CS224891A3 - System for transferring medicament causing interaction between a protein or a polypeptide and a hydrophobic biologically degradable polymer - Google Patents

System for transferring medicament causing interaction between a protein or a polypeptide and a hydrophobic biologically degradable polymer Download PDF

Info

Publication number
CS224891A3
CS224891A3 CS912248A CS224891A CS224891A3 CS 224891 A3 CS224891 A3 CS 224891A3 CS 912248 A CS912248 A CS 912248A CS 224891 A CS224891 A CS 224891A CS 224891 A3 CS224891 A3 CS 224891A3
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
polypeptide
protein
polymer
hormone
calcitonin
Prior art date
Application number
CS912248A
Other languages
English (en)
Inventor
Patrick P Deluca
Original Assignee
Univ Kentucky Res Found
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Univ Kentucky Res Found filed Critical Univ Kentucky Res Found
Publication of CS224891A3 publication Critical patent/CS224891A3/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
    • A61K9/1647—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
    • A61K47/593—Polyesters, e.g. PLGA or polylactide-co-glycolide

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
  • Adjustment And Processing Of Grains (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

'i/ A. 4» / - 1 -
Systém pro dodávání léčiv zahrnující interakci mezi protei-nem nebo polypeptidem a hydroffU^cpft-hiQ^fiScadovatelným po-lymerem
Oblast techniky
Tento vynález se obecně týká oblasti hipdegrádovatulnýchpolymerů pro kontrolované uvolňování biologicky aktivníchčinidel. Podrobněji se tento vynález týká způsobu přípravyhydrofobních biodegradovatelných polymerů o kontrolované ve-likosti, u kterých dochází k fyzikální interakci mezi pro-teinem nebo polypeptidem v nich inkorporovaných. Taková in-terakce podporuje inkorporaci (včlenění) proteinu nebo poly-peptidu do polymerní matrice a umožňuje ochranu a kontrolo-vané uvolňování proteinu nebo polypeptidu z polymeru.
• I.
Dosavadní stav techniky
Do dnešní doby byly vyvinuty rozmanité systémy dodáva-jící léčiva ve formě mikrotobolek pro kontrolované uvolňová-ní terapeutických činidel nebo jiných činidel. Napříkladznačný výzkum byl věnován inkorporaci terapeutických čini-del do polyesterů, jako je například poly(e-kaprolakton),kopolymer £-kaprolaktonu s DL-mléČnou kyselinou, poly-(D,L-mléčná kyselina), kopolymer D,L-mléčné kyseliny s ky-selinou gly kolovou a kopolymer £-kaprolaktonu s kyselinou ...glykolovou, v nichž je uvolňování regulováno difusí. Viz na-příklad Pitt 0, G., Gratzl Μ. M., Jeffcoat A. E., Zweidin-.ger E.', Schindler A.: "Sustained Drug Delivery Systems. II.Pactor Affecting Eelease Eates from Poly(£ -caprolactone)and Eelated Biodegradable Polyesters", J. Pharm. Sci. 68.15¼ (1979). Tyto systémy byly vyráběny jako filmy a jako .tobolky. Získané výsledky ukazují, že lze připravit takovésystémy, které by se po uvolnění léčiva v podstatě úplně,rozpadly. Bylo popsáno, že degradace polymerů probíhá ná-hodným hydrolytickým štěpením esterových vazeb autokataly-tickým procesem, při čemž rychlost štěpení řetězce je o-vlivněna chemickými á morfologickými fektory. - 2 -
Byly popsány retardované uvolňovací systémy antimala-ricXých činidel a sulfadiazinu v kopolymerech kyseliny gly-kolové s kyselinou mléčnou ÍWise D. L., Gesser J. D.,McCormick G. J·: "Sustained Eelease of a Duál Anti-malari-al Systems", J. Pharm· Pharmacol. 51, 201 ¢1979), Wise D. D., McCormick G. J., Willett G. P., Anderson D. C., Howes F. J.; J. Pharm. Pharmacol. 30. 686 (1978)·]· Způsoby , kte-ré byly výzkumnými pracovníky popsány drive, zahrnují roz-puštěni činidel ve vhodném rozpouštědle a bud rozprášeninebo naneseni filmů obvyklými způsoby a odpařeni rozpouštěd-la. Antagonisté různých narkotik a steroidy byly inkorporo-ványdo filmů a implantovány krysám ínapř. Woódland J.H, E.,Yolles S., Bia ke D. A·, Helrich M., Meyer F. J.: "Long-Ac-ting Delivery Systems for Narcotic Antagonistss I", J. Med.Chem. 16, 897 (1973), Jackanicz T. M., Nash H. A., Wise D. L., Gregory J. B.: "Polylactic Acid as s Biodegradable Car-rier for Contraceptive Steroids", Contraception 8, 227(1973), Anderson I. C., Wise D. L., Howes J. F. i "An In-jectáble Sustained Eelease Fertility Control Systems", Con-tracéption 1^, 375 (1976)·) a inkorporované do částic injek-továny subkutánně (Yolles S. t "Time-Belease Depot for Anti-cancer Drugs: Eelease of Drugs'Coválently Bonded to Poly-mere", J. Parent. Drug Assoc. 32« 188 (1978).]. V implan-tovatelných systémech bylo vyhodnoceno uvolňováni četnýchprotinádorových činidel (Yolles S.s Time Eelease Depot forAnticancer Drugs* Eelease of Drugs Coválently Bonded to Po-lymere", J. Parent. Drug. Assoc. 32. 188 (1978).]. Antibi-otikum "Mi tomycin C bylo připraveno ve formě že lat lnovéhonosiče jako mikrokuličky a podáváno intravenosně ÍYoshio-ka T., Hashida M. , Muranishi S., Sezaki -H. í "Specific De-livery of Mitomycin C to liver* Spleen and Iúng* Nano- andMicrospherical carriers of Gelatin", Intern. J. Pharm. 81, 131 (1981).J,Byyiiskutován vliv velikostí na distribuciin vivo a potenciál zacílení antibiotika. Distribuce veli-kostí mikrokuliček (tj. 5 až 50 /Um) popsaná v posledníuvedené publikaci byla velice široká, zvláště při intrave-nosním podávání. Nedávno bylo popsáno in vitró uvolňování lokálních anestetik z kuliček polymléčné kyseliny připrave-ných odpařením rozpouštědla tWakiyama N., Kaxuhiko J., Ká-káno U.s "Influence of Physičocheaical Froperties of Foly-lactic Acid on the Characteristics and In Vitro HeleaseFa tteras of Folylactic Acid líicrospheres Containing LocalAnesthetics”, Chem. Fharm. Bull· 50. 2621 (1982).3. Způsobyuvolňování ž těchto kuliček polymléčné kyseliny byly cha- 1 raktěrizovány různými stupni degradace polymeru stejně ja-ko rozpustnostmi v něm obsaženého léčiva, i když nebyl udě-
·*“' "* ČI lán žádný pokus vyhodnotit tyto parametry. Je; také zřejmé, ! že důležitou roli v rychlosti a rozsahu uvolňování hraje -j ——-rozpustnost-léčiva^Elektronové-fdt^ikrografy ukázaly ta- · ké různé stupně rozkladu a deformaci kuliček po uvolněni Ě léčiva. <
1 JI < >1 __Z_předchoziho-je-v-idět—že-dodáváíúrrfarmaceuticlčžOh^-^^— ------£ - ---— ...,.- : ~
prostředků nebo jiných činidel/kontrolovaným uvolňováním je -v principu omezeno na orální, povrchové nebo implántovatelné Z prostředky, v nichž, úvahy týkající'se velikostiipórů a/nebo I ' * Vi velikosti buněk v nosné matrici, rovněž i celkové rozměry li mikrokuliček, které se mají podávat, spolu"s rychlostí u-' '3 volnování a rychlostí relativní absorpce z hlediska biolo- i; gické životaschopnosti jsou zřetelně rozdílné od vyhodnoce- - . ív
ných parametru využití těchto mikrokuličkových dodávacích S
systémů při parenterálním, tj· intravenosním, intrsarteri- I álním, intramuskulárním, subkutánním, intra okul árním nebo | inhalačnim způsobu podáváni, na které je tento vynález zvlá- y
ště aplikovatelný. I &amp;
Například USA patent č. 4 818 542 popisuje dodávací | systém s kontrolovaným uvolňováúiia léčiva, které je obsa- | ženo v polymerní síti vzájemně propojených kanálků sferic= - | kých mikročástic. $ ' ' ' :
Jako terapeutická činidla se používají také protei- ' ny a peptidy. Jejich úloha ve farmacii roste díky jejich | zvýšené životaschopnosti. Tato životaschopnost existuje primárně na základě nedávných výsledků získaných v gene- 3 tickém inženýrství a v biotechnologii. Naneštěstí je 3 - 4 - používáni proteinových léčiv při konvenčních způsobech podá-vání obvykle ztíženo různými problémy při podávání. Neparen-terální cesty podávání, tj. orální a perkutánni, jsou neú-činné, primárně díky špětné absorpci proteinových léčiv vkrávním oběhu a degradaci takových léčiv v gastrointestinálnímtraktu. K rychlé proteolytickó inaktivaci proteinového léčivadochází také tehdy, jestliže se léčivo podává parenterálně*Klesá tak jeho životaschopnost. Navíc, jestliže je léčivo po-dáváno parenterálně, aktivuje se hostitelský imunitní systéma potenciálně tak dochází k řadám nežádoucích imunnítnichreakcím
Na základě toho, co zde bylo uvedeno, bylo věnováno znač-né úsilí vývoji alternativních systémů pro parenterální podá-váni peptidů.a proteinů, aby se obešly problémy souvisejícíse způsoby podávání, které jsou popsány v odborné literatuře.Implantovatelné zařízení bylo například vytvořeno z poly(hy-droxyěthyl)methairylátu, polyvinylalkoholu, kopolymeru ethy-lenu s vinylacetátem (EVA) a silikonového elastomeru. Do. těch-to září zecií se umístí makromolekulární· léčiva. Typický způsobpřípravy představuje suspendování prášku makromolekulárníholéčiva, jako je například pevný protein nebo peptid, v roz-toku obsahujícím polymer. Celému prostředku je pak dána žá-doucí velikost a Žádoucí tvar buá odpařením rozpouštědla ne-bo vulkanízací. Bylo ukázáno; že dochází k retardovanémuuvolňování makromolekul z těchto zařízení. Jednoduchost před-chozího způsobu podle odborné literatury je jeho primárnívýhodou.
Aby bylo možné vyhnout se předcházejícím obtížím, je vUSA patentu č. 4 741 872 popsán způsob přípravy biodegradova-telných mikrokuliček š třírozměrnou sítí, v* níž jsou fyzikálnězachyceny biologicky aktivní makromolekulární činidla. *
