CN1430504A - 蛋白质沉积在微溶的生物相容性颗粒上用于控制蛋白质从聚合物基质中释放入生物环境中 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于调节一种或多种蛋白质或肽类释放的组合物和方法。该组合物由生物相容性聚合物基质、蛋白质和/或肽和微溶于水或基本上不溶的颗粒组成。所述的蛋白质通过吸附或某些其它机制沉积在微溶于水的生物相容性颗粒上，其中所述的蛋白质－颗粒组合物分散在所述聚合物基质内。所述蛋白质沉积在所述颗粒上这一结果起调节所述蛋白质或肽从包括长效剂型系统在内的剂型中释放的作用。

Description

蛋白质沉积在微溶的生物相容性颗粒上用于 控制蛋白质从聚合物基质中释放入生物环境中
本申请要求2000年4月7日提交的美国临时申请60/195,700的利益。
发明领域
本发明涉及用于控制蛋白质从药物转运系统中释放的组合物和方法。特别通过使蛋白质沉积在包括盐和氧化物在内的微溶于水或基本上不溶的生物相容性颗粒上而减少蛋白质从所述剂型中的释放比例。
发明背景
存在许多解决将蛋白质或肽类适时和以获得所需作用的合适剂量转运至生物系统或环境的适当部位中的调节难题的手段。这些系统一般取决于周围环境中物理或化学刺激的应用。此外，这些环境刺激通常对所述药物转运系统而言是外部特性的。对这类刺激或信号起反应的机制包括蛋白质结合、水凝胶膨胀或增大、聚合物腐蚀、膜识别、溶解性改变、能量转化、提供透入的活化能、包括所述系统在内的材料的物理特性的改变或相变现象等。实例出现在J.Heller的“化学上自我调节的药物转运系统”(Chemically self-regulated drugdelivery systems)-《控释杂志》(J.Control.Rel.)，8，111-125(1988)中。
近来对开发既安全又可以更加受控方式转运蛋白质或肽类的新型蛋白质转运系统的关注正在逐步增加。另外，逐渐需要延长蛋白质转运在几周以上乃至更长时间。常用的药物转运装置包括应用非降解性载体、可生物降解的载体或可吸收的载体形式的植入物、微囊、微球和/或毫微球。另外，控制药物释放的其它微粒方法包括应用胶束、脂质体等。
非降解性载体包括硅橡胶、聚乙烯、聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、聚苯乙烯(PST)、乙烯-乙烯基乙酸酯共聚物(EVA)、聚乙烯-马来酐共聚物、聚酰胺类及其它。尽管这些载体可能有效且有时有用，但是植入的或注射的化合物在释放蛋白质后作为外源性物质保留在体内且可能需要外科手术将其除去。另外，非降解性载体还可能在体内产生某些副作用。
相反，当使用可生物降解的和/或可吸收的载体时，所述载体在体内随蛋白质释放的同时或在蛋白质释放后逐步降解或吸收。实际上，可生物降解的聚合物可以用于在预定的时期内以受控方式在体内降解。用于这类缓释制剂的合适的可生物降解的聚合物在其它文献中有充分描述且包括：聚酯类，诸如聚(D，L-丙交酯)、聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯)、聚(ε-己内酯)、聚(羟基丁酸)和聚氨基酸类、聚(原酸酯)类、聚酐类和聚(氰基丙烯酸烷基酯)类。当将这些聚合物置于含水的生理环境中时，它们通过酶或非酶的水解而被逐步降解。许多聚合物的体内降解的主要机理是水解降解，其中酶也起作用。影响水解降解的重要因素包括透水性、化学结构、分子量、形态、玻璃化转变温度、添加剂和诸如pH、离子强度和植入部位这样作为实例的环境因素。
无论微粒、植入物、环境反应性凝胶等是以非降解性载体、可生物降解的载体还是以可吸收的载体形式，对所有这些药物转运介质的一个统一原则是一个更长且更加受控的蛋白质转运方法。
现有技术中教导了将蛋白质或肽混入微粒载体的各种微囊化技术。然而，含有可生物降解的聚合物基质的微粒对上述提出的原因而言特别有价值。可生物降解微粒的制备方法例如包括：(a)通过乳化且随后进行有机溶剂蒸发的相分离(包括诸如O/W乳化、W/O乳化和W/O/W乳化这样的复合乳化方法)；(b)凝聚层-相分离；(c)熔体分散；(d)界面沉积；(e)原位聚合；(f)喷雾干燥和喷雾冻凝；(g)气悬浮涂敷；和(h)盘涂敷。
