FI89268B - Foerfarande foer framstaellning av hypoglykemiska tiazolidindioner - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av hypoglykemiska tiazolidindioner Download PDF

Info

Publication number
FI89268B
FI89268B FI870219A FI870219A FI89268B FI 89268 B FI89268 B FI 89268B FI 870219 A FI870219 A FI 870219A FI 870219 A FI870219 A FI 870219A FI 89268 B FI89268 B FI 89268B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
mixture
solution
mmol
formula
give
Prior art date
Application number
FI870219A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI870219A0 (fi
FI870219L (fi
FI89268C (fi
Inventor
Michael Ross Johnson
James F Eggler
Gerald F Holland
Robert A Volkmann
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of FI870219A0 publication Critical patent/FI870219A0/fi
Publication of FI870219L publication Critical patent/FI870219L/fi
Publication of FI89268B publication Critical patent/FI89268B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI89268C publication Critical patent/FI89268C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Physical Or Chemical Processes And Apparatus (AREA)
  • Soil Working Implements (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Photoreceptors In Electrophotography (AREA)
  • Detergent Compositions (AREA)

Description

1 89268
Menetelmä verensokeria alentavien tiatsolidiinidionien valmistamiseksi
Keksinnön kohteena on menetelmä kaavan (I) mukai-5 sen hypoglykeemisesti vaikuttavan tiatsolidiinidioniyh-disteen tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän kationi-suolan valmistamiseksi,
R
10 R, >-^H 111 R1 15 jossa kaavassa katkoviiva edustaa mahdollista lisäsidos- ta, n on 0, 1 tai 2; X on 0, S, S tai S=0, R on H, CH,
Il II
0 O
tai C2H5; ja R! on H, C5_7-sykloalkyyli, 6-8 C-atomia sisältävä metyylisubstituoitu sykloalkyyli, tetrahydropyra-20 nyyli, C6H4W2 tai alk-W3, joissa alk on C^-alkyleeni, Wx on H, OH, C^-alkoksyyli, C5_7-sykloalkyyli tai C6H4W2 ja W2 on H, OH, F, Cl, Br, C1.4-alkyyli tai C1.4-alkoksyyli; R2 on H tai CH3; R3 on H, C6H4W2 tai bentsyyli; ja R4 on H; . . tai R3 ja R2 muodostavat yhdessä C4_6-alkyleenin ja kumpi- ... 25 kin substituenteista R3 ja R4 on H; R3 ja R4 muodostavat yhdessä C4_6-alkyleenin ja kumpikin substituenteista R2 ja R2 on H; tai R2 ja R3 muodostavat yhdessä C3_4-alkyleenin ja kumpikin substituenteista R3 ja R4 on H.
Huolimatta insuliinin varhaisesta löytämisestä ja 30 sen myöhemmästä laajasta käytöstä sokeritaudin hoidossa sekä myöhemmin tapahtuneesta sulfonyyliureoiden (esim. klooripropanamidin, tolbutamidin, asetoheksamidin, tolat-samidin) ja biguanidiinien (esim. fenformiinin) keksimi-sestä ja käytöstä suun kautta annettavina verensokeria 35 alentavina aineina, sokeritaudin hoito on yhä epätyydyt- 2 89268 tävää. Insuliinin käyttö, joka on välttämätöntä noin 10 %:lla sokeritautipotilaista, jolla osalla potilaista synteettiset verensokeria alentavat aineet eivät ole tehokkaita (tyyppiä I oleva sokeritauti, insuliiniin sidoksis-5 sa oleva diabetes mellitus), edellyttää vuorokaudessa monia, tavallisesti itse otettavia, ruiskeita. Insuliinin oikean annostuksen määritys edellyttää tiheästi toistuvia virtsan tai veren sokeripitoisuuden määrityksiä. Liian suuren insuliiniannoksen anto aiheuttaa hypoglykemiaa sen 10 vaikutusten vaihdellessa veren glukoosipitoisuuden lievistä epänormaalisuuksista koomaan tai jopa kuolemaan. Diabetes mellituksen, joka ei ole sidoksissa insuliiniin (tyyppiä II oleva diabetes), hoito koostuu tavallisesti ruokavalion, liikunnan, suun kautta annettavien lääkeai-15 neiden, esimerkiksi sulfonyyliureoiden, ja vakavammissa tapauksissa insuliinin yhdistelmästä. Ikävä kyllä kliinisesti käytettävissä olevat verensokeria alentavat aineet ovat kuitenkin tulvillaan muita toksisuuden merkkejä, jotka rajoittavat niiden käyttöä. Joka tapauksessa siinä, 20 missä jokin näistä aineista kenties ei tuota tulosta, toinen saattaa olla tehokas. Sellaisten verensokeria alentavien aineiden, jotka mahdollisesti ovat vähemmän myrkyllisiä tai tehokkaita muiden ollessa tehottomia, jatkuva tarve on ilmiselvä.
25 Edellä mainittujen verensokeria alentavien ainei den lisäksi monenlaisilla muilla yhdisteillä on raportoitu olevan tämän tyyppinen vaikutus Blankin hiljattaisen katsauksen (Burger's Medicinal Chemistry, 4. painos, osa II, John Wiley & Sons, N.Y., 1979, s 1057-1080) mukaan.
30 US-patenttijulkaisu 4 342 771 käsittelee verenso keria alentavien oksatsolidiinidionien ryhmää, joka vastaa yleiskaavaa li 3 89268 s 11 5 0 jossa R“ on H tai tietyn kaltainen asyyliryhmä ja Rb on tietyn kaltainen, mono- tai bisyklinen heterosyklinen ryhmä.
10 EP-hakemusjulkaisu 117 035 käsittelee verensokeria alentavien 5-fenyylitiatsolidiini-2,4-dionien ryhmää, joka vastaa kaavaa
xa O
f -NH
0-0%
Ya ORC
20 jossa Rc on alempi alkyyli, X* on F, Cl tai Br ja Y® on H, Cl, alempi alkyyli tai alempi alkoksyyli.
US-patenttijulkaisu 4 461 902 käsittelee eräitä verensokeria alentavia 5-[(4-sykloheksyylimetoksifenyy-li)metyyli]titasolidiini-2,4-dioneja, jotka vastaavat 25 kaavaa
'- '-' ’s NH
30 V
O
jossa Rd on H tai alempi alkyyli ja Yb on okso- tai hyd-roksyyliryhmä.
35 Edullisia keksinnön mukaisia yhdisteitä ovat sel laiset, joissa katkoviiva ei ole sidos ja R on H. Edulli- 4 89268 siä merkityksiä R^lle, R2:lle, R3:lle ja R4:lle ovat sellaiset, joissa kukin substituenteista R2, R3 ja R4 on H ja Ri on H, sykloheksyyli, C6H4W2 tai alk-V^, joissa alk on C1.4-alkyleeni, on H, OH, C1.4-alkoksyyli, sykloheksyyli 5 tai C6H4W2 ja W2 on H, F, Cl, Br, CH3 tai OCH3. Edullisia n:n arvoja ovat 0 ja 1.
Keksinnön mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia verensokeria alentavina aineina, ja ne poikkeavat mekanismin suhteen tunnetuista, nykyisin sokeritaudin hoidos-10 sa käytettävistä verensokeria alentavista aineista (sul-fonyyliureoista). Edullisia keksinnön mukaisia yhdisteitä nisäkkäissä aikaansaamansa erinomaisen verensokeria alentavan vaikutuksena vuoksi ovat 5-[(2-bentsyyli-2,3-dihyd-robentsofuran-5-yyli)metyyli]tiatsolidiini-2,4-dioni ja 15 5-[(2-bentsyyli-3,4-dihydro-2H-bentsopyran-6-yyli)metyy- li]tiatsolidiini-2,4-dioni tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät kationisuolat.
Ilmaisulla "farmaseuttisesti hyväksyttävät kationisuolat" tarkoitetaan sellaisia suoloja kuin alkalime-20 tallisuolat (esim. natrium- ja kaliumsuolat), maa-alkali-metallisuolat (esim. kalsium- ja magnesiumsuolat), alumiinisuolat, ammoniumsuolat ja suolat orgaanisten amiinien, kuten bentsatiinin (N,N'-dibentsyylietyleenidiamii-nin), koliinin, dietanolamiinin, etyleenidiamiinin, me-25 glumiinin (N-metyyliglukamiinin), benetamiinin (N-bent- syylifenetyyliamiinin), dietyyliamiinin, piperatsiinin, trometamiinin (2-amino-2-hydroksimetyyli-l,3-propaanidio-lin) prokaiinin jne, kanssa. Erityisen edullinen sellainen suola on natriumsuola.
30 Tämän keksinnön piiriin kuuluvat tässä hakemukses sa esitettyjen patenttivaatimusten kohteina olevien yhdisteiden optisesti aktiivisten isomeerien seokset ja osaksi tai täydellisesti optisesti erotetut isomeerit.
Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä käytetään nisäk-35 käällä esiintyvän hyperglykemian hoidossa verensokerin alentamiseksi farmaseuttisina koostumuksina, jotka sisäl-
II
5 89268 tävät verensokeria alentavan määrän yhdistettä, jolla on kaava (I), ja farmaseuttisesti hyväksyttävää kantaja-ainetta.
Yhdisteet, jotka vastaavat kaavaa (I), sisältävät 5 asymmetriakeskuksen 2-asemassa, kun Rx ja R2 ovat erilaisia, ja 3-asemassa, kun R3 ja R4 ovat erilaisia. Sellaiset kaavaa (I) vastaavat yhdisteet, joissa katkoviiva ei ole sidos, sisältävät lisäksi asymmetriakeskuksen siinä hiiliatomissa, johon R on liittynyt ja joka yhdistää mo-10 lemmat renkaat, kun R on metyyli tai etyyli, ja tiatso-lidiinidioniryhmän 5-asemassa. Tietyn yhdisteen enantio-meereista jokin on tavallisesti muita sekä rasemaatteja edullisempi suuremman aktiivisuutensa johdosta. Tämän keksinnön on tarkoitus sulkea sisäänsä kaavaa (I) vastaa-15 vien yhdisteiden rasemaatit, diastereomeerien seokset sekä puhtaat enantiomeerit ja diastereomeerit, joiden käyttökelpoisuus määritetään jäljempänä kuvatuilla biologisilla tutkimuksilla.
Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä valmistetaan kek-20 sinnön mukaisesti patenttivaatimuksessa 1 kuvatulla tavalla (katso myös alla esitetty synteesikaavio A).
6 89268
Synteesikaavio A
R- S
Rrhx—ν-ΝΗ 1
Civ) tvI) fco^P·
Rx o/ (in) H2 ▼ R. * R3-4^tCH2^ sVS^f° κΦχ—y* R^ 0 (II) li 7 89268
Ensimmäisessä vaiheessa suunnilleen ekvivalent-tisia moolimääriä lähtöainetta (IV), jossa n, R, R^-R^ ja X ovat edellä esitettyjen määritelmien mukaisia, ja tiatsolidiinidionia (VI) kuumennetaan heikon emäksen o)-5 lessa mukana olefiinin, joka vastaa kaavaa (III) , aikaansaamiseksi. Vaikka tämä vaihe voidaan toteuttaa jonkin reaktio-olosuhteissa inertin liuottimen ollessa mukana, se toteutetaan edullisesti ilman liuotinta lämpötilassa, joka on riittävän korkea saamaan aikaan ainakin osittai-10 sen reaktioseoksen sulamisen. Edullinen sellainen lämpötila on 100-250°C ja erityisen edullinen 140-200°C.
Esimerkkejä edellä kuvattuun reaktioon soveltuvista heikoista emäksistä ovat heikkojen happojen, kuten C^_^2~alkaanikarboksyylihappojen ja bentsoehapon, alkali-15 metalli- ja maa-alkalimetallisuolat; alkalimetalli- ja maa-alkalimetallikarbonaatit ja -vetykarbonaatit, kuten kalsiumkarbonaatti, magnesiumkarbonaatti ja kaliumvety-karbonaatti; ja tertiaariset amiinit, kuten pyridiini, N-metyylimorfOliini, N-etyylipiperidiini ja vastaavat.
20 Erityisen edullinen heikko emäs taloudellisuus- ja tehokkuussyistä on natriumasetaatti.
Tyypillisessä sellaisessa reaktiossa yhdistetään suunnilleen ekvivalenttiset moolimäärät aldehydi- tai ketonilähtöainetta (IV) ja tiatsolidiinidionia (VI) moo-25 liseen ylimäärään, edullisesti 2-4 kertaiseen mooliseen ylimäärään, vedetöntä natriumasetaattia, ja seosta kuumennetaan riittävän korkeassa lämpötilassa sulamisen aikaansaamiseksi, jossa lämpötilassa reaktio menee suurin piirtein loppuun noin 5-60 minuutissa. Sen jälkeen haluttu 30 olefiini, joka vastaa kaavaa (III), eristetään esimerkiksi sekoittamalla seokseen vettä ja suodattamalla, jolloin saadaan raakatuote, joka puhdistetaan haluttaessa esimerkiksi kiteyttämällä tai tavanomaisin kromatografisin menetelmin.
35 Olefiiniset tuotteet, jotka vastaavat kaavaa (III) , s 89268 ovat aktiivisia verensokeria alentavia aineita ja toimivat myös välituotteina vastaavien pelkistettyjen yhdisteiden, jotka vastaavat kaavaa (II), valmistuksessa. Vaikka edellä mainittujen olefiinien pelkistys voidaan 5 toteuttaa käyttämällä hyvin monenlaisia pelkistimiä, joiden tiedetään pelkistävän hiili-hiilikaksoissidoksia, edullisessa menetelmässä käytetään vetyä jalometallikata-lysaattorin ollessa mukana. Hydraus toteutetaan tyypillisesti jonkin reaktio-olosuhteissa inertin liuottimen olio lessa mukana.
Toteutettaessa pelkistys vetyä käyttäen jalome-tal1ikatalysaattorin ollessa mukana sopiva menetelmä tämän muuntamisen toteuttamiseen on kaavaa (III) vastaavan yhdisteen liuoksen sekoittaminen tai ravistaminen 15 vetyatmosfäärin tai vetyatmosfäärin, johon on sekoitet tu inerttiä laimennusainetta, kuten typpeä, alla jalome-tallihydrauskatalysaattorin ollessa mukana. Tähän reaktioon soveltuvia liuottimia ovat sellaiset, jotka liuottavat kaavaa (III) vastaavan lähtöaineyhdisteen suurin 20 piirtein täysin mutta eivät itse hydraudu tai hajoa hyd-rautumisen vaikutuksesta. Esimerkkejä sellaisista liuottimista ovat eetterit, kuten dietyylieetteri, tetrahyd-rofuraani, dioksaani ja 1,2-dimetoksietaani; esterit, joiden molekyylipaino on alhainen, kuten etyyliasetaatti 25 ja butyyliasetaatti; tertiaariset amiinit, kuten N,N-di-metyyliformamidi, N,N-dimetyyliasetamidi ja N-metyylipyr-rolidoni; ja alemmat alkaanikarboksyylihapot, kuten muu-rahais-, etikka-, propioni- ja isovoihappo. Erityisen edullinen sellainen liuotin on jääetikka.
30 Vetykaasun johtaminen reaktioväliaiheeseen suori tetaan tavallisesti toteuttamalla reaktio suljetussa astiassa, joka sisältää yhdistettä, joka vastaa kaavaa (III), liuotinta, katalysaattoria ja vetyä. Paine reaktioastian 2 9 sisällä voi vaihdella noin 1 kg/cm :sta noin 1Q0 kg/cm : 35 iin. Reaktioastian sisällä olevan atmosfäärin ollessa suu- li 9 89268 rin piirtein puhdasta vetyä edullinen painealue on noin 2-5 kg/ciri . Hydraus toteutetaan yleensä noin 0-60°C:n, edullisesti noin 25-50°C:n, lämpötilassa. Edullisia lämpötila- ja painearvoja käytettäessä hydrautuminen tapah-5 tuu yleensä muutamassa tunnissa, esimerkiksi noin 2-20 tunnissa. Tässä hydrausreaktiossa käytettävät edulliset jalometallikatalysaattorit ovat alalla tällaiseen muuntamiseen soveltuvaksi tunnettua ainetyyppiä, esimerkkeinä nikkeli, palladium, platina ja rodium. Palladiumkataly-10 saattori on edullinen, koska sellaisia katalysaattoreita ei rikki myrkytä helposti. Katalysaattoria on tavallisesti mukana noin 0,01-25 paino-%, edullisesti noin 0,1-10 paino-%, kaavaa (III) vastaavan yhdisteen määrästä. Usein on tarkoituksenmukaista suspendoida katalysaattori inert-15 tiin kantoaineeseen; erityisen sopiva katalysaattori on inertille kantoaineelle, kuten hiilelle, suspendoitu palladium.
Hydrauksen mentyä suurin piirtein loppuun haluttu tuote, joka vastaa kaavaa (II), eristetään tavanomaisin 20 menetelmin, esimerkiksi katalysaattori poistetaan suodattamalla, liuotin haihdutetaan, ja tuote puhdistetaan haluttaessa tunnetuin menetelmin, kuten kiteyttämällä tai kromatografisesti.
Edullinen menetelmä sellaisten kaavaa (III) vastaa-25 vien yhdisteiden, joissa X on S, pelkistämiseksi vastaaviksi kaavan (II) mukaisiksi yhdisteiksi on vetyä in situ tuottavan metalli-happoparin avulla tapahtuva pelkistys. Edullinen sellainen metalli-happopari tähän pelkistykseen on sinkki ja etikkahappo.
30 Tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden farmaseutti sesti hyväksyttäviä kationisuoloja on helppo valmistaa antamalla happomuotojen reagoida asianmukaisen emäksen kanssa, tavallisesti yhden ekvivalentin kanssa, jossakin apuliuottimessa. Tyypillisiä emäksiä ovat natriumhydrok-35 sidi, natriummetoksidi, natriumetoksidi, natriumhydridi, 10 89268 kaliuimnetoksidi , magnesiumhydroksidi , kalsiumhydroksidi, bentsatiini, koliini, dietanolamiini, etyleenidiamiini, meglumiini, benetamiini, dietyyliamiini, piperatsiini ja trometamiini. Suola eristetään haihduttamalla seos kui-5 viin tai lisäämällä siihen jotakin ei-liuottavaa ainetta. Joissakin tapauksissa suoloja voidaan valmistaa sekoittamalla happoliuokseen kationin muodostaman erilaisen suolan (natriumetyyliheksanoaatin, magnesiumoleaatin) liuosta käyttäen liuotinta, jossa haluttu kationisuola saostuu IQ tai josta se voidaan muuten eristää väkevöimällä ja lisäämällä jotakin ei-liuottavaa ainetta.
2,4-tiatsolidiinidionia (VI) on kaupallisesti saatavissa. Aldehydejä ja ketoneja, jotka vastaavat kaavaa (IV), valmistetaan monenlaisin tunnetuin menetelmin, esi-15 merkiksi hapettamalla varovasti vastaavia primaarisia tai sekundaarisia alkoholeja sellaisilla reagensseilla kuin mangaanidioksidi tai kromihappo olosuhteissa, joiden tiedetään tuottavan primaarisista alkoholeista aldehydejä ja sekundaarisista alkoholeista ketoneja; antamalla 20 asianmukaisen dihydrofuraanin, 3,4-dihydro-3H-bentsopy-raanin, dihydrobentsotiofeenin tai tiakromaanin reagoida titaanitetrakloridin kanssa metyleenikloridissa ja 1,1-diklcorimetyylimetyylieetterin kanssa; antamalla vastaavan bromisubstituoidun bisyklisen hiilivedyn reagoida 25 n-butyylilitiumin kanssa ja sen jälkeen N,N-dimetyyli- formamidin kanssa -80 - -70°C:ssa; ja muilla alalla tunnetuilla menetelmillä.
Toteutettaessa edellä mainittu reaktio titaanitetrakloridin ja 1,1-dikloorimetyylimetyylieetterin kans-30 sa tiettyjä 2-substituoituja dihydrobentsofuraaneja, joissa 2-asemassa on substituenttina tertiaarinen hiiliatomi, johon liittynyt fenyyliryhm ä, käyttäen pääasialliseksi reaktioksi on todettu renkaan suureneminen, jolloin muodostuu 2,2-disubstituoituja 6-formyyli-3-fenyyli-3,4-35 dihydro-2H-bentsopyraaneja.
Il 11 89268
Tarvittavia 2,3-dihydrobentsofuraaneja, 2,3-di-hydrobentsotiofeeneja, kromaaneja, tiokromaaneja, tetra-hydrobentso-oksepiineja ja tetrahydrobentsotiepiinejä samoin kuin vastaavia bromisubstituoituja ja hydroksi-5 alkyylisubstituoituja yhdisteitä, joita on esitetty edellä lähtöainealdehydien ja -ketonien, jotka vastaavat kaavaa (IV), esiasteina, valmistetaan monenlaisin, alalla tunnetuin ja jäljempänä valmistuksissa kuvatuin menetelmin .
10 Reaktioita, joita tämän keksinnön mukaisten yhdis teiden valmistukseen käytetään, voidaan yleensä seurata tavanomaisin TLC-menetelmin kaupallisesti saatavissa olevia levyjä käyttäen. Sopivia eluentteja ovat tavanomaiset liuottimet, kuten kloroformi, etyyliasetaatti ja 15 heksaani tai niiden sopivat yhdistelmät, jotka erottavat lähtöaineet, tuotteet, sivutuotteet ja joissakin tapauksissa välituotteet. Näiden menetelmien, jotka ovat alalla tunnettuja, käyttäminen antaa mahdollisuuden parantaa edelleen jäljempänä yksityiskohtaisesti kuvattujen eri-20 tyisesimerkkien metodiikkaa, esimerkiksi valita edullisemmat reaktioajat ja -lämpötilat, ja auttaa edullisim-pien prosessien valinnassa.
Tämän keksinnön mukaiset tiatsolidiini-2,4-dionit soveltuvat hyvin käytettäviksi kliinisesti sokeritauti-25 lääkkeinä. Tämän kliinisen käytön edellyttämä aktiivisuus määritetään ob/ob-hiirissä ilmenevän verensokeria alentavan vaikutuksen osoittamiseen tarkoitetulla testillä seuraavaa menettelytapaa käyttäen: 6-8 viikon ikäisiä C57 BL/6J-ob/ob-hiiriä (jotka 30 hankittiin Jackson Laboratorysta, Bar Harbour, Maine) pidettiin häkeissä, viisi kussakin häkissä, tavanomaista eläintenhoitokäytäntöä noudattaen. Viikon totutusjakson jälkeen eläimet punnittiin, ja ennen jokaista käsittelyä otettiin 25^,ul verta silmän kautta. Verinäyte laimennet-35 tiin välittömästi 1:5 fysiologisella suolaliuoksella, joka 12 89268 sisälsi 2,5 mg/ml natriumfluoridia ja 2 % natriumhepa-riinia, ja säilytettiin jäissä metaboliittianalyysiä varten. Eläimille annettiin sitten päivittäin 5 vuorokauden ajan lääkeainetta (50 mg/kg) tai väliainetta.
5 Kaikki lääkeaineet annettiin väliaineessa, joka sisälsi 1 tilavuus-% polysorbaatti 80:a (esim. Tween 80:a, ICI America, Inc.-yhtiön rekisteröity tavaramerkki) vedessä ilman pH:n säätöä. Eläimistä otettiin päivittäin juuri ennen testattavan yhdisteen suun kautta tapahtuvaa anta-10 mistä verinäyte (silmän kautta) veren metaboliittitasojen määritystä varten. Kunkin eläimen paino rekisteröitiin hoidon 1. 3, ja 5. vuorokautena. Vastaotettuja näytteitä (125^ul 330^,ul:n putkissa) sentrifugoitiin huoneen lämpötilassa 2 minuuttia kiihtyvyydellä 1000 x g. 50^ul:n 15 näytteestä analysoitiin glukoosi esimerkiksi ABA 200 X) X)
