Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych tiazolidynodionu-2,4, po¬ wodujacych niedocukrzenie krwi.Pomimo dokonanego dosc dawno odkrycia in¬ suliny i jej szerokiego stosowania przy zwalcza¬ niu cukrzycy oraz pomimo pózniejszego odkrycia i zastosowania sulfonylomoczników, np. takich jak chlorpropamid, tolbutamid, acetoheksamid i tola- zamid oraz dwuguanidów, np. fenyloetylodwugu- amidu, jako podawanych doustnie srodków obni¬ zajacych zacukrzenie krwi, zwalczanie cukrzycy nadal nie jest zadowalajace. Stosowanie insuliny, niezbedne u okolo 10i0/o chorych na cukrzyce, u których syntetyczne srodki powodujace niedocu¬ krzenie nie sa skuteczne /typ I cukrzycy, to jest diabetes mellitus, uzalezniona od insuliny odmia¬ na cukrzycy/, wymaga codziennego powtarzania wielu dawek, zwykle droga wstrzykiwania przez samego chorego. Okreslenie wlasciwej dawki in¬ suliny wymaga czestego oznaczania zawartosci cu¬ kru w moczu i we krwi. Podawanie nadmiernej dawki insuliny powoduje niedocukrzenie, wywo¬ lujace rózne objawy, od lagodnych odchylen za¬ wartosci glikozy we krwi az do spiaczki cukrzy¬ cowej, a nawet smierci. Zwalczanie diabetes melli¬ tus nie-insulinowej /typ II cukrzycy/ polega zwy¬ kle na stosowaniu diety, cwiczen, podawaniu do¬ ustnym leków, np. sulfonylomoczników, a w ciez¬ szych przypadkach na podawaniu insuliny. Jed¬ nakze, dostepne dotychczas srodki powodujace n'e- docukrzenie powoduja wystepowanie innych obja¬ wów toksycznosci, co ogranicza ich stosowanie. W kazdym razie, gdy jeden z, tych zawodzi w kon¬ kretnym przypadku, to inny moze pomóc. Powyz- 5 sze fakty swiadcza o potrzebie nowych srodków przeciw cukrzycy, które bylyby mniej toksyczne od znanych i dzialaly skutecznie wtedy, gdy inne zawodza.Jak podano w publikacji Blank [iBurger's Me¬ lo dicinal Chemistry, wydanie IV, czesc II, John Wi- ley and Sons, N.Y../1979/, strony 1057—1080] oprócz podanych wyzej srodków zmniejszajacych zacu¬ krzenie krwi wiele innych zwiazkóiw ma takie wlasciwosci. 15 W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych A- rneryki nr 4 342 771 omówiono srodki zmniejszaja¬ ce zacukrzenie, nalezace do klasy zwiazków oksa- zolidyncdionowych o ogólnym wzorze 6, w któ¬ rym Ra oznacza atom wodoru lub pewna grupe 20 acylowa, a Rb oznacza pewne jedno- lub dwu- pierscieniowe grupy heterocykliczne.W opisie zgloszenia do patentu europejskiego nr 117035 ujawniono srodki zmniejszajace zacu¬ krzenie, bedace pochodnymi 5-fenylotiazolidynodio- 25 nu-2,4, o ogólnym wzorze 7, w którym Rc oznacza nizszy rodnik alkilowy, Xa oznacza atom fluoru, chloru lub bromu, a Ya oznacza atom wodoru lub chloru, albo nizsza grupe alkilowa lub alkoksy- lowa. 30 Z opisu patentowego Stanów Zjednoczonych Ame- 147 4793 ryki nr 4 461902 znane sa srodki zmniejszajace zacukrzenie, bedace pochodnymi 5-[/4-cykloheksy- lometoksyfenylo/-metylo]tiazolidynodionu-2,4, o o- gólnym wzorze 8, w którym Rd oznacza atom wo¬ doru lub nizszy rodnik alkilowy, a Yb oznacza grupe ketonowa lub hydroksylowa.Zgodnie z wynalazkiem wytwarza sie nowe po¬ chodne tiazolidynodionu-2,4, o ogólnym wzorze 1, w którym linia przerywana oznacza ewentualnie wystepujace wiazanie podwójne, n oznacza liczbe zero lub 1, X oznacza atom tlenu lub siarki albo grupe S02, R oznacza atom wodoru, Rj oznacza girupe metylowa, hydroksymertyiowa, metoksyme- tylowa, fenylowa, ewentualnie jednopodstawiona grupe metylowa lub atomem fluoru, benzylowa ewentualnie jednopodstawiona grupa hydroksylo¬ wa lub metoksylowa, cykloheksylowa ewentualnie podstawiona grupa metylowa lub cyklometylowa, R2 oznacza atom wodoru, albo Ri i R2 razem oz¬ naczaja grupe pentaimeitylenowa, R8 i R4 oznacza¬ ja atomy wodoru, albo R3 i R4 razem oznaczaja grupe pentametylenowa, ewentualnie w postaci ich farmakologicznie dopuszczalnych, kationowych soli.Zwiazki o wzorze 1, w którym linia przerywa¬ na oznacza podwójne wiazanie, a pozostale sym¬ bole maja wyzej podane znaczenie, oznacza sie nizej wzorem la, zas zwiazki o wzorze 1, w któ¬ rym linia przerywana oznacza brak podwójnego wiazania, a pozostale symbole maja wyzej poda¬ ne znaczenie, sa oznaczane wzorem Ib.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wyna¬ lazku sa uzyteczne jako srodka zmniejszajace za- cukrzenie i mechanizm ich dzialania jest inny niz znainych zwiazków . /sulfonylomoczników/, stosowa¬ nych obecnie przy leczeniu cukrzycy. Szczególnie korzystnie przeciw cukrzycy u ssaków dzialaja ta¬ kie zwiazki, jak 54/'2Hben)zyIo-2,3Hdiiihydrabenzefai- cran-5-yIo/-me/tylo]-tiazolidynadion-2,4 oraz 5-[V2- • -benzylo-3,4-dihydro-2H-benzopiran-6-ylo/-metylo]- ^tiazolidynodion-2,4 i ich farmakologicznie dopu¬ szczalne sole kationowe.Okreslenie „farmakologicznie dopuszczalne sole kationowe" oznacza sole metali alkalicznych, np. sodu i potasu, sole metali ziem alkalicznych, np. wapnia i magnezu, sole glinowe i amonowe, sole z organicznymi aminami takimi, jak N',N'-dwu- benzyloetylenodwuamina, cholina, dwuetanoloami- na, etylenodwuamina, N-metyloglukamina, N-ben- zylofenetyloamina, dwuetyloamina, piperazyna, 2- -amino-2-hydroksymetylopropanodiol-l,3, prokaina i inne. Szczególnie korzystne sa sole sodowe.Wynalazek obejmuje równiez wytwarzanie op¬ tycznie czynnych izomerów oraz czesciowo lub calkowicie rozdzielonych mieszanin optycznych izo¬ merów zwiazków o wzorze 1. Zwiazki o wzorze 1 maja srodki asymetrii w pozycji 2 i w pozycji 3.Zwiazki o wzorze Ib maja srodek asymetrii w pozycji 5 w grupie tiazolidynodionu. Wsród enan- cjooieróiw okreslonego zwiazku jeden jest zwykle korzystniejszy od drugiego i od racematu, gdyz jest aktywniejszy. Wynalazek obejmuje wytwarza¬ nie racematów, mieszanin diastereoizomerów, czy¬ stych enancjomerów ,i diastereoizomerów zwiaz¬ ków o wzorze 1.Przebieg procesu wytwarzania zwiazków o wzo- 7 479 4 rze 1 zgodnie z wynalazkiem przedstawia sche¬ mat 1, przy czym wszystkie symbolem we wzo¬ rach wystepujacych w tym schemacie maja wyzej podane znaczenie. 5 W pierwszym etapie procesu, w przyblizeniu rów- nomolowe ilosci zwiazków o wzorach 2 i 3 ogrze¬ wa sie w obecnosci lagodnej zasady, wytwarzajac zwiazek o wzorze la. Reakcje te mozna prowadzic w srodowisku obojetnego rozpuszczalnika, ale ko¬ lo rzystnie n'e stosuje sie rozpuszczalnika i utrzy¬ muje mieszanine reakcyjna w temperaturze do¬ statecznie wysokiej dla spowodowania co najmniej czesciowego stopienia tej mieszaniny. Korzystnie stosuje sie temperature 100—250°C, a zwlaszcza 15 140—200°C.Przykladami lagodnych zasad, stosowanych w tej reakcji, sa sole metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych ze slabymi kwasami, takimi jak kwasy /Ci-C^/alkilokarboksyrcwe i kwas benzo- 20 esowy, weglany lub wodoroweglany metali alka¬ licznych lub metali ziem alkalicznych, np. we¬ glan wapniowy, weglan magnezowy i wodorowe¬ glan potasowy, a takze trzeciorzedowe aminy, np. pirydyna, N-metylomorfolina i N-etylopiperydyna. 25 Ze wzgledu na koszty oraz skuteczne dzialanie, szczególnie korzystna, slaba zasada jest octan- so¬ dowy.Zwykle, aldehyd lub keton o wzorze 2 i tia- zolidynodion o wzorze 3 w ilosciach w przyblize- 30 ^niu równomolowych miesza sie z nadmiarem, ko¬ rzystnie z nadmiarem 2--4 molowym bezwodne¬ go octanu sodowego i ogrzewa mieszanine w tem¬ peraturze dostateczniej do powodowania topnienia, utrzymujac w tej temperaturze do zakonczenia 35 reakcji, to jest w ciagu od okolo 5 do 60 minut.Wytworzony zwiazek o wzorze la wyosobnia sie nastepnie, np. przez zmieszanie z woda i, odsacze¬ nie. Otrzymany surowy produkt ewentualnie oczy¬ szcza sie, np. przez krystalizacje lub zwyklymi 40 metodami chromatograficznymi.Zwiazki olefinowe o wzorze la dzialaja jako srodki obnizajace zacukrzenie, poddajac je w dal¬ szym cia^u reakcji otrzymuje sie zwiazki o wzo¬ rze Ib. Redukcje mozna prowadzic za pomoca róz- 45 nych srodków, o których wiadomo, ze maja zdol¬ nosc redukowania podwójnych wiazan pomiedzy atomami" wegla, ale korzystnie stosuje sie wodór w obecnosci metalu szlachetnego jako katalizato¬ ra. Proces redukcji zwykle prowadzi sie w obec- 50 nosci obojetnego rozpuszczalnika.Stosujac do redukcji wodór w obecnosci szla¬ chetnego metalu jako katalizatora, korzystnie mie¬ sza sie lub wstrzasa roztwór zwiazku o wzorze la w atmosferze wodoru, albo wodoru zmieszanego 55 z obojetnym gazem rozcienczajacym, np. azotem, w obecnosci katalizatora. Rozpuszczalnikami od- powiedinimd do tej (reakcji sa takie, które rozpu¬ szczaja wyjsciowy zwiazek o wzorzc la, ale same nie ulegaJ4" uwodornianiu lub hydrogenolizie^ Przy- 60 kladami takich rozpuszczalników sa etery, takie jak eter dwuetylowy, tetrahydrofuran, dioksan 1 1,2-dwumetoksyetan, estry o malym ciezarze cza¬ steczkowym, takie jak octan etylu i octan butylu, trzeciorzedowe amidy, takie jak N,N-dwumetylo- •5 formamid, N,N-dwumetyloacetamid i N-metylopi-147 479 6 rolidon oraz nizsze kwasy alkanokarboksylowe, ta¬ kie jak kwas mrówkowy, octowy, propionowy i izomaslowy. Szczególnie korzystnym rozpuszczal¬ nikiem jest lodowaty kwas octowy.Zwykle wprowadza sie wodór do srodowiska reakcji w zamknietym naczyniu, zawierajacym zwiazek o^ wzorze la, rozpuszczalnik, katalizator i wodór. Cisnienie w naczyniu moze wynosic od okolo 0,1 do okolo 10 MPa, a korzystnie wynosi od okolo 0.2 do okolo 0,5 MPa, a gazowa atmo¬ sfere w naczyniu stanowi zasadniczo czysty wo¬ dór. Uwodornianie prowadzi sie w temperaturze od okolo 0°C do okolo 60°C, korzystnie od okolo 25 do oko'o 50°J. Gdy stosuje sie podane- wyzej korzystne wartosci cisnienia i temperatury, to re¬ akcja zwykle przebiega w ciagu niewielu godzin, np. od' okolo 2 do okolo 20 