CN1174742C - 金属阳离子固定化的干扰素的控制释放 - Google Patents

金属阳离子固定化的干扰素的控制释放 Download PDF

Info

Publication number
CN1174742C
CN1174742C CNB951943960A CN95194396A CN1174742C CN 1174742 C CN1174742 C CN 1174742C CN B951943960 A CNB951943960 A CN B951943960A CN 95194396 A CN95194396 A CN 95194396A CN 1174742 C CN1174742 C CN 1174742C
Authority
CN
China
Prior art keywords
interferon
ifn
polymer
sustained release
metal cation
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CNB951943960A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1154653A (zh
Inventor
����ˡ�A��������
马克·A·崔西
豪尔德·伯斯滕
ˮ�ɺ�
M·阿明·可汗
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Alkermes Controlled Therapeutics Inc
Original Assignee
Alkermes Controlled Therapeutics Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Alkermes Controlled Therapeutics Inc filed Critical Alkermes Controlled Therapeutics Inc
Publication of CN1154653A publication Critical patent/CN1154653A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1174742C publication Critical patent/CN1174742C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/21—Interferons [IFN]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/21—Interferons [IFN]
    • A61K38/212—IFN-alpha
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1611—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
    • A61K9/1647—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/52—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • C07K14/555—Interferons [IFN]
    • C07K14/56—IFN-alpha

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

本发明涉及控制释放干扰素的组合物以及所述组合物的制备方法。本发明的控制释放组合物包括生物学相容的聚合物以及金属阳离子稳定化的干扰素的颗粒，其中，所述的颗粒被分散在所述的生物学相容的聚合物内。本发明的制备控制释放干扰素组合物的方法包括将聚合物溶于聚合物溶液中，将金属阳离子稳定化的干扰素颗粒分散于该聚合物溶液中，再将聚合物固化，形成含有分散的干扰素颗粒的聚合物基质。

