KR100923817B1 - 중합체 매트릭스로부터 생물학적 환경으로 조절된 단백질방출을 위하여 불용성 생체적합성 입자에 정착된 단백질 - Google Patents

중합체 매트릭스로부터 생물학적 환경으로 조절된 단백질방출을 위하여 불용성 생체적합성 입자에 정착된 단백질 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하나 또는 복수의 단백질 또는 펩티드의 조절 방출을 위한 조성물과 방법에 관한다. 상기 조성물은 폴리머 매트릭스, 단백질 또는 펩티드, 불용성 입자로 구성된다. 상기 단백질은 흡수 또는 다른 기전으로 불용성의 생체적합성 입자에 정착되는데, 여기서 단백질-입자 조합은 중합체 매트릭스내에 분산된다. 입자에 단백질의 정착은 장시간-작용 약량 시스템을 비롯한 다양한 약형으로부터 단백질 또는 펩티드의 방출을 조절하는 역할을 한다.

Description

중합체 매트릭스로부터 생물학적 환경으로 조절된 단백질 방출을 위하여 불용성 생체적합성 입자에 정착된 단백질{PROTEINS DEPOSITED ONTO SPARINGLY SOLUBLE BIOCOMPATIBLE PARTICLES FOR CONTROLLED PROTEIN RELEASE INTO A BIOLOGICAL ENVIRONMENT FROM A POLYMER MATRIX}
본 발명은 미국 분할 출원 60/195,700(April 7, 2000)에 우선권을 주장한다.
본 발명은 약물 전달 시스템으로부터 단백질의 조절 방출을 위한 조성물과 방법에 관한다. 특히, 염과 산화물을 비롯한 불용성 생체적합성 입자에 단백질을 정착시킴으로써 약형으로부터 단백질 방출속도를 감소시킨다.
적절한 위치, 적절한 시간, 적절한 분량으로 단백질 또는 펩티드의 생물학적 시스템이나 환경으로의 전달을 조절하는 과제를 해결하기 위한 다수의 방법이 개발되었다. 일반적으로, 이들 시스템은 주변 환경에서 물리적 또는 화학적 자극의 이용에 의존한다. 게다가, 이들 환경 자극은 약물 전달 시스템에 대한 외적인 자연현상이다. 이런 자극 또는 신호에 반응하는 기전에는 단백질 결합, 하이드로겔 확대나 팽창, 중합체 부식, 막 재구성, 용해도 변화, 에너지 전환, 침투를 위한 활성화 에너지의 공급, 시스템을 구성하는 재료의 물리적 특성 변화 또는 상전이 현상 등이 포함된다. 실례는 J.Heller, Chemically self-regulated drug delivery systems, J. Control. Rel., 8, 111-125(1988)에서 기술한다.
최근에, 안전하고 좀더 통제된 방식으로 단백질 또는 펩티드를 전달할 수 있는 신규한 단백질 전달 시스템을 개발하는 것에 대한 관심이 증가하고 있다. 또한, 수주 또는 그 이상동안 단백질 전달을 연장시키는 것이 점점 더 바람직해지고 있다. 일반적으로 활용되는 제약학적 전달 방법에는 비분해성 담체, 생분해성 담체 또는 흡수가능성 담체 형태의 이식물, 마이크로캡슐, 미세구 또는 나노스피어(nanosphere)의 이용이 포함된다. 이에 더하여, 조절 약물 방출의 다른 마이크로입자 방법에는 미셀, 리포좀 등의 이용이 포함된다.
비분해성 담체에는 실리콘 고무, 폴리에틸렌, 폴리메틸 메트아크릴레이트(PMMA), 폴리스티렌(PST), 에틸렌-비닐 아세테이트 공중합체(EVA), 폴리에틸렌-말레산 무수물 공중합체, 폴리아마이드 등이 포함된다. 이들 담체가 유용하고 효과적이긴 하지만, 이식된 또는 주사된 화합물은 단백질 방출후 체내에 외래 물질로 남아 있게 되고, 따라서 이들의 제거를 위한 외과적 과정을 필요로 할 수도 있다.
반대로, 생분해성 또는 흡수가능성 담체를 이용하는 경우에 담체는 단백질 방출과 동시에 또는 후속으로 체내에서 점진적으로 분해되거나 흡수된다. 실제로, 생분해성 중합체는 사전결정된 시간동안 조절된 방식으로 생체내에서 분해되도록 설계할 수 있다. 이런 지속 방출 제형에 사용하기 적합한 생분해성 중합체에는 폴리(D,L-락티드), 폴리(D,L-락티드-글리콜리드), 폴리(ε-카프로락톤), 폴리(하이드록시부틸산), 폴리 아미노산, 폴리(오르토 에스테르), 폴리무수물, 폴리(알킬 시아 노아크릴레이트)와 같은 폴리에스테르가 포함된다. 이들 중합체는 수용성의 생물학적 환경에 놓여지는 경우 효소적 또는 비-효소적 가수분해에 의해 분해된다. 다수 중합체에 대한 생체내 분해의 주요 기전은 가수분해인데, 여기에서도 효소가 중요한 역할을 할 수 있다. 가수분해에 영향을 주는 중요한 인자에는 물 침투성, 화학적 구조, 분자량, 형태, 유리 전이 온도, 첨가제, 다른 환경 인자(예, pH, 이온력, 이식 부위)가 포함된다.
마이크로입자, 이식물, 환경반응성 겔 등이 비분해성 담체, 생분해성 담체 또는 흡수가능성 담체인 가에 상관없이, 이들 약물 전달 수단에서 통일된 원리는 좀더 연장되고 조절되는 단백질 전달 공정이다.
단백질 또는 펩티드를 마이크로입자 담체로 통합하는 다양한 마이크로캡슐화 기술은 선행 기술로 공지되어 있다. 하지만, 생분해성 중합체 매트릭스를 보유하는 마이크로입자는 상기와 같은 이유로 특히 유용하다. 생분해성 마이크로입자를 만드는 방법은 다음의 단계로 구성된다: (a) 유화(emulsification)에 의한 상 분리 및 후속 용매 증발(O/W 유화, W/O 유화, W/O/W 유화와 같은 복합적 유화 방법 포함); (b) 상 분리; (c) 멜트 분산; (d) 계면 정착; (e) in situ 중합화; (f) 팬 코팅; (f) 스프레이 건조와 스프레이 응고; (g) 공기 서스펜션 코팅; (h) 팬 코팅.
