JP2001527101A - 制御された分解速度を有するポリヒドロキシアルカノエート組成物 - Google Patents
制御された分解速度を有するポリヒドロキシアルカノエート組成物Info
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Abstract
Description
度を変化させる方法(特に、このプロセスを促進する方法)および特に医療用に
適する新規な生分解性ポリヒドロキシアルカノエートに関する。
分解する多くの分解性ポリマーが開発された。これらの合成分解性ポリマーの有
効性にもかかわらず、利用可能な選択肢の範囲をさらに拡大し得る分解性ポリマ
ーを開発する必要が依然としてある。特に、より広い範囲の機械的特性を提供す
る分解性ポリマーを開発する必要がある。
費者包装、使い捨てオムツのライニングおよびごみ袋、食品および医療品を含む
、莫大に多様な適用分野での使用のために、伝統的なポリマー技術によって処理
され得る。初期の努力は、成形する適用(特に、消費者包装の品目(例えば、ビ
ン、化粧用容器、ペン、ゴルフのティーなど))に焦点が当てられた。米国特許
第4,826,493号および同第4,880,592号は、PHBおよびPH
BVフィルムの生産およびオムツのバックシートとしての使用を記載する。米国
特許第5,292,860号は、PHAコポリマーであるポリ(3−ヒドロキシ
ブチレート−co−3−ヒドロキシヘキサノエート)の生産ならびにこれらのポ
リマーの使用(オムツのバックシートフィルムおよび他の使い捨て品目を作製す
るため)を記載する。オムツのバックシート材料および他の材料(PHBV以外
のPHBコポリマーから生分解性またはコンポスト化可能な個人衛生品を生産す
るため)は、PCT WO 95/20614、WO 95/20621、WO
95/23250、WO 95/20615、WO 95/33874、US
5,502,116、US 5,536,564、US 5,489,470
およびWO 96/08535に記載される。
マーとこれらとを容易に区別する)は、その生分解性である。土壌中のバクテリ
アにより天然に生産される場合、PHAは、土壌、堆肥、または海の堆積物中の
これらと同じバクテリアに引き続き曝露されると分解される。PHAの生分解性
は、環境中の微生物の活性および品目の表面積などの多くの因子に依存する。加
えて、温度、pH、分子量および結晶化度が重要な因子である。生分解は、微生
物が可塑物の表面上で増殖し始め、ポリマーをヒドロキシ酸モノマーユニットに
分解する酵素を分泌するときに始まる。それから、ヒドロキシ酸は、微生物によ
って摂取され、増殖のための炭素源として使用される。好気的な環境では、この
ポリマーは二酸化炭素および水に分解され、嫌気的な環境では分解生成物は二酸
化炭素およびメタンである(Williams,S.F.およびPeoples
,O.P.、CHEMTECH、26、38−44(1996))。環境中にお
けるPHAの分解のメカニズムは、酵素的な攻撃を経由すると広く考えられてお
り、比較的速いものであり得るが、一方、インビボでの分解のメカニズムは、一
般的に、ポリマーのエステル結合上を単純に加水分解的に攻撃することを含むこ
とが理解される。これは、媒介されるタンパク質があり得るかまたはあり得ない
。ポリグリコール酸およびポリ乳酸のような2−ヒドロキシ酸を含むポリマーと
は異なり、ポリヒドロキシアルカノエートは、通常3−ヒドロキシ酸を、特定の
場合では、4、5および6−ヒドロキシ酸をさえ含む。これらのヒドロキシ酸か
ら誘導されるエステル結合は、一般的に、2−ヒドロキシ酸から誘導されたエス
テル結合よりも加水分解を受けにくい。
モノマーが制御された発酵条件下でポリマーに取り込まれた(Steinbuc
hel,A.およびValentin,H.E.、FEMS Microbio
l.、Lett.、128:219−228(1995))。現在2つだけ市販
のPHA組成物、ポリ−(R)−3−ヒドロキシブチレート(PHB)およびポ
リ−(R)−3−ヒドロキシブチレート−co−(R)−3−ヒドロキシバレレ
ート(PHBV)がある。その大きな組成上の多様性のために、物理的性質の範
囲でPHAは、作製され得る(Williams,S.F.およびPeople
s,O.P.、CHEMTECH、26、38−44(1996))。市販のP
HA、PHBおよびPHBVは、PHAで得られ得る性質一式のうちの小さな成
分だけを示す。例えば、PHBおよびPHBVの破断時伸び率は、約4〜42%
にわたるが、ポリ−4−ヒドロキシブチレート(P4HB)に対する同じ性質は
、約1000%である(Saito,Y.およびDoi,Y.Int.J.Bi
ol.Macromol.(1994)16:99−104)。同様に、PHB
およびPHBVに対するヤング率および引っ張り強さの値は、それぞれ3.5〜
0.5GPaおよび40〜16MPa(25モル%に増加するHV量に対して)
であるのに比較して、P4HBに対してそれぞれ、149MPaおよび104M
Paである(Saito,Y.およびDoi,Y.Int.J.Biol.Ma
cromol.(1994)16:99−104)。
を見つけることに加えて、PHBおよびPHBVは、医用の応用に使用するため
に広範に研究された。これらの研究は、制御放出における潜在性を有する使用(
Koosha,F.ら、Crit.Rev.Ther.Drug Carrie
r Syst.6:117−130(1989)およびPouton,C.W.
およびAkhtar,S.、Adv.Drug Delivery Rev.、
18:133−162(1996)によって総説が書かれた)から、錠剤の処方
物、外科的縫合、傷用の包帯、潤滑パウダー、血管、組織の骨格、管状身体部位
を結合するための外科的インプラント、骨折固定板、および他の整形的使用(M
etabolixにより、WO 98/51812に記載される)における使用
までに及ぶ。おそらく、最も進歩した医療用開発は、損傷した軟部組織において
、組織分離および組織再生の刺激のための多孔性生物再吸収可撓性シートを調製
するために、PHBおよびPHBVを使用することである(欧州特許出願754
467Al(Bowald,S.およびJohansson−Ruden,G
.1988年6月26日出願)ならびにEP 0349505 A2に記載され
る)。最近の報告はまた、持続細胞増殖へのPHBVの使用を記載した(Riv
ard,C.H.ら、J.Appl.Biomat.、6:65−68(199
5))。
たされた後に分解すべきであることがしばしば望まれる。PHBおよびPHBV
(現在まで医療用インプラントとしてPHAだけが試験される)は、非常に長い
インビボ分解期間(PHBに対して1年より長い)を示した(Duvernoy
,O.,Malmら、Thorac.Cardiovasc.Surgeon(
1995)43:271−74、Malmら、C.J.Thorac.Card
iovasc.Surg.(1992)104:600−607)。多くの適用
に対して、この非常に長い分解時間は、創傷治療部位のポリマーの残留が患者に
慢性炎症反応をもたらし得るので、望ましくない。動脈組織を再生するために使
用される、ゆっくりと分解するPHBパッチは、長期間(2年より長い)マクロ
ファージ応答を誘発することが見出された(Malmら、Eur.Surg.R
es.1994、26:298−308)。マクロファージはPHBインプラン
トの分解に関与することが確認された。この長期間のマクロファージ応答は、イ
ンプラントに由来する、持続的なゆっくりとした分解をする粒子性材料の存在を
示すようである。確かに、心膜の修復に使用されるPHBパッチは、12か月の
埋め込みの後に普通の光学顕微鏡では見えなかったが、小さな残渣の粒子性材料
は、偏光顕微鏡で観測された(Malmら、C.Scand.J.Thor.C
ardiovasc.Surg.1992、26:9−14)。この粒子性材料
がインプラントした部位に局在化したままであるか、または身体中を移動し得て
、不測の合併症を引き起こすかは、明らかではない。生物学的運命(すなわちこ
の粒子性材料の医学的影響)は、長期間の研究なしでは予測され得ない。ゆっく
りと分解するPHAに付随する潜在的な問題を最小化するために、より速いイン
ビボ分解速度を有する、再吸収可能な材料を利用することは利点がある。
を記載するただ1つの報告がある(WO 98/51812)。Witholt
,B.およびLageveen,R.G.の米国特許第5,334,698号は
、Pseudomonas oleovorans細胞から単離された光学活性
ポリエステルで生産された医療用品を記載するが、製造または生体適合性試験に
ついての実施例または議論は記載されず、インビボの医学的使用に適する純粋な
形態でポリマーを得るための方法は与えられない。これらのポリマーの作製に適
するバクテリアはまた、内毒素および他の炎症媒介物を作成し得るので、このポ
リマーをこれらの混入物を除去するために処理することが重要である。
適する。しかし、特定の場合では、ポリマーが環境中で分解する速度を超えてよ
り制御を発揮し得ることが望ましい。このような制御は、このクラスのポリマー
の応用範囲を広げる。例えば、PHAフィルムは、マルチフィルムとして使用さ
れるために適した機械的特性を有し得るが、この応用に対して最も最適な分解速
度を有さない。従って、環境中でポリマーの分解速度を制御し得る能力は、明確
な利点である。
い範囲の機械的特性を提供する一方、特にインビボで再吸収し得るポリマーとし
ての使用は、そのゆっくりとした加水分解によって制限された。従って、ポリヒ
ドロキシアルカノエートの分解速度を制御する方法を開発することが望まれる。
ことが本発明の目的である。
エートを含むまたはこれらから誘導される新規な組成物を与えることが、本発明
のさらなる目的である。
、本発明の別の目的である。
が開発された。1つの実施態様において、ポリヒドロキシアルカノエートは、分
解速度を変化させるための添加剤を含む。別の実施態様において、ポリヒドロキ
シアルカノエートは、その分解速度を変化させるために、モノマーの混合物から
形成され、あるいはその骨格にペンダント基または修飾を含む。さらに別の実施
態様において、ポリヒドロキシアルカノエートは、化学的に改変される。多孔性
