FI83520C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 2-fenylpyrano/2,3-b/pyridiner. - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 2-fenylpyrano/2,3-b/pyridiner. Download PDF

Info

Publication number
FI83520C
FI83520C FI854026A FI854026A FI83520C FI 83520 C FI83520 C FI 83520C FI 854026 A FI854026 A FI 854026A FI 854026 A FI854026 A FI 854026A FI 83520 C FI83520 C FI 83520C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
pyrano
pyridine
dihydro
dichlorophenyl
hydrogen
Prior art date
Application number
FI854026A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI83520B (fi
FI854026A0 (fi
FI854026L (fi
Inventor
John K Daniel
Thomas M Bargar
Original Assignee
Merrell Dow Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merrell Dow Pharma filed Critical Merrell Dow Pharma
Publication of FI854026A0 publication Critical patent/FI854026A0/fi
Publication of FI854026L publication Critical patent/FI854026L/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI83520B publication Critical patent/FI83520B/fi
Publication of FI83520C publication Critical patent/FI83520C/fi

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04Ortho-condensed systems
    • C07D491/044Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/052Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being six-membered
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04Ortho-condensed systems
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12Antivirals
    • YGENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02PCLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/582Recycling of unreacted starting or intermediate materials

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

1 83520
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 2-fenyylipyra-no[2,3-b]pyridiinien valmistamiseksi
Keksintö koskee menetelmää terapeuttisesti käyttö-5 kelpoisten 2-fenyylipyrano[2,3-b]pyridiinien valmistamiseksi, joilla on kaava I
R" 10 * il /T2\ (I)
R
jossa 15 R, R' ja R" ovat kukin vety tai 1-4 hiiliatomia sisältävä alempi alkyyli; X on vety, kloori, bromi, alkyylitio, alkyylisulfinyyli, alkyylisulfonyyli, hydroksi tai bentsoyyli; ja Y on vety, halo, di- tai trikloori, alkyyli, alkoksi, me-20 tyleenidioksi tai fenoksi.
EP-patenttijulkaisussa 4 579 kuvataan virusten vastaisina aineina käyttökelpoisia flavaaneja tai niiden johdannaisia, joissa pyranopyridiinirakenteiden sijasta esiintyy bentsopyraanirakenteita.
25 Kaikki viittaukset edellä mainittuihin alkyyleihin tai alempiin alkyyliryhmiin joko yksin tai pitemmän ryhmän osana, kuten alkyylitiona tai alkyylisulfonyylinä tai implisiittisesti osana alkoksia (alkyylioksia) käsittävät yhdisteet, joissa alkyyliryhmässä on 1 - 4 hiiliatomia. Täl-30 laisia alkyyliryhmiä tai alkyyliä sisältäviä ryhmiä ovat metyyli, etyyli, propyyli, butyyli, metyylitio, etyylitio, butyylitio, metyylisulfinyyli, etyylisulfinyli, butyyli-sulfinyyli, metyylisulfonyyli, etyylisulfonyyli, butyyli-sulfonyyli, metoksi, etoksi, propoksi ja butoksi. Substi-35 tuentti X edellisessä rakennekaavassa voi olla sijoittuneena mihin tahansa käytettävissä olevaan asemaan pyridii- 2 83520 nirenkaassa (siis 5-, 6- tai 7-asemissa pyrano[2,3-b]pyri-diinirakenteessa), vaikkakin pyrano[2,3-b]pyridiinin 6-aseraa on edullinen. Edellä viitatut Y:tä koskevat halo-substituentit ovat fluori, kloori tai bromi. Y-ryhmä voi 5 olla myös polysubstituutio fenyylirenkaassa, kuten dikloo-ri, trikloori tai metyleenidioksi. Dikloori- tai trikloo-risubstituutioiden tapauksessa voivat kyseeseen tulla kaikki isomeerit, vaikkakin 4-kloorifenyyli- ja 3,4-di-kloorifenyyliyhdisteet ovat edullisia. Tapauksessa, jossa 10 Y on metyleenidioksi, on tämä substituentti fenyylirenkaan 3,4-asemassa.
Keksinnön mukaisesti valmistettavia yhdisteitä ovat mm. seuraavat: 2 — (3,4-dikloorifenyyli )-3,4-dihydro-6- (metyylisulfonyyli ) -15 2H-pyrano[2,3-b]pyridiini; 6-bromi-2-(3,4-dikloorifenyyli)-3,4-dihydro-2H-pyrano-[2,3-b]pyridiini; 6- bromi-2-(3,4-metyleenidioksifenyyli)-3,4-dihydro-2H-py-rano[2,3-b]pyridiini; 20 6-bromi-2-(2,4-dikloorifenyyli)-3,4-dihydro-2H-pyrano- [2,3-b]pyridiini; 2-(3,4-dikloorifenyyli)-3-metyyli-3,4-dihydro-6-(metyylisulfonyyli )-2H-pyrano[2,3-b]pyridiini; 2-(3,4-dikloorifenyyli)-4-metyyli-3,4-dihydro-6-(metyyli-25 sulfonyyli)-2H-pyrano[2,3-b]pyridiini; 2-(3,4,5-trikloorifenyyli)-3,4-dihydro-6-(metyylisulfonyyli )-2H-pyrano[2,3-b]pyridiini; 2- ( 4-me t oksi fenyyl i ) - 3,4-dihydrc ·· 6- i metvy.l i su lfonyvl i } -2H-pyrano[2,3-b]pyridiini; 30 2-(3,4-dikloorifenyyli)-3,4-dihydro-6-(n-butyylisulfonyy- 1i)-2H-pyranof2,3-b]pyridiini; ia 7- kloori-2-(3,4-dikloorifenyyli)-3,4-dihydro-2H-pyrano-[2,3-b]pyridiini.
Tiettyjä edullisuuksia on jo esitetty määritettäes-35 sä edellä esitettyjä substituenttiryhmiä. Niiden lisäksi ja niistä riippumatta on olemassa seuraavassa esitetyt 3 83520 edullisuudet: - Ne yhdisteet, joissa R, R' ja R" ovat vetyjä, ovat edullisia keksinnön mukaisesti valmistettavia yhdisteitä.
- Toinen edullinen ryhmä ovat ne yhdisteet, joissa X ja Y 5 ovat muita kuin vetyjä.
- Edelleen edullinen ryhmä ovat ne yhdisteet, joissa X ja Y ovat muita kuin vetyjä, samalla kun R, R' ja R" ovat kukin vetyjä.
- Edelleen edullinen yhdisteiden ryhmä ovat ne, joissa X 10 on kloori, bromi tai metyylisulfonyyli pyranopyridiinira- kenteen 6-asemassa.
- Edelleen edullinen yhdisteiden ryhmä ovat ne, joissa Y on 4-kloori tai 3,4-dikloori.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle kaavan I mukais-15 ten yhdisteiden valmistamiseksi on tunnusomaista, että sopiva alkoholi, jolla on seuraavat rakennekaavat
R" OH R
20 R (II)
OH
Ik \ (m)
v N ^ 0CH3 V
30 jossa X, Y, R, R' ja R" ovat samat kuin edellä määriteltiin ja Q on metoksi tai kloori, syklisoidaan käyttämällä vetybromidihappoa ja etikkahappoa 2-metoksipyridiineihin tai vahvaa emästä silloin, kun Q on kloori, jonka jälkeen mahdollisesti, mikäli saatu tuote on yhdiste, jossa on 35 kaksoissidos 3,4-asemassa, pelkistetään katalyyttisesti 4 83520 vedyllä ja Raney-nikkelillä, jotta saadaan vastaavat tyydytetyt yhdisteet.
Kun reaktiossa on osallisena 2-metoksipyridiini, kyseinen yhdiste saatetaan ensin reagoimaan vetybromihapon 5 kanssa eetterin lohkaisemiseksi ja lohkaisutuote saatetaan reagoimaan hapon, kuten etikkahapon kanssa, jotta saadaan aikaan syklisointi, jolloin saadaan pyranopyridiiniä. Kun Q on kloori, altistetaan alkoholi vahvalle emäkselle, jotta saadaan aikaan syklisointi. Lähtöaineen III tapauksessa 10 sllyylialkoholi täytyy ensin isomerisoida allyyli-ioniksi, joka on analoginen rakenteesta II saadun allyyli-ionin kanssa, ennen kuin syklisointi tapahtuu. Tapauksissa, joissa välituotteena oleva alkoholi saadaan vastaavasta ketonista pelkistämällä, on tavallisesti mukavampaa suo-15 rittaa pelkistys, jotta saadaan alkoholi ja sitten välittömästi syklisoida alkoholi, kuten on esitetty, ilman sen erityistä eristämistä. Kuitenkin alkoholia saadaan prosessissa ja se voitaisiin eristää puhtaassa muodossa ja syklisoida vaiheittaisella menetelmällä, mikäli halutaan.
20 Silloin, kun edellä saatu lopputuote sisältää pyra- nopyridiinirenkaan 3,4-asemassa tyydyttämättömyyttä, se voidaan pelkistää katalyyttisesti vedyllä ja Raney-nikkelillä, jolloin saadaan vastaava 3,4-dihydroyhdiste, tai kaksoissidos voidaan isomerisoida 2,3-asemaan emäksen 25 avulla, kuten 1,8-diatsobisyklo[5.4.0]undek-7-eenin avulla.
Edellä esitettyä syklisoi nti vaihetta käytetään keksinnön nukaiiicissa yhdisteiden valmistuksessa joissakin kohdissa. Käytettävissä on lukuisia menetelmiä valmistaa 30 lähtöaineina olevaa alkoholia ja nämä voidaan koota seuraajiin kaavioihin:
Kaavio I:
Edellä esitettyä rakennekaavaa ττχ vastaavien yhdisteiden valmistamiseksi sopiva kinnamaldehydi saatetaan 35 reagoimaan litiumyhdisteen kanssa, jolla on kaava IV
5 83520 γ / Li π (IV) 5 OCH3 inertissä liuottimessa standardimenetelmillä. Esitetty li-tiumyhdiste on alunperin valmistettu in situ vastaavasta 3-bromipyridiinistä käyttämällä sellaisia reagensseja kuin 10 n-butyylilitiumia eetterissä -70 °C:ssa. Esitetty bromiyh-diste itse saadaan bromaamalla sopivaa 2-metoksi-5-X-pyri-diiniä etikkahapossa.
Kaavio II:
Kaaviossa I esitettyä litiumyhdistettä (IV) voidaan 15 myös käyttää valmistettaessa muita tyyppiä II olevia alko-holivälituotteita, jossa kaavassa Q on metoksi. Tarkemmin ottaen, litiumyhdiste IV saatetaan reagoimaan dimetyyli-formamidin kanssa litiumin korvaamiseksi formyyliryhmällä. Tämän jälkeen saatava pyridiini-3-karboksialdehydi konden-20 soidaan sopivan asetofenonin kanssa vahvan emäksen läsnäollessa Claisen-Schmidt-kondensaatiolla, jolloin saadaan kaikoni. Kalkonin karbonyyliryhmä pelkistetään tämän jälkeen reagenssin avulla, kuten natriumboorihydridillä, jolloin saadaan edellä rakennekaavassa II esitettyä yleistä 25 tyyppiä oleva alkoholi.
Vaihtoehtoisesti kalkonin olefiininen kaksoissidos voidaan ensin pelkistää vedyllä ja Raney-nikkelillä, jonka jälkeen karbonyyliryhmä pelkistetään kuten on esitetty. Näin saadaan tyydytetty alkoholi, joka sitten voidaan syk-30 lisoida, jolloin saadaan 3,4-dihydropyranopyridiini.
Tämän kalkonimenetelmän muunnelmassa voidaan litiumyhdiste IV saattaa reagoimaan asetonitriilin kanssa tai asetaldehydin kanssa, jonka jälkeen hapetetaan, jolloin saadaan vastaava 3-asetyylipyridiini. Tämä asetyyli-35 pyridiini saatetaan sitten reagoimaan sopivan substituoi- dun aldehydin kanssa Claisen-Schmidt-kondensaatiolla, joi- 6 83520 loin saadaan kaikoni kuten edellä on esitetty, vaikkakin se on isomeeri ("käännetty) kaikoni. Toisin sanoen, pelkistämällä kalkonin karbonyyliryhmä saadaan tyypin III alkoholi, joka on samanlainen kuin kaaviossa I aikaisemmin 5 esitetty.
Kaavio III:
Toisessa aikaisemmin viitattujen välituotealkoho-lien valmistustavassa 3-bromidyhdistettä, jota on käytetty valmistettaessa litiumvhdistettä IV, voidaan käyttää Heck- 10 reaktiota. Tämä tarkoittaa sitä, että bromi pyridiini saa tetaan reagoimaan etenyylialkoholin kanssa, jolla on kaava V ..