godzin. Korzystnymi katalizatorami w tym procesie sa znane kataliza¬ tory, stosowane w tego typu reakcjach, np. nikiel, pallad, platyna i rod. Szczególnie odpowiednim katalizatorem jest pallad, poniewaz nie ulega on latwo zatruciu siarka. Zwykle stosuje sie katali¬ zator w ilosci od ckolo 0,01 do okolo 25%, korzy¬ stnie od okolo 0,1 do okolo 10% w stosunku wa¬ gowym do ilosci zwiazku o wzorze la. Czesto wska¬ zana jest osadzac katalizator w obojetnym nos¬ niku; np. takim jak wegiel.Po zakonczeniu uwodorniania, wytworzony zwia¬ zek o wzorze Ib wyosobnia sie znanymi metoda¬ mi, np. odsacza sie katalizator, odparowuje z prze¬ saczu rozpuszczalnik i ewentualnie oczyszcza pro¬ dukt znanymi metodami, np. przez krystalizacje lub chromatografowanie.Przy redukowaniu zwiazków o wzorze la, w którym X oznacza atom siarki, redukcje korzy¬ stnie prowadzi sie stosujac metal i kwas, co po¬ woduje wytwarzanie wodoru in situ. Korzystnie jest w takim przypadku stosowac cynk i kwas octowy.Farmakologicznie dopuszczalne sole kationowe zwiazków o wzorze 1 wytwarza sie latwo na dro¬ dze reakcji zwiazku o wzorze 1 w postaci kwasu z odpowiednia zasada, zwykle w ilosciach rów¬ nowaznych, w odpowiednim rozpuszczalniku. Ty¬ powymi przykladami zasad sa: wodorotlenek so¬ dowy, metanolan i etanolan sodowy, wodorek so¬ dowy, metanolan potasowy, wodorotlenek mag¬ nezowy lub wapniowy, N,N'-dwubenzyloetyleno- dwuamina, cholina, dwuetanoloamina, etylenodwu- amina, N-metyloglukamina, N-benzylofenyloamina, dwuetyloamina, piperazyna i 2-amino-2-hydroksy- metylopropanodiolnl,3. Sól wyosobnia sie przez od^ parowywanie do sucha lub przez dodawanie rozpu¬ szczalnika, w którym sól ta jest nierozpuszczalna.Niekiedy wytwarza sie sole mieszajac roztwór kwasu o wzorze 1 z roztworem innej soli /sól so¬ dowa kwasu etylopentanokarboksylowago, oleinian magnezu/ stosujac rozpuszczalnik, z którego sól z zadanym kationem wytraca sie, albo sól te wy¬ osobnia sie przez dodawanie innego rozpuszczal¬ nika.Tiazolidynodion-2,4 o wzorze 3 jest zwiazkiem dostepnym w handlu. Aldehydy i ketony o wzo¬ rze 2 wytwarza sie róznymi, znanymi metodami, 15 20 np. przez lagodne utlenianie odpowiednich alko¬ holi pierwszorzedowych lub drugorzedowych' ta¬ kimi srodkami, jak dwutlenek manganu lufo kwas chromowy, przez reakcje odpowiedniego dihydro- 5 furanu, 3,4-dihydro-2H-benzopiranu, dihydrobenzo- tiofenu . lub tiachromanu z czterochlorkiem tytanu w chlorku metylenu z eterem 1,1-dwuchlorome- tyloworaietyilowym, przez reakcje odpowiedniego, podstawionego bromem, dwupierscieniowego we- 10 glowodoru z n-butylolitem i nastepnie z N,N-dwu- metyloformamidem w temperaturze od —80°C do —70°C, albo innymi, znanymi metodami. Jedna z tych metod ilustruje schemat 2.Jezeli wspomniana wyzej reakcje czterochlorku tytanu i eteru 1,1-dwuchlorometylowometylowego prowadzi sie z pewnymi dihydrobenzofuranami podstawionymi w pozycji 2 przez trzeciorzedowy atom wegla majacy grupe fenylowa, wówczas na¬ stepuje rozszerzenie pierscienia, z wytworzeniem 8-formylo-3-fenylo-2,2-dwupodstawionego-3,4-dihy- dro-2H-benzopiranu. 2,3-Dihydrobenzofurany, 2,3-dihydrobenzotiofeny, chromany, • tiochromany, tetrahydrobenzooksepiny 25 i tetrahydrobenzotiepiny, jak równiez odpowied¬ nie, zwiazki podstawione bromo- albo hydroksy- alkilo-, wymienione wyzej jako prekursory wyj¬ sciowych aldehydów i ketonów o wzorze 2_^ wy¬ twarza sie znanymi metodami, zilustrowanymi po- 30 nizej w przykladach dotyczacych wytwarzania zwiazków wyjsciowych.Przebieg reakcji wytwarzania zwiazków o wzo¬ rze 1 zgodnie z wynalazkiem mozna na- ogól sle¬ dzic metodami chromatografii cienkowarstwowej, 35 stosujac dostepne w handlu plytki. Jako eluenty stosuje sie zwykle rozpuszczalniki, takie jak chlo- - roform, octan etylu lub heksan, albo ich kombi¬ nacje, dobierane w zaleznosci od rodzaju produk¬ tów wyjsciowych. Stosujac te znane metody, mo- 40 zna dalej usprawnic nizej opisane procesy, np. przez dobór najodpowiedniejszego czasu trwania reakcji i temperatury.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku mozna latwo przystosowywac do uzytku w 45 charakterze srodków do zwalczania cukrzycy. Ak¬ tywnosc niezbedna w takich przypadkach ozna¬ cza sie okreslajac zdolnosc zmniejszania zacukrze- nia u myszy Ob/ob. Próbe te prowadzono w na¬ stepujacy sposób^ Myszy 057 BL/6J ob/ob /orzyma- 53 ne z Jackson Laboratory, Bar Harbor, Maine, Sta¬ ny Zjednoczone Ameryki/ utrzymywano po 5 w klatkach w zwyklych warunkach. Po aklimatyza¬ cji w ciagu 1 tygodnia wazono myszy i przed za¬ biegami od kazdej pobierano 25 mikrolitrów krwi 55 przez krwawienie oczne. Próbki krwi niezwlocz¬ nie rozcienczano 1:5 solanka, zawierajaca fluorek sodowy w ilosci 2,5 mg/ml oraz 2% heparyny so¬ dowej i przechowywano na lodzie dla analizy me¬ tabolitu. Nastepnie, w ciagu 5 dni podawano zwie- 60 rzetom badany lek w ilosci 50 mg/kg albo sam nosnik. Wszystkie leki podawano z nosnikiem w postaci 1% /objetosciowo/ roztworu polisorbatu 80 /np. Tween 80/ w wodzie, bez regulowania war¬ tosci pH. Codziennie, pobierano zwierzetom kwas *5 /droga oczna/, w celu ustalenia poziomów meta-147 479 bolitu we krwi tuz przed doustnym podaniem ba¬ danego zwiazku. W pierwszym, trzecim i piatym dniu traktowania notowano ciezar ciala kazdego .zwierzecia. Swiezo zebrane próbki /l 25 miifcr ©li¬ trów w probówkach o pojemnosci 330 mikroli- trów/ odwirowywano w ciagu 2 minut przy 10000 xg w temperaturze pokojowej. Próbki po 50 mi- krolitrów analizowano dla oznaczenia glikozy, np. za pomoca przyrzadu A BA 200 Bichromatic Ana- lyzer /Abbot Laboratories, Diagnostic Division, Po- sadena, Stany Zjednoczone Ameryki/, stosujac ze¬ staw glikozowy A-gent, z uzyciem* promieniowa¬ nia nadfioletowego /metoda heksoklnazy, bedaca modyfikacja metody Richter i Dauwalder, opisa¬ nej w Shweizerische Medizinische Wochenschrift, 101, 860, rok 1971/, przyjmujac wzorce 20, 60 i 100 mg/dl. Stezenie glikozy plazmowej obliczano z równania: glikpza plazmowa /mg/dl/ = wartosc próbki 20 x5 X 1,67 = 8,35 X wartosc próbki przy' czym 5 stanowi wspólczynnik rozcienczenia, 10 15 a 1,67 stanowi hematokryt do stosowania plazmy, przy zalozeniu, ze hematokryt wynosi 40°/o.Badanie wlasciwosci zwiazków otrzymanych spo¬ sobem wedlug wynalazku w porównaniu ze zna¬ nym zwiazkiem przeprowadzono w zasadzie we¬ dlug opisanego wyzej postepowania, z tym, ze do¬ datkowej grupie zwierzat laboratoryjnych poda¬ wano ciglitazone /opis patentowy Stanów Zjedno¬ czonych Ameryki nr 4 467 902, Shoda i in., Chem.Pharm. Buli., tom 32, str. 4460—4465, 1984/ jako pozytywna dawke kontrolna /50 mg/kg/. Badane zwiazki oceniano w %* normalizacji poziomu gli¬ kozy. Przykladowo, poziom glikozy taki sam jak dla pozytywnej kontroli /np. 130 mg/dl/ okreslano jako 100^/o. Polowe poziomu glikozy pomiedzy kon¬ trola odpowiadajaca grupie zwierzat otrzymuja¬ cych sam nosnik i kontrola pozytywna /np. 190 mg/dl/ okreslano jako 50%. Poziom glikozy obni¬ zony 1.25 razy w stosunku do pozytywnej dawki kontrolnej /np. 100 mg/dl/ okreslano jako 125*/o.Wyniki badan porównawczych z ciglitazonem ze¬ stawiono w tabeli 1.Przyklad XIII XIII XIII en/yl' yi yi yi Tabela 1 Wzór 1 Ri-R2 2-/hydroksymetyl/ 2-/metoksymetyl/ °/o^Tormalizacji poziomu glikozy /mg/kg/ H H 2-metylo-2-eykkheksyl/ H 1 X XI XII XII XII XII XIII XIII XIII XIII XIII XIII XIII XIII 2 en yi en en en en yi yi yi yi yi yi yi yi o 0 ox 0 — . 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 4 2-benzyl 2-benzyf 2-metyl 2-benzyl — 2-/2-metylofenyl/ 2-metyl — 2-cykloheksyl 2-fenyl 2-benzyl 2-/cykloheksylometyl/ 2-/o-fluorobenzyl/ 2-/p-fluorobenzyl/ 5 1 1 0 D 1 1 0 0 0 0 0 0 0 0 6 H H H H H H H H H H H H H H 7 100/50/ 100/50/ 83/100/ 70/50/ 501/100/ 28/50/ 85/50/ 4a,i'0i0i/ 50/10/ 20/50/ 100/50/ 33/10/ 60/10/ 20/10/ ¦ 25/10/ 100/100/ 100/10/ XIII yi 2,2-/pieciometylen/ H 40/10/ XIII XIII XIII XIII XIII XIII yi yi yi yi yi yi 0 0 0. 0 0 0 — 2-fenyl ] 2-cykoheksyl - ] 2-/cykloheksylometyl/ 1 3,3-v'pieciometylen/ 1 2-/o-metoksybenzyl/ L H L H L H H L H L H 77/100/ 61/50/ 100/10/ 50/30/ 77/25/ 100/25/147 479 9 10 c.d. tabeli 1 1 2 3 4 5 6 7 XIII yl ,0 2-.'m-metoksybenzyl/ 1 H 100/25/ XIII yl 0 2-/p-metoksybenzyl/ 1 H - 100/25/ XIII yl 0 2-/o-hydroksybenzyl/ 1 H 68/25/ XIII yl 0 2-/p-hydroksybenzyl/ 1 H 69/10/ XIII yl 0 — 2 H 100/50/ XVII yl S 2-metyl 0 H 75/10/ XVII yl S02 2-metyl N OH 30/10/ XVIII yl S — O H 27/100/ „en" oznacza podwójne wiazanie „yl" oznacza pojedyncze wiazanie W celach leczniczych, zwiazki wytwarzane spo- bem wedlug wynalazku podaje sie ssakom, w tym takze ludziom, doustnie lub pozajelitowo. Korzy¬ stnie stosuje sie podawanie doustne, gdyz unika sie ewentualnego bólu i podraznienia zastrzykiem.Jezeli jednak pacjent nie moze lykac, albo absor¬ bowanie srodka nie odbywa sie normalnie z powo¬ du choroby lub z innej przyczyny, to trzeba po¬ dawac lek pozajelitowo. Przy obu tych drogach dawka dzienna wynosi od okolo 0,10 do okolo 50, a korzystnie od okolo 0,10 do okolo 10 mg na 1 kg ciezaru ciala, przy czym moze to byc dawka jed¬ norazowa lub podzielona. Wielkosc dawek zalezy od rodzaju zwiazku i stanu pacjenta.W srodkach stosowanych w lecznictwie, zwiaz¬ ki o wzorze 1 lub ich farmakologicznie dopuszczal¬ ne sole znajduja sie w kombinacjach z farmako¬ logicznie dopuszczalnymi nosnikami, obojetnymi wypelniaczami stalymi lub rozcienczalnikami i wy¬ jalowionymi roztworami wodnymi lub organiczny¬ mi. Srodki do podawania doustnego maja postac kapsulek, tabletek, proszków, syropów, roztworów, zawiesin itp. Srodki te moga w razie poitirzeby za¬ wierac skladniki dodatkowe, takie jak