겔 상태로 존재할 수 있는 생체적합성 중합체(블록 공중합체, 공중합체 포함) 역시 좀더 연장되고 조절되는 단백질 또는 펩티드 전달에 유용하다. 실제로, 환경에 민감한 중합체가 특히 유용하다. 이런 유형의 중합체에 영향을 줄 수 있는 환경 조건에는 온도 변화, pH, 이온력, 용매, 압력, 스트레스, 광 강도, 전기장, 자기장 또는 특이적 화학적 자극인자(예, 글루코스)가 포함된다. 소요의 단백질 또는 펩티드를 함유하는 중합체 겔은 장관외, 눈, 피부표면, 경피, 질, 요도, 볼, 경점막, 폐, 경요도, 직장, 호흡기내, 코, 입, 귀, 설하, 결막을 비롯한 다양한 경로 또는 다른 투여 방법으로 액체 또는 겔 상태로 투여할 수 있다. 단백질 또는 펩티드가 실린 생체적합성 또는 생체적합성 중합체가 투여되면, 중합체는 생분해되거나, 흡수되거나 또는 비-독성 산물로 환원되면서 단백질 또는 펩티드를 체내로 방출한다.
전술한 방법, 다시 말하면 마이크로입자, 이식물, 환경반응성 겔 전달이 체내에서 단백질 또는 펩티드 전달을 조절하는데 다소 효과적이긴 하지만, 이들 개별적인 기술에는 여러 가지 문제점이 있다. 가령, 다수의 약물 전달 시스템과 관련하여 공지된 문제점은 폭발이라고 하는 효과와 연관한다. 폭발은 약물 전달 시스템이 임의의 시간에 필요이상으로 생활성 약물, 예를 들면 단백질을 방출할 때 발생한다. 폭발의 결과로 신체에 대한 단백질의 일정한 전달이 손상된다. 다시 말하면, 생체 조건하에 생분해성 중합체는 너무 높거나 또는 너무 낮은 초기 수준으로 약물을 방출할 수 있다.
다른 문제점은 단백질과 펩티드와 같은 다수의 생물활성 거대분자가 낮은 안정성을 갖는다는 점이다. 이는 단백질 또는 펩티드 전달 조성물을 제조하는 경우에서와 같이 엄격한 구성 조건, 예를 들면 유기 용매에 대한 노출, 기체-액체 인터페이스, 활발한 교반, 초음파 처리 등에 놓일 때 특히 그러하다. 또한, 많은 단백질과 펩티드는 고도 수용성이다.
선행 기술에서, 아연, 칼슘, 마그네슘, 구리, 철이온, 니켈과 같은 다가 양이온과 단백질 또는 펩티드를 복합시킴으로써 펩티드와 단백질의 용해도를 안정화 또는 감소시키려는 시도가 있어왔다. 가령, 인슐린과 복합된 아연은 거의 불용성으로, 장시간-작용 디포(depot) 형태로 제조할 수 있다. 또한, 미국 특허 5,912,015와 5,891,478에서 개시한 바와 같이, 사람 성장 호르몬(hGH)은 아연 이온과 복합시켜 침전물을 생성시킨다. 이런 침전물은 생물학적 환경에서 1달간의 지속 전달을 위하여 미세구에 통합시킨다. 하지만, 이들 특허중 어느 것도 약물 전달 생중합체로부터 단백질의 방출을 안정화 또는 연장시키기 위하여, 단백질 또는 펩티드를 생체적합성 불용성 입자에 정착시키는 단계를 개시하지 않는다. 따라서, 약물 전달 생중합체 수단으로부터 단백질의 용해도 또는 분리속도를 감소시킬 수 있는 조성물을 제공하는 것이 바람직하다.
본 발명의 요약
본 발명은 생물학적 환경에서 하나이상의 단백질 또는 펩티드의 조절 방출을 위한 조성물과 방법에 관한다. 특히, 생물학적 환경으로의 조절된 단백질 방출을 위한 약물 전달 시스템은 다음과 같이 구성된다: a) 거의 불용성의 생체적합성 입자; b) 입자에 정착되어 실질적으로 불용성의 단백질-입자 조합을 형성하는 효과량의 단백질 또는 펩티드; c) 단백질-입자 조합이 분산되는 생체적합성 중합체 매트릭스. 본 발명은 입자에 단백질 또는 펩티드의 정착을 필요로 하는데, 이런 정착에 바람직한 기전은 흡수다. 다른 기전에는 흡수와 공침(coprecipitation)이 포함된다.
단백질 또는 펩티드를 입자의 표면에 흡수함으로써, 단백질-입자 조합은 대부분의 선행 기술에서보다 좀더 균일하게 시간에 따라 단백질을 방출하는 장시간-작용 투약 시스템으로 통합시킬 수 있다. 또한, 본 발명은 생체적합성 중합체 매트릭스로부터 단백질 또는 펩티드의 방출을 조절하는 방법에 관한다.
도 1 은 탄산아연:HCG 중량 비율의 함수로 탄산아연에 hGH 정착을 보여주는 도표다.
도 2 는 D-주석산아연:HCG 중량 비율의 함수로 D-주석산아연에 hGH 정착을 보여주는 도표다.
도 3 은 탄산아연 입자에 정착되는 경우에, 겔로부터 hGH 방출의 억제를 보여주는 도표다.
도 4 는 인슐린과 탄산아연 입자간의 중량비율 측면에서 인슐린 방출의 조절을 보여주는 도표다.
도 5 는 쥐에서 본 발명의 조성물을 비롯하여 다양한 조성물로부터 전달된 hGH의 방출을 보여주는 도표다.
인지하는 바와 같이, 본 발명은 본원에 개시된 특정 단계 및 재료에 국한되지 않으며, 재료는 다소 변할 수 있다. 또한, 본원에 사용된 용어는 특정 구체예를 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위를 제한하지 않으며, 이는 첨부된 특허청구범위 및 이의 균등물에 의해서만 한정된다.
명세서 및 첨부된 특허청구범위에서 단수형에는 달리 명시하지 않는 경우 복수의 지시대상이 포함된다.
"생체적합성"은 신체 또는 생물학적 환경에 비-독성인 임의 물질을 의미한다. 중합체 또는 중합체 매트릭스는 중합체 및 중합체의 임의 분해 산물이 수용체 또는 생물학적 환경에 비-독성이고 생물학적 환경에 현저하게 해로운 효과를 보이지 않는 경우에 생체적합성이다. 입자는 원형 입자 또는 분리된 이온(임의의 생물학적 환경에서 불용성의 입자가 분리되는 범위와 함량이내에서)으로 신체 또는 생물학적 환경에 비-독성인 경우에 생체적합성이다.