现在转到能够以凝胶态存在的生物相容性聚合物(包括嵌段共聚物、共聚物等)，这类聚合物也用于更加延长和受控的蛋白质或肽的转运。实际上，对环境敏感的聚合物特别有用。可以影响这些类型聚合物的环境条件包括温度、pH、离子强度、溶剂、压力、应力、光强度、电场、磁场和/或诸如葡萄糖这样的特定化学引发物的改变。可以通过包括非肠道、眼部、局部、经皮、阴道、尿道、颊部、经粘膜、肺部、经尿道、直肠、呼吸道内、鼻部、口腔、耳部、舌下、结膜在内的各种途径或通过其它公知的给药方法给予液体或凝胶态的含有所需蛋白质或肽的聚合物凝胶。一旦给予了载有蛋白质或肽的生物相容性和/或可生物降解的聚合物，则所述聚合物将所述蛋白质或肽释放入体内，此时它生物降解、被吸收、否则就被还原成无毒性的产物。
尽管上述方法、即微粒、植入物和环境反应性凝胶转运在一定程度上可有效控制蛋白质或肽在体内的转运，但是这些各个技术还存在一定局限。例如，许多药物转运系统的一个已知难题包括通常称作破裂的作用。破裂发生在药物转运系统时释放诸如蛋白质这样的生物活性剂比在指定时间发生所需的更多。破裂的结果是破坏了将所需的蛋白质均匀转运至体内的过程。换句话说，在某些情况中，在体内条件下可生物降解的聚合物可能具有过高或过低的起始药物释放水平(或在某些其它时间时)。
其它局限包括诸如蛋白质和肽类这样的许多生物活性大分子具有低稳定性。这种情况在粗制条件下放置时特别明显，即当制备蛋白质或肽转运组合物、例如与有机溶剂、空气-液体界面接触、剧烈搅拌、超声处理等时存在。另外，许多蛋白质和肽类极易溶于水。
在现有技术中，已经进行了通过使蛋白质或肽类与诸如实例为锌、钙、镁、铜、高价铁和镍这样的多价阳离子复合而稳定和/或降低所述蛋白质和肽类的溶解性的尝试。例如，复合了锌的胰岛素微溶于水且可以制成长期保存有效的制剂。另外，正如美国专利US5,912,015和US5,891,478中公开的，已经使人生长激素(hGH)复合了锌离子而产生了沉淀。已经将该沉淀混入微球中以用于生物环境中的1月缓释转运。然而，这些专利均没有公开使蛋白质或肽类沉积在生物相容性的微溶颗粒上以便稳定和/或延长蛋白质从药物转运生物聚合物中释放的技术方案。因此，需要提供这类组合物，使得所述蛋白质的溶解性和/或蛋白质从药物转运生物聚合物装置中的溶出率降低。
发明概括
本发明涉及用于调节一种或多种蛋白质或肽类在生物环境中释放的组合物和方法。特别公开了将蛋白质控释入生物环境中的药物转运系统，它包括：a)微溶的生物相容性颗粒；b)沉积在所述颗粒上的有效量的蛋白质或肽，从而形成基本上不溶的蛋白质/颗粒组合物；和c)内部分散有所述蛋白质/颗粒组合物的生物相容性聚合物基质。尽管本发明仅要求了使蛋白质或肽沉积在颗粒上的技术方案，但是用于沉积的机制优选是吸附。其它技术包括吸收和共沉淀。
通过使蛋白质或肽吸附在颗粒表面可以将蛋白质-颗粒组合物混入长效剂型系统，这种长效剂型系统比在大量现有技术中发现的系统具有更均匀的蛋白质释放曲线。本发明还涉及一种用于调节蛋白质和/或肽类从生物相容性聚合物基质中释放的方法。
附图简述
在下列附图中解释了本发明的实施方案：
附图1是描绘hGH在碳酸锌上的沉积量作为碳酸锌与hGH之比(重量)的函数的图解表示；
附图2是描绘hGH在D-酒石酸锌上的沉积量作为D-酒石酸锌与hGH之比(重量)的函数的图解表示；
附图3是描绘当沉积在碳酸锌颗粒上时抑制hGH从凝胶中释放的图解表示；
附图4是描绘当胰岛素释放与胰岛素和碳酸锌颗粒之间的重量比相关时调节胰岛素释放的图解表示；且
附图5是描绘从包括本发明组合物在内的各种组合物中转运的hGH在大鼠体内释放的图解表示。
发明详述
在公开和描述本发明前，应理解本发明并非限于本文公开的特定工艺步骤和材料，可以将这类工艺步骤和材料改变至一定程度。还应理解本文所用的术语仅用于描述特定实施方案的目的而不用来起限定作用，作为本发明的范围仅由待批权利要求及其等同范围来限定。
必须注意：当用于本说明书和待批权利要求中时，除非另有清楚的内容说明，则单数形式的″一种″和″所述的″包括复数对象。
″生物相容性″应指对身体或生物环境而言是无毒性的任意物质。如果所述的聚合物和该聚合物的任意降解产物对接受者或生物环境而言是无毒性的且其存在还对所述生物环境无明显有害作用，那么该聚合物或聚合物基质是生物相容性的。如果颗粒作为完整颗粒或作为离解的离子(达到微溶颗粒可以在指定生物环境中离解的程度或量)对身体或生物环境而言是无毒性的，那么该物质是生物相容性的。