または露出される表面積を増加するデバイスを生産する方法は、分解性を変える
ために使用され得る。例えば、実施例によって示されるように、多孔性のポリヒ
ドロキシアルカノエートは、細孔、空隙、または間質性の間隔を作成する方法(
例えば、乳濁液またはスプレー乾燥技術)またはポリマー内で浸出可能または凍
結乾燥可能な粒子を組み入れる方法を使用して作成され得る。実施例は、泡状体
、コーティング、メッシュ、および微粒子を含むポリ(4HB)組成物を記載す
る。実施例に示されるように、これらのポリヒドロキシアルカノエート組成物は
、極めて好ましい機械的特性を有し、生体適合性であり、生理学的条件下で所望
される時間の枠内で分解する。これらのポリヒドロキシアルカノエート材料は、
現在入手可能であるものよりも幅広い範囲のポリヒドロキシアルカノエート分解
速度を与える。
あるいはインプラントされ得るまたは注入され得るデバイス内にこれらの材料を
処置する方法がまた、記載される。
えば、10ユニットと100,000ユニットとの間、好ましくは100ユニッ
トと30,000ユニットとの間)の以下の式Iのユニットを含み: −OCR1R2(CR3R4)nCO−; ここで、nは整数(例えば、1と15との間、好ましい実施態様においては、
1と4との間)であり;そして ここで、R1、R2、R3、およびR4は独立して、炭化水素基(長鎖炭化水素基
を含む);ハロ−およびヒドロキシ−置換基;ヒドロキシ基;ハロゲン基;窒素
−置換基;酸素−置換基;および/または水素原子であり得る。
水素基(長鎖炭化水素基を含む);ハロ−およびヒドロキシ−置換基;ヒドロキ
シ基;ハロゲン基;窒素−置換基;酸素−置換基;および/または水素原子であ
り得る。従って、式Iは3−ヒドロキシ酸(n=1)、4−ヒドロキシ酸(n=
2)、および5−ヒドロキシ酸(n=3)から誘導されたユニットを含む。
、コポリマーまたはターポリマーにおいては、より異なるユニットであり得る。
これらのポリマーは典型的には、分子量が300ダルトンを越え(例えば、30
0ダルトンと107ダルトンとの間)、そして好ましい実施態様においては10 ,000〜10,000,000ダルトンである。
界面活性剤、他の分解性ポリマーまたは非分解性ポリマー)、ならびにPHAの
機械的性質を改変するのに使用される材料(例えば、可塑剤、充填剤、核生成剤
(nucleating agent)、着色剤、安定剤、調節剤、およびバイ
ンダー)を含み得るか、これらを含むために改変され得る。
Aは、Steinbuchel,A.およびValentin,H.E.,FE
MS Microbiol.,Lett.,128:219−228(1995
)に記載される。
ブチレートを含むPHAコポリマーの領域は公知であり得るか、またはPHBの
特性とP4HBの特性との中間の特性の領域を用いて調製され得るかのいずれか
である(Saito,Y.およびDoi,Y.Int.J.Biol.Macr
omol.(1994)16:99−104)。しかしながら、P4HBおよび
そのコポリマーの生物医学的用途、生体適合性試験およびインビボ分解は報告さ
れていない。4HBおよび3HBのPHAコポリマーは、組成が0〜100%4
HBに変化するものは、Alcaligenes eutrophus(Nak
amura,S.,Doi,Y.およびScandola,M.Macromo
l.(1992)25:4237−4231)で生産されており、そして64〜
100%4HBに変化するものは、Comamonas acidovoran
sにおいて生産されている(Saito,Y.およびDoi,Y.Int.J.
Biol.Macromol.(1994)16:99−104)。しかしなが
ら、これらのポリマーは、組換えE.coli中で生産された分子量(5×10 5 g/molより大きい、GPC)と比較して、適切な分子量(1×105〜5×
105g/mol、GPCによる)を有する。
び個々の生合成経路(図1)に従って大きく3つの群に分割され得る。短いペン
ダント基を有するもの(例えば、ポリヒドロキシブチレート(PHB)、R−3
−ヒドロキシブチル酸(R−3HB)ユニットのホモポリマー)は、高い結晶性
の熱可塑材料であり、そして最も長い間公知である(Lemoigne,M.お
よびRoukhelman,N.,Annales des fermenta
tions,5:527−536(1925))。PHAの第2の群は、かなり
長いペンダント基ヒドロキシ酸ユニットとランダムに重合した短いR−3HBユ
ニットを含み、70年代初頭に初めて報告された(Wallen,L.L.およ
びRohwedder,W.K.,Environ.Sci.Technol.
,8:576−579(1974))。これら、より長いペンダント基ヒドロキ
シ酸ユニットを有するR−3HBのコポリマーを特異的に生産する多数の微生物
もまた、公知であり、そしてこの第2の群に属する(Steinbuchel,
A.およびWiese,S.,Appl.Microbiol.Biotech
nol.,37:691−697(1992))。80年代初頭、オランダの研
究グループは、PHAの第3の群を確認した。これは圧倒的に長いペンダント基
ヒドロキシ酸を含んでいた(De Smet,M.J.ら、J.Bacteri
ol.,154:870−878(1983))。
の細胞の内側で顆粒を分散させるものとして発見されている。これらPHA顆粒
が栄養制限に応答して蓄積し、そして炭素およびエネルギー貯蔵物質として供す
る。微生物は明確な経路を使用して、各群のこれらのポリマーを生産する。これ
らの経路の1つによって、短いペンダント基ポリヒドロキシアルカノエート(S
PGPHA)が導かれ、この経路は3つの酵素、すなわちチオラーゼ、リダクタ
ーゼ、およびPHBシンターゼ(時折、ポリメラーゼと呼ばれる)を含む。この
経路を使用し、2分子のアセチル−補酵素Aの縮合によりアセトアセチル−補酵
素Aを得、続いてこの中間体の還元により、R−3−ヒドロキシブチリル−補酵
素Aを得、そして続く重合によって、ホモポリマーPHBは合成される(図2A
)。この経路における最後の酵素、シンターゼは、C3〜C5モノマー性ユニット
(R−4−ヒドロキシ酸ユニットおよびR−5−ヒドロキシ酸ユニット含む)を
収容し得る基質特異性を有する。この生合成経路は、例えば細菌、Zooglo
ea ramigeraおよびAlcaligenes eutrophus中
で見出される。PHAの第3の群、長いペンダント基ポリヒドロキシアルカノエ
ート(LPGPHA)を生産するために使用される生合成経路は、まだ部分的に
不明であるが、現在、次のように考えられる。LPGPHAを導くモノマー性ヒ
ドロキシアシルユニットが、脂肪酸のβ(b)酸化および脂肪酸経路によって誘
導される(図2B)。次いで、これらの経路から得られた、R−3−ヒドロキシ
アシル−補酵素基質は、C6〜C14の範囲の大きなモノマー性ユニットを好む
基質特異性を有するPHAシンターゼ(時折、ポリメラーゼと呼ばれる)によっ
て重合される。長いペンダント基PHAは、例えばPseudomonadによ
って生産される。
むPHAの第2の群は、恐らく、図2Aおよび図2Bに示される両方の経路を利
用して、ヒドロキシ酸モノマーを提供する。次いで後者が、これらのユニットを
受容することが可能なPHAシンターゼによって重合される。
中に取り込まれている(Steinbuchel,A.およびValentin
,H.E.,FEMS Microbiol.,Lett.,128:219−
228(1995))。特に、これらは官能基化されたペンダント基(例えば、
エステル、二重結合、アルコキシ、芳香族、ハロゲンおよびヒドロキシ基)を有
するPHAを含む。
。P4HBは、生体適合性であり、再吸収性であり、加工可能(process
able)であり、強固かつ延性を有する。破損強度(breaking st
rength)の維持は、縫合材料、およびステープル(stapling)材
料、特に、再吸収性材料のための非常に重要なもう一つのパラメータである。再
吸収性の材料がインビボで分解されるとき、この分解の結果として、これらの物
理的および化学的特性は変化する。例えば、再吸収性縫糸は、その破損強度、す
なわち組織を固定する能力の大半を、その完全な再吸収にかかる時間よりも速く
失う。例えば、PGA縫糸は6週間以前には完全には再吸収されず、インビボ3
週間でそれらの強度の大半を失う(Vet Surg21;192:355−6
1)。この機械的な強度の損失は、ポリマーの分子量の減少の結果である。多く
のパラメータがインビボでの再吸収速度および縫糸の破損強度に影響を与える(
例えば、組織のタイプ、機械的な応力、感染の存在など)ことに注目することが
重要である。
、再吸収速度は多くの再吸収縫糸として使用される材料よりも遅いことを示す。
さらに、表7に示されるように、P4HB移植は、再吸収のプロセス中にそれら
の分子量を維持する。分子量の維持は、機械的特性すなわち傷の閉鎖材料として
使用されるPHAの破損強度の維持に有利であることが期待される。これらの優
れた機械的特性、高い分子量の維持、加工能力(processability
)、生体適合性能および再吸収性能によって、P4HBおよびP4HB−co−
HAは、特に、本明細書中で改変されてそれらの分解速度を増加させるならば、
再吸収可能な傷の閉合材料(例えば、縫合材料およびステープル材料)として有
用である。
的な源、または化学的な源のいずれかから誘導され得る。生物学的な源は、微生
物または高等生物(例えば、植物)であり得、そして遺伝子工学によって誘導さ
れ得る。
遺伝子および遺伝子生成物を活発に同定および単離した。これらの努力が、微生
物および植物の両方でのPHA生産のための遺伝子組換系、ならびにPHA合成
のための酵素的な方法の発展をもたらした。このような経路はさらに利用可能な
PHAの種類を増加させ得た。これらの進歩は、以下に総説されている:Wil
liams,S.F.およびPeoples,O.P.,CHEMTECH,2
6,38−44(1996)、ならびに、Williams,S.F.およびP
eoples,O.P.,Chem,Br.33,29−32(1997)。
を生成するために使用される得る方法は、以下に記載されている:米国特許第4
,910,145号(Holmes,P.A.およびLim,G.B.);D.