Bichromatic Analyzer -laitteella A-gent -glukoosi-UV-reagenssisysteemiä^ (heksokinaasimenetelmää) ja 20, 60 ja 100 mg/dl:n standardeja käyttäen. Plasman glukoosi laskettiin sitten kaavalla: 20
Plasman glykoosi (mg/dl) = näytearvo x 5 x 1,67 = 8,35 x näytearvo jossa 5 on laimennuskerroin ja 1,67 on plasman hemato-25 kriittikorjaus (olettaen, että hematokriitti on 40 %).
X )
Abbott Laboratories-yhtiön, Diagnostics Division, 820 Mission Street, So. Pasadena, CA 91030, rekisteröity tavaramerkki.
30 ^Muunnelma menetelmästä, jonka ovat esittäneet Richte- rich ja Dauwalder, Schweizerische Medizinische Wochen-schrift 101 (1971) 860.
Tämän keksinnön mukaisia tiatsolidiini-2,4-dioneja annetaan kliinisesti nisäkkäille, ihminen mukaan luettuna, 35 joko oraalista tai parenteraalista tietä. Anto suun kaut-
Il : 13 89268 ta on edullista, koska se on kätevämpää ja niin väitetään mahdollinen injektoinnin aiheuttama kipu ja ärsytys. Olosuhteissa, joissa potilas ei kykene nielemään lääkettä tai imeytyminen suun kautta tapahtuvan antamisen 5 jälkeen on heikentynyt esimerkiksi sairauden tai muun epänormaalisuuden johdosta, lääkkeen antaminen parenteraali-sesti on kuitenkin välttämätöntä. Kumpaa tietä tahansa käytetäänkin, annostus on noin 0,10-50 mg/kg kohteen ruumiinpainoa vuorokaudessa, edullisesti noin 0,10-10 10 mg/kg ruumiinpainoa, yhtenä annoksena tai osa-annoksiin jaettuna annettuna, edullisimman annostuksen kullekin yksittäiselle hoitokohteelle päättää kuitenkin hoidosta vastuussa oleva henkilö; yleensä aluksi annetaan pienempiä annoksia ja annoksia suurennetaan sen jälkeen sopivimman 15 annostuksen määrittämiseksi. Tämä vaihtelee kulloinkin käytettävän yhdisteen ja hoitokohteen mukaan.
Yhdisteitä voidaan käyttää farmaseuttisissa valmisteissa, jotka sisältävät yhdistettä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa yhdistettynä farmaseut-2o tisesti hyväksyttävään kantaja- tai laimennusaineeseen. Sopivia farmaseuttisesti hyväksyttäviä kantaja-aineita ovat inertit kiinteät täyte- tai -laimennusaineet ja steriilit, vettä sisältävät tai orgaaniset liuokset. Vaikuttavaa yhdistettä on mukana sellaisissa farmaseuttisissa 25 koostumuksissa riittävän suurina määrinä, jotta saavutetaan haluttu, edellä esitetyissä rajoissa oleva annostus. Niinpä suun kautta antamista varten yhdisteet voidaan yhdistää sopivaan kiinteään tai nestemäiseen kantaja- tai laimennusaineeseen kapselien, tablettien, pulvereiden, 30 siirappien, liuosten, suspensioiden tai vastaavien muodostamiseksi. Farmaseuttiset koostumukset voivat haluttaessa sisältää muitakin aineosia, kuten aromiaineita, makeutusaineita, täyteaineita ja vastaavia. Parenteraali-sesti antamista varten yhdisteet voidaan yhdistää sterii-35 leihin, vettä sisältäviin tai orgaanisiin väliaineisiin 14 89268 injektoiviksi soveltuvien liuosten tai suspensioiden muodostamiseksi. Voidaan esimerkiksi käyttää seesami- tai maapähkinäöljyliuoksia, vesi-propyleeniglykoliliuoksia ja vastaavia samoin kuin yhdisteiden vesiliukoisten far-5 maseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen vesi-liuoksia. Näin valmistettuja, injektoitaviksi soveltuvia liuoksia voidaan antaa laskimoon, intraperitoneaalisesti, subkutaanisesti tai intramuskulaarisesti intramuskulaari-sen antamisen ollessa edullista ihmisellä.
10 Seuraavat esimerkit valaisevat tätä keksintöä. Tuli si kuitenkin käsittää, että keksintö ei rajoitu näiden esimerkkien spesifisiin yksityiskohtiin. Protonimagneet-tiset resonanssispektrit mitattiin taajuudella 60, 90, 250 tai 300 MHz liuoksista, joissa käytettiin liuottimena 15 deuterokloroformia (CDCl^), deuteriumoksidia (D2O), per-deuteroasetonia (CD^COCD^) tai perdeuterodimetyylisulf-oksidia (DMSO-dg), ja piikkien sijainnit ilmoitetaan miljoonasosina (ppm) tetrametyylisilaanipiikistä alenevan kenttävoimakkuuden suuntaan. Seuraavat lyhenteet ovat 20 käytössä: s = singletti, d = dupletti, dd = kaksoisdup-letti, t = tripletti, q = kvartetti, m = multipletti, b = leveä.
Esimerkki 1
Alla valaistaan yleismenetelmää A aldehydien (IV) 25 (R = H) valmistamiseksi: 5-formyyli-2,3-dihydrobentsofuraani Liuos, joka sisälsi 9,4 ml (83,4 mmol) 2,3-di-hydrobentsofuraania 250 ml:ssa metyleenidikloridia, jäähdytettiin typen alla 0- -5°C:seen, ja siihen lisättiin 30 pisaroittain 0°C:ssa 18 ml (167 mmol) titaanitetraklori-dia. Tulokseksi saatua ruskeata seosta sekoitettiin 10 minuuttia, ja sen jälkeen siihen lisättiin pisaroittain 0°C:ssa 8,3 ml (91,6 mmol) 1,1-dikloorimetyylimetyylieet-teriä. Tämän lisäyksen aikana reaktioseos muuttui väril-35 tään tummanpunaiseksi. Seoksen annettiin lämmetä huoneen li is 8 9 2 6 8 lämpötilaan, sitä sekoitettiin 2 tuntia, ja se kaadettiin hitaasti 2 litran dekantteriin, joka sisälsi 700 ml kylläistä natriumvetykarbonaatin vesiliuosta. Tulokseks-saatu seos suodatettiin piimään läpi, ja kiintoaine pes-5 tiin metyleenidikloridilla. Erotettu orgaaninen kerros kuivattiin (^280^) ja liuotin haihdutettiin, jolloin jäljelle jäi öljy (10 g, 81 %), jonka silikageeliohutker-roskromatografia (TLC), eluenttina etyyliasetaatin, hek-saanin ja 5-%:sen etikkahapon seos tilavuussuhteessa 1:5:5, 10 osoitti homogeeniseksi. Massaspektri (m/e): 148 (M+), 147, 119.
16 8 9268 • Γ~ r- co
2 o? S
ΰ .. οΓ \ .... ^ Η /, ν\ _ + Γ~ \ / Μ Η Ο * } 1 Ό >4 η ττ .
L \ 4-1 w S «1 <Ν ΙΟ Ο 'C \ 2J E X ^ CN (Tl ~ \ 'So.'-' · n ?: λ S ^ K o - «oo U r· -g n m io 4- S uo / , 2 >-· ή Σ r- n
< -pÄ d q *7 . w υ *7 N S
g fr fr ° Si u ς? S ^ υ ^ dec -t! dO'-'iN rH O f—1 *
Ij tn S m r-t n i m •2 r-jZooio«ioNEio _5 rj i l r·· in r- i u io ^ 2XtNlO*0-4~r4 S^OO^HSrHONl-·
m ·Η CQ H
S ▲ w * . ^ ^ S >1 >1 ^ >1 | σΐΓα“Η0.ο.«'β S :θ to ~ :0 tf) uT *-> -4
•H »H
Φ O
Ή ·Η ^ E" —o — — — (M w <#»-u r~ io m co «j ;o '"S ^ rr Γ ^ r •h >1 t0 2? en n x e w m ^a· m x >4 e § -h ^T* •H 4J g tn -u x ^ „
pq QJ 2 OS X X X X X
-*-> 5 (0 w <n ^ rH rö
Jq u d x x x x x (0 > Λ + >
ΰ· (N
«I X X XXX
4-1 --- 5 /7\s
Λ \ / XX
0) \-/ -H O U
T3 / ‘ \ f—t *r TT
/ \ 1-4 >t X X I
03 fc \ K fr VO io JL .-4 JL \ -g υ u r^i r4
4-> <N \ X d k I J X
(0 X \ LII Sd*^ io
> U X c «N O
<V w / *Ö -3* \ / r4 M «—Y -/— Oi 3 11 xl o o o o o Q) In I cm to d d cl o o o o o I: 17 ^9268 ·· · •P Σ β
Ο) - ϋ 4J
1 * Tin'S* •H EE 10 a a il m C ^ w a Cu ^ £ + 2 m n 5 o S MM 10 υ u - P · Q Q 5 $ U U U ~ . >i .5 “ ^ ^ tn >1 -m £ osa—·'-' £ ^
« VO 2 S £ ·° Z
”«???" C » ^ · ro K K O ^ g 2 £ S in m m m g -h Ό > *· - » O ro ! £ frt >1 NiNi -*>ι>ϊ-ρ! o •n · -n -n tn -n -n i-i « 1—I Cj i—I r— “ -H i—li—i φ l ^ ^
:D CO :0 :0 > :0 :0 X 1 P -H
cK> M S-i
— <D CU
C — <d aj o ό ϋ en e 4J w --. *· —« | too ^mro cn on <0 Λ <j\ j3 i x tn
rO “ — r-~ en ^ 1 -H -H
ro ί· <r» r» m vo mi en ^ tn Tr σ> n -hm tn m 'j >1 T1 3 >1 >r 4J £
>i -p i3 M
<q> tn a> +J o CC X X XX '^XXXX -P tn 4-r (D tn -h i 3 -h M σ> O 13 0) M x: a) :r0 λ: 3 g :rfl I >1 PL, O +j rs. w tn m I X is M -h :t0 m y O m i tn
K =5 X ιγιτγ .¾ X X X X
*£*E -rl « »* a< r—j CO
lp in £-* <u >1 tn rj rj Ί -P >i - tn U U O E (0 -
3 P C U
-P O (0 O
cnj «tr £ m OSIXX xx xxxxx ^ri. 2 ' (0 -P 3 M -H <0 -P to E 4J e Ai io a)
_ 3 Q) -P -P
χ* ϋ t» in 3
. «Γ1 P ™ -H -H <U
^ — U X C £ τΐ -U
ecu \ / x x XU XX 5> § o tn y m <d -p 3 -p - E m Λί -p a
Iö| ID X MOO
I u υ υ :<d p o -H
•m (1) .p -P C X
C C (0 nj xl o o oo o co co co en tututotu co tn co «
Cloo O O M O O O M <0J3CJ
is 89268
Esimerkki 3 6-formyyli-2,2-dimetyyli-3-fenyyli-3,4-dihydro- 2H-bentsopyraani
Liuos, joka sisälsi 4,6 g (20 mmol) 2-(2-fenyyli-5 prop-2-yyli)-2,3-dihydrobentsofuraania 75 mlrssa mety-leenidikloridia, jäähdytettiin typen alla 0°C:seen, ja siihen lisättiin yhdessä erässä 7,6 g (40 mmol) titaani-tetrakloridia ja sen jälkeen pisaroittain 2,5 g (22 mmol) dikloorimetyylimetyylieetteriä. Tulokseksi saatua seosta 30 sekoitettiin 0°C:ssa 45 minuuttia, ja se kaadettiin 100 ml:aan vettä. Seosta sekoitettiin 10 minuuttia, ja se uutettiin kolmesti 125 ml:n erillä etyyliasetaattia. Yhdistetyt uutteet pestiin kahdesti kylläisellä natrium-kloridiliuoksella ja kuivattiin (MgSO^), ja liuotin haih-15 dutettiin alipaineessa, jolloin saatiin meripihkanväri-nen viskoosi öljy (5,3 g, 100 %), jonka NMR osoitti olevan isomeeristen aldehydien seos. öljylle suoritettiin flash-kromatografiakäsittely 60 mm:n pylväässä, johon oli pakattu 18 cm:n kerros silikageeliä, käyttäen elu-20 enttina heksaani-etyylieetteriseosta (10:1). Samaa tuotetta sisältävien jakeiden kokoaminen yhteen ja liuottimen haihdutus antoi tulokseksi tuotetta A (1,7 g), sp 88-92°C, ja tuotetta B (2,1 g) öljynä. Jälkimmäinen tuote tunnistettiin otsikon mukaiseksi yhdisteeksi NMR-spek-25 troskopian avulla.
Tuote A on otsikon mukaisen yhdisteen 8-formyyli-isomeeri.
Esimerkki 4
Yleismenetelmä B kaavaa (IV) vastaavien aldehydi-30 esiasteiden valmistamiseksi vastaavia primaarisia alkoholeja hapettamalla 5-formyyli-2-metyyli-2,3-dihydrobentsofuraani
Liuokseen, joka sisälsi 680 mg (4,14 mmol) 5-hydr-oksimetyyli-2-metyyli-2,3-dihydrobentsofuraania 100 ml: 35 ssa metyleenidikloridia ja jota sekoitettiin magneetti- li 19 89268 sesti, lisättiin yhdessä erässä 5,44 g mangaanidioksidia, ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa yön yli tai siihen asti, että ohutkerroskromatografia osoitti reaktion menneen loppuun. Sen jälkeen seos suodatettiin ja liuotin 5 haihdutettiin, jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä kvantitatiivisella saannolla. ^H-NMR (CDCl^) ppm (delta): 1.6 (d, 3H), 2,7-3,6 (m, 1H), 5,1 (m, 2H), 6,8 (d, 1H), 7.6 (m, 2H), 9,8 (s, 1H).
Esimerkki 5 10 Samalla tavalla hapetettiin asianmukaiset primaa riset alkoholiesiasteet vastaaviksi, kaavan (IV) mukaisiksi aldehydeiksi esimerkin 4 mukaista menettelyä noudattaen .
15
Tl CIV, R2,R3,R4=H)
Kx-— R1 20 n X R1 Saanto (%) 1H-NMR (CDCl^) ppm (delta) : „ 0 O CH3OCH2 95 3,2 (m, 2H), 3,4 (s, 3H>, 3,6 (d, 2H), 5,08 (m, 1H), 6,8 (d, 1H) , 7,5 (m, 2H) , 10,2 (s, 1H).
25 · 0 O CH OH 95 yksi ainoa piikki kohdassa 9,8 ei piikkiä 4.6 (CH-OH) . kohdassa z 10 H 100 9.8 (s, 1H).
(puhdista- 2 o H 92 öljy, 9;® ^H) .
Esimerkki 6
Yleismenetelmä C kaavaa (IV) vastaavien aldehydi-35 esiasteiden valmistamiseksi antamalla n-butyylilitiumin ja DNF:n reagoida bromidin kanssa.
20 89268 2-bentsyyli-5-formyyli-2,3-dihydrobentsofuraani A. 2-bentsyyli-5-bromi-2,3-dihydrobentsofuraani
Liuos, joka sisälsi 1,9 g (9 mmol) 2-bentsyyli- 2,3-dihydrobentsofuraania 25 mlrssa hiilitetrakloridia, 5 jäähdytettiin 0°C:seen, ja siihen lisättiin 0°C:ssa liuos, joka sisälsi 0,46 ml (9 mmol) bromia 5 ml:ssa hiilitetrakloridia. Seos lämmitettiin huoneen lämpötilaan ja pestiin vedellä natriumvetykarbonaattiliuoksella ja uudelleen vedellä. Sen jälkeen liuotin haihdutettiin, jolloin saatiin 10 2,5 g raakatuotetta, joka puhdistettiin pylväskromato- grafian avulla käyttäen absorbenttina silikageeliä ja eluenttina heksaania, jolloin saatiin 1,0 g (38,5 %) haluttua yhdistettä, sp 70-72°C.
B. Liuos, joka sisälsi 3,7 g (12,8 mmol) edellä 15 saatua bromiyhdistettä ja 50 ml tetrahydrofuraania, jäähdytettiin -70°C:seen, ja siihen lisättiin pisaroittain -65°C:ssa 8,7 ml 1,6 M n-butyyli litiumin heksaaniliuosta. Tulokseksi saatua seosta sekoitettiin -65 - -70°C:ssa 30 minuuttia. Tähän seokseen lisättiin -65°C:ssa 1,5 ml (20 20 mmol) dimetyyliformamidia, ja jäähdytyshaude poistettiin. Seoksen lämpötilan kohottua 10°C:seen lisättiin 50 ml vettä ja 50 ml etyylieetteriä, ja seosta sekoitettiin. Eetterikerros erotettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin (MgSO^), ja liuotin haihdutettiin alipaineessa. Jäljelle 25 j äänyttä öljyä trituroitiin heksaanin kanssa, jolloin saatiin 2,5 g (82 %) tuotetta, sp 77-80°C.
Esimerkki 7 A. Esimerkin 6 osan A mukaista menettelytapaa ja X) 1,2,3,4,4a,9b-heksahydrobentsofuraania 0,08 moolin mit- 30 takaavassa käyttäen saatiin 19,8 g epäpuhdasta ainetta, joka puhdistettiin silikageelikromatografiän avulla käyttäen eluenttina heksaania, jolloin saatiin 7,1 g (35 %) värittömiä 6-bromijohdannaiskiteitä, sp 54-56°C. Massa-spektri (m/e) : 252 (M+) , 254 (M+ + 2) .
35 Annettaessa 7,0 g:n (27,6 mmol) edellä saatua bro-
II
21 89268 miyhdistettä reagoida n-butyyli litiumin ja dimetyyliform-amidin kanssa esimerkin 6 osan B mukaista menette]ytapaa käyttäen saatiin 5,65 g (100 %) 6-bromi-l,2,3,4,4a,9b-hek-sahydrobentsofuraania öljynä. 1H-NMR (CDCl^) : CHO-sing-5 letti kohdassa delta 9,8.
B. Bromattaessa 5,76 g (0,03 mol) 2-etoksietyyli- 2,3-dihydrobentsofuraania esimerkin 6 osan A mukaista menetelmää noudattaen saatiin 7,8 g raakatuotetta (öljy), josta silikageelikromatografiän avulla käyttäen eluenttina 10 heksaanietyyliasetaattiseosta (10:1) saatiin 2,7 g (33 %) 5-bromi-2-etoksietyyli-2,3-dihydrobentsofuraania. ^‘H-NMR (CDC13) ppm (delta): 6,5-6,65 (d, 2H); 7,1-7,4 (m, 2H).
Tämän yhdisteen annettiin reagoida esimerkin 6 osan B mukaista menetelmää noudattaen, jolloin saatiin 15 5-formyyli-2-etoksietyyli-2,3-dihydrobentsofuraania öljynä 91-%:lla saannolla. ^H-NMR (CDCl^) ppm (delta): 9,9 (s, 1H, CHO).
C. Tiakromaanin bromaus julkaisun Compt. Rend. 231 (1950) 1508-1510 mukaista menetelmää noudattaen tuotti 20 tulokseksi 6-bromitiakromaania, jonka annettiin reagoida esimerkin 6 osan B mukaista menetelmää noudattaen, jolloin saatiin 6-formyylitiakromaania 98-%:11a saannolla.
X)
Valmistettu hydraamalla dibentsofuraania Raney-nikkeli- 25 2 katalysaattoria käyttäen etanolissa 105 kg/cm :n paineessa 80-100°C:ssa ja puhdistamalla tuote kromatografisesti silikageelipylväässä. Massaspektri (m/e): 174 (M+).
Esimerkki 8 30
Antamalla asianmukaisen bromiyhdistelähtöaineen reagoida esimerkin 6 osan B mukaista menetelmää noudattaen saatiin vastaavalla tavalla seuraavat yhdisteet: 22 89268 R2 n Saanto (%) Fysikaaliset ominaisuudet ® R öljy» massaspektri (m/e) : 224 · (M+).
0 --(Ct^)^-- 95 öljy, massaspektri (m/e): 216 (M.+ ) .
1 CgH5CH2 H 100 öljy 15 .., . i 1 C6H11 H 89 Cl:iy' H-NMR(CDC13) ppm (delta): 9.8 (s, 1H) CHO.
1 syklcheksyy] i- H 10o öljy metyy]i 2Q Esimerkki 9 6-formyyli-2-fenyyli-3,4-dihydro-2H-bentso-pyraani
Liuosta, joka sisälsi 4,7 g (22 mmol) 2-fenyyli- χ) 3,4-dihydro-2H-bentsopyraania ja 3,2 g (23 mmol) hek-25 sametyleenitetramiinia 50 ml:ssa trifluorietikkahappoa, refluksoitiin (84-88°C) 3,5 tuntia. Tulokseksi saatu seos väkevöitiin alipaineessa punaiseksi öljyksi ja laimennettiin 125 ml:11a vettä, ja seosta sekoitettiin 15 minuuttia. Seos tehtiin emäksiseksi kylläisellä nat-30 riumvetykarbonaattiliuoksella, seosta sekoitettiin 10 minuuttia, ja se suodatettiin. Kiinteä suodatuskakku uutettiin etyylieetterillä, uutteet kuivattiin (MgSO^) ja liuotin haihdutettiin alipaineessa, jolloin saatiin 1,6 g (30 %) epäpuhdasta aldehydiä kuitumaisena keltai-35 sena aineena. Puhdistus kromatografisesti silikageeli-
II
23 89268 pylväässä käyttäen eluenttina heksaani-etyyliasetaat-tiseosta (4:1) antoi tulokseksi 391 mg puhdasta alde-hydiä värittömänä kiinteänä aineena (TLC: Rf 0,3).
1H-NMR (CDC13) ppm (delta): 9,8 (s, 1H).
5 X) Tämä lähtöaine saatiin hydraamalla kaupallista 2-fc-nyyli-4-kromanonia katalyyttisesti Pd/C-katalysaattoria käyttäen etikkahapossa 3,5 kg/cm^:n paineessa 50°C:ssa 5 tuntia. Raakatuote puhdistettiin kromatografisesti 20 silikageelipylväässä, jolloin saatiin tuotetta valkoisina kiteinä 77-%:11a saannolla.
Es imerkki 10 A. DL—5—/(2—bentsyyli— 3,4-dihydro-2H-bentsopyran- 6-yyli)metyleeni/-tiatsolidiini-2,4-dioni 25 Seosta, joka sisälsi 1,5 g (5,9 mmol) DL-2-bents- yyli-6-formyyli-3,4-dihydro-2H-bentsopyraania, 1,2 g (14,8 mmol) vedetöntä natriumasetaattia ja 867 mg (7,4 mmol) 2,4-tiatsolidiini-2,4-dionia, kuumennettiin öljy-hauteessa 14Q°C:ssa sekoittaen sitä samalla. Seos suli 20 ja alkoi jähmettyä uudelleen 5-10 minuutin kuluessa. Kuumentamista jatkettiin vielä 5-10 minuuttia, ja tulokseksi saatu seos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan. Lisättiin 50 ml vettä, ja seosta sekoitettiin 20 minuuttia ja se suodatettiin. Keltaista kiinteätä ainetta kui-25 vattiin ilmassa yön yli ja trituroitiin 25 ml:n kanssa asetonia, ja se suodatettiin ja pestiin etyylieette-rillä, jolloin saatiin 1,75 g (83 %) tuotetta keltaisena kiinteänä aineena. TLC: Rf 0,34 (heksaani-etyyliase-taattiseos tilavuussuhteessa 2,5:1); sp 183-184°C.
3q Analyysi yhdisteelle C20Hi7NO3S:
Laskettu: C 68,35, H 4,88, N 3,99 %
Saatu: C 67,93, H 4,87, N 3,87 % B. Vasemmalle kiertävä isomeeri Käyttämällä edellä menettelyssä lähtöaineena esi-35 merkissä 25 aikaansaatua vasemmalle kiertävää 2-bents- 24 8 9 2 68 yyli-6-formyyli-3,4-dihydro-2H-bentsopyraania, /V./D= -123,6°, saadaan (-)-5-/_(2-bentsyyli-3,4-dihydro-2H-bentsopyran-6-yyli)metyleeni/tiatsolidiini-2,4-dionia keltaisena kiinteänä aineena, sp 255°C, puhdistamatto-5 mana yli 100-%:11a saannolla.
C. Oikealle kiertävä isomeeri Käyttämällä lähtöaineena esimerkissä 24 aikaansaatua D-2-bentsyyli-6-formyyli-3,4-dihydro-2H-bentso-pyraania, loLJD= +124,5°, saadaan vastaavasti otsikon 10 mukaisen yhdisteen oikealle kiertävää isomeeriä, sp 257°C /MS: 351 (M+)y, keltaisena kiinteänä aineena puh-distamattomana yli 100-%:11a saannolla.
Es imerkki 11 A. DL-5-/(2-bentsyyli-3,4-dihydro-2H-bentsopyran-15 6-yyli)metyyli7-tiatsolidiini-2,4-dioni ja sen nat- riumsuola
Liuokseen, joka sisälsi 1,75 g (5,0 mmol) DL-5-/.(2-bentsyyli-3,4-dihydro-2H-bentsopyran-6-yyli)mety-leeni/tiatsolidiini-2,4-dionia 225 ml:ssa jääetikkaa, 20 lisättiin 1,7 g katalysaattoria, joka sisälsi 10 % palladiumia hiilikantoaineella (rikkiä kestävä), ja seosta hydrattiin 3,5 bar:n (50 psi) paineessa ja huoneen lämpötilassa yön yli. Seos suodatettiin, suodos väke-vöitiin alipaineessa, ja jäännös laimennettiin etyyli-25 asetaatilla. Tulokseksi saatu liuos pestiin kylläisellä natriumvetykarbonaattiliuoksella ja kylläisellä natrium-kloridiliuoksella ja kuivattiin (MgSO^). Liuottimen haihdutus alipaineessa antoi tulokseksi haluttua tuotetta värittömänä vaahtona (1,0 g, 5 7 %) .
30 Edellä saatu tuote liuotettiin 30 ml:aan etyyliase taattia, ja siihen lisättiin 2,0 ml (2,8 mmol) natrium-2-etyyliheksanoaattia. Tulokseksi saatua seosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa yön yli, liuotin haihdutettiin alipaineessa, tulokseksi saatua väritöntä tah-35 naa trituroitiin etyylieetterin kanssa ja se suodatet- 25 89268 tiin ja pestiin heksaanilla, jolloin saatiin 840 mg (84 %) haluttua natriumsuolaa, sp 295-300°C. Massa-spektri (m/e) : 353 (M+ + 1) , 237 (peruspiikki) .
(DMSO-dg) ppm (delta): 1,5-1,6 (m, 1H), 1,9 (m, 1H), 5 2,5 (dd, 1H), 2,6-2,7 (m, 2H), 2,9 (dd, 1H), 3,0 (dd, 1H), 3,3 (dd, 1H), 4,1 (dd, 1H), 4,1-4,2 (m, 1H), 6,6 (d, 1H), 6,9 (m, 2H), 7,2-7,3 (m, 5H).
Analyysi yhdisteelle ^20^18^3^3:
Laskettu: C 63,99, H 4,83, N 3,73 % 10 Saatu: C 63,75, H 4,85, N 3,61 % B. Vasemmalle kiertävä isomeeri Hydraamalla (-)-5-/(2-bentsyyli-3,4-dihydro-2H- bentsopyran-6-yyli) metyl.eeni/tiatsolidiini-2,4-dioni edellä esitetyllä menetelmällä saatiin silikageelipy1-15 väässä suoritetun kromatografisen puhdistuksen jälkeen 68-%:sella saannolla otsikon mukaisen yhdisteen vasemmalle kiertävää isomeeriä, /o(_7d= -69,8° (20 mg/ml me-tanolissa).
