BRPI0110319B1 - forma farmacêutica para liberação controlada de proteína em um meio biológico - Google Patents
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- B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
Abstract
"proteínas depositadas sobre partículas biocompatíveis, de baixa solubilidade para liberação controlada de proteínas de uma matriz polimérica em um ambiente biológico". a presente invenção refere-se a composições e processos para a liberação modulada de uma ou mais proteínas ou peptídeos. a composição é compreendida por uma matriz polimérica biocompatível, uma proteína e/ou peptídeo, e uma partícula de baixa solubilidade ou essencialmente insolúvel em água. a proteína é depositada por adsorção ou algum outro mecanismo sobre a partícula biocompatível de baixa solubilidade em água em que a combinação proteína-partícula é dispersa dentro da matriz polimérica. a deposição da proteína sobre a partícula atua no sentido de modular a liberação da proteína ou peptídeo de formas de dosagem incluindo sistemas de dosagens de ação prolongada.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "FORMA FARMACÊUTICA PARA LIBERAÇÃO CONTROLADA DE PROTEÍNA EM UM MEIO BIOLÓGICO".
Este pedido reivindica o benefício do Pedido de Patente provisório U.S. 60/195.700, depositado em 7 de abril de 2000.
CAMPO DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se a composições e processos para a liberação controlada de proteínas de um sistema de descarga de medicamento. Partícularmente, pela deposição de proteínas sobre partículas insolúveis biocompatíveis de baixa solubilidade ou essencialmente insolúveis em água, incluindo sais e óxidos, são reduzidas as taxas de liberação de proteína das formas de dosagem.
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
Tem havido muitas abordagens para atender aos problemas de regulagem da liberação de proteínas ou peptídeos para sistemas biológicos ou ambientais no local apropriado, no tempo apropriado, e na dose apropriada para alcançar o desejado efeito. Esses sistemas geralmente dependem da utilização de estímulos físicos ou químicos no ambiente circundante. Adicionalmente, esses estímulos ambientais são usualmente de uma natureza externa ao sistema de liberação do medicamento. Mecanismos que respondem a tais estímulos ou sinais incluem a ligação à proteína, expansão ou entumescimento de hidrogel, erosão de polímero, reorganização de membrana, mudança de solubilidade, conversão de energia, fornecimento de e-nergia de ativação para a permeação, mudanças de propriedades físicas dos materiais que compreendem o sistema, ou fenômenos de transição de fases, e semelhantes. Exemplos dos mesmos são apresentados em J. Heller. Chemically self-regulated drug delivery systems, J. Control. Rei., 8, 111 a 125 (1988).
Recentemente, tem havido interesse crescente no desenvolvimento de novos sistemas de liberação de proteína que sejam seguros e liberem as proteínas ou peptídeos de uma maneira mais controlada. Adicional- mente, tornou-se cada vez mais desejável prolongar a liberação de proteína ao longo de diversas semanas ou mesmo mais. Conjuntos de liberação de produtos farmacêuticos comumente empregados incluem a utilização de implantes, microcápsulas, microesferas, e/ou nanoesferas sob a forma de veículos não-degradáveis, veículos biodegradáveis, ou veículos absorvíveis. Adicionalmente, outros processos de micropartículas de liberação controlada de medicamento incluíram a utilização de micelas, lipossomas, etc.
Veícuiua i lãu-oegraaaveis incluem borrachas de silicone, polie-tileno, poli(metacrilato de metila) (PMMA), poliestireno (PST), copolímero de etileno-acetato de vinila (EVA), copolímeros de polietileno-anidrido maléico, poliamidas, e outros. Conquanto esses veículos possam ser efetivos e algumas vezes úteis, o composto implantado ou injetado permanece no corpo como uma matéria estranha após a liberação da proteína e pode requerer um procedimento cirúrgico para sua remoção. Adicionalmente, veículos não-degradáveis também podem ocasionar alguns efeitos colaterais no corpo.
De modo inverso, quando da utilização de veículos biodegradáveis e/ou absorvíveis, o veículo é gradualmente degradado ou absorvido no corpo simultaneamente com ou subseqüentemente à liberação da proteína. De fato, polímeros biodegradáveis podem ser projetados para se degradar in vivo de uma maneira controlada ao longo de um período de tempo predeterminado. Polímeros biodegradáveis adequados para a utilização em tais formulações de liberação sustentada são bem descritos em outra parte e incluem poliéteres tais como poli(D,L-lactídeo), poli(D,L-lactídeo-coglico-lídeo), poli(s-caprolactona), poli(ácido hidroxibutílico), e poli(aminoácidos), poli(orto ésteres(s)), e poli(cianoacrilato(s) de alquila). Esses polímeros se tornam gradualmente degradados por hidrólise enzimática ou não enzimática quando colocados em um ambiente fisiológico aquoso. O mecanismo principal da degradação in vivo para muitos polímeros é a degradação hidrolítica em que enzimas também podem intervir. Fatores importantes que influenciam a degradação hidrolítica incluem permeabilidade à água, estrutura química, peso molecular, morfologia, temperatura de transição para vidro, aditivos, e outros fatores ambientais tais como pH, força iônica, e local de implanta- ção, para nomear uns poucos.
Quer as micropartículas, implantes, geles que respondem ao meio ambiente, ou semelhantes se encontram na forma de veículos não-degradáveis, veículos biodegradáveis, ou veículos absorvíveis, um princípio unificador entre todos esses meios de liberação de medicamentos é um processo de liberação de proteína mais prolongado e controlado.
Diversas técnicas de microencapsulação incorporando uma proteína ca um pepiíueo em um veiculo micropartículado são ensinadas na técnica anterior. Entretanto, micropartículas tendo uma matriz polimérica biodegradável são especialmente valiosas pelas razões sugeridas acima. Os processos de preparar micropartículas biodegradáveis incluem: (a) separação de fases pela emulsificação e subsequente evaporação do solvente orgânico (incluindo processos complexos de emulsão tais como emulsões O/A, emulsões A/O e emulsões A/O/A), (b) separação de fase por coaservação (c). dispersão por fusão, (d) deposição interfacial, (e) polimerização in situ, (f) secagem por spray e congelamento por spray, (g) revestimento por suspensão em ar, e (h) revestimento em por deposição f'pan coating"), para nomear uns poucos.