"생분해성"은 단백질 또는 펩티드가 방출되고 효소적, 화학적, 물리적 또는 다른 공정에 의해 좀더 작은 화학 종으로 생성된 이후 또는 생성되는 동안, 중합체 매트릭스가 생물학적 환경에서 비-독성 성분으로 파괴, 분해 또는 부식될 수 있다는 것을 의미한다.
"단백질"에는 탄소, 수소, 산소, 질소, 때때로 황을 보유하는 복합성 유기 화합물 군이 포함된다. 특히, 인슐린, 호르몬, 백신, 효소, 항생제, 항균제, 신경활성제, 성장 인자, 사이토킨, 항원, 당단백질, 다른 공지된 단백질의 임의 조합이 포함된다.
"생물학적 환경"은 생물학적 활성이 단백질 또는 펩티드 방출에 의해 조절될 수 있는 시험관내 또는 생체내의 임의 환경을 의미한다.
단백질과 관련하여 "효과량"은 당업자가 결정할 수 있는 치료요법적, 예방적 또는 진단적 효과량을 의미한다. 생물학적 환경이 사람과 같은 온혈-동물이면, 고 려 대상에는 체온, 체표면, 연령, 신체 상태, 사용된 약물이나 단백질의 종류, 사용된 중합체의 종류, 사용된 입자의 종류, 부하 용량, 소요의 후속적인 방출 수준과 비율이 포함된다.
"생체적합성 중합체 매트릭스" 또는 "중합체 매트릭스"에는 임의의 환경반응성 중합체 또는 겔(예, 열 감수성, pH 감수성, 전기 감수성 등), 입자, 필름, 펠렛, 실린더, 디스크, 이식물, 마이크로캡슐, 미세구, 나노스피어, 마이크로입자, 와이퍼, 미셀, 리포좀 및 약물 전달에 사용되는 다른 공지된 중합체 형태가 포함된다. 미세구 형태 또는 마이크로-캡슐화의 측면에서, 직경은 1㎜미만이고 구형, 비-구형 또는 부정형일 수 있다.
"중합성 겔" 또는 "중합체 겔"은 생물학적 환경에 투여되는 경우에 일정기간동안 겔 특성을 보이고 생물학적 환경이 아닌 조건에서는 액체 상태로 존재하는 임의 중합체, 공중합체, 블록 공중합체를 의미한다.
"열감수성 중합체 겔"은 가역적 열 겔화 특성을 보유하는 겔을 비롯하여, 온도에 따라 액체 상태 또는 겔 상태로 존재하는 임의의 중합체 겔을 의미한다.
입자와 관련하여 "표면"에는 구멍내 접점을 비롯한 입자상의 임의 접점이 포함된다.
"입자"는 본 발명에 따른 실질적으로 불용성 또는 거의 불용성의 기능성 입자를 의미한다. 가급적, 입자는 유기 또는 무기의 염이나 산화물 입자인데, 다른 입자도 가능하다.
"거의 불용성" 또는 "필수적으로 불용성" 입자에는 실질적으로 불용성인 입 자뿐만 아니라 본 발명에서 기능할 수 있을 정도로 불용성인 염과 산화물이 포함된다. 다시 말하면, 약간의 용해도를 보이긴 하지만 본 발명에서 기능할 수 있을 정도로 불용성인 입자는 여기에 포함된다.
"단백질-입자 조합"은 염 또는 산화물 입자와 같은 거의 불용성의 입자에 정착된 임의의 단백질 또는 펩티드간의 조합 또는 합성물을 의미한다. 정착을 위한 가능 기전은 흡수다. 다른 가능 기전에는 흡수와 공침이 포함된다.
"산화물"에는 단백질 또는 펩티드가 정착되는 입자로 활용할 수 있는 수산화물과 산화물이 특히 포함된다.
"염"에는 단백질 또는 펩티드가 정착되는 입자로 활용할 수 있는 유기와 무기 염이 포함된다.
"온혈 동물"에는 특히 사람이 포함된다.
본 발명은 방출되는 단백질의 수준 조절이 향상되고 조절 방출이 유지되는 기간이 연장되도록 하는 약물 전달 시스템으로부터 단백질을 전달하는 조성물과 방법에 관한다. 본 발명의 조성물이 약물 전달 시스템으로부터 단백질의 분리속도 또는 소요 단백질의 용해도를 현저하게 감소시킨다는 점에서, 본 발명에 따른 조성물과 방법은 선행 기술에 비하여 격별한 향상을 제공한다.
특히, 생물학적 환경으로 조절된 단백질 방출을 위한 약물 전달 시스템은 다음과 같이 구성된다: a) 거의 불용성의 생체적합성 입자; b) 입자에 정착되어 실질적으로 불용성의 단백질-입자 조합을 형성하는 효과량의 단백질 또는 펩티드; c) 단백질-입자 조합이 분산되는 생체적합성 중합체 매트릭스.
온혈 동물에 단백질의 조절된 전달을 위한 방법은 다음과 같이 구성된다: a) 단백질 또는 펩티드를 거의 불용성의 생체적합성 입자에 정착하여 단백질-입자 조합을 형성하고; b) 단백질-입자 조합을 생체적합성 중합체 매트릭스에 부하시키고; 부하된 생체 생체적합성 중합체 매트릭스를 온혈 동물에 투여한다.
이에 더하여, 단백질 전달 시스템을 제조하는 방법을 개시하는데, 상기 제조 방법은 다음과 같이 구성된다: a) 단백질 또는 펩티드를 거의 불용성의 생체적합성 입자에 정착하여 단백질-입자 조합을 형성하고; b) 단백질-입자 조합을 생체적합성 중합체 매트릭스에 부하시킨다.
본 발명에 따른 임의 조성물과 방법에서, 단백질-입자 조합은 바람직하게는 1:10 내지 100,000:1 중량 비율의 생체적합성 입자:단백질 또는 펩티드로 만든다. 일반적으로, 1:10 내지 1000:1의 좀더 실용적인 범위로 실시할 수 있다. 또한, 단백질-입자 조합은 중합체 매트릭스와 관련하여 0.01 내지 30wt%로 존재한다.
