CN1007249B - 2-苯基吡喃并[2，3-b]吡啶类化合物的制备方法 - Google Patents

Abstract

本文中叙述了式(I)化合物的制备方法，式中各符号的含义见说明书。这些化合物对于各种病毒具有抑制活性。制备本发明的化合物可以采用多种方法，不过从某种意义上来说，它们都是利用了(苯基)(吡啶基)丙醇或者(苯基)(吡啶基)丙烯醇的环化反应。

Description

本发明涉及在2-位具有一个苯基取代基的吡喃并〔2，3-b〕吡啶类化合物。更具体地说，本发明涉及具有如下通式的化合物：

式中R、R′和R″各为氢或含有1-4个碳原子的低级烷基;X是氢、氯、溴、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、羟基、烷氧基或苯甲酰基、乙酰基或烷基;Y是氢、卤素、二或三氯、烷基、烷氧基或苯氧基;而虚线则表示可在2，3或3，4位置上存在双键，其条件是，当虚线代表2，3位置上的双键时，R基团则不存在，另一个条件是，当虚线表示双键存在时，X和Y则不能同时为氢。

只要提到上述的烷基或低级烷基，无论此烷基是单独作为较大基团如烷硫基或烷基磺酰基的一部分，还是作为包含在烷氧基内的一部分，都涉及这样的化合物：其中的烷基含有1-4个碳原子。这样的烷基或含烷基基团的例子有甲基、乙基、丙基、丁基、甲硫基、乙硫基、丁硫基、甲亚磺酰基、乙亚磺酰基、丁亚磺酰基、甲磺酰基、乙磺酰基、甲氧基、乙氧基、丙氧基和丁氧基。在以上结构式中，取代基X可以处在吡啶环上任何可能的位置上（即可以 在吡啶并〔2，3-b〕吡啶结构的5、6或7位置上）-尽管在吡喃并〔2，3-b〕吡啶结构的6位上比较好。上述的属于Y的卤素取代基包括氟、氯或溴。基团Y还可以代表苯基环上的多位取代的情况，如二氯代、三氯代或亚甲二氧基。在二氯或三氯取代的情况下，所有的异构体都包括在内，虽然4′-氯苯基和3，4-二氯苯基化合物比较好。

本发明中包含的化合物的例子有：

3，4-二氢-2-（3，4-二氯苯基）-6-（甲磺酰基）-2H-吡喃并〔2，3-b〕吡啶。

3，4-二氢-2-（3，4-二氯苯基）-6-溴-2H-吡喃并〔2，3-b〕吡啶。

3，4-二氢-2-（2，4-二氯苯基）-6-溴-2H-吡喃并〔2，3-b〕吡啶。

3，4-二氢-3-甲基-2-（3，4-二氯苯基）-6-（甲磺酰基）-2H-吡喃并〔2，3-b〕吡啶。

3，4-二氢-4-甲基-2-（3，4-二氯苯基）-6-（甲磺酰基）-2H-吡喃并〔2，3-b〕吡啶。

3，4-二氢-2-（3，4，5-三氯苯基）-6-（甲磺酰基）-2H-吡喃并〔2，3-b〕吡啶。

3，4-二氢-2-（4-甲氧基苯基）-6-（甲磺酰基）-2H-吡喃并〔2，3-b〕吡啶。

3，4-二氢-2-（3，4-二氯苯基）-6-（正丁磺酰基）-2H-吡喃并〔2，3-b〕吡啶。

3，4-二氢-2-（3，4-二氯苯基）-6-甲氧基-2H-吡喃并〔2，3-b〕吡啶。

3，4-二氢-2-（3，4-二氯苯基）-7-氯-2H-吡喃并〔2，3-b〕吡啶。

在定义前述的取代基团时，已经提到了某些优选者。除这些优选者外还有一些如下所述。R、R′和R″是氢的那些化合物是本发明中的较好化合物。另一组较好的化合物满足：X和Y不是氢。很好的一组化合物满足：X和Y不是氢，同时R、R′和R″都是氢。更好的一组化合物是那些其中X为氯、溴或甲磺酰基且处于吡喃并吡啶结构的6位上的化合物。特别好的一组化合物是那些其中Y为4-氯或3，4-二氯的化合物。

本发明的吡喃并吡啶类化合物是将下列结构式的一种适宜的醇环化而得到的：

其中X、Y、R、R′和R″的定义同上述，而Q为甲氧基或氯。当采用2-甲氧基吡啶类化合物时，是先使该化合物与氢溴酸反应而使醚断裂，再立即使裂解的产物与一种酸如乙酸使环合生成吡喃并吡啶。当Q为氯时，则使醇与碱接触而环合。在采用原料Ⅲ的情况下，所用的丙烯醇型原料在环化发生前必须先异构化为一种与由结构Ⅱ所得到的丙烯离子。在这些中间体醇是由相应的酮还原而得的情况下，更方便的做法是进行还原反应得到醇后，不经过特别的分离步骤而立即将该醇环化。不过如果需要的话，可以分步将反应中得到的醇进行分离纯制后予以环合。

当由上述特制得的最终产物在吡喃并吡啶环的3，4位置间具有不饱和键时，可用氢和阮内镍将其催化还原而得到相应的3，4-二氢化的化合物，或者通过强碱如1，8-二氮杂双环〔5·4·0〕+-碳-7-烯使该双键异构化到2，3位置之间。

已述的环合方法是在制备本发明化合物过程中的某一阶段采用的。为获得原料醇，采用的几种方法可概括为下面几种方案：

方案Ⅰ

为制得符合上面的式Ⅲ的化合物，用一般方法使一种适宜的卤桂醛在惰性溶剂中与下式的一种锂化合物反应：

所说的锂化合物通常是以相应的3-溴吡啶为原料，并使用反应试剂如正丁基锂在乙醚中于-70℃就地制备的。所说的溴化合物本身是在乙酸中将适宜的2-甲氧基-5-X-吡啶溴化而得到的。

方案Ⅱ

方案Ⅰ中提到的锂化合物（Ⅳ）还可以用来制备其它的Q为甲氧基的Ⅱ型的醇中间体。具体地说， 是使锂化合物Ⅳ与二甲基甲酰胺反应而将锂代之以甲酰基。然后使所得吡啶-3-甲醛在有一种强碱存在下与一种适宜的乙酰苯化合物进行克来森-施密特缩合反应而得到一种查耳酮。再用试剂如硼氢化钠还原查耳酮的羰基，就得到上式Ⅱ所示一般类型的醇。

另一种方法是，先将查耳酮的烯双键用氢和阮内镍还原，然后如上述将其羰基还原。由此可以得到一种饱和醇，它环化后可得到3，4-二氢吡喃并吡啶。

在这种查耳酮法的一个改进方法中，可以使锂化合物Ⅳ与乙腈或与乙醛反应，然后氧化，得到相应的3-乙酰基吡啶。再使此3-乙酰基吡啶与一种适宜的取代醛进行克来森-施密特缩合，就得到前述的一种查耳酮，虽然这可能是一种异构的（“相反的”）查耳酮。也就是说，将查耳酮的羰基还原会得到类型Ⅲ的醇，此醇可以同按前面讨论的方案Ⅰ得到的相似。

