NO885013L - Fremgangsmaate for fremstilling av bionedbrytbare mikrokapsler av vannopploeselige peptider og proteiner, samt mikrokapsler oppnaadd ved fremgangsmaaten. - Google Patents
Fremgangsmaate for fremstilling av bionedbrytbare mikrokapsler av vannopploeselige peptider og proteiner, samt mikrokapsler oppnaadd ved fremgangsmaaten.Info
- Publication number
- NO885013L NO885013L NO88885013A NO885013A NO885013L NO 885013 L NO885013 L NO 885013L NO 88885013 A NO88885013 A NO 88885013A NO 885013 A NO885013 A NO 885013A NO 885013 L NO885013 L NO 885013L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- plga
- phb
- microcapsules
- procedure
- solution
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 23
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 title claims description 21
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 title claims description 16
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 title claims description 16
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 title claims description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 7
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 claims description 28
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 27
- 229920001606 poly(lactic acid-co-glycolic acid) Polymers 0.000 claims description 25
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 11
- 108010037003 Buserelin Proteins 0.000 claims description 8
- CUWODFFVMXJOKD-UVLQAERKSA-N buserelin Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](COC(C)(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 CUWODFFVMXJOKD-UVLQAERKSA-N 0.000 claims description 7
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 claims description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 7
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 6
- 229960002719 buserelin Drugs 0.000 claims description 6
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 229920001519 homopolymer Polymers 0.000 claims description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 4
- 102100022987 Angiogenin Human genes 0.000 claims description 2
- 102000038461 Growth Hormone-Releasing Hormone Human genes 0.000 claims description 2
- 239000000095 Growth Hormone-Releasing Hormone Substances 0.000 claims description 2
- 101710142969 Somatoliberin Proteins 0.000 claims description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 2
- 108010072788 angiogenin Proteins 0.000 claims description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 2
- WGWPRVFKDLAUQJ-MITYVQBRSA-N sermorelin Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(N)=O)C1=CC=C(O)C=C1 WGWPRVFKDLAUQJ-MITYVQBRSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002758 sermorelin Drugs 0.000 claims description 2
- 102400000336 Thyrotropin-releasing hormone Human genes 0.000 claims 1
- 101800004623 Thyrotropin-releasing hormone Proteins 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims 1
- XNSAINXGIQZQOO-SRVKXCTJSA-N protirelin Chemical compound NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CN=CN1 XNSAINXGIQZQOO-SRVKXCTJSA-N 0.000 claims 1
- 229940034199 thyrotropin-releasing hormone Drugs 0.000 claims 1
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 5
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 4
- 229920002959 polymer blend Polymers 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000889 atomisation Methods 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- WHBMMWSBFZVSSR-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxybutyric acid Chemical compound CC(O)CC(O)=O WHBMMWSBFZVSSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- PYMDEDHDQYLBRT-DRIHCAFSSA-N Buserelin acetate Chemical compound CC(O)=O.CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](COC(C)(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 PYMDEDHDQYLBRT-DRIHCAFSSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 2
- 229960005064 buserelin acetate Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 2
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 2
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 2
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 2
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 2
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 2
- 238000000935 solvent evaporation Methods 0.000 description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 2
- SJZRECIVHVDYJC-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybutyric acid Chemical compound OCCCC(O)=O SJZRECIVHVDYJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229920001244 Poly(D,L-lactide) Polymers 0.000 description 1
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 description 1
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 229920000229 biodegradable polyester Polymers 0.000 description 1
- 239000004622 biodegradable polyester Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000011978 dissolution method Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000620 organic polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920001432 poly(L-lactide) Polymers 0.000 description 1
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920002503 polyoxyethylene-polyoxypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920006324 polyoxymethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000012460 protein solution Substances 0.000 description 1
- -1 protirelln Chemical compound 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 1
- 239000012798 spherical particle Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J13/00—Colloid chemistry, e.g. the production of colloidal materials or their solutions, not otherwise provided for; Making microcapsules or microballoons
- B01J13/02—Making microcapsules or microballoons
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J13/00—Colloid chemistry, e.g. the production of colloidal materials or their solutions, not otherwise provided for; Making microcapsules or microballoons
- B01J13/02—Making microcapsules or microballoons
- B01J13/06—Making microcapsules or microballoons by phase separation
- B01J13/12—Making microcapsules or microballoons by phase separation removing solvent from the wall-forming material solution
- B01J13/125—Making microcapsules or microballoons by phase separation removing solvent from the wall-forming material solution by evaporation of the solvent
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
- A61K9/1647—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Manufacturing Of Micro-Capsules (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Colloid Chemistry (AREA)
Description
Vannoppløselige peptider og proteiner som legemidler tilføres, på grunn av dekomponeringen i surt miljø i magen, under omgåelse av gastrointestinalkanalen. Som regel anvendes slike peptider/proteiner parenteralt som injeksjonsoppløsning eller nasalt i form av en sprayoppløsning.