Voltando agora a polímeros incompatíveis (incluindo copolíme-ros em bloco, copolímeros e semelhantes) capazes de existir em um estado de gel, tais polímeros também são úteis para a liberação mais prolongada e controlada da proteína ou peptídeo. De fato, os polímeros que são sensíveis ao seu meio ambiente são especialmente úteis. As condições ambientais que podem afetar esse tipo de polímeros incluem mudanças na temperatura, pH, força iônica, solvente, pressão, tensão, intensidade luminosa, campo elétrico, campo magnético, e/ou gatilhos químicos específicos tais como glicose. Os geles poliméricos contendo uma desejada proteína ou peptídeo podem ser administrados em um estado líquido ou de gel por uma diversidade de vias incluindo via parenteral, ocular, tópica, transdermal, vaginal, ure-tral, bucal, transmucosal, pulmonar, transuretral, retal, intrarrespiratório, nasal, oral, aural, sublingual, conjuntival, ou por outros processos conhecidos de administração. Uma vez administrados os polímeros biocompatíveis e/ou biodegradáveis carregados de proteína ou peptídeo, o polímero irá liberar a proteína ou peptídeo no corpo enquanto o mesmo se biodegrada, é absorvido, ou é de outro modo reduzido a produtos não tóxicos.
Conquanto os processos antes mencionados, isto é, de liberação em micropartículas, implantes, e geles que respondem ao meio ambiente, tenham sido algo efetivos no controle da liberação de proteína ou peptídeo no corpo, também tem havido algumas limitações com essas tecnologias inciiviuuais. For exemplo, um problema conhecido com muitos sistemas de liberação de medicamentos envolve o efeito comumente designado como ruptura. A ruptura ocorre quando o sistema de liberação de medicamento libera mais de um agente bioativo, tal como uma proteína, do que é desejável em um dado tempo. O resultado da ruptura é que a desejada liberação uniforme da proteína ao corpo é enfraquecida. Em outras palavras, em alguns casos, polímeros biodegradáveis sob condições in vivo têm um nível inicial de liberação de medicamento (ou em qualquer outro tempo) que é demasiadamente alto ou demasiadamente baixo.
Outras limitações incluem o fato de que muitas macromoléculas biologicamente ativas, tais como proteínas ou peptídeos, apresentam baixa estabilidade. Isto é partícularmente verdade quando colocado sob as condições severas presentes quando da preparação de composições de liberação de proteína ou peptídeo, por exemplo, exposição a solventes orgânicos, interface ar-líquido, agitação vigorosa, sonicação, etc. Adicionalmente, muitas proteínas ou peptídeos são altamente solúveis em água.
Na técnica anterior, foram feitas tentativas para estabilizar e/ou reduzir a solubilidade de proteínas ou peptídeos pela complexação das proteínas ou peptídeos com cátions multivalentes tais como zinco, cálcio, magnésio, cobre, íon férrico, e níquel, para nomear uns poucos. Por exemplo, insulina complexada com zinco tem baixa solubilidade em água e pode ser formulada em depósitos de atuação prolongada. Adicionalmente, conforme revelado nas Patentes U.S. NQs 5.912.015 e 5.891.478, o hormônio do crescimento humano (hGH) foi complexado com íon de zinco para produzir um precipitado. Esse precipitado foi incorporado em microesferas para liberação sustentada por um mês em um ambiente biológico. Entretanto, nenhuma dessas patentes descreve o depósito de proteínas ou peptídeos sobre partículas biocompatíveis de baixa solubilidade com a finalidade de estabilizar e/ou prolongar a liberação de proteínas de um biopolímero de liberação de medicamento. Portanto, seria desejável proporcionar uma tal composição de modo que a solubilidade da proteína e/ou a taxa de dissolução da proteína de um dispositivo bipolimérico de liberação de medicamento seja reduzido.
SUtvmniU L>Á INVtNüAU A presente invenção refere-se a composições e processos para a liberação modulada de uma ou mais proteínas ou peptídeos em um ambiente biológico. Especificamente, é descrito um sistema de descarga de medicamento para liberação controlada de proteína em um ambiente biológico compreendendo a) uma partícula biocompatível de baixa solubilidade; b) uma quantidade efetiva de uma proteína ou e peptídeo depositada sobre a partícula formando uma combinação proteína-partícula substancialmente insolúvel; e c) uma matriz polimérica biocompatível tendo dispersa na mesma a combinação proteína-partícula. Conquanto a invenção simplesmente se refira à deposição da proteína e peptídeos sobre a partícula, um mecanismo para a deposição é preferivelmente adsorção. Outros incluem absorção e co-precipitação.
Pela adsorção da proteína ou peptídeo sobre a superfície da partícula, a combinação proteína-partícula pode ser incorporada em um sistema de dosagem de ação prolongada tendo uma curva de liberação de proteína mais uniforme ao longo do tempo do que é encontrado em muito da técnica anterior. A presente invenção também refere-se a um processo para a modulação da liberação de proteínas e/ou peptídeos de uma matriz polimérica biocompatível.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
Nos desenhos anexos que ilustram concretizações da invenção: A FIGURA 1 é uma representação gráfica mostrando a deposição de hGH sobre carbonato de zinco como uma função da proporção de carbonato de zinco para hGH, e peso; A FIGURA 2 é uma representação gráfica mostrando a deposição do hGH obre D-tartarato de zinco como uma função da proporção de D-tartarato de zinco para hGH, e peso; A FIGURA 3 é uma representação gráfica mostrando a supressão da liberação de hGH de um gel quando depositado sobre partículas de carbonato de zinco; A FIGURA 4 é uma representação gráfica mostrando a modula-yãu ua iiberação ae insulina relacionada à proporção e peso de insulina e partículas de carbonato de zinco; e A FIGURA 5 é uma representação gráfica mostrando a liberação de hGH em ratos, liberados de diversas composições, incluindo composições da presente invenção.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Antes da presente invenção ser revelada e descrita, deve ser entendido que esta invenção não é limitada às etapas particulares de processo e materiais aqui revelados, em virtude de tais etapas de processo e materiais poderem variar em certo grau. Também deve ser entendido que a terminologia aqui utilizada é somente para a finalidade de descrever concretizações particulares e não tem a finalidade de limitar o escopo da presente invenção que será limitada somente pelas reivindicações anexas e equivalentes das mesmas.
