ES2374224T3 - Proteínas depositadas sobre partículas biocompatibles poco solubles para la liberación controlada de proteínas hacia un entorno biológico desde una matriz polimérica. - Google Patents

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Abstract

Un sistema de transporte de fármacos para la liberación controlada de proteínas hacia un entorno biológico, que comprende: a) una partícula biocompatible poco hidrosoluble; b) una cantidad eficaz de una proteína o un péptido depositada sobre la superficie de la partícula para formar una combinación de proteína/partícula sustancialmente insoluble; y c) una matriz polimérica biocompatible que tiene dispersada en su interior la combinación de proteína/partícula.

Description

Proteínas depositadas sobre partículas biocompatibles poco solubles para la liberación controlada de proteínas hacia un entorno biológico desde una matriz polimérica
Campo de la invención
La presente invención se refiere a sistemas de transporte de fármacos para la liberación controlada de proteínas hacia un entorno biológico. En particular, mediante el depósito de proteínas sobre partículas biocompatibles poco hidrosolubles o fundamentalmente insolubles, incluyendo sales y óxidos, se reducen las velocidades de liberación de las proteínas desde las formas de dosificación.
Antecedentes de la invención
Se han intentando muchas estrategias para solucionar los problemas de regular el transporte de proteínas o péptidos hacia sistemas o entornos biológicos en el sitio adecuado, en el momento adecuado y a la dosis adecuada para lograr un efecto deseado. Estos sistemas dependen en general de la utilización de estímulos físicos o químicos en el entorno circundante. Además, estos estímulos ambientales normalmente son de naturaleza externa al sistema de transporte de fármacos. Los mecanismos que responden a dichos estímulos o señales incluyen la unión de proteínas, la expansión o el hinchamiento de un hidrogel, la erosión de polímeros, la reorganización de membranas, los cambios en la solubilidad, la conversión energética, el suministro de energía de activación para la permeación, los cambios en propiedades físicas de los materiales que comprenden el sistema, o fenómenos de transición de fase, y similares. Se presentan ejemplos en J. Heller, Chemically self-regulated drug delivery systems, J. Control. Rel., 8, 111-125 (1988).
En fechas recientes ha habido un interés cada vez mayor en el desarrollo de nuevos sistemas de transporte de proteínas que sean seguros y que transporten las proteínas o los péptidos de una manera más controlada. Además, cada vez resulta más deseable prolongar la administración de las proteínas a lo largo de varias semanas o incluso más. Los dispositivos de transporte farmacéutico que se emplean habitualmente incluyen el uso de implantes, microcápsulas, microesferas y/o nanoesferas en forma de vehículos no degradables, vehículos biodegradables, o vehículo absorbibles. Además, otros métodos de micropartículas para la liberación controlada de fármacos incluyen el uso de micelas, liposomas, etc.
Los vehículos no degradables incluyen goma de silicona, polietileno, poli(metacrilato de metilo) (PMMA), poliestireno (PST), copolímero de etileno-acetato de vinilo (EVA), copolímeros de polietileno-anhídrido maleico, poliamidas, y otros. Aunque estos vehículos pueden ser eficaces y a veces útiles, los compuestos implantados o inyectados permanecen en el cuerpo como material extraño después de la liberación de las proteínas y puede ser necesario un procedimiento quirúrgico para su retirada. Además, los vehículos no degradables también pueden provocar ciertos efectos secundarios en el cuerpo.
A la inversa, cuando se utilizan vehículos biodegradables y/o absorbibles, el vehículo se degrada o se absorbe gradualmente en el cuerpo de modo simultáneo con la liberación de la proteína o posteriormente a ésta. De hecho, los polímeros biodegradables pueden diseñarse para que se degraden in vivo de una manera controlada a lo largo de un periodo de tiempo predeterminado. Los polímeros biodegradables adecuados para su uso en estas formulaciones de liberación sostenida están bien descritos, e incluyen poliésteres, tales como poli(D,L-lactida), poli(D,L-lactida-co-glicólido), poli(s-caprolactona), poli(ácido hidroxibutírico), y poliaminoácidos, poli(orto-ésteres), polianhídridos, y poli(cianoacrilatos de alquilo). Estos polímeros son degradados gradualmente por una hidrólisis enzimática o no enzimática cuando se colocan en un entorno fisiológico acuoso. El mecanismo principal para la degradación in vivo de muchos polímeros es la degradación hidrolítica, en la que las enzimas también pueden desempeñar un papel. Los factores importantes que influyen en la degradación hidrolítica incluyen la permeabilidad acuosa, la estructura química, el peso molecular, la morfología, la temperatura de transición vítrea, los aditivos, y otros factores ambientales, tales como el pH, la fuerza iónica, y el sitio de implantación, por mencionar algunos.
Tanto si las micropartículas, los implantes, los geles de respuesta al entorno o similares están en forma de vehículos no degradables, vehículos biodegradables o vehículos absorbibles, un principio unificador entre todos estos medios de transporte de fármacos es un proceso de administración de las proteínas más prolongado y controlado.
En la técnica anterior se ofrecen diversas técnicas de microencapsulación que incorporan una proteína o un péptido a un vehículo en micropartículas. Sin embargo, las micropartículas que tienen una matriz polimérica biodegradable son especialmente valiosas por las razones sugeridas anteriormente. Los métodos para preparar micropartículas biodegradables incluyen: (a) separación de fases mediante emulsión y posterior evaporación del disolvente orgánico (incluyendo métodos de emulsiones complejas, tales como emulsiones de aceite en agua, emulsiones de agua en aceite y emulsiones de agua en aceite en agua), (b) coacervación-separación de fases, (c) dispersión en estado fundido, (d) depósito interfacial, (e) polimerización in situ, (f) secado por pulverización y congelación por pulverización, (g) revestimiento de suspensión de aire, y (h) revestimiento en bandejas, por mencionar algunos.