Byrom編、「Biomaterials」MacMillan Publi
shers,London,1991、頁333−359中における、Byro
m,D.「Miscellaneous Biomaterials」;G.J
.L.Griffin編、「Chemistry and Technolog
y of Biodegradable Polymers」Chapman
and Hall,London,1994、頁48−96中における、Hoc
king,P.J.およびMarchessault,R.H.「Biopol
yesters」;D.C.Bassett編「Developments i
n Crystalline Polymers」Elsevier,Lond
on,Vol.2,1988、頁1−65中におけるHolmes,P.A.「
Biologically Produced (R)−3−hydroxya
lkanoate Polymers and Copolymers」;H.
J.RehmおよびG.Reed編「Biotechnology」Verla
gsgesellschaft,Weinheim,Vol.66,1988,
頁135−176中におけるLaffertyら、「Microbial Pr
oduction of Poly−b−hydroxybutyric ac
id」;MullerおよびSeebach,Angew.Chem.Int.
Ed.Engl.32:477−502(1993);D.Byrom編、「B
iomaterials」,MacMillan Publishers,Lo
ndon,1991、頁123−213中における、Steinbuchel,
A.「Polyhydroxyalkanoic Acids」;ならびに、W
illiamsおよびPeoples,CHEMTECH,26:38−44(
1996);SteinbuchelおよびWiese,Appl.Micro
biol.Biotechnol.,37:691−697(1992);米国
特許第5,245,023号;同第5,250,430号;同第5,480,7
94号;同第5,512,669号;同第5,534,432号;Agosti
ni,D.E.ら、Polym,Sci.,PartA−1,9:2775−2
787(1971);Gross,R.A.ら、Macromolecules
,21:2657−2668(1988);Dubois,P.I.ら、Mac
romolecules,26:4407−4412(1993);Le Bo
rgne,A.およびSpassky,N.,Polymer,30:2312
−2319(1989);Tanahashi,N.およびDoi,Y.,Ma
cromolecules,24:5732−5733(1991);Hori
,Y.M.ら、Macromolecules,26:4388−4390(1
993);Kemnitzer,J.E.ら、Macromolecules,
26:1221−1229(1993);Hori,Y.M.ら、Macrom
olecules,26:5533−5534(1993);Hocking,
P.J.およびMarchessault,R.H.,Polym.Bull.
,30:163−170(1993):Xie,W.ら、Macromolec
ules,30:6997−6998(1997)、および、米国特許第5,5
63,239号(Hubbs,J.C.およびHarrison,M.N.)。
これらの方法で誘導されるPHAは、任意の形態(ラテックスまたは固体形態を
含む形態)であり得る。
、クローニング、および発現によって、自生のPHA生産者でない生物でのPH
Aの生産が可能となる。このような組換え生物は研究者にPHA生成プロセスの
より高度な制御を供する。なぜなら、それらは、所望しないPHA前駆体の生合
成またはPHA分解に関する酵素活性のバックグラウンドがないからである。さ
らに、組換え生物の適切な選択によって、生産されたPHAの精製を促進し得る
か、または生産されたPHAの生体適合性の増加が可能となり得る。
ノイル−CoAの源および適切なPHAシンターゼの源である(Gerngro
ss,T.U.およびMartin,D.P.Proc.Natl.Acad.
Sci.(1995)92:6279−6283.)。従って、組換えPHA生
産者は、ヒイドロキシアルカノイル−CoAモノマーの生合成経路および適切な
PHAシンターゼを必要とする。多様性基質の生産によってPHAコポリマーの
形成が起こるので、ホモポリマーの生産には、この生物がPHAシンターゼに対
する1つの適切な基質のみを生産することが必要である。PHAシンターゼをコ
ードする導入遺伝子を含む組換え生物は、P4HBの生産に十分である。
、非常に高くなり得る。組換えE.coli中で生産されたPHBが、4×10 6 g/molの分子量を有することが報告されている(Sim.S.J.,Sn ell,K.D.,Hogan,S.A.,Stubbe,J.,Rha,C.
およびSinskey,A.Nature Biotech.(1997)15
:63−67)。この分子量は所定のPHAの物理的特性を制御するため重要で
ある。なぜなら、組換え生物中で生産されたPHAの増加した分子量によって、
改善された物質の特性(例えば、増加した引っ張り強さ、および極限のび)がも
たらされ得るためである(Kusaka,S.,Iwata,T.およびDoi
,Y.,J.M.S.Pure Appl.Chem.(1998)A35:3
19−335)。
換えE.coliで説明されている(Valentin,H.E.,Denni
s,D.J.Biotech.1997,58;33−38)。これらPHAの
分子量が非常に大きかった(1×106g/molより大きい)ことに注目すべ きである。さらに、組換えE.coliにおけるP3HB−co−4HBおよび
ホモポリマーP4HBの生合成が説明されている(Heinら、FEMS Mi
crobiol.lett.1997,153;411−418)。
より誘導され得る。広く用いられる1つのアプローチは、様々な触媒または開始
剤(例えばアルミノオキサン、ジスタノオキサン、またはアルコキシ−亜鉛およ
びアルコキシ−アルミニウム化合物)を使用する、β−ラクトンモノマーの開環
重合を含む(Agostini,D.E.ら、Polym.Sci.,Part
A−1,9:2775−2787(1971);Gross,R.A.ら、M
acromolecules,21:2657−2668(1988);Dub
ois,P.I.ら、Macromolecules,26:4407−441
2(1993);Le Borgne,A.およびSpassky,N.,Po
lymer,30:2312−2319(1989);Tanahashi.N
.およびDoi,Y.,Macromolecules,24:5732−57
33(1991);Hori,Y.M.ら、Macromolecules,2
6:4388−4390(1993);Kemnitzer,J.E.ら、Ma
cromolecules,26:1221−1229(1993);Hori
.Y.M.ら、Macromolecules,26:5533−5534(1
993);Hocking,P.J.およびMarchessault,R.H
.,Polym.Bull.,30:163−170(1993)を参照のこと
)。第2のアプローチは、エステルの縮合重合を含み、そして米国特許第5,5
63,239号(Hubbs,J.C.およびHarrison,M.N.)な
らびにその明細書中の参考文献で説明されている。研究者はまた、化学酵素的(
chemo−enzymatic)方法を開発し、PHAを調製している。例え
ば、Xieら、Macromolecules,30:6997−6998(1
997)は、好熱性リパーゼによるβ−ブチロラクトンの開環重合を報告してお
り、PHBを得ている。
方法に優る、ある程度の利点を有する。高い分子量のP4HB(1×105g/ molより大きい)の化学合成は困難である。それは、ラクトン化して、比較的
に歪みのかからない、かつ速度論的に好ましい5員環を形成する、遊離酸の傾向
のためである。従って、4−ヒドロキシブチル酸の重縮合を達成することは困難
である。同時に、γ−ブチロラクトンの高圧の開環重合反応から生じるこの物質
が非常に低い分子量を有し(Korte,F.およびGelt,W.,Poly
mer Lett.1996,4,685)、かつ低い機械的特性を有する。P
4HBの代替合成戦略、2−メチレンジオキソランのフリーラジカル開環重合に
よって、開環および閉環ユニットが混入するコポリマーが生じる(Bailey
,ら、J.Polym.Sci.Polym.Chem.(1982)20:3
021−30;Bailey,W.J.Polym.Preprints(19
84)25:210−11.)。4HBはうまく、開環重合を経由して3HBと
共重合される(Hori,Y.,Yamaguchi,A.およびHagiwa
ra,T.Polymer1996,36,4703−4705)、しかしなが
ら、特に、4HBが80%より多い組成物(2×104g/mol未満)に関し て、このコポリマーの分子量は適切であった(1×105g/mol未満)。さ らに、ポリエステルのこの化学的合成に使用された多くの触媒は、毒性金属を含
む。これらの毒性混入物は、生物学的なプロセスを使用してPHAを生成するこ
とで回避され得る。
学組成、分子量、加工条件および最終ポリマーの生成物の形態の選択を通して変
化され得る。この化学組成は、ポリマー中に取り込まれるモノマーの選択を通し
て、結合、化学骨格またはペンダント基の変更によって、および/または分子量
の調節によって変更され得る。多孔度、親水性物質の包含物の増加、および/ま
たは水に曝露される表面積の増加により、分解速度が結局、増加する。疎水性コ
ーティング、またはこのポリマーの疎水性物質への取り込み、またはこのポリマ
ーの疎水性物質との混合により分解の速度が減少せられる。
において加速される。従って、酸性または塩基性の添加剤もしくは賦形剤の包含
物が、PHAの分解速度を変えるために使用され得る。このような包含物は、顆
粒として添加され得、任意の他の添加剤、もしくは、取り込まれた、または取り
込まれるべき試剤と混合され得るか、あるいはポリマー内に溶解され得る。
び塩化アンモニウム)、有機酸(例えば、クエン酸、安息香酸、ぺプチド、アス
コルビン酸)、無機塩基(例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシ
ウム、炭酸亜鉛、および水酸化亜鉛)、および有機塩基(例えば、硫酸プロタミ
ン、スペルミン、コリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、およびトリ