C. Oikealle kiertävä isomeeri 20 Hydraamalla esimerkissä 10 osassa C saatu (+)-iso meeri vastaavalla tavalla saatiin kromatografiapylvääs-sä puhdistuksen jälkeen 65-%:sella saannolla vastaavaa oikealle kiertävää isomeeriä, = +64,5° (20 mg/ml metanolissa).
30 26 89268 % c ^
M r- rH
— :2 o ~ I r- -.
•s / \ w " . . w 3 ‘Vx^n ** S · ~ 2 9 £ m y O 5 cn m x rH -h m Z' '5} ^ <0 '/ v · <—< - * · nj k-u 3 w - E n cn H \ = 3 S -Η — Σ a, / 1 "\ Il g m 00 r~ 0 // \\ x 6 ·« ^ -I - - U) // \\ 5 o ·- tr r*· o \ / ' (S m ' CN o :<0 \-/ h -J2 m r~ I -- o C0 )-[ H -rJ CN •'T oo — on cn / \ μ ι-4.Λ»-ί·-χχΛ >i / \ :2 o «r on -H CD /c \ -g CU+J — \ . rn « «. .. .
-w cn cn \ a vo s E E a
4J-H X t (N OI H Z ~ -3 IT
ID Ό O X
c Λ y /
<U >1 *T\ / rH
E X—i-f—« _ c I -- l 2
raoj In In 22 +5S
W C XX tj* σ* OWE CO
W-H ο σ\ cfl O -H O CO
<U <0 +J ,_| T3 4->
cn jx c £ -M
-¾ i S a § 5 e * ω 3 —.
CN E H
Ί H _
,H S w «I X X X X
J*\
-V C C
>hI -H <0
<U JX > I
El Sh <0 H I <D Λ3
cn I S λ; I
Ml -r4 J7 _ _ _
W ro XI XXX X
: <U >
(0 I
c Id n QJ -u ?
:ctJ cn *“ C
4_) <0 U O (N
+J> \ C XI X X X X
>1 )-- O
M cn //\\ G
C <ΰ \ / τη Ή cn \-/ > -r4
rH _V / — \ Μ Ο rH
g o / \ - £ (03 /c \ 0 XXX,q v
4-) 4-) — \ X o >1 qJ
* c -f4 \ m It -g -1 -H υ >< S u .¾ 3 « 2 / h 5 e° k & 1 S “-i—r05 fi w cn Ion les 3 -h XX 2 .-g •r) 1' ' © o 0 in r-i :!3 00 ο σι m
CO —I ι-t fN rH rH
ll 27 8 9268 • « O'* * ι-Η go Qo r- · ^ in οο m m cc • *3* <—I VO ιΛ f—< · λ ro «h m m · l + - - e . g <* Σ · oo · .n.. r~ —. Sj m en en es w c\ - r-~ + -h + • m · · in + .-n s: r* m ^ Σ Ή H Σ -i Σ fs — TT I? ^ ^ ro ·' * ·' r- r» Q)
K ro —, ^ ro ro tN t^.—--P
m °j V S V 'Ϊ S n S S' ™ m I
X J. Λ -* Λ * iä ^ · -d ...
3S · σ> m co ui P ^ « w vD * · CO Γ- · 0
3 « »n K · m :S Σ in §J
3 0 « * ° Ή O * Σ rH JJ , en .2
O (N -f ro w ro ro m £ C*C
5 Σ ff\ CO *> Γ-* ** *H -H o ?Ö n
£ (N fN ·' (N Cl ni ·> o o rj h fO S
'm I I IN I en t n· o .h ^ w S S
h on>o>r'cnin<Tiooovoc e K aJ iX
m <Ti en oo cn r- .h voin ro ,-h o ajoi ω r; ta cn ro cn in rsi λ C g e » g \ s ^ t p -a i '$vl en + .«3· ·+ . [— r—I aa .5 :ra 1o 3 • . ·ζ ex vo Djz £Xvo <u « o -h oj m -u
Cu s cu ^ en w S in h ^ >u«+ju m en en «0 O _ .*j *> 4Jl — .¾ o in m oi r~ ro ro in o «h
-_| 4 j VO t- <J> <Ti eri 00 r- OOVO
IN I S
f-h i en •Hl x\ x\
Hl Ν' tul Kissa: s s s sss
El •Hl
Uil • Wl ro
K K K K S S S S SS
(N
KlKKK s s s sss
IN
<N (N s
, SSL (J
.,[4 U U ° IN
I in (N XJ N· N· ^ S
r~t S S >, S S >ί / v U
K VO υ >1 VO VO tn _/ O <n o u JT J9 £ £ ’rl -h Vj X jn
~ cB*hi . >i rH US
.^5 ζΗ * I >1 >1 O CN
s> u 5¾ " ~ * g* = υ g. *a 1¾ Φ ra tn E ή xi d -h JS £ o ^ o o ^1 Q, ° ^ o en πς o in o *h in m o cn ,—t ,—i iiv in ( in 1 m in *r tl
ro 1 , Ή O «H O r—I iH rH OUO
00 UO CO 00
r-· >“< 1-1 .H
28 89268 i • * to Λ _ ΙΛ Ε - j'-' -»ε ττ *— ~ ^
Sin — e ·— o χ η χ o - + — r* * «r (-1 * ·- r* s VO CO jj * S ^ !N ·* ΓΜ W»-J^
§ · “ r·» I xj -—E
„ u)<n—^ —i m i m m X l *- X o r» oo ro/'TOO oi * <n m m » n wtir- ·~νο - »n *- ω £ * ^ · X '· CC r- r- 3 ro S öl «»Woo* S* y cc ti 1 2 3 + ° * — 4 2*S« 3 E S - X * " ^ Z ~ ™ Ö ·*> ^- l-ι £ «-H m . ·» x:r3 — 3 m m m . m * s + + c :S I fN - <n * m <n E Σ s » ·η .. _ ‘in c ^ ·= U *-- * “ :ro —· — in-h Es S oJorN a) £ >3 g «-» r* E-t ir* ti m m . c j2 ± ^ - -5 ·-· voj-iqj cn o-s s i s II s s s Ξ 1 “i 0 λ; 4-li i, ai1 — ti •r-J & + g I r>° σι <n o R σι m en csjl R ^ ^ i"1 ° tn m vo vo n "i s "li 3! w t! S! 0)1 h! «T = = s I s X s
tn i I
Wl X
TT
(N «r
X CC
U II
m in in m oi k xsa: e e e
^ VD
CJ u *J·
(N
(N E
OSI S E X CJ e E
11 oT ö in e (N + X o rJH „ O g m os X x υ ή >— xs o a as o x" | ·" u ui w c° g 8* 2
II
ti m tn 2 %·« oo ci 3 •n E1 o o o iH o ° o o ;Η:ίϊ3<η σιοοι m <n <n 4
=°1-1^ »HrHO »H fH «H
00
H
29 89268 ^ .
ro in ·* -- m m • O - m (N (N ·— ^ l^r- * ^ rHsr- w tn i ^ o ™ CM + rr ° ' o —i - s m + * —< m —. r- — m £ S +J = · os = i _» Ä -'»-'n O Σ cm - r- o ϊί _. 2 — m γ-h <0\J f—ir— * vh - χ mm
•H I ^ vo ~ E OS - E m gT
53 ^ CM CM T “ c· 3 I O o - -r-j ίο m -p · - *?· J m m Ό ^ *r
m » “ 2 pf !S ^ .. -*- - :<ö MO s 'S
g 3 a 5 7 £ « 7 <* $ ΰ Ϊ ~ C «H Γ*» Ή + f*·» CC *H ^ i S Γ .-S 5 - 3 3 a £
._j k> O %, * C
i4 -•cc'--», cc giov C cm <n — —»SS m —« χ —» OJ SJ C po •ri Λ - x *5 «n X m x 2 C -¾ . m -H Ή<ΝγΗ^^ cm 00 3 3- 4J 0) rd ^ +JQ). - +J -M Q) m C .
+J OS * -rH CIO - Ό ime dj '3 m ai ϋ; «s-s * j ξ j a a-a ««· ^ ^s co ^ «v.
— O <*0 | x\ — tn Q o oo m^Tin •p-ll -jd ^ 1,0 oo co
(N I W
fH I
•H I
! rr qji £ . •Hl in u)l — W1 jn
’ - m H
K X x EC X ES |
CM
OS I X X x XXX
m 3 3 - =" m £ &
3^ S J'"' | |-H
VO C VO -S 3 ►,
U ro U 3 mS
U δΓ in’g
C° H
3 m“ m ° m 3 3 f) X ^
d -P ^ ° O —(OO
C :Q I C 00 rr I « —.
£& S S - - g S S
m :¾ o σ' :θ m ή -m —i 30 89268 m ΐ — — ° Ό * 4-1 •H -n τι -m o' M3 (0 (0 (Ö X -Ö SZ Λ 3--- h 3 0 0 0 t* § o m en ^ ή >-t <n -
y >H CN CN O
2 i i 1 o s o o r» m
'm O iH fs (N
^ Ή «N «N Λ
J
Pj Pj a Dj en tn tn en «3 ui 1?! 5 5 01 , :£ X\ O ° > -U l -M lii m τ'
2J S CU
•nl <t5 *7
JS -H
oj w ΰ Φ JS O 0) ^ -h en H I ^ ^ *i «I = s = — Tl -¾ 3i t! ij £1 >> ·Η 2 λ; « •Hl I ω “j o ΐ wl p!, E — to ce I — — _ to o —. H H KJ f a) Uh -H 2 Ό «3 Ή — — iH ra
Kl ~ = x x ... g o tn — a -m o <u a <o -p Λ1 ή υ \ ε «
(N (N (N ·· ho g — o E
i rifN 4J — ro Sh O
UUU X * rH^M
»TTr^C Q) Q) -H CJ X
S S S O pj 4J Sh Q 3 to
usiom tnio-PU-PO
^HUUU e e H Λ - -P u osooo ,χ ecua) a> h m m m «3 D to CU Oi -P 0) xrsx·'"' CU-HtoSto^e
UUU^ O g fl Z -H P
I | | o H id (0 I Ό D
5 CN ΓΠ tt _ UH rH (/) X 4h >S
$ S C 3 <0 Ή DO
JS ° -H to e CU
D ^ ^ Il II
3p * " 11 11 « 11 U
·£ :2 o o o 5 X CU tn S O P
n EU O o o £o HtnaztnH
•H:n10 00 00 CO O 00 v
‘O *“H ^ γ·Η ^ H
i li 3i 89268 —- p» h E -v w “ o - i ro — >1 .— 00 ·. * ~ -*-* :(0 — ro -» r-i (0 -U ' 4-1 o = (0 0) Λ oi » h 4-) 4-) M -H cc — (Λ w >1 >-4= m sr·»-- (0 TO *- Q> 2 i. _
> >1 » +J O ~ H
>( 4-) .
S ^ “ S rd ro m r·» °5 « j (0 H « “ .
S -H >1 . . 9, ^ - ® * " * ^ ^ M m 5 ϋ « 2 “ = « •rH> 3 . . * 2. ^ Ξ SS Ϊ ! S ί S ί _' 3 ^ 0) > — no 1 1 σι m 0) 10 V_5: rn »n ro (N in Γ» rH 4-) ! 4 -H «ΙνώνΟ O » ·- —.
>1 >1 (0 / \ j ^4 (N rH m E -cr ~
4-) -H H CO \ — M
<u o) o v >\χ .
g 4J C N/ Vn a w . (Λ pH — » 4-1 0) / u CO J CL * ·- = T3 3 0) E ~ ScoScn^·^ 4-* C D QS-CJ ’· (0 0) -H “ O rt» m £ c \ »-
0) 4-) \- C
(0 (0 A Λ o o ro »o H G // \\ 4-) hI a h (/ \ \ c c ro I tn 0) C \ / (0 tr -H -H 01 Q1 \-/ (0 (0
A! λ; -h 01 7 ( -n CO
a:i u <0 / \ >d 1 oi ^ -h L \ o 0)1 E 3 (0 ,c \
E] -h E -P - \ C
•H I 01 _f4 \ o
Oli 0) rd S \ I
w I ή -— u x; x I
:(0 H ~r / tr
01 C M rr \ / »H ra Kis SS
01 -H K —Λ / s oi I
0) Ai / 01 01 U (0 (ro IcN o •H 0) (0 KK -ro rH E > H -H (0 0) 01 (0 •a a; a; a> C (0 m » (0 (0 P — „ _ Π5 (0 4-· K — — — > Ό 01 •H (0 (0 d( (0 > -- - O 01 01 <0 — a: . : (Oho H H -ro _
H H K| S S S
(0 — E Q) (0 (0 4-) ro ro oi
M > -H ,H
o 10 o ,—1 >1 Ό JO o*.
® a; >, S
4-> of ^ | υ c 32 89268
, S
* I I r-ι -tn o ^ “ S *2 W ^ VO iH .
.» 1_1 <3 I _ M—I
M [/1 (0 v£>* — to
T" -¾ 2 ·* -* VO -C
+ ·* S-Q ·* m χ m ** 2 T f — I m " P* + .*<*> + 00 mo
. S Σ - CN
s a n " e c . £
m* ^ VO Φ" 1/1 OS M · I
K fN φ T Ζσν H 00 Ό * ^ w + m z ~ * co •h w S *r cn ·* cn W * · o'-' _ J2-» -¾ 2 CO VO CO O I—( * *·» -f 3 · n o\ · *- tt Σ · ·*·2 m m o 2'-»cnS3o*-'0j
3 VO O I f) O . rHr. W
2 ο>ο·* o cv ·*._* <jv r* c § vooe m cn onj^* ir>3 o <Hror* i-icoa cn x: + t3 * m m 2 * Λ Ξ * ’ r- ~ s -O ~ §
•2 ® I r* Qi „ ^ lo r* to I
w in a n vo · m m in tt r* υ· ·<0 ^ E w c vo 00 in ^ * s z
M C ^ .S§ ^ cn rn <τ E
. <o * * CO Ή ~ O ~ * —I 00 . v> o ·* -Po
« Q · in O u D · to ~ cn -S S
•3 ar* . Φ to ft & " - 3 « mu) w.M co w cow s 5 r- I m ctJ I op oi ^ -Pl o O' P 1/1 ., •ml C J2 ^ Γ* in r*
W| (Ö ^ ^ ^ VO vO VO
I (ϋ ml to
Ml
*H I
M\ I
u\ φ 4·
Hl 0S|2 E E χ χ χ wl 1 wi m CC ZZ S3 x — — _
CN
CSi E E E SS X
•H
*“* |
£ 3 ,N
.3 N fc G S
“1 Is =- -H X x" -S >1 <-> u V m· * M >1 tij h,
s, VO VO M -p I I
ro u <-> w S ^ ™
II
33 89268 K £ _· ’ ° ' <U , · + M rs — — k o 2
o —I + · 2 TT — O
-m n 2 ir>^r~ oo o> o' I — o o3 I σ' σ' ΟΊ fN O (N ί Q3 ro ^ ίΝ I a-l Cv S vO 00 ro r~~ '2 'O' (N ^ il · -r fN + -P <Λ P<
+ . . S ω . K
S tn ^ ^ ra 2! g 0^ C S ^ CU Pj
m i/3 fO psj E co Q
^3* ^ «w ΛΛ *fi ^ 3 "g S o S ΐ CO CM · O »"H r*-i fij *2 1 's1 W 3 " 01 2 *3 LO 5 (fl r-l * ’H 3 Λ w s * ti 2 e.H e *: -¾ 2 2 Γ :¾ S 3 ^ D ·' O o S ^ 1Λ
§ O σ> 'S ί S :<Ö Ή S
S £ 2 e w < * 8 £ ^ S ^ -h £ 3r° ° 33 [0 -H T3 σ> 4J -H Ή —«
10 > * · A · ** *-* -M .C «H
•H · p» ro · --n · . ro rd * -ro ^ ^ S ijjli om . ί H S o « 'ra CD ^ ^ (L) -H ' ^£> Oj >ί CD r6 On» g «“• «(O·'' W “· COE-P UI !N “
Ai 4->l ra I —
-i—>t SS
m! 8 O O (N uo 1|, g oo Γ" (N UO ro .! <o
Ai
Pl 2!
S' I
•Hl CO Jr ' KJ I x x x = x
(N
X
^ u Γ° _ m m
cc ~ X X x re X
VO vO
u u
(N
CC| X X X XX x b i—i
A
>1 CM
10 X
•h G
*P -H Ή s*
>1 g~l X
Ή -P >, /-\ CJ
K 2 3 —( O P4 O X X
r ί \—f = uo
r—i ,C| O X
O «N
X o 34 89268 οο > f ..
τ' = i 2 - > ‘ « " * = - a
*- * -t-ι - (N
^ E r~ 0) —. cm — #H $ + » - „ r: ” ·η s ·*-> ^ +
2 σ\ im h — ~ S
2 *- — >i * C.
'J’ · CO r-ι η —, 0) · oj Ό - I m £ ' ‘ S — N N N ΤΓ
W · O
-.Γ-.Ι .. u..>_ ΚΠ3 <-* ‘'O'— o t/J —. jj χ Η " *~> O D> 00 · S —' ro m W ^ ' ± VO VO 2 <N „ ΉΌ'Ζ·-·· I—I VO ·. -r—i 5” R £ Ό — — I (N I . .. E — + w X r f«* g — , ίη m in vo vo o o
+ ^ O iH »H rH * vO *T
5. ‘ c ^ r. -. .. ro in n ^ ® *“ .(() · X VO rH I—I _
»3 — * rj Oj 1) Ή (N I I I M
in ** w d vo in in ι —ι ,-1 m ^ •rJ <n c ° J 10 I" 46 o * ·- m in _, ’ I ^ · · · ·Η % p ^ W^\£> >iOPi C3SCico^^tUi O S—VO^WM M ffl I N H g- g1!
M
-p —.
(0 <#> d I 0 ni o 1/1 «nm o vo Tr ι—ι C vo ’ m «» m m
i (C
•H I n3
Oil W
*1 Ml 0)1 E] ι
HI I
en I I
w! J? _
« = = X XX
X
II
I^a·
X
rP _ 11
05 - 32 X XX
(N
X
•Ί· 'Ts. ^
(N X C
XI X u Ox XX
^ c II (0 •n ro in -
« - ° -H
<N C r-l + X O >1
JN -, H X M
X U K MX X
O tn ,Λ 0 m 0 ‘Λ -ι x -Γ-Ι 3· 44 fi VO >i
U u W
ii 35 8 9268 -C o TJ o m ^ S 2 + to ^ Σ
Hi · fM —' O a 0) tn ^
tn ^ ·—· Λ 'T
g S + τη '£?'’£? (N
rÖ^H v 03 rö -r—> fo
tO O S JO JO <0 JO
tn 3 _ " ^ _ JO * λ; tn ‘ to D | «H ·η -m .
-C<Ö n ο[2ί9οοο Σ 'ojZ ns O^^Otnin f—i vo —' *j· m vo
U ·* · (N CM (N fM O
S<N m U) I o o I I I p- · ooooino ΓΙΟ — tN Σ tn m vo cm ·>τ vo r-l
•H fM CN CN CN CN (M I
tn U VO
-¾ O .—. O
4j cn + tr 3 >H Σ ^ fM ......
ffl <Ή * i—i · Q.I P4 Q Q-l Q-i Oi S I -riiowtntntntntn S 1-- σ\ [O fM oo „ d r* Otn^-fNOtOtOtTjtOrOrO U)
FtO f—t m r—t t (—t (-h r—i f-h i—ii—i tn o o o o o o H .o . 3 3 3 0> 3 3 J ,ή " ^ tn tn tn tn tn tn · . to tn . (X , , , | | | u
Dj’O£li«(Dn3tat0f0(0 .
-jj cosmtnMSZZZZZ ^
O
h;| +ji _ fOl öp ml v— i O CO <T\ <H rH (N (N Π (*1 (Tl 4J oo 'T (O 00 VO VO 00 CO N" mj |
Hl to λ;ι ΛίΙ dl
0)1 I
si 1
wj (Xjs X X X X X X X
in
CN
X
u en
K00 X X X X X X X
fM
- - osix x x x x χ χ χ x
CM
H ^ T* fM « (M * CN ·* ö £ 5 « X * X « H) RT1 UcnUcmUcn'-1
g sr X «s· X n· X O
00 χ u χ υ x u
Ϊ.Η vo^rto^rvo^rC
ml -S rH uxuxox°
« Jd >ι X O VO O VO o vO v X
2 r? momcjcnu S,nj xoxoxom U X U X U X « I I I I I I g ΓΜ (N m m TT ^Τ γί #* 36 89268
HPC: puhdistettu suurpainekromatografiällä absorbent-tina silikageeli IR = infrapunaspektri (KBr) cm Sp = sulamispiste, °C
5 MS = massaspektri (m/e), (M+), molekyyli-ioni SG = puhdistettu kromatografisesti silikageelipylväässä XX)
Hydroksisubstituoidut bentsyyliyhdisteet saatiin vastaavista metoksibentsyyliyhdisteistä refluksoimalla niitä 48 % vetybromidia sisältävässä jääetikassa noin 2 tuntia, haihduttamalla seos kuiviin alipaineessa, suorittamalla jäännökselle partitio etyyliasetaatin ja kylläisen natriumvetykarbonaattiliuoksen kesken, pesemällä orgaaninen faasi vedellä ja kylläisellä natriumkloridiliuok-sella, haihduttamalla se kuiviin, ja käsittelemällä jään-^ nöksen metanoliliuos hiilellä. Metanolisuodos muutettiin sitten natriumsuolaksi yhdellä ekvivalentilla natriummet-oksidia.
^Analyysi: 20
Laskettu lie: C, 57,83; H, 4,45; H, 5,62 %
Todettu: " C, 57,71; H, 4,69; N, 5,60 % (b) . .
analyysi:
Laskettu C^Hlie: C, 67,25; H, 5,05; N, 4,13 25 Todettu: C, 67,21; H, 5,07; N, 4,03 !T
Cc) v 'Analyysi:
Laskettu C^H^C^NSNä-O^O: C, 60,61; H, 5,16; J|, 3,72 Z
Todettu: C, 61,03; H, 6,48; N, 3,27 7.
^Analyysi: • 30
Laskettu C^oH^0^NS:llc: C, 55,91; H, 4,70; N, 5,02 %
Todettu: ^ ’ C, 55,73; H, 4,79; ff, 4,73 Z
(c) , .
Analyysi: - Laskettu C^^HjgO^NS:lle: 0, 59,80; H, 5,96; H, 4,3o % ; 35 Todettu: ’ C, 59,65; H, 6,07; N, 4,35 % 37 89268 (f), ,
Analyysi:
Laskettu C^X^yO^NS^O,251^0:110: C, 62,43; H, 3,73; N, 4>55 % Todettu: C, 62,31; H, ->*63; N, 4,3j 7, (n) 5 ° Analyysi:
Laskettu C17H190jNS:11c: C, 64,33; H, 6,03; N, 4,41 %
To lettu: C, 63,95; H, 6,07; N, u,24 % ^'^Analyysi:
Laskettu C18H15°3NS:lle: C, 66,44; H, 4,65; N, 4,31 % 10 Todettu: C, 66,73; H, 4,73; il, 4,08 λ ^ ^Analyysi:
Laskettu C^H^NO^Srlle: C, 62,92; H, 6,23; M, 4,59 %
Todettu: C, 62,46; H, 6,15; N, 4,47 /* 15 u' Analyysi:
Laskettu ClyH1703NS:lle: C, 67,24; H, 5,05; N, 4,13 Z
Todettu: C» 67,08; H, 5,03; H, 4,11 % ^^Analyysi;
Laskettu CigH23o,NS:lle: C, 66,05; H, 6,72; N, 4,06 % 20 Todettu: " C, 66,23; H, 6,64; N, 4,00 %
Esimerkki 14 ; Natrium-5-^~( 2,2-dimetyyli-3-fenyyli-3,4-dihydro- 25 2H-bentsopyran-6-yyli)metyyli/-tiatsolidiini-2,4- dioni (II, R = R4 = H, Rx = R2 = CH-j, R3 = CgH5, X = O, 0.' n = 1) A. 6-formyyli-2,2-dimetyyli-3-fenyyli-3,4-dihydro-’ 2H-bentsopyraani (IV, R = R^ = H, R^ = R2 = CH3, R3 = :':' 3Q CgH,., X = O, n = 1)
Liuokseen, joka sisälsi 4,6 g (20 mmol) 2-(l,l-di-metyylibentsyyli)-2,3-dihydrobentsofuraania 75 ml:ssa metyleenidikloridia ja jonka lämpötila oli 0°C, lisättiin vedettömissä olosuhteissa typpiatmosfäärissä yhdes-35 sä erässä 7,6 g (4,4 ml, 40 mmol) titaanitetrakloridia.
38 89268
Tulokseksi saatuun liuokseen lisättiin pisaroittain 2,5 g (2,0 ml, 22 nunol) 1,1-dikloorimetyylimetyylieet-teriä, ja sekoittamista jatkettiin 0°C:ssa 45 minuuttia. Reaktioseoksesta otetun näytteen ohutkerroskroma-5 tografia (heksaani-etyylieetteriseos suhteessa 12:1) osoitti, että seos ei sisältänyt lähtöainetta (Rf 0,62) vaan kahta tuotetta (Rf 0,14 ja 0,25). Reaktioseos kaadettiin 100 ml:aan vettä, seosta sekoitettiin 10 minuuttia, ja se uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 125 ml). Yh-10 distetyt uutteet pestiin kahdesti kylläisellä natrium-kloridi liuoksella ja kuivattiin (MgSO^), ja liuotin haihdutettiin, jolloin saatiin 5,3 g meripihkanväristä viskoosia öljyä, öljylle suoritettiin flash-kromato-grafiakäsittely silikageelipylväässä (halkaisija 0,6 cm, 15 korkeus 17 cm) käyttäen eluenttina heksaanietyylieette-riseosta (10:1), jolloin saatiin 1,7 g vähemmän polaarista tuotetta (8-formyyli-isomeeria), sp 88-92°C, ja 2,1 g haluttua vähemmän polaarista tuotetta (6-formyy-li-isomeeria) vaaleankeltaisena öljynä. ^H-NMR (CDCl^) 20 ppm (delta): 1,3 (d, 6H), 2,95-3,1 (m, 2H), 3,2-3,3 (q, 1H), 6,95 (d, 1H), 7,2-7,4 (m, 5H), 7,7 (d, 2H), 9,85 (s, 1H). MS (m/e): 2,66 (kanta), 131 (perus).
B. 5-/(2,2-dimetyyli-3-fenyyli-3,4-dihydro-2H-bentsopyran-6-yyli)metyleeni/-tiatsolidiini-2,4-dioni 25 (XII, R = R4 = H, Rx = R2 = CH3, R3 = CgH5, X = O, n = 1) Seosta, joka sisälsi 1,7 g (6,4 mmol) 6-formyyli- 2,2-dimetyyli-3-fenyyli-3,4-dihydro-2H-bentsopyraania, 1,4 g (16,5 mmol) vedetöntä natriumasetaattia 970 mg (8,3 mmol) 2,4-tiatsolidiinidionia, kuumennettiin öljy-30 hauteessa 14Q°C:ssa 35 minuuttia sekoittaen sitä samalla. Reaktioseos jäähdytettiin, lisättiin 50 ml vettä, ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 16 tuntia. Keltainen kiinteä aine kerättiin talteen suodattamalla ja kuivattiin ilmassa, ja sitä trituroitiin asetonin 35 (50 ml) kanssa 30 minuuttia. Suodatus ja kerätyn kiinto- 39 89268 aineen pesu etyylieetterillä antoi tulokseksi haluttua tuotetta keltaisena kiinteänä aineena (910 mg, 40 %), sp 231-235°C. Emäliuoksen uudelleenkäsittely antoi tulokseksi 400 mg lisää tuotetta. MS (m/e): 365 (kanta), 5 131 (perus).
C. 5-/~(2,2-dimetyyli-3-fenyyli-3,4-dihydro-2H-bentsopyran-6-yyli)metyyli7-tiatsolidiini-2,4-dioni
Hydrattaessa seosta, joka sisälsi 1,5 g (4,1 mmol) edellä osassa B saatua tuotetta, 1,5 g katalysaattoria, gg joka sisälsi 10 % palladiumia hiilikantoaineella, ja 230 ml jääetikkaa, 3,5 bar:n paineessa 25°C:ssa 18 tuntia, poistettaessa katalysaattori suodattamalla seos piimään läpi ja haihdutettaessa etikkahappo saatiin epäpuhdasta öljyä, öljy liuotettiin 200 ml:aan etyyliase-15 taattia, liuos pestiin natriumvetykarbonaattiliuoksella (kolmesti) ja kylläisellä natriumkloridiliuoksella (kolmesti) ja kuivattiin (MgSO^), ja liuotin haihdutettiin alipaineessa, jolloin saatiin 1,2 g (80 %) haluttua tuotetta, sp 53-68°C. MS (m/e): 367 (kanta), 131 (perus).
20 D. Liuokseen, joka sisälsi 1,14 g (3,1 mmol) edel lä saatua tuoqetta 35 ml:ssa etyyliasetaattia, lisättiin 2,23 ml (3,1 mmol) 1,391 M natrium-2-etyyliheksanoaat-tia, ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 50 tuntia. Seos väkevöitiin alipaineessa valkoiseksi tahnaksi, 25 sitä trituroitiin heksaanietyyliasetaattiseoksen (3:1) kanssa, ja se suodatettiin. Valkoista suodatuskakkua trituroitiin pelkän heksaanin kanssa ja se suodatettiin, jolloin saatiin 730 mg (60 %) otsikon mukaista natrium-suolaa, sp. 195-210°C. 1H-NMR (D20) ppm (delta): 1,2 30 (d, 6H) , 2,5 (m, 2H) , 2,85 (d, 1H) , 3,0-3,2 (m, 2H) , 3,3-3,4 (d, 2H), 4,1-4,2 (m, 1H), 6,7 (d, 1H), 6,9-7,0 (d, 2H) , 7,2-7,4 (s, 5H) .
Esimerkki 15 .· 5-/~( 2-bentsyyli-2,3-dihydrobentsotiofen-5-yyli) - 35 metyyli/-tiatsolidiini-2,4-dioni (II, R = R2 = R^ = R^ = H, X = S, n = 0) 40 39268
Liuokseen, joka sisälsi 2,0 g (5,6 nunol) esimerkissä 12 aikaansaatua 5-/”(2-bentsyy li-2,3-dihydrobentso-tiofen-5-yyli)metyleeni/-tiatsolidiini-2,4-dionia 75 ml: ssa palautusjäähdyttäjän alla kiehuvaa jääetikkaa, li-5 sättiin pienissä erissä 15 minuutin aikana 10 g sinkki-pölyä. Sen jälkeen seos jäähdytettiin ja suodatettiin, ja suodos haihdutettiin kuiviin alipaineessa, jolloin jäljelle jäi öljy. öljy puhdistettiin kromatografisesti silikageelipylväässä käyttäen eluenttina heksaani-etyyli-1Q asetaattiseosta (4:1). Yhdistetyt tuotejakeet haihdutettiin kuiviin, ja jäljelle jäänyttä öljyä trituroitiin heksaanin kanssa, jolloin saatiin 212 mg (10 %) kiteitä, sp 90-94°C. Massaspektri (m/e): 3,55 (M+) , 264, 239. Analyysi yhdisteelleC1gH^^02NS2: 15 Laskettu: C 64,22, H 4,82, N 3,94 %
Todettu: C 63,99, H 4,96, N 3,73 %
Osa edellä saadusta tuotteesta (98 mg, 0,28 mmol) käsiteltiin 10 ml:ssa etyyliasetaattia ekvivalentti-sella moolimäärällä natrium-2-etyyliheksanoaattia (1,39 M). 2o Sen jälkeen kun seosta oli seisotettu huoneen lämpötilassa 1,5 tuntia, se haihdutettiin kuiviin, jäännöstä trituroitiin 10 ml:n kanssa lämmintä heksaania, ja seos jäähdytettiin ja suodatettiin, jolloin saatiin 90 mg natriumsuolaa valkoisena kiinteänä aineena.
25 Esimerkki 16 5-/^(2-bentsyyli-2,3-dihydro-l, 1-dioksobentsotio-feeni-5-yyli)metyyli7-tiatsolidiinidioni ja sen natriums uo la
Liuokseen, joka sisälsi 330 mg (0,92 mmol) 5-/(2-30 bentsyyl i-2,3-dihydrobentsotiofen-5-yyli)metyyli/-tiat-solidiini-2,4-dionia 20 ml:ssa jääetikkaa, lisättiin 5 ml (50 mmol) 30-%:sta vetyperoksidia, ja seosta sekoi- X ) tettiin huoneen lämpötilassa 20 tuntia . Seos kaadettiin 50 ml:aan vettä, seosta sekoitettiin 2 tuntia ja 35 se suodatettiin, ja saostunut kiinteä aine kuivattiin 80°C:ssa, jolloin saatiin 146 mg tuotetta, sp 100-130°C,