Description

金属阳离子固定化的干扰素的控制释放
与本发明相关的背景技术
干扰素调控自然免疫以抵抗病毒的侵染，并且启动抵抗病毒侵染的发炎反应。干扰素还显示为有效的抗癌症和抗肿瘤制剂。
以前，使用干扰素时，经常需要进行皮下注射，使得在各次注射之间发生药剂水平的波动。但是，很多用干扰素治疗的情况都更加适合使用控制水平的干扰素，从而达到更加有效的预防性和治疗性效果。
对于在每次给药之间控制或保持人体或动物体内的药物水平的尝试，已经涉及使用生物降解性聚合物作为基质以控制释放药物。在某些情况下，生物降解性聚合物在体内条件发生了开始释放大量药物，而随后又释放很少量药物的情况。
此外，使用控制释放组合物的方法通常都使药物的活性被降低，其原因是药物的不稳定性，药物本身与其它所含成分之间的化学反应；或者是在形成制剂时，在形成控制释放组合物时，由于制备的方法的原因，使得药物本身受到损失。
因此，就需要一种不会使所释放的干扰素的活性或效力被降低的控制释放干扰素的方法。
本发明的概述
本发明涉及控制释放干扰素的组合物和所述组合物的制备方法。本发明的控制释放组合物包括生物学相容的聚合物以及金属阳离子稳定化的干扰素的颗粒，其中，所述的颗粒被分散在所述的生物学相容的聚合物内。
本发明的制备控制释放干扰素组合物的方法包括将聚合物溶于聚合物溶液中，将金属阳离子稳定化的干扰素颗粒分散于该聚合物溶液中，再将聚合物固化，形成含有分散的金属阳离子稳定化的干扰素颗粒的聚合物基质。
干扰素的控制释放制剂的优点是通过减少皮下注射而使患者的接受和相容性得到提高，通过消除血液中干扰素水平的波动而使治疗效果得到提高，并且通过消除这种波动而使干扰素的总使用量降低。此外，优点还包括减少干扰素生物活性的降低，从而使用更少量的干扰素来制备控制释放组合物。
附图的简要说明
图1是被皮下注射了实施例2的IFN-α，2b控制释放微球的大鼠血清干扰素-α，2b(IFN-α，2b)浓度(IU/ml)对6天时间的点阵图；
图2是被皮下注射了实施例3的IFN-α，2b控制释放微球的大鼠血清干扰素-α，2b(IFN-α，2b)浓度(IU/ml)对6天时间的点阵图；
图3是被皮下注射了实施例4的IFN-α，2b控制释放微球的大鼠血清干扰素-α，2b(IFN-α，2b)浓度(IU/ml)对7天时间的点阵图；
图4是被皮下注射了实施例5的IFN-α，2b控制释放微球的大鼠血清干扰素-α，2b(IFN-α，2b)浓度(IU/ml)对7天时间的点阵图；
图5是被皮下注射了实施例6的IFN-α，2b控制释放微球的大鼠血清干扰素-α，2b(IFN-α，2b)浓度(IU/ml)对7天时间的点阵图；
图6是被皮下注射了实施例7的IFN-α，2b控制释放微球的大鼠血清干扰素-α，2b(IFN-α，2b)浓度(IU/ml)对7天时间的点阵图；
图7是被皮下注射了实施例8的IFN-α，2b控制释放微球的大鼠血清干扰素-α，2b(IFN-α，2b)浓度(IU/ml)对7天时间的点阵图，其中的碳酸锌对IFN-α，2b的比例为1∶1；
图8是被皮下注射了三种实施例7和8的IFN-α，2b控制释放微球的大鼠血清干扰素-α，2b(IFN-α，2b)浓度(IU/ml)对7天时间的点阵图，其中碳酸锌对IFN-α，2b的比例分别为1∶1，3∶1和8∶1；
图9是被皮下注射了IFN-α，2b控制释放微球的大鼠血清干扰素-α，2b(IFN-α，2b)浓度(IU/ml)对14天时间的点阵图，其中皮下注射的物质是a)优选实施例8的IFN-α，2b控制释放微球制剂，并且大鼠已经被环连菌素A和氢化可的松(两组)免疫抑制；b)同样的IFN-α，2b控制释放微球制剂，但是，没有进行免疫抑制。
图10是被皮下注射了IFN-α，2b控制释放微球的猴血清干扰素-α，2b(IFN-α，2b)浓度(IU/ml)对29天时间的点阵图，其中皮下注射的物质是a)优选实施例8的IFN-α，2b控制释放微球制剂，碳酸锌对IFN-α，2b的比例为5∶4；b)等量的IFN-α，2b控制释放微球制剂，在0.9％生理盐水溶液中。
图11是被皮下注射了IFN-α，2b控制释放微球的大鼠血清干扰素-α，2b(IFN-α，2b)浓度(IU/ml)对700小时时间的点阵图，其中，每周注射4次的皮下注射的计量是a)优选实施例26的IFN-α，2b控制释放微球制剂；b)每周注射4次在0.9％生理盐水溶液中的IFN-α，2b浓缩药团。
本发明的技术方案
本文中所述的干扰素(IFN)，包括各种形式的IFN，例如，IFN-α，IFN-β和IFN-γ。IFN可为动物来源的，也可以是克窿和提纯的，如Rubenstein et al.，Biochem.Biophys.Acta，695：705-716(1982)，Nagata et al.，Nature，284：316-320(1980)各文献所述，以及授予Peska等人的美国专利第4,289,690号，和授予C.Weissmann的美国专利第4,530,901号所述。
本文中所述的控制释放干扰素指的是从生物学相容的聚合物基质中延续和/或调控释放IFN。在延续的释放中，IFN的释放期比直接给予IFN溶液后释放生物学显著性数量的IFN的期间更长。优选的延续释放期将可以在约一周至六个月的期间内释放IFN。从聚合物基质中延续释放IFN可以是连续的或不连续的，其释放量可以是相对恒定的，也可以是变化的。IFN释放的连续性和释放的水平可以根据多种因素，例如，使用一种或多种聚合物组合物，IFN的加载量，和/或赋形剂的选择等来达到理想效果。
当进行调控释放IFN时，如果在聚合物基质中分散有金属阳离子组分，则在诸如起始IFN释放水平，随后的IFN释放水平，释放期和/或释放的IFN量等IFN释放特性中的至少一种就会与不含有分散的金属阳离子组分的聚合物基质释放IFN时的特性不同。
本文中所述的金属阳离子稳定化的干扰素(此后缩写为M+n-稳定化的IFN)，包括这样的颗粒，它含有生物活性的IFN，至少一种2价或更高价的多价金属阳离子，并且该阳离子不会对IFN产生很强的氧化。因此，M+n中n是2或更高的整数。优选M+n与IFN相复合。在M+n-稳定化的IFN中，由于金属阳离子(M+n)与IFN在形成M+n-稳定化的IFN颗粒之前就相混合，从而使IFN在水合作用期间于微颗粒内的聚集的倾向和/或由于形成控制释放组合物的方法或由于控制释放组合物的化学特性所造成的IFN的生物活性和效力的降低都被减缓。M+n-稳定化的IFN颗粒随后被分散在聚合物基质中，以形成本发明的控制释放组合物。
适宜的IFN稳定化所用的金属阳离子包括生物学相容的不对IFN产生显著氧化的多价金属阳离子。一般而言，如果金属阳离子对IFN的氧化使IFN的效力的降低不超过10％或更少，则该金属阳离子对IFN的氧化就不是显著的。如果金属阳离子在按剂量使用时对接受者不具有毒性，也不产生明显的有害作用及副作用，例如在注射位置产生免疫反应，则该阳离子就是生物学相容的。
适宜的IFN稳定化所用的金属阳离子的实例包括非过渡金属的阳离子，例如，Mg+2和Ca+2。适宜的IFN稳定化所用的金属阳离子的实例还包括过渡金属的阳离子，例如，Cu+2。在优选方案中，Zn+2被用作IFN稳定化金属阳离子。本技术领域的技术人员可以通过进行诸多的稳定性实验来确定金属阳离子是否具有对IFN的稳定性，例如，可以进行的实验有聚丙烯酰胺凝胶电泳，等电聚焦色谱，反相色谱，HPLC等，也可以对含金属阳离子的IFN冻干颗粒进行效力实验来确定经过冻干之后的IFN的效力，从微颗粒中释放的期间等，如实施例9-13所述。
在本发明控制释放组合物中用作基质的适宜的聚合物有生物学相容的聚合物，包括生物降解和非生物降解的聚合物，以及这些聚合物的混合物和共聚物。
本文中所述的生物降解指的是在体内会分解或缺蚀从而生成较小化学物质的组合物。降解可以由例如酶学，化学或物理学过程来完成。适宜的生物学相容、生物降解的聚合物包括，例如，聚(丙交酯)，聚(乙交酯)，丙交酯-乙交酯共聚物，聚(乳酸)，聚(乙醇酸)，聚(乳酸-共-乙醇酸)，聚己内酯，聚碳酸酯，聚酰胺酯，聚酐，聚(氨基酸)，聚原酸酯，聚缩醛，聚腈基丙烯酸酯，聚醚酯，聚(二噁烷)，聚(亚烷基烷基酯)，聚乙二醇和聚原酸酯的共聚物，生物降解的聚氨基甲酸酯，以及它们的混合物和共聚物。
适用于本发明调控释放组合物的生物学相容、非生物降解的聚合物包括，选自下组的非生物降解的聚合物，聚丙烯酸酯，亚乙基-乙烯基乙酸酯的聚合物和其它酰基取代的纤维素乙酸酯，非生物降解的聚氨基甲酸酯，聚糖，聚苯乙烯，聚氯乙烯，聚氟乙烯，聚(乙烯咪唑)，氯磺化聚烯烃，聚环氧乙烷，以及它们的混合物和共聚物。
如果聚合物和其降解后的产物对接受者不具有毒性，也不产生明显的有害作用及副作用，例如不在注射位置产生免疫反应，则该聚合物或其聚合物基质就是生物学相容的。