方案Ⅲ

在制备前述的中间体醇的另一种方法中，可以将原来用于制备锂化合物Ⅳ的3-溴化合物用于Heck反应。亦即，使溴吡啶在双乙酸钯存在下，在一种惰性溶剂中与下式的乙烯醇反应：

然后用标准试剂如硼氢化钠将此酮的羰基还原为前述的类型Ⅱ的醇。也可以使上述的酮Ⅵ与一种烷基格氏试剂（RMgCl）反应，得到相应的叔醇。这种方法可采用来制备其R为烷基的那些化合物。

方案Ⅳ

在可视为是对方案Ⅲ的改进的一种方法中，可采用乙烯醇Ⅴ和5-（甲磺酰基）-2-氯-3-碘吡啶来进行Heck反应，得到与Ⅵ相似的一种酮，只是甲氧基为2-氯所取代。然后可在低温下使用二异丁基铝氢化物将此酮还原为相应的醇，此醇可按前述关于2-氯吡啶类方法环合。本法中需用的含碘化合物可以从2，5-二（甲磺酰基）吡啶开始，用硫酸水解2-位取代基，然后用能制得5-（甲磺酰基）-3-碘-2（1H）-吡啶酮产品的方法，使用碘化钾/碘酸钾进行碘化反应。然后用磷酰氯处理，得到相应的2-氯吡啶。碘位子被溴取代的相应含溴化合物可以这样制得：用溴化代替碘化剂进行上述反应，然后将产物转变为2-氯化合物。得到的3-溴化合物的使用方式上3-碘化合物的相同。

除了上述的一般方法外，上述的某些最终产物还可以用来制备其他一些产品。具体地说，X为6-溴的最终产品可以在-100℃与烷基锂如叔丁基锂反应而得到相应的6-锂衍生物。此衍生物可以在这位置反应而得到一系列其他6-位取代的产品。例如，该锂化合物与二烷二硫反应可得到相应的6-烷硫基化合物。然后可使用适宜的氧化剂将此烷硫基化合物氧化，得到相应的烷基亚磺酰基和烷基磺酰基化合物。

上述锂化合物与苄腈或乙腈反应可以制得相应的6-苯甲酰基或6-乙酰基化合物。另一种方法是，该锂化合物可与乙醛反应，得到相应的醇，将醇氧化后，就得前相应的乙酰基化合物。6-烷基化合物可以由锂化合物与卤烷基如甲基碘反应而得到。

在其他一些方法中，只须使上述锂化合物与甲醇一起骤冷即可制得相应的6-氢化合物。在另外一个反应中，该锂化合物可以与硼酸丁酯反应，然后用氧化剂如过氧化物处理，就得到相应的羟基化合物。羟基化合物与硫酸二甲酯在碱性条件下反应则能获得相应的6-甲氧基化合物。

以上概括叙述的制备本发明化合物的方法只适用于制备6-位取代的化合物，因为这种类型的取代反应最容易进行。然而也可以采用相似的方法来制备取代基位于吡啶环的其他位置的异构化合物，但是，使用某些特殊方法来制备这些异构化合物也许更好。例如，有可能以2-氯-6-甲氧基吡啶为原料并使其进行在方案Ⅰ或Ⅱ中所述的一系列反应，便得到6-溴-7-氯最终产品，然后通过催化氢化有选择地除去6-溴原子。另一种方法是可以将6-溴最终产品的5-位锂化，然后通过一般的方法在5-位引入各种基因，最后再将6-位溴原子除去。

本发明的化合物可以用做抗病毒剂。例如，本 文中公开的化合物，即式Ⅰ的抗病毒化合物，可用于抑制病毒的复制过程，方法是使病毒，更好的是使病毒宿主细胞与有效量的合适的本发明化合物接触。本发明进一步提供将本项发明的化合物用做抗病毒剂的方法，该法包括使病毒或病毒宿主细胞（即易感染病毒的细胞）与有效量的一种或多种本发明化合物接触。本发明还提供各种抗病毒组合物，其中可以含有从约0.00001%或更少的到约99%按重量计算的活性化合物以及一种药剂上可接受的载体。通常在采用低百分含量活性化合物的组合物中，药剂上可接受的载体为液体形式，所以含有0.00001%或更少的按重量计算的活性化合物的组合物等价于每毫升载体中含有约0.1微克或更少的活性化合物的组合物。

已经发现，本发明的抗病毒化合物具有特别有效的抗细小核糖核酸病毒，即小型核糖核酸病毒的作用。这种细小核糖核酸病毒包括诸如肠病毒、鼻病毒以及一些植物病毒等病毒。本发明各化合物之间的抗病毒能力和抗病毒活性谱，以及毒性和副作用有一定差别。

本发明化合物的抗病毒活性用以下组织培养试验方法来验证。

将HeLa细胞CGIBCO，格兰德艾兰，纽约在36℃放在Cor-ning75cm²组织培养瓶中采用含有Fartes氏盐的Eagles氏最低必需营养培养基，并添加有1%的抗菌素原（Stock）溶液。在培养基中加入7-10%的热灭活的牛胎血清以供细胞生长（生长培养基），将血清浓度降低到1%到2%以供细胞储存（储存培养基）。在液氮中保存细胞原液，使用时利用的是传至第10和第100代之间的细胞。

将HeLa细胞转移到24个凹孔的微滴定盘中，浓度为在每孔约1.0毫升生长培养基中细胞个数为1.0到1.3×10⁵个。在潮湿CO₂（5%CO₂，95%空气）培养器中于36℃培养24小时后，培养物表层长有60-75%面积的一层细胞，将其备用。将各待测化合物取两毫克与0.1毫升丙酮混合，再加入10毫升储存培养基，得到的原液浓度为200微克化合物/毫升。然后用同一培养基稀释，得到各种不同的试验浓度。将24凹孔的微滴定盘中的HeLa细胞培养液抽出，换上1.0毫升含有化合物或不含化合物的储存培养基。然后用0.1毫升（10-100TcID50）病毒攻击合适的单层细胞。在潮湿CO₂培养器中于33℃或36℃培养各种细胞培养液，并在用病毒攻击后的第48、72和96小时用显微镜检验化合物的细胞毒性以及病毒对细胞的致病效应（CPE）。将病毒CPE分为如下几级：-（无CPE）;+1（20%CPE）;+2（40%CPE）;+3（60%CPE）;+4（80%CPE）;或+5（100%CPE）。将某化合物对病毒的CPE有50%或更高（同对照物比较）的降低效果时的最小浓度看作该化合物的最小抑制浓度（MIC50）。

利用上述方法，对本发明的化合物进行了抑制病毒RV（核糖核酸病毒）-1A、RV-2、RV-9、RV-39和RV-64的试验。正如前述，观察到本发明各化合物的活性有所不同，但大多数化合物对所有上述病毒都具有MIC50为1.3微克/毫升或更低的抑制活性。其中的例外是3，4-二氢-2-（3，4-二氯苯基）-6-（丁硫基）-2H-吡喃并〔2，3-b〕吡啶（仅对RV-2和RV-39有抑制活性）;3，4-二氢-2-苯基-6-（甲磺酰基）-2H-吡喃并〔2，3-b〕吡啶（仅对RV-2、RV-9和RV-39分别有2.5、2.5和5微克/毫升的抑制活性）;及2-苯基-6-溴-2H-吡喃并〔2，3-b〕吡啶（仅对RV-1A有抑制活性）。