II
4i S9263 joka muodosti yhden ainoan täplän ohutkerroskromato-grafiassa (SiC^) käytettäessä liuottimena etyyliasetaatin (1 osa), heksaanin (2 osaa) ja etikkahapon (5 %) seosta. Massaspektri (m/e): 387 (M+).
5 Analyysi yhdisteelle C^gH^O^NS:
Laskettu: C 58,91, H 4,42, N 3,62 %
Todettu: C 58,61, H 4,73, N 3,39 %
Edellä saatu sulfoni (121 mg) muutettiin kvantitatiivisella saannolla natriumsuolaksi antamalla sen rea-lo goida natrium-2-etyyliheksanoaatin kanssa.
X )
Reaktioajan ollessa lyhyempi (esim. 6 tuntia) tuotteen todettiin olevan sulfoksidin (Rf 0,2) ja halutun sulfo-nin (Rf Q,3) seos.
15
Esimerkki 17 A. Annettaessa 1,6 g:n (5,77 mmol) esimerkissä 12 aikaansaatua 5-/l2-metyyli-2,3-dihydrobentsotiofen-5-yyli)metyleeni7-tiatsolidiini-2,4-dionia reagoida 50 ml: 20 ssa etikkahappoa 3,77 g:n (57,7 mmol) kanssa sinkkipö- lyä esimerkin 15 mukaista menettelytapaa noudattaen saatiin 2Q0 mg 5-/j(2-metyyli-2,3-dihydrobentsotiofen-5-yyli) -. . metyyli7-tiatsolidiini-2,4-dionia öljynä, joka kitey tettiin etyylieetteristä, sp 137-139°C. Massaspektri 25 (m/e) 5 279 (M+) ' 163·
Analyysi yhdisteelle C-^H^NC^SC^.
Laskettu: C 55,88, H 4,69, N 5,01 %
Todettu: C 55,73, H 4,65, N 4,84 % B. Hapetettaessa 75 mg osan A tuotetta etikkaha-30 possa vetyperoksidilla esimerkin 16 mukaista menetelmää käyttäen saatiin 20 mg vastaavaa sulfonia, 5-/”(2-metyyli- 2,3-dihydro-l,l-dioksobentsotiofen-S-yyliJmetyyliZ-tiat- solidiini-2,4-dionia. Massaspektri (m/e): 3,11 (M+).
Natriumsuola valmistettiin antamalla edellä saa-- 35 dun tuotteen reagoida etyyliasetaatissa ekvivalenttisen 42 B9268 moolimäärän kanssa natrium-2-etyyliheksanoaattia sekoittamalla tulokseksi saatua seosta 1 tunti, haihduttamalla liuotin alipaineessa ja trituroimalla jäännöstä lämpimän heksaanin kanssa. Natriumsuola saatiin 88-%: 5 sella saannolla värittömänä kiinteänä aineena, joka oli veteen ja dimetyylisulfoksidiin liukeneva.
Esimerkki 18 5-/*(2,3-dihydrobentsotiofen-5-yyli)metyyli7tiat-solidiini-2,4-dioni ja sen sulfoksidi 1Q A. Esimerkissä 12 aikaansaadun 5-/_(2,3-dihydro- bentsotiofen-5-yyli)metyleeni7-tiatsolidiini-2,4-dionin pelkistys 2,24 mmoolin mittakaavassa esimerkin 15 mukaista menetelmää käyttäen tuotti tulokseksi otsikon mukaista dihydrobentsotiofeeniyhdistettä keltaisena öljynä, 35 joka puhdistettiin kromatografisesti silikageelipylvääs-sä käyttäen eluenttina heksaani-etyyliasetaattiseosta (2:1)., sp 167-169°C. 1H-NMR (CDC13) ppm (delta): 3,0 (d), 3,2 (m, I^O: n peittämä), 4,9 (q), 7,0 (d), 7,5 (m). Analyysi yhdisteelle C12HnN02S2 ® #251^0: 20 Laskettu: C 53,41, H 4,29, N 5,19 %
Todettu: C 53,72, H 4,19, N 5,03 % B. Liuokseen, joka sisälsi 260 mg (1,0 mmol) edellä osassa A saatua tuotetta 20 ml:ssa etikkahappoa (ja jota lämmitettiin liukenemisen aikaansaamiseksi ja joka 25 sitten jäähdytettiin huoneen lämpötilaan), lisättiin 1 ml (10 mmol) 30-%:sta vetyperoksidia, ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 15 minuuttia. Reaktio tukahdutettiin lisäämällä jäätä ja kiinteätä natriumvetykar-bonaattia, kunnes tärkkelyspaperi osoitti negatiivista 30 (peroksiditesti). Tulokseksi saatu seos haihdutettiin kuiviin alipaineessa, kiinteätä jäännöstä sekoitettiin 25 ml:n kanssa vettä 30 minuuttia, ja valkoinen kiinteä aine kerättiin talteen suodattamalla ja kuivattiin 80°C: ssa 0,1 mm:n paineessa, jolloin saatiin 224 mg tuotetta, 35 joka tunnistettiin 1-oksidiksi (sulfoksidiksi), sp 228-231°C (haj.) Massaspektri (m/e): 281 (M+), 165 (100 %).
43 89268
Esimerkki 19 6-formyyli-1,1-dioksotiakromaani
Liuos, joka sisälsi 10,3 g (57,8 mmol) 6-formyyli-tiakromaania 300 ml:ssa metyleenikloridia, jäähdytettiin 5 -10°C:seen, ja siihen lisättiin erissä 25,8 g (127,2 mmol) 85-%:sta 3-klooriperbentsoehappoa pitäen seoksen lämpötila samalla -5°C:n alapuolella. Seosta sekoitettiin sen lämmetessä huoneen lämpötilaan, ja sen annettiin pyöriä yön yli. Kiintoaine poistettiin suodattamalla, ja 10 suodos laimennettiin metyleenikloridilla, pestiin vedellä, natriumvetykarbonaatilla, uudelleen vedellä ja kylläisellä natriumkloridiliuoksella ja kuivattiin (MgS04). Liuottimen haihdutus tuotti tulokseksi 6,04 g (50 %) haluttua sulfonia, sp 185-187°C. MS (m/e): 210 (M+) .
15 Esimerkki 20 2-bentsyyli-6-formyyli-1,1-dioksotiakromaani A. 6-(1,3-dioksolan-2-yyli)-1,1-dioksotiakromaani Seokseen, joka sisälsi 3,0 g (14,3 mmol) 6-formyy-li-1,1-dioksotiakromaania ja 140 ml tolueenia, lisättiin 20 15,9 ml etyleeniglykolia ja 0,66 g (3,5 mmol) p-tolueeni- sulfonihappohydraattia. Seosta refluksoitiin 18 tuntia tai siihen asti, että vettä ei enää kerääntynyt kiinnitettyyn veden erottimeen (Dean-Stark-loukku). Reaktioseos jäähdytettiin, laimennettiin etyyliasetaatilla, pestiin 25 vedellä, natriumvetykarbonaatilla, uudelleen vedellä ja kylläisellä natriumkloridiliuoksella ja kuivattiin (MgSO^). Haihdutettaessa liuotin alipaineessa jäljelle jäi 3,73 g öljyä, joka jähmettyi seisoessaan. Massaspektri (m/e): 254 (M+).
30 B. Liuos, joka sisälsi 254 mg (1,0 mmol) 6-(1,3- dioksolan-2-yyli)-1,1-dioksotiakromaania 10 mlrssa tetra-hydrofuraania, jäähdytettiin 0°C:seen, ja siihen lisättiin pisaroittaan 1,15 mmol 2,3 M n-butyylilitiumia. Tulokseksi saatua punaista liuosta sekoitettiin 0°C:ssa 35 30 minuuttia, siihen lisättiin 137^ul (1,15 mmol) bents- 44 89268 yylibromidia, ja sekoittamista jatkettiin 0°C:ssa 1 tunti ja sen jälkeen huoneen lämpötilassa 2 tuntia. Reaktio tukahdutettiin sitruunahappoa lisäämällä. Seokseen lisättiin etyylieetteriä, se pestiin kylläisellä natriumklori-5 diliuoksella ja kuivattiin (MgSO^), ja liuottimet haihdutettiin. Jäännös liuotettiin 15 ml tetrahydrofuraania, liuokseen lisättiin 10 ml 3,5 %:sta perkloorihapon vesi-liuosta, ja seosta sekoitettiin yön yli. Uutto etyylieet-terillä, pesu kylläisellä natriumkloridiliuoksella, kui-lo vaus (MgSO^) ja liuottimen haihdutus tuottivat tulokseksi otsikon mukaista yhdistettä öljynä, Rf 0,6 silikageeli-TLC:ssä (metyleenikloridi-etyylieetteriseos suhteessa 9:1).
Esimerkki 21 DL-2-bentsyylikromaani-6-karboksyylihappo 15 Pulloon, joka sisälsi 600 ml kuivaa tetrahydrofu raania (THF), lisättiin 108 ml (165 mmol) 1,6 M n-butyyli-litiumin heksaaniliuosta, ja seos jäähdytettiin -70°C:seen. Seokseen lisättiin pisaroittain 10 minuutin aikana liuos, joka sisälsi 25 g (82,5 mmol) 2-bentsyyli-6-bromikromaa-20 nia 200 ml:ssa kuivaa THF:ä. Sen jälkeen jäähdytys poistettiin, ja seoksen läpi johdettiin hiilidioksidikaasua 15 minuuttia. Seos kaadettiin 1200 ml:aan kylmää vettä, joka sisälsi 6Q ml 6N suolahappoa. Tulokseksi saatu seos uutettiin etyyliasetaatilla, uutteet kuivattiin (Na2SO^), 25 ja liuotin haihdutettiin, jolloin saatiin haluttua karb-oksyylihappoa (17,3 g, saanto 78 %), sp 177-179°C.
Esimerkki 22 DL-2-bentsyylikromaani-6-karboksyylihapon resoluutio 30 A. Liuos, joka sisälsi 25,0 g (93 mmol) DL-2-bents- yylikromaani-6-karboksyylihappoa 800 ml:ssa metanolia, kuumennettiin kiehuvaksi ja jäähdytettiin 40°C:seen, ja siihen lisättiin 12,4 g (102 mmol) R-(+)-alfa-metyyli-bentsyy1iamiinia. Seisotuksen aikana ei muodostunut sak-35 kaa. Metanoli haihdutettiin alipaineessa, kiinteätä ainet-
II
45 39268 ta trituroitiin 200 ml:n kanssa heksaania, ja liukenemattomat aineosat poistettiin suodattamalla, jolloin saatiin 36 g valkoista kiinteätä ainetta, sp 172-175°C. /ö//33 = +52,3° (20 mg/ml, metanoli).
5 Emäliuoksen haihdutus alipaineessa tuotti tulokseksi 9,5 g kiinteätä ainetta, sp 141-150°C. /c7/D ~ -24,6° (19,9 mg/ml, metanoli).
Edellä saatu oikealle kiertävä isomeeri (36 g) yhdistettiin muista valmistuseristä peräisin olleisiin vas-10 taaviin jakeisiin, jolloin kokonaisainemääräksi saatiin 50,9 g. Tämä kiteytettiin uu-elleen 3200 ml:sta etyyliasetaattia ja sen jälkeen kun liuoksen oli annettu seisoa huoneen lämpötilassa 1,5 tuntia, saostunut valkoinen aine kerättiin talteen suodattamalla, jolloin saanto oli 15 29,4 g, sp 176-178°C, /c/733 = +69,3°. Kaksi lisäkitey- tystä samalla tavalla tuotti tulokseksi 17,3 g puhdasta isomeeriä, sp 179-180°C, /^/33 = -84,66° (20,5 mg/ml, metanoli).
B. Edellä esitetyn menettelyn toistaminen S-(-)- 20 a.lfa-metyylibentsyyliamiinia käyttäen tuotti tulokseksi 8,6 h vasemmalle kiertävää suolaa, /ό//33= -88,6° (20 mg/ml, metanoli).
Analyysi yhdisteelle C25H27N03:
Laskettu: C 77,09, H 6,99, N 3,60 % 25 Todettu: C 76,92, H 6,96, N 3,52 % C. 5,0 g (13 mmol) oikealle kiertävää suolaa, /o/./^3 = +86,66°, lietettiin 200 ml:aan vettä, ja siihen lisättiin 150 ml etyyliasetaattia. Seosta sekoitettiin, samalla kun siihen lisättiin 6N suolahappoa, kunnes pH: 30 ksi tuli noin 2. Seosta sekoitettiin muutama minuutti lisää, ja kerrokset erotettiin. Vesifaasi uutettiin 100 ml :11a etyyliasetaattia. Orgaaniset kerrokset yhdistettiin, pestiin kylläisellä natriumkloridiliuoksella ja kuivattiin (Na^O^), ja liuotin haihdutettiin alipainees-35 sa, jolloin saatiin 3,3 g (94 %) D-2-bentsyylikromaani- 46 89268 O *3 ä 6-karboksyylihappoa, Co(J·^ = +113,70° (20 mg/ml, asetoni) .
D. Samalla tavalla saatiin 2,0 g:sta (5,12 mmol) vasemmalle kiertävää suolaa, /o/./ip = -88,66°, 1,37 g L- u 2 ^ 5 2-bentsyylikromaani-6-karboksyylihappoa, /o(/D = -113,1° (20 mg/ml, asetoni).
Esimerkki 23 D-(+)-6-formyyli-2-bentsyylikromaani A. D-(+)-2-bentsyyli-6-hydroksimetyylikromaani t^q Lietteeseen, joka sisälsi 934 g (24,6 mmol) litium- alumiinihydridiä 50 ml:ssa tetrahydrofuraania (THF), lisättiin pisaroittain liuos, joka sisälsi 3,3 g (12,3 mmol) • 23 D- ( + )-2-bentsyylikromaani-6-karboksyylihappoa, / q/7D = +113,7°, 30 ml:ssa THF. Kehittyi vetykaasua, ja reaktio 15 oli lievästi eksoterminen. Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 2 tuntia, se jäähdytettiin jäissä, ja siihen lisättiin varovasti vettä ylimääräisen hydridin hajottamiseksi. Sen jälkeen seos laimennettiin 200 ml :11a vettä, tehtiin happamaksi ja uutettiin etyyliasetaatilla. Uut-20 teet pestiin kylläisellä natriumkloridiliuoksella ja kuivattiin (Na2SO^), ja liuotin haihdutettiin alipaineessa, jolloin saatiin 3,3 g öljyä, = +80,3° (20,13 mg/ml, asetoni), joka käytettiin seuraavassa vaiheessa.
B. Liuokseen, joka sisälsi 3,2 g (12,5 mmol) edellä 25 saatua tuotetta 200 ml:ssa metyleenikloridia, lisättiin 33 g mangaanidioksidia, ja seosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 1 tunti. Seos suodatettiin piimään läpi, ja suodos haihdutettiin alipaineessa, jolloin saatiin 2 3 3,1 g haluttua aldehydiä keltaisena öljynä, /c= 30 +124,50° (20,53 mg/ml, asetoni).
Esimerkki 24 L- (-)-6-formyyli-2-bentsyylikromaani A. L—(-)-2-bentsyyli-6-hydroksimetyylikromaani Esimerkin 23 osan A mukaisen menettelyn toistami-35 nen 1,35 g :11a L-(-)-2-bentsyylikromaani-6-karboksyyli-
II
47 89268 2 3 hapolla, = -113,1°, antoi tulokseksi 1,30 g tuo- Λ tetta, /p = -79,25° (20 mg/ml, asetoni), joka muutettiin seuraavassa vaiheessa aldehydiksi.
B. Seosta, joka sisälsi 2,45 g (9,63 mmol) edellä 5 osassa A saatua tuotetta, 24,5 g mangaanidioksidia ja 200 ml metyleenikloridia, sekoitettiin huoneen lämpötilassa 1,5 tuntia, ja tuote eristettiin kuten esimerkin 22 osassa B, jolloin saatiin 2,23 g otsikon mukaista yhdistettä, /o£/p^ = -123,6° (20 mg/ml, asetoni).
10 Esimerkki 25 1-(2,3-dihydrobentsofuran-5-yyli)-1-(tiatsoli-diini-2,4-dion-5-yyli)etaani (II, R = CH^, R1-R4=H) A. 5-asetyyli-2,3-dihydrobentsofuraani Liuokseen, joka sisälsi 12 g (100 ml) 2,3-dihydro- 35 bentsofuraania 80 ml:ssa rikkihiiltä ja jota sekoitettiin, lisättiin erissä 30 g (225 mmol) vedetöntä alumiiniklori-dia. Seosta refluksoitiin, ja siihen lisättiin hitaasti 18,9 ml (200 mmol) etikkahappoanhydridiä. Refluksointia jatkettiin 1 tunti lisäyksen päättymisen jälkeen. Sen 20 jälkeen rikkihiili poistettiin tislaamalla, ja jäännös jäähdytettiin jäissä. Lisättiin hitaasti jäämurskaa (100 ml), reaktioseoksen pH säädettiin arvoon 1 happoa lisäämällä, ja se laimennettiin vedellä (100 ml) ja uutettiin etyylieetterillä (2 x 250 ml). Uutteet kuivattiin (Na2SC>4) , 25 ja eetteri haihdutettiin. Jäljelle jäänyt öljy puhdistettiin silikageelipylväässä (600 ml) käyttäen eluenttina heksaani-etyyliasetaattiseosta tilavuussuhteessa 4:1, sen jälkeen samojen liuottimien seosta tilavuussuhteessa 4:1 ja lopuksi seosta suhteessa 2:1. Tuotetta sisältävät ja-30 keet yhdistettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin haluttua tuotetta öljynä. ^H-NMR (CDCl^) ppm (delta): 2,4 (s, 3H), 3,2 (t, 2H), 4,6 (t, 2H), 6,7 (d, 1H), 7,7 (m, 2H) .
B. 5-/1-(2,3-dihydrobentsofuran-5-yyli)etylideeni/- 35 tiatsolidiini-2,4-dioni (III, R=CH^, R^-R4=H) 48 89268
Seosta, joka sisälsi 1,9 g (11,7 mmol) 5-asetyyli- 2.3- dihydrofuraania, 1,37 g (11,7 mmol) tiatsolidiini- 2.4- dionia ja 1,92 g (23,4 mmol) vedetöntä natriumase-taattia ja jota sekoitettiin, kuumennettiin öljyhautees- 5 sa 16Q°C:ssa 20 minuuttia ja sen jälkeen 190°C:ssa 40 minuuttia. Sen jälkeen kun seosta oli seisotettu huoneen lämpötilassa yön yli, sitä sekoitettiin 75 ml:n kanssa vettä 30 minuuttia, vesi dekantoitiin pois ja jäännöstä sekoitettiin 75 ml:n kanssa etyyliasetaattia 18 tuntia. Seos 1Q suodatettiin, jolloin saatiin 1,2 g haluttua tyydyttymä-töntä yhdistettä.
C. Osassa B saadun tyydyttämättömän yhdisteen hyd-raus esimerkin 11 mukaisella menetelmällä tuottaa tulokseksi otsikon mukaista yhdistettä vastaavalla tavalla.
15 Käytettäessä edellä osassa A esitetyssä menette lyssä propionihappoanhydridiä tai propionyylikloridia saadaan 5-propionyyli-2,3-dihydrobentsofuraania. Tämä vuorostaan muutetaan 5-/1-(2,3-dihydrobentsofuran-5-yyli)prop-ylideeni/-tiatsolidiini-2,4-dioniksi (III, R=C2H,-, R^-R^H) , 20 josta hydrattaessa saadaan vastaava tyydytetty yhdiste: 1- (2,3-dihydrobentsofuran-5-yyli)-1-(tiatsolidiini-2,4-dion-5-yyli)propaani (II, R=C2H^, R^-R^=H).
Farmakologisia koostumuksia
Tabletit 25 Tablettipohja valmistetaan sekoittamalla seuraa- vat aineosat ilmoitetussa painosuhteessa:
Sakkaroosi, US-farmakopeia 80,3
Tapioka-tärkkelys 13,2
Magnesiumstearaatti 6,5 30 Tähän tablettipohjaan sekoitetaan riittävä määrä natrium-DL-5-/l2-bentsyyli-3,4-dihydro-2H-bentsopyran-6-yyli)metyyli/-tiatsolidiini-2,4-dionia tablettien, jotka sisältävät 50 mg, 100 mg tai 250 mg vaikuttavaa lääkeainetta (= vapaata happoa), muodostamiseksi. Sekoituk-35 sen suhde vaikuttavaan lääkeaineeseen on rajojen 1:0,167 n 49 89268 ja 1:1 välillä, esimerkiksi ääritapauksissa 62,0 mg natriumsuoladihydraattia ja 300 mg sekoitusta 50 mg:n tabletissa tai 310,0 mg natriumsuoladihydraattia ja 250 mg sekoitusta 250 mg:n tabletissa.
5 Injektoitava valmiste
Steriiliä natrium-D-5-£(2-bentsyyli-3,4-dihydro-2H-bentsopyran-6-yyli) me tyyljJ7~t iät solidiini-2,4-d ionia pakataan kuivana pieniin lääkepulloihin niin, että kukin pullo sisältää 571,0 mg natriumsuolaa (joka vastaa 10 550 mg vapaata happoa). Ennen käyttöä lisätään steriiliä, ruiskeisiin soveltuvaa vettä (11 ml), ja seosta sekoitetaan liuokseen, joka sisältää 50 mg/ml vaikuttavaa lääkeainetta ja joka soveltuu laskimonsisäiseen, intra-muskulaariseen tai subkutaaniseen injektointiin, muodos-15 tamiseksi.
Vaihtoehtoisesti pullot täytetään kylmäkuivaus-menettelyä käyttäen. Kuhunkin pulloon laitetaan 2 ml steriiliä vesiliuosta, joka sisältää 286 mg/ml natrium-suolaa. Pullot kylmäkuivataan lautasilla.
20 Valmistus A
5-hydroksimetyyli-2-metoksimetyyli-2,3-dihydro-bentsofuraani (i) Etyyli-4-allyloksibentsoaatti
Liuokseen, joka sisälsi 66,4 g (0,4 mol) etyyli-4-25 hydroksibentsoaattia 100 ml:ssa asetonia ja jota sekoitettiin typen alla, lisättiin 55,3 g (0,40 mol) hienoksijauhettua kaliumkarbonaattia ja 53,2 g (0,44 mol) allyy-libromidia, ja tulokseksi saatua seosta refluksoitiin yön yli. Huoneenlämpötilaan jäähdyttämisen jälkeen seos 30 suodatettiin ja pesu suoritettiin etyylieetterillä. Suodos ja pesuliuokset pestiin vedellä ja kylläisellä natriumklo-ridiliuoksella ja kuivattiin (MgS04). Haihdutettaessa liuotin alipaineessa saatiin 82,3 g tuotetta kirkkaana öljynä. ^H-NMR (CDCI3) ppm (delta): 5,0-5,5 (m), 5,8 (m), 35 6,8 (m), 8,0 (m).
50 89268 (ii) Etyyli-3-allyyli-4-hydroksibentsoaatti Seosta, joka sisälsi 82,3 g (0,899 mol) etyyli-4-allyloksibentsoaattia 100 ml:ssa N,N-dimetyylianilii-nia, sekoitettiin typen alla 2 vuorokautta refluksoiden 5 sitä samalla. Tulokseksi saatu seos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan, liuotin tislattiin alipaineessa, jäännös liuotettiin etyylieetteriin, ja liuos pestiin kolmesti IN suolahapolla ja uutettiin IN natriumhydroksidiliuok-sella. Emäksisen uutteen pH säädettiin arvoon 3,0, se 10 uutettiin etyylieetterillä, ja uutteet kuivattiin (MgSO^). Haihdutettaessa liuotin saatiin 47,1 g haluttua tuotetta kiinteänä aineena; TLC:ssä (eluenttina isopropyylieette-ri-heksaaniseos suhteessa 1,5:1) näkyi yksi täplä, Rf 0,2. (lii) Etyyli-2-hydroksimetyyli-2,3-dihydrobentso-15 furaani-5-karboksylaatti
Seosta, joka sisälsi 47,1 g (0,228 mol) etyyli-3-allyyli-4-hydroksibentsoaattia, 350 ml kloroformia ja 79,7 g (0,462 mol) m-klooriperbentsoehappoa, refluksoitiin typen alla 3,5 tuntia sekoittaen sitä samalla. Tuloksek-20 si saadun seoksen annettiin jäähtyä huoneen lämpötilaan, liuotin haihdutettiin, jäännös liuotettiin etyylieetteriin, ja liuos pestiin IN natriumhydroksidilla ja kylläisellä natriumkloridiliuoksella ja kuivattiin (MgSO^). Haihdutettaessa eetteri saatiin 32,07 g tuotetta värittömänä 25 kiinteänä aineena, sp 72-77°C, joka käytettiin seuraavassa vaiheessa.
(iv) Etyyli-2-metoksimetyyli-2,3-dihydroksibentso-furaani-5-karboksylaatti
Liuos, joka sisälsi 2,5 g (11,26 mmol) etyyli-2-30 hydroksimetyyli-2,3-dihydrobentsofuraani-5-karboksylaat-tia 50 ml:ssa tetrahydrofuraania, jäähdytettiin typen alla 0°C:seen, ja siihen lisättiin erissä 595 mg (12,38 mmol) 50 %:sta natriumhydridin öljydispersiota. Seosta sekoitettiin 0°C:ssa 15 minuuttia, ja sen jälkeen siihen 35 lisättiin pisaroittaan liuos, joka sisälsi 1,756 g (12,38 l: si 89268 mmol) metyylijodidia 30 ml:ssa tetrahydrofuraania. Tulokseksi saadun seoksen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan, ja sitä sekoitettiin yön yli. Seos väkevöitiin alipaineessa, ja jäännökselle suoritettiin partitio etyy-5 lieetterin ja veden kesken. Eetteriuutteet yhdistettiin, pestiin kylläisellä natriumkloridiliuoksella ja kuivattiin (MgSO.), ja liuotin haihdutettiin alipaineessa, jol- 4 1 loin saatiin 2,28 g tuotetta öljynä. H-NMR-spektrissä (CDCl^) esiintyi singletti kohdassa 3,4 ppm, joka vastasi 2q Ci^OCH^-ryhmää.
