatavia, esimerkiksi tärkke-lyspallosia saadaan nimellä "Spherex" (Pharmacia), mutta niitä voidaan valmistaa yleisesti Davis et ai., loc. cit. 15 esitetyillä menetelmillä. Seuraavat ovat spesifisiä esi-merkkej ä.
AlbumiinimikropaIloset 10 ml 25-prosenttista HSA-liuosta (ph - 5) sekoitettiin 20 (500 rpm) samalla kun lisättiin 30-%:ista PEG-liuosta (noin 2,5 ml), kunnes faasin eroaminen tapahtui. Järjestelmää sekoitettiin 15 min ennen kuin albumiinipisarat jähmetettiin kuumentamalla seosta hitaasti 90 °C:ssa ja pitämällä se tässä lämpötilassa 30 minuuttia. Lämmöllä denaturoinnin 25 sijasta voidaan albumiinin silloittamiseen käyttää glutar- ;·. aldehydiä mutta viimeksi mainittu menetelmä näyttää aiheut- tavan partikkelien aggregoitumisen suuremmassa määrässä kuin lämmöllä denaturoinnin yhteydessä. Mikropalloset eris-"* tettiin sitten suodattamalla ja pakastekuivattiin.
: 30
Sekoitusnopeudellä 500 rpm tuotettiin partikkeleita, joiden keskikoko oli 43 pm +_ 6 pm.
' *’ Tärkkelysmikropalloset 35 15 ml 5-%:ista tärkkelysliuosta (pH-7) pidettiin vakaassa lämpötilassa 70 °C ja sitä sekoitettiin (500 rpm) samalla kun lisättiin 30-%:ista PEG-liuosta (noin 7 ml), kunnes faasin eroaminen tapahtui. Järjestelmää sekoitettiin edelleen 15 min, ennen kuin se jäähdytettiin jään päällä jät- 97691 8 kuvasti sekoittaen. Sitten mikropalloset eristettiin suodattamalla ja pakastekuivattiin. Sekoitusnopeudella 500 rpm saatiin partikkeleita, joiden keskikoko oli 33 pm +.10 pm.
5 Gelatiinimikropalloset 30 ml 10-%:ista naudan gelatiinia (pH-8,5) pidettiin vakaassa lämpötilassa 50 °C ja sitä sekoitettiin (500 rpm) samalla kun lisättiin 30-%:ista PEG-liuosta (noin 20 ml), kunnes koaservaatialue saavutettiin. Tämän vaiheen kontrol-10 loimiseksi voidaan käyttää nefelometriä. Seos jäähdytettiin jäähdytettiin jään päällä jatkuvasti sekoittaen. Mikropalloset eristettiin suodattamalla ja pakastekuivattiin.
Sekoitusnopeudella 500 rpm saatiin partikkeleita, joiden 15 keskikoko oli 60 pm +.10 pm.
Insuliinia sisältävät gelatiinimikropalloset 10 ml 2,5-%:ista Zn-insuliinia presipitoitiin vähällä 0,1 N HCl:lla sekoittaen samalla ja sitten siihen sekoitettiin 20 10 ml 10-%:ista porsaan gelatiinia pitäen lämpötila vakaa na 35 °C:ssa. Samalla kun tätä seosta sekoitettiin, 30-%:ista PEG-liuosta lisättiin (noin 8 ml), kunnes koaservaa-tio tapahtui. Sitten järjestelmä jäähdytettiin jään päällä ja mikropalloset eristettiin suodattamalla ja pakastekui-25 vattiin.
• · ·
Insuliinia sisältävät albumiinimikropalloset .···. Nämä mikropalloset valmistettiin koaservaatiomenetelmällä.
• · • · · ··* • · * * 30 5 ml:aan 20-%:ista (paino/til.) ihmisen seerumialbumiinia (pH=5), jota sekoitettiin 500 rpmlssä, lisättiin 5 ml 2,5-Xrista Zn-insuliinia (pH=6,7) ja albumiiniliuoksen alhainen pH presipitoi insuliinin. Tähän lisättiin 30-%:ista ♦ ·· PEG 4000 -liuosta (noin 2 ml), kunnes partikkeleita muodos-35 tui. Sitten lisättiin 100 pl 25-%:ista glutaraldehydiä ja seosta sekoitettiin 3 min ennen kuin 15 ml tislattua vettä lisättiin albumiinipartikkelien aggregoitumisen estämiseksi. Verkkoutumisen annettiin jatkua kaikkiaan 20 min. Par- 9 97691 tikkelit eristettiin suodattamalla, pestiin tislatulla vedellä (pH-5) ja pakastekuivattiin.
Tärkkelysinsuliinijärjestelmän valmistaminen suoritettiin 5 lisäämällä pakastekuivattuja tärkkelysmikropallosia fos-faattipuskuriliuokseen (pH-7,3), joka sisälsi insuliinia, sekoittamalla 1 tunti ja pakastekuivaamalla, kunnes saatiin vaaleaa jauhetta. Typpillinen insuliinikonsentraatio on 1 IU/mg mikropallosia. Mikropallosiin voidaan panostaa vähem-10 män tai enemmän lääkeainetta.
Nenävälitystutkimukset
Suoritettiin seuraavat nenävälityskokeet eläimessä (lammas) ja ihmisessä.
15
Insuliini
Kaikista tutkituista eläimistä analysoitiin glukoosiplas-matasot käyttämällä glukoosioksidaasimenetelmää. Plasman insuliinitasot määritettiin lammaskokeissa radioimmuunites-20 tiliä käyttäen kaksoisvasta-ainetekniikkaa.
Esimerkki 1: Lammastutkimukset Käytettiin Zn-kiteytettyä erittäin puhdasta puolisynteet-tistä ihmisen insuliinia, jolloin jokainen 1 milligramma 25 puhdasta proteiinia oli ekvivalenttinen 28 IU insuliinia :·. kanssa. Insuliiniliuokset valmistettiin 1/75 M fosfaatti- puskuriin (pH 7,3).
• · • · · • · **;·' Tässä tutkimuksessa käytettiin kahdeksaatoista ristisiit- • · * *·* * 30 toista (Suffolk ja Texel) lammasta. Liuosten nenänsisäistä antamista varten insertoitiin 35 cm pitkä sinijuovanapaput-ki (koko 6 FG) lampaan sieraimeen 10 cm:n määräasetussyvyy-teen ennen liuoksen välittämistä 1 ml:n injektioruiskusta. Jauhemaisen formuloinnin nenänsiäistä antamista varten 6,5 35 mm BOC-ruokatorviputkeen (punainen kumi, käännetty) panostettiin jauhemaista formulointia ja sitten putki insertoitiin lampaan sieraimeen 6 cm määrämittäsyvyydelle ennen jauheen puhaltamista nenäonteloon.
i <
1 O
97691
Lampaiden keskipaino kiloissa (+^ S.D.) oli 35,9 (+2,7). Eläimiä ei paastottu ennen insuliinin antamista, koska se on vaikeaa käytännössä ja koska eläimien insuliiniresistenssi voidaan aiheuttaa. Viimeksi mainittu tarkoittaa, 5 että tällaisissa olosuhteissa lampaan veren glukoositasot eivät vastaa pelkästään annettua insuliinia.
Insuliiniliuosten 1a -jauheiden valmistaminen Insuliinin varastoliuoksia valmistettiin 1/75 M fosfaatti-10 puskuriin (pH 7,3). Sitten niitä käytettiin nestemäisinä formulointeina suonensisäiseen ja nenänsisäiseen antamiseen sekä lyofilisoitujen mikropallosformulaatioden valmistukseen. Viimeksi mainittu valmistettiin dispergoimalla tarvittava määrä mikropallosia insuliiniliuokseen, sekoitta-15 maila 1 tunti ja pakastekuivaamalla sen jälkeen jauhemaisen formuloinnin saamiseksi.
Insuliiniformulaatjoiden antaminen
Insuliinia annettiin 0,1 IU/kg suonensisäistä reittiä, 0,2 20 IU/kg ihonalaista reittiä ja 2 IU/kg nenäreittiä. Kussakin kokeessa käytettiin kolmea lammasta.