ril L TY
15 I (V)
OH
palladiumasetaatin ja inertin liuottimen läsnäollessa, jolloin saadaan ketoni, jolla on kaava VI
20 0 ^ ί 4-Y (vi) ^N/Ss0CH3 25 Tämän jälkeen ketonin karbcnyyljryhmä pelkistetään aikaisemmin esitetyksi tyypin II alkoholiksi käyttäen standardiaineita, kuten natriumboorihydridiä. Esitetty ke- 30 töni VI voidaan saattaa reagoimaan myös alkyyli-Grignard-reagenssin (RMgCl) kanssa, jolloin saadaan ’.-aotaava terti-äärinen alkoholi. Tällaista menetelmää voidaan käyttää valmistettaessa niitä yhdisteitä, loissa E on alkyvli.
Kaavio IV; 35 Mahdollisesti kaavion lii muunnelmana pidettävässä menetelmässä Heck-renktio voidaan suorittaa käyttämällä 7 83520 etenyylialkoholia V ja 2-kloori-3-jodi-5-(metyylisulfonyy-li)pyridiiniä, jolloin saadaan ketoni, joka on analoginen VI:n kanssa, paitsi että metoksiryhmä on korvattu 2-kloo-rilla. Tämä ketoni pelkistetään sitten vastaavaksi alkoho-5 liksi käyttämällä di-isobutyylialumiinihydridiä matalassa lämpötilassa, ja saatava alkoholi syklisoidaan kuten aikaisemmin on esitetty 2-klooripyridiineille. Tarpeellinen jodiyhdiste, jota käytetään tässä menetelmässä, voidaan saada lähtemällä 2,5-bis(metyylisulfonyyli)pyridiinistä ja 10 käsittelemällä sitä rikkihapolla 2-substituentin hydroly- soimiseksi, jonka jälkeen jodataan kaliumjodidilla/kalium-jodaatilla käyttäen menetelmää, joka antaa tuotteena 3-jodi-5-(metyylisulfonyyli)—2(lH)-pyridinonia. Tämä käsitellään sen jälkeen fosforioksikloridilla, jolloin saadaan 15 vastaava 2-klooripyridiini. Vastaava yhdiste, jossa on bromia jodin asemesta, voidaan saada käyttämällä bromaus-ainetta jodausaineen tilalla edellä esitetyssä menetelmässä, jonka jälkeen muutetaan 2-klooriyhdisteeksi. Saatavaa 3-bromiyhdistettä voidaan sitten käyttää samalla tavalla 20 kuin 3-jodiyhdistettä.
Aikaisemmin esitetyn yleisen menetelmän lisäksi tiettyjä aikaisemmin kuvattuja lopputuotteita voidaan käyttää myös muiden tuotteiden valmistamiseen. Tarkemmin ottaen lopputuote, jossa X on 6-bromi, voidaan saattaa 25 reagoimaan alkyylilitiumin, kuten butyylilitiumin kanssa -100 °C:ssa, jolloin saadaan vastaava 6-litiojohdannainen. Tämä litiojohdannainen voidaan sitten saattaa reagoimaan in situ, jolloin saadaan joukko muita 6-substituoituja tuotteita. Näin litiumyhdisteen reaktiolla dialkyylisulfi-30 din kanssa saadaan vastaava 6-alkyylitioyhdiste. Tämä al-kyylitioyhdiste voidaan sitten hapettaa vastaaviksi alkyy-lisulfinyyli- tai alkyylisulfonyyliyhdisteiksi käyttämällä sopivaa hapetinta.
Litiumyhdisteen reaktiolla bentsonitriilin tai ase-35 tonitriilin kanssa saadaan vastaava 6-bentsoyyli- tai 6-asetyyliyhdiste. Vaihtoehtoisesti litiumyhdiste voidaan β 83520 saattaa reagoimaan asetaldehydin kanssa, jolloin saadaan vastaava alkoholi, jonka jälkeen tämä alkoholi hapetetaan, jolloin saadaan vastaava asetyyliyhdiste. 6-alkyyliyhdis-teen valmistamista varten litiumyhdiste saatetaan reagoi-5 maan alkyylihalogenidin, kuten metyylijodidin kanssa.
Toisessa menetelmässä litiumyhdiste voidaan yksinkertaisesti käsitellä metanolilla, jolloin saadaan vastaava 6-vety-yhdiste. Vielä toisessa reaktiossa litiumyhdiste voidaan saattaa reagoimaan butyyliboraatin kanssa, jonka 10 jälkeen se käsitellään hapettavalla aineella, kuten perok-sidilla, jolloin saadaan vastaava hydroksiyhdiste. Hydrok-siyhdisteen reaktiolla dimetyylisulfaatin kanssa aikalisissä olosuhteissa saadaan vastaavat 6-metoksiyhdisteet.
Tämän keksinnön mukaiset valmistusmenetelmät esi-15 tettiin edellä yleisesti vain 6-substituoitujen yhdisteiden valmistamiseksi, koska tällainen substituutio saadaan helpoimmin. Kuitenkin samanlaisia menetelmiä voidaan käyttää sellaisten isomeeristen yhdisteiden valmistamiseksi, joissa substituentti on muussa asemassa pyridiinirenkaas-20 sa. Tietyt erityismenetelmät voivat kuitenkin olla parempia tällaisten isomeeristen yhdisteiden valmistamiseksi. Siten on mahdollista lähteä liikkeelle 2-kloori-6-metoksi-pyridiinistä ja altistaa se joukolle reaktioita, joita on esitetty kaavioissa I tai II, jolloin saadaan 6-bromi-7-25 kloorilopputuote ja sitten selektiivisesti poistetaan 6-bromiatomi katalyyttisesti hydraamalla. Vaihtoehtoisesti 6-bromi lopputuote voidaan litioida 5-asenvassa, jonka jälkeen erilaisia ryhmiä tuodaan tähän asemaan standardimenetelmillä, joita seuraa 6-bromiatomien poistaminen.
30 Keksinnön mukaisesti valmistettavat yhdisteet ovat käyttökelpoisia viruksia vastustavana aineina. Siten tässä esitettyjä yhdisteitä, siis kaavan I mukaisia viruksia vastustavia yhdisteitä, voidaan käyttää estämään virusten lisääntymistä saattamalla virus tai. edullisesti viruksen 35 isäntäsolut kosketuksiin tehokkaan määrän kanssa sopivaa kyseessä olevaa yhdistettä.
9 83520
Tavanomaiset koostumukset voivat sisältää noin 0,00001 %:sta noin 99 %:iin painosta aktiivista ainetta yhdessä farmaseuttisesti hyväksyttävän kantajan kanssa. Tyypillisesti niissä yhdistelmissä, jotka sisältävät pie-5 nen prosenttimäärän aktiivista yhdistettä, farmaseuttises ti hyväksyttävä kantaja on nestemuodossa; siten koostumus, joka sisältää 0,00001 paino-% tai vähemmän aktiivista ainetta, on ekvivalentti koostumuksen kanssa, joka sisältää noin 0,1 ug tai vähemmän aktiivista ainetta kantaja-aineen 10 millilitraa kohti.
Keksinnön mukaisesti valmistettujen viruksia vastustavien yhdisteiden on havaittu olevan erittäin tehokkaita picornaviruksia vastaan, siis pieniä ribunokleiini-happoviruksia vastaan. Picornaviruksiin kuuluu sellaisia 15 viruksia kuin Enterovirukset, Rhinovirukset ja joukko kasvien sairauksia aiheuttavia viruksia. On olemassa vaihtelua yhdisteestä yhdisteeseen viruksia vastustavassa tehokkuudessa ja viruksia vastustavan aktiivisuuden kirjossa ja myrkyllisyydessä ja sivuvaikutuksissa.
20 Ko. yhdisteiden viruksia vastustavaa aktiivisuutta esitettiin käyttämällä seuraavaa kudoskasvatuskoemenette-lyä.
HeLa-soluja (CIBCO, Grand Island, New York) kasvatettiin ja pidettiin 36 °C:ssa Corning 75 cm2 kudoskasva-25 tuspulloissa käyttäen Eagles Minimum Essential Medium’a
Earles Salts'n kanssa täydennettynä l-%:isella antibiootin kantaliuoksella. Väliaineeseen lisättiin 7 - 10 % lämmöllä inaktivoitua vasikan sikiöseerumia solujen kasvattamista varten (kasvatusalusta) ja konsentraatio pienennettiin so-30 lusisällöltään 1-2 %:iin (elatusalusta). Solukannat säilytettiin nestemäisessä typessä ja käytettiin tasoilla 10 - 100.
HeLa-solut siirrettiin 24-säiliöisen mikrotiitterin alustoille konsentraatioina 1,0 - 1,3 x 105 solua säiliötä 35 kohti 1,0 ml:ssa kasvualustaa. Kasvatettiin 24 tuntia 36 10 83520 °C:ssa kostutetussa C02:ssa (5 % C02:a, 95 % ilmaa) inku-baattorissa, jonka jälkeen kasvustot olivat 60 - 75 % yksikerroksisia ja valmiita käytettäviksi. 2 mg kutakin koe-yhdistettä sekoitettiin 0,1 ml:aan asetonia, jonka jälkeen 5 lisättiin 10 ml elatusalustaa, jotta saatiin kantakonsent-raatioksi 200 pg yhdistettä/ml. Tämän jälkeen valmistettiin laimennukset samaan väliaineeseen, jotta saatiin erilaiset koekonsentraatiot. HeLa-solukasvustoja, jotka olivat 24-säiliöisen mikrotiitterin alustoilla, kuivattiin ja 10 lisättiin 1,0 ml yhdistettä sisältävää tai yhdisteestä vapaata elatusalustaa. Sopivat yksikerrossolut käsiteltiin sitten 0,1 ml:11a (10 - 100 TCID50) virusta. Solukasvustoja inkuboitiin 33 °C:ssa tai 36 °C:ssa kostutetussa C02-inku-baattorissa ja tutkittiin mikroskoopilla 48, 72 ja 96 tun-15 tia viruksen lisäämisen jälkeen yhdisteen solumyrkyllisyy-den ja viruksen solusairausvaikutuksen (CDE) suhteen. Viruksen CPE arvioitiin seuraavasti: - = ei CPE; +1 = 20 % CPE; +2 = 40 % CPE; +3 = 60 % CPE; +4 = 80 % CPE; tai +5 = 100 % CPE 20 Yhdisteen alhaisinta konsentraatiota, joka pienensi viruksen CPE:tä 50 %:lla tai enemmän verrattuna vertailuyhdis-teeseen, pidettiin tämän yhdisteen pienimpänä estävänä konsentraationa (MIC50).
Käyttämällä edellä esitettyä menetelmää keksinnön 25 mukaisesti valmistetut yhdisteet testattiin viruksia RV-IA, RV-2, RV-9, RV-39 ja RV-64 vastaan. Kuten aikaisemmin on esitetty, aktiivisuudessa havaittiin muunnelmia, mutta useimmat yhdisteistä olivat aktiivisia kaikkia viruksia vastaan MIC50:n ollessa 1,3 pg/ml tai vähemmän.
30 Poikkeuksia tässä suhteessa ovat 6-(butyylitio)-2-(3,4-dikloorifenvyli)-3.4-dihydro-2H-py-rano[2,3-b]pyridiini (aktiivinen vain RV-2:ta ja RV-39:ää vastaan); 3,4-dihydro-6-(metyylisulfonyyli)-2-fenyyli-2H-pyrano-35 l2,3-b]pyridiini (aktiivinen RV-2:ta, RV-9:ää ja RV-39:ää vastaan; 2,5, 2,5 ja 5 pg/ml vastaavasti); ja il 83520 6-broml-2-fenyyli-2H-pyrano[2,3-b]pyrid±ini (aktiivinen ainoastaan RV-lA:ta vastaan).
Joitakin edellisessä kokeessa aktiivisimmista aineista testattiin myös muita viruksia vastaan ja niiden 5 havaittiin olevan aktiivisia seuraavia viruksia vastaan: RV-IB, RV-10, RV-13, RV-21, RV-29, RV-32, RV-33, RV-44, RV-49, RV-55., RV-74, RV-89, RV-Hanks, Echo 6, Echo 12, Echo 30 ja Entero 70.
Keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä tes-10 tattiin myös hiirellä (400 mg/kg; suun kautta) ja hiiren sera tutkittiin ja siinä havaittiin olevan merkittäviä määriä koeyhdistettä.
Selvien etujensa vuoksi (esim. laaja spektraalinen viruksia vastustava aktiivisuus alhaisilla yhdisteen kon-15 sentraatioilla) edullisia keksinnön mukaisesti valmistettavia yhdisteitä ovat seuraavat: 2 - ( 3,4-dikloorifenyyli)-3,4-dihydro-6-(metyylisulfonyy-li)-2H-pyrano[2,3-b]pyridiini, 6-bromi-2-(3,4-dikloorifenyyli)-3,4-dihydro-2H-pyrano-20 [2,3-b]pyridiini ja 6-kloori-2-(3,4-dikloorifenyyli)-3,4-dihydro-2H-pyrano-[2,3-b]pyridiini.