(v) Vedettömään liuokseen, joka sisälsi 2,66 (11,26 mmol) etyyli-2-metoksimetyyli-2,3-dihydrobentsofuraani-5-karboksylaattia 15 mlrssa tetrahydrofuraania, lisättiin erissä ja samalla seosta typen alla sekoittaen 426 mg 25 (11,26 mmol) litiumalumiinihydridiä, ja seosta sekoitet tiin huoneen lämpötilassa 2,4 tuntia. Reaktio tukahdutettiin lisäämällä varovasti pisaroittain vettä, ja sen jälkeen seos tehtiin happamaksi IN suolahapolla. Haihtuvat aineosat haihdutettiin, jäännös liuotettiin veteen, 20 liuos uutettiin etyylieetterillä, ja uutteet pestiin kylläisellä natriumkloridiliuoksella. Vedettömällä magnesium-sulfaatilla kuivaamisen ja liuottimen haihduttamisen jälkeen saatiin 1,674 g öljyä. Tämä raakatuote liuotettiin pieneen määrään metyleenikloridia ja puhdistettiin kro-25 matografisesti silikageelipylväässä, jolloin saatiin l,40g tuotetta, jota käytettiin lähtöaineena esimerkin 5 mukaisessa menettelyssä.
Valmistus B
Pelkistettäessä 444 mg (2 mmol) etyyli-2-hydroksi-30 metyy1i-2,3-dihydrobentsofuraani-5-karboksylaattia , val mistus A, osaa (iii), 15 ml:ssa tetrahydrofuraania 155 mg:11a (4 mmol) litiumalumiinihydridiä valmistuksen A osan (v) mukaista menetelmää käyttäen saatiin 0,3 g 2,5-bis-(hydroksimetyyli)-2,3-dihydroksibentsofuraania öljynä; 35 TLC (etyyliasetaatti-heksaaniseos suhteessa 1:2) Rf 0,2, 52 89268 jodi-positiivinen. ^H-NMR (CDCl^) ppm (delta): 3,6 (2-asemassa sijaitseva CH2OH), 4,6 (5-asemassa sijaitseva CH2OH).
Valmistus C
5 5-hydroksimetyyli-2-metyyli-2,3-dihydrobentso- furaani (i) Etyyli-2-bromimetyyli-2,3-dihydrobentsofuraani- 5 -karboksylaat ti
Liuokseen, joka sisälsi 5,0 g (22,5 mmol) etyyli-2-10 hydroksimetyyli-2,3-dihydrobentsofuraani-5-karboksylaat-tia 80 ml:ssa metyleenikloridia, lisättiin typen alla yhdessä erässä 6,5 g (24,7 mmol) trifenyylifosfiinia, ja tulokseksi saatua liuosta sekoitettiin 10 minuuttia. Tähän liuokseen lisättiin erissä 10 minuutin aikana 4,39 g (24,7 15 mmol) N-bromisukkinimidiä, tulokseksi saatua seosta sekoitettiin yön yli huoneen lämpötilassa. Seos laimennettiin metyleenikloridilla, uutettiin vedellä ja kylläisellä natriumkloridiliuoksella ja kuivattiin (MgSO^). Haihdutus alipaineessa tuotti tulokseksi öljyn, jota tri-20 turoitiin etyyliasetaatin kanssa, ja seos suodatettiin liukenemattoman trifenyylifosfiinioksidin poistamiseksi. Haihdutettaessa suodos saatiin 8,4 g raakatuotetta, joka laitettiin pylvääseen, joka sisälsi 200 g silikageeliä, ja eluoitiin metyleenikloridilla, jolloin saatiin 5,29 g 25 puhdistettua tuotetta; TLC Rf 0,85. Massaspektri (m/e): 286 (M+) . 1H-NMR (CDCl-j) ppm (delta): 3,2 (CH2Br) , 3,6 (bentsyyli-CH2) .
(ii) Etyyli-2-metyyli-2,3-dihydrobentsofuraani-5-karboksylaatti 30 Liuokseen, joka sisälsi 1,18 g (4,1 mmol) edellä saatua bromimetyyliyhdistettä 15 mi:ssa vedetöntä bents-eeniä, lisättiin typen alla 1,96 ml (7,45 mmol) tri-n-butyylitinahydridiä, ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 45 minuuttia ja sen jälkeen 60-65°C;ssa lisä-35 ten samalla lisää tri-n-butyylitinahydridiä (1 ml) ja 53 89268 toinen erä (1,9 ml) 4 tunnin kuluttua. Sekoittamista jatkettiin 70 tuntia. Seos haihdutettiin kuiviin alipaineessa, ja jäljelle jäänyt puhdistettiin kromatografises-ti käyttäen absorbenttina silikageeliä ja eluenttina hek-5 saania, jolloin saatiin 1,09 g tuotetta. TLC:ssä (eluenttina heksaani-etyyliasetaattiseos suhteessa 4:1) näkyi tuote, jonka Rf-arvo oli 0,4, ja jäljellä ollut tribu-tyylitinabromidi (Rf 0,8).
(iii) Liuokseen, joka sisälsi 853 mg (4,14 mmol) 10 etyyli-2-metyyli-2,3-dihydrobentsofuraani-5-karboksylaat-tia 9 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania, lisättiin erissä typen alla 157 mg (4,14 mmol) litiumalumiinihydridiä, ja tulokseksi saatua seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa yön yli. Seos käsiteltiin tuotteen eristämiseksi val-15 mistuksen A osassa (v) kuvatulla tavalla, jolloin saatiin 752 mg tuotetta. NMR-spektrissä esiintyi huippu kohdassa 4,5 ppm, joka on karakteristinen bentsyylialkoholin CH2~ ryhmälle. TLC;ssä (eluenttina heksaani-etyylieetteriseos suhteessa 1:1) näkyi yksi täplä Rf-arvolla 0,2 (vanilliini-20 ruiskutus).
Valmistus D
3-bentsyyli-2,3-dihydrobentsofuraani (i) 2,3-dibromi-2,3-dihydrobentsofuraani Liuokseen, joka sisälsi 55,6 g (348 mmol) bromia 25 150 ml:ssa rikkihiiltä, lisättiin liuos, joka sisälsi 40,8g (345 mmol) 2,3-bentsofuraania 180 ml:ssa rikkihiiltä ja jota pidettiin typen alla -12 - -15°C:ssa, riittävän hitaasti, jotta lämpötila pysyi -5°C:n alapuolella. Lisäyksen päätyttyä seosta sekoitettiin -10°C:ssa 30 minuuttia, 2q ja sen jälkeen se lämmitettiin huoneen lämpötilaan. Tuote kerättiin talteen suodattamalla ja pestiin heksaanilla, jolloin saatiin ensimmäisenä eränä 37,2 g tuotetta. Emä-liuosten haihdutus antoi tulokseksi 50,3 g lisää kiinteätä tuotetta. 1H-NMR (CDCl^) ppm (delta): 5,7 (s, 1H), 35 6,9-7,6 (m, 5H). Kokonaissaanto 87,5 g (91 %).
54 89268 (ii) 3-bromi-2,3-bentsofuraani Jäähdytettyyn liuokseen, joka sisälsi 21,6 g (327 iranol) 85 %:sta kaliumhydroksidia 145 ml:ssa etanolia, lisättiin neljässä erässä 0°C:ssa 50,3 g 2,3-dibromi-5 2,3-dihydrobentsofuraania. Seos lämmitettiin 30 minuutin aikana huoneen lämpötilaan, sitä sekoitettiin 80°C:ssa (hauteen lämpötila) 2 tuntia, ja sen jälkeen se jäähdytettiin huoneen lämpötilaan. Reaktioseos suodatettiin, pesu suoritettiin etanolilla, suodos väkevöitiin alipai-30 neessa, jäännös liuotettiin 200 ml:aan vettä, ja liuos uutettiin etyylieetterillä. Uute kuivattiin (^230^) ja eetteri haihdutettiin, jolloin saatiin 18 g (50 %) haluttua tuotetta, joka käytettiin seuraavassa vaiheessa.
(iii) 3-bentsyyli-2,3-bentsofuraani 35 Liuos, joka sisälsi 18 g (91,4 mmol) edellä saatua 3-bromiyhdistettä 175 mlrssa kuivaa etyylieetteriä, jäähdytettiin typen alla -70°C:seen, ja siihen lisättiin pisaroittaan 64,8 ml (100 mmol) 1,55 M n-butyylilitiumin heksaaniliuosta. Lisäyksen päätyttyä seosta sekoitettiin 20 -7Q°C:ssa 30 minuuttia, ja sen jälkeen se jäähdytettiin huoneen lämpötilaan tunnin aikana. Seos jäähdytettiin uudelleen -70°C:seen, siihen lisättiin pisaroittain liuos, joka sisälsi 11,6 g (91,4 mmol) bentsyylikloridia 25 ml: ssa etyylieetteriä, seoksen annettiin lämmetä huoneen läm-25 potilaan, ja sen jälkeen sitä refluksoitiin 20 tuntia.
Seos jäähdytettiin, reaktio tukahdutettiin vedellä, lisättiin 100 ml vettä, ja seos uutettiin etyylieetterillä. Eetterikerrokset kuivattiin (Na2SO^) ja väkevöitiin, jolloin saatiin 19,5 g tuotetta öljynä, joka käytettiin 30 seuraavassa vaiheessa.
(iv) Liuokseen, joka sisälsi 19,5 g (91,4 mmol) 3-bentsyylibentsofuraania 75 ml:ssa trifluorietikkahappoa, lisättiin 31,8 g (273 mmol) trietyylisilaania, ja seosta refluksoitiin 6 tuntia. Seos väkevöitiin alipaineessa, ja 35 jäännös laimennettiin vedellä ja uutettiin etyylieette-
II
55 89268 rillä. Eetteriuutteet käsiteltiin hiilellä, suodos kuivattiin (Na2SO^), ja liuotin haihdutettiin, jolloin saatiin tumma öljy. öljy puhdistettiin kromatografisesti silikageelipylväässä käyttäen eluenttina heksaania ja sit-5 ten sen ja etyylieetterin seoksia. Yhdistetyt tuotetta sisältävät jakeet haihdutettiin, jolloin saatiin 3,9 g (20 %) otsikon mukaista yhdistettä keltaisena öljynä.
1H-NMR (CDC13) ppm (delta) : 3,2 (m, 2H) , 4,0 (m, 2H) , 4,6 (t, 1H), 6,7-7,5 (m, 9H) .
10 Valmistus E
2-bentsyyli-2,3-dihydrobentsotiofeeni (i) 2-bentsyyli-2,3-bentsotiofeeni
Liuokseen, joka sisälsi 26,8 g (0,20 mol) tianaft-eenia 250 mlrssa etyylieetteriä, lisättiin 15°C:ssa 130 15 ml (0,208 mol) 1,6M n-butyylilitiumin heksaaniliuosta.
Lisäyksen päätyttyä seos lämmitettiin huoneen lämpötilaan, sitä sekoitettiin 1 tunti, se jäähdytettiin 0°C:seen, ja Siihen lisättiin pisaroittaan 0-2°C:ssa 23 ml (0,20 mol) bentsyylikloridia. Senjälkeen seosta sekoitettiin 1 tunti 20 huoneen lämpötilassa ja refluksoitiin 5 tuntia. Sen jälkeen lisättiin hitaasti vettä jäähdyttäen seosta samalla, eetterikerros erotettiin ja pestiin vedellä, ja eetteri haihdutettiin, jolloin saatiin 5Q g öljyä, öljy tislattiin 12-15 mmHg:n paineessa, jolloin 160°C:n alapuolella 25 saatiin kaksi jaetta, jotka sisälsivät tianafteeni lähtöainetta. Jäännös (20 g) kiteytettiin heksaanista, jolloin saatiin 3,9 g tuotetta, sp 82-84°C. Emäliuoksista saatiin 3,4 g lisää tuotetta.
(ii) Suspensiota, joka sisälsi 605 mg (2,7 mmol) 3g 2-bentsyyli-2,3-bentsotiofeeniä, 4 ml trifluorietikka- happoa ja 2,15 ml trietyylisilaania, kuumennettiin 58-60°C: ssa (hauteen lämpötila) 6 tuntia. Haihtuvat aineosat tislattiin 12-15 mm:n paineessa lämpötilan astiassa ollessa korkeintaan 110°c. Jäännös liuotettiin etyylieetteriin, 35 Jiuos pestiin vedellä (10 ml), 0,5 N natriumhydroksidi11a 56 89268 (5 ml) ja uudelleen vedellä (10 ml), ja orgaaninen kerros väkevöitiin alipaineessa, jolloin jäljelle jäi öljy.
MS (m/e): 226 (M+), 224, 135 (perus).
Toisella valmistuskerralla, jolloin lähtöaineena 5 käytettiin 7,3 g (0,035 mol) 2-bentsyyli-2,3-bentsotio-feenia ja epäpuhdas jäännös puhdistettiin silikageelikro-matografian avulla käyttäen eluenttina heksaania, saatiin 5,96 g haluttua tuotetta. ^H-NMR (CDCl^) ppm (delta): 2,8-3,3 (m, 2H), 3,8-4,3 (m, 1H).
10 (iii) 2-etyyli-2,3-dihydrobentsotiofeeni
Toistettaessa edellä osassa (i) esitetty menettely mutta käytettäessä bentsyylikloridin tilalla metyyli-p-tolueenisulfonaattia saatiin 2-metyyli-2,3-bentsotio-feenia keltaisena öljynä, joka jähmettyi seisoessaan.
15 Tislaus tuotti tulokseksi valkoista kiinteätä ainetta, jonka puhtausaste oli NMR:n perusteella 90 %, saannon ollessa 89,5 %.
Tämä pelkistettiin osan (ii) mukaisella menetelmällä, jolloin saatiin 2-metyyli-2,3-dihydrobentsotiofeenia 20 tämän vaiheen saannon ollessa silikageelipylväässä puhdistamisen (eluenttina heksaani) jälkeen 77 %. Rf 0,35 (TLC, heksaani).
(iv) 2-sykloheksyylimetyyli-2,3-dihydrobentsofuraa- ni 25 Käytettäessä edellä osassa (i) esitetyssä menette lyssä ekvivalenttisia moolimääriä (0,141 mol) 2,3-bentso-furaania, n-butyylilitiumia ja sykloheksyylimetyylibromi-dia saatiin 2-sykloheksyylimetyyli-2,3-bentsofuraania keltaisena nesteenä, kp 111-115°C 0,8 torrin paineessa, 26-%: 30 sella saannolla. MS (m/e): 214 (A ), 131 (perus).
Tämä pelkistettiin edellä osassa (ii) esitetyllä menetelmällä, jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä keltaisena öljynä 99 %:lla saannolla.
(v) 2-(4-fluorifenyyli)metyyli-2,3-dihydrobentso- 35 furaani
Vastaavasti käytettäessä ekvivalenttisia moolimää- li 57 89268 riä 4-fluorifenyylimetyylibromidia, 2,3-bentsofuraania ja n-butyylilitiumia saatiin 2-(4—fluorifenyyli)-metyyli- 2,3-bentsofuraania vaaleanpunaisena nesteenä, kp 130-132°C 0,7 torrin paineessa, 40 %:sella saannolla. MS (m/e): 226 5 (M+). Tämän annettiin reagoida trietyylisilaanin kanssa trifluorietikkahapossa edellä osassa (ii) esitettyä menetelmää käyttäen, jolloin saatiin haouttua dihydrobentso-furaania 98 %:sella saanholla. MS (m/s): 228 (M+), 119 (perus).
10 Valmistus F
5-bromi-2-etoksietyyli-2,3-dihydrobentsofuraani (i) 2-etoksietyyli-2,3-bentsofuraani
Liuokseen, joka sisälsi 11 ml (0,1 mol) 2,3-bentsofuraania 150 mlrssa tetrahydrofuraania, lisättiin 27-32°C: 15 ssa 30 minuutin aikana 71 ml (0,11 mol) 1,55 M n-butyyli-litiumin heksaaniliuosta, ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 1,5 tuntia. Lisättiin 27-35°C:ssa liuos, joka sisälsi 12,4 ml (0,11 mol) 2-bromietyylietyylieetteriä 20 ml:ssa etyylieetteriä, ja tulokseksi saatua seosta 20 sekoitettiin huoneen lämpötilassa yön yli. Siihen lisättiin hitaasti 100 ml vettä, ja seos uutettiin etyyli-eetterillä, uute pestiin vedellä, ja eetterikerros väke-vöitiin alipaineessa, jolloin jäljelle jäi 18,8 g öljyä, joka tislattiin 10-12 torrin paineessa, jolloin saatiin 25 10,7 g tuotetta, kp 135°C. TLC Rf 0,30 (heksaani-etyyli- asetaattiseos suhteessa 10:1). MS (m/e): 190 (M+).
(ii) 2-etoksietyyli-2,3-dihydrobentsofuraani
Liuokseen, joka sisälsi 10,6 g (0,056 mol) osassa - (i) saatua tuotetta 100 ml:ssa etikkahappoa, lisättiin 30 2 g katalysaattoria, joka sisälsi 10 % palladiumia hiili- kantoaineella, ja seosta hydrattiin 3 bar:n paineessa yön yli. Sen jälkeen seos suodatettiin, ja suodos haihdutettiin kuiviin alipaineessa, jolloin saatiin 10,6 g haluttua tuotetta öljynä. 1H-NMR (CDC13) ppm (delta): 4,6-5,1 35 (m, 1H) .
58 89268 (iii) Liuos, joka sisälsi 5,76 g (0,03 mol) edellä saatua tuotetta 75 ml:ssa hiilitetrakloridia, jäähdytettiin 0°C:seen, ja siihen lisättiin 0°C:ssa 1,55 ml (0,03 mol) bromia 5 ml:ssa samaa liuotinta. Tulokseksi 5 saatua seosta sekoitettiin 20 minuuttia, sen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan, se pestiin vedellä ja nat-riumvetykarbonaattiliuoksella, ja liuotin haihdutettiin alipaineessa, jolloin saatiin 7,8 g otsikon mukaista yhdistettä öljynä. Öljy puhdistettiin laskemalla se sili-10 kageelipylvään läpi käyttäen eluenttina heksaanietyyli- asetaattiseosta (10:1), jolloin saatiin 2,7 g puhdasta tuotetta. 1H-NMR (CDCl^) ppm (delta): 6,5-6,65 (d, 1H), 7,1-7,4 (m, 2H).
Valmistus G
15 Spiro-(5-bromi-2,3-dihydrobentsofuraani-2,1'-syk- loheksaani) (i) (5-bromi-2-hydroksifenyyli)sykloheksyylimeta-noli
Liuos, joka sisälsi 3,35 g (0,0167 mol) 5-bromi-2-20 hydroksibentsaldehydiä 15 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania (THF), jäähdytettiin -78°C:seen. Tähän liuokseen lisättiin pisaroittain 7 minuutin aikana liuos, joka sisälsi 9,37 g (0,50 mol) sykloheksyylimagnesiumbromidia (valmistettu antamalla sykloheksyylibromidin reagoida ekvivalent-25 tisen moolimäärän kanssa magnesiumlastuja THF:ssä vedettömissä olosuhteissa) 50 ml:ssa THF:ä. Reaktioseosta sekoitettiin -78°C:ssa 1,5 tuntia ja sen jälkeen -10°C: ssa vielä tunti. Reaktio tukahdutettiin lisäämällä 3,0 g (0,050 mol) etikkahappoa, seoksen annettiin lämmetä hi-30 taasti huoneen lämpötilaan, ja sitä sekoitettiin 70 tuntia. Liuottimen haihdutus tuotti tulokseksi viskoosin öljyn, jolle suoritettiin partitio etyyliasetaatin (500 ml) ja 1 N suolahapon (300 ml) kesken. Orgaaninen kerros pestiin kylläisellä natriumvetykarbonaatilla (2 x 300 ml) 35 ja kylläisellä natriumkloridiliuoksella, kuivattiin
Il 59 89268 (MgS04) ja suodatettiin, ja liuotin haihdutettiin alipaineessa, jolloin saatiin 7,0 g tuotetta viskoosina öljynä. Öljy puhdistettiin silikageelikromatografiän avulla käyttäen eluenttina heksaani-etyyliasetaattiseosta, jolloin 5 saatiin 3,7 g (78 %) tuotetta, joka kiteytyi seisoessaan, sp 110-113°C. MS (m/e): 286, 284, 268, 266, 201 (perus).
(ii) Seosta, joka sisälsi 3,4 g (0,012 mol) (5-bro-mi-2-hydroksifenyyli)-sykloheksyylimetanolia, 100 ml etik-kahappoa ja 1 ml väkevää rikkihappoa, kuumennettiin 90°C: 10 ssa 16 tuntia. Seos väkevöitiin alipaineessa, ja jäljelle jääneelle öljylle suoritettiin partitio etyyliasetaatin ja kylläisen natriumvetykarbonaattiliuoksen kesken. Orgaaninen kerros pestiin uudelleen vetykarbonaattiliuok-sella ja kylläisellä natriumkloridiliuoksella, kuivattiin 15 (MgSO^), suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin alipaineessa. Jäljelle jäi 3,1 g (97 %) öljyä, joka kiteytyi seisoessaan.
Valmis tus H
3-fenyyli-2,3-dihydrobentsofuraani 20 (i) 3-fenyyli-2,3-dihydrobentsofuran-2-oni Jäillä jäähdytettyyn hienoksi jauhetun fenolin (26,5 g, 0,282 mol) ja DL-mantelihapon (30,45 g, 0,200 mol) seokseen lisättiin 80 ml 70-%:sta (V/V) rikkihappoa, ja seosta sekoitettiin 0°C:ssa 5 minuuttia ja kuumennet-25 tiin-sitten 115°C:ssa 45 minuuttia. Reaktioseos jäähdytettiin, kaadettiin 400 ml:aan jäävettä ja uutettiin metyleenikloridilla. Orgaaniset kerrokset pestiin natrium-vetykarbonaattiliuoksella, kuivattiin (Na2S04) ja väkevöitiin, jolloin saatiin kirkas öljy, joka kiteytyi vä-30 rittömäksi kiinteäksi aineeksi (15,1 g, saanto 36 %), 109-111°C. LH-NMR (CDC13) ppm (delta): 4,8 (s, 1H), 7,2 (m, 9H), (ii) 2-(2-hydroksi-l-fenyylietyyli)fenoli Jäillä jäähdytettyyn suspensioon, joka sisälsi 35 3,55 g (88,9 mmol) 95 %:sta litiumalumiinihydridiä 200 60 89268 ml:ssa kuivaa etyylieetteriä, lisättiin hitaasti liuos, joka sisälsi 15 g (71,4 mmol) osan (i) tuotetta 100 ml: ssa kuivaa eetteriä, ja tulokseksi saatua seosta sekoitettiin 25°C:ssa 30 minuuttia. Se jäähdytettiin 0-5°C: 5 seen, reaktio tukahdutettiin lisäämällä pisaroittaan 4 ml vettä, 4 ml 15 %:sta (m/V) natriumhydroksidiliuosta ja 12 ml vettä. Tulokseksi saatu seos suodatettiin piimään läpi, ja orgaaninen kerros erotettiin, pestiin kylläisellä natriumkloridiliuoksella, kuivattiin (Na2SO^) ja 10 haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 2,0 g öljyä. Suo-datuskakkua sekoitettiin 400 ml:n kanssa etyyliasetaattia 1 tunti, seos suodatettiin uudelleen, ja suodos väke-vöitiin, jolloin saatiin 8,1 g öljyä, joka yhdistettiin edellä saatuun 2 g:aan seuraavassa vaiheessa käyttöä var-15 ten. 1H-NMR (CDC13) ppm (delta): 4,2 (m, 3H), 6,8 (m, 4H), 7,1 (s, 5H).
(iii) Liuos, joka sisälsi 10 g (46,7 mmol) osassa (ii) saatua öljyä ja 12,24 g (46,7 mmol) trifenyylifos-fiinia 125 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania (THF), jääh-20 dytettiin jäähauteessa. Lisättiin 10°C:ssa liuos, joka sisälsi 7,35 ml (8,13 g, 46,7 mmol) dietyyliatsodikarb-oksylaattia (d = 1,106) 20 ml:ssa THF:ä. Tulokseksi saatua seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 1 tunti, liuotin haihdutettiin alipaineessa, ja jäännöstä sekoi-25 tettiin 100 ml:ssa etyylieetteriä 90 minuuttia. Seos suodatettiin ja suodos väkevöitiin, jolloin saatiin öljy-mäinen jäännös, joka puhdistettiin silikageelikromatogra- f.ian avulla käyttäen eluenttina 5 % etyyliasetaattia sisältävää heksaania. Tuotetta sisältävistä jakeista saa-30 tiin 6,4 g (saanto 70 %) kirkasta öljyä.
Valmistus__I
2-bentsyyli-2,3-dihydrobentsofuraani
Natriumetoksidiliuokseen, joka oli valmistettu 28 g:sta natriummetallia ja 500 ml:sta absoluuttista eta-35 nolia, lisättiin 122 g (1 mol) sälisyylialdehydiä ja 200 li 6i 3 926 8 ml dimetyyliformamidia. Seos kuumennettiin 80°C:seen. Senjälkeen lisättiin pienissä erissä 200 g (1 mol) alfa-bromiasetofenonia. Seosta refluksoitiin 1,5 tuntia, jonka jälkeen etanoli tislattu pois. Jäännös jäähdytettiin, ja 5 sille suoritettiin partitio veden (750 ml) ja etyyliasetaatin (750 ml) kesken. Orgaaninen kerros pestiin kahdesti 400 ml:n erillä 1 N natriumhydroksidia ja kahdesti 300 ml:n erillä vettä, kuivattiin (^250^) , väkevöitiin kolmasosaan tilavuudestaan ja suodatettiin saostuneen 1Q tuotteen poistamiseksi, joka tuote pestiin etyylieette- rillä, jolloin saatiin 75,8 g 2-bentsoyylibentso(b)furaa-nia vaaleanpunaisina kiteinä, sp 88-90°C.
Liuokseen, joka sisälsi 22 g (0,1 mol) 2-bentsoyylibentso (b) furaania 250 ml:ssa etikkahappoa, lisättiin 15 3 g katalysaattoria, joka sisälsi 10 %palladium hiili- kantoaineella, ja seosta hydrattiin 3 atm:n paineessa 70 tuntia ravistaen sitä saumalla. Seos suodatettiin, ja suodos haihdutettiin alipaineessa, jolloin saatiin 19,4 g (92 %) haluttua tuotetta.
20 Valmistus J
2-n-butyyli-2,3-dihydrobentsofuraani (i) 2-n-butyryylibentso(b)furaani
Seosta, joka sisälsi 25 g (217 mmol) bentso(b)furaania, 32,9 g (208 mmol) n-voihappoanhydridiä, 20,8 g 25 (216 mmol) n-voihappoa ja 6,25 g fosforihappoa (85 %:sta d = 1,685), sekoitettiin 4 tuntia refluksoiden (130°C) sitä samalla, ja sen annettiin seisoa yön yli. Kylmä seos tehtiin emäksiseksi 1 N natriumhydroksidilla (1200 ml) ja uutettiin metyleenikloridilla, uutteet kuivattiin 30 (Na2SO^), ja liuotin haihdutettiin. Jäännös tislattiin alipaineessa, jolloin saatiin 19,6 g tuotetta, kp 170-175°C 15 torrin paineessa, joka tuote jähmettyi jäähdytettäessä.
