JPH064633B2

JPH064633B2 - ２‐フエニルピラノ［２，３‐ｂピリジン類

Info

Publication number: JPH064633B2
Application number: JP60230070A
Authority: JP
Inventors: エム．バーガートーマス; ケー．ダニエルジヨン
Original assignee: Merrell Dow Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Aventis Pharmaceuticals Inc
Priority date: 1984-10-19
Filing date: 1985-10-17
Publication date: 1994-01-19
Anticipated expiration: 2009-01-19
Also published as: FI83520C; ES557062A0; US4588733A; IL76776A0; NO854110L; IL76776A; FI854026L; PT81329A; DK478685A; EP0178633A2; ES547983A0; NO162908B; PT81329B; JPS61112079A; ES8801283A1; ATE71379T1; DK161328B; HUT38946A; AU4858885A; NO162908C

Description

【発明の詳細な説明】［産業上の利用分野］本発明は2-位置においてフェニル置換基を有するピラノ
[2,3-b]ピリジン類に関する。

本発明の化合物は抗ビールス剤として有用である。従っ
てここに開示される抗ビールス化合物はビールス及び好
ましくはビールス宿主細胞を適当な本発明化合物の有効
量と接触させることによってビールス複製を阻止するの
に使用することが出来る。本発明は更に本発明の化合物
を抗ビールス剤として使用する方法に関する。

［発明の構成］より詳しくは本発明は下記の一般式を有する化合物に関
する。

式中Ｒ、Ｒ′、Ｒ″は夫々水素又は１〜４個の炭素原子
の低級アルキル、Ｘは水素、クロロ、ブロモ、アルキル
チオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ヒ
ドロキシ、アルコキシ、ベンゾイル、アセチル、又はア
ルキルであり、Ｙは水素、ハロ、ジ又はトリクロロ、ア
ルキル、アルコキシ、メチレンジオキシ、又はフェノキ
シであり、点線は2,3-又は3,4-位置において選択的に二
重結合が存在しうることを示すが、但し、点線が二重結
合の2,3-位置での存在を表わす時にはＲ基は存在せず、
更に点線が二重結合の存在を示す時にはＸ及びＹは両方
とも水素であることはないことを条件とする。

単独又はアルキルチオ又はアルキルスルホニル等のより
大きな基の一部として、又はアルコキシ（アルキルオキ
シ）の一部として意味されるアルキル又は低級アルキル
基という場合には、どのような場合も、アルキル基が１
〜４個の炭素原子を含む化合物を包含する。そのような
アルキル又はアルキル含有基の例は、メチル、エチル、
プロピル、ブチル、メチルチオ、エチルチオ、ブチルチ
オ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、ブチル
スルフィニル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、
ブチルスルホニル、メトキシ、エトキチ、プロボキシ、
及びブトキシである。上記の構造式中置換基Ｘは任意の
ピリジン環上の可能な位置に位置できる（即ちピラノ
[2,3-b]ピリジン構造中の5,6又は７位置）がピラノ[2,3
-b]ピリジン構造の６位値が好ましい。Ｙに関し上での
べたハロ置換基はフルオロ、クロロ、又はブロモを含
む。Ｙの基は又フェニル還上のポリ置換基例えばジクロ
ロ、トリクロロ又はメチレンジオキシを意味し得る。ジ
クロロ又はトリクロロ置換基の場合には全ての異性体が
含まれるが、4-クロロフェニル及び3,4-ジクロロフェニ
ル化合物が好ましい。Ｙがメチレンジオキシである場合
には置換基はフェニル環の3,4-位置である。