For en langtidsbehandling av bestemte sykdommer kan det være påkrevet å anvende det virksomme stoffet som depot-lege-middelform. Det er allerede beskrevet i litteraturen at legemidler, også peptider, inkorporeres i polymere matriks-systemer og disse matriksene fremstilles f.eks. i form av mlkrokapsler eller stavformede implantater (kfr. f.eks. EP-B-58481 og EP-B-52510).
For fremstilling av matriksen anvendes spesielt bionedbrytbare polymerer som overflødiggjør en operativ fjernelse av polymerimplantatet.
De bionedbrytbare polymerene som er beskrevet i litteraturen for denne anvendelsen er polyamider, polyanhydrider, polyestere, poly(orto)estere og polyacetaler.
De hyppigst beskrevne polymerene er polyesterne. Disse er sammensatt av monomerer som forekommer i mennesket eller dyrekroppen, som f.eks. melkesyre, glykolsyre eller 3-hydroksysmørsyre.
For fremstilling av mlkrokapsler av polyestere beskrives i litteraturen forskjellige fremgangsmåter, til disse hører ved siden av faseseparasjon (= utfelling av polymeren på overflaten av partikler av virksomt stoff), oppløsnings-middelfordampningsfremgangsmåten (solvent evaporation) (= fordampning av polymeroppløsningsmidlet fra en emulsjon av oppløsningsmidlet i vann, hvorved den oppløste polymeren også omhyller partikler av virksomt stoff som befinner seg i emulsjonen) og også spraytørking.
Ved vannoppløselige peptider/proteiner, som kan mikroinn-kapsles ved hjelp av faseseparasjonsfremgangsmåten eller oppløsningsmiddelfordampningsfremgangsmåten, oppstår det problemet at peptidet/proteinet under innkapslingstrlnnet ved oppløsning i vann helt eller delvis undrar seg innkapslingen med polymeren.
Spraytørking av faste stoffer fra deres oppløsning kan under egnede fremstillingsbetingelser i nærvær av et polymert omhyllingsmateriale, føre til dannelse av mlkrokapsler. Mens peptidene/proteinene som regel er godt vannoppløselige, kan de bionedbrytbare polyesterne ikke oppløses i vann. For å overføre de vannoppløselige peptidene til mlkrokapsler, kan man
a) dispergere det virksomme stoffet findelt i den organiske polyesteroppløsningen, b) emulgere en vandig oppløsning av virksomt stoff i den organiske polymeroppløsningen, c) oppløse virksomt stoff og polymer i et oppløsningsmiddel eller en oppløsningsmiddelblanding,
og deretter foreta spraytørking.
Avhengig av den anvendte fremgangsmåten oppstår, som tilsvarende undersøkelse viser, forskjellige profiler for frigivelse av virksomt stoff. Felles for disse profilene er at frigivelsen av virksomt stoff med tiden avtar tilnærmet eksponensielt og derfor er for lav for å oppnå en terapeutisk effekt.