エタノールアミン)および界面活性剤(例えば、TweenTMおよびPluro
nicTM)が挙げられる。このような添加剤は、好ましくは、0.1重量%と3
0重量%との間の濃度で使用される。
はポリマーのアモルファス含有量を増加させる添加剤によって、分解速度は促進
され得る。増孔剤pore forming agent)は一般に、微粒子と
して添加され、そして浸出によって除去される水溶性の化合物(例えば、無機塩
、および糖)を含む。適切な粒子には、塩結晶、タンパク質(例えば、ゼラチン
、アガロース)スターチ、多糖類(例えば、アルギネート)および他のポリマー
が挙げられる。これらの粒子の直径は好適に、ナノメートルと500ミクロンと
の間であり得る。それらはまた、凍結乾燥可能であり得る。増孔剤0.01%と
90%(容量に対する重量)との間の量、好ましくは、1%と30%(w/w、
ポリマー)との間のレベルで含まれ得、細孔の形成を増加させる。例えば、スプ
レー乾燥または溶媒の蒸発において、増孔剤(例えば、揮発性の塩(例えば、炭
酸水素アンモニウム、酢酸アンモニウム、塩化アンモニウム、または安息香酸ア
ンモニウム)または他の凍結乾燥可能な塩)をまず、水に溶解させる。次いで、
増孔剤を含む溶液を、ポリマー溶液で乳化して、ポリマー中に増孔剤の液滴を形
成させる。次いで、このエマルジョンをスプレー乾燥または溶媒蒸発/抽出プロ
セスに通す。ポリマーを沈殿させた後、この硬化微少粒子を、凍結および凍結乾
燥して、増孔剤を除去する。可塑剤(例えば、クエン酸エステル、およびアタク
チックポリヒドロキシアルカノエートのような他のポリマー)を添加し、ポリマ
ーのアモルファス特性を増加させ得る。
物質は、疎水性化合物(例えば、リン脂質、コレステロール、および他のポリマ
ー)、ならびに界面活性剤を含む。これらの材料および、この材料中へのコーテ
ィングまたは組み込みを形成するための方法は、以下で説明されている:WO9
6/18420(Bracco Research SAによる)、WO92/
18164(Delta Biotechnology,Ltd.による)、W
O95/03356(Massachusetts Institute of
Technologyによる)、PCT/US97/03007(Acusp
hereによる)、米国特許第5,271,961号(Mathiowitzら
)、米国特許第5,711,933号(Bichonら)、ならびに米国特許第
5,705,187号(Unger)。特定の実施例は、エマルジョン/カプセ
ル化(encapsulation)プロセスの間、水相中の油相を安定化させ
るための乳化剤としての脂肪酸およびリン脂質を開示し、これらの微粒子は界面
活性剤の外層により被膜されるという結果を伴う。また、ポリマー壁(poly
mer wall)を疎水化(hydrophobize)するため、および水
の浸透を遅らせるための、添加剤(例えば、脂質、ワックスおよび高分子量の炭
化水素)の使用を、開示する。
カノエートペンダント基の改変を含有する。このペンダント基は、全体または部
分で改変され得る。例えば、ペンダント基は、カルボン酸およびアミンのような
酸性基および塩基性基に変換され得る。これらのタイプの基は、局所的なpH値
を変化させることで、分解を増進させ得る。あるいは、このペンダント基は、ア
ルコールおよびアミンなどの反応基に変換され得、分子内または分子間の反応の
どちらかでポリマーの骨格を切断し得る。これらの変換に加えて、このペンダン
ト基はまた、水のような加水分解性の試薬の取込みを増加させるために親水基に
変換し得、またはこれらはポリマーの非結晶性を増加させる基に変換し得る。こ
のペンダント基の官能基の変換を実施するために必要な手順は、当業者にとって
周知である。本発明のPHAを調製するために使用され得る1つの適切な方法は
(ポリマーの分解速度を変える単位を取り込む)は、Hein、Sohling
、Gottschalk、およびSteinbuchelらによるWO98/3
9453に開示される。分解速度を変化させるPHAポリマーの中で適切なペン
ダント基はまた、発酵によって直接誘導され得る。
1つの鍵となる因子は、モノマー間のエステル結合の化学的な性質または反応性
である。次いで、PHA骨格の分解速度は、加水分解または酵素の攻撃に対して
、より敏感な化学結合をポリマー骨格の中に取り込むことによって変化し得る。
ポリマーの分解速度を変えるために、ポリヒドロキシアルカノエート骨格に取込
まれ得るモノマーの例は、グリコール酸および乳酸のような2−ヒドロキシ酸、
ならびに2−ヒドロキシエトキシ酢酸のようなエステル結合の反応性を変調する
ような他のヒドロキシ酸がある。加水分解またはヒドロキシ酸の攻撃に、より敏
感なエステルを得る他のヒドロキシ酸の取込みに加えて、他のタイプの官能基が
ポリマー骨格に取込まれ得る。例えば、1以上のエステル結合が、アミド、無水
物、カルボネートまたはカルバメートのような基によって置換され得る。ポリヒ
ドロキシアルカノエート骨格に取込まれ得るモノマーの例は、アミノ酸およびア
ミノアルコールである。さらに、多官能基モノマーは、ポリヒドロキシアルカノ
エート骨格に取込まれ得る(例えば、トリオールまたはテトラオール)。これら
のタイプのモノマー単位はまた、架橋剤の交換によってポリマーの分子量を増加
させ、または保持し、あるいは、ポリマーの結晶性を改変するために使用され得
る。
取込むために使用され得る。例えば、コフィード(co−feed)が、PHA
の発酵の間に加えられ得、その結果所望のモノマーが取込まれる。適切なコフィ
ードは、ヒドロキシアルコキシ酢酸を含有する。これらのタイプのモノマーはま
た、触媒を使用して、およびPHA合成酵素のような酵素触媒を使用する補酵素
A誘導体を介して、ヒドロキシ酸モノマーからの化学合成の間に取込まれ得る。
取込まれ得る。これを達成する方法は、挿入反応、放射線、エステル化、エステ
ル交換(例えば、Otera,J.らTetrahedron Lett.、2
7:2383〜2386(1986)、Otera,J.ら、J.Org.Ch
em.、56:5307〜5311(1991)、Otera,J.ら、J.O
rg.Chem.、54:4013〜4014(1989)およびOtera,
J.ら、J.Chem.Soc.,Chem.Commun.、1742〜17
43(1991)を参照のこと)、エステル転移反応(例えば、Stanton
,M.G.およびGagne,M.R.、J.Am.Chem.Soc.、11
9:5075〜5076(1997)ならびに本明細書の文献を参照のこと)、
および反応性ブレンディング(reactive blending)などの化
学形質転換を含む。後者の場合において、化学反応は、触媒存在下での融解した
状態にて実施され得る。例えば、エステルまたはポリエステルは、ポリヒドロキ
シアルカノエートを化学的に改変するために適切な触媒の存在下で、ポリヒドロ
キシアルカノエートとともに融解させ得る。
用して操作され得る。これらの材料を処理するための好ましい方法は、以下を含
有する:溶媒キャスティング、融解処理、ファイバー処理/紡績/織り込み、押
出し、射出および圧縮成形、ならびに積層化。
ある。好ましくは、この生分解性ポリマーは、比較的遅い生分解性を示し、例え
ば、インビボで3ヶ月〜6ヶ月、またはそれ以下の半減期を有する。好ましくは
、このポリマーは、比較的低い融解点/ガラス転移温度を有し(例えば136℃
未満)および/または無毒性、非ハロゲン化溶媒に、簡単な処理で溶解する。
、これらの材料は、もしあるにしても、急性の炎症反応または、任意の有害な組
織反応をほとんど示さない。これらは、重要な炎症応答または傷跡組織形成が全
くない。炎症細胞の補充は、最小である。外移植されたデバイスの組織学的な実
験によると、この材料は基本的に不活性であることが実証された。さらにPHA
で構成されたデバイスは、周りの組織に最小の有害な影響で移植され得る。移植
された材料からのヒドロキシ酸分解生成物の放出は、典型的に遅く、そして体に
よい耐溶性を示す。従って、PHAは、おおよそ1ヶ月間材料特性を保持し、そ
して最終的に無毒性材料に分解することが期待される。
され得る。このような用途の例としては、制御された放出、薬物送達、組織工学
骨格、細胞のカプセル化;ターゲット送達、生体適合性コーティング;生体適合
性移植片;誘導組織再生、傷口の包帯、整形デバイス、補綴ならびに骨の接合剤
(接着剤および/または構造賦形剤を含有する)、および診断が挙げられる。
、もしくは、それらにイオン結合的にまたは共有結合的に結合されてカプセル化
し得る。幅広い様々な生分解性活性材料が、ポリヒドロキシアルカノエートによ
る部位への送達のため、またはポリマーへの特性を賦与する(例えば、バイオ接
着、細胞付着、細胞成長の増強、細菌の成長の阻害および血塊形成の防止など)
ためのどちらかで、カプセル化または取込まれ得る。
活性を有する合成無機化合物および有機化合物、タンパク質およびペプチド、ポ
リサッカリドおよび他の糖や脂質、ならびにDNAおよびRNA核酸配列が挙げ
られる。核酸配列として、遺伝子、転写を阻害するために相補的にDNAに結合
するアンチセンス分子、およびリボザイムが挙げられる。幅広い範囲の分子量を
有する化合物は、例えば、1モル当り100〜500,000グラムでカプセル
化され得る。適切な材料の例は、抗体、受容体リガンドおよび酵素のようなタン
パク質、接着ペプチドのようなペプチド、サッカリドおよびポリサッカリド、合
成有機薬剤または無機薬剤、ならびに核酸を含有する。カプセル化され得る材料
の例は、酵素、血液凝固因子、阻害剤またはストレプトキナーゼのような血栓溶
解剤、および組織プラスミノーゲン活性化因子;免疫に対する抗原;ホルモンお
よび成長因子;へパリンのようなポリサッカリド;アンチセンスオリゴヌクレオ
チドのようなオリゴヌクレオチド、リボザイムおよび遺伝子治療に使用するため
のレトロウイルスのベクターを含有する。このポリマーはまた、細胞および組織
をカプセル化し得る。代表的な診断剤は、X線、蛍光、磁気共鳴画像法、放射活
性、超音波、コンピュータ断層診断(CT)および陽電子放出断層撮影法(PE
T)によって検出可能な試薬である。超音波診断剤は、典型的に空気、酸素また
はパーフルオロカーボンのようなガスである。
御された放出デバイスに取込まれ得る。これらは疎水性、親水性および高い分子
量の高分子(例えば、タンパク質)を含む。この生理活性化合物は、0.1重量
%と70重量%、より好ましくは5重量%と50重量%の間の充填割合で、PH
A内に取込まれ得る。このPHAは、粉末、フィルム、成形品、粒子、球体、ラ
テックスおよび結晶または非結晶の材料のような、ほぼ任意の物理形状となり得