Odborníkům jsou známy četné jiné typy systémů protein//polymer. Například USA patenty Č. 3 043 446 , 3 977 941 a4 601 981 popisují přípravu membrány komplexu enzymaticky - 5 - aktivní protein - enzym tak, že se jiná proteinová membránanechá zreagovat s vodným roztokem» Tyto membrány se používajípro uskutečňování enzymových reakcí» ...... USA patent Č. 3 972 776 popisuje přípravu membrány kom-plexu enzymaticky aktivní protein - celá mikrobiální buňka,která je vhodná prof uskutečňováni enzymových reakcí, tak, že se vytvoří disperse obsahující makromolekuly syntetických ne-bo přírodních proteinů a celé mikrobiální buňky, membrána sevytvoří nanesením této disperse a vysušením» Tyto membrány mohou být tvořeny také elekbrokodeposity z dispersí obsa—hujících'^3ffomólékulý_a_bun^ USA patent č. 4 753 3*2 se týká hyperfiltrační membrányobsahující nosnou vrstvu a dělící vrstvu. USA patenty-č. 4 494 9*4 a 4 557 855 popisují povrchověaktivní Činidlo sestávající ž ligninsulfonových kyselin a po-případě volné alkylarylsulfonové kyseliny s alespoň desetiatomy, uhlíku a osmi polypeptidy s molekulovou hmotou asi2 500 až ási 15 000. USA patenty č. 4 585 797 a 4 591 501 popisují flexibil-níkontinuální film, který sestává ž fyzikální směsi polypep-tidu, zmekčovadla a flexibilního polymeru tvořícího film.Jestliže se film navlhčí, polypeptid se z něj vylučuje. USA patent č. 4 873 033 se týká hyperfiltrační membrányobsahující nosnou vrstvu a dělící vrstvu. Dělící vrstva se-stává ze zesilovaného monomolekulárního filmu molekul, mole-kuly dělící vrstvy jsou v nezesilovaném stavu povrchově ak-tivní činidla nebo povrchově aktivním činidlům podobné li-' . poidy obsahující alespoň jednu hydrofobní látku (řetěz) aalespoň jednu hydroliní skupinu. Molekuly povrchově aktiv-ním činidlům podobných lipoidů se rozstřikaji za daného tla-ku nebo zaujmou průměrný prostor na povrchu vodného roztokunebo na rozhraní mezi vodným roztokem a v něm ponořenou ka-palinou. - 6 - USA patent č. 4 897 444 se týká imobilizovaného fluoro-genního substrátu· ^ento substrát má strukturu obecného vzorce Βχ ” ** ^2 "" ^5* v. v němž Bj znamená enzymově specifický oligopeptid, Sg znamenáspacerovou skupinu» kterou je methylenkarboxyloxyskupina,methylenkarboxamidoskupina nebo methylensulfonamidová skupinanapojená na polymethylenový řetězec, který sám má funkční sku-pinu vhodnou pro kondenzaci s polymerem, znamená biologic-ky inertní polymer á znamená flurogenní skupinu.
Britský patent č. 2 207 050 popisuje prostředek obsa-hující vodný roztok léčivá á glukosové polymerní směsi, kte-rá obsahuje alespoň 5° hmotnostních procent glykosylovanýchpolymeru s D.P* více než 12. Tento prostředek se zavádí doperitoneální kavity. Glukosové polymery působí jako osmotxckáčinidla při peritoneální dialyse.
Evropský patent číslo O 554 714 popisuje farmaceutickýprostředek pro ovlivňování redistribuce bioaktivnich peptídůa proteinů, které jsou normálně vázány na glykoaminoglykaňy,v tkáních a pro napodobování působení glykoaminoglykanů v* bi-ologických interakcích. Tento prostředek obsahuje farmaceu-ticky přijatelnou polymerní sloučeninu s monomerními jednot-kami a s molekulovou hmotou mezi 1 000 a 20 000, při čemžkaždá monomerní jednotka obsahuje mezi třemi a asi deseti a-romatichými kruhy.
Evropshý patent číslo O 187 547 se týká polymerních lé-čiv, které obsahují inertní syntetický polymerní nosič kova-lentně navázaný na nízkomolekulární bioaktivní molekuly.Dodávání léčiva je poněkud zacílené, protože příjem je omezenna buňky, které jsou schopny přijímat substrát selektivnímmechanismem známým jako pinocytosa.
Navzdory četným znalostem známým 2 odborné literatury,dosud známé dodávací systémy stále mají ještě významné nevýhody.S obtíženi se komercionalizují, zvláště pokud jde o dostatečné
- t,.
g .fj 5; 43 5 ϊΐ
-7 - naplněni léčivem, reprodukovatelnost produktu a přípravu vpříslušném měřítku·
Podstata vynálezu Předmětem tohoto vy nálezu je tedy získání jednoho nebovíce postupů inkorporace polypeptidů a proteinů do hydrofob-ního biodegradovatelného polymeru tak, aby se dosáhlo sta-bilního prostředku a tak, aby byl polypeptid nebo proteinchráněn a kontrolované uvolňován z polymeru ín vivo. -Jiným^předmětem—tohoto—vynálezu—je-získání^-samotného' systému pro dodávání léčiva, který umožňuje kontrolované iu-volňování polypeptidu nebo proteinu z polymeru in vivo, přičemž k uvedené inkorporaci, ochraně a kontrolovanému.· uvolňo-vání dochází díky fyzikální_interakci-mezi-polypept-idem-něbo— -proteinem a hydrofobním-biodegradovatelným polymerem.
Ještě jiným předmětem tohoto vynálezu je získání sys-tému ve formě mikrokuliček. pro dodávání léčiva, který umož-ňuje zacílení léčiv-nebo jiných-činidel.do specifických .hos-titelských tkání nebo buněk injekcí nebo inhalací $ získajíse tak vysoké lokální koncentrace, retardovaná aktivita, sys-témové podávání a léčení a tím minimalizování nežádoucíchsystémových účinků toxických léčiv podávaných v přírodní formě»
Tyto a podobné předměty, výhody a vlastnosti jsou vlastnízpůsobům a prostředkům podle tohoto vynálezu, jak jsou uvedenyv následujícím popisu.
Obrázek 1 popisuje způsob přípravy systému pro dodáváníléčiva podle tohoto vynálezu srážením.
Obrázek 2 popisuje způsob přípravy systému pro dodáváníléčiva podle tohoto vynálezu pomocí mikroknliček.
Obrázek 5 je graf ukazující interakci lososího kalcito-ninu (cCT) s pólyglykolovou kyselinou, s polymléčnou kyseli- - 8 - nou a s kopolymerem glykolidu a L-laktidu při různých molár-ních koncentracích polymeru·
Obrázek 4 je graf distribuce velikostí mikrokuliček loso-sího kalcitoninu a pólyglykolové kyseliny.
Obrázek 5 je graf uvolňování lososího kalcitoninu zmikrokuliček polyglykolové kyseliny (molekulová hmota 100 000)a lososího kalcitoninu připravených vysušením vymra zením. Náplň cílového léčiva byla 10 %♦
Obrázek 6 je graf uvolňování lososího kalcitoninu ze sra-ženiny polyglykolová kyselina - lososí kalcitonin. Náplň cí-lového léčiva byla 10 %.
Obrázek 7 je graf ukazující závislost koncentrace suto- > ' Λ**1 ·*'"'> J'1 vého vápníku, který je dodáván dodávácím systémem lososí kal-citonin - mikrokuliČky, na čase. , ...· *1». -·
Pro systémy pro dodávání léčiv podle tohoto vynálezu'-jsouvhodné rozmanité hydroforbní biodegradovatelné polymery. Takovépolymery jsou odborníkům velmi,dobře známy. Mezi vhodné poly-mery patří polyestery, polyorthoestery a polyanhydridy. ?
Tento polymer může obsahovat kopolymerni a homopolymernípolyestery obsahující hydrolyzovatelné vnitřní vazby, kteréjsou tudíž biodegradovatelné. Typicky výhodnými takovými poly-estery jsou kyselina polyglykolová (PGA) a polymléčná (PLA) akopolymery glykolidu a L-laktidu (PGL). Shora uvedené poly-estery jsou zvláště vhodné pro způsoby a prostředky podletohoto vynálezu pro svoji charakteristicky nízkou toxicitua skutečně úplnou biodegradovátelnost. ?e tomu ovšem třebarozumět tak, že polyester nebo jiný polymer, oligomer, kopo-lymer a podobné, které jsou použitelné podle tohoto vynálezu, | nejsou rozhodující a že se mohou používat rozmanité hydrofobní ; biodegradovatelné polymery jako důsledek nových způsobů podletohoto vynálezu, které vedou k žádoucímu systému pro dodávání í léčiv, bez ohledu na to, jaký je zdroj používaného polymeru»mezi/
Podle toho nové biodegradovatelné nebo bioerodovatelnépolymery nebo kopolymery vykazující nízký stupeň toxicity,které jsou vhodné pro použití podle tohoto vynálezu, patřinapříklad želatina, Škrob, arabinogalaktan, albumin, kolagen,přírodní a syntetické materiály nebo polymery, jako je na-příklad poly(t-kaprolakton), kopolymer (í-kaprolakton-mléč-ná kyselina), kopolymer (f-kaprolakton - glykolová kyselina),póly (β-hydroxymáselná kyselina), polyethylenoxid, polyethy-len, póly(alky1-2-kyanakrylát) (např. methyl-, ethyl- butyl--a—podobné)-,-hydrógely-(daapř^poly(hydroxyethyl)měťhakřyráť^polyhydroxyethyl-methakrylát),. polyamidy (např. pólyakryl-amid), póly (aminokyseliny) (tj. L-leucin, L-asparagová kyse-lina, β-methylester L-asparágové'kyseliny, β-benzylesterL^g-Sp-aragO-V-é-ky.seliny^-glutamová-kysel-i-na-a-podobné)-i—poly-ϋ——IŽ-hydróxyéthyl-DL-a spart amid), poly(estermočovina), poly-(L-fenylalanin/ethylenglykol/l,6-diisokyanatohexan), poly-(me thy lme tha kry lát), 5,9-bis-methylen-2,4,8,10-tetraoxaspi- :řoll5..,53undekan, -polyorthoester 1,6-hexandiolu, póly(bis-p~karboxyfenoxypropan-anhydrid), kopolymer ethylenu s viny 1-acetátem (EVA), póly viny lalkohol (FVA) a silikonový elastomer. Předcházející příklady přírodních a syntetických poly-merů vhodných pro použití podle tohoto vynálezu jsou ovšembud snadno dostupné komerčně nebo jsou snadno získatelnékondenzačními polymeračními reakcemi z vhodných monomerů,komonomerů nebo oligomerů. Například homopolymery a kopoly-mery kyseliny glykolové a kyseliny mléčné se mohou připra-vovat přímou polykondenzací nebo reakcí glykolidových laktido-vých monomerů, jak popisuje Gilding D. K·, Eeed A^ M.: “Bio-degradable Polymers for Use in Surgery - Póly gly colic/poly-(lactic acid) Homo- and Copolymersi 1”, Polymer 20, 1459(1979).
