HU210339B - Process for preparing thiazolidinediones and their pharmaceutical compositions haring hypoglycemic effect - Google Patents

Description

A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek hypoglycaemiás hatással rendelkeznek, továbbá eljárás ezeket a hatóanyagokat tartalmazó gyógyszerészeti készítmények előállítására.

Annak ellenére, hogy igen korán felfedezték az inzulint és ezután ezt széleskörűen alkalmazták a cukorbetegség kezelésében, majd később felfedezték a szulfonil-karbamid származékokat (például a klórpropamidot, tolbutamidot, acetohexamidot, tolazamidot) és a diguanidineket (például a fenoformint) mint orálisan alkalmazható hypoglyceamiás szereket, a cukorbetegségben szenvedő betegek körülbelül 10%ánál szükséges az inzulin alkalmazása, amelyeknél a szintetikus hypoglyceamiás szerek hatástalanok (I. típusú diabetes, inzulinfüggő diabetes mellitus), és ez napjában többszöri általában saját beadású injekció szükségességét jelenti. Az inzulin megfelelő dózisának meghatározása a vizelet- és vércukor tartalom gyakori ellenőrzését kívánja meg. A felesleg inzulin alkalmazása hypoglyceamiát (alacsony vércukorszintet) okoz, amely a vér glükóztartalmának enyhe rendellenességétől egészen a kómáig terjedhet, sőt halált is okozhat. A nem inzulinfüggő diabetes mellitus (II. típusú diabetes) kezelése általában diéta, orálisan adagolható szerek, például szulfonil-karbamidok, és súlyosabb esetekben inzulin kombinált alkalmazásával történik. Azonban sajnálatosan a klinikai használatra rendelkezésre álló hypoglyceamiás szerek számos toxikus sajátsággal rendelkeznek, amely limitálja alkalmazhatóságukat. Egyes esetekben amennyiben valamely ilyen hatóanyag nem alkalmazható sikeresen a kezelésre, egy másik hasonló szer hatásos lehet. A fentiek miatt továbbra is szükség van új hypoglyceamiás szerek kidolgozására, amelyek kevésbé toxikusak és amelyek hatásosnak bizonyulhatnak olyan esetekben, amikor az egyéb, hasonló hatóanyagok alkalmazása eredménytelen.

A fent felsorolt hypoglyceamiás szereken kívül más vegyületeket is felfedeztek, amelyek hasonló típusú aktivitással rendelkeznek, mint ahogy ezt Blank munkájában összefoglalta (Burger’s Medicinái Chemistry, Fourth Edition, Part II, John Wiley and Sons, N.Y. (1979), pp. 1057-1080).

A 4,342,771 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban leírták a (VII) általános képletű oxazolidin-dion hypoglyceamiás szereket ahol az általános képletben

R^a jelentése hidrogénatom vagy bizonyos típusú acilcsoport és

R^b jelentése bizonyos mono- vagy biciklusos heterociklusos csoport.

A 117,035 számú európai szabadalmi leírásban leírták a (VIII) általános képletű 5-fenil-tiazolidin-2,4-dion hypoglyceamiás szereket, ahol az általános képletben

R^c jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport,

X^a jelentése fluoratom, klóratom vagy brómatom és Y^a jelentése hidrogénatom, klóratom, kis szénatomszámú alkilcsoport vagy kis szénatomszámú alkoxicsoport.

A 4,461,902 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban leírták a (IX) általános képletű 5-[(4-ciklohexil-metoxi-fenil)-metil]-tiazolidin-2,4-dion hypoglyceamiás szereket, ahol az általános képletben R^d jelentése hidrogénatom, vagy kis szénatomszámú alkilcsoport és

Y^b jelentése oxocsoport vagy hidroxilcsoport.

A találmány tárgya szerinti eljárás az (I) általános képletű vegyületek vagy gyógyszerészetileg elfogadható kationos sóik előállítására, ahol a szaggatott vonal vegyértékkötést jelent, vagy nem jelent kötést, n jelentése 0, 1 vagy 2,

X jelentése oxigén-, kénatom, szulfoncsoport, szulfoxidcsoport, metiléncsoport vagy NR⁵ általános képletű csoport, amelyben

R₅ jelentése adott esetben fenilcsoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport.

R jelentése hidrogénatom, metilcsoport vagy etilcsoport, amennyiben R] és R₂ jelentése különálló csoport,

R, jelentése hidrogénatom, adott esetben metilcsoporttal helyettesített 5-7 szénatomos cikloalkilcsoport, (ΧΠΙ) általános képletű csoport, ahol W₂ jelentése hidrogénatom, adott esetben egyszeresen hidroxi-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 5-7 szénatomos cikloal55 kil- vagy fenilcsoporttal helyettesített 1-6 szénatomos cikloalkil- vagy fenilcsoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport, ahol a fenilcsoport halogénatommal hidroxi- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített lehet,

R₂ jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,

HU 210 339 Β

R₃ jelentése hidrogénatom, fenilcsoport vagy benzilcsoport, és

R₄ jelentése hidrogénatom vagy

Rj és R₂ vagy R₃ és R₄ jelentése együttesen 4-6 szénatomos alkiléncsoport, és a másik kettő hidrogénatom, vagy

R₂ és R₃ jelentése együttesen 3-4 szénatomos alkiléncsoport és

Rí és R₄ jelentése hidrogénatom.

A találmány szerinti eljárással előállított előnyös vegyületek, amelyekben az általános képletben a szaggatott vonal nem jelent kötést és R jelentése hidrogénatom. Előnyös vegyületek továbbá amelyekben R_b R₂, R₃ és R₄ közül R₂, R₃ és R₄ mindegyikének jelentése hidrogénatom és Rí jelentése hidrogénatom, ciklohexilcsoport, (ΧΙΠ) általános képletű csoport, ahol W₂ jelentése hidrogénatom, vagy (XIV) általános képletű csoport, ahol az általános képletben alk jelentése 1-4 szénatomszámú alkilén-csoport, etilidén-csoport vagy izopropilidén-csoport; W! jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, 1-4 szénatomszámú alkoxi-csoport, ciklohexilcsoport, vagy (ΧΠΙ) általános képletű csoport és W₂ jelentése hidrogénatom, fluoratom, klóratom, brómatom, metilcsoport vagy metoxicsoport. Az általános képletben n jelentése előnyösen 1 vagy 0, X jelentése előnyösen oxigénatom, kénatom, szulfoxid-csoport, vagy szulfon-csoport.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek hypoglyceamiás szerként alkalmazhatók és mechanizmusukban különböznek a már ismert hypoglyceamiás és jelenleg a diabetes terápiában alkalmazott szerektől (a szulfonil-karbamidoktól), A találmány szerinti eljárással előállított előnyös vegyületek, amelyek emlősökön végzett állatkísérletekben kiváló hypoglyceamiás hatást mutattak, az 5-[(2-benzil-2,3-dihidro-benzofurán-5-il)-metil]-tiazolidin-2,4-dion és az 5-(2-benzil-3,4-dihidro-2Hbenzopirán-6-il-metil)-tiazolidin-2,4-dion vagy ezek gyógyszerészetileg elfogadható kationos sói.

A „gyógyszerészetileg elfogadható kationos sók” elnevezés alatt például alkálifém sókat (például nátrium vagy kálium sókat), alkáli földfém sókat (például kalcium és magnézium sókat), alumínium sókat, ammónium sókat, szerves aminokkal mint például benzatinnal (Ν,Ν-dibenzil-etilén-diamin), kolinnal, dietanolaminnal, etiléndiaminnal, megluminnal (N-metil-glukamin), benetaminnal (N-benzil-fenetilamin), dietilaminnak, piperazinnal, trometaminnal [2-amino-2(hidroxi-metil)-l,3-propándiol], prokainnal stb. képzett sók. Különösen előnyös ilyen só a nátrium só.

A találmány szerinti eljárásba beleértendő az optikailag aktív izomerek, a részben vagy teljesen reszolvált izomerek előállítása.

A találmány tárgya továbbá eljárás gyógyszerészeti készítmények előállítására emlősök hypoglyceamiás tüneteinek kezelésére olymódon, hogy a találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyület vércukorszint csökkentésében aktív mennyiséget valamely gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyaggal keverjük össze.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyület amennyiben R|és R₂ jelentése eltérő a 2-helyzetben amennyiben R₃ és R₄ jelentése eltérő a 3-helyzetben aszimmetria centrumot tartalmaz. Azok az (I) általános képletű vegyületek amelyekben a szaggatott vonal jelentése az általános képletben nem kötés további aszimmetria centrumokat tartalmaznak az R-csoportot tartalmazó és a két gyűrűt összekapcsoló szénatomon, amennyiben R jelentése metilcsoport vagy etilcsoport; és a tiazolidin-dion-csoport 5-szénatomján. Egy adott vegyület enantiomerjei közül egyik előnyösebb a többi enantiomernél és a racemátnál, mert nagyobb biológiai aktivitással rendelkeznek. A találmány szerinti eljárás tárgykörébe beletartozik az (I) általános képletű racemátok, diasztereomer keverékek, tiszta enantiomerek és diasztereomerek előállítása, amelyek biológiai felhasználhatóságát az alább leírt biológiai kísérletekkel határoztuk meg.

A találmány szerint úgy járunk el, hogy

a) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyben a szaggatott vonal jelentése vegyértékkötés és η, X, R, Rj, R₂, R₃ és R₄ a fenti, vagy (IV) általános képletű vegyület és a (VI) általános képletű vegyület, ahol az általános képletben n, R, Rj R₄ és X jelentése a fent megadott, ekvimoláris mennyiségét gyenge bázis, előnyösen nátrium-acetát jelenlétében 100-250 °C közötti hőfokon reagáltatjuk,

b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol a szaggatott vonal nem jelent kötést és η, X, R és R, - Rí a fenti, egy (ΠΙ) általános képletű vegyületet, ahol η, X, R és R! - Rí a fenti, a reakció szempontjából semleges oldószer és a szén-szén kettőskötések redukálására megfelelő ismert redukálószer - előnyösen hidrogén és egy nemesfém katalizátor, vagy nátrium-amalgám - jelenlétében redukáljuk,

c) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R] hidroxi-fenil-(l-6 szénatomos)-alkil-csoport és η, X, R, R₂, R₃ és R₄ a fenti, egy olyan (I) általános képletű vegyületet, ahol R! 1-4 szénatomos alkoxi-fenil-(l-6 szénatomos)-alkil-csoport és η, X, R, R₂, R₃ és R₄ a fenti, jégecetben hidrogénbromiddal kezelünk,

d) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol X jelentése szulfon- vagy szulfoxidcsoport, R, R’-R⁴ jelentése a fenti, egy olyan (I) általános képletű vegyületet, ahol X jelentése kénatom, R, R*-R⁴ jelentése a fenti, oxidálnak, vagy

e) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol Rj és R₂ hidrogénatom, és n, R, R₃ és Rt a fenti, egy olyan (I) általános képletű vegyületet, ahol R, és R₂ együttesen dioxolanilcsoport, és η, X, R, R₃ és R₄ a fenti, perklórsavval reagáltatunk, és kívánt esetben egy keletkezett szabad vegyületet sójává alakítunk.

Az (I) általános képletű vegyületet a találmány szerint pl. az A. reakcióvázlat eljárásának megfelelően állíthatjuk elő.

Az eljárás első lépésében a (IV) általános képletű vegyületet, ahol az általános képletben n, R, R, - R| és

HU 210 339 Β

X jelentése a fent megadott, és a (VI) képletű tiazolidin-dion ekvimoláris mennyiségét gyenge bázis jelenlétében melegítjük és a (ΠΙ) általános képletű olefint állítjuk elő. A reakciólépést inért oldószerben végezhetjük, de előnyösen oldószer jelenléte nélkül hajtjuk végre olyan hőmérsékleten, amely már elegendően magas, hogy az elegy legalább részbeni megolvadását biztosítsa. A reakciólépés előnyös hőmérséklete 100250 °C, különösen előnyösen pedig 140-200 °C között hőmérsékleten hajtjuk végre.

A fenti reakciólépésben alkalmazható gyenge bázisok például az alkálifém és alkáli földfém sók, mint például gyenge savakkal, mint például 1-12 szénatomszámú alkil-karbon-savakkal és benzoesavval képzett sóik; alkálifém és alkáli földfém karbonátok és hidrogénkarbonátok, mint például kalcium-karbonát, magnéziumkarbonát, káliumhidrogénkarbonát; és tercier aminok, mint például piridin, N-metil-morfolin, N-etilpiperidin és hasonlók. Különösen előnyösen alkalmazható gyenge bázis az olcsó és hatásos nátriumacetát.

Egy tipikus ilyen reakcióban a (IV) általános képletű aldehid vagy keton és a (VI) képletű tiazolidin-dion kiindulási anyagokat ekvimoláris mennyiségben elegyítjük, majd moláris feleslegű, előnyösen 2-4-szeres moláris feleslegű vízmentes nátriumacetátot keverünk a reakcióelegyhez és azt olyan magas hőmérsékletre melegítjük, amely elegendő az elegy megolvadásához. Ezen a hőmérsékleten a reakció körülbelül 5-60 perc alatt teljesen lejátszódik. Ezután a kívánt (III) általános képletű olefint, például az elegyet vízzel keverve, majd leszűrve izoláljuk, és így nyers terméket kapunk, amelyet kívánt esetben, például kristályosítással vagy standard kromatográfiás módszerekkel tisztítunk.

A kapott (III) általános képletű olefin ugyancsak hypoglyceamiás hatású és ugyanakkor a megfelelő redukált (Π) általános képletű vegyület előállításának közbenső terméke. A fenti telítetlen termék redukcióját számos szén-szén kettőskötés redukciójára alkalmazott ismert redukálószerrel elvégezhetjük, de előnyösen hidrogéngázt alkalmazunk nemesfém katalizátor jelenlétében vagy a szokásos módon nátrium-amalgámmal redukálunk.

Amennyiben a redukciót hidrogéngáz és nemesfém katalizátor alkalmazásával hajtjuk végre az átalakítás végrehajtásának megfelelő módszere szerint a (ΠΙ) általános képletű vegyület a reakció szempontjából közömbös oldószerrel készített oldatát hidrogén atmoszférában, vagy inért hígítógázzal például nitrogénnel kevert hidrogéngáz atmoszférában nemesfém katalizátor jelenlétében keverjük vagy rázatjuk. A reakcióban alkalmazható oldószerek, amelyek megfelelően oldják a kiindulási (KI) általános képletű anyagot, de amelyek önmaguk nem hidrogéneződnek és hidrogenolízis sem történik velük. Ilyen oldószerek például az éterek, mint például a dietiléter, a tetrahidrofurán, a dioxán és az 1,2-dimetoxi-etán; a kis molekulasúlyú észterek, mint például az etilacetát, és a butilacetát; a tercier amidok, mint például az Ν,Ν-dimetil-formamid, az Ν,Ν-dimetil-acetamid és az N-metil-pirrolidon; és a kis szánatomszámú alkil-karbonsavak, mint például a hangyasav, az ecetsav, a propionsav és az izobutánsav. Különösen előnyösen alkalmazható oldószer a jégecet.

A reakcióelegybe a hidrogéngáz bevezetése rendszerint úgy történik, hogy a reakciót egy (III) általános képletű vegyületet, oldószert, katalizátort és hidrogéngázt tartalmazó leforrasztott edényben hajtjuk végre. A reakcióedényben a nyomás körülbelül 1-100 kg/cm². Előnyösen alkalmazandó nyomás, amennyiben a reakcióelegy lényegében tiszta hidrogéngázt tartalmaz, körülbelül 2-5 kg/cm². A hidrogénezést általában körülbelül -60 °C hőmérsékleten végezzük. Az előnyös nyomás és hőmérséklet értékeket alkalmazva a hidrogénezés általában körülbelül 2-20 óra alatt lejátszódik. A hidrogénezési reakcióban előnyösen a szakirodalomban erre a célra alkalmazott nemesfém katalizátorokat, például nikkelt, palládiumot, platinát, rádiumot alkalmazunk. Előnyösen palládium katalizátor alkalmazható, mert ez kénnel nem könnyen mérgezhető. A katalizátort a (ΠΙ) általános képletű vegyületre vonatkoztatva általában körülbelül 0,01-25 tömeg%, előnyösen körülbelül 0,1-10 tömeg% mennyiségben alkalmazzuk. A katalizátort gyakran előnyös inért hordozóban szuszpendálni; különösen előnyösen alkalmazható katalizátor az inért hordozón, mint például aktív szénen szuszpendált palládium katalizátor.

Amikor a metilén kettőskötés hidrogénezési reakciója befejeződik, a (II) általános képletű terméket a standard módszerekkel izolálhatjuk, például a katalizátort leszűrjük, az oldószert elpárologtatjuk és a terméket kívánt esetben ismert eljárásokkal, mint például kristályosítással vagy kromatográfiával tisztítjuk.

Ha a (II) általános képletű vegyületben X jelentése karbonilcsoport (vagy annak védett ketál alakja), vagy karbinolcsoport (CHOH), akkor a teljesebb hidrogénezés olyan (Π) általános képletű vegyületet eredményez, amelynek képletében X jelentése metiléncsoport (CH₂).

Az olyan (ΠΙ) általános képletű vegyületek, amelyekben X jelentése kénatom, előnyös redukciós eljárás, a megfelelő (II) általános képletű vegyület előállítására, fém-sav redukáló elegy alkalmazása, amely in situ hidrogéngázforrás; ilyen előnyös fém-sav redukálőelegy a cink és ecetsav elegye.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyület gyógyszerészetileg elfogadható kationos sóit könnyen előállíthatjuk a sav-forma megfelelő, rendszerint egy ekvivalens mennyiségű, bázissal való reagáltatásával valamely koszolvensben. Jellemzően alkalmazható bázisok a nátrium-hidroxid, a nátrium-metoxid, a nátrium-etoxid, a kálium-metoxid, a magnézium-hidroxid, a kalciumhidroxid, a benzatin, a kolin, a dietanolamin, a piperazin és a trometamin. A sót vagy szárazra párolással vagy valamely olyan oldószer hozzáadásával izoláljuk, amely a terméket nem oldja. Néhány esetben a sót a sav oldatának és a kation eltérő sója oldatának (nátrium-etil-hexanoát, magnézium-oleát) elegyítésével képezhetjük, olyan oldószert alkalmazva, amelyből a kationos só kiválik, vagy amelyből az más módon, például betöményítéssel és egy, a sót nem oldó oldószer hozzáadásával izolálható.

HU 210 339 Β

A (VI) képletű 2,4-tiazolidin-dion kereskedelemben kapható. A (IV) általános képletű aldehideket vagy ketonokat számos ismert módszerrel előállíthatjuk. Például előállíthatok a megfelelő elsőrendű vagy másodrendű alkohol, például mangándioxid vagy krómtrioxid reagens ismert körülmények között való alkalmazásával történő oxidáció segítségével, amely során primer alkoholokból aldehid, szekunder alkoholokból keton keletkezik; továbbá a megfelelő dihidrofurán,

3.4- dihidro-2H-benzopirán, dihidro-benzotiofén vagy tiakromán vegyületek titán-tetrakloriddal (1,1-diklórmetil)-metil-éterrel diklór-metánban végrehajtott reakciójával; továbbá a megfelelő bróm-szubsztituált biciklusos szénhidrogének butil-lítiummal majd ezt követően Ν,Ν-dimetil-formamiddal -80 —70 ”C hőmérsékleten végrehajtott reakciójával; és más a szakirodalomban jól ismert módszerekkel.

Amennyiben a fent említett titán-tetrakloriddal és (l,l-diklór-metil)-metil-éterrel végrehajtott oxidáxiót bizonyos olyan dihidro-benzofuránokkal végezzük, amelyek a 2-helyzetben tercier szénatom szubsztituenst tartalmaznak a domináns reakció gyűrűtágulás lehet, amely 6-formil-3-fenil, 2,3-diszubsztituált-3,4-dihidro-2H-benzopiránokat eredményez.

A (IV) általános képletű kiindulási aldehidek és ketonok előállításához szükséges 2,3-dihidro-benzofuránokat, 2,3-dihidro-benzotioféneket, krománokat, tiokrománokat, tetrahidro-benzoxepineket és tetrahidrobenzotiepineket, valamint a megfelelő bróm-szubsztituált és hidroxi-alkil-szubsztituált vegyületeket a szakirodalomban ismert számos módszerrel valamint az alább közölt előállításokban leírt eljárásokkal állíthatjuk elő.

A találmány szerinti eljárásban a találmány szerinti vegyület előállítására szolgáló reakciókat általában vékonyréteg-kromatográfiás analízis segítségével, szokásosan alkalmazott kromatográfiás lapok felhasználásával követhetjük. A szokásos oldószerek alkalmazhatók eluensként; így például a kloroform, etilacetát, vagy a hexán illetve ezek keverékei a kiindulási anyagtól, terméktől, és melléktermékektől valamint néhány esetben a közbenső termékektől függően. Ezeket a szakirodalomban jól ismert módszereket alkalmazva lehetővé válik a módszer további javítása egyes, az alábbiakban részletezett esetekben; például lehetséges az optimális reakcióidő és reakcióhőmérséklet kiválasztása valamint az optimális eljárás kiválasztása.

A találmány szerinti eljárással előállított tiazolidin2.4- dionok könnyen adaptálhatók klinikai alkalmazásra mint diabetes ellenes szerek. A klinikai alkalmazáshoz szükséges aktivitást az alábbi ob/ob egereken végzett vizsgálatokkal mutattuk ki:

Hat-nyolc hetes C57 BL/6J-ob/ob egereket (a Jackson Laboratoiy, Bar Harbor, Maine szállítmánya) ötös csoportokban standard állattartási körülmények között tartottunk ketrecekben. Egy hetes akklimatizálódást idő után az állatokat lemértük és szemen ejtett vágással 25 mikroliter vérmintát vettünk a kezelés előtt. A vérmintákat azonnal 1:5 arányban 2,5 mg/ml nátriumfluoridot és 2% nátrium-heparint tartalmazó fiziológiás sóoldattal hígítottuk és jégen tároltuk metabolit analízis céljából. Az állatoknak napi öt alkalommal 50 mg/kg dózisú hatóanyagot vagy hordozóanyagot adagoltunk. Minden hatóanyagot 1,0% (térf/térf) poliszorbát 80 (például Tween 80, az ICI America Inc., bejegyzett terméke) anyagot tartalmazó hordozóanyagban, vízben a pH beállítása nélkül adagoltuk. Az állatoktól naponta vért vettünk (szemen át) közvetlenül a vizsgált vegyület beadagolása előtt a vér metabolit szintjének vizsgálatához. Az egyes állatok súlyát az 1, 3 és 5 kezelési napon lemértük. A frissen gyűjtött vérmintákat (125 mikroliter minta 330 mikroliteres kémcsőben) két percig szobahőmérsékleten, 10 000 x g erő alkalmazásával centrifugáltuk. 50 mikroliteres mintát glükóz tartalom szempontjából analizáltunk, például ABA 200 Biochromatic Analyzer* alkalmazásával, A-gent⁺, glükóz UV reagens rendszer** (hexokináz módszer) felhasználásával, 20, 60 és 100 mg/dl standardokat használva. A plazma glükóztartalmát az alábbi egyenlet szerint számoltuk:

plazma glükóz tartalom (mg/dl) = minta érték X 5 X 1,67 = 8,35 x minta érték, ahol 5 a hígítási faktor és 1,67 a plazma haematokrit korrekció (feltéve, hogy a haematokrit 40%).