Con respecto a los polímeros biocompatibles (incluyendo copolímeros en bloque, copolímeros y similares) capaces de exister en un estado de gel, dichos polímeros también son útiles para una administración más prolongada y controlada de proteínas o péptidos. De hecho, los polímeros que son sensibles a su entorno son especialmente útiles. Las condiciones ambientales que puede afectar a este tipo de polímeros incluyen cambios en la temperatura, pH, fuerza iónica, disolvente, presión, estrés, intensidad de la luz, campo eléctrico, campo magnético y/o activadores químicos específicos, tales como la glucosa. Los geles poliméricos que contienen una proteína o un péptido deseados pueden administrarse en un estado líquido o de gel mediante una diversidad de vías, incluyendo la vía parenteral, ocular, tópica, transdérmica, vaginal, uretral, bucal, transmucósica, pulmonar, transuretral, rectal, intrarrespiratoria, nasal, oral, aural, sublingual, conjuntiva, o mediante otros métodos de administración conocidos. Tras haber administrado los polímeros biocompatibles y/o biodegradables cargados con las proteínas o los péptidos, el polímero liberará la proteína o el péptido hacia el cuerpo a medida que se biodegrada, se absorbe o se reduce de otro modo para producir productos no tóxicos.
Aunque los métodos mencionados anteriormente, es decir, micropartículas, implantes, y administración en gel de respuesta al entorno, han sido bastante eficaces para contralar la administración de proteínas o de péptidos al cuerpo, también han existido ciertas limitaciones en estas tecnologías individuales. Por ejemplo, un problema conocido con muchos sistemas de transporte de fármacos implica el efecto denominado habitualmente liberación inicial rápida (“burst”). La liberación inicial rápida se produce cuando el sistema de transporte de fármacos libera más de un agente biorreactivo, tal como una proteína, que lo que resulta deseable en un momento concreto. El resultado de la liberación inicial rápida es que se socava la administración uniforme deseada de la proteína al cuerpo. En otras palabras, en algunos casos, los polímeros biodegradables, bajo condiciones in vivo, pueden presentar un nivel inicial de liberación del medicamento (o en otro momento) que es demasiado alto o demasiado bajo.
Otras limitaciones incluyen el hecho de que muchas macromoléculas biológicamente activas, tales como proteínas y péptidos, tienen poca estabilidad. Esto es particularmente cierto cuando se encuentran en las duras condiciones de fabricación que están presentes cuando se preparan composiciones de transporte de proteínas o péptidos, por ejemplo, exposición a disolventes orgánicos, interfase aire-líquido, agitación vigorosa, sonicación, etc. Además, muchas proteínas y péptidos son muy hidrosolubles.
En la técnica anterior, se ha intentado estabilizar y/o reducir la solubilidad de las proteínas y los péptidos complejando las proteínas o los péptidos con cationes multivalentes, tales como cinc, calcio, magnesio, cobre, hierro férrico, y níquel, por mencionar algunos. Por ejemplo, la insulina complejada con cinc es poco hidrosoluble y puede formularse en formulaciones de liberación lenta de acción a largo plazo. Además, tal como se describe en las patentes de EEUU nº 5.912.015 y 5.891.478, la hormona del crecimiento humana (hGH) se ha complejado con iones de cinc para producir un precipitado. Este precipitado se ha incorporado en microesferas para una administración sostenida de un mes en un entorno biológico. Sin embargo, ninguna de estas patentes describe el depósito de proteínas o péptidos sobre partículas poco solubles biocompatibles para estabilizar y/o prolongar la liberación de las proteínas desde un biopolímero de transporte de fármacos. Por tanto, sería deseable proporcionar dicha composición para reducir la solubilidad de la proteína y/o la velocidad de disolución de la proteína desde un dispositivo biopolimérico de transporte de fármacos.
Sumario de la invención
La presente invención se refiere a composiciones para la liberación modulada de una o más proteínas o péptidos en un entorno biológico. De modo específico, se describe un sistema de transporte de fármacos para la liberación controlada de proteínas hacia un entorno biológico, que comprende a) una partícula biocompatible poco soluble; b) una cantidad eficaz de una proteína o un péptido depositada sobre la superficie de la partícula para formar una combinación de proteína-partícula sustancialmente insoluble; y c) una matriz polimérica biocompatible que tiene dispersada en su interior la combinación de proteína-partícula. Aunque la invención menciona simplemente el depósito de la proteína o del péptido sobre la partícula, un mecanismo para el depósito es preferiblemente la adsorción. Otros incluyen la absorción y la coprecipitación.
Mediante la adsorción de la proteína o del péptido sobre la superficie de la partícula, la combinación de proteínapartícula puede incorporarse a un sistema de dosificación de acción a largo plazo que tenga una curva de liberación de proteínas a lo largo del tiempo más uniforme que la que se encuentra en gran parte de la técnica anterior. La presente invención también se refiere a un método para modular la liberación de proteínas y/o péptidos desde una matriz polimérica biocompatible.
Breve descripción de los dibujos
En los dibujos adjuntos que ilustran realizaciones de la invención:
la figura 1 es una representación gráfica que muestra el depósito de hGH sobre carbonato de cinc como una función de la proporción de carbonato de cinc a hGH en peso;
la figura 2 es una representación gráfica que muestra el depósito de hGH sobre D-tartrato de cinc como una función de la proporción de D-tartrato de cinc a hGH en peso;
la figura 3 es una representación gráfica que muestra la supresión de la liberación de hGH desde un gel cuando se deposita sobre partículas de carbonato de cinc;
la figura 4 es una representación gráfica que muestra la modulación de la liberación de insulina según se relaciona con la proporción en peso entre la insulina y las partículas de carbonato de cinc; y
la figura 5 es una representación gráfica que muestra la liberación de hGH en ratas administrada desde diversas composiciones, incluyendo composiciones de la presente invención.
Descripción detallada de la invención
Debe advertirse que, tal como se emplea en esta descripción y en las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares de “el/la” y “un/una” incluyen los referentes plurales a menos que el contenido indique claramente lo contrario.
“Biocompatible” significa cualquier sustancia que no es tóxica para el cuerpo ni para el entorno biológico. Un polímero o una matriz polimérica es biocompatible si el polímero, y cualquier producto de la degradación del polímero, no es tóxico para el receptor ni para el entorno biológico ni tampoco produce efectos perjudiciales significativos sobre el entorno biológico. Una partícula es biocompatible si la sustancia no es tóxica para el cuerpo ni para el entorno biológico en forma de la partícula intacta o en forma de los iones disociados (hasta un grado y en una cantidad en los que una partícula poco soluble pueda disociarse en un entorno biológico concreto).