(ii) 2-n-butyylibentso(b) furaani 35 Seosta, joka sisälsi 34,7 g (184 mmol) 2-n-butyryy- «2 89268 libentso(b)furaania, 47,8 g hydratsiinihydraattia ja 90 ml dietyleeniglykolia, kuumennettiin 100°C:ssa 5 minuuttia, lisättiin 31,1 g (471 mmol) kaliumhydroksidia, ja seosta refluksoitiin 2 tuntia. Seos laimennettiin 5 300 ml:lla vettä ja uutettiin etyylieetterillä, uutteet pestiin 1 N suolahapolla ja vedellä ja kuivattiin, ja liuotin haihdutettiin alipaineessa. Jäljelle jäänyt öljy (25,1 g) puhdistettiin silikageelikromatografiän avulla käyttäen eluenttina heksaania, jolloin saatiin 10 16,3 g tuotetta. 1H-NMR (CDC13) ppm (delta): 0,9 (t, 3H), 1,5 (m, 4H), 2,4 (t, 2H), 6,2 (s, 1H), 6,9-7,5 (m, 3H).
(iii) Pelkistettäessä 15 g (86,0 mmol) edellä saatua tuotetta trifluorietikkahapossa trietyylisilaa-nilla valmistuksen D osan (iv) mukaista menetelmää käyt-15 täen ja puhdistettaessa raakatuote silikageelipylväässä käyttäen eluenttina heksaania ja 5 % etyyliasetaattia sisältävää heksaania sekä tislaamalla yhdistetyt, tuotetta sisältävät jakeet saatiin 15,5 g otsikon mukaista yhdistettä kirkkaana öljynä, kp 114-120°C 15 torrin pai-20 neessa. MS (m/e): 176 (M+). TLC Rf 0,55 (heksaani).
Valmistus K
6-bromi-2-sykloheksyyli-3,4-dihydro-2H-bentso- pyraani (i) 6-bromi-2-kromanoni 25 Liuokseen, joka sisälsi 74,08 g (0,50 mol) 2-kro- manonia 140 ml:ssa rikkihiiltä, lisättiin pisaroittain 0°C:ssa 15 minuutin aikana 79,91 g (0,50 mol) bromia. Sekoittamista jatkettiin 0°C:ssa 10 minuuttia ja huoneen lämpötilassa 2 vuorokautta. Tulokseksi saatu seos suoda-30 tettiin ja kiteet kuivattiin ilmassa, jolloin saatiin 96,8 g (85 %) väritöntä ainetta, sp 103-105°C (2 erää).
(ii) 6-bromi-2-kromanoli
Seokseen, joka sisälsi 16,4 g (72,2 mmol) 6-bromi-2-kromanonia ja 60 ml kuivaa tetrahydrofuraania, lisättiin 35 typen alla -70°C:ssa 30 minuutin aikana samea liuos, joka 63 8 92 68 sisälsi 18,4 g (72,2 mmol) litiumhydridotri(t-butoksi)-aluminaattia (kaupallista). Seosta sekoitettiin antaen sen samalla lämmetä 90 minuutin aikana huoneen lämpötilaan, ja sen jälkeen se kaadettiin 250 ml:aan jäävettä.
5 Tulokseksi saatu seos suodatettiin, kakku pestiin etyyli-eetterillä ja sen jälkeen etyyliasetaatilla, ja orgaaninen faasi erotettiin. Vesikerros uutettiin etyyliasetaatilla, orgaaniset kerrokset yhdistettiin ja kuivattiin (Na2SC>4) , ja liuotin haihdutettiin, jolloin saatiin 9,5 g 10 raakatuotetta. 4 g lisää tuotetta saatiin käsittelemällä edellä saatu suodatuskakku uudelleen. Yhdistetyt raaka-tuotteet puhdistettiin silikageelipylväässä käyttäen elu-enttina heksaani-etyyliasetaattiseosta (9:1) ja sen jälkeen samojen liuottimien seosta suhteessa 4:1, jolloin 15 saatiin puhdistettua tuotetta öljynä (5,6 g).
(iii) Valmistettiin sykloheksyylimagnesiumbromi-dia etyylieetterissä (55 ml) sisältävä liuos 15,6 g:sta (96 mmol) sykloheksyylibromidia ja 2,56 g:sta magnesiumia. Tämä liuos lisättiin typen alla -70°C:ssa pisaroit-20 tain liuokseen, joka sisälsi 5,5 g (24 mmol) 6-bromi-2-kromanolia 55 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania. Reaktio-seosta sekoitettiin -78°C:ssa 2 tuntia ja sen jälkeen 0°C:ssa 1 tunti, ja reaktio tukahdutettiin lisäämällä 4,1 ml etikkahappoa. Liuottimet haihdutettiin alipainees-25 sa, ja jäljelle jäänyt valkoinen hyytelö laimennettiin 250 ml:11a etyyliasetaattia, pestiin 1 N suolahapolla (100 ml) ja kylläisellä natriumvetykarbonaattiliuoksella ja kuivattiin (Ν3280^). Liuottimen haihdutus tuotti tulokseksi öljyn, joka jähmettyi tritutoitaessa sitä hek-30 saanin kanssa, sp 124-126°C (5,3 g). Tämä tuote tunnistettiin dioliksi, l-sykloheksyyli-3-(2-hydroksi-5-bromi-fenyyli)propanoliksi. Dioli liuotettiin 125 ml:aan etikkahappoa, liuokseen lisättiin 2,5 ml väkevää rikkihappoa, ja seosta refluksoitiin 16 tuntia. Alipainehaihdutuksen 35 jälkeen jäännös laimennettiin etyyliasetaatilla, pestiin 64 8 92 68 kylläisellä natriumvetykarbonaatilla, kuivattiin (Na2SC>4) ja käsiteltiin hiilellä, ja liuos haihdutettiin ja laskettiin silikageelipylvään läpi käyttäen eluenttina hek-saania, jolloin saatiin 1,45 g otsikon mukaista yhdis-5 tettä öljynä. Rakenne vahvistettiin ^H-NMR-spektroskopian avulla.
(iv) 6-bromi-2-fenyylimetyyli-3,4-dihydro-2H-bentsopyraani
Toistettaessa osan (iii) mukainen menettely mutta 10 käytettäessä sykloheksyylimagnesiumbromidin tilalla bents-yylimagnesiumkloridia ja liuottimena tetrahydrofuraania saatiin 96 %:lla saannolla epäpuhdasta 1-fenyyli-4-(5-bro-mi-2-hydroksifenyyli)-2-butanolia, joka puhdistettiin kro-matografisesti silikageelipylväässä, jolloin saatiin 4,3 g 15 (34 %) puhdistettua diolia valkoisena kiinteänä aineena.
Käsittely rikkihapolla/etikkahapolla kuten edellä antoi tulokseksi 4,2 g tuotetta epäpuhtaana öljynä, joka puhdistettiin silikageelipylväässä, jolloin saatiin 2,1 g (vaiheen saanto 54 %) haluttua bentsopyraania meripihkan-20 värisenä öljynä. ^H-NMR-spektri vastasi otsikon mukaisen yhdisteen rakennetta.
(v) 6-bromi-2-sykloheksyylimetyyli-3,4-dihydro-2H-bentsopyraani Käytettäessä osan (iii) mukaisessa menettelyssä 25 sykloheksyylimetyylimagnesiumbromidia saatiin 25 %:sel.la saannolla (2,2 g) puhdistettua diolia, l-sykloheksyyli-4-(5-bromi-2-hydroksifenyyli)-2-butanolia, valkoisena kiinteänä aineena, joka syklisoitiin kuten edellä, jolloin saatiin 1,15 g (55 %) haluttua bentsopyraania keltaisena 30 öljynä, jota käytettiin lähtöaineena vastaavan bentsopy-raani-6-karboksaldehydin valmistuksessa.
Valmistus_L
Spiro-/bentsopyraani-3(2H)-1'-sykloheksaani/ (i) 2-bentsyloksibentsyylikloridi 35 Liuokseen, joka sisälsi 46,5 g (0,217 mol) 2-bents- 65 89268 yloksibentsyylialkoholia (valmistettu antamalla 2-hydrok-sibentsyylialkoholin reagoida bentsyylikloridin kanssa etanolissa, joka sisälsi ekvivalenttisen moolimäärän kalium- t-butoksidia, 100°C:ssa) 100 ml:ssa kloroformia, li-5 sättiin 17,2 g (0,217 mol) pyridiiniä ja sen jälkeen pi-saroittain liuos, joka sisälsi 25,8 g (0,217 mol) tionyy-likloridia 60 mlrssa kloroformia. Tulokseksi saatua seosta refluksoitiin 1,5 tuntia, ja se jäähdytettiin, pestiin vedellä ja kylläisellä natriumkloridiliuoksella ja kui-10 vattiin (MgSO^). Liuottimen haihdutus tuotti tulokseksi 45,8 g epäpuhdasta öljyä, joka tislattiin alipaineessa, jolloin saatiin 40,7 g (81 %) tuotetta värittömänä öljynä, kp 141°C 1 torrin paineessa.
(ii) Metyyli-1- (2-bentsyloksifenyyl.i) metyylisyklo-15 heksaani-l-karboksylaatti
Liuos, joka sisälsi 8,7 g (0,086 mol) di-isopropyy-liair.iinia 250 mlrssa tetrahydrofuraania, jäähdytettiin vedettömissä olosuhteissa typpiatmosfäärin alla -78°C:seen, ja siihen lisättiin pisaroittain 10 minuutin aikana 53,75 20 ml (0,086 mol) 1,6 M n-butyylilitiumia. Seosta sekoitettiin 45 minuuttia, sen annettiin lämmetä 0°C:seen, ja siihen lisättiin 12,2 g (0,086 mol) metyyli(sykloheksaani-karboksylaattia). Sekoittamista jatkettiin 45 minuuttia, ja sen jälkeen lisättiin pisaroittain 20 g (0,086 mol) 25 2-bentsyloksibentsyylikloridia 20 mlrssa tetrahydrofuraania. Tulokseksi saatua seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 24 tuntia, reaktio tukahdutettiin lisäämällä 150 ml 3 M etikkahappoa, ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 1 viikko. Seos laimennettiin etyylieetterillä, 30 pestiin natriumvetykarbonaattiliuoksella ja kylläisellä natriumkloridiliuoksella, kuivattiin (MgSO^) ja väkevöi-tiin keltaiseksi öljyksi (29,3 g). Tämä tislattiin, jolloin saatiin 20,33 g (70 %) viskoosia öljyä, kp 135-140°C 0,4 torrin paineessa.
66 89268 (iii) 1-hydroksimetyyli-l-(2-hydroksifenyyli)me- tyylisykloheksaani
Liuos, joka sisälsi 10 g (0,030 mol) osassa (ii) saatua metyyliesteriä 100 ml:ssa tolueenia, jäähdytettiin 5 jäissä, ja siihen lisättiin pisaroittain 7 minuutin aikana 10,6 ml 3,4 M natriumbis(2-metoksietoksi)alumiinihyd-ridin tolueeniliuosta, ja tulokseksi saatua seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 24 tuntia. Reaktio tukahdutettiin lisäämällä varovasti vettä (12 ml), ja seos suo-10 datettiin ja suoritettiin pesu tolueenilla. Suodos laimennettiin yhtä suurella tilavuusmäärällä etyyliasetaattia, pestiin 1 N natriumhydroksidilla ja kylläisellä nat-riumkloridiliuoksella, kuivattiin (MgSO^) ja väkevöitiin alipaineessa keltaiseksi öljyksi (9,3 g), joka tunnistet-15 tiin 1-hydroksimetyyli-l-(2-bentsyloksifenyyli)metyylisyk-loheksaaniksi. Tämä liuotettiin 150 ml:aan kuivaa etanolia, liuokseen lisättiin 600 mg katalysaattoria, joka sisälsi 10 % palladiumia hiilikantoaineella, ja seosta hyd- 2 rattiin samalla sekoittaen 3,5 kg/cm :n paineessa 18 tun-20 tia. Katalysaattori poistettiin suodattamalla, ja suodos haihdutettiin alipaineessa, jolloin saatiin 5,4 g (83 %) haluttua diolia vaaleanpunaisena kiinteänä aineena. ^H-NMR-spektri vastasi otsikon mukaisen yhdisteen rakennetta.
(iv) Liuokseen, joka sisälsi 4,73 g (0,0215 mol) 25 175 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania, lisättiin typen alla 0°C:ssa 5,63 g (0,0215 mol) trifenyylifosfiinia ja 3,74 g (0,0215 mol) etyyliatsodikarboksylaattia, ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa yön yli. Liuottimen haihdutus ja jäännöksen kromatografinen käsittely käyttäen 30 adsorbenttina silikageeliä ja eluenttina heksaani-etyyli-asetaattiseosta (14:1) tuotti tulokseksi 4,0 g (92 %) otsikon mukaista spiroyhdistettä, jonka rakenne vahvistettiin ^H-NMR-spektroskopian avulla.
Valmistus M
35 6-hydroksimetyyli-3,4-dihydro-2H-bentsopyraani li 67 89268 (i) 3-bromipropyyli(2,4-dibromifenyyli)eetteri Seosta, joka sisälsi 15,1 g (60 mmol) 2,4-di- bromifenolia, 16,1 g (80 mmol) 1,3-dibromipropaania ja 2,6-natriumhydroksidia 46 ml:ssa vettä, refluksoitiin 5 2 vuorokautta, seos laimennettiin etyyliasetaatilla, ja erotettu orgaaninen faasi pestiin vedellä ja kylläisellä natriumkloridiliuoksella ja kuivattiin (MgSO^). Haihdutettaessa liuotin saatiin 22 g raakatuotetta, joka puhdistettiin silikageelipylväässä käyttäen eluenttina melo tyleenikloridia, jolloin saatiin 18,3 g haluttua tribro-mieetteriä. Massaspektri (m/e): 372 (M+).
(ii) Metyyli-3,4-dihydro-2H-bentsopyraani-6-karb-oksylaatti
Liuos, joka sisälsi 17,2 g edellä saatua tribromi-15 eetteriä 305 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania ja 77 ml: ssa heksaania, jäähdytettiin -90°C:seen, ja siihen lisättiin 32,8 ml 1,6 M n-butyylilitiumin heksaaniliuosta. Tulokseksi saatua seosta sekoitettiin -90 - -85°C:ssa 2 tuntia, sen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan, ja 20 sen jälkeen sitä refluksoitiin 1 tunti. Seos jäähdytettiin uudelleen -85°C:seen, ja siihen lisättiin toiset 32,8 ml n-butyylilitiumia. Sen jälkeen seokseen johdettiin hiilidioksidia 10 minuuttia. Huoneen lämpötilaan lämmittämisen jälkeen reaktio tukahdutettiin 10 %:sella natriumkarbo-25 naatin vesiliuoksella, kerrokset erotettiin, vesifaasin pH säädettiin hapolla arvoon 3,0 ja se uutettiin etyyliasetaatilla, jolloin saatiin 9,1 g epäpuhdasta karboks-yylihappoa, joka puhdistettiin silikageelipylväässä käyttäen eluenttina metyleenikloridia, jolloin saatiin 7,5 g 30 puhdasta happoa. Tämä esteröitiin liuottamalla se metano-liin, johtamalla liuokseen kuivaa vetykloridia 30 sekuntia ja sekoittamalla syntynyttä liuosta 18 tuntia. Liuottimen haihdutus ja jäljelle jääneen öljyn tislaus tuottivat tulokseksi 5,1 g haluttua esteriä, joka tunnistettiin 35 ^H-NMR-spektrinsä perusteella.
68 8 9 2 6 8 (iii) Liuokseen, joka sisälsi 2,0 g (10 mmol) edellä saatua metyyliesteriä 75 ml:ssa kuivaa tetrahydro-furaania, lisättiin 374 mg litiumalumiinihydridiä, ja seosta sekoitettiin typen alla 30 minuuttia. Lisättiin 5 1 ml vettä, seokselle suoritettiin partitio etyylieette- rin ja veden kesken, ja orgaaninen faasi pestiin kylläisellä natriumkloridiliuoksella ja kuiv attiin (MgSO^). Haihdutettaessa liuotin saatiin 1,85 g epäpuhdasta öljyä, joka puhdistettiin kromatografisesti silikageelipylväässä 10 käyttäen eluenttina etyylieetteri-heksaaniseosta (1:1). Tuotetta sisältävistä jakeista saatiin 1,19 g tuotetta. Massaspektri (m/e): 164 (N+).
(iv) Toistettaessa edellä esitetyt menettelyt mutta käytettäessä osassa (i) lähtöaineena 1,3-dibromipropaa- 15 nin sijasta 1,4-dibromibutaania saatiin 7-hydroksimetyyli-bentso(b)-2,3,4,5-tetrahydro-l-oksepiinia. Vaiheessa (i) tribromieetteri saatiin 89 %:sella saannolla; vaiheessa (ii) vapaa happo saatiin 72 %:sella saannolla, sp 163-165°C, puhdistettu silikageelipylväässä, sp 168-169°C.
2o Happoa ei esteröity, vaan se pelkistettiin suoraan osan (iii) mukaisella menetelmällä 94 %:sella saannolla, jolloin saatiin edellä mainittu bentsoksepiini öljynä. Massa-spektri (m/e): 178 (M+) .
Valmistus N
25 2-sykloheksyyli-2,3-dihydrobentsofuraani (i) o-hydroksibentsyylitrifenyylifosfoniumbromidi Liuosta, joka sisälsi 26,33 g (0,10 mol) trifenyy-lifosfiinia 100 ml:ssa tolueenia, perfusoitiin 0-5°C:ssa HBr-kaasulla 20 minuuttia, lisättiin 250 ml etyylieette- 30 riä, ja seosta sekoitettiin 20 minuuttia. Seos suodatettiin, valkoinen kiinteä suodatuskakku lietettiin eetteriin (500 ml), suodatettiin uudelleen ja kuivattiin ilmassa, jolloin saatiin 33,2 g (97 %) trifenyylifosfoniumbro-midia, sp 203-205°C (hajoaa). Eri pullossa yhdistettiin 35 33 g (0,096 mol) tätä suolaa, 11,9 g (0,096 mol) o-hydrck- li 69 89268 sibentsyylialkoholia ja 100 ml kuivaa asetonitriiliä, ja seosta refluksoitiin 2 tuntia. Tulokseksi saatu liuos jäähdytettiin ja suodatettiin, ja kakku pestiin 100 ml: 11a asetonitriiliä ja kuivattiin alipaineessa 120°C:ssa, 5 jolloin saatiin 26,2 g (61 %) haluttua tuotetta, sp 223-225°C. Massaspektri (m/e): 368, 291, 262, 107.
(ii) 2-sykloheksyylibentsofuraani
Seosta, joka sisälsi 13 g (0,0289 mol) edellä saatua tuotetta, 8,77 g trietyyliamiinia, 4,66 g (0,0318 mol) 10 sykloheksyylikarbonyylikloridia ja 120 ml tolueenia, ref-luksoitiin typen alla 6 tuntia, seos jäähdytettiin ja suodatettiin liukenemattoman aineen poistamiseksi, ja suodos väkevöitiin alipaineessa. Jäljelle jääneelle öljylle suoritettiin flash-kromatografiakäsittely käyttäen eluent-15 tina heksaania, jolloin saatiin 4,7 g (81 %) valkoisia kiteitä, sp 32-34°C. Massaspektti (m/e): 200 (M+).
(iii) Liuokseen, joka sisälsi 4,7 g (0,0235 mol) osan (ii) tuotetta 10,7 g:ssa (0,094 mol) trifluorietik-kahappoa, lisättiin 5,46 g (17,5 ml, 0,047 mol) trietyyli- 20 silaania, ja seosta kuumennettiin 65°C:ssa 4 tuntia. Sen jälkeen kun seos oli kaadettu veteen (500 ml) ja uutettu etyylieetterillä (3 x 200 ml), yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestiin 1 N natriumhydroksidilla ja kylläisellä natriumkloridiliuoksella ja kuivattiin (MgSO^). Haihdu-25 tettaessa Jiuotin saatiin 5,37 g pehmeätä väritöntä kiintoainetta, joka kiteytyi seisoessaan, sp 56-59°C. Massa-spektri (m/e): 202 (M+), 107.
(iv) a. Toistettaessa edellä esitetyt vaiheet mutta käytettäessä vaiheessa (ii) 1-metyylisykloheksyylikar- 30 bonyylikloridia saatiin 2-(1-metyylisykloheksyyli)-bentso-furaania kirkkaana öljynä vaiheen saannon ollessa 55 %. Massaspektri (m/e): 214 (M+) , 119. Tämä pelkistettiin vaiheen (iii) mukaisella menetelmällä, jolloin saatiin 2-(l-metyylisykloheksyyli)-2,3-dihydrobentsofuraania tämän vai-35 heen saannon ollessa 99 %, sp 60-63°C. Massaspektri (m/e): 216 (M+).
70 89268 b. Vastaavasti o-fluorifenyyliasetyylikloridin käyttäminen vaiheessa (ii) tuotti silikageelikromato-grafian avulla puhdistuksen jälkeen 17 %:sella saannolla 2-(2-fluorifenyylimetyyli)bentsofuraania viskoosina öl-5 jynä. Massaspektri (m/e): 226 (M+), 131. Tämä pelkistettiin vaiheen (iii) mukaisella menetelmällä 99 %:sella saannolla, jolloin saatiin 2-(2-fluorifenyylimetyyli)-2,3-dihydrobentsofuraania viskoosina öljynä. Massaspektri (m/e): 228 (M+), 119.
10 c. Vastaavasti 4-tetrahydro-2H-pyraanikarbonyyliklo- ridin käyttäminen tuotti 71 %:sella saannolla 2-tetra-hydro-2H-pyran-4-yylibentsofuraania, sp 64-68°C. XH-NMR (CDCl^) ppm (delta): 1,8 (m, 1H), 3,5 (m, 4H), 4,0 (m, 2H), 6,3 (s, 2H), 7,4 (m, 1H). Pelkistys tuotti kvantitatiivi-15 sella saannolla vastaavaa 2,3-dihydrobentsofuraania valkoisena kiinteänä aineena.
d. Vastaavasti 2-metyyli-2-fenyylipropionyyliklo-ridin käyttäminen edellä kuvatussa vaiheessa (ii) tuotti flash-kromatografiapuhdistuksen jälkeen 62 %:sella saan-20 nolla 2-(1-metyyli-l-fenyyli)etyylibentsofuraania. H-NMR
(CDC13) ppm (delta): 1,7 (s, 6H), 6,4 (s, 1H), 7,2 (m, 9H). Tämä pelkistettiin kuten edellä, jolloin saatiin kvantitatiivisella saannolla 2-(1-metyyli-l-fenyyli)etyyli-2,3-dihydrobentsofuraania meripihkanvärisenä öljynä.
25 Valmistus 0 2,3-dihydro-l-bentsotiofeeni (i) 1,l-dioksi-l-bentsotiofeeni
Liuos, joka sisälsi 40 g (0,298 mol) 1-tianafteenia 240 ml:ssa etikkahappoa, sekoitettiin 180 ml:n kanssa 30 %: 30 sta vetyperoksidia, ja seosta refluksoitiin tehokasta jääh-dyttäjää käyttäen. Reaktio oli muutaman minuutin ajan eksoterminen. Kuumennusta jatkettiin 15-20 minuuttia, seos laimennettiin 800 ml:11a vettä, ja sitä jäähdytettiin jäissä 1 tunti. Saostunut tuote kerättiin talteen suodattamalla 35 ja kuivattiin, jolloin saatiin 32,8 g (66 %) haluttua sulf-onia, sp 139-140°C.
Il 7i 89268 (ii) 2 ,3-dihydro-l,1-diokso-l-bentsotiofeeni Liuokseen, joka sisälsi 22,8 g 1,1-diokso-l-bentso-tiofeenia 100 mlrssa etanolia ja 150 mlrssa kuivaa tetra-hydrofuraania, lisättiin 800 mg katalysaattoria, joka si-5 sälsi 10 % palladiumia hiilikantoaineella, ja seosta hyd-rattiin, kunnes vedyn kulutus lakkasi (noin 1 tunti). Katalysaattori poistettiin suodattamalla ja suodos haihdutettiin, jolloin saatiin pelkistetty sulfoni (22,3 g, 97¾), sp 89-90°C.
10 (iii) Seokseen, joka sisälsi 5,81 g (145 mmol) li- tiumalumiinihydridiä (95 %:sta) 400 ml:ssa kuivaa etyyli-eetteriä, lisättiin liuos, joka sisälsi 22,3 g (132 mmol) osan (ii) tuotetta 200 mlrssa tetrahydrofuraania, pisa-roittain riittävän suurella nopeudella lievän refluksoi-15 tumisen ylläpitämiseksi ja samalla sekoittaen. Refluksoin-tia jatkettiin 30 minuuttia. Seos jäähdytettiin jäissä, ja reaktio tukahdutettiin lisäämällä varovasti 6 ml vettä ja sen jälkeen 6 ml 15 %:sta (m/V) natriumhydroksidia ja 18 ml vettä. Tulokseksi saatu seos suodatettiin, ja 20 orgaaninen faasi pestiin kylläisellä natriumkloridiliuok-sella, kuivattiin (Na2SO^) ja haihdutettiin, jolloin saatiin keltainen öljy, joka tislattiin, jolloin saatiin 10,4 g (58 %) tuotetta, kp 129-131°C. Rakenne vahvistettiin ^H-NMR-spektroskopian avulla.
25 Valmistus P
Tiokromaani
Tiokroman-4-onin pelkistys litiumalumiinihydridillä valmistuksen O osan (iii) mukaisella menetelmällä tuottaa vastaavasti tulokseksi tiokroman-4-olia. Tämä liuotetaan 30 etikkahappoon, joka sisältää moolisesti ylimäärin etikka- happoanhydridiä, seosta refluksoidaan 3 tuntia ja se jäähdytetään, lisätään etanolia ylimääräisen anhydridin tuhoamiseksi, ja seosta hydrataan esimerkin 11 mukaisella menetelmällä.