″可生物降解的″指的是在蛋白质或肽已经或正在通过酶、化学、物理或其它方法释放成小化学物质后或同时、所述的聚合物基质可以在生物环境中分解、降解或蚀解成无毒性成分。
″蛋白质″用以包括含有碳、氢、氧、氮且有时含有硫的复合有机化合物组中的任意一种。特别包括胰岛素、激素、疫苗、酶、抗生素、抗体、神经活性剂、生长因子、细胞因子、抗原、糖蛋白和其它已知蛋白质的任意组合。
″生物环境″应指的是任意环境，无论是在体外还是在体内，其中生物活性可以受到蛋白质或肽释放的控制。
术语″有效量″在涉及蛋白质时应指的是可以由本领域技术人员确定的治疗有效量、预防有效量或诊断有效量。如果所述的生物环境是诸如人这样的温血动物，那么所考虑的因素包括体重、体表面积、年龄、身体情况、所用活性剂或蛋白质的类型、所用聚合物的类型、所用质粒的类型、负荷剂量和随后所需的释放水平以及释放速率。
″生物相容性聚合物基质″或″聚合物基质″用以包括任意环境反应性聚合物或凝胶(例如热敏性、pH敏感性、电敏感性等)、颗粒、薄膜、丸粒、圆筒状物、盘状物、植入物、微囊、微球、毫微球、微粒、片状物、胶束、脂质体和其它已知用于药物转运的聚合物构型。就微球或微囊型而言，直径一般小于约1毫米且可以具有球形、非球形或不规则形状。
″聚合凝胶″或″聚合物凝胶″应指的是在生物环境内给药时表现出一定时期的胶凝特性且不在该环境中存在的条件下可以是液体的任意聚合物、共聚物、嵌段共聚物等。
″热敏性聚合物凝胶″应指的是随温度的不同可以以液态或凝胶态的形式存在的任意聚合物凝胶、包括具有反热胶凝特性的凝胶。
″表面″在涉及颗粒时用以包括所述颗粒上的任意表面点、包括孔内的表面点。
″颗粒″应指的是具有本发明功能的任意基本上不溶或微溶的颗粒。优选该颗粒是有机或无机的盐或氧化物颗粒，不过，其它颗粒也可以起作用。
″微溶″或″基本上不溶″在涉及所述颗粒时包括高度不溶的盐和氧化物以及仅基本上不溶的颗粒，条件是该颗粒在足以具有本发明功能的情况下不溶。换句话说，包括表现出一定溶解性的颗粒，条件是它们具有本发明的功能。
″蛋白质-颗粒组合物″应指的是沉积在诸如盐或氧化物颗粒这样的微溶颗粒上的任意蛋白质或肽之间的组合物或复合物。一种沉积的可能的机理是吸附。另一种可能的机理包括吸收和共沉淀。
″氧化物″和″多种氧化物″用以特别包括可以用作所述蛋白质或肽沉积在其上的颗粒的氢氧化物和氧化物。
″盐″用以包括可以用作所述蛋白质或肽沉积在其上的颗粒的有机和无机的盐。
″温血动物″除一般含义上的理解外还特别用以包括人。
考虑到这个原因，本发明涉及用于从药物转运系统中转运蛋白质而使得对蛋白质释放水平的控制得到强化且可以维持的控释期限得到延长的组合物和方法。本发明的组合物方法提供了超过现有技术的所需改善，即本发明的组合物降低了所述蛋白质从所述药物转运系统中的溶出率和/或所需蛋白质的溶解性也得到显著降低。
本发明特别公开了一种用于控制蛋白质释放入生物环境中的药物转运系统，它包括：a)微溶的生物相容性颗粒，包括盐和氧化物；b)至少沉积在所述颗粒上的有效量的蛋白质或肽，从而形成基本上不溶的蛋白质/颗粒组合物；和c)内部分散有所述蛋白质/颗粒组合物的生物相容性聚合物基质。
本发明还公开了一种用于控制蛋白质转运至温血动物的方法，该方法包括下列步骤：a)使蛋白质或肽沉积在微溶的生物相容性颗粒上以便形成蛋白质一颗粒组合物；b)在生物相容性聚合物基质中加载蛋白质/颗粒组合物；和c)对温血动物给予加载的生物相容性聚合物基质。
另外，本发明公开了一种药物转运系统的制备方法，该方法包括下列步骤：a)使蛋白质或肽沉积在微溶的生物相容性颗粒上以便形成蛋白质-颗粒组合物；和b)将蛋白质/颗粒组合物加载入生物相容性聚合物基质中。
在本发明的任意组合物和方法中，优选按照生物相容性颗粒与蛋白质或肽的重量比约1∶10-100,000∶1来制备所述的蛋白质-颗粒组合物。一般来说，可以实施1∶10-1000∶1(重量)这样更实际的范围。另外，所述蛋白质-颗粒组合物应占聚合物基质的约0.01-30％(重量)。