“Biodegradable” significa que la matriz polimérica puede descomponerse, degradarse, o erosionarse dento de un entorno biológico para producir componentes no tóxicos después o mientras una proteína o un péptido ha sido o está siendo liberado para formar una especie química más pequeña mediante procesos enzimáticos, químicos, físicos u otros procesos.
Una “proteína” pretende incluir cualquiera de un grupo de compuestos orgánicos complejos que contienen carbono, hidrógeno, oxígeno, nitrógeno y, a veces, azufre. Se incluye de modo específico cualquier combinación de insulina, hormonas, vacunas, enzimas, antibióticos, anticuerpos, agentes neuroactivos, factores del crecimiento, citoquinas, antígenos, glicoproteínas, y otras proteínas conocidas.
Un “entorno biológico” significa cualquier entorno, in vitro o in vivo, en el que la actividad biológica puede ser controlada por la liberación de una proteína o un péptido.
La expresión “cantidad eficaz”, cuando se refiere a una proteína, significa una cantidad terapéutica, profiláctica o diagnósticamente eficaz que puede ser determinada por los expertos en la técnica. Si el entorno biológico es un animal de sangre caliente, tal como un ser humano, los factores a considerar incluyen el peso corporal, la superficie específica del cuerpo, la edad, la condición física, el tipo de agente o proteína utilizado, el tipo de polímero utilizado, el tipo de partícula utilizado, la dosis de carga, y los posteriores niveles y velocidades de liberación deseados.
Una “matriz polimérica biocompatible” o “matriz polimérica” pretende incluir cuaquier polímero o gel de respuesta al entorno (por ejemplo, termosensible, sensible al pH, electrosensible, etc.), partículas, películas, gránulos, cilindros, discos, implantes, microcápsulas, microesferas, nanoesferas, micropartículas, obleas, micelas, liposomas, y otras configuraciones poliméricas conocidas para la administración de fármacos. Con respecto a las formas de microesferas o microencapsulación, en general el diámetro es menor que aproximadamente un milímetro, y pueden tener una forma esférica, no esférica, o irregular.
Un “gel polimérico” o “gel de polímeros” significa cualquier polímero, copolímero, copolímero en bloque y similares que muestra propiedades de gelificación durante un periodo de tiempo cuando se administra dentro de un entorno biológico, pero que puede ser líquido bajo condiciones que no están presentes en este entorno.
Un “gel polimérico termosensible” significa cualquier gel polimérico que, dependiendo de la temperatura, puede existir en estado líquido o en estado de gel, incluyendo geles que tienen propiedades de gelificación térmica inversas.
Una “superficie”, cuando se refiere a partículas, pretende incluir cualquier punto de la superficie sobre la partícula, incluyendo puntos de la superficie dentro de poros.
Una “partícula” significa cualquier partícula sustancialmente insoluble o poco soluble funcional con la presente invención. Preferiblemente, la partícula es una partícula de una sal o un óxido orgánicos o inorgánicos, aunque otras partículas pueden ser funcionales.
“Poco soluble” o “fundamentalmente insoluble”, cuando se refiere a las partículas, incluye sales y óxidos muy insolubles, así como partículas que son simplemente poco solubles, con la condición de que la partícula sea lo suficientemente insoluble como para que sea funcional con la presente invención. En otras palabras, se incluyen partículas que muestran algo de solubilidad, con la condición de que sean funcionales con la presente invención.
Una “combinación de proteína-partícula” significa la combinación o la composicion entre cualquier proteína o péptido que se deposite sobre una partícula poco soluble, tal como una partícula de sal u óxido. Un mecanismo posible para el depósito es la adsorción. Otros mecanismos posibles incluyen la absorción y la coprecipitación.
“Óxido” y “óxidos” pretenden incluir, de modo específico, hidróxidos así como óxidos que pueden utilizarse como la partícula sobre la cual se deposita la proteína o el péptido.
“Sal” pretende incluir sales orgánicas e inorgánicas que pueden utilizarse como la partícula sobre la cual se deposita la proteína o el péptido.
Los “animales de sangre caliente”, además del significado entendido en general, pretende incluir también de modo específico a los seres humanos.
Con todo esto en mente, la presente invención se dirige a composiciones para administrar proteínas desde un sistema de transporte de fármacos, de tal forma que se potencia el control del nivel de proteínas liberadas y se alarga el periodo durante el cual puede mantenerse la liberación controlada. Las composiciones de la presente invención proporcionan una mejora necesaria frente a la técnica anterior, porque reducen la velocidad de disolución de la proteína desde el sistema de transporte de fármacos y/o también se reduce en gran medida la solubilidad de la proteína deseada.
De modo específico, se describe un sistema de transporte de fármacos para la liberación controlada de proteínas hacia un entorno biológico, que comprende a) una partícula biocompatible poco soluble, incluyendo sales y óxidos; b) una cantidad eficaz de una proteína o un péptido depositada sobre la superficie de la partícula para formar una combinación de proteína-partícula sustancialmente insoluble; y c) una matriz polimérica biocompatible que tiene dispersada en su interior la combinación de proteína-partícula.
En cualquiera de las composiciones de la presente invención, la combinación de proteína-partícula se prepara preferiblemente a una proporción en peso de partícula biocompatible a proteína o péptido de aproximadamente 1:10 a 100.000:1. Generalmente, puede aplicarse un intervalo más práctico de 1:10 a 1000:1 en peso. Además, la combinación de proteína-partícula debe estar presente con relación a la matriz polimérica de aproximadamente 0,01% al 30% en peso.
Los sistemas de transporte de fármacos descritos anteriormente requieren el uso de una partícula biocompatible poco soluble o fundamentalmente insoluble para que la proteína se deposite sobre ella, preferiblemente mediante adsorción. Los ejemplos de partículas incluyen sales y óxidos de cinc, sales y óxidos de magnesio, y sales y óxidos de calcio, con la condición de que la sal sea biocompatible y poco soluble o fundamentalmente insoluble, aunque pueden utilizarse otras partículas biocompatibles poco solubles. De modo específico, las partículas preferidas incluyen carbonato de cinc, óxido de cinc, tartrato de cinc, hidróxido de cinc, fosfato de cinc, citrato de cinc, óxido de magnesio, hidróxido de magnesio, carbonato de magnesio, óxido de calcio, fosfato de calcio, sulfato de calcio y/o carbonato de calcio.