Claims (5)

72 8 9 2 6 8
1. Menetelmä kaavan (I) mukaisen hypoglykeemisesti vaikuttavan tiatsolidiinidioniyhdisteen tai sen farma-5 seuttisesti hyväksyttävän kationisuolan valmistamiseksi, R ' s ^ o r R4J?H2)nN^V^CV (i) R1 jossa kaavassa katkoviiva edustaa mahdollista lisäsidos-ta, n on 0, 1 tai 2; X on O, S, S tai S=0, R on H, CH3 15 0 0 tai C2H5; ja Rx on H, C5_7-sykloalkyyli, 6-8 C-atomia sisältävä metyylisubstituoitu sykloalkyyli, tetrahydropyra-nyyli, C6H4W2 tai alk-V^, joissa alk on C^-alkyleeni, W3 on H, OH, C^-alkoksyyli, C5_7-sykloalkyyli tai C6H4W2 ja W2 20 on H, OH, F, Cl, Br, Cj^-alkyyli tai Cj^-alkoksyyli; R2 on H tai CH3; R3 on H, C6H4W2 tai bentsyyli; ja R4 on H; tai Ri ja R2 muodostavat yhdessä C4_6-alkyleenin ja kumpikin substituenteista R3 ja R4 on H; R3 ja R4 muodostavat yhdessä C4_6-alkyleenin ja kumpikin substituenteista R3 ja 25 R2 on H; tai R2 ja R3 muodostavat yhdessä C3_4-alkyleenin ja kumpikin substituenteista R2 ja R4 on H, tunnet-t u siitä, että ekvi-molaariset määrät kaavan (IV) ja kaavan (VI) mukaista yhdistettä,
30 R>, 0 R. O 35 (IV) (VI) li 73 8 9 2 6 8 joissa kaavoissa n, R, R3-R4 ja X merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan heikon emäksen, edullisesti natriumasetaatin läsnäollessa, 100-250 "C:n lämpötilassa, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa katko-5 viiva edustaa lisäsidosta, ja haluttaessa näin saatu kaavan (I) mukainen yhdiste pelkistetään reaktiolle inertin liuottimen ja hiili-hiilikaksoissidosten pelkistykseen tavanomaisesti käytetyn pelkistimen läsnäollessa, pelkis-timen ollessa edullisesti vety jalometallikatalysaattorin 10 läsnäollessa, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa katkoviiva ei edusta lisäsidosta, ja haluttaessa näin saatu kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa X on S, hapetetaan, jolloin saadaan vastaava kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa X on S tai S=0. Il II 15 0 0
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että heikkona emäksenä käytetään natriumasetaattia ja lämpötila on 140-200 °C.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 20 tunnettu siitä, että pelkistys suoritetaan jää- etikan läsnäollessa liuottimena vedyn ja palladiumkataly-saattorin läsnäollessa.
4. Jonkin edellisen patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaa- 25 van (I) mukainen yhdiste, jossa X on O, R on H, n on 0 tai 1, kukin substituenteista R2, R3 ja R4 on H ja Rj on H, sykloheksyyli, C6H4W2 tai alk-W3, joissa alk on Cl.4-al-kyleeni, W2 on H, OH, C^-alkoksyyli, sykloheksyyli tai C6H4W2 ja W2 on H, F, Cl, Br, CH3 tai OCH3. : 30 5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 5-[(2-bentsyy-li-2,3-dihydrobentsofuran-5-yyli)metyyli]tiatsolidiini- 2,4-dioni tai sen natriumsuola, tai 5-[(3-bentsyyli-3,4-dihydro-2H-bentsopyran-6-yyliJmetyyli]tiatsolidiini-2,4- 35 dioni tai sen natriumsuola. 74 89 268
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa X on S tai S=0, n on 0 ja II O
5 Ri on H, CH3 tai bentsyyli. li 75 89268
FI870219A 1985-05-21 1987-01-20 Foerfarande foer framstaellning av hypoglykemiska tiazolidindioner FI89268C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/US1985/000962 WO1986007056A1 (en) 1985-05-21 1985-05-21 Hypoglycemic thiazolidinediones
US8500962 1985-05-21

