PT98397B - Processo para a preparacao de microcapsulas para administracao de uma composicao farmaceutica com libertacao controlada duma proteina ou dum polipeptido mediante integracao com um polimero hidrofobico biodegradavel - Google Patents

Processo para a preparacao de microcapsulas para administracao de uma composicao farmaceutica com libertacao controlada duma proteina ou dum polipeptido mediante integracao com um polimero hidrofobico biodegradavel Download PDF

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Description

TÉCNICA DA ANTERIOR INVENÇÃO (1) Domínio da Invenção
A presente invenção refere-se, de uma maneira geral, ao campo dos polímeros biodegradáveis para a libertação controlada dos mesmos, de agentes biologicamente activos. Mais particularmente, a presente invenção refere-se a um processo para a preparação de polímeros hidrofóbicos biodegradáveis de tamanho controlado em que existe uma interacção fisica com a proteína ou o polipêptido incorporado nos mesmos. A referida interacção melhora a incorporação da proteína ou do
polipéptido na matriz do polímero libertação controlada da proteína do polímero.
e permite a protecção e a ou do polipéptido a partir (2) Técnica Anterior
Até agora, têm sido desenvolvidos vários sistemas por microencaprulamento de administração de fármacos para a libertação controlada de agentes terapêuticos ou outros agen tes. Por exemplo, tem sido efectuada uma pesquisa considerável para incorporar agentes terapêuticos em poliésteres tais como poli-E-caprolactona, poli ( - E - caprolactona - Co - DL ácido láctico), poli(DL - ácido láctico), poli (DL - ácido láctico - Co - ácido glicólico) e poli ( E - caprolactona Co - ácido glicólico), em que a administração era controlada por difusão. Veja-se, por exemplo, Pitt, C.G., Gratzl, M.M., Jeffcoat, A.R. Zweidinger, R., Schindler, A., Sustained Drug
Delivery Systems. II.- Factores Affecting Release Rates from Poli ( E - Caprolactone) and Related Biodegra dable Polyesters J. Pharm Sei., 68.1534 (1979). Estes sistemas foram fabricados sob a forma de películas e cápsulas e os resultados sugerem que os dispositivos podem ser preparados para se desfazerem depois de a administração do pármaco estar essencialmente completa. Foi descrito que a degradação dos poliésteres se processava por clivagem hidrolitica ao acaso das ligações de éster, por um processo autocatalítico, em que a velocidade da clivagem de cadeia era influenciada por factores quimicos e morfológicos.
Foram também referidos sistemas de libertação controlada de agentes antimaláricos e sulfadiazina em copolimeros de ácido glicólico-láctico. Wise, D.L., Gesser, J.D.,
Melormick, G.J., Sustained Release of a Dual Anti - malarial System. J.Pharm. Pharmacol., 31, 201 (1979). Wise., D.L. Melormick, G.J., Willett, G.P. Anderson, L.C., Howes, J.F. J. Pharm. Pharmacol., 30, 686 (1978). Os métodos referidos pelos investigadores acima referidos envolviam a dissolução dos agentes no seio de um dissolvente apropriado e ou a secagem por pulverização ou o vazamento de películas de acordo com métodos usuais e a evaporação do dissolvente. Foram incorpora dos nestas películas e implementadas em ratos, vários antagonistas narcóticos e esteroides (e.g. veja-se Woodland, J.H. R., Yolles, S. Blake, D.A., Helrich, Μ., Meyer, F.J., Long Acting Delivery Systems for Narcotic Antagonists: I, J. Med Cherm, 16, 897 (1973), Jackanicz, T.M., Nash, H.A., Wise, D. L., Gregory, J.B., Polylactic Acid as a Biodegradable Carrier for Contraceptive Stervids, Contraception, 8, 227 (1973). Anderson, L.C., Wise, D.L. Howes J.F., An Sujectable Sustained Release Fertility Control System, Contraception, 13 375 (1976) e incorporados em partículas injectadas subcutâneamente (Molles, S., Time - Release Depot for Anticancer Drugs: Release of Drugs Covalently Bonded to Polymers, J.Parent. Drug Assoe., 32, 188 (1978). A libertação de alguns agentes anti-tumor foi avaliada em sistemas implantáveis, tal como se refere em (Molles, S., Time Release Depot for Anticancer Dru gs: Release of Drugs Covalently Bonded to Polymers, J.Parent Drug. Assoe. 32, 188 (1978), e a Mitomicina C antibiótica foi encapsulada em agentes veiculares microsféricos de gelatina e administrada por via intravenosa (Yoshioka, T. Hashida, Μ., Muranishi, S., e Szaki, Η., Specific Delivery of Mitomyein C. to Liver, Spleen and Sung: Nano - and Microspherical Carriers of Gelatin, Intern. J. Pharm., 81, 131 (1981), tendo sido discutido o efeito do tamanho na distribuição in vivo e o potencial para a objectivação antibiótica. A distribuição de tamanho das microesferas (i.e., 5 a 30 Um), referida na
última publicação mencionada foi muito larga, em especial para a administração intravenosa. Recentemente, a libertação in vitro dos anestésicos locais a partir de esperas de ácido poliláctico preparadas por meio de um processo de evaporação do dissolvente, foi igualmente relatada, (Wakiyama, N., Kaxuhiko, J., Nakano, Μ., Influence of Physicochemical Properties of Polylactic Acid on the Caracteristics and In Vitro Release Patterns of Polylactic Acid Microspheres Containing Local Anesthetics, Chem. Pharm. Buli., 30, 2621 (1982). Os modelos de libertação a partir destas esperas de ácido poliláct co foram caracterizados pelos vários graus de degradação do polímero bem como das solubilidades dos fármacos carregados, embora não tenha sido feita aparentemente qualquer tentativa para avaliar este parâmetro. Adicionalmente, é evidente que a solublidade do fármaco desempenhou um papel importante na velocidade e extensão da libertação. Os fotomicrógrafos de varrimento de elevtrões revelaram também graus variáveis de erosão e de deformação das esferas depois da libertação.
Pode ver-se do anteriormente exposto que, enquanto que a administração por libertação controlada dos agen tes farmacêuticos ou outros agentes dos sistemas poliméricos até aqui descritos se tem limitado principalmente aos sistemas oral, tópico ou sistemas implantáveis, em que as considerações relativas ao tamanho dos poros e/ou ao tamanho das células dentro da matriz do agente vèícular, bem como às dimensões gerais das microesferas a serem administradas juntamente com a taxa de libertação e a taxa de absorção relativa, de um ponto de vista da biodisponibilidade, são distintamente diferentes dos parâmetros de avaliação envolvidos na utilização destes sistemas de libertação de microesferas para as vias de administração parentérica, i.e. intravenosa, intra-arteriai intramuscular, sub-cutânea, intra-ocular ou de inalação, a que a presente invenção é particularmente aplicável.
Por exemplo, a Patente Americana N2 4 818 542, descreve um sistema de administração de fármaco por libertação controlada, que compreende uma rede polimérica de microprocesso esférica composta por canais de interligação.