Deve ser observado que, conforme utilizados na descrição e nas reivindicações anexas, formas singulares de "um", "uma", e "o, a" incluem referencias no plural a não ser que o conteúdo claramente declare de outro modo. "Biocompatível'' deve significar qualquer substância que não seja tóxica ao corpo ou meio biológico. Um polímero ou matriz polimérica é biocompatível se o polímero, e quaisquer produtos de degradação do polímero, forem não tóxicos ao receptor ou ambiente biológico e também não apresente efeitos deletérios significativos sobre o ambiente biológico. Uma partícula é biocompatível se a substancia não for tóxica ao corpo ou meio biológico como a partícula intacta ou como íons dissociados (na extensão e quantidade em que uma partícula de baixa solubilidade pode dissociar em um dado ambiente biológico). "Biodegradável" significa que a matriz polimérica pode se desdobrar, degradar ou erodir dentro de um ambiente biológico em componentes não tóxicos após ou durante a proteína e peptídeo terem sido ou estiverem sendo liberados para formar espécies químicas menores por processos enzimáticos, químico, físicos, ou outros. "ΓΥοϊ*5π ici" iern a ímençao de incluir uma de qualquer de um grupo de compostos orgânicos complexos que contêm carbono, hidrogênio, oxigênio, nitrogênio, e algumas vezes enxofre. Especificamente incluídos são qualquer combinação de insulina, hormônios, vacinas, enzimas, antibióticos, anticorpos agentes neuroativos, fatores de crescimento, citocinas, an-tígenos, glicoproteínas, e outras proteínas conhecidas. "Ambiente biológico" deve significar qualquer ambiente, quer in vitro ou in vivo, em que a atividade biológica pode ser controlada por liberação de proteína ou peptídeo. A frase "quantidade efetiva" quando refere-se à proteína, deve significar quantidade terapeuticamente, profilaticamente, ou diagnostical-mente efetiva que pode ser determinada por uma pessoa versada na técnica. Se o ambiente biológico é um animal de sangue quente tal como um ser humano, fatores a considerar incluem peso corporal, área de superfície corporal, idade, condição física, tipo de agente ou proteína utilizada, tipo de polímeros utilizado, tipo de partícula utilizada, dose de carregamento e subse-qüentes níveis de taxas de liberação desejados. "Matriz polimérica biocompatível" ou "matriz polimérica1' destina-se a incluir quaisquer polímeros ou geles capazes de responder ao ambiente {por exemplo, termossensíveis, sensíveis ao pH, eletricamente sensíveis, etc.) partículas, películas, péletes, cilindros, discos, implantes, microcápsu-las, microesferas, nanoesferas, micropartículas, wafers, micelas, lipossomas, e outras configurações poliméricas conhecidas para liberação de medicamentos. Com relação às formas de microesferas ou microencapsulação, de um modo geral, o diâmetro é de menos do que um milímetro e pode ter um formato esférico, não esférico, ou irregular. "Gel polimérico" ou "gel de polímero" deve significar qualquer polímero, copolímero, copolímero em bloco, e semelhantes que apresentem propriedades de geleificação por um período de tempo quando administrados dentro de um ambiente biológico, mas que pode ser um líquido sob condições não presentes no ambiente. "Gel polimérico termossensível" deve significar qualquer gel po-iimérico que, dependendo da temperatura, pode existir em estado líquido ou estado de gel, incluindo geles tendo propriedades reversas de gelação térmica. "Superfície" quando refere-se a partículas que têm a intenção de incluir qualquer ponto de superfície na partícula incluindo pontos de superfície com poros. "Partícula" deve significar qualquer partícula substancialmente insolúvel ou de baixa solubilidade, funcional com a presente invenção. Preferivelmente, a partícula é uma partícula de sal ou óxido orgânico ou inorgânico, conquanto outras partículas possam ser funcionais. "De baixa solubilidade" ou "essencialmente insolúvel" quando refere-se às partículas inclui sais e óxidos altamente insolúveis assim como partículas que são simplesmente substancialmente insolúveis, desde que a particular seja suficientemente insolúvel para ser funcional com a presente invenção. Em outras palavras, partículas que apresentam alguma solubilidade são incluídas desde que sejam funcionais com a presente invenção. "Combinação proteína-partícula" deve significar a combinação ou compósito entre qualquer proteína ou peptídeo que seja depositado sobre uma partícula de baixa solubilidade, tal como uma partícula de sal ou de óxido. Um mecanismo possível para a deposição é adsorção. Outros mecanismos possíveis incluem absorção e coprecipitação. "Óxido" e "óxidos" pretendem incluir especificamente hidróxidos assim como óxidos que posam ser utilizados como a partícula à qual a proteína ou peptídeo é depositada. "Sal" pretende incluir tanto sais orgânicos e inorgânicos que possam ser utilizados como a partícula na qual a proteína ou peptídeo é depositado. "Animais de sangue quente", adicionalmente a um significado geralmente entendido, pretende especificamente incluir também seres humanos.
Com isso em mente, a presente invenção é dirigida para composições e processos para a liberação de proteínas de um sistema de des-ocuya de medicamento tal que o controle do nível liberado de proteínas seja realçado e que o período durante o qual a liberação controlada possa ser mantida seja estendido. As composições e processos da presente invenção proporcionam uma melhora necessária sobre a técnica anterior pelo fato das composições presentes reduzirem a taxa de dissolução da proteína do sistema de liberação de medicamento e/ou a solubilidade da proteína desejada também é grandemente reduzida.
Especificamente, é revelado um sistema de descarga de medicamento para liberação controlada de proteína em um ambiente biológico compreendendo: a) uma partícula biocompatível de baixa solubilidade, incluindo sais e óxidos; b) uma quantidade efetiva de uma proteína ou peptídeo pelo menos parcialmente depositado sobre a partícula formando uma combinação proteína-partícula substancial mente insolúvel; e c) uma mátria polimérica biocompatível tendo dispersa na mesma a combinação proteína-partícula.
Também é revelado um processo para a liberação controlada de uma proteína a um animal de sangue quente compreendendo as etapas de: a) depositar uma proteína e peptídeo sobre uma partícula biocompatível de baixa solubilidade para formar uma combinação proteína-partícula; b) carregar a combinação proteína-partícula em uma matriz polimérica biocompatível; e c) administrar a matriz polimérica biocompatível carregada a um animal de sangue quente.
Adicionalmente, é revelado um processo de preparação de um sistema de descarga de proteína compreendendo: a) depositar uma proteína ou peptídeo sobre uma partícula biocompatível de baixa solubilidade para formar uma combinação proteína-partícula; e b) carregar a combinação pro-teína-partícula em uma matriz polimérica biocompatível.