Käytettäessä ko. yhdisteitä virus tai viruksen isäntäsolu saatetaan kosketuksiin sellaisen määrän kanssa 25 yhtä tai useampaa yhdistettä, joka on tehokas estämään virusta. Vaikkakaan keksinnön ei tule katsoa rajoittuvan mihinkään erityiseen vaikutusteoriaan, vaikuttaa ilmeiseltä, että yhdisteet estävät viruksia isäntäsoluissa pikemminkin kuin että ne suoraan kemiallisesti tai fysikaalisesti 30 inaktivoivat viruspartikkelit solujen ulkopuolella. Elot tomissa ympäristöissä suoritetuissa viruksia vastustavissa sovellutuksissa yhteensaattaminen tulisi suorittaa tavalla, joka takaa jatkuvan yhdisteen tehokkaan määrän läsnäolon, kun myöhemmin tapahtuu kontakti isäntäsolujen kans-.35 sa. Edullisesti yhdisteitä käytetään saattamalla isäntäso- lut kosketuksiin tehokkaan määrän (siis määrä, joka täytyy i2 83520 käyttää, jotta saavutetaan merkittävä viruksia vastustava vaikutus) kanssa yhtä tai useampaa viruksia vastustavaa yhdistettä. Yhteensaattaminen voidaan suorittaa suoraan, kuten lisäämällä yhdiste kudoskasvatuksessa oleviin solui-5 hin estämään picornavirusten kontaminaatio. Yhdistäminen voidaan suorittaa myös annostelemalla viruksia vastustava annos keksinnön mukaisesti valmistettua yhdistettä eläimelle, edullisesti nisäkkäälle. Yhdiste voidaan annostella eläimille ruoansulatuskanavan ulkopuolisesta esim. vatsa-10 ontelon sisäisesti, ihonalaisesti tai laskimonsisäisesti ruiskuttamalla; paikallisesti, esim. aerosolina tai ihovoiteena tai annostella nenänsisäisesti tai posken kautta; peräsuolen kautta, tai suun kautta. Sellaisissa sovellutuksissa tehokas määrä yhtä tai useampaa yhdistettä annos-15 teilaan eläimelle. Valittaessa yhdistettä tai yhdisteitä annosteltavaksi eläimille erityisissä tapauksissa huomioon on otettava myrkyllisyys, mutageenisuus, annostelun helppous, viruksia vastustava aktiivisuus (tehokkuus), stabiilisuus, yhteensopivuus sopivien kantajien kanssa jne.
20 Yhdisteen tai yhdisteiden tarkka käytettävä määrä, ts. ko. yhdisteen tai ko. yhdisteiden määrä, joka on riittävä halutun vaikutuksen aikaansaamiseksi, riippuu erilaisista tekijöistä, kuten käytettävästä yhdisteestä, yhteen-liittämis- ja annostelutavasta, eläimen koosta, iästä ja 25 lajista, annostelun tavasta, ajasta tai taajuudesta, kyseessä olevasta viruksesta tai viruksista, ja siitä, an-nostellaanko yhdiste ehkäisevästi vai annostellaanko se infektoituneelle eläimelle estämään infektiota aiheuttavaa virusta. Erityistapauksissa voidaan annosteltava määrä 30 varmistaa tavanomaisilla annosalueen etsimismenetelmillä, esimerkiksi tarkastelemalla erilaisilla annoksilla saatuja vaikutuksia käyttäen tavanomaisia virusanalyvsimenetelmiä.
Yhdisteet annostellaan edullisesti koostumuksen muodossa, jossa on yhdistettä seoksena farmaseuttisesti 35 hyväksyttävän kantajan kanssa, ts. kantaja on kemiallisesti inertti aktiivisen aineen suhteen ia sillä ei ole mi- i3 83520 tään haitallisia sivuvaikutuksia tai myrkyllisyyttä käytetyissä olosuhteissa. Kuten aikaisemmin on esitetty, on kudoskasvatuksiin annostelluilla yhdisteillä merkittävää viruksia vastustavaa aktiivisuutta pienillä konsentraati-5 oilla, kuten esim. 0,008 pg/ml 6-bromi-2-(3,4-dikloorife-nyyli)-3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-b]pyridiinillä, joka aiheuttaa 50 %:n pienemisen solun sairastumisvaikutuksessa tutkittaessa koevirusta RV-IA vastaan.
Tällaiset koostumukset voivat sisältää noin 0,1 pg 10 tai vähemmän aktiivista ainetta kantajan millilitraa kohti 99 paino-%:iin asti aktiivista ainetta yhdessä farmaseuttisesti hyväksyttävän kantajan kanssa. Edullisia ovat koostumukset, jotka sisältävät noin 0,1 pg:sta aktiivista ainetta kantajan millilitraa kohti noin 0,0025 %:iin, 0,05 15 %:iin, 0,25 %:iin, 0,5 %:iin, 1 %:iin, 10 %:iin, 25 %:iin tai 50 %:iin painosta aktiivista yhdistettä farmaseuttisesti hyväksyttävässä kantajassa.
Koostumukset voivat olla kiinteässä muodossa, kuten tabletteina, kapseleina, rakeistettuina, ruokaseoksina, 20 ruoan lisäaineina ja konsentraatteina, jauheina, rakeina tai vastaavina, myös nestemäisinä, kuten steriileinä ruiskutettavina suspensioina, suun kautta annosteltavina suspensioina tai liuoksina. Farmaseuttisesti hyväksyttävät kantajat voivat sisältää lisäaineita, kuten pinta-aktiivi-25 siä dispergoitavia aineita, suspendoivia aineita, tablettien sideaineita, makuaineita ja väriaineita. Sopivia lisäaineita esitetään eri julkaisuissa, kuten esim. Remington’s Pharmaceutical Manufacturing, 13. painos, Mark Publishing Co., Easton, Pennsylvania, USA (1965).
30 Seuraavat esimerkit esitetään keksinnön valaisemi seksi.
Esimerkki 1
Sekoitettavaan seokseen, jossa oli 14,8 g 2,5-di-klooripyridiiniä 50 ml:ssa metanolia, lisättiin 30 ml 20-35 %lista natriummetoksidin metanoliliuosta ja seosta kuumen nettiin palautusjäähdyttimen alla typpi-ilmakehässä. 24 i4 83520 tunnin kuluttua lisättiin toiset 30 ml natriummetoksidi-liuosta ja kuumentamista palautusjäähdyttimen alla jatkettiin kaikkiaan 68 tuntia. Saostunut natriumkloridi poistettiin suodattamalla ja suodos konsentroitiin ilmanpai-5 neessa noin 1/4 osaan alkuperäisestä tilavuudesta ja jaettiin eetterin ja veden kesken. Vesikerros uutettiin eetterillä ja yhdistetyt eetterikerrokset pestiin kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella, kuivattiin kaliumkarbonaatilla ja konsentroitiin ilman paineessa vaalean ruskeaksi öljyk-10 si. Tämä jäännös tislattiin, jolloin saatiin 5-kloori-2-metoksipyridiini värittömänä nesteenä, joka kiehui noin 82 - 84 °C:ssa 20 torrissa.
Toistettaessa edessä esitetty menettely käyttäen 2,5-dibromipyridiiniä, saatu tuote oli 5-bromi-2-metoksi-15 pyridiini, joka kiehui noin 99 - 101 °C:ssa 28 torrissa.
Esimerkki 2
Sekoitettavaan seokseen, jossa oli 2,5 g vedetöntä natriumasetaattia 10 ml:ssa etikkahappoa, lisättiin 4,3 g 5-kloori-2-metoksipyridiiniä, jonka jälkeen lisättiin 3,1 20 ml bromia 10 ml:ssa etikkahappoa. Seosta lämmitettiin 80 °C:seen 6 tuntia ja annettiin sitten jäähtyä ja sekoitettiin 23 °C:ssa 64 tuntia. Tämä jaettiin sitten veden ja eetterin kesken ja saatu eetterikerros pestiin 1 N nat-riumhydroksidin vesiliuoksella ja sen jälkeen 5-%:isella 25 natriumbisulfiittiliuoksella, kuivattiin kaliumkarbonaa tilla ja konsentroitiin alipaineessa, jolloin jäännökseksi jäi ruskea kiinteä aine. Tämä jäännös tislattiin "pallosta palloon" (bulb to bulb) ia otettiin talteen aine, joka tislautui 140 - 150 °C:ssa 20 torrissa, jolloin saatiin 3-30 bromi-5-kloori-2-metoksipyridi.ini kiinteänä aineena, joka suli noin 45 - 47,5 °C:ssa-
Esimerkki 3
Sekoitettavaan liuokseen, jossa oli 111.4 g 2-me-toksipyridiiniä 500 mlrssa etikkahappoa. lisättiin 164,1 q 35 vedetöntä natriumasetaattia annoksittain noin 5 minuutin aikana siten, että estettiin kokkareiden muodostuminen.
is 83520 Tämän jälkeen lisättiin 179,3 ml bromia sellaisella nopeudella, että lämpötila oli alle 35 °C. Tämän lisäyksen jälkeen seosta lämmitettiin 80 °C:seen 6 tuntia ja sekoitettiin sitten 25 °C:ssa 16 tuntia. Tämä seos kaadettiin 2 5 litraan vettä ja saatu vesipitoinen seos uutettiin 2 x 500 ml:n annoksilla hiilitetrakloridia. Orgaaninen uute pestiin 1 N natriumhydroksidin vesiliuoksella ja 1 N natrium-bisulfaatin vesiliuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja konsentroitiin alipaineessa, jolloin 10 jäi keltainen neste, joka kiinteytyi jäähtyessään. Raaka-tuote tislattiin lyhyen Vigreux-pylvään läpi 3 torrissa ja esitisleen, joka oli pääasiassa 5-bromi-2-metoksipyridii-niä, jälkeen otettiin talteen fraktio, joka kiehui 110 -112 °C:ssa 3 torrissa. Näin saatiin 3,5-dibromi-2-metoksi-15 pyridiiniä valkeana kiinteänä aineena, joka suli noin 49 -51 °C:ssa.
Esimerkki 4
Liuosta, jossa oli 4,0 g 3-bromi-5-kloori-2-metok-sipyridiiniä 75 mltssa vedetöntä eetteriä, jäähdytettiin 20 -70 °C:seen typpi-ilmakehässä. Saatu seos sekoitettiin no peasti ja siihen lisättiin 12,0 ml 1,65 M n-butyylilitium-/heksaania tipoittain noin 5 minuutin aikana samalla pitäen lämpötila alle -70 °C:ssa. Reaktioseos tuli homogeeniseksi ja 15 minuutin kuluttua lisättiin tipoittain liuos, 25 jossa oli 3,0 g 4-kloorikinnamaldehydiä 35 ml:ssa eetteriä, pitäen lämpötila alle -60 °C:ssa. Kylmä seos kaadettiin tämän jälkeen kyllästetyn natriumbikarbonaatin vesi-liuokseen ja saatu seos uutettiin eetterillä. Eetteriker-ros pestiin natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella, 30 kuivattiin kaliumkarbonaatilla ja konsentroitiin alipai neessa, jolloin saatiin (E)-5-kloori-a-[2-(4-kloorifenyy-li )etenyyli]-2-metoksi-3-pyridiinimetanoli valkoisina neulasina, jotka sulivat noin 135 - 139,5 °C:ssa.
Toistettaessa edellä esitetty menetelmä käyttäen 3-35 bromi-5-kloori-2-metoksipyridiiniä ja 3,4-dikloorikinnam- aldehydiä, oli saatu tuote (E)-5-kloori-a-[2-(3,4-dikloo-rifenyyli)etenyyli]-2-metoksi-3-pyridiinimetanoli.
83520
Esimerkki 5
Seosta, jossa oli 60,6 g 3,5-dibromi-2-metoksipyri-diiniä 900 ml:ssa vedetöntä eetteriä, sekoitettiin typpi-ilmakehässä ja jäähdytettiin -78 °C:seen, jolloin saatiin 5 paksu seos. Käytettiin tehokasta sekoittamista, jotta voitiin estää kiinteän lähtöaineen tarttuminen reaktioastian seiniin. Lämpötila pidettiin alle -65 uC:ssa ja samalla lisättiin 85 ml 2,67 M n-butyylilitium/heksaania tipoittain. Reaktioseos oli homogeeninen lisäyksen lopussa ja sitä se-10 koitettiin 15 minuuttia -78 "C:ssa. Tämän jälkeen lisättiin 45,6 g 3,4-dikloorikinnamaldehydiä 200 ml:ssa vedetöntä tetrahydrofuraania tipoittain pitäen samalla lämpötila alle -65 °C:ssa. Kun lisäys oli suoritettu loppuun, lisättiin 100 ml natriumbikarbonaatin kyllästettyä vesiliuosta kyl-15 mään reaktioseokseen. Tämän jälkeen sen annettiin lämmetä noin -40 °C:seen ja jaettiin sitten eetterin ja natriumbikarbonaatin kylläisen vesiliuoksen kesken. Vesikerros uutettiin eetterillä ja yhdistetyt eetterikerrokset pestiin natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella, kuivattiin 20 kaliumkarbonaatilla, suodatettiin ja konsentroitiin, jolloin jäi vaalean keltainen kiinteä aine. Tämä uudelleenki-teytettiin 2-propanoli/etyy1iasetaatti/heksaani-seoksesta (1:3:5), jolloin saatiin (E)-5-bromi-a-(2-(3,4-dikloorife-nyyli)etyyli]-2-metoksi-3-pyridiinimetanoli, joka suli 25 noin 149 - 150 °C:ssa.
Toistettaessa edellä esitetty menettely käyttäen 3,5-dibromi-2-metoksipyridiiniä ja kinnamaldehydiä, oli saatu tuote (E)-5-bromi-a--(2-fenyyiietenyyli)-2-metoksi- 3-pyridiinimetanoli.