Além disso, foi reconhecido o uso de proteínas e péptidos como agentes terapêuticos, estando a crescer a sua posição dentro do conjunto de produtos farmacêuticos, devido à sua disponibilidade crescente. Esta disponibilidade é principalmente devida aos recentes avanços na engenharia genético e na biotecnologia. Infelizmente, o uso de fármacos proteínicos é geralmente dificultado por vários problemas de administração. As vias de administraçao não-parentéricas, i.e., oral e percutânea, são ineficazes, devido principalmente à fraca absorção dos fármacos proteínicos na corrente sanguínea e á degradação desses fármacos no tracto gastrointestinal. A rápida desactivação proteolitica do fármaco proteínico ocorre também quando o fármaco é administrado por via parentérica, diminuindo deste modo a sua disponibilidade. Adicionalmente, quando administrado por via parentérica, o sistema imunológico do hospedeiro é activado despoletando com isso potencialmente uma série de reacções imunológicas indesejáveis.
Tendo em conta o que foi anteriormente referido foi feito um esforço considerável para desenvolver sistemas alternativos para a administração parentérica de péptidos e proteínas, a fim de obviar os problemas associados com as técnicas de administração da técnica anterior. Por exemplo foram vazados ou moldados dispositivos implantáveis a partir de metacrilato de poli (hidroxietilo), álcool polivinílico, copolímero de etileno - acetato de vinilo (EVA) e elastómero de silicone. Os fármacos macromoleculares foram encaixados nesses dispositivos. Um método típico de preparação envolve a suspen sao de um pó de um fármaco macromolecular tal como uma protéí^
na sólida ou um péptido numa solução contendo o polimero. Toda a composição é depois vazada ou moldada para o tamanho e forma desejados, quer por evaporação do dissolvente ou por vulcanização. Foi demonstrada uma libertação controlada de macromoléculas a partir destes dispositivos. A simplicidade do método da técnica anterior atrás citado é a sua principal vantagem.
A fim de evitar as dificuldades anteriores, a Patente Americana N9 4 741 872 descreve um método para a preparaçao de microesferas (microcápsulas) biodegradáveis tendo uma rede tridimensional, em que os agentes macromoleculares biologicamente activos estão fisicamente presos na mesma.
são conhecidos na técnica vários outros tipos de sistemas de proteína / polimero. Por exemplo, as Patentes Americanas N2s 3 843 446, 3 977 941, e 4 601 981 descrevem a preparação de uma membrana complexa de proteína, enzima, enzi_ maticamente activa, tratando-se uma outra membrana de proteína com uma solução aquosa de uma enzima. As membranas são usa das para efectuar reacções enzimáticas.
A Patente Americana N9 3 972 776 descreve a pre? paração de membranas complexas de células microbianas completamente formadas por proteínas, enzimaticamente activas, apro priadas para efectuar reacções enzimáticas por meio da formação de uma dispersão contendo macromoléculas de proteínas sin téticas ou naturais e células macrobianas completas, vazando uma membrana da dispersão e secando a membrana. As membranas podem também ser formadas por co-decomposição de electrodos a partir de uma dispersão contendo as macromoléculas e as células .
A Patente Americana NS 4 758 342 refere-se a uma membrana de hiperfiltração que contem uma camada de supor te e uma camada de separação.
As Patentes Americanas Nss 4. 494. 944 e 4. 557 855 descrevem um agente activo de superfície composto por áci. dos liguino-sulfónicos e, opcionalmente, um ácido alquilaril-sulfónico livre com, pelo menos, dez átomos de carbono e oito polipéptidos com um peso molecular de cerca de 2.500 a cerca de 15.000.
As Patentes Americanas N2s 4. 585. 797 e 4. 591 501 descrevem uma película flexível contínua composta por uma mistura física de um polipeptido um plastificante e um polímero flexível de formação de película quando a película é humedecida o polipeptido exsuda a partir da mesma.
A Patente Americana NQ 4. 873. 033 refere-se a uma membrana de hiperfiltração que contem uma camada de supor te e uma camada de separação. A camada de separação consiste numa película de moléculas mononuclear recticulada, sendo as moléculas da camada de separação no estado não-recticulado agentes tensio-activos ou lipoides semelhantes a agentes tensio-activos contendo, pelo menos, uma cadeia hidrofóbica e, pelo menos, um grupo hidrofílico. As moléculas lipóides semelhantes a agentes tensio-activos são espalhadas sob uma certa pressão de espalhamento ou ocupam um espaço médio sobre a superfície de uma solução aquosa, ou na interface entre uma solução aquosa e um liquido imergível com a mesma.
Α Patente Americana Να 4. 897. 444 refere-se a um substracto fluorgénico imobilizado. 0 substracto tem a estrutura
RI — NH — R 4 — R2 — R 3 em que R^representa um oligopéptido especifico de enzima, R2 representa um grupo separador que é um grupo metileno-carboxiloxi, um grupo metileno-carboxamido ou um grupo metilenosulfonamido ligado a uma cadeia de polimetileno que ela própria tem um grupo funcional apropriado para acoplar com um polímero; R3 representa um polimero biologicamente inerte; e R3 representa uma parte fluorgénica.
A GB 2. 207. 050 descreve uma composição que compreende uma solução aquosa de um fármaco e uma mistura de polimero de glucose que inclui, pelo menos, 50% em peso de polímeros de glucose com um D.P. superior a 12. A composição é intriduzida dentro da cavidade peritonal. Os polímeros de glucose actuam como agentes osmóticos durante a diálise peritonal .
A EP 0. 354. 714 descreve uma composição farmacêutica para afectar a redistribuição dos tecidos de péptidos bioáctivos e proteínas que estão normalmente ligadas a glicoaminoglicanos e para imitar a acção de glícoaminoglicanos em interacções biológicas. A composição compreende um composto polimérico farmacêuticamente aceitável que tem unidades monoméricas e um peso molecular compreendido entre 1000 e 20.000 Daltons, em que cada unidade monomérica contem entre três e cerca de 10 aneis aromáticos.
A EP 0.187. 547 refere-se a fármacos poliméricos que compreendem um agente veicular polimérico inerte sin tético, covalentemente ligado a moléculas bioactivas de baixo peso molecular. A distribuição do fármaeo é de certa forma dificultada dado que o levantamento se restringe às células capazes de um mecanismo selectivo do substracto conhecido por finocitose.
Apesar dos numerosos ensinamentos da técnica anterior, os sistemas de administraçao dos fármacos da técnica anterior ainda possuem algumas desvantagens significativas tendo sido difícil atingir a sua comercialização em especial no que respeita ao suficiente carregamento de fármaeo, reprodutibilidade das descrições do produto e escalonamento.
RESUMO DA INVENÇÃO
Constitui, deste modo, um objectivo da presente invenção, proporcionar um ou mais processos para a incorporação de polipéptidos e proteínas num polimero hidrofóbico biodegradável para proporcionar uma formulação estável e atin gir uma protecção e uma libertação controlada do polipéptido ou proteína a partir do polimero in vivo.
Um outro objectivo da presente invenção consiste em proporcionar o próprio sistema de administração de fármacos que permite a libertação controlada do polipéptido ou da proteína a partir do polimero in vivo, em que a referida incorporação, protecção e libertação controlada são devidas à interacção fisica entre o polipéptido ou proteína e o polimero hidrofóbico biodegradável.