本発明に於て包含される化合物の例は以下である。

2-(3,4-ジクロロフェニル)-3,4-ジヒドロ-6-(メチルス
ルホル)-2H-ピラノ[2,3-b]ピリジン、 6-ブロモ-2-(3,4-ジクロロフェニル)-3,4-ジヒドロ-2H-
ピラノ[2,3-b]ピリジン、 6-ブロモ-2-(3,4-メチレンジオキシフェニル)-3,4-ジヒ
ドロ-2H-ピラノ[2,3-b]ピリジン、 6-ブロモ-2-(2,4-ジクロロフェニル)-3,4-ジヒドロ-2H-
ピラノ[2,3-b]ピリジン、 2-(3,4-ジクロロフェニル)-3-メチル-3,4-ジヒドロ-6-
（メチルスルホル）-2H-ピラノ[2,3-b]ピリジン、 2-(3,4-ジクロロフェニル)-4-メチル-3,4-ジヒドロ-6-
（メチルスルホル）-2H-ピラノ[2,3-b]ピリジン、 2-(3,4,5-トリクロロフェニル)-3,4-ジヒドロ-6-（メチ
ルスルホル）-2H-ピラノ[2,3-b]ピリジン、 2-(4-メチキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-6-（メチルスル
ホル）-2H-ピラノ[2,3-b]ピリジン、 2-(3,4,-ジクロロフェニル)-3,4-ジヒドロ-6-(n-ブチル
スルホル）-2H-ピラノ[2,3-b]ピリジン、 2-(3,4-ジクロロフェニル)-3,4-ジヒドロ-6-アセチル-2
H-ピラノ[2,3-b]ピリジン、 2-(3,4,-ジクロロフェニル)-3,4-ジヒドロ-6-メトキシ-
2H-ピラノ[2,3-b]ピリジン、 7-クロロ-2-(3,4-ジクロロフェニル)-3,4-ジヒドロ-2H-
ピラノ[2,3-b]ピリジン。

上の置換基を定義するにあたってある種のより好ましい
ものが既に示された。これらの優先的なものとは別に以
下のものが与えられる。Ｒ、Ｒ′、Ｒ″が水素である化
合物は本発明の好ましい化合物である。別の好ましい群
はＸ及びＹが水素以外の化合物である。更に好ましい群
はＸ及びＹが水素以外であるがＲ、Ｒ′、Ｒ″が夫々水
素である化合物である。更に好ましい化合物群はＸがピ
ラノピリジン構造の6-位置におけるクロロ、ブロモ又は
メチルスルホニルのものである。更に好ましい化合物群
はＹが4-クロロ又は3,4-ジクロロであるものである。

［製造方法］本発明のピラノピリジン類は下記の構造式の適当なアル
コールを環化するすることによって得られる。

式中Ｘ、Ｙ、Ｒ、Ｒ′及びＲ″は上に定義の通りであ
り、Ｑはメトキシ又は塩素である。2-メトキシピリジン
が含まれる時には示される化合物は先ず臭化水素酸と反
応させ、エーテルを壊裂させ、壊裂した生成物をすぐに
酢酸のような酸と反応させ、環化を生じピラノピリジン
を与える。Ｑが塩素である時にはアルコールを強塩基に
かけて環化を生じる。出発物質IIIの場合には関与する
アリルアルコールを先ず環化を行う前に構造式IIから得
たのと類似のアリルイオンに異性化しなくてはならな
い。対応するケトンから還元によって中間体アルコール
が得られるときには一般に還元を行ってアルコールを得
て、次に特に単離することなしにすぐに示されたように
アルコールを環化することがよい。それでもアルコール
が工程中で得られ、望まれるならば段階的なやり方でこ
れを純粋な形で単離し、環化することが出来る。

上で得て最終生成物がピラノピリジン環の3,4-位置に不
飽和を含む時にはこれは水素及びラネーニッケルで接触
的に還元でき、対応する3,4-ジヒドロ化合物を得るか又
は二重結合は1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンカ-7-エン
等の塩基によって2,3-位置に異性化できる。

既にのべた環化手順が本発明の化合物の調製に於てある
時点において使用される。出発物質として使用したアル
コールを得るために幾つかの方法が使えるが、これは次
の工程にまとめることが出来る。