Det ovenfor nevnte gjelder spesielt for det godt spraybare homopolymerene poly-(L)-laktid, poly-(DL)-laktid og poly-hydroksysmørsyre.
Det er imidlertid ogswå allerede beskrevet at det fra biologisk nedbrytbare kopolymerer som poly-(DL)-laktid-koglykolid (= PLGA) kan settes fri peptider over et lengre tidsrom i tilsstrekkelig mengde. Slike bionedbrytbare kopolymerer lar seg Imidlertid ikke bearbeide til mlkrokapsler ved spraytørking.
Overraskende er det nå funnet at blandinger av en i seg selv godt spraybar homopolymer med en ikke spraybar kopolymer (PLGA) inntil et vekstforhold på 50 vekt-#, kan sprayes problemløst.
Oppfinnelsen vedrører følgelig en fremgangsmåte for fremstilling av en biologisk nedbrytbare mlkrokapsler av vann-oppløselige peptider og proteiner som er kjennetegnet ved at man suspenderer eller oppløser peptidet eller proteinet i oppløsningen av en blanding av homopolymeren polyhydroksy-smørsyre (PHB) og kopolymeren polylaktid-koglykolid (PLGA), hvorved blandingsforholdet mellom PHB og PLGA ligger mellom 99:1 og 20:80 vekt-#, eller emulgerer en vandig oppløsning av peptidet eller proteinet i oppløsningen av en blanding av PHB og PLGA, hvorved blandingsforholdet mellom PHB og PLGA ligger mellom 99:1 og 20:80 vekt-#, og suspensjonen, oppløsningen eller emulsjonen forstøves deretter, samt mlkrokapsler som kan oppnås ved denne fremgangsmåten.
Peptidene/proteinene foreligger hensiktsmessig i finfordelt eller mikronisert form. Mikroniseringen foregår f.eks. i luftstrålemølle; partikkeldiameteren utgjør hensiktsmessig < 20 pm. I polymerblandingen er PHB-andelen fortrinnsvis i området fra 90 til 40 vekt-#, PLGA-andelen ligger spesielt i området fra 10 til 60 vekt-%.
Den biologisk nedbrytbare bæreren er en blanding av PHB og PLGA. Polyhydroksysmørsyren har en molekylvekt fra 5000 til 50 000, fortrinnsvis fra 7000 til 35 000. Som PLGA kommer en kopolymer av polylaktid og polyglykolid på tale, i området fra 99:1 til 1:99. Fortrinnsvis bør polylaktid-andelen ligge i området fra 80 til 50 vekt-#, polyglykolid-andelen tilsvarende i området fra 20 til 50 vekt-#. Molekylvekten for PLGA bestemmes indirekte ved bestemmelsen av den inherente viskositeten. Den inherente viskositeten, målt ved en polymerkonsentrasjon på 1 mg/ml i kloroform ved 25° C ligger i området fra 0,3 til 0,8 dL/g, fortrinnsvis 0,4 til 0,6 dL/g.
Avhengig av hvilket oppløsningsmiddel som anvendes, oppnår man en suspensjon eller oppløsning av det virksomme stoffet i polymeroppløsningen. En suspensjon oppnås f.eks. ved anvendelse av kloroform eller diklormetan; en oppløsning kan oppnås ved anvendelse av en oppløsningsmiddelblanding, som f.eks. vann/etanol/CHCl3(ternær blanding). Likeså kan det for å oppnå en oppløsning også anvendes et oppløsningsmiddel som DMF.
For å fremstille en emulsjon, emulgeres den vandige peptid-/proteinoppløsningen i oppløsningen av polymerblandingen i f.eks. CHC13eller CH2C12.
Avhengig av anvendt peptid/protein er enten suspensjons-/oppløsningsfremgangsmåten eller emulsjonsfremgangsmåten mest velegnet. Forstøvningen av suspensjonen, oppløsningen eller emulsjonen eller dispersjonen, foregår ved kjente fremgangsmåter, f.eks. i "Mini Spray Dryer" fra firmaet Btlchi.