由上述方法测得的活性极高的化合物中还有些也进行了抑制其他病毒的试验，发现它们对下列病毒具有抑制活性：RV（核糖核酸病毒）-1B、RV-10、RV-13、RV-21、RV-29、RV-32、RV-33、RV-44、RV-55、RV-74、RV-89、RV-Hanks、Echo（艾柯病毒）6、Echo12、Echc30以及Entero（肠病毒）70。

还用小鼠对本发明的化合物进行了试验（口服，400毫克/公斤），检验小鼠的血清后发现，血清中含有相当数量的试验化合物。

本发明化合物中有几个较好的实例，因为它们具有显著优点（例如在低浓度下就有广谱的抗病毒活性）。它们是3，4-二氢-2-（3，4-二氯苯基）-6-（甲磺酰基）-2H-吡喃并〔2，3-b〕吡啶、3，4-二氢-2-（3，4-二氯苯基）-6-溴-2H-吡喃并〔2，3-b〕吡啶和3，4-二氢-2-（3，4-二氯苯基）-6-氯-2H-吡喃并〔2，3-b〕吡啶。

使用本发明化合物时，是使病毒或病毒宿主细胞与一定量的一种或多种对该病毒有有效抑制作用 的化合物接触。虽然不能认为本发明受任何特定的作用原理限制。但是看来本发明的化合物是对宿主细胞中的病毒起作用，而不是直接对孤立于细胞之外的病毒颗粒进行化学或物理灭活。在非生活环境中进行抗病毒应用时，接触应该以一种能保证当以后与宿主细胞的接触发生时，有效量的化合物仍然存在的方式进行。最好通过使宿主细胞与有效抗病毒量（即为达到明显的病毒抑制效果所必须使用的量）的一种或多种化合物接触来使用这些化合物。这种接触可以直接进行，如将化合物加到含有细胞的组织培养液中，以抑制污染的细小核糖核酸病毒。接触也可以通过给予动物（最好是哺乳动物）抗病毒剂量的本发明化合物来进行。可以用这些化合物对动物进行非肠道给药（例如通过腹膜内、皮下或静脉内注射）、局部给药（例如用气雾剂或皮肤洗剂，或进行鼻内或向颊给药）、直肠给药或口服。在这些应用中，是将有效抗病毒剂量的一种或多种化合物给予动物。在特殊情况下选择一种还是多种化合物给予动物是根据这样一些考虑决定的：如毒性、诱变性、给药难易、抗病毒活性（能力）、稳定性、与载体的相容性等。

所采用的一种或多种化合物的确切用量，即本发明的一种或多种化合物的是以产生所希望的效果的用量取决于各种因素，如所采用的化合物;接触或给药的方式;动物的大小和年龄及种类;给药的路线;时间及次数;所涉及的一种或多种病毒，以及是给健康动物以进行预防还是给已感染的动物以抑制感染病毒等。在特殊情况下，给药量可通过常规的药量范围确定术来确定，例如通过使用常规的病毒检验方法来观察不同的比率所产生的效果来确定。

本发明的化合物最好以组合物形式给药，该组合物中含有与一种药剂上可接受的载体混合在一起的本发明化合物。此载体对于活性化合物是化学惰性的，而且在使用条件下不产生有害的副作用或毒性。正如前述，所用化合物当给予组织培养基时，在很低浓度下即显示出显著的抗病毒活性，例如3，4-二氢-2-（3，4-二氯苯基）-6-溴-2H-吡喃并〔2，3-b〕吡啶在试验时其浓度为0.008微克/毫升时就能使试验病毒RV-1A的细胞致病效应降低50%。

上述组合物中可以含有每毫升载体约0.1微克或更低的活性化合物到约99%按重量计算的活性化合物以及一种药剂上可接受的载体。

较好的一些组合物包括：在一种药剂上可接受的载体中，活性化合物的浓度为从每毫升载体中有0.1微克活性化合物分别到约0.0025%、约0.05%、约0.25%、约0.5%、约1%、约10%、约25%以及约50%的按重量计算的活性化合物。

上述组合物既可以是固体形式，如片剂、胶囊、颗粒剂、充填混合物、添加剂和浓缩剂、粉剂、微粉剂等等，也可以是液体形式如消毒的可注射混悬液，口服悬浮液或溶液。药剂上可接受的载体可以包括赋形剂如表面活性分散剂、悬浮剂、片剂粉合剂、润滑剂、香味剂及着色剂。合适的赋形剂的Remlng    ton所著《药物制造》第13版〔Re    Mlng    ton    S    Pharmaceutical    Manufac    ture，13th    Edition，Mack    Publishing    CO;Easton，Pensyluania（1965）中已有介绍。

以下实施例仅供说明本发明用，不能认为它们对本发明有任何限制。

实例1

在搅拌下将30毫升25%的甲醇钠甲醇溶液加到14.8克2.5-二氯吡啶在50毫升甲醇的悬浮液中，并在氮气流中加热回流该混合物。24小时后，再加入另外30毫升甲醇钠溶液，继续回流，回流时间总共为68小时。过滤除去氧化钠沉淀，常压浓缩滤液至原体积的1/4，并使其在乙醚和水之间分配。水层用乙醚提取;合并后的醚层用饱和氧化钠溶液洗涤，碳酸钾干燥，常压浓缩，得棕色油。蒸馏此残余物，得到2-甲氧基-5-氯吡啶无色液体，在20毫米汞柱下其沸腾温度约为82-84℃。

当使用2，5-二溴吡啶重复上述操作时，所得到的产品是2-甲氧基-5-溴吡啶，在28毫米汞柱下其沸腾温度约为99-101℃。

实例2

在搅拌下将4.3克5-氯-2-甲氧基吡啶加到2.5克无水乙酸钠在10毫升乙酸的悬浮液中，接着加入3.1毫升溴在10毫升乙酸的溶液，该混合物加热至80℃并保温6小时，然后任其冷却并在23℃搅拌64小时。再使其在乙醚和水之间分配，所得到的醚层用1N氢氧化钠水溶液洗涤，然后用5%的亚硫酸氢钠水溶液洗，用碳酸钾干燥，减压浓缩，残余物为棕色固体，对此残余物进行球对球蒸馏， 残余物为棕色固体，对此残余物进行球对球蒸馏，收集在20毫米汞柱下于140-150℃馏出的物质，得到2-甲氧基-5-氯-3-溴吡啶固体，熔点约为45-47.5℃。

实例3

在搅拌下用约5分钟的时间将164.1克无水乙酸钠分批加到111.4克2-甲氧基吡啶在500毫升乙酸的溶液中。这样可以避免结块。然后以能使温度保持在35℃以下的速率加入179.3毫升溴。添加完毕后，将混合物温热至80℃并保温6小时，然后在25℃搅拌16小时。把混合物倒入两升水中，用四氯化碳提取所得到的水混合物两次，每次用500毫升。有机提取液用1N氢氧化钠水溶液、1N亚硫酸氢钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩，得冷却时可以固化的黄色液体。在3毫米汞柱下通过短维格罗分馏柱蒸馏此粗产品，当主要含5-溴-2-甲氧基吡啶的前馏液蒸出后，收集3毫米汞柱下沸腾温度为110-112℃的馏份。由此可得2-甲氧基-3，5-二溴吡啶白色固体，熔点为49-51℃。