工程Ｉ上の皿に対応する化合物を得る為に適当なシンナムアル
デヒドを式のリチウム化合物と不活性溶媒中で標準手順によって反
応させる。示されたリチウム化合物は一般にその場で対
応する3-ブロモピリジンから-70℃においてn-ブチルリ
チウム等の試薬をエーテル中で用いてつくられる。示さ
れたブロモ化合物それ自体は酢酸中適当な2-メトキシ-5
-X-ピリジンの臭素化によって得られる。

工程 II 工程Ｉでのべたリチウム化合物(IV)はＱがメトキシであ
る形式IIの他のアルコール中間体を製造するのにも使用
される。特定的にはリチウム化合物IVをジメチルホルム
アミドと反応させ、リチウムをホルミル基で置き換え
る。生じるピリジン-3-カルボキサルデヒドを次に適当
なアセトフェノンで強塩基の存在下でクライゼン−シュ
ミット縮合において縮合させてチャルコン（chalcone＝
ベンジルアセトフェノンの俗名）を与える。チャルコン
のカルボニル基を次に水素化ホウ素ナトリウム等の試薬
によって還元し、上の式IIによって示される一般形のア
ルコールを与える。

別の方法としてはチャルコンのオレフィン性二重結合を
先ず水素及びラネーニッケルで還元し、続いて所望によ
りカルボニル基の還元を行う。これは飽和アルコールを
与え、これを次に環化して3,4-ジヒドロピラノピリジン
を与える。

このチャルコン手順の変化形ではリチウム化合物IVをア
セトニトリル又はアセトアルデヒドと反応させ、続いて
酸化して対応する3-アセチルピリジンを得る。このアセ
チルピリジンを次に適当な置換したアルデヒドでクライ
ゼン−シュミット縮合により反応させ、前にのべたチャ
ルコンを与えるが、これは異性形（逆）チャルコンであ
ろう。即ち、チャルコンのカルボニル基の還元は形式II
Iのアルコールを与え、これは前に述べた工程Ｉに従っ
て得られるのと類似のものであろう。

工程 III 前に述べた中間アルコールの別の調製方法に於てはリチ
ウム化合物IVを調製するのに使用した3-ブロモ化合物を
ヘック(Heck)反応において使用することが出来る。即ち
ブロモピリジンを式のエテニルアルコールとパラジウムジアセテート及び不
活性溶媒の存在下で反応させ、式のケトンを与える。ケトンのカルボニル基を次に前に述
べた形式IIのアルコールに水素化ホウ素ナトリウム等の
標準試薬を用いて還元する。示されたケトンVIもアルキ
ルグリニヤール試薬(RMgCl)と反応し、対応する第三級
アルコールを与える。そのような手順はＲがアルキルで
ある化合物を製造するのに使用される。

工程 IV 工程IIIの変法と考えられるものに於いてはヘック反応
はエチルアルコールＶ及び2-クロロ-3-ヨード-5-（メチ
ルスルホニル）ピリジンを用いて実施でき、メチル基が
2-クロロで置き換えられていることを除きVIに類似のケ
トンを与える。このケトンを次に対応するアルコールへ
水素化ジイソブチルアルミニウムを低温で用いて還元
し、生じるアルコールを2-クロロピリジンに対して前に
述べたように環化する。この手順で使用される必要なヨ
ード化合物を2,5-ビス（メチルスルホニル）ピリジンか
ら出発し、これを硫酸で処理し、2-置換基を加水分解
し、続いてヨウ化カリウム／カリウムアイオデートでヨ
ウ素化することによって得られ、この手順で3-ヨード-5
-（メチルスルホニル）-2(1H)-ピリジンが生成物として
得られる。これを次にオキシ塩化燐で処理し、対応する
2-クロロピリジンを与える。ヨウ素の代りに臭素を含有
している対応する化合物は上に述べた手順においてヨウ
素化剤の代りに臭素化剤を用いて、続いて2-クロロ化合
物に変換することによって得られる。生じる3-ブロモ化
合物は3-ヨード化合物と同じ様に使用できる。前に述べ
た一般手順に加えて、上に述べた最終生成物のあるもの
は他の生成物を使用するのにも使用できる。特定してい
えばＸが6-ブロモである最終生成物はt-ブチルリチウム
等のアルキルリチウムと-100℃で反応出来、対応する6-
リチオ誘導体に与える。このリチオ誘導体をその場で反
応させ、種々の他の6-置換生成物を与える。従ってリチ
ウム化合物のジアルキルジスルフィドとの反応は対応す
る6-アルキルチオ化合物を与える。このアルキルチオ化
合物を次に適当な酸化剤を用いて対応するアルキルスル
フィニル及びアルキルスルホニル化合物に酸化できる。