Avhengig av anvendt polymeroppløsningsmiddel (dimetylform-amid, diklormetan, kloroform, til dels i vandig emulsjon) er ved forstøvning temperaturer fra 20°C til 110°C, fortrinnsvis fra 45°C til 95°C, påkrevet, mikrokapslene utsettes for disse temperaturene bare i få sekunder. Dermed er fremgangsmåten meget skånsom.
Overflaten av mikrokapslene er glatt; den oppviser bare enkelte synlige porer.
I tverrsnitt fremtrer mikrokapslene delvis som hule kuler med en 1 til 3 pm tykk vegg, som avhengig av fremstillingsmåten er fylt i større eller mindre grad med små hulrom. Til dels finnes imidlertid også fylte kuler.
Mikrokapslene oppstår som finfordelt pulver. Det meget finfordelte pulveret viser i bilde fra sveipelektronmikroskop tilstetdeværelsen av tilnærmet kuleformige partikler med en diameter < 50 pm, som til dels er forenet i applomerater som for det meste har en maksimal størrelse på 100 pm. Ved variasjon av fremgangsmåtebetingelsene kan man variere størrelsen av mikrokapslene; diameteren ligger ved 50$ av kapslene for det meste mellom 10 og 75 pm.
Konsentrasjonen av virksomt stoff i mikrokapslene innholdet av virksomt stoff) utgjør fortrinnsvis 3 til 17%.
Som virksomt stoff egner seg alle vannoppløslige peptider og proteiner og deres fysiologisk tålbare salter. Peptidene og proteinene kan være av naturlig, halvsyntetisk og syntetisk opphav. Spesielt kommer buserelin, protirelln, somatoliberin og angiogenin i betraktning.
Fra mikrokapslene avgis det virksomme stoffer med forsink-else. Frigivelsen kan påvirkes ved tilsats av frigivelses-regulatorer. Frigivelsesakseleratorer, som f.eks. citronsyre, laktose eller glycin, kan bidra betraktelig til brattere frigivelse. Frigivelsesakselerasjonen kan virke negativt inn på varigheten av frigivelsen.
Som frigivelsesakseleratorer kommer hydrofile stoffer av uorganisk, organisk eller polymer natur på tale, f.eks.
1. uorganiske stoffer: f.eks. natriumklorid, natriumdihydro-genfosfat, silisiumdioksyd ("Aerosil
200" ). 2. organiske stoffer: f.eks. sitronsyre, laktose, mannit, glyserol, DMSO, eddiksyre, soja-lecitin. 3. polymere stoffer: polyetylenglykol, humanalbumin, polyoksyetylen-polyoksypropylen-kopolymer (f.eks. "Pluronic").
Frigivelsen påvirkes spesielt ved sammensetningen av av polymerblandingen, konsentrasjonen av virksomt stoff og størrelsen av mikrokapslene. Med økende konsentrasjoner av virksomt stoff øker initialfrigivelsen, hvilken samtidig etter noen dager fører til for lave frigivelseshastigheter, spesielt når f.eks. mikrokapslene ved buserelin fremstilles ved "suspensjonsfremgangsmåten". Ved "emulsjonsfremgangsmåten" er ved samme konsentrasjon av virksomt stoff enten initialfrigivelsen lavere eller de daglige frigivelsesratene i løpet av 4 uker høyere, slik at denne fremgangsmåten her er å foretrekke.
Ved lavere konsentrasjoner av virksomt stoff påvirkes frigivelsen av virksomt stoff ved økning av PLGA-innholdet i mindre grad enn ved høyere innhold av virksomt stoff. Ved et PHB/PLGA-forhold på 70/30 forløper f.eks. frigivelsen fremdeles relativt flatt ved et innhold av virksomt stoff på 6,3$. Den øker ved 8,4$ tydelig innledningsvis og forløper over den 2. til 4. uken på forhøyet nivå sammenlignet med 6, 3% (kfr. også eksempel 1).