A találmány szerinti eljárással előállított tiazolidin2,4-dionokat klinikumban emlősöknek, az embert is beleértve, vagy orális vagy parenterális úton adagoljuk. Az orális adagolás előnyösebb, és az injekció okozta lehetséges fájdalmat és irritációt elkerüli. Azonban azokban az esetekben amikor a beteg nem tudja lenyelni a gyógyszert, vagy az orális adagolást követő felszívódás nem megfelelő valamely betegség vagy más rendellenesség miatt, lényeges, hogy a hatóanyag parenterálisan is adagolható. Bármelyik adagolás esetében a dózis körülbelül 0,10-50 mg/kg testtömeg/nap, előnyösen körülbelül 0,10-10 mg/kg testömeg/nap, amely dózis egyszeri vagy osztott adagolásban adható. Azonban az egyes betegek esetében az optimális dózist a kezelésért felelős orvos határozza meg, amely eljárás során általában eleinte kisebb dózist alkalmaznak és csak ezután növelik a dózis mennyiségét, hogy az optimális értéket megállapítsák. A dózis értéke függ az alkalmazott vegyülettől és a beteg állapotától.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületet gyógyszerészeti készítmény formájában alkalmazhatjuk, amely az előállított vegyületet vagy gyógyszerészetileg elfogadható savas sóját valamint gyógyszerészetileg elfogadható hordozó vagy hígítóanyagokat tartalmaz. Alkalmas gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyagok lehetnek szilárd töltőanyagok, vagy hígítóanyagok és steril vizes vagy szerves oldatok. Az ilyen gyógyszerészeti készítményekben az aktív hatóanyag a fent leírt kívánt dózis-mennyi(Abbot Laboratories, Diagnostics Division, 820 Mission Street, So. Pasadena, CA 91030 bejegyzett márkaneve) (Richterich és Dauwalder, Schweizerische Medizinische Wochenschrift, 101, 860 (1971) közleményében leírt módosított eljárása.)

HU 210 339 Β ség határain belül van jelen. így például orális adagolás céljára a vegyületet alkalmas szilárd vagy folyékony hordozóanyaggal elegyítjük és kapszula, tabletta, por, szirup, oldat vagy szuszpenzió vagy hasonló formált alakot képezünk. A gyógyszerészeti készít- 5 mények kívánt esetben más adalékanyagokat mint például ízesítőanyagokat, édesítőket, töltőanyagokat és hasonlókat is tartalmazhatnak. Parenterális adagolás céljára a vegyületet steril vizes vagy szerves közeggel elegyítjük és injektálható oldatot vagy szuszpenziót hozunk létre. Például szezámolaj, mogyoróolaj, vizes propilénglikol és hasonló oldatokat valamint a vízben oldható gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sók esetében vizes oldatokat alkalmazhatunk. Az ilyen módon készített injektálható oldatok intravénásán, intraperitoneálisan, szubkután, vagy intramuszkulárisan, ember esetében előnyösen intramuszkulárisan, adagolhatok.

A találmány szerinti eljárást az alábbi példákon részletesen bemutatjuk. A magmágneses rezonancia 20 spektrumokat 60, 90, 250 vagy 300 MHz alkalmazásával, deuterokloroformban (CDC1₃), deutériumoxidban (D₂O), perdeutero-acetonban (CD₃COCD₃) vagy perdeutero-dimetilszulfoxidban (DMSO-d₆) mértük. A jelek helyzetét ppm értékben tetrametil- 25 szilánra vonatkoztatva adjuk meg. Az alábbi rövidítéseket alkalmazzuk: s, szingulet; d, dublett; dd, kétszeres dublett; t, triplett; kv, kvartett; m, multiplett; sz, széles.

1. példa

A (IV) általános képletű aldehidek, R=H, általános előállítási eljárása

5-Formil-2,3-dihidro-benzo-furán

9,4 ml (83,4 mmól) 2,3-dihidro-benzo-furán 10 250 ml diklórmetánban készült oldatát nitrogén atmoszférában 0 —5 ’C-ra hűtjük és 18 ml (167 mmól) titán-tetrakloridot csepegtetünk hozzá. A kapott barna oldatot 10 percig keverjük, majd 0 °C-on 8,3 ml (91,6 mmól) (l,l-diklór-metil)-metil-étert csepegte15 tünk hozzá. A beadagolás során az oldat sötétvörös színűvé válik. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, két óráig ezen a hőmérsékleten keverjük, majd lassan egy 700 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát oldatot tartalmazó 2 1-es főzőpohárba öntjük. A kapott elegyet kovaföldön leszűijük és a szilárd anyagot diklór-metánnal mossuk. A szerves oldatot nátrium-szulfáton megszárítjuk, majd az oldószert elpárologtatjuk. 10 g (81%) olajos anyagot kapunk, amely szilikagélen (etilacetát/hexán/5%-os ecetsav, 1:5:5 térf/térf eluens alkalmazásával) végzett vékonyréteg-kromatográfiás analízis szerint egységes. MS: (m/e) 148(M⁺), 147, 119.

2. példa

Az alábbi (IV) általános képletű aldehideket állítjuk elő az A. Általános módszer eljárása szerint.

n	X	Rl	r2	r3	r4	Termelés (%)	Fizikai jellemzők
0	0	butil	H	H	H	97	olaj,1 H-NMR (CDC13) ppm (delta): 9,7
0	0	(4-fluor-fenil)-metil	H	H	H	39 (a)	o. p. 82-85 ’C; IR (KBr) cm'1:1687 (s), 1676 (e), 1605 (s)
0	0	(2-fluor-fenil)-metil	H	H	H	49 (a)	olaj, M. S. 256 (M+)
0	0	tetrahidropirán-4-il	H	H	H	58	o.p. 107-111 ’C
0	0	ciklohexil	H	H	H	33 (a)	o. p. 91-93 ’C; M. S. 230 (M+); IR (KBr) cm1: 2768, 2648,1719,1676, 1665,1603,1390
0	0	benzil	H	H	H	44,5 (a)	olaj, M. S. 244 (M+)
0	0	1 -metil-ciklohexil-1 -i 1	H	H	H	59 (a)	o. p. 53-56 °C;M. S.244(M+)
0	0	H	H	fenil	H	72	olaj,1 H-NMR (CDC13) ppm (delta): 9,7
0	0	H	H	benzil	H	99	olaj, ‘H-NMR (CDC13) ppm (delta): 9,8 (d), 10,2 (s)
1	0	H	H	spiro- ciklo- hexil	H	47 (a)	viszkózus olaj
0	s	benzil	H	H	H	93 (b, c)	olaj
0	s	metil	H	H	H	79	olaj
0	s	H	H	H	H	36 (b)	sárga olaj
L	s	H	H	H	H	-	-

(a) A nyerstermék szilikagélen kromatográfiával történő tisztítása a 7-formil izomer elválasztása után.

(b) Nyers termelés, a 7-formil izomert tartalmazza.

(c) A reakciót -5 ’C-on végeztük.

HU 210 339 Β

3. példa

6-Formil-2,2-dimetil-3-fenil-3,4-dihidro-2H-benzopirán

4,6 g (20 mmól) 2-(2-fenil-propán,2-il)-2,3-dihidro-benzo-furán 75 ml diklór-metánban készült, 0 ’Cra hűtött oldatához egy részletben 7,6 g (40 mmól) titán-tetrakloridot adunk majd 2,5 g (22 mmól) (diklór-metil)-metil-étert csepegtetünk. A reakcióelegyet 45 percig 0 ’C-on melegítjük majd 100 ml vízbe öntjük. A keveréket tíz percig keverjük, majd háromszor 125 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat kétszer telített sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. 5,3 g (100%) aranysárga színű viszkózus olajat kapunk, amely NMR spektruma alapján izomer aldehidek keveréke. Az olajat 60 mm oszlopon 18 cm hosszú sziligakél tölteten, 10:1 hexán/etiléter eluens alkalmazásával gyorskromatográfiával tisztítjuk. Az azonos terméket tartalmazó frakciókat bepároljuk és 1,7 g A terméket, o.p.: 88-92 ’C; valamint 2,1 g B terméket, olajos anyag, kapunk. A B termék NMR spektroszkópiai vizsgálat szerint a kívánt termék.

Az A termék a célvegyület 8-formil izomerje.

4. példa

Általános eljárás a (IV) általános képletű aldehid kindulási anyagok előállítására elsőrendű alkohol oxidációjával

5-Formil-2-metil-2,3-dihidro-benzo-jurán

680 mg (4,14 mmól) 5-(hidroxi-metil)-2-metil-2,3dihidro-benzo-furán 100 ml diklór-metánban készült mágnesesen kevert oldatához egy részletben 5,44 g mangán-dioxidot adunk és az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, amikor vékonyréteg-kromatográfiás analízis szerint a reakció befejeződött. Ezután az elegyet leszűijük, az oldószert elpárologtatjuk és a kívánt terméket kvantitatív hozammal kapjuk. ‘H-NMR (CDC1₃) ppm (delta): 1,6 (d, 3H), 2,7-3,6 (m,

1H), 5,1 (m, 2H), 6,8 (d, 1H), 7,6 (m, 2H), 9,8 (s, 1H).

5. példa

A 4. példa eljárása szerint a megfelelő elsőrendű alkoholokat a (IV) általános képletű aldehidekké oxidáljuk.

n	X	R1	Termelés (%)	‘H-NMR (CDC13) ppm (delta):
0	0	metoxi-metil	95	3,2 (m, 2H), 3,4 (s, 3H),
			olaj	3,6 (d, 2H), 5,08 (m, 1H), 6,8 (d, 1H), 7,6 (m, 2H), 10,2 (s, 1H),
0	0	hidroxi-metil	95	egy csúcs 9,8 nincs jel 4,6-nál (Cí^OH)
1	0	H	100 (nyers)	9,8 (s, 1H),
2	0	H	92	olaj, 9,8 (s, 1H).

6. példa

Általános C eljárás a (IV) általános képletű aldehid kiindulási anyagok előállítására butil-lítium és dimetil-formamid valamint bróm-származék reakciójával.

2-Benzil-5-formil-2,3-dihidro-benzo-furán

A. 2-Benzil-5-bróm-2,3-dihidro-benzo-furán

1,9 g (9 mmól) 2-benzil-2,3-dihidro-benzo-furán 25 ml széntetrakloridban készült oldatát 0 ’C-ra hűtjük 45 és ezen a hőmérsékleten 0,46 ml (9 mmól) bróm 5 ml széntetrakloridban készült oldatát adagoljuk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegítjük, vízzel, nátriumhidrogénkarbonát oldattal, majd ismét vízzel mossuk. Ezután az oldószert elpárologtatjuk és 2,5 g 50 nyersterméket kapunk, amelyet szilikagélen, hexán eluens alkalmazásával oszlopkromatográfia segítségével tisztítunk. 1,0 g (38,5%) kívánt terméket kapunk, o.p.: 70-72 ’C.

B. 3,7 g (12,8 mmól) fenti módon előállított bróm- 55 vegyület 50 ml tetrahidrofuránban készült oldatát -70 ’Cra hűtjük és -65 ’C-on 8,7 ml 1,6 mólos hexános butillítium oldatot csepegtetünk hozzá. A kapott elegyet 30 percig -65 ’C —70 ’C keverjük, majd -65 ’C-on

1,5 ml (20 mmól) dimetilformamidot adunk hozzá és a 60 hűtőfurdőt eltávolítjuk. Amikor a hőmérséklet -10 ’Cra emelkedik a kevert elegyhez 50 ml vizet és 50 ml dietil-étert adunk. Az éteres fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradék olajat hexánnal eldolgozzuk és 2,5 g terméket (82%) kapunk, o.p.: 77-80 ’C.

7. példa

A. A 6. példa A eljárása szerint 0,08 mólnyi 1,2,3,4,4a,9b-hexahidro-dibenzo-fiiránt* brómozunk és a kapott 19,8 g nyersterméket szilikagélen, hexán eluens alkalmazásával kromatográfiásan tisztítjuk. 7,1 g (35%) színtelen kristályos 6-bróm-származékot kapunk, o.p.: 54-56 ’C. Tömegspektrum (m/e): 252 (M⁺), 254 (M +2).

A fenti 6-bróm vegyület 7 g-jának (27,6 mmól) a 6. példa B. pontjának eljárása szerint butil-lítiummal és dimetil-formamiddal végrehajtott reakciójával 5,65 g (100%) 6-formil-1,2,3,4,4a,9b-hexahidro-dibenzo-furánt kapunk. Olajos termék.

Dibenzofurant Raney katalizátor jelenlétében etanolban 105 kg/m² hidrogénnyomás alkalmazásával, 80-100 C-on végzett hidrogénezésével állítjuk elő. A nyersterméket szilikagélen oszlopkromatográfia segítségével tisztítjuk. Tömegspektrum (M/e): 174 (M⁺).

HU 210 339 Β

Ή-NMR (CDC1₃) CHO szingulet delta 9,8 értéknél.

B. 5,76 g (0,03 mól) 2-(etoxi-etil)-2,3-dihidro-benzo-furánt a 6. példa A. pontja szerinti eljárásnak megfelelően brómozunk és 7,8 g nyersterméket (olaj) kapunk, amely szilikagélen, 10:1 hexán/etilacetát eluens alkalmazásával végrehajtott kromatográfiás tisztítás után 2,7 g (33%) 5-bróm-2-(etoxi-etil)-2,3-dihidrobenzo-furánt eredményez.

Ή-NMR (CDC1₃) ppm (delta): 6,5-6,65 (d, 2H), 7,17,4 (m, 2H).

Ezt a 6. példa B. pontja szerint reagáltatjuk és 5-formil-2-(etoxi-etil)-2,3-dihidro-benzo-furánt kapunk 91%-os termeléssel.

Ή-NMR (CDClj) ppm (delta): 9,9 (s, 1H), CHO.

C. A Compt. rend., 231, 1508-1510 (1950) közleményben leírt módszer szerint tiakrománt brómozunk és a kapott 6-bróm-tiakrománt a 6, példa B. pontja szerinti eljárásnak megfelelően reagáltatjuk. 98%-os termeléssel 6-formil-tiakrománt kapunk.

8. példa

A megfelelő bróm vegyületeket a 6. példa B. pontja szerinti eljárásnak megfelelően reagáltatva az alábbi (XV) általános képletű vegyületeket állítjuk elő.

n	Rt	r2	Termelés (%)	Fizikai jellemzők
0	fenil	H	96	Tömegspektrum (m/e): 224 (M+)
0	—pentilidén		95	olaj, tömegspektrum (m/e): 216 (M+)
1	benzil	H	100+	olaj
1	ciklohexil	H	89	olaj, ’H-NMR (CDC13) ppm (delta): 9,8 (s, 1H) CHO
1	ciklohexil- metil	H	100+	olaj.

9. példa

6-Formil-2-fenil-3,4-dihidro-2H-benzo-pirán*

4,7 g (22 mmól) 2-fenil-3,4-dihidro-2H-benzo-pirán és 3,2 (23 mmól) hexametilén-tetramin 50 ml trifluorecetsavban készült oldatát 3,5 óráig visszafolyatás mellett forraljuk (84-88 °C). A kapott elegyet vákuumban bepároljuk és vörös olajos maradékot kapunk, amelyet 125 ml vízzel hígítunk, majd 15 percig keverünk. A keveréket telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal meglúgosítjuk, 10 percig rázzuk, majd leszűtjük. A szilárd csapadékot etiléterrel extraháljuk, az extraktumot megszántjuk (magnézium-szulfáton), majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. 1,6 g (30%) gumiszerű sárga szilárd halmazállapotú nyers aldehidet kapunk. A nyers(A kiindulási anyagot a kereskedelemben kapható 2-fenil~4-kromán katalitikus hidrogénezésével állítjuk elő. A hidrogénezést Pd/C katalizátor alkalmazásával, ecetsavban, 3,5 kg/m² hidrogénnyomás mellett 50 ’C-on 5 óráig végezzük. A nyersterméket oszlopkromatográfia segítségével szilikagélen tisztítjuk és 77%-os termeléssel fehér kristályos terméket kapunk.) terméket szilikagélen, 4:1 hexán/etilacetát eluens alkalmazásával, oszlopkromatográfia segítségével tisztítjuk és 391 mg színtelen szilárd tiszta aldehidet kapunk (VRK R_f 0,3).

Ή-NMR (CDC1₃) ppm (delta): 9,8 (s, 1H).

10. példa

A. dl-5-[(2-Benzil-3,4-dihidro-2H-benzo-pirán-6il)metilidén]-tiazolldin-2,4-dion

1,5 g (5,9 mmól) í//-2-benzil-formil-3,4-dihidro2H-benzopirán, 1,2 g (14,8 mmól) vízmentes nátriumacetát és 867 mg (7,4 mmól) 2,4-tiazolidin-dion elegyét keverés közben olaj fürdővel 140 °C-ra melegítjük. Az elegy megolvad majd 5-10 percen belül újra kezd megszilárdulni. A melegítést további 5-10 percig folytatjuk, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük. Az elegyhez 50 ml vizet adunk és 20 percig keverjük, majd leszűrjük. A sárga szilárd anyagot éjszakán át levegőn szántjuk, 25 ml acetonnal eldolgozzuk, leszűrjük majd éterrel mossuk. 1,75 g (83%) sárga szilárd terméket kapunk. Vékonyréteg-kromatográfia R_f 0,34 (2,5:1 térf/térf hexán/etilacetát); o.p.: 183— 184 ’C.

Elemanalízis a C₂₀H₁₇NO₃S képlet alapján: Számított: C 68,35; H4,88; N3,99;

Mért: C 67,93; H4,87; N3,87.

B. Balraforgató izomerKiindulási anyagként a 25. példában előállított balraforgó 2-benzil-6-formil-3,4-dihidro-2H-benzopiránt, (a)_D -123,6’, alkalmazva a fenti eljárásban 100%-os nyerstermeléssel (-)-5-[(2-benzil-3,4-dihidro-2H-benzo-pirán-6-il)-metilén]-tiazolidin-2,4-diont állítunk elő. Sárga szilárd anyag, o.p.: 255 ’C.

C. Jobbraforgató izomerKiindulási anyagként rí-2-benzil-6-formil-3,4-dihidro-2H-benzo-piránt, (a)_D+124,5°, alkalmazva (amelyet a 24. példában állítunk elő) a fenti eljárás szerint a jobbraforgató izomert állítjuk elő.

O.p.: 257 ’C, M.S. 351 (M⁺). Nyers termelés 100%, sárga szilárd anyag.

11. példa

A. dl-5[(2-Benzil-3,4-dihidro-2H-benzo-pirán-6il)-metil]-tiazolidin-2,4-dion és nátrium sója 1,75 g (5,0 mmól) JZ-5-[(2-benzil-3,4-dihidro-2Hbenzo-pirán-6-il)-metilidién]-tiazolidin-2,4-dion 225 ml jégecetben készült oldatához 1,7 g (kénnel nem mérgeződő) aktív szénre felvitt palládium katalizátort adunk és az elegyet 50 psi (3,5 bar) hidrogénnyomás mellett éjszakán át szobahőmérsékleten hidrogénezzük. Ezután a reakcióelegyet leszűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk és maradékot etilacetáttal hígítjuk. A kapott oldatot telített nátriumhidrogénkarbonát oldattal, majd telített sóoldattal mossuk és magnéziumszulfáton megszárítjuk. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és 1,0 g (57%) színtelen, habos anyagot kapunk. Ezt a terméket 30 ml etilacetátban oldjuk és 2,0 ml (2,8 mmól) nátrium-28

HU 210 339 Β etil-hexanoátot adunk hozzá. Az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A kapott színtelen, pasztaszerű maradékot etil-acetáttal eldolgozzuk, leszűrjük és hexánnal mossuk. 840 mg kívánt nátriumsót kapunk (84%). O.p.: 295-300 °C.

Tömegspektrum (m/e): 353 (M⁺+l), 237 (bázis csúcs).

'H-NMR (DMSO-d₆) ppm (delta): 1,5-1,68 (m, 1H),

1,9 (m, 1H), 2,5 (dd, 1H), 2,6-2,7 (m, 2H), 2,9 (dd,

1H), 3,0 (dd, 1H), 3,3 (dd,lH), 4,1 (dd, 1H), 4,14,2 (m, 1H), 6,6 (d, 1H), 6,9 (m, 2H), 7,2-7,3 (m,

5H).

Elemanalízis a C₂₀H_lgNO₃SNa képlet alapján:

Számított: C 63,99; H 4,83; N 3,73;

Mért: C 63,75; H4,85; N3,61.

B. Balraforgató izomer

A fenti eljárás szerint hidrogénezzük a (-)-5-[(2-benzil-3,4-dihidro-2H-benzo-pirán-6-il)-metilidén]-tiazolidin-2,4-dion izomert és 68 %-os termeléssel a címvegyület balraforgató izomerjét állítjuk elő, amelyet szilikagélen oszlopkromatográfia segítségével tisztítunk.

(a)_D -69,8° (20 mg/ml metanolban).

C. Jobbraforgató izomer

A 10. példa C. pontjában előállított (+) izomert hidrogénezzük a fenti eljárás szerint és a címvegyület jobbraforgató izomerjét állítjuk elő 65%-os termeléssel (oszlopkromatrográfiás tisztítás után).

(a)_D +64,5° (20 mg/ml metanolban).

12. példa

A megfelelő (TV) általános képletű aldehidet alkalmazva a 1. példa eljárása szerint az alábbi (III) általános képletű vegyületeket állítjuk elő.

Az általános képletben X jelentése oxigénatom, n jelentése nulla, R jelentése hidrogénatom.