ベンゾニトリル又はアセトニトリルとのリチオ化合物
の反応は対応する6-ベンゾイル又はアセチル化合物を与
える。別の方法としてはリチウム化合物をアセトアルデ
ヒドと反応させ対応するアルコールを与え、続いてその
アルコールを酸化させ対応するアセチル化合物を与え
る。6-アルキル化合物を得る為にはリチウム化合物をヨ
ウ化メチル等のアルキルハライドと反応させる。

他の手順に於てリチウム化合物は単にメタノールで停止
させ、対応する6-水素化合物を与える。更に又別の反応
においてリチウム化合物をブチルボレートと反応させ、
続いて過酸化物等の酸化剤で処理し、対応するヒドロキ
シ化合物を与える。ヒドロキシ化合物をジメチルサルフ
ェートとアルカリ条件下で反応させると対応する6-メト
キシ化合物を与える。

本発明の化合物の製造の方法は、一般的に上に6-置換化
合物の調製のみについて記載されたがこれはその形式の
置換が最も容易に得られるからである。しかしながら同
様の手順を置換基がピリジン環の他の位置に位置する異
性体化合物の調製にも使用できる。しかしある種の特別
の手順がそのような異性体化合物を得るのによりよいこ
とがあり得る。従って2-クロロ-6-メトキシピリジンか
ら出発し、これを一連の工程Ｉ又はII中に記載された反
応にかけ6-ブロモ-7-クロロ最終生成物を与え、次いで
洗濯的に6-ブロモ原子を接触的水素添加によって除去す
ることが可能であろう。別の方法としては6-ブロモ最終
生成物を5-位置においてリチウム化し、続いて種々の基
をその位置に標準の手順によって導入し、最終的に6-ブ
ロモ原子を除去することが出来る。

［用途、活性の試験法等］本発明の化合物は抗ビールス剤として有用である。従っ
てここに開示される化合物、即ち式Ｉの抗ビールス化合
物はビールス及び好ましくはビールス宿主細胞を適当な
本発明化合物の有効量と接触させることによってビール
ス複製を阻止するのに使用することが出来る。本発明は
更に本発明の化合物を抗ビールス剤として使用する方法
に関するものであり、ここでビールス又はビールス宿主
細胞（即ちビールスの感染に感受性の細胞）を一又はそ
れ以上の本発明の化合物の有効量と接触させる。本発明
は又、約0.00001%又はそれ以下ないし約99重量％の活性
化合物を製薬上受入れられる担体と組合わせて含有しう
る抗ビールス組成物に関する。典型的には活性化合物の
低％を用いる組合わせにおいては製薬上受入れられる担
体は液体形であり、従って0.00001%又はそれ以下の重量
の活性化合物を含有する組成物は担体ml当たり0.1μｇ
又はそれ以下の活性化合物を含有する組成物に等しい。

本発明の抗ビールス化合物は特にピコルナビールス即ち
小リボ核酸ビールスに対し、特に有効であることが分か
った。ビコルナビールスはエンテロビールス、リノビー
ルス、及び多くの植物病ビールス等のビールスを含んで
いる。抗ビールス活性及び抗ビールス活性のスペクトラ
ム及び毒性及び副作用は、いくらか化合物によって変
る。