(1) Insuliinin suonensisäinen antaminen vesiliuoksena valmistettuna 4 IU/ml.
(2) Vesiliuoksen, valmistettu 200 IU/ml, nenänsisäinen an- ' . 25 taminen.
1 » » (3) Maissitärkkelysmikropallosiin yhdistetyn insuliinin nenänsisäinen antaminen (2,5 mg/kg) lyofilisoituna jauhee- • * ... na. Formuloinnin valmistamiseksi 500 mg Spherexiä disper- goitiin 30 ml:aan 1/75 M fosfaattipuskuria (pH 7,3), joka « · » ·* ‘ 30 sisälsi 400 IU insuliinia ja jota sekoitettiin 1 tunti ja joka pakastekuivattiln sitten.
(4) Tärkkelysmikropallosiin yhdistetyn insuliinin nenänsi- : säinen antaminen (2,5 mg/kg). Lampaalle annettiin kaksi an- 35 nosta annosvälin ollessa 4 tuntia. Formulointi valmistettiin kuten edellä kohdassa (3).
(5) Insuliinittomien tärkkelysmikropallosten antaminen (2,5 mg/kg) (kontrolli). Formuloinnin valmistamiseksi 500 mg 11 97691
Spherexiä dispergoitiin 30 raitaan 1/75 M fosfaattipuskuria (pH 7,3), sitä sekoitettiin 1 tunti ja sitten se pakaste-kuivattiin.
5 (6) Ihonalainen insuliinin antaminen vesiliuoksena, valmis- tetna 4,2 IU ml.
5 mltn verinäytteet kerättiin kanyloidusta lampaan kaula-laskimosta jään päälle. Jokainen verinäyte jaettiin kahteen 10 osaan. Kerätty veri (2,5 ml) sekoitettiin varovasti insuliinin analysointia varten 5 ml heparinoituihin (Li Heparin) putkiin. Kerätty veri (2,5 ml) sekoitettiin varovasti glukoosianalyysiä varten 5 ml fluoridioksalaattiputkiin. Kaikkia verinäytteitä pidettiin ottamisen jälkeen murska-15 tulla jäällä odottamassa sentrifugointia, joka suoritettiin 4 °C:ssa ja 3000 rpm:ssä. Kerättyä plasmaa säilytettiin -20 °C:ssa odottamassa insuliini- ja glukoosianalyysiä (insuliinille tarkoitettu radioimmuunitesti).
20 Kuvio 1 esittää plasman glukoositasoja, jotka on saatu annettaessa nenänsisäisesti pelkkää insuliiniliuosta, pelkkiä tärkkelysmikropallosia, insuliinia kombinoituna mikropal-losformulointiin, ja annettaessa insuliinia suonensisäisesti. Kuvio 2 esittää plasman insuliinitasojen vastaavia käy-25 riä. Voidaan havaita, että insuliinilla, joka on annettu nenänsisäisesti pelkkänä liuoksena, ei ole merkittävää vai-kutusta plasman glukoositasoon ja että tätä reittiä imeyty-·;··· neen insuliinin määrä on alhainen. Kuvion 1 ja 2 selitykset .···. ovat sivulla 21 .
• · · 30 Tärkkelysmikropallosiin yhdistetyn insuliinin antaminen saa aikaan plasman insuliinin AUC:n 180-%:isen lisääntymisen verrattuna pelkkään nasaaliseen insuliiniliuokseen. Samanaikaisesti insuliinin huipputaso nousee 350 %. Terävä taso-35 huippu ilmestyy 15-20 minuutissa ja se laskee nopeasti suonensisäisen insuliinin yhteydessä.
Kuvio 3 esittää plasman glukooositasoja tärkkelysmikropallosiin yhdistetyn insuliinin kaksikertaa antamisen jäi- 97691 12 keen. Vakaa annosvastevaikutus, jossa on alhaisin glukoosin huipputaso, saadaan noin 50 minuuttia ensimmäisen antamisen jälkeen ja 55 minuuttia toisen antamisen jälkeen. Toisesta antamisesta ja ensimmäisestä antamisesta peräisin olevan 5 vasteen välillä ei näytä olevan mitään interferenssiä. Plasman insuliinitasoille (kuvio 4) saatiin samalainen kuva, jossa on kaksi erillistä terävää huippua, jotka ilmestyvät 15 minuuttia ensimmäisen ja 35 minuuttia toisen antamisen jälkeen.
10
Esimerkki 2: Tutkimukset ihmisillä - insulliini Tähän tutkimukseen värvättiin terveitä tupakoimattomia mies- ja naispuolisia vapaaehtoisia (painot 50-70 kg). Kaksi formulointia, a) tärkkelysmikropallosiin (1 mg/kg) 15 yhdistettyä insuliinia (1 IU/kg) ja b) pelkkiä mikropallo-sia (1 mg/kg), annettiin yön yli paastoamisen jälkeen. Formuloinnit annettiin käyttämällä nenäpuhallinjärjestelmää. Veren glukoositasoja tarkkailtiin joka viides minuutti ottaen verinäytteet kestokanyylistä, joka oli insertoitu 20 taaksesuunnatusti selänpuoleiseen käsilaskimoon.
Käytettiin Na-kiteytettyä erittäin puhdasta puolisynteettistä ihmisen insuliinia jokaisen 1 mg:n puhdasta proteiinia ollessa ekvivalenttinen 28 IU insuliinin kanssa. Insu-" 25 liinimikropallosformulointi valmistettiin kuten lammastut- ·.·.· kimuksia varten, vaikkakin insuliiniliuos valmistettiin • ’·♦ käyttämättä fosfaattipuskuria.
Kuviot 5 ja 6 (n-5) osoittavat, että kun annetaan pelkkiä • · · 30 mikropallosia, saaduissa plasman glukoositasoissa ei esiin ny minkäänlaista laskua, kun taas plasman glukoositasoissa esiintyy merkittävä lasku, kun insuliinia annetaan yhdessä mikropallosten kanssa. Kuvio 7 esittää kohteeesta D saatuja tietoja, joissa plasman glukoositaso on laskenut 4,5:stä 35 3,4 mmooliin/1 sen jälkeen kun insuliinia on annettu 1 ' ' IU/kg tärkkelysmikropallosiin yhdistettynä.
Esimerkki 3: Stabiiliustutkimukset
On osoitettu, että peptidit ja proteiinit, kuten insuliini, 1 3 97691 ovat herkkiä limakalvoentsyymien, kuten aminopeptidaasien aiheuttamalle hajoamiselle. On suoritettu kokeita sen tutkimiseksi, voitaisiinko mikropallosjärjestelmään kapseloitu peptidi tai proteiini suojata tietyssä asteessa tällai-5 seita entsymaattiselta hajoamiselta, joka tavallisesti ta-patuu nenäontelossa.
Insuliinia, joka oli 0,1 M tris-puskurissa (5,6 IU/ml), tai insuliinia, joka on sisällytetty albumiinimikropallosiin 10 (0,4 IU/ml), inkuboitiin 1,0 ml:lla 0,05-%:ista trypsiini- liuosta 180 min. Näytteet otettiin sopivina aikajaksoina ja niiden hajoamattoman insuliinin pitoisuus testattiin.
Kuvio 8 esittää, kuinka esillä olevan keksinnön mukainen 15 mikropallosj ärj estelmä, joka tässä esimerkissä käsittää albumiinin, voi suojata lääkkeen, joka on tässä esimerkissä insuliini, entsymaattiselta hajoamiselta. Tällä on merkitystä suojattaessa peptidejä ja proteiineja nenänlimakal-vossa tapahtuvalta antamisen jälkeiseltä hajoamiselta.
20
Kuvien selitys Kuvio 1 ° tärkkelysmikropalloset • insuliiniliuos • " 25 δ insuliini + tärkkelysmikropalloset a. suonensisäisesti annettu insuliini « · t · · •
Kuvio 2 ° tärkkelysmikropalloset 30 · tärkkelysliuos A insuliini + tärkkelysmikropalloset