Olajfiirdő hőmérséklet °C	R.	R2	r3	r4	Termelés (%)	Megjegyzés*
180	metil	H	H	H	94	2 charge.
200	H	H	H	H	69	o. p.: 265 “C; M. S. 247 (M+), 176,163,147, 131,115.
190	butil	H	H	H	100 + (nyers)	NMR 0,8-2,1 (m, 9H), 2,8-3,3 (m, 4H), 4,8 (m, 1H), 6,7-7,1 (m, 3H), 7,7 (s, 1H).
155	ciklohexil	H	H	H	88	o. p.:>300“;M. S. 329 (M+)
150	fenil	H	H	H	62	o. p.: 290-292“; M. S. 323 (M+).
180-200	benzil	H	H	H	79	M. S. 337 (M+).
150	ciklohexil-metil	H	H	H	99	o. p.: 289-293“ (bomlik); M. S. 343 (M+), 272; IR 1693,1598,1589.
150-155	4-fluor-benzil	H	H	H	97	o. p.: 279-283” (bomlik); IR 1688,1641, 1599,1567.
155	2-fluor-benzil	H	H	H	93	o. p.: 269-273“ (bomlik); M. S. 355 (M+), 284; IR 1693,1593,1571.
155	l-metil-ciklohexil	H	H	H	83	o. p.: 300”; M. S. 343 (M+); IR 1671,1610, 1579.
140	tetrahidropirán-4-il	H	H	H	75	sárga szilárd anyag; o. p.: 274-277 °C.
180-200	hidroxi-metil	H	H	H	90	fehér szilárd anyag; M. S. 277 (M+).
185-190	etoxi-etil	H	H	H	61	szilárd; Rf 0,35; 1:5 etilacetát/hexán +5% ecetsav.
190	H	H	fenil	H	50	S. G. hexán/etilacetát; M. S. 323 (M+), 252; NMR 4,2-5,0 (m, 3H), 6,7-7,3 (m+s, 8H), 7,5 (s, 1H).
190	H	H	benzil	H	79	VRK, Rf0,2.
180	metoxi-metil	H	H	H	52	szilárd; VRK, Rf 0,4.
180-185	Rj + R3 = tetrametilén R2 = R4 = H	100 + (nyers)	VRK, Rf 0,35; M. S. 301 (M+); NMR 1,12,2 (m, 8H), 3,2 (m, 1H), 4,7 (m, 1H), 6,77,6 (m, 4H).
150	pentametilén-		H	H	69	sárga szilárd anyag; o. p.: 283-287“ (bomlik); M. S. 315 (M+).

HU 210 339 Β

Olajfurdő hőmérséklet’C	R.	r2	r3	R4	Termelés (%)	Megjegyzés*
amennyiben az általános képletben X jelentése kénatom, n jelentése nulla
190	H	H	H	H	63	M. S. 263 (M+); NMR 3,3 (t, 4H), 5,3 (sz.s., 2H), 7,3 (d, 4H).
190	metil	H	H	H	39	sárga szilárd anyag; NMR 1,4 (d, 3H), 3,04,2 (m, 3H), 7,3 (m, 3H), 7,7 (s, 1H).
190-195	benzil	H	H	H	70	sárga kristályos anyag; VRK, RfO,35
amennyiben az általános képletben X jelentése oxigénatom, n jelentése 1
180	H	H	H	H	38	o. p.: 250’; M. S. 261 (M+); 190; NMR 1,9 (m, 2H), 2,7 (t, 2H), 4,1 (t, 2H), 6,7-7,4 (m, 3H), 7,5 (s, 1H).
140	fenil	H	H	H	66	sárga szilárd anyag; VRK, Rf 0,39; M. S. 337 (M+), 147; NMR 1,9-2,3 (m, 2H), 2,7-3,1 (m, 2H), 5,2 (dd, 1H), 6,9 (d, 1H), 7,2-7,5 (m, 8H).
190-195	ciklohexil	H	H	H	85	sárga szilárd anyag.
140	ciklohexil-metil	H	H	H	44	sárga szilárd anyag; M. S. 357 (M+), 5.
140	H	H	pentametilén—		85	sárga szilárd anyag; o. p.: 310-314°; M. S. 329 (M+), 43.
180	2-metoxi-benzil	H	H	H	-	o. p.: 100-110’ (bomlik).
180	3-metoxi-benzil	H	H	H	-	o. p.: 210-215° (bomlik).
180	4-metoxi-benzil	H	H	H	-	o. p.: 227-229° (bomlik).
amennyiben az általános képletben X jelentése oxigénatom és n jelentése 2
180	H	H	H	H	50	o. p.: 250’; VRK, Rf 0,5.

*IR.: infravörös spektrum (KBr) cm'¹

o. p.: olvadáspont °C

M. S. tömegspektrum (m/e); (M⁺) molekulaion

NMR: ’H-NMR spektrum (CDC1₃) ppm (delta)

S. G. szilikagélen oszlopkromatográfíásan tisztítva; VRK; vékonyréteg-kromatográfia.

13. példa származékká vagy ennek sójává alakítjuk all. példa

Az előző példában előállított (III) általános képletű hidrogénezési eljárása szerint. Az alábbi vegyületeket metilén vegyületet megfelelő (II) általános képletű állíthatjuk elő;

amennyiben az általános képletben X jelentése oxigénatom és n jelentése nulla

R.	r2	R3	r4	Termelés (%)	Megjegyzés*
metil	H	H	H	43	o. p.: 165-166°, etiléterből kristályosítva; M. S. 263 (M+).
H	H	H	H		o. p.: 162-164’; S. G. (a).
butil	H	H	H		M. S. -305 (M+), 189,121; NMR 0,8-2,1 (m, 9H), [2,8 (kv.), 3,0 (kv.), 3,3 (m),4H],4,75 (m, 1H),4,85 (kv. lH),6,7(d, 1H),6,9 (d, 1H),7,1 (s, 1H), (i).
ciklohexil	H	H	H	65	IR 1758,1696; M. S. 331 (M+); nátriumsó o. p.: 300’.
fenil	H	H	H	42	o. p.: 143-147’; M. S. 325 (M+); IR 1758,1673.
benzil	H	H	H	29	S. G.; o. p.: 130-136’ (éter/hexán oldószerelegyből kristályosítva; M. S. 339 (M+), 223 (b); Nátriumsó o. p.: 290’.

HU 210 339 Β

Rí	r2	r3	r4	Termelés (%)	Megjegyzés*
ciklohexil- metil	H	H	H	67	o. p.: 165-172’; M. S. 345 (M+); Nátriumsó o. p.: 284° (bomlik) (c).
4-fluor- benzil	H	H	H	65	M. S. 357 (M+), 241; NMR 2,8-3,6 (m, 6H), 4,4 (dd, IH), 4,9 (m, IH), 6,5-7,2 (m, 7H), 9,0 (sz, IH).
2-fluor- benzil	H	H	H	67	Hab; M. S. 357 (M+); IR 1756,1694,1490; Nátriumsó o. p.: 288-292’ (bomlik).
1-metil- ciklohexil	H	H	H	89	sárga hab; M. S. 345 (M+); 229; IR 1757,1694; Nátriumsó o. p.: 291293’ (bomlik).
tetrahidro- pirán	H	H	H	70	sárga szilárd anyag; o. p.: 310-312’ (bomlik).
hidroxi- metil	H	H	H	20	S. G.; o. p.: 137-142’; M. S. 279 (M+), 163 (d).
etoxi-etil	H	H	H	52	o. p.: 93-100’; M. S. 321 (M+), 205 (e).
H	H	fenil	H	31	1:1 ecetsav/tetrahidrofurán oldószerben hidrogénezve; o. p.: 68-74’ (h).
H	H	benzil	H	5	hidrogénezve oldószerben mint fent; M. S. 339 (M+), 223,133; S. G.; Nátrium só o. p.: 198° (bomlik).
metoxi-me- til	H	H	H	55	M. S. 294 (M++l), 177; NMR 2,8-3,8 (m, 9H), 4,4 (dd, IH), 4,9 (m, IH), 6,6-7,0 (m, H).
Rl + R3	= tetrametilén R2 = R4	= H	61	olaj; M. S. 303 (M+): S. G. (f).
pentameti- lén		H	H	55	S. G.; o. p.: 157-160’; M. S. 317 (M+); IR 1761,1672 (g).
ahol az általános képletben X jelentése oxigénatom és n jelentése 1
H	H	H	H	40	S. G.; o. p.: 167-168° etilacetát/hexán oldószerelegyből kristályosítva; M. S. 263 (M+), 147; NMR 1,3-1,7 (m, 2H), 2,3 (t, 2H), 2,8 (m, 2H), 3,6 (t, 2H), 4,2 (m, IH), 6,1-6,6 (m, 3H).
fenil	H	H	H	56	o.p.: 131-134° (j).
ciklohexil	H	H	H	34	o. p.: 155-157°; M. S. 345 (M+), 229; Nátrium só (k).
ciklohexil- metil	H	H	H	88	o. p.: 107-112’ (diklórmetán/hexán oldószerelegyből kristályosítva); M. S. 359 (M+), 243; Nátrium só; o. p.: 300-305’ (bomlik).
H	H	penta-metilén—		49	o. p.: 122-124°; M. S. 331 (M+), 215; IR 1680.
2-metoxi- benzil	H	H	H	81	Nátrium só o. p.: 250-260° (bomlik).
2-hidroxi- benzil**	H	H	H	81	Nátrium só o. p.: 230° (bomlik).
3-metoxi- benzil	H	H	H	62	Nátrium só o. p.: 260° (bomlik).
3-hidroxi- benzil**	H	H	H	62	Nátrium só o. p.: 220-240° (bomlik).
4-metoxi- benzil	H	H	H	83	Nátrium só o. p.: 245-255° (bomlik).
4-hidroxi- benzil**	H	H	H	83	Nátrium só o. p.: 260-265’ (bomlik).
amennyiben az általános képletben X jelentése oxigénatom és n jelentése 2
H	H	H	H |	49	S. G.; o. p.: 176-177°; M. S. 277 (M+)·

*HPC: szilikagélen nagynyomású kromatográfiával tisztítva

IR: infravörös spektrum (KBr) cm'¹

o. p.: olvadáspont, °C

M. S. tömegspektrum (m/e); (M⁺) molekulaion

S. G.: szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítva.

** A hidroxilcsoportot tartalmazó benzil vegyületeket a megfelelő metoxicsoportot tartalmazó származékokból állítjuk elő azokat jégecetben körülbelül 2 óráig 48%-os hidrogén-bromiddal visszafolyatás mellett forralva, majd az elegyet vákuumban szárazra párolva, a maradékot etilacetát és telített nátriumhidrogénkarbonát oldat között megosztva, majd a szerves fázist vízzel, ezt követően telített sóoldattal mosva, szárazra párolva, és a maradék metanolos oldatát aktív szénnel derítve. A metanolos szűrletet ezután egy ekvivalens nátrium-metoxid alkalmazásával nátrium sóvá alakítjuk.

HU 210 339 Β (a) Elemanalízis a Ci₂HnO₃NS képlet alapján:

Számított: C: 57,83; H: 4,45; N: 5,62;

Mért: C: 57,71; H:4,69; N:5,60.

(b) Elemanalízis a C_I9H₁₇O₃NS képlet alapján:

Számított: C: 67,25; H:5,05; N:4,13;

Mért: C: 67,21; H:5,07; N:4,03.

(c) Elemanalízis a C₁₉H₂₃O₃NSNa · O · 5H₂O képlet alapján:

Számított: C: 60,61; H:6,16; N:3,72;

Mért: C: 61,03; H:6,48; N: 3,27.

(d) Elemanalízis a C₁₃H]₃O₄NS képlet alapján:

Számított: C: 55,91; H:4,70; N:5,02;

Mért: C: 55,73; H:4,79; N:4,78.

(e) Elemanalízis a C]₆H₁₉O₄NS képlet alapján:

Számított: C: 59,80; H:5,96; N:4,36;

Mért: C: 59,65; H:6,07; N:4,35.

(f) Elemanalízis a C₁₆Hi₇O₃NS · 0 · 25H₂O képlet alapján:

Számított: C: 62,43; H:5,73; N:4,55;

Mért: C: 62,31; H:5,63; N:4,35.

(g) Elemanalízis a C₁₇H₁₉O₃NS képlet alapján:

Számított: C: 64,33; H:6,03; N:4,41;

Mért: C: 63,96; H:6,07; N:4,24.

(h) Elemanalízis a C₁₈H₁₅O₃NS képlet alapján:

Számított: C: 66,44; H:4,65; N:4,31;

Mért: C: 66,73; H:4,78; N:4,08.

(i) Elemanalízis a C_I6H_i9NO₃S képlet alapján:

Számított: C: 62,92; H:6,28; N:4,59;

Mért: C: 62,46; H:6,15; N:4,47.

(j) Elemanalízis a C₁₉H₁₇O₃NS képlet alapján:

Számított: C: 67,24; H:5,05; N:4,13;

Mért: C: 67,08; H:5,08; N:4,ll.

(k) Elemanalízis a C₁₉H₂₃O₃NS képlet alapján:

Számított: C: 66,05; H:6,72; N:4,06;

Mért: C: 66,23; H:6,64; N:4,00.

14. példa

Nátrium-5-[(2,2-dimetil-3-fenil-l,4-dihidro-2Hbenzo-pirán-6-il)-metil]-tiazolidin-2,4-dion, (/II/, R-R^-H, Ri=R₂=metilcsoport, R₃=fenilcsoport,

X = oxigénatom, n = 1)

A. 6-Formil-2,2-dimetil-3-fenil-3,4-dihidro-2Hbenzo-pirán-[(IV), R=R^=H, R_l=R₂=metilcsoport, R₃=fenilcsoport, X=oxigénatom, N=l]

4,6 g (20 mmól) 2-(l,l-dimetil-benzil)-2,3-dihidrobenzo-furán 75 ml diklórmetánban készült oldatához 0 °C-on, vízmentes körülmények között nitrogén atmoszférában, egy részletben 7,6 g (4,4 ml, 40 mmól) titán-tetrakloridot adunk. A kapott elegyhez 2,5 g (2,0 ml, 22 mmól) (l,l-diklór-metil)-metil-étert csepegtetünk, majd 45 percig 0 ’C-on keverjük. Az elegy mintájának vékonyréteg-kromatográfiás analízise szerint (hexán/etiléter, 12:1) az nem tartalmaz kiindulási anyagot, de két terméket tartalmaz; R_f 0,14 és 0,25. A reakcióelegyet 100 ml vízbe öntjük, az elegyet tíz percig keveijük, majd 3 x 125 ml etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat kétszer telített sóoldattal mossuk, magnéziumszulfáton megszárítjuk és az oldószert elpárologtatjuk. 5,3 g aranyszínű viszkózus olajat kapunk, amelyet szilikagél oszlopon (0,6 cm átmérő, 17 cm hosszú), 10:1 hexán/etiléter eluens alkalmazásával, gyorskromatográfiásan tisztítunk és 1,7 g kevésbé poláros terméket (8-foimil-izomer), o.p.: 88-92 °C, és

2.1 kívánt polárosabb terméket (6-formil-izomer), sárga olaj, kapunk.

’H-NMR (CDC1₃) ppm (delta): 1,3 (d, 6H), 2,95-3,1 (m, 2H), 3,2-3,3 (kv„ IH), 6,95 (d, IH), 7,2-7,4 (m, 5H), 7,7 (d, 2H), 9,85 (s, IH).

M.S. (m/e): 266(M⁺), 131 (bázis).

B. 5-[(2,2-Dimetil-3-fenil-3,4-dihidro-2H-benzopirán-6-il)-metilidén]-tiazolidin-2,4-dion, [(III), R=R₄=H, R_l=R₂=metilcsoport, R₃=fenilcsoport, X=oxigénatom, n=l]

1,7 g (6,4 mmól) 6-formil-2,2-dimetil-3-fenil-3,4dihidro-2H-benzo-pirán, 1,4 g (16,5 mmól) vízmentes nátriumacetát és 970 mg (8,3 mmól) 2,4-tiazolidindion elegyet keverés közben 35 percig 140 °C-os olajfürdővel melegítjük. A reakcióelegyet lehűtjük, 50 ml vizet adunk hozzá, majd 16 óráig szobahőmérsékleten keverjük. A kivált sárga csapadékot leszűrjük, levegőn megszántjuk és 30 percig 50 ml acetonnal eldolgozzuk. A szilárd anyagot leszűrjük, etiléterrel mossuk és levegőn megszántjuk. 910 mg (40%) sárga szilárd terméket kapunk, o.p.: 231-235 °C. Az anyalúg feldolgozásából további 400 mg terméket kapunk.

M.S. (m/e): 365(M⁺), 131 (bázis).

C. 5-[(2,2-Dimetil-3-fenil-3,4-dihidro-2H-benzopirán-6-il)-metilJ-tiazolidin, 2,4-dion

A fenti B. pontban előállított 1,5 g (4,1 mmól) termék 1,5 g 10%-os aktív szénre felvitt katalizátor és 230 ml jégecet elegyét 3,5 bar hidrogénnyomás alkalmazásával, 18 órán át 25 ’C-on hidrogénezzük. A katalizátort kovaföld szűrési segédanyag alkalmazásával leszűrjük és az ecetsavat elpárologtatjuk. A kapott nyers olajat 200 ml etilacetátban oldjuk, az oldatot háromszor nátriumhidrogénkarbonát oldattal, háromszor telített sóoldattal mossuk, magnéziumszulfáton megszántjuk és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk.

1.2 g (80%) kívánt terméket kapunk, o.p.: 53-68 ’C.

M.S. (m/e): 367 (M⁺), 131 (bázis.

D. A fenti termék 1,14 g-jának (3,1 mmól) 35 ml etil-acetátban készült oldatához 2,23 ml (3,1 mmól) 1,381 mólos nátrium-2-etil-hexanoátot adunk és az elegyet 50 óráig szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet ezután vákuumban bepároljuk és a kapott fehér paszta maradékot 3:1 hexán/etilacetát eleggyel eldolgozzuk, majd leszűrjük. A fehér csapadékot hexánnal eldolgozzuk és leszűrjük. 730 mg (60%) kívánt címbeli nátriumsót kapunk.

O.p.: 195-210 ’C.

Ή-NMR (D₂O) ppm (delta): 1,2 (d, 6H), 2,5 (m, 2H),

2,85 (d, IH), 3,0-3,2 (m, 2H), 3,3-3,4 (d, 2H),

4,1-4,2 (m, IH), 6,7 (d, IH), 6,9-7,0 (d, 2H), 7,27,4 (s, 5H).

75. példa

5-[(2-Benzil-2,3-dihidro-benzo-tiofén-5-il)-metil]12

HU 210 339 Β tiazolidin-2,4-dion, [(II), R=R₂=R₃=R₄=H, X=kénatom, n=nulla]

2,0 g (5,6 mmól) 5-[(2-benzil-2,3-dihidro-benzo-tiofén-5-il)-metilidén]-tiazolidin-2,4-dion (amelyet a 12. példában állítottunk elő) 75 ml jégecettel készült viszszafolyatás közben forralt oldatához kis részletekben 15 perc alatt 10 g cinkport adunk. Az elegyet ezután lehűtjük, leszűrjük, a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk. A maradék olajat szilikagélen, 4:1 hexán/etilacetát eluens alkalmazásával oszlopkromatográfia segítségével tisztítjuk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és szárazra pároljuk. A maradék olajat hexánnal eldolgozzuk és 212 mg (10%) kristályos anyagot kapunk, o.p.: 90-94 °C.

M.S. (m/e): 355(M⁺), 264,239.

Elemanalízis a C₁₉H₁₇O₂NS₂ képlet alapján: Számított: C 64,22; H 4,82; N 3,94;

Mért: C 63,99; H 4,96; N 3,73.

A fenti termék egy részletét (98 mg, 0,28 mmól) ml etilacetátban oldjuk és az oldatot ekvimoláris mennyiségű 1,39 mólos nátrium-2-etil-hexanoáttal reagáltatjuk. Az elegyet 1,5 óráig szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd szárazra pároljuk. A maradékot 10 ml meleg hexánnal eldolgozzuk, lehűtjük, leszűrjük és 90 mg fehér szilárd nátriumsót kapunk.

16. példa

5-[(2-Benzil-2,3-dihidro-l,l-dioxo-benzo-tiofén-5il)-metil]-tiazolidin-2,4-dion és nátrium sója 330 mg (0,92 mmól) 5-[(2-benzil-2,3-dihidrobenzo-tiofén-5-il)-metil]-tiazolidin-2,4-dion 20 ml jégecetben készült oldathoz 5 ml (50 mmól) 30%-os hidrogénperoxidot adunk és a reakcióelegyet 20 óráig* szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az elegyet 50 ml vízbe öntjük és két óráig keverjük, majd leszűrjük. A kivált csapadékot 80 °C-on szárítjuk és 146 mg terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 100-130 °C és amely szilikagélen (SiO₂) etilacetát/hexán/ecetsav, 1 rész:2 rész:5% eluens alkalmazásával végzett vékonyréteg-kromatográfiás analízis szerint egy komponensű. Tömegspektrum (m/e): 387(M⁺).

Elemanalízis a C₁₉H₁₇O4NS₂ képlet alapján: Számított: C 58,91; H 4,42; N 3,62;

Mért: C 58,61; H 4,73; N 3,39.

A fent előállított szulfont (121 mg) nátrium-2-etilhexanoáttal reagáltatva kvantitatív termeléssel nátrium sóvá alakítjuk.

17. példa

A. 1,6 g (5,77 mmól) 5-[(2-metil-2,3-dihidro-benzo-tiofén-5-il)-metilidén]-tiazolidin-2,4-dion (amelyet a 12. példában állítottunk elő) 50 ml ecetsavban készült oldatát 3,77 (57,7 mmól) cinkporral reagáltatjuk a

15. példa eljárása szerint. 200 mg olajos 5-[(2-metil2,3-dihidro-benzo-tiofén-5-il)-metil]-tiazolidin,2,4-diont (Amennyiben a reakciót rövidebb ideig végezzük (például 6 óráig) a termék szulfoxid (Rf 0,2) és a kívánt szulfon (Rf 0,3) keveréke.) kapunk, amelyet etiléterből kristályosítunk. O.p.: 137139 °C.

Tömegspektrum (m/e): 279(M⁺), 163.

Elemanalízis a C₁₃H₁₃NO₂S₂ képlet alapján:

Számított: C 55,88; H4,69; N5,01;

Mért: C 55,73; H 4,65; N 4,84.

B. Az A. pontban előállított tennék 75 mg-ját a 16. példa eljárása szerint ecetsavban hidrogénperoxid segítségével oxidáljuk és 20 mg megfelelő szulfont, 5[(2-metil-2,3-dihidro-l,l-dioxo-benzo-tiofén-5-il)-metil]tiazolidin-2,4-diont állítunk elő. Tömegspektrum (m/e): 311 (M⁺).

A fenti termék ekvimoláris mennyiségű nátrium-2etil-hexanoáttal való reagáltatásával etilacetát oldószerben, a reakcióelegyet 1 óráig keverve, az oldószert vákuumban elpárologtatva és a maradékot meleg hexánnal eldolgozva állítjuk elő a nátrium só származékot. A nátrium sót színtelen szilárd anyagként, 88%-os termeléssel kapjuk. Vízben és dimetilszulfoxidban oldódik.

18. példa

5- [(2,3-Dihidro-benzo-tiofén-5-il)-metil]-tiazolidin2,4-dion 2,24 mmól mennyiségét a 15. példa szerinti eljárásnak megfelelően redukáljuk és a címbeli dihidro-benzo-tiofén vegyületet sárga olajként kapjuk. A sárga olajos terméket szilikagélen 2:1 hexán/etilacetát eluenssel oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, o.p.: 167169 ’C.