本発明の化合物の抗ビールス活性は以下の組織培養試験
手順を用いて実証された。

ヘラ細胞（ギブコ、ニューヨークグランドアイランド）
を成育し、36℃でコーニング75cm²組織培養フラスコ中
で１％の抗生物質原液を補充したアーレス塩(Earles Sa
lt)を有するイアグレス(Eagles)最小必須培地を用いて
成育保持した。７〜10％熱不活性化死亡した子牛血清を
細胞成育のため（成育培地）培地に加え、濃度を1%〜2%
に細胞保持の為に減少させた（維持培地）。細胞ストッ
クを液体窒素中に保持し、10及び100の通過水準の間で
使用した。

ヘラ細胞を濃度0.1〜1.3×10⁵細胞／ウエルで1.0ml成育
培地中の24のウエルのミクロ滴定プレートに移した。湿
潤CO₂（5% CO₂,95%空気）インキュベーター中の36℃で2
4時間の成育の後、培養基を60〜75%で単一層化し、使用
の準備が出来た。各試験化合物2mgを0.1mlのアセトンに
混合し、続いて10mlの維持培地を加えて、200μｇ化合
物／mlの原液濃縮物を与えた。希釈物を次に同じ培地中
で調製し、種々の試験濃度を与えた。24ウエルミクロ滴
定中のヘラ細胞培養基を流し出し、1.0mlの化合物含有
又は化合物のない維持培地を再仕込した。適当な単一層
を次に0.1ml(10〜100 TCID₅₀)ビールスで挑戦させた。
細胞培養基を33又は36℃で湿潤化CO₂インキュベーター
中で培養し、48、72及び96時間挑戦後顕微鏡で化合物細
胞毒性及びビールス細胞病効果(CTE)について調べた。
ビールスCPEは−（CPE無し）、+1(20%CPE)、+2(40%CP
E)、+3(60%CPE)、+4(80%CPE)又は+5(100%CPE)でグレー
ド付けをした。ビールスのCPEを50%だけ減少させる最小
化合物濃度又は対照と比較して50%又はそれ以上だけビ
ールスのCPEを減少させる最小化合物濃度をその化合物
の最小阻止濃度(MIC₅₀)と考えた。

上の手順を用いて本発明の化合物をビールスRV-1A、RV-
2、RV-9、RV-39及び、RV-64に対して試験した。前に示
したように活性の変化が観測されたが殆どの化合物はMI
C₅₀が1.3μg/ml又はそれ以下で全てのビールスに対して
活性であった。この点に関する例外は6-（ブチルチオ）
-2-(3,4-ジクロロフェニル)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラノ
[2,3-b]ピリジン（RV-2及びRV-39に対してのみ活性）、
3,4-ジヒドロ-6-（メチルスルホニル）-2-フェニル-2H-
ピラノ[2,3-b]ピリジン（夫々RV-2、RV-9、RV-39に対し
てのみ2.5，2.5及び５μg/ml活性である）及び6-ブロモ
-2-フェニル-2H-ピラノ[2,3-b]ピリジン（RV-1Aに対し
てのみ活性）であった。

上の手順に於て最も活性の化合物の幾つかは他のビール
スに対しても試験され、RV-1B、RV-10、RV-13、RV-21、
RV-29、RV-32、RV-33、RV-44、RV-49、RV-55、RV-74、R
V-89、RV-ハンクス、Echo 6、Echo 12、Echo 30及びエ
ンテロ70ビールスに対して活性であることが分かった。

本発明の化合物はまたマウス中で（400mg/kg径口）試験
され、マウスの血清を調べかなりの量の試験化合物が存
在することが見出された。それらの明白な利点、例えば
低い化合物濃度に於ける広い抗ビールス活性スペクトラ
ムのため化合物2-(3,4-ジクロロフェニル)-3,4-ジヒド
ロ-6-(メチルスルホニル)-2H-ピラノ[2,3-b]ピリジン、
6-ブロモ-2-(3,4-ジクロロフェニル(-3,4-ジヒドロ-2H-
ピラノ[2,3-b]ピリジン及び6-クロロ-2-(3,4-ジクロロ
フェニル)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[2,3-b]ピリジンは
本発明の好ましい具体例である。