Claims (9)

97691
1. Menetelmä lääkkeenvälityskoostumuksen valmistamiseksi, joka koostumus sopii limakalvon kautta välittämiseen ja käsittää useita mikropallosia, jotka mukautuvat geeliksi ol- 5 lessaan kosketuksissa limakalvopinnan kanssa, ja aktiivista lääkeainetta, joka on yhdistetty kuhunkin mikropalloseen, joka lääkeaine on tarkoitettu systeemiseen välittämiseen ja on peptidi, jonka molekyylipaino on korkeintaan 6000, koostumuksen ollessa oleellisesti vapaa tehostimesta, tunnettu 10 siitä, että menetelmä käsittää seuraavat vaiheet: i) valmistetaan mikropallosia tärkkelyksestä, tärkkelys johdannaisista, gelatiinista, kollageenista, dekstraanista tai deks traani johdannaisista, ei kuitenkaan DEAE-dekstraanista, ii) sisällytetään lääke mikropallosiin mikropallosten val-15 mistuksen aikana tai sorboidaan lääke mikropallosiin tai mikropallosille niiden valmistuksen jälkeen, ja iii) vapaavalintaisesti pakastekuivataan vaiheen ii) tuote.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu 20 siitä, että mikropalloset ovat tärkkelysmikropallosia, joiden keskimääräinen halkaisija on 10-100 μπι.
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että menetelmä käsittää vaiheen, jossa mikro- 25 pallosmateriaali silloitetaan vähintään osittain.
* 4. Minkä tahansa edellisen patenttivaatimuksen mukainen « · · *...· menetelmä, tunnettu siitä, että mikropalloset sopivat vagi- · naan annettaviksi. 30
5. Minkä tahansa patenttivaatimuksen 1-3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että mikropalloset sopivat silmään . annettaviksi. 1
6. Minkä tahansa patenttivaatimuksen 1-3 mukainen mene telmä, tunnettu siitä, että mikropalloset sopivat nenän limakalvoon annettaviksi. 97691
7. Minkä tahansa edellisen patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että saatu koostumus on rokote.
8. Minkä tahansa edellisen patenttivaatimuksen mukainen 5 menetelmä, tunnettu siitä, että peptidin molekyylipaino on vähintään 1000.
9. Patenttivaatimuksen 8 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että polypeptidi on insuliini tai kalsitoniini. 10
FI901787A 1987-10-10 1990-04-09 Menetelmä lääkkeenvälityskoostumuksen valmistamiseksi FI97691C (fi)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8723846 1987-10-10
GB878723846A GB8723846D0 (en) 1987-10-10 1987-10-10 Bioadhesive microsphere drug delivery system
GB8800836 1988-10-10
PCT/GB1988/000836 WO1989003207A1 (en) 1987-10-10 1988-10-10 A drug composition with microspheres and process for its preparation