上述药物转运系统和方法需要应用生物相容性的微溶或基本上不溶的颗粒以用于使蛋白质沉积在其上、优选通过吸附来完成这一过程。典型的颗粒包括锌盐和氧化锌、镁盐和氧化镁以及钙盐和氧化钙，条件是该盐是生物相容性的且微溶或基本上不溶，不过，也可以使用其它生物相容性微溶颗粒。特别优选的颗粒包括碳酸锌、氧化锌、酒石酸锌、氢氧化锌、磷酸锌、柠檬酸锌、氧化镁、氢氧化镁、碳酸镁、氧化钙、磷酸钙、硫酸钙/或碳酸钙。
可以沉积在本发明颗粒上的蛋白质或肽类包括但不限于催产素、血管升压素、促肾上腺皮质激素、表皮生长因子、血小板衍生生长因子(PDGF)、促乳素、黄体生成素释放激素(LHRH)、LHRH兴奋剂、LHRH兴奋剂、生长激素(包括人、猪和牛的生长激素)、生长激素释放因子、胰岛素、红细胞生成素(包括具有红细胞生成活性的所有蛋白质)、促生长素抑制素、胰高血糖素、白细胞介素(包括IL-2、IL-11、IL-12等)、干扰素-α、干扰素-β、干扰素-γ、胃泌素、四肽胃泌素、五肽胃泌素、尿抑胃素、促胰液素、降钙素、脑啡肽类、内啡肽类、血管紧张肽类、促甲状腺激素释放激素(TRH)、肿瘤坏死因子(TNF)、甲状旁腺激素(PTH)、神经生长因子(NGF)、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、  巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF)、肝素酶、血管内皮生长因子(VEG-F)、骨形态发生蛋白(BMP)、hANP、胰高血糖素样肽(GLP-1)、肾素、缓激肽、杆菌肽类、多粘菌素类、粘菌素类、短杆菌酪肽、短杆菌肽类、环孢素类(包括合成的类似物及其药理活性片段)、酶、细胞因子、抗体、疫苗、抗生素、抗体和糖蛋白。
在本发明的上下文中所述的生物相容性聚合物基质可以以几种构型存在。例如，所用的环境反应性聚合物或凝胶(例如热敏性、pH敏感性、电敏感性)、颗粒、薄膜、丸粒、圆筒状物、盘状物、植入物、微囊、微球、毫微球、微粒、胶束和脂质体是可以使用的典型聚合物基质，不过，也可以使用其它已知的聚合物构型。另外，所述的生物相容性聚合物基质可以是本领域中一般公知的非降解性聚合物、可生物降解的聚合物、可吸收的聚合物和/或生物蚀解性聚合物的形式。
如果将可生物降解的聚合物用于聚合物基质，那么可以使用聚(丙交酯)类、聚(乙交酯)类、聚(丙交酯-共-乙交酯)类、聚(乳酸)类、聚(乙醇酸)类、聚(乳酸-共-乙醇酸)类、聚酐类、聚(原酸酯)类、聚醚酯类、聚己内酯类、聚酯酰胺类、聚(ε-己内酯)类、聚(羟基丁酸)类、聚(氨基酸)类、聚(氰基丙烯酸烷基酯)类及其混合物和共聚物。
如果使用嵌段共聚物，那么优选的是包括A-B-A嵌段共聚物、B-A-B嵌段共聚物和/或A-B嵌段共聚物在内的嵌段共聚物，其中A嵌段包括疏水性聚合物且B嵌段包括亲水性聚合物。特别当使用上述嵌段共聚物之一时，确定了最优选的聚合物基质，其中A嵌段是选自聚(丙交酯)类、聚(乙交酯)类、聚(丙交酯-共-乙交酯)类、聚(乳酸)类、聚(乙醇酸)类、聚(乳酸-共-乙醇酸)类、聚酐类、聚(原酸酯)类、聚醚酯类、聚己内酯类、聚酯酰胺类、聚(ε-己内酯)类、聚(羟基丁酸)类、聚(氨基酸)类、聚(氰基丙烯酸烷基酯)类及其混合物和共聚物组成的组的可生物降解的聚合物，而所述的B嵌段是聚乙二醇或诸如甲氧基聚乙二醇这样的单官能衍生的聚乙二醇。这些组合中的许多形成可接受的热可逆凝胶。
如果使用非降解性聚合物，那么聚丙烯酸盐、聚丙烯酸酯类、硅橡胶、伯洛沙姆、特窗酸类、聚乙烯类、聚甲基丙烯酸甲酯类、聚甲基丙烯酸甲酯类、聚苯乙烯类、乙烯-乙烯基乙酸酯共聚物、聚乙烯-马来酐共聚物、聚酰胺类、乙烯-乙烯基乙酸酯的聚合物、酰基取代的乙酸纤维素、非降解性聚氨基甲酸乙酯类、聚氯乙烯类、聚氟乙烯类、聚(乙烯基咪唑)类、氯磺酸酯聚烯烃类、聚环氧乙烷类及其混合物和共聚物是可接受的。
此外，所述的聚合物或聚合物基质可以包括嵌段、非嵌段聚合物或嵌段或和非嵌段聚合物的混合物。将嵌段聚合物一般定义为带有嵌段羧基端基。一般将非嵌段聚合物在本领域中定义为特别带有游离羧基端基。
本领域普通技术人员可以确定聚合物的可接受的分子量。当测定分子量时可以考虑的因素包括所需聚合物的降解率、机械强度和聚合物在溶剂中的溶出率。一般来说，分子量的可接受范围在约2,500道尔顿-约100,000道尔顿，这取决于所选择的聚合物的用途及其它因素。