30 Esimerkki 6
Sekoitettavaan seokseen, jossa eli 13,4 a 3,5-di-bromi-2-metoksipyridiiniä 200 ml:ssa vedetöntä eetteriä -70 °C:ssa typpi-ilmakehässä, lisättiin tipoittain 29,2 ml 1,71 M n-butyylilitium/heksaania noin 20 minuutin aikana 35 samalla pitäen lämpötila alle -70 C:ssa. Sekoittamista jatkettiin 10 minuuttia ja sitten lisättiin 7,7 ml dime-tyyli f o .'man>i(iia 11 - ··'” ---------· - ··'·-··· ·"' -55 17 83520 °C:seen ja seoksen annettiin jäähtyä jälleen -70 °C:seen. Tämän jälkeen 15 minuutin kuluttua kylmä liuos kaadettiin 1 M kloorivetyhapon vesiliuoksen ylimäärään. Seosta sekoitettiin kunnes se oli huoneen lämpötilassa, tämän jälkeen 5 kerrokset erotettiin ja vesikerros uutettiin eetterillä. Yhdistetyt eetterikerrokset pestiin natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja konsentroitiin, jolloin saatiin vaalean keltainen kiinteä aine. Uudelleenkiteyttämällä kiin-10 teä aine heksaanista saatiin vaalean keltaisia kiteitä, jotka sulivat noin 92 - 95 °C:ssa, ja tämä oli pääosin 5-bromi-2-metoksipyridiini-3-karboksialdehydiä. NMR-spektri osoitti, että läsnä oli toista mahdollista aldehydi-iso-meeriä (3-bromi-2-metoksipyridiini-5-karboksialdehydiä), 15 mutta näiden kahden isomeerin suhde oli noin 12:1.
Toistamalla edellä esitetty menettely käyttäen 3-bromi-5-kloori-2-metoksipyridiiniä, oli saatu tuote 5-kloori-2-metoksipyridiini-3-karboksialdehydi, joka suli noin 93 - 96 °C:ssa.
20 Esimerkki 7
Liuokseen, jossa oli 6,5 g 5-bromi-2-metoksipyri-diini-3-karboksialdehydiä 30 mlrssa tetrahydrofuraania typpi-ilmakehässä, lisättiin 100 ml metanolia ja sen jälkeen 4,6 g 4-klooriasetofenonia. Tämän jälkeen lisättiin 25 liuos, jossa oli 6,6 g 85-%:ista kaliumhydroksidia 15 mlrssa vettä. Seosta lämmitettiin, jolloin se muuttui keltaiseksi ja muodostui paksu saostuma. Tämän jälkeen sitä sekoitettiin mekaanisesti noin 1,5 tuntia kunnes lämpötila laski jälleen noin 25 °C:seen. Tämän jälkeen se edelleen 30 jäähdytettiin jäähauteessa ja neutraloitiin lisäämällä 20 ml 5 M vetykloridihapon vesiliuosta pieninä annoksina. Saatu sakea seos kaadettiin 400 ml:aan vettä, tehtiin hap-pameksi pH-arvoon IIN kloorivetyhapon vesiliuoksella ja suodatettiin tämän jälkeen. Kostea tuote keitettiin 2-pro-.35 panoli/etyyliasetaatin kanssa (3:1), jäähdytettiin ja suodatettiin. Kiinteä suodos kuivattiin alipaineessa, jolloin saatiin(E)-3-(5-bromi-2-metoksi-3-pyridinyyli)-1-(4-kloo- ie 83520 rifenyyli)-propen-X-oni vaalean keltaisena kiinteänä aineena, joka suli noin 168,5 - 171,5 °C:ssa.
Toistettaessa edellä esitetty menettely käyttäen 4-metyyliasetofenonia, saatu tuote oli (E)-3-(5-bromi-2-me-5 toksi-3-pyridinyyli)-1-(4-metyylifenyyli)-2-propen-l-oni.
Samalla tavalla, käyttämällä edellä esitetyssä menettelyssä 3,4-diklooriasetofenonia 4-klooriasetofenonin asemesta, saatu tuote oli (E)-3-(5-bromi-2-metoksi-3-pyri-dinyyli)-1-(3,4-dikloorifenyvIi)-2-propen-1-oni, 10 Esimerkki 8
Sekoitettavaa liuosta, jossa oli 65,9 g (E)-5-bro-mi-α- [2-( 3,4-dikloorifenyyiietenyyli ] -2-metoksi-3-pyridii~ nimetanolia 600 ml:ssa etikkahappoa, kuumennettiin 100 °C:seen typpi-ilmakehässä, jolloin saatiin allyyliasetaat-15 tien ja lähtöaineiden seos. Tämän jälkeen lisättiin 60 ml 48-%:ista bromivetyhapon vesiliuosta kaikki kerralla ja reaktion etenemistä seurattiin ohutkerroskromatografialla samalla pitäen lämpötila 95 - 100 °C:ssa. Viimeistään 15 minuutin kuluttua seos jäähdytettiin nopeasti 20 “C:seen 20 iää-vesihauteessa ja kaadettiin sitten 2 litraan vettä.
Vesipitoisen seoksen uuttamisessa käytettiin eetteriä ( 1 litra). Eetterikerros pestiin 3x1 000 ml:n annoksilla vettä, sitten natriumbikarbonaatin kyllästetyllä vesi-liuoksella ja lopuksi natriumkloridin kyllästetyllä vesi-25 liuoksella. Kuivattiin magnesiumsulfaatilla, jonka jälkeen eetteriliuos suodatettiin ja konsentroitiin alipaineessa, jolloin saatiin noin 60 g tumman keltaista Kiinteää ainetta. Tämä raaka tuote puhdistettiin liuottamalla se mety-leenikloridiin ja suodattamalla liuos silikageelin läpi, 30 jolloin saatiin, liuottimen haihduttamisen jälkeen, väritön kiinteä aine. Tämä uudelleenkiteytettiin sitten absoluuttisesta etanolista, jolloin saatiin 6-promi-2-(3,4-di-kloorifenyyli)-2H-pyrano[2,3-b|pyridiini, joka suli noin 100,5 - 301 °C:ssa.
35 Toistamalla edellä esitetty menettely ja käyttämäl lä sopivasti substituoituia lähtöaineita. saatiin seuraajat tuotteet: 19 83520 6-brorai-2-fenyyli-2H-pyrano[2,3-b]pyridiini, sp. 103,5 -105 °C; 6-kloori-2-(3,4-dikloorifenyyli)-2H-pyrano[2,3-b]pyridii-ni; j a 5 6-kloori-2-(4-kloorifenyyli)-2H-pyrano[2,3-b]pyridiini, sp. noin 91,5 - 93 °C.
Esimerkki 9
Esimerkin 5 ensimmäisen kappaleen menetelmä toistettiin käyttäen 2-metyyli-3-fenyyli-2-propenaalia ja 4-10 fenyylibut-3-en-2-onia 3,4-dikloorikinnamaldehydin asemes ta, jolloin saatiin vastaava pyridiinimetanolituote. Tämän annettiin sen jälkeen reagoida etikkahapon kanssa ja sen jälkeen bromivetyhapon kanssa esimerkin 8 menetelmän mukaisesti, jolloin saatiin seuraavat tuotteet: 15 6-bromi-3-metyyli-2-fenyyli-2H-pyrano[2,3-b]pyridiini ja 6-bromi-4-metyyli-2-fenyyli-2H-pyrano[2,3-b]pyridiini.
Esimerkki 10
Sekoitettavaan seokseen, jossa oli 30 g (E)-3-(5-bromi-2-metoksi-3-pyridinyyli)-1-(3,4-dikloorifenyyli)-2-20 propen-l-onia 275 mlrssa tetrahydrofuraania ja 260 mlrssa absoluuttista etanolia, lisättiin 6,0 g natriumboorihydri-diä. Seosta pidettiin 1 tunti typpi-ilmakehässä, jonka jälkeen reaktioseos jaettiin 1 N natriumhydroksidin kyllästetyn vesiliuoksen ja eetterin kesken. Eetterikerros .25 pestiin natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella, kui vattiin natriumsulfaatilla ja konsentroitiin alipaineessa, jolloin saatiin vaalean keltainen öljy, joka oli raakaa a-[2-(5-bromi-2-metoksi-3-pyridinyyli)etenyyli]-3,4-di-klooribentseenimetanolia.
30 Sekoitettavaan seokseen, jossa oli 25,9 g tätä raa ka-alkoholia 400 mlrssa etikkahappoa typpi-ilmakehässä, lisättiin 25 ml 48-%:ista vetybromihapon vesiliuosta. Seos lämmitettiin 85 °C:seen noin 30 minuuttia ja jäähdytettiin sitten nopeasti 23 °C:seen jäähauteessa ja jaettiin veden 35 ja eetterin kesken. Eetterikerros pestiin useita kertoja vedellä ja sitten natriumbikarbonaatin kyllästetyllä vesi- 2o 83520 liuoksella ja natriumklorodin kyllästetyllä vesiliuoksella. Tämän jälkeen se kuivattiin natriumsulfaatilla ja liuotin haihdutettiin alipaineessa, jolloin saatiin vaalean keltainen Öljy. Suodatettiin silikageelikerroksen 5 läpi käyttäen kloroformia eluenttina, jolloin saatiin 6-bromi-2-(3,4-dikloorifenyyli)-2H-pyrano[2,3-b]pyridiini vaalean keltaisena kiinteänä aineena, jolla oli samat ominaisuudet kuin esimerkissä 8 saadulla aineella.
Toistettaessa edellä esitetty menettely lähtien 10 ( E )-3-( 5-bromi-2-metoksi~3-pyridinyyIi )-1-( 4-metyylifenyy- li)-2-propen-1-onista, saatiin tuotteena 6-bromi-2-( 4-me-tyylifenyyli)-2H-pyrano[2,3-b]pyridiini,
Samalla tavalla, käyttämällä lähtöaineena (E)-3-(5-bromi-2-metoksi-3-pyridi nvyli )-1 - ( 4-kloorifenyyli ) -2-15 propen-l-onia, saatiin tuotteena 6-bromi-2-(4-kloorifenyy-li)-2H-pyranof 2,3-b]pyridi ini .
Esimerkki 11
Liuokseen, jossa oli 2,9 g 6-bromi-2-(3,4-dikloorifenyyli )-2H-pyrano[2,3-b]pyridiiniä 40 mlrssa tetrahydro-20 furaania, lisättiin 0.5 ml 1,8-diatsabisykloΓ5.4.0.lundek- 7-eeniä. Tunnin kuluttua 25 °C:ssa reaktioseos jaettiin etyyliasetaatin ja ammoniumkioridin kyllästetyn vesiliuoksen kesken. Etyyliasetaattikerros kuivattiin magnsiumsul-faatilla ja liuotin haihdutettiin, jolloin jäi kiinteä 25 jäännös. Tämä uudelleenkiteytettiin etanolista, jolloin saatiin 6-bromi-2-(3,4-dikloorifenyyli}-4H-oyrano[2,3-b]-pyr.idiini, joka suli noin 138 - 139,5 ‘'Cissa.
Esimerkki 12
Liuokseen, jossa oli 49,3 g 6-bromi-2-(3,4-dikloo-30 rifenyyli)-2H-pyrano[2,3-b|pyridiiniä 220 ml:ssa vedetöntä tetrahydrofuraania, lisättiin 550 ml absoluuttista etanolia. Liuoksen sisältävä pullo huuhdottiin tvDellä ia li sättiin 60,4 g W-2 Raney-nikkelin vesiseosta. Tämän jälkeen seosta sekoitettiin nopeasti vety-ilmakehässä kaik-35 kiaan 6 tuntia. Reaktion etenemistä seurattiin väripiste-testillä. Koska lähtöainetta ja tuotetta ei voi erottaa omii kerroskroa a: cg ai; ai J · r: U. :. . tr. c klti r, 2i 83520 annoksia injektioruiskulla ja pantiin TLC-levylle ja kehitettiin 15-%:isessa etyyliasetaatti/heksaanissa. Levy kastettiin l-%:iseen p-tolueenisulfonihapon liuokseen etanolissa, pyyhittiin kuivaksi ja kuumennettiin kuumalla le-5 vyllä useita minuutteja. Olefiininen lähtöaine tuottaa tumman kellanruskean täplän ja kun täpläkokeen väri oli himmeän kellertävä, oli reaktio osoitettu täydelliseksi. Tämän jälkeen vetyilmakehä korvattiin typellä ja katalyytti suodatettiin kauttaaltaan metyleenikloridilla samalla 10 huolehtien siitä, että katalyytti oli liuottimen peitossa. Suodos konsentroitiin alipaineessa pieneen tilavuuteen ja muodostuneet kiteet erotettiin suodattamalla. Tämän jälkeen suodos konsentroitiin ja kromatografoitiin, jotta saatiin lisää kiinteää tuotetta. Kiinteä aine uudelleenki-15 teytettiin etanolista, jolloin saatiin 6-bromi-2-(3,4-di-kloorifenyyli)-3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-b]pyridiini,joka suli noin 106 - 109 °C:ssa. Tällä yhdisteellä on seuraava rakennekaava: 20
LlKn •N O '
Nci 25 Esimerkki 13
Toistamalla esimerkin 12 hydraus ja käyttämällä sopivia lähtöaineita, saatiin seuraavat tuotteet: 6-kloori-2-(4-kloorifenyyli)-3,4-dihydro-2H-pyrano-[2,3-b]pyridiini, sp. 109 - 111 °C; 30 6-kloori-2-(3,4-dikloorifenyyli)-3,4-dihydro-2H-pyrano- [2,3-b]pyridiini, sp. noin 106,5 - 107,5 °C; 6-bromi-3,4-dihydro-2-fenyyli-2H-pyrano[ 2,3-b] pyridiini, sp. noin 109 - 111 °C; 6-bromi-3,4-dihydro-2-(4-metyylifenyyli)-2H-pyrano-35 [2,3-b]pyridiini, sp. noin 126 - 127 °C; ja 6-bromi-2-(4-kioorifenyyli)-3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-b]-pyridiini, sy. noin 112,5 - 114 X.
22 83520