Eksempel 1
a) 0,252 g buserelinacetat oppløses i 3,0 g vann. Den vandige oppløsningen emulgeres ved hjelp av en rotor-stator-homogeni-sator i en vandig oppløsning av 2,63 g PHB 30 000 og 1,12 g PLGA 75:25 (PHB : PØGA = 70:30 ) i 92,0 g kloroform og forstøves i ene laboratoriespraytørker. Sprayparametrene innstilles som følger:
Mikrokapslene oppstår som hvitt, risledyktig pulver. Utbytte: 1,4 g s: 35% av teoretisk, innholdet av virksomt stoff: 6, 3%.
b) På samme måte fremstilles mlkrokapsler under anvendelse av 0,336 g peptid og 2,56 g PHB 30 000 og 1,10 g PLGA. 75:25
(PHB:PLGA = 70:30). Innholdet av virksomt stoff: 8,4%. Utbytte: 1,8 g z 45% av teoretisk.
For 20 mg mlkrokapsler ble in vitro-frigivelseshastigheter bestemt på følgende måte: 20 mg mlkrokapsler føres inn i 2,0 ml av en fosfatbuffer-oppløsning pH 7,4 og elueres i 24 timer ved +37°C. Etter adskillelse av eluatet fra mikrokapslene undersøkes eluatet ved hjelp av en radioimmunoanalyse (RIA) med hensyn på buserelininnhold. De tilbakeblivende mikrokapslene tilføres på nytt i 2,0 ml fosfatbufferoppløsning og elueres igjen 24 timer ved 37°C. Denne prosessen fortsettes på tilsvarende måte i 28 dager.
Et utsnitt av de fra eluatene bestemte buserelinacetat-mengdene er sammenfattet i den følgende tabellen:
Dersom man sammenligner in vitro-frigivelsesprofilene av buserelinmikrokapslene som kan fremstilles etter spraytørking på basis av PHB (ifølge eksempel 2a) med de etter spray-tørking utvunnede mikrokapslene på basis av PHB/PLGA-blanding (ifølge eksempel 2b), så forløper frigivelsesprofilen for mikrokapslene med konsentrasjon 8,4% på basis av PHB 30 000 tydelig flatere enn mikrokapslene med konsentrasjon 8,4% på basis av PHB 30 000/PLGA 75:25 blanding i forhold 70:30 (kfr. eksempel 2 ).
Eksempel 2
a) 0,336 g buserelln oppløses i 4,0 g vann. Den vandige oppløsningen emulgeres ved hjelp av rotor-stator-homogeni-sator i en oppløsning av 3,66 g PHB 30 000 i 92,0 g kloroform og forstøves i en lahoratoriespraytørker. Forstøvningspara-metrene tilsvarer de i eksempel 1.
Utbytte: 2,4 g x 60% av teoretisk. Innholdet av virksomt stoff: 8,4%.
b) Samme utførelse som i eksempel 1 b).
In vitro-frigivelseshastighetene ble bestemt analogt eksempel
1.
> Eksempel 3
Under anvendelse av en polymerblanding av 1,88 g PHB 30 000 og 1,88 g PLGA 75:25 (PHB : PLGA = 50:50 ) fremstilles som beskrevet i eksempel la) mlkrokapsler med et innhold av virksomt stoff på 6,3%. Disse mikrokapslene med et innhold av virksomt stoff på 6,3% oppviser etter en 4 ukers in vitro-frigivelsesundersøkelse fremdeles mer enn 50% av innholdet av virksomt stoff. En tilnærmet lineær frigivelse av virksomt stoff foregår i løpet av 3 måneder (undersøkelsesfrem-gangsmåte se eksempel 1).
Innholdet av virksomt stoff 6,3%, PHB 30 000/PLGA 75:25 50/50
Claims (6)
1.