实例4

在氮气流中将4.0克2-甲氧基5-氯-3-溴吡啶在75毫升无水乙醚的溶液冷却至-70℃。急速搅拌所得浆液并约用5分钟时间滴入12.0毫升1.65M的正丁基锂/己烷，同时使温度保持在-70℃以下。反应混合物为均匀物质，15分钟后，滴入3.0克4-氯肉桂醛在35毫升乙醚的溶液，同时保持温度在-60℃以下。然后将此冷混合物倾入碳酸氢钠饱和水溶液中，所得混合物用醚提取。醚层用氯化钠饱和水溶液洗涤，碳酸钾干燥，减压浓缩，得一白色固体。此固体用乙酸乙酯/己烷混合液重结晶，得到（E）-2-〔2-（4-氯苯基）乙烯基〕-2-甲氧基-5-氯-3-吡啶甲醇，为白色针状晶体，熔点约135-139.5℃。

当采用2-甲氧基-5-氯-3-溴吡啶重复上述操作时，所得产品为（E）-2-〔-（3，4-二氯苯基）乙烯基〕-2-甲氧基-5-氯-3-吡啶甲醇。

实例5

在氮气流中搅拌60.6克2-甲氧基-3，5-二溴吡啶溶于900毫升无水乙醚所得的溶液并冷却到-78℃，得到一种稠浆。充分搅拌是为了防止固体原料粘附在反应容器的器壁上。当温度保持在-65℃以下的时候，滴入85毫升2.67M的正丁基锂/己烷。添加完毕后，反应混合物成为均匀物质，在-78℃搅拌15分钟，然后滴入45.6克3，4-二氯肉桂醛溶于200毫升无水四氢呋喃所得的溶液，滴入过程中保持温度在-65℃以下。添加完毕后，在冷的反应混合物中加入100毫升饱和碳酸氢钠水溶液。然后任混合物升温至-40℃，再使其在乙醚和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。用乙醚提取水层，并用氯化钠饱和水溶液洗涤合并的醚层。碳酸钾干燥，过滤，浓缩，得淡黄色固体。用2-丙醇/乙酸乙酯/己烷（1∶3∶5）混合液重结晶，得（E）-2-〔2-（3，4-二氯苯基）乙烯基〕-2-甲氧基-5-溴-3-吡啶甲醇，熔点约为149-150℃。

当使用2-甲氧基-3，5-二溴吡啶和肉桂醛重复以上操作时，所得产品物为（E）-2-（2-苯乙烯基）-2-甲氧基-5-溴-3-吡啶甲醇。

实例6

在氮气流中于-70℃在搅拌着的13.4克2-甲氧基3，5-二溴吡啶在200毫升无水乙醚的悬浮液中滴入29.2毫升1.71M的正丁基锂/己烷，滴加时间约为20分钟，保持温度在-70℃以下。继续搅拌10分钟，然后加入7.7毫升二甲基甲酰胺在10毫升乙醚的溶液。温度上升至-55℃，再让混合物冷却到-70℃。然后在15分钟后将冷的混合物倾入到过量的1M盐酸水溶液中。搅拌混合物直到其温度达到室温为止。将各层分开，水层用乙醚提取。合并后的乙醚层用饱和氯化钠水溶液洗涤，硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到淡黄色固体。此固体用己烷重结晶后得到淡黄色结晶，其熔点约为92-95℃，它主要含2-甲氧基-5-溴吡啶-3-甲醛。核磁共振谱表明其中还存在另一种可能的醛异构体（2-甲氧基-3-溴吡啶-5-甲醛）但是两种异构体的比例约为12∶1。

当使用2-甲氧基-5-氯-3-溴吡啶重复上述操作时，所得产品是2-甲氧基-5-氯吡啶-3-甲醛，熔点约93-96℃。

实例7

在氮气流中在6.5克2-甲氧基-5-溴吡啶-3-甲醛在30毫升四氢呋喃的溶液中加入100毫升甲醇，再加入4.6克4-氯乙酰苯。然后加入6.6克85%的氢氧化钾在15毫升水溶液。混合物温度升高，成为黄色，并沉积出一层厚沉淀。然后机械搅拌约 1.5小时，直到温度回复至约25℃。随后用冰进一步冷却，并用一点一点地加入20毫升5M盐酸水溶液中和。将所得糊状混合物倾入400毫升水中，用1N盐酸水溶液酸化到pH1，然后过滤。将湿产物与2-丙醇/乙酸乙酯（3∶1）一起煮沸，冷却，过滤。在减压下将滤饼干燥，得（E）-1-（3，4-二氯苯基）-3-（2-甲氧基-5-溴-3-吡啶基）-2-丙烯-1-酮，为黄色固体，熔点约为168.5-171.5℃。

当使用4-甲基乙酰苯重复上述操作时，所得产品是（E）-1-（4-甲苯基）-3-（2-甲氧基-5-溴-3-吡啶基）-2-丙烯-1-酮。

类似地，当在上述操作中采用3，4-二氯乙酰苯代替4-氯乙酰苯时，所得产品为（E）-1-（3，4-二氯苯基）-3-（2-甲氧基-5-溴-3-吡啶基）-2-丙烯-1-酮。

实例8

在氮气流中，将搅拌着的65.9克（E）-2-〔2-（3，4-二氯苯基）乙烯基-2-甲氧基-5-溴-3-吡啶甲醇在600毫升乙酸的溶液加热到100℃，得到乙酸烯丙脂类物质与原料的混合物。然后立即加入60毫升48%的氢溴酸水溶液;反应进程通过薄层色谱进行监测，同时保持温度在95-100℃。经过不超过15分钟的时间，用冰水浴将混合物快速冷却至20℃，然后倾入到两升水中。用乙醚（1升）提取所得的水混合物。醚层每次用1000毫升水洗涤三次，然后用碳酸氢钠饱和水溶液洗涤，最后用氯化钠饱和水溶液洗涤。经硫酸镁干燥后，将醚溶液过滤并减压浓缩，得到约60克深黄色固体。此粗产品的纯制方法如下：将其溶于二氯甲烷，溶液用硅胶过滤，蒸去溶剂后，得到无色固体。然后用绝对无水乙醇重结晶，就得到2-（3，4-二氯苯基）-6-溴-2H-吡喃并〔2，3-b〕吡啶，熔点约100.5-101℃。

当采用具有合适取代基的原料重复以上操作时，可得以下产品：

2-苯基-6-溴-2H-吡喃并〔2，3-b〕吡啶。熔点约103.5-105℃。

2-（3，4-二氯苯基）-6-氯-2H-吡喃并〔2，3-b〕吡啶。

2-（4-氯苯基）-6-氯-2H-吡喃并〔2，3-b〕吡啶，熔点约91-93℃。

实例9

采用2-甲基-3苯基-2-丙烯醛和4-苯基丁-3-烯-2-酮代替3，4-二氯肉桂醛，重复实例5的第一自然段中所述的操作步骤，得到相应的吡啶甲醇产品。然后可以按照实例8中所述的步骤使此产品先后与乙酸和氢溴酸反应，得到下列产品：