［用量、投与方法等］本発明化合物を使用するにあたってビールス又はビール
ス宿主細胞は１又はそれ以上のビールスを阻止するのに
有効な量の化合物と接触される。本発明はどんな特定の
作用理論にも制限されるものとは解釈されないが本発明
の化合物は細胞から離れたビールス粒子の直接的化学的
又は物理的不活性化によるものではなくて化合物は宿主
細胞中でビールスを阻止するように作用するようであ
る。成育していない環境において実施された抗ビールス
応用においては後の宿主細胞との接触が起きる時に有効
な量の化合物の持続した存在を確実にするような方法で
接触は実施されるべきである。好ましくは化合物は宿主
細胞を有効抗ビールス量（即ち有意義なビールス阻止を
達成するのに使用されなければならない量）の一つ又は
それ以上の化合物と接触させることによって使用され
る。接触は組織培養基中の細胞に化合物を添加するなど
直接に実施され、ピコルナビールスの汚染を阻止するこ
とがっできる。接触は又動物（好ましくはほ乳類）に本
発明の化合物の抗ビールス投与量を投与することによっ
ても行うことが出来る。化合物は動物に非径口的（例え
ば腹腔内、皮下又は静脈内注射）、局所的（例えばエロ
ゾル又はスキンローション中で使用されるか、鼻内又は
口腔内で投与される）、こう門内又は径口により投与で
きる。そのような応用において１又はそれ以上の化合物
の有効抗ビールス投与量が動物に投与される。個々の場
合における動物への投与の為の化合物又は化合物類の選
択は、毒性、突然変異発生性、投与の容易さ、抗ビール
ス活性（効力）、安定性、安定な担体との適合性等の考
慮によって支配される。

使用されるべき化合物又は化合物類の正確な量、即ち望
まれる効果を与えるのに十分な化合物又は化合物類の量
は使用される化合物、接触又は投与の形式、動物の大き
さ又は年齢及び種類、投与の経路、時間及び頻度、関与
するビールス又は複数のビールス、そして化合物が予防
的に投与されるのか又は感染したビールスを阻止するの
に感染動物に対して投与されるか、などの種々の要因に
依存する。個々の場合において投与されるべき量は慣用
の範囲決定技術によって確認できる。例えば慣用のビー
ルス検定手順を用いて異なる率に於て生じる効果を観察
することによる。

化合物は好ましくは化合物の製薬上受入れられる担体、
即ち活性化合物に対して化学的に不活性で、使用条件で
悪い副作用又は毒性を有しない担体と混合してなる組成
物の形式で投与されるのが好ましい。上に示したように
組織培養培地に投与される時化合物は低い濃度、例えば
試験ビールスRV-1Aに対する試験において細胞病理効果
に於ける50%減少を生じる6-ブロモ-2-(3,4-ジクロロフ
ェニル)-ジヒドロ-2H-ピラノ[2,3-b]ピリジン0.008μ/m
l等の低い濃度で有意義な抗ビールス活性を示す。

そのような組成物は担体1ml当たり約0.1μｇ又はそれ以
下の活性化合物から約99重量％の活性化合物迄を製薬上
受入れられる担体と組合わせて含有できる。

好ましい組成物は担体ml当たり約0.1μｇの活性化合物
から製薬上受入れられる担体中における活性化合物約0.
0025%〜約0.05%〜約0.25%〜約0.5%〜約1%〜約10%〜約25
%〜約50%重量を含む組成物を含む。

組成物は固体形、例えば錠剤、カプセル、か粒、飼料混
合物、飼料添加物、及び濃縮物、粉末、粒等、並びに液
体形、例えば滅菌注射懸濁液、径口投与懸濁液、又は溶
液の形であり得る。製薬上受入れられる担体は賦形薬、
例えば表面活性分散剤、懸濁剤、錠剤結合剤、滑剤、香
味剤、及び着色剤を含み得る。適当な賦形薬は、例えば
レミントンズファーマスーティカルマニュファクチャ
リング 13版、マークパブリッシングカンパニー(Mack
Publishing Co.ペンシルバニア州イーストン、1965)中
に開示されている。