Em qualquer uma das composições e processos da presente invenção, a combinação proteína-partícula é preferivelmente preparada em uma proporção em peso de partícula biocompatível para proteína ou peptí-deo de cerca de 1:10a 100.000:1. Tipicamente, pode ser implementada uma faixa mais pratica do que 1:10 a 1000:1 e peso. Adicionalmente, a combinação proiema-partícula deve estar presente em relação à matriz polimérica em cerca de 0,01 a 30 % e peso. O sistema de liberação de medicamento e os processos acima descritos requerem a utilização de uma partícula biocompatível de baixa so-lubilidade ou essencialmente insolúvel para a proteína ser depositada sobre a mesma, preferivelmente por adsorção. Partículas exemplificativas incluem sais e óxido de zinco, sais e óxido de magnésio, e sais e óxidos de cálcio, desde que o sal seja biocompatível e seja de baixa solubilidade ou essencialmente insolúvel, conquanto possam ser utilizadas outras partículas bio-compatíveis de baixa solubilidade. Especificamente, partículas preferidas incluem carbonato de zinco, óxido de zinco, tartarato de zinco, hidróxido de zinco, fosfato de zinco, citrato de zinco, óxido de magnésio, hidróxido de magnésio, carbonato de magnésio, óxido de cálcio, fosfato de cálcio, sulfato de cálcio, e/ou carbonato de cálcio.
As proteínas ou peptídeos que podem ser depositados sobre as partículas da presente invenção incluem, mas não são limitadas a, oxitocin, vasopressin, hormônio adrenocorticotrópico, fator de crescimento epidérmico, fator derivado do crescimento de plaquetas (PDGF), prolactina, hormônio de liberação de hormônio luteinizante (LHRH), LHRH agonistas, hormônios do crescimento (incluindo humano, porcino, e bovino), fator de liberação do hormônio do crescimento, insulina, eritropoietina ( incluindo todas as proteínas com atividade eritropoiética), somatostatin, glucagon, interleucina (que inclui IL-2, IL-11, IL-12, etc.), interferon-a, interferon-β, interferon-γ, gastrin, tetragastrin, pentagastrin, urogastrone, secretin, calcitonin, encefalinas, en-dorfinas, angiotensinas, hormônio de liberação de trirotropina (TRH), fator de nercrose tumoral (TNF), hormônio da paratiróide (PTH), fator de crescimento de nervo (NGF), fator de estimulação de colônia de granulócito (G-CSF), fator de estimulação de colônia de granócito macrófago (GM-CSF), fator de estimulação de colônia de macrófago (M-CSF), heparinase, fator de crescimento vascular endotelial (VEG-F), proteína morfogênica óssea (BMP), hANP, peptídeo semelhante a glucagon (GLP-1), renina, bradicinina, baci-tracinas, polimixinas, colistinas, tirocidina, gramicidinas, ciclosporinas (que inciui anaiogos sintéticos e fragmentos farmacologicamente ativos dos mesmos), enzimas, citocinas, anticorpos, vacinas, antibióticos, anticorpos, e gli-coproteínas. A matriz polimérica biocompatível pode vir em diversas configurações dentro do contexto da presente invenção. Por exemplo, a utilização de polímeros ou geles que respondem ao ambiente (por exemplo, termos-sensiveis, sensíveis ao pH, eletricamente sensíveis), partículas, películas, péletes, cilindros, discos, implantes, microcápsulas, microesferas, nanoesfe-ras, microipartículas, micelas, e lipossomas são matrizes poliméricas exem-plificativas que podem ser utilizadas, conquanto outras configurações poliméricas conhecidas possam ser utilizadas. Adicionalmente, a matriz polimérica biocompatível pode estar na forma de polímeros não-degradáveis, polímeros biodegradáveis, polímeros absorvíveis, e/ou polímeros biocomestíveis como são conhecidos de um modo geral na técnicas.
No caso de ser utilizado um polímero biodegradável para a matriz polimérica, então podem ser utilizados poli(lactídeo)(s), poli(glicolí-deo)(s), poli(lactídeo(s)-co-glicolídeo(s)), poli(ácido(s) lático(s)), poli(ácido(s) glicólico(s)), poli(ácido(s) lático(s)-co-acido(s) glicólico(s)), polianidridos, poli(ortoéster)(s), polieteroésteres, policaprolactonas, poliesteramidas, ροΓι(ε-caprolactona(s), poli(ácido(s) hidroxibutírico(s)), po!i(aminoácido(s)) poli (cia-noacrilato(s) de alquila), e misturas e copolímeros dos mesmos.
No caso de ser utilizado um copolímero em bloco, então os copolímeros em bloco incluindo copolímeros em bloco A-B-A, copolímeros em bloco B-A-B, e/ou copolímeros em bloco A-B são preferidos, em que o bloco A compreende um polímero hidrofóbico e o bloco B compreende um políme- ro hidrofílico. Partícularmente, quando da utilização de um dos copolímeros em bloco antes mencionados, as matrizes poliméricas mais preferidas são definidas onde o bloco A é um polímero biodegradável selecionado do grupo consistindo em poli(lactídeo)(s), poli(glicolídeo)(s), poli(lactídeo(s)-co-glico-lídeo(s)), poli(ácido(s) lático(s)), poli(ácido(s) glicólico(s)), poli(ácido(s) láti-co(s)-co-ácido(s) glicólico(s)), polianidridos, poli(ortoéster(es)), poliéteroéste-res, policaprolatonas, pioliésteramidas, poli(s-caprolactona)(s), poli(ácido(s) 'nidroxibuiirico(s)), poli(aminoácido(s)), poli(cianoacrilato(s) de alquila), e misturas e copolímeros dos mesmos, e o bloco B é polietileno glicol ou poli-etileno glicol monofuncionalmente derivado tal como metóxi polietileno glicol. Muitas dessas combinações formam geles termicamente reversíveis aceitáveis.
No caso de ser utilizado um polímero não-degradável, então são aceitáveis poliacrilatos, ésteres de poliacrilato, borrachas de silicone, polo-xâmeros, tetrônicos, polietilenos, polimetacrilatos de metila, ésteres de poliacrilato de metila, poliestirenos, copolímeros de etileno-acetato de vinila, copolímeros de polietileno-anidrido maléico, poliamidas, polímeros de etileno-acetatos de vinila, acetatos de celulose de acila substituídos, poliuretanos não-degradáveis, policloretos de vinila, polifluoretos de vinil, poli(vinilimidazo!)(óis), clorossulfonato poliolefinas, polióxidos de etileno, e misturas e copolímeros do mesmos.
Adicionalmente, o polímero ou matriz polimérica pode incluir polímeros bloco, não bloco, ou misturas de polímeros em bloco e não em bloco. Um polímero em bloco é de um modo geral definido como tendo grupo carboxílicos em bloco terminais. Um polímero não em bloco é um definido classicamente na técnica, tendo especificamente grupos carboxílicos terminais livres.