’H-NMR (CDC1₃) ppm (delta): 3,0 (d), 3,2 (m, takarva a H₂O által), 4,9 (kv), 7,0 (d), 7,5 (m).

Elemanalízis a Ci₂HnNO₂S₂.O.25H₂O képlet alapján:

Számított: C 53,41; H4,29; N5.19;

Mért: C 53,72; H 4,19; N 5,03.

B. A fenti A. pontban előállított termék 260 mg-jának (1,0 mmól) 20 ml ecetsavban készült oldatához (amelyet melegítünk, hogy az anyag feloldódjék, majd szobahőmérsékletre hűtünk) 1 ml (10 mmól) 30%-os hidrogénperoxidot adunk és az elegyet szobahőmérsékleten 15 percig keveijük. A reakciót jég és szilárd nátrium-hidrogén-karbonát hozzáadásával leállítjuk úgy, hogy a keményítőpapír negatív peroxid tesztet mutasson. A kapott elegyet vákuumban szárazra pároljuk és a szilárd maradékot 30 percig 25 ml vízzel keverjük, majd a fehér csapadékot leszűijük és 80 “C-on, 13 Pa nyomáson szárítjuk. 224 mg terméket kapunk, amely 1-oxid (szulfoxid).

O.p.: 228-231 ’C (bomlik).

Tömegspektrum (m/e): 281(M⁺), 165 (100%).

19. példa l-(2-Benzil-3,4-dihidro-2-H-benzo-pirán-6-il)-l(tiazolidin-2,4-dion-5-il)-etán

6- acetil-2-benzil-3,4-dihidro-2H-benzo-piránt reagáltatunk 2,4-tiazolidin-dionnal a 10. példa eljárása szerint és a megfelelő (XVI) képletű olefint állítjuk elő, amelyet all. példa eljárása szerint a címbeli vegyületté redukálunk.

Hasonló eljárással az alábbi (ΠΙ) általános képletű

HU 210 339 Β vegyületeket állítjuk elő a megfelelő aldehid vagy keton kiindulási anyagokból a 10. példa szerint 100250 °C közötti hőmérsékletet alkalmazva. Az olefineket ezután all. példa eljárása szerint redukáljuk és az alább felsorolt (II) általános képletű vegyületeket kapjuk.

n	X	R	Rl	r2	r3	r4
0	0	ch3	H	H	H	H
0	0	ch3	ciklopentil -	H	H	H
1	0	ch3	ciklohexil -	H	H	H
1	0	C2Hs	cikloheptil -	H	H	H
0	. 0	c2h5	3-metil-ciklopentil	H	H	H
1	0	ch3	-ch3	H	H	H
1	0	ch3	4CH2)3CH3	H	H	H
1	0	ch3	-(CH2)5CH3	H	H	H
1	0	ch3	-ch2ch2oh	H	H	H
1	0	ch3	-ch2oh	H	H	H
1	0	ch3	-CH2CH(OH)CH3	H	H	H
1	s	ch3	-CH2CH(OH)(CH2)3CH3	H	H	H
1	0	c2h5	-CH2O-z-C4H9	H	H	H
2	s	H	-ch2ch2och3	H	H	H
0	s	H	-<CH2)3O-n-C3H7	H	H	H
0	s	H	-ÍCH2)5OCH3	H	H	H
0	s	ch3	~(CH2)6O-n-C4H9	H	H	H
0	0	H	-CH(CH3)OCH3	H	H	H
0	0	H	-C(CH3)2OC2H5	H	H	H
0	0	H	-C(CH3)2OCH3	H	H	H
0	0	H	-CH2-ciklopentil	H	H	H
0	0	H	-(CH2)5-cikIopentil	H	H	H
0	s	H	-CH2-cikloheptil	H	H	H
1	0	H	-(CH2)6-cÍklohexil	H	H	H
1	0	H	-(CH2)2-2-F-C6H4	H	H	H
0	0	H	-(CH2)3-4-Br-C6H4	H	H	H
0	s	H			H	H
1	0	H	-ÍCHjjj—		H	H
0	0	H	—(CH2)g—		H	H
1	0	H	H		H	-(CH2)4—
0	0	H	H		H	—(CH2)6—
1	0	H	H		H	(CH2)5—
0	0	H	H		H	—(ch2)4——
0	0	ch3	H		—(CH2)3—-
1	0	c2h5	H	—(CH3)4—	H
1	0	H	H	-(CH2)3—	H
0	0	H	H	-(CH2)4—	H
1	0	H	4CH2)3C6H5	H	H	H

HU 210 339 Β

20. példa

6-Formil-l,l-dioxo-tiakmmán

10,3 g (57,8 mmól) 6-formil-tiakromán 300 ml diklórmetánban készült oldatát -10 °C-ra hűtjük és részletekben 25,8 g (127,2 mmól) 85%-os 3-klór-perbenzoesavat adunk hozzá miközben a hőmérsékletét -5 ’C alatti értéken tartjuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, majd éjszakán át ezen a hőmérsékleten keverjük. A szilárd anyagot leszűrjük, a szűrletet diklórmetánnal hígítjuk, vízzel, nátrium-hidrogénkarbonát oldattal, majd ismét vízzel, végül telített sóoldattal mossuk. Magnéziumszulfáton megszárítjuk, majd az oldószert elpárologtatjuk. 6,04 g (50%) kívánt szulfont kapunk, o.p.: 185-187 ’C.

M.S. (m/e): 210(M⁺).

21. példa

2-Benzil-6-formil-l, 1-dioxo-tiakromán

A. 6-(l,3-Dioxolán-2-il)-l, 1-dioxo-tiakromán

3,0 g (14,3 mmól) 6-formil-l, 1-dioxo-tiakromán és 140 ml toluol elegyéhez 15,9 ml etilénglíkolt és 0,66 g (3,5 mmól) p-toluol-szulfonsav hidrátot adunk. Az elegyet 18 óráig vagy annyi ideig, amíg további víz nem jelenik meg a berendezéshez kötött vízelválasztóban (Dean-Stark csapda), visszafolyás mellett forraljuk. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, etilacetáttal hígítjuk, vízzel, nátriumhidrogénkarbonát oldattal, majd ismét vízzel és végül telített sóoldattal mossuk. Az oldatot magnéziumszulfáton megszárítjuk és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk 3,73 g maradék olajat kapunk, ami állás közben megszilárdul.

Tömegspektrum (m/e): 254(M⁺).

B. 254 mg (1,0 mmól) 6-(l,3-dioxolán-2-iI)-l,ldioxo-tiakromán 10 ml tetrahidrofuránban készült oldatát 0 ’C-ra hűtjük és 1,15 mmól 2,3 mólos butil-lítium-oldatot csepegtetünk hozzá. A kapott oldatot 30 percig 0 ’C-on keverjük, majd 0 ’C-on keverés közben 137 mikroliter (1,15 mmól) benzil-bromidot adunk hozzá. A keverést ezen a hőmérsékleten egy óráig, majd szobahőmérsékleten két óráig folytatjuk. Ezután a reakciót citromsav hozzáadásával leállítjuk. Az elegyet etiléterrel hígítjuk, az oldatot telített sóoldattal mossuk, magnéziumszulfáton megszárítjuk és az oldószereket elpárologtatjuk. A maradékot 15 ml tetrahidrofuránnal és 10 ml 3,5%-os vizes perklórsavval elegyítjük és éjszakán át keveqük. Az elegyet etiléterrel extraháljuk. Az extraktumot telített sóoldattal mossuk, magnéziumszulfáton megszárítjuk és az oldószert elpárologtatjuk. A kívánt terméket olajos formában kapjuk, szilikagélen 9:1 diklór-metán/etiléter eluenssel végzett vékonyréteg-kromatográfiás analízise szerint Rf értéke 0,6.

22. példa dl-2-Benzil-kromán-6-karbonsav

600 ml száraz tetrahidrofuránt tartalmazó lombikba 108 ml (165 mmól) 1,6 mólos butil-lítium hexános oldatot mérünk és az elegyet -70 ’C hűtjük. Tíz perc alatt 25 g (82,5 mmól) 2-benzil-6-bróm-kromán 200 ml száraz tetrahidrofuránban készült oldatát csepegtetjük hozzá. Ezután a hűtést eltávolítjuk és az elegyen 15 percig széndioxidot buborékoltatunk keresztül. A reakcióelegyet 1200 ml hideg vízbe öntjük, amely 60 ml 6 n sósavat tartalmaz. A kapott elegyet etil-acetáttal extraháljuk, az extraktumot nátrium-szulfáton megszárítjuk és az oldószert elpárologtatjuk. 17,3 g kívánt karbonsavat kapunk (78% termelés), o.p.: 177— 179 ’C.

23. példa

A dl-2-Benzil-kromán-6-karbonsav reszolválása

A. 25,0 (93 mmól) rí/-2-benzíI-kromán-6-karbonsav 800 ml metanolban készült oldatát forrásig melegítjük, majd 40 ’C-ra hűtjük és 12,4 g (102 mmól) R(+)-alfa-metil-benzilamínt adunk hozzá. Állás közben nem válik ki a csapadék. A metanolt vákuumban elpárologtatjuk és a szilárd maradékot 200 ml hexánnal eldolgozzuk, majd az oldhatatlan anyagot leszűrjük. 36 g fehér szilárd anyagot kapunk, o.p.: 172-175 ’C.

[α]θ(α) +52,3° (20 mg/ml, metanol).

Az anyalúgot vákuumban bepárolva 9,5 g szilárd anyagot kapunk, o.p.: 141-150 ’C.

[a]§ -24,6° (19,9 mg/ml, metanol).

A jobbraforgató izomert egyesítettük más preparátumok hasonló termékeivel és Összesen 50,9 g anyagot gyűjtöttünk össze. Ezt 3200 ml etil-acetátból átkristályosítjuk. Az oldatot 1,5 óráig szobahőmérsékleten állni hagyjuk és a kivált fehér csapadékot leszűijük.

29,4 g terméket kapunk, o.p.: 176-178 ’C, [a]§) +69,3°. Két ugyanilyen módon végrehajtott újabb átkristályosítással 17,3 g tiszta izomert kapunk, o.p.: 179-180 ’C, [a]§ +84,66° (20,5 mg/ml, metanol).

B. A fenti eljárást S(-)-alfa-metil-benzil-aminnal megismételve 8,6 g balraforgató sót kapunk, [a]§ 88,6° (20 mg/ml, metanol).

Elemanaíízis a C25H27NO3 képlet alapján:

Számított: C 77,09; H6,99; N3,60;

Mért: C 76,92; H 6,96; N 3,52.

C. 5,0 g (13 mmól) jobbraforgató sót, [a]§ +86,66°, 200 ml vízzel feliszapolunk és 150 ml etilacetátot adunk hozzá. Az elegyhez keverés közben annyi 6 n sósavat adunk, hogy pH értéke körülbelül 2 legyen. Ezután még néhány percig keverjük, majd a rétegeket elválasztjuk. A vizes fázist 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves oldatokat egyesítjük, telített sóoldattal mossuk és nátrium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és 3,3 g (94%) d-2-benzil-kromán-6-karbonsavat kapunk, [a]§ +113,70° (20 mg/ml, aceton).

D. Ugyanilyen eljárás szerint 2,0 g (5,12 mmól) balraforgató sót, [a]§ -88,66°, reagáltatunk és 1,37 g l-2-benzil-kromán-6-karbonsavat kapunk, [Ot]²D³ -113,1° (20 mg/ml, aceton).

24. példa d(+)-6-Formil-2-benzil-kromán

A. d(+)-2-Benzil-6-(hidroxi-metil)-kromán

934 g (24,6 mmól) lítium-alumínium-hidrid 50 ml

HU 210 339 Β tetrahidrofuránban készült szuszpenziójához 3,3 g (12,3 mmól) tí(+)-2-benzil-kromán-6-karbonsav, [a]§ +113,7°, 30 ml tetrahidrofuránban készült oldatát csepegtetjük. Hidrogén fejlődik és a reakció enyhén exoterm. Az elegyet két óráig szobahőmérsékleten keverjük, majd jeges fürdővel lehűtjük és óvatosan vizet adunk hozzá, hogy a felesleget hidridet elbontsuk. A reakcióelegyet ezután 200 ml vízzel hígítjuk, megsavanyítjuk és etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot telített sóoldattal mossuk, nátriumszulfáton megszárítjuk, az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és 3,3 g olajos maradékot kapunk; [a]§ +80,3° (20,13 mg/ml, aceton), amelyet a következő lépésben tisztítás nélkül alkalmazunk.

B. A fenti termék 3,2 g-jának (12,5 mmól) 200 ml diklór-metánban készült oldatához 33 g mangándioxidot adunk és a keveréket egy óráig szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet kovaföldön leszűqük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. 3,1 g sárga olajos kívánt aldehidet kapunk, [a]§ +124,50° (20,53 mg/ml, aceton).

25. példa l(-)-6-Formil-2-benzil-kromán

A. l(-)-2-Benzil-6-(hidroxi-metil)-kromán

A 24. példa eljárása szerint 1,35 g /(-)-2-benzilkromán-6-karbonsavat, [a]§ -113,1°, reagáltatunk és 1,30 g terméket kapunk, [a]§ -79,25° (20 mg/ml, aceton), amelyet a következő lépésben aldehiddé alakítunk.

B. Az A. pontban előállított termék 2,45 g-ját (9,63 mmól), 200 ml diklórmetánban 24,5 g mangánoxiddal elegyítjük és a reakcióelegyet 1,5 óráig szobahőmérsékleten keverjük. A terméket a 23. példa B. pontja eljárása szerint izoláljuk és 2,23 g kívánt címbeli vegyületet kapunk, [a]^ -123,6° (20 mg/ml, aceton).

26. példa

I-(2,3-Dihidro-benzo-jurán-5-il)-l-(tiazolidin-2,4dion-5-il)-etán, [(II), R=metil, R_rR₄=HJ

A. 5-Acetil-2,3-dihidro-benzo-furán g (100 mmól) 2,3-dihidro-benzo-furán 80 ml szén-diszulfidban készült kevert oldatához részletekben 30 g (225 mmól) vízmentes alumínium-kloridot adunk. Az elegyet visszafolyatás mellett forraljuk és lassan 18,9 ml (200 mmól) ecetsavanhidridet csepegtetünk hozzá. A visszafolyatás melletti forralást a beadagolás után egy óráig folytatjuk, majd a szénszulfidot ledesztilláljuk és a maradékot jeges fürdővel lehűtjük. Az elegyhez lassan 100 ml tört jeget adunk, majd 1 pH értékre savanyítjuk. Ezután 100 ml vízzel hígítjuk és 2 x 250 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az extraktumot nátrium-szulfáton megszárítjuk és az étert elpárologtatjuk. A maradék olajat szilikagélen (600 ml, 9:1 (térf/térf) hexán/etilacetát eluens alkalmazásával, 4:1 (térf/térf) hasonló elegy alkalmazásával, végül 2:1 arányú hasonló eluenssel oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és olajos kívánt terméket kapunk.

’H-NMR (CDC1₃) ppm (delta): 2,4 (s, 3H, 3,2 (t, 2H),

4,6 (t, 2H), 6,7 (d, 1H), 7,7 (m, 2H).

B. 5-[I-(2,3-DÍhidro-benzo-fitrán-5-il)-etilidén]-tiazolidin-2,4-dion, [(III), R=metil, Ri-R₄=H]

1,9 g (11,7 mmól) 5-acetil-2,3-dihidro-benzo-furán, 1,37 g (11,7 mmól) tiazolidin-2,4-dion és 1,92 g (23,4 mmól) vízmentes nátriumacetát kevert elegyét 20 percig 160 °C-os, majd 40 percig 190 °C-os olajfürdő segítségével melegítjük. Éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd az elegyet 75 ml vízzel 30 percig keverjük. A vizet dekantáljuk és a maradékot 18 óráig 75 ml etilacetáttal keverjük. Az elegyet leszűrjük és 1,2 g kívánt telítetlen vegyületet kapunk.

C. A B. pontban kapott telítetlen vegyületet all. példa eljárása szerint hidrogénezzük és a címbeli vegyületet állítjuk elő.

Amennyiben a példa A. pontja szerinti eljárásban propionsav-anhidridet vagy propionil-kloridot alkalmazunk, az 5-propionil-2,3-dihidro-benzofuránt állíthatjuk elő. Ezt ezután 5-[l-(2,3-dihidro-benzofurán-5il)-propilidén]-tiazolidin-2,4-dionná [(III), R = etil, Rp R4=H] alakítjuk, amely hidrogénezés során a megfelelő telített l-(2,3-dihidro-benzofurán-5-il)-l-(tiazolidin2,3-dion-5-il)-propánt [(II), R = etil, RpR4=H] eredményez.

27. példa

6-benzil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftalin-karbaldehid

1,5 g (0,005 ml) 2-benzil-6-bróm-1,2,3,4-tetrahidro-naftalint feloldunk 30 ml tetrahidrofuránban és az oldatot száraz nitrogénatmoszférában -78 °C-ra hűtjük. Hozzáadunk 0,005 mól (2,32 ml 2,14 M-os hexános oldat) butil-lítiumot és az elegyet -70 °C-on keverjük 1 órát. Ezután hozzácsepegtetünk 0,39 ml (0,005 mól) dimentil-formamidot és az elegyet -70 ’Con keverjük 2 órát, fél óra alatt hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, lassan beleöntjük 38 ml jéghideg 1 n sósavoldatba és kétszer 50 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves rétegeket konyhasóoldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson sztrippeljük, így 1,26 g cím szerinti terméket kapunk olaj alakjában. Vékonyréteg-kromatográfia: R_f = 0,6 (hexán és etil-acetát 4:1 arányú elegyével futtatva).

28. példa

5-[( 6-benzil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-metilidén[tiazolidin-2,4-dion

Alaposan összekeverjük a 27. példában kapott termék 1,26 g-ját (0,005 mól), 1,02 g (0,006 mól) nátrium-acetátot és 0,73 g (0,0062 mól) tiazolidin-2,4-diont, és a keveréket előhevített olajfürdőn 140 °C-on tartjuk 20 percig, ez alatt megszilárdul. A szilárd anyagot szobahőmérsékletre hűtjük, pontjuk, 15 ml vízben keverjük 15 percig, szűrjük és a szilárd anyagot nagyvákuumban 60 °C-on szárítjuk 45 percig, így 1,4 g cím szerinti terméket kapunk. Vékonyréteg-kromatográfia:

HU 210 339 Β

R_f = 0,7 (etil-acetát és hexán 1:1 arányú elegyével futtatva).

29. példa

5-( 6-benzil-5,6,7,8-tetrahidro-naftil-metil)-tiazolidin-2,4-dion

A 28. példában kapott termék 1,2 g-ját (0,0034 mól) melegítés közben feloldjuk 150 ml jégecetben. Hozzáadunk 1,2 g 10%-os szénhordozós palládium katalizátort és az elegyet 405 kPa nyomáson hidrogénezzük 2 napig. Az elegyet melegítjük, a katalizátort diatomaföldön átszűrve eltávolítjuk és a szűrletet sztrippeljük, így olajat kapunk. Az olajat 100 ml touolból, majd 100 ml éterből újra sztrippeljük, végül rövid szilikagél oszlopon pillanatkromatografáljuk, eluálószerként étert alkalmazva; a kevésbé poláros szennyezéseket kiöntjük. A tiszta terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és sztrippeljük, így 0,9 g cím szerinti terméket kapunk gumiszerű, fehér szilárd anyag formájában. Vékonyréteg-kromatográfia: Rf = 0,3 (hexán és éter 2:1 arányú elegyével futtatva).

30. példa

5-( 6-benzil-5,6,7,8-tetrahidro-naftil-metil)-tiazolidin-2,4,-dion nátriumsója

A 29. példában kapott termék 0,9 g-ját (0,0026 mól) feloldjuk 40 ml metanolban. Hozzáadunk 0,138 g (0,0026 mól) nátrium-metoxidot és az elegyet szobahőmérsékleten keverjük 5 órát. Az oldószert nitrogénáramban lepároljuk. A kapott fehér szilárd anyagot 25 ml éterben újra szuszpendáljuk és szűrjük, így 0,84 g (87%) cím szerinti terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 285 ’C-nál magasabb. Tömegspektrum: M.S. 351,291,276, 235, 200, 143,128, 92.

31. példa

-benzil-1,2,3,4-tetrahidm-6-kinolin-karbaldehid

1,7 ml (0,022 mól) dimetil-formamidhoz 0 °C-on hozzácsepegtetünk 2,0 ml (0,022 mól) foszfor-oxikloridot és az elegyet keverés közben hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni 20 perc alatt, majd 5 ml

1,2-diklór-etánnal hígítjuk. Ezután hozzáadunk 4,5 g (0,020 mól) l-benzil-l,2,3,4-tetrahidro-kinolin 5 ml

1,2-diklór-etánnal készített oldatát és az elegyet 1 órán át keverjük, majd hozzáadjuk 9,0 g (0,11 mól) nátrium-acetát a lehető legkevesebb vízzel készített oldatát, és a keverést még 15 percig folytatjuk. A rétegeket elválasztjuk és a vizes réteget kétszer 10 ml éterrel mossuk.

Az egyesített szerves rétegeket telített nátriumhidrogén-karbonát oldattal óvatosan 8-as pH-júra mossuk (gázfejlődés), kálium-karbonát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk, így 4,83 g cím szerinti terméket kapunk, amelynek olvadáspontja etil-acetát és ciklohexán elegyből kétszer átkristályosítva 74-75 °C.

Elemanalízis a C17H17NO összegképlet alapján:

C(%)H(%)N(%) számított 81,24; 6,82; 5,57;

talált: 80,86; 6,76; 5,40.

32. példa

5-[( 1 -benzil-1,2,3,4-tetrahidro-6-kinolil)-metilidén ]-tiazolidin-2,4-dion

Alaposan összekeverjük a 31. példa termékének 1,76 g-ját (0,0070 mól), 1,02 g (0,0088 mól) tiazolidin2,4-diont és 1,435 g (0,0175 mól) nátrium-acetátot, és a keveréket olajfürdőn 140 °C-on tartjuk fél órát. A kapott szilárd anyagot szobahőmérsékletre hűtjük és háromszor 10 ml vízzel trituráljuk. A szilárd anyagot nagy vákuumban szárítjuk, majd 25 ml metanollal trituráljuk, így 0,69 g cím szerinti terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 230 °C (zsugorodik), illetve 242250 °C (bomlik).

Elemanalízis a C₂₀H₁₈N₂O₂S összegképlet alapján:

C(%)H(%)N(%) számított 68,55; 5,18; 7,99;

talált 68,94; 5,02; 7,62.