Um outro objectivo da presente invenção consiste em proporcionar um sistema de administração de fármaco em microesféras que permite o envio de fárraacos ou outros agentes para tecidos hospedeiros específicos ou células através da in jecção ou inalação proporcionando concentrações localizadas elevadas, uma actividade continuada, uma administração e tratamento sistémicos, minimizando assim os efeitos sistémicos indesejados dos fármacos tóxicos administrados na forma natural .
Estes e outros objectivos semelhantes, vantagens e caracteristicas são conseguidos de acordo com os métodos e composições da descrição seguinte da presente invenção.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
A Figura 1 é uma descrição do método de precipitação da preparação do sistema de administração de fármaco da presente invenção.
A Figura 2 é uma descrição do método de microesfera (microcápsula) da preparação do sistema de administração de fármaco da presente invenção.
A Figura 3 representa um gráfico que representa a interacção da caleitonina de salmão (SCT) com ácido poliglicólico, ácido polilãctico e copolímeros de glicólidos e L láctidos em concentrações molares de polímeros variáveis.
A Figura 4 representa um gráfico da distribuição de tamanhos das mocrocápsulas (microesferas) de calcitonina de salmão e do ácido pliglicólico.
A Figura 5 representa um gráfico da libertação da calcitonina de salmão a partir do ácido poliglicólico MW= = 100.000 e das microesferas (microcápsulas) de calcitonina de salmão preparadas pela secagem por congelamento. A carga do fármaco pretendida era de 10%.
A Figura 6 representa um gráfico da libertação da calcitonina de salmão a partir de um precipitado de ácido poliglicólico-calcitonina de salmão. A carga de fármaco pretendida era de 10%.
A Figura 7 representa um gráfico da concentração de soro e cálcio no tempo de um sistema de calcitonina de salmão / microesfera.
DESCRIÇÃO DAS FORMAS DE REALIZAÇÃO
PREFERIDAS DA INVENÇÃO são apropriados uma larga variedade de polímeros hidrofóbicos biodegradáveis no sistema de distribuição de fármacos da presente invenção. Os referidos polímeros são bem conhecidos dos técnicos na matéria. Os polímeros apropriados incluem poliésteres, poliortoésteres e polianidricos.
polímero pode compreender poliésteres copolimeros e homopoliméricos contendo interligações hidrolizáveis que são. Por isso biodegradáveis. Tipicamente preferidos desses poliésteres são os ácidos poliglicólico (PGA) e polilácti. co (PLA) e os copolimeros de glicólidos e L- Lácticos (PGL).
Os poliésteres antes mencionados são particularmente apropria, dos para os métodos e composições da presente invenção devido à sua toxicidade humana caracteristicamente baixa e virtualmen te à sua completa biodegradibilidade. Naturalmente que será entendido que o poliéster particular ou outro polimero, oligó mero e semelhante, utilizado na presente invenção não é critico, podendo ser utilizada uma larga variedade de polímeros hidrofóbicos biodegradáveis como consequência dos novos métodos de processamento da invenção que originam o sistema de distribuição de fármaco desejado, independentemente da fonte de polimero utilizada.
Deste modov outros polímeros ou copolimeros bio degradáveis ou biodesgatáveis que evidenciam o baixo grau de toxicidade necessário apropriado para o uso na presente inven ção incluem, por exemplo, gelatina, agar, amido, arabinogalaç tano, albumina, colagénio, matérias naturais e sintéticos ou polímeros, tais como poli (E - caprolactona), poli (E - capr£ lactona - Co - ácido láctico), poli (E - caprolactona - Co ácido glicólico), poli (B - ácido hidróxi-butirico), óxido de polietileno, polietileno, poli (alquil - 2 - cianoacrilato), (e. g. metilo, etilo, butilo e do género), hidrogeles ( e.g. poli - metacrilato de hidroxietilo, metacrilato de poli-hidro xietileno), poliamidas (e.g. poliacrilamida), poli (aminoácidos), (i.e. L-lencina, ácido L - aspártico, B - metil - L aspartato, B - benzil - L - aspartato, ácido glutâmico e do género), poli ( 2 - hidroxietil - DL - aspartamida), poli (és^ ter ureia), poli ( L - fenilalanina / etileno - glicol /1,6
disisocianato - hexano), poli (metacrilato de metilo), 3,9 bis-metileno - 2,4,8,10 - tetraoxaspirol ( 5,5)- undecano, poliortoéster de 1,6 - hexadiol, poli ( anidrico de bis - p carboxifenoxipropano), copolímero de etileno - acetato de viní lo, (EVA), álcool polivinílico (PVA) e elastómero de silicone.
Os polimeros naturais e sintéticos exemplificativos, anteriormente referidos, apropriados para serem usados na presente invenção encontram-se naturalmente ou facilmente à disposição no comércio ou podem ser obtidos por reacções de condensação e polimérização a partir de monómeros apropriados ou comonómeros ou oligómeros. Por exemplo, os homopolimeros e copolímeros dos ácidos glicólico e láctico podem ser prepara^ dos pela policondensação directa ou fazendo reagir monómeros de glicólico e láctido tal como é descrito por Gilding, D.K., Reed, A.M. , Biodegradable Polymers for Use in Surgery - Poljr glycolic / Poly (lactic acid) Homo and Copolymers: 1, Polyme: 20, 1459 (1979).
Qualquer proteína ou polipéptido é apropriado na prática da presente invenção. As proteínas ou polipéptidos biologicamente activos para o uso na presente invenção são as proteínas ou polipéptidos de pesos moleculares relativamente pequenos. Sao exemplos preferidos de polipéptidos biologicamente activos para o uso na presente invenção a caleitonina, insulina, angiotensina, vasopressiva, desmopressiva, LH - RH (hormona de luteinização - hormona de libertação), somatostatina, glucagon, somatomedina, oxitocina, gastrina, secretina, h - ANP ( polipéptido natriurético do átrio humano), ACTH (ho_ mona adrenocorticotrópica), MSH (hormona de estimulação do me lanócito), betaendorfina, dipéptido de muramilo, encefalina, neurotensina, bombesina, VIP, CCK - 8, PTH (hormona paratiroi de), CGRP ( péptido relacionado com o gene da caleitonina),
Õ
endotelina, JRH (hormona de libertação da tiroide), hormonas do crescimento tais como a eritropoietina, linfocinas tais ·. > como o factor de estimulação da macrofage, e do género. Os vários polipéptidos para uso na presente invenção incluem não apenas os próprios polipéptidos que ocorrem naturalmente mas também os derivados farmacologicamente activos e seus análo-\ gos. Assim, por exemplo, a calcitonina destinada a ser usada na presente invenção inclui não apenas os produtos que ocorrem naturalmente tais como a calcitonina de salmão, a calcitinina humana, a calcitonina de suíno, a calcitonina de enguia e a calcitonina de galinha mas também análogos tais como também a calcitonina de (ASU, 1,7) - enguia, um produto da Toyo Jozo Company, Ltd. De forma semelhante, o LH - RH para ser usa do na presente invenção inclui não apenas o produto que ocorre naturalmente mas também os derivados farmaceuticamente activos e seus análogos tais como descritos nas várias patentes e publicações acima referidas, e.g. Matsuzawa et al., Patente Ame ricana N9 3 917 825. Os polipéptidos especialmente preferidos para o uso na presente invenção incluem a calcitonina, unsuto na, ACTH, LH - RH -, PTH - CGRP, a somatostatina e a somatomedina.