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI901787A0 FI901787A0 (fi) 1990-04-09
FI97691B true FI97691B (fi) 1996-10-31
FI97691C FI97691C (fi) 1997-02-10

Family

ID=10625130

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI901787A FI97691C (fi) 1987-10-10 1990-04-09 Menetelmä lääkkeenvälityskoostumuksen valmistamiseksi

Country Status (10)

Country Link
US (1) US5204108A (fi)
EP (1) EP0396549B1 (fi)
JP (1) JP2914671B2 (fi)
CA (1) CA1333258C (fi)
DE (1) DE3886772T2 (fi)
DK (1) DK89090A (fi)
FI (1) FI97691C (fi)
GB (1) GB8723846D0 (fi)
NO (1) NO180149C (fi)
WO (1) WO1989003207A1 (fi)

Families Citing this family (170)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3872635T2 (de) * 1987-04-09 1992-12-17 Fisons Plc Pentamidin enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen.
GB8826116D0 (en) 1988-11-08 1988-12-14 Danbiosyst Ltd Adhesive drug delivery composition
US5554388A (en) * 1989-02-25 1996-09-10 Danbiosyst Uk Limited Systemic drug delivery compositions comprising a polycationi substance
GB2237510B (en) * 1989-11-04 1993-09-15 Danbiosyst Uk Small particle drug compositions for nasal administration
US5707644A (en) * 1989-11-04 1998-01-13 Danbiosyst Uk Limited Small particle compositions for intranasal drug delivery
IT1248725B (it) * 1990-06-12 1995-01-26 Sclavo Spa Composizione farmaceutica in polvere per somministrazione per via nasale contenente essenzialmente calcitonina ed un eccipiente idrosolubile
NL9002008A (nl) 1990-09-12 1992-04-01 Stichting Centr Diergeneeskund Recombinant dna en rna en daarvan afgeleide produkten.
IT1247472B (it) * 1991-05-31 1994-12-17 Fidia Spa Processo per la preparazione di microsfere contenenti componenti biologicamente attivi.
CA2125284C (en) * 1991-12-05 2000-06-20 Jens-Christian Wunderlich Peroral administration form for peptidic medicaments, in particular insulin
DE4140192C2 (de) * 1991-12-05 1996-02-29 Alfatec Pharma Gmbh Sol-gesteuerte Thermokolloidmatrix auf Gelatinebasis für perorale Retardformen
WO1993013753A1 (de) * 1992-01-17 1993-07-22 Alfatec-Pharma Gmbh Peptidarzneistoffe enthaltende pellets und ihre herstellung sowie deren verwendung
US6509006B1 (en) 1992-07-08 2003-01-21 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Devices compositions and methods for the pulmonary delivery of aerosolized medicaments
US6582728B1 (en) 1992-07-08 2003-06-24 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Spray drying of macromolecules to produce inhaleable dry powders
US6673335B1 (en) * 1992-07-08 2004-01-06 Nektar Therapeutics Compositions and methods for the pulmonary delivery of aerosolized medicaments
EP0679088B1 (en) * 1992-09-29 2002-07-10 Inhale Therapeutic Systems Pulmonary delivery of active fragments of parathyroid hormone
US7448375B2 (en) * 1993-01-29 2008-11-11 Aradigm Corporation Method of treating diabetes mellitus in a patient
US6024090A (en) * 1993-01-29 2000-02-15 Aradigm Corporation Method of treating a diabetic patient by aerosolized administration of insulin lispro
US5346701A (en) * 1993-02-22 1994-09-13 Theratech, Inc. Transmucosal delivery of macromolecular drugs
US5411175A (en) * 1993-03-08 1995-05-02 New England Pharmaceuticals, Inc. Cartridges, devices and methods for dispensing liquids
US6090925A (en) 1993-03-09 2000-07-18 Epic Therapeutics, Inc. Macromolecular microparticles and methods of production and use
US5981719A (en) 1993-03-09 1999-11-09 Epic Therapeutics, Inc. Macromolecular microparticles and methods of production and use
AU7668894A (en) * 1993-08-13 1995-03-14 Vitaphore Corporation Hydrogel-based microsphere drug delivery systems
SE9303574D0 (sv) * 1993-11-01 1993-11-01 Kabi Pharmacia Ab Composition for drug delivery and method the manufacturing thereof
US5688506A (en) * 1994-01-27 1997-11-18 Aphton Corp. Immunogens against gonadotropin releasing hormone
US20030113273A1 (en) * 1996-06-17 2003-06-19 Patton John S. Methods and compositions for pulmonary delivery of insulin
US6051256A (en) * 1994-03-07 2000-04-18 Inhale Therapeutic Systems Dispersible macromolecule compositions and methods for their preparation and use
AU689217B2 (en) * 1994-03-07 1998-03-26 Novartis Ag Methods and compositions for pulmonary delivery of insulin
DE4414755C2 (de) * 1994-04-27 2000-11-16 Lohmann Therapie Syst Lts Kollagenzubereitung zur gesteuerten Abgabe von Wirkstoffen, Verfahren und Verwendung
DE69534318T2 (de) * 1994-05-18 2006-04-20 Nektar Therapeutics, San Carlos Methoden und zusammensetzungen für die trockenpuderarznei aus interferonen
JPH09503023A (ja) * 1994-06-16 1997-03-25 フアルマシア・エツセ・ピー・アー 生物付着性澱粉及び該澱粉の製造方法
US20010053359A1 (en) * 1994-07-26 2001-12-20 Peter Watts Drug delivery composition for the nasal administration of antiviral agents
US6586006B2 (en) 1994-08-04 2003-07-01 Elan Drug Delivery Limited Solid delivery systems for controlled release of molecules incorporated therein and methods of making same
US6290991B1 (en) * 1994-12-02 2001-09-18 Quandrant Holdings Cambridge Limited Solid dose delivery vehicle and methods of making same
US6083430A (en) * 1994-10-28 2000-07-04 Fuisz Technologies Ltd. Method of preparing a dosage unit by direct tableting and product therefrom
US5683720A (en) * 1994-10-28 1997-11-04 Fuisz Technologies Ltd. Liquiflash particles and method of making same
US6524557B1 (en) 1994-12-22 2003-02-25 Astrazeneca Ab Aerosol formulations of peptides and proteins
US5916790A (en) * 1995-03-03 1999-06-29 Metabolex, Inc. Encapsulation compositions, and methods
US5780014A (en) * 1995-04-14 1998-07-14 Inhale Therapeutic Systems Method and apparatus for pulmonary administration of dry powder alpha 1-antitrypsin
US6428771B1 (en) * 1995-05-15 2002-08-06 Pharmaceutical Discovery Corporation Method for drug delivery to the pulmonary system
US5879712A (en) 1995-06-07 1999-03-09 Sri International Method for producing drug-loaded microparticles and an ICAM-1 dosage form so produced
US6565842B1 (en) * 1995-06-07 2003-05-20 American Bioscience, Inc. Crosslinkable polypeptide compositions
JP3098401B2 (ja) * 1995-07-12 2000-10-16 株式会社エルティーティー研究所 経鼻投与用製剤
GB9522351D0 (en) * 1995-11-01 1996-01-03 Medeva Holdings Bv Vaccine compositions
CN1135265C (zh) * 1996-04-12 2004-01-21 诺沃奇梅兹有限公司 含酶颗粒及其生产方法
US20020052310A1 (en) * 1997-09-15 2002-05-02 Massachusetts Institute Of Technology The Penn State Research Foundation Particles for inhalation having sustained release properties
US6652837B1 (en) 1996-05-24 2003-11-25 Massachusetts Institute Of Technology Preparation of novel particles for inhalation
US5874064A (en) * 1996-05-24 1999-02-23 Massachusetts Institute Of Technology Aerodynamically light particles for pulmonary drug delivery
US5985309A (en) * 1996-05-24 1999-11-16 Massachusetts Institute Of Technology Preparation of particles for inhalation
JP3020141B2 (ja) * 1996-10-07 2000-03-15 株式会社富士薬品 経鼻投与用製剤
US20030203036A1 (en) 2000-03-17 2003-10-30 Gordon Marc S. Systems and processes for spray drying hydrophobic drugs with hydrophilic excipients
GB9700624D0 (en) 1997-01-14 1997-03-05 Danbiosyst Uk Drug delivery composition
US6197327B1 (en) * 1997-06-11 2001-03-06 Umd, Inc. Device and method for treatment of dysmenorrhea