Pro praktické používání podle tohoto vynálezu je vhodnýjakýkoliv protein nebo polypeptid. Biologicky aktivními pro- - 10 - teiny nebo polypeptidy pro použití podle tohoto vynálezujsou proteiny nebo polypeptidy o relativně nízkých moleku-lových hmotách* Příklady výhodných biologicky aktivníchpolypeptidú pro použití podle tohoto vynálezu jsou kalci-tonin, insulin, angiotensin, vasopresin, desmopresin, IE-EH (hormon způsobující uvolňování lu^teinizačního hor-monu), somatostatín, glukagon, somatomedin, oxytocin, gast-rin, sekretin, h-ANP (lidský atriální natriuretický póly-peptid), ACTH (adrenokrtikotropní hormon), MBH (melanocytystimující hormon), beta-endorfin, muramyldipeptid, enkefa-lin, neurotensin, bombesin, VIP, CCK-8, PTH (parathyroidní hormon), CGfiP (peptid podobný genu kalcitoninu), endo-thelin, TEH (hormon uvolňující thyroid), růstovému hormonupodobný erythropoietin, faktor stimulující makrofág podobnýlymfokinům apod. Mezi různé polypeptidy pro použití podle . ώtohoto vynálezu patří nejen přírodní polypeptidy samotné, 37 ale také jejich farmakologicky aktivní deriváty a jejichanalogy.’ Tak například kalcitonin pro použití podle tohotovynálezu zahrnuje nejen v přírodě se vyskytující produkty, 8. .....- · .. . λ, . jako je například lososí kalcitonin, lidský kalcitonin, !řvepřový kalcitonin, úhoří kalcitonin a kuřecí kalcitonin, ,ale také analoga, jako je například (Asn^*^)-úhoří kalci-tonin elkatonin, produkt firmy Togo Jozo Ltd. Podobně"LH-EH pro použití podle tohoto vynálezu zahrnuje nejen v -přírodě se vyskytující produkty, ale jaké jeho farmaceutickyaktivní deriváty a analoga, jako jsou například ty, kteréjsou popsány v různých zde shora popsaných zmíněných patentecha publikacích, např. v USA patentu č. 3 917 825, (Matsuzawaa spoli). Mezi zvláště výhodné polypeptidy pro použití po-dle tohoto vynálezu patří kalcitonin, insulin, ACTH, LH-BH,PTH, CGRP, somatostatín a somatomedin. Nej výhodnějším z nichje kalcitonin. Z . '
Mezi biodegradovatelné syntetické polypeptidy patřípóly (N-hydroxyalky1)-L-asparagin, póly-(N-hydroxyalky 1 )-L-glutámin, kopolymery N-hydroxyalkyl-L-ašparaginu a N-hydroxy-alkyl-L-glutaminu s jinými aminokyselinami. • ·.- .í- ! i &amp; .V; jí V.· 'Ί - 11 =
Definice nebo další popisy kteréhokoliv z předcházejí-cích pojmů jsou dobře známy odborníkům a mohou být nalezenyv kterémkoliv standardním biochemickém textu, jako je napři- " kládí "Biochemistry" od Alberta I». Lehningera, Worth Publi-shers,’Inc. a "Biochemistry" od Luberta Stryera» W. H. Eree-man and Compaůy, obě knihy*jsou zde zařazeny jako odkazy·
Množství biologicky aktivního peptidu v systému pro do-dávání léčiva se může měnit. Závisí na tom, jaký polypeptidse používá· Toto množství však musí být takové, aby postačo-valo k vyvoláni žádoucího farmakologického účinku. Tak na- —-příklad-jestliže-se_jako_polypáptid_vybeře_kaiyitohin7^u- : sí být přítomen v takovém množství, aby léčil stavy, jako je .----------j například Pagetova choroba, hyperkaleemie nebo osteoporosa.
Typický prostředek může obsahovat například; od asi 0,01 do j --asi-0,04-mezinárodních—jednotek-(-IvU^)-ns-mg-vepřzového:^zz7;zz7z::zzzzz: ....... , ............v ·· :-to·— ·( kacitoninu. V případě insulinu se používá takové množství, které postačuje k regulaci hladin cukru v krvi a tedy pro léčení cukrovky . V případě Ifl-BH nebo. jeho analog se použí- : vá takové množství, které je postačující pro léčení různých i poruch ženského reprodukčního systému, množství,: které má § antikoncepční účinek, nebo množství, které vyvolává jinou známou biologickou odpověú. V případě PTH, CHEP, somatome- ? · - dinu nebo analog se používá takové množství, které je posta** £
čující pro léčení různých onemocněni nebo metabolismu kostí. I
Podobné platí také pro jiné biologicky aktivní peptidy, kte- I ré by se používaly podle tohoto vynálezu. Množství proteinunebo polypeptidu, které se používá v systému pro dodávání | léčiv podle tohoto vynálezu, je tedy takové množství, které | je postačující k vyvolání žádoucího terapeutického účinku. $
Jako odkaz lze použit standardní texty, jako je například £
Goodman a Gilmans "The Biarmacologicgl Basis^od Therápeutícs". - =í! * * <!i . ..... tv *ro zlepšení vlastností systému pro dodávání léčiv po- | dle tohoto vynálezu se k systému pro dodávání léčiv přidává * | -t jeden nebo více excipientú, barviv, isotonických činidel, $ antioxidačních činidel a podobných látek· Například jako % - 12 - excipienty se mohou přidávat: škrob, dextriny, manitol, sor-bitol, cyklodextrin a tragakant, jako barviva se mohou přidá-vat například beta-karoten, červeň číslo 2, modř číslo 1,jako isotonická činidla například chlorid .sodný a glukosa,jako antioxidační činidla například kyselina askorbová neboerythorbová a jejich soli a estery. Způsoby přípravy tako-vých dávkových fórem jsou známy odborníkům. Viz například"Remingtonů Pharmaceutical Sciences”, 17. vydání, red. Al-fonso R. Gennaro, Mack Publishing Company, Easton 1985,Pensylvánie 18C42.
Povaha excipientu (excipentů) bude s výhodou taková, abypomáhala při výrobě vybrané dávkové formy. Hěkteré dávkovéformy umožňují prodlouženější uvolňování biologická aktivní-ho proteinu nebo polypeptidu. Tyto dávkové formy s prodlouže-ným uvolňováním jsou zvláště užitečné a nabízejí zvýšenou'fle-xibilitu při podávání proteinu nebo polypeptidu. ' Důležitou vlastnosti tohoto vynálezu je skutečnost, žemezi hydrofobním biodegradóvatelným polymerem a proteinem»nebo polypeptidem podle tohoto vynálezu existuje fyzikálníinterakce. Taková fyzikální interakce může být charakteri-zována jako afinita nebo jako nějaký typ asociace nebo in-vterakce polymeru s proteinem/polypeptidenu
Fyzikální interakci nebo absorpci není dosud dobře po-rozuměno, ale může být charakterizována něčím, čím není.Rozdá se, že by interakce měla chemickou povahu, tj. neníto kovalentní vazba, vodíková vazba nebo podobně. Tato ú-vaha je založena na diferenciální skanovací kalorimetrii,infračervené spektroskopii, PT infračervené spektroskopii,Ramanově spektroskopii a PT Ramenově spektroskopii. Autořitohoto vynálezu si nepřáli být vázáni jakoukoliv teorií,proto se domnívají, že interakce je hydrofobní povahy a žeobsahuje vazby aminokyselinového řetězce. Stručně ji lzenačrtnout jako rovnovážný mechanismus: kalcitonin + polymer kalcitonin-polymer - 13 -
Takový mechanismus by umožňoval inkorporaci proteinu nebo póly-peptidu do polymerní matrice a rovněž by umožňoval jeho uvol-ňování z matrice, jestliže se matrice umístí do prostředí těla,v němž pak z tohoto místa difunduje uvolněný protein nebo po-lypeptid.
Systém pro dodávání léčiva podle tohoto vynálezu se můžepřipravovat jakýmkoliv postupem, který umožňuje tvorbu fyzi-kální interakce mezi hydrofobním biodegradovatelným polymerema proteinem nebo polypeptidem. Dva takové postupy jsou nazý-vány jako technika srážení polymeru a technika mikrokuliček·' Při technice srážení polymeru se polypep tid a polymer_______ „ ; smíchají s vhodným rozpouštědlem· Vytvoří se tak homogenní kapalný stav, jak ukazuje obrázek 1.-Lze používat jakékoliv · -Organické-nebo-anorganické-rozpouštědlo,-pokud—jak—polypeptíd—-—j tak polymer jsou v rozpouštědle rozpustné a pokud rozpoustěd- í lo nedegraduje nebo neovlivňuje nepříznivým způsobem polypep- * tid nebo polymer.1 }
Mezi~vhodná rozpouštědla patří, ale nejsou na ně omeze- naí methylenchlorid, hexafluoraceton, hexafluorisopropanol, | acetonitril, hexan, cyklohexan a podobná. Výhodnými rozpou- $ štědly jsou methylenchlorid, hexafluoraceton a hexafluoriso- $ - <á propanol. £
Sraženina se tedy získá oddělením polymeru a proteinu//polypeptidu od roztoku. Vy sráženi lze provést jakýmkolivzpůsobem známým z odborné literatury. Mezi vhodné, způsobyvysrážení patří přidání rozpouštědla, v němž polymer není,rozpustný., nebo ochlazení roztoku. Výhodným způsobem vysrážení je vysrážení polymeru z roz-toku rozpouštědlem, v němž je protein/pólypeptid rozpustný,ale v němž polymer není rozpustný. Mezi vhodná rozpouštědlapatří voda, vodný pufr, vodně-alkoholické směsi a podobné·
Lze rovněž regulovat velikost částeček sraženiny a to regu-lací podmínek, za kterých se směs míchá. Sraženina se pak od-filtruje a vysuší. M: A", &amp; !Íí 14 -
Sraženina obsahuje jak protein/polypeptid a polymer,tak fyzikální interakci mezi proteinem/polypeptidem a poly-merem. Tím se dosáhne kontrolovaného uvolňování in vivo.
Jestliže se používá způsob mikrokuliček^ který je na-črtnut na obrázku 2» připraví se sférické polymerní matricenebo mikrokuličky o průměru v rozmezí mezi asi 1 a 150 ýumv úzkém rozmezí velikostí pro cílené podávání do různýchorgánů nebo orgánových systémů parenterální injekcí neboinhalací, jak je to uvedeno na obrázcích (obrázek 4).Výhodnějším rozmezím sférických polymerních matric nebo mi-krokuliček je rozmezí od asi 0,5 do ?0 yum.