3-甲基-2-苯基-6-溴-2H-吡喃并〔2，3-b〕吡啶。

4-甲基-2-苯基-6-溴-2H-吡喃并〔2，3-b〕吡啶。

实例10

将30克（正）-1-（3，4-二氯苯基）-3-（2-甲氧基-5-溴-3-吡啶基）-2-丙烯-1-酮悬浮于27.5毫升四氯呋喃和260毫升绝对乙醇，在搅拌下加入6.0克硼氢化钠。在氮气保护下放置1小时后，使反应混合物在1N氢氧化钠水溶液和乙醚之间分配。醚层用饱和氯化钠水溶液洗涤，硫酸钠干燥，减压浓缩，得一淡黄色油，此即粗的2-〔2（2-甲氧基-5-溴-3-吡啶基）乙烯基〕-3，4-二氯苯甲醇。于25.9克粗醇的400毫升乙酸溶液中在氮气中和搅拌下加入25毫升48%的氢溴酸水溶液。将混合物加热到85℃并保温约30分钟，然后用水浴快速冷却到23℃，使其在水和乙醚之间分配。醚层用水洗涤数次，然后依次用饱和碳酸氢钠水溶液和氯化钠溶液洗涤。然后用硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂，得一淡黄色油。通过硅胶层进行过滤，用氯仿洗脱，得2-（3，4-二氯苯基）-6-溴-2H-吡喃并〔2，3-b〕吡啶淡黄色固体，它表现同实例8中所得物质一样的特性。

当以（E）-1-（4-甲苯基）-3-（2-甲氧基-5-溴-3-吡啶基）-2-丙烯-1-酮为原料重复上述操作时，所得产品是2-（4-甲苯基）-6-溴-2H-吡喃并〔2，3-b〕吡啶。

类似地，当采用（E）-1-（4-氯苯基）-3-（2-甲氧基-5-溴-3-吡啶基）-2-丙烯-1-酮作为原料时，所得产品是2-（4-氯苯基）-6-溴-24-吡喃并〔2，3-b〕吡啶。

实例11

将0.5毫升1.8-二氮杂环〔5，4，0〕+-碳-7-烯加到2.9克2-（3，4-二氯苯基）-6-溴-2H-吡喃并〔2，3-b〕吡啶的40毫升四氢 呋喃溶液中。在25℃放置1小时后，使反应混合物在乙酸乙酯和饱和氯化铵水溶液之间分配。用硫酸镁干燥乙酸乙酯层，蒸去溶剂，留下一固体残余物。将其用乙醇重结晶，得到2-（3，4-二氯苯基）-6-溴-4H-吡喃并〔2，3-b〕吡啶，溶点约为138-139.5℃。

实例12

将550毫升绝对无水乙醇加到49.3克2-（3，4-二氯苯基）-6-溴-2H-吡喃并〔2，3-b〕吡啶的220毫升无水四氢呋喃溶液中。在盛此溶液的烧瓶中充入氮气，加入60.4克W-2阮内镍水浆。然后在氢气下将混合物快速搅拌总共6小时。通过色斑试验来监测反应进程。这是因为原料和产物不能因薄层色谱〔tlc〕分开。色斑试验这样进行：定期用注射器抽出等量的样品，点样在一薄层色谱板上，并用15%的乙酸乙酯/乙烷展开。将该板浸渍1%的对甲苯磺酸乙醇溶液中，干燥去除溶剂，在一块热板上加热数分钟。所用烯烃型原料可产生一深黄棕色斑点，而当由色斑试验仅得到一浅黄色斑迹时，反应就认为已经完成。然后用氮气取代氢气，催化剂通过硅藻土填料垫滤出。用二氯甲烷彻底清洗催化剂，洗涤时注意使其保持浸没在溶剂中。滤液减压浓缩至小体积，滤出形成的晶体。然后将滤液浓缩并进行快速色谱法分离（Flash    chrome    to    graph），得另一部分固体产品。用乙醇将所得固体进行重结晶，得到3，4-二氢-2-（3，4-二氯苯基）-6-溴-2H-吡喃并〔2，3-b〕吡啶。熔点约为106-109℃。此化合物具有如下结构式：

实例13

当使用合适的原料重复实例12的加氢反应时，得到下列化合物：

3，4-二氢-2-（4-氯苯基）-6-氯-2H-吡喃并〔2，3-b〕吡啶，熔点约109-111℃。

3，4-二氢-2-（3，4-二氯苯基）-6-氯-2H-吡喃并〔2，3-b〕吡啶，熔点约106.5-107.5℃。

3，4-二氢-2-苯基-6-溴-2H-吡喃并〔2，3-b〕吡啶，熔点约109-111℃。

3，4-二氢-2-（4-甲苯基）-6-溴-2H-吡喃并〔2，3-b〕吡啶，熔点约126-127℃。

3，4-二氢-2-（4-氯苯基）-6-溴-2H-吡喃并〔2，3-b〕吡啶，熔点为约112.5-114℃。

实例14

按照实例7中所述的方法，使2-甲氧基-5-溴吡啶-3-甲醛与合适的乙酰苯类化合物反应。然后将所得到的酮还原为相应的醇，并按照实例9中的所述方法进行环化。再按实例12的方法将不饱和的环化产物氢化。采用这种方法可以得到下列化合物：

3，4-二氢-2-（4-溴苯基）-6-溴-2H-吡喃并〔2，3-b〕吡啶。

3，4-二氢-2-（3-氯苯基）-6-溴-2H-吡喃并〔2，3-b〕吡啶。

3，4-二氢-2-（4-氯苯基）-6-溴-2H-吡喃并〔2，3-b〕吡啶。

3，4-二氢-2-（2，4，5-三氯苯基）-6溴-2H-吡喃并〔2，3-b〕吡啶。

实例15

在氮气保护下快速搅拌由23.5克2.5-22（甲磺酰基）吡啶和200毫升甲醇制备的悬浮液，同时加入24毫升25%的甲醇钠/甲醇。将此混合物温热至50℃保温20分钟，得到一均匀的黑色溶液。减压将溶剂蒸去，将所得浆液在乙酸乙酯和水之间分配。乙酸乙酯层用饱和氯化钠水溶液洗涤，硫酸镁干燥，用碳处理该混合物，通过硅藻土过滤，得到一淡黄色滤液。

减压浓缩此滤液，得到一淡黄色油状物，它在冷却时固化。用2-丙醇将油状物重结晶，得到2-甲氧基-5-（甲磺酰基）吡啶无色晶体，熔点约85-86.5℃。按照实例2所述方法将此化合物溴化，得2-甲氧基-5-（甲磺酰基）-3-溴吡啶，熔点约148.5-150.5℃。