전술한 약물 전달 시스템과 방법은 가급적 흡수에 의해 단백질이 정착되는 불용성의 생체적합성 입자의 이용을 필요로 한다. 입자의 예로는 필수적으로 불용성인 생체적합성 아연 염과 산화물, 마그네슘 염과 산화물, 칼슘 염과 산화물을 들 수 있지만, 다른 불용성의 생체적합성 입자도 사용할 수 있다. 특히, 바람직한 입자에는 탄산아연, 산화아연, 주석산아연, 수산화아연, 인산아연, 구연산아연, 산화마그네슘, 수산화마그네슘, 탄산마그네슘, 산화칼슘, 인산칼슘, 황산칼슘 또는 탄산칼슘이 포함된다.
본 발명의 입자에 정착시킬 수 있는 단백질 또는 펩티드에는 옥시토신, 바소 프레신, 부신 피질 자극 호르몬, 상피 성장 인자, 혈소판-유래된 성장 인자(PDGF), 프로락틴, 황체화 호르몬 방출 호르몬(LHRH), LHRH 작용제, LHRH 길항제, 성장 호르몬(사람, 돼지, 소 포함), 성장 호르몬 방출 인자, 인슐린, 에리트로포이에틴(적혈구 조혈 특성의 모든 단백질), 소마토스타틴, 글루카곤, 인터루킨(IL-2, IL-11, IL-12 등 포함), 인터페론-α, 인터페론-β, 인터페론-γ, 가스트린, 테트라가스트린, 펜타가스트린, 우로가스트론, 세크레틴, 칼시토닌, 엔케팔린, 엔돌핀, 안지오테신, 티로트로핀 방출 호르몬(TRH), 종양 괴사 인자(TNF), 부갑상선 호르몬(PTH), 신경 성장 인자(NGF), 과립백혈구-콜로니 자극 인자(G-CSF), 과립백혈구 대식세포-콜로니 자극 인자(GM-CSF), 대식세포-콜로니 자극 인자(M-CSF), 헤파리나제, 혈관 내피세포 성장 인자(VEG-F), 골형성단백질(BMP), hANP, 글루카곤-유사 펩티드(GLP-1), 레닌, 브래드키닌, 바시트라신, 폴리믹신, 콜리스틴, 티로시딘, 그라미디신, 사이클로스포린(합성 유사체 및 이의 제약학적 활성 단편 포함), 효소, 사이토킨, 항체, 백신, 항균제, 항생제, 당단백질이 포함되지만, 이들에 국한시키지 않는다.
생체적합성 중합체 매트릭스는 본원에서 여러 가지 형태로 제시한다. 가령, 전형적인 중합체 매트릭스 형태는 환경반응성 중합체 또는 겔(예, 열 감수성, pH 감수성, 전기 감수성), 입자, 필름, 펠렛, 실린더, 디스크, 이식물, 마이크로캡슐, 미세구, 나노스피어, 마이크로입자, 미셀, 리포좀인데, 다른 공지된 중합체 형태를 이용할 수도 있다. 또한, 생체적합성 중합체 매트릭스 형태는 당분야에 공지된 비분해성 중합체, 생분해성 중합체, 흡수가능성 중합체 또는 생부식성 중합체일 수도 있다.
생분해성 중합체를 중합체 매트릭스로 이용하는 경우에, 폴리(락티드), 폴리(글리콜리드), 폴리(락티드-글리콜리드), 폴리(락트산), 폴리(글리콜산), 폴리(락트산-글리콜산), 폴리무수물, 폴리(오르토 에스테르), 폴리에테르에스테르, 폴리카프로락톤, 폴리에스테르아마이드, 폴리(ε-카프로락톤), 폴리(하이드록시부틸산), 폴리(아미노산), 폴리(알킬 시아노아크릴레이트) 및 이들의 혼합물과 공중합체를 사용할 수 있다.
블록 공중합체를 중합체 매트릭스로 이용하는 경우에, A-B-A 블록 공중합체, B-A-B 블록 공중합체 또는 A-B 블록 공중합체를 비롯한 블록 공중합체가 바람직한데, 여기서 A 블록은 소수성 중합체로 구성되고 B 블록은 친수성 중합체로 구성된다. 특히, 전술한 블록 공중합체중 한가지를 이용하는 경우에 가장 바람직한 중합체 매트릭스는 A 블록이 폴리(락티드), 폴리(글리콜리드), 폴리(락티드-글리콜리드), 폴리(락트산), 폴리(글리콜산), 폴리(락트산-글리콜산), 폴리무수물, 폴리(오르토 에스테르), 폴리에테르에스테르, 폴리카프로락톤, 폴리에스테르아마이드, 폴리(ε-카프로락톤), 폴리(하이드록시부틸산), 폴리(아미노산), 폴리(알킬 시아노아크릴레이트) 및 이들의 혼합물과 공중합체에서 선택되는 생분해성 중합체이고 B 블록이 폴리에틸렌 글리콜 또는 단일작용기 유도된 폴리에틸렌 글리콜(예, 메톡시 폴리에틸렌 글리콜)인 중합체 매트릭스다. 이들 조합의 대부분은 수용가능한 열 가역성 겔을 형성한다.
비분해성 중합체를 중합체 매트릭스로 이용하는 경우에, 폴리아크릴레이트, 폴리아크릴레이트 에스테르, 실리콘 고무, 폴록사머, 테트로닉스, 폴리에틸렌, 폴 리메틸 메트아크릴레이트, 폴리메틸 메트아크릴레이트 에스테르, 폴리스티렌, 에틸렌-비닐 아세테이트 공중합체, 폴리에틸렌-말레산 무수물 공중합체, 폴리아마이드, 에틸렌-비닐 아세테이트 중합체, 아실 치화된 셀룰로오스 아세테이트, 비분해성 폴리우레탄, 폴리비닐 클로라이드, 폴리비닐 플루오라이드, 폴리(비닐 이미다졸), 클로로설포네이트 폴리올레핀, 폴리에틸렌 옥사이드 및 이들의 혼합물과 공중합체가 바람직하다.
게다가, 중합체 또는 중합성 매트릭스에는 차단된 중합체, 차단되지 않은 중합체 또는 이들 중합체의 혼합물이 포함된다. 차단된 중합체는 차단된 카르복시 말단기를 보유하는 중합체로 정의한다. 차단되지 않은 중합체는 당분야에서 특히 자유 말단기를 보유하는 중합체로 정의한다.
중합체에 적합한 분자량은 당업자가 결정할 수 있다. 분자량을 결정할 때 고려해야 할 사항에는 소요의 중합체 분해속도, 기계적 강도, 용매에서 중합체의 분리속도가 포함된다. 일반적으로, 수용가능한 분자량 범위는 선택된 중합체에 따라 대략 2,500 달톤 내지 100,000 달톤이다.