Mikrokuličky se mohou připravit tak, že se vytvoří e-mulgovatelné kapičky nebo kuličky sestávající z homogennívsměsi polymeru (nebo kopolymeru) a rozpouštědla z roztoku^předem vybraného polymeru dispergovaného v homogenní fázi “(ne-rozpouštědlová fáze). Rozpouštědlo se z kuliček odstra-ní bud 1) vysušením vymrazením, 2) extrakcí rozpouštědla zavzniku mikrokuliček nebo kombinaci' obou způsobů. Potom semůže přidat protein nebo polypeptid. ž Při způsobu tvorby mikrokuliček se žádaný polymer nebokopolymer a protein nebo polypeptid a další činidlo (Činidla)odděleně rozpustí ve vhodném rozpouštědle* Roztoky polymeru - a polypeptidu se smíchají tak, aby se získala koncentracepolymerů obvykle v rozmezí me2i asi 2,5 až 18 hmotnostníchprocent s poměrem polypeptidu k polymeru v rozmezí mezi asi1 i 1 až 1 i 100. Teplota výsledného roztoku se obvykle udr-žuje mezi asi 50 až 45 °C. Roztok polypeptidu s polymerem - obsahující dispergovanou fázi se disperguje v homogenní fáziobsahující povrchově aktivní činidlo při termostatem regulovanéteplotě obvykle v rozmezí od 10 do 20 °C. Pro praktické po-užití podle tohoto vynálezu je vhodné jakékoliv povrchověaktivní Činidlo známé odborníkům, pokud neinterferuje s ak-tivitou nebo se vztahem mezi polymerem a proteinem/poly-peptidem. Toho lze dosáhnout jakýmkoliv způsobem známým od- - 15 - horníkům, zvláště pak nuceným průchodem dispergované fáze jem-ným otvorem. Homogenní fáze, které je pět až desetkrát vlče(v hmotnostních dílech) než dispergované fáze, se pak třepev dispergátoru. Po zavedení dispergované fáze se pro stabi-lizaci a pro isolaci mikroknliček s obsahem léčiva při ko-merčním zpracováni použije jedna ze dvou isolačnlch metod. Při způsobu vysušeni výmrazením se po dispergováni udržu-je teplota na 10 až 20 °C, s výhodou na 15 °0, po dobu dvouminut, pak se během tří minut zvýší na 45 až 55 °C; s výhodouna 50 °C. Během této doby se směs intensivně míchá. Jakmile .teplota dosáhne 50 °G, bud se nechá pláštěm cirkulovat roztok chladicí směsi nebo se nádoba-ponoří do směsi suchého ledu----- s methanolem a ochladí se tak, aby ze směsi vymrzla fázeléčivo-polymer-rozpouštědlo,. nikoliv však homogenní fáze.Bugp„enz;e~ne:bp~efflnl~ze~Cfáze~pevnéTdispěřse-V-Impalhé~homo--^-~—genní fázi) se rychle přenese do předem ochlazené nádobky(- 40 °C až - 60 °C) a ochladí se na teplotu mezi - 40 °0 až- 60 °C ve vymrazovači, mrazničce.nebo v lázni suchého ledus acetonem.. Rozpouštědlo v suspendovaných kapičkách (mikroku-ličkách) a homogenní fáze rozpouštědla se odstraní výmrazením.Po ukončení vymrazovaciho cyklu se mikrokuličky promyjí vhod-ným rozpouštědlem, zfiltrují a vysuší se neVzduchu. Při způsobu extrakcí rozpouštědla se po dispergováníteplota udržuje, po dobu dvou minut na 10 až 20 °0, s výhodouna 15 °C, potom se zvýší na 45 až 55 °C, s výhodou na 50 °Cběhem tří minut. Disperse se pak přenese do nádobky obsahují-cí ředidlo za teploty místnosti nebo se ředidlo přidá k dis-persi. V míchání (vhodným způsobem) se může pokračovat při-bližně třicet minut. Během tohoto procesu se fáze dipersnihorozpouštědla odstraní od emulsních kapiček polypeptid-poíy- mer-rozpouštědlo extrakcí, která způsobí ztuhnutí kapiček.Pevné kuličky se pak odstraní odfiltrováním, promyjí se vhod-ným rozpouštědlem a vysuší se na vzduchu.
Ovšemže rozpouštědla pro dispersní fázi a pro kontinuálnífázi jsou různá, aby došlo k oddělení fází. Jsou tedy vy- tfi íj
Λ'· ti •[Ί; V' ^y - 16 - brána podle požadavků, na rozpouštědla podle té které fáze, ke | které patří. Rozpouštědlo pro dispersní fázi by mělo s výhodou rozpustit polymer, inkorporovat činidlo a zůstávat v emulgova- j ných kapičkách léčiva a polymeru v homogenní fázi dokud není j odstraněno extrakcí ředidlem nebo odpařením. Tímto způsobem j se v matric i léčivo-polymer vytvoří vhodné póry. V případě j pólyglykolové kyseliny, do níž se inkorporují ve vodě roz- -pustné markéry nebo činidla, je vhodným rozpouštědlem se skvi-hydrát hexafluoracetonu. Lze použít i jiná rozpouštědla. Tozávisí na vlastnostech polymeru a inkorporovaných činidel. j Příklady jsou voda, hexafluorisopropanol, dichlormethan, ace-tonitril, tetrahydrofuran, hexan a benzen. Rozpouštědla prohomogenní fázi by neměla rozpustit polymer a mela by emulgovat j dispersní fázi. Mezi vhodná rozpouštědla patří (ale nejsou ,t |
na ně omezena) : benzen, dioxan, aceton, methyleňchlorid,chloroform, tetrachlormethan, toluen, ethylalkohol, aceto- /·.:J nitril, p-xylen, tetrahydrofuran, minerální olej, glycerin J j a směsi těchto rozpouštědel.
Pro zředění homogenní fáze roztoku polymeru s polypep^- s; 4 tidem po dispergování lze použít také ředící fázi (ne-roz- f pouštědlo). Ředidlo by mělo být misitelné s homogenní fází -3 a s rozpouštědly dispersní fáze, ale nemělo by rozpouštět í
polymer nebo inkorporované činidlo. Mezi příklady vhodnýchrozpouštědel patříí 1,4-dioxan, cyklohexanon, aceton, etha- I
nd, isopropanol, acetonitril, dimethylformamid, tetrahydró- J
furan, cyklohexanol a podobná. J Λ £
Koncentrace polymeru v dispersní fázi přímo ovlivňujeporésnost nebo "prázdný” prostor v konečném mikrokuličkovém }
produktu a také tvar mikrokuliček. Koncentrace 2,5 až 10 J hmotnostních procent poskytuje rozměrově vhodné kuličko- s vité částice. Vzhledem ke koncentraci proteinu nebo póly- ? peptidu se dosahuje až 50 hmotnostních procent polymeru ξ se standardními výsledky. £ , ' >1
Bylo ukázáno, že jisté parametry procesu ovlivňují meto- ? dy isolace a také výsledné mikrokuličky podle tohoto vynálezu. 3 - 1? -
Mezi identifikovatelné parametry patří koncentrace polymeruv ďispersaí fázi, teplota dispersní fáze v době dispergová-ní, koncentrace povrchově aktivních činidel v dispersní fázia” také poměř inkorporovaněho činidla" k polymeru v "dispersnífázi· Je výhodné, že lze vhodně vybrat koncentrace, teplotya poměry shora uvedené a uvedené dále v příkladech a že lzeaplikovat i další numerické výrazy jako rázná rozpouštědla,polymery, proteiny, polypeptidy a podobné. *
Autor tohoto vynálezu si přeje zdůraznit, že interakcemezi proteinem, polypeptidem a polymerem podle tohoto vyná- .. · .. í -lezu—je-jedinečná“Z-oďborné-litera tury “není—známoy-že-by--‘ mezi léčivou látkou a polymerem existovala nějaká afinita. '
Ve skutečnosti v některých případech byla afinita mnohem i vetší k rozpouštědlu, v němž. by^ polymer a léčivo rozpuštěny. · -V— systémech-zhámých-z-odborné-litera-tur-y-,-v-připadě-šráženi— —j polymeru z roztoku, léčivo zůstávalo převážně v roztoku. ? i li
Systémy pro dodávání léčiva podle tohoto vynálezu jsou | ideálně vhodné pro podáváni parenterálně (například intra- ξ I· venosně, intraarteriálně, intramuskulárněj subkutánně-nebo.intraokulárně) nebo ihhalačne, ale mohou se používat i pro j orální a intranašální podávání, jestliže takové podávání Ϊ zvyšuje biologickou životnost nebo jestliže snižuje vedlejšíúčinky. Systémy mikročástic o patřičném rozmezí velikostí, | tj. asi 0,5 ^um až asi 5 /Um se mohou podávat orálně pro ab-sorpci a/nebo pinocytosu slizovými. buňkami vyplňujícími ga- $ strointestinální trakt. Takové podávání umožňuje, aby inkor- | pórované činidlo bylo neporušené přeneseno do systémových, | lymfetických a sekrecních systémů těla. t1
Odborníci ocení , že sě systém pro podávání léčiv podle.....$ . _ . - - - ' , £2tohoto vynálezu může podávat samostatně nebo ve směsi s pří- ? §
slušnými farmaceutickými ředidly, nosiči, excipienty nebo ad- I juvanty (pomocnými činidly) vhodně vybranými podle zamýšlené- , ho způsobu podávání a konvenční farmaceutické praxe. Napři- $ 1 Sj; klad pro parenterální injekce se formy dávkových jednotek % mohou používat pro intravenosni, intramuskulární nebo sub- $ - 18 - kutánní podávání, a pro parenterální podávání se budou pou-žívat vhodné sterilní vodné nebo nevodné roztoky a suspenze,popřípadě obsahující příslušné roztoky látek pro zajištěníisotonicnosti. Podobně se jako jednotkové dávkové formy proinhalační,podávání mohou používat pro podáváni sliznicovými membránami nosu a krku nebo bronchiálními plic nimi tkáněmivhodné aerosolové nebo rozprašovací (sprejové) inhalačníprostředky a zařízení· V souladu s jinými výhodnými uspořádáními podle tohotovynálezu systém'pro podávání léčiv podle tohoto vynálezu můžebýt dále potažen nebo může být upraven tak, aby se s výhodou ,, dosáhlo zacílení uvolňování inkorporovaného léčiva do předem $ vybraných cílových buněk, tkání a orgánů. Například mikro-kuličky dodávající léčivo se mohou potáhnout různými činidly.,například polymery, proteiny, povrchově aktivními činidly,protilátkami nebo léčivy se specifickými receptorovýmimísty, které mohou být stejné nebo odlišné od těch, kteréjsou inkorporovány v mikrokuličkách. Uvolňování inkorporované-ho léčiva je koncentrováno na cílový systém· Potahy mohou ;být také citlivé na pH, takže zabezpečují ochranu po orálnímpodávání a při transitu žaludkem·
Pro další ilustraci tohoto vynálezu a jeho výhod jsou u-vedeny následující příklady. Je tornu však třeba rozumět tak,že tyto příklady ilustrují, pouze ilustrují, ale. ni jak neo-mezují tento vynález. Příklady provedeni vynálezu Příklad 1
Molekulární interakce lososího kalcitoninu s pólyglykolovoukyselinou V tomto příkladu má být kvantifikována chemická a/nebofyzikální asociace mezi lososím kalcitoninem a polyglykolo-vou kyselinou (PQA) o molekulové hmotnosti 40 000· - 19 - Přibližně 5 mg kale i tóninu se přesně odváži a umístí sedo serie 5ml baněk. Do baněk se přikapává. seskvihydrát hexa-fluoracetonu (HFA) tak dlouho, dokud se kalcitonin úplně ne- -------- -.....rozpustí·-Do každé-baňky-se přikape '5% roztok PGá v HFA ták, že se získají baňky s obsahem PGA v rozmezí od O do 26,3 mg.
Banky sé pak třepou pět minut, aby se roztok promíchal. Kaž» ‘ dá baňka se doplní na objem 5 ml fosforeěnanovým pufrem(pH 7,3). Přidáním pufru se vy sráží PGA s nějakým kalcitoni-nem, který je navázán na polymer. Výsledná směs se odstře-luje. V supernatantu se spektrofotometricky analyzuje obsah * -·· lososího kalcitoninu. 26 mg.PGá (molekulová hmota 40 000) od- -—-stranilo-přibližně-4,l-mg—(-83-%)—losbsího-kalcitoninu^—Vý-- sledky jsou dále uvedeny v tabulce I.