33. példa

5-(l-benzil-1,2,3,4-tetrahidro-6-kinolil-metil)-tiazolidin-2,4-dion

A 32. példa termékének 0,60 g-ját nitrogénatmoszférában szuszpendáljuk 25 ml metanolban. Hozzáadunk 12,7 g őrölt 3%-os nátrium-amalgámot és az elegyet 3 órát keveijük. A szuszpenziót dekantáljuk a nehéz, szürke csapadékról, és a dekantált részhez annyi jégecetet adunk, hogy a szuszpendált anyag teljes mennyisége feloldódjon. A kapott oldatot szárazra pároljuk és a maradékot 5 cm x 50 mm-es szilikagélen pillanatkromatografáljuk, eulálószerként metanol és kloroform 1:39 arányú elegyét alkalmazva. Az eluátumot porrá pároljuk be és a 0,48 g port átkristályosítjuk etil-acetát és ciklohexán elegyéből, így 0,31 g tisztított, cím szerinti terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 155-157 °C.

Elemanalízis a C₂₀H₂₀N₂O₂S összegképlet alapján:

C(%)H(%)N(%) számított 68,15; 5,72; 7,95;

talált 68,39; 5,83; 7,72.

34. példa

5-(l-benzil-1,2,3,4-tetrahidro-kinolil-metil)-tiazolidin-2,4-dion nátriumsója

A 33. példa termékének 0,27 g-ját (0,0077 mól) feloldjuk 5 ml etil-acetátban és hozzáadunk 0,14 g (0,0084 mól) nátrium-etil-hexanoátot. Az elegyet 1 órát keverjük és a cím szerinti terméket szűréssel és etil-acetátos mosással kapjuk 0,19 g mennyiségben; olvadáspontja 250 ’C fölött van.

Elemanalízis a C₂₀H₁₉N₂O₂SNa összegképlet alapján:

C (%) H (%) N (%) számított 64,15; 5,12; 7,48;

talált 63,81; 4,91; 7,33.

35. példa l-(2-fenil-etil)-l,2,3,4-tetrahidro-6-kinolin-karbaldehid

A 31. példában leírt módszerrel 4,99 g (0,020 mól) l-(2-fenil-etil)-l,2,3,4-tetrahidro-kinolint alakítunk át 5,6 g cím szerinti olajos termékké.

HU 210 339 Β

36. példa

5-[l-(2-fenil-etil)-I,2,3,4-tetrahidro-6-kinolil-metilidén ]-tiazolidin-2,4-dion

Alaposan összekeverjük a 35. példa termékének 2,52 g-ját (0,0095 mól), 1,45 g (0,0124 mól) tiazolidin2,4-diont és 2,03 g (0,0247 mól) nátrium-acetátot, és a keveréket olajfürdőn 140 °C-on tartjuk 40 percig, majd szobahőmérsékletre hűtjük és a kapott szilárd anyagot 50 ml vízzel trituráljuk, 30 percig keverjük, szüljük és levegőn szárítjuk, így 3,7 g szilárd anyagot kapunk. Ezt az anyagot 20 ml forró metanollal trituráljuk és szűrjük, így 2,43 g tisztított cím szerinti terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 211-213 °C (bomlik).

Elemanalízis a C21H20N2O2S összeképlet alapján:

C(%)H(%)N(%) számított 69,20; 5,53; 7,69;

talált 68,95; 5,39; 7,42.

37. példa

5-[l-( 2-fenil-etil )-1,2,3,4-tetrahidro-6-kinolil-metil]-tiazolidin-2,4-dion

A 33. példában leírt módszer szerint 1,0 g 36. példa szerinti terméket nyerstermékké alakítunk. A nyersterméket nem kromatográfiásan tisztítjuk, hanem visszafolyató hűtő alatt forraljuk 75 ml etil-acetátban 10 percig, szűréssel derítjük és a kapott szűrletet sztrippeljük. így 0,75 g cím szerinti terméket kapunk olaj alakjában.

38. példa

5-[l-(2-fenil-etil)-1,2,3,4-tetrahidro-6-kinolil-metil]-tiazolidin-2,4-dion nátriumsója A 34. példa szerinti módszerrel 0,55 g, a 37. példa szerinti terméket 0,37 g cím szerinti termékké alakítunk, amelynek olvadáspontja 250 ’C-nál magasabb.

Elemanalízis a C₂[H₂₁N₂O₂SNa összegképlet alapján:

C(%)H(%)N(%) számított 64,93; 5,45; 7,21;

talált 63,84; 5,22; 7,06.

39. példa l,2-dibenziTl,2,3-tetrahidro-6-kinolin-karbaldehid

A 31. példa módszerével 0,89 g (0,0028 mól) 1,2dibenzil-l,2,3,4-tetrahidro-kinolint átalakítunk 0,93 g cím szerinti olajjá. Az olajat kromatográfiásan tisztítjuk vékony szilikagél lemezeken, kloroformmal eluálva. A fő sáv a tisztított cím szerinti termék (0,54 g) még mindig olaj alakjában. Vékonyréteg-kromatográfia: R_f = 0,25 (kloroformmal futtatva).

40. példa

5-[(l,2-dibenzil-I,2,3,4-tetrahidro-6-kinolil)-metilidén ]-tiazolidin-2,4-dion

Alaposan összekeverjük a 39. példa termékének 0,52 g-ját (0,0015 mól), 0,23 g (0,0020 mól) tiazolidin2,4-diont és 0,32 g (0,0039 mól) nátrium-acetátot, a keveréket olajfürdőn 140 °C-on tartjuk két és fél órát és szobahőmérsékletre hűtjük. A kapott szilárd anyagot 25 ml vízben szuszpendáljuk, szűrjük és a szilárd anyagot nagyvákuumban szárítjuk, így 0,52 g anyagot kapunk. Metanolból átkristályosítva 0,27 g cím szerinti tisztított terméket nyerünk, amelynek olvadáspontja 199-201 ’C.

41. példa

5-[( 1,2-dibenzil-1,2,3,4-tetrahidro-6-kinolil)-metil]-tiazolidin-2,4-dion

A 40. példa termékének 0,215 g-ját nátrium-amalgámmal redukáljuk a 33. példa módszere szerint. A metanol sztrippelését követően a maradékot felvesszük 25 ml vízben, a kapott oldat pH-ját 6 n sósavoldattal 4-re állítjuk be és az oldatot háromszor 25 ml diklórmetánnal extraháljuk.

A szerves réteget egyesítjük, magnézium-szulfát felett szárítjuk és sztrippeljük, így 180 mg cím szerinti terméket kapunk száraz hab alakjában, amelyet a követő lépésben közvetlenül használunk fel.

42. példa

5-[( 1,2-dibenzil-1,2,3,4-tetrahidro-6-kinolil)-metil]-tiazolidin-2,4-dion nátriumsója A 30. példa módszerével a 41. példa termékének

0,14 g-ját 51 mg cím szerinti termékké alakítjuk.

43. példa

5-[( 2-benzil-l -metil-1,2,3,4-tetrahidro-6-kinolin)metilidén]-tiazolÍdin-2,4-dion

A 31. példa módszerével 1,5 g (0,0063 mól) 2-benzil-l-metil-1,2,3,4-tetrahidro-kinolint 1,66 g cím szerinti olajjá alakítunk, melyet kromatográfiásan tisztítunk a 39. példa módszere szerint, így 1,29 g cím szerinti tisztított terméket kapunk.

44. példa

5-[(2-benzil-l -metil-1,2,3,4-tetrahidro-6-kinolil)metilidén]-tiazolidin-2,4-dion

A 32. példa módszerével 1,24 g (0,0047 mól) 43.

példa szerinti terméket 1,14 g cím szerinti termékké alakítunk, amelynek olvadáspontja 214-217 ’C.

45. példa

5-[(2-benzil-l -metil-1,2,3,4-tetrahidro-6-kinolil)metil]-tiazolidin-2,4-dion

A 41. példa módszerével 1,0 g 44. példa szerinti terméket 1,03 g cím szerinti olajjá alakítunk.

46. példa

5-[(2-benzil-l -metil-1,2,3,4-tetrahidro-6-kinolil)metil]-tiazolidin-2,4-dion nátriumsója A 34. példa módszerével 0,81 g (0,0022 mól) 45. példa szerinti terméket 0,60 g cím szerinti termékké alakítjuk, amelynek olvadáspontja 280 °C-nál magasabb.

47. példa l-metil-l,2,3,4-tetrahidro-6-kinolin-karbaldehid

A 31. példa módszerével 2,27 g (0,015 mól) 1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-kinolint cím szerinti olajjá alakítunk, amelyet 4 cm x 40 mm-es szilikagél oszlopon pillanatkromatográfiával tisztítunk, és diklór-metánnal eluálunk, így 1,84 g terméket kapunk.

HU 210 339 Β

48. példa

5-[(l-metil-l,2,3,4-tetrahidro-6-kinolil)-metilidén]tiazolidin-2,4-dion

A 32. példa módszerével 1,40 g (0,008 mól) 47. példa szerinti terméket 1,50 g cím szerinti termékké alakítunk, amelynek olvadáspontja 254-257 °C.

49. példa

5-[(l-metil-l,2,3,4-tetrahidro-6-kinolil)-metil]-tiazolidin-l,4-dion

A 41. példa módszerével 1,0 g 48. példa szerinti terméket 0,67 g cím szerinti szilárd termékké alakítunk, amelyet etil-acetát és ciklohexán elegyéből átkristályosítva 0,42 g cím szerinti tisztított terméket kapunk két részletben; olvadáspontja 122-125 °C.

50. példa

5-[(l-metil-l,2,3,4-tetrahidro-6-kinolil)-metilJ-tiazolidin-2,4-dion nátriumsója A 34. példa módszerével 0,38 g (0,0014 mól) 49. példa szerinti terméket 0,31 g cím szerinti termékké alakítunk, amelynek olvadáspontja magasabb 250 °C-nál.

51. példa spiro[l-benzil-6-formil-1,2,3,4-tetrahidro-kinolin3,r-ciklopentán]

A 39. példa módszerével 0,80 g (0,0029 mól) 1benzil-l,2,3,4-tetrahidro-kinolin-3-spiropentánt 0,65 g cím szerinti termékké alakítunk.

52. példa

5-fspirojl-benzil~ 1,2,3,4-tetrahidro-kinolin-3,1 ’ciklopentán]-6-il-metilén}-tiazolidin-2,4-dion A 32. példa módszerével 0,63 g (0,0021 mól) 51.

példa szerinti terméket 0,33 g cím szerinti termékké alakítunk, amelynek olvadáspontja 205-209 °C.

53. példa

5-{spiro[ l-benzil-l,2,3,4-tetrahidro-kinolin-3,rciklopentán]-6-il-metil}-tiazolidin-2,4-dion A 33. példa módszerével, szilikagélen végzett vékonyréteg-kromatográfiával (eluálás kloroformmal) és átkristályosítás nélkül 0,32 g 52. példa szerinti vegyületet 0,23 g cím szerinti termékké alakítunk, amelynek olvadáspontja 136-139 °C.

54. példa

5- {spim[l-benzil-l,2,3,4-tetrahidro-kinolin-3,r-ciklopentán]-6-il-metil}-tiazolidin-2,4-dion nátriumsója A 30. példa módszerével 0,18 g (0,00044 mól) 53.

példa szerinti terméket 0,058 g cím szerinti termékké alakítunk, amelynek olvadáspontja 106-109 °C (bomlik).

55. példa

2-benzil-l-(2-fenil-etil)-1,2,3,4-tetrahidro-kinolin6- karbaldehid

A 31. példa módszerével 1,05 g (0,0032 mól) 2-benzil-l-(2-fenil-etil)-kinolint 1,30 g cím szerinti olaj nyerstermékké alakítunk. Az olajat szilikagélen vékonyrétegkromatográfiás lemezen kromatografáljuk és kloroformmal eluáljuk. A futtatással nyert harmadik frakció a cím szerinti tisztítót termék (1,14 g), még mindig olaj alakjában; R_f = 0,25 (kloroformmal futtatva).

56. példa

5-{[2-benzil-l-(2-fenil-etil)-1,2,3,4-tetrahidro-6-kinolil]-metilidénj-tiazolidin-2,4-dion A 40. példa módszerével átkristályosítás nélkül

0,98 g (0,0028 mól) 55. példa szerinti terméket 1,36 g cím szerinti termékké alakítunk.

57. példa

5-{[2-benzil-l-(2-fenil-etil)-1,2,3,4-tetrahidro-6-kinolil]-metil}-tiazolidin-2,4-dion A 33. példa módszerével, a kromatográfiához kloroformot használva eluálószerként 1,2 g (0,0026 mól) 55. példa szerinti terméket 0,47 g cím szerinti habbá alakítunk, amely a második eluált komponens.

58. példa

5-{[2-benzil-l-(2-fenil-etil)-1,2,3,4-tetrahidro-6-kinolil]-metil}-tiazolidin-2,4-dion nátriumsója A 30. példa módszerével 0,30 g (0,00066 mól) 57.

példa szerinti terméket 0,22 g cím szerinti termékké alakítunk.

59. példa l-metil-2-feml-l,2,3,4-tetrahidm-6-kinolin-karbaldehid

A 39. példa módszerével 1,5 g (0,0067 mól) 1-metil-2-fenil-kinolint 1,48 g cím szerinti termékké alakítunk, amelynek olvadáspontja 86-89 °C.

60. példa

5-[(l-metil-2-fenil-l,2,3,4-tetrahidro-6-kinolil)-metilén ]-tiazolidin-2,4-dion

A 40. példa módszerével, átkristályosítás nélkül, de a terméket metanollal triturálva 1,38 g (0,0055 mól) 59. példa szerinti terméket 1,49 g cím szerinti termékké alakítunk, amelynek olvadáspontja 244-246 °C.

61. példa

5-[(l-metil-2-fenil-l,2,3,4-tetrahidro-6-kinolil)-metil]-tiazolidin-2,4-dion

A 33. példa módszerével, de kromatografálás nélkül 1,43 g (0,0041 mól) 60. példa szerinti terméket 1,27 g cím szerinti habbá alakítunk.

62. példa

5-[(l-metil-2-fenil-l,2,3,4-tetrahidro-6-kinolil)-metilén]-tiazolidin-l,4-dion nátriumsója A 34. példa módszerével 1,20 g (0,0034 mól) 61.

példa szerinti terméket 0,86 g cím szerinti termékké alakítunk, amelynek olvadáspontja 280 °C fölött van.

63. példa spiro[2-benzil-6-formil-l,2,3,4-tetrahidro-naftalin1,2’-(1’,3 '-dioxolán ) ](2-benzil-3,4-dihidro-l(2H)naftalinon etilénglikol-ketálja)

A 27. példa módszerével 1,09 g (0,003 mól) 2-benzil-6-bróm-1,2,3,4-tetrahidro-naftalin- l-spiro-2’ -(Γ ,3 ’ 19

HU 210 339 Β dioxolán)-t a cím szerinti termékké alakítunk és oszlopkromatográfiásan tisztítjuk 100 g szilikagélen, hexán és éter 1:1 arányú elegyével eluálva, így 0,29 g anyagot kapunk, Vékonyréteg-kromatográfia: R_f = 0,4 (hexán és éter 1:1 arányú elegyével futtatva).

64. példa

5-{spiro[2-benziTl,2,3,4-tetrahidro-naftalinl,2(’r,3’-dioxolán]-6-il-metilidén}-tiazolidin-2,4dion

A 28. példa módszerével 0,29 g (0,00094 mól) 63. példa szerinti terméket 0,38 g cím szerinti termékké alakítunk. Vékonyréteg-kromatográfia: R_f = 0,6 (diklór-metán és metanol 9:1 arányú elegyével futtatva).

65. példa

5-fspiro[2-benzil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalin-1,2 ’r,3’-dioxolán]-6-il-metil}-tiazolidin-2,4-dion A 33. példa szerinti módszerrel, de átkristályosítás nélkül 0,38 g (0,00093 mól) 64. példa szerinti terméket 0,4 g cím szerinti habbá alakítunk át vékonyréteg-kromatográfia: R_f = 0,45, diklór-metán és metanol 9:1 arányú elegyében futtatva), amely tartalmaz reagálatlan kiindulási anyagot is (R_f= 0,6).

66. példa

5-f[2-benzil-3,4-dihidro-naftalin-l(2H)-on-6-il]-metilidénj-tiazolidin-2,4-dion és 5-{[2-benzil-3,4-dihidm-naftalin-l(2H)-on-6-il]-metil}-tiazolidin-2,4-dion A 65. példa termékének teljes mennyiségét (0,4 g, redukálatlan olefinnel szennyezve) összekeveijük 15 ml tetrahidrofuránnal és 10 ml 3,5%-os perklórsavval, 16 órát keveijük, 50 ml etil-acetáttal hígítjuk és a rétegeket elválasztjuk. A szerves réteget 50 ml vízzel és 50 ml telített konyhasóoldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és sztrippeljük, így habot kapunk. A habot először 30 g szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként éter és hexán 1:1 arányú elegyét alkalmazva. Először a cím szerinti olefint eluáljuk 32 mg cserszínű gumi formájában; vékonyréteg-kromatográfia: R_f= 0,5 (éter és hexán 1:1 arányú elegyében futtatva). A 70 mg-os második frakció tartalmazza a még mindig szennyezett cím szerinti második terméket. Ezt a frakciót 30 g friss szilikagélen újrakromatografáljuk hexán és éter 2:1 arányú elegyével eluálva, így 58 mg mennyiségben a cím szerinti második terméket kapjuk tisztított gumi formájában; vékonyréteg-kromatográfia: R_f = 0,2 (éter és hexán 1:1 arányú elegyében futtatva). A kapott vegyületet a 34. példa módszerével 20 mg nátriumsóvá alakítjuk, amelynek olvadáspontja 288-289 ’C (bomlik). Az anyalúgot sztrippeljük, a maradékot felvesszük diklór-metánban, telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, vízzel és konyhasóoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és sztrippeljük, így 18 mg cím szerinti második terméket kapunk.

68. példa

Tabletta formált alakok

Az alábbi alkotórészek megadott súlyarányban való elkeverésével tabletta alapanyagot készítünk:

Szukróz, U.S.P.	80,3
Tápióka keményítő	13,2
Magnézium-sztearát	6,5.
Ehhez a tabletta alapanyaghoz ezután megfelelő

mennyiségű £//-5-[(2-benzil-3,4-dihidro-2H-benzo-pirán-6-il)-metil]-tiazolidin-2,3-dion nátrium sót keverünk, hogy 50 mg, 100 mg vagy 250 mg aktív hatóanyag tartalmú (tömegekvivalens a szabad savra vonatkoztatva) elegyet kapjunk. Az aktív hatóanyag bekeverési aránya 1-0,167 és 1-1 arány között változik, például 62,0 mg nátriumsó-dihidrátot és 300 mg alapkeveréket kell elegyíteni egy 50 mg aktív hatóanyag tartalmú tabletta, és 310,0 mg nátriumsó-dihidrátot valamint 250 mg alapkeverék elegyítése szükséges egy 250 mg aktív hatóanyag tartalmú tabletta, előállításához.

69. példa

Injektálható formált alak

Steril nátrium-rí-5-[(2-benzil-3,4-dihidro-2H-benzo-pirán-6-il)-metil]-tiazolidin-2,4-diont töltünk szárazon ampullákba úgy, hogy ampullánként 571,0 mg sót tartalmazzanak (ez megfelel 550 mg szabad savnak). Felhasználás előtt 11 ml steril injekcióhoz alkalmas vizet adunk hozzá és a keveréket felrázva oldatot készítünk, amely 50 mg/ml aktív hatóanyagot tartalmaz, és amely alkalmas intravénás, intramuszkuláris vagy szubkután injekció számára.

Más eljárás szerint az ampullákat fagyasztva szárító eljárással töltjük. Két ml steril 286 mg/ml nátrium sót tartalmazó vizes oldatot mértünk az egyes ampullákba és az ampullákat tálcákon fagyasztva szárítjuk.

A. Előállítás

5-(Hidroxi-metil)-2-( metoxi-metil)-2,3-dihidnobenzo-furán (i) (Etil-4-allil-oxi-benzoát

66,4 g (0,4 mól) etil-4-hidroxi-benzoát 100 ml acetonban készült oldatához keverés közben, nitrogén atmoszférában 55,3 g (0,40 mól) finoman porított kálium-karbonátot és 53,2 g (0,44 mól) allil-bromidot adunk, majd az elegyet éjjelen át visszafolyás mellett forraljuk. Ezután szobahőmérsékletre hűtjük, leszűijük és a csapadékot etiléterrel mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékot egyesítjük, vízzel, telített sóoldattal mossuk, majd magnéziumszulfáton megszárítjuk. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és 82,3 g világos olajos terméket kapunk.

‘H-NMR (CDC1₃) ppm (delta): 5,0-5,5 (m), 5,8 (m),

6,8 (m), 8,0 (m).

(ii) Etil-3-allil-4-hidroxi-benzoát

82,3 g (0,899 mól) etil-4-allil-oxi-benzoát és 100 ml Ν,Ν-dimetil-anilin elegyét nitrogén atmoszférában keverés közben 2 napig visszafolyatás mellett forraljuk. A kapott elegyet lehűtjük szobahőmérsékletre és a maradékot etiléterben oldjuk. Az oldatot háromszor 1 n sósavval mossuk, majd 1 n nátrium-hidroxiddal extraháljuk. A lúgos extraktumot 3,0 pH-ra savanyítjuk, etiléterrel extraháljuk és az extraktumot mag20

HU 210 339 Β nézium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószert elpárologtatjuk és 47,1 g kívánt terméket kapunk. Szilárd anyag, VRK, 1,5:1 izopropiléter/hexán, R_f 0,2, egy folt.

(iii) Etil-2(htdroxi-metil)-2,3-dihidro-benzo-furán5-karboxilát

47,1 g (0,228 mmól) etil-3-allil-4-hidroxi-benzoát, 350 ml kroloform és 79,7 g (0,462 mól) m-klór-perbenzoevas elegyét keverés közben, nitrogén atmoszférában 3,5 óráig visszafolyatás mellett forraljuk. A kapott elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni, az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot etiléterben oldjuk. Az oldatot 1 n nátrium-hidroxiddal, telített sóoldattal mossuk, majd magnézium-szulfáton megszárítjuk. Az étert elpárologtatjuk és színtelen szilárd terméket kapunk; 32,07 g, o.p.: 72-77 °C, amelyet tisztítás nélkül használunk a következő reakciólépésben.

(iv) Etil-2-(metoxi-metil)-2,3-dihidro-benzo-furán5-karboxilát

2,5 g (11,26 mmól) etil-2-(hidroxi-metil)-2,3-dihidro-benzo-furán-5-karboxilát 50 ml tetrahidrofuránban készült oldatát nitrogén atmoszférában 0 °C-ra hűtjük, és részletekben 595 mg (12,38 mmól) 50 súly %-os nátrium-hidrid olajos diszperizót adunk hozzá. Az elegyet 15 percig 0 °C-on keverjük, majd 1,756 g (12,38 mmól) metil-jodid 30 ml tetrahidrofuránban készült oldatát csepegtetjük hozzá. Az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd éjszakán át keverjük. Ezután vákuumban bepároljuk és a maradékot dietil-éter és víz között megosztjuk. Az éteres extraktumokat egyesítjük és telített sóoldattal mossuk, majd magnézium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és 2,28 g olajos terméket kapunk.