Esimerkki 14 5-bromi-2-metoksipyridiini-3-karboksialdehydin annettiin reagoida sopivan asetofenonin kanssa esimerkin 7 menetelmän mukaisesti. Tämän jälkeen saatu ketoni pelkis-5 tettiin vastaavaksi alkoholiksi ja syklisoitiin esimerkissä 9 esitetyllä tavalla. Tyydyttämätön syklisoitu tuote hydrattiin sitten esimerkin 12 menetelmän mukaisesti. Tällä tavalla saatiin seuraavat tuotteet: 6-bromi-2-( 4-bromifenyyli )-3,4-dihvdro-2H-pvranor 2 r 3-bl py-10 ridiini; 6-bromi-2-(3-kloorifenyyli)-3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-b]-pyridiini; 6-bromi-3,4-dihydro-2- ( 4-f luorifenyyl i ) -2,H-pyrano[ 2,3-b] -pyridiini; ja 15 6-bromi-3,4-dihydro-2-(2,4,5-trikloorifenyyli)-2H-pyrano- Γ 2,3-b]pyridiini.
Esimerkki 15
Valmistettiin suspensio, jossa oli 23,5 g 2,5-bis-(metyylisulfonyyii)pyridiiniä ja 200 ml metanolia, ja tätä 20 seosta sekoitettiin nopeasti typpi-ilmakehässä samalla, kun lisättiin 24 ml 25-%:ista natriummetoksidi/metanolia. Tämä seos lämmitettiin 50 °C:seen 20 minuuttia, jolloin saatiin homogeeninen musta liuos. Liuotin poistettiin haihduttamalla alipaineessa ja saatu tuote jaettiin etyy-25 liasetaatin ja veden kesken. Etyyliasetaattikerros pestiin natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Seos käsiteltiin hiilellä ia suodatettiin Celiten läpi, jolloin saatiin vaalean keltainen suodos. Suodos konsentroitiin alipaineessa, jolloin saa-30 tiin vaalean keltainen öljy, joka kiinteytyi jäähdytettä essä. Tämä uudelleenkiteytettiin 2-Dropanolista, nolloin saatiin 2-metcksi-5-(metvyi^sulfonyvli)Dyridiini värittöminä kiteinä; so. noin 85 - 85,5 °C. Tämä yhdiste bromat-tiin esimerkissä 2 esitetvllä menetelmällä, jolloin saa-35 tiin 3-bromi-2-metoksi-5-1metyvlisultonyvli)Dyridiini; sp.
noin 148,5 - 150,5 "C.
23 8 3 5 2 0
Esimerkki 16
Seosta, jossa oli 2,7 g 3-bromi-2-metoksi-5-(metyy-lisulfonyyli)pyridiiniä, 3,1 g a-etenyyli-3,4-dikloori-bentseenimetanolia, 1,3 g natriumbikarbonaattia, 10 ml di-5 metyyliformamidia ja 0,11 g palladiumdiasetaattia, sekoitettiin typpi-ilmakehässä ja kuumennettiin 120 °C:seen. 6 tunnin kuluttua ei ohutkerroskromatografia osoittanut yhtään reagoimatonta bromipyridiinilähtöainetta. Tämän jälkeen seos jäähdytettiin, laimennettiin etyyliasetaatilla 10 ja suodatettiin Celiten läpi. Etyyliasetaattiliuos pestiin vedellä ja sitten 2 kertaa natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella ja kuivattiin magsniumsulfaatilla. Tämän jälkeen liuos suodatettiin ja konsentroitiin mustaksi öljyksi. Ylimääräinen alkoholi poistettiin Kugelrohr-tis-15 lauksella ja lasimainen jäännös otettiin talteen metylee-nikloridissa ja kromatografoitiin silikageelillä, jolloin saatiin vaalean keltainen kiinteä aine. Tämä uudelleenki-teytettiin etanoli/etyyliasetaatista, jolloin saatiin 3-[2-metoksi-5-(metyylisulfonyyli ) -3-pyridyyli] -1-(3,4-di-20 kloorifenyyli)propan-l-oni; sp. noin 145 - 146 °C.
Kun 3-bromi-5-kloori-2-metoksipyridiinin annettiin reagoida a-etenyyli-3,4-diklooribentseenimetanolin kanssa edellä esitetyn menetelmän mukaisesti, oli saatu tuote 3-( 5-kloori-2-metoksi-3-pyridinyyli )-1-(3,4-dikloorifenyy-25 li)propan-l-oni, joka suli noin 81 - 82,5 °C:ssa.
Esimerkki 17
Liuos, jossa oli 0,35 g 3-(5-kloori-2-metoksi-3-pyridinyyli)-1-(3,4-dikloorifenyyli)propan-l-onia 4 mlrssa tetrahydrofuraania, lisättiin nopeasti sekoitettuun sus-30 pensioon, jossa oli 0,05 g natriumboorihydridiä 4 ml:ssa absoluuttista etanolia. 5 minuutin kuluttua ohutkerroskromatograf ia osoitti lähtöaineen täydellistä muuttumista. Tämän jälkeen reaktioseos jaettiin eetterin ja veden kesken ja eetterikerros pestiin natriumkloridin kyllästetyllä 35 vesiliuoksella, kuivattiin kaliumkarbonaatilla ja konsentroitiin, jolloin saatiin väritön öljy, joka myöhemmin 24 83520 muuttui kiinteäksi aineeksi. Tämä tuote 3-(5-kloori-2-me-toksi-3-pyridinyyli )-1-( 3,4-dikloorifenyyli )propan-l-oli (0,32 g) liuotettiin 4 ml:aan etikkahappoa ja kuumennettiin 100 °C:seen typpi-ilmakehässä. Tämän jälkeen lisättiin 5 0,5 ml 48-%:ista vetybromihapon vesiliuosta ja lämmitystä jatkettiin 3 tuntia. Jäähdytetty reaktioseos jaettiin eetterin ja veden kesken ja eetterikerros uutettiin kahdesti natriumbikarbonaatin kyllästetyllä vesiliuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja konsentroitiin, jolloin saa-10 tiin väritön öljy, joka myöhemmin muuttui kiinteäksi. Tällä tavalla saatu tuote oli 6-kloori-2-(3,4-dikloorifenyyli )-3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-b]pyridiini, joka oli identtinen esimerkissä 13 esitetyn aineen kanssa.
Kun edellä esitetty menetelmä toistettiin käyttä-15 mällä 3-[2-metoksi-5-(metyylisulfonyyli)-3-pyridinyyli]-l-(3,4-dikloorifenyyli)propan-l-onia, oli saatu tuote 2-( 3,4-dikloorifenyyli )-3,4-dihydro-6- ( metyylisulfonyyli ) -2H-pyrano[2,3-b]pyridiini, joka suli noin 171,5 - 173 °C: ssa.
20 Esimerkki 18 3-bromi-2-metoksi-5-( metyylisulfonyyli )pyridiinin annetaan reagoida sopivasti substituoidun a-etenyylibent-seenimetanolin kanssa esimerkin 16 menetelmän mukaisesti. Tämän jälkeen saatu ketoni pelkistettiin vastaavaksi alko-25 holiksi natriumboorihydridin avulla ja alkoholi käsiteltiin vetybromidihapolla, jotta saatiin aikaiseksi sykli-saatio, molemmat samoin kuin esimerkissä 17 on esitetty. Tällä tavalla saatiin seuraavat yhdisteet: 3.4- dihydro-2-(4-metoksifenyyli)-6-metyylisulfonyyli)-2H- 30 pyrano[2,3-b]pyridiini; 3.4- dihydro-2-(3,4-metyleenidioksifenyyli)-6-(metyylisulfonyyli )-2H-pyrano[2,3-b]pyridiini, ja 3.4- dihydro-6-(metyylisulfonyyli)-2-(3-fenoksifenyyli)-2H-pyrano[2,3-bIpyridiini.
25 83520
Esimerkki 19
Suspensiota, jossa oli 11,75 g 2,5-bis(metyylisul-fonyyli)pyridiiniä 100 mlrssa 20-%:ista rikkihappoa, kuumennettiin palautusjäähdyttimen alla 2,5 tuntia. Ohutker-5 roskromatografia osoitti täydellistä muuttumista vastaa vaksi 2-pyridinoniksi. Tämän jälkeen lisättiin varovasti 14,9 g kaliumjodaattia nopeasti sekoitettuun reaktioseok-seen, samalla kun lämpötila pidettiin noin 90 - 100 °C:ssa. Eksoterminen reaktio tapahtui jodia vapauttaen. 30 minuu-10 tin kuluttua lisättiin tipoittain 8,0 g kaliumjodidia 20 mlrssa vettä 1,5 tunnin aikana. Tämän lisäyksen aikana syntyi paksu saostuma. Tämän seoksen annettiin jäähtyä 25 °C:seen ja se laimennettiin 200 mlrksi vedellä ja suodatettiin saostuman keräämiseksi. Tämä saostuma pestiin sitten 15 peräkkäin vedellä, 5-%:isella natriumbisulfaatin vesi- liuoksella, jälleen vedellä ja lopuksi 2 kertaa vedettömällä etanolilla. Tämän jälkeen se kuivattiin vakuumissa, jolloin saatiin 3-jodi-5-(metyylisulfonyyli)-2(1H)-pyridi-noni vaalean keltaisina kiteinä; sp. noin 273 - 276 °C sa-20 maila hajoten.
Esimerkki 20
Suspensiota, jossa oli 9,0 g 3-jodi-5-(metyylisul-fonyyli)-2(1H)-pyridinonia 30 mlrssa fosforioksikloridia, kuumennettiin palautusjäähdyttimen alla typpi-ilmakehässä 25 4 tuntia, jolloin saatiin homogeeninen seos. Tämä muuttui kiinteäksi jäähtyessään ja reagoimaton fosforioksikloridi poistettiin alipaineessa. Saatu valkoinen kiinteä jäännös liuotettiin metyleenikloridiin ja uutettiin ensin vedellä ja kaksi kertaa 1 N natriumhydroksidin vesiliuoksella.
30 Seosta ravisteltiin kunnes vesifaasi pysyi emäksisenä. Tä män jälkeen mety.leenikloridiliuos kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja konsentroitiin, jolloin jäi valkea kiinteä jäännös. Tämä uudelleenkiteytettiin etyyliasetaatti/hek-saanista, jolloin saatiin 2-kloori-3-jodi-5-(metyylisulfo-35 nyyli)pyridiini värittöminä neulasina, jotka sulivat noin 178,5 - 180,5 °Crssa.
26 83520
Esimerkki 21
Seosta, jossa oli 0,85 g 2-kloori-3-jodi-5-(metyy-lisulfonyyli)pyridiiniä, 0,91 g a-etenyyli-3,4-dikloori-bentseenimetanolia, 0,77 g N,N-di-isopropyleenietyyiiamii-5 nia, 0,04 g tri-o-tolyfosfiinia, 0,02 g palladiumdiase-taattia ja 3 ml dimetyylitormamidia, kuumennettiin 100 °C:seen typpi-ilmakehässä. Seosta kuumennettiin tässä lämpötilassa 20 minuuttia ja sitten 116 C:ssa toiset 20 minuuttia; tässä vaiheessa ohutkerroskromatografiässä ei 10 ollut havaittavissa yhtään jodipyridiini-lähtöainetta.
Tämän jälkeen seos jäähdytettiin ja jaettiin 1 N vetyklo-ridihapon ja etyyliasetaatin kesken. Etyyliasetaattikerros pestiin kahdesti natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella, kuviattiin magnesiumsulfaatilla ja suodatettiin, 15 sekä suodos konsentroitiin tummaksi kiinteäksi jäännökseksi. Tämän jäännöksen pylväskromatografia [silikageeli; (1; 1) etyyliasetaatti/heksaani] antoi vaalean keltaisen kiinteän aineen. Tämä uudelleenkiteytettiin etanoli/etyy-liasetaatista, jolloin saatiin 3-[2-kloori-5-[metyylisul-20 fonyyli )-3-pyridinyyli] -l-( 3,4-dikloorifenyyli )propan-l-oni, jonka sp. on noin 128,5 - 130,5 °C.
Esimerkki 22
Liuosta, jossa oli 0,39 g 3-L2-k±oori-5-(metyyli-sulfonyyli)-3-pyridinyyliJ-l-(3,4-dikloorifenyyli)propan-25 1-onia 15 ml:ssa metyleenikloridia, jäähdytettiin -70 uC:seen typpi-ilmakehässä ja sitten lisättiin liuos, jossa oli 1,0 ml 1,5 M di-isobutyylialumiinihydridi/tolueenia, tipoittain 3 minuutin aikana ja samalla pitäen lämpötila alle -65 °C:ssa. Vielä 5 minuutin kuluttua seos sammutet-30 tiin varovasti lisäämällä 1,5 ml seosta, jossa oli 10 % vettä, 40 % etikkahappoa ja 50 % eetteriä. Tämän jälkeen reaktioseoksen annettiin lämmetä 0 °C:seen ja se jaettiin veden ja metyleenikloridin kesken. Metyleenikloridikerros pestiin natriumbikarbonaatin kyllästetyllä vesiliuoksella, 35 kuivattiin magsniumsulfaatilia ja suodatettiin ja suodos konsentroitiin värittömäksi kiinteäksi aineeksi 3-[2-kloo- 27 83520 ri-5-(metyylisulfonyyli )-3-pyridinyyli] -1-(3,4-dikloorife-nyyli)propan-l-oliksi. Tämä kiinteä aine liuotettiin 2 ml:aan vedetöntä dimetyylisulfoksidia ja lisättiin sekoitettavaan suspensioon, jossa oli 0,07 g 50-%:ista natrium-5 hydridiä (aikaisemmin vapautettu öljystä pesemällä heksaa-nilla) 10 ml:ssa dimetyylisulfoksidia typpi-ilmakehässä. Tapahtui kaasun vapautumista ja seoksesta tuli ensin laventelin ja sitten kirsikan punainen. 15 minuutin kuluttua se jaettiin etyyliasetaatin ja 1 N vetykloridihapon kes-10 ken. Keltainen etyyliasetaattikerros pestiin vedellä ja sitten kaksi kertaa natriumkloridin kyllästetyllä vesi-liuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja suodatettiin ja suodos konsentroitiin, jolloin jäi vaalean keltainen kiinteä aine. Tämä kiinteä aine uudelleenkiteytettiin 15 2-propanolin ja etyyliasetaatin seoksesta, jolloin saatiin 2-(3,4-dikloorifenyyli )-3,4-dihydro-6-(metyylisulfonyyli )-2H-pyrano[2,3-b]pyridiini, jonka sp. on noin 171,5 - 172,5 °C. Tällä aineella oli samat spektraaliset ominaisuudet kuin aineella, joka oli valmistettu esimerkissä 17 esite-20 tyllä menetelmällä. Tällä yhdisteellä on seuraavan kaavan mukainen rakenne: CH,S0? 'tXXQ~ ^ Cl