A calcitonina é a mais preferida. Os polipéptidos sintéticos biodegradáveis incluem a poli - (N - hidroxialquil) - L - asparagina, poli (N - hidroxialquil ) L - gluta. mina, copolímeros de LV - hidroxialquil L - asparagina e N hidroxialquil - L - glutamina com outros amino ácidos.
As definições ou outra descrição de qualquer dos: termos e fases anteriores são bem conhecidos na técnica e podem ser encontrados em qualquer texto de bioquímica de referência padrão tal como a Biochemistry por Albert L. Lehninger, Worth Publishers, Inc., e Biochemistry for Lubert Stry
W.H. Freeman & Company, ambos os quais são aqui incorporados por referência.
A quantidade do péptido biologicamente activo no sistema de administração de fármaco da presente invenção poderá variar, dependendo do polipétido particular empregado, sendo, no entanto uma quantidade suficiente para produzir o efeito farmacológico desejado. Deste modo, por exemplo, quando o polipéptido seleccionado é calcitonina, essa encontrar-se-á presente numa quantidade suficiente para tratar um estado tal como a doença de Paget, ou a hipercalcemia ou a osteoporose. Uma preparação tipica pode conter, por exemplo, entre cerca de 0,01 e cerca de 0,04 I; V / mg para a calcitonina de suino. No caso da insulina, será empregada tipicamente uma quantidade suficiente para controlar os níveis de açúcar no sangue e deste modo, tratar a diabetes; no caso de LHRH ou seu análogo será usada uma quantidade suficiente para trtar várias pertubações do sistema reprodutor feminino, uma quantidade suficiente para ter um efeito contraceptivo ou uma quantidade suficiente para obter qualquer outra resposta biológica conhecida ao LH - RH, no caso do PTH, CGRP, somatomedina ou seu análogo será usada uma quantidade suficiente para tratar várias pertubações do metabolismo dos ossos; e assim por diante para os outros oéptidos biologicamente activos con templados pela presente invenção. Deste modo, a quantidade de proteína ou polipéptido útil no sistema de administração de fármacos da presente invenção é uma quantidade suficiente para atingir o efeito terapêutico desejado. Para orientação, pode fazer-se referência a qualquer texto de referência conhecido tal como Goodman and Gilman, The Pharmacological Basis of The rapeutics.
A fim de melhorar as propriedades e aparência J do sistema de administração de fármacos da presente invenção, podem ser adicionados ao sistema de administração de fármaco um ou mais excipientes agentes de coloração, agentes isotónicos, antioxidantes e do género, por exemplo, excipientes tais como amido, dextrina, manitol, sorbitol, ciclodextrina, e tra. gacanto, agentes de coloração tais como beta - caroteno, cor vermelha N- 2 e de cor azul N2 1, agentes isotónicos, tais como cloreto de sódio e glucose, e antioxidantes tais como ácido ascórbito e ácido eritórbico e seus sais e ésteres. Os métodos de preparação das referidas formas de dosagem são con hecidos ou serão evidentes para os peritos na matéria. Por exemplo, veja-se Remington's Pharmaceutical Sciencs, 17^ edição, 1985, ed. Afonso R. Gennaro, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania 18042.
A natureza do ou dos excipientes será de preferência de auxiliar no fabrico da forma de dosagem proporcionam uma libertação mais prolongada da proteína ou polipéptido biologicamente activo. Estas formas de dosagem de libertação prolongada são particularmente úteis e oferecem uma flexibili^ dade aumentada na administração da proteína ou do polipéptido .
Uma importante característica da presente in-. . venção é o facto de existir uma interacção fisica entre o polímero hidrofóbico biodegradável e a proteína ou polipéptido da presente invenção. Essa interacção fisica pode ser caracte rizada como uma afinidade ou como algum tipo de associação ou interacção entre o polímero e a proteína / polipéptido.
A mteracçao fisica ou absorçao nao e claramente entendida, mas pode ser caracterizado de certa forma pelo que = 18 = nao é. Nao parece que a interacção seja de natureza quimica, i.e. não é uma ligação covalente, uma ligação de hidrogénico ou do género. Esta dedução é feita com base na Differential Scanning Colorimetry (Calorimetria de varrimentos Diferencial), Infrared Spectroscopy (espectroscopia de Infravermelhos), Fourier Transform Infrared Spectroscopy (Espectrosco> pia de Infravermelhos Transformada de Fourier), Raman Spectroscopy (espectroscopia de Raman), e Fourier Transform Raman Spectroscopy (Espectroscopia de Raman Transformada de Fourier). Apesar de não desejar ficar ligado por qualquer teoria, o presente inventor crê que a interacção é de natureza hidrofóbica e envolve as ligações de cadeia dos aminoácidos. Em resumo, pode ser representada como um mecanismo de equilíbrio :
Calcitonina + Polimero - Calcitonina - Polimero
Um tal mecanismo poderá permitir a incorporação da proteína ou do polipéptido na matriz do polimero bem como permitir a sua libertação da matriz quando localizado num compartimento do corpo em que a proteína ou o polipéptido libertado se difunde a partir desse local.
sistema de administração de fármaco da presen te invenção pode ser preparado por qualquer processo que permita a formação de uma interacção física entre o polímero hi-. drofóbico biodegradável e a proteína ou o polipéptido. Podem ser referidos dois desses processos como técnica de precipitação do polimero ou técnica de microesfera.
Na técnica de precipitação do polímero, misturam-se o polipéptido e o polimero com um dissolvente apropriado para formar um estado liquido homogéneo, tal como se representa na Figura 1.
Pode ser usado qualquer dissolvente orgânico desde que ambos o polipéptido e o polimero sejam solúveis no dissolvente e o dissolvente não se degrade ou afecte de forma adversa o polimero ou o polipéptido.
Os dissolventes apropriados incluem, mas nao se limitam a, cloreto de metileno, hexafluracetona, hexaphorisopropanol, acetolitrilo, hexano, ciclohexano e do género.
Os dissolventes preferidos sao o cloreto de metileno, hexaphroracetona, e hexafluorisopropanol.
Obtem-se assim um precipitadô· forçando o polimero e a proteina / polipéptido para fora da solução.
A precipitação pode ser conseguida por qualquer meio conhecido na técnica. As técnicas apropriadas incluem a Vi adição de um dissolvente em que o polimero não seja solúvel ou o arrefecimento da solução para se atingir a precipitação.
A técnica de precipitação preferida envolve a etapa de se forçar o polimero para fora da solução usando um dissolvente em que a proteína / polipéptido seja solúvel, mas em que o polimero não seja solúvel. Os dissolventes apropriados incluem água, um tampão aquoso, misturas aquosas-alcóolicas e do género. Em condições de agitação apropriadas. 0 tamanho das partículas do precipitado pode ser controlado. 0 precipitado é então filtrado e seco.
O precipitado inclui ambos a proteína / polipép. tido e o polimero estando presente uma interacção fisica entre a proteína / polipéptido e o polímero. É conseguida deste modc a libertação controlada da proteína / polipéptido in vivo.
