JPS62209161A

JPS62209161A - 多孔性基剤

Info

Publication number: JPS62209161A
Application number: JP5433586A
Authority: JP
Inventors: Takao Okada; 隆雄岡田; Hironobu Fukuzaki; 裕延福崎
Original assignee: Taki Chemical Co Ltd
Current assignee: Taki Chemical Co Ltd
Priority date: 1986-03-11
Filing date: 1986-03-11
Publication date: 1987-09-14
Also published as: JPH0428020B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】（産業上の利用分野）本発明は多孔性基剤に関し、珠に薬剤等を基剤に含浸さ
せた際に薬剤の優れた徐放特性を付快する多孔性基剤の
製造方法に関する。

乳酸、グリコール酸等の重合体、即ちポリラクチド、ポ
リグリコリドは生体内分解性のポリマーとして、近年縫
合糸、人工気管、人工血管等の医用インブラン！・材料
に応用されている。

また一方で、生理活性物質、農薬等の薬剤の徐放化基剤
としての応用もされつつある。

これらの材料に所望される特性として、生体親和性、生
体内分解性等をイ「することだけでなく、薬剤等を含浸
した材料については一定期間内に薬剤を基剤から放出す
るという徐放制御が課題となっている。

この新しい展開として、近年ポリラクチド等の徐放化、
即ち多孔質化が検討されている。

（従来の技術）従来、ポリラクチドを多孔質化する方法として、クロ四
ホルムーエタノール等の特定混合溶媒にポリラクチドと
シュウ酸ナトリウムを溶解し、この溶媒を一定速度で蒸
発させた後、シュウ酸すトリウムをエタノールで抽出す
ることにより得る方法が知られている。　（Ｐｅｎｎｉ
ｎｇｓら、Ｃ。

１１ｏｉｄ、　ｐｏｌｙ會、　Ｓｃｉ、、２ｉＬ、４７
７（１９［１３））しかしこの方法は、溶媒の蒸発速度
の制御がコト常に難しく、所望する孔径のポリマーが得
られない、　また添加したシュウ酸すトリウム等の塩が
ポリマー中に残留し、生体系への使用用途が制約される
。

また別に、低分子量のポリラクチドとクロム、アルミニ
ウム等の塩化物、炭＃塩とを約２６０〜２８０℃という
高温で反応させ４１詣を製造する方法が知られでいるが
、この方法は反応に極めて長時間を要し、ポリラクチド
の分解を促進し、反応生成物中に分解物が多量に残存す
る。

そしてこのものは低分子量、低強度であることから、多
孔性ノ！剤として通常使用できないものである。

又別に、高級脂肪酸のアルカリ土類金１ｉｌＳ塩又はア
ルミニウム塩等とポリラクチド等を溶媒に溶解し、４＆
ｌ維に被覆し、ｍ１１表面の改質を行う方法が知らｔし
ている。（特開昭５３−８３３８１号）しかしこの方法
は、ｕａ維の改質に通常使用される高級脂肪Ｓ１塩の改
質を０的とするものであり、高級脂肪酸を多音し、また
高分子量のポリラクチド等を使用することから、本発明
の様な反応を生起せず、以って多孔質体とはなり得す、
ポリラクチドは中に少量混合されているに溜まり、本発
明の多孔質体とは全く別異のものである。

このようにポリマクチ１°、ポリグリコリ１゛等からな
る多孔性基剤として、未だ徐放性、Ｗ耐強度等に優ｔＬ
る基剤を得る方法は見出されていないのが現状である。

（発明が解決しようとする問題点）そこで本発明者らは、前記の問題を解決すべく多孔性基
剤として孔径の制御が容易であり、しかも基剤としての
強度、除数特性に優れるポリラクチドまたはポリグリコ
リドからなる多孔性基剤を得る方法につき鋭意研究を進
めた。

（問題点を解決するための手段）本発明者らは種々の検討を行なった結果、有ｔ！Ｉ！溶
媒中でポリラクチド、ポリグリコリド、又はそれらの共
重縮合体と、ステアリン酸アルミニウム等の炭素数８以
上の高級脂肪酸のアルミニウム塩とを反応させることに
より、ポリラクチド、ポリグリコリド、又はそれらの共
重縮合体を所望する孔径に多孔質化でき、しかもこの反
応は室温程度の温度で短時間に行なえることを見い出し
、その結果、初期のポリマー分子量の低下が回避され、
徐放性、強度特性共に優れる多孔性基剤を得ることが可
能になり、本発明を完成したものである。