Las proteínas o los péptidos que pueden depositarse sobre las partículas de la presente invención incluyen, pero no se limitan a oxitocina, vasopresina, hormona adrenocorticotrópica, factor del crecimiento epidérmico, factor del crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), prolactina, hormona liberadora de la hormona luteinizante (LHRH), agonistas de LHRH, agonistas de LHRH, hormonas del crecimiento (incluyendo humana, porcina y bovina), factor liberador de la hormona del crecimiento. insulina, eritropoyetina (incluyendo todas las proteínas con actividad eritropoyética), somatostatina, glucagón, interleuquina (que incluye IL-2, IL-11, IL-12, etc.), interferón-a, interferón-1, interferón-y, gastrina, tetragastrina, pentagastrina, urogastrona, secretina, calcitonina, encefalinas, endorfinas, angiotensinas, hormona liberadora de tirotropina (TRH), factor de necrosis tumoral (TNF), hormona paratiroidea (PTH), factor del crecimiento nervioso (NGF), factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF), factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF), factor estimulante de colonias de macrófagos (M-CSF), heparinasa, factor del crecimiento endotelial vascular (VEG-F), proteína morfogénica ósea (BMP), hANP, péptido de tipo glucagón (GLP-1), renina, bradiquinina, bacitracinas, polimixinas, colistinas, tirocidina, gramicidinas, ciclosporinas (que incluyen sus análogos sintéticos y sus fragmentos farmacológicamente activos), enzimas, citoquinas, anticuerpos, vacunas, antibióticos, anticuerpos, y glicoproteínas.
La matriz polimérica biocompatible puede tener varias configuraciones dentro del contexto de la presente invención. Por ejemplo, el uso de polímeros o geles de respuesta al entorno (por ejemplo, termosensibles, sensibles al pH, electrosensibles, etc.), partículas, películas, gránulos, cilindros, discos, implantes, microcápsulas, microesferas, nanoesferas, micropartículas, micelas, y liposomas son ejemplos de matrices poliméricas que pueden utilizarse, aunque pueden emplearse otras configuraciones poliméricas conocidas. Además, la matriz polimérica biocompatible puede estar en forma de polímeros no degradables, polímeros biodegradables, polímeros absorbibles y/o polímeros bioerosionables, como se conoce en general en la técnica.
Si se utiliza un polímero biodegradable para la matriz polimérica, entonces pueden emplearse polilactidas, poliglicólidos, poli(lactidas-co-glicólidos), poli(ácidos lácticos), poli(ácidos glicólicos), poli(ácidos lácticos-co-ácidos glicólicos), polianhídridos, poli(orto-ésteres), polieterésteres, policaprolactonas, poliesteramidas, poli(scaprolactonas), poli(ácidos hidroxibutíricos), poliaminoácidos, poli(cianoacrilatos de alquilo), y sus mezclas y copolímeros.
Si se utiliza un copolímero en bloque, entonces se prefieren los copolímeros en bloque que incluyen copolímeros en bloque A-B-A, copolímeros en bloque B-A-B y/o copolímeros en bloque A-B, en los que el bloque A comprende un polímero hidrófobo, y el bloque B comprende un polímero hidrófilo. En particular, cuando se utiliza uno de los copolímeros en bloque mencionados anteriormente, se definen las matrices poliméricas más preferidas cuando el bloque A es un polímero biodegradable seleccionado del grupo que consiste en polilactidas, poliglicólidos, poli(lactidas-co-glicólidos), poli(ácidos lácticos), poli(ácidos glicólicos), poli(ácidos lácticos-co-ácidos glicólicos), polianhídridos, poli(orto-ésteres), polieterésteres, policaprolactonas, poliesteramidas, poli(s-caprolactonas), poli(ácidos hidroxibutíricos), poliaminoácidos, poli(cianoacrilatos de alquilo), y sus mezclas y copolímeros, y el bloque B es polietilenglicol, o polietilenglicol monofuncionalmente derivatizado, tal como metoxipolietilenglicol. Muchas de estas combinaciones forman geles termorreversibles aceptables.
Si se va a utilizar un polímero no degradable, entonces son aceptables los poliacrilatos, poli(ésteres de acrilato), gomas de silicona, poloxámeros, tetrónicos, polietilenos, poli(metacrilatos de metilo), poli(ésteres de metracrilato de etilo), poliestirenos, copolímeros de etileno-acetato de vinilo, copolímeros de polietileno-anhídrido maleico, poliamidas, polímeros de etileno-acetato de vinilo, acetatos de celulosa sustituidos con acilo, poliuretanos no degradables, poli(cloruros de vinilo), poli(fluoruros de vinilo), polivinilimidazoles, poliolefinas de clorosulfonato, poli(óxidos de etileno), y sus mezclas y copolímeros.
Además, el polímero o la matriz polimérica puede incluir polímeros bloqueados, no bloqueados, o una mezcla de polímeros bloqueados y no bloqueados. Un polímero bloqueado se define, en general, como un polímero que tiene grupos carboxilo terminales bloqueados. Un polímero no bloqueado, tal como se define de modo clásico en la técnica, tiene específicamente grupos carboxilo terminales libres.
Los pesos moleculares aceptables para los polímeros pueden ser determinados por los expertos en la técnica. Los factores que pueden considerarse cuando se determinan los pesos moleculares incluyen la velocidad de degradación del polímero deseada, la resistencia mecánica, y la velocidad de disolución del polímero en un disolvente. Generalmente, un intervalo aceptable de pesos moleculares es de aproximadamente 2.500 daltons a aproximadamente 100.000 daltons, dependiendo del polímero que se seleccione para su uso, entre otros factores.