Pesos moleculares aceitáveis para polímeros podem ser determinados por uma pessoa versada na técnica. Fatores que podem ser considerados quando da determinação de pesos moleculares incluem desejada taxa de degradação do polímero, resistência mecânica, e taxa de dissolução do polímero em solvente. Tipicamente, uma faixa aceitável de pesos mole- culares é de cerca de 2.500 Dáltons a cerca de 100.000 Dáltons, dependendo de qual polímero é selecionado para ser utilizado, entre outros fatores.
Tipicamente, as composições e processos da presente invenção compreendem formulações em que uma pluralidade de moléculas de proteína ou peptídeo estão presentes. Em uma tal circunstância, uma primeira porção da pluralidade de moléculas de proteínas ou peptídeos pode ser depositada na partícula como parte da combinação proteína-partícula dispersa dcntio cía mciíriz poiimerica, e uma segunda porção da pluralidade de moléculas de proteína ou peptídeo pode ser dispersa dentro da matriz polimérica. Alternativamente, tipos múltiplos de proteínas ou peptídeos podem estar presentes como parte de uma formulação única. Por exemplo, uma segunda proteína ou peptídeo pode estar presente. Em uma tal circunstância, a segunda proteína ou peptídeo pode ser depositado sobre a partícula dispersa dentro da matriz polimérica ou estar dispersa dentro da própria matriz polimérica. Tipicamente, a segunda proteína ou peptídeo estará presente como uma pluralidade de moléculas de segunda proteína ou peptídeo. Portanto, uma primeira porção da pluralidade de moléculas da segunda proteína ou peptídeo pode ser depositada na partícula como parte de uma combinação proteína-partícula dispersa dentro da matriz polimérica, e uma segunda porção da pluralidade de moléculas de segunda proteína ou peptídeo estar dispersa dentro da mátria polimérica. A composição desta invenção pode ser administrada a um ambiente biológico, tanto in vitro como in vivo, quando for desejada uma liberação controlada de proteína. Por exemplo, a composição pode ser administrada a um humano, ou outro animal, por injeção e/ou implantação subcuta-neamente, intramuscularmente, intraperitorinialmente, intradermalmente, intravenosamente, intraarterialmente, ou intratecalmente, por administração a membranas mucosas, ou por liberação in situ para proporcionar a desejada dosagem de um agente biologicamente ativo baseado nos parâmetros conhecidos para tratamento das diversas condições médicas com a proteína ou peptídeo.
Conquanto as composições sejam preparadas pela deposição de proteínas e/ou peptídeos sobre partículas de baixa solubilidade, a adsor-ção das proteínas e/ou peptídeos na superfície da partícula é um processo preferido de realizá-la. Outros processos de deposição incluem técnicas de absorção e coprecipitação, entre outras. Pela deposição das proteínas sobre partículas de baixa solubilidade em água, a combinação proteína-partícula pode ser incorporada nos sistemas de liberação de medicamento da presente invenção.
Na Patente Norte-Americana NQ 5.912.015, foram utilizados cá-tions zinco e magnésio para modular a degradação da matriz polimérica e assim retardar a liberação de agentes biologicamente ativos, incluindo proteínas. Entretanto, foi repetidamente determinado que o componente de cá-tion de metal deve ser incorporado separadamente do agente biologicamente ativo. Na presente invenção, medicamentos de proteína são fixados a partículas de baixa solubilidade tais como sais ou óxidos. Portanto, a proteína e a partícula de baixa solubilidade não são separadas, mas juntadas fisicamente. Portanto, ao invés de simplesmente modular a degradação da matriz polimérica como foi descrito na técnica anterior, as partículas são funcionais em relação à própria proteína ou peptídeo conforme discutido anteriormente.
Existe uma série de outras razões pelas quais a presente invenção é um melhoramento em relação à técnica anterior. Primeiro, conforme discutido, a solubilidade em água das proteínas ou peptídeos é suprimida de modo que as proteínas ou peptídeos podem ser incorporados em formulações de ação prolongada. Antes da presente invenção, as proteínas ou peptídeos podem ter sido maus candidatos para sistemas de liberação de medicamentos de dosagem de ação prolongada devido a essa limitação. Segundo, pelo fato das proteínas terem a tendência de se agregar e sofrer desamidação ou outras formas de alteração indesejada em estados concentrados, elas são difíceis de manter em seu estado útil por longos períodos de tempo. Devido a ambos esses melhoramentos, uma única administração pode resultar em uma administração de liberação de longo prazo. Terceiro, uma tal composição baixa ou elimina as rupturas iniciais que geralmente ocorrem em uma tal composição. Portanto, são reduzidos os picos iniciais elevados e outras flutuações de liberação de proteína. Do ponto de vista prático, as proteínas ou peptídeos depositados nessas partículas insolúveis em água também podem permitir que as proteínas sejam armazenadas e processadas como pós secos, o que é uma propriedade desejável para fabricantes de produtos farmacêuticos. Portanto, a partícula contendo proteína pode scr facilmente iiiouipurada em um sistema de descarga de medicamento. Adicionalmente, a taxa de liberação de medicamento do sistema de liberação de medicamento também pode ser controlada pela seleção de partículas apropriadas, quantidade depositada de medicamento, parâmetros de carregamento de medicamento, matrizes poliméricas, tamanho de partícula, etc.
EXEMPLOS
Os exemplos que se seguem ilustram as composições e processos da presente invenção. Os exemplos que se seguem não devem ser considerados como limitações, mas devem servir simplesmente para mostrar como preparar os melhores sistemas conhecidos de liberação de medicamento baseado em dados experimentais correntes.
Exemplo 1 - Deposição de hGH sobre carbonato de zinco Hormônio do crescimento humano (hGH) (Humatrope®; 5 mg/frasco) foi reconstituído com 3 mL de água estéril para injeção. Foram adicionados cerca de 100 mg de partículas de carbonato de zinco e a suspensão foi deixada em repouso em um refrigerador a 4°C por cerca de 16 horas. Após deixar as partículas sedimentar, foi realizada a análise por HPLC do sobrenadante e não foram encontrados níveis detectáveis de hGH. O material sólido foi coletado por centrifugação, lavado com água desioniza-da, e secado por liofilização. A análise por HPLC mostrou que o balanço de massa de recuperação de hGH, após remoção do zinco utilizando EDTA (50 mM), foi quantitativa.
