JPS6357533A

JPS6357533A - 徐放性基剤

Info

Publication number: JPS6357533A
Application number: JP20110686A
Authority: JP
Inventors: Takao Okada; 隆雄岡田; Hironobu Fukuzaki; 裕延福崎
Original assignee: Taki Chemical Co Ltd
Current assignee: Taki Chemical Co Ltd
Priority date: 1986-08-26
Filing date: 1986-08-26
Publication date: 1988-03-12
Also published as: JPH0415207B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】（産業上の利用分野）本発明は徐放性基剤に関し、殊に薬剤等を基剤と混合さ
せた際に、薬剤に優れた徐放特性を付与する徐放性基剤
の製造方法に関する。

乳酸、グリコール酸等の重縮合体、即ちポリラクチド、
ポリグリコリドは生体内分解性のポリマーとして、近年
縫合糸、人工気管、人工血管等の医用インブラント材料
に応用されている。

また一方で、生理活性物質、農薬等の薬剤の徐放性基剤
としての応用もされつつある。

これらの材料に所望される特性として、生体親和性、生
体内分解性等を有することだけでなく、薬剤等を含浸し
た材料については一定期間内に薬剤を基剤から放出する
という徐放制御が課題となる。

（従来の技術）従来、ポリラクチド、ポリグリコリド等のポリマーを用
いて薬剤等を徐放化する方法として、尿素等の肥料塩と
重量平均分子量１３万のポリマクチ゛　　　ドとを溶融
混合し、ペレット化することにより徐放化することが知
られている。　（Ｅｎｖｉｒｏｎ、Ｓｃｉ、丁ｅｃｈｎ
ｏ１．，１（１０）、９５５（１９７３））しかし、こ
の様にポリラクチド等のポリマーと肥料塩等の薬剤を単
に溶融混合するのみでは、分解生成物の影響によりポリ
マーの加水分解作用が速く、ある一定期間を過ぎると薬
剤を４Ａ激に放出し、長期間にわたり薬剤を放出制御す
ることについては問題があった。

その改善方法として、初期のボリラク、チド分子量が出
来るだけ高いものを用いることで徐放期間の制御を改善
することが試みられているが、その効果は充分でなく、
また高分子量のポリラクチド、ポリグリコリドを得るこ
と自体が多大の労力を要し、未だ優れた徐放性基剤が得
られていないのが現状である。

（発明が解決しようとする問題点）本発明者らはこの様な現状の中で、が１記問題点を解決
し、薬剤等を徐放化するための基剤として放出量、放出
時間等の徐放制御が容易である優れた徐放性基剤を開発
すべく鋭意研究を行った。

（問題点を解決するための手段）その結果、本発明者らはポリラクチド、ポリグリコリド
又はそれらの共重縮合体から選ばれたアルミニウム塩が
、前記徐放特性に優れ、しかも原料に用いるポリラクチ
ド、ポリグリコリド又はそれらの共重縮合体は、その分
子量に殆ど関係なく低分子量のものであっても使用でき
ることを見い出した。

更には、前記アルミニウム塩と高級アルコール、高級脂
肪酸のエステル又はパラフィンとを併用することにより
、より優れた徐放特性を有することを見出し、本発明を
完成させるに至ったものである。

即ち水弟１の発明は、ポリラクチド、ポリグリコリド又
はそれらの共重縮合体から選ばれたアルミニウム塩から
なる徐放性基剤に関し、また水弟２の発明は、ポリラク
チド、ポリグリコリド又はそれらの共重縮合体から選ば
れたアルミニウム塩と、高級アルコール、高級脂肪酸の
エステル又はパラフィンとからなる徐放性基剤に関する
。

（作　用）本発明の徐放性基剤について更に詳述すると、先ず、水
弟１の発明の徐放性基剤は、ポリラクチド、ポリグリコ
リド、又はそれらの共ｉ縮合体から選ばれたアルミニウ
ム塩を使用するが、このものはポリラクチド、ポリグリ
コリド、又はそれらの共重縮合体と、高級脂肪酸のアル
ミニウム塩、アルミニウムアルコレート又は無水塩化ア
ルミニウムとの反応により得られるものである。