る。これらは、例えば、他のポリマーのような追加の非PHA材料と結合し得る
。これらは、遅い分解性の、生体適合性の、成形可能な材料(例えば医療デバイ
ス)を必要とする用途での使用に適している。ポリマーから調製し得る医療デバ
イスの例としては、ロッド、骨のねじ釘、ピン、外科手術の縫合、ステント、組
織工学のデバイス、薬剤送達デバイス、傷口の包帯、ならびにヘルニアのパッチ
および心膜のパッチのようなパッチが挙げられる。
途、組織工学、誘導組織再生、ならびに他の熱可塑性のエラストマーによって現
在役立っている用途に使用され得る(McMillin,Rubber Che
m.Technol.,67:417〜46(1994))。この移植は、修復
および治癒を刺激する他の要素を含有し得る。好ましいデバイスは、体液の通過
に適切なチューブである。これらのデバイスは、細胞接着因子、成長因子、ペプ
チドならびに抗体およびそれらの断片で修飾され得る。
処理、押出、注射および圧縮成形、ならびにスプレー乾燥が挙げられる。部品は
、好ましくは、発酵に基づくプロセス、または溶媒エバポレートの技術、二重の
乳濁液技術、または当該分野で利用可能な方法を使用したミクロ流動化によって
直接調製される(Koosha,F.Ph.D.Dissertation,1
989,Univ.Nottingham,UK.,Diss.Abstr.I
nt.B51:1206(1990);Bruhn,B.W.およびMuell
er,B.W.Proceed.Intern.Symp.Control.R
el.Bioact.Mater.18:668〜69(1991);Cont
i,B.ら、J.Macroencapsulation、9:153〜166
(1992);Ogawa,Y.ら、Chem.Pharm.Bull.,36
:1095〜103(1988);Mathiowitz,E.およびLang
er,R.「Polyanhydride microspheres as
drug delivery systems」、M.Donbrow編、「M
icrocapsules Nanopart.Med.Pharm.」CRC
,Boca Raton,Florida,1992年、5章、99〜123頁
)。
の目的のための織り込まれていない繊維状の材料は、第一にポリマー繊維を生成
し、穿孔処理した放出口からポリマーに圧力をかけ、当業者に公知の手順を使用
して調製され得る。この繊維は、次いでこれらを固体支持体上に展開し、そして
圧縮成形をかけることで多孔性の膜(織物)に組み込まれ得る。このデバイスの
厚さは、好ましくは500μm未満である。この創傷治癒デバイスはまた、多孔
性を得るためにレーザーを使用するか、または多孔性の材料を調製するために浸
出技術を使用して、フィルムまたは膜を穿孔処理することで調製し得る。この細
孔の寸法は、理想的には細胞および他の組織物質を閉塞するのに十分に小さくあ
るべきである。この創傷治癒デバイスは、インビボで組織を分離しそして組織再
生を刺激するために配置され得る。
順を使用することで、最初に細胞を事前コートされ得る。Maysinger、
Reviews in the Neuroscience、6;15〜33(
1995)を参照のこと。次いで、二重エマルジョンの技術のような粒子カプセ
ル化の手順を使用して、この細胞はPHAによってカプセル化され得る。Oga
waら、Chem.Pharm.Bull.,36:1095〜103(198
8)を参照のこと。カプセル化した細胞は、次いで、インビボで移植され得る。
り込まれ得る。PHA組織工学骨格を取込む好ましい方法としては、溶媒キャス
ティング、融解処理、ファイバー処理/紡績/織り込み、抽出、注射および圧縮
成形、ならびに積層化、そして溶媒浸出/溶媒キャスティングを含有する。この
ような方法は、当業者に公知である。
し機のような、押出し機の使用を含有する。例えば、この技術は、ある範囲の長
さおよび寸法、移植に適切な押出されたチューブを調製するために使用され得る
。
融解または溶媒から調製され得、そして当業者に公知の方法を使用して不織布に
処理され得る。不織布の特性は、例えば、PHA材料、繊維の寸法、繊維の密度
、材料の厚さ、繊維の配向、および繊維の処理の方法を変化させることで変更さ
れ得る。この多孔性の膜は、所望すれば、さらに処理され得る。例えば、これら
の膜は、中空のチューブに形成され得る。
多孔性を達成するためにレーザーまたは、他の方法を使用して材料を穿孔する融
解または溶媒を含有する。圧縮成型したPHAシートをループに巻く工程および
熱シールする工程を包含する方法もまた好ましい。このPHAシートは、必要に
応じて、第二生分解ポリマーのような他の物質と共に巻かれ得る。例えば、後者
の物質は、ポリグリコール酸、ポリ乳酸、またはグリコール酸および乳酸の共重
合体の不織布であり得る。このような手順によって、新しい容器、ダクトおよび
チューブの工業技術での使用に適した積層チューブが提供されるべきである。こ
のPHAはまた、他の組織工学骨格をコートするのに使用され得る。このような
材料は、他の分解性ポリマーから誘導され得る。コーティングはまた、例えば、
溶液を基礎とした溶媒で、または融解技術によって、またはPHAラテックスを
使用して実施され得る。
胞でシードされ得る。この細胞は、ドナーの組織の健康な部分から取り出され、
インビボで細胞培養技術を使用して展開し、次いで移植の前または後のどちらか
で骨格(または基質)にシードされ得る。あるいは、この細胞は、他のドナーの
組織からまたは現存の細胞株から獲得され得る。
このようなコーティングは、医療の用途のために特性を改良し得、例えば、生態
適合性、機械的な特性を改良し、ならびに分解および制御された放出の性質を合
わせる。このPHAはまた、上に記載される取り込みの手順を使用して、他のデ
バイスの上にコートされ得る。このコーティングの厚さは、コーティングの重量
または適用する濃度を変えること、または/および保護膜によって特定の用途の
要求に対して調整され得る。
る。PHAステントを取込む好ましい方法は、溶媒キャスティング、融解処理、
ファイバー処理/紡績/織り込み、押出、射出および圧縮成形を含む。このよう
な方法は、当業者に公知である。
ため滅菌しなければならない。滅菌は、ポリマーデバイスを細胞にシードする前
に実施される。物質を含むPHAの熱滅菌はしばしば、特にPHAが熱滅菌処理
に必要とされる温度よりも低い融解温度を有する場合、熱処理によって物質を変
形し得るので実施不可能である。この問題は、滅菌剤として冷エチレンオキシド
ガスを使用することで克服され得る。移植前に物質を含有するPHAをエチレン
オキシドの蒸気に暴露することによってこの物質を滅菌し、移植にとって適した
ものにする。冷エチレンオキシドガスを用いた滅菌の間、物質を含むPHAは、
その形状を保った。このタイプの処理は、理想的には成型された、または形成さ
れた物質の滅菌に適しており、ここで、この物質の形状が適切な機能において重
要な役割を果たす。
またはさらにインビボで、特に細胞培養に使用され得る。このデバイスを全身に
投与する好ましい方法は、注射、吸入、経口投与および移植によるものである。
デバイスを投与する他の適切な方法は、局所的に、ローション、軟膏、パッチ、
または包帯としてデバイスを投与する工程を包含する。
を参考として理解される。
) E.coli株MBX1177(唯一の炭素源として4−ヒドロキシ酪酸(4
HB)を成長させる能力から選択された株DH5αの誘導体)は、Ralsto
nia eutrophaからのPHA合成酵素、Clostridium k
luyveriからの4−ヒドロキシブチリル−CoA転移酵素、およびアンピ
シリンへの耐性を与えるβ−ラクタマーゼ、をコードする遺伝子を含有するプラ
スミドであるpFS30で形質転換した。この合成酵素および転移酵素は、pF
S30の中で、イソプロピル−β−D−チオガラクトピラノシド(IPTG)に
よって導入されるtrcプロモータの制御下にある。これらの細胞は、最初に2
50mlのエルンマイヤーフラスコ中で100mlのLB(Luria Bro
th、Difco、Detroit、Mich.;25g/L)および100μ
g/mlのアンピシリン中で一晩、37℃、200rpmで振盪させることで成
長させた。この全培養物を、7Lの容器で実施される発酵のための種菌として使
用した。この発酵の第一ステージは、37℃において800rpmでの攪拌、お
よび1分間当りの体積測定の1容量(vvm)で通気しながら、5LのLB−ア
ンピシリン中で成長するバイオマスからなる。17時間後、この容量は、1リッ
トルの媒体を加えることによって6Lに調整し、全容量が1リットル当り以下を
含むようにした:2.5gのLB粉末、ナトリウム塩としての5gの4HB、2
gのグルコース、50mmolのリン酸カリウム(pH7)、7gのリン酸、1
00μgのアンピシリン、および0.1mmolのIPTG。この時点で、温度
は33℃に調整され、そしてこの攪拌速度は、400rpmに減少させた。グル
コースおよびナトリウム4HBの周期的添加は、pHが顕著にそれぞれ7未満ま
たは7より上である場合になされた。なぜならグルコースの添加はこのpHを徐
々に減少させ、および4HBの添加はこのpHを徐々に増加させるからである。
このpHは、自動的に制御されなかった。この発酵は、さらに70時間の間この
方法で進行し、その時間に、全部で34g/Lのグルコースおよび15g/Lの
4HBが供給された。この細胞は4℃にて2日間静置させ、この時間の後、液体
相は取り除かれ、そして細胞の懸濁液は、Microfluidics Cor
poration(Newton,Mass.)M110−EH Microf
luidizer内で18,000psiで流動化された。得られた物質は、凍
結乾燥され、加熱(60℃)そして機械的に攪拌されながらテトラヒドロフラン
(THF、3%wt/volのP4HB)の中に抽出された。この得られたTH
F抽出物は、ガラスミクロ繊維(2.3μm)およびTeflon(2μm)デ
プスフィルターを通して圧力濾過した。このポリマーは、等しい容量の水の中で
沈殿させ、そして凍結乾燥した。このポリマーは、THF(3%wt/volの
P4HB)中で加熱(60℃)しながら再溶解させ、そしてこの溶液をガラスミ
クロ繊維(2.3μm)およびTeflon(2μm)デプスフィルターを通し
て濾過し、水/THF(1:1)中で沈殿させた。この沈殿物を水/THF(1
:1)で洗浄し、そして凍結乾燥し、白色の発泡体(20g)を得た。この材料
は、ポリ−4−ヒドロキシブチレートであると同定し、寒天拡散アッセイ(IS
O 10993、Toxicon Corp.、Bedford、MA)によっ
て非細胞毒性であることを示した。元素分析によると、C55.63%、H7.