次の実施例は本発明を説明するために与えられるがこれ
らはいかなることがあっても本発明を限定するものと解
釈されるべきではない。

調製例１ 50mlのメタノール中の14.8gの2,5-ジクロロピリジンの
攪はん懸濁液にメタノール中の25%ナトリウムメトキシ
ド溶液30mlを加え、混合物を窒素下で還流まで加熱し
た。24時間後別の30mlのナトリウムメトキシド溶液を加
え、還流を合計68時間続けた。沈殿する塩化ナトリウム
をろ過で除き、ろ液を大気圧で基の容量の薬1/4迄濃縮
し、エーテルと水の間に分配した。水相をエーテルで抽
出し、一緒にしたエーテル層を飽和した塩化ナトリウム
溶液で洗い、炭酸カリウム上で乾燥し、大気圧で薄い茶
色の油に濃縮した。この残留物を蒸留し、5-クロロ-2-
メトキシピリジンを無色の液体、沸点約82〜84℃（20メ
ートル）として得た。

上の手順を2,5-ジブロモピリジンを用いて繰り返すと、
得られた生成物は5-ブロモ-2-メトキシピリジン、沸点
約99〜101℃（28トール）であった。

調製例２ 10mlの酢酸中の2.5gの無水酢酸ナトリウムの攪はん懸濁
液に4.3gの5-クロロ-2-メトキシピリジンを加え、続い
て10mlの酢酸中の3.1mlの臭素の溶液を加えた。混合物
を80℃で６時間温め、次に放冷し、23℃で64時間攪はん
した。これをエーテルと水の間に分配し、生じるエーテ
ル層を1Nの水酸化ナトリウム水溶液で洗い、次に5%の重
亜硫酸ナトリウム水溶液で洗い、炭酸カリウム上で乾燥
し、減圧下で濃縮し、茶色の固体の残留物を残した。こ
の残留物をバルボツーバルブで蒸留し、20トールに於て
140〜150℃で蒸発する物質を集め、3-ブロモ-2-クロロ-
2-メトキシピリジンを固体として得た。融点約45〜47.5
℃。

調製例３ 500mlの酢酸中の111.4gの2-メトキシピリジンの攪はん
溶液に約５分間かけて少量づつ164.1gの無水酢酸ナトリ
ウムを塊の形成を避けるようにして添加した。次に179.
3mlの臭素を温度が35℃に保たれるような速度で加え
た。この添加ののち混合物を80℃で６時間温め、次に25
℃で16時間攪はんした。この混合物を２リットルの水に
注ぎ、生じる水性混合物を２回500mlの四塩化炭素で抽
出した。有機抽出物を1N水酸化ナトリウム水溶液、及び
1N重亜硫酸ナトリウムで洗って硫酸マグネシウム上で乾
燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、黄色の液体を残し、こ
れは冷却すると固化した。粗生成物を３トールにおける
短いビグローカラムを通して蒸留し、主として5-ブロモ
-2-メトキシピリジンからなる前溜出物の後に３トール
において110〜112℃に於て沸騰するフラクションを集め
た。これは3,5-ジブロモ-2-メトキシピリジンを白色の
固体として与え、融点約49〜51℃であった。

調製例４ 75mlの無水エーテル中の4.0gの3-ブロモ-5-クロロ-2-メ
トキシピリジンの溶液を-70℃に窒素下で冷却した。生
じるスラリーを急速に攪はんし、12.0mlの1.65Mn-ブチ
ルリチウム／ヘキサンを約５分間かけて温度を-70℃以
下に保ちながら滴下した。生じる混合物は均一となり、
15分後35mlのエーテル中の3.0gの4-クロロシンナムアル
デヒドを温度を-60℃以下に保ちながら滴下した