本発明で使用する原料として、先ず、ポリラクチド、ポ
リグリコリド又はそれらの共重縮合体については、これ
らは一般的な方法により製造されるものであれば何れの
ものであってもよい。

例えば、’Ｆｌ、グリコール酸を減圧下で直接脱水重縮
合を行なうことによりポリラクチド、ポリグリコリドが
得られる。（温厚ら、工化、１ｌ（２）　、　３６２（
１また、テＬ酸、グリコール酸を酸化亜鉛等の触媒存在
下で蒸留を行ない、ラクチド、グリコリドを得た後、こ
れをテトラフェニルスズ、塩化第１スズ等の触媒存在下
で重合反応を行なうことによっても製造できる。　（Ｋ
ｕｌｋａｒｎｉ、Ｊ、Ｂｉｏｍｅｄ、Ｍａｔｅｒ、Ｒｅ
ｓ、。

、ｆｉ、　１６９（１９７１））更に、これらの場合に使用する１Ｌ酸のモノマーは、Ｄ
一体、Ｌ一体、及びＤＬ−体の各れのものであってもよ
い。

本発明ではこの様にして得られるポリラクチドまたはポ
リグリコリドの数平均分子量が、通常５００〜１５００
０のものを使用する。

次に、高級脂肪酸のアルミニウム塩に関しては、ステア
リン酸アルミニウム、パルミチン酸アルミニウム、ラウ
リン酸アルミニウム、ミリスチン酸アルミニウム、オク
チル酸アルミニウム、オレイン酸アルミニウム、ソルビ
タンモノオレイン酸アルミニウム、ソルビタンモノステ
アリン酸アルミニウム、ケイヒ酸アルミニウム、３−フ
ェニルプロピオン酸アルミニウム等を例示することがで
きる。

またアルミニウムアルコレートとしては、アルミニウム
イソプロポキシド、アルミニウムメトキシド、アルミニ
ウムエトキシド、アルミニウムーｎ−ブトキシド、アル
ミニウムフェニルメトキシド、アルミニウムフェニルエ
トキシド等を例示できる。

これら高級脂肪酸のアルミニウム塩、アルミニウムアル
コレート又は無水塩化アルミニウム以外の他のアルミニ
ウム塩の使用では、本発明の徐放性基剤を得ることがで
きない。

これらの原料を使用し水弟１の発明の徐放性基剤を製造
する方法は、ポリラクチド、ポリグリコリド又はそれら
の共重縮合体と、高級脂肪酸のアルミニウム塩、アルミ
ニウムアルコレート又は無本塩化アルミニウムとを反応
させ、ポリラクチド、ポリグリコリド又はそれらの共重
縮合体のアルミニウム塩を得るが、本発明者らが推奨す
る方法は、先ず、ポリラクチド、ポリグリコリド又はそ
れらの共重縮合体と各種無機塩等の徐放化させる薬剤と
を加熱溶Ｆ！ａ混合し、これに高級脂肪酸のアルミニウ
ム塩、アルミニウムアルコレート又は無水塩化アルミニ
ウムを添加、反応させる方法により行うことである。

この添加順序に関して特段に限定はないが、上記の添加
順序が徐放化する薬剤を最も均一に基剤中に分散させる
ことができる点で好ましい。

尚この際に、ポリラクチド、ポリグリコリド又はそれら
の共！ｉ縮会合体、前記アルミニウム塩との反応により
、ポリラクチド、ポリグリコリド又はそれらの共重縮合
体のアルミニウム塩となることが必要であり、単なる両
者の混合物では本発明の効果を得ることが出来ない。