np. sub¬ stancje zapachowe, slodzace i zarobki. Do poza¬ jelitowego podawania zwiazki te stosuje sie w po¬ staci wyjalowionych roztworów lub zawiesin w wodzie, albo w substancjach organicznych. Na przyklad, mozna stosowac roztwory w oleju se¬ zamowym lub z orzecha ziemnego, w uwodnionym glikolu propylenowym itp., a takze roztwory wod¬ ne w przypadku soli rozpuszczalnych w wodzie.Roztwory do wstrzykiwania przygotowane w ten sposób mozna podawac dozylnie, dootrzewnowo, podskórnie lub domiesniowo, przy czym w przy¬ padku ludzi korzystnie stosuje sie podawanie do¬ miesniowe.Wynalazek zilustrowano ponizej w przykladach, pr.y czym przyklady I—XXI dotycza wytwarza¬ nia zwiazków wyjsciowych uzywanych nastepnie do wytwarzania zwiazków o wzorach la i Ib, któ¬ re zilustrowano w przykladach XXII—XXVIII. Po¬ dane w przykladach protonowe widma rezonansu magnetycznego mierzono przy 60, 90, 250 lub 300 MHz dla roztworów CDC13, D20, CD3COCD3 lub DMSO-d6 i pozycje pików wyrazano w czesciach na 1 miliom /fppm/ w dól od czterometylosilaniu.Przyklad I. Ogólna metoda A wytwarzania aldehydów o wzorze 2 /R oznacza atom wodoru/ na przykladzie wytwarzania 5-formylo^2,3-dihydro- benzofuranu ~ ' Przyklad II. Postepujac sposobem analogicz¬ nym do opisanego w przykladzie I, prowadzac pro¬ ces zgodnie ze schematem 2, wytwarza sie alde¬ hydy o wzorze 2a, w którym wszystkie symbole maja nizej znaczenie podane w tabeli 2, w któ¬ rej podano równiez wydajnosci reakcji oraz fi¬ zyczne wlasciwosci otrzymanych produktów. Wy¬ dajnosci podano w procentach* wydajnosci teore¬ tycznej. W tabeli tej zastosowano nastepujace zna¬ czenia: /a/ oznacza wydajnosc po oczyszczeniu suroiwego produktu przez chromatografie na zelu krze¬ mionkowym, w celu oddzielenia produktu od jego izomeru 7-formylowego; ,'b/ oznacza wydajnosc produktu surowego, z izo¬ merem 7-formylowym; Id oznacza, ze reakcje prowadzi sie w tempe¬ raturze —56C. -ii 25 30 35 40 45 50 55 60 Roztwór 9,4 ml /83,4 milimola/ 2,3-dihydrobenzo- furanu w 250 ml dwuchlorku metylenu chlodzi sie w atmosferze azotu od temperatury 0°C do —5°C i w temperaturze 0°C wkrapla 18 ml /167 milimoli/ czterochlorku tytanu. Otrzymana miesza¬ nine o barwie brazowej miesza sie w ciagu 10 , minut i w temperaturze 0°C wkrapla 8,3 ml /91,6 milimola/ eteru 1,1-dwuchlorometylowometylowego, przy czym podczas wkraplania mieszanina nabie- 80 ra barwy ciemnoczerwonej. Mieszanine te pozo¬ stawia sie na okres 2 godzin, aby ogrzala sie do temperatury pokojowej, miesza w ciagu 2 godzin i powoli wlewa do zlewki o pojemnosci 2 litry, zawierajacej 700 ml nasyconego roztworu wodnego 35 NaHC03. Otrzymana mieszanine przesacza sie przez ziemie okrzemkowa, przemywa saczek dwuchlor- kiem metylenu i rozdziela warstwy. Warstwe or¬ ganiczna suszy sie nad Na2S04 i odparowuje, 0- trzymujac 10 g /81*/o wydajnosci teoretycznej/ ole- 40 istej pozostalosci, która wydaje sie homogeniczna przy chroonatOigirafowaniu jej na zelu krzemion¬ kowym metoda chromatografii cienkowarstwowej, z zastosowaniem jako eluentu mieszaniny zawie¬ rajacej octan etylu, heksan i 5°/o kwas octowy 45 /i:5:5 objetosciowo/. Widmo masowe produktu m/e: 148 /M+/, 147, 119.11 147 479 12 Tabela 2 /Schemat 2 n X Ri R2 R3 R4 Wydajnosc . Wlasciwosci fizyczne 1 2 ~S : ^4 5 " 6 7~ 8" ~" 7 0 0 4-FC6H4CH2 H H H 39 /a/ temperatura topnienia 82—85°C IR /KBr/ cm-i; 1687 ,'s/, 1676 /s/, 1605 __^_^^^_ ' , /s/ 0 0 2-FC6H4CH2 H H H 49 /a/ olej, MS. 256 JMV 0 0 C6Hn H H H 33 /a/ temperatura topnienia 91—93°C, M.S. 230 /M+/; IR /KBr/ cm-1: 2768, 2648, 1719, 1676, 1665, 1603, 1390 0 0 C6H5CH2 H H H 44,5 /a/ olej, M.S. 244 /M+/ 0 0 wzór5 H H H 59 /az temperatura topnienia 53—56°C M.S, 244 MV 0 a 0 . 0 i 0 s s s s H C0H5CH2 CH3 H H H H H H H CeH5 H H H H H H H H H 72 93 /b, cl 79 36 /b/ — olej, iH-NMR /CDCV ppm /<*/: 9,7 olej olej olej barwy zóltej — Przyklad III. 6-formylo-2,3-dwumetylo-3-feny- lo-3,4-dihydro-2H-benzopiryn Do roztworu 4,6 g /20 milimoli/ 2-/2-fenylopro- pan-2-ylo/-2,3-dihydrobenzofuranu w 75 ml dwu- chlorometylenu, ochlodzonego do temperatury 0°C, dodaje sie w atmosferze azotu 7,6 g /40 milimoli/ czterochlorku tytanu w jednej porcji, po czym wfcrapla sie 2,5 g /22 mdlimole/ eteru dwuchloro- metyiowometylowego, miesza w temperaturze 0°C w ciagu 45 minut i wlewa do 100 ml wody. Mie¬ sza sie w ciagu 10 minut, ekstrahuje 3 porcjami po l!25 ml octanu etylu, polaczone wyciagi plucze dwukrotnie solanka, suszy nad MgS04 i odparo¬ wuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 5,3 g ./lOO^/a wydajnosci teoretycznej/ lepkiego oleju o barwie bursztynowej. Widmo NMR wykazuje, ze produkt stanowi mieszanine izome¬ rycznych aldehydów. Produkt ten poddaje sie chromatografii na kolumnie 60 mm, wypelnionej 18 cm8 zelu krzemionkowego', eluujac. heksanem z eterem etylowym 1-0:1. Po odparowaniu jedna¬ kowych frakcji otrzymuje sie 1,7 g produktu A, topniejacego w temperaturze 88—92°C i 2,1 g ole¬ istego produktu B, który, jak wykazuje widmo NMR,, jest zwiazkiem podanym w tytule przykla¬ du, podczas gdy produkt A jest izomerem 8-for- mylowym tego zwiazku.Przyklad IV. Ogólna, metoda B wytwarzania aldehydów o wzorze 2 przez utlenienie odpowied¬ nich alkoholi pierwszorzedowych, na przykladzie wytwarzania 5-formylo-2-metylo-2,3-dihydrobenzo- furanu.Do mieszanego magnetycznie roztworu 680 mg /4,14 milimola/ 5-hydroksymetylo-2-metylo-2,3-di- hydrobenzofuranu w 100 ml dwuchlorku metylenu dodaje sie w 1 porcji 5,44 g dwutlenku i miesza w pokojowej temperaturze' w ciagu nocy, az do zakonczenia reakcji, co stwierdza sie metoda chro- 20 matografii cienkowarstwowej. Nastepnie przesacza siq mieszanine i odparowuje rozpuszczalnik, otrzy¬ mujac podany w tytule zwiazek z wydajnoscia równa teoretycznej. ^-NMR /CDClg/ ppm fdl: 1,6 /d, 3H/, 2,7—3,6 /m, 1H/, 5,1 /m, 2H*', 6.8 /d, 1H/, 35 7,6 /.n, 2H/, 9,8 /s, 1H/.Przyklad V. W sposób analogiczny do opisa¬ nego w przykladzie IV wytwarza sie aldehydy o wzarze 2, w którym R, R?, Rj i R4 oznaczaja atomy wodoru, a n, X \ R1 maja znaczenie poda- 40 , ne w tabel: 3,'w której podano takze wydajnosci - i charakterystyke produktów.' - . Tabela 3 Wzór 2 45 55 wydaj- X Rt rosc e/o) *H-NMR /CDCI3/ ¦ ppm *d[ 0 0 ^fcHsOCH, 95, olej 3,2 Am, 2H/, 3,4 /s, 50 3H/, 3,6 ,,'d, 2H/, 5,08 /m, sil/, 6,8 /d, 1H.', 7,6 /m, 2H/, 10,2 /s, 1H/ CH9OH 95 pojedynczy pik przy 9,8 brak pasma przy 4j5 /CHX)H/ 100, 9,8 /s, IW surowy produkt _ P r z y k l a d VI. Ogólna -ietcda C wytwarzania aldehydów o wzorze 2 na drodze reakcji z bro- •* mem, n-butylolitem i dwumetyloformamidem, na13 147 479 14 przykladzie 2-benzylo-5-formylo-2,3-dihydrobenzo- furanu A. 2-benzylo-5-brómo-2,3-dihydrobenzofuran Do roztworu 1,9 g /9 milimoli/ 2-benzylo-2,3-di- hydróbenzofuranu w 25 ml czterochlorku wegla, ochlodzonego do temperatury 0°C, dodaje sie roz¬ twór 0,46 ml /9 milimoli/ bromu w 5 ml cztero¬ chlorku wegla, przy czym ogrzewa sie mieszanine do temperatury pokojowej, plucze woda, roztwo¬ rem NaHC03 i ponownie woda, a nastepnie od¬ parowuje rozpuszczalnik, otrzymujac 2,5 g suro¬ wego produktu, który oczyszcza sie chromatogra¬ ficznie na kolumnie z zelu krzemionkowego, elu- ujac heksanem. Otrzymuje sie 1,0 g /38,5°/o wy¬ dajnosci teoretycznej; zwiazku podanego w tytu¬ le, topniejacego w temperaturze 70—72°C.B. Roztwór 3,7 g /l2,8 milimola,/ podanego wy¬ zej zwiazku bromowego w 50 ml tetrahydrofuranie chlodzi sie do temperatury —70°'C i w tempera¬ turze —65°C wkrapla sie 8,7 ml 1,6 m roztworu n-butylojitu w heksanie. Otrzymana mieszanine miesza sie w temperaturze —65° do —70°C w cia¬ gu 30 minut, po czym dodaje 1,5 ml /20 milimolil/ dwumetyloformamidu i usuwa kapiel chlodzaca.Gdy temperatura mieszaniny wzrosnie do 10°C, dodaje sie 50 ml wody i 50 ml eteru etylowego, miesza, rozdziela warstwy, warstwe eterowa plu¬ cze sie, suszy nad MgS04 i odparowuje rozpusz¬ czalnik pod zmniejszonym cisnieniem. Oleista po¬ zostalosc rozciera sie z heksanem, otrzymujac 2,5 g !%2^k wydajnosci teoretycznej/ zwiazku podane w tytule przykladu, topniejacego w temperaturze 77-80°C.Przyklad VII.A. Postepujac w sposób opisany w czesci A przy¬ kladu VI i stosujac jako produkt wyjsciowy 0,08 mola l,2,3,4,4a,9b-heksahydrodwubenzofuranu c- trzymuje sie 19,8 g surowego produktu, z które¬ go po oczyszczeniu metoda chromatografii na zelu krzemionkowym, z uzyciem heksanu jako elulentu, otrzymuje sie 7,1 g 135Pk wydajnosci teoretycznej/ bezbarwnych krysztalów pochodnej 6-bromowej, o temperaturze topnienia 54—56°C. Widmo masowe m/e: 252 /M+/, 254 /M+2/. Stosowany w tym pro¬ cesie produkt wyjsciowy wytwarza sie przez uwo¬ dornianie dwubenzofuranu na katalizatorze z niklul Raneya w etanolu, pod cisnieniem 10,6 MPa, w temperaturze 80—!lOO°C Surowy produkt oczyszcza sie chromatograficznie na zelu krzemionkowym.Widmo masowe m/e: 174 /M+/. 