Esimerkki 23
Liuos, jossa oli 3,6 g 6-bromi-2-(3,4-dikloorife-30 nyyli)-3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-b]pyridiiniä 50 ml:ssa tolueenia ja 25 mlrssa vedetöntä eetteriä, jäähdytettiin 190 °C:seen typpi-ilmakehässä ja lisättiin 3,8 ml 2,9 M tert-butyylilitium/pentaania tipoittain noin 5 minuutin aikana ja lämpötila pidettiin samalla alle -100 °C:ssa.
35 Näin saatiin sinivihreä seos, jossa oli litiovälituotetta (siis litium korvaa bromia lähtöaineessa). 20 minuutin kuluttua lisättiin 1,8 ml dimetyylisulfidia. Tämän jälkeen 28 83 520 seoksen annettiin lämmetä 0 °C:seen ja se jaettiin eetterin ja veden kesken. Eetterikerros pestiin natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella, kuivattiin kaliumkarbonaatilla ja konsentroitiin keltaiseksi öljyksi, joka muuttui 5 kiinteäksi jäähdytettäessä. Pylväskromatografiällä silika-geelillä (20-%:inen etyyliasetaatti/heksaani) saatiin puhdas tuote, joka edelleen uudelleenkiteytettiin heksaani/-etyyliasetaatista, jolloin saatiin 2-3,4-dikloorifenyyli)- 3.4- dihydro-6-(metyylitio)-2H-pyranoL2,3-bJ pyridiiniä vä-10 rittöminä kiteinä, joiden sp. on noin 103 - 111 °C.
Kun edellä esitetty menettely toistettiin käyttämällä sopivia lähtöbromiyhdisteitä, saatiin seuraavat yhdisteet: 2 - ( 4-kloorifenyyli)-3,4-dihydro-6-(metyylitio) -2H-pyrano-15 [2,3-b]pyridiini, sp. noin 103 - 105 °C, ja 3.4- dihydro-6-(metyylitio)-2-fenyyli-2H-pyrano[ 2,3-b]pyridiini, sp. noin 105 - 107 °C.
Esimerkki 24 6-bromi-2-(3,4-dikloorifenyyli)-3,4-dihydro-2H-py-20 rano[2,3-b]pyridiini (1,5 g) muutettiin litiovälituotteek-si esimerkissä 23 esitetyllä menetelmällä ja sitten sammutettiin -85 "C:ssa metanoliylimäärällä. Kromatografisella puhdistuksella raakatuotteesta saatiin 2-(3,4-dikloorife-nyyli)-3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-blpyridiini kermanväri-25 senä kiinteänä aineena, joka suli noin 99 - 100 °C:ssa. Esimerkki 25 6-bromi-2-(3,4-diklooritenyvli)-3,4-dihydro-2H-py-rano[2,3-b]pyridiini (0.85 a) muutettiin litiovälituot-teeksi esimerkissä 23 esitetyllä menetelmällä ja sitten 30 sammutettiin -95 ^Crssa n-butyylidisulfidin ylimäärällä.
Raakatuotteen kromatografisella puhdistuksella saatiin puuterimainen valkea kiinteä aine, joka edelleen uudelleenkiteytettiin etyyliasetaatti/heksaanista, jolloin saatiin 6-(n-butyylitio)-2-(3,4-dikloorifenyyli) -3,4-di-35 hydro-2H-pyrano[2,3-blDvridiini, joka suli noin 59,5 -61 uC:ssa.
29 8 3 5 2 0
Esimerkki 26 6-bromi-2-(3,4-dikloorifenyyli)-3,4-dihydro-2H-py-rano[2,3-b]pyridiini (1,3 g) muutettiin vastaavaksi litiovälituotteeksi esimerkissä 23 esitetyllä menetelmäl-5 lä ja sitten sammutettiin - 100 °C:ssa liuoksella, jossa oli 0,8 g bentsonitriiliä 4 ml:ssa tolueenia. Raakatuote eristettiin esimerkissä 23 esitetyllä tavalla ja se puhdistettiin kromatografisesti [silikageeli; (2:1) heksaani-/etyyliasetaatti], jolloin saatiin 6-bentsoyyli-2-(3,4-10 dikloorifenyyli)-3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-b]pyridiini, joka suli noin 155 - 158 °C:ssa.
Esimerkki 27 6-bromi-2-(3,4-dikloorifenyyli)-3,4-dihydro-2H-py-rano[2,3-b]pyridiini (1,5 g) muutettiin vastaavaksi 15 litiovälituotteeksi esimerkissä 23 esitetyllä menetelmäl lä ja sitten sammutettiin - 90 °C:ssa 1,3 ml:11a tri-n-butyyliboraattia. Saatua tummaa liuosta sekoitettiin -75 °C:ssa 2 tuntia ja sen annettiin sitten lämmetä 0 °C:seen. Tämän jälkeen seos tehtiin happameksi 3 N vetykloridiha-20 polla, orgaaninen faasi erotettiin ja vesikerros uutettiin eetterillä. Yhdistetyt orgaaniset kerrokset konsentroitiin, jolloin saatiin vaalean ruskea, tahmea kiinteä aine. Tähän aineeseen lisättiin 25 ml 30-%:ista vetyperoksidia ja saatua seosta lämmitettiin 60 °C:ssa 30 minuuttia, Tämän 25 jälkeen seos jäähdytettiin ja laimennettiin 75 ml:11a vettä ja saatu seos uutettiin kahdesti 50 ml:Iisa metyleeni-kloridia. Metyleenikloridiuutteet yhdistettiin, pestiin natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella, kuivattiin natriumsulfaatilla ja konsentroitiin, jolloin saatiin kel-30 täinen kiinteä aine. Pyiväskromatografiällä [silikageeli; 3-%:inen etyyliasetaatti/heksaani] saatiin 2-(3,4-dikloorifenyyli )-3,4-dihydro-6-hydroksi-2H-pyrano[2,3-b]pyridii-niä, jonka sp. on noin 218 - 219 °C.
Esimerkki 28 35 6-bromi-2-(3,4-dikloorifenyyli)-3,4-dihydro-2H-py- rano[2,3-b]pyridiini (14,4 g) seoksena 400 ml:n kanssa 30 83520 tolueenia ja 200 ml:n kanssa eetteriä, muutettiin vastaavaksi litiovälituotteeksi esimerkissä 23 esitetyllä tavalla. Litiovälituote sammutettiin -100 °C:ssa lisäämällä 10,8 ml metyylidisulfidia. Tämän jälkeen seoksen annettiin läm-5 metä -50 °C:seen ja se jaettiin veden ja eetterin kesken. Vesikerros uutettiin eetterillä ja yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestiin natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella, kuivattiin kaliumkarbonaatilla ja suodatettiin ja suodos konsentroitiin vakuumissa, jolloin saatiin tumman 10 keltaista öljyä, joka mvöhemmin muuttui kiinteäksi aineeksi. Tällä tavalla saatu raaka tioeetteri liuotettiin 80 ml:aan tetrahydrofuraania, laimennettiin 160 ml:11a meta-nolia ja jäähdytettiin jäävesihauteessä samalla, kun lisättiin liuos, jossa oli 49,2 g kaliumperoksimonorikkihap-15 poa 150 ml:ssa vettä, sellaisella nopuedella, että lämpötila pysyi alle 30 °C:ssa. Muodostui sakea valkoinen saostuma ja tehokas mekaaninen sekoitus oli tarpeen. 3 tunnin kuluttua seos kaadettiin 1 litraan vettä ja uutettiin etyyliasetaatilla. Vesikerros uutettiin vielä etyyliase-20 taatilla ja yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestiin natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja suodatettiin ja suodos konsentroitiin, jolloin saatiin keltainen kiinteä aine. Tämä kiinteä aine uudelleenkiteytettiin 2-propanolin ja etyyliasetaatin 25 seoksesta, jolloin saatiin 2-(3,4-dikloorifenyyli)-3,4-dihvdro-6-ί metyylisulfonvyli)-2H-pyranoT 2.3-b]pyridiini, joka suli noin 172 - 173,5 °C:ssa. Tuote oli kaikissa suhteissa identtinen aikaisemmissa esimerkeissä esitettyjen menetelmien mukaan valmistetun aineen kanssa.
30 Kun edellä esitetty menettely toistettiin käyttä mällä sopivia lähtöaineita, saatiin seuraavat yhdisteet: 2- (4-kloorifenvyli)-3,4-dihvdro-b-i metyvlisulfonyyli)-2H-ovranof2,3-b]pvridiini, sd. noin 187 - 189 °C, ja 3,4-dihydro-6-(metyylisulfonyyli)-2-fenyyli-2H-pyrano-35 Γ2,3-blpyridiini. sp. noin 188 - 189 °C.
31 83520
Esimerkki 29
Sekoitettavaan liuokseen, jossa oli 1,0 g 2-(3,4-dikloorifenyyli)-3,4-dihydro-6-(metyylitio)-2H-pyrano-[2,3-b]pyridiiniä 25 ml:ssa metyleenikloridia -25 °C:ssa, 5 lisättiin tipoittain liuosta, jossa oli 0,55 g 80 - 89- %:ista m-klooriperoksibentsoehappoa 20 ml:ssa metyleenikloridia, 5-10 minuutin aikana samalla pitäen lämpötila -20 - -30 °C:ssa. Muodostui saostuma. Tämän jälkeen seoksen annettiin lämmetä -5 °C:seen 2 tunnin aikana ja sitten uu-10 tettiin natriumbikarbonaatin kyllästetyllä vesiliuoksella ja natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella, kuivattiin natriumsulfaatilla ja konsentroitiin alipaineessa, jolloin jäi vaalean keltainen kiinteä aine. Tämä uudelleenko tey tettiin etyyliasetaatin ja heksaanin seoksesta, 15 jolloin saatiin 2-(3,4-dikloorifenyyli)-3,4-dihydro-6-(me- tyylisulf inyyli )-2H-pyrano[2,3-b]pyridiini kerman värisenä kiinteänä aineena, joka suli noin 159 - 162 °C:ssa.
Esimerkki 30
Sekoitettavaan liuokseen, jossa oli 1,9 g 3-(5-20 kloori-2-metoksi-3-pyridinyyli )-1-( 3,4-dikloorifenyyli ) - propan-l-onia 55 ml:ssa vedetöntä tetrahydrofuraania 5 °C:ssa typpi-ilmakehässä, lisättiin injektioruiskun kautta 2,6 ml 2,9 M metyylimagensiumkloridi/tetrahydrofuraania noin 10 minuutin aikana. Saadun keltaisen seoksen annet-25 tiin lämmetä 23 °C:seen ja 2 tunnin kuluttua se sammutettiin lisäämällä varovasti 20 ml 0,05 N vetykloridihappoa. Tämän jälkeen seos kaadettiin 50 mitään vettä ja uutettiin kahdesti eetterillä. Yhdistetyt uutteet pestiin vedellä ja natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella ja kuivattiin 30 sitten natriumsulfaatilla. Liuotin poistettiin alipaineessa, jolloin jäi keltainen öljy, jolla oli alkoholille odotettavissa oleva spektri.
Liuokseen, jossa oli 1,15 g tätä alkoholia 25 mlrssa etikkahappoa typpi-ilmakehässä, lisättiin 1,2 ml 35 48-%:ista vetybromihappoa. Tämän jälkeen liuosta sekoitet tiin ja se lämmitettiin 100 °C:seen. 10 minuutin kuluttua 32 83520 liuos jäähdytettiin 25 °C:seen ja jaettiin eetterin ja veden kesken. Eetterikerros pestiin natriumbikarbonaatin kyllästetyllä vesiliuoksella (kahdesti) ja sitten natrium-kloridin kyllästetyllä vesiliuoksella, kuivattiin magen-5 siumsulfaatilla ja konsentroitiin viskoosiksi oranssiksi öljyksi. Tälle suoritettiin pylväskromatografia [silika-geeli; alussa 5-%:inen etyyliasetaatti/heksaani, sitten 7-%:inen etyyliasetaatti/heksaani ja lopuksi (1:1) etyyliasetaatti/heksaani j . Alemmalle Rf-fraktiolle suoritettiin 10 sitten preparatiivinen ohutkerroskromatoqrafia (15-%:inen etyyliasetaatti/heksaani), jolloin saatiin väritön öljy. Tämä jauhettiin edelleen heksaanin kanssa, jolloin saatiin pinnalla olevan nesteen poistamisen jälkeen valkea rakeinen kiinteä aine, joka suli noin 83 - 84 °C:ssa ja joka oli 15 6-kloori-2-(3,4-dikloorifenyyli)-3,4-dihydro-2-metyyli- 2H-pyrano[2,3-b]pyridiini.