Exemplo 2 - Deposição de hGH sobre tartarato de zinco Foi seguido um procedimento similar ao do Exemplo 1, exceto pelo fato de serem adicionados cerca de 100 mg de tartarato de zinco à solução de hGH ao invés de carbonato de zinco. Foi realizada a análise por HPLC do sobrenadante e foi encontrado menos de 10 % do hGH. O material sólido foi coletado por centrifugação, lavado com água desionizada, e secado por liofilização. A análise por HPLC mostrou que o balanço de massa da recuperação do hGH. aüós remoção do ^inoo ■ •tiüzznde EDTA (50 r:!V!), íc; quantitativo.
Exemplo 3 — Deposição de insulina sobre carbonato de zinco Cerca de 25 mg de insulina zinco foram dissolvidos em cerca de 25 mL de tampão HEPES (10 mM, pH 6). Foram adicionados cerca de 100 mg de carbonato de zinco e a solução foi deixada em repouso em um refrigerador a 4°C por mais de 16 horas. A análise por HPLC do sobrenadante mostrou que a concentração de insulina era desprezível. O material sólido foi coletado e lavado com água desionizada e a água foi removida por liofilização. A análise por HPLC do material sólido mostrou que a recuperação da insulina foi quantitativa.
Exemplo 4 - Deposição de hGH sobre carbonato de zinco Diversas alíquotas de solução de hGH (1,67 mg/mL) foram colocadas individualmente em frasquinhos de centrifugação de 1 mL. A essas soluções foram adicionados até 60 μί de alíquotas de suspensão aquosa de carbonato de zinco (31,54 mg/mL) de modo que o zinco se encontrava presente em relação ao hGH em uma proporção e peso de 0 a 22,7:1. O volume de cada um desses frasquinhos foi ajustado a 110 μί utilizando água desionizada. Cada mistura foi então agitada manualmente por 5 minutos e seguido por centrifugação. A concentração de hGH no sobrenadante de cada um foi medida por HPLC e os dados estão indicados na FIGURA 1.
Especificamente, a FIGURA 1 representa a deposição de hGH sobre carbonato de zinco como uma função da proporção de carbonato de zinco para hGH e peso. Ocorreu uma deposição essencialmente completa de hGH sobre carbonato de Zn em proporções e peso de ZnC03:hGH supe- riores a cerca de 15:1.
Exemplo 5 - Deposição de hGH sobre tartarato de zinco Foi seguido um procedimento similar ao descrito no Exemplo 4 exceto pelo fato de ser utilizado tartarato de zinco no lugar de carbonato de zinco. O hGH remanescente em solução foi analisado por HPLC. A concentração de hGH no sobrenadante foi determinada por HPLC e os dados estão mostrados na FIGURA 2.
Conforme indicado, a deposição de hGH sobre D-tartarato de zinco muda como uma função da proporção e peso de D-tartarado de zinco. Mais de 90 % do hGH foi depositado sobre o tartarato de zinco em proporções e peso de tatarato de Zn:hGH maiores do que cerca de 10:1.
Exemplo 6 - Dissolução in vitro de hGH e hGH depositado sobre carbonato de zinco Partículas de hGH/carbonato de zinco (304 pg de hGH em uma proporção e peso 1:20 de hGH:ZnC03) foram colocadas em um frasquinho e suspensas em 100 pL de um gel de copolímero tribloco termossensível conhecido como ReGel® (20 % p/p de copolímero em água). O ReGel® é um copolímero tribloco poli(etileno glicol) poli(lactídeo-co-glicolídeo) biodegradável, de baixo peso molecular, tendo propriedades reversas de gelação térmica, tal como é revelado em qualquer uma das Patentes Norte-Americanas NQ 6.201.072, 6.117.949, ou 6.004.573. Após o gel ter se estabilizado a 37°C, foi adicionado 1 mL de tampão HEPES (10 mM, pH 7,4, contendo 0,02 % de TWEEN-80) como meio de dissolução. Como um controle, essa composição foi comparada a hGH em ReGel® sem ZnC03. Cada frasquinho individual foi colocado em um ambiente a 37°C e todo o meio de dissolução de 1 mL foi substituído periodicamente. O hGH em cada meio de dissolução foi determinado por HPLC e os dados estão mostrados na FIGURA 3. A legenda associada com a FIGURA 3 é como segue: □ = Dissolução in vitro (37°C) de hGH a partir de ReGel® (20 % p/p de polímero em água) sem ZnC03 em tampão de 10 mM de tampão Hepes (pH 7,4) contendo 0,02 % de TWEEN-80 A = hGH depositado sobre carbonato de zinco e suspenso em ReGel (20 % p/p do polímero em água) em 10 mM de tampão HEPES (pH 7,4) contendo 0,02 % de TWEEN-80 Conforme mostrado pelos dados na FIGURA 3, a liberação de hGH do gel foi significativamente suprimida quando o hGH foi depositado sobre partículas de carbonato de zinco.
Exemplo 7 = Dissolução in vitro de insulina depositada sobre carbonato de zinco A i u,zz mi_ de água foram adicionados 32,7 mg de insulina zinco. Foi conseguida uma dissolução completa pela adição de 3 gotas de ácido acético e deixando a solução em repouso em um refrigerador a 4°C por 16 horas. A solução foi então filtrada através de um filtro de 0,2 mícron. A duas alíquotas de 3 mL da solução foram adicionados 99,5 mg e 30,5 mg de carbonato de zinco, respectivamente. Cada mistura foi deixada em repouso em um refrigerador a 4°C por cerca de 16 horas. Após a suspensão ser centrifugada, foi verificado por meio de análise de HPLC que os níveis de insulina em cada sobrenadante eram desprezíveis. Os precipitados foram lavados com água desionizada e a água foi removida por liofilização. Sólidos equivalentes a 1 mg de insulina zinco foram colocados em frasquinhos de 1 mL e suspensos em 100 de um gel de copolímero em bloco termossensível conhecido como ReGel® (20 % p/p de copolímero em água). O ReGel® foi estabilizado em uma estufa a 37°C e foi adicionado 1 mL de solução tampão isotônica (NaCI) HEPES (10 mM contendo 50 mM de EDTA, pH 7,4 e 0,02 % de TWEEN-80), como meio de dissolução. Periodicamente, todo o meio de cada solução foi substituído por solução fresca. A insulina em cada um dos meios de dissolução foi analisada por HPLC e o dados são apresentados na FIGURA 4. A leganda associada com a FIGURA 4 é como segue: L = Dissolução de insulina de insulina/ZnC03 em uma proporção de 1:3 A = Dissolução de insulina de insulina/ZnC03 em uma proporção de 1:10 Conforme mostrado pelos dados da FIGURA 4, a liberação de insulina foi modulada pela mudança da proporção em peso entre a insulina e o carbonato de zinco.