41%、O37.28%、N41ppmであった。GC分析は、精製したポリマ
ー中の非常に低い脂質の存在を示す。NMR分析では、予想のピークを示し、脂
質は存在しない。
B−co−2HB)の生成) E.coli株MBX1177/pFS30およびMBX184(CGSC6
966)/pFS30を、1リットルのエルレンマイヤーフラスコ中の300m
LのLB−アンピシリン中で、30℃で一晩、200rpmで振盪しながら前培
養した。各々の前培養の2つの100mLのアリコートを遠心分離(20000
×g、10分間)し、これらのアリコートの各々から得られた細胞を、1リット
ル当り;6.25gLB粉末;2gグルコース;50mmol リン酸カリウム
(pH7);100μgアンピシリン;および100μmol IPTGを含有
する100mLの培地に再懸濁した。この培地はまた、2−ヒドロキシブチレー
ト(2HB)および4HBを含み;片方のフラスコでは、その濃度は8g/L
2HB、および2g/L 4HBであり、そして他方では、2つの酸の濃度は各
5g/Lであった。両方の酸を、ナトリウム塩としてフラスコに添加した(酸に
ついての所定の質量は、ナトリウムの質量を含まない)。これら4つのフラスコ
(各株について2つのフラスコ)を、30℃でさらに48時間、200rpmで
振盪しながらインキュベートした。これらの細胞を遠心分離(2000×g、1
0分)により培地から取り出し、水で1回洗浄し、再び遠心分離し、そして凍結
乾燥した。ガスクロマトグラフィー分析をこの凍結乾燥した細胞塊について実施
し、ポリマー含量および組成について分析した(表2を参照のこと)。この細胞
の生産PHAの含量および組成を表2に示した。2HBの4HBに対する比が4
:1の場合、このポリマーの2HB含量は、GC分析により両株とも19%より
高く、一方、2HBの4HBに対する比が1:1では、このポリマーの2HB含
量は約1%であった。4HBは、2HBよりもさらに容易にこのポリマー中に取
り込まれ、それゆえ、4HBが2g/Lで存在した場合、細胞の総ポリマー含量
は、それが5g/Lで存在した場合よりも少ない。MBX184/pFS30に
より生成されたポリマーを細胞から抽出し、分析した。凍結乾燥した細胞塊を5
mLのクロロホルム中、37℃で2時間インキュベートした。細胞の残骸を遠心
分離(2000×g、5分)により除去し、得られたポリマー溶液を50mLの
エタノールに滴下してそれを沈殿させた。この沈殿したポリマーを、上記のよう
にエタノールから遠心分離した。2HB:4HB比が4:1の場合では、このポ
リマーをエタノールから遠心分離するのは難しく;エタノールに添加した場合、
それはもや状のもの(haze)を形成したが、恐らくこのポリマーの分子量が
かなり低いため、そのほとんど全てが遠心分離により集められたわけではない。
2HB:4HBが1:1のフラスコから単離したポリマーはエタノールから容易
に沈殿し、ほぼ完全にそれを回収した。これらの抽出試料のGC分析(表2)は
、2HB含量が、細胞全体について分析を行った場合よりも僅かに低いというこ
とを示した。ポリマー鎖中の2HB残基が抽出中に加水分解され、それゆえ、抽
出試料中の見掛けの2HB含量を低下させるということは可能である。抽出ポリ
マーの分子量は、2HB含量がより高い場合に、見掛け上低かったという事実が
、この説明と一致する。
トルのエルレンマイヤーフラスコ中の400mL LB−アンピシリン中で、3
0℃で一晩、200rpmで振盪しながら前培養した。各フラスコへ20mlの
培地を加え、その全容量が1リットルあたり;2.5gの追加LB粉末;2g
4HB(ナトリウム塩として);2gグルコース;50mmol リン酸カリウ
ム(pH7);100μgアンピシリン;50μmol IPTG;および2、
4、6または8g 2HB(ナトリウム塩として)を含むようにした。これらの
フラスコを、30℃、200rpmでさらに48時間インキュベートした。これ
らの細胞を遠心分離(2000×g、10分)により培地から取り出し、水で1
回洗浄し、再び遠心分離し、そして凍結乾燥した。この乾燥細胞塊を、上記のよ
うにGC分析に供した。表3は、得られたポリマーの細胞含量および組成を示す
。低い2HB:4HB比では、2HBは、ポリマー中に殆どまたは全く取り込ま
れなかったが、この比が3:1または4:1である場合、ポリマー中への2HB
の取りこみは非常に顕著であった。すべての細胞の総ポリマー含量は、これらの
酸がその摂取および/または取りこみが高率で進行するのを可能にするのに十分
に高い濃度で存在しないため、かなり低かった。
生成) MBX1177/pFS30株を4つの別個の250mlエルレンマイヤーフ
ラスコ中の100ml LB−アンピシリン中で、30℃で一晩、200rpm
で振盪しながら前培養した。各フラスコへ20mlの培地を加え、その全容量が
1リットルあたり;2.5gの追加LB粉末;4g 4HB(ナトリウム塩とし
て);4gグルコース;50mmol リン酸カリウム(pH7);100μg
アンピシリン;50μmol IPTG;および0.25、0.5、0.75ま
たは1gの3−ヒドロキシブチレート(3HB)(ナトリウム塩として)を含む
ようにした。これらのフラスコを、30℃、200rpmでさらに48時間イン
キュベートした。これらの細胞を遠心分離(2000×g、10分)により培地
から取り出し、水で1回洗浄し、再び遠心分離し、そして凍結乾燥した。ガスク
ロマトグラフィー分析をこの凍結乾燥した細胞塊について実施し、ポリマー含量
および組成について分析した。このポリマー中の3−ヒドロキシブチレート単位
を試験するのに使用した標準物質はポリ(3−ヒドロキシブチレート)であった
。生成されたPHAの細胞含量および組成を表4に示した。培地中の4HB/3
HBの比が減少するにつれて、ポリマーの3HB含量は単調な様式で増加し、一
方、細胞の総ポリマー含量は全ての試験で同様であった。このことは、総ポリマ
ー収量に有意に影響を与えることなくコポリマー組成を予測可能に制御するのに
、培地中の組成を使用し得るということを意味する。ポリマーを凍結乾燥塊の残
分から抽出した。全てのサンプルについて凍結乾燥した細胞塊を、その自己の約
3倍の体積の1,2−ジクロロエタンと混合し、閉鎖チューブ中で37℃で6時
間、穏やかに振盪しながらインキュベートした。この微粒子物質を遠心分離(2
000×g、10分)によりポリマー溶液から分離した。得られた溶液をその自
己の約10倍の体積のエタノールに滴下し、沈殿ポリマーを溶液から沈殿させた
。上清を外へ注ぎ、残りの湿ったポリマーを乾燥するように見えるまで放置し、
次いで凍結乾燥して完全に乾燥した。これらのP4HB−co−3HB組成物の
熱特性を表5に示した。
、50%および80%多孔性)の3つの異なる配置について調べた。小さなディ
スク(直径5mm)を均一な厚さの圧縮成型P4HBフィルムから穿孔した。P
4HBの多孔性サンプルを、下記に記載した塩溶出技術を使用して生成した。こ
れらのディスクを滅菌したリン酸緩衝液(8mMリン酸ナトリウム、2mMリン
酸カリウム、140mM NaCl、10mM KCl、pH7.4、保存剤と
してNaN3を含有)中、37℃でインキュベートすることにより、インビトロ での分解挙動について試験した。ラットの皮下ポケットに移植後、インビボでの
分解挙動について試験した。
合した。このポリマー塩比を調整して所望の多孔性を生成し得、一方、粒子サイ
ズを調整して種々のサイズの孔を生成し得る。このポリマー塩混合物をプレスし
て薄膜とした。この物質を固化させた後、マイラーバッキングから取り出した。
このフィルムを徹底的に水で抽出して塩を除去すると、P4HBの多孔性フィル
ムを残した。
0%多孔性)の3つの異なる配置について調べた。小さなディスク(直径5mm
)を均一な厚さの圧縮成型P4HBフィルムから穿孔した。P4HBの多孔性サ
ンプルを、塩溶出技術を使用して生成した。ラットの皮下ポケットに移植後、イ
ンビボでの分解挙動について試験した。サンプルを種々の時間で取り出した。こ
の分子量をGPCにより測定し、質量の損失をCG分析による残りの4HBの定
量化により測定した。結果を図3に示した。図3に示したように、サンプルの質
量損失は多孔性に応じて変化した。フィルム、50%および80%多孔性サンプ
ルは、6週の期間に亘ってそれぞれ5%、20%および75%質量損失を示し、
一方、これらのサンプルの平均分子量損失はまた有意に(20〜50%)減少し
た。これらのデータは、PHAの分解速度が、多孔性を変化させそして表面積を
増加させることにより、改変しそして制御し得るということを立証する。
量の炎症応答を示した。このことは、これらの物質の生体適合性の大変良い指標