Se se usar a técnica de microesfera tal como se representa na Figura 2 podem ser em médias de tamanhos apertados matrizes de polimero esféricas ou microcápsulas tendo urr diâmetro compreendido no intervalo entre cerca de 1 e 150 micrómetros (um) para se atingirem vários orgãos ou sistemas de orgãos através da injecção parentérica ou da inalação, tal co_ mo se mostra na Figura 4. Uma média mais preferida para as ma trizes de polimero esféricas das microesteres situa-se no intervalo entre 0,5 e 70 micrómetros.
As microesferas podem ser preparadas formando gotas emulsionadas ou esferas consistindo numa mistura homógenea de polimero ( ou copolimero) e dissolvente de uma solução de um polimero pré-seleccionado disperso numa fase continua (fase de não-dissolvente). A remoção do dissolvente da esfera por qualquer uma delas ou pela combinação de (1) secagem por congelação, ou (2) extracção do dissolvente, cria a microesfera. A proteina ou o polipéptido pode depois ser adicionado .
Em particular no método microesferas, o polimero ou copolimero desejado e a proteina ou o polipéptido e outro agente ou agentes, são dissolvidos separadamente num dissolvente apropriado. 0 polimero e a solução de polipéptido são misturados conjuntamente para proporcionar uma concentração de polimero variando em geral entre cerca de 2,5 e 18% p/p e uma proporção de polipéptido / polimero variando entre cerca de 1:1 e 1:100. A temperatura da solução resultante é em geral
controlada entre cerca de 30° e 45°C. A solução de polipéptidos - polimero que compreende a fase dispersa, sendo dispersa na fase continua que contem o agente activo de superfície a uma temperatura termoestaticamente controlada, geralmente na gama entre 10° e 20°C. Qualquer agente activo de superfície conhecidona técnica será apropriado na prática da presente in venção desde que não interfira com a actividade ou interacção entre o polimero e a proteína / polipéptido. 0 que se disse anteriormente pode ser levado.a cabo por meio de qualquer mé todo conhecido na técnica, em particular forçando a fase dispersa sob pressão através de um tubo de orifício fino. A fase contínua, que é 5 a 20 vezes em peso a fase dispersa é então agitado por meio de um dispersador. A seguir á introdução da fase dispersa, é utilizado um de dois métodos de recuperação para estabilizar e recuperar as microesferas carregadas de fármaco, para o processamento final.
Mais especificamente, de acordo com o método de secagem por congelamento, a seguir à dispersão, a temperatura é mantida entre 10° e 20°C, de preferência 15°C, durante dois minutos, depois aumentado para um valor entre 45° e 55°C de preferência 50°C, durante um periodo de três minutos. Durante este periodo de tempo continua-se a agitar vigorosamente a mistura. Quando a temperatura atinge os 50°C, ou se faz circular uma solução refrigerante através da camisa, do banho ou se imerge o recipiente em gelo seco - metanol e se arrefece para uma temperatura que vai congelar a fase fármaco - ροϊ,ί mero - dissolvente e não a fase contínua. A suspensão ou emul^ são (fase de dispersão sólida em fase contínua liquida) é rapidamente transferida para frascos pré-arrefecidos ( - 40o a
- 60°C) e arrefece-se para - 40° a - 60°C num secador de con gelação, frigorifico ou banho de gelo - seco - acetona. 0 di£3 solvente nas gotículas suspensas (microesferas) e o dissolven = 22
te de fase continua sao removidos por secagem com congelação. Depois de se completar o ciclo de secagem por congelação, as microesferas são lavadas com um dissolvente apropriado, filtradas e secas ao ar.
No método de extracção do dissolvente da presen te invenção a seguir à dispersão a temperatura é mantida no intervalo entre 10° e 20°C, de preferência 15θ0, durante dois minutos, depois é aumentada para 45°a 55°C, de preferência para 50°C, durante um periodo de três minutos. A dispersão é então transferida para um recipiente contendo um dissolvente diluente à temperatura ambiente ou o dissolvente diluente é adicionado à dispersão. Pode continuar-se a agitação durante aproximadamente 30 minutos usando uma técnica de mistura apro riada. Durante o processo o dissolvente da fase dispersa é removido das gotículas da emulsão polipéptidos - polimero dissolvente, por meio de extracção, causando a solidificação das gotículas. As esferas sólidas são depois removidas por fi.1 tracção, lavadas com um dissolvente apropriado e secas ao ar.
Os dissolventes para a fase dispersa e a fase contínua defirirão naturalmente, a fim de atingir a separação das fases sendo, por isso, seleccionados com base nos referidosdissolventes para cada fase. Mais particularmente, o disso.1 vente para a fase dispersa deverá, de preferência, dissolver o polimero e o agente incorporado e permanecer nas gotículas emulsionadas com o fármaco e o polimero na fase contínua até ser lixiviado por um dissolvente diluente ou ser removido por vaporização ou por evaporação. Desta forma, formam-se opcionalmente poros na matriz fármaco - polimero.
No caso de ácido do ácido poliglicólico, no qual são incorporados marcadores ou agentes solúveis em água, o sesquihidrato de hexafluoracetona é um dissolvente apropriado. Outros dissolventes que podem ser usados, dependendo das características do polímero, e agentes incorporados incluem a água, hexafluor - isopropanol, cloreto de metileno, acetonitrilo, tetra - hidrofurano, hexano e benzano. Os dissolventes para a fase contínua não deverão dissolver o polímero e deverão emulsionar a fase dispersa. Os dissolventes apropriados incluem, mas não se limitam a, benzano, dioxano, acetona, cio. reto de metileno, clorofórmico, tetracloreto de carbono, tolu eno, álcool etílico, acetonitrilo, p - xileno, tetra - hidrofurano, óleo mineral, glicerina e misturas destes dissolventes .
Pode também ser empregado uma fase diluente ( (nao - dissolvente) para diluir a fase contínua que se segue à dispersão da solução de polímero polipêptido. 0 diluente deverá sermescivel com a fase contínua e os dissolventes de fase dispersa mas não dissolver o polímero ou o agente incorporado. Exemplos de dissolventes apropriados incluem a 1,4 dioxano, ciclohaxanona, acetona, etanol, isopropanol, acetoni. trilo, dimetil formamida, tetra - hidrofurano, ciclo - hexano! e do género.
A concentração de polímero na fase dispersa influencia directamente a porosidade ou o espaço aberto no produto de microesferas afinal, bem como a forma da microesferas. Uma concentração de 2,5% a 10% p/p de polímero origina partículas esféricas dimensionalmente apropriadas. Relativamente à concentração da proteina ou polipêptido, conseguiu-se 50% em peso do polímero com resultados consistentes.