本发明的组合物和方法一般包括含有多个蛋白质或肽分子的制剂。在这类情况中，所述的多个蛋白质或肽分子的第一部分可以沉积在颗粒上，作为分散在所述聚合物基质内的所述蛋白质-颗粒组合物的部分，而所述的多个蛋白质或肽分子的第二部分分散在所述聚合物基质内。另一方面，多类型的蛋白质或肽类可以作为单一制剂的部分存在。例如，可以含有第二种蛋白质或肽。在这类情况中，所述的第二种蛋白质或肽可以沉积在分散在所述聚合物基质内的所述颗粒上或分散在所述聚合物基质本身内。一般来说，第二种蛋白质或肽可以作为多个第二种蛋白质或肽分子存在。因此，所述的多个第二种蛋白质或肽分子的第一部分沉积在作为分散在所述聚合物基质内的蛋白质-颗粒组合物的部分的颗粒上，而所述的多个第二种蛋白质或肽分子的第二部分分散在所述聚合物基质内。
可以对任意的，其中需要控制蛋白质的转运生物环境给予本发明的组合物，无论是在体外还是在体内。例如，可以通过经皮下、肌内、腹膜内、真皮内、静脉内、动脉内或鞘内注射和/或植入、通过对粘膜给药或通过原位转运来对人和其它动物给予所述的组合物以便基于用所述蛋白质或肽治疗各种医学疾病的公知参数来提供所需剂量的生物活性剂。
尽管通过使蛋白质和/或肽类沉积在微溶颗粒上而制备了所述组合物，但是使蛋白质和/或肽类吸附在所述颗粒表面上是完成该过程的一种优选方法。其它沉积方法包括吸收和共沉淀技术等。通过使蛋白质沉积在微溶于水的颗粒上可以将所述的蛋白质-颗粒组合物混入本发明的药物转运系统中。
在美国专利US5,912,015中，将锌和镁的阳离子用于调节聚合物基质的降解且由此延缓了包括蛋白质在内的生物活性剂的释放。然而，需反复说明的情况是必须将金属阳离子成分从生物活性剂中单独混合。在本发明中，蛋白质药物与诸如盐或氧化物这样的微溶颗粒结合。因此，所述的蛋白质与所述的微溶颗粒不分离，而是以物理方式结合。因此，与现有技术的描述不同，在本领域中并非仅描述调节聚合物基质的降解，所述颗粒与所述蛋白质或肽本身的相互作用如上所述。
本发明超过现有技术的改善有其它几个原因。首先，如上所述，蛋白质或肽类的水溶性受到抑制，使得可以将所述蛋白质或肽类混入长效制剂。在本发明之前，蛋白质和肽类可能是因这种局限而难以成为长效剂量的药物转运系统的候选者。其次，因为蛋白质倾向于聚集并进行脱酰胺化或在浓缩态下其它形式的不希望的改变，所以它们难以在长时期内保持其可用形式。由于对这些情况的改善，所以单一给药可以产生长期释放。第三，这类组合物可减少或消除一般在这类组合物中发生的初期破裂的现象。因此，减少了蛋白质释放的高起始峰和其它波动。作为一种实际情况，沉积在这些不溶于水的颗粒上的蛋白质或肽类还能够使所述蛋白质作为干粉得到保存和加工，这是药物制造者所需要的特性。因此，易于将含蛋白质的颗粒混入药物转运系统。另外，还可以通过选择合适的颗粒、沉积的药物量、药物负荷参数、聚合物基质、颗粒大小等来控制药物从所述药物转运系统中释放的速率。
实施例
下列实施例解释了本发明的组合物和方法。不应将下列实施例看作起限定作用，它们仅应教导如何基于目前实验数据制备以最佳方式理解的药物转运系统。
实施例1-hGH在碳酸锌上的沉积
用3mL灭菌注射用水再溶解人生长激素(hGH)(Humakope；5mg/瓶)。加入约100mg碳酸锌颗粒并使该混悬液在4℃下的冷藏箱内保持稳定约16小时。在使颗粒沉降后，对上清液进行HPLC分析且没有发现可检测水平的hGH。将固体物质通过离心收集、用去离子水洗涤并通过冻干干燥。HPLC分析显示在使用EDTA(50mM)除去锌后hGH的物料平衡回收率是定量的。
实施例2-hGH在酒石酸锌上的沉积
按照与实施例1中所述的相似步骤进行，但向hGH溶液中添加的是约100mg的酒石酸锌而不是碳酸锌。对上清液进行HPLC分析且发现添加的hGH小于10％。将固体物质通过离心收集、用去离子水洗涤并通过冻干干燥。HPLC分析显示在使用EDTA(50mM)除去锌后hGH的物料平衡回收率是定量的。
实施例3-胰岛素在碳酸锌上的沉积
将约25mg胰岛素锌溶于约25mL的HEPES缓冲液(10mM，pH6)。加入约100mg碳酸锌颗粒并使该混悬液在4℃下的冷藏箱内保持稳定16小时以上。对上清液进行的HPLC分析显示胰岛素的浓度可以忽略不计。收集固体物质并用去离子水洗涤且通过冻干除去水。对所述固体物质进行的HPLC分析显示在胰岛素的回收率是定量的。