7,0 g /27,6 milimola/ otrzymanej w sposób wy¬ zej opisany pochodnej 6-bromowej poddaje sie re¬ akcji z n-butylolitem i dwumetyloformamidern w sposób opisany w czesci B przykladu VI i otrzy¬ muje sie 5,65 g /100D/© wydajnosci teoretycznej/ oleistego 6-bromo-l,2,3,4,4a,9b-heksahydrodwubenzo- furanu. !H-NMR /CDC13/ /<5/ 98 /l singlet CHO/.B. Bromujac 5,76 /0,03 milimola/ 2-etcksyetylo- -2,3-dihydrobenzofuranu metoda podana w czesci A przykladu VI, otrzymuje sie 7,8 g surowego pro¬ duktu oleistego. Produkt ten chromatografuje sie na zelu krzemionkowym, eluujac heksanem z octa¬ nem etylu /l0:1/ i otrzymuje sie 2,7 G /33°/a wy¬ dajnosci teoretycznej/ czystego 5-bromo-2-etoksy- etylo-2,3-dihydrobenzofuranu.!H-NMR ;CDCV ppm /<$/: 6,5—6,65 /d, 2H/, 7,1—7,4 /m, 2H/.Produkt ten poddalje sie reakcji opisanej w cze¬ sci B przykladu VI, otrzymujac olelisty 5-formylo- -2-etoksyetylo-2,3-dihydrobenzofuran z wydajnoscia wynoszaca 91*/o • wydajnosci teoretycznej. iH-NMR /CDCy pmm /<5/i: 9,9 /s, 1H/, CHO.C. Przez bromowanie tiachromanu metoda poda¬ na w Compt. rend. 231, 1)508—1510 71950/ otrzy¬ muje sie 6-bromotiachroman, z którego metoda po¬ dana w czesci B przykladu VI otrzymuje sie 6- -formylotiachroman z wydajnoscia wynoszaca 98°/a wydajnosci teoretycznej.Przyklad VIII. Postepujac w sposób podany w czesci B przykladu VI i stosujac jako produkt wyjsciowy pochodna bromowa, wytwarza sie zwia¬ zki o wzorze 2, w którym R, R3 i R4 oznaczaja atomy wodoru, a pozostale symbolel maja znacze¬ nie podane w tabeli 4. tabela 4 n 0 0 1 1 1 Ri C6H5 -/CH2/5 CaH5OH? CH cyklo- heksylo- metyl R2 H — H H H wydaj¬ nosc (%) 96 95 1O0 89 100 cechy fizyczne olej, widmo ma¬ sowe mi/e 224 /M+/ olej, widmo ma¬ sowe m/e 216 /M+/ olej olej, iH-NMR /CDCa3/(p 9,8 /s, 1HA CHO olej Przyklad IX. 6-formylol-"l,l-dwuketotiachro- man Roztwór 1.0,3 g 757.8 milimola-/ 6-formylotiachro- manu w 300 ml chlorku metylenu chlodzi sie do temperatury —10°C, dodaje porcjami 25,8 g /127,2 miilimola/ 8W0 kwasu 3-chloronad'benzoesowejgo w temperaturze ponizej —5°C, po czym miesza w ciagu nocy w temperaturze pokojowej. Nastepnie odsacza sie osad, przesacz rozciencza chUorkiem metylenu, plucze woda, roztworem NaHCOs i po¬ nownie woda oraz solanka, suszy nad MgS04 i odparowuje. Otrzymuje sie 6,04 g /5010/* wydajno¬ sci teoretycznej./ zadanego sulfonu w temperatu¬ rze topnienia 1i85^1870C. M.S. m/e: 210 /M+A Przyklad X. 2-benzylo-6-formylo-l,l-dwuke- totiachroman A. 6-/l,3-dioksolan-2-ylo/-l,l-dwuketoitiachroman Do mieszaniny 3,0 g /14,3 milimola/. 6-formylo- -jlyledwuketotiachromanu w 140 ml toluenu dodaje sie 15,9 ml glikolu etylenowego i 0,66 g /3,5 mili¬ mola/ wodzianu kwasu p-toluenosulfonowego i 0- trzymuje mieszanine w stanie wrzenia pod chlod¬ nica zwrotna w ciagu okolo 18 godzin, to jest do chwili, gdy w przylaczonym aparacie Dean-Starka przestanie sie zbierac woda. Mieszanine chlodzi sie nastepnie, rozciencza octanem etylu plucze wo- 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60147 479 15 16 da, roztworem NaHC03, powtórnie woda i solan¬ ka, suszy nad MgS04 i odparowuje rozpuszczal¬ nik pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymuje sie 3,73 g oleistej pozostalosci, która "zestala sie pod¬ czas stania. Widmo masowe m/e: 254./M+/.B. Do roztworu 254 mg 71,0 milimol/ 6-/l(3-dio- ksolan-6-ylo/-l,l-dwuketotia-chromanu w 10 ml te¬ trahydrofuranu, ochlodzonego do temperatury 0°C, wkrapla sie 1,15 milimola n-butylolitu w postaci roztworu 2,3 molowego. Otrzymany roztwór o bar¬ wie czerwonej miesza sie w temperaturze 0°C w ciagu 30 minut, po czym dodaje 137 mikrolitrów 1„15 milimola/ bromku benzylu i kontynuuje mie¬ szanie w temperaturze 0°C w ciagu 1 godziny, a nastepnie w temperaturze pokojowej w ciagu 2 godzin. Nastepnie, do mieszaniny dodaje sie kwa¬ su, cytrynowego, miesza z eterem etylowym, plu¬ cze solanka, suszy nad MgS04 i odparowuje roz¬ puszczalnik. Pozostalosc rozpuszcza sie w 15 ml tetrahydrofuranu, dodaje 10 ml 3,5% roztworu wodnego kwasu nadchlorowego i miesza w ciagu nocy, po czym ekstrahuje eterem etylowym, plucze wyciag solanka, suszy nad MgS04 i odparowuje rozpuszczalnik.' Otrzymuje sie podany w tytule produkt o konsystencji oleistej, który po rozpu¬ szczeniu w chlorku metylenu z eterem etylowym wykazuje w próbie metoda chromatografii cienko¬ warstwowej na zelu krzemionkowym wartosc Rf 0,6.Przyklad XI. Kwas dl-2-b3'n7ylochromanokar- boksylowy-6 Do kolby, zawierajacej 600 ml bezwodnego te¬ trahydrofuranu dodaje sie 108 ml /l65 milimoli/ 1,65 m n-butylolitu w bezwodnym tetrahydrofu- ranie, chlodzi mieszanine do temperatury —70°C i w ciagu 10 minut wkrapla sie roztwór 25 g ,'82,5 milimola/ 2-benzylo-6-bromochroma'nu w 200 ml bezwodnego tetrahydrofuranu. Nastepnie usuwa sie kapiel chlodzaca i przez mieszanine przepuszcza w ciagu 15 minut gazowy dwutlenek wegla, po czym mieszanine wlewa do 1200 ml zimnej wo¬ dy, zawierajacej 60'ml 6n kwasu solnego i ekstra¬ huje calosc octanem etylu. Wyciagi suszy sie nad Na2S04 i odparowuje rozpuszczalnik, otrzymujac 17,3 g /78°/» wydajnosci teoretycznej/ zadanego kwa¬ su, topniejacego w temperaturze 177—179°C.Przyklad XII. Rozdzielanie kwasu dl-2-ben- zylo-chromanckarboksylowego-6 na izomery A. Roztwór 25,0 g ,'93 milimole/ kwasu dI-2-ben- zylochromanokarboksylowego-6 w 800 ml -metano¬ lu ogrzewa sie do wrzenia, po czym chlodzi do temperatury 40°C i dodaje 12,4 g /102 milimole/ R /+/-a-metylobenzyloaminy.Z mieszaniny tej nie wydziela sie podczas sta¬ nia osad. Nastepnie, odparowuje sie pod zmniej¬ szonym cisnieniem metanol i stala pozostalosc roz¬ ciera z 200 ml heksanu, odsacza osad i otrzymuje 36 g ciala stalego o.barwie bialej, topniejacego w . temperaturze 172—1175°C. [a1^2* +52,3° /20 mg/ml w metanolu/.Przez odparowanie lugów macierzystych pod zmniejszonym cisnieniem otrzymuje sie 9,5 g sta¬ lego produktu o temperaturze topnienia 141—150°C.IoJd23 —24,6° /19,9-mg/l w metanolu/. 35 g izomeru prawoskretnego, otrzymanego w wyzej opisanej próbie, miesza sie z takim samym produktem z innych prób, otrzymujac lacznie 50,9 g produktu, który przekrystalizowuje sie z 3200 ml octanu etylu. Rcztwór w octanie etylu pozostawia 5 w pokojowej temperaturze na okres 1,5 godziny i odsacza wydzielony osad. otrzymujac 29,4 pro¬ duktu o temperaturze topnienia 176—!173°C; 'ta]oi$ —69,3°. Powtarzajac ten proces krystalizacji dwu¬ krotnie, otrzymuje sie 17,3 g czystego izomeru o 10 temperaturze topnienia 179—lBO-C, la]^2* +84,66° '205 mg/ml w metanolu/.'B.. Postepujac w sposób wyzej opisany, ale sto¬ sujac S-/-/-a-metylobenzyloamine, otrzymuje sie 8,6 g lewoskretnej soli, [a]n22 —88,6° /20 mgrnl w 19 metanolu/ Analiza. Obliczono dla wzoru Cr5H?7N03 obliczono: 20 znaleziono: %C 77.09 76,92 p/oH 6,99 6,96 F/oN 3,60 3,52.C. Zawiesine 5,0 g ,'13 milimol:/ soli prawoskret- rej, ra]D32 +86,66°, w 200 ml wody traktuje sie 150 ml octanu etylu [ mieszajac zakwasza przez 25 dodawanie 6n kwasu solnego do wartosci pH oko¬ lo 2, po czym miesza sie w ciagu kilku minut i rozdziela warstwy. Warstwe wodna ekstrahuje s'e 100 ml cctanu etylu, polaczone roztwory or¬ ganiczne plucze sie solanka, suszy nad Ca^SO^ i 30 odparowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym cis¬ nieniem. Otrzymuje sie "3,3 g ,'94l0/o wydajnosci teo¬ retycznej/ kwasu d-2-benzylochromanokarboksylo- r«lD28 —llil3-,l° /20 mg/ml w acetonie/.D. W analogiczny sposób,, z 2,0 g Z5,12 milimola/ 35 soli lewoskretnej, [a}rS2 —83,60°, otrzymuje s;e 1.37 g kwasu l-2-benzylochroma,nokarboksylowego-6J F«]D23 —113,1° /20 mg/ml w acetonie/ Przyklad XIII. d/+ man 40 A. d/+/-2-benzylo-6-hydroksymetylochrom^n Do zawiesiny 934 mg ,'24.6 milimola,' wodorku litowo linowego w 50 ml tetrahydrofuranu wkra¬ pla sie roztwór 3,3 g 712,3 milimola/ kwasu d/+/- -2^enzyIochromanokarboksylowego-6, n~anD2* 45 +113,7°, w 30 ml tetrahydrofuranu, czemu towa¬ rzyszy wydzielanie sie wodoru i reakcja lagodnie egzotermiczna. Miesza sie w pokojowej tempera¬ turze w ciagu 2 godzin, po czym chlodzi lodem i ostroznie dodaje wode, aby rozlozyc nadmiar wo- 53 dorku, pa czym rozciencza sie mieszanine 200 ml wody, zakwasza i ekstrahuje octanem etylu. Wy¬ ciagi plucze sie solanka, suszy nad Na2S04 i od¬ parowuje pod zmniejszonym cisnieniem rozpusz¬ czalnik, otrzymujac 3,3 g oleistej pozostalosci, [«'d2S 55 +80,:,° /20,13 mg/ml w acetoniei/. Produkt ten sto¬ suje sie w nastepnym etapie.B. Do roztworu 3,2 g /12,5 milimola/ produktu z ustepu A- w 200 ml chlorku metylenu dodaje sie 33 g dwutlenku manganu i miesza w pokójo-. 60 wej temperaturze w ciagu 1 godziny, ryo czym przesacza przez ziemie okrzemkowa. Przesacz cc- parcwuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, otrzy¬ mujac 3,1 g zadanego aldehydu o konsystencji ole¬ istej i barwie zóltej, [a]^ +124,50° /20..53 mg/ml ••" w acetonie/.147 479 17 18 Przyklad XIV. l-/-/-6-formylo-2-benzylochro- man A. l-/-2-benzylo-6-hydroksymetylochroman Prowadzac proces w sposób opisany w przykla¬ dzie XIII, czesc A, z 1,35 g kwasu l-/-/-2-benzylo- chroma'nokarbcksylowego-6, Md23 —113,1°, otrzy¬ muje sie 130 g produktu [alo23 —79,25° /20 mg/ml w acetonie/, który nastepnie przeprowadza sie w aldehyd.B. Mieszanine 2,45 g /9,63 milimola/ produktu z czesci A i 24,5 g dwutlenku manganu.w 200 ml chlorku metylenu miesza sie w pokojowej tem¬ peraturze w ciagu 2,5 godziny, po czym wyosob¬ nia sie produkt jak w przykladzie XII, czesc B.Otrzymuje sie 2,23 g zwiazku podanego w tytule. [a]rM —123,6° /20 mg/ml w acetonie/.Przyklad XV. 2-benzylo-2,3-dihydrobenzotiofen lii 2^beauzylo-2r3HbenzO'taofen Do roztworu 26,8 g /0,20 mola/ tianaftenu w 250 ml eteru etylowego dodaje sie w temperatu¬ rze 15°C 130 ml /0,208 mola/ 1,6 m roztworu n- -butylolitu^w heksanie. Po zakonczeniu dodawania mieszanine ogrzewa sie do temperatury pokojo¬ wej, miesza w ciagu 1 godziny, chlodzi do tem¬ peratury 0°C i w temperaturze 0°—2°C wkrapla 23 ml /0,20 mola/ chlorku benzylu, po czym mie¬ sza w pokojowej temperaturze, a nastepnie u- trzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrot- nat w ciagu 5 godzin. Nastepnie mieszanine chlo¬ dzi' sie powoli i dodaje wody, oddziela warstwe eterowa, plucze ja woda i odparowuje eter, otrzy¬ mujac 50 g oleistej pozostalosci. Produkt ten pod¬ daje sie destylacji pod cisnieniem 16—20 hPa, o- trzymujac w temperaturze do 160°C dwie frak¬ cje zawierajace wyjsciowy tianaften. Pozostalosc w ilosci 