US6416779B1 (en) 1997-06-11 2002-07-09 Umd, Inc. Device and method for intravaginal or transvaginal treatment of fungal, bacterial, viral or parasitic infections
US6572874B1 (en) 1998-05-15 2003-06-03 Umd, Inc. Vaginal delivery of bisphosphonates
US20030035778A1 (en) * 1997-07-14 2003-02-20 Robert Platz Methods and compositions for the dry powder formulation of interferon
US6391452B1 (en) 1997-07-18 2002-05-21 Bayer Corporation Compositions for nasal drug delivery, methods of making same, and methods of removing residual solvent from pharmaceutical preparations
US7052678B2 (en) 1997-09-15 2006-05-30 Massachusetts Institute Of Technology Particles for inhalation having sustained release properties
US6565885B1 (en) * 1997-09-29 2003-05-20 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Methods of spray drying pharmaceutical compositions
US20060165606A1 (en) 1997-09-29 2006-07-27 Nektar Therapeutics Pulmonary delivery particles comprising water insoluble or crystalline active agents
US6309623B1 (en) * 1997-09-29 2001-10-30 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Stabilized preparations for use in metered dose inhalers
GB9726916D0 (en) 1997-12-19 1998-02-18 Danbiosyst Uk Nasal formulation
US6190699B1 (en) * 1998-05-08 2001-02-20 Nzl Corporation Method of incorporating proteins or peptides into a matrix and administration thereof through mucosa
US7022683B1 (en) 1998-05-13 2006-04-04 Carrington Laboratories, Inc. Pharmacological compositions comprising pectins having high molecular weights and low degrees of methoxylation
RS49890B (sr) * 1998-07-08 2008-08-07 Kirin-Amgen Inc., Preparat u formi praška koji sadrži medicinsko sredstvo velike molekulske težine za primenu preko sluzokože
US6956021B1 (en) 1998-08-25 2005-10-18 Advanced Inhalation Research, Inc. Stable spray-dried protein formulations
US20060171899A1 (en) * 1998-12-10 2006-08-03 Akwete Adjei Water-stabilized aerosol formulation system and method of making
GB9828861D0 (en) 1998-12-31 1999-02-17 Danbiosyst Uk Compositions
ES2526707T3 (es) * 1999-06-29 2015-01-14 Mannkind Corporation Purificación y estabilización de péptidos y proteínas en agentes farmacéuticos
US9006175B2 (en) * 1999-06-29 2015-04-14 Mannkind Corporation Potentiation of glucose elimination
GB2355009A (en) 1999-07-30 2001-04-11 Univ Glasgow Peptides conjugated to bile acids/salts
US7678364B2 (en) 1999-08-25 2010-03-16 Alkermes, Inc. Particles for inhalation having sustained release properties
US6749835B1 (en) 1999-08-25 2004-06-15 Advanced Inhalation Research, Inc. Formulation for spray-drying large porous particles
WO2001013891A2 (en) * 1999-08-25 2001-03-01 Advanced Inhalation Research, Inc. Modulation of release from dry powder formulations
US20010036481A1 (en) * 1999-08-25 2001-11-01 Advanced Inhalation Research, Inc. Modulation of release from dry powder formulations
US6783761B2 (en) 2000-05-05 2004-08-31 Aphton Corporation Chimeric peptide immunogens
US8404217B2 (en) 2000-05-10 2013-03-26 Novartis Ag Formulation for pulmonary administration of antifungal agents, and associated methods of manufacture and use
US7871598B1 (en) 2000-05-10 2011-01-18 Novartis Ag Stable metal ion-lipid powdered pharmaceutical compositions for drug delivery and methods of use
DK1280520T4 (en) 2000-05-10 2018-06-25 Novartis Ag Phospholipid based powders for drug delivery
US7575761B2 (en) * 2000-06-30 2009-08-18 Novartis Pharma Ag Spray drying process control of drying kinetics
US6824822B2 (en) * 2001-08-31 2004-11-30 Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii Residual solvent extraction method and microparticles produced thereby
ES2326209T3 (es) * 2000-10-27 2009-10-05 Baxter Healthcare S.A. Produccion de microesferas.
US20020141946A1 (en) * 2000-12-29 2002-10-03 Advanced Inhalation Research, Inc. Particles for inhalation having rapid release properties
AU2002230993B2 (en) * 2000-12-29 2006-02-02 Alkermes, Inc. Particles for inhalation having sustained release properties
US7494669B2 (en) * 2001-02-28 2009-02-24 Carrington Laboratories, Inc. Delivery of physiological agents with in-situ gels comprising anionic polysaccharides
US6777000B2 (en) * 2001-02-28 2004-08-17 Carrington Laboratories, Inc. In-situ gel formation of pectin
FR2822834B1 (fr) * 2001-04-02 2005-02-25 Flamel Tech Sa Suspension colloidale de nanoparticules a base de copolymeres amphiphile pour la vectorisation de principes actifs et leur mode de preparation
KR20050044523A (ko) * 2001-11-19 2005-05-12 벡톤 디킨슨 앤드 컴퍼니 입자 형태의 약제학적 조성물
AU2002346472A1 (en) * 2001-11-20 2003-06-10 Advanced Inhalation Research, Inc. Particulate compositions for improving solubility of poorly soluble agents
AU2002352836B2 (en) * 2001-11-20 2005-09-29 Alkermes, Inc. Improved particulate compositions for pulmonary delivery
EP1458360B1 (en) 2001-12-19 2011-05-11 Novartis AG Pulmonary delivery of aminoglycosides
SI1494732T1 (sl) 2002-03-20 2008-08-31 Mannking Corp Inhalacijski aparat
GB0216562D0 (en) * 2002-04-25 2002-08-28 Bradford Particle Design Ltd Particulate materials
US9339459B2 (en) 2003-04-24 2016-05-17 Nektar Therapeutics Particulate materials
EP1509209A1 (en) * 2002-05-23 2005-03-02 UMD, Inc. Compositions and method for transmucosal drug delivery and cryoprotection
DE10234165B4 (de) * 2002-07-26 2008-01-03 Advanced Micro Devices, Inc., Sunnyvale Verfahren zum Füllen eines Grabens, der in einem Substrat gebildet ist, mit einem isolierenden Material
FR2843117B1 (fr) * 2002-07-30 2004-10-15 Flamel Tech Sa Polyaminoacides fonctionnalises par au moins un groupement hydrophobe et leurs applications notamment therapeutiques
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
WO2004084859A2 (en) * 2003-03-21 2004-10-07 Nastech Pharmaceutical Company Inc. Nasal calcitonin formulations containing chlorobutanol
US7306812B2 (en) 2003-05-09 2007-12-11 Cephalon, Inc. Dissolvable backing layer for use with a transmucosal delivery device
US7276246B2 (en) * 2003-05-09 2007-10-02 Cephalon, Inc. Dissolvable backing layer for use with a transmucosal delivery device
FR2860516B1 (fr) * 2003-10-03 2006-01-13 Flamel Tech Sa Homopolyaminoacides telecheliques fonctionnalises par des groupements hydrophobes et leurs applications notamment therapeutiques
US7338171B2 (en) * 2003-10-27 2008-03-04 Jen-Chuen Hsieh Method and apparatus for visual drive control
FR2862536B1 (fr) * 2003-11-21 2007-11-23 Flamel Tech Sa Formulations pharmaceutiques pour la liberation prolongee de principe(s) actif(s), ainsi que leurs applications notamment therapeutiques
TWI293317B (en) * 2003-12-31 2008-02-11 Ind Tech Res Inst Method for preparing polymer microspheres by aqueous phase-aqueous phase emulsion process
CN101027082A (zh) * 2004-01-12 2007-08-29 曼恩坎德公司 降低2型糖尿病患者血清胰岛素原水平的方法
US20080090753A1 (en) * 2004-03-12 2008-04-17 Biodel, Inc. Rapid Acting Injectable Insulin Compositions
PT1740154E (pt) * 2004-03-12 2009-09-11 Biodel Inc Composições de insulina com absorção melhorada
EP2409707B8 (en) 2004-04-15 2015-05-06 Alkermes Pharma Ireland Limited Polymer-based sustained release device