Tabulka I -obsah=a:bsorbance=koncentrace==odatT»flněný—%-odStrá-ně--- PGA supernatan- kalcitoninu kalcitonin ňého kalci- (mg) tu (275 nm) (mg/ml) (mg) tóninu 0,00 0,390 1,020 0,099 1,90 5,73 0,342 0,895 0,125 2,71 7,81 0,285 0,746 1.0? 22,3 7,89 0,356 0,952 0,340 6,80 11,8 0,213 0,558 1,71 38,0 13,2 0,257 0,673 1,64 32,7 14,0 0,220 0,576 2,02 41,2 15,8 0,176 0,461 2,69 53,7 18,4 0,086 0,226 3,87 77,4 10,4 0,165 0,432 2,54 54,0 21,0 0,068 0,175 4,10 82,1 22,3 0,161 0,422 2,95 58,6 23,7 0,105 0,276 3,62 72,4 26,3 0,066 0,174 4,13 82,6 Příklad 2
Molekulární interakce lososího kalcitoninu s kopolymerem gly-kolové kyseliny s kyselinou mléčnou
Postup přípravy kopolymeru glykolové kyseliny s kyselinou - 20 - mléčnou (PGL) s molekulovou hmotností mikrokuliček 50 000 bylpodobný jako u PGA až na to, že místo HFA byl použit hexafluor- 2-propanol. Nad 8 mg PGL bylo odstraněno přes 80 % lososíhokalcitoninu. Výsledky jsou uvedeny v tabulce II.
Tabulka II hmotnost absorbance koncentrace odstraněný % odstraně- PGL supernatan- kalcitoninu kalcitonin ného kalei- (mg) (275 nm) ' (mg/ml) (mg) tóninu 0,00 0,360 0,941 0,591 11,1 2,64 0,306 0,801 0,995 19,9 4,13 0,210 0,550 2,15 43,9 5,52 0,191 0,501 2,69 51,8 6,51 0,14? 0,386 2,87 59,8 8,45 0,065 0,172 5,64 80,8 11,53 0,047 0,125 4,57 87,5 13,5? 0,027 0,0725 4,44 92,5 20,97 0,034 0,0908 4,95 91,6 Příklad 3
Molekulární interakce lososího kalcitoninu s polymléčnóu kyse-linou
Postup přípravy polymléčnó kyseliny (PLA) (dl-typ) o mole-kulové hmotnosti 50 000 byl podobný jako ú PGA áž na to, žemísto HFA byl použit methylenchlorid a že kalcitonin byl vmethylenchloridu spíše suspendován nebo rozpouštěn. Navíc,jelikož methylenchlorid a pufr nejsou mísitelné, byl lososíkalcitonin extrahován z methylenchloridu do pufru. Vodná vrstrva byla oddělena, odstřeáována a supernatant byl spektrofoto-metričky analyzován na lososí kalcitonin. Výsledky jsou uve-deny v tabulce III. 4 - 21 -
Tabulka III hmotnost absorbance koncentrace odstraněný % odstraně- 1M (mg) supernatan- kalcitoninu kalcitonin ného kslei- tu (275 um) (mg/ml) (mg) tóninu 0,00 0,401 1,05 0,055 1,03 2,68 0,226 0.592 2,04 40,8· 4,81 0,186 0,488 2,36 *7,2 10,82 0,147 0,386 2,77 55,4 14,95 0,105 0,276 3,62 72,4 20,40 .0,159 0,417 3,02 60,3 Příklad 4 i
K íf. W, 1/
Molekulární interakce lososího kalcitoninu s čistým polymerem :-Do—baňky-se-dá-př-i-bl-i-žně—10Q-mg-PGA~(~moiekÍd.Ová^hmota——__~ '40_0'0D77~Do baňky se přidá 10 ml roztoku kalcitoninu (1 mgna 1 ml) ve fosforečnanovém pufru (pH 7,3). Polymer sě sus-penduje v roztoku kalcitoninu;tím, ‘ že se baňka nechá deseťminut, v lázni,j kde. se na ni působí ultrazvukem· Suspense se.pak. odstřeluje, a supernatant.se spektrofotometricky "analy-zuje. Tento postup se zopakuje s polymerem PGA (molekulováhmota 100 000)., PGL a PLA (dl-typj s tím, že se u pokusůs PGL a PLA používají poloviční množství. Výsledky jsou uve-deny dále v tabulce IV.
Tabulka IV polymer hmotnost absorbance odstraněný mg odstraněného (mg) supernatan- kalcitonin sCT ná mg poly-meru tu (275 nm) (mg) PGA (40 000) .99,1 0,4022 0,723 0,723/99,1 PGA (100 000) 99,3 0,3501 1,143 1,143/99,3 PGL (50 000) 50,0 0,4144 0,457 0,457/50,3 PLA 50,0 (30 OOO-dl-typ) 0,2474 2,772 2,772/50,0 ρ.ιί $
’,ί 5v <ó' - 22 - Čisté polymery vykazovaly vazebnou afinitu až 5,5 %» cožje méně než molekulární interakce během sráženi· PLA (typ dl)vykazovala nejvyšší afinitu k vazbě a lososím kalcitoninempři suspendování v 1 mg/ml roztoku·
Jelikož systém PGA byl tím polymerovým.systémem, kterýkterý byl Vybrán pro přípravu mikrokuliček vymrazením, bylo ur-čité úsilí věnováno určování povahy asociace mezi léčivem apolymerem· Využitím diferenciální skanovací kalorimetrie bylyzjištěny jisté posuny v teplotách tání lososího kalcitoninua PGA, jestliže byla tato činidla spojena v mikrokuličkách.Změny byly pozorovány také v infračerveném a v Raménově spek-tru· Ze všeho tohoto plyne,že lze předpokládat asociaci, alenelze z toho vyvodit přesnou povahu interakce· Ani FT Šamano-va spektroskopie nedokázala jakékoliv zřetelné rozdíly. Tqš'znamená, že interakce nemá ani chemickou ani kovalentní povahu· ir «· i ' >> Příklad 5 Příprava vysráženého-systému lososí kalcitonin-PGA - Τ - Ι. Srážení vodou
Do baňky se dá 49,3 mg lososího kale i tóninu a rozpustíse v 0,35 ml seskvihy drátu HPA. Za míchání magnetickým míchad-lem se k roztoku přikape 4,5 g 10% PGA-HPA roztoku obsahují-cího 45Ο mg PGA. Směsí se třepe dalších pět minut· Potom seke směsi přidá fosforečnanový pufr (pH 7»5)» aby se vysráželpolymer. Zakalení roztoku ukazuje ná srážení polymeru.· Směs setřepe dalších 120 minut, potom se odstřeluje deset minut při3000 otáčkách za minutu. Supernatant se uchová pro analýzu.Sraženina se několik hodin suší v nízkotlaké komůrce. Obsahlososího kalcitoninu v supernatantu se analyzuje spektrofoto-metricky. Vypočte se množství aktivního činidla, které byloodstraněno z polymeru· Naplň byla mezi 6,0 a 8,0 hmotnostníchprocent polymeru· 2. Srážení ethylalkoholem
Pufr se nahradí ethanolem, aby se při srážení polymeruzískal lepší výtěžek. Celkem bylo v tomto pokusu použito - 502 mg pevné látky (polymer + lososí kalcitonin). Použitá náplňbyla 6,4 až 8,0 ‘ Příklad 6
Charakterizace sraženiny mikroknliček lososí kalcitonin-PGA1· čisté mikroiuLičky a) Náplň léčiva
MikrokuliČky byly připraveny jak shora popsáno v příkla-du 5 s tím, že se použije polyglykolová kyselina o molekulovéhmotě 100 000. Vzhledem ktendenci asociace/lososího kalcito-ninu s pólyglykolovou kyselinou nebylo možné použit pro sta-.novení^skuteČné“-naplně_réčiva srážecí’ techniku. Indikativnějšipro zjištění skutečného obsahu lososího ka lc itoninu j e tři-cetiminutová extrakce pufrem. Tímto extrakčním způsobem aHPLC analýzou byl vypočten obsah léčiva jako 8,21 hmotnostníchproč ent,-c ož -ukazuj e-na-8^2^hnnost~iukQrpor ahě.___~_____ ___ b) Uvolňování lososího kalcitoninu in vitro 20 mg mikrokuličekPGA-lososi kalcitonin se vloží dotestovací zkumavky. Přidá se· 10 ml O,1M fosforečnanového puf-ru (pH 7 »4·) obsahujícího EDIA a zkumavka se přenese do vodnílázně o. teplotě 37 °C. Výsledky této studie jsou uvedeny naobrázků 5· Okamžitě na počátku se uvolni 19 yug lososího kal-citoninu na 1 mg kuliček. Po tomto počátečním uvolňování násle-dovalo rychlé uvolňování asi 5θ % z celkového obsahu léčivaběhem doby kratší než dvě hodiny. Potom došlo k pomalému u-volňování, při němž se během následujících 29 hodin uvolnilo22 yUg lososího kalcitoninu z 1 mg kuliček, t.j. 22 % z celko-vého obsahu. Na základě dat uvedených v této studii lze před-pokládat, Že lososí kalcitonin zůstává ve fosforečnanovém puf-ru stabilní po dobu alespoň 33 hodin. 2. Sraženina . . · a) Distribuce velikostí
Pro analyzování distribuce velikostí sraženiny naplněnéléčivem se používá analyzátor velikostí "HIAC/ROYCQ counter”.
Jak je uvedeno na obrázku 2, D^q (střední průměr) byl přibliž-ně 2,8 yum. V oblasti 2'až 10 yum bylo přibližně. 99 % částic. - 24 -
Standardní geometrická odchylka <5*_ = 1,83 ukazuje na mono-6 dispersitu. MMD (střední průměr hmot) byl počten na 4,39 /um. b) Uvolňování lososího kalcitoninu ze sraženiny in vitro
Dva vzorky (po 18 mg) sraženiny lososího klacitoninu sPGA se kvantitativně přenesou do testovacích zkumavek. Ke vzor-kům se přidá 10 ml O,1M fosforečnanového pufru o pH - 7,4 ob-sahujícího EDTA a vzorky se umístí do lázně o teplotě 37 °C, -kde se jimi třepe. Vzorky se odebírají v předem stanovenýchintervalech a analyzují se na obsah léčiva* Jak ukazuje o-brázek 6, počáteční uvolňování bylo velmi rychlé. V čase nuladošlo k uvolnění z 22 během dalších méně než dvou hodin seuvolnilo dalších 22 % z celkového množství léčiva. Během ná-sledujících třiceti hodin došlo k pouze zanedbatelnému uvol-ňování asi 0,1 % za hodinu. Po této době bylo v matrici pří-;tomno nebo bylo navázáno na polymer ještě významné množství'lososího kalcitoninu. Příklad 7
In vivo vyhodnocování lososího kalcitoninu retardované uvol-ňovaného -z biodegradovatelných mikrokuliček
Biodegradovátelné mikrokuličky obsahující lososí kalci-tonin byly připraveny z pólyglykolové kyseliny (molekulováhmota 40 000) vymřezovací technikou, jak je uvedeno na obráz-ku 2. Mikrokuličky lososího kalcitoninu s různými obsahy lo-sosího kalcitoninu byly charakterizovány pokud jde o velikostčástic, porésnost, plochu specifického povrchu a in vitro u-volňování. Retardovaný hypokalcemický efekt byl vyhodnocovánsubkutánní injekcí krysím samcům Wistar, následovalo odebránívzorku krve kathetrem z tepny v definovaných časových inter-valech a vyhodnocování koncentrací vápníku v seru. Náplň lé-čiva byla vyhodnocena jako 0,3 %, 4,5 % a 7,5 %· Hodnota0,3 % byla zjištěna jako efektivní hodnota pro získání retar-dovaného hypokalcemického účinku. Při této náplni léčiva by-ly mikrokuličky lososího kalcitoninu obsahující 40, 120 a360 mezinárodních jednotek lososího kalcitoninu ha 100 g tě-lesné hmotnosti podávány tak, jak ilustruje obrázek 7· Hypo- - 25 - kalcemický účinek přetrvával po dobu 24 hodin při použitímikrokuliček lososího kalcitoninu ve srovnání se dvěma až
1 J . třemi. hodinami byl-li .používán volný-lososí kalcitonine Hla- - í diny lososího kalcitoninu v krvi setrvávaly na vyšších nežzákladních koncentracích po dobu pěti dnů. Z předcházejícího popisu může zručný odborník snadno 1Λ' zjistit podstatné vlastnosti tohoto vynálezu a může tak u— ! dělat různé změny a/nebo úpravy tohoto vynálezu tak, aby hopřizpůsobil různým použitím a okolnostem. Avšak tyto změny _ a/nebo úpravy jsou plně v souladu s následujícími body pa- - ; tentových nároků.