实例16

在通氧下搅拌2.7克3-溴-2-甲氧基-5-（甲磺酰基）吡啶、3.1克2-乙烯基-3，4-二氯苯甲醇、1.3克碳酸氢钠、10毫升二甲基甲酰胺和0.11克双乙酸钯的混合物，并将其加热到120℃，6小时后，薄层色谱检验表明，已没有未反应的溴 吡啶类原料了。然后将混合物冷却，用乙酸乙酯稀释并通过硅藻土进行过滤。乙酸乙酯溶液用水洗涤，然后用饱和氯化钠溶液洗涤两次，再用硫酸镁干燥。然后将溶液过滤并浓缩，得一黑色油。过量的醇采用Kugel管蒸馏，将玻璃状残余物溶于二氯甲烷并进行硅胶色谱分离，得淡黄色固体。此固体用乙醇/乙酸乙酯重结晶，便得到3-〔2-甲氧基-5-（甲磺酰基）-3-吡啶基〕-1-（3，4-二氯苯基）丙-1-酮，熔点约为145-146℃。

当按照上述方法使2-甲氧基-5-氯-3-溴吡啶与2-乙烯基-3，4-二氯苯甲醇反应时，得到的产品是1-（3，4-二氯苯基）-3-（2-甲氧基-5-氯-3-吡啶基）丙-1-酮，熔点约82-82.5℃。

实例17

将0.35克1-（3，4-二氯苯基）-3-（2-甲氧基-5-氯-3-吡啶基）丙-1-酮溶于4毫升呋喃，在快速搅拌下加到0.05克硼氢化钠在4毫升绝对无水乙醇的悬浮液中。5分钟后，薄层色谱试验表明原料已完全转化。然后使仅应混合物在乙醚和水之间分配。醚层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用碳酸钾干燥，浓缩，得到一无色油状物，此物随后固化。将此产物，即1-（3，4-二氯苯基）-3-（2-甲氧基-5-氯-3-吡啶基）丙-1-醇10.32克溶于4毫升乙酸，并在氮气保护下加热到10℃。然后加入0.5毫升48%的氢溴酸水溶液，继续加热3小时。然后使冷却的反应混合物在乙醚和水之间分配，醚层用饱和碳酸氢钠水溶液提取两遍，用硫酸镁干燥，浓缩，得一无色油，此油随后固化。用这种方法得到的产品是3，4-二氢-2-（3，4-二氯苯基）-6-氯吡喃并〔2，3-b〕吡啶，该化合物与例13中制备的化合物一样。

当使用1-（3，4二氯苯基）-3-〔2-甲氧基-5-（甲磺酰基）-3-吡啶基〕丙-1-酮重复上述方法时，所得产品为3，4-二氢-2-（3，4-二氯苯基）-6-（甲磺酰基-2H-吡喃并〔2，3-b〕吡啶，熔点约171.5-173℃。

实例18

使2-甲氧基-5-（甲磺酰基）-3-溴吡啶与具有合适取代基的2-乙烯基苯甲醇按照实例6的方法反应。然后用硼氢化钠将得到的酮还原为相应的醇，此醇用氢溴酸处理进行环化，还原和环化均如实例17中所述。由此可得到下列化合物：

3，4-二氢-2-（4-甲氧基苯基）-6-（甲磺酰基）-2H-吡喃并〔2，3-b〕吡啶。

3，4-二氢-2-（3，4-亚甲二氧基苯基）-6-（甲磺酰基）-2H-吡喃并〔2，3-b〕吡啶。

3，4-二氢-2-（3-苯氧基苯基）-6-（甲磺酰基）-2H-吡喃并〔2，3-b〕吡啶。

实例19

将11.75克2.5-22（甲磺酰基）吡啶在100毫升20%硫酸中的悬浮液回流2.5小时。薄层色谱分析表明，原料已完全转化为相应的2-吡啶酮。然后在保持温度在约95-100℃的条件下小心地加入14.9克碘酸钾到快速搅拌的反应物中。于是发生放热反应，并有碘放出。30分钟后，用1.5小时的时间滴入8.0克碘酸钾溶于20毫升水所得的溶液。在此滴加过程中出现稠厚的沉淀物。任此混合物冷却至25℃并用水将其稀释到200毫升，过滤收集沉淀物。此沉淀物依次用水、5%的亚硫酸氢钠水溶液、再用水洗涤，最后用无水乙醇洗涤两遍。然后将沉淀物真空干燥，得到5-（甲磺酰基）-3-碘-2（1H）-吡啶酮，为淡棕色晶体，其熔点约273-276℃（分解）。

实例20

在氮气流下将9.0克5-（甲磺酰基）-3-碘-2（1H）-吡啶酮在30毫升磷酰氯的溶液回流4小时，得一均匀混合物。此混合物在冷却时固化，将未反应的磷酰氯减压除去。将所得白色固体残余物溶于二氯甲烷，先用水洗涤，再用1N氢氧化钠水溶液洗涤两次。振摇混合物，直到水相保持碱性为止。然后用硫酸镁干燥二氯甲烷溶液，再浓缩，剩下一白色固体残余物。此残余物用乙酸乙酯/乙烷重结晶，得到5-（甲磺酰基）-2-氯-3-碘吡啶，为无色针状体，熔点约178.5-180.5℃。

实例21

在氮气流下将0.95克5-（甲磺酰基）-2-氯-3-碘吡啶、0.91克2-乙烯基-3，4-二氯苯甲醇、0.77克N，N-2异丙基乙胺、0.04克三邻甲苯磷、0.02克双乙酸钯和3毫升二甲基甲酰胺的混合物加热到100℃。在此温度加热20分钟，于116℃另加热20分钟，此时，薄层色谱分析表明已经没有碘吡啶原料了。然后将混合物冷却并使其在1N盐 酸和乙酸乙酯之间分配。乙酸乙酯层用饱和氯化钠水溶液洗涤两次，硫酸镁干燥，过滤。滤液浓缩后得一深色固体残余物。对此残余物进行柱层色谱分离（硅胶，1.1乙酸乙酯/乙烷），得到一淡黄色固体。此固体用乙醇/乙醇乙酯重结晶，得到1-（3，4-二氯苯基）-3-〔5-（甲磺酰基）-2-氯-3-吡啶基〕丙-1-酮，熔点约128.5-130.5℃。

实例22

在氮气流下，将0.39克1-（3，4-二氯苯基）-3-〔5-（甲磺酰基）-2-氯-3-吡啶基〕丙-1-酮溶于15毫升二氯甲烷，所得的溶液冷却到-70℃，然后在保持温度在-65℃以下的条件下，用3分钟时间滴入1.0毫升1.5M的氢化二异丁基铝/甲苯溶液。给过另外5分钟后，在冷却下小心加入1.5毫升由10%的水、40%的乙酸和50%的乙醚组成的混合液中。然后任反应混合物升温到烷层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，硫酸镁干燥过滤，将滤液浓缩，得一无色固体，此即1-（3，4-二氯苯基）-3-〔5-（甲磺酰基）-2-氯-3-吡啶基〕丙-1-醇。将固体溶解在2毫升无水二甲亚砜中，在氮气流中，将溶液加到搅拌着的0.07克50%的氢化钠（已预先经过己烷洗而无油）在10毫升二甲亚的悬浮液中。此时有气体放出，混合物先变为薰衣草色，又变为樱桃红色。15分钟后，使其在乙酸乙酯和1N盐酸之间分配。黄色的乙酸乙酯层用水洗涤，然后用饱和氯化钠水溶液洗，硫酸镁干燥，过滤，将滤液浓缩至剩下一淡黄色固体。此固体用2-丙醇和乙酸乙酯混合液重结晶，得到3，4-二氢-2-（3，4-二氯苯基）-6-（甲磺酰基）-2H-吡喃并〔2，3-b〕吡啶，熔点约171.5-172.5℃。此物质具有同用实例17所述方法制得的物质一样的特性，该化合物的结构式为：