US7456254B2 (en) * 2004-04-15 2008-11-25 Alkermes, Inc. Polymer-based sustained release device
ES2246695B1 (es) 2004-04-29 2007-05-01 Instituto Cientifico Y Tecnologico De Navarra, S.A. Composicion estimuladora de la respuesta inmunitaria que comprende nanoparticulas a base de un copolimero de metil vinil eter y anhidrido maleico.
ES2246694B1 (es) 2004-04-29 2007-05-01 Instituto Cientifico Y Tecnologico De Navarra, S.A. Nanoparticulas pegiladas.
US20060013873A1 (en) * 2004-07-16 2006-01-19 Chih-Chiang Yang Bioadhesive dosage form of steroids
JP5078014B2 (ja) 2004-08-20 2012-11-21 マンカインド コーポレイション ジケトピペラジン合成の触媒反応
HUE025151T2 (en) 2004-08-23 2016-01-28 Mannkind Corp Diceto-piperazine salts for drug delivery
US7115561B2 (en) * 2004-09-22 2006-10-03 Patterson James A Medicament composition and method of administration
US11246913B2 (en) 2005-02-03 2022-02-15 Intarcia Therapeutics, Inc. Suspension formulation comprising an insulinotropic peptide
US20070031342A1 (en) * 2005-06-22 2007-02-08 Nektar Therapeutics Sustained release microparticles for pulmonary delivery
EP1928423B1 (en) 2005-09-14 2015-12-09 Mannkind Corporation Method of drug formulation based on increasing the affinity of active agents for crystalline microparticle surfaces
US7713929B2 (en) 2006-04-12 2010-05-11 Biodel Inc. Rapid acting and long acting insulin combination formulations
US8084420B2 (en) * 2005-09-29 2011-12-27 Biodel Inc. Rapid acting and long acting insulin combination formulations
WO2007041481A1 (en) * 2005-09-29 2007-04-12 Biodel, Inc. Rapid acting and prolonged acting insulin preparations
EP1986679B1 (en) 2006-02-22 2017-10-25 MannKind Corporation A method for improving the pharmaceutic properties of microparticles comprising diketopiperazine and an active agent
WO2008020318A2 (en) * 2006-03-30 2008-02-21 Engene, Inc. Non-viral compositions and methods for transfecting gut cells in vivo
JP2009533471A (ja) * 2006-04-12 2009-09-17 バイオデル， インコーポレイテッド 即効型および長時間作用型組合せインスリン製剤
EP2359808B1 (en) 2006-08-09 2013-05-22 Intarcia Therapeutics, Inc Osmotic delivery systems and piston assemblies
US20080233199A1 (en) * 2007-03-22 2008-09-25 Alkermes, Inc. Coacervation Process
WO2008124522A2 (en) * 2007-04-04 2008-10-16 Biodel, Inc. Amylin formulations
EP2157967B1 (en) 2007-04-23 2013-01-16 Intarcia Therapeutics, Inc Suspension formulations of insulinotropic peptides and uses thereof
US20080317865A1 (en) * 2007-06-20 2008-12-25 Alkermes, Inc. Quench liquids and washing systems for production of microparticles
WO2009067621A1 (en) 2007-11-21 2009-05-28 Decode Genetics Ehf Biaryl pde4 inhibitors for treating pulmonary and cardiovascular disorders
CN101951957A (zh) * 2008-01-04 2011-01-19 百达尔公司 胰岛素释放作为组织的葡萄糖水平的函数的胰岛素制剂
US8716308B2 (en) 2008-01-11 2014-05-06 Albany Molecular Research, Inc. (1-azinone)-substituted pyridoindoles
CA2726861C (en) 2008-02-13 2014-05-27 Intarcia Therapeutics, Inc. Devices, formulations, and methods for delivery of multiple beneficial agents
US8485180B2 (en) 2008-06-13 2013-07-16 Mannkind Corporation Dry powder drug delivery system
KR101558026B1 (ko) 2008-06-13 2015-10-06 맨카인드 코포레이션 건조 분말 흡입기 및 약물 투여 시스템
CA2728523C (en) 2008-06-20 2020-03-10 Mannkind Corporation An interactive apparatus and method for real-time profiling of inhalation efforts
TWI614024B (zh) 2008-08-11 2018-02-11 曼凱公司 超快起作用胰島素之用途
JP5608167B2 (ja) * 2008-10-23 2014-10-15 ヘンケル コーポレイション 加工デンプンを含む医薬ペレット、およびそれの治療への応用
WO2010059836A1 (en) 2008-11-20 2010-05-27 Decode Genetics Ehf Substituted aza-bridged bicyclics for cardiovascular and cns disease
US8314106B2 (en) 2008-12-29 2012-11-20 Mannkind Corporation Substituted diketopiperazine analogs for use as drug delivery agents
US9060927B2 (en) * 2009-03-03 2015-06-23 Biodel Inc. Insulin formulations for rapid uptake
US8538707B2 (en) 2009-03-11 2013-09-17 Mannkind Corporation Apparatus, system and method for measuring resistance of an inhaler
WO2010111466A1 (en) 2009-03-27 2010-09-30 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Aptamer-mediated drug release
EP2440184B1 (en) 2009-06-12 2023-04-05 MannKind Corporation Diketopiperazine microparticles with defined specific surface areas
EP3323423B1 (en) 2009-09-28 2020-06-17 Intarcia Therapeutics, Inc Rapid establishment and/or termination of substantial steady-state drug delivery
CA2778698A1 (en) 2009-11-03 2011-05-12 Mannkind Corporation An apparatus and method for simulating inhalation efforts
CA2801936C (en) 2010-06-21 2021-06-01 Mannkind Corporation Dry powder drug delivery system and methods
US20120208755A1 (en) 2011-02-16 2012-08-16 Intarcia Therapeutics, Inc. Compositions, Devices and Methods of Use Thereof for the Treatment of Cancers
KR101940832B1 (ko) 2011-04-01 2019-01-21 맨카인드 코포레이션 의약 카트리지용 블리스터 패키지
WO2012174472A1 (en) 2011-06-17 2012-12-20 Mannkind Corporation High capacity diketopiperazine microparticles
EP2776053A1 (en) 2011-10-24 2014-09-17 MannKind Corporation Methods and compositions for treating pain
CN104394846B (zh) 2012-05-03 2018-10-19 爱尔兰詹森科学公司 用于治疗上呼吸道感染的聚肌苷酸-聚胞苷酸（聚(i:c)）配制品
CA2878457C (en) 2012-07-12 2021-01-19 Mannkind Corporation Dry powder drug delivery systems and methods
EP2911690A1 (en) 2012-10-26 2015-09-02 MannKind Corporation Inhalable influenza vaccine compositions and methods
WO2014144895A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Mannkind Corporation Microcrystalline diketopiperazine compositions and methods
BR122019026637B1 (pt) 2013-07-18 2023-09-26 Mannkind Corporation Formulações farmacêuticas de pó seco e método para a fabricação de uma formulação de pó seco
WO2015021064A1 (en) 2013-08-05 2015-02-12 Mannkind Corporation Insufflation apparatus and methods
WO2015111062A1 (en) 2014-01-27 2015-07-30 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Ltd Nanoencapsulation of hydrophilic active compounds
WO2015148905A1 (en) 2014-03-28 2015-10-01 Mannkind Corporation Use of ultrarapid acting insulin
US9889085B1 (en) 2014-09-30 2018-02-13 Intarcia Therapeutics, Inc. Therapeutic methods for the treatment of diabetes and related conditions for patients with high baseline HbA1c
US10561806B2 (en) 2014-10-02 2020-02-18 Mannkind Corporation Mouthpiece cover for an inhaler
MA44390A (fr) 2015-06-03 2019-01-23 Intarcia Therapeutics Inc Systèmes de mise en place et de retrait d'implant
SG11201810102SA (en) 2016-05-16 2018-12-28 Intarcia Therapeutics Inc Glucagon-receptor selective polypeptides and methods of use thereof
USD840030S1 (en) 2016-06-02 2019-02-05 Intarcia Therapeutics, Inc. Implant placement guide
USD860451S1 (en) 2016-06-02 2019-09-17 Intarcia Therapeutics, Inc. Implant removal tool
EP3272333A1 (en) 2016-07-22 2018-01-24 Chemo Research, S.L. Vaginal composition comprising a combination of estrogen and vitamin d
CN110225762A (zh) 2017-01-03 2019-09-10 因塔西亚制药公司 包括glp-1受体激动剂的连续施用和药物的共同施用的方法
AU2019225453A1 (en) * 2018-02-23 2020-10-08 MUCPharm Pty Ltd Formulations containing mucin-affecting proteases
CN112135613A (zh) 2018-03-20 2020-12-25 西奈山伊坎医学院 激酶抑制剂化合物和组合物及使用方法
US20220162182A1 (en) 2018-12-31 2022-05-26 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Kinase inhibitor compounds and compositions and methods of use