’H-NMR (CDC1₃) spektrumban szinglet található

3,4 ppm értéknél, amely megfelel a CH₂OCH₃ csoport jelenlétének.

(v) 2,66 g (11,26 mmól) etil-2-(metoxi-metil)-2,3dihidro-benzo-furán-5-karboxilát 15 ml tetrahidrofuránban készült vízmentes oldatához keverés közben, nitrogén atmoszférában, részletekben 246 mg (11,26 mmól) lítium-alumínium-hidridet adagolunk és az elegyet 2,4 óráig szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a reakciót óvatosan, víz hozzácsepegtetésével leállítjuk, majd a keveréket 1 n sósavval megsavanyítjuk. Az illékony komponenseket elpárologtatjuk és a maradékot vízzel elegyítjük, majd etiléterrel extraháljuk. Az extraktumokat telített sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk és az oldószert elpárologtatjuk. 1,674 g olajos nyersterméket kapunk, amelyet kis mennyiségű diklór-metánban oldunk és szilikagélen oszlopkromatográfia segítségével tisztítunk. 1,40 g terméket kapunk, amelyet az 5. példában leírt eljárás kiindulási anyagaként használunk fel.

B. Előállítás

444 mg (2 mmól) az A. Előállítás (iii) részében kapott etil-2-(hidroxi-metil)-2,3-dihidro-benzo-ftirán5-karboxilát 15 ml tetrahidrofuránban készült oldatából 155 mg (4 mmól) lítium-alumínium-hidriddel az A. Előállítás (v) pontja szerinti eljárással végzett redukcióval 0,3 g 2,5-bisz-(hidroxi-metil)-2,3-dihidro-benzofuránt állítunk elő. Olajos anyag, VRK, 1:2 etilacetát/hexán, R_f 0,2, jód pozitív.

’H-NMR (CDC1₃) ppm (delta): 3,6 (CH₂0H a 2-helyzetben), 4,6 (C//₂OH az 5-helyzetben).

C. Előállítás

5-(Hidroxi-metil)-2-metil-2,3-dihidro-benzo-furán (i) Etil-2-(bróm-etil)-2,3-dihidro-benzo-furán-5karboxilát

5,0 g (22,5 mmól) etil-2-(hidroxi-metil)-2,3-dihidro-benzo-furán-5-karboxilát 80 ml diklór-metánban készült oldatához nitrogén atmoszférában, egy részletben 6,5 g (24,7 mmól) trifenil-foszfint adunk és az elegyet 10 percig keverjük. Ezután részletekben 20 perc időtartam alatt 4,39 g (24,7 mmól) N-brómszukcinimidet adunk hozzá és a reakcióelegyet éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet diklór-metánnal hígítjuk, vízzel, majd telített sóoldattal extraháljuk és magnézium-szulfáton megszárítjuk. Az oldatot vákuumban bepároljuk és a kapott olajat dietil-éterrel eldolgozzuk. A kapott csapadékot leszűrjük, hogy az oldhatatlan trifenil-foszfin-oxidot eltávolítsuk. A szűrletet bepároljuk és 8,4 g nyersterméket kapunk, amelyet 200 g szilikagélen, diklór-metán eluens alkalmazásával oszlopkromatográfiásan tisztítunk és 5,29 g tisztított terméket kapunk. VRK Rf 0,85. Tömegspektrum (m/e): 286(M⁺).

Ή-NMR (CDC1₃) ppm (delta): 3,2( CH₂Br), 3,6 (benzil CH₂).

(ii) Etil-2-metil-2,3-dihidro-benzo-furán-5-karboxilát

1,18 g (4,1 mmól) fenti 2-bróm-etil-vegyület 15 ml vízmentes benzolban készült oldatához nitrogén atmoszférában 1,96 ml (7,45 mmól) tributil-ónhidridet adagolunk, majd az elegyet 45 percig szobahőmérsékleten keverjük. Ezután 60-65 °C-ra melegítjük és további 1 ml tributil-ónhidridet adunk hozzá. 4 óra múlva újabb 1,9 ml reagenst adunk az elegyhez és a melegítést további 70 óráig folytatjuk. Az elegyet vákuumban betöményítjük és a maradék olajat szilikagélen, hexán eluens alkalmazásával kromatográljuk. 1,09 g terméket kapunk, VRK, 4:1 hexán/etilacetát Rf 0,4 (tennék), R_f 0,8 óra tributilónbromid).

(iii) 853 mg (4,14 mmól) etil-2-metil-2,3-dihidrobenzo-furán-5-karboxilát 9 ml száraz tetrahidrofuránban készült oldatához nitrogén atmoszférában 157 mg (4,14 mmól) lítium-alumínium-hidridet adagolunk részletekben, majd a kapott elegyet éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet az A. Előállítás (v) pontjának eljárása szerint feldolgozzuk és 752 mg terméket kapunk.

HU 210 339 Β

Az NMR spektrumban 4,5 ppm értéknél található jel a benzilalkohol metiléncsoportj ára jellemző.

VRK, 1:1 hexán/etiléter, egy foltos anyag R_f 0,2 (vanilin előhívó).

D. Előállítás

3-Benzil-2,3-dihidro-benzo-jurán (i) 40,8 g (345 mmól) 2,3-dihidro-benzo-furán

180 ml szén-diszulfidban készült oldatához nitrogén atmoszférában -12 —15 °C közötti hőmérsékleten 55,6 g (348 mmól) bróm 150 ml szén-diszulfidban készült oldatát adjuk, miközben a hőmérsékletet-5 °C alatt tartjuk. A beadagolás befejezése után az elegyet 30 percig -10 °C-on keverjük, majd hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. A terméket leszűrjük és hexánnal mossuk. 37,2 g első termékmennyiséget kapunk. Az anyalúgot bepároljuk és további 50,3 g szilárd terméket kapunk.

‘H-NMR (CDC1₃) ppm (delta): 5,7 (s, ÍH), 6,9-7,6 (m,

5H.

Összes termelés 87,5 g (91%).

(ii) 3-Bróm-2,3-benzo-jurán

21,6 g (327 mmól) 85%-os kálium-hidroxid 145 ml metanolban készült hűtött oldatához 0 °C-on részletekben 50,3 g 2,3-dibróm-2,3-dihidro-benzo-furánt adunk. Az elegyet 30 perc alatt szobahőmérsékletre melegítjük, és két óráig 80 ’C melegítőfürdővel melegítjük, majd ismét szobahőmérsékletre hűtjük. A reakcióelegyet elszűtjük, a csapadékot etanollal mossuk és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot 200 ml vízzel elegyítjük és dietil-éterrel extraháljuk. Az extraktumot nátrium-szulfáton megszárítjuk, az étert elpárologtatjuk és 18 g (50%) kívánt terméket kapunk, amelyet tisztítás nélkül használunk fel a következő reakciólépésben.

(iii) 3-Benzil-2,3-benzo-furán g (91,4 mmól) fenti 3-bróm-vegyüIet 175 ml száraz dietil-éterben készült oldatát nitrogén atmoszférában, -70 ’C-ra hűtjük és 64,8 ml (100 mól) 1,44 mólos hexános butil-lítium-oldatot csepegtetünk hozzá. A beadagolás befejezése után az oldatot 30percig -70 ’Con keveqük, majd egy óra alatt hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. Ezután ismét -70 ’C-ra hűtjük és

11,6 g (91,4 mmól) benzil-klorid 25 ml dietil-éterben készült oldatát csepegtetjük hozzá. Az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd 20 óráig visszafolyatás mellett forraljuk. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, vízzel megbontjuk (100 ml), majd éterrel extraháljuk. Az éteres fázist nátrium-szulfáton megszárítjuk és bepároljuk. 19,5 g olajos terméket kapunk, amelyet tisztítás nélkül használunk fel a következő lépésben.

(iv) 19,5 g (91,4 mmól) 3-benzil-benzo-furán 75 ml trifluor-ecetsavban készült oldatához 31,8 g (273 mmól) trietil-szilánt adunk és az elegyet hat óráig visszafolyás mellett forraljuk. Ezután vákuumban betöményítjük és a maradékot vízzel hígítjuk, majd dietil-éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumot aktív szénnel derítjük, majd nátrium-szulfáton megszárítjuk és az oldószert elpárologtatjuk. Sötét olajos anyagot kapunk, amelyet szilikagélen hexán, majd hexán és éter keverék eluens alkalmazásával oszlopkromatográfia segítségével tisztítunk. Az egyesített terméket tartalmazó frakciókat bepároljuk és 3,9 g (20%) kívánt sárga olajos terméket kapunk.

‘H-NMR (CDCI3) ppm (delta): 3,2 (m, 2H), 4,0 (m,

2H), 4,6 (r, ÍH), 6,7-7,5 (m, 9H).

E. Előállítás

2-Benzil-2,3-dihidro-benzo-tiofén (i) 2-Benzil-2,3-benzo-tiofén

26,8 g (0,20 mól) tionaftén 250 ml dietil-éterben készült oldatához 15 ’C-on 130 ml (0,208 mól) 1,6 mólos hexános butil-lítium-oldatot adunk. A beadagolás befejezése után az elegyet szobahőmérsékletre melegítjük és egy óráig keverjük. Ezután 0 °C-ra hűtjük és 23 ml (0,20 mól) benzil-kloridot csepegtetünk hozzá miközben a hőmérsékletet 0-2 ’C közötti értéken tartjuk. A reakcióelegyet egy óráig szobahőmérsékleten keveqük, majt öt óráig visszafolyás mellett forraljuk.

Ezután hűtés közben lassan vizet adunk a reakcióelegyhez. Az éteres fázist elválasztjuk, vízzel mossuk és bepároljuk. 50 g olajos maradékot kapunk, amelyet 12—15 Hgmm nyomáson ledesztillálunk. Két frakciót szedünk 160 °C-ig, amely a kiindulási tionaftént tartalmazza. A maradékot (20 g) hexánból kristályosítjuk és 3,9 g terméket kapunk, o.p.: 82-84 ’C. További 3,4 g termék nyerhető ki az anyalúgból.

(ii) 605 mg (2,7 mmól) 2-benzil-2,3-benzotiofén, ml trifluor ecetsav és 2,15 ml trietil-szilán elegyét 58-60 °C (fürdő hőmérséklet) hőmérsékletre melegítjük hat órán át. Az illékony komponenseket 12-15 mm-en ledesztilláljuk amíg 110 °C szedő hőmérsékletet nem érünk el. A maradékot dietil-éterben oldjuk, 10 ml vízzel, 5 ml 0,5 n nátrium-hidroxiddal, 10 ml vízzel mossuk és a szerves fázist vákuumban bepároljuk. 550 mg maradék olajat kapunk.

M.S. (m/e): 226(M⁺), 224, 135 (báziscsúcs).

Egy másik előállításban 7,3 g (0,035 mól) 2-benzil2,3-benzo-tiofénből kiindulva és a terméket szilikagélen, hexán eluens alkalmazásával oszlopkromatográfia segítségével tisztítva 5,96 g kívánt terméket állítunk elő. ‘H-NMR (CDC1₃) ppm (delta): 2,8-3,3 (m, 2H), 3,84,3 (m, ÍH).

(iii) 2-Metil-2,3-dihidro-benzo-tiofén

A fenti (i) pont eljárása szerint a benzilklorid helyett metil-p-toluol-szulfonátot alkalmazva, 2-metil-2,3-benzo-tiofént állítunk elő. Sárga olaj, amely állás közben megszilárdul. Desztillációval történő tisztítással fehér, szilárd anyag keletkezik 89,5%-os termeléssel, amely NMR spektroszkópia szerint 90%-os tisztaságú.

Ezt az anyagot a (ii) pont eljárása szerint redukáljuk

HU 210 339 Β és 77%-os termeléssel 2-metil-2,3-dihidro-benzo-tiofént kapunk. Szilikagélen, hexán eluens alkalmazásával végzett oszlopkromatográfiás módszerrel tisztítjuk, VRK R_f 0,35-hexán.

(iv) 2-( ciklohexil-metil)-2,3-dihidro-benzo-fután

Az (i) pont eljárása szerint ekvimoláris mennyiségű (0,141 mól) 2,3-benzo-furánt, butil-lítiumot és ciklohexil-metilbromidot reagáltatva 26%-os termeléssel sárga, folyadék 2-(ciklohexil-metil)-2,3-benzo-furánt állítunk elő, f.p.; 111-115 °C (0,8 torr. M.S. (m/e): 214 (M⁺)t 131 (bázis).

Ezt a vegyületet a (ii) pont eljárása szerint redukáljuk és 99%-os termeléssel sárga olajos címbeli vegyületet kapunk.

(v) 2-[(4-Fluor-fenil)-metil]-2,3-dihidrv-benzo-ftitán

Hasonló eljárás szerint ekvimoláris mennyiségű (4fluor-fenil)-metil-bromidot, 2,3-benzo-furánt és butillítiumot alkalmazva halványpiros, folyadék 2-[(4-fluor-fenil)-metil]-2,3-benzo-furánt állítunk elő 40%-os termeléssel.

F.p.: 130-132 ’C/0,7 torr.

M.S. (m/e): 226 (M⁺). Ezt trietilszilánnal trifluorecetsavban a (ii) pont eljárása szerint redukáljuk és a kívánt dihidro-benzofuránt állítjuk elő 98%-os termeléssel.

M.S. (m/e): 228 (M⁺), 119 (bázis).

E Előállítás

5-Btám-2-(etoxi-etil)-2,3-dihidro-benzo-fután (i) 2-(Etoxi-etil)-2,3-benzo-furán ml (0,1 mól) 2,3-benzo-furán 150 ml tetrahidrofuránban készült oldatához butil-lítium-oldatot csepegtetünk a hőmérséklet 27-32 ’C-on való tartása mellett. Az elegyet 1,5 óráig szobahőmérsékleten keverjük. Ezután 27-35 ’C-on 12,4 ml (0,11 mól) (2-bróm-etil)etil-éter 20 ml éterben készült oldatát adjuk hozzá és az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, A reakcióelegyhez lassan 100 ml vizet adunk és etil-éterrel extraháljuk. A szerves oldatot vízzel mossuk, és az éteres oldatot vákuumban bepároljuk. 18,8 g maradék olajat kapunk. Az olajat 10-12 torr nyomáson desztilláljuk és 10,7 g terméket kapunk; f.p.: 135 ’C. VRK R_f 0,30 (10:1 hexán/etil-acetát).

M.S. (m/e): 190 (M⁺).

(ii) 2-Etoxi-etil)-2,3-dihidro-benzo-fután

10,6 g (0,056 mól) (i) részben kapott tennék 100 ml ecetsavban készült oldatához 2 g 10%-os aktív szénre felvitt palládium katalizátort adunk és az elegyet éjszakán át 3 bar nyomáson hidrogénezzük. Ezután leszűrjük és a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk. 10,6 g olajos, kívánt terméket kapunk.

’H-NMR (CDC1₃) ppm (delta): 4,6-5,1 (m, IH).

(iii) A fenti termék 5,76 g-jának (0,03 mól) 75 ml széntetrakloridban készült oldatát 0 °C-ra hűtjük és 0 °C-on 1,55 ml (0,03 mól) bróm 5 ml szén-tetrakloridban készült oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet 20 percig keverjük, majd hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. Vízzel, nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal mossuk, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. 7,8 g olajos címbeli vegyületet kapunk. Az olajos terméket szilikagélen, 10:1 hexán/etilacetát eluens alkalmazásával, oszlopkromatográfia segítségével tisztítjuk és 2,7 g tiszta terméket kapunk.

Ή-NMR (CDC1₃) ppm (delta): 6,5-6,65 (d, IH, 7,17,4 (m, 2H).

G. Előállítás

Spiro-(5-bróm )-2,3-dihidro-benzo-furán-2,1 ’-ciklohexán) (i) (5-Btám-2-hidroxi-fenil)-ciklohexil-metanol

3,35 (0,0167 mól) 5-bróm-2-hidroxi-benzaldehid ml száraz tetrahidrofuránban készült oldatát-78 ’Cra hűtjük, majd hét perc alatt 9,37 g (0,050 mól) ciklohexil-magnézium-bromid (amelyet ciklohexil-bromid ekvimoláris mennyiségű magnézium forgáccsal tetrahidrofuránban vízmentes körülmények között végrehajtott reakciójával állítunk elő) 50 ml tetrahidrofuránban készült oldatát csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet 1,5 óráig -78 ’C-on, majd egy óráig -10 ’C-on keverjük. Ezután a reakciót 3,0 g (0,05 mól) ecetsav hozzáadással leállítjuk, majd hagyjuk az elegyet lassan szobahőmérsékletre melegedni és 70 óráig ezen a hőmérsékleten keverjük.

Az oldószert elpárologtatjuk és viszkózus olajat kapunk, amelyet 500 ml etilacetát és 300 ml 1 n sósav között megosztunk. A szerves fázist telített nátriumhidrogén-karbonát oldattal (2 x 300 ml), majd telített sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszántjuk és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. 7,0 g viszkózus olajat kapunk, amelyet szilikagélen, 4:1 hexán/etilacetát eluens alkalmazásával, kromatográfia segítségével tisztítunk. 3,7 g (78%) terméket kapunk, amely állás közben kristályosodik. O.p.: 110-113 ’C.

M.S. (m/e): 286,284, 268, 266,201 (bázis csúcs).

(ii) 3,4 g (0,012 mól) 5-btám-2-hidroxi-fenil)-ciklohexil-metanol, 100 ml ecetsav és 1 ml tömény kénsav elegyét 16 óráig 90 °C-ra melegítjük. Ezután az elegyet vákuumban bepároljuk és a maradék olajat etil-acetát és telített nátrium-hidrogén-karbonát oldat között megosztjuk. A szerves fázist ismét hidrogén-karbonát oldattal, majd telített sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük és vákuumban szárazra pároljuk. A maradék olaj állás közben kristályosodik, 3,1 g (97%).

H. Előállítás

3-Fenil-2,3-dihidro-benzo-fután (i) 3-Fenil-2,3-dihidro-benzo-furán-2-on

Finoman porított fenol (26,5 g, 0,282 mól) és 30,45 (0,200 mól) JZ-mandulasav jegesen hűtött elegyéhez

HU 210 339 Β ml térf% kénsavat adunk és a reakcióelegyet 5 percig 0 °C-on keverjük, majd 45 percig 115 °C-ra melegítjük. Ezután az elegyet lehűtjük és 400 ml jeges vízbe öntjük, végül diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton megszárítjuk és bepároljuk. Világos színű olajat kapunk, amely színtelen szilárd anyaggá kristályosodik, o.p.: 109-111 ’C.

15,1 g (36% termelés).

’H-NMR (CDC1₃) ppm (delta): 4,8 (s, 1H), 7,2 (m,

9H).

(ii) 2-(2-HidiOxi-l-fenil-etil)-fenol

3,55 g (88,9 mmól) 95%-os lítium-alumínium hidrád 200 ml száraz dietil-éterben készült szuszpenziójához lassan 15 g (71,4 mmól) (i) részben előállított termék 100 ml száraz etiléterben készült oldatát adagoljuk és az elegyet 25 ’C-on harminc percig keverjük. Ezután a reakcióelegyet 0-5 °C-ra hűtjük, 4 ml víz 4 ml 15 (tömeg/térf)%-os nátrium-hidroxid, majd ismét 12 ml víz hozzácsepegtetésével megbontjuk. A kapott elegyet kovaföldön leszűrjük, a szerves fázist elválasztjuk és telített sóoldattal mossuk. A szerves oldatot nátrium-szulfáton megszárítjuk és szárazra pároljuk. 2,0 g olajat kapunk. A szűrőlepényt 400 ml etilacetáttal egy óráig keverjük, ismét leszűrjük és a szűrletet bepároljuk. 8,1 g olajat kapunk, amit egyesítünk a fenti 2 g termékkel és a következő lépésben felhasználunk. ’H-NMR (CDC1₃) ppm (delta): 4,2 (m, 3H), 6,8 (m,

4H), 7,l(s,5H).

(iii) 10 g (46,7 mmól) (ii) pontban kapott olaj és

12,24 g (46,7 mmól) trifenil-foszfin 125 ml száraz tetrahidrofuránban készült oldatát jeges fürdővel lehűtjük. Az oldathoz 10 °C-on 7,35 ml (8,13 g,

46,7 mmól) dietil-azodikarboxilát (d= 1,106) 20 ml tetrahidrofuránban készült oldatát adjuk. A reakcióelegyet egy óráig szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és a maradékot 90 percig 100 ml dietil-éterrel keverjük. A keveréket leszűrjük, a szűrletet bepótoljuk és olajos maradékot kapunk, amelyet szilikagélen, 5% etil-acetát tartalmú hexán eluens alkalmazásával kromatográfia segítségével tisztítunk.

A terméket tartalmazó frakciókat bepároljuk, 6,4 g (70% termelés) tiszta olajos terméket kapunk.

I. Előállítás

2-Benzil-2,3-dihidro-benzo-fúrán g fémnátriumból és 500 ml száraz etanolból előállított nátrium-etoxid-oldathoz 122 g (1 mól) szalicinaldehidet és 200 ml dimetilformamidot adunk. A reakcióelegyet 80 °Cra melegítjük, majd kis részletekben 200 g (1 mól) alfa-bróm-acetofenont adagolunk hozzá. Az elegyet 1,5 óráig visszafolyatás közben forraljuk és keverjük, majd az etanolt ledesztilláljuk. A maradékot lehűtjük és 750 ml víz, valamint 750 ml etil-acetát között megosztjuk. A szerves fázist kétszer 400 ml 1 n nátrium-hidroxiddal, 2 x 300 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfáton megszárítjuk és egyharmad térfogatra bepároljuk. A kivált csapadékot leszűrjük és dietil-éterrel mossuk.

75,8 g 2-benzoil-benzo(b)furánt kapunk. Rózsaszín kristályos anyag, o.p.: 88-90 °C.

g (0,1 mól) 2-benzoil-benzo(b)furán 250 ml ecetsavban készült oldatához 3 g 10%-os aktív szénre felvitt palládium katalizátort adunk és 3 atmoszféra nyomáson 70 óráig rázás közben hidrogénezzük. Az elegyet leszűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk és 19,4 h (92%) kívánt terméket kapunk.

J. Előállítás

2-Butil-2,3-dihidro-benzo-furán (i) 2-Butiril-benzo(b)furán g (217 mmól) benzo(b)furán, 32,9 g (208 mmól) butánsav-anhidrid, 20,8 g (236 mmól), butánsav és 6,25 g foszforsav (85%, d=l,685) elegyét négy órán át visszafolyatás mellett forralva (130 ’C) keverjük, majd éjszakán át állni hagyjuk. A hideg elegyet 1 n nátriumhidroxiddal (1200 ml) meglúgosítjuk, diklór-metánnal extraháljuk és az extraktumot nátrium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és

19,6 g terméket kapunk, f.p.: 170-175 °C/15 torr, amely hűtésre megszilárdul.