即ち本発明は、有機溶媒中で数平均分子量が５００〜１
５０００のポリラクチド、ポリグリコリド、又はそれら
の共重縮合体と、炭素数８以上の高級脂肪酸のアルミニ
ウム塩とを、前記ポリマー量に対してアルミニウム塩量
が３〜２０重呈％の範囲となるように添加し、反応させ
てなる多孔性基剤に関する。

（作　用）本発明の多孔性基剤の製造に用いる原料として、先ずポ
リラクチド、ポリグリコリド、又はそれらの共重縮合体
については、これらは一般的な方法により製造されるも
のであれば何れのものであってもよい。

例えば、１Ｌ酸、グリコール酸を減圧下で直接脱水」Ｒ
縮合を行なうことによりポリラクチド、ポリグリコリド
が得られる。（湯原ら、王化、ｕ（６）、９５５（１９
６４））また、ｆＬｉ’ｉ！！、グリコール酸を酸化亜鉛等の触
媒存在下で１１合を行ない、ラクチド、グリコリドを１
）た後、これをテトラフェニルスズ、塩化第１スズ等の
触媒存在下で重合反応をｔｒなうことによっても製造で
きる。　（Ｋｕｌｋａｒｎｉ、Ｊ、Ｂｉｏｍｅｄ、Ｍａ
ｔｅｒ、Ｒｅｓ、、、ｊ、１６９（１９７１））更に、
これらの場合に使用するｆＬ＃のモノマーは、〇一体、
し一体、及びＤＬ一体の各れのものであってもよい。

本発明ではこの様にして得られるポリラクチドまたはポ
リグリコリドの数平均分子量が５００〜１５０００のも
のを使用する。

即ち、この範囲を逸脱する分子量のポリマーの使用では
１本発明の多孔性基剤を得ることができない。

分子量がこの範囲を逸脱し、５００を下回る場合には、
基剤の孔径が過大となり過ぎ基剤の強度が低下し、また
逆に、１５０００を上回る場合には、後述するポリマー
とアルミニウム塩との反応性が低下すると共に基剤の孔
径が過小となり、本発明の多孔性基剤を得ることが困難
となる。

従って、使用するポリラクチド、ポリグリコリド、又は
それらの共重縮合体のこの分子量の範囲は、本発明に放
て殊に重要である。

次に、本発明で用いる五ｍ？８媒に関して云えば、前記
のポリラクチド、ポリグリコリド、又はそれらの共重縮
合体を溶解する有機溶媒であれば何であってもよく、ク
ロロホルム、四塩化炭素、ベンゼン、トルエン、ジオキ
サン等、更にはインプロパツール、ブタノール等のアル
コール類、及びアセトン等が使用できる。

また、炭素！！に８以上の高級脂肪酸のアルミニウム塩
としては、ステアリン酸アルミニウム、パルミチン酸ア
ルミニウム、ラウリン酸アルミニウム、ミリスチン酸ア
ルミニウム、オクチル酸アルミニウム、オレイン酸アル
ミニウム、ソルビタンモノオレイン酸アルミニウム、ソ
ルビタンモノステアリン酸アルミニウム、ケイヒ酸アル
ミニウム、３−フェニルプロピオン酸アルミニウム等を
例示することができる。

これら炭素数８以上の高級脂肪酸のアルミニウム塩以外
の他のアルミニウム塩の使用Ｃは、本発明の反応が起こ
らず、または反応しても多孔質体が生起せず、以って本
発明の多孔質体を得ることができない。

これらの原ｆ４を使用し、本発明の多孔性基剤を製造す
る方法は次のように行なう。

先ず、ポリラクチド、ポリグリコリド、又はそれらの共
重縮合体をＩｉｌ記のイＴａ溶媒に溶解する。この時の
これらポリマーの濃度は、その分子量、所望する基剤の
孔径等によって異なるが、大１１３３〜４０重量％の範
囲で使用する。

即ち、この時のポリマー分子ｋ及びポリマー濃度の選択
により、本発明では自由に多孔性基剤の孔径を調整する
ことができる。

このポリマーのａ度を高く、または分子量が高いものを
使用するほど基剤孔径は小さくなり、また反対にポリマ
ー濃度を低く、または分子量が低いものを使用する程、
基剤の孔径は大きくなる。