Foi determinado que certos parâmetros de processamento influenciam os métodos de recuperação, bem como as microesféras resultantes da presente invenção. Parâmetros identifiçáveis incluem a concentração de polimero na fase dispersa, a temperatura da fase dispersa no momento da dispersão a concentração dos agentes tensio-activos na fase dispersa be como a proporção de agentes incorporado para o polimero na fase dispersa. Notar-se-.á que as concentrações temperaturas e proporções acima referidasce nos Exemplos mostram médias operáveis, podendo ser aplicadas outras expressões numéricas conforme forem seleccionados dissolventes diferentes, polímeros proteínas, polipéptidos e do género.
inventor da presente invenção deseja realçar que a interacção entre a proreina / polipéptido e o polimero da presente invenção é unicaa Na técnica anterior, não havia qualquer afinidade entre a substância activa do fármaco e o polimero. Com efeito, em alguns casos, a afinidade do fármaco era muito maior parado dissolvente em que o polimero e o fármaco foram dissolvidos. Deste modo, nos sistemas da técni_ ca anterior, quando o polimero era precipitado a partir da solução, o fármaco permanecia predominantemente na solução.
Os sistemas de administração de fármaco de acordo com a presente invenção, são idealmente apropriados para a administração por via parentérica ( por exemplo, intravenosa, intra-arterial, intra muscular, sub - cutânea, ou intraocular), ou por inalação, podendo ser usados para a admi nistração intranasal e oral, se a referida administração aumentar a biodisponibilidade ou reduzir os efeitos secundários Em particular, os sistemas macroparticulares na gama de tamanhos apropriados, i.e. cerca de 0,5 mg a cerca de 5 mg, podem também ser administrados por via oral para a absorção e/ou pinocitose pelas células da mucosa que guarnecem o
tracto gastrointestinal. A referida administração permite a transferência do agente incorporado intacto para os sistemas sistémico linfático e secretor do corpo.
Os peritos na matéria verificarão que o sistema de administração de fármaco da presente invenção pode ser adm inistrado sozinho ou em mistura com diluentes farmacêuticos apropriados, agentes veiculares, excipientes ou adjuvantes, apropriadamente seleccionados, tendo em vista a via de administração pretendida e as práticas farmacêuticas convencionais. Por exemplo, para a injecção parentérica, podem ser utilji zadas formas de unidade de dosagem para utilizar a administração intravenosa, intramuscular ou subcutânea e para essa administração parentérica, serão empregadas soluções ou suspensões aquosas ou não - aquosas estéreis, apropriadas, contendo opcionalmente solutos para efectuar a isotomicidade.
De igual modo, para formas de unidade de dosagem de inalação, para administração através das membranas da mucosa do nariz e da garganta ou dos tecidos bronco - pulmonares, serão util_i zadas composições e dispositivos de aerosol ou composições de inalação por pulverização apropriadas.
De acordo com outras formas de realizaçao preferidas da presente invenção o sistema de administração de fármaco da invenção pode ser adicionalmente revestido ou modi_ ficado para influenciar de forma vantajosa o objectivo da libertação incorporado no mesmo para células tecidos ou orgãos objectivo pré-seleccionado. Por exemplo, as microesferas de distribuição do fármaco podem ser revestidas com vários agentes, por exemplo, polímeros, proteínas, agentes tensio-activos anticorpos, ou drogas especificas receptoras que podem ser iguais ou diferentes das incorporadas na microesfera pelo que a libertação da droga incorporada está concentrada no sistema sinalizado. Adicionalmente, os revestimentos podem ser sen26
siveis ao pH de forma a efectuar a protecção seguindo a administração oral e o trânsito através do estômago.
A fim de ilustrar mais a presente invenção, e <· as vantagens da mesma, são dados os exemplos específicos seguintes, devendo entender-se que eles são apenas ilustrados e não limitativos.
EXEMPLO 1
Interacção molecular da Caleitonina de Salmão com Ácido Poliglicôlico
Pretendem-se com este Exemplo quantificar a associação química e/ou fisica entre a caleitonina de salmão e o ácido poliglicôlico (PGA) com um peso molecular de 40 000 Daltons.
Pesaram-se quantitativamente. aproximadamente cinco mg de caleitonina e colocaram-se em cada um de uma série de recipientes volumétricos de 5 ml. Adicionou-se gota a gota, sesquihidrato de hexafluoracetona (HFA) até a calcitonina se ter completamente dissolvido. Adicionou-se, gota a gota, quantitativamente, a cada um dos recipientes uma solução a 5% de PGA em HFA a fim de proporcionar uma massa de PGA cobrindo uma gama de 0 a 26,3 mg. Agitaram-se os recipientes durante 5 minutos para misturar a solução.
Carregou-se então cada recipiente para a marca de 5 ml com um tampão de fosfato (pH 7,3). A adição do tampão precipitou o PGA mais a caleitonina que se tinha ligado a.^polimero. Cen27 «,
trifugou-se a mistura resultante e analisou-se o sobrenadante espectrofotometricamente relativamente ao conteúdo de calcitonina de salmão, 26 mg de PGA ( 40.000 Mw) removeram aproximadamente 4,1 mg ( 83%) de calcitonina de salmão. Os resul tados são referidos na Tabela I.
TABELA I
MASSA DE ABS SOBRE- Cone.Cale. Calcitonina % de Cal
PGA (mg) nadante tonina removida removida
0.00 0.390 1.020 0.099 1.90
5.73 0.342 0.895 0.125 2.71
7.81 0.285 0.746 1.07 22.3
7.89 0.356 0.932 0.340 6.80
11.8 0.213 0.558 1.71 38.0
13.2 0.257 0.673 1.64 32.7
14.0 0.220 0.576 2.02 41.2
15.8 0.176 0.461 2.69 53.7
18.4 0.086 0.226 3.87 77.4
10.4 0.165 0.432 2.54 54.0
21.0 0.068 0.175 4.10 82.1
22.3 0.161 0.422 2.95 58.6
23.7 0.105 0.276 3.62 72.4
26.3 0.066 0.174 4.13 82.6
EXEMPLO II
Interacção
Molecular da
Calcitonina de Salmao com Poli (Ácido - glicólico-Co-Láctico)
processo de preparação do poli (ácido glicólico - Co - láctico) (PGL) com um peso molecular de 50.000 microesferas foi semelhante ao usado para o PGA, com excepção de se ter substituido hexafluor - 2 - propanol por HFA. Foram removidos mais de 8 mg de PGL sobre 80% de calcitonina de salmão, Os resultados estão referidos na Tabela II.
TABELA II
MASSA DE ABS SOBRE CONC.DE CALCITONINA % de calcitonina
PGL NADANTE CALCITOi removida removida
0.00 0.360 0.941 0.591 11.1
2.64 0.306 0.801 0.995 19.9
4.13 0.210 0.550 2.15 43.9
5.52 0.191 0.501 2.69 51.8
6.51 0.147 0.386 2.87 59.8
8.45 0.065 0.172 3.64 80.8
11.53 0.047 0.125 4.37 87.5
13.57 0.027 0.0725 4.44 92.5
20.97 0.034 0.0908 4.95 91.6
EXEMPLO III
Interacção Molecular da Calcitonina de Salmão com Ácido Poliláctico processo usado para a preparação do ácido poliláctico. (PLA), tipo dl. com um peso molecular de 50.000, foi semelhante ao usado para o PGA, com excepção de se ter
substituído HFA por cloreto de metileno e a calcitonina ter sido suspensa e nao dissolvido no cloreto de metileno. Adicionalmente, uma vez que o ;cloreto de metileno e o tampão não são misciveis, a calcitonina de salmão foi extroida do cloreto de metileno em tampão. A fase aquosa foi separada, centrifugada e o sobrenadante analisado por espectrofotometria rela
tivamente à calcitonina de salmão. Os resultados estão refe-
ridos na tabela III.