従って、その反応条件として前記の加熱Ｐ８融混合法に
よると、温度は１５０　’Ｃ以上で行うことが必要であ
る。

また反応時間に関しては使用する薬剤の９！類、原料、
混合機の種類等によって異なるが、大略１時間程度であ
る。

更に別の方法として、例えば徐放化する薬剤が熱分解を
受けやすいホルモン、ビタミン等の生理活性物質等を使
用する場合には、クロロホルム、ジオキサン等の有機溶
媒を使用することにより、加熱を行なわずに前記の反応
を行なうことは可能である。

ポリラクチド、ポリグリコリド又はそれらの共重縮合体
と高級脂肪酸のアルミニウム塩、アルミニウムアルコレ
ート又は無水塩化アルミニウムとの各々の使用割合に関
して云えば、高級脂肪酸のアルミニウム塩、アルミニウ
ムアルコレート又は無水塩化アルミニウムは、ポリラク
チド、ポリグリコリド又はそれらの共ｆｆｉ縮合体に対
して概ね１〜１００１量％の範囲で使用する。

この場合に、一般には高級脂肪酸のアルミニウム塩、ア
ルミニウムアルコレート又は無水塩化アルミニウムの使
用割合を前記ポリマー量に対して多くする程、本発明基
剤の徐放時間が延長されると共に、所定時間毎の徐放量
が一定化するものとなる。

従って、これらの使用割合を選択することにより、徐放
時間、徐放量の制御が可能となる。

また、これら高級脂肪酸のアルミニウム塩、アルミニウ
ムアルコレート又は無水塩化アルミニウムの使用割合が
前記の範囲を逸脱し、下限以下では、前記の徐放時間の
制御が改善されないばかりか、薬剤は一定期間を経過す
ると多大量が放出されてしまい、徐放性基剤としての能
力を失するものとなることより、本発明の優れた徐放性
基剤を得ることができない、また上限を越えて使用して
も、大きな効果は期待できず経済的でもない。

次に、水弟２の発明の徐放性基剤について詳述する。

水弟２の発明は、ポリラクチド、ポリグリコリド又はそ
れらの共ｆｆｉ縮合体から選ばれたアノ１ミニウム塩と
、高級アルコール、高級脂肪酸のエステル又はパラフィ
ンとからなる徐放性基剤であり、高級アルコール、高級
脂肪酸のエステル又はパラフィンとの併用により、水弟
１の発明の徐放性基剤の徐放特性を更に改善するもので
ある。

即ち、これら高級アルコール等の併用により、基剤の徐
放時間は更に延長され、また、薬剤の徐放量は長時間に
於いて均一な放出量を維持するものとなる。

水弟２の発明で使用するポリラクチド、ポリグリコリド
又はそれらの共重縮合体から選ばれたアルミニウム塩は
、水弟１の発明のものと同じであり、その製法、使用割
合等については水弟１の発明の方法を周到すればよい。

本発明で用いる高級アルコール、高級脂肪酸のエステル
又はパラフィンとしては、天然系のキャンデリラワック
ス、ライスワックス、カルナバワックス、モクロウ、ミ
ツロウ等、或いは合成系のパラフィンワックス、紙分、
千量ポリエチレンワックス、マイクロクリスタリンワッ
クス、ソルビタンモノラウリン酸エステル、ソルビタン
モノステアリン酸エステル等を例示することができる。

また、その使用割合については、ポリラクチド、ポリグ
リコリド又はそれらの共重縮合体に対して概ね３〜４０
を量％の範囲である。

この場合に、その使用割合を多くする程、本発明基剤の
徐放時間が延長されると共に、所定時間毎の徐放量が一
定化するものとなる。

従って、これらの使用割合を選択することにより、水弟
１の発明基剤の徐放特性よりにも増して徐放時間、徐放
量の制御が容易なものとなる。

これら高級アルコール、高級脂肪酸のエステル又はパラ
フィンの添加時期について特段に限定はなく、ポリラク
チド、ポリグリコリド又はそれらの共重縮合体と、高級
脂肪酸のアルミニウム塩、アルミニウムアルコレート又
は無水塩化アルミニウムとの反応前に添加を行なっても
別設支障はない。