实例23

在氮气流中，将3.6克3，4-二氢-2-6-溴-2-（3，4-二氯苯基）-6-溴-2H-吡喃并〔2，3-b〕吡啶溶于50毫升甲苯和25毫升无水乙醚混合液所得的溶液冷却至-100℃，在保持温度在-100℃以下的条件下，用约5分钟滴加3.8毫升2.9M的叔丁基锂/戊烷。由此得到含有锂一中间体（即锂取代原料中的溴后所得产物）的一种深蓝绿色混合物。20分钟后，加入1.8毫升二甲二硫。然后让混合物升温至0℃，使其在乙醚和水之间分配。醚层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用碳酸钾干燥，浓缩成一黄色油，此油在冷却后固化。进行硅胶色谱分离（20%的乙酸乙酯/乙烷），得到纯产物，再进一步用乙烷/乙酸乙酯重结晶，得到3，4-二氢-2-（3，4-二氯苯基）-6-（甲硫基）-2H-吡喃并〔2，3-b〕吡啶无色针状体，熔点约109-111℃。

当使用合适的溴化合物为原料重复进行上述操作时，可制得下列化合物：

3，4-二氢（4-氯苯基）-6-（甲硫基）-2H-吡喃并〔2，3-b〕吡啶，熔点约103-105℃。

3，4-二氢-2-苯基-6-（甲硫基）-2-苯基-2H-吡喃并〔2，3-b〕吡啶，熔点约105-107℃。

实例24

采用实例23中叙述的方法，将3，4-二氢-2-（3，4-二氯苯基）-6-溴-2H-吡啶并〔2，3-b〕吡啶（1.5克）转变为锂中间体，然后在-85℃冷却下加过量甲醇。用色谱法提纯粗产品，得到3，4-二氢-2-（3，4-二氯苯基）-2H-吡啶并〔2，3-b〕吡啶奶油色固体，熔点约99-100℃。

实例25

按照实例23中叙述的方法，将3，4-二氢-2-（3，4-二氯苯基）-6-溴-2H-吡喃并〔2，3-b〕吡啶（0.85克）转变成锂中间体，然后在-95℃冷却下加过量二硫化正丁基。用色谱法提纯粗产品，得到一粉末状白色固体，进一步用乙酸乙酯/己烷重结晶，得到3，4-二氢-2-（3，4-二氯苯基）-6-（正丁硫基）-2H-吡喃并〔2，3-b〕吡啶，熔点约59.5-61℃。

实例26

按照实例23中叙述的方法，将3，4-二氢-2-（3，4-二氯苯基）-6-溴-2H-吡喃并〔2，3-b〕吡啶（1.3克）转变为相应的锂中间体，使其同0.8克苯甲腈在4毫升甲苯的溶液一起在-100℃冷却。按实例23中叙述的方法分离出粗产品，用色谱法（硅胶，2∶1己烷/乙酸乙酯）纯制，得到3， 4-二氢-2-（3，4-二氯苯基）-（6-苯甲酰基-2H-吡喃并〔2，3-b〕吡啶，熔点约155-158℃。

实例27

按照实例23中叙述的方法，将3，4-二氢-2-（3，4-二氯苯基）-6-溴-2H-吡喃并〔2，3-b〕吡啶转变为相应的锂中间体，然后将其与1.3毫升硼酸三正丁脂一起在-90℃冷却。所得到的深色溶液在-75℃搅拌二小时，然后升温至0℃。再用3N盐酸将混合物酸化，分离出有机相，水层用乙醚提取。浓缩合并的有机层，得到一浅褐色的粘状固体。于此物中加入25毫升30%过氧化氢并使所得混合物在60℃保温30分钟。然后将混合物冷却，并用75毫升水稀释，所得的混合物用二氯甲烷提取两次，每次用50毫升。合并二氯甲烷提取液，用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩，得到一黄色固体。用柱层色谱法（硅胶，3%乙酸乙酯/乙烷）提纯后，得到3，4-二氢-2-（3，4-二氯苯基）-6羟基-2H-吡喃并〔2，3-b〕吡啶，熔点约218-219℃。

实例28

按实例23所述方法，在400毫升甲苯与200毫升乙醚混合液中将3，4-二氢-（3，4-二氯苯基）-6-溴-2H-吡喃并〔2，3-b〕吡啶（14.4克）转变成相应的锂中间体。在-100℃冷却下，于锂中间体中加入10.8毫升二甲二硫。使混合物升温至-50℃，使其在水和乙醚之间分配。水层用乙醚提取;有机层合并后用饱和氯化钠水溶液洗涤，碳酸钾干燥，过滤;滤液进行真空浓缩，得到一深黄色油，此油随后固化。将由这种方法得到的粗硫醚溶于80毫升四氢呋喃中，用160毫升甲醇稀释，在冰-水浴中冷却，同时，以使温度保持在30℃以下的速率，加入49.2克过一硫酸钾溶于150毫升水所得的溶液。由于出现了稠厚的白色沉淀，故须进行充分的机械搅拌。3小时后，将混合物倾入到1升水中，用乙酸乙酯进行提取。对水层再进行一次乙酸乙酯提取，将各有机层合并后用氯化钠饱和水溶液洗涤，硫酸镁干燥，过滤，浓缩滤液，得黄色固体。此固体用2-丙醇与乙酸乙酯的混合液重结晶，得3，4-二氢-2-（3，4-二氯苯基）-6-（甲磺酰基）-2H-吡喃并〔2，3-b〕吡啶，熔点约172-173.5℃。此产物在各面都与由前述实例中的方法制备的该物质相同。

当采用适宜的原料重复上述操作时，可制得下列化合物：

3，4-二氢-2-（4-氯苯基）-6-（甲磺酰基）-2H-吡喃并〔2，3-b〕吡啶，熔点约187-189℃。

3，4-二氢-2-苯基-6-（甲磺酰基）-2H-吡喃并〔2，3-b〕吡啶，熔点约188-189℃。

实例29

在于-25℃搅拌下的1.0克3，4-二氢-2-（3，4-二氯苯基）-6-（甲硫基）-2H-吡喃并〔2，3-b〕吡啶溶于25毫升二氯甲烷的溶液中，用5-10分钟的时间滴入0.55克80-85%的间氯过氧苯甲酸溶于20毫升二氯甲烷所得的溶液，此过程中温度要保持在-20和-30℃之间。有沉淀形成。用2小时使混合物升温至-5℃，然后用碳酸氢钠饱和水溶液、氯化钠饱和水溶液进行提取，用硫酸钠干燥，再减压浓缩，留下一淡黄色固体。此固体用乙酸乙酯与乙烷的混合液重结晶，得到3，4-二氢-2-（3，4-二氯苯基）-6-（甲亚磺酰基）-2H-吡喃并〔2，3-b〕吡啶奶油色固体，熔点约159-162℃。