Generalmente, las composiciones de la presente invención comprenden formulaciones en las que está presente una pluralidad de moléculas de proteínas o de péptidos. En esta circunstancia, una primera porción de la pluralidad de moléculas de proteínas o de péptidos puede depositarse sobre la partícula como parte de la combinación de proteína-partícula dispersada en el interior de la matriz polimérica, y una segunda porción de la pluralidad de moléculas de proteínas o de péptidos puede estar dispersada en el interior de la matriz polimérica. Como alternativa, múltiples tipos de proteínas o de péptidos pueden estar presentes como parte de una única formulación. Por ejemplo, una segunda proteína o péptido puede estar presente. En esta circunstancia, la segunda proteína o péptido puede depositarse sobre la partícula dispersada en el interior de la matriz polimérica, o puede estar dispersada en el interior de la propia matriz polimérica. Generalmente, la segunda proteína o péptido puede estar presente como una pluralidad de moléculas de la segunda proteína o péptido. Por tanto, una primera porción de la pluralidad de moléculas de la segunda proteína o péptido puede depositarse sobre la partícula como parte de una combinación de proteína-partícula dispersada en el interior de la matriz polimérica, y una segunda porción de la pluralidad de moléculas de la segunda proteína o péptido está dispersada en el interior de la matriz polimérica.
La composición de esta invención puede administrarse a cualquier entorno biológico, in vitro o in vivo, en el que se desee una administración controlada de una proteína. Por ejemplo, la composición puede administrarse a un ser humano u otro animal mediante inyección y/o implante subcutáneo, intramuscular, intraperitoneal, intradérmico, intravenoso, intraarterial o intratecal, mediante la administración a membranas de mucosas, o mediante administración in situ para proporcionar la dosificación deseada de un agente biológicamente activo basándose en los parámetros conocidos para el tratamiento de diversos trastornos médicos con la proteína o el péptido.
Las composiciones se preparan depositando las proteínas y/o los péptidos sobre la superficie de partículas poco solubles. Otros métodos de depósito incluyen técnicas de absorción y coprecipitación, entre otros. Mediante el depósito de las proteínas sobre la superficie de partículas poco hidrosolubles, la combinación de proteína-partícula puede incorporarse a los sistemas de transporte de fármacos de la presente invención.
En la patente de EEUU nº 5.912.015, se emplean cationes de cinc y magnesio para modular la degradación de la matriz polimérica y así retrasar la liberación de los agentes biológicamente activos, incluyendo proteínas. Sin embargo, se menciona en repetidas ocasiones que el componente de catión metálico debe incorporarse por separado del agente biológicamente activo. En la presente invención, los fármacos de proteínas se unen a partículas poco solubles, tales como sales u óxidos. Por tanto, la proteína y la partícula poco soluble no están separadas sino físicamente unidas. Por tanto, más que simplemente modular la degradación de la matriz polimérica, tal como se ha descrito en la técnica anterior, las partículas son funcionales con respecto a la proteína o el péptido en sí mismo, tal como se analizó previamente.
Existen varias otras razones por las que la presente invención es una mejora frente a la técnica anterior. En primer lugar, tal como se analizó, la hidrosolubildad de las proteínas o los péptidos se suprime, de modo que las proteínas o los péptidos pueden incorporarse en formulaciones de acción a largo plazo. Antes de la presente invención, las proteínas y los péptidos no eran candidatos adecuados para los sistemas de transporte de fármacos para dosificaciones a largo plazo debido a esta limitación. En segundo lugar, debido a que las proteínas tienden agregarse y a sufrir una desamidación u otras formas de cambios no deseados en estados concentrados, resulta difícil mantenerlas en su forma útil durante largos periodos de tiempo. Debido a estas dos mejoras, una única administración puede proporcionar una liberación a largo plazo. En tercer lugar, esta composición disminuye o elimina la liberación inicial rápida que en general se produce en dicha composición. Por tanto, se reducen unos picos iniciales elevados y otras fluctuaciones en la liberación de las proteínas. Como cuestión práctica, las proteínas o los péptidos depositados sobre estas partículas hidroinsolubles también puede permitir conservar y procesar las proteínas en forma de polvos secos, que es una propiedad deseable para los fabricantes de productos farmacéuticos. Por tanto, la partícula que contiene proteínas puede incorporarse con facilidad a un sistema de transporte de fármacos. Además, la velocidad de liberación del fármaco desde el sistema de transporte de fármacos también puede controlarse seleccionando las partículas apropiadas, la cantidad de fármaco depositada, los parámetros de carga del fármaco, las matrices poliméricas, los tamaños de partícula, etc.
Ejemplos
Los siguientes ejemplos ilustran las composiciones y los métodos de la presente invención. Los siguientes ejemplos indican cómo fabricar los sistemas de transporte de fármacos mejor conocidos basados en los datos experimentales actuales.
Ejemplo 1 - Depósito de hGH sobre carbonato de cinc
Se reconstituyó la hormona del crecimiento humana (hGH) (Humantrope®, 5 mg/botella) con 3 ml de agua estéril para inyección. Se añadieron aproximadamente 100 mg de partículas de carbonato de cinc y la suspensión se dejó en reposo en una nevera a 4 ºC durante aproximadamente 16 horas. Después de dejar que las partículas sedimentasen se realizó un análisis de HPLC del sobrenadante y no se encontraron niveles detectables de hGH. El material sólido se recogió mediante centrifugación, se lavó con agua desionizada, y se secó mediante liofilización. Un análisis de HPLC demostró que la recuperación del equilibrio de masas de hGH, después de la eliminación del cinc utilizando EDTA (50 mM), fue cuantitativa.
Ejemplo 2 - Depósito de hGH sobre tartrato de cinc
Se siguió un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1, excepto que se añadieron aproximadamente 100 mg de tartrato de cinc a la disolución de hGH en lugar de carbonato de cinc. Se realizó un análisis de HPLC del sobrenadante y se encontró menos del 10% de la hGH añadida. El material sólido se recogió mediante centrifugación, se lavó con agua desionizada y se secó mediante liofilización. Un análisis de HPLC demostró que la recuperación del equilibrio de masas de hGH, después de la eliminación del cinc utilizando EDTA (50 mM), fue cuantitativa.
Ejemplo 3 - Depósito de insulina sobre carbonato de cinc
Se disolvieron aproximadamente 25 mg de insulina de cinc en aproximadamente 25 ml de tampón HEPES (10 mM, pH 6). Se añadieron aproximadamente 100 mg de carbonato de cinc y la suspensión se dejó en reposo en una nevera a 4 ºC durante aproximadamente 16 horas. Un análisis de HPLC del sobrenadante demostró que la concentración de insulina era insignificante. El material sólido se recogió y se lavó con agua desionizada, y el agua se retiró mediante liofilización. Un análisis de HPLC del material sólido demostró que la recuperación de la insulina fue cuantitativa.