实施例4-hGH在碳酸锌上的沉积
分别将几个50μL的hGH溶液的等分部分(1.67mg/mL)置于1mL离心管内。向这些溶液中加入达60uL的碳酸锌含水混悬液等分部分(31.54mg/mL)，使得碳酸锌与hGH的重量比为0-22.7∶1。使用去离子水将各管中的体积调节至110μL。然后用手将各混合物振摇5分钟且随后离心。通过HPLC测定各上清液中的hGH浓度且数据显示在附图1中。
附图1中特别描绘了作为碳酸锌与hGH重量比函数的hGH在碳酸锌上的沉积率。当ZnCO3∶hGH重量比大于约15∶1时hGH基本上完全沉积在碳酸锌上。
实施例5-hGH在酒石酸锌上的沉积
按照与实施例4中所述的相似步骤进行，但使用酒石酸锌替代碳酸锌。通过HPLC分析保留在溶液中的hGH。通过HPLC测定上清液中的hGH浓度且数据显示在附图2中。
正如所示的，hGH在D-酒石酸锌上沉积率伴随D-酒石酸锌与hGH重量比的函数发生改变。大于90％的hGH以酒石酸锌：hGH重量比大于约10∶1的比例沉积在酒石酸锌上。
实施例6-hGH和沉积在碳酸锌上的hGH的体外溶出率
将hGH/碳酸锌颗粒(304μg的hGH以hGH∶ZnCO3重量比为1∶20)置于小瓶中并悬浮于100μL的称作ReGel的热敏性三嵌段共聚物凝胶(20％w/w共聚物水溶液)中。ReGel是具有诸如美国专利US6,201,072、US6,117,949或US6,004,573中的任意一篇所公开的反热胶凝特性的可生物降解的低分子量三嵌段聚(丙交酯-共-乙交酯)聚乙二醇共聚物。在将所述凝胶置于37℃下后，加入1mL的HEPES缓冲液(10mM，pH7.4，含有0.02％TWEEN-80)作为溶解介质。作为对照，将该组合物与不含ZnCO3的hGH的ReGel溶液进行比较。将各小瓶置于37℃下的环境中并定期替换全部1mL溶解介质。通过HPLC测定各溶解介质中的hGH且数据显示在附图3中。
与附图3相关的图面说明如下：
■＝hGH从不含ZnCO3的ReGel(20％w/w聚合物水溶液)进入10mM含有0.02％TWEEN-80的Hepes缓冲液(pH7.4)中的体外溶出率(37℃)
▲＝沉积在碳酸锌上并悬浮于ReGel(20％w/w聚合物水溶液)中进入10mM含有0.02％TWEEN-80的Hepes缓冲液(pH7.4)中的hGH。
正如附图3中数据所证实的，当hGH沉积在碳酸锌颗粒上时，hGH从凝胶中的释放受到显著抑制。
实施例7-沉积在碳酸锌上的胰岛素的体外溶出率
向10.22mL水中加入32.7mg胰岛素锌。通过添加3滴乙酸并使该溶液在4℃下的冷藏箱中稳定16小时达到完全溶解。然后将该溶液通过0.2微米滤膜过滤。分别向该溶液的2个3mL等分部分中加入99.5mg和30.5mg碳酸锌。使各混合物在4℃下的冷藏箱中稳定约16小时。在将该混悬液离心后，通过HPLC分析发现各上清液中的胰岛素水平可以忽略不计。用去离子水洗涤沉淀并通过冻干除去水。将相当于1mg胰岛素锌的固体置于1mL小瓶中并悬浮于100μL称作ReGel(20％w/w聚合物水溶液)的热敏性嵌段共聚物凝胶中。将ReGel放置在37℃下的烘箱中并加入1mL等渗(NaCl)HEPES缓冲溶液(10mM，含有50mMEDTA、pH7.4和0.02％TWEEN80)作为溶解介质。定期用新制的溶液替代各溶液中的全部介质。通过HPLC分析各溶解介质中的胰岛素且将数据列在附图4中。
与附图4相关的图面说明如下：
□＝胰岛素从1∶3比例的胰岛素/ZnCO3中的溶出率
▲＝胰岛素从1∶10比例的胰岛素/ZnCO3中的溶出率
正如附图4中数据证实的，通过改变胰岛素与碳酸锌之间的重量比来调节胰岛素的释放。
实施例8-hGH缓释制剂在大鼠中的体内药动学研究
在大鼠中进行研究以便验证沉积在微溶于水的碳酸锌盐上的hGH的作用。对Sprague-Dawley大鼠给予5种不同的含有各种溶解基质(solution bases)的制剂之一。各制剂含有等量的55μg hGH/0.3mL溶液。在皮下给药后，在预定间隔采集血样(1mL)、持续至7天。分离血浆并在分析前保存在-40℃下。通过放射性免疫测定法(RIA)、使用获自DSL公司的试剂盒测定各血浆样品中的hGH浓度。所用的对照品是由Eli Lilly和Company在Humatrope商标下销售的产品。数据显示在附图5中。