Exemplo 8 - Estudos de farmacocinética in vivo de liberação sustentada de formulações em ratos Foram realizados estudos em ratos para verificar o efeito de hGH depositado sobre sal de carbonato de zinco de baixa solubilidade em água. A ratos Sprague-Dawley foram administradas uma de cinco formulações uiíeremes xenao diversas bases de solução. Cada formulação continha um equivalente de 55 μg de hGH por 0,3 mL de solução. Após administração subcutânea, foram coletadas amostras de sangue (1 mL) em intervalo predeterminados, por até 7 dias. O plasma foi separado e armazenado a -40°C antes da análise. A concentração de hGH em cada amostra de plasma foi determinada por radioimunoanálise (RIA) utilizando kits obtidos da DSL Inc. Esse controle utilizado foi um produto comercializado com a marca registrada Humatrope® por Eli Lilly and Company. Os dados estão mostrados na FIGURA 5. A legenda associada com a FIGURA 5 é a seguinte: □ = Perfis de concentração de hGH no plasma de ratos, dados hGH em diluente Δ = hGH em 20 % de ReGel® 0 = complexo zinco-hGH suspenso em 20 % de ReGel® t= hGH depositado em partículas de carbonato de zinco (hGH:ZnC03 em uma proporção e peso de 1:20) e suspenso em 10 mM de tampão HEPES (pH 7,0) Δ = hGH depositado sobre partículas de carbonato de zinco em uma proporção e peso de 1:20 e suspenso em 20 % de ReGel® O dados da FIGURA 5 indicam que a liberação de hGH do ReGel® (20 %) isoladamente foi praticamente idêntico ao do controle. A suspensão do complexo zinco-hGH em 20 % de ReGel® retardou o tempo de pico do nível no plasma (tmax) mas não estendeu substancialmente a duração. Entretanto, a deposição de hGH sobre carbonato de zinco em uma proporção e peso de 1:20 de hGH para carbonato de zinco (sem a presença de ReGel®) não somente retardou o tempo de tmax, mas o nível de pico no plasma (Cmax) também foi significativamente reduzido. Além do mais, a incorporação de partículas de hGH-carbonato de zinco em ReGel® (20 % p/p de polímero em água) reduziu adicionalmente o nível de pico no plasma (Cmax)- Esses dados mostram que a presente invenção pode modular a liberação de proteína de um veículo polimérico, e ilustra efeitos reduzidos de ruptura e duração estendida.
Ccr.quanLu a invenção tenna sido descrita com referência a certas concretizações preferidas, aqueles entendidos na técnica entenderão que podem ser realizadas diversas modificações, omissões, e substituições sem afastamento do espírito da invenção. É pretendido, portanto, que a invenção seja limitada somente pelo escopo das reivindicações seguintes e equivalentes das mesmas.
REIVINDICAÇÕES
Claims (21)
1. Forma farmacêutica para liberação controlada de proteína em um meio biológico caracterizada pelo fato de que compreende: a) uma partícula biocompatível com solubilidade reduzida; b) uma quantidade eficaz, de uma proteína ou peptídeo depositado sobre a partícula formando uma combinação proteína/partícuia, que apresentam alguma solubilidade desde que sejam funcionais ; e c) uma matriz polimérica biocompatível, tendo, dispersa na mesma, a combinação proteína/partícuia.
2. Forma farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que compreende: a) uma partícula biocompatível com solubilidade reduzida selecionada do grupo consistindo em sais de zinco, óxidos de zinco, sais de magnésio, óxidos de magnésio, sais de cálcio, óxidos de cálcio, e combinações dos mesmos; b) uma quantidade eficaz de uma proteína ou peptídeo depositado sobre a partícula formando uma combinação proteína/partícuia, em que a combinação proteína/partícuia apresenta uma proporção, em peso, de partícula biocompatível para proteína ou peptídeo, de 1:10 a 100.000:1; e c) uma matriz polimérica biocompatível, tendo dispersa na mesma, a combinação proteína/partícuia, em que a combinação proteí-na/partícula está presente, em relação à matriz polimérica, em uma proporção, em peso, de 0,01 a 30%.
3. Forma farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que compreende: a) uma partícula biocompatível com solubilidade reduzida; b) uma quantidade eficaz de uma proteína ou peptídeo depositado sobre a partícula formando uma combinação proteína/partícuia; e c) uma matriz polimérica biocompatível compreendida por um material polimérico ou gel selecionado do grupo consistindo em polímeros não-degradáveis, polímeros biodegradáveis, polímeros absorvíveis, políme- ros bioerodíveis, copolímeros em bloco, e combinações dos mesmos, a dita matriz polimérica estando em uma forma selecionada do grupo consistindo em partículas poliméricas, implantes, microcápsulas, microesferas, nanoefe-ras, geles poliméricos, polímeros ou geles capazes de responder ao ambiente, e combinações dos mesmos, a dita matriz polimérica tendo dispersa na mesma a combinação proteína/partícula.
4. Forma farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1 ou 3, caracterizada pelo fato de que a combinação proteína/partícula tem uma proporção em peso de uma partícula biocompatível para proteína ou peptí-deo de 1:10 a 100.000:1.
5. Forma farmacêutica, de acordo com as reivindicações 1, 2 ou 3, caracterizada pelo fato de que a combinação proteína/partícula tem uma proporção e peso de partícula biocompatível para proteína ou peptídeo de 1:10a 1000:1.
6. Forma farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1 ou 3, caracterizada pelo fato de que a combinação proteína/partícula está presente em relação à matriz polimérica de 0,01 a 30 % em peso.
7. Forma farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1 ou 3, caracterizada pelo fato de que a dita partícula biocompatível é um sal ou ó-xido de baixa solubilidade selecionado do grupo consistindo em sais de zinco, óxidos de zinco, sais de magnésio, óxidos de magnésio, sais de cálcio, e óxidos de cálcio.
8. Forma farmacêutica, de acordo com as reivindicações 1, 2 ou 3, caracterizada pelo fato de que a dita partícula de baixa solubilidade é selecionada do grupo consistindo em carbonato de zinco, óxido de zinco, tarta-rato de zinco, hidróxido de zinco, fosfato de zinco, citrato de zinco, óxido de magnésio, hidróxido de magnésio, carbonato de magnésio, óxido de cálcio, fosfato de cálcio, sulfato de cálcio, carbonato de cálcio, e combinações dos mesmos dos mesmos.