일반적으로, 본 발명에 따른 조성물과 방법은 복수의 단백질 또는 펩티드 분자가 존재하는 제형으로 구성된다. 이런 경우에, 복수의 단백질 또는 펩티드의 제 1 부분은 중합체 매트릭스내에 분산되는 단백질-입자 조합의 일부로 입자에 정착되고, 복수의 단백질 또는 펩티드 분자의 제 2 부분은 중합체 매트릭스내에 분산될 수 있다. 대안으로, 다중 유형의 단백질 또는 펩티드가 단일 제형의 일부로 존재할 수 있다. 가령, 제 2 펩티드 또는 단백질이 존재할 수 있다. 일반적으로, 제 2 단백질 또는 펩티드는 복수의 제 2 단백질 또는 펩티드 분자로 존재한다. 따라서, 제 2 단백질 또는 펩티드 분자의 제 1 부분은 중합체 매트릭스내에 분산되는 단백질-입자 조합의 일부로 입자에 정착되고, 제 2 단백질 또는 펩티드 분자의 제 2 부분은 중합체 매트릭스내에 분산된다.
본 발명의 조성물은 조절된 단백질 전달이 요구되는 시험관내 또는 생체내 임의의 생물학적 환경에 투여할 수 있다. 가령, 상기 조성물은 피하, 근육내, 복강내, 피내, 정맥내, 동맥내 또는 척수강내 주사나 이식, 점막 투여 또는 in situ 전달로 사람이나 다른 동물에 투여하여, 상기 단백질 또는 펩티드로 다양한 의학적 이상 치료를 위한 공지된 매개변수에 기초하여 소요 약량의 생물학적 활성 약물을 제공할 수 있다.
상기 조성물은 거의 불용성의 입자에 단백질 또는 펩티드를 정착시켜 만드는데, 이를 달성하는데 적합한 방법은 입자 표면에 단백질 또는 펩티드의 흡수다. 다른 정착 방법에는 흡수와 공침이 포함된다. 상기 단백질-입자 조합은 단백질을 불용성의 입자에 정착시켜, 본 발명에 따른 약물 전달 시스템으로 통합할 수 있다.
미국 특허 5,912,015에서, 아연과 마그네슘 양이온은 중합체 매트릭스의 분해를 조절하여 단백질을 비롯한 생물학적 활성 약물의 방출을 지연시키는데 사용하였다. 하지만, 전술한 바와 같이 양이온 성분은 생물학적 활성 약물로 별개로 결합시켜야 한다. 본 발명에서, 단백질 약물은 염 또는 산화물과 같은 거의 불용성의 입자에 정착된다. 따라서, 단백질과 불용성 입자는 분리되지 않고 물리적으로 결합되어 있다. 따라서, 이들 입자는 선행 기술에서 밝힌 바와 같이 중합체 매트 릭스의 분해를 단순히 조절하기보다는 전술한 바와 같이 단백질 또는 펩티드 자체와 결합하여 작용한다.
본 발명은 선행 기술에 비하여 여러 가지 측면에서 향상되었다. 먼저, 전술한 바와 같이 단백질 또는 펩티드의 용해도가 억제되어 단백질 또는 펩티드가 장시간-작용 제형으로 통합될 수 있다. 본 발명 이전에, 단백질과 펩티드는 전술한 단점으로 인해 장기간-작용 약물 전달 시스템에 적합하지 않았었다. 둘째, 단백질은 응집되고 밀집된 상태에서 탈-아미드화 또는 다른 원치않는 변화를 일으키는 경향이 있기 때문에, 장기간동안 유용한 형태로 유지하는 것이 힘들다. 이런 단점으로 인해, 단일 투여가 장기간-방출을 초래할 수 있다. 셋째, 이런 조성물은 통상의 조성물에서 일반적으로 발생하는 초기 폭발을 감소시키거나 소멸시킨다. 따라서, 단백질 방출의 높은 초기 피크와 다른 변동이 감소된다. 실질적인 문제로서, 이들 불용성 입자에 정착된 단백질 또는 펩티드는 건조 분말로 저장 및 가공할 수 있는데, 이는 약품 제조업자에게 유익한 특성이다. 따라서, 단백질-포함 입자는 약물 전달 시스템에 쉽게 통합할 수 있다. 또한, 약물 전달 시스템으로부터 약물 방출 속도는 적합한 입자, 정착된 약물 함량, 약물 부하 매개변수, 중합체 매트릭스, 입자 크기 등을 선택함으로써 조절할 수 있다.
다음의 실시예는 본 발명에 따른 조성물과 방법을 상술한다. 다음의 실시예는 현재의 실험적 데이터에 기초하여 약물 전달 시스템을 제조하는 최적의 방법을 설명한 것으로, 본 발명을 한정하지 않는다.
실시예 1 - 탄산아연에 hGH의 정착
사람 성장 호르몬(hGH)(Humatrope®; 5 ㎎/병)은 3 ㎖ 주사용 멸균수로 재구성한다. 100 ㎎ 탄산아연 입자를 첨가하고, 현탁액은 4℃에서 냉각장치에 16시간동안 방치한다. 입자를 가라앉힌 이후 상층액은 HPLC 분석을 실시하는데, 검출가능한 수준의 hGH는 확인되지 않았다. 고체 재료는 원심분리로 수거하고 탈이온수로 세척하고 동결건조시킨다. HPLC 분석은 EDTA(50 mM)로 아연을 제거한 이후에 hGH의 질량 균형 회복이 정량적임을 보여준다.
실시예 2 - 구연산 아연에 hGH의 정착
실시예 1에서 밝힌 바와 유사한 과정을 따르는데, 탄산아연 대신에 대략 100 ㎎ 구연산 아연을 hGH 용액에 첨가한 점은 예외로 한다. 상층액의 HPLC 분석을 실시하는데, 10% 미만의 hGH가 발견되었다. 고체 재료는 원심분리로 수거하고 탈이온수로 세척하고 동결건조시킨다. HPLC 분석은 EDTA(50 mM)로 아연을 제거한 이후에 hGH의 질량 균형 회복이 정량적임을 보여준다.