与附图5相关的图面说明如下：
■＝给予hGH稀释剂溶液的大鼠的血浆hGH浓度分布
△＝hGH的20％ReGel溶液
◇＝悬浮于20％ReGel中的锌-hGH复合物
□＝沉积在碳酸锌颗粒(hGH∶ZnCO3重量比为1∶20)并悬浮于10mMHEPES缓冲液(pH7.0)中的hGH
▲＝以1∶20重量比沉积在碳酸锌颗粒上并悬浮于20％ReGel中的hGH
附图5中的数据表明hGH从单一ReGel(20％)中的释放与对照品几乎相同。使锌-hGH复合物悬浮于20％ReGel中延缓了血浆峰值浓度时间(tmax)，但基本上不会延长该期限。然而，以hGH与碳酸锌的重量比为1∶20使hGH沉积在碳酸锌上(没有ReGel存在)这一步骤不仅延缓了所述时间(tmax)，而且还显著降低了血浆峰值浓度(Cmax)。此外，将hGH-碳酸锌颗粒混入ReGel(20％w/w聚合物水溶液)这一步骤进一步降低了血浆峰值浓度(Cmax)。该数据表明本发明可以调节蛋白质从聚合物载体中的释放且解释了减少的破裂作用和延长的期限的原因。
尽管已经参照某些优选实施方案描述了本发明，但是本领域技术人员应理解可以进行各种修改、改变、省略和替换而不会脱离本发明的实质。因此，本发明仅由下面的权利要求及其等同内容的范围来限定。

Claims (24)

1.一种用于控制蛋白质释放入生物环境中的药物转运系统，它包括：
a)微溶的生物相容性颗粒；
b)沉积在所述颗粒上的有效量的蛋白质或肽，从而形成基本上不溶的蛋白质/颗粒组合物；和
c)内部分散有所述蛋白质/颗粒组合物的生物相容性聚合物基质。
2.一种用于控制蛋白质释放入生物环境中的药物转运系统，它包括：
a)选自锌盐、氧化锌、镁盐、氧化镁、钙盐、氧化钙及其组合组成的组的微溶的生物相容性颗粒；
b)沉积在所述颗粒上的有效量的蛋白质或肽，从而形成基本上不溶的蛋白质/颗粒组合物，其中所述的蛋白质/颗粒组合物具有的生物相容性颗粒与蛋白质或肽的比例按重量计约为1∶10-100,000∶1；和
c)内部分散有所述蛋白质/颗粒组合物的生物相容性聚合物基质，其中所述的蛋白质/颗粒组合物在聚合物基质中的含有量按重量计约为0.01-30％。
3.一种用于控制蛋白质释放入生物环境中的药物转运系统，它包括：
a)微溶的生物相容性颗粒；
b)沉积在所述颗粒上的有效量的蛋白质或肽，从而形成基本上不溶的蛋白质/颗粒组合物；和
c)由聚合物或凝胶物质所述组成的所述生物相容性聚合物基质，所述的聚合物或凝胶物质选自非降解性聚合物、可生物降解的聚合物、可吸收的聚合物、可生物蚀解的聚合物、嵌段共聚物及其组合组成的组，所述的聚合物基质的形式选自聚合物颗粒、植入物、微囊、微球、毫微球、聚合物凝胶、环境反应性聚合物或凝胶及其组合组成的组，在所述的聚合物基质中分散有所述蛋白质/颗粒组合物。
4.如权利要求1或3中所述的药物转运系统，其中所述的蛋白质/颗粒组合物具有的生物相容性颗粒与蛋白质或肽的比例按重量计约为1∶10-100,000∶1。
5.如权利要求1、2或3中所述的药物转运系统，其中所述的蛋白质/颗粒组合物具有的生物相容性颗粒与蛋白质或肽的比例按重量计约为1∶10-1000∶1。
6.如权利要求1或3中所述的药物转运系统，其中所述的蛋白质/颗粒组合物在聚合物基质中的含有量按重量计约为0.01-30％。
7.如权利要求1或3中所述的药物转运系统，其中所述生物相容性颗粒是选自锌盐、氧化锌、镁盐、氧化镁、钙盐、氧化钙及其组合组成的组的微溶的盐或氧化物。
8.如权利要求1、2或3中所述的药物转运系统，其中所述的微溶的颗粒选自碳酸锌、氧化锌、酒石酸锌、氢氧化锌、磷酸锌、柠檬酸锌、氧化镁、氢氧化镁、碳酸镁、氧化钙、磷酸钙、硫酸钙、碳酸钙及其组合组成的组的微溶的盐或氧化物。