Fremgangsmåte for fremstilling av biologisk nedbrytbare mlkrokapsler av vannoppløselige peptider og proteiner,karakterisert vedat man suspenderer eller oppløser peptidet eller proteinet i oppløsningen av en blanding av homopolymeren polyhydroksysmørsyre (PHB) og kopolymeren polylaktid-koglykolid (PLGA), hvorved blandforholdet mellom PHB og PLGA ligger mellom 99:1 og 20:80 vekt-%, eller emulgerer en vandig oppløsning av peptidet eller proteinet i oppløsningen av en blanding av PHB og PLGA hvorved blandforholdet mellom PHB og PLGA ligger mellom 99:1 og 20:80 vekt-%, og deretter forstøves suspensjonen, oppløsningen eller emulsjonen.
2.
Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisertved at det anvendes en blanding med en PHB-andel på 90 til 40 vekt-SÉ og en PLGA-andel fra 10 til 60 vekt-%.
3.
Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisertved at man som virksomt stoff anvender buserelin, protirelin, somatoliberin eller angiogenin eller et fysiologisk tålbart salt av disse forbindelsene.
4 .
Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisertved at man anvender buserelin eller et fysilogisk tålbart buserelinsalt.
5.
Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisertved at man i tillegg anvender en frigivelsesregulator.
6.
Mlkrokapsler,karakterisert vedat de fremstilles ved fremgangsmåten ifølge krav 1.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19873738228 DE3738228A1 (de) | 1987-11-11 | 1987-11-11 | Verfahren zur herstellung von bioabbaubaren mikrokapseln wasserloeslicher peptide und proteine sowie nach diesem verfahren erhaltene mikrokapseln |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO885013D0 NO885013D0 (no) | 1988-11-10 |
| NO885013L true NO885013L (no) | 1989-05-12 |
Family
ID=6340243
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO88885013A NO885013L (no) | 1987-11-11 | 1988-11-10 | Fremgangsmaate for fremstilling av bionedbrytbare mikrokapsler av vannopploeselige peptider og proteiner, samt mikrokapsler oppnaadd ved fremgangsmaaten. |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0315875A1 (no) |
| JP (1) | JPH01155942A (no) |
| KR (1) | KR890007789A (no) |
| AU (1) | AU2503788A (no) |
| DE (1) | DE3738228A1 (no) |
| DK (1) | DK627488A (no) |
| FI (1) | FI885152A (no) |
| IL (1) | IL88370A0 (no) |
| NO (1) | NO885013L (no) |
| PT (1) | PT88974A (no) |
| ZA (1) | ZA888396B (no) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3916020C2 (de) * | 1989-05-17 | 1994-06-01 | Burkhard Dr Wichert | Retardierende Mikropartikel aus bioabbaubaren Polyestern; Verfahren zu deren Herstellung unter Verzicht auf toxische Lösungsmittel und diese Mikropartikel enthaltende pharmazentische Zubereitungen |
| HU221294B1 (en) * | 1989-07-07 | 2002-09-28 | Novartis Ag | Process for producing retarde compositions containing the active ingredient in a polymeric carrier |
| EP0423484B1 (de) * | 1989-10-16 | 1993-11-03 | PCD-Polymere Gesellschaft m.b.H. | Pressling mit retardierter Wirkstofffreisetzung |
| DE4041563A1 (de) * | 1990-12-22 | 1992-06-25 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | Verfahren zur herstellung wirkstoffhaltiger mikropartikel aus hydrolytisch abbaubaren polymeren |
| YU48420B (sh) * | 1991-03-25 | 1998-07-10 | Hoechst Aktiengesellschaft | Postupak za dobijanje biološki razgradljivih mikročestica sa dugotrajnim delovanjem |