Ejemplo 4 - Depósito de hGH sobre carbonato de cinc
Varias partes alícuotas de 50 !l de una disolución de hGH (1,67 mg/ml) se colocaron de modo individual en viales de centrífuga de 1 ml. A estas disoluciones se le añadieron partes alícuotas de 60 !l de una suspensión acuosa de carbonato de cinc (31,54 mg/ml), de modo que el carbonato de cinc estuviera presente, comparado con la hGH, en una proporción en peso de 0 a 22,7:1. El volumen de cada vial se ajustó a 110 !l utilizando agua desionizada. Entonces cada mezcla se agitó a mano durante 5 minutos y después se centrifugó. La concentración de hGH en cada sobrenadante se midió mediante HPLC y los datos se muestran en la figura 1.
De modo específico, la figura 1 muestra el depósito de hGH sobre carbonato de cinc como una función de la proporción de carbonato de cinc a hGH en peso. Se produjo un depósito fundamentalmente completo de la hGH sobre el carbonato de Zn a unas proporciones en peso de ZnCO3:hGH mayores que aproximadamente 15:1.
Ejemplo 5 - Depósito de hGH sobre tartrato de cinc
Se siguió un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 4, excepto que se utilizó tartrato de cinc en lugar de carbonato de cinc. La hGH que permanecía en disolución se analizó mediante HPLC. La concentración de hGH en el sobrenadante se midió mediante HPLC y los datos se muestran en la figura 2.
Tal como se muestra, el depósito de hGH sobre el D-tartrato de cinc cambia en función de la proporción en peso de D-tartrato de cinc a hGH. Se depositó más del 90% de la hGH sobre el tartrato de cinc a una proporción en peso de tartrato de Zn:hGH mayor que aproximadamente 10:1.
Ejemplo 6 - Disolución in vitro de hGH y hGH depositada sobre carbonato de cinc
Se colocaron partículas de hGH/carbonato de cinc (304 !g de hGH a una proporción en peso de hGH:ZnCO3 1:20) en un vial y se suspendieron en 100 !l de un gel de copolímero en tribloque termosensible conocido como ReGel® (copolímero al 20% en p/p en agua). ReGel® es un copolímero en tribloque de poli(lactida-co-glicólido)-polietileno de bajo peso molecular biodegradable que tiene propiedades de gelificación térmica inversa, tal como se describe en cualquiera de las patentes de EEUU nº 6.201.072, 6.117.949, o 6.004.573. Después de que el gel se formase a 37 ºC se añadió 1 ml de tampón HEPES (10 mM, pH 7,4, que contenía TWEEN-80 al 0,02%) al medio de disolución. Como control, esta composición se comparó con hGH en ReGel® sin ZnCO3. Cada vial se colocó en un entorno a 37 ºC y el medio de disolución completo de 1 ml se sustituyó periódicamente. Se midió la hGH en cada medio de disolución mediante HPLC y los datos se muestran en la figura 3.
La leyenda asociada con la figura 3 es la siguiente:
• = Disolucion in vitro (37 ºC) de hGH de ReGel® (polímero al 20% en p/p en agua) sin ZnCO3 en tampón HEPES 10 mM (pH 7,4) que contiene TWEEN-80 al 0,02%
. = hGH depositada sobre carbonato de cinc y suspendida en ReGel® (polímero al 20% en p/p en agua) en tampón HEPES 10 mM (pH 7,4) que contiene TWEEN-80 al 0,02%
Tal como se muestra en los datos de la figura 3, la liberación de hGH desde el gel fue significativamente suprimida cuando la hGH se deposita sobre partículas de carbonato de cinc.
Ejemplo 7 - Disolución in vitro de insulina depositada sobre carbonato de cinc
A 10,22 ml de agua se le añadieron 32,7 mg de insulina de cinc. La disolución completa se logró mediante la adición de 3 gotas de ácido acético y dejando a la disolución en reposo en una nevera a 4 ºC durante 16 horas. Entonces la disolución se filtró a través de un filtro de 0,2 micrones. A dos partes alícuotas de 3 ml de la disolución se le añadieron 99,5 mg y 30,5 mg de carbonato de cinc, respectivamente. Cada mezcla se dejó en reposo en una nevera a 4 ºC durante aproximadamente 16 horas. Después de centrifugar las suspensiones, se descubrió que los niveles de insulina en cada sobrenadante eran insignificantes mediante un análisis de HPLC. Los precipitados se lavaron con agua desionizada y el agua se retiró mediante liofilización. Se colocaron sólidos equivalentes a 1 mg de insulinacinc en viales de 1 ml y se suspendieron en 100 !l de un gel de copolímero en bloque termosensible conocido como ReGel® (copolímero al 20% en p/p en agua). El ReGel® se formó en una estufa a 37 ºC y se añadió 1 ml de disolución tampón HEPES isotónica (NaCl) (10 mM, que contenía EDTA 50 mM, pH 7,4, y TWEEN-80 al 0,02%) al medio de disolución. Periódicamente el medio completo en cada disolución se reemplazó por disolución fresca. Se analizó la insulina en cada uno de los medios de disolución mediante HPLC y los datos se presentan en la figura 4.
La leyenda asociada con la figura 4 es la siguiente:
D = Disolucion de insulina de insulina/ZnC03 a una proporción 1:3
. = Disolucion de insulina de insulina/ZnC03 a una proporción 1:10
Tal como muestran los datos de la figura 4, la liberación de insulina fue modulada cambiando la proporción en peso entre la insulina y el carbonato de cinc.
Ejemplo 8 - Estudios farmacocinéticos in vivo de formulaciones de liberación sostenida de hGH en ratas
Se realizaron estudios en ratas para verificar el efecto de la hGH depositada sobre una sal de carbonato de cinc poco hidrosoluble. A ratas Sprague-Dawley se les administró una de cinco formulaciones diferentes con diversas bases de disoluciones. Cada formulación contenía un equivalente de 55 !g de hGH por 0,3 ml de disolución. Después de la administración subcutánea se recogieron muestras de sangre (1 ml) a intervalos predeterminados durante hasta 7 días. El plasma se separó y se conservó a -40 ºC antes del análisis. Se determinó la concentración de hGH en cada muestra de plasma mediante un radioinmunoensayo (RIA) utilizando kits obtenidos en DSL Inc. El control utilizado fue un producto comercializado con la marca comercial Humatrope® de Eli Lilly and Company. Los datos se muestran en la figura 4.