TABELA III
MASSA DE ABS SOBRE CON. DE CAL. CALCITONINA % CALCITONINA
PGL NADANTE CITONINA REMOVI Dl?. REMOVIDA
0:00 0.401 1.05 0.055 1.03
2.68 0.226 0.592 2.04 40.8
4.81 0.186 0.488 2.36 47.2
10.28 0.147 0.386 2.77 55.4
14.95 0.105 0.276 3.62 72.4
20.40 0.159 0.417 3.02 60.3
EXEMPLO IV
Interacção Molecular da Calcitonina de Salmão
com . Polimero Puro
Colocaram-se num frasco aproximadamente 100 mg de PGA (MW 40.000). Adicionalmente ao frasco dez mil de uma solução de 1 mg/ml de calcitonina tampão fosfato (PH 7,3). Suspendeu-se o polimero na solução de calcitonina colocando o frasco num banho ultrasónico de dez minutos. Centrifugou-se
então a suspensão e analizou-se o sobrenadaste por espectrofo metria. Repatiu-se este procedimento para os polimetros de PGA (MW 100.000), PGL e PLA ( tipo - dl), com a revisão de todas as qualidades contitativas fossêm repartidas igualmente pelos ensaios de PGL e PLA. Os resultados estão referidos na tabela IV.
TABELA IV
POLÍMERO MASSA SOBRENADANTE ABS
PGA 99.1 0.4022
(40.000)
PGA 99.3 0.3501
(100.000)
PGA 50.0 0.4144
(50.000) PLA (dl-type) (50.000) 50.0 0.2474
CALCITONINA MG DE SET P/ MG
REMOVIDO polímero removi
0.723 0.723/99.1
1.143 1.143/99.3
0.457 0.457/50.3
2.772 2.772/50.0
Os polímeros puros revelaram uma afinidade de ligação até 5,5%, o que era menos do que a interacção molecular durante o processo de precipitação. O PLA (tipo - dl) revelou a maior afinidade para se ligar com a calcitonina de salmão quando suspenso numa solução de um mg/ml.
Uma vez que o sistema PGA era o polimero escolhido para a preparaçao de microesferas por meio da técnica de secagem por congelamento, foram efectuados alguns esforços para determinar a natureza da associação entre o fármaco e o polimetro. Utlizando a calorimetria de varrimento diferencial, havia algumas alterações nos pontos de colisão da caleitonina de salmão de PGA quando estes agentes combinados em microcápsulas. Foram também observadas alterações nos espectyros de infravermelhos e nos espectros de Raman. Todos estes dados sugerem uma associação mas contudo não apontam de forma conclusiva para a natureza exacta de interacção. Contudo a espectrometria de Raman transferida de Fourier não revelou quaisquer diferenças discerniveis. Este facto sugere que a interacção não é de natureza quimica ou covalente.
EXEMPLO V
Preparaçao de um sistema precipitado
Caleitonina de Salmão - PGA
1· Precipitação com água
Colocaram-se 49,3 mg de caleitonina de salmao num frasco e dissolveram-se com 0,35 ml de HFA sesquihidratado. Adicionou-se gota a gota á solução, ao mesmo tempo que se agitaram com uma barra de agitação magnética, 4,5 g de uma solução a 10% de PGA - HFA contendo 450 mg de PGA. Agitou-se uma mistura durante mais 5 minutos adicionou-se então à mistura, para precipitar'o polimero, um tampão fosfato com um pH de 7,3 . A turvasão surgida à precipitação do polimero. Agitou-se a mistura mais dois minutos usando um misturador de vortex e depois centrifigou-se durante dez minutos a três mil rotações por minuto. Retirou-se o subrenadante para análise e secou-se o precipitado numa câmara a baixa pressão durante algumas horas. Analizou-se um espectrofotometricamente a cal citonina de salmão no conteúdo do subrenadante e calculou-se a quantidade do agente activo removido pelo polimero. A carga estava compreendida entre 6,0 a 8,0% em peso do polimero.
2. Precipitação com álcool etilíco tampao foi substituido por etanol para precipitar o polimero a fim de tentar aumentar o rendimento. A entrada total de sólidos ( polimero + calcitonina de salmão) foi de 502 mg nesta preparação. Foi usada uma carga de 6,4 a 8,0% .
EXEMPLO VI
Caracterização das microesferas do precipitado de calcitonina de salmão - PGA
1. Microesferas sem ingrediente activo
a) Carga de fármaco
As microesferas foram preparadas tal como se descreveu no exemplo 5 usando ácido poliglicólico com 100». 000 dc peso molecular. Devido à tendência de associação da calcitonina de salmão com o ácido poliglicólico, não foi possivel usar a técnica de precipitação para determinar a carga real de fármaco. A técnica de estracçao de 30 minutos, em tampão, foi mais indicadora do conteúdo real de calcitonina de salmão Pelo método de estracção e analise de cromotografia em camada sob pressão elevada (CCPE) foi calculado um conteúdo de fármaco de 8,21% p/p com 82% de eficácia de incorporação .
b) Libertação in Victro de Calcitonina de salmão
Carregaram-se para dentro de um tubo de ensaio, 20 mg de microesfera de PGA - calcitonina de salmão. Adicionaram-se 10 ml de um tampão de fosfato 0,1 M com um pH de 7,4 çontendo EDTA e transferiram-se os tubos para um banho de água a 37°.
Os resultados deste estudo são referidos na figura 5 . Libertaram-se inicialmente como um rebentamento, mg de microesferas de calcitonina de salmão / mg. Esta libertação inicial foi seguida por uma libertação rápida de 50% do total de fármaco em menos de duas horas. Nesta altura, seguiu-se uma libertação lenta tendo sido libertados 22 mg de microesferas de calcitonina de salmão / mg. ( 22% do fármaco total) ; nas 29 horas seguintes . Os dedos deste estudo surgiram que a calcitonina de salmão permanece estável no tampão de fosfato durante cerca de 35 horas.
= 34 =
2. Precipitado
a) Distribuição de tamanhos
Usou-se o analisador de contagem de tamanhos HIAC - Royco para analisar o precipitado carregado à distribuição de tamanhos. Tal como se mostra na Figura 2, D 50, o diâmetro média em número foi de aproximadanente 2,8 um e 94% das partículas situavam-se na média de 2 - 10 um. 0 desvio ge ométríco padrão og = 1,83 é indicador de uma fraca monodisper sidade. Calculou-se que o MMD, diâmetro médio em massa, era
b) Libertação in victro de Calcitonina de Salmão do Precipitado .
Transferiram-se quantitativamente duas amostras de 18 mg de precipitado de calcitonina de salmão - PGA. Adicionaram-se às amostras dez ml de um tampão de fosfato O,1M, com um pH de 7,4, contendo EDFA e colocaram-se num banho agitador a 37°C. Retiraram-se amostras a intervalos de tempo prp -determinados a analisaram-se relativamente ao conteúdo de fármaco. Tal como se mostra na Figura 6, a libertação inicial foi rápida. Ocorrem uma libertação de 22% no momento zero, se guido por outros 21% do fármaco total libertado em menos de 2 horas. Esta libertação foi seguida por apenas uma libertação sem interesse durante as 30 horas seguintes de cerca de 0,1% por hora. Parece que fica aindra dentro da matriz ou ligada ao polimero uma quantidade significativa de calcitonina de sal mão.