20 g przekrystailizowiuje sie z heksanu, otrzymujac 3,9 g produktu o temperaturze topnie¬ nia 82—84°C. Dalsze 3,4 g produktu uzyskuje sie z lugów macierzystych. /ii/ Zawiesine 605 mg /2,7 milimola/ 2-benzylo- -2,3-benzotiofenu, 4 ml kwasu trójfluorcoctowego i 2,15 ml trójetylosilanu utrzymuje w ciagu 6 go¬ dzin w kapieli o temperaturze 58—60°C, po czyrn oddestylowuje sie substancje lotne pod cisnieniem 1'6—20 hPa, w temperaturze do 110°C. Pozostalosc rozpuszcza sie w eterze etylowym, plucze 10 ml wody, 5 ml 0,5 n rozitworu wodorotlenku sodowe¬ go i ponownie 10 ml wody i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 550 mg ole¬ istej pozostalosci. M.S. m/e: 226 /M+7, 224, 135 /zasada'.W drugiej próbie, stosujac jako produkt wyj¬ sciowy 7,3 g /0,035 mola/ 2-benzylo-2,3-benzotiofe- nu, surowy produkt oczyszcza sie chromatografi¬ cznie na zelu krzemionkowym; eluujac heksanem i otrzymuje sie 5,96 g zadanego produktu. ^I-NMR /CDCI3/ ppm /<5/: 2,8—3,3 /m, 2H/, 3,8—4,3 /m, 1H/. /iii/ 2-metylo-2,3-dihydrobenzotiofen Postepujac w sposób opisany w czesci /i.', al a stosujac zamiast chlorku benzylu p-tóluenosulfo- nian metylu, otrzymuje sie 2-metylo-2,3-benzotio- fen w postaci oleju o barwie zóltej, krystalizuja¬ cego po odstaniu. Stosujac destylacje oleju otrzy¬ muje sie, z wydajnoscia wynoszaca 89,5% wydaj¬ nosci teoretycznej, staly produkt o barwie bialej, który ja'k wykazuje widmo NMR, jest produktem o czystosci 90%.Pradukt ten redukuje sie metoda opisana w cze¬ sci /i/, otrzymujac 2-metylo-2,3-dihydrobenzotiofen. 5 Produkt ten chromatografuje sie na zelu krze¬ mionkowym, eluujac heksanem i otrzymuje sie czysty produkt, z wydajnoscia 7TVo wydajnosci teoretycznej. Rf 0,35 /TLC w heksanie/. /iv/ 2-cykloheksylometylo-2,3-dihydrobenzofuran 10 Postepujac w sposób opisany w czesci /i/ i sto¬ sujac molowo równowazne ilosci /po 0,141 mola/ 2,3-benzofuranu, n-butylolitu i bromku cyklohek- sylómetylu, otrzymuje sie 2-cykloheksylometylo-2,3- -benzofuran z wydajnoscia wynoszaca 26% wydaj- 15 nosci teoretycznej. Produkt stanowi ciecz o bar¬ wie zóltej, wrzaca w temperaturze 111—115°C pod cisnieniem 106 Pa. M.S. m/e 214 /M+/, 131 /za¬ sada/.Produkt ten redukuje sie metoda opisana w 20 czesci /ii/, otrzymujac podany w tytule zwiazek z wydajnoscia 99l0/o wydajnosci teoretycznej. Pro¬ dukt ma konsystencje oleista i barwe zólta. »'v/ 2-/4-fluorofenylo/-metylo-2,3-dihydrobenzofu- ran 25 W sposób analogiczny do wyzej opisanego, sto^ sujac molowo równowazne ilosci bromku 4-fluoro- fenylcmetylu, 2,3rbenzofuranu i n-butylolitu, otrzy¬ muje sie 2-/4-fluorofenylo/-metylo-2,3-benzofuran w postaci cieczy o barwie bladoczerwonej i o tem- 30 peraturze wrzenia 130—«1«32°C pod cisnieniem 930 Pa. Wydajnosc wynosi 40% wydajnosci teoretycz¬ nej. M.S. m/e: 226 /M + /. Produkt ten poddaje sie reakcji z trójetylosilanem w kwasie octowym, jak opisano w czesci /i//, otrzymujac /98%/ wydajnosci 35 teoretycznej zadany dihydrobenzofuran. M.S. m/e: 228 /M+/, 119 /zasada/.Przyklad XVI. S-bromo-2*cykloheksylo-3,4- -d'hydro-2H-benzopiran .'i,' 6-bromochromanon-2 40 Do roztworu 74.08 g /G,50 mola/ chromanonu-2 w 150 ml dwusiarczku wegla wkrapla sie w tem¬ peraturze 0°C, w ciagu 15 minut, 79,91 g /0,50 mo¬ la.' bromu i miesza dalej w temperaturze 0°C w ciagli 10 minut oraz w temperaturze pokojowej 45 w ciagu 2 dni. Otrzymana mieszanine odsacza sie i suszy krystaliczny produkt w powietrzu, uzys¬ kujac 96,8 g /85% wydajnosci teoretycznej/ bez¬ barwnego produktu o temperaturze topnienia 103—105°C. 50 \'i'h/ 6-bromcchromanol-2 Do mieszaniny 16,4 g ,72,2 milimola/ 6-bromo- chromanonu-2 i 60 ml bezwodnego tetrahydrofu- ranu dodaje sie w atmosferze azotu, w tempera¬ turze —70°C, w ciagu 30 minut, metny roztwór 55 li8,4 g /72,2 milimola/ wodorku trój/III-rzed.buto- ksy/-glinianowo litowego /produkt handlowy/. Mie¬ szanine miesza sie dalej, zezwalajac na ogrzanie sie jej w ciagu 90 minut do temperatury poko¬ jowej, po czym wlewa sie do 250 ml wody z 60 lcdem, i przesacza. Osad przemywa sie eterem etylowym i nastepnie octanem etylu, oddziela z przesaczu faze organiczna, a faze wodna ekstrahu¬ je octanem etylu. Polaczone roztwory organiczne suszy sie nad Na2SOi i odparowuje, otrzymujac 6* 9,5 g surowego produktu. Poddajac dalszej prze-19 róbce osad na saczku, otrzymuje sie jeszcze 4 g produktu. Polaczone surowe produkty chromato¬ grafuje sie na kolumnie z zelu krzemionkowego, eluujac mieszanine heksanu z octanem etylu naj¬ pierw o stosunku 9:1 i-nastepnie 4:1. Otrzymuje sie 5,6 g czystego produktu oleistego. /iii/. Bromek cykloheksylomagnezowy, otrzymany z 15y6 g /96 milimoli/ bromku cykloheksylu i 2,56 magnezu, rozpuszcza sie w 55 ml eteru etylowego i w temperaturze —70°C, w atmosferze azotu, wkrapla do roztworu 5,5 g /24 milimole/ 6-bromo- chromanolu-2. Miesza sie w temperaturze —78°C w ciagu 2 godzin i w temperaturze 0°C w ciagu 1/ godziny, po czym dodaje sie 4,1 ml kwasu octo¬ wego i odparowuje rozpuszczalniki pod zmniejszo¬ nym cisnieniem. Pozostalosc w postaci zelu o bar¬ wie bialej rozciencza sie 250 m octanu etylu, plu¬ cze roztwór 100 ml In kwasu solnego i nasyco¬ nym roztworem NaHCOa, suszy nad Na2S04 i od¬ parowuje, otrzymujac oleista pozostalosc. Produkt ten rozciera sie z heksanem otrzymujac 5,3 g pro¬ duktu o temperaturze topnienia 124—126°C, be¬ dacego diolem, a mianowicie l-cykloheksylo-3-/2- -hydroksy-5-brornofenylo/-propanolem. Diol ten rozpuszcza sie w 125 ml kwasu octowego, dodaje 2,5 ml stezonego kwasu siarkowego i utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 16 godzin,*po czym odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc rozciencza sie octanem e- tylu, plucze nasyconym roztworem NaHCOs suszy nad Na2S04, traktuje weglem aktywowanym, i od¬ parowuje. Pozostalosc chromatografuje sie na ko¬ lumnie z zelu krzemionkowego, eluujac heksanem i otrzymuje sie 1,45 g zwiazku podanego w tytule, o konsystencji oleistej. Budowe jego potwierdzaja wyniki analizy iH-NMR. /iy/ 6-bromo-2-fenylometylo-3,4-dihydro-2H-ben- zopiran Postepujac w sposób podany w czesci /iii/, ale stosujac chlorek benzylomagnezowy zamiast brom¬ ku benzylomagnezowego i stosujac jako rozpusz¬ czalnik tetrahydrofuran, otrzymuje sie z wydaj¬ noscia wynoszaca 96*/© wydajnosci teoretycznej su¬ rowy l-fenylo-4-/5-bromo-2-hydroksyfenylo/-buta- nol-2. Produkt ten oczyszcza sie chromatograficz¬ nie na kolumnie z zelu krzemionkowego, otrzymu¬ jac 4,3 g /34°/o wydajnosci teoretycznej/ czystego dioluf w postaci stalego produktu o barwie bia¬ lej. Dzialajac na ten produkt kwasem siarkowym i kwasem octowym, jak opisano wyzej, otrzymuje sie 4,2 g surowego produktu oleistego, który o- czyszcza sie na kolumnie z zelu krzemionkowego, otrzymujac 2,1 g /54l°/o wydajnosci teoretycznej za¬ danego benzopiranu w postaci oleju o barwie bur¬ sztynowej. Widmo lH-NMR potwierdza budowe tego zwiazku. /y/ 6-bromo-2-cykloheksylometylo-3,4-dihydro- -2H-benzopira«n Postepujac w sposób opisany w czesci /iii/ i sto¬ sujac bromek cykloheksylometylomagnezowy, o- trzymuje sie 2,2 g /25*/o wydajnosci teoretycznej/ czystego 1-cykloheksylo-4V5-bromo-2-hydroksyfe- nylO'/-butanolu-2 w postaci stalego produktu o bar¬ wie bialej. Produkt ten poddaje sie cyklizacji w wyzej opisany sposób, otrzymujac 1,15 g /55*/ó wy- r479 20 dajnosci teoretycznej/ zadanego benzopiranu w po¬ staci oleju o barwie zóltej. Produkt ten stosuje sie do wytwarzania odpowiedniego aldehydu bera- zopiranokarboksylowego-6. 5 Przyklad XVII. Spiro[benzopirano-3/2HM'-cy¬ kloheksan] jy Chlorek 2-benzyloksybenzylu 46,5 ,'0,217 mola/ alkoholu 2-benzyloksybenzylo- wego, wytworzonego przez reakcje alkoholu 2-hy- ** droksybenzylowego w temperaturze 100°C z chlor¬ kiem benzylu w etanolu zawierajacym równomo- lowa ilosc Ill-rzed.butanolanu potasowego, rozpu- ' szcza sie w 1O0 ml chloroformu i dodaje 17.2 g 0,217 mola/ pirydyny i nastepnie wkrapla roztwór 15 25,8 g 70,217 mola/ chlorku tionylu w 60 ml chlo¬ roformu. Mieszanine utrzymuje sie w stanie wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna w ciagu 1,5 godziny, po czym chlodzi, plucze woda i solanka, suszy nad MgS04 i odparowuje rozpuszczalnik. Otrzymuje sie 29 45,8 g surowego produktu oleistego, który przede- stylowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, otrzy¬ mujac 40,7 g /81°/» wydajnosci teoretycznej/ pro¬ duktu w postaci bezbarwnego oleju o temperatu¬ rze wrzenia 141°C pod cisnieniem 133 Pa. 25 fnf Ester metylowy kwasu W2-benzyloksyfeny- lo'-metylocykloheksanokarboksylowego-l Roztwór 8,7 g /0,086 mola/ dwuizopropyloaminy w 250 ml tetrahydrofuranu chlodzi sie bez doste¬ pu wilgoci, w atmosferze azotu, do temperatury 30 —78°C i w ciagu 10 minut wkrapla 53,75 ml /0,086 mola/ 1,6 m n-butyiloliitiu. Miesza sie w ciagu 45 nrnut, pozostawia do ogrzania sie do temperatury 0°C, dodaje 1.2,2 g /0,Q86 molai/ cykloheksanokar- boksylanu metylu i miesza dalej w ciagu 45 mi- 85 nut, po czym wkrapla sie 20 g /0,086 mola/ chlor¬ ku 2-benzyloksybenzylu w 20 ml tetrahydrofuranu.Otrzymana mieszanine miesza sie w pokojowej temperaturze w ciagu 24 godzin, dodaje 150 ml 3m kwasu' octowego Tmiesza w pokojowej tempe- w ratufze w ciagu 1 tygodnia. Nastepnie rozciencza sie mieszanine eterem etylowym, plucze roztworem NaHC03 i solanke, suszy nad MGSO4 i odparo¬ wuje, otrzymujac jako pozostalosc 29,3 g oleju o barwie zóltej. Produkt ten przedestylowuje sie, 45 otrzymujac 20,23 g /70% wydajnosci teoretycznej/ lepkiego oleju o temperaturze wrzenia 135—140°C pod cisnieniem 53 Va. /iii/ 1-hydroksymetylo-l-/2-hydroksyfenylo/-me- tylocykloheksan ^ 10 g /0,030 