である。サンプルを種々の時間で取り出し、移植片および周囲の組織の両方につ
いて組織学的に評価した。この分子量をGPCにより測定し、質量の損失をGC
分析による残りの4HBの定量化により測定した。結果を表6および7に示した
。表6に示したように、P4HBはインビトロでは10週の期間に亘って有意に
分解しなかった。全てのサンプルはそれらの当初の重量を維持し、約20〜40
%の平均分子量の減少があった。インビボでインキュベートされたサンプルは、
さらにより顕著な分解を示した。質量損失は多孔性に応じて変化した。フィルム
、50%および80%多孔性サンプルは、10週の期間に亘ってそれぞれ20%
、50%および100%質量損失を示し、一方、これらのサンプルの平均分子量
損失はまた有意に(20〜50%)減少した。
は、10週のインキュベーション期間に亘ってインビトロサンプルに関して識別
し得る変化をほとんど示さない。他方では、インビボの移植片は明瞭な分解の徴
候を示した。これらの物質の表面は、10週の移植期間中、漸次分解した。1週
後、フィルムサンプルは多少の割れおよびクレージング(crazing)を示
し、これは、続く9週間に亘って表面侵食およびくぼみに進展する。
あり、生体再吸収性適用(例えば、PGA、PLAおよびそれらのコポリマー)
に使用される他のポリエステルとは異なるということを示唆する。しかしながら
、これら移植片の分解は、P4HBがインビボで分解し得、生物学的に媒介する
様式での分解を示唆する。このデータは、多孔性が増加するに応じて分解が増加
するということを示し、これはポリマー移植片の表面積がそのインビボでの分解
にひとつの役割を果たすということを示唆する。このことは、P4HBポリマー
にインビボでの分解が移植片の表面で起こり、移植片全体にわたって加水分解に
より分解し、関連する分子量減少および機械的特性の損失を伴なうPGAまたは
PLAとは異なるということを示唆する。これらのデータは、P4HBの分解速
度がその表面積を変化させることにより、改変しそして制御し得るということを
示唆する。この型の表面分解が比較的緩やかな速度の分子量損失となり、現存す
る吸収性医療用ポリエステルよりもポリマー材料の特性のより長期にわたる維持
を可能とするということがまた期待される。このP4HB移植片は非常に良好な
耐容性を示し、ごく最小量の異物反応しか示さなかった。これらの知見は、これ
らの材料が現存する生体医用ポリエステルに対して有意な利点を有することを示
す。
115℃まで加熱した。金属スペーサーを使用する2枚のマイラーの間にP4H
Bをプレスした。スペーサーの厚さおよびプレスの圧力を調整してフィルム厚を
制御し得る。このフィルムをプレスから取りだし、室温まで冷却させた。固化し
た後(およそ数秒以内)、このフィルムはマイラーバッキング物質から容易には
がれた。この物質に関する機械的データを表1に示す。P4HBの迅速な凝固は
、その迅速な結晶化を立証する。
180μm)を溶融したP4HBと混合した。このポリマー塩比を調整して所望
の多孔性を生成し得、一方、粒子サイズを調整して種々のサイズの孔を生成し得
る。実施例6に記載した条件を使用して、このポリマー塩混合物をプレスして薄
膜とした。この物質を固化させた後、フィルムをマイラーバッキングから取り出
した。このフィルムを徹底的に水で抽出して塩を除去すると、P4HBの多孔性
フィルムを残した。塩の除去を上清の塩化物の分析によりモニターし、溶出した
フィルムの元素分析により確かめた(0.5%より少ない塩化物)。50%およ
び80%多孔性P4HB(それぞれ、pP4HB50およびpP4HB80)に
関する機械的データを表1に示す。
り滅菌した。ヒツジの血管細胞を播種し、インビトロで培養した。予備的なデー
タは、これらの細胞のこの物質への非常に良好な付着を示した。これは、この物
質の生体適合性のさらなる証明である。この物質に付着した細胞数をDNAに対
するアッセイを使用して定量化し得、そして組織工学骨格、PGAメッシュに対
するスタンダードと比較し得る。
透明となり、ネッキングの徴候を示した。この延伸プロセスの後、このポリマー
はより丈夫にそして幾分かより柔軟になり、このサンプルの1軸性配向を立証し
た。
を薄膜としてキャストし、ジオキサンの融点未満に氷冷することにより固化させ
た。溶媒を低い圧力でこの固体物質からエバポレートし、開始時の膜厚のおよそ
の寸法を有する多孔性発泡体を生成した。この物質のESEM分析は高度な多孔
性、スポンジ様構造を示した。このポリマー濃度および冷却プロセスは、この発
泡体の多孔性を改変するため変化し得る。冷凍する前に、このポリマー溶液は種
々の形態の形となり得、特定の材料に細分化し得、またはコーティングとして使
用し得る。それゆえ、この熱的相分離技術は、非常に種々の高度に多孔性の3次
元形状のP4HBを生成するのに使用し得る。
織メッシュのPGA(Albany International、バルク密度
52mg/cc)を、気泡が排除されるようにこの溶液に浸漬した。このコーテ
ィングメッシュを風乾させ、そしてこのコーティング手順を繰り返した。このコ
ーティングメッシュの光学顕微鏡およびESEM分析は、この乾燥プロセス中に
このポリマーが繊維の交点に移動し、繊維を一緒に結合するよう機能することを
示した。この繊維結合技術がPGAメッシュの強度および取り扱い性を劇的に改
善することを見出した。ASTMD638に従った引っ張り試験は、この物質の
引っ張り強さ、ヤング率および極限伸びが130psi、240psiおよび1
71%であることを示した。これは、これらのパラメータを試験するにはあまり
にもろかった非コーティング物質に対する劇的な改善である。
ッシュのPGA(Albany International、バルク密度52
mg/cc)を、気泡が排除されるようにこの溶液に浸漬した。このコーティン
グメッシュを、コーティング溶液が固化するように氷冷した。このメッシュを凍
結乾燥し、ジオキサンを除去した。このコーティングメッシュの光学顕微鏡分析
は、この凍結乾燥プロセス中に、このポリマーがPGAメッシュ全体を通して織
物様発泡体を形成することを示した。この発泡体物質は良好な取り扱い性を有す
る。この高い表面積および改善した機械的特性は、種々の用途に魅力的である。
体積を、ドデシル硫酸ナトリウム(SDS)の0.5重量/体積%溶液の5ml
と混合した。この二相混合物を機械的に混合してエマルジョンを生成した。ジク
ロロメタンの除去を容易とするため早く撹拌しながら、窒素気流をこの混合物を
通して1時間泡立てた。この混合物を一晩空気に開放したまま撹拌し、ジクロロ
メタンを完全に除去した。位相差光学顕微鏡下でこれを測定すると得られた懸濁
物は、約1〜10μmのP4HBミクロスフェアを含有した。
キシアルカノエートは、それらを医療用用途に使用するための移植片として非常
に魅力的とする物理的性質および分解特性を有する。これらのポリマーは、それ
らを移植可能な医療用材料として使用するための繊維、シート、発泡体、コーテ
ィング、構造体、フィラメントなどに製造され得る。
は0.1インチ/分のひずみ速度で測定した。2.Hutmacherら、In
t.J.Oral Max.Imp.1996、11、667〜678。3.N
obesら、投稿中。4.Mark、Physical Properties
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to、YおよびDoi、Y.Int.J.Biol.Macromol.(19
94)16:99−104。
タノリシスに供し、内部標準として2mg/mLの安息香酸を添加した。得られ
た混合物の水溶性成分を3mLの水で抽出することにより除去した。有機相(全
体を通じて流速2mL/分、1:50のスプリット比で1μL)を、次の温度プ
ロフィール(80℃、2分;250℃まで10℃/分;250℃、2分)でSP
B−1融解シリカキャピラリGCカラム(30m;0.32mmID;0.25
μmフィルム;Sulpelco;Bullefonte、Pa.)により分析
した。ポリマー中の4−ヒドロキシブチレート単位の存在を試験するために使用
した標準物質はγ−ブチロラクトンであった。ポリマー中の2−ヒドロキシブチ
レート単位を試験するために使用した標準物質は2−ヒドロキシ酪酸ナトリウム
であった。c 括弧内のパーセントは、ポリマーのクロロホルム中への抽出、続いてエタノー ル中での沈殿後、上記のようにGC分析により決定した。
ラクトンであった。ポリマー中の3−ヒドロキシブチレート単位を試験するため
に使用した標準物質はポリ(3−ヒドロキシブチレート)であった。