次に前記に掲げた炭素数８以上の高級脂肪酸のアルミニ
ウム塩を、同様に有機溶媒に溶解または懸濁させる。こ
の場合に、これらアルミニウム塩のｖＡ度は、概ね５０
重１％までの範囲で溶解又は懸濁させる。

有機溶媒に溶解したポリラクチド、ポリグリコリド、又
はそれらの共重縮合体と前記のアルミニウム塩との反応
は、先ず前記のポリマーの溶液を反応容器に入れ、次に
アルミニウム塩溶ｉ＆　ｆ：ＷＥはんしながら添加する
。

この場合に、添加順序についで別段限定はなく、アルミ
ニウム塩を先に、又はポリマーとアルミニウム塩とを同
時に添加する方法によってもよい、　更に、この時の両
者の添加割合は、反応に用いるポリラクチド、ポリグリ
コリド、又はそれらの共重縮合体の分子ヱ、また使用す
る炭素数８以上の高級脂肪酸のアルミニウム塩の種類等
により只なるが、前記ポリマー量に対してアルミニウム
塩量が３〜２０重量％の範囲となるように使用する。

即ち、この範囲を逸脱すると基剤は多孔質化せず、以っ
て本発明の多孔性基剤を１）ることができない。

反応時の溶液の温度は通常室温でよいが、適度な加温を
行ってもよい。

反応の進行と共に反応液はゲル化するが、反応開始時よ
り通常２時間程度で反応は終了する。

反応の終了後、得られるゲル状物をメタノール、エタノ
ール、エーテル等の溶媒で溶媒析出処理し、乾燥を行な
うか、あるいはゲル状物を直接減圧乾燥することにより
、本発明の多孔性８剤をｔ：）ることが出来る。

この様にして得られた本発明の基剤は、多孔質であり、
基剤としての強度特性に優れ、またポリラクチド、ポリ
グリコリド、又はそれらの共重縮合体を基剤の主体とす
るため、基剤自体の徐放性との共同作用により徐放性が
著しく増加し、徐放性基剤として具有すべき優れた徐放
特性を有するものである。

従って本発明品は、薬剤等のマトリックス、インブラン
ト材τ−１のみならず、菌体、微生物の保持剤、マイク
ロカプセルとしての担体、土壌改良剤、崩壊性農業用フ
ィルム、果実の品質向上剤、気体分離透過膜、芳香剤等
、幅広い用途に用いることができる。

（実施例）以下に本発明の実施例を掲げ説明を行なうが、本発明は
これらに限定されるものではない。

尚、％は特にことわらない限り全て重量％を示す。

実施例１数平均分子址７６０のポ１７（−ラクチド及びモノステ
アリン酸アルミニウムを、各々第１表に示す割合でクロ
ロホルムに加熱溶解又は分散させた。

このポリーＬ−ラクチドのクロロホルムン８：夜を、温
度計、攬はん機、コンデンサーを備えた３００ｍ１容の
セパラブルフラスコに入れ、４０℃に加温し、攪はんを
行いながら、モノステアリン酸アルミニウムのクロロホ
ルム分ｔｌ＆　液を添加した。

モノステアリン酸アルミニウムの添加後数分で反応系が
ゲル化するが、これに更に４０ｇのクロロホルムを添加
し、開始後１２分で攪はんを止め、生成物をフラスコか
ら取り出した。

反応生成物を４０℃７＋ｅｍＨｇで減圧乾燥し、本発明
の多孔性基剤等を得た。

これらを走査型電子顕微鏡で生成物の多孔性状態を＆ｌ
Ｉ察し、その結果を第１表に示した。

またボＩＩＬ−ラクチド１に対してモノステアリン酸ア
ルミニウムの量が、１０重量％の割合で添加し得た、本
発明の多孔性基剤のＴＬ子顕微鎖写」１を第１図に示し
た・更に、反応乾燥後に得た本発明品、及び比較調高につい
て、ジオキサン吸収量を測定し、基剤の多孔質化度をみ
た。　結果を第１表に示した。

（ジオキサン吸収量の測定法〉基剤試料の２ｇを３００■ｌ容のビーカーに入れ、これ
に２００ｇのジオキサンを添加し、２４時間浸漬させた
。浸漬後、余分のジオキサンを除去した後、ろ紙上で１
時ＶＩＩＩ風乾し、これの重量を測定し、次式によりジ
オキサン吸収量を算出した。