mola/ estru metylowego, otrzymane¬ go sposobem podanym w czesci /ii/, rozpuszcza sie w 100 ml toluenu, chlodzi lodem i w ciagu 7 mi¬ nut wkrapla 10,6 ml 3,4 m roztworu wodorku so- dowo-bis,'2-metoksyetoksy/-glinowego w toluenie, po & czym miesza sie w temperaturze pokojowej w cia¬ gu 24 godzin. Nastepnie, do mieszaniny dodaje sie ostroznie 12 ml wody, przesacza mieszanine i przemywa osad toluenem. Przesacz rozciencza sie taka sama objetoscia octamu etylu, plucze In roz- 6° tworem wodorotlenku sodowego i solanka, suszy nad MgSC4 i odparowuje pod zmniejszonym cis¬ nieniem, otrzymujac 9,3 g l-hydroksymetylo-l-/2- . -benzyloksyfenyloZ-metylocykloheksanu w postaci oleju o barwie zóltej. Produkt ten rozpuszcza sie w w 150 ml bezwodnego etanolu, dodaje 600 mg 10°/§21 147 479 22 palladu na weglu i mieszajac uwodornia sie mie¬ szanine pod cisnieniem 3550 hPa w ciagu 18 go¬ dzin. Nastepnie odsacza sie katalizator, przesacz odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem i jego pozostalosc otrzymuje sie 5,4 g /83*/o wydajnosci teoretycznej/ zadanego diolu w postaci stalego pro¬ duktu o barwie rózowej. Widmo ^-NMR potwier¬ dza budowe tego zwiazku. /iW 4,73 g /O,0215 mola/ produktu otrzymanego sposobem podanym w czesci /iii/ rozpuszcza sie w 175 ml bezwodnego tetrahydrofuranu i w tem¬ peraturze 0°C, w atmosferze azotu, dodaje 5,63 g .U0215 mola/ trójfenylofosfiny i 3,74 g /0,0215 mo¬ la/ azodwukarboksylanu etylu; po czym miesza w pokojowej temperaturze w ciagu nocy. Z miesza¬ niny odparowuje sie nastepnie rozpuszczalnik i pozostalosc chromatografuje na zelu krzemionko¬ wym eluujac mieszanina 14:1 heksanu z octanem etylu. Otrzymuje sie 4,0 g /92*/o wydajnosci teo¬ retycznej/ zwiazku podanego w tytule, którego bu¬ dowe potwierdza widmo iH-NMR.Przyklad XVIII. 6-hydroksymetylo-3,4-dihy- dro-2H-benzopiran /i/ Eter 3-bromopropylowo-/2,4-dwubromofenyIo¬ wy/ Mieszanine 15,1 g /60 milimoli/ 2,4-dwubromo- fenolu, 16,1 g /8i0 milimoli/ 1,3-dwubromopropanu i 2,6 g wodorotlenku sodowego w 46 ml wody utrzymuje sie w stanie .wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 dni, po czym rozciencza octa¬ nem etylu i rozdziela warstwy. Roztwór organicz¬ ny plucze sie woda i solanka, suszy nad MgS04 i odparowuje rozpuszczalnik, otrzymujac 22 g su¬ rowego produktu, który joczyszcza sie na kolumnie z zelu krzemionkowego, eluujac chlorkiem mety¬ lenu. Otrzymuje sie 18?3 g zadanego trójbromo- eteru. Widmo m?.sowe m/e: 372 /M+i*. ' /ii/ 3,4-dihydro-2H-benzopiranokarboksylan-6-me- tylu 17,2 g eteru otrzymanego sposobem podanym w czesci /V rozpuszcza sie w 305 ml bezwodnego te¬ trahydrofuranu i 77 ml heksanu, chlodzi roztwór do temperatury —90°C i dodaje 32,8 ml 1,6 m roz¬ tworu m-butylolitu w heksanie. Miesza sie dalej w temperaturze —90°C do —85°C w ciagu 2 godzin, po czym pozostawia do ogrzania sie do temperatury pokojowej i nastepnie utrzymuje w stanie wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna w ciagu 1 godziny. O- trzymana mieszanine chlodzi sie ponownie do tem¬ peratury —85°C, dodaje druga porcje 32,8 ml roz¬ tworu n-buitylolitu i przez mieszanine przepuszcza w ciagu 10 minut gazowy dwutlenek wegla. Na¬ stepnie ogrzewa sie mieiszanine do temperatury po¬ kojowej, rozciencza lOtyo roztworem wodnym we¬ glanu sodowego i rozdziela warstwy. Warstwe wod¬ na zakwasza sie do wartosci pH 3,0 i ekstrahuje octanem etylu, otrzymujac 9,1 g surowego pro¬ duktu, który oczyszcza sie na kolumnie z zelu krzemionkowego, eluujac chlorkiem metylenu. O- trzymuje sie 7,5 g czystego kwasu, który estryfi¬ kuje sie w ten sposób, ze rozpuszcza sie go w metanolu, przepuszcza przez roztwór gazowy chlo- rowodów w ciagu 30 sekund i miesza roztwór w ciagu 30 godzin. Nastepnie odparowuje sie roz¬ puszczalnik i oleista pozostalosc destyluje, otrzy¬ mujac 5,1 g zadanego estru, którego budowe po¬ twierdza widmo iH-NMR. /iii/ Do roztworu 2,0 g /10 milimoli/ estru /czesc ii' w 75 ml bezwodnego tetrahydrofuranu dodaje 5 . sie 375 mg wodorku liitowoglinowego i miesza w atmosferze azotu w ciagu 30 minut, po czym do¬ daje sie 1 ml wody i miesza z eterem etylowym i woda. Po rozdzieleniu faz plucze sie faze orga¬ niczna solanka, suszy nad MgS04 i odparowuje 10 rozpuszczalnik, otrzymujac 1,85 g surowego pro¬ duktu oleistego, który oczyszcza sie na kolumnie z zelu krzemionkowego, eluujac mieszanina 1:1 eteru etylowego z heksanem. Otrzymuje sie 1,19 g produktu. Widmo masowe me: 164 /M+,'. 15 ,/iv/ Powtarzajac proces podany w tym przykla¬ dzie, ale stotsujac w czesci /i/ 1,4-dwubromobutan zamiast 1,3-dwubromopropanu, otrzymuje sie 7-hy- droksymetylo-benzyla'b/-2,3,4,5-tetrahydro-l-oksepi- ne. W czesci /:,/ wydajnosc trójbromoeteru wy- 20 nosi 89*0/0 wydajnosci teoretycznej, w czesci /ii/ wolny kwas otrzymuje sie z wydajnoscia wyno¬ szaca 72*/o teoretycznej i kwas ten topnieje w temperaturze 163—165°C, a po oczyszczeniu na ko¬ lumnie z zelu krzemionkowego jego temperatura 25 topnienia wynosi 168—160°C. Kwasu tego-nie e- stryfikuje sie, lecz' redukuje sposobem podanym w czesci /iii/, otrzymujac oleista benzooksepine z wydajnoscia 94°/o wydajnosci teoretycznej. Wid¬ mo masowe m/e: 178 /M+/. 30 Przyklad XIX. 2,3-dihydro-l-benzotiofen /!/ 1A-dwuketo-l-benzo«t'iofen Roztwór 40 g /0,298 mola/ 1-tianaftenu w 240 ml kwasu octowego miesza sie z 180 ml 30% nadtlenku wodoru i doprowadza mieszanine do stanu wrzenia* 35 pod chlodnica zwrotna, wyposazona w skraplacz. Eg¬ zotermiczna reakcja trwa kilka minut, po czym kon¬ tynuuje sie ogrzewanie w ciagu 15—20 minut, a nastepnie rozciencza mieszanine 800 ml WDdy i chlodzi w kapieli lodowej w ciagu 1 godziny. Wy- 40 tracony produkt odsacza sie i suszy, otrzymujac 32,8 g /5e% wydajnosci teoretycznej/ zadanego sul¬ fonu o temperaturze topnienia 139—140°C. /ii' 2,3-dihydro-l,l-dwuketo-l-benzoitiofen Do roztworu 22,8 g 11-dwuketobenzotiofenu w 45 100 ml etanolu i 150 ml bezwodnego tetrahydro¬ furanu dodaje sie 800 mg lOtyo palladu na weglu i uwodornia mieszanine az do ustania pochlania¬ nia wodoru /okolo 1 godziny/. Nastepnie odsacza sie katalizator i odparowuje przesacz otrzymujac 50 22.3 g /97*/o wydajnosci teoretycznej/ zredukowa¬ nego sulfonu, topniejacego w temperaturze 89—90°C. /iii/ 22,3 g /132 milimole/ zwiazku otrzymanego sposobem podanym w czesci /ii/ rozpuszcza sie 55 w 200 ml tetrahydrofuranu i wkrapla, mieszajac do mieszaniny 5,81 g /l45 milimoli/ 95% wodorku litowo glinowego w 400 ml bezwodnego eteru ety¬ lowego, regulujac predkosc wkraplania tak, aby utrzymac mieszanine ,w stanie lagodnego wrzenia 60 pod chlodnica zwrotna. Kontynuuje sie ogrzewa¬ nie mieszaniny w ciagu 30 minut, po czym'mie¬ szanine chlodzi sie w lodzie, rozciencza dodajac *" ostroznie 6 ml wody i nastepnie 6 ml 13°/^ /wa¬ gowo objetosciowo/ roztworu wodorotlenku sodo- 65 wego w 18 ml wody. Otrzymana mieszanine prze-23 147 479 24 sacza sie, plucze faze organiczna solanka, suszy nad Na2S04' i odparowuje. Oleista pozostalosc o barwie zóltej desityiluje sie, otrzymujac 10,4 g /5t8f°/o wydajnosci teoretycznej/ produkt o temperaturze wrzenia 129—131°C. Budowa potwierdza widmo iH-NMR.Przyklad XX. Tiochroman Przez redukcje tiochromanonu-4 wodorkiem li¬ towe-glinowym, w sposób podany w czesci /iii/ przykladu XIX, otrzymuje sie tiochromano-4. Pro¬ dukt ten traktuje sie kwasem octowym, zawie¬ rajacym molowy nadmiar bezwodnika octowego, utrzymuje mieszanine w stanie wrzenia pod chlod¬ nica zwrotna w ciagu 3 godzin, po czym chlodzi, dodaje etanolu dla zwiazania nadmiaru bezwod¬ nika octowego i uwodornia mieszanine sposobem podanym w przykladzie XXIII.Przyklad XXI. 6-formylo-2-fenylo-3,4-dihydro- -2H-benzopiran Roztwór 4,7 g /22 milimole/ 2-fenylo-3,4-dihydro- -2H-benzopiranu i 3,2 g ,'23 milimole/ szesciomety- lenoczteroaminy w 50 ml kwasu trójfluorooctowe- go utrzymuje sie w stanie wrzenia /84—88°C/ pod chlodnica zwrotna w ciagu 3,5 godzin, po czym zateza pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac oleista pozostalosc o barwie czerwonej. Produkt ten rozciencza sie 125 ml wody, miesza w ciagu 15 minut, alkalizuje nasyconym roztworem wegla¬ nu sodowego, miesza i odsacza. Osad na saczku ekstrahuje sie octanem etylu, wyciagi suszy nad MgS04 i odparowuje rozpuszczalnik pod zmniej¬ szonym cisnieniem, otrzymujac 1,6 g /30°/a wydaj¬ nosci teoretyczne/ surowego aldehydu w postaci gumowatego produktu o barwie zóltej. Produkt ten chromatografuje sie na zelu krzemionkowym, eluujac heksanem z octanem etylu 4:1 i otrzymuje sie 391 mg czystego aldehydu w postaci bezbar¬ wnego ciala stalego /Rf 0,3/, iH-NMR /CDC13/ ppm 181: 9,3 /s, 1H/. 2-fenylo-3,4-dihydro-2H-benzopiran, stosowany tu jako produkt wyjsciowy, wytwarza sie przez ka¬ talityczne uwodornianie 2-fenylochromanonu-4 w obecnosci palladu na weglu, w srodowisku kwa¬ su octowego, pod cisnieniem 0,4 MPa, w tempe¬ raturze 50°C, w ciagu 5 godzin. Surowy produkt oczyscza sie chromatograficznie na kolumnie z ze¬ lu krzemionkowego i otrzymuje sie czysty "pro¬ dukt krystaliczny o barwie bialej, z wydajnoscia wynoszaca 77% wydajnosci teoretycznej.Przyklad XXII.A. dl-5-[/2-benzylo-3,4-dihydro-2H-benzopiran-6- -ylo/-metyleno]-tiazolidynodion-2,4 iMieszanine 1,5 g /5,9 milimola^ dl-2-benzylo-6- -formylo-3,4-dihydro-2H-benzopiranu, 1,2 g /14,8 milimola/ bezwodnego octanu sodowego i 867 mg IIA milimola/ tiazolidynodionu-2,4 utrzymuje sie, mieszajac, w kapieli olejowej w temperaturze 140°C. Mieszanina topnieje .. i po uplywie 5—10 minut zaczyna ponownie zestalac sie. Kontynuuje sie ogrzewanie jeszcze w ciagu 5—10 minut, po czym chlodzi mieszanine do tempefratury pokojo¬ wej, dodaje 50 .ml wody, miesza w ciagu 20 mi¬ nut i odsacza. Staly osad o barwie zóltej suszy sie w powietrzu w ciagu nocy, rozciera z 25 ml acetonu, odsacza i przemywa osad, eterem etylo¬ wym. Otrzymuje sie 1,75 g 783% wydajnosci teo¬ retycznej/ produktu podanego w tytule, topnieja¬ cego w temperaturze 183—1840C, o zóltej barwie. 