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3681500A (en) * 1969-12-12 1972-08-01 Boehringer Sohn Ingelheim Spray compositions for treatment of obstructive disorders of the respiratory tract and methods therefor
US4107288A (en) * 1974-09-18 1978-08-15 Pharmaceutical Society Of Victoria Injectable compositions, nanoparticles useful therein, and process of manufacturing same
GB2042888B (en) * 1979-03-05 1983-09-28 Teijin Ltd Preparation for administration to the mucosa of the oral or nasal cavity
JPS6034925B2 (ja) * 1979-07-31 1985-08-12 帝人株式会社 持続性鼻腔用製剤およびその製造法
JPS5622724A (en) * 1979-08-02 1981-03-03 Asahi Chem Ind Co Ltd Pharmaceutical preparation of n4-acylcytosine arabinoside
JPS56152739A (en) * 1980-04-25 1981-11-26 Tanabe Seiyaku Co Ltd Production of microcapsule
JPS588010A (ja) * 1981-07-08 1983-01-18 Eisai Co Ltd ユビデカレノン含有リポソ−ム
EP0084898B1 (en) * 1982-01-22 1986-09-03 FISONS plc Liposome and sodium cromoglycate compositions, and methods for their preparation
EP0114577A1 (en) * 1983-01-21 1984-08-01 MAGIS FARMACEUTICI S.p.A. New pharmaceutical composition
JPS59163313A (ja) * 1983-03-09 1984-09-14 Teijin Ltd 経鼻投与用ペプチドホルモン類組成物
GB8514090D0 (en) * 1985-06-04 1985-07-10 Sandoz Ltd Organic compounds
JPS607932A (ja) * 1983-06-29 1985-01-16 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd リポソーム懸濁液およびその製法
SE8403905D0 (sv) * 1984-07-30 1984-07-30 Draco Ab Liposomes and steroid esters
EP0248051A1 (en) * 1985-11-29 1987-12-09 FISONS plc Pharmaceutical composition including sodium cromoglycate
DE3601923A1 (de) * 1986-01-23 1987-07-30 Behringwerke Ag Nasal applizierbares arzneimittel, verfahren zu seiner herstellung und seine verwendung
DE3784594T2 (de) * 1986-08-11 1994-01-05 Innovata Biomed Ltd Mikrokapseln enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen.
NZ222907A (en) * 1986-12-16 1990-08-28 Novo Industri As Preparation for intranasal administration containing a phospholipid absorption enhancing system
GB8700067D0 (en) * 1987-01-05 1987-02-11 Mini Agriculture & Fisheries Yeast flocculation processes
US4816443A (en) * 1987-05-19 1989-03-28 Merck & Co., Inc. Piptides having ANF activity
JP2851627B2 (ja) * 1987-10-15 1999-01-27 シンテックス（ユー・エス・エイ）インコーポレイテッド 粉末形態ポリプペチド類の経鼻投与