| DE69220317T2 (de) * | 1991-10-01 | 1997-10-16 | Takeda Chemical Industries Ltd | Mikropartikeln-Zusammenfassung zur verlängerten Freigabe und Herstellung derselbe |
| JP2651320B2 (ja) * | 1992-07-16 | 1997-09-10 | 田辺製薬株式会社 | 徐放性マイクロスフェア製剤の製造方法 |
| AU4198793A (en) * | 1992-07-24 | 1994-01-27 | Takeda Chemical Industries Ltd. | Microparticle preparation and production thereof |
| FR2693905B1 (fr) * | 1992-07-27 | 1994-09-02 | Rhone Merieux | Procédé de préparation de microsphères pour la libération prolongée de l'hormone LHRH et ses analogues, microsphères et formulations obtenues. |
| ATE175132T1 (de) * | 1992-10-26 | 1999-01-15 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | Verfahren zur herstellung von mikrokapseln |
| US6290991B1 (en) | 1994-12-02 | 2001-09-18 | Quandrant Holdings Cambridge Limited | Solid dose delivery vehicle and methods of making same |
| US6117455A (en) * | 1994-09-30 | 2000-09-12 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Sustained-release microcapsule of amorphous water-soluble pharmaceutical active agent |
| DE19545257A1 (de) | 1995-11-24 | 1997-06-19 | Schering Ag | Verfahren zur Herstellung von morphologisch einheitlichen Mikrokapseln sowie nach diesem Verfahren hergestellte Mikrokapseln |
| AU2002232824A1 (en) | 2000-12-21 | 2002-07-01 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Induced phase transition method for the production of microparticles containing hydrophobic active agents |
| CN1537018A (zh) | 2001-05-23 | 2004-10-13 | 田边制药株式会社 | 一种用于软骨疾病再生治疗的组合物 |
| US20040146561A1 (en) | 2001-05-23 | 2004-07-29 | Naoki Sakurai | Compositions for promoting healing of bone fracture |
| KR20030024103A (ko) * | 2001-09-17 | 2003-03-26 | 육순홍 | 상전이 현상을 이용한 약물전달용 생분해성 고분자미소구의 제조방법 |
| CN105963258B (zh) * | 2016-04-26 | 2021-01-22 | 广州帝奇医药技术有限公司 | 一种缓释微粒的制备方法 |
| CN105963257B (zh) * | 2016-04-26 | 2021-01-22 | 广州帝奇医药技术有限公司 | 一种缓释微粒的制备方法 |
| CN108525617B (zh) * | 2018-04-26 | 2020-01-14 | 中国农业科学院植物保护研究所 | 降低稻瘟酰胺对斑马鱼毒性的稻瘟酰胺微囊制备方法 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3773919A (en) * | 1969-10-23 | 1973-11-20 | Du Pont | Polylactide-drug mixtures |
| PH19942A (en) * | 1980-11-18 | 1986-08-14 | Sintex Inc | Microencapsulation of water soluble polypeptides |
| DE3428372A1 (de) * | 1984-08-01 | 1986-02-13 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Mikrokapseln von regulatorischen peptiden mit kontrollierter freisetzung, verfahren zu ihrer herstellung und injektionszubereitungen |
| DE3678308D1 (de) * | 1985-02-07 | 1991-05-02 | Takeda Chemical Industries Ltd | Verfahren zur herstellung von mikrokapseln. |
| US4832686A (en) * | 1986-06-24 | 1989-05-23 | Anderson Mark E | Method for administering interleukin-2 |
-
1987
- 1987-11-11 DE DE19873738228 patent/DE3738228A1/de not_active Withdrawn
-
1988
- 1988-11-02 EP EP88118180A patent/EP0315875A1/de not_active Withdrawn
- 1988-11-09 ZA ZA888396A patent/ZA888396B/xx unknown
- 1988-11-09 KR KR1019880014687A patent/KR890007789A/ko not_active Application Discontinuation
- 1988-11-09 FI FI885152A patent/FI885152A/fi not_active Application Discontinuation
- 1988-11-10 PT PT88974A patent/PT88974A/pt not_active Application Discontinuation
- 1988-11-10 NO NO88885013A patent/NO885013L/no unknown