5 TLC Rf a,34 /2,5:1 objetosciowo heksanu z octa¬ nem etylu/.Analiza. Obliczono dla wzoru C20H17NO3S %C »/oH %N 10 obliczono: 68,35 4,88 3,99 , znaleziono: 67,93 4,87 3,87 B. Izomer lewoskretny Postepujac z wyzej opisany sposób i stosujac jako pfodukt wyjsciowy lewoskretny 2-benzylo-6- 15 -formylo-3,4-dlhydro-2H-beenzopiran, [a]D —123,6°, otrzymany sposobem podanym w przykladzie XIV, otrzymuje sie /-/-5-[/2-benzylo-3,4-dihydro-2H-ben- zopiran-6-yla"-metyleno]-tiazolidynodion-2;4. Suro¬ wy produkt staly o barwie zóltej, topniejacy w temperaturze 255°C, otrzymuje sie z wydajnoscia równa teoretycznej.C. Izomer prawoskretny. W analogiczny sposób, stosujac jako produkt wyjsciowy d-2-benzylo-6- -formylo-3,4-dihydro-2H-benzopiran, [ce]D +124,5°, wytworzony sposobem podanym w przykladzie XIII, otrzymuje sie prawoskretny izomer zwiazku danego w tytule. Surowy produkt o barwie zóltej topniejacy w temperaturze 257°C, M.S. 351 /M+/, otrzymuje sie z wydajnoscia równa teoretycznej.Przyklad XXIII.A. Sól sodowa dl-5-[2-benzylo-3,4-dihydró-2H- -benzopiran-6-ylo,'-metylo]diazolidynonu-2,4 Do roztworu 1,75 g /5,0 milimolii/ dl-5-/2-benzy- 35 lo-3,4-dihydro-2H-benzopirano-6-ylo-metyleno/-tia- zolidynodionu-2,4 w 225 ml lodowatego kwasu o- ctowego dodaje sie 1,7 g 10*Vo palladu na weglu /katalizator odporny na dzialanie siarki/ i uwo¬ dornia mieszanine w pokojowej temperaturze pod 40 cisnieniem 3420 hPa, w ciagu nocy. Mieszanine przesacza sie, przesacz odparowuje pod zmniej¬ szonym cisnieniem i pozostalosc rozpuszcza w 0- ctanie etylu, plucze roztwór nasyconym roztwo¬ rem NaHC03 i solanka, po czym suszy nad MgSO< 45 'i odparowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym cis¬ nieniem. Otrzymuje sie 1,0 g ,/57*/o wydajnosci teo¬ retycznej/ produktu, o konsystencji bezbarwnej piany.Produkt ten rozpuszcza sie w 30 ml octanu ety- 50 lu, dodaje 2,0 ml /2,8 milimola/ soli sodowej kwa¬ su 2-etylopentanokarboksylowego i miesza w po¬ kojowej temperaturze w ciagu nocy. Nastepnie od¬ parowuje sie rozpuszczalnik pod zmniejszonym cis¬ nieniem i bezbarwjia pozostalosc rozciera z ete- 55 rem etylowym, odsacza i przemywa heksanem, o- trzymujac 840 mg /84)tyo wydajnosci/ soli podanej w tytule, topniejacej w temperaturze 295—300°C Widmo masowe m/e: 353 /M+ +1/, 237 /pik za- sady/% . 60 ^-NMR /DMSO-dc/ ppm IÓI: 1,5—1,6 /m, 1H/, 1,9 m, 1H/, 2,5 /dd, 1HZ, 2,6—2,7 /m, 2H/, 2,9 /dd, 1H/, 3,0 /dd, 1H/, 3,3 /dd, liH/, 4,1 i/dd, UH/, 4,1—4,2 /m, 1H/, 6,6 /d, 1H/, 6,9 /m, 2H/, 7,2—7,3 Im, 5H/. 65 Analiza. Obliczono dla wzoru C2oHigN08SNa147 479 25 obliczono: znaleziono: •/cC 63,99 63,75 4,83 4,85 */oiN 3,73 3,61 B. Izomer lew oskretny Przez uwodornianie /-/-S-B^-benzylo-S^-dihydro- -2H-benzop,iran-6-ylo/-metyleno]-tiazolidynodionu- -2,4 opisana wyzej metoda, otrzymuje sie lewo- skretny izomer, zwiazku podanego w tytule. Wy¬ dajnosc wynosi 68% wydajnosci teoretycznej i produkt oczyszczony chromatograficznie na kolum¬ nie z zelu krzemionkowego wykazuje [a]D —69,8° /20 mg/ml w metanolu/.Przyklad XXIV. W sposób opisany w przy¬ kladzie XXII, stosujac jako produkt wyjsciowy 10 15 26 zwiazki o wzorze 2, w którym R oznacza atom wodoru, X oznacza atom tlenu i n oznacza licz¬ be zero, a Rlf R2, R3 i R4 maja znaczenie poda¬ ne w tabeli 5, wytwarza sie zwiazki o wzorze' la, w którym R oznacza atom wodoru, X oznacza aitom tlenu i n oznacza liczbe zero, a pozostale symbole maja znaczenie podane w tabeli 5. W tabeli tej stosuje sie nastepujace skróty oznaczen: IR oznacza widmo w podczerwieni /KBr/ cm-1 M.S. oznacza widmo masowe m/e, /M+,/ jon mole¬ kularny NMR oznacza ^-NMR /CDCl^' ppm /<5/ S.G. oznacza, ze produkt oczyszczano chromatogra¬ ficznie na zelu krzemionkowym TLC oznacza chromatografie cienkowarstwowa Tempera¬ tura kapieli olejowej Fi Rs Tabela 5 R3 R4 Wydaj¬ nosc •/o Informacje o produkcie 1 6 ,180 CH3 H H H 94 2 porcje produktu 200 H H H H 69 temperatura topnienia 265°C, M.S. 247 /M+/, 176, 163, 147, 131, 115 155 150 cykloheksyl C6H5 H H H 88 temperatura topnienia 300°C, M.S. 329 ,/M+i/ H H H 180—200 C6H5CH2 H H H 62 temperatura topnienia 290—292°C, M.S. 323 /M+/ 79 M.S. 337 7M+/ /ISO cykloheksylometyl H H H 99 temperatura topnienia 289—293°C /rozklad/, M.S. 343 /M+/, 272; LR. 1693, 1598, 1589 155 1-metylocykloheksyl H H H 83 temperatura topnienia 300°C, -M.S. 343 ,/M+/, LR. 1671, 1610, 1579 180—220 HOCH2 H H H 90 staly produkt barwy bialej; M.S. 227 SNL+I /185—190 C2H5OCH2CH2 H H 180 CH3OCH2 H H 150 -/CH2/5- H H H H W nastepnych dwóch zwiazkach X oznacza atom siarki i n 190 H H H 190^195 C<,H$CH2 H H W dalszych osmiu zwiazkach X oznacza atom tlenu ri n H H 61 52 69 oznacza oznacza 63 70 liczbe produkt staly, Rf 0,35 w mieszaninie 1:5 octanu etylu z heksanem +5% kwasu octowego produkt staly, TLC Rf 0,4 staly produkt barwy zólej; tempe¬ ratura topnienia 283—287°C /roz- klaoY; M.S. 315 /M+J liczbe zero M.S. 263 ,/M+/; NMR 3,3 /t, 4H/, 5,3 ,/br, s, 2H7, 7,3 /d, 4H/ krysztaly barwy zóltej, TLC Rf 0,35 1 180 H H H H 38 temperatura topnienia 250°C, M.S. 261 7M+/ 190; NMR 1,9 /m, 2H/, 2,7 /t, 2H/, 4,1 /t, 2H/, 6,7—7,4 /m, 3H/, 7,5 ,/s, 1H/ 140 C«H, H H H 66 staly produkt barwy zóltej, TLC Rf 0,39; M.S. 337 /M+/ 104; NMR 1,9—2,3 /m, 2H/, 2,7—3,1 /m, 2H/, 5,2 /dd, 1H/, 6,9 /d, 1H/, 7,2^7,5 /m, 8H/180 180 27 3-CH3OC6H4CH2 4-CH3OCaH4CH2 147 479 28 Tabela 5 c.d. 1 ilOO—.195 140 140 ISO 2 cykloheksyl cykloheksylometyl H 2-CH3OC6H4CH2 3 H H H H 4 5 H H H H -/CH2/5- H H 6 85 44 85 — 7 staly produkt barwy zóltej staly produkt barwy zóltej, M.S. 357 M+l, 55 staly produkt barwy zóltej, tempe¬ ratura topnienia 310—3il4°C; M.S. 329 /M+/, 43i temperatura topnienia 100—A/10°C /rozklad/ H H H H H H — temperatura topnienia 210—215°C /rozklad/ temperatura topnienia 227—229°C /rozklad/ Przyklad XXV. Uwodorniajac w sposób opi¬ sany w przykladzie XXIII odpowiednie zwiazki metylenowe o wzorze la, wytworzone sposobem podanym w przykladzie XXIV, otrzymuje sie zwiaz¬ ki o wzorze Ib, w którym R oznacza atom wodo¬ ru, a pozostale symbole maja znaczenie podane w tabeli 6, lub tez otrzymuje sie sole sodowe tych zwiazków. W tabeli 6 skróty I.R., M.S. i S.G. ma¬ ja znaczenie podane w tabeli 5, a poza tym skrót * H.P.C. oznacza, ze produkt oczyszczano metoda wysokosprawnej chromatografii cisnieniowej na zelu krzemionkowym, zas dwie gwiazdki ** przy grupach Rj oznaczaja, ze zwiazki zawierajace te grupy, to Jest zwiazki zawierajace jako podstaw¬ nik grupe hydroksybenzylowa, wytwarzano z od¬ powiadajacych im zwiazków, majacych jako pod- 25 30 35 stawnik gFupe metoksybenzylowa, utrzymujac je w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w sro¬ dowisku 480/O bromowodoru w lodowatym kwasie octowym, a nastepnie odparowujac pod zmniejszo¬ nym cisnieniem, mieszajac pozostalosc z octanem etylu i nasyconym roztworem NaHC03 i odparo¬ wujac do sucha faze organiczna, po przemyciu jej woda i- solanka. Otrzymana pozostalosc traktowa¬ no weglem aktywowanym w roztworze w meta¬ nolu, przesaczono i przesacz traktowano 1 równo¬ waznikiem metanolanu sodowego, otrzymujac sól sodowa danego zwiazku o wzorze Ib.Wyniki analizy elementarnej zwiazków oznaczo¬ nych w ostatniej rubryce tabeli 6 literami /a/ do i/g/ podano pod tabela 6.Tabela 6 ^ Zwiazki o wzorze Ib, w którym X oznacza atom tlenu, a n oznacza liczbe zero CHS H cykloheksyl CeHs Ri A R2 2 H H H H R3 S H H H H R4 4 H H H H wydaj¬ nosc 5 43 65 42 informacje o produkcie 6 po krystalizacji z eteru etylowego tem¬ peratura topnienia 165^160°C; M.S. 263 temperatura topnienia 162—164°C; S.G. /a/ LR. 1758, 1696; M.S. 331 /M+/; sól sodowa itopnieje w temperaturze 300°C temperatura topnienia 143—!47°C; M.S. 325 /M+/; LR. 1758, 1673 CgHgCH2 cykloheksylometyl H H H 29 S.G.; przekrystalizowany z eterem z hek¬ sanem topnieje w temperaturze 130—136°C; M.S. 339 /M+/, 223 /b/; sól sodowa top¬ nieje w temperaturze 290°C H H H 67 temperatura topnienia 165—172°C; M.S. 345 /M+/; sól sodowa topnieje z rozkla¬ dem w temperaturze 284°C Id147 479 30 Tabela 6 c.d. '6 1-metylocykloheksyl H H H 89 piana barwy zóltej; M.S. 345 /M+,/, 229 LR. 1757, 1694; sól sodowa topnieje z roz¬ kladem w temperaturze 291—293°C HOCH2 H H H 20 S.G.; temperatura topnienia 137—142°C; M.S. 279 JM+J, 163 ,'d/ CH3OCH2 H H H 55 M.S. 294 /M+ +1/ 177; NMR 2,8—3,8 /m, 9H/, 4,4 /dd, 1H/, 4,9 /m, 1H/ 6,6—7,0 /m, 3H/ -/CH2/5- H H 55 S.G.; temperatura topnienia 157—160°C; JVLS. 317 /M+/; I.R. 1761, 1672 lej zwiazki o wzorze Ib, w którym X oznacza atom tlenu, a n oznacza liczbe 1 H H H H 40 S.G.; po krystalizacji z octanu etylu z heksanem temperatura topnienia 167— /168°C; M.S. 263 7M+/ 147; NMR 1,3—1,7 /m, 2H/, 2,3 /t, 2H/, 4,2 /m, 1H/, 6,1—6,6 /m, 3H/ C6H5 H H H 56 temperatura topnienia 131—134°C; /£' cykloheksyl H H H 34 temperatura topnienia 155^157°C; 345 /M+/; 229; sól sodowa Igi M.S. cykloheksylometyl H 2-CH30CgH4CH2 2-HOC6H4CH2 " H H H 88 po krystalizacji z CHC12 z heksanem top¬ nieje w temperaturze 107^1H2°C; M.S. 359 /M + /, 243; sól sodowa topnieje z rozkla¬ dem w temperaturze 300—305QC H -/CH2/5- H H 49 H H temperatura topnienia 122—124°C; M.S. 331 /M+j/, 215; LR. 1680 81 sól sodowa topnieje z rozkladem w tern-, peraturze 250—260°C H H H 81 sól sodowa topnieje z rozkladem w tem¬ peraturze 230°C 3-CH3QC(jH4'CH2 3-HOC6H4CH2 ** 