실시예 3 - 탄산아연에 인슐린의 정착
대략 25 ㎎ 아연-인슐린은 25 ㎖ HEPES 완충액(10 mM, pH 6)에 용해시킨다. 대략 100 ㎎ 탄산아연을 첨가하고, 용액은 4℃에서 냉각장치에 16시간동안 방치한다. 상층액의 HPLC 분석은 인슐린의 농도가 미미하다는 것을 보여준다. 고체 재료는 원심분리로 수거하고 탈이온수로 세척하고 동결건조시킨다. 고체 재료의 HPLC 분석은 인슐린 회복이 정량적임을 보여준다.
실시예 4 - 탄산아연에 hGH의 정착
hGH 용액(1.67 ㎎/㎖)의 몇몇 50 ㎕ 분취물은 1 ㎖ 원심분리 바이알에 개별적으로 위치시킨다. 이들 용액에 탄산아연 수성 현탁액(31.54 ㎎/㎖)의 최대 60 ㎕ 분취물을 첨가하는데, 탄산아연과 hGH는 0 내지 22.71의 중량 비율로 존재한다. 각 바이알의 부피는 탈이온수로 100 ㎕로 조정한다. 이후, 각 혼합물은 5분동안 손으로 흔들고 후속으로 원심분리한다. 각 상층액에서 hGH 농도는 HPLC로 측정하고, 데이터는 도 1에 도시한다.
특히, 도 1 은 탄산아연:hGH 중량 비율의 함수로 탄산아연에 hGH의 정착을 설명한다. 탄산아연에 hGH의 완전한 정착은 15:1 이상의 ZnCO3:hGH 중량 비율에서 발생한다.
실시예 5 - 주석산아연에 hGH의 정착
실시예 4에서 밝힌 바와 유사한 과정을 따르는데, 탄산아연 대신에 구연산 아연을 사용한 점은 예외로 한다. 각 상층액에서 hGH 농도는 HPLC로 측정하고, 데이터는 도 2에 도시한다.
도시한 바와 같이, D-구연산아연에 hGH의 정착은 D-구연산아연:hGH 중량 비율의 함수로 변화된다. 90%이상의 hGH는 10:1 이상의 주석산아연:hGH 중량 비율에서 주석산아연에 정착된다.
실시예 6 - hGH와 탄산아연에 정착된 hGH의 시험관내 분리
hGH/탄산아연 입자(1:20 hGH:ZnCO3 중량 비율에서 304 ㎍ hGH)는 바이알에 넣고 ReGel®이라고 하는 열감수성 삼-블록 공중합체(물에 용해된 20% w/w 공중합체) 100 ㎕에 부유시킨다. ReGel®은 미국 특허 6,201,072, 6,117,949 또는 6,004,573에 개시된 바와 같이 열 가역적 특성을 보유하는 생분해성 저분자량 삼-블록 폴리(락티드-글리콜리드) 폴리에틸렌 글리콜 공중합체다. 겔은 37℃로 고정하고, 1 ㎖ HEPES 완충액(10 mM, pH 7.4, 0.02% TWEEN-80 함유)을 분리 매질로 첨가한다. 대조군으로, 이런 조성물은 ZnCO3이 없는 ReGel®에서 hGH와 비교한다. 각 바이알은 37℃ 환경에 위치시키고, 전체 1 ㎖ 분리 매질은 주기적으로 교체한다. 각 분리 매질에서 hGH는 HPLC로 측정하고, 데이터는 도 3에 도시한다.
도 3과 관련된 범례는 다음과 같다:
■= ZnCO3이 없는 ReGel®(물에 용해된 20% w/w 중합체)로부터 0.02% TWEEN-80을 함유하는 10 mM Hepes 완충액(pH 7.4)으로 hGH의 시험관내 분리(37 ℃)
▲= 탄산아연에 정착되고 ReGel®(물에 용해된 20% w/w 중합체)에 부유된 hGH의 0.02% TWEEN-80을 함유하는 10 mM Hepes 완충액(pH 7.4)으로 시험관내 분리(37 ℃)
도 3에 도시한 바와 같이, 겔로부터 hGH 방출은 hGH가 탄산아연 입자에 정착되는 경우에 현저하게 억제된다.
실시예 7 - 탄산아연에 정착된 인슐린의 시험관내 분리
10.22 ㎖ 물에 32.7 ㎎ 아연-인슐린을 첨가한다. 완전 분리는 3 방울의 아세트산을 첨가하고 용액을 4 ℃에서 냉각장치에 16시간동안 방치하여 달성한다. 이후, 상기 용액은 0.2 마이크론 필터로 여과한다. 상기 용액의 3 ㎖ 용액 분취물에 각각 99.5 ㎎과 3.5 ㎎ 탄산아연을 첨가한다. 각 혼합물은 4℃에서 냉각장치에 16시간동안 방치한다. 현탁액을 원심분리한 이후에 각 상층액에서 인슐린 수준은 HPLC 분석에서 미미한 것으로 확인되었다. 침전물은 탈이온수로 세척하고, 물은 동결건조로 제거한다. 1 ㎎ 아연-인슐린에 대응하는 고체는 1 ㎖ 바이알에 넣고 ReGel®이라고 하는 열감수성 삼-블록 공중합체(물에 용해된 20% w/w 공중합체) 100 ㎕에 부유시킨다. 겔은 37℃로 고정하고, 1 ㎖ 등장성 HEPES 완충액(10 mM, pH 7.4, 0.02% TWEEN-80 함유)을 분리 매질로 첨가한다. 주기적으로, 각 용액에서 전체 매질은 새로운 용액으로 교체한다. 각 분리 매질에서 인슐린은 HPLC로 분석하고, 데이터는 도 4에 도시한다.
도 4와 관련된 범례는 다음과 같다:
□= 1:3 비율의 인슐린/ZnCO3으로부터 인슐린의 분리
▲= 1:10 비율의 인슐린/ZnCO3으로부터 인슐린의 분리
도 4에서 도시한 바와 같이, 인슐린 방출은 인슐린과 탄산아연간 중량 비율을 변화시켜 조절할 수 있다.
실시예 8 - 쥐에서 hGH 지속 방출 제형의 생체내 약동학적 연구
거의 불용성의 탄산아연 염에 정착된 hGH의 효과를 확인하기 위한 연구를 쥐에서 실시한다. 스프레그-다울레이 쥐는 다양한 분리 염기를 함유하는 5가지의 상이한 제형중 한가지를 투여한다. 각 제형은 0.3 ㎖ 용액당 55 ㎍ 당량의 hGH를 함유한다. 피하 투여후, 혈액 샘플(1 ㎖)은 최대 7일동안 사전결정된 간격으로 수거한다. 혈장은 분리하고 분석에 앞서 -40℃로 저장한다. 각 혈장 샘플에서 hGH 농도는 DSL Inc.로부터 얻은 키트를 이용한 방사면역분석(RLA)으로 측정한다. 대조군으로는 Eli Lilly and Company의 Humatrope®를 사용한다. 데이터는 도 5에 도시한다.