La leyenda asociada a la figura 5 es la siguiente:
• = Perfiles de concentracion de hGH en plasma de ratas a las que se les administro hGH en un diluyente
f = hGH en ReGel® al 20%
o = Complejo de cinc-hGH suspendido en ReGel® al 20%
D = hGH depositada sobre particulas de carbonato de cinc (hGH:ZnC03 a una proporción de 1:20 en peso) y suspendidas en tampón HEPES 10 mM (pH 7,0)
.= hGH depositada sobre particulas de carbonato de cinc a una proporcion en peso de 1:20 y suspendidas en en ReGel® al 20%
Los datos de la figura 5 indican que la liberación de hGH desde ReGel® (al 20%) solo es casi idéntica a la del control. La suspensión del complejo de cinc-hGH en ReGel® al 20% retrasó el tiempo del nivel pico plasmático (tmax) pero no extendió la duracion de una manera sustancial. Sin embargo, el depósito de hGH sobre carbonato de cinc con una proporción en peso de hGH a carbonato de cinc de 1:20 (sin la presencia de ReGel®) no sólo retrasó el tiempo (tmax) sino que el nivel pico plasmático (Cmax) también se redujo significativamente. Además, la incorporación de las partículas de hGH-carbonato de cinc a ReGel® (polímero al 20% en p/p en agua) redujo aún más el nivel pico plasmático (Cmax). Estos datos demuestran que la presente invención puede modular la liberación de una proteína desde un vehículo polimérico, e ilustran unos efectos reducidos de liberación inicial rápida y una duración extendida.

Claims (23)

  1. REIVINDICACIONES
    1.- Un sistema de transporte de fármacos para la liberación controlada de proteínas hacia un entorno biológico, que comprende:
    a) una partícula biocompatible poco hidrosoluble;
    b) una cantidad eficaz de una proteína o un péptido depositada sobre la superficie de la partícula para formar una combinación de proteína/partícula sustancialmente insoluble; y
    c) una matriz polimérica biocompatible que tiene dispersada en su interior la combinación de proteína/partícula.
  2. 2.- Un sistema de transporte de fármacos para la liberación controlada de proteínas hacia un entorno biológico, que comprende:
    a) una partícula biocompatible poco hidrosoluble seleccionada del grupo que consiste en sales de cinc, óxidos de cinc, sales de magnesio, óxidos de magnesio, sales de calcio, óxidos de calcio, y sus combinaciones;
    b) una cantidad eficaz de una proteína o un péptido depositada sobre la superficie de la partícula para formar una combinación de proteína/partícula sustancialmente insoluble, en el que la combinación de proteína/partícula tiene una proporción en peso de partícula biocompatible a proteína o péptido de aproximadamente 1:10 a 100.000:1; y
    c) una matriz polimérica biocompatible que tiene dispersada en su interior la combinación de proteína/partícula, en el que la combinación de proteína/partícula está presente con relación a la matriz polimérica de aproximadamente 0,01% al 30% en peso.
  3. 3.- Un sistema de transporte de fármacos para la liberación controlada de proteínas hacia un entorno biológico, que comprende:
    a) una partícula biocompatible poco hidrosoluble;
    b) una cantidad eficaz de una proteína o un péptido depositada sobre la superficie de la partícula para formar una combinación de proteína/partícula sustancialmente insoluble; y
    c) una matriz polimérica biocompatible formada por un material polimérico o de gel seleccionado del grupo que consiste en polímeros no degradables, polímeros biodegradables, polímeros absorbibles, polímero bioerosionables, copolímeros en bloque y sus combinaciones, estando dicha matriz polimérica en una forma seleccionada del grupo que consiste en partículas poliméricas, implantes, microcápsulas, microesferas, nanoesferas, geles poliméricos, polímeros o geles de respuesta al entorno y sus combinaciones, teniendo dicha matriz polimérica dispersada en su interior la combinación de proteína/partícula.
  4. 4.- Un sistema de transporte de fármacos según las reivindicaciones 1 ó 3, en el que la combinación de proteína/partícula tiene un proporción en peso de partícula biocompatible a proteína o péptido de aproximadamente
    1:10
    a 100.000:1.
  5. 5.- Un sistema de transporte de fármacos según las reivindicaciones 1, 2 ó 3, en el que la combinación de proteína/partícula tiene un proporción en peso de partícula biocompatible a proteína o péptido de aproximadamente
    1:10
    a 1000:1.
  6. 6.- Un sistema de transporte de fármacos según las reivindicaciones 1 ó 3, en el que la combinación de proteína/partícula está presente con relación a la matriz polimérica de aproximadamente 0,01% al 30% en peso.
  7. 7.- Un sistema de transporte de fármacos según las reivindicaciones 1 ó 3, en el que dicha partícula biocompatible es una sal o un óxido poco hidrosoluble seleccionado del grupo que consiste en sales de cinc, óxidos de cinc, sales de magnesio, óxidos de magnesio, sales de calcio, y óxidos de calcio.
  8. 8.- Un sistema de transporte de fármacos según las reivindicaciones 1, 2 ó 3, en el que dicha partícula poco hidrosoluble se selecciona del grupo que consiste en carbonato de cinc, óxido de cinc, tartrato de cinc, hidróxido de cinc, fosfato de cinc, citrato de cinc, óxido de magnesio, hidróxido de magnesio, carbonato de magnesio, óxido de calcio, fosfato de calcio, sulfato de calcio, carbonato de calcio y sus combinaciones.