Claims (14)

  1. - 26 - PATENTOVÉ NÁROKY 1* Systém pro dodávání léčiv pro kontrolované uvolňováníproteinu nebo polypeptidu, vyznačující set í m, že obsahuje hydrofobní biodegradovatelný polymera protein nebo polypeptid, při čemž je mezi polymerem a . . proteinem nebo polypeptidem fyzikální, interakce, kterou,se dosáhne ochrana a kontrolované uvolňováni proteinunebo polypeptidu in vivo0 2» Systém podle bodu 1, vyznačující' se tím,že je polymer vybraný ze skupiny zahrnující polyester,polyorthoester nebo pólyanhydrid. 3· Systém podle bodu 2, vyznačující se tím,že je polyester vybraný ze skupiny zahrnující polyglykolo:-vou kyselinu, polymléčnou kyselinu nebo kopolymery glyko-lidu a L-laktidu. 4· Systém podle bodu 1, vyznačující se t í m,;že je protein nebo polypeptid vybraný ze skupiny- zahrnující , kalcitonin, insulin, angiotensin, vasopresin, desmopresin,hormon způsobující uvolňování luteinizačního hormonu, sóma-tostatin, glukagon, somatomedin, oxytocin, gastrin·, sekretin,lidský atriální natriuretický polypeptid, adrenokortikotropníhormon, melanocyty stimulující hormon, beta-endorfin, muramyl- . dipeptid, enkefalin, neurotensin, bombesin, VIP, CCK-8, pa-rathyroidní hormon, peptid související s genem kalcitoninu,endothelin, hormon uvolňovaný štítnou žlázou, růstový hormona. lymfokiny.
  2. 5. Systém podle bodu 4, v y. z. n a č u j í c í se tím,že. proteinem nebo polypeptidem je kalcitonin·
  3. 6. Systém pro dodávání léčiv pro kontrolované uvolňování pro-teinu nebo polypeptidu, vy‘značující'se tím,že obsahuje hydrofobní biodegrgapyyfeelný-jaoiymer, který je
    - 2γ - vybrán ze skupiny zahrnující polyglykolovou kyselinu, poly-mléčnou kyselinu a kopolymery glykolidu a L-laktidu, a kal-cítónin, přičemž je mezi polymerem a kalcitoninem fyzikálníinterakce, kterou se dosáhne kontrolovaného uvolňování kalei-toninu in vivo. 7· Systém pro orální dodávání léčiv pro kontrolované uvolňováníproteinu nebo polypeptidu, vyznačující set í m , že systém obsahuje hydrofobní biodegradovatelný póly-'mer a protein nebo polypeptid, při čemž je mezi polymerema proteinem nebo polypeptidem fyzikální interakce, kterou . ise dosáhne ochrana a kontrolované uvolňování proteinu nebo .polypeptidu in vivo a neporušený systém pro dodávání léčivse adsorbuje z gastrointentinálního traktu do sliznicové —výstelky* -8-*—Sy-s-t-ém—pod-l-e—bodu—7, v—y—z—n—a—č—u—j—í—c—í s—e t—í—m-, že je polymer vybraný ze skupiny zahrnující polyester,polyorthoester nebo polyanhydrid. 9« Systém podle bodu 8,. v y z n a č.u j í c í. s.e t í.m,.. . že je. polyester vybraný; ze skupiny; zahrnující, polyglykolo-.,,vou kyselinu, polymléčnou kyselinu nebo kopolymery glykoli-du a L-laktiduo 10· Systém podle bodu 7, vyznačující se tím,že je protein, nebo polypeptid vybraný ze skupiny zahrnují-cí kale i tónin, insulin, angiotensin, vasopresin, desmopre-sin, hormon způsobující uvolňování luteinizačniho hormonu,somatostatin, glukagon, somatomedin, oxytocin, gastrin,sekretin, lidský atriální natriuretický polypeptid, adre-nokortikotropní hormon, melanocyty stimulující hormon,beta-endorfin, muramyldipeptid, enkefalin., neurotensin, ' bombesin, VIP, CCK-8, parathyroidní hormon, peptid souvi-sející s genem kaleitóninu, endothěiiri, hormon uvolňovanýštítnou řlázou, růstový hormon a lymfokiny. - 28 -
  4. 11. Systém podle bodu. 10, vyznačující se tím,že proteinem nebo polypeptidem je kalcitonin. 12. 'Způsob přípravy systému pro dodávání léčiv pro kontrolova- . né uvolňování proteinu nebo polypeptidu, vy znač u - jící g e . t í m , že.se; . rozpustu . a) fproteín nebo polypeptid a hydrofobni biodegradovatelnýpolymer v rozpouštědle a b) se vytvoří sraženina, která obsahuje protein nebo. poly-peptid a polymer, vzniklá interakcí proteinu nebo po-lypeptidu s polymerem», 13· Způsob podle bodu 12, vyznačující se tím,že se sraženina vytvoří ochlazením roztoku, který obsahu-je rozpouštědlo, protein nebo polypeptid a polymer. 14· Způsob podle bodu 12, vyznačující se tím,že se velikost sraženiny zmenší.
  5. 15. Způsob přípravy systému pro dodávání léčiv pro kontrolo- vané uvolňováni proteinu nebo polypeptidu, v y z n a;č u -j í c í s e. t í m , že ' a) se rozpustí protein, nebo polypeptid a hydrofobni bio-degradovajte^ý polymer v prvním rozpouštědle, a b) přidá seVřožpouštědlo, v němž je protein nebo poly-peptid rozpustný, ale v němž není rozpustný hydrofobnibiodegradovatelný polymer, vytvoří se sraženina obsahu-jící protein nebo polypeptid a polymer,vzniklá interakcíproteinu nebo polypeptidu s polymerem.
  6. 16. Způsob, podle bodu 15, vyznačující se tím,že se používá polymer, který je vybrán ze skupiny sestá-vající z polyesteru, polyorthoesteru a polyanhydridu.
  7. 17. Způsob podle bodu 16, vyznačující se tím,1že se používá, polyester, který je vybrán ze skupiny sestá- - 29 - jť1' Λ vající z polyglykolové kyseliny» polymléčné kyseliny a £ kopolymerů glykolidu a laktidu. jí · Íí;
  8. 18. Způsob podle bodu 15, vyznačující se tím, $ . že se používá protein nebo polypeptid, který je vybrán | ze skupiny sestávající z kalcitoninu, insulinu, angioten- g sinu, vasopresinuj desmopresinu, hormonu způsobujícího ?· uvolňování luteinizačniho hormonu, somatostatinů, gluka- K gonu, somatomedinu, oxytocinu, gastrinu, sekretinu, lidské-ho atriálního natriuretického polypeptidu, adrenokorti- | kotropního hormonu, melanocyty stimulujícího hormonu, ’ | beta-endorfinu,.muramyldipeptidu.,.enkefalinu, neurotensinu, | bombesinu ,VIP, CCK-8, parathyroidního hormonu, peptidu souvisejícího ΐ ' s genem kalcitoninu, endothelinu, hormonu uvolňovaného----------- štítnou žlázou, růstového hormonu-a lymfokinů. 19—Způsob-pod-l-e-bodu—18-,—v—y—z-n-a-č—u-j—í-c-í-s_e-t_í_m,_; ze se jako protein nebo polypeptid používá kalcitoninu
  9. 20, Způsob podle bodu 15, vyznačující se tím, £ že se jako první rozpouštědlo používá rozpouštědlo vybrané t že skupiny zahrnující methylenchlorid, hexafluoraceton, 5 hexafluorisopropanol, acetonitril, hexan nebo cyklohexan,
  10. 21, Způsob podle bodu 15, vyznačující se tím, < že se jako druhé rozpouštědlo používá rozpouštědlo vybrané ze skupiny zahrnující vodu., vodný pufr nebo vodně-alkoho- < . ' . ,ř lickou směs. 1 .1
  11. 22. Způsob podle bodu 15, vyznačující se tím,že velikost sraženiny se zmenšío i·;
  12. 23. Způsob přípravy systému pro dodávání léčiva pro regulova- j / · -5 né uvolňování proteinu nebo. polypeptidu, v y z n a, Č u - í jící. se t í m ,. že se vytvoří mikřokulička obsahu-jící protein nebo polypeptid a hydrofobní biodegradovatelnýpolymer, při čemž je mezi proteinem nebo polypeptidem a . ΐ - 30 - a hydrofobním biodegradovatelným polymerem fyzikálníinterakce. 24· Způsob: přípravy systému pro dodávání léčiva pro regulo-' váné uvolňování proteinu nebo polypeptidu, vy z na- duj í cí se t í m , že: a) se protein nebo polypeptid a hydrofobní biodegradovatelný polymer rozpustí v rozpouštědle, a vytvoří se 'první fáze, ' b) tato první fáze se disperguje v homogenní rozpouštěd-lové druhé fázi, a získá se suspenze, a o) rozpouštědlo se ze suspenze odstraní vymrašením neboextrakcí rozpouštědla, a získá se sraženina, kteráobsahuje protein nebo polypeptid a polymer, vytvořenáinterakcí mezi proteinem nebo polypeptidem a polymerem. 25· Způsob podle bodu 24, vyznačující se tímze se používá polymer vybraný ze skupiny zahrnující po-lyester, polyorthoester nebo polyanhydrid.
  13. 26. Způsob, podle bodu 25, vy ζ: n a.č u j. í c, í . se ti m. ,že se používá polyester vybraný ze skupiny zahrnující’polyglykolovou kyselinu, polymléčnou kyselinu nebo kopo-lymeryglykolidu s L-laktidem.
  14. 27. Způsob podle bodu 24, vyznačující se tím,že se 'používá· protein nebo polypeptid vybraný ze skupi-ny’ zahrnující kaleitónin, insulin, angiotensin, vaso-presin, desmopresin,.hormon způsobující uvolňováni lute-inizačního hormonu, somatostatin, glukagon, somatomedin,oxytocin, gastrin, sekretin, lidský atriální natriuretickýpolypeptid, adrenokortikotropní hormon, melanocyty stimui-lující hormon, beta-endorfin, muramyldipeptid, enkefalin,neurotensin, bombesin, VIP, CCK-8, parathyroidní hormon,peptid související s genem kalcitoninu, endothelin, hor-mon. uvolňovaný štítnou žlázou, roštový hormon a lymfokiny.' 28· Způsob podle bodu 27, vyznačující se tím že se jako protein nebo polypeptid používá kalcitonin. 29e Způsob; podle bodu 24, vyznačující se tím že velikost- sraženiny se umenší. Zastupuje:
CS912248A 1990-07-19 1991-07-19 System for transferring medicament causing interaction between a protein or a polypeptide and a hydrophobic biologically degradable polymer CS224891A3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US55442790A 1990-07-19 1990-07-19