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI870219A0 FI870219A0 (fi) 1987-01-20
FI870219L FI870219L (fi) 1987-01-20
FI89268B true FI89268B (fi) 1993-05-31
FI89268C FI89268C (fi) 1993-09-10

Family

ID=22188690

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI870219A FI89268C (fi) 1985-05-21 1987-01-20 Foerfarande foer framstaellning av hypoglykemiska tiazolidindioner

Country Status (26)

Country Link
US (1) US4703052A (fi)
EP (1) EP0207605B1 (fi)
JP (1) JPS61271287A (fi)
KR (1) KR870000903B1 (fi)
CN (1) CN1007248B (fi)
AT (1) ATE50256T1 (fi)
AU (2) AU560179B2 (fi)
CA (1) CA1279320C (fi)
DD (1) DD261154A5 (fi)
DE (1) DE3668892D1 (fi)
DK (1) DK233586A (fi)
EG (1) EG18043A (fi)
ES (1) ES8707210A1 (fi)
FI (1) FI89268C (fi)
GR (1) GR861297B (fi)
HU (1) HU210339B (fi)
IE (1) IE58674B1 (fi)
IL (1) IL78831A (fi)
MY (1) MY108496A (fi)
NO (1) NO166448C (fi)
PH (2) PH22313A (fi)
PL (1) PL147479B1 (fi)
PT (1) PT82610B (fi)
WO (1) WO1986007056A1 (fi)
YU (1) YU44573B (fi)
ZA (1) ZA863762B (fi)

Families Citing this family (74)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS63230689A (ja) * 1987-03-18 1988-09-27 Tanabe Seiyaku Co Ltd ベンゾオキサジン誘導体
FI91869C (fi) * 1987-03-18 1994-08-25 Tanabe Seiyaku Co Menetelmä antidiabeettisena aineena käytettävien bensoksatsolijohdannaisten valmistamiseksi
GB8713861D0 (en) * 1987-06-13 1987-07-15 Beecham Group Plc Compounds
US4897406A (en) * 1987-11-13 1990-01-30 Nisshin Flour Milling Co., Ltd. Rhodanine derivatives and pharmaceutical compositions
US4798835A (en) * 1987-12-02 1989-01-17 Pfizer Inc. dl-5-[(2-benzyl-3,4-dihydro-2H-benzopyran-6-yl)methyl]thiazolidine-2,4-dione as an anti-atherosclerosis agent
US4791125A (en) * 1987-12-02 1988-12-13 Pfizer Inc. Thiazolidinediones as hypoglycemic and anti-atherosclerosis agents
US5130379A (en) * 1988-03-08 1992-07-14 Pfizer Inc. Hypoglycemic thiazolidinedione derivatives
US5120754A (en) * 1988-03-08 1992-06-09 Pfizer Inc. Thiazolidinedione hypoglycemic agents
MX15171A (es) * 1988-03-08 1993-05-01 Pfizer Derivados de tiazolidinodiona hipoglicemicos
WO1989008650A1 (en) * 1988-03-08 1989-09-21 Pfizer Inc. Thiazolidinedione hypoglycemic agents
US5330998A (en) * 1988-03-08 1994-07-19 Pfizer Inc. Thiazolidinedione derivatives as hypoglycemic agents
WO1989008652A1 (en) * 1988-03-08 1989-09-21 Pfizer Inc. Thiazolidinedione derivatives as hypoglycemic agents
US5223522A (en) * 1988-03-08 1993-06-29 Pfizer Inc. Thiazolidinedione hypoglycemic agents
US5053420A (en) * 1989-10-13 1991-10-01 Pershadsingh Harrihar A Thiazolidine derivatives for the treatment of hypertension
WO1991007107A1 (en) * 1989-11-13 1991-05-30 Pfizer Inc. Oxazolidinedione hypoglycemic agents
US5036079A (en) * 1989-12-07 1991-07-30 Pfizer Inc. Hypoglycemic thiazolidinedione derivatives
US5089637A (en) * 1990-03-21 1992-02-18 Pfizer Inc. Process and intermediates for 2r-benzyl-chroman-6-carbaldehyde
EP0454501B1 (en) * 1990-04-27 2001-09-05 Sankyo Company Limited Benzylidenethiazolidine derivatives, their preparation and their use for the inhibition of lipid peroxides
US5037842A (en) * 1990-06-05 1991-08-06 Pfizer Inc. Oxa- and thiazolidinedione hypoglycemic and hypocholesterolemic agents
US5089514A (en) * 1990-06-14 1992-02-18 Pfizer Inc. 3-coxazolyl [phenyl, chromanyl or benzofuranyl]-2-hydroxypropionic acid derivatives and analogs as hypoglycemic agents
ES2067945T3 (es) * 1990-08-23 1995-04-01 Pfizer Derivados de hidroxiurea hipoglicemica.
US5158966A (en) * 1991-02-22 1992-10-27 The University Of Colorado Foundation, Inc. Method of treating type i diabetes
TW222626B (fi) 1991-07-22 1994-04-21 Pfizer
FR2680512B1 (fr) * 1991-08-20 1995-01-20 Adir Nouveaux derives de 2,4-thiazolidinedione, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
DE4142190A1 (de) * 1991-12-20 1993-06-24 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von optisch aktiven (alpha)-hydroxycarbonsaeuren
FR2688220A1 (fr) * 1992-03-06 1993-09-10 Adir Nouveaux derives de thiazolidine-2,4-dione, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
US5498621A (en) * 1992-05-01 1996-03-12 Pfizer Inc. Oxazolidinedione hypoglycemic agents
EP0915090A1 (en) * 1992-09-10 1999-05-12 Eli Lilly And Company Compounds useful as hypoglycemic agents and for treating Alzheimer's disease
JP2845743B2 (ja) * 1992-12-28 1999-01-13 三菱化学株式会社 新規なナフタレン誘導体
US5594016A (en) * 1992-12-28 1997-01-14 Mitsubishi Chemical Corporation Naphthalene derivatives
JP3195455B2 (ja) * 1993-01-06 2001-08-06 ウェルファイド株式会社 キノリン−３−酢酸誘導体、その製造法と用途
DE4317320A1 (de) * 1993-05-25 1994-12-01 Boehringer Mannheim Gmbh Neue Thiazolidindione und diese enthaltende Arzneimittel
US5478852C1 (en) * 1993-09-15 2001-03-13 Sankyo Co Use of thiazolidinedione derivatives and related antihyperglycemic agents in the treatment of impaired glucose tolerance in order to prevent or delay the onset of noninsulin-dependent diabetes mellitus
US6046222A (en) * 1993-09-15 2000-04-04 Warner-Lambert Company Use of thiazolidinedione derivatives in the treatment of polycystic ovary syndrome, gestational diabetes and disease states at risk for progressing to noninsulin-dependent diabetes mellitus
US5401761A (en) * 1993-12-09 1995-03-28 Pfizer, Inc. Thiazolidinedione hypoglycemic agents
GB9326192D0 (en) * 1993-12-22 1994-02-23 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US6251928B1 (en) 1994-03-16 2001-06-26 Eli Lilly And Company Treatment of alzheimer's disease employing inhibitors of cathepsin D
US5594015A (en) * 1994-06-22 1997-01-14 Regents Of The University Of California Thiazolidine derivatives for the treatment of psoriasis
US5641796A (en) * 1994-11-01 1997-06-24 Eli Lilly And Company Oral hypoglycemic agents
US5708012A (en) * 1995-04-28 1998-01-13 Sankyo Company, Limited Use of thiazolidinedione derivatives and related antihyperglycemic agents in the treatment of insulin resistant subjects with normal glucose tolerance in order to prevent or delay the onset of noninsulin-dependent mellitus
NO318765B1 (no) * 1995-07-03 2005-05-02 Sankyo Co Anvendelse av en HMG-CoA reduktaseinhibitor og en insulinsensibilisator til fremstilling av et medikament for forebyggelse eller behandling av arteriosklerose eller xantom, samt pakket farmasoytisk preparat som omfatter de to midlene i separate porsjoner.
GB9604340D0 (en) * 1996-02-29 1996-05-01 Unilever Plc Antiperspirant aerosol composition and method of making same
IL120443A (en) * 1996-03-18 2000-07-16 Sankyo Co Use of an insulin sensitizer for the manufacture of a medicament for the treatment or prophylaxis of pancreatitis
NZ332136A (en) * 1996-04-04 1999-08-30 Sankyo Co Phenylalkylcarboxylic acid derivatives useful for treating hyperglycemia
CA2257284C (en) * 1996-05-31 2005-10-04 Sankyo Company Limited Remedy for autoimmune diseases
CZ299162B6 (cs) * 1996-07-15 2008-05-07 Sankyo Company, Limited Farmaceutický prípravek a souprava
WO1998039967A1 (en) * 1997-03-12 1998-09-17 The General Hospital Corporation A method for treating or preventing alzheimer's disease
DE19711616A1 (de) 1997-03-20 1998-09-24 Boehringer Mannheim Gmbh Verbessertes Verfahren zur Herstellung von Thiazolidindionen
HUP0003881A3 (en) * 1997-10-02 2001-04-28 Sankyo Co Amidocarboxylic acid derivatives
HUP9902721A2 (hu) * 1997-11-25 1999-12-28 The Procter & Gamble Co. Tömény textillágyító készítmény és ehhez alkalmazható magas telítetlenségű textillágyító vegyület
AU1507799A (en) * 1997-12-16 1999-07-05 Sankyo Company Limited Leukemia remedy
US20040058873A1 (en) * 1998-03-12 2004-03-25 Esmond Robert W. Method for treating or preventing Alzheimer's disease
CA2350599A1 (en) * 1998-11-20 2000-06-02 Genentech, Inc. Method of inhibiting angiogenesis
US6191154B1 (en) 1998-11-27 2001-02-20 Case Western Reserve University Compositions and methods for the treatment of Alzheimer's disease, central nervous system injury, and inflammatory diseases
US5968960A (en) * 1999-01-14 1999-10-19 The Regents Of The University Of California Use of thiazolidinediones to ameliorate the adverse consequences of myocardial ischemia on myocardial function and metabolism
JP2001072592A (ja) 1999-07-01 2001-03-21 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd テロメラーゼ阻害剤
AU6315300A (en) * 1999-07-26 2001-02-13 Shionogi & Co., Ltd. Benzene derivatives and immunopotentiating compositions or drug-sensitivity restoring agents containing the same
US6878749B2 (en) 1999-09-17 2005-04-12 Novartis Ag Method of treating metabolic disorders, especially diabetes, or a disease or condition associated with diabetes
AR028299A1 (es) 1999-09-17 2003-05-07 Novartis Ag Una composicion farmaceutica que comprende nateglinida, un proceso para su preparacion y el uso de dicha composicion para la preparacion de un medicamento para el tratamiento de desordenes metabolicos, especialmente diabetes, o de una enfermedad o condicion asociada con diabetes.
US6559188B1 (en) 1999-09-17 2003-05-06 Novartis Ag Method of treating metabolic disorders especially diabetes, or a disease or condition associated with diabetes
JP2003520226A (ja) 2000-01-21 2003-07-02 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト ジペプチジルペプチダーゼ−ｉｖ阻害剤および抗糖尿病薬剤を含む組合せ物
US6680387B2 (en) * 2000-04-24 2004-01-20 Aryx Therapeutics Materials and methods for the treatment of diabetes, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, and atherosclerosis
US6958355B2 (en) * 2000-04-24 2005-10-25 Aryx Therapeutics, Inc. Materials and methods for the treatment of diabetes, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, and atherosclerosis
AU2001294673A1 (en) * 2000-09-21 2002-04-02 Aryx Therapeutics Isoxazolidine compounds useful in the treatment of diabetes, hyperlipidemia, andatherosclerosis
KR100711757B1 (ko) * 2000-12-22 2007-04-25 재단법인 포항산업과학연구원 폐수처리용 활성화 슬래그 및 이를 이용한 폐수처리방법
US6452014B1 (en) 2000-12-22 2002-09-17 Geron Corporation Telomerase inhibitors and methods of their use
RU2186062C1 (ru) * 2001-04-09 2002-07-27 Федеральное государственное унитарное предприятие Новокузнецкий научно-исследовательский химико-фармацевтический институт Способ получения 2-бутирилбензофурана
US20060047000A1 (en) * 2001-04-24 2006-03-02 Aryx Therapeutics, Inc. Materials and methods for the treatment of diabetes, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, and atherosclerosis
CA2493843C (en) * 2002-07-10 2012-04-17 Applied Research Systems Ars Holding N.V. Azolidinone-vinyl fused-benzene derivatives
CA2489779A1 (en) * 2002-07-10 2004-01-22 Applied Research Systems Ars Holding N.V. Use of compounds for increasing spermatozoa motility
US8637503B2 (en) * 2003-05-16 2014-01-28 Board Of Regents, The University Of Texas System Phenothiazine enantiomers as agents for the prevention of bone loss
EP2134169A2 (en) 2007-03-09 2009-12-23 Indigene Pharmaceuticals Inc. Combination of metformin r-(+) lipoate and antihyperlipidemic agents for the treatment of diabetic hyperglycemia and diabetic complications
AU2013340478B2 (en) 2012-11-05 2018-08-23 Commissariat A L'energie Atomique Et Aux Energies Alternatives (Cea) Combination of an anti-cancer agent such as a tyrosinekinase inhibitor and a STAT5 antagonist, preferably a thiazolidinedione, for eliminating hematologic cancer stem cells in vivo and for preventing hematologic cancer relapse
CN116535379B (zh) * 2023-06-29 2023-09-19 希格生科（深圳）有限公司 化合物及其医药用途

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5522636A (en) * 1978-08-04 1980-02-18 Takeda Chem Ind Ltd Thiazoliding derivative
JPS5697277A (en) * 1980-01-07 1981-08-05 Takeda Chem Ind Ltd Thiazolidine derivative
US4342771A (en) 1981-01-02 1982-08-03 Pfizer Inc. Hypoglycemic 5-substituted oxazolidine-2,4-diones
JPS58118577A (ja) * 1982-01-07 1983-07-14 Takeda Chem Ind Ltd チアゾリジン誘導体
DE3479419D1 (en) 1983-01-17 1989-09-21 Pfizer Aldose reductase inhibiting 5-(2-alkoxyphenyl)thiazolidinediones
JPS6051189A (ja) * 1983-08-30 1985-03-22 Sankyo Co Ltd チアゾリジン誘導体およびその製造法
FI91869C (fi) * 1987-03-18 1994-08-25 Tanabe Seiyaku Co Menetelmä antidiabeettisena aineena käytettävien bensoksatsolijohdannaisten valmistamiseksi

Also Published As

Publication number Publication date
IL78831A0 (en) 1986-09-30
KR870000903B1 (ko) 1987-05-04
AU583991B2 (en) 1989-05-11
JPS61271287A (ja) 1986-12-01
ES555147A0 (es) 1987-07-16
PT82610B (pt) 1988-11-30
US4703052A (en) 1987-10-27
WO1986007056A1 (en) 1986-12-04
PL147479B1 (en) 1989-06-30
FI870219A0 (fi) 1987-01-20
ATE50256T1 (de) 1990-02-15
DD261154A5 (de) 1988-10-19
GR861297B (en) 1986-09-16
EP0207605B1 (en) 1990-02-07
PT82610A (en) 1986-06-01
NO166448C (no) 1991-07-24
PH22313A (en) 1988-07-29
YU83786A (en) 1987-12-31
CN1007248B (zh) 1990-03-21
NO870241L (no) 1987-03-20
CA1279320C (en) 1991-01-22
DK233586A (da) 1986-11-22
YU44573B (en) 1990-10-31
KR860009010A (ko) 1986-12-19
IE58674B1 (en) 1993-11-03
EG18043A (en) 1992-11-30
ES8707210A1 (es) 1987-07-16
CN86104075A (zh) 1987-03-11
DK233586D0 (da) 1986-05-20
NO870241D0 (no) 1987-01-20
AU5758086A (en) 1987-01-08
HU210339B (en) 1995-03-28
FI870219L (fi) 1987-01-20
EP0207605A1 (en) 1987-01-07
NO166448B (no) 1991-04-15
AU560179B2 (en) 1987-04-02
IE861336L (en) 1986-11-21
MY108496A (en) 1996-10-31
JPH0586953B2 (fi) 1993-12-14
DE3668892D1 (en) 1990-03-15
PH25226A (en) 1991-03-27
AU7507487A (en) 1987-10-15
FI89268C (fi) 1993-09-10
IL78831A (en) 1990-11-29
ZA863762B (en) 1988-05-25
HUT45247A (en) 1988-06-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI89268B (fi) Foerfarande foer framstaellning av hypoglykemiska tiazolidindioner
US4595693A (en) Method of use of 2,5-diaryl tetrahydrofurans and analogs thereof as PAF-antagonists
CA2029703C (en) Oxazolidinedione hypoglycemic agents
FI89356C (fi) Foerfarande foer framstaellnig av blodsockerhalten saenkande samt atherosklerosis hindrande tiazolidindioner
US4342771A (en) Hypoglycemic 5-substituted oxazolidine-2,4-diones
CZ96593A3 (en) Process for preparing taxane derivatives, novel derivatives obtained in such a manner, and pharmaceutical preparations in which said derivatives are comprised
CN1075811C (zh) 新型取代的2,4-噻唑烷二酮衍生物,其制备方法以及含有它们的药物组合物
US4738972A (en) Hypoglycemic thiazolidinediones
KR960012206B1 (ko) 티아졸리딘-2,4-디온 유도체 및 이의 염, 이의 제조방법 및 이의 용도
FR2642065A1 (fr) Derives d&#39;acides benzocycloalcenyl dihydroxy alcanoiques, procede de preparation et medicaments les contenant
US4619917A (en) Substituted 2-furanyl- or 5-oxo-2-furanyl methoxy phosphoryl alkyl cyclimmonium salts
US4925839A (en) Novel antihypertensive benzopyran derivatives
GB2134105A (en) Intermediates for hypoglycemic 5-substituted oxazolidine-2,4-diones
US4975457A (en) Trans 2,3-disubstituted-2,3-dihydro-5-hydroxy-benzofurans as inhibitors of leukotriene biosynthesis
HU203548B (en) Process for producing benzoxazine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US4753956A (en) Hypoglycemic 5-substituted oxazolidine-2,4-diones
US4689336A (en) Hypoglycemic 5-substituted oxazolidine 2,4-diones
CN100348591C (zh) 取代亚甲基吡喃酮类衍生物及其制备方法和用途
US4812471A (en) Hypoglycemic 5-(isoxazolyl or isothiazolyl)-oxazolidine-2,4-diones
US5171857A (en) Antihypertensive benzopyran derivatives
US4431810A (en) Intermediates for the preparation of 5-substituted oxazolidine-2,4-diones
KR850000389B1 (ko) 5-치환된 옥사졸리딘-2, 4-디온의 제조방법
EP0594036A1 (de) Arylalkoxythiocumarine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende therapeutische Mittel
US5252597A (en) Antihypertensive benzopyran derivatives
JPH07501834A (ja) 新規チオセミカルバゾンチオン

Legal Events

Date Code Title Description
BB Publication of examined application
FG Patent granted

Owner name: PFIZER INC.

MA Patent expired