- 1988-11-10 DK DK627488A patent/DK627488A/da not_active Application Discontinuation
- 1988-11-10 JP JP63282641A patent/JPH01155942A/ja active Pending
- 1988-11-11 AU AU25037/88A patent/AU2503788A/en not_active Abandoned
- 1988-11-14 IL IL88370A patent/IL88370A0/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI885152A0 (fi) | 1988-11-09 |
| AU2503788A (en) | 1989-05-25 |
| IL88370A0 (en) | 1989-06-30 |
| KR890007789A (ko) | 1989-07-05 |
| DE3738228A1 (de) | 1989-05-24 |
| JPH01155942A (ja) | 1989-06-19 |
| DK627488D0 (da) | 1988-11-10 |
| PT88974A (pt) | 1989-11-30 |
| FI885152A (fi) | 1989-05-12 |
| NO885013D0 (no) | 1988-11-10 |
| ZA888396B (en) | 1989-07-26 |
| DK627488A (da) | 1989-05-12 |
| EP0315875A1 (de) | 1989-05-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO885013L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av bionedbrytbare mikrokapsler av vannopploeselige peptider og proteiner, samt mikrokapsler oppnaadd ved fremgangsmaaten. | |
| CA2046830C (en) | Drug delivery system involving inter-action between protein or polypeptide and hydrophobic biodegradable polymer | |
| Cui et al. | Preparation and characterization of melittin-loaded poly (DL-lactic acid) or poly (DL-lactic-co-glycolic acid) microspheres made by the double emulsion method | |
| US5538739A (en) | Sustained release formulations of water soluble peptides | |
| US4675189A (en) | Microencapsulation of water soluble active polypeptides | |
| JP5021552B2 (ja) | 均一な形態を有するマイクロカプセルの製造方法、並びにこの方法により製造されたマイクロカプセル | |
| US5540937A (en) | Process for preparing microspheres for the prolonged release of the LHRH hormone and its analogues, microspheres and formulations obtained | |
| AU649696B2 (en) | Preparation process of sustained release compositions and the compositions thus obtained | |
| US5639480A (en) | Sustained release formulations of water soluble peptides | |
| DK175849B1 (da) | Fremgangsmåde til fremstilling af mikropartikler omfattende et lægemiddelstof, formulering med forlænget afgivelse, octreotidpamoat og fremgangsmåde til fremstilling heraf | |
| AU2002358831B2 (en) | Prolonged release biodegradable microspheres and method for preparing same | |
| JPH0440329B2 (no) | ||
| Khang et al. | Local drug delivery system using biodegradable polymers | |
| IE861370L (en) | Composition suitable for implementation | |
| JPH08503950A (ja) | 徐放性成長ホルモン含有マイクロスフェア | |
| US5635216A (en) | Microparticle compositions containing peptides, and methods for the preparation thereof | |
| JP4073478B2 (ja) | 生物分解性制御放出型微細球およびその製法 | |
| CA2358495A1 (en) | Prolonged release microsphere encapsulating luteinizing hormone-releasing hormone analogues and method for preparing the same | |
| Ogawa | Injectable microcapsules prepared with biodegradable poly (α-hydroxy) acids for prolonged release of drugs | |
| Singh et al. | In vitro characterization of methotrexate loaded poly (lactic-co-glycolic) acid microspheres and antitumor efficacy in Sarcoma-180 mice bearing tumor | |
| KR20180023337A (ko) | C18:1, c18:1(oh) 또는 c18:2의 장쇄 지방산이 포함된 오일류를 포함한 방출억제제를 적용한 서방출성 마이크로스피어 및 이의 제조방법 | |
| GB1573459A (en) | Absorbable polymer drug compositions | |
| KR100566573B1 (ko) | Ｌｈｒｈ 동족체를 함유하는 서방성 미립구의 제조방법 | |
| NL195090C (nl) | Preparaten van in water oplosbare peptiden met een langzame afgifte. | |
| KR20000022894A (ko) | 생분해성 고분자 미립자형 제제 및 그 제조방법 |