Also Published As

Publication number Publication date
GB8723846D0 (en) 1987-11-11
DE3886772D1 (de) 1994-02-10
WO1989003207A1 (en) 1989-04-20
JPH03503160A (ja) 1991-07-18
FI97691C (fi) 1997-02-10
US5204108A (en) 1993-04-20
EP0396549B1 (en) 1993-12-29
NO180149B (no) 1996-11-18
DE3886772T2 (de) 1994-05-05
EP0396549A1 (en) 1990-11-14
NO901372L (no) 1990-03-26
DK89090D0 (da) 1990-04-09
FI901787A0 (fi) 1990-04-09
NO901372D0 (no) 1990-03-26
JP2914671B2 (ja) 1999-07-05
CA1333258C (en) 1994-11-29
DK89090A (da) 1990-04-09
NO180149C (no) 1997-02-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI97691B (fi) Menetelmä lääkkeenvälityskoostumuksen valmistamiseksi
US5725871A (en) Drug delivery compositions comprising lysophosphoglycerolipid
US5554388A (en) Systemic drug delivery compositions comprising a polycationi substance
EP0460020B2 (en) Drug delivery compositions
US6645525B1 (en) Ionically formulated biomolecule microcarriers
US5804212A (en) Small particle compositions for intranasal drug delivery
AU614290B2 (en) Enhanced uptake drug delivery system
KR100923817B1 (ko) 중합체 매트릭스로부터 생물학적 환경으로 조절된 단백질방출을 위하여 불용성 생체적합성 입자에 정착된 단백질
US6071497A (en) Microparticles for lung delivery comprising diketopiperazine
EP0500594B1 (en) Small particle drug compositions
US5081156A (en) Sustained-release preparation
WO2001058474A2 (en) Microencapsulation and sustained release of biologically active agent
JPH08509231A (ja) 修飾加水分解植物タンパク質ミクロスフィア及びその製法と用途
EP0487562B1 (en) Pharmaceutical compositions
JPH0436233A (ja) 生理活性物質含有生体内分解吸収性の徐放性製剤
AU617376B2 (en) A drug composition with microspheres and process for its preparation
AU617376C (en) A drug composition with microspheres and process for its preparation
JP2003531106A (ja) 新規なエリスロポイエチン刺激タンパク質を含む生分解性微粒子
KR20010035122A (ko) 인슐린의 방출제어제제 및 그 방법

Legal Events

Date Code Title Description
BB Publication of examined application
MM Patent lapsed

Owner name: WEST PHARMACEUTICAL SERVICES DRUG DELIVERY & CLINI