另外，聚合物可以被封端，未被封端，或者是被封端物与未被封端物的混合物。被封端的聚合物指的是本领域内传统定义的被封端物，特别是羧基终端被封端。通常，封端基团从聚合反应的起始物衍生而来，并且通常是酰基基团。未被封端的聚合物如本领域内通常所定义，特别是具有自由羧基终端基团。
本发明中可用的聚合物的分子量，可以由本领域的技术人员根据所需的聚合物降解速率，物理性质如机械强度，聚合物在溶液中的溶解速率等因素来确定。通常，可接受的分子量的范围在约2,000道尔顿至约2,000,000道尔顿。在优选方案中，聚合物是生物降解的聚合物或共聚物。在更优选的方案中，聚合物是丙交酯-乙交酯共聚物(此后缩略为“PGLA”)，且丙交酯与乙交酯的比率为约1∶1，分子量大约为5,000道尔顿至约70,000道尔顿。在更为优选的方案中，本发明中所用的PLGA的分子量为约5,000道尔顿至约42,000道尔顿。
控制释放组合物的聚合物基质内分散着的M+n-稳定化的IFN颗粒所含有的IFN数量，是预防性或治疗性有效量，可以由本领域的技术人员根据体重，病状，使用的聚合物的种类，从聚合物中释放出来的量等因素来决定。
在一个实施方案中，IFN控制释放组合物含有组合物干重的约0.01％(w/w)至约50％(w/w)IFN。IFN的使用量将根据需要IFN达到的效果，计划的释放水平，IFN的释放期等而变化。优选的IFN装载量的范围在约0.1％(w/w)至约30％(w/w)IFN。更优选的IFN装载量的范围在约0.5％(w/w)至约15％(w/w)IFN之间。
在另一个优选方案中，IFN控制释放组合物还含有第二个金属阳离子组分，但是，它并不含在M+n-稳定化的IFN颗粒之内，而是分散在聚合物之中。所述的第二个金属阳离子组分可以含有或不含有与M+n-稳定化的IFN颗粒内相同的金属阳离子，和/或另一种或更多种其它的金属阳离子。所述的第二种金属阳离子起到对从控制释放组合物的聚合物基质中释放出来的IFN的调控，并且可以提高IFN在该组合物中的稳定性。用于调控的金属阳离子组分通常都包括至少一种多价金属阳离子。适于调控IFN释放的第二种金属阳离子组分实例包括或含有Mg(OH)2、MgCO3(例如，4MgCO3·Mg(OH)2·5H2O)、ZnCO3(例如，3Zn(OH)2-2ZnCO3)、CaCO3、Zn3(C6H5O7)2、Mg(OAc)2、MgSO4、Zn(OAc)2、ZnSO4、ZnCl2、MgCl2和Mg3(C6H5O7)2。优选的第二种金属阳离子组分与聚合物的重量比例为约1∶99至约1∶2。最佳的比例取决于所使用的聚合物和第二种金属阳离子组分。在本申请的共悬未决美国专利申请08/237,057和共悬未决的PCT申请PCT/US 95/05511号中，有对于用含有分散的金属阳离子组分的聚合物基质调控从聚合物基质中释放生物活性剂的进一步描述，这两篇文献的教导都通过在此引述而合并于本文。
在另一个方案中，微颗粒中含有至少一种成孔剂，例如，水溶性盐，糖或氨基酸，对微颗粒的微结构进行修饰。加入到聚合物溶液中的成孔剂的份额微约1％(w/w)至约30％(w/w)。优选的是在本发明的非生物降解聚合物基质中加入至少一种成孔剂。
在IFN控制释放组合物中的干扰素还可以与其它赋形剂混合，例如，稳定剂，增溶剂和增量剂。加入稳定剂可以在IFN的释放期间内保持IFN的效力。适宜的稳定剂有，例如，本领域技术人员熟知的碳氢化合物，氨基酸，脂肪酸和表面活性剂。稳定剂的用量以对IFN的重量比为依据。对于氨基酸，脂肪酸和碳氢化合物，例如，蔗糖，乳糖，山梨糖，葡聚糖和肝素来讲，碳氢化合物对IFN的摩尔比率一般在约1∶10至约20∶1。对表面活性剂而言，例如TweenTM和PluronicTM，表面活性剂对IFN的摩尔比率为约1∶1000至约1∶20。
加入增溶剂可以改变IFN的溶解性。适宜的增溶剂包括复合剂，例如，白蛋白和鱼精蛋白，它们可以用来影响IFN从聚合物基质中的释放。增溶剂与IFN的重量比为约1∶99至约20∶1。
增溶剂一般包括惰性物质。适宜的增溶剂都是本领域技术人员熟知的。
本发明的IFN控制释放组合物可以被制成多种形式，例如，薄膜，片状，柱状，盘形或微颗粒。本文中所说的微颗粒包括直径不大于约1毫米并且分散有M+n-稳定化的IFN颗粒的聚合物组分。微颗粒可以是球形，非球形，或者为不规则形。优选的微颗粒是微球。通常，微颗粒的大小应该适于注射。优选的微颗粒的大小范围是约1至180微米直径。
在本发明的制备IFN控制释放组合物的方法中，适宜量的M+n-稳定化的IFN颗粒被分散在聚合物溶液中。分散的方法包括搅拌，搅动，超声或其它熟知的混合方法。含有分散的M+n-稳定化的IFN颗粒的聚合物溶液再经过适宜方法的固化，形成本发明的IFN控制释放组合物。
另外，M+n-稳定化的IFN颗粒和聚合物混合到聚合物溶液中时，可以依次加入，颠倒加入，间隔加入，分开加入或同时加入，从而形成M+n-稳定化的IFN颗粒在聚合物溶液中的分散液。
适宜的聚合物溶液含有大约1％(w/w)至约30％(w/w)的适宜的生物学相容的聚合物，其中，生物学相容的聚合物通常溶于适宜的聚合物溶液中。优选的是，聚合物溶液中含有约5％(w/w)至约20％(w/w)聚合物。最优选的聚合物溶液中含有约10％至约15％(w/w)聚合物。
适宜的聚合物溶剂指的是，聚合物在其中溶解，但是，M+n-稳定化的IFN颗粒在其中基本不溶解并且不反应。适宜的聚合物溶剂的例子有，极性有机液体，例如，二氯甲烷，氯仿，乙酸乙酯和丙酮。制备M+n-稳定化的IFN颗粒时，干扰素与至少一种IFN稳定化的金属阳离子混合到适宜的溶剂中，形成M+n-稳定化的IFN颗粒，其中，每一种组分都可以是悬浮或溶解状态的，或者是悬浮与溶解共存。在形成M+n-稳定化的IFN颗粒时，溶液中M+n与IFN的摩尔比率一般为约1∶2至约100∶1，优选约1∶1至约10∶1。IFN在溶液中的浓度一般为约0.1至约20mg IFN/ml溶剂，优选约1.0至约5.0mg IFN/ml溶剂。
应该理解的是，IFN在与金属阳离子组分接触之前，可以是固态或溶解状态的。还应该理解的是，金属阳离子组分在与IFN接触之前，可以是固态或溶解状态的。在优选的技术方案中，是将缓冲的IFN水溶液与金属阳离子组分的水溶液相混合。
适宜的溶剂可以使IFN和金属阳离子组分稍微溶解，例如在碳酸氢钠缓冲液或磷酸盐缓冲液中那样。对水性溶剂而言，优选使用去离子水和注射用水。
然后，对M+n与IFN的混合物进行干燥，例如冻干，形成M+n-稳定化的IFN颗粒。M+n与IFN的混合物可以成批量的冻干，也可分成小部分后冻干。在优选的技术方案中，M+n与IFN的混合物被微颗粒化，例如，使用超声喷嘴，然后冻干，形成M+n-稳定化的IFN颗粒。可使用的对M+n与IFN的混合物进行冻干的方法包括本领域所熟知的那些方法。
在优选的技术方案中，干扰素与至少一种适宜的IFN-稳定性金属阳离子，例如Ca+2，以及适宜的溶剂相接触，此时的pH条件要适宜于形成M+n与IFN的复合物。通常，M+n复合的IFN是混浊沉淀，悬浮于溶剂中。然而，M+n复合的IFN也可以是溶液。在更为优选的技术方案中，IFN是与Zn+2相复合的。
形成M+n与IFN复合物的适宜的pH条件一般在约4.0至约8.0之间。优选的pH范围是约5.0至约7.4之间。适宜的pH条件，可以通过使用缓冲液，例如，用碳酸氢钠缓冲液作为IFN和金属阳离子组分的溶剂来达到。对Zn+2稳定的IFN颗粒的合成进一步描述于实施例1。对含有Zn+2稳定的IFN颗粒的微球的进一步描述在实施例2-4给出。
在本发明方法的一个技术方案中，适宜数量的M+n-稳定化的IFN颗粒被加到聚合物溶液中。在另一个技术方案中，在聚合物溶液中还分散有不含在M+n-稳定化的IFN颗粒内的第二种金属阳离子组分。
应该理解的是，第二种金属阳离子组分和M+n-稳定化的IFN可以依次，颠倒，间隔，分别和同时加入到聚合物溶液中。另外，聚合物，第二种金属阳离子组分和M+n-稳定化的IFN可以依次，颠倒，间隔，分别和同时加入到聚合物溶液中。调控释放生物活性剂的组合物的形成方法在共悬未决的美国专利08/237,057中有进一步的描述。含有Zn+2-稳定化的IFN颗粒和第二种金属阳离子组分的微球，在实施例5-8中有进一步的描述。
一种适宜的从聚合物溶液中形成IFN控制释放组合物的方法是溶剂蒸发法，见于授予Schoring et al.，的美国专利3,737,337，授予Vranchen et al.，的美国专利3,523,906，授予Kitajima et al.，的美国专利3,691,090，以及授予Tice et al.，的美国专利4,389,330。溶剂蒸发法通常都用作形成IFN控制释放微颗粒的方法。
在溶剂蒸发方法中，含有M+n-稳定化的IFN颗粒悬浮液的聚合物溶液混合到或搅拌到使聚合物溶剂部分混溶的连续相中，形成乳化液。该连续相一般都是水性溶剂。通常，乳化剂都包括在连续相中以稳定乳化液。然后，对聚合物溶剂进行数小时或更长的蒸发，使得聚合物固化，得到分散有M+n-稳定化的IFN颗粒的聚合物基质。