实例30

在氮气流中，用10分钟左右的时间，通过注射器将2.6毫升2.9M的氯化钾基镁/四氢呋喃加到在5℃搅拌着的1.9克1-（3，4-二氯苯基）-3-（2-甲氧基-5-氯-3-吡啶基）丙-1-酮在55毫升无水四氢呋喃的溶液中，将所得黄色混合物加温至23℃，2小时后，小心加入20毫升0.65N盐酸进行冷却。然后把混合物倾入50毫升水中，用乙醚提取两次。提取液合并后用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，然后用硫酸钠干燥。减压蒸去溶剂，留下一黄色油状物，光谱分析表明，它正是相应的醇。在氮气流中，将1.2毫升48%的氢溴酸加到1.15克，该醇溶于乙酸所得的溶液中，然后搅拌溶液并加热至100℃。10分钟后，把所得混合物冷却到25℃，并使其在乙醚和水之间分配。醚层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤（两次），然后用饱和氧化钠水溶液洗涤，硫酸钠干燥，浓缩，得到一粘稠的橙色油。对此油进行柱色谱法提纯（硅胶，先用5%的乙酸乙酯/乙烷洗脱，再用7%的乙酸乙酯/乙烷洗脱，最后用1∶1的乙酸乙酯/乙烷洗脱）。将较低rf的部 分进一步用制备性薄层色谱法（15%乙酸乙酯/乙烷）纯制，得到一无色油状物。把此物进一步用乙烷研磨，除去上清液后，就得到一种白色颗粒状固体，其熔点为约83-84℃，此固体即3，4-二氢-2-甲基-2-（3，4-二氯苯基）-6-氯-2H-吡喃并〔2，3-b〕吡啶。

Claims (12)

1、制备符合如下通式的化合物的一种方法：

式中R、R′各为氢，R″为氢或具有1-4个碳原子的低级烷基；X是氢、氯、溴、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、羟基、烷氧基或苯甲酰基；Y是氢、卤素、二或三氯、烷基、烷氧基或苯氧基，虚线表示可以在2，3-或3，4-位存在的双键；其条件是，当虚线表示2，3-位上的双键时，则R基团不存在，另一个条件是，当虚线表示有双键存在时，则X和Y不能同时为氢；本方法包括：将符合下列结构式的一种适宜的醇环化：

式中X、Y、R、R′和R″的定义如上所述，虚线是可以存在的双键，而Q是甲氧基或氯，对于2-甲氧基吡啶类化合物，使用氢溴酸和乙酸进行环化反应，当Q为氯时，则使用强碱进行环化反应，当得到的产物是虚线为3，4-位双键的化合物时，可予以选择地用氢和阮内镍进行催化还原而得到相应的饱和化合物。

2、根据权利要求1的方法，用于制备符合下式的一种化合物：

式中X是氢、氯、溴、烷硫基、烷基亚磷酰基、烷基磺酰基、羟基、烷氧基或苯甲酰基;Y是氢、卤素、二或三氯、烷基、烷氧基或苯甲基;本方法包括：将符合下列结构式的一种适宜的醇环化：

式中X和Y的定义如上所述，虚线是可以存在的双键，而Q是甲氧基或氯;对于2-甲氧基吡啶类化合物，使用氢溴酸和乙酸进行环化反应;当Q为氯时，则使用强碱进行环化反应;当得到的产物是含有3，4-位双键的化合物时，则用氢和阮内镍将其催化还原。

3、根据权利要求1的方法，用于制备符合下式的一种化合物：

式中X是氯、溴或甲磺酰基。而Y是氯或二氯;本方法包括：将符合下列结构式的一种适宜的醇环化：

式中X″和Y的定义如上所述，虚线是可以存在的双键，环化反应中使用氢溴酸和乙酸，当产物为含有3，4-位双键的化合物时，则用氢和阮内镍将其催化还原。

4、根据权利要求1的方法，用于制备符合下式的一种化合物：

式中X是氯、溴或甲磺酰基;本方法包括：将符合下列结构式的一种适宜的醇环化：

式中X″的定义如上述，虚线是可以存在的双键，环化反应使用氢溴酸和乙酸进行，当得到的产物是含有3，4-位双键的化合物时，则用氢和阮内镍将其催化还原。

5、根据权利要求1的方法，用于制备3，4-二氢-2-（3，4-二氢苯基）-6-溴-2H-吡喃并〔2，3-b〕吡啶，本方法包括：使（E）-2-〔2-（3，4-二氢苯基）乙烯基〕-2-甲氧基-5-溴-3-吡啶甲醇与氢溴酸和乙酸反应，然后用氢和阮内镍对所得产物进行催化还原。

6、根据权利要求1的方法，用于制备3，4-二氢-2-（3，4-二氢苯基）-6-溴-2H-吡喃并〔2，3-b〕吡啶，本方法包括：使2-〔2-（2-甲氧基-5-溴-3-吡啶基）乙烯基〕-3，4-二氯苯甲醇与氢溴酸和乙酸反应，然后用氢和阮内镍对得到的产物进行催化还原。

7、根据权利要求1的方法，用于制备3，4-二氢-2-（3，4-二氯苯基）-6-氯-2H-吡喃并〔2，3-b〕吡啶，本方法包括：使（E）-2-〔2-（3，4-二氯苯基）乙烯基〕-2-甲氧基-5-氯-3-吡啶甲醇与氢溴酸和乙酸反应，然后用氢和阮内镍对得到的产物进行催化反应。

8、根据权利要求1的方法，用于制备3，4-二氢-2-（3，4-二氯苯基）-6-氯-2H-吡喃并〔2，3-b〕吡啶，本方法包括：使1-（3，-4-二氯苯基）-3-（2-甲氧基-5-氯-3-吡啶基）丙-1-醇与氢溴酸和乙酸反应。

9、根据权利要求1的方法，用于制备3，4-二氢-2-（3，4-二氯苯基）-6-（甲磺酰基）-2H-吡喃并〔2，3-b〕吡啶，本方法包括：使1-（3，4-二氯苯基）-3-（2-甲氧基-5-甲磺酰基-3-吡啶基）丙-1-醇与氢溴酸和乙酸反应。

10、根据权利要求1的方法，用于制备3，4-二氢-2-（3，4-二氯苯基）-6-（甲磺酰基）-2H-吡喃并〔2，3-b〕吡啶，本方法包括：使1-（3，4-二氯苯基）-3-〔5-（甲磺酰基）-2-氯-3-吡啶基〕丙-1-醇与强碱反应。

11、根据权利要求1的方法，用于制备3，4-二氢-2-（4-氯苯基）-6-溴-2H-吡喃并〔2，3-b〕吡啶，本方法包括：使2-〔2-（2-甲氧基-5-溴-吡啶基）乙烯基〕-4-氯苯甲醇与氢溴酸和乙酸反应，然后用氢和阮内镍对所得产物进行催化还原。

12、根据权利要求1的方法，用于制备3，4-二氢-2-（4-氯苯基）-6-氯-2H-吡喃并〔2，3-b〕吡啶，本方法包括：使（E）-2-〔2-（4-氯苯基）乙烯基〕-2-甲氧基-5-氯-3-吡啶甲醇与氢溴酸和乙酸的反应，然后用氢和阮内镍对所得产物进行催化还原。