(ii) 2-Butil-benzo(b)furán

34,7 g (184 mmól) 2-butiril-benzo(b)furán, 47,8 g hidrazin-hidrát és 90 ml dietilén-glikol elegyét 5 percig 100 ’C-ra melegítjük, majd 31,1 g (471 mmól) káliumhidroxidot adunk hozzá és a reakcióelegyet két óráig visszafolyatás mellett forraljuk. Az elegyet 300 ml vízzel hígítjuk, dietil-éterrel extraháljuk. Az extraktumot 1 n sósavval, majd vízzel mossuk, megszárítjuk és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradék olajat (25,1 g) szilikagélben, hexán eluens alkalmazásával kromatográfia segítségével tisztítjuk és 16,2 g terméket kapunk. ’H-NMR (CDC1₃) ppm (delta): 0,9 (t, 3H, 1,5 (m, 4H),

2,4 (t, 2H), 6,2 (s, 1H), 6,9-7,5 (m, 4H).

(iii) 15 g (86 mmól) fenti termék a D. Előállítás (iv) pontja szerinti eljárás során, trietil-szilánnal, tirfluor-ecetsavban végrehajtott redukciója, és a nyerstermék szilikagélen, hexán és 5% etilacetát tartalmú hexán eluens alkalmazásával végrehajtott, kromatográfiás tisztítása 15,5 g címbeli világos olaj formájú terméket eredményez,

F.p.: 114-120 Ό15 torr.

M.S. (m/e): 176 (M⁺). VRK R_f 0,55, hexán.

K. előállítás (i) 6-Bróm-2-kromanon

74,08 g (0,50 mól) 2-kromanon 150 ml szén-diszulfidban készült 0 °C-os oldatához 15 perc alatt 79,91 g (0,50 mól) brómot csepegtetünk. Az elegyet tíz percig 0 ’C-on, majd két napig szobahőmérsékleten keverjük. A kapott elegyet leszűrjük, a kristályos anyagot levegőn szárítjuk és 96,8 g (85%) színtelen anyagot kapunk, o.p.: 103-105 ’C (két ismétlés).

HU 210 339 Β (ii) 6-Bróm-2-kmmanol

16,4 g (72,2 mmól) 6-bróm-2-kromanon 60 ml száraz tetrahidrofuránban készült elegyéhez nitrogén atmoszférában, -70 °C-on 30 perc alatt, 18,4 g (72,2 mmól) opálos lítium-hidrido-tri-t-butoxi-aluminát oldatot (kereskedelmi) adagolunk. Az elegyet keverés közben 90 perc alatt hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd 250 ml jég/víz elegyre öntjük. A kapott keveréket leszűrjük, a csapadékot dietil-éterrel, majd etil-acetáttal mossuk és a szerves fázist elválasztjuk. A vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk. A szerves oldatokat egyesítjük, nátrium-szulfáton megszárítjuk és az oldószert elpárologtatjuk. 9,5 g nyersterméket kapunk. További 4 g nyerstermék nyerhető a fenti szűrőlepény újra feldolgozásával. Az egyesített nyersterméket szilikagélen, 9:1 hexán/etilacetát, majd 4:1 hexán/etilacetát eluens alkalmazásával, oszlopkromatográfia segítségével tisztítjuk és 5,6 g olajos tisztított terméket kapunk.

(iii) 15,6 (96 mmól) ciklohexil-bromid és 2,56 g magnézium felhasználásával 55 ml dietil-éterben ciklohexil-magnézium-bromid oldatot készítünk és ezt-70 ’C-on, nitrogén atmoszférában 5,5 g (24 mmól) 6-bmm-2-kmmanol 55 ml száraz tetrahidrofuránban készült oldatához csepegtetjük. A reakcióelegyet két óráig -78 ’C-on, majd egy óráig 0 ’Con keverjük, végül a reakciót 4,1 ml ecetsav hozzáadásával leállítjuk. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és a maradék gélt 250 ml etil-acetáttal hígítjuk. Az oldatot 100 ml 1 n sósavval, majd telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk, nátrium-szulfáton megszárítjuk és az oldószert elpárologtatjuk. A kapott olajos maradékot szilikagélen, hexán eluens alkalmazásával kromatográfia segítségével tisztítjuk. 5,3 g anyagot kapunk, o.p.: 124-126 ’C, amely diol-szerkezetű, l-ciklohexil-3(2-hidroxi-5-bróm-fenil)-propanol. A dióit 125 ml ecetsavban oldjuk, 2,5 ml tömény kénsavat adunk hozzá, majd 16 óráig visszafolyatás mellett forraljuk. Ezután vákuumban bepároljuk, a maradékot etilacetáttal hígítjuk, és az oldatot telített nátriumhidrogén-karbonát oldattal mossuk. A szerves oldatot nátrium-szulfáton megszárítjuk, aktív szénnel derítjük és bepároljuk. A maradékot megszárítjuk, aktív szénnel derítjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen hexán eluens alkalmazásával oszlopkromatográfia segítségével tisztítjuk. 1,45 g címbeli olajos terméket kapunk. Szerkezetét¹ H-NMR spektruma alapján bizonyítjuk.

(iv) 6-Bróm-2-(fenil-metil)-3,4-dihidro-2H-benzopirán

Az (iii) pont eljárást ismételve, de ciklohexil-magnézium-bromid helyett benzil-magnézium-kloridot alkalmazva és az oldószert száraz tetrahidrofuránra cserélve 96% termeléssel nyers l-fenil-4-(5-bróm-2-hidroxi-fenil)-2-butanolt állítunk elő, amelyet szilikagélen oszlopkromatográfia segítségével tisztítunk és 4,3 g (34%) tisztított fehér szilárd anyagot kapunk. A termék kénsav/ecetsav eleggyel való kezelése nyers olajos terméket (4,2 g) eredményez, amelyet szilikagélen, oszlopkromatográfia segítségével tisztítunk és 2,1 g (54% lépés termelés) kívánt, aranyszínű olajos, benzo-piránt kapunk.

A vegyület 'H-NMR spektruma megfelel a címbeli vegyület szerkezetének.

(v) [(6-Bróm-2-ciklohexil)-metil]-3,4-dihidro-2Hbenzo-pirán

Az (iii) pont eljárásában ciklohexil-metil-magnézium-bromid alkalmazásával 25% termeléssel (2,2 g) tisztított dióit, l-ciklohexil-4-(5-bróm-2-hidroxi-fenil)2-butanolt kapunk fehér szilárd anyagként, amelyet a fenti eljárás szerint ciklizálunk, és 1,15 g (55% kívánt sárga, olajos benzo-piránt kapunk. A terméket a megfelelő benzo-pirán-6-karbox-aldehid előállításának kiindulási anyagaként használjuk.

L. Előállítás

Spiro-( Benzo-pirán-3(2H), 1'-ciklohexán) (i) 2-Benzoil-oxi-benzil-klorid

2-hidroxi-benzil-alkohol és benzil-klorid ekvimoláris kálium-t-butoxid jelenlétében 100 °C-on végrehajtott reakciójában 46,5 g (0,217 mól) 2-benzil-oxibenzil-alkoholt állítunk elő, és ennek 100 ml kloroformban készült oldatához 17,2 g (0,217 mól) piridint adunk, majd 25,8 g (0,217 mól) tionil-klorid 60 ml kloroformban készült oldatát csepegtetjük hozzá. Az elegyet 1,5 óráig visszafolyatás mellett forraljuk, majd lehűtjük és vízzel, telített sóoldattal mossuk, és magnézium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószert elpárologtatjuk és 45,8 g nyersterméket kapunk, amelyet vákuumdesztilláció segítségével tisztítunk. 40,7 (81%) színtelen olajos terméket kapunk, f.p.: 141 °C/1 torr.

(ii) Metil-l l-(2-benziloxi-fenil)-metil]-ciklohexán1-karboxilát

8,7 g (0,086 mól) diizopropil-amin 250 ml tetrahidrofuránban készült oldatát vízmentes körülmények között nitrogén atmoszférában -78 °C-ra hűtjük és 10 perc alatt 1,6 mólos (53,75 ml, 0,086 mól) butil-lítium-oldatot csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet 45 percig keverjük, majd hagyjuk 0 °C-ra melegedni és 12,2 g (0,086 mól) metil-ciklohexil-karboxilátot adunk hozzá. A keverést 45 percig folytatjuk, majd 20 g (0,086 mól) 2-benziloxi-benzil-klorid 20 ml tetrahidrofuránban készült oldatát csepegtetjük az elegyhez. A kapott reakcióelegyet 24 óráig szobahőmérsékleten keverjük, majd 150 ml 3 mólos ecetsav hozzáadásával a reakciót leállítjuk és az elegyet egy hétig szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet etil-éterrel hígítjuk, nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, telített sóoldattal mossuk, magnéziumszulfáton megszárítjuk és bepároljuk. 29,3 g sárga olajos anyagot kapunk, amelyet desztillációval tisztítunk. 20,23 g (70%) viszkózus olajos terméket kapunk, f.p.: 135-140 ’C (0,4 torr).

HU 210 339 Β (iii) [l-(Hidroxi-metil)-l-(2-hidroxi-fenil)-metil]ciklohexárt

A (ii) pontban előállított 10 g (0,030 mól) metilészter 100 ml toluolban készült oldatát jeges fürdővel lehűtjük és 7 perc alatt 10,6 ml 3,4 mólos nátriumbisz(2-metoxi-etoxi)-alumínium-hidrid toluolos oldatot csepegtetünk hozzá.

A reakcióelegyet 24 óráig szobahőmérsékleten keverjük, majd a reakciót 12 ml víz hozzáadásával leállítjuk. A reakcióelegyet leszűrjük, a csapadékot toluollal mossuk. A szűrletet azonos térfogatú etil-acetáttal hígítjuk, majd 1 n nátrium-hidroxiddal, telített sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszántjuk és vákuumban bepároljuk. 9,3 g sárga olajos {l-[hidroxi-metil)-1 -(2-benziloxi-fenil)-metil]-ciklohexánt kapunk. Ezt 150 ml száraz etanolban oldjuk és 600 ml 10%-os aktív szénre felvitt palládium katalizátort adunk hozzá, majd 18 óráig keverés közben 3,5 kg/m² hidrogénnyomás alkalmazásával hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk és 5,4 g (83%) kívánt rózsaszín szilárd dióit kapunk.

Az Ή-NMR spektrum megfelel a címbeli vegyület szerkezetének.

(iv) A fenti anyag 4,73 g-jának (0,0215 mól)

175 ml száraz tetrahidrofuránban készült oldatához nitrogén atmoszférában, 0 °C-on 5,63 g (0,0215 mól) trifenil-foszfint és 3,74 g (0,0215 mól) etil-azodikarboxilátot adunk, majd a reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot szilikagélen kromatográfia segítségével, 14:1 hexán/etilacetát eluens alkalmazásával tisztítunk és 4,0 g (92%) címbeli spiro-vegyületet kapunk, amelynek szerkezetét¹ H-NMR spektroszkópia segítségével bizonyítjuk.

M Előállítás

6-(Hidroxi-metil)-3,4-dihidro-2-H-benzopirán (i) (3-Bmm-propil)-(2,4-dibróm-fenil)-éter

15,1 g (60 mmól) 2,4-dibróm-fenol, 16,1 g (80 mmól) 1,3-dibróm-propán, 2,6 g nátrium-hidroxid 46 ml vízben készült elegyét két napig visszafolyatás mellett forraljuk, majd etil-acetáttal hígítjuk és az elválasztott szerves fázist vízzel, telített sóoldattal mossuk, majd magnézium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószert elpárologtatjuk és 22 g nyersterméket kapunk, amelyet szilikagélen, diklórmetán eluens alkalmazásával, oszlopkromatográfia segítségével tisztítunk és 18,3 g kívánt tribróm-étert kapunk; tömegspektrum (m/e): 372 (M⁺).

(ii) Metil-3,4-dihidro-2H-benzo-pirán, 6-karboxilát

A fenti tribróm-éter 17,2 g-jának 305 ml száraz tetrahidrofitránban és 77 ml hexánban készült oldatát -90 ’Cra hűtjük, majd 32,8 ml 1,6 mólos butil-lítium hexános oldatot adunk hozzá. A reakcióelegyet két óráig -90 ’C —85 ’C hőmérsékleten keverjük, majd hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni és végül egy óráig visszafolyás mellett forraljuk. A reakcióelegyet ismét -85 ’C-ra hűtjük és további 32,8 ml butil-lítium-oldatot adunk hozzá. Ezután 10 percig szén-dioxidot buborékoltatunk át az elegyen. Az elegyet szobahőmérsékletre melegítjük, és a reakciót 10%-os vizes nátrium-karbonát oldat hozzáadással leállítjuk. A rétegeket elválasztjuk és a vizes fázist 3,0 pH értékre savanyítjuk. Ezután etil-acetáttal extraháljuk és 9,1 g nyers karbonsavat kapunk, amelyet szilikagélen, diklór-metán eluens alkalmazásával oszlopkromatográfia segítségével tisztítunk. A kapott 7,5 g tiszta karbonsavat metanolban oldjuk és 30 másodpercig száraz sósavgázt buborékoltatunk át az oldaton, majd az elegyet 18 óráig keveqük. A savat így észterré alakítjuk. Az oldószert elpárologtatjuk és a kapott olajat desztillációval tisztítjuk, 5,1 g kívánt észtert kapunk, amelynek szerkezetét Ή-NMR spektruma igazolja.

(iii) 2,0 g(10 mmól) fenti észter 75 ml száraz tetrahidrofuránban készült oldatához 374 mg lítiumalumínium-hidridet adunk, és az elegyet nitrogén atmoszférában 30 percig keverjük. Ezután 1 ml vizet adunk hozzá és etiléter és víz között megosztjuk. A szerves fázist telített sóoldattal mossuk, és magnéziumszulfáton megszárítjuk. Az oldószert elpárologtatjuk és a nyers olajos terméket szilikagélen, 1:1 etiléter/hexán eluens alkalmazásával oszlopkromatográfia segítségével tisztítjuk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és 1,19 g kívánt terméket kapunk. Tömegspektrum (m/e): 164 (M>).

(iv) A fenti eljárásokat ismételve, de az (i) pontban az 1,3-dibróm-propán helyett 1,4-dibróm-butánból kiindulva 7-(hidroxi-metil)-benzo(b)2,3,4,5-tetrahidro-l-oxepint állítunk elő. Az (i) lépésben a tribrómétert 89%-os termeléssel; a (ii) lépésben a szabadsavat 72%-os termeléssel; o.p.: 163-165 °C, szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítva, o.p.: 168-169 °C; kapjuk. A savat nem észteresítjük, hanem közvetlenül redukáljuk az (iii) pont eljárása szerint. A benzoxepin származékot olajos anyagként 94%-os termeléssel kapjuk. Tomegspektrum (m/e): 178 (M⁺).

N. Előállítás

2-Ciklohexil-2,3-dihidro-benzo-furán (i) (o-Hidroxi-benzil)-trifenil-foszfónium-bromid 26,23 g (0,10 mól) trifenil-foszfin 100 ml toluolban készült oldatába 0-5 ’C-on 20 percig hidrogénbromidot buborékoltatunk, ezután 250 ml etilétert adunk az oldathoz és 20 percig keveqük. A reakcióelegyet leszűrjük és a leszűrt csapadékot 500 ml éterben szuszpendáljuk. Ismét leszűrjük, majd levegőn szárítjuk.

33,2 g (97%) trifenil-foszfónium-bromidot kapunk, o.p.: 203-205 ’C (bomlik), külön lombikban 33 g (0,096 mól) ilyen sót, 11,9 (0,096 mól) o-hidroxi-benzil-alkoholt és 100 ml száraz acetonitrilt egyesítünk és két óráig visszafolyatás mellett forralunk. A kapott ol26

HU 210 339 Β datot lehűtjük, leszűrjük és a csapadékot 100 ml acetonitrillel mossuk. A szilárd anyagot vákuumban 120 ’Con megszántjuk és 26,2 g (61%) kívánt terméket kapunk, o.p.: 223-225 °C.

Tómegspektrum (m/e): 368,292,262,107.

(ii) 2-Ciklohexil-benzo-furán

A fenti termék 13 g-jának (0,0289 mól), 8,77 g trietilamin és 120 ml toluol elegyét nitrogén atmoszférában hat óráig visszafolyatás mellett forraljuk, majd lehűtjük és leszűrjük, hogy az oldhatatlan csapadékot eltávolítsuk. A szűrletet vákuumban bepároljuk és a maradék szilárd anyagot hexán eluens alkalmazásával kromatográfiásan tisztítjuk. 4,7 g (81%) fehér kristályos anyagot kapunk, o.p.: 32-34 °C.

Tómegspektrum (m/e): 200 (M⁺).

(iii) 4,7 g (0,0235 mól) (ii) pontban előállított termék 10,7 g (0,094 mól) trifluor-ecetsavban készült oldatához 5,46 g(17,5 ml, 0,047 mól) trietil-szilánt adunk és az elegyet négy óráig 65 °C-ra melegítjük. Ezután 500 ml vízre öntjük és az elegyet x 200 ml etiléterrel extraháljuk. Az egyesített szerves oldatot 1 n nátrium-hidroxiddal, telített sóoldattal mossuk és magnézium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószert elpárologtatjuk és 5,37 g lágy, színtelen, szilárd anyagot kapunk, amely állás közben kristályosodik. O.p.: 56-59 °C.

Tómegspektrum (m/e): 202 (M⁺), 107.

(iv) a. A fenti reakciólépéseket megismételve a (ii) lépésben 1-metil-ciklohexil-karbonil-kloridot alkalmazva, 2-=l-metil-ciklo-hexil)-benzo-furánt kapunk. Világos olaj, 55% lépés termelés. Tömegspektrum (m/e): 214 (M*), 119.

Ezt a terméket a (iii) pont eljárása szerint redukáljuk és 2-(l-metil-ciklohexil)-2,3-dihidro-benzo-furánt kapunk 99% lépés termeléssel. O.p.: 60-63 ’C.

Tómegspektrum (m/e): 216 (M⁺).

b. Hasonlóan a o-fluor-fenil-acetil-klorid alkalmazásával a (ii) lépésben 17% termeléssel 2-(2-fluor-fenil-metil)-benzo-furánt állítunk elő (szilikagélen végrehajtott oszlopkromatográfiás tisztítás után) viszkózus olajként.

Tómegspektrum (m/e): 226 (M⁺), 131. Ezt a (iii) pont eljárása szerint redukáljuk és 99% termeléssel 2-(2-fluor-fenil-metil)-2,3-dihidro-benzo-furánt állítunk elő; viszkózus olaj.

Tómegspektrum (m/e): 228 (M⁺), 119.

c. Hasonlóan a 4-tetrahidro-2H-pirán-karbonil-kloridot alkalmazva 2-tetrahidro-2H-pirán-4-il-benzo-furánt állítunk elő, 71 %-os termeléssel.

O.p.: 64-68 ’C.

‘H-NMR (CDC1₃) ppm (delta): 1,8 (m, IH), 3,5 (m,

4H), 4,0 (m, 2H), 6,3 (s, 2H, 7,4 (m, IH).

A redukció kvantitatív termeléssel fehér szilárd megfelelő 2,3-dihidro-benzo-fiiránt vegyületet eredményez.

d. Hasonló eljárással a (ii) lépésben 2-metil-2-fenilpropionil-kloridot alkalmazva 62%-os termeléssel 2(l-metil-l-fenil)-etil-benzo-furánt állítottunk elő (gyorskromatográfiás tisztítás után).

‘H-NMR (CDCI3) ppm (delta): 1,7 (s, 6H), 6,4 (s, IH),

7,2(m,9H).

Ezt a fenti eljárás szerint redukáljuk és kvantitatív termeléssel aranyszínű, olajos 2(1-metil-l-fenil)-etil2,3-dihidro-benzo-furánt kapunk.

O. Előállítás

2,3-Dihidro-l-benzo-tiofén (i) 1,1-Dioxo-l-benzo-tiofén g (0,298 mól) 1-tionaftén 240 ml ecetsavban készült oldatát 180 ml 30%-os hidrogén-peroxiddal elegyítjük és az elegyet hatékony kondenzátor alkalmazásával visszafolyatás mellett forraljuk. A reakció néhány pereit exoterm. A melegítést 15-20 percig folytatjuk, majd az elegyet 800 ml vízzel hígítjuk és jéggel egy órán át hűtjük. A kivált terméket leszűrjük és megszárítjuk.

32.8 g (66%) kívánt szulfont kapunk, o.p.: 139— 140 ’C.

(ii) 2,3-Dihidro-l,l-dioxo-l-benzo-tiofén

22.8 g 1,1-dioxo-l-benzotiofén 100 ml etanolban 150 ml száraz tetrahidrofuránban készült oldatához 800 mg 10%-os aktív szénre felvitt palládiumkatalizátort adunk és az elegyet addig hidrogénezzük, amíg a hidrogénfelvétel meg nem szűnik (körülbelül 1 óráig). A katalizátort leszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A redukált szulfont kapjuk, 22,3 g (97%), o.p.: 8990 ’C.

(iii) A (ii) pont 22,3 g termékének (132 mól)

200 ml tetrahidrofuránban készült oldatát 5,81 g (145 mól) lítium-alumínium-hidrid (95%) 400 ml száraz etiléterben készült szuszpenziójához csepegtetjük olyan sebességgel, hogy gyenge forrást tartsunk fenn. A visszafolyós melletti forralást 30 percig folytatjuk, majd az elegyet jéggel lehűtjük és ml 15(súly/tétf)% nátrium-hidroxid, végül 18 ml víz hozzáadásával óvatosan megbontjuk. A kapott elegyet leszűrjük, a szerves fázist telített sóoldattal mossuk, nátrium-szulfáton megszárítjuk. Az oldatot bepároljuk és sárga olajat kapunk, amelyet ledesztillálunk. 10,4 g (58%) terméket kapunk, fp.: 129-131 °C. A termék szerkezetét¹ H-NMR spektruma alapján igazoljuk.

P. Előállítás

Hokromán

A tiokromán-4-on lítium-alumínium-hidriddel az O. Előállítás (iii) pontja szerinti eljárásával végrehajtott redukciójával tiokromán-4-olt állítunk elő. Ezt moláris feleslegű ecetsavanhidridet tartalmazó ecetsavban oldjuk, az elegyet három óráig visszafolyatás mellett forraljuk, lehűtjük, majd etanolt adunk az elegyhez, hogy a felesleg anhidridet megkössük, és az elegyet all. példa eljárása szerint hidrogénezzük.