优选的从聚合物溶液中制备IFN控制释放微颗粒的方法可见于授予Gombotz et al.的美国专利5,019,400和在1995年5月18日申请的共悬未决美国专利申请08/433,726，这两篇文献中的教导都通过在此引述而合并于本文。与其它方法相比，例如，与分相法相比，这种形成微球的方法可以进一步地减少制备对某种干扰素的控制释放组合物的方法中的干扰素用量，并且可以使形成微颗粒过程中的IFN活性损失达到最小。这种微颗粒的形成方法的进一步描述还可见于实施例2-8。
在这种方法中，含有M+n-稳定化的IFN颗粒分散液的聚合物溶液被处理以生成液滴，而且这些液滴中的大部分都含有聚合物溶液和M+n-稳定化的IFN颗粒。这些液滴再经过适宜的方法冷冻，形成微颗粒。对聚合物溶液分散液进行处理来生成液滴的方法的示例包括将分散液直接通过超声喷嘴，压力喷嘴，瑞利喷射(Rayleigh jet)，或者其它的已知的制造溶液液滴的方法。
适宜的将液滴冷冻来形成微颗粒的方法包括将液滴放置于或使其接近于液态气体，例如，液态氩，液态氮，形成冷冻的微液滴，然后再与液态气体分离。随后，再将微液滴与非溶剂液体接触，例如，乙醇，或者是乙醇与己烷或戊烷的混合物。冷冻的微液滴中的溶剂就被以固体和/或液体的形式萃取到非溶剂中，形成含有M+n-稳定化的IFN的微颗粒。加入乙烷与其它的非溶剂液体，例如己烷或戊烷，可以提高从聚合物中萃取溶剂的萃取率，例如，从丙交酯-乙交酯共聚物聚合物中萃取溶剂的比率。
通过改变液滴的大小，可以制备很宽尺寸范围的IFN控制释放微颗粒，例如，可以通过改变超声喷嘴的口径来改变液滴的大小。如果需要尺寸比较大的微颗粒，可以用注射机直接将微颗粒挤压到冷液体中来制备。增大聚合物溶液的粘度也可以增大微颗粒的尺寸。由这种方法生产的微颗粒大小可在很宽的范围内变化，例如，可在直径为1000微米至1微米的范围内变化，或者更小。
从聚合物溶液中制备IFN控制释放组合物的另一种方法包括挤压成膜，例如，使用模具制备薄膜或其它形状。例如，当把含有M+n-稳定化的IFN颗粒分散液的聚合物溶液放入模具后，聚合物溶剂就可以通过已知的方法去除，或者通过降低聚合物溶液的温度，直到形成具有均匀干重薄膜或其它固定形态为止。在共悬未决的美国专利申请08/237,057中，对用聚合物溶液制备含有生物活性物质的成膜方法有进一步的描述。
本发明的制备IFN控制释放组合物的方法也可以用于制备其它细胞因子的控制释放组合物，只要这种细胞因子具有相似的在水合作用时的聚集性，和/或由于制备方法或控制释放组合物的化学特性使得其活性和效力被降低的情况就可以。
据信，IFN的释放有两种机制。IFN可以通过聚合物基质中的充满液体的通道渗透释放，例如，通过溶解IFN或者通过在合成控制释放组合物的过程中去除聚合物溶剂形成的空腔来完成。第二种机制是通过聚合物的降解来释放IFN。
通过改变影响聚合物水合作用速率的聚合物性质，可以控制聚合物降解的速率。这些性质包括例如，聚合物所含有的各聚合单体的比例，例如丙交酯对乙交酯的比例；使用L-异构体的单体替代外消旋混合物；聚合物的终端基团；聚合物的分子量。这些性质可以影响控制聚合物水合作用速率的亲水性和结晶性。亲水性载体，例如盐，碳水化合物，表面活性剂都可以被加入，以提高水合作用，从而改变聚合物的腐蚀速率。
通过改变聚合物的性质，可以控制渗透和/或聚合物降解对IFN释放的作用。例如，提高丙交酯-乙交酯共聚物聚合物中乙交酯成分的含量及降低聚合物的分子量可以提高聚合物的水解，从而使聚合物腐蚀造成的IFN释放得到提高。
此外，非中性的pH也可以提高聚合物水解的速率。因此，在聚合物溶液中可以加入酸性或碱性载体，形成微球，从而改变聚合物腐蚀的速率。
本发明的组合物可使用于人和动物，可以通过注射，埋植(例如，皮下，肌肉，腹膜内，颅内，阴道内和皮内)使用，也可以施用于粘膜(例如，鼻腔内或以栓剂的方式施用)，或就地施用(例如，灌肠或喷雾剂)，从而根据已知的病理条件对各种需要IFN治疗的病状提供理想的IFN剂量。
本发明将由以下的实施例进一步详细描述。
本发明的最佳实施例
                     实施例1
             Zn +2 -稳定化的干扰素的制备
在本实施例中使用的IFN-α，2b与Rubenstein et al.，Biochem.Biophys.Acta，695：705-716(1982)中所述的相同，唯一不同的是在IFN-α，2中的第23位的赖氨酸在IFN-α，2b中是精氨酸。在不同体积的10mM碳酸氢钠缓冲液(pH7.2)中溶解IFN-α，2b，形成浓度在0.1-0.5mM IFN的溶液。用去离子水和乙酸锌二水合物制备10mM Zn+2溶液，然后加到IFN溶液中，形成Zn+2-IFN溶液，并使最终IFN浓度为1.3mg/ml并且Zn+2∶IFN的摩尔比分别为2∶1、4∶1和10∶1。加入1％乙酸调Zn+2-IFN溶液的pH为7.1。在每一种溶液中，都形成了含有Zn+2-稳定化IFN的浑浊悬浮沉淀。
然后，用超声喷嘴(V1A型，Sonics and Materials，Danbury，CT)将Zn+2-稳定化IFN微化并喷散到含有液氮的聚丙烯盆内(17厘米直径，8厘米深)，形成冷冻颗粒。然后将聚丙烯盆放入-80℃的冷冻箱内直至液氮蒸发。含有Zn+2-稳定化IFN的冷冻颗粒再经过冻干得到Zn+2-稳定化IFN颗粒。
                     实施例2
将购自于Birmingham Polymers，Birmingham，AL的特性粘度为0.15dl/g的封端的PLGA(0.42g)溶解到4.2ml二氯甲烷中，形成聚合物溶液。向该聚合物溶液中加入含有每摩尔IFN为2摩尔锌离子和约19mg碳酸氢钠的80mg冻干的Zn+2-稳定化IFN颗粒。
然后将聚合物溶液和Zn+2-稳定化IFN颗粒用超声探头(Virtis，Co.，Gardiner，NY)进行超声处理，使Zn+2-稳定化IFN颗粒被打碎并悬浮于聚合物溶液中。经过超声处理的Zn+2-稳定化IFN颗粒的大小在约2-6微米之间。在将该IFN悬浮液放入10ml的密闭注射器内。
在圆形的聚丙烯盆内加入168ml的100％乙醇。用液氮包围该聚丙烯盆使该液体冷冻。冷冻的乙醇上面再覆盖以500ml液氮。然后用注射泵(Orion Sage Pump Model 355，Orion ResearchInc.，Boston，MA)以1.7ml/min的速率将IFN悬浮液从注射器内泵入置于该聚丙烯盆上方的超声喷嘴(VIA型，Sonics andMaterials，Danbury，CT)中。该喷嘴将IFN悬浮液雾化成小液滴，与液氮接触使这些小液滴形成微球并沉到冷冻的乙醇的表面。
将该容器放入-80℃的冰箱内，使液氮蒸发，乙醇融化。当乙醇融化时，微球就沉入其中。将温度降低到-95.1℃，把二氯甲烷从微球中萃取出来。24小时之后，再向该容器加入预冷到-80℃的另外168ml的100％乙醇。制成微球三天后，用0.65微米的DuraporeTM膜(Millipore，Bedford，MA)过滤乙醇/微球混合浆液。将过滤后的微球在冷冻干燥器内真空干燥。
                    实施例3
   制备含有4∶1 Zn +2 ∶IFN摩尔比的封端的PLGA微球
根据实施例2制备封端的PLGA微球，不同之处是将按照实施例1制备的80mg的Zn+2-稳定化IFN颗粒加入到含有每摩尔IFN有4摩尔Zn+2和18mg的碳酸氢钠的聚合物溶液中。
                    实施例4
   制备含有10∶1 Zn +2 ∶IFN摩尔比的封端的PLGA微球
根据实施例2制备封端的PLGA微球，不同之处是将0.504g的封端的PLGA溶于5.04ml二氯甲烷中形成聚合物溶液。向该溶液中加入96mg按照实施例1制备的每摩尔IFN含有10摩尔Zn+2的Zn+2-稳定化IFN颗粒和18mg碳酸氢钠。
另外，将IFN悬浮液喷入含有202ml的100％乙醇并覆盖以液氮的容器内。24小时之后，向该容器内加入另外的202ml的预冷到-80℃的100％乙醇。
                    实施例5
制备含有碳酸镁和2∶1 Zn +2 ∶IFN摩尔比的封端的PLGA微球
根据实施例2制备封端的PLGA微球，不同之处是按照实施例1制备的每摩尔IFN含有2摩尔锌离子的40mg Zn+2-稳定化IFN颗粒和9.5mg碳酸氢钠被加入到聚合物溶液中。另外，将购自于Spectrum Chemical Manufacturing Corp.(Gardena，CA)的并经过38微米(#400)筛子的40mg碳酸镁加入该聚合物溶液。对该溶液进行超声处理后，被超声处理过的Zn+2-稳定化IFN颗粒的大小，以及其它颗粒的大小都在3-15微米之间。
                      实施例6