添加方法については、これらのものが均一に基剤中に含
有するように適度な混合攪拌を行なえばよい。

この様にして得られる本発明の徐放性基剤は、前述のよ
うな徐放特性に優れることより、薬剤等のマトリックス
、インブラント材料への利用のみならず、国体、微生物
の保持剤、マイクロカプセルとしての担体、土壌改良剤
、崩壊性農業用フィルム、果実の品質向上剤、気体分離
透過膜、芳香剤等、幅広い用途に用いることができる。

（実施例）以下に本発明の実施例を掲げ更に説明を行なうが、本発
明はこれらに限定されるものではない。

尚、％は特にことわらない限り全て重量％を示す。

実施例１温度計、攪拌機、コンデンサーを備えた５９０ｍ１容の
セパラブルフラスコに、数平均分子量３７００のポリー
Ｌ−ラクチド１０ｇとクロロホルム６０ｇを入れ、攪拌
溶解した。

次いで、これに塩化カリウム０．５ｇを添加し、均一に
分散させた。

ステアリン酸アルミニウム１．０ｇをクロロホルム３０
ｇに分散させた液をこれに加え、４５°Ｃで３０分加熱
後、反応後のステアリン酸基を除くために石油エーテル
中で生成物を析出させ、これを減圧乾燥、粉砕し、本発
明の徐放性基剤を得た。（本発明品また別に、蒸発皿に
前記ポリ−し−ラクチド１０ｇを入れ、２５０°Ｃで加
温を行い溶融させた。これに塩化カリウム０，５ｇ、ス
テアリン酸アルミニウム１．０ｇを加え、溶融混合、反
応を行った。

反応物がゴム状となった時点で冷却、粉砕し、本発明の
徐放性基剤を得た。（本発明品２）更に比較のために、
本発明品２を得たと同様の手順で、温度１００℃で溶融
混合を行い、同様に基剤を得た。（比較例品）このようにして得た本発明品１．２及び比較例品を、Ｄ
ＳＣ（示差走査熱量計）にて温度１１２〜１３７０Ｃの
吸熱量を測定し、更に赤外分光光度計にてカルボキシル
基吸収波長を測定した。これらの結果を第１表に示す。

第１表で比較例品は、ポリーＬ−ラクチドとステアリン
酸アルミニウムとが反応していないために、ＤＳＣでの
吸熱量がポリーＬ−ラクチドのそれと殆ど等しく、また
赤外分光光度ではイオン性のカルボキシル基の（ＣＯＯ
−）の伸縮振動がステアリン酸アルミニウムのそれと殆
ど変わらなくなっているが、本発明品では、物性測定値
はかなり異なっていることより明らかに違いがある。第
１表の物性測定値は本発明品１．２がポＩＪ−Ｌ−ラク
チドとステアリン酸アルミニウムとの反応により、ポリ
ーＬ−ラクチドのアルミニウム塩を生成していることを
証明するものである。

次に、これら塩化カリウムを含有する基剤の塩化カリウ
ム溶出試験を行った。

先ず基剤を篩分し、粒径４．８〜６．７ｍｍとしたもの
を５ｇとり、蒸留水１５０ｇに分散させた。これを温度
３７℃で静置し、所定時間毎に液をサンプリングし、カ
リウムイオンの水への溶出量を測定した結果を第２表に
示した。

尚、カリウムイオンの定量は原子吸光光度法により行っ
た。

第１表第２表実施例２温度針、攪拌機、コンデンサーを備えた５００ｍ１容の
化バラプルフラスコに、数平均分子量３１００のポリー
Ｌ−ラクチドーグリコリド共重縮合体（ラクチド：りゝ
リコリビモル比７Ｂ：２２）５０ｇと、クロロホルム１
８５ｇを入れ攪拌溶解した。

次いで、これにブタンベン（ｐ−アミノ安息香酸ｎ−）
０チルエステル）６．２Ｋを添加し、攪拌溶解させた。

アルミニウムイソプロポキシド３．３ｇをクロロホルム
６０ｇに分散させた液をこれに加え、４５℃で３０分加
熱後、反応固化した生成物を減圧乾燥、粉砕し、本発明
の徐放性基剤を得た。