도 5와 관련된 범례는 다음과 같다:
■ = 희석액에 용해된 hGH를 투여한 생쥐의 혈장 hGH 농도 프로파일
△ = 20% ReGel®에 용해된 hGH
◇ = 20% ReGel®에 부유시킨 아연-hGH 복합체
□ = 탄산아연 입자(1:20 중량 비율의 hGH:ZnCO3)에 정착되고 10mM HEPES 완충액(pH 7.0)에 부유시킨 hGH
▲= 1:20 중량 비율의 탄산아연에 정착되고 20% ReGel®에 부유시킨 hGH
도 5의 데이터는 ReGel®(20%) 단독으로부터 hGH의 방출이 대조군과 거의 동일하다는 것을 시사한다. 20% ReGel®에 아연-hGH 복합체를 부유시키면, 피크 혈장 수준 시간(tmax)은 지연되지만 지속기간은 실질적으로 연장되지 않았다. 하지만, 1:20 hGH:탄산아연 중량 비율로 hGH를 탄산아연으로 정착시키면(ReGel®은 존재하지 않음), 상기 시간(tmax)이 지연될 뿐만 아니라 피크 혈장수준(Cmax)이 현저하게 감소하였다. 또한, ReGel®(물에 용해된 20% w/w 공중합체)에 hGH-탄산아연 입자를 통합시키면, 피크 혈장수준(Cmax)이 더욱 감소하였다. 이런 데이터는 본 발명이 중합성 담체로부터 단백질의 방출을 조절하여 폭발 효과를 감소시키고 지속기간을 연장시킨다는 것을 보여준다.
본 발명은 특정 구체예를 참고로 하여 설명하였지만, 당업자는 본 발명의 범주를 벗어나지 않는 다양한 개변이 있을 수 있음을 인지할 것이다. 따라서, 본 발명은 첨부된 특허청구범위 및 이의 균등물에 의해서만 한정된다.

Claims (24)

  1. 생물학적 환경으로 활성 성분의 서방성 운반제, 이때 서방성 운반제 구성은
    a) 난용성 생체적합성 입자, 이때 입자는 아연염, 산화아연, 마그네슘염, 산화마그네슘, 칼슘염 또는 산화칼슘에서 선택되며;
    b) 단백질로 구성된 활성 물질, 이때 활성 물질은 a)의 입자상에 침착되어 활성물질과 입자의 복합된 형태가 되며; 그리고
    c) 상기 b)의 단백질과 입자 복합물이 분산된 생분해가능한 수용성 폴리머 매트릭스, 이때 폴리머 매트릭스는 A-B-A 블럭 코폴리머, B-A-B 블럭 코폴리머, A-B 블럭 코폴리머 또는 이의 복합 형태로써, A 블럭은 폴리(락티드), 폴리(글리코리드), 폴리(락티드-co-글리코리드), 폴리(락트산), 폴리(글리콜산), 폴리(락트산-co-글리콜산), 폴리안하이드리드, 폴리(카프로락톤), 폴리(하이드록시부틸산), 폴리아미노산, 폴리(오르소 에스테르) 또는 이의 복합물이 되며, B 블럭은 폴리에틸렌 글리콜이 되는 것을 특징으로 하는 생물학적 환경으로 활성 성분의 서방성 운반제.
  2. 생물학적 환경으로 활성 성분의 서방성 운반제, 이때 서방성 운반제 구성은
    a) 난용성 생체적합성 입자, 이때 입자는 아연염, 산화아연, 마그네슘염, 산화마그네슘, 칼슘염 또는 산화칼슘에서 선택되며;
    b) 단백질로 구성된 활성 물질, 이때 활성 물질은 a)의 입자상에 침착되어 활성물질과 입자의 복합된 형태가 되며; 이때 활성 물질과 입자의 복합 중량 비율은 1:10 내지 100,000: 1이 되며, 그리고
    c) 상기 b)의 단백질과 입자의 복합물이 분산된 생분해가능한 수용성 폴리머 매트릭스, 이때 폴리머 매트릭스는 : A-B-A 블럭 코폴리머, B-A-B 블럭 코폴리머, A-B 블럭 코폴리머 또는 이의 복합 형태로써, A 블럭은 폴리(락티드), 폴리(글리코리드), 폴리(락티드-co-글리코리드), 폴리(락트산), 폴리(글리콜산), 폴리(락트산-co-글리콜산), 폴리안하이드리드, 폴리(카프로락톤), 폴리(하이드록시부틸산), 폴리아미노산, 폴리(오르소 에스테르) 또는 이의 복합물이 되며, B 블럭은 폴리에틸렌 글리콜이 되고, 이때 중합체 매트릭스 중량에 대해 0.01 내지 30wt%로 존재하는 것을 특징으로 하는 생물학적 환경으로 활성 성분의 서방성 운반제.
  3. 생물학적 환경으로 활성 성분의 서방성 운반제, 이때 서방성 운반제 구성은
    a) 난용성 생체적합성 입자, 이때 입자는 아연염, 산화아연, 마그네슘염, 산화마그네슘, 칼슘염 또는 산화칼슘에서 선택되며;
    b) 단백질로 구성된 활성 물질, 이때 활성 물질은 a)의 입자상에 침착되어 활성물질과 입자의 복합된 형태가 되며; 이때 활성 물질과 입자의 복합 중량 비율은 1:10 내지 100,000:1 이 되며, 그리고
    c) 상기 b)의 단백질과 입자의 복합물이 분산된 생분해가능한 수용성 폴리머 매트릭스, 이때 폴리머 매트릭스는 비분해성 폴리머로써, 폴리아크릴레이트, 폴리아크릴레이트 에스테르, 실리콘 고무, 폴옥사머, 테트로닉스, 폴리에틸렌, 폴리(메틸 메타아크릴레이트), 폴리메틸 메타아크릴레이트 에스테르, 폴리스티렌, 에틸렌-비닐 아세테이트 코폴리머, 폴리에틸렌-말레 안하이드리드 코폴리머, 폴리아미드, 에틸렌-비닐 아세테이트 폴리머, 아실 치환된 셀룰로오즈 아세테이트, 비분해성 폴리우레탄, 폴리(비닐 클로라이드), 폴리(비닐 플로라이드), 폴리(비닐 이미다졸), 클로로술포네이트 폴리올레핀, 폴리(에틸렌 옥시드) 또는 이의 혼합물에서 선택되며, 이때 중합체 매트릭스 중량에 대해 0.01 내지 30wt%로 존재하는 것을 특징으로 하는 생물학적 환경으로 활성 성분의 서방성 운반제.