Claims (13)

33 8 3 520
1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen yhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava I 5 R" x —l·- I ,—, U) \\ io r jossa R, R' ja R" ovat kukin vety tai alempi alkyyli, jossa on 1 - 4 hiiliatomia; 15. on vety, kloori, bromi, alkyylitio, alkyylisulfinyyli, alkyylisulfonyyli, hydroksi tai bentsoyyli; ja Y on vety, halo, di- tai trikloori, alkyyli, alkoksi, me-tyleenidioksi tai fenoksi; tunnettu siitä, että sopiva alkoholi, jolla 20 on seuraavat rakennekaavat R" OH R (II)
25 R' ja OH 30 L il (l ^ N ^ΟΟΗ3 35 jossa X, Y, R, R' ja R" ovat samat kuin edellä määriteltiin ja Q on metoksi tai kloori, syklisoidaan käyttämällä vetybromidihappoa ja etikkahappoa 2-metoksipyridiineihin 34 83520 tai vahvaa emästä silloin, kun Q on kloori, jonka jälkeen mahdollisesti, mikäli saatu tuote on yhdiste, jossa on kaksoissidos 3,4-asemassa, pelkistetään katalyyttisesti vedyllä ja Raney-nikkelillä, jotta saadaan vastaavat tyy-5 dytetyt yhdisteet.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä yhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava io ,/ri ^ (IA) 15 jossa X on vety, kloori, bromi, alkyylitio, alkyylisulfi-nyyli, alkyylisulfonyyli, hydroksi tai bentsoyyli, Y on vety, halo, di- tai trikloori, alkyyli, alkoksi, metylee-nidioksi tai fenoksi; tunnettu siitä, että sopiva alkoholi, jolla on seuraavat rakennekaavat 20 OH ΤΓ I (VII) '25 OH t ΊΤ 30 ^nAoch3 ^ (III) joissa X ja Y ovat samat kuin edellä määriteltiin ja Q on 35 metoksi tai kloori, syklisoidaan käyttämällä vetybromihap-poa ja etikkahappoa 2-metoksipyridiineihin tai vahvaa emästä silloin, kun Q on kloori, jonka jälkeen, mikäli 35 8 3 5 2 0 saatu tuote on yhdiste, jossa on kaksoissidos 3,4-asemas-sa, pelkistetään katalyyttisesti vedyllä ja Raney-nikke-lillä.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä yhdis-5 teen valmistamiseksi, jolla on kaava <XXn> 10 \—>Ύ* jossa X" on kloori, bromi tai metyylisulfonyyli ja Y" on kloori tai dikloori, tunnettu siitä, että sopiva 15 alkoholi, jolla on seuraavat rakennekaavat OH (VIII) 20 'S| Ij II -J-Y" ^n^och3 ja OH
25 X* l >V^|| '\L-y* (IX> ^ n ^θ(:ο3 30 jossa X" ja Y" ovat samat kuin edellä on määritelty, syk-lisoidaan käyttämällä vetybromihappoa ja etikkahappoa, jonka jälkeen, mikäli saatu tuote on yhdiste, jossa on kaksoissidos 3,4-asemassa, pelkistetään katalyyttisesti 35 vedyllä ja Raney-nikkelillä. 36 83520
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä yhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava \ C1 (IC) Nci 10 jossa X" on kloori, bromi tai metyylisulfonyyli, tunnettu siitä, että sopiva alkoholi, jolla on seuraavat rakennekaavat OH 15 I II I ! (x) i-L — c i ^ OCH3 Cl ja
20 OH x' Λ 1 _ ^ "Y Tf jj Ί <XI> v N ^ OCH3 n 25 jossa X" on sama kuin edellä määriteltiin, syklisoidaan käyttämällä vetybromihappoa ja etikkahappoa, jonka jälkeen, mikäli saatu tuote on yhdiste, jossa on kaksoissidos 3,4-asemassa, pelkistetään katalyyttisesti vedyllä ja Ra-30 ney-nikkelillä.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 6-bro-mi-2-(3,4-dikloorifenyyli)-3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-b]-pyridiinin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että (E )-5-bromi-a- [2—(3,4-dikloorifenyyli )etenyyli] -2-metoksi- 35 3-pyridiinimetanoli saatetaan reagoimaan vetybromidihapon ja etikkahapon kanssa, jonKa jälkeen saatu tuote pelkistetään katalyyttisesti vedyllä ja Raney-nikkelillS. 37 83520
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 6-bro-mi-2-(3,4-dikloorifenyyli)-3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-b]-pyridiinin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a-[2-(5-bromi-2-metoksi-3-pyridinyyli)etenyyli]-3,4-di- 5 klooribentseenimetanoli saatetaan reagoimaan vetybromiha-pon ja etikkahapon kanssa, jonka jälkeen saatu tuote pelkistetään katalyyttisesti vedyllä ja Raney-nikkelillä.
7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 6-kloori-2-(3,4-dikloorifenyyli)-3,4-dihydro-2H-pyrano- 10 [2,3-b]-pyridiinin valmistamiseksi, tunnettu sii tä, että (E)-5-kloori-a-[2-(3,4-dikloorifenyyli)etenyyli]-2-metoksi-3-pyridiinimetanoli saatetaan reagoimaan vety-bromidihapon ja etikkahapon kanssa, jonka jälkeen saatu tuote pelkistetään katalyyttisesti vedyllä ja Raney-nikke-15 Iillä.
8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 6-kloori-2-(3,4-dikloorifenyyli)-3,4-dihydro-2H-pyrano- [2,3-b]-pyridiinin valmistamiseksi, tunnettu sii tä, että 3-(5-kloori-2-metoksi-3-pyridinyyli)-l-(3,4-di-20 kloorifenyyli)propan-l-oli saatetaan reagoimaan vetybromi- hapon ja etikkahapon kanssa.
9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 2-(3,4-dikloorifenyyli)-3,4-dihydro-6-(metyylisulfonyyli)-2H-py-rano[2,3-b]pyridiinin valmistamiseksi, tunnettu 25 siitä, että 3-(5-metyylisulfonyyli-2-metoksi-3-pyridinyy- li)-l-(3,4-dikloorifenyyli)propan-l-oli saatetaan reagoimaan vetybromihapon ja etikkahapon kanssa.
10. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 2- ( 3,4-dikloorifenyyli )-3,4-dihydro-6-(metyylisulfonyyli )-30 2H-pyrano[2,3-b]pyridiinin valmistamiseksi, tunnet- t u siitä, että 3-[2-kloori-5-(metyylisulfonyyli)-3-pyri-dinyyli]-1-(3,4-dikloorifenyyli)propan-l-oli saatetaan reagoimaan voimakkaan emäksen kanssa.
11. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 6- 35 bromi-2-(4-kloorifenyyli)-3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-b]py- ridiinin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a-[2-(5-bromi-2-metoksi-3-pyridinyyli Jetenyyli]-4-kloori-bentseenimetanoli saatetaan reagoimaan vetybromihapon ja 38 8 3 5 2 0 etikkahapon kanssa, jonka jälkeen saatu tuote pelkistetään katalyyttisesti vedyllä ja Raney-nikkelillä.
12. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 6-kloori-2- (4-kloorifenyyli ) -3,4-dihydro-2H-pyrano [ 2,3-b]py-5 ridiinin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että (E)-5-kloori-a-[2-(4-kloorifenyyli)etenyyli]-2-metoksi-3-pyridiinimetanoli saatetaan reagoimaan vetybromihapon ja etikkahapon kanssa, jonka jälkeen saatu tuote pelkistetään katalyyttisesti vedyllä ja Raney-nikkelillä.
13. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 2-(4-kloorifenyyli)-3,4-dihydro-6-(metyylisulfonyyli)-2H-pyrano[2,3-b]pyridiini; 2-(3,4-dikloorifenyyli)-3,4-dihydro-6-(metyylitio)-2H-py-15 rano[2,3-b]pyridiini; 2-(3,4-dikloorifenyyli)-3,4-dihydro-6-metyylisulfinyyli)-2H-pyrano[2,3-b]pyridiini, tai 2-(4-kloorifenyyli)-3,4-dihydro-6-(metyylitio)-2H-pyrano-[2,3-b]pyridiini. 39 83520
FI854026A 1984-10-19 1985-10-16 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 2-fenylpyrano/2,3-b/pyridiner. FI83520C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US66302084 1984-10-19
US06/663,020 US4588733A (en) 1984-10-19 1984-10-19 2-phenylpyrano[2,3-b]pyridines and their use in inhibiting viruses