HU 210 339 Β

Q. Előállítás

2-benzil-6-bróm-3,4-dihidro-l(2H)-naftalinon

1,7 ml (0,012 mól) diizopropil-amint feloldunk ml tetrahidrofuránban száraz nitrogénatmoszférában és az oldatot -78 ’C-ra hűtjük. Hozzáadunk 6,88 ml ml (0,011 mól) 1,6 M-os hexános butil-lítium-oldatot és az elegyet -20 °C-on keverjük fél órát, majd újra -78 °C-ra hűtjük. Hozzáadjuk 2,25 g (0,010 mól) 6-bróm-3,4-dihidro-l(2H)-naftalinon (előállítása a J. Am. Chem. Soc., v. 102, 7920. oldal, 1980, szerint (10 ml tetrahidro-furánnal készített oldatát, az elegyet fél óra alatt -20 °C-ra melegítjük és ezen a hőmérsékleten keverjük 15 percig. Végül hozzáadunk 1,3 ml (0,011 mól) benzil-bromidot, az elegyet 1 óra alatt szobahőmérsékletre melegítjük és ezen a hőmérsékleten keverjük 16 órát. A reakcióelegyet két térfogatrész 10%-os sósavoldat hozzáadásával megbontjuk és 150 ml éterrel extraháljuk. A szerves réteget 100 ml telített konyhasóoldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, csökkentett nyomáson sztrippeljük és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk hexán és diklór-metán 1:1 arányú elegyével eluálva és vékonyréteg-kromatográfiásan követve (hexán és diklór-metán 1:2 arányú elegyével futtatva). 380 mg bisz-benzilezett terméket (R_f = 0,58), 750 mg cím szerinti terméket (R_f = 0,50) és 1,1 g kiindulási anyagot (R_f = 0,28) kapunk, amely utóbbi a reakcióba visszajuttatható.

R, Előállítás

2-benzil-6-bróm-l,2,3,4-tetrahidro-naftalin 0,315 g (0,001 mól), a Q. előállításában nyert terméket 5 ml etilén-glikollal, 0,6 g (0,015 mól) nátriumhidroxiddal és 0,8 ml hidrazinnal együtt 180 ’C-ra melegítünk 4 óra hosszat. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, 100 ml éterrel hígítjuk, 25 ml vízzel, majd 25 ml 10 ’C-os sósavoldattal, végül 25 ml telített nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, csökkentett nyomáson szárítjuk és a maradékot szilikagélen keresztül szűrjük, így a cím szerinti terméket 200 mg olaj alakjában kapjuk; vékonyréteg-kromatográfia: R_f = 0,72 (hexán és diklór-metán 1:1 arányú elegyével eluálva).

5. Előállítás

-benzil-1,2,3,4-tetrahidiO-kinolin

2,66 g (0,02 mól) 1,2,3,4-tetrahidro-kinolint, 3,12 g (0,03 mól) benzaldehidet és 0,67 ml (0,012 mól) jégecetet feloldunk 10 ml etanolban. Részletekben hozzáadunk 0,675 g (0,0107 mól, 0,032 egyenérték) nátrium-ciano-bór-hidridet, a fellépő élénk gázfejlődést az adagolás sebességével szabályozva. 3 óra múlva a reakcióelegyet 50 ml 1 n sósavoldatba öntjük és háromszor 40 ml éterrel extraháljuk. A szerves rétegeket egyesítjük, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és sztrippeljük, így benzil-alkohollal szennyezett nyers cím szerinti terméket kapunk. A nyersterméket feloldjuk 50 ml dietil-éterben, az oldatot 0 ’C-ra hűtjük és hidrogén-klorid gázt vezetünk bele, amíg a hidrokloridsó kicsapódása befejeződik. A kapott félszilárd sóról az étert dekantáljuk. A sót 20 ml friss éterrel mossuk, az étert dekantáljuk, és a sót 50 ml friss éterben és 50 ml vízben felvesszük. A pH-t 1 n nátrium-hidroxid oldattal 12-re állítjuk be, az éteres réteget elválasztjuk, kálium-karbonát fölött szárítjuk és sztrippeljük, így 2,47 g terméket kapunk, amely még mindig tartalmaz némi maradék benzil-alkoholt. A terméket újra hidrokloridsójává alakítva, majd újra felszabadítva a bázist, 2,02 g cím szerinti terméket kapunk.

T. Előállítás

-(2-fenil-etil)1,2,3,4-tetrahidro-kinolin

6,0 g (0,050 mól) fenil-acetaldehid, 13 g (0,1 mól)

I, 2,3,4-tetrahidro-kinolin és 0,5 ml ecetsav 50 ml metanollal készített oldatához hozzáadunk 1,18 g NaBH₃CNot. Az elegyet 1 órát keverjük, 800 ml 1 n sósavoldatba öntjük és háromszor 100 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves rétegeket 100 ml 1 n sósavoldattal és kétszer 100 ml vízzel mossuk, kálium-karbonát fölött szárítjuk és 100 ml-re sűrítjük be. A besűrített anyagon hidrogén-klorid gázt áramoltatunk át fölöslegben, így a cím szerinti tennék olajos hidroklorid-sóját kapjuk. Az oldószert dekantáljuk és a maradékot kétszer 50 ml éterrel mossuk. A mosás után kapott sót megosztjuk feleslegben alkalmazott 5%-os kálium-karbonát oldat és éter között, és a szerves réteget elválasztjuk, kálium-karbonát fölött szárítjuk és sztrippeljük, így 6,5 g cím szerinti terméket kapunk olaj alakjában.

U. Előállítás

2-benzil-l, 2,3,4-tetrahidro-kinolin

6,0 g (0,0047 mól) kinolin 15 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát fecskendővel hozzáadjuk 47 ml (0,0094 mól) 2 M-os tetrahidrofurános benzil-magnézium-bromid oldathoz. A reakcióelegyet fél órát keverjük, majd 0 ’C hűtjük és lassan hozzáadunk azonos térfogatú vizet. Exoterm reakciót észlelünk. A vizes oldatot háromszor 125 ml dietil-éterrel extraháljuk, a szerves rétegeket egyesítjük, kálium-karbonát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson sztrippeljük, így

II, 3 g (0,0051 mól) 2-benzil-l,2-dihidro-kinolin köztiterméket kapunk olaj alakjában. Az olajat felvesszük 50 ml nitro-benzolban, 2 órát forraljuk visszafolyató hűtő alatt, szobahőmérsékletre hűtjük, 150 ml 1 M-os sósavoldatba öntjük és kétszer 200 ml éterrel extraháljuk. A vizes réteg pH-ját telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal 8-ra állítjuk be és háromszor 200 ml éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumokat egyesítjük, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson sztrippeljük, így 4,56 g olajat kapunk. Az olajat kétszer kromatografáljuk vékony szilikagél rétegen, eluáló szerként hexán és etil-acetát 12:1 arányú elegyét alkalmazva. Mindkét esetben a második eluált sávot különítjük el; 1,3 g 3-benzil-kinolin köztiterméket kapunk. A köztitennék 0,5 g-ját (0,0023 mól) feloldjuk 10 ml száraz metanolban és visszafolyató hűtő alatt felforraljuk. 0,8 g fém nátriumot adunk hozzá 2 óra alatt. További másfél órás visszafolyató hűtő alatt végzett forralás után a lombik tartalma kezd megszilárdulni. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre hűtjük, az etanolt csökkentett nyomáson sztrippeljük, a vissza28

HU 210 339 Β maradó szilárd anyagot feloldjuk 50 ml vízben és háromszor 50 ml benzollal extraháljuk. Az egyesített benzolos extraktumokat kálium-karbonát fölött szárítjuk és sztrippeljük, így 0,39 g olajat kapunk. Az olajat szilikagél vékonyréteg-kromatográfiás lemezen kromatografáljuk, eluálószerként kloroformot alkalmazva, így 0,35 g tisztított cím szerinti terméket kapunk.

A cím szerinti terméket száraz hidrogén-kloriddal éterben hidroklorid sójává alakítjuk, és a kicsapott sót tovább tisztítjuk 100 °C-os fürdőn 267 Pa nyomáson szublimálva; a termék olvadáspontja 187-190 °C (80 °C-on lágyul).

Elemanalízis a C₁₆H₁₇N · HC1 összegképlet alapján:

C(%)H(%)N(%) számított 73,97; 6,98; 5,39;

talált 74,17; 7,07; 5,25.

Y. Előállítás l,2-dibenzil-l,2,3,4-tetrahidro-kinolin

2,0 g (0,0090 mól) U. előállítással kapott terméket az S. előállítás módszerével a cím szerinti termékké alakítunk, az S. előállításhoz hasonló módon tisztítva; 0,95 g olajat kapunk. Kívánt esetben a terméket tovább tisztítjuk szilikagélen kromatografálva, eluálószerként hexán és etil-acetát 15:1 arányú elegyét alkalmazva.

Ml Előállítás

2-benzil-l-metil-1,2,3,4-tetrahidro-kinolin

2,0 g (0,0090 mól) U. előállítással kapott terméket hozzáadunk 5,4 ml (0,067 mól) 37%-os vizes formaldehidoldat és 27 ml metil-cianid elegyéhez, majd a reakcióelegyhez 1,35 g (0,022 mól) NaBH₃CN-ot adunk.

Két és fél óra múlva a reakcióelegy pH-ját ecetsavval lassan 7-re állítjuk be, majd csökkentett nyomáson sztrippeljük és a maradékot felvesszük 50 ml 2 n kálium-hidroxid oldatban. A kapott oldatot háromszor 50 ml dietiléterrel extraháljuk. Az egyesített szerves rétegeket 50 ml 0,5 n kálium-hidroxid oldattal, majd háromszor 100 ml 1 n sósavoldattal mossuk, kálium-karbonát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson sztrippeljük, így a cím szerinti terméket olaj alakjában kapjuk.

X. Előállítás

1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-kinolin

2,0 g (0,0015 mól) 1,2,3,4-tetrehidro-kinolint és 12 ml (0,015 mól) 38%-os vizes formaldehidoldatot összekeverünk 60 ml metil-cianiddal. Az elegyhez 2,85 g NaBH₃CN-ot, majd 10 perc alatt 1,50 ml jégecetet adunk és 2 órát keverjük; ekkor hozzáadunk még 0,5 ml ecetsavat. További 30 perc keverés után a reakcióelegyet 200 ml éterbe öntjük, háromszor 30 ml 1 n sósavoldattal mossuk, kálium-karbonát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson sztrippeljük, így 2,27 g cím szerinti terméket kapunk.

Y. Előállítás spiro[ l-benzil-3,4-dihidro-2( lH)-kinolon-3,r-ciklopentán]

0,96 ml (0,0092 mól) dietil-amin és 4 ml tetrahidrofurán keverékéhez 0 °C-on hozzáadunk 5,8 ml (0,0092 mól) 1,6 Μ-os hexános butil-lítium oldatot és az elegyet 10 percig keverjük 0 °C-on, majd szobahőmérsékleten melegítjük, így lítium-dietil-imid oldat képződik. Az oldatot -22 ’C-ra hűtjük, hozzáadunk 4 ml hexametil-foszforamidot, majd 5 perc alatt 1,0 g (0,0042 mól) l-benzil-3,4-dihidro-2(lH)-kinolon 6 ml tetrahidrofűránnal készített oldatát. Az elegyet 1 óra alatt 15 °C-ra melegítjük, majd újra lehűtjük -55 °C-ra és 5 perc alatt hozzáadjuk 0,95 g (1,03 mól-egyenérték) l-klór-4-jód-bután 10 ml tetrahidrofűránnal készített oldatát. Az elegyet 16 órát keverjük -55 ’C-on, hozzáadunk 5 ml vizet, szobahőmérsékletre melegítjük, 30 ml vízbe öntjük és háromszor 15 ml étercel extraháljuk. A szerves rétegeket egyesítjük, négyszer 20 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és szárazra sztrippeljük (1,32 g maradék), majd szilikagél vékonyréteg-kromatográfiás lemezen kromatografáljuk kloroformmal eluálva, így 0,48 g cím szerinti terméket kapunk; a tömegspektrum egy iont mutat 291-nél.

Z Előállítás spiro[l-benzil-l,2,3,4-tetrahidro-kinolin-3,r-ciklopentán]

1,06 g (0,0036 mól) Y. előállítással nyert termék 25 ml tetrahidrofűránnal készített oldatához 4,8 ml (0,0096 mól) 2 Μ-os tetrahidrofurános BH₃S(CH₃)2 oldatot adunk és az elegyet nitrogén-atmoszférában visszafolyató hűtő alatt forraljuk 4 órát, lehűtjük és csökkentett nyomáson besűrítjük. A besűrített anyagot 10 ml vízzel, majd 10 ml 1 n sósavoldattal hígítjuk, pH-ját kálium-karbonáttal 10-re állítjuk be, és háromszor 20 ml éterrel extraháljuk. A szerves rétegeket egyesítjük, kálium-karbonát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson sztrippeljük, így 0,86 g cím szerinti terméket kapunk.

AA. Előállítás

2-benzil-l-(2-fenil-etil)-l ,2,3,4-tetrahidro-kinolin

2,05 g (0,0092 mól) U. előállítással kapott terméket a T. előállítás módszere szerint, részlegesen ugyanazzal a módszerrel (hidroklorid sóvá, majd újra bázissá alakítva) tisztítva, de a végső tisztítást szilikagél lemezeken vékonyréteg-kromatográfiásan végezve (eluálószer hexán és etil-acetát 15:1 arányú elegye) a cím szerinti termékké alakítunk; a vékonyréteg-kromatogram fő sávját elkülönítve 1,10 g terméket kapunk olaj alakjában.

AB. Előállítás

2-fenil-l,2,3,4-tetrahidro-kinolin

Az U. előállítás háromlépéses módszere szerint, a benzil-magnézium-bromid oldatot 1 Μ-os éteres fenillítium oldattal helyettesítve 25 g (0,194 mól) kinolint átalakítunk 22,4 g cím szerinti olajjá.

AC. Előállítás ]-metil-2-fenil-l,2,3,4-tetrahidro-kinolin g (0,0096 mól) AB. előállítással kapott terméket a

HU 210 339 Β

X. előállítás módszere szerint átalakítunk 2,23 cím szerinti olajjá. Az olajat szilikagél vékonyréteg-kromatográfiás lemezen kromatografáljuk, hexán és etil-acetát 15:1 arányú elegyével eluálva. A tisztított cím szerinti terméket a második eluált komponens elkülönítésével kapjuk 1,57 g mennyiségben; olvadáspontja 99-101 ’C.

Elemanalízis a C₁₆H₁₇N összegképlet alapján:

C(%)H(%(N(%) számított 86,05; 7,67; 6,27;

talált 85,79; 7,78; 6,45.

AD. előállítás spiro[2-benzil-6-bróm-l,2,3,4-tetrahidm-naftalin1,2'-(1 ’,3’-dioxolán)]-2-benzil-6-bróm-3,4-dihidro-l(2H)-naftalinon etilénglikol ketálja 1,76 g Q. előállítással kapott terméket, 30 ml etilénglikolt és 100 mg p-toluol-szulfonsavat 300 ml toluolban visszafolyató hűtő alatt forralunk 47 órát, a képződött vizet Dean-Stark csapdával összegyűjtve. A reakcióelegyet lehűtjük, 200 ml vízzel, majd 200 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és szilárd anyaggá sztrippeljük. A kapott szilárd anyagot hexánnal trituráljuk, így 1,09 g cím szerinti terméket nyerünk, amelynek olvadáspontja 115-117 ’C; vékonyréteg-kromatográfia: R_f = 0,9 (hexán és éter 1:1 arányú elegy ével futtatva).

Claims (10)

1. Eljárás hipoglikémiás hatású (I) általános képletű tiazolidin-dion-származékok vagy gyógyszerészetileg elfogadható kationos sóik előállítására, a képletben a szaggatott vonal vegyértékkötést jelent, vagy nem jelent kötést, n jelentése 0,1 vagy 2,

X jelentése oxigén-, kénatom, szulfoncsoport, szulfoxidcsoport, metiléncsoport vagy NR⁵ általános képletű csoport, amelyben

R₅ jelentése adott esetben fenilcsoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport,

R jelentése hidrogénatom, metilcsoport vagy etilcsoport, amennyiben Rí és R₂ jelentése különálló csoport,

Rl jelentése hidrogénatom, adott esetben metilcsoporttal helyettesített 5-7 szénatomos cikloalkilcsoport, tetrahidro-piranil-csoport, (ΧΠΙ) általános képletű csoport, ahol W₂ jelentése hidrogénatom, adott esetben egyszeresen hidroxi-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 5-7 szénatomos cikloalkil- vagy fenilcsoporttal helyettesített 1-6 szénatomos cikloalkilvagy fenilcsoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport, ahol a fenilcsoport halogénatommal hidroxi- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített lehet,

R₂ jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,

R₃ jelentése hidrogénatom, fenilcsoport vagy benzilcsoport, és

R₄ jelentése hidrogénatom vagy

R, és R₂ vagy R₃ és R₄ jelentése együttesen 4-6 szénatomos alkiléncsoport, és a másik kettő hidrogénatom, vagy

R₂ és R₃ jelentése együttesen 3-4 szénatomos alkiléncsoport és R] és R₄ jelentése hidrogénatom -, azzal jellemezve, hogy

a) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyben a szaggatott vonal jelentése vegyértékkötés és η, X, R, Rj, R₂, R₃ és R₄ a fenti, egy (IV) általános képletű vegyület és (VI) általános képletű vegyület, ahol az általános képletben n, R, R, - R₄ és X jelentése a fent megadott, ekvimoláris mennyiségét gyenge bázis, előnyösen nátrium-acetát jelenlétében 100250 ’C közötti hőfokon reagáltatjuk,

b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol a szaggatott vonal nem jelent kötést és η, X, R és Rj - Rj a fenti, egy (ΠΙ) általános képletű vegyületet, ahol η, X, R és R] - R₄ a fenti, a reakció szempontjából semleges oldószer és a szén-szén kettőskötések redukálására megfelelő ismert redukálőszer - előnyösen hidrogén és egy nemesfém katalizátor, vagy nátrium-amalgám - jelenlétében redukáljuk,

c) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R] hidroxi-fenil-(l-6 szénatomos)-alkil-csoport és η, X, R, R₂, R₃ és R₄ a fenti, egy olyan (I) általános képletű vegyületet, ahol R] 1-4 szénatomos alkoxi-fenil-(l-6 szénatomos)-alkil-csoport és η, X, R, R₂, R₃ és R₄ a fenti, jégecetben hidrogénbromiddal kezelünk,

d) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol X jelentése szulfon- vagy szulfoxidcsoport, és R, R’-R⁴ jelentése a tárgyi kör szerinti, egy olyan (I) általános képletű vegyületet, ahol X jelentése kénatom, és R, R’-R⁴ jelentése a tárgyi kör szerinti, oxidálunk, vagy

e) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol Rí és R₂ hidrogénatom, és n, R, R₃ és Rí a fenti, egy olyan (I) általános képletű vegyületet, ahol R) és R₂ együttesen dioxolanilcsoport, és η, X, R, R₃ és R₄ a fenti, perklórsavval reagáltatunk, és kívánt esetben egy keletkezett szabad vegyületet sójává alakítunk. (Elsőbbsége: 1987. 12.01.)

2. Az 1. igénypont szerinti a), b), c) és d) eljárás olyan (I) általános képletű vegyület, ahol az általános képletben n, R, R₂, R₃ és R₄ jelentése az 1. igénypontban megadott,

X jelentése oxigénatom, kénatom, szulfoncsoport, szulfoxidcsoport, és

Rj jelentése hidrogénatom, adott esetben metilcsoporttal helyettesített 5-7 szénatomos cikloalkilcsoport, (ΧΙΠ) általános képletű csoport, ahol W₂ jelentése hidrogénatom, tetrahidro-piranil-csoport, adott esetben egyszeresen hidroxi-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 5-7 szénatomos cikloalkil- vagy fenilcsoporttal helyettesített 1-6 szénatomos cikloalkilvagy fenilcsoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport, ahol a fenilcsoport fluor-, klór- vagy brómatommal hidroxi- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített lehet,

HU 210 339 Β előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált vegyületekből indulunk ki.

(Elsőbbsége: 1985. 05. 21.)

3. A 2. igénypont szerinti a) és b) eljárás, azzal jellemezve, hogy az alkalmazott gyenge bázis nátrium-acetát és a reakciót 140-200 °C-on hajtjuk végre, majd a redukció során jégecet oldószert és palládium katalizátor jelenlétében hidrogéngáz redukálószert alkalmazunk.

(Elsőbbbsége: 1985.05.21.)

4. A 2. igénypont szerinti a) eljárás, azzal jellemezve, hogy enyhe bázisként nátrium-acetátot alkalmazunk, a reakcióhőmérséklet 140-200 °C és a redukálást nátrium-amalgámmal végezzük metanolban.

(Elsőbbbsége: 1985.05.21.)

5. A 3. igénypont szerinti b) eljárás, azzal jellemezve, hogy a redukálást jégecet oldószer jelenlétében, hidrogénnel és egy nemesfém katalizátor jelenlétébben végezzük.

(Elsőbbbsége: 1985.05.21.)

6. A 3. igénypont szerinti b) eljárás, azzal jellemezve, hogy a redukálást nátrium-amalgámmal végezzük, oldószerként metanolt alkalmazva.

(Elsőbbbsége: 1985.05.21.)

7. A 2-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol X jelentése oxigénatom, R jelentése hidrogénatom, n jelentése 0 vagy 1, R₂, R₃ és R4 jelentése hidrogénatom és R, jelentése hidrogénatom, ciklohexilcsoport, olyan (XIΠ) általános képletű csoport ahol W₂ jelentése hidrogénatom vagy (XIV) általános képletű csoport, ahol alk jelentése 1Π- szénatomos alkil(én)-csoport, W] jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, ciklohexilcsoport vagy olyan (ΧΙΠ) általános képletű csoport, ahol W₂ jelentése hidrogénatom, fluoratom, klóratom, brómatom vagy metoxicsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket reagáltatunk.

(Elsőbbbsége: 1985.05.21.)

8. A 3. igénypont szerinti eljárás 5-[(2-benzil-2,3dihidro-benzofurán-5-il)-metil]-tiazolidin-2,4-dion, 5[(2-benzil-2,3-dihidro-2H-benzopirán-6-il)-metil]-tiazolidin-2,4-dion vagy ezek nátriumsóinak előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket reagáltatunk.

(Elsőbbbsége: 1985.05.21.)

9. A 3. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol X jelentése kénatom vagy szulfoxidcsoport és R_t jelentése hidrogénatom, metilcsoport vagy benzilcsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket reagáltatunk.

(Elsőbbbsége: 1985.05.21.)

10. Eljárás gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet, ahol η, X, R és R1-R4, valamint a szaggatott vonal jelentése az 1. igénypontban megadott, gyógyszerkészítmények előállítására általánosan használt adalékanyagokkal gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.