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS224891A3 true CS224891A3 (en) 1992-03-18

Family

ID=24213291

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS912248A CS224891A3 (en) 1990-07-19 1991-07-19 System for transferring medicament causing interaction between a protein or a polypeptide and a hydrophobic biologically degradable polymer

Country Status (17)

Country Link
US (2) US6306406B1 (cs)
EP (1) EP0467389B1 (cs)
JP (1) JPH05103838A (cs)
AT (1) ATE185269T1 (cs)
AU (1) AU656897B2 (cs)
CA (1) CA2046830C (cs)
CS (1) CS224891A3 (cs)
DE (1) DE69131677T2 (cs)
DK (1) DK0467389T3 (cs)
ES (1) ES2138584T3 (cs)
FI (1) FI104954B (cs)
GR (1) GR3032056T3 (cs)
MX (1) MX9100249A (cs)
NO (1) NO304411B1 (cs)
NZ (1) NZ238951A (cs)
PT (1) PT98397B (cs)
ZA (1) ZA915584B (cs)

Families Citing this family (121)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5714167A (en) 1992-06-15 1998-02-03 Emisphere Technologies, Inc. Active agent transport systems
US5541155A (en) 1994-04-22 1996-07-30 Emisphere Technologies, Inc. Acids and acid salts and their use in delivery systems
US6221367B1 (en) 1992-06-15 2001-04-24 Emisphere Technologies, Inc. Active agent transport systems
US5443841A (en) * 1992-06-15 1995-08-22 Emisphere Technologies, Inc. Proteinoid microspheres and methods for preparation and use thereof
US5629020A (en) 1994-04-22 1997-05-13 Emisphere Technologies, Inc. Modified amino acids for drug delivery
US5578323A (en) * 1992-06-15 1996-11-26 Emisphere Technologies, Inc. Proteinoid carriers and methods for preparation and use thereof
US6099856A (en) 1992-06-15 2000-08-08 Emisphere Technologies, Inc. Active agent transport systems
US5693338A (en) 1994-09-29 1997-12-02 Emisphere Technologies, Inc. Diketopiperazine-based delivery systems
US5447728A (en) * 1992-06-15 1995-09-05 Emisphere Technologies, Inc. Desferrioxamine oral delivery system
US6331318B1 (en) 1994-09-30 2001-12-18 Emisphere Technologies Inc. Carbon-substituted diketopiperazine delivery systems
US5451410A (en) * 1993-04-22 1995-09-19 Emisphere Technologies, Inc. Modified amino acids for encapsulating active agents
JPH05202177A (ja) * 1991-09-06 1993-08-10 Teijin Ltd 生分解性共重合体、及びそれを含有する医薬品組成物
GB9211268D0 (en) * 1992-05-28 1992-07-15 Ici Plc Salts of basic peptides with carboxyterminated polyesters
US5811127A (en) 1992-06-15 1998-09-22 Emisphere Technologies, Inc. Desferrioxamine oral delivery system
US5792451A (en) 1994-03-02 1998-08-11 Emisphere Technologies, Inc. Oral drug delivery compositions and methods
FR2693905B1 (fr) * 1992-07-27 1994-09-02 Rhone Merieux Procédé de préparation de microsphères pour la libération prolongée de l'hormone LHRH et ses analogues, microsphères et formulations obtenues.
EP0582459B1 (en) * 1992-08-07 1998-01-07 Takeda Chemical Industries, Ltd. Production of microcapsules of water-soluble drugs
AU5669894A (en) * 1992-11-16 1994-06-08 Corporation Of Mercer University Compositions using microencapsulated neutralizing antibodies
TW333456B (en) * 1992-12-07 1998-06-11 Takeda Pharm Ind Co Ltd A pharmaceutical composition of sustained-release preparation the invention relates to a pharmaceutical composition of sustained-release preparation which comprises a physiologically active peptide.
UA61046C2 (en) 1992-12-07 2003-11-17 Takeda Chemical Industries Ltd Sustained-release preparation and method for its manufacture
US5401516A (en) 1992-12-21 1995-03-28 Emisphere Technologies, Inc. Modified hydrolyzed vegetable protein microspheres and methods for preparation and use thereof
US5863985A (en) * 1995-06-29 1999-01-26 Kinerton Limited Ionic molecular conjugates of biodegradable polyesters and bioactive polypeptides
US6221958B1 (en) 1993-01-06 2001-04-24 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques, Sas Ionic molecular conjugates of biodegradable polyesters and bioactive polypeptides
DK0678018T3 (da) * 1993-01-06 2003-04-28 Kinerton Ltd Ion molekylærkonjugater af bionedbrydelige polyestere og bioaktive polypeptider
US5672659A (en) * 1993-01-06 1997-09-30 Kinerton Limited Ionic molecular conjugates of biodegradable polyesters and bioactive polypeptides
US5709861A (en) 1993-04-22 1998-01-20 Emisphere Technologies, Inc. Compositions for the delivery of antigens
DE69434418T2 (de) 1993-04-22 2005-12-22 Emisphere Technologies, Inc. Orale Dareichungsform
US5958457A (en) 1993-04-22 1999-09-28 Emisphere Technologies, Inc. Compositions for the delivery of antigens
US5643957A (en) 1993-04-22 1997-07-01 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US6087324A (en) * 1993-06-24 2000-07-11 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sustained-release preparation
KR100369764B1 (ko) * 1994-07-20 2003-05-22 키너톤 리미티드 생분해성폴리에스테르및생활성폴리펩티드의이온성분자결합체
US5866536A (en) 1995-03-31 1999-02-02 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
BR9604880A (pt) 1995-03-31 1998-05-19 Emisphere Tech Inc Composto composição forma de unidade de dosagem métodos para administração de um agente biologicamente ativo para preparar uma composição para administração de um agente ativo e para preparar um composto e composição farmacológica
US5650386A (en) 1995-03-31 1997-07-22 Emisphere Technologies, Inc. Compositions for oral delivery of active agents
US6090958A (en) 1995-03-31 2000-07-18 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US6001347A (en) 1995-03-31 1999-12-14 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US5965121A (en) 1995-03-31 1999-10-12 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US5989539A (en) 1995-03-31 1999-11-23 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US5820881A (en) 1995-04-28 1998-10-13 Emisphere Technologies, Inc. Microspheres of diamide-dicarboxylic acids
US6051258A (en) 1995-06-07 2000-04-18 Emisphere Technologies, Inc. Proteinoid emulsions and methods for preparation and use thereof
US5750147A (en) 1995-06-07 1998-05-12 Emisphere Technologies, Inc. Method of solubilizing and encapsulating itraconazole
US5667806A (en) 1995-06-07 1997-09-16 Emisphere Technologies, Inc. Spray drying method and apparatus
US5824345A (en) 1995-06-07 1998-10-20 Emisphere Technologies, Inc. Fragrances and flavorants
WO1997001331A2 (en) 1995-06-27 1997-01-16 Takeda Chemical Industries, Ltd. Method of producing sustained-release preparation
GB2320248B (en) 1995-09-11 1999-04-14 Emisphere Tech Inc Method for preparing omega-aminoalkanoic acid derivatives from cycloalkanones
US6270795B1 (en) 1995-11-09 2001-08-07 Microbiological Research Authority Method of making microencapsulated DNA for vaccination and gene therapy
EP0965336A1 (en) 1995-11-09 1999-12-22 Microbiological Research Authority Microencapsulated DNA for gene therapy
CA2258264A1 (en) 1996-06-14 1997-12-18 Emisphere Technologies, Inc. Microencapsulated fragrances and method for preparation
AU779930B2 (en) * 1996-12-11 2005-02-17 Praecis Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical formulations for sustained drug delivery
US5968895A (en) 1996-12-11 1999-10-19 Praecis Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulations for sustained drug delivery
US5783567A (en) * 1997-01-22 1998-07-21 Pangaea Pharmaceuticals, Inc. Microparticles for delivery of nucleic acid
US5939381A (en) 1997-02-07 1999-08-17 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US6313088B1 (en) 1997-02-07 2001-11-06 Emisphere Technologies, Inc. 8-[(2-hydroxy-4-methoxy benzoyl) amino]-octanoic acid compositions for delivering active agents
US5990166A (en) 1997-02-07 1999-11-23 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US6060513A (en) 1997-02-07 2000-05-09 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US5876710A (en) 1997-02-07 1999-03-02 Emisphere Technologies Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US5804688A (en) 1997-02-07 1998-09-08 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US5879681A (en) 1997-02-07 1999-03-09 Emisphere Technolgies Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US5863944A (en) 1997-04-30 1999-01-26 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US5962710A (en) 1997-05-09 1999-10-05 Emisphere Technologies, Inc. Method of preparing salicyloylamino acids
US6867181B1 (en) 1997-06-02 2005-03-15 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques, S.A.S. Ionic molecular conjugates of biodegradable polyesters and bioactive polypeptides
DE19723807C2 (de) * 1997-06-06 2003-04-24 Ferring Gmbh Verfahren zur Herstellung von Copolyestern
CA2297025A1 (en) * 1997-07-25 1999-02-04 Sdg, Inc. Polymer based pharmaceutical compositions for targeted delivery of biologically active agents
IL122933A (en) * 1998-01-14 2005-03-20 Efrat Biopolymers Ltd Polymeric carrier for delivery of a bioactive molecule
PL342135A1 (en) 1998-01-29 2001-05-21 Kinerton Ltd Method of obtaining absorbable microparticle
US6406719B1 (en) 1998-05-13 2002-06-18 Microbiological Research Authority Encapsulation of bioactive agents
GB9810236D0 (en) 1998-05-13 1998-07-08 Microbiological Res Authority Improvements relating to encapsulation of bioactive agents
WO1999065531A1 (en) 1998-06-18 1999-12-23 Johns Hopkins University School Of Medicine Polymers for delivery of nucleic acids
US6916490B1 (en) 1998-07-23 2005-07-12 UAB Research Center Controlled release of bioactive substances
US6884436B2 (en) * 2000-12-22 2005-04-26 Baxter International Inc. Method for preparing submicron particle suspensions
US6951656B2 (en) 2000-12-22 2005-10-04 Baxter International Inc. Microprecipitation method for preparing submicron suspensions
US9700866B2 (en) 2000-12-22 2017-07-11 Baxter International Inc. Surfactant systems for delivery of organic compounds
US20050048126A1 (en) 2000-12-22 2005-03-03 Barrett Rabinow Formulation to render an antimicrobial drug potent against organisms normally considered to be resistant to the drug
US8067032B2 (en) 2000-12-22 2011-11-29 Baxter International Inc. Method for preparing submicron particles of antineoplastic agents
IL157531A0 (en) 2001-02-23 2004-03-28 Genentech Inc Erodible polymers for injection
US20060003012A9 (en) 2001-09-26 2006-01-05 Sean Brynjelsen Preparation of submicron solid particle suspensions by sonication of multiphase systems
CN1558755A (zh) 2001-09-26 2004-12-29 ���ع��ʹ�˾ 通过分散和除去溶剂或液相制备亚微米大小的纳米颗粒
DE10206517A1 (de) * 2002-02-16 2003-09-04 Stoess & Co Gelatine Depotarzneimittel, Trägermaterialien für Depotarzneimittel und Verfahren zu deren Herstellung
KR100405879B1 (ko) * 2002-09-19 2003-11-14 키너톤 리미티드 생분해성 폴리에스테르 및 생활성 폴리펩티드의 이온성분자 결합체
US8133505B2 (en) 2002-10-31 2012-03-13 Transpharma Medical Ltd. Transdermal delivery system for dried particulate or lyophilized medications
IL152574A (en) * 2002-10-31 2009-09-22 Transpharma Medical Ltd A system for passing through the skin of dry items or dried medicines
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
ATE365174T1 (de) 2003-01-28 2007-07-15 Microbia Inc Zusammensetzungen zur behandlung von gastrointestinalen störungen
US7393537B2 (en) * 2003-04-25 2008-07-01 Allergan, Inc. Botulinum toxin for treatment of obsessive compulsive finger biting disorder
SI1639011T1 (sl) 2003-06-30 2009-04-30 Domantis Ltd Pegilirana protitelesa z enojno domeno (dAb)
EP1682537B1 (en) 2003-11-05 2012-03-28 SARcode Bioscience Inc. Modulators of cellular adhesion
US20090023644A1 (en) * 2004-01-13 2009-01-22 Southard Jeffery L Methods of using cgrp for cardiovascular and renal indications
US20090023643A1 (en) * 2004-01-13 2009-01-22 Vasogenix Pharmaceuticals, Inc. Methods For Treating Acute Myocardial Infarction By Administering Calcitonin Gene Related Peptide And Compositions Containing The Same
US7976847B2 (en) 2004-01-13 2011-07-12 Vasogenix Pharmaceuticals, Inc. Controlled release CGRP delivery composition for cardiovascular and renal indications
JP2007520555A (ja) * 2004-02-05 2007-07-26 バクスター・インターナショナル・インコーポレイテッド 自己安定化剤の使用により調製された分散剤
US7563443B2 (en) 2004-09-17 2009-07-21 Domantis Limited Monovalent anti-CD40L antibody polypeptides and compositions thereof
SI1881823T1 (sl) 2005-05-17 2015-04-30 Sarcode Bioscience Inc. Sestavki in postopki za zdravljenje bolezni oäśesa
US20070142287A1 (en) * 2005-12-20 2007-06-21 Biomed Solutions, Llc Compositions And Methods For Treatment Of Cancer
US20100222875A1 (en) * 2006-08-08 2010-09-02 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Method for forming a porous stent coating
US8722736B2 (en) 2007-05-22 2014-05-13 Baxter International Inc. Multi-dose concentrate esmolol with benzyl alcohol
US8426467B2 (en) 2007-05-22 2013-04-23 Baxter International Inc. Colored esmolol concentrate
MX354786B (es) 2007-06-04 2018-03-21 Synergy Pharmaceuticals Inc Agonistas de guanilato ciclasa utiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamacion, cancer y otros trastornos.
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
CN101873797A (zh) 2007-10-19 2010-10-27 萨可德公司 用于治疗糖尿病性视网膜病的组合物和方法
US8080562B2 (en) 2008-04-15 2011-12-20 Sarcode Bioscience Inc. Crystalline pharmaceutical and methods of preparation and use thereof
JP2011522828A (ja) 2008-06-04 2011-08-04 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 胃腸障害、炎症、癌、およびその他の障害の治療のために有用なグアニル酸シクラーゼのアゴニスト
EP3241839B1 (en) 2008-07-16 2019-09-04 Bausch Health Ireland Limited Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
DK2321352T3 (en) 2008-07-18 2016-04-04 Bristol Myers Squibb Co Monovalent compositions for CD28 binding, and methods for their use
WO2011050175A1 (en) 2009-10-21 2011-04-28 Sarcode Corporation Crystalline pharmaceutical and methods of preparation and use thereof
CN103003300B (zh) * 2010-04-27 2017-06-09 西兰制药公司 Glp‑1受体激动剂和胃泌素的肽缀合物及其用途
GB201009037D0 (en) 2010-05-28 2010-07-14 Univ Surrey Compositions and methods for treating disorders associated with atherosclerotic plaques
US8865220B2 (en) * 2010-06-14 2014-10-21 Kaohsiung Medical University Method for controlled release of parathyroid hormone from encapsulated poly(lactic-glycolic)acid microspheres
BRPI1003424A2 (pt) * 2010-09-08 2013-01-08 Univ Rio De Janeiro sistema polimÉtrico de confinamento de amilina humana e anÁlogos agonistas, processo e uso; processo de avaliaÇço funcional de amilina liberada
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
EP2637711B1 (en) 2010-11-10 2024-03-27 ProKidney Injectable formulations for organ augmentation
JP6092849B2 (ja) 2011-05-04 2017-03-08 バランス セラピューティックス, インコーポレイテッドBalance Therapeutics, Inc. ペンチレンテトラゾール誘導体
CN104797574B (zh) 2012-07-25 2019-11-22 原生质生物科学股份有限公司 Lfa-1抑制剂及其多晶型物
NZ707873A (en) 2012-10-24 2019-01-25 Inregen Renal cell populations and uses thereof
WO2014120916A1 (en) 2013-02-01 2014-08-07 Bristol-Myers Squibb Company Pegylated domain antibodies monovalent for cd28 binding and methods of use
JP6499591B2 (ja) 2013-02-25 2019-04-10 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 結腸洗浄において用いるためのグアニル酸シクラーゼ受容体アゴニスト
US9486494B2 (en) 2013-03-15 2016-11-08 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
WO2014151206A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
US20160220630A1 (en) 2013-10-10 2016-08-04 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of opioid induced dysfunctions
CN108884130B (zh) 2016-01-11 2022-09-13 博士医疗爱尔兰有限公司 用于治疗溃疡性结肠炎的制剂和方法
CN112912047A (zh) * 2018-08-24 2021-06-04 北卡罗莱纳州立大学 用于闭环胰岛素递送的具有葡萄糖响应基质的微针阵列贴片
TW202428307A (zh) * 2022-10-12 2024-07-16 日商中外製藥股份有限公司 包含胜肽、界面活性劑及聚合物的組成物