は以下の通りであった:25℃、2分;195℃まで10℃/分で昇温;195
℃で2分間、保持;300℃/分で−80℃まで昇温;−80℃で2分間保持;
10℃/分で195℃まで昇温。融解温度(Tm)およびこの融解ピークの融解
エンタルピー(dHTm1)を第一加熱サイクルで決定した。ガラス転移温度(
Tg)、結晶化温度(Tx)および融解温度(Tm2)を第二加熱サイクル中に
決定した。c GPC分析により決定。単離ポリマーをクロロホルム中に約1mg/mLで溶 解し、サンプル(50μL)を、クロロホルム1mL/分の流速で、室温で屈折
率検出器を使用するWaters Stryagel HT6Eカラムにクロマ
トグラフした。分子量を、狭い多分散性のポリスチレン標準物質と比較して決定
した。
ム、2mMリン酸カリウム、140mM NaCl、10mM KCl、pH7
.4、保存剤としてNaN3を含有)中、37℃でインキュベートしたP4HB のフィルム、50%多孔性および80%多孔性サンプルの残存原型質量%および
分子量
ルム、50%多孔性および80%多孔性サンプルの残存原型質量%および分子量
、外植片におけるP4HBの質量は定量的GC分析により決定した。P4HBの
残存重量%を、この重量の原型移植片による除算として求めた。
たPHAバイオポリマーの概略図である。
Claims (41)
- 【請求項1】 生体適合性ポリヒドロキシアルカノエート処方物であって、
これは、生理学的な条件下で1年未満の制御された分解速度を有し、以下:エス
テル結合に加えてへテロ原子がポリマーの骨格鎖中に取りこまれるポリマー骨格
の、化学的安定性を変化させる1以上のユニットを含む、ポリヒドロキシアルカ
ノエート;ポリマー骨格の分解を触媒するペンダント基を含む、ポリヒドロキシ
アルカノエート;ポリヒドロキシアルカノエートの化学的安定性を変化させる添
加剤を含む、ポリヒドロキシアルカノエート処方物;および増孔剤を含む、ポリ
ヒドロキシアルカノエート処方物、の群から選択される、生体適合性ポリヒドロ
キシアルカノエート処方物。 - 【請求項2】 前記ポリマー骨格の前記化学的安定性を変化させる1以上の
ユニットを含む、請求項1に記載のポリヒドロキシアルカノエート処方物。 - 【請求項3】 前記別のユニット(単数または複数)の存在が鎖の切断を促
進する、請求項2に記載のポリヒドロキシアルカノエート処方物。 - 【請求項4】 前記ユニットが2より多い官能基を含む、請求項2に記載の
ポリヒドロキシアルカノエート処方物。 - 【請求項5】 前記エステル結合に加えてへテロ原子が前記ポリマー骨格鎖
に取りこまれる、請求項1に記載のポリヒドロキシアルカノエート処方物。 - 【請求項6】 前記へテロ原子が酸素、イオウまたは窒素からなる群から選
択される、請求項5に記載のポリヒドロキシアルカノエート処方物。 - 【請求項7】 前記ユニットがエステル、エーテル、カルバメート、無水物
、およびカルボネートからなる群から選択される化学結合を有する前記ポリマー
骨格に取りこまれる、請求項2に記載のポリヒドロキシアルカノエート処方物。 - 【請求項8】 前記ユニットが2−ヒドロキシ酸;2−ヒドロキシアルコキ
シ酢酸;二塩基酸;トリオール;およびテトラオールからなる群から選択される
、請求項2に記載のポリヒドロキシアルカノエート処方物。 - 【請求項9】 前記2−ヒドロキシ酸が2−ヒドロキシアルカン酸である、
請求項8に記載のポリヒドロキシアルカノエート処方物。 - 【請求項10】 前記2−ヒドロキシアルカン酸が乳酸である、請求項9に
記載のポリヒドロキシアルカノエート処方物。 - 【請求項11】 前記2−ヒドロキシアルカン酸がグリコール酸である、請
求項9に記載のポリヒドロキシアルカノエート処方物。 - 【請求項12】 前記2−ヒドロキシ酸が2−ヒドロキシアルケン酸である
、請求項8に記載のポリヒドロキシアルカノエート処方物。 - 【請求項13】 前記2−ヒドキシアルコキシ酢酸が2−ヒドロキシエトキ
シ酢酸および3−ヒドロキシプロポキシ酢酸からなる群から選択される、請求項
8に記載のポリヒドロキシアルカノエート処方物。 - 【請求項14】 前記ポリマー骨格の前記分解を触媒するペンダント基を含
む、請求項1に記載のポリヒドロキシアルカノエート処方物。 - 【請求項15】 前期ペンダント基が酸性基および塩基性基から選択される
、請求項14に記載のポリヒドロキシアルカノエート処方物。 - 【請求項16】 ポリマー鎖の切断を引き起こす反応物ペンダント基を含む
、請求項14に記載のポリヒドロキシアルカノエート処方物。 - 【請求項17】 前記反応物ペンダント基が求核剤および求電子剤から選択
される、請求項16に記載のポリヒドロキシアルカノエート処方物。 - 【請求項18】 前記ペンダント基がアルコール、酸およびアミン基からな
る群から選択される、請求項14に記載のポリヒドロキシアルカノエート処方物
。 - 【請求項19】 前記ポリヒドロキシアルカノエートの前記化学的安定性を
変化させる添加剤を含む、請求項1に記載のポリヒドロキシアルカノエート処方
物。 - 【請求項20】 前記添加剤が鎖の切断を促進する、請求項19に記載のポ
リヒドロキシアルカノエート処方物。 - 【請求項21】 前記添加剤が酸、塩基、求電子剤、求核剤、可塑剤、ポリ
マー、増孔剤、およびポリマーの結晶性を減少するように設計された試薬からな
る群から選択される、請求項19に記載のポリヒドロキシアルカノエート処方物
。 - 【請求項22】 増孔剤を含む、請求項1に記載のポリヒドロキシアルカノ
エート処方物。 - 【請求項23】 前記増孔剤が凍結乾燥し得る粒子である、請求項22に記
載のポリヒドロキシアルカノエート処方物。 - 【請求項24】 前記増孔剤が水を吸収する、請求項22に記載のポリヒド
ロキシアルカノエート処方物。 - 【請求項25】 請求項1〜24のいずれか1つのポリヒドロキシアルカノ
エート処方物を含む、必要とする患者にインプラントまたは注入するための、生
体適合性ポリマー性デバイス。 - 【請求項26】 適切な基質を伴う、バクテリアの発酵によって請求項1〜
18のいずれか1のポリヒドロキシアルカノエート処方物を調製するための、方
法。 - 【請求項27】 ポリヒドロキシアルカノエートを分解改変剤で処方するこ
とによって、請求項19〜24のうちのいずれか1つのポリヒドロキシアルカノ
エート処方物を調製するための、方法。 - 【請求項28】 酵素的または化学的合成によって、請求項1〜18のうち
のいずれか1つのポリヒドロキシアルカノエート処方物を調製するための、方法
。 - 【請求項29】 溶融プロセシングまたは反応性混合によって、請求項1〜
24のうちのいずれか1つのポリヒドロキシアルカノエート処方物を調製するた
めの、方法。 - 【請求項30】 ポリヒドロキシアルカノエート処方物に対する酵素を発現
する組換え生物体に、適切な基質または試薬を加えることによって、請求項1〜
18のうちのいずれか1つのポリヒドロキシアルカノエート処方物を調製するた
めの、方法。 - 【請求項31】 前記組成物がコフィード(co−feed)を使用する発
酵によって導かれる、請求項26に記載の方法。 - 【請求項32】 前記発酵プロセスが遺伝子組換えバクテリアを使用する、
請求項30に記載の方法。 - 【請求項33】 前記化学的合成が、挿入、エステル交換反応、および/ま
たはエステルメタセシスを包含する、請求項28に記載の方法。 - 【請求項34】 医療用デバイスを作製するための、請求項1〜24のうち
のいずれか1つのポリヒドロキシアルカノエート処方物の、使用。 - 【請求項35】 前記ポリヒドロキシアルカノエート処方物が、溶媒キャス
ティング、溶融処理、繊維処理、繊維紡績、繊維織り込み、押出し成形、射出成
形、圧縮鋳型成形、ラミネーション、および粒子成形からなる群から選択される
プロセスを使用して処理される、請求項34に記載の使用。 - 【請求項36】 組織工学での使用のための、請求項25に記載のデバイス
。 - 【請求項37】 制御された薬物送達での使用のために治療的試薬を含む、
請求項25に記載のデバイス。 - 【請求項38】 超音波、MRI、CAT、X線、および蛍光からなる方法
によって検出可能な試薬の群から選択されるイメージング試薬を含む、請求項2
5に記載のデバイス。 - 【請求項39】 成形外科的適用での使用のための、請求項25に記載のデ
バイス。 - 【請求項40】 前記デバイスが多孔性である、請求項25に記載のデバイ
ス。 - 【請求項41】 微粒子の形態である、請求項25に記載のデバイス。
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