9. Forma farmacêutica, de acordo com as reivindicações 1,2 ou 3, caracterizada pelo fato de que a dita proteína ou peptídeo é selecionado do grupo consistindo em oxitocina, vasopressina, hormônio adrenocortico- trópico, fator de crescimento epidérmico, fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGF), prolactina, hormônio de liberação de hormônio luteinizan-te (LHRH), LHRH agonistas, hormônios do crescimento, fator de liberação do hormônio do crescimento, insulina, eritropoietina, somatostatina, gluca-gon, interleucina (incluindo IL-2, IL-11, IL-12, etc.), interferon-a, interferon-β, interferon-γ, gastrin, tetragastrin, pentagastrin, urogastrona, secretina, calci-tonina, encefalinas, endorfinas, angioteninas, hormônio de liberação de tiro-tropina (TRH), fator de necrose tumoral (TNF), hormônio da paratiroíde (P-TH), fator de crescimento de nervo (NGF), fator de estimulação de colônia de granuíócito (G-CSF), fator de estimulação de colônia de granulócito ma-crófago (GM-CSF), fator de estimulação de colônia de macrófago (M-CSF), heparinase, fator de crescimento vascular endotelial (VEG-F), proteína mor-fogênica óssea (BMP), hANP, peptídeo semelhante a glucagon (GLP-1), re-nina, bradicinina, bacitracinas, polimixinas, colistinas, tirocidina, gramicidi-nas, ciclosporinas, enzimas, citocinas, anticorpos, vacinas, antibióticos, anticorpos, e glicoproteínas e combinações dos mesmos.
10. Forma farmacêutica, de acordo com as reivindicações 1, 2 ou 3, caracterizada pelo fato de que a dita proteína é selecionada do grupo consistindo em hormônio do crescimento humano e insulina.
11. Forma farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que a dita matriz polimérica biocompatível é selecionada do grupo consistindo em partículas poliméricas, implantes, micro-cápsulas, microesferas, nanoesferas, geles poliméricos, polímeros ou geles capazes de responder ao ambiente, e combinação dos mesmos.
12. Forma farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que a dita matriz polimérica biocompatível é compreendida por um material polimérico ou gel selecionado do grupo consistindo em polímeros não-degradáveis, polímeros biodegradáveis, polímeros ab-sorvíveis, polímeros bioerodíveis, copolímeros em bloco, e combinações dos mesmos.
13. Forma farmacêutica, de acordo com a reivindicação 12, caracterizada pelo fato de que a dita matriz polimérica biocompatível é com- preendida por um polímero biodegradável selecionado do grupo consistindo em polilactídeo(s), poliglicolídeo(s), poli(lactídeo(s)-coglicolídeo(s)), po-li(ácido(s) lático(s)), poli(ácido(s) glicólico(s)), poii(ácido(s) lático(s)-co-ácido(s) glicólico(s)), polianidridos, pofiortoéster(s), ροϋε-caprolactona), po-li(ácido hidroxibutírico), poli(aminoácidos), e misturas e copolímeros dos mesmos.
14. Forma farmacêutica, de acordo com a reivindicação 12, caracterizada pelo fato de que a dita matriz polimérica biocompatível é um co-polímero em bloco selecionado do grupo consistindo em copolímeros em bloco A-B-A, copolímeros em bloco B-A-B, copolímeros em bloco A-B e combinações dos mesmos, em que o dito bloco A é um polímero biodegradável selecionado do grupo consistindo em polilactídeo(s), poliglicolídeo(s), poli(lactídeo(s)-coglicolídeo(s)), poli(ácido(s) lático(s)), poli(ácido(s) glicóli-co(s)), poli(ácido(s) lático(s)-co-ácido(s) glicólico(s)), polianidridos, ροϋ(ε-caprolactona(s), poli(ácido(s) hidroxibutírico(s)), po!i(aminoácido(s)), poli(orto esteres), e misturas e copolímeros dos mesmos, e o dito bloco B é po-li(etileno glicol).
15. Forma farmacêutica, de acordo com reivindicação 12, caracterizada pelo fato de que a dita matriz polimérica biocompatível é compreendida por um polímero não-degradável selecionado do grupo consistindo em poliacrilatos, ésteres de poliacrilato, borrachas de silicone, poloxameros, te-trônicos, polietilenos, poli(metacrilatos de metila), ésteres de pmetacrilato de polimetila, poliestirenos, copolímeros de etileno-acetato de vinila, copolímeros de polietileno-anidrido maléico, poliamidas, polímeros de etileno-acetatos de vinila, acetatos de celulose acil substituídos, poliuretanos não-degradáveis, poli(cloreto(s) de vinila), poli(fluoreto(s) de vinila), polivinilimi-dazol(óis), clorossulfonato poliolefinas, poli(óxidos de etileno), e misturas e copolímeros do mesmos.
16. Forma farmacêutica, de acordo com as reivindicações 1, 2 ou 3, caracterizada pelo fato de que a combinação proteína/partícula é depositada sobre a superfície da partícula.
17. Forma farmacêutica, de acordo com as reivindicações 1, 2 ou 3, caracterizada pelo fato de que está presente uma pluralidade de moléculas de proteína ou peptídeo, uma primeira porção da dita pluralidade de moléculas de proteína ou peptídeo é depositada na partícula como parte da combinação proteína/partícula dispersa dentro da matriz polimérica, e uma segunda porção da dita pluralidade de moléculas de proteína ou peptídeo é dispersa dentro da matriz polimérica.
18. Forma farmacêutica, de acordo com as reivindicações 1, 2 ou 3, caracterizada pelo fato de que compreende adicionalmente uma segunda proteína ou peptídeo.
19. Forma farmacêutica, de acordo com a reivindicação 18, caracterizada pelo fato de que a segunda proteína ou peptídeo é depositada sobre a partícula dispersa dentro da matriz polimérica.
20. Forma farmacêutica, de acordo com a reivindicação 18, caracterizada pelo fato de que a segunda proteína ou peptídeo é dispersa dentro da matriz polimérica.
21. Forma farmacêutica, de acordo com a reivindicação 18, caracterizada pelo fato de que uma pluralidade de moléculas de segunda proteína ou peptídeo está presente, uma primeira porção da dita pluralidade de segunda moléculas de proteína ou peptídeo é depositada na partícula como parte de uma combinação proteína/partícula dispersa dentro da matriz polimérica, e uma segunda porção da dita pluralidade de segunda moléculas de proteína ou peptídeo é dispersa dentro da matriz polimérica.
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