制备含有碳酸镁和2∶1 Zn +2 ∶IFN摩尔比的来封端的PLGA微球
根据实施例5制备未封端PLGA微球，不同之处是向未封端的溶液中加入96mg按照实施例1制备的每摩尔IFN含有2摩尔Zn+2的14mg Zn+2-稳定化IFN颗粒和3.3mg碳酸氢钠。特性粘度未0.17dl/g的亲水性未封端的PLGA(0.436g)购自于Boehringer Ingelheim Chemicals，Inc.，Montvale，NJ。
另外，将50mg筛过的碳酸镁加入到该聚合物溶液(4.36ml)中。再用两份174ml的等份乙醇萃取微球中的二氯甲烷。
                      实施例7
制备含有碳酸锌和2∶1 Zn +2 ∶IFN摩尔比的封端的PLGA微球
根据实施例2制备封端PLGA微球，不同之处是将0.436g的封端的PLGA溶于4.36ml二氯甲烷中形成聚合物溶液。向该溶液中加入每摩尔IFN含有10摩尔Zn+2的Zn+2-稳定化IFN颗粒14mg和3.3mg碳酸氢钠。再将50mg经过38微米筛的碳酸锌加入到该聚合物溶液中。
另外，将IFN悬浮液喷入含有174ml的100％冰冻乙醇的容器内。24小时之后，向该容器内加入另外的174ml的预冷到-80℃的100％乙醇。此方法得到的微球所含的ZnCO3∶IFN的物质比为3∶1。
                     实施例8
    制备含有不同数量的碳酸锌和2∶1 Zn +2 ∶IFN摩尔比
                  的封端的PLGA微球
ZnCO3∶IFN的物质比为1∶1和8∶1的微球根据实施例2和7来制备，不同之处是将0.410g的封端的PLGA溶于4.10ml二氯甲烷中形成聚合物溶液。物质比为1∶1的微球的制备，是由每摩尔IFN含有10摩尔Zn+2的Zn+2-稳定化IFN颗粒40mg和10mg碳酸氢钠制备的。另外，再将50mg的碳酸锌加入到聚合物溶液中。
锌离子：IFN为8∶1的微球是将7mg的2∶1的Zn+2-稳定化IFN颗粒和85mg碳酸锌加入到聚合物溶液中来制备的。
各种IFN悬浮液被喷入到各自的容器内，各容器内含有164mg冰冻乙醇，并且按照前述实施例用液氮覆盖。24小时之后，向该容器内加入另外的164ml等份的预冷到-80℃的100％乙醇等份。
优选的IFN微球制剂具有碳酸锌对IFN的物质比为1∶1。
在10mM磷酸钠缓冲液中的重量比为1∶1(葡聚糖∶IFN)的IFN-α，2b溶液中加入葡聚糖70(Spectrum ChemicalManufacturing Co.，Gardena，CA)。按照实施例1用超声喷嘴将该溶液雾化，再将冷冻的颗粒进行冷冻干燥。然后，将IFN葡聚糖颗粒按照实施例2所述微包被于封端的PLGA，形成IFN-葡聚糖微球。按照实施例2所述，对Zn+2-稳定化的IFN(2∶1，Zn+2∶IFN)颗粒也进行微包被，形成Zn+2-稳定化的IFN颗粒。
体外溶解是对两种制剂微球各20mg在缓冲液中以37℃培养进行的。IFN从微球中的释放用BioRad蛋白质检测仪(BioRadInc.Richmond，CA)监测。
从IFN/葡聚糖中释放出来的IFN在前十天是线性的，平均释放率为6.4％/天。从第10天到第14天的释放率为0.4％/天，到第14天的总释放量为66％。随后，没有可被监测到的蛋白质从微球中释放出来。到第28天时，微球就失效了。对微球中剩余的IFN/葡聚糖进行萃取，在水中对蛋白质进行溶解性测试，对单体成分用十二烷基硫酸酯(SDS)聚丙烯酰胺凝胶电泳(PAGE)进行检测。在微球中剩余的蛋白质只有18％是水溶性的。非水溶性的蛋白质用十二烷基硫酸酯(SDS)溶解并走胶。这些非溶解性的物质含有19％共价键聚集物和81％非共价聚集物。
相对照的是，Zn+2-稳定化的IFN的微球表现出至少28天的线性释放，释放率为2.7％/天。分析结果表明，含有IFN和锌的制剂稳定性更好，所以可从微球中以更长的时间连续释放蛋白质。
按照实施例2-8制备的含有Zn+2-稳定化的IFN的微球，在大鼠活体内测试IFN-α，2b的释放。正常的大鼠得自Taconics，Inc.(Germantown，New York)。对动物喂标准饲料并允许获得足够的饮水。对四只大鼠中的三只在肩胛处进行皮下注射，在第0天的剂量为实施例2-8的微球各0.6-2.0mg IFN/kg。
注射后，对每一只大鼠分别在第1，2，4，8，10，24，36和48小时从尾静脉抽取血样，其中，第24，36和48小时的采血是任选的。在随后的4-5天内，每天抽取一次血样。大鼠血清样中的IFN-α浓度用IFN-α免疫放射检测法(Celltech，Slough，U.K)分析，此后缩写为“IRMA”。该IRMA检测的最低检测量是6IU/ml。没有接受含Zn+2-稳定化的IFN微球注射的对照大鼠的血清IFN-α，2b水平低于6IU/ml。
图1-7表示的是接受了实施例2-7的微球的大鼠的IRMA检测结果，接受了实施例8的优选制剂的结果在图8中给出。图1-7表示，这些微球制剂的注射提供了的免疫活性IFN-α的延续释放。
按照实施例10，对三组(N＝4)受试组的大鼠注射实施例7和实施例8的微球。每只大鼠的剂量为0.8mg/kg。
进行这个实验的目的是要确定改变实施例8的微球中碳酸锌对IFN-α，2b的重量比是否可以改变活体内IFN-α，2b的开始释放和延续释放的水平。
用于测试开始释放的微球中的碳酸锌对IFN的重量比为0∶1、1∶1、3∶1和8∶1。这些实验证明，加大制剂中的碳酸锌可以降低活体内开始释放。具体而言，重量比对IFN分别为0∶1、1∶1、3∶1和8∶1的微球，它们各自的开始释放对24小时内IFN释放总量的百分比分别为35±13％，23±7％，13±5％和8±1％。这些开始释放的实验结果指出，聚合物中的金属阳离子的数量可以改变开始释放。
在延续释放实验中，用于测试的微球中的碳酸锌对IFN的重量比为1∶1、3∶1和8∶1。实施例8的重量比为1∶1的制剂的延续释放检测值在第5-7天为250±30IU/ml。对重量比为3∶1的检测值为180±10IU/ml。对重量比为8∶1的检测值为110±10IU/ml。
一组(对照组)体重为400±50g(S.D)的雄性Sprague-Dawley大鼠(N＝2)按照实施例10所述注射实施例8的优选的微球。另一组(受试组)(N＝2)的大鼠，从第0天起到第14天，每天给以腹膜内注射用0.5ml注射用无菌生理盐水制备的10mg环链菌素A(Sandimmune Injection，Sandoz，East Hanover，NJ)和5mg氢化可的松(Spectrum Co.，Gardena，CA)，从第15天到第28天，每周注射两次。这些注射抑制大鼠的免疫系统对活体内释放IFN-α，2b的反应。在此处理期间，这些大鼠都没有可检测到的抗体效价。
对照组没有接受抑制免疫系统对IFN-α，2b反应的注射。7天以后，在这些大鼠身上检测到抗体。
对受试组和对照组大鼠的IFN-α，2b血清水平的IRMA监测一直进行到第29天(分别为696小时和480小时)。这些数据在图9中给出。在开始的7天内，两组的结果一样，表明环连菌素A/氢化可的松处理并不影响IFN血清水平。该结果还表明，对照组的检测到的IFN血清水平由于对IFN-α，2b产生抗体而达到人为的高度。在受试组中，由于对抗体的产生进行了抑制，结果表明，实施例8的优选微球可以延续释放IFN-α，2b直至第29天。
                      实施例13
       在猴子活体内由聚合物微球中释放IFN-α，2b
在四只雄性cynomolgous猴子(Charles River Primates)的受试组，测试实施例8的微球的IFN-α，2b释放。给动物喂以标准食物和充足的饮水。在第0天，给每只猴子注射0.12mg IFN/kg的剂量。
同时，对喂以同样食物和饮水的对照组的四只猴子，每只给以含0.12mg IFN/kg剂量的生理盐水。
在注射后的第0、1、3、6、12、24、48、96、120、144、168、240和360小时，从股静脉采取血样。猴血清样品中的IFN-α，2b浓度用细胞致病作用检测(CPE；Pharmacopeial Previews，UnitedStates Convention，Inc.，Nov-Dec 1990，page 1241)和IRMA共同检验。对各组的CPE检验结果在图10给出。
在受试组中，IRMA和CPE结果相似，表明了从微球中的IFN-α，2b延续释放。
在接受IFN-α，2b水液注射的对照组中，CPE和IRMA结果表明，IFN-α，2b浓度在实验开始的第二天之前就降到了可检测水平之下。
图10表明注射实施例8的优选微球制剂提供了生物活性IFN-α的延续释放。
等同物
本领域的技术人员都将或能够在采用常规实验的条件下认识和确定本发明的具体技术方案的等同物。这些等同物都是本发明的权利要求书所要求保护的。