Family Cites Families (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3773919A (en) * 1969-10-23 1973-11-20 Du Pont Polylactide-drug mixtures
US4601981A (en) 1971-04-20 1986-07-22 Research Corporation Enzymatically active protein-enzyme complex membranes
US3843446A (en) 1971-04-20 1974-10-22 Research Corp Preparation of enzymatically active membranes
US3977941A (en) 1971-04-20 1976-08-31 Research Corporation Protein-enzyme complex membranes
US3972776A (en) 1973-02-26 1976-08-03 Research Corporation Preparation of protein membranes containing microbial cells
IE52535B1 (en) * 1981-02-16 1987-12-09 Ici Plc Continuous release pharmaceutical compositions
US5366734A (en) * 1981-02-16 1994-11-22 Zeneca Limited Continuous release pharmaceutical compositions
DE3107527A1 (de) 1981-02-27 1982-09-16 Klaus Prof. Dr. 8400 Regensburg Heckmann Hyperfiltrationsmembranen mit trennschichten aus monomolekularen filmen von tensiden
US4585797A (en) 1981-04-13 1986-04-29 Seton Company Cosmetic and pharmaceutical sheet material containing polypeptides
US4591501A (en) 1981-04-13 1986-05-27 Seton Company Cosmetic and pharmaceutical sheet material containing polypeptides
DE3374837D1 (en) 1982-02-17 1988-01-21 Ciba Geigy Ag Lipids in the aqueous phase
US4494994A (en) 1983-03-28 1985-01-22 Seton Company Surface active agent compositions containing polypeptides and lignin sulfonic acid
US4557855A (en) 1983-03-28 1985-12-10 Seton Company Surface active agent compositions
US4818542A (en) * 1983-11-14 1989-04-04 The University Of Kentucky Research Foundation Porous microspheres for drug delivery and methods for making same
DE3413608A1 (de) * 1984-04-11 1985-10-24 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Implantierbare zubereitungen von regulatorischen peptiden mit gesteuerter freisetzung und verfahren zu ihrer herstellung
DE3428372A1 (de) * 1984-08-01 1986-02-13 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Mikrokapseln von regulatorischen peptiden mit kontrollierter freisetzung, verfahren zu ihrer herstellung und injektionszubereitungen
GB8500209D0 (en) 1985-01-04 1985-02-13 Ceskoslovenska Akademie Ved Synthetic polymeric drugs
US4863735A (en) * 1985-02-19 1989-09-05 Massachusetts Institute Of Technology Biodegradable polymeric drug delivery system with adjuvant activity
US4897444A (en) 1985-05-31 1990-01-30 The Research Foundation Of The State University Of New York Immobilized fluorogenic substrates for enzymes; and processes for their preparation
US4871716A (en) * 1986-02-04 1989-10-03 University Of Florida Magnetically responsive, hydrophilic microspheres for incorporation of therapeutic substances and methods of preparation thereof
US4741872A (en) * 1986-05-16 1988-05-03 The University Of Kentucky Research Foundation Preparation of biodegradable microspheres useful as carriers for macromolecules
US4962091A (en) * 1986-05-23 1990-10-09 Syntex (U.S.A.) Inc. Controlled release of macromolecular polypeptides
JP2765700B2 (ja) 1986-08-11 1998-06-18 イノベータ・バイオメド・リミテツド マイクロカプセルを含有する医薬調合物
US4911928A (en) 1987-03-13 1990-03-27 Micro-Pak, Inc. Paucilamellar lipid vesicles
WO1988009664A1 (en) * 1987-06-10 1988-12-15 Massachusetts Institute Of Technology Polyphosphazene matrix erosion and diffusion release systems
GB8714378D0 (en) 1987-06-19 1987-07-22 Hunchplan Ltd Parenteral delivery of drugs
US4857311A (en) * 1987-07-31 1989-08-15 Massachusetts Institute Of Technology Polyanhydrides with improved hydrolytic degradation properties
PT88490B (pt) * 1987-09-14 1992-11-30 Novo Nordisk As Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas para libertacao nao-enterica trans-mucosa contendo monossacaridos ou oligossacaridos
GB2209937B (en) * 1987-09-21 1991-07-03 Depiopharm S A Water insoluble polypeptides
JP2670680B2 (ja) * 1988-02-24 1997-10-29 株式会社ビーエムジー 生理活性物質含有ポリ乳酸系微小球およびその製造法
EP0354714A3 (en) 1988-08-12 1991-04-10 Hadassah Medical Organization Pharmaceutical compositions containing polyaromatic compounds
US5008116A (en) * 1988-11-14 1991-04-16 Frederick Cahn Immunostimulatory microsphere
US5019400A (en) * 1989-05-01 1991-05-28 Enzytech, Inc. Very low temperature casting of controlled release microspheres
JPH04506931A (ja) * 1989-11-06 1992-12-03 アルカーメス　コントロールド　セラピューティクス，インコーポレイテッド タンパク質マイクロスフェアを生産する方法

Also Published As

Publication number Publication date
FI913455A (fi) 1992-01-20
GR3032056T3 (en) 2000-03-31
EP0467389A3 (cs) 1994-02-02
ZA915584B (en) 1992-04-29
NO912769L (no) 1992-01-20
DE69131677T2 (de) 2000-02-24
US6306406B1 (en) 2001-10-23
NZ238951A (en) 1994-12-22
CA2046830C (en) 1999-12-14
AU656897B2 (en) 1995-02-23
MX9100249A (es) 1992-02-28
CA2046830A1 (en) 1992-01-20
PT98397A (pt) 1992-05-29
DK0467389T3 (da) 2000-02-28
EP0467389A2 (en) 1992-01-22
EP0467389B1 (en) 1999-10-06
AU8046691A (en) 1992-01-23
FI104954B (fi) 2000-05-15
JPH05103838A (ja) 1993-04-27
NO912769D0 (no) 1991-07-15
ES2138584T3 (es) 2000-01-16
FI913455A0 (fi) 1991-07-17
NO304411B1 (no) 1998-12-14
PT98397B (pt) 1999-01-29
US20020051808A1 (en) 2002-05-02
ATE185269T1 (de) 1999-10-15
DE69131677D1 (de) 1999-11-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CS224891A3 (en) System for transferring medicament causing interaction between a protein or a polypeptide and a hydrophobic biologically degradable polymer
Kumar Malik et al. Recent advances in protein and peptide drug delivery systems
Sanchez et al. Development of biodegradable microspheres and nanospheres for the controlled release of cyclosporin A
ES2527286T3 (es) Microesferas de liberación sostenida y métodos de fabricación y uso de las mismas
Hu et al. Preparation and characterization of solid lipid nanoparticles containing peptide
EP0531497B1 (en) Oral delivery systems for microparticles
Jameela et al. Progesterone-loaded chitosan microspheres: a long acting biodegradable controlled delivery system
RU2508093C2 (ru) Фармацевтическая композиция, содержащая микрочастицы с поверхностным покрытием
KR101331136B1 (ko) 약물의 초기 과다 방출 제어를 위한 약물전달 제형 및 이의 제조방법
CN101115471B (zh) 聚合物颗粒输送组合物及使用方法
Kostanski et al. A novel in vitro release technique for peptide-containing biodegradable microspheres
US8137697B1 (en) Nanoparticles for protein/peptide delivery and delivery means thereof
Akel et al. A comparison study of lipid and polymeric nanoparticles in the nasal delivery of meloxicam: Formulation, characterization, and in vitro evaluation
KR19990071595A (ko) 형태학적으로 균일한 마이크로 캡슐의 제조 방법 및 이 방법에의해 제조된 마이크로 캡슐
Maysinger et al. Drug delivery to the nervous system
Ferreiro et al. Alginate/poly-L-lysine microparticles for the intestinal delivery of antisense oligonucleotides
US8449915B1 (en) Pharmaceutical composition of nanoparticles
Jiang et al. Pulsatile protein release from a laminated device comprising of polyanhydrides and pH-sensitive complexes
Singh et al. Biodegradable polymeric microspheres as drug carriers; A review
Stevanović Polymeric micro-and nanoparticles for controlled and targeted drug delivery
US20100180464A1 (en) Cores and microcapsules suitable for parenteral administration as well as process for their manufacture
CN112469397B (zh) 包含可生物再吸收的聚酯、亲水性聚合物和酰化的人乳铁蛋白衍生肽的纳米颗粒
RU2599488C1 (ru) Применение индоцианина в качестве маркера наночастиц
Loo et al. Hollow microparticles as a superior delivery system over solid microparticles for the encapsulation of peptides
NO175135B (no) Frossen, vandig dispersjon for farmasöytisk eller veterinærmedisinsk bruk som bærer