Ｌ　−ｗ。

Ｘ　＝　−（ｇ／ｇ）ｌ但し、ｘニジオキサン吸収量（ｇ／ｇ）Ｗ、＋試料採取
１ｉ　（ｇ）Ｗ、ニジオキ１１ン吸収後の試料′ｆＬ量（ｇ）実施例
２マグネチンクスターラー、温度計を備えた３００ｍ１容
のビーカーに、第２表に示した各分子量のポリ−ヒーラ
クチ１°のｌ？、４ｇとクロロホルム１６１ｇを入れ、
３０℃で攪はん溶解した。　これにジステアリン酸アル
ミニウムの２．６ｇをクロロホルムに分散させ３９ｇと
した液を添加し、４５°Ｃで１０分間反応させた。　反
応後のゲル生成物を石油エーテルに没漬し、クロロホル
ムを除去した後、４０’Ｃ３ｍｍＨｇ”ｒ減圧乾燥させ
、本発明の多孔性基剤を（：）な。

また比較のために、分子−ヱ３５０．２５０００のポリ
−し一ラクチドについても同様に反応を行い、基Ｍをｔ
；シた。

１２）られな本発明品、及び比較調高について走査型電
子ｇ＋１微鏡観察とジオキサン吸収量の測定を行い、結
果を第２表に示した。

第２表実施例３攪はん機、温度計、コンデンサーを備えた５００１容の
化バラプルフラスコに、グリコリド−し−ラクチド共重
縮合体（りゝリゴリ）゛／Ｌ−ラクチビモル比２．１．
数平均分子量２０００）の１８ｇとベンゼン３５０ｇを
入れ、５０℃で加熱溶解した。

これに第３表に示した炭素１１に８以上の高級脂肪酸の
アルミニウム塩の所定量を、ベンゼン５６ｇに分散させ
た液を添加し、６０℃で２０分間攪はん下反応を行った
。

反応後、生成物をフラスコから取り出し、　３０°Ｃ３
ｉａＨｇで減圧乾燥し、本発明の多孔性基剤を１？）な
、　また比較のために、炭素ｔ！１８以上の高級脂肪酸
のアルミニウム塩以外の他のアルミニウム塩について、
前記と同様に反応及び減圧乾燥を行った。　これらを走
査型電子顕＠鏡で多孔質状態を観察し、またジオキサン
吸収層を測定した。

結果を第３表に示した。

第３表実施例４実施例１で得た本発明の多孔性基剤、及び比較調高を粉
砕し、２５０〜４２０μ讃となるように′轟分した粉末
４．５ｇに０．５ｇのブタンベン（Ｐ−ｒミノ安、Ｃ１
香酸ｎ−７゛ｆルエステル）を各粉末の溶媒ｐ反収限度
量の範囲となるようにクロロホルムに展開した溶液を全
量吸収させた。　これを乾燥器中で２０℃８時間乾燥さ
せ、クロロホルムをｔＩＩ［ｎｔ除去した。

このブタンベン吸収後の基剤０．１５ｇを３００ｍ１の
　−３７℃ＰＨ７，４のりんＭ緩衝液に浸漬し、３００
ｒｐｍで攪はんを行いながら所定時間毎に、ブタンベン
の溶出量を吸光光度計で測定した。

結果を第４表に示した。

第４表手　続　補　正　占　（方式）％式％ ■、事件の表示昭和６１年特許願第５４３３５号２、発明の名称多孔性基剤３、補正をする者事件との関係　特泊出願人４、補正命令のＨ付は昭和６１年　５月　７日５、補正の対陣明細書及び図面６、ｌｄｉ正の内容（１）明細書第１２頁第１０〜１３行に「またポリーＬ
−ラクチド址に・・・・・・・・第１図に示した。」と
あるを全文削除する。

（２）同第２０頁第１〜５行の図面の簡単な説明の欄を
全文削除する。

（３）図面の第１図を削除する。

Claims

【特許請求の範囲】

有機溶媒中で数平均分子量が５００〜１５０００のポリ
ラクチド、ポリグリコリド、又はそれらの共重縮合体と
、炭素数８以上の高級脂肪酸のアルミニウム塩とを、前
記ポリマー量に対してアルミニウム塩量が３〜２０重量
％の範囲となるように添加し、反応させてなる多孔性基
剤