Claims (27)

1.一种从聚合物基质中控制释放干扰素的组合物，包括：
(a)生物学相容的聚合物；和
(b)复合金属阳离子的干扰素颗粒，其中所述的颗粒被稳定化而不凝集、不丧失活性、不丧失效力或其组合，并且，被分散在生物学相容的聚合物中，并且，其中，所述的金属阳离子不显著地氧化干扰素。
2.根据权利要求1所述的控制释放组合物，其中所述的生物学相容的聚合物是生物降解聚合物。
3.根据权利要求2所述的控制释放组合物，其中所述的生物降解聚合物选自聚(丙交酯)，聚(乙交酯)，丙交酯-乙交酯共聚物，聚(乳酸)，聚(乙醇酸)，聚(乳酸-共-乙醇酸)，聚己内酯，聚碳酸酯，聚酰胺酯，聚酐，聚(氨基酸)，聚原酸酯，聚缩醛，聚腈基丙烯酸酯，聚醚酯，聚(二噁烷)，聚(亚烷基烷基酯)，聚乙二醇和聚原酸酯的共聚物，生物降解的聚氨基甲酸酯，以及它们的混合物和共聚物。
4.根据权利要求2所述的控制释放组合物，其中所述的聚合物包括丙交酯-乙交酯共聚物。
5.根据权利要求1所述的控制释放组合物，其中所述的生物学相容的聚合物是非生物降解聚合物。
6.根据权利要求5所述的控制释放组合物，还进一步包括分散在非生物降解聚合物中的成孔剂。
7.根据权利要求5所述的控制释放组合物，其中所述的非生物降解聚合物选自非生物降解的聚氨基甲酸酯，聚丙烯酸酯，聚(亚乙基-乙烯基乙酸酯)，聚(酰基取代的纤维素乙酸酯)，聚糖，聚苯乙烯，聚氯乙烯，聚氟乙烯，聚(乙烯咪唑)，氯磺化聚烯烃，聚环氧乙烷，以及它们的混合物和共聚物。
8.根据权利要求1所述的控制释放组合物，其中所述的聚合物选自被封端的聚合物，未被封端的聚合物和它们的混合物。
9.根据权利要求1所述的控制释放组合物，其中所述的复合金属阳离子的干扰素中的金属阳离子包括至少一种生物学相容的多价阳离子，而且所述的阳离子不对干扰素产生明显的氧化。
10.根据权利要求9所述的控制释放组合物，其中所述的多价阳离子选自Zn+2，Ca+2，Cu+2，Mg+2，以及它们的组合物。
11.根据权利要求1中所述的控制释放组合物还含有第二种金属阳离子组分，其中所述的第二种金属阳离子组分并不含在所述的干扰素颗粒中，该第二种金属阳离子组分是被分散在生物学相容的聚合物中以调控干扰素从聚合物基质中的释放。
12.根据权利要求1中所述的控制释放组合物，其中所述的第二种金属阳离子组分选自氢氧化镁，碳酸镁，碳酸钙，碳酸锌，乙酸镁，乙酸锌，硫酸镁，硫酸锌，氯化镁，氯化锌，柠檬酸锌，柠檬酸镁，以及它们的组合物。
13.一种制备控制释放干扰素的组合物的方法，该方法包括以下步骤：
(a)在聚合物溶剂中溶解生物学相容的聚合物，形成聚合物溶液；
(b)在所述的聚合物溶液中分散复合金属阳离子的干扰素颗粒，其中所述的颗粒被稳定化而不凝集、不丧失活性、不丧失效力或其组合，并且，所述的金属阳离子不显著地氧化干扰素；
(c)固化所述的聚合物以生成含有分散着的所述干扰素颗粒的聚合物基质。
14.根据权利要求13中所述的方法，其中所述的复合金属阳离子的干扰素中的金属阳离子含有至少一种生物学相容的多价阳离子。
15.根据权利要求14所述的方法，其中所述的多价金属阳离子选自Zn+2，Ca+2，Cu+2，Mg+2，以及它们的组合物。
16.根据权利要求13所述的方法还进一步包括将第二种金属阳离子组分分散在聚合物溶液中的步骤，其中所述的第二种金属阳离子组分并不包含在干扰素颗粒中。
17.根据权利要求16所述的方法，其中所述的第二种金属阳离子组分是多价的。
18.根据权利要求17所述的方法，其中所述的第二种金属阳离子组分选自氢氧化镁，碳酸镁，碳酸钙，碳酸锌，乙酸镁，乙酸锌，硫酸镁，硫酸锌，氯化镁，氯化锌，柠檬酸锌，柠檬酸镁，以及它们的组合物。
19.一种从聚合物基质中控制释放干扰素的组合物，包括：
(a)分子量在5,000至42,000道尔顿的丙交酯-乙交酯共聚物；
(b)复合Zn+2的干扰素颗粒，其中的锌与干扰素的摩尔比为1∶1至10∶1，所述的颗粒分散在丙交酯-乙交酯共聚物中，所述的干扰素在控制释放组合物中占0.5至15重量百分数。
20.根据权利要求19所述的控制释放组合物，其中所述的复合Zn+2的干扰素还含有碳酸氢钠。
21.根据权利要求19所述的控制释放组合物，其中所述的干扰素是α-干扰素。
22.根据权利要求21所述的组合物，其中所述的在复合金属阳离子的干扰素颗粒中的金属阳离子选自Zn+2，Ca+2，Cu+2，Mg+2，以及它们的组合物。
23.根据权利要求21所述的组合物，其中所述的干扰素被乙酸锌所复合。
24.根据权利要求21所述的组合物，其中所述的聚合物是生物降解聚合物。
25.根据权利要求23所述的组合物，其中所述的生物降解聚合物是丙交酯-乙交酯共聚物。
26.根据权利要求24所述的组合物，其中所述的碳酸锌颗粒被分散在丙交酯-乙交酯共聚物中。
27.一种从聚合物基质中控制释放干扰素的组合物，包括：
(a)被封端的分子量在5,000至42,000道尔顿的丙交酯-乙交酯其聚物；
(b)复合Zn+2的干扰素颗粒，其中的锌与干扰素的摩尔比为2∶1，所述的Zn+2离子来自乙酸锌，聚合物与复合Zn+2-的干扰素的比例为10∶1，所述的颗粒分散在聚合物基质中；以及
(c)分散在聚合物基质中的碳酸锌颗粒，其中碳酸锌与复合Zn+2-的干扰素的重量比为1∶1。
CNB951943960A 1994-07-25 1995-06-07 金属阳离子固定化的干扰素的控制释放 Expired - Fee Related CN1174742C (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/279,784 1994-07-25
US08/279,784 US5711968A (en) 1994-07-25 1994-07-25 Composition and method for the controlled release of metal cation-stabilized interferon