EXEMPLO 7
Determinação in vivo de libertação contínua de calcitonina de salmão de microesferas biodegradáveis.
Prepararam-se microesferas biodegradáveis contendo calcitonina de salmão, com ácido poliglicólico, 40.000 D por meio de uma técnica de secagem por congelação tal como se representa na Figura 2. As microesferas de calcitonina de salmão, com diferentes teores de calcitonina de salmão foram caracterizadas relativamente ao tamanho das partículas, porosidade, área superficial especifica e libertação in vitro. Determinou-se o efeito hipocalcémico contínuo por meio da injecção subcutânea em ratos Wistar machos, seguido pela retidade de amostras através de um catéter na artéria femoral, a intervalos de tempo determinados e ensaiando-se relativamente às concentrações de cálcio no soro. Avaliaram-se cargas de fármaco de 0,3, 4,4 e 7,5%, tendo-se descoberto que um nível de 0,3% era eficaz na produção de um efeito hipocalcémico con tínuo. Com esta carga de fármaco, foram administradas, tal como se ilustra na Figura 7, microesferas de calcitonina de salmão contendo 40, 120 e 360 mu de calcitonina de salmão por 100 mg de peso do corpo. 0 efeito hipoglicémico foi mantida (contínuo) durante um periodo de 24 h°ras com as microesferas de calcitonina de salmão conforme comparado a 2 a 3 horas com calcitonina de salmão livre. Adicionalmente, os níveis de caJL citonina de salmão no sangue foram mantidos em concentrações \ superiores à linha base durante um periodo de cinco dias.
Da descrição feita anteriormente um perito normal na matéria pode facilmente determinar as características
essenciais da presente invenção e, sem fugir do espirito e dc âmbito da mesma, pode fazer alterações e/ou modificações da invenção a fim de a adaptar aos vários usos e condições. Come tal, estas alterações e/ou modificações são adequadas e consi deradas como estando dentro do campo completo de equivalências das reivindicações que se seguem.

Claims (18)

  1. REIVINDICAÇÕES
    - - lâ - Processo para a preparação de microcápsulas para administração de uma composição farmacêutica com libertação controlada duma proteína ou dum polipéptido, caracte rizado pelo facto de compreender as operações que consistem em :
    A) dissolver-se uma proteína ou um polipéptido e um polímero biodegradável hidrofóbico num dissolvente.
    B) formar-se um precipitado contendo a proteína ou o polipéptido e o polímero, em resultado da interacção entre a proteína ou o polipéptido e o polímero.
  2. 2- - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se formar o referido precipitado por arrefecimento da solução compreendendo o dissolvente, a proteína ou o polipéptido e o polímero.
  3. 3- - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se reduzir o tamanho do precipitado .
  4. 45 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de compreender as operações que consistem em:
    a) dissolver-se uma proteína ou um polipétido biodegradável hidrofóbico num primeiro dissolvente;
    b) adicionar-se um segundo dissolvente em que a proteína ou o polipeptido sejam solúveis, mas em que o polímero biodegradável hidrofóbico não seja solúvel, a fim de se formar um pre cipitado contendo a proteína ou o polipeptido e um polímero com resultado da interacção entre a proteína ou polipeptido e o polímero.
  5. 5â - Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo facto de se escolher o mencionado polímero do grupo formado por políesteres, poliortoésteres e polianidricos.
  6. 6^ - Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo facto de se escolher o refrido poliéster do grupo formado por ácido poliglicólico, ácido poliláctico e copolíméros de glicólicos e L - láctidos.
  7. 7a _ processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo facto de se escolher a citada proteína ou polipeptido do grupo formado por calcitonina, insulina, angiotensina, vasopressina, desmopressina, hormona de libertação da hormona luteinizante, somatostatina, glucagona, somatomed^ na, oxitocina, gastrina, secretina, polipéptidos natrio-uréti cos auriculares humanos, hormona adrenocorticotrópica, hormona estimuladora dos melanócitos, beta-endorfina, dipéptido de muramilo, encefalina, neurotensina, bombesina, VIP, CCK - 8, hormona paratiróide péptidos relacionados com o gene de calcitonina, endotelina, hormona activadora da tiróide, hormona = - do crescimento e linfoquinas.
  8. 8ã - Processo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo facto de a citada proteína ou polipéptido ser caleitonina.
  9. 9§ - Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo facto de se escolher o primeiro dissolvente; do grupo formado por cloreto de metileno, hexafluoracetona, hexafluorisopropanol, acetonitrilo, hexano e ciclohexano.
  10. 10â - Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo facto de se escolher o segundo dissolvente do grupo formado por água, soluções aquosas tampão e misturas alcóolico - aquosasJavc
  11. 11^ - Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo facto de se reduzir o tamanho do precipita, do.
  12. 12^ - Processo de acordo com as reivindicações anteriores, caracterizado pelo facto de compreender a operaçãc que consiste em formar-se microesferas contendo a proteína ou polipéptido e o polimero biodegradável hidrofóbico, de forma que existe uma interacção física entre a proteína ou polipépti do e o polímero biodegradável hidrofóbico.
    40 =
  13. 13a _ Processo de acordo com a reivindicação anterior, caracterizado pelo facto de compreender as operaçoes que consistem em:
    a) dissolver-se uma proteína ou polipéptido e um polímero biodegradável hidrofóbico num dissolvente para formar uma primeira fase;
    b) dispersar-se a referida primeira fase numa segunda fase contínua dum dissolvente, para obter uma suspensão;
    c) separar-se 0 citado dissolvente da referida suspensão por secagem por congelamento do produto de extracção do disso.L vente para se obter um precipitado contendo a proteína ou polipéptido e um polímero resultante da interacção entre a pro teína ou polipéptido e o polímero.
  14. 14ã _ processo de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo facto de se escolher o referido polímero do grupo formado por poliésteres, poliortoésteres e polianidricos.
  15. 15a _ processo de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo facto de se escolher o referido ploiéster do grupo formado por ácido poliglicólico, ácido poliláctico e copolímeros de glicólicos e L-láctidos.
    = 41
  16. 16â - Processo de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo facto de se escolher a citada proteína ou polipeptido do grupo formado por calcitonina, insulina, angiotensina, vasopressina, desmopressina, hormona de libertação de hormona luteinizante, somatostatina, glucagona, soma_ tomedina, oxitocina, gastrina, secretina, polipéptidos nátrio - diuréticos auriculares humanos, hormona adrenocorticotrópie ca, hormona estimuladora, dos melanócitos, beta-endorfina, dipéptido de muramilo, encefalina, neurotensina, bombesina, VIP CCK-8, hormona da paratinóide péptidos relacionados com os ge nes de calcitonina, endotelina, hormona activadora da tiróide hormona de crescimento e linfoquinas.
  17. 17- - Processo de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo facto de a citada proteína ou polipéptido ser calcitonina.
  18. 18â - Processo de acordo com a reivindicação 13 caracterizado pelo facto de se reduzir o tamanho do precipitado .
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