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI854026A0 FI854026A0 (fi) 1985-10-16
FI854026L FI854026L (fi) 1986-04-20
FI83520B FI83520B (fi) 1991-04-15
FI83520C true FI83520C (fi) 1991-07-25

Family

ID=24660185

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI854026A FI83520C (fi) 1984-10-19 1985-10-16 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 2-fenylpyrano/2,3-b/pyridiner.

Country Status (22)

Country Link
US (1) US4588733A (fi)
EP (1) EP0178633B1 (fi)
JP (1) JPH064633B2 (fi)
KR (1) KR900004214B1 (fi)
CN (1) CN1007249B (fi)
AR (1) AR242956A1 (fi)
AT (1) ATE71379T1 (fi)
AU (1) AU576906B2 (fi)
CA (1) CA1294282C (fi)
DE (1) DE3585128D1 (fi)
DK (1) DK161328C (fi)
ES (2) ES8703873A1 (fi)
FI (1) FI83520C (fi)
GR (1) GR852532B (fi)
HU (1) HU193350B (fi)
IE (1) IE58145B1 (fi)
IL (1) IL76776A (fi)
NO (1) NO162908C (fi)
NZ (1) NZ213814A (fi)
PH (1) PH23586A (fi)
PT (1) PT81329B (fi)
ZA (1) ZA857872B (fi)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5034531A (en) * 1988-12-23 1991-07-23 Schering Corporation Fused polycyclic pyranyl compounds as antiviral agents
WO1993017682A1 (en) * 1992-03-04 1993-09-16 Abbott Laboratories Angiotensin ii receptor antagonists

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3518273A (en) * 1966-08-03 1970-06-30 Warner Lambert Pharmaceutical Benzopyranquinolinol derivatives and process for their production
CS231964B2 (en) * 1978-03-15 1985-01-16 Wellcome Found Manufacturing process of flavanoe derivatives
US4801593A (en) * 1979-09-13 1989-01-31 Burroughs Wellcome Co. Chemotherapeutic agents
US4563468A (en) * 1979-09-13 1986-01-07 Burroughs Wellcome Co. Chemotherapeutic agents
DE3069830D1 (en) * 1979-09-13 1985-01-31 Wellcome Found Benzopyran compounds, useful as chemotherapeutic agents
US4371537A (en) * 1981-08-13 1983-02-01 The Dow Chemical Company Sulfur-substituted phenoxypyridines having antiviral activity

Also Published As

Publication number Publication date
JPH064633B2 (ja) 1994-01-19
AU576906B2 (en) 1988-09-08
DE3585128D1 (de) 1992-02-20
KR900004214B1 (ko) 1990-06-18
DK478685A (da) 1986-04-20
AR242956A1 (es) 1993-06-30
ES8703873A1 (es) 1987-03-01
DK478685D0 (da) 1985-10-18
EP0178633B1 (en) 1992-01-08
CN85109303A (zh) 1986-08-20
DK161328C (da) 1991-12-09
NO162908B (no) 1989-11-27
IE58145B1 (en) 1993-07-14
FI83520B (fi) 1991-04-15
JPS61112079A (ja) 1986-05-30
ES547983A0 (es) 1987-03-01
IL76776A0 (en) 1986-02-28
DK161328B (da) 1991-06-24
FI854026A0 (fi) 1985-10-16
IL76776A (en) 1989-08-15
EP0178633A2 (en) 1986-04-23
IE852590L (en) 1986-04-19
HU193350B (en) 1987-09-28
ZA857872B (en) 1986-05-28
NZ213814A (en) 1988-05-30
ES8801283A1 (es) 1988-01-01
AU4858885A (en) 1986-04-24
EP0178633A3 (en) 1988-06-22
PT81329B (pt) 1987-10-20
HUT38946A (en) 1986-07-28
CA1294282C (en) 1992-01-14
CN1007249B (zh) 1990-03-21
PT81329A (en) 1985-11-01
FI854026L (fi) 1986-04-20
NO854110L (no) 1986-04-21
GR852532B (fi) 1986-02-19
ES557062A0 (es) 1988-01-01
PH23586A (en) 1989-09-11
NO162908C (no) 1990-03-07
US4588733A (en) 1986-05-13
ATE71379T1 (de) 1992-01-15
KR860003261A (ko) 1986-05-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2135498C1 (ru) Пиразоло- и пирролопиридины
EP2917181B1 (en) Heteroaryl derivatives and uses thereof
RU2293728C2 (ru) Производные тетрагидроизохинолина, содержащая их фармацевтическая композиция, способ ингибирования синаптического захвата допамина и способ лечения
JPH04253961A (ja) Hiv逆転写酵素の阻害物質
TW200406410A (en) Compounds
NZ226460A (en) Aromatic compounds containing essentially either a pyridyl or a pyrimidinyl substituent; pharmaceutical compositions and preparatory processes
US8703979B2 (en) Preparation of anticancer-active tricyclic compounds via alkyne coupling reaction
WO2010019861A1 (en) Compounds, their syntheses, and their uses
Delorme et al. Dioxabicyclooctanyl naphthalenenitriles as nonredox 5-lipoxygenase inhibitors: structure− activity relationship study directed toward the improvement of metabolic stability
Mashayekhi et al. Synthesis, antimycobacterial and anticancer activity of novel indole-based thiosemicarbazones
AP271A (en) New pyridones and the use of pyridones in chemotherapy.
FI83520C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 2-fenylpyrano/2,3-b/pyridiner.
Sbardella et al. Structure—Activity Relationship Studies on New DABOs: Effect of Substitutions at Pyrimidine C-5 and C-6 Positions on Anti-HIV-1 Activity
HU207077B (en) Process for producing new orthocondensed imidazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient
UA57758C2 (uk) Аналоги камптотецину і фармацевтична композиція
Loesle et al. First Total Synthesis and Investigation of the X-ray Crystal Structure of the Pyrano [3, 2-a] carbazole Alkaloid Clausenalansine A
Jacob III et al. Sulfur analogues of psychotomimetic agents. Monothio analogs of mescaline and isomescaline
Bargar et al. 3, 4‐Dihydro‐2‐phenyl‐2H‐pyrano [2, 3‐b] pyridines. Novel aza analogs of flavans
MXPA05002830A (es) Antidepresivos derivados de piperidina de benzodioxanos de heterociclo fusionado.
Jinno et al. Total synthesis of a natural antioxidant and structure-activity relationships of related compounds
US4558134A (en) Certain phenoxy-pyridine-carbonitriles having antiviral activity
EP0306300A2 (en) Pyrrolo(1,2-a)imidazole and imidazo(1,2-a)pyridine derivatives and their use as 5-lipoxygenase pathway inhibitors
Nisa et al. Novel bisbenzopyronopyran derivatives: photochemical synthesis and their in‐vitro antimicrobial studies
Chakraborty et al. Carbazole alkaloids IV
Gupta New synthetic methods for biologically active aromatic heterocycles

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed

Owner name: MERRELL DOW PHARMACEUTICALS INC.