  9. 9.- Un sistema de transporte de fármacos según las reivindicaciones 1, 2 ó 3, en el que dicha proteína o péptido se selecciona del grupo que consiste en oxitocina, vasopresina, hormona adrenocorticotrópica, factor del crecimiento epidérmico, factor del crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), prolactina, hormona liberadora de la hormona luteinizante (LHRH), agonistas de LHRH, agonistas de LHRH, hormona del crecimiento, factor liberador de la hormona del crecimiento. insulina, eritropoyetina, somatostatina, glucagón, interleuquina (que incluye IL-2, IL-11, IL12, etc.), interferón-a, interferón-1, interferón-y, gastrina, tetragastrina, pentagastrina, urogastrona, secretina, calcitonina, encefalinas, endorfinas, angiotensinas, hormona liberadora de tirotropina (TRH), factor de necrosis tumoral (TNF), hormona paratiroidea (PTH), factor del crecimiento nervioso (NGF), factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF), factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF), factor estimulante de colonias de macrófagos (M-CSF), heparinasa, factor del crecimiento endotelial vascular (VEG-F), proteína morfogénica ósea (BMP), hANP, péptido de tipo glucagón (GLP-1), renina, bradiquinina, bacitracinas, polimixinas, colistinas, tirocidina, gramicidinas, ciclosporinas, enzimas, citoquinas, anticuerpos, vacunas, antibióticos, anticuerpos, glicoproteínas y sus combinaciones.
  10. 10.- Un sistema de transporte de fármacos según las reivindicaciones 1, 2 ó 3, en el que dicha proteína se selecciona del grupo que consiste en hormona del crecimiento humana e insulina.
  11. 11.- Un sistema de transporte de fármacos según las reivindicaciones 1 ó 2, en el que dicha matriz polimérica biocompatible se selecciona del grupo que consiste en partículas poliméricas, implantes, microcápsulas, microesferas, nanoesferas, geles poliméricos, polímeros o geles de respuesta al entorno y sus combinaciones.
  12. 12.- Un sistema de transporte de fármacos según las reivindicaciones 1 ó 2, en el que dicha matriz polimérica biocompatible está formada por un material polimérico o de gel seleccionado del grupo que consiste en polímeros no degradables, polímeros biodegradables, polímeros absorbibles, polímero bioerosionables, copolímeros en bloque y sus combinaciones.
  13. 13.- Un sistema de transporte de fármacos según la reivindicación 12, en el que dicha matriz polimérica biocompatible está formada por un polímero biodegradable seleccionado del grupo que consiste en polilactidas, poliglicólidos, poli(lactidas-co-glicólidos), poli(ácidos lácticos), poli(ácidos glicólicos), poli(ácidos lácticos-co-ácidos glicólicos), polianhídridos, poli(orto-ésteres), poli(s-caprolactona), poli(ácido hidroxibutírico), poliaminoácidos, y sus mezclas y copolímeros.
  14. 14.- Un sistema de transporte de fármacos según la reivindicación 12, en el que dicha matriz polimérica biocompatible es un copolímero en bloque seleccionado del grupo que consiste en copolímeros en bloque A-B-A, copolímeros en bloque B-A-B, copolímeros en bloque A-B y sus combinaciones, y en el que dicho bloque A es un polímero biodegradable seleccionado del grupo que consiste en polilactidas, poliglicólidos, poli(lactidas-coglicólidos), poli(ácidos lácticos), poli(ácidos glicólicos), poli(ácidos lácticos-co-ácidos glicólicos), polianhídridos, poli(scaprolactonas), poli(ácidos hidroxibutíricos), poliaminoácidos, poli(orto-ésteres) y sus mezclas y copolímeros, y dicho bloque B es polietilenglicol.
  15. 15.- Un sistema de transporte de fármacos según la reivindicación 12, en el que dicha matriz polimérica biocompatible está formada por un polímero no degradable seleccionado del grupo que consiste en poliacrilatos, poli(ésteres de acrilato), gomas de silicona, poloxámeros, tetrónicos, polietilenos, poli(metacrilatos de metilo), poli(ésteres de metracrilato de etilo), poliestirenos, copolímeros de etileno-acetato de vinilo, copolímeros de polietileno-anhídrido maleico, poliamidas, polímeros de etileno-acetato de vinilo, acetatos de celulosa sustituidos con acilo, poliuretanos no degradables, poli(cloruros de vinilo), poli(fluoruros de vinilo), polivinilimidazoles, poliolefinas de clorosulfonato, poli(óxidos de etileno), y sus mezclas y copolímeros.
  16. 16.- Un sistema de transporte de fármacos según las reivindicaciones 1, 2 ó 3, en el que la matriz polimérica biocompatible que tiene dispersada en su interior la combinación de proteína/partícula se administra a un animal de sangre caliente.
  17. 17.- Un sistema de transporte de fármacos según la reivindicación 16, en el que la administración se realiza a través de una vía seleccionada del grupo que consiste en la vía parenteral, ocular, tópica, mediante implantación, inhalación, vaginal, bucal, transmucósica, transuretral, rectal, nasal, pulmonar y sus combinaciones.
  18. 18.- Un sistema de transporte de fármacos según la reivindicación 17, en el que la vía es parenteral.
  19. 19.- Un sistema de transporte de fármacos según las reivindicaciones 1, 2 ó 3, en el que está presente una pluralidad de moléculas de proteínas o péptidos, depositándose una primera porción de dicha pluralidad de moléculas de proteínas o péptidos sobre la partícula como parte de la combinación de proteína/partícula dispersada en el interior de la matriz polimérica, y estando dispersada una segunda porción de dicha pluralidad de moléculas de proteínas o péptidos en el interior de la matriz polimérica.
  20. 20.- Un sistema de transporte de fármacos según las reivindicaciones 1, 2 ó 3 que comprende además una segunda proteína o péptido.
  21. 21.- Un sistema de transporte de fármacos según la reivindicación 20, en el que la segunda proteína o péptido se deposita sobre la superficie de una partícula dispersada en el interior de la matriz polimérica.
  22. 22.- Un sistema de transporte de fármacos según la reivindicación 20, en el que la segunda proteína o péptido está dispersada en el interior de la matriz polimérica.
  23. 23.- Un sistema de transporte de fármacos según la reivindicación 20, en el que está presente una pluralidad de moléculas de la segunda proteína o péptido, depositándose una primera porción de dicha pluralidad de moléculas de
    5 la segunda proteína o péptido sobre la superficie de una partícula como parte de una combinación de proteína/partícula dispersada en el interior de la matriz polimérica, y estando dispersada una segunda porción de dicha pluralidad de moléculas de la segunda proteína o péptido en el interior de la matriz polimérica.
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