また別に、前記方法に於いてブタンベンの添加後にミツ
ロウ５ｇを加え均一に分散さセ、同様に処理を行ない、
本発明の徐放性基剤を得た。

更に比較のために、上記の共重縮合体、ミツロウ、アル
ミニウムイソプロポキシドの各々単独、若しくは三者と
の組み合わせにより同様に基剤を得た。

この様にして得たブタンベンを含有する徐放性基剤を篩
分し、粒子径１４９〜２５０μｍとしたもの３ｇを採り
、温度３７℃、ＰＨ７，４としたりん酸緩衝液９０ｇに
分散させた。　次いで、これを静置した状態で所定時間
毎に液をサンプリングし、ブタンベンのりん酸！Ｉ衝液
中への溶出量を測定した。尚、ブタンベンの溶出量は吸
光光度計を用い、２８４ｒｖにて測定を行なった。

これらの結果を第３表に示した。

第３表実施例３蒸発皿に数平均分子ｉ　３０３０のポリーＬ−ラクチド
１２．８ｇを入れ、２５０°Ｃで加温を行ない溶融させ
た。

これに塩化カリウム１６°とを加え、更に第４表に示し
た高級脂肪酸のアルミニウム塩、アルミニウムアルコレ
−１・又は無水塩化アルミニウムを加え、また別に高級
アルコール、高級脂肪酸のエステル又はパラフィンを加
え、溶融混合、反応を行った。

反応物がゴム状となった時点で冷却、粉砕し、本発明の
徐放性基剤を得た。

この様にして得た塩化カリウムを含有する基剤を篩分し
、粒径４．８〜６．７ｍｍとしたもの５ｇを採り、蒸留
水１５０ｇに分散させた。　これを温度３７℃で静置し
、所定時間毎に液をサンプリングし、カリウムイオンの
水への溶出量を測定して結果を第４表に示した。

実施例４実施例３と同様に、数平均分子量５４００のポリー〇Ｌ
−ラクチドの所定量を、第５表に示す割合で加熱溶融さ
せた。

これに塩化カリウム２０ｇを加え、更に第５表に示す割
合でステアリン酸アルミニウムの所定量を加え、溶融混
合、反応を行った。また併せて、ポリエチレンワックス
（三井石油化学製１１０Ｐ）を添加混合する系について
も同様に行なった。

これを冷却と共に球状に成形して球径を１．４ｃｍ（約
１．６ｇ）とし、本発明の徐放性基剤を得た。

この様にして得た塩化カリウムを含有する基剤を５０ｇ
の水に分散し、温度３７℃で静置して所定時間毎のカリ
ウムイオンの溶出量を測定した。

これらの結果を第５表に示した。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）ポリラクチド、ポリグリコリド又はそれらの共重
縮合体から選ばれたアルミニウム塩からなる徐放性基剤
。
（２）ポリラクチド、ポリグリコリド又はそれらの共重
縮合体から選ばれたアルミニウム塩が、ポリラクチド、
ポリグリコリド又はそれらの共重縮合体と、高級脂肪酸
のアルミニウム塩、アルミニウムアルコレート又は無水
塩化アルミニウムとを反応させて得たものである特許請
求の範囲第１項記載の徐放性基剤。
（３）ポリラクチド、ポリグリコリド又はそれらの共重
縮合体から選ばれたアルミニウム塩と、高級アルコール
、高級脂肪酸のエステル又はパラフィンとからなる徐放
性基剤。
（４）ポリラクチド、ポリグリコリド又はそれらの共重
縮合体から選ばれたアルミニウム塩が、ポリラクチド、
ポリグリコリド又はそれらの共重縮合体と、高級脂肪酸
のアルミニウム塩、アルミニウムアルコレート又は無水
塩化アルミニウムとを反応させて得たものである特許請
求の範囲第３項記載の徐放性基剤。