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1154653A CN1154653A (zh) 1997-07-16
CN1174742C true CN1174742C (zh) 2004-11-10

Family

ID=23070421

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB951943960A Expired - Fee Related CN1174742C (zh) 1994-07-25 1995-06-07 金属阳离子固定化的干扰素的控制释放

Country Status (10)

Country Link
US (4) US5711968A (zh)
EP (1) EP0772435A1 (zh)
JP (1) JPH10503198A (zh)
KR (1) KR970704425A (zh)
CN (1) CN1174742C (zh)
AU (1) AU691631B2 (zh)
CA (1) CA2195994A1 (zh)
HU (1) HU221602B (zh)
NZ (1) NZ288863A (zh)
WO (1) WO1996003116A1 (zh)

Families Citing this family (95)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5711968A (en) * 1994-07-25 1998-01-27 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Composition and method for the controlled release of metal cation-stabilized interferon
US5981719A (en) 1993-03-09 1999-11-09 Epic Therapeutics, Inc. Macromolecular microparticles and methods of production and use
US6090925A (en) 1993-03-09 2000-07-18 Epic Therapeutics, Inc. Macromolecular microparticles and methods of production and use
US6087324A (en) * 1993-06-24 2000-07-11 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sustained-release preparation
CA2224381A1 (en) * 1995-06-27 1997-01-16 Takeda Chemical Industries, Ltd. Method of producing sustained-release preparation
US20070185032A1 (en) * 1996-12-11 2007-08-09 Praecis Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulations for sustained drug delivery
US5968895A (en) * 1996-12-11 1999-10-19 Praecis Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulations for sustained drug delivery
ES2158611T3 (es) 1996-12-20 2001-09-01 Alza Corp Composicion en gel inyectable con efecto retard y procedimiento para la preparacion de dicha composicion.
US6656508B2 (en) 1997-04-17 2003-12-02 Amgen Inc. Sustained-release alginate gels
AU1552502A (en) * 1997-05-16 2002-03-28 Amgen, Inc. Sustained-release delayed gels
WO1998051348A2 (en) * 1997-05-16 1998-11-19 Amgen Inc. Sustained-release delayed gels
US5989463A (en) 1997-09-24 1999-11-23 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Methods for fabricating polymer-based controlled release devices
US6565885B1 (en) 1997-09-29 2003-05-20 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Methods of spray drying pharmaceutical compositions
US6309623B1 (en) 1997-09-29 2001-10-30 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Stabilized preparations for use in metered dose inhalers
US20060165606A1 (en) 1997-09-29 2006-07-27 Nektar Therapeutics Pulmonary delivery particles comprising water insoluble or crystalline active agents
AU1307399A (en) * 1997-11-06 1999-05-31 Orbon Corporation Stabilized, dry pharmaceutical compositions for drug delivery and methods of preparing same
ES2359973T3 (es) * 1998-03-19 2011-05-30 MERCK SHARP & DOHME CORP. Composiciones poliméricas líquidas para la liberación controlada de sustancias bioactivas.
US6444223B1 (en) 1999-05-28 2002-09-03 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Method of producing submicron particles of a labile agent and use thereof
US6284283B1 (en) 1999-10-21 2001-09-04 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Method of producing sub-micron particles of biologically active agents and uses thereof
US6465425B1 (en) 2000-02-10 2002-10-15 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Microencapsulation and sustained release of biologically active acid-stable or free sulfhydryl-containing proteins
US20030211974A1 (en) * 2000-03-21 2003-11-13 Brodbeck Kevin J. Gel composition and methods
US6998137B2 (en) * 2000-04-07 2006-02-14 Macromed, Inc. Proteins deposited onto sparingly soluble biocompatible particles for controlled protein release into a biological environment from a polymer matrix
CA2406790C (en) 2000-04-19 2009-07-07 Genentech, Inc. Sustained release formulations
US7871598B1 (en) 2000-05-10 2011-01-18 Novartis Ag Stable metal ion-lipid powdered pharmaceutical compositions for drug delivery and methods of use
US8404217B2 (en) 2000-05-10 2013-03-26 Novartis Ag Formulation for pulmonary administration of antifungal agents, and associated methods of manufacture and use
WO2001085136A2 (en) 2000-05-10 2001-11-15 Alliance Pharmaceutical Corporation Phospholipid-based powders for drug delivery
US6719970B1 (en) 2000-07-10 2004-04-13 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Method of generating cartilage
US6296842B1 (en) 2000-08-10 2001-10-02 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Process for the preparation of polymer-based sustained release compositions
US6479065B2 (en) 2000-08-10 2002-11-12 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Process for the preparation of polymer-based sustained release compositions
AU2001284982A1 (en) * 2000-08-15 2002-02-25 Board Of Trustees Of The University Of Illinois Method of forming microparticles
CN100420482C (zh) 2000-11-03 2008-09-24 精达制药公司 ω干扰素在制备用于治疗丙型肝炎的药物中的用途
CA2429769C (en) * 2000-12-07 2016-04-26 Board Of Regents, The University Of Texas System Methods of treatment involving human mda-7
WO2002053174A2 (en) * 2000-12-29 2002-07-11 Pbl Biomedical Laboratories Controlled release pharmaceutical systems
US20030017169A1 (en) * 2000-12-29 2003-01-23 Sidney Pestka Controlled release systems for polymers
AU2002242231B2 (en) * 2001-02-23 2007-09-06 Genentech, Inc. Erodible polymers for injection
US6558702B2 (en) 2001-04-13 2003-05-06 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Method of modifying the release profile of sustained release compositions
US20060269602A1 (en) * 2001-04-13 2006-11-30 Dasch James R Method of modifying the release profile of sustained release compositions
ES2554106T3 (es) 2001-06-21 2015-12-16 Genentech, Inc. Formulación de liberación sostenida
MXPA04005865A (es) * 2001-12-19 2004-09-13 Nektar Therapeutics Suministro de aminoglucosidos a los pulmones.
US7255874B1 (en) 2001-12-21 2007-08-14 Closure Medical Corporation Biocompatible polymers and adhesives: compositions, methods of making and uses related thereto
JP2006514914A (ja) * 2002-02-14 2006-05-18 バイエル・フアーマシユーチカルズ・コーポレーシヨン 有機溶媒中および乾燥状態のペプチドの安定化における製剤の戦略
AU2003228267A1 (en) * 2002-03-05 2003-09-22 Board Of Regents, The University Of Texas System Methods of enhancing immune induction involving mda-7
US7731947B2 (en) 2003-11-17 2010-06-08 Intarcia Therapeutics, Inc. Composition and dosage form comprising an interferon particle formulation and suspending vehicle
WO2004078124A2 (en) * 2003-03-03 2004-09-16 Board Of Regents, The University Of Texas System Methods and compositions involving mda-7
US20050112087A1 (en) * 2003-04-29 2005-05-26 Musso Gary F. Pharmaceutical formulations for sustained drug delivery
US20060193825A1 (en) * 2003-04-29 2006-08-31 Praecis Phamaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulations for sustained drug delivery
US20050106214A1 (en) * 2003-11-14 2005-05-19 Guohua Chen Excipients in drug delivery vehicles
US20050281879A1 (en) * 2003-11-14 2005-12-22 Guohua Chen Excipients in drug delivery vehicles
WO2005082396A2 (en) * 2003-12-01 2005-09-09 Introgen Therapeutics, Inc. Use of mda-7 to inhibit infection by pathogenic organisms
US7309500B2 (en) * 2003-12-04 2007-12-18 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Microparticles
US20070281041A1 (en) * 2004-03-02 2007-12-06 Introgen Therapeutics, Inc. Compositions and Methods Involving MDA-7 for the Treatment of Cancer
WO2005105886A1 (en) * 2004-04-23 2005-11-10 Amgen Inc. Low molecular weight polylactic acid polymers
WO2005107714A2 (en) * 2004-05-05 2005-11-17 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Method of forming microparticles that include a bisphosphonate and a polymer
WO2006012667A1 (en) * 2004-08-04 2006-02-09 Clinuvel Pharmaceuticals Limited Methods of inducing melanogenesis in a subject.
PT1781264E (pt) * 2004-08-04 2013-10-16 Evonik Corp Métodos para o fabrico de dispositivis de administração e dispositivos para a mesma
CA2576030A1 (en) * 2004-08-09 2006-02-23 Alios Biopharma Inc. Synthetic hyperglycosylated, protease-resistant polypeptide variants, oral formulations and methods of using the same
US7597884B2 (en) 2004-08-09 2009-10-06 Alios Biopharma, Inc. Hyperglycosylated polypeptide variants and methods of use
CN100528224C (zh) * 2004-09-27 2009-08-19 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 含干扰素α-1b的注射用缓释微球及其制备方法
CN100475264C (zh) * 2004-09-28 2009-04-08 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 含干扰素或其类似物的注射用缓释微球及其制备方法
US7748343B2 (en) 2004-11-22 2010-07-06 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Electrohydrodynamic spraying system
EP1679065A1 (en) * 2005-01-07 2006-07-12 OctoPlus Sciences B.V. Controlled release compositions for interferon based on PEGT/PBT block copolymers
WO2006078841A1 (en) * 2005-01-21 2006-07-27 President And Fellows Of Harvard College Systems and methods for forming fluidic droplets encapsulated in particles such as colloidal particles
US11246913B2 (en) 2005-02-03 2022-02-15 Intarcia Therapeutics, Inc. Suspension formulation comprising an insulinotropic peptide
WO2006083761A2 (en) 2005-02-03 2006-08-10 Alza Corporation Solvent/polymer solutions as suspension vehicles
AU2006211960A1 (en) * 2005-02-08 2006-08-17 Board Of Regents, The University Of Texas System Compositions and methods involving MDA-7 for the treatment of cancer
US20060252830A1 (en) * 2005-05-06 2006-11-09 Brandon Stephen F Method for the treatment of magnesium and potassium deficiencies
US20060252831A1 (en) * 2005-05-06 2006-11-09 Christopher Offen Method for the treatment of magnesium and potassium deficiencies
US20070015689A1 (en) * 2005-06-23 2007-01-18 Alza Corporation Complexation of metal ions with polypeptides
US8362086B2 (en) 2005-08-19 2013-01-29 Merial Limited Long acting injectable formulations
TW200746022A (en) 2006-04-19 2007-12-16 Ignis Innovation Inc Stable driving scheme for active matrix displays
CA2651855C (en) 2006-05-30 2011-08-02 Intarcia Therapeutics, Inc. Two-piece, internal-channel osmotic delivery system flow modulator
ES2422864T3 (es) 2006-08-09 2013-09-16 Intarcia Therapeutics, Inc Sistemas de liberación osmótica y unidades de pistón
JP5171847B2 (ja) * 2007-02-23 2013-03-27 ユニバーシティ・オブ・ザ・ウィットウォータースランド・ヨハネスブルグ 改良された一体型薬物送達システム
US20080260820A1 (en) * 2007-04-19 2008-10-23 Gilles Borrelly Oral dosage formulations of protease-resistant polypeptides
PT2157967E (pt) 2007-04-23 2013-04-03 Intarcia Therapeutics Inc Formulações de suspensões de péptidos insulinotrópicos e suas utilizações
US8709827B2 (en) * 2007-06-28 2014-04-29 Surmodics, Inc. Polypeptide microparticles
US8728528B2 (en) 2007-12-20 2014-05-20 Evonik Corporation Process for preparing microparticles having a low residual solvent volume
EP2240155B1 (en) 2008-02-13 2012-06-06 Intarcia Therapeutics, Inc Devices, formulations, and methods for delivery of multiple beneficial agents
JP2008120838A (ja) * 2008-02-21 2008-05-29 Medgel Corp 配位結合を利用した薬物−高分子複合体製剤の調製方法
US20100120811A1 (en) 2008-07-17 2010-05-13 Peter Hanson Long-acting injectable analgesic formulations for animals
EP2389160B1 (en) * 2009-01-23 2017-09-13 Evonik Corporation Continuous double emulsion process for making microparticles
CN102811705A (zh) * 2009-09-22 2012-12-05 赢创德固赛公司 具有不同生物活性剂负载构造的植入装置
KR101823699B1 (ko) 2009-09-28 2018-01-30 인타르시아 세라퓨틱스 인코포레이티드 실질 항정상태 약물 전달의 신속 확립 및/또는 종결
US20120208755A1 (en) 2011-02-16 2012-08-16 Intarcia Therapeutics, Inc. Compositions, Devices and Methods of Use Thereof for the Treatment of Cancers
CN102357080B (zh) * 2011-11-04 2014-07-16 无锡中科光远生物材料有限公司 一种酸性环境中可实现药物快速释放的智能型多功能空心微球及其制备方法
CN103494769B (zh) * 2013-10-08 2015-12-23 深圳翰宇药业股份有限公司 一种治疗慢性乙肝的复方长效原位凝胶注射剂及其制备方法
JP6564369B2 (ja) 2013-12-09 2019-08-21 デュレクト コーポレイション 薬学的活性剤複合体、ポリマー複合体、ならびにこれらを伴う組成物及び方法
US9889085B1 (en) 2014-09-30 2018-02-13 Intarcia Therapeutics, Inc. Therapeutic methods for the treatment of diabetes and related conditions for patients with high baseline HbA1c
US10004753B2 (en) 2015-01-16 2018-06-26 The J. David Gladstone Institutes Methods for treating tauopathy
US10925639B2 (en) 2015-06-03 2021-02-23 Intarcia Therapeutics, Inc. Implant placement and removal systems
CA2995372C (en) * 2015-08-13 2023-10-24 Northeastern University Biomaterials for combined radiotherapy and immunotherapy of cancer
KR102574993B1 (ko) 2016-05-16 2023-09-06 인타르시아 세라퓨틱스 인코포레이티드 글루카곤-수용체 선택적 폴리펩티드 및 이들의 이용 방법
USD860451S1 (en) 2016-06-02 2019-09-17 Intarcia Therapeutics, Inc. Implant removal tool
USD840030S1 (en) 2016-06-02 2019-02-05 Intarcia Therapeutics, Inc. Implant placement guide
KR20190104039A (ko) 2017-01-03 2019-09-05 인타르시아 세라퓨틱스 인코포레이티드 Glp-1 수용체 효능제의 연속적인 투여 및 약물의 동시-투여를 포함하는 방법