  4. 제 1 항에 있어서, 활성 성분인 단백질과 입자 조합 중량 비율은 1:10 내지 100,000:1 인 것을 특징으로 하는 생물학적 환경으로 활성 성분의 서방성 운반제.
  5. 제 1 항, 2 항 또는 3 항중 어느 한 항에 있어서, 활성 성분인 단백질과 입자의 복합 중량 비율은 1:10 내지 1000:1 인 것을 특징으로 하는 활성 성분의 서방성 운반제.
  6. 제 1 항에 있어서, 중합체 매트릭스 중량에 대해 0.01 내지 30wt%로 존재하는 것을 특징으로 하는 생물학적 환경으로 활성 성분의 서방성 운반제.
  7. 삭제
  8. 제 1 항, 2 항 또는 3 항중 어느 한 항에 있어서, 입자는 탄산아연, 산화아연, 주석산아연, 수산화아연, 인산아연, 구연산아연, 산화마그네슘, 수산화마그네슘, 탄산마그네슘, 산화칼슘, 인산칼슘, 황산칼슘, 탄산칼슘 또는 이들의 조합에서 선택되는 것을 특징으로 하는 생물학적 환경으로 활성 성분의 서방성 운반제.
  9. 제 1 항, 2 항 또는 3 항중 어느 한 항에 있어서, 활성 성분은 옥시토신, 바소프레신, 부신 피질 자극 호르몬, 상피 성장 인자, 혈소판-유래된 성장 인자(PDGF), 프로락틴, 황체화 호르몬 방출 호르몬(LHRH), LHRH 항진제, LHRH 길항제, 성장 호르몬, 성장 호르몬 방출 인자, 인슐린, 에리트로포이에틴, 소마토스타틴, 글루카곤, 인터루킨, 인터페론-α, 인터페론-β, 인터페론-γ, 가스트린, 테트라가스트린, 펜타가스트린, 우로가스트론, 세크레틴, 칼시토닌, 엔케팔린, 엔돌핀, 안지오텐신, 티로트로핀 방출 호르몬(TRH), 종양 괴사 인자(TNF), 부갑상선 호르몬(PTH), 신경 성장 인자(NGF), 과립백혈구-콜로니 자극 인자(G-CSF), 과립백혈구 대식세포-콜로니 자극 인자(GM-CSF), 대식세포-콜로니 자극 인자(M-CSF), 헤파리나제, 혈관 내피세포 성장 인자(VEG-F), 골형성단백질(BMP), hANP(human Atrial Natriuretic Peptide:사람 심방이뇨호르몬 펩티드), 글루카곤-유사 펩티드(GLP-1), 레닌, 브래드키닌에서 선택되는 것을 특징으로 하는 생물학적 환경으로 활성 성분의 서방성 운반제.
  10. 제 9 항에 있어서, 활성 성분은 사람 성장 호르몬 또는 인슐린에서 선택되는 것을 특징으로 하는 생물학적 환경으로 활성 성분의 서방성 운반제.
  11. 제 1 항 또는 2 항에 있어서, 폴리머 매트릭스의 형태는 중합성 입자, 임플란트, 마이크로캡슐, 미세구, 나노스피어, 겔, 또는 이들의 조합에서 선택되는 것을 특징으로 하는 생물학적 환경으로 활성 성분의 서방성 운반제.
  12. 제 1 항 또는 2 항에 있어서, 폴리머 매트릭스는 생분해성 중합체로써 폴리(락티드), 폴리(글리코리드), 폴리(락티드-co-글리코리드), 폴리(락트산), 폴리(글리콜산), 폴리(락트산-co-글리콜산), 폴리안하이드리드, 폴리(카프로락톤), 폴리(하이드록시부틸산), 폴리아미노산, 또는 이들의 조합에서 선택되는 것을 특징으로 하는 생물학적 환경으로 활성 성분의 서방성 운반제.
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 삭제
  16. 제 1항, 제2항 또는 제3항중 어느 한 항에 있어서, 활성 물질은 입자의 표면에 정착되는 것을 특징으로 하는 생물학적 환경으로 활성 성분의 서방성 운반제.
  17. 제 1 항, 2 항 또는 3 항중 어느 한 항에 있어서, 단백질과 입자 조합이 분산되는 폴리머 매트릭스를 온혈 동물로 투여되는 것을 특징으로 하는 생물학적 환경으로 활성 성분의 서방성 운반제.
  18. 제 17 항에 있어서, 투여는 비경구(parenteral), 눈, 경피, 이식, 흡입, 질, 경구점막(buccal), 경점막, 경요도, 직장, 폐, 또는 이들의 조합에서 선택되는 경로를 통하여 실시하는 것을 특징으로 하는 생물학적 환경으로 활성 성분의 서방성 운반제.
  19. 제 18 항에 있어서, 투여 경로는 비경구인 것을 특징으로 하는 약물 전달 시스템.
  20. 제 1 항, 2 항 또는 3 항중 어느 한 항에 있어서, 활성 성분은 둘 이상의 단백질이 될 수 있으며, 활성 성분의 일부는 입자에 정착되고, 일부는 중합체 매트릭스상에 분산되는 것을 특징으로 하는 생물학적 환경으로 활성 성분의 서방성 운반제.
  21. 제 1 항, 2 항 또는 3 항중 어느 한 항에 있어서, 제 2 단백질을 추가로 함유하는 것을 특징으로 하는 생물학적 환경으로 활성 성분의 서방성 운반제.
  22. 제 21 항에 있어서, 제 2 단백질는 중합체 매트릭스내에 분산되는 입자에 정착되는 것을 특징으로 하는 생물학적 환경으로 활성 성분의 서방성 운반제.
  23. 제 21 항에 있어서, 제 2 단백질는 중합체 매트릭스내에 분산되는 것을 특징으로 하는 생물학적 환경으로 활성 성분의 서방성 운반제.
  24. 제 21 항에 있어서, 제2단백질은 둘 이상이 존재할 수 있으며, 제2단백질의 일부는 입자에 정착되고, 일부는 중합체 매트릭스내에 분산되는 것을 특징으로 하는 생물학적 환경으로 활성 성분의 서방성 운반제.
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