9.如权利要求1、2或3中所述的药物转运系统，其中所述的蛋白质或肽选自催产素、血管升压素、促肾上腺皮质激素、表皮生长因子、血小板衍生生长因子(PDGF)、促乳素、黄体生成素释放激素(LHRH)、LHRH兴奋剂、LHRH兴奋剂、生长激素、生长激素释放因子、胰岛素、红细胞生成素、促生长素抑制素、胰高血糖素、白细胞介素(包括IL-2、IL-11、IL-12等)、干扰素-α、干扰素-β、干扰素-γ、胃泌素、四肽胃泌素、五肽胃泌素、尿抑胃素、促胰液素、降钙素、脑啡肽类、内啡肽类、血管紧张肽类、促甲状腺激素释放激素(TRH)、肿瘤坏死因子(TNF)、甲状旁腺激素(PTH)、神经生长因子(NGF)、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF)、肝素酶、血管内皮生长因子(VEG-F)、骨形态发生蛋白(BMP)、hANP、胰高血糖素样肽(GLP-1)、肾素、缓激肽、杆菌肽类、多粘菌素类、粘菌素类、短杆菌酪肽、短杆菌肽类、环孢素类、酶、细胞因子、抗体、疫苗、抗生素、抗体、糖蛋白及其组合组成的组。
10.如权利要求1、2或3中所述的药物转运系统，其中所述的蛋白质选自人生长激素和胰岛素组成的组。
11.如权利要求1或2中所述的药物转运系统，其中所述的生物相容性聚合物基质选自聚合物颗粒、植入物、微囊、微球、毫微球、聚合物凝胶、环境反应性聚合物或凝胶及其组合组成的组。
12.如权利要求1或2中所述的药物转运系统，其中所述的生物相容性聚合物基质由聚合物或凝胶物质组成，所述的聚合物或凝胶物质选自非降解性聚合物、可生物降解的聚合物、可吸收的聚合物、可生物蚀解的聚合物、嵌段共聚物及其组合组成的组。
13.如权利要求12中所述的药物转运系统，其中所述的生物相容性聚合物基质由可生物降解的聚合物组成，所述的可生物降解的聚合物选自聚(丙交酯)类、聚(乙交酯)类、聚(丙交酯-共-乙交酯)类、聚(乳酸)类、聚(乙醇酸)类、聚(乳酸-共-乙醇酸)类、聚酐类、聚(原酸酯)类、聚(ε-己内酯)、聚(羟基丁酸)、聚氨基酸类及其混合物和共聚物组成的组。
14.如权利要求12中所述的药物转运系统，其中所述的生物相容性聚合物基质是选自A-B-A嵌段共聚物、B-A-B嵌段共聚物、A-B嵌段共聚物及其组合组成的组的嵌段共聚物；且其中所述的A嵌段是选自聚(丙交酯)类、聚(乙交酯)类、聚(丙交酯-共-乙交酯)类、聚(乳酸)类、聚(乙醇酸)类、聚(乳酸-共-乙醇酸)类、聚酐类、聚(ε-己内酯)类、聚(羟基丁酸)类、聚(氨基酸)类、聚(原酸酯)类及其混合物和共聚物组成的组的可生物降解的聚合物，而所述的B嵌段是聚乙二醇。
15.如权利要求12中所述的药物转运系统，其中所述的生物相容性聚合物基质由非生物降解性聚合物组成，所述的非生物降解的聚合物选自聚丙烯酸盐、聚丙烯酸酯类、硅橡胶、伯洛沙姆、特窗酸类、聚乙烯类、聚(甲基丙烯酸甲酯)类、聚甲基丙烯酸甲酯类、聚苯乙烯类、乙烯-乙烯基乙酸酯共聚物、聚乙烯-马来酐共聚物、聚酰胺类、乙烯-乙烯基乙酸酯的聚合物、酰基取代的乙酸纤维素、非降解性聚氨基甲酸乙酯类、聚(氯乙烯)类、聚(氟乙烯)类、聚(乙烯基咪唑)类、氯磺酸酯聚烯烃类、聚(环氧乙烷)类及其混合物和共聚物组成的组。
16.如权利要求1、2或3中所述的药物转运系统，其中所述的蛋白质或肽沉积在所述颗粒表面上。
17.如权利要求1、2或3中所述的药物转运系统，其中将内部分散有所述蛋白质/颗粒组合物的生物相容性聚合物基质给予温血动物。
18.如权利要求17中所述的药物转运系统，其中所述的给药通过选自非肠道、眼部、局部、植入、吸入、阴道、颊部、经粘膜、经尿道、直肠、鼻部、肺部及其组合组成的组的途径来进行。
19.如权利要求18中所述的药物转运系统，其中所述的途径是非肠道途径。
20.如权利要求1、2或3中所述的药物转运系统，其中含有多个蛋白质或肽分子，所述的多个蛋白质或肽分子的第一部分沉积在颗粒上，作为分散在所述聚合物基质内的所述蛋白质-颗粒组合物的部分，而所述的多个蛋白质或肽分子的第二部分分散在所述聚合物基质内。
21.如权利要求1、2或3中所述的药物转运系统，进一步包括第二种蛋白质或肽。
22.如权利要求21中所述的药物转运系统，其中所述的第二种蛋白质或肽沉积在分散于所述聚合物基质内的颗粒上。
23.如权利要求21中所述的药物转运系统，其中所述的第二种蛋白质或肽分散在所述聚合物基质内。
24.如权利要求21中所述的药物转运系统，其中含有多个第二种蛋白质或肽分子，所述的多个第二种蛋白质或肽分子的第一部分沉积在颗粒上，作为分散于所述聚合物基质内的蛋白质-颗粒组合物的部分，而所述的多个第二种蛋白质或肽分子的第二部分分散在所述聚合物基质内。
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