4-CH8OC6H4CH2 4-HOC6H4CH2 ** H H H H H H H H H H H H 62 62 83 83 sól sodowa topnieje z rozkladem w tem¬ peraturze 260°C sól sodowa topnieje z rozkladem w tem¬ peraturze 220—240°C sól sodowa topnieje z rozkladem w tem¬ peraturze 245—245°G sól sodowa topnieje z rozkladem w tem¬ peraturze 2G0—265°C Wyniki analizy elementarnej zwiazk ostatniej rubryce tabeli 6 oiznaczano symbolami od /a/ do i/k/ VaJ Obliczono dla wzoru C^HijC^NS •/«C */oH obliczono: 57,83 4,45 znaleziono: 57,71 4,69 Pol Obliczono dla wzoru C19H1703NS */aC »/*H obliczono: 67,25 5,05 znaleziono: 67,21 5,07 lej Obliczono dla wzoru CigH.2303NSNa' •/•C */*H obliczono: 60,61 6,16 znaleziono: 61,03 6,48 /dl Obliczono dla wzoru C13H13O4NS które )olami D/ 5,62 5,60 D/oN 4,13 4,03 w od • 0,5 H20 VoN 3,72 3,27 50 55 60 05 obliczono: znaleziono: Jej Obliczono obliczono: znaleziono: Jil Obliczono obliczono: znaleziono: Jgf Obliczono obliczono: znaleziono: Przyklad •/oC °/*H 55,91 4,70 55,73 4,79 dla wzoru CnHjgOsNS •/•C */aH 64,33 6,03 63,96 6,07 dla wzoru CigH1703NS %C 67,24 5,05 67,08 5,08 dla wzoru Ci9H2303NS VoC %H 66,05 6,72 ,66,23 6,64 D/oN 5,02 4,78 %N 4,41 4,24 %N 4,13 4*11 P/oN.. 4,06 4,00 XXV a. 5-[/2-benzylo-2,3-dihydro-147 479 31 32 benzotiofen-5-ylo/-metylo] -tiazolidynodion-2,4, to jest zwiazek o wzorze Ib, w którym R, R2, R3 i R4 oznaczaja atomy wodoru, X oznacza atom siarki: i n oznacza liczbe zero.Do roztworu 2,0 g /5,6 milimola/ 5-[/2-benzylo-2,3- 5 -dihydrobenzotiofen-5-yloi/-metyleno]-tiazolidynodio- nu-2,4, wytworzonego spclsobem podanym w przy¬ kladzie XXIV, utrzymywanego w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w 75 ml lodowatego kwa¬ su octowego dodaje sie w ciagu 15 minut malymi 10 porcjami 1K) g pylu cynkowego, po czym miesza¬ nine chlodzi sie, przesacza i przesacz odparowuje do sucha pod. zmniejszonym cisnieniem. Oleista pozostalosc chromatografuje sie na kolumnie z zelu krzemionkowego, eluujac heksanem z octa- 15 nem etylu 4:1. Odpowiednie frakcje odparowuje sie do sucha i oleista pozostalosc rozciera z hek¬ sanem, otrzymujac 212 mg /10% wydajnosci teo¬ retycznej/ krystalicznego produktu o temperaturze topnienia 90—94°C. Widmo masowe m/e: 355 /M + /, 20 264, 239.Analiza: Obliczono dla wzoru CigHi702NS2 %C %H % obliczono: 64,22 4,82 3,94 znaleziono: 63,99 4,96 3,73 25 98 mg 70,28 milimola/ otrzymanego produktu roz¬ puszcza sie w 10 ml octanu etylu i traktuje rów- nomolowa iloscia 1,39 m roztworu soli sodowej kwasu 2-etylokapronowego, po czym utrzymuje sie mieszanine w pokojowej temperaturze w ciagu 30 1,5 godziny i nastepnie odparowuje do sucha. Po¬ zostalosc rozciera sie z 10 ml cieplego heksanu, chlodzi i otrzymuje 90 mg soli sodowej w postaci stalego produktu o barwie bialej.Przyklad XXVI. 5-[/2-benzylo-2,3-dihydro-l,l- 35 -dwuketobenzotiofen-5-ylo!/-metylo]-tiazolidynodion- -2,4 i jego sól sodowa.Do roztworu 330 mg ,/0,92 milimola/ 5-[i/2-benzylo- -2,3-dihydrobenzotiofen-5-yloi/-metylo]-tiaizolidyno- dionu-2,4 w 20 ml lodowatego kwasu octowego 40 dodaje sie 5 ml /50 milimolii/ 20**/o nadtlenku wo¬ doru i miesza w pokojowej temperaturze w cia¬ gu 20 godzin, po czym wlewa do 50 ml wody, miesza w ciagu 2 godzin i odsacza wytracony osad.Po wysuszeniu w temperaturze 80°C otrzymuje sie 45 146 mg produktu o temperaturze topnienia 100— il30°C. Produkt ten, poddawany chromatografii cienkowarstwowej /SiO^/, przy uzyciu mieszaniny 1 czesci octanu etylu, 2 czesci heksanu i 5'% kwasu octowego jako rozpuszczalnika, daje jedna plame. 50 Widmo masowe m/e: 307 /M+/.Analiza: Obliczono dila wzoru C19H1y04NiS2 %C %H P/oN obliczono: 58,91 4,42 3,62 znaleziono: 58,61 4,73 3,39 55 Otrzymany sulfon /l21 mg/ przeprowadza sie z ilosciowa wydajnoscia w sól sodowa, dzialajac sola sodowa kwasu 2-etylokaproinowego.Jesli opisana reakcje prowadzi sie nie w ciagu 20 godzin, lecz w czasie krótszym, np. w ciagu 60 6 godzin, to otrzymuje sie produkt w postaci mie¬ szaniny sulfotlenku /Rf 0,2// i zadanego sulfonu /Rf 0,3/. .Przyklad XXVII.A. 1,6 g /5,77 milimola]/' 5-{/2-metylo-2,3-dihydro- 65 benzotiofen-5-ylo;/-metyleno]-tiazolidynodionu-2,4, 0- trzymanego w sposób podany w przykladzi XXIV, poddaje sie opisanej w przykladzie XV—XXVI re¬ akcji w srodowisku 50 ml kwasu octowego i w obecnosci 3,77 g /57,7 milimola/ pylu cynkowego.Otrzymuje sie 2i00 mg 5-[i/2-metylo-2,3-dihydroben- zotiofen-5-ylo/-metylO']-tiazolidynodionu-2,4 o kon¬ systencji oleistej. Produkt ten przekrystalizowuje sie z eteru etylowego, otrzymujac staly produkt o temperaturze topnienia 137—!1|39°C. Widmo ma¬ sowe m/e: 279 /M+/, 163.Analiza: Obliczono dla wzoru C13H13NÓ2S2 %C "%H %N obliczono: 55,88 4,69 5,01 znaleziono: 55,73 4,65 4,84 B. 75 mg produktu otrzymanego sposobem po¬ danym w ustepie A utlenia sie nadtlenkiem wo¬ doru w czasie octowym, jak podano w przykladzie XXVII. Otrzymuje sie 20 mg odpowiedniego sul¬ fonu, to jest 5-[/2-metylo-2,3-dihydro-il,l-dwuketo- benzotiofen-5-ylof/metylo]-tiazolidynonu-2,4. Widmo masowe m/e: 311 /M+/.Sól sodowa tego zwiazku wytwarza sie na dro¬ dze reakcji równomolowych ilosci tego sulfonu i isoli sodowej kwasu 2-etylokapronowego. Reakcje prowadzi sie mieszajac w ciagu 1 godziny, po czym odparowuje sie rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem i pozostalosc rozciera z cieplym hek¬ sanem. Sól te otrzymuje sie z wydajnoscia wyno¬ szaca 88% wydajnosci teoretycznej. Jest ona pro¬ duktem stalym, rozpuszczalnym w wodzie i w sulfotlenku dwumetylu.Przyklad XXVIII. 5- [,/2,3-dihydrobenzotiofen- -5-ylo/metylo]-tiazolidynodion-2,4 i jego sulfotlenek A. Podany w tytule zwiazek wytwarza sie z 5- -i[i2,3-dihydrobeniZotiofen-5-yio/metyleno]-tiazoilidyaio- nu-2,4, wytworzonego sposobem podanym w przy¬ kladzie XXIV. Zwiazek ten poddaje sie redukcji sposobem opisanym w przykladzie XXVa i otrzy¬ many oleisty produkt O' barwie zóltej oczyszcza chromatograficznie na zelu krzemionkowym, elu¬ ujac heksanem z octanem etylu 2:L Produkt top¬ nieje w temperaturze 167^169°C. *H-NMR /CDC13,/ ppm /Si: 3,0 /d/, 3,2 ,/m przesloniety przez H20/, 4,9 /q/, 7,0 /d/, 7,5 /ml.Analiza: Obliczono dla wzoru C12HnN02S2 • 0,25 H20 °/qC l%*H D/oN obliczono: 53,41 4,29 5,19 znaleziono: 53,72 4,19 5,03 B. 260 mg /1,0 milimol/ produktu otrzymanego sposobem podanym w ustepie A rozpuszcza sie w 20 ml cieplego kwasu octowego, chlodzi do tem¬ peratury pokojowej, dodaje 1 ml ,/10 milimoli/ 30% nadtlenku wodoru i miesza w pokojowej tempe¬ raturze w ciagu 15 minut. Nalstepnie do miesza¬ niny dodaje sie lodu oraz tyle stalego NaHC03, ile trzeba dla uzyskania negatywnego wyniku z papierkiem skrobiowym /badanie na nadtlenek/.Otrzymana mieszanine odparowuje sie do sucha pod zmniejszonym cisnieniem, stala pozostalosc miesza z 25 ml wody w ciagu 30 minut, po czym odsacza staly produkt o barwie bialej i suszy go w temperaturze 80°C pod cisnieniem 1:33 Pa. O- trzymuje sie 224 mg 1-tlenku, to jest sulfotlenku147 479 33 34 zwiazku podanego w tytule. Produkt topnieje z objawami rozkladu w temperaturze 228—231°C.Widmo masowe m/e: 281 /M+/, 165 /100°/o/.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych tia- zolidynodionu-2,4 o ogólnym wzorze la. w którym n oznacza liczbe zero lub 1, X oznacza atom tle¬ nu lub siarki, albo grupe S02, R oznacza atom wodoru, Rj oznacza grupe metylowa, hydroksyme- tylowa, metoksymetylowa, fenylowa ewentualnie jednopodstawiona grupa metylowa lub atomem fluoru, benzylowa ewentualnie jednopodstawiona grupe hydroksylowa lub metoksylowa, cykloheksy- lowa ewentualnie podstawiona grupa metylowa lub cyklometylowa, R2 oznacza atom wodoru, albo Ri i R2 razem oznaczaja grupe pentametylenowa, R3 i R4 oznaczaja atomy wodoru, albo R3 i R4 razem oznaczaja grupe pentametylenowa, ewentualnie w postaci ich farmakologicznie dopuszczalnych, ka¬ tionowych soli, znamienny tym, ze zwiazek o wzo¬ rze 2, w którym, n, R, R1? R2, R3, R4 i X maja wyzej podane znaczenia, poddaje sie w obecnosci lagodnej zasady, korzystnie octanu sodowego, re¬ akcji z molowo równowazna iloscia zwiazku o wzorze 3, w temperaturze 100—250°C. 2. Sposób wytwarzania nowych pochodnych tia- zolidynodionu-2,4 o ogólnym wzorze Ib, w któ¬ rym n oznacza liczbe zero lub 1, X oznacza atom tlenu lub sairki, albo grupe SC2, oznacza atom wodoru, Rj oznacza grupe metylowa, hydroksy- metylowa, metoksymetylowa, fenylowa ewentual¬ nie jednopodstawiona grupa metylowa lub atomem fluoru, benzylowa ewentualnie jednopodstawiona grupa hydroksylowa lub metoksylowa, cyklohek- sylowa ewentualnie podstawiona grupa metylowa lub cyklometylowa, R2 oznacza atom wodoru albo Rj i R2 razem oznaczaja grupe pentametylenowa, R3 i R4 oznaczaja atomy wodoru, albo R3 i R4 razem oznaczaja grupe pentametylenowa, ewen¬ tualnie w postaciach farmakologicznie dopuszczal¬ nych, kationowych soli, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym n, R, R1} R2, R3, R4 i X maja wyzej podane znaczenia, poddaje sie w obec¬ nosci lagodnej zasady, korzystnie octanu sodowe¬ go, reakcji z molowo równowazna iloscia zwiazku o wzorze 3, w temperaturze 100—250°C, po czym wytworzony zwiazek o wzorze la, w którym wszy¬ stkie symbole maja wyzej podane znaczenia, pod¬ daje sie redukcji w srodowisku obojetnego rozpu¬ szczalnika organicznego i w obecnosci srodka re¬ dukujacego, zdolnego do redukowania podwójnego wiazania pomiedzy atomami wegla, korzystnie w obecnosci wodoru i metalu szlachetnego jako ka¬ talizatora. 10 15 20147 479 /S\^0 Wzór 3 Schemat / Ri R4, R9-K X -K^ U2OHULH3 R9-f\ y^\J Yb Schemat 2 R1 J Wzór 2o xa o, ''^ Wzór 5 c"3 Jljse W ="'!) *£ O Wzó r 6 o S^NH Wzór8 ii ya ORc •Wzór DN-3, z. 238/89 Cena 100 zl PL PL PL