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3928566A (en) * 1970-08-14 1975-12-23 Du Pont Lyophilized biological products
US4166800A (en) * 1977-08-25 1979-09-04 Sandoz, Inc. Processes for preparation of microspheres
US4252791A (en) * 1979-10-19 1981-02-24 The Medical College Of Wisconsin, Inc. Interferon stabilization
US4530901A (en) * 1980-01-08 1985-07-23 Biogen N.V. Recombinant DNA molecules and their use in producing human interferon-like polypeptides
US4675189A (en) * 1980-11-18 1987-06-23 Syntex (U.S.A.) Inc. Microencapsulation of water soluble active polypeptides
EP0123291A2 (en) * 1983-04-20 1984-10-31 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Method for stabilizing interferon
US4962091A (en) * 1986-05-23 1990-10-09 Syntex (U.S.A.) Inc. Controlled release of macromolecular polypeptides
US4853218A (en) * 1987-02-24 1989-08-01 Schering Corporation Zinc-protamine-alpha interferon complex
US4871538A (en) * 1987-07-13 1989-10-03 Schering Corporation Insoluble copper-alpha interferon complex
US4897268A (en) * 1987-08-03 1990-01-30 Southern Research Institute Drug delivery system and method of making the same
ATE90205T1 (de) * 1987-09-08 1993-06-15 Takeda Chemical Industries Ltd Wasserunloesliche cytokine.
GB2209937B (en) * 1987-09-21 1991-07-03 Depiopharm S A Water insoluble polypeptides
US5019400A (en) * 1989-05-01 1991-05-28 Enzytech, Inc. Very low temperature casting of controlled release microspheres
US5126147A (en) * 1990-02-08 1992-06-30 Biosearch, Inc. Sustained release dosage form
FR2658432B1 (fr) * 1990-02-22 1994-07-01 Medgenix Group Sa Microspheres pour la liberation controlee des substances hydrosolubles et procede de preparation.
MY107450A (en) * 1990-06-04 1995-12-30 Schering Corp Method for preparing interferon alpha-2 crystals.
JPH07503700A (ja) * 1991-01-03 1995-04-20 アルカーメス　コントロールド　セラピューティックス，　インコーポレイテッド カチオン生体ポリマーによるタンパク質の安定化
EP0630234B1 (en) * 1992-03-12 1997-06-11 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Controlled release acth containing microspheres
WO1993025221A1 (en) * 1992-06-11 1993-12-23 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Erythropoietin drug delivery system
US5711968A (en) * 1994-07-25 1998-01-27 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Composition and method for the controlled release of metal cation-stabilized interferon
JPH08503950A (ja) * 1992-12-02 1996-04-30 アルカーメス・コントロールド・セラピユーテイクス・インコーポレーテツド 徐放性成長ホルモン含有マイクロスフェア
US5441734A (en) * 1993-02-25 1995-08-15 Schering Corporation Metal-interferon-alpha crystals
US6087324A (en) * 1993-06-24 2000-07-11 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sustained-release preparation
NZ260909A (en) * 1993-07-05 1995-04-27 Takeda Chemical Industries Ltd Production of sustained release preparation by allowing a water-soluble polypeptide to permeate into a biodegradable matrix in an aqueous solution
FR2724295B1 (fr) * 1994-09-08 1996-12-20 Sidas Sa Chausson de chaussure de sport

Also Published As

Publication number Publication date
CN1154653A (zh) 1997-07-16
WO1996003116A1 (en) 1996-02-08
AU2822295A (en) 1996-02-22
CA2195994A1 (en) 1996-02-08
AU691631B2 (en) 1998-05-21
US20030031716A1 (en) 2003-02-13
US6780434B2 (en) 2004-08-24
NZ288863A (en) 1998-08-26
US5711968A (en) 1998-01-27
KR970704425A (ko) 1997-09-06
EP0772435A1 (en) 1997-05-14
US6379701B1 (en) 2002-04-30
HU221602B (hu) 2002-11-28
JPH10503198A (ja) 1998-03-24
HUT77136A (hu) 1998-03-02
US6165508A (en) 2000-12-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1174742C (zh) 金属阳离子固定化的干扰素的控制释放
CN1102854C (zh) 人生长激素的延续释放组合物
CN1177612C (zh) 非凝集体促红细胞生成素的延续释放组合物
US5916597A (en) Composition and method using solid-phase particles for sustained in vivo release of a biologically active agent
EP0633020B1 (en) Method of producing sustained-release preparation
JP5242415B2 (ja) 高い安定性を持つ薬理組成物
CN1205248C (zh) 能溶解在有机溶剂中的生物可降解的聚环氧烷－聚(对－二噁烷酮)嵌段共聚物及含该共聚物的药物供送组合物
CA2020477C (en) Sustained release formulations of water soluble peptides
CA2565296C (en) Sustained-release microspheres and methods of making and using same
US7282216B2 (en) Biocompatible polymer blends and uses thereof
CN1527698A (zh) 控释可生物降解的凝胶基质
CN1507357A (zh) 提高生物活性分子传递的方法和组合物
US20090142399A1 (en) Dispersant agent for sustained-release preparations
JP2001517615A (ja) ポリマーを基剤とした制御された放出製剤の製造方法
CN1856295A (zh) 控释组合物
CN1852687A (zh) 控释组合物的制备方法
AU2002343681A1 (en) Biocompatible polymer blends and uses thereof
CN1602186A (zh) 缓释可生物降解微球体及其制备方法
JP4683319B2 (ja) 徐放性製剤用の分散剤
CN1438881A (zh) 胰岛素控释制剂及其方法
CN1965810A (zh) Tα1缓释微球制剂及其制备方法和用途
WO2019155396A1 (en) Sustained release microspheres with low initial burst and methods of preparation thereof
CN102370624A (zh) Exendin-4缓释微球及其注射剂和该缓释微球的制备方法
WO2001058428A1 (en) Method of preparing a sustained release composition
CN1634570A (zh) 一种干扰素长效注射微球制剂的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: GR

Ref document number: 1014965

Country of ref document: HK

REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: WD

Ref document number: 1001280

Country of ref document: HK

C19 Lapse of patent right due to non-payment of the annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee