JP5171847B2 - 改良された一体型薬物送達システム - Google Patents
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Description
発明の分野
この発明の分野は、ポリマー、好ましくはポリエステルの塩析および架橋を適用して、上記ポリマーの物理化学的および物理機械的な特性を変性し、速度が変調された薬物送達システムを達成することである。
ポリマー材料の物理化学的および物理機械的な変性と薬物送達装置からの関連する放出反応速度との相関は、塩析および架橋などの現象が発生する機構を我々が理解および解明するのに重要である(ダシェフスキー(Dashevsky)ら、2005;ダヤル(Dayal)ら、2005;ファン(Huang)ら、2005;ジョーンズ(Jones)ら、2005;ヤン(Young)ら、2005)。
elbert)ら、2004)。
(i) 薬物放出中にバースト効果を引起す薬物の親水性の増大、
(ii) 薬物の溶解および拡散に関連する、時間依存性のプロセスにわたるポリマーの緩和または解きほぐしの正確な管理の欠如、および
(iii) 時間にともなう拡散経路長の増大を制御する複雑さが容易に達成可能でないこと、である(ピレーおよびファシヒ)。
この発明の目的は、薬学的活性成分を運ぶポリマーの塩析および架橋によって薬物送達を変調するための手段を提供し、一体型薬物送達剤形を提供することである。
この発明に従って、塩析または架橋されたポリマーと、それとともに配置された薬学的活性剤とを含む一体型薬物送達剤形であって、上記塩析または架橋されたポリマーは、上記薬学的活性剤を重合によって封入するが、使用時に水媒体と接触して漸進的に緩和して、予め定められた速度で上記薬学的活性剤を放出するように機能する、一体型薬物送達剤形を提供する。
マイスターシリーズの塩の例は、塩化ナトリウム、塩化アルミニウムおよび塩化カルシウムである。
1.材料および方法
1.1 材料
PLGAは、ベーリンガー・インゲルハイム・ファーマ社(Boehringer Ingelheim Pharma)(インゲルハイム、ドイツ)から得られた(レゾマー(Resomer(登録商標))RG504 50:50;MW48,000;i.v.0.48〜0.60dl/g)。アセ
トンが溶媒として用いられ、塩化ナトリウム(NaCl)、塩化カルシウム(CaCl2)(ロシェル・ケミカルズ社(Rochelle Chemicals)、南アフリカ)、および塩化アルミニウム(AlCl3)(メルク社(Merck)、ダルムシュタット、ドイツ)がイオン性塩として用いられた。オルトリン酸一水素二ナトリウム(Na2HPO4)およびリン酸二水素カリウム(KH2PO4)は、南アフリカのザールケミ株式会社(Saarchem (Pty) Ltd.)から得られた。モデル薬物であるメラトニンは、ドイツのシグマ−アルドリッチ社(Sigma-Aldrich Co.)から得られた。
製剤最適化に必要な実験の数をモデリングし、ミニタブ(Minitab)V14(ミニタブ社(Minitab)、アメリカ合衆国)を用いて、PLGA足場材の物理化学的および物理機械的な特性に対する独立製剤変数の主なおよび相互作用の影響を立証するために、3要因3レベルBox-Behnken統計学的デザインが構築された。
表1に概説されたBox-Behnkenデザインテンプレートに従って、アセトンおよびイオン性塩の組合せを用いて塩析およびその後の架橋によってPLGA足場材を調製した。15mLのアセトンに溶解した0.4gのPLGAを含む14個のポリマー溶液を調製した。75mLの0w/v%、5w/v%または10w/v%のNaCl、CaCl2またはAlCl3を含む架橋溶液をポリマー溶液に添加し、30分間攪拌した。結果として生じるPLGA足場材を、500mLの脱イオン水で三度洗浄して室温で一定の質量に乾燥させた架橋溶液から除去した。物理化学的および物理機械的評価に先立って、各PLGA足場材を最大48時間保管した。
熱放射JEOL JSM−(日本電子光学研究所、東京、日本)電子顕微鏡写真を利用して、走査型電子顕微鏡(Scanning Electronic Microscopic)(SEM)画像からPLGA足場材の表面形態を査定した。炭素の層を用いたスパッタコーティングに先立って、PLGA足場材の試料を区画して、アルミニウムスタブに搭載した。20kVの加速電圧で、さまざまな倍率で、各試料を見た。
テクスチャ・アナライザ(Texture Analyzer)(TA.XTplus テクスチャ・アナライザ、ステーブル・マイクロシステムズ社(Stable Microsystems)、英国)を用いて、PLGA足場材の物理機械的特性を評価した。テクスチャ指数ソフトウェア(Texture Exponent software)V3.2を利用して、毎秒200ポイントの速度で、精度および再現性が高い応力−歪みプロファイルを取込み、その後分析した。先端が平坦な3.5cmの円形鋼製プローブを力変換器に取付けた。吸収エネルギ、変形係数およびマトリクス弾性を得るために利用されたパラメータ設定を表2に示す。
時間プロファイルについてのアンカー2とアンカー3との間のAUCおよびアンカー1とアンカー2との間のAUCの割合(AUC32/AUC12)を計算するために利用されたアンカーを示す。
未処理PLGAおよびPLGA足場材に対してフーリエ変換赤外線(Fourier Transform Infra-Red)(FTIR)分光法を行なって、ニコレット・インパクト(Nicolet Impact)400D(ニコレット・インスツルメント・コーポレイション(Nicolet Instrument Corporation)、ペンシルバニア、アメリカ合衆国)器具を用いて、塩析およびその後の架橋に起因してポリマー主鎖内でおそらく起こる化学的変容を求めた。臭化カリウム(KBr)ディスクアプローチを利用し、それによって、7.5mgの各PLGA足場材の試料を200mgのKBrで粉砕し、ベックマン液圧プレス(Beckman Hydraulic Press)(WIKAインスツルメンツ株式会社(WIKA Instruments (Pty) Ltd)、ヨハネスブルグ、南アフリカ)を用いて透明な円形ディスクの中で圧縮した。すべての試料について背景走査が得られ、中間の分解能で4000〜400cm-1の間で%透過率を記録した。
比熱容量および潜熱の転移を記録するために示差走査熱量測定法(Differential Scanning Calorimetry)(DSC)が用いられ、これは、未処理PLGAを架橋することによる足場材形成の結果としての非晶質構造または結晶構造の変化を示した。熱転移は、コントローラモデルTAC1/DX(パーキン−エルマー社(Perkin-Elmer, Inc.)、アメリカ合衆国)に接続されたパーキン−エルマー Pyris-1に記録された。10℃/分の速度で25℃から400℃に徐々に試料を加熱した。5〜10mgの各PLGA足場材の試料は、圧着されたアルミニウム皿内に置かれ、熱勾配を受けた。サーモグラムが得られ、その後サーモグラムを分析した。
薬物を含まないPLGA試料または薬物を装填したPLGA試料の製剤を、Box-Behnken統計学的デザインに従ってさまざまな濃度で塩析した。薬物を含まないPLGAのために、300mgの塩析されたPLGAおよび10mgのメラトニンを含む混合物を直接圧縮することによってマトリクスを調製し、ベックマン液圧プレス(ベックマン・インスツルメンツ社(Beckman Instruments, Inc.)、フラートン、アメリカ合衆国)を用いて、薬物を装填した350mgの各バリアントを圧縮した。
各足場材を100mLのアセトンに浸して足場材の完全な溶解を行なうことによって、DEE調査を行なった。その後、278nmの紫外分光法を用いて、3回同じ方法でメラトニン含有量を確立した。
50rpmの改善されたUSP25装置を用いて、500mLのリン酸緩衝生理食塩水(phosphate buffered saline)(PBS)(pH7.4;37℃)中で薬物放出調査を行なった。メラトニン検査は、紫外分光法(278nm)(SPECORD40、イェーナ、ドイツ)で行なわれた。溶解データは、時点アプローチとして知られているモデル独立分析を受けた。簡単にいうと、製剤毎に30日に設定された平均溶解時間(MDT30)を計算した。平均溶解時間を適用することによって、薬物放出性能の分析がより精密になり、いくつかの溶解データセットの比較がより正確になった。この点に関して、式2を利用した。
2.1 未処理PLGAポリマー鎖と架橋イオンとの提案される相互作用
Na+、Ca2+およびAl3+の溶媒和されたイオン対は、イオン反応を容易にする電子ノードに発展する。これらの溶媒和されたイオン対は、ポリマーマトリクス内のCl-およびO2-の隣接する陽イオンを引寄せることができ、したがって、PLGA分子構造内のラクチドおよびグリコリド鎖の架橋に寄与する。この架橋反応は、塩析イオンのイオン化エネルギ、溶液における水和エンタルピー、およびモノマーPLGA単位の熱力学的安定性に主に依存する。さらに、各塩の配位数、すなわちそれぞれAl3+、Na+およびCa2+の8、6および4、ならびにイオンの原子サイズ(表3)も、架橋中に隣接する陽イオンを引寄せることに影響を及ぼし、最も高い配位数および原子サイズを有するイオンおよび/または塩が架橋反応に最も影響を及ぼし、その後、未処理PLGAポリマー構造を変性して堅固なPLGA足場材を生成する中心的要因をもたらす。
PLGA足場材形成中の架橋の結果、さまざまな繊維体積および直径、相互接続および細孔の大きさを備える三次元構造が、ポリマー−塩相互作用から得られた。塩の存在は、固体−液体界面に高いエントロピーのエリアを発生させ、独特な形態を有する変化した繊維質構造をもたらした(図2)。塩とPLGA分子とのイオン相互作用は、架橋イオンのイオン化エネルギ、溶液における水和エンタルピー、ならびに未処理PLGAのラクチド−グリコリドストランドにおける塩および水の熱力学的安定性および分子蓄積に依存していた。結果として、各PLGA足場材のいくつかの形態的配座が得られた(図2)。さらに、各塩の配位数は、形成された共有結合の数に影響を及ぼした。したがって、水分子が塊になって詰められたPLGA分子(酸素残基)にある水素結合、ならびに他の分子内お
よび分子間の力が、新しく形成されたPLGA足場材の細孔および繊維の性質ならびに大きさを決定した。
テクスチャプロファイルの分析は、PLGA足場材のための応力−歪み関係に関する見識を提供した。結果によると、利用される塩のタイプおよび濃度に主に依存する弾力性を達成するために急速なイオン塩析およびその後の架橋によって、未処理PLGAを非常に弾性のあるポリマー材料に変性できることが実証された。NaClおよびAlCl3で塩析されたPLGA足場材のマトリクス弾性値は、CaCl2で塩析されたPLGA足場材のマトリクス弾性値よりも優れていた(図3)。
足場材形成による未処理PLGAの物理機械的特性の変性に対する塩の個々のおよび相乗的な効果を視覚的に実証するために表面プロット(図4)を構築した。図4aは、濃度がより低ければ(0〜5w/v%の間)、NaClは15%の限界までPLGA足場材の弾性を大幅に増大させ、15%の限界において、(5w/v%を上回って)NaClがさらに増加すると、いずれも弾性を減少させることを明らかにした。AlCl3の濃度が低ければ(0〜5w/v%の間)、10%の弾性が維持され、5w/v%を超えてAlCl3がさらに増加すると、弾性が線形に増大した。
塩のタイプおよび濃度の主なおよび相互作用の影響、ならびにPLGAの物理機械的特性に対するそれらの影響を図5に示す。弾性、吸収エネルギおよび変形係数モデル項の重要な変数を視覚的に確認させるために、主なおよび相互作用の影響のプロットが行なわれた。応答に対する影響は、主な効果(すなわち、塩)、ならびにポリマー基板、溶媒、水の体積、および最後の変数の相互作用までの塩析反応時間などの他の相互作用に帰することがわかった。相互作用の度合は、要因の数とともに指数関数的に上昇することが観察された。中心点からの逸脱は、試験される範囲にわたる応答の変化を示していた。視覚的に、プロットの平均値のずれは、影響の最小二乗推定値である。図5a、図5c、図5dおよび図5fにおけるようなより高い傾きによって示される大きなずれは重要な変数を意味する一方で、より低い傾きによって示される小さなずれは、与えられたプロットの中で取るに足らない変数を意味していた。図5bおよび図5eにおけるような平行なプロットは、独立製剤変数の相互作用が最小限であるかまたは相互作用がないことを暗に意味していた。
図6は、従属製剤変数、すなわち弾性、吸収エネルギおよび変形係数についての当てはめ値と実験値との近い相関を示す。当てはめ値と実験値との間に大きな差は見られなかっ
た(p>0.05)。したがって、これは、Box-Behnkenデザインが、未処理PLGAの、塩析されたPLGA足場材への変性に対するさまざまな塩の影響を評価するための好適な統計学的アプローチを提供することを示した。
図7に示されるFTIRプロファイルで観察されるように、塩との相互作用にかかわるPLGAの官能基は類似していた。しかしながら、指紋領域におけるこれらの結合振動の度合および程度は異なっていた。これは、溶液中のポリマー−塩相互作用が、塩の分子構造、ならびにPLGA足場材が実証する多様な形態学的、物理化学的および物理機械的な転移をもたらすPLGAの化学的主鎖によって、明らかに影響を受けることを暗に意味していた。
図8は、さまざまなポリマー−塩相互作用に起因するエンタルピー変化を示す。PLGAの塩析中、PLGA足場材のエンタルピーは、電子エネルギの増加に帰する立体歪みの増大によって高められた。さらに、エンタルピー変化は、また、システムの結合エネルギおよび共鳴安定化を増大させる結合形成の結果起こり、それによって、PLGA足場材の内部エネルギおよびエンタルピーを増大させる。さらに、結合伸縮、結合角度変形およびポリマー−塩相互作用が引起す立体歪みは、システムの内部エネルギおよびエンタルピーを増大させた。分子が架橋反応を開始するのに十分な移動度を得ると、基本的にガラス転移点を表わす40〜47℃の温度範囲で発熱変化が起こった。
理論的には、両方のPLGA一体型マトリクスからの主要な薬物放出機構は、フィッキアン(Fickian)放出機構によるマトリクス層を通る拡散であるべきである。しかしながら、マトリクスの膨潤および浸食も重要な役割を果たした。メラトニンが水溶性であり、PLGAが疎水性ポリマーであるので、薬物放出の速度は、溶解媒体前部がマトリクスの中心に近づくときに薬物放出の拡散経路長が時間が経つにつれて増大するにつれて、時間の関数として減少した。
未処理PLGAの物理化学的および物理機械的な特性を変性して、より制御された薬物放出反応速度を達成するためにこの調査で適用された塩析およびその後の架橋アプローチは、大きな可能性を示した。結果として生じる架橋されたPLGA足場材は、優れた構造的整合性を示し、この構造的整合性は、弾性、吸収エネルギおよび変形係数などのパラメータによって決定され、これらのパラメータは、制御された薬物送達の有利な候補にする、PLGA足場材の全体的な堅固さおよび空孔率のレベルに寄与する。実験応答値と当てはめ応答値との近い相関は、実験的最適化のための選択された統計学的デザインの信頼性を実証した。この調査で利用された一価、二価および三価イオン性塩は、未処理PLGAの構造を、優れた物理機械的特性を有する変性されたPLGA足場材に変容させることに好適であることが証明された。これらの優れた特性は、テクスチャプロファイル分析、SEM、DSCおよびFTIR調査によって確認された。一般的に、新しく形成された加水分解で分解可能なPLGA架橋と組合せて、FTIR調査から振動強度転移によって実証されたPLGA主鎖中の結合形成の度合は、速度が変調された薬物送達においてPLGA足場材を適用できることを提示している。この調査は、架橋中の薬物とPLGAとの間に形成された強い結合の結果、PLGAの塩析およびその後の架橋が薬物放出の速度を大いに制御でき、最終的にはゼロ次放出反応速度に繋がることも実証した。
[参考文献]
Claims (9)
- 塩析および架橋されたポリ乳酸グリコール酸共重合体と、それとともに配置された薬学的活性剤とを含む一体型薬物送達剤形であって、
前記ポリ乳酸グリコール酸共重合体は、塩化ナトリウム、塩化アルミニウムおよび塩化カルシウムからなる群から選択される架橋剤によって塩析および架橋されており、
前記薬学的活性剤が前記ポリ乳酸グリコール酸共重合体で封入されている、一体型薬物送達剤形。 - 前記薬学的活性剤は水溶性である、請求項1に記載の一体型薬物送達剤形。
- 前記ポリ乳酸グリコール酸共重合体が錠剤を形成するように圧縮されている、請求項1または2に記載の一体型薬物送達剤形。
- 水性媒体に接触した前記錠剤からの前記薬学的活性剤のゼロ次放出を達成でき、該ゼロ次放出が最大30日間持続する、請求項3に記載の一体型薬物送達剤形。
- 前記薬学的活性剤はメラトニンである、請求項1〜4のいずれかに記載の一体型薬物送達剤形。
- 塩化ナトリウム、塩化アルミニウムおよび塩化カルシウムからなる群から選択される架橋剤によってポリ乳酸グリコール酸共重合体を塩析および架橋する工程を有する、薬学的活性剤を含む一体型薬物送達剤形の製造方法。
- 前記薬学的活性剤は水溶性である、請求項6に記載の製造方法。
- 前記薬学的活性剤はメラトニンである、請求項6または7に記載の製造方法。
- 前記ポリ乳酸グリコール酸共重合体を架橋する工程の前に、前記架橋剤が水に溶解されて架橋溶液が調製される、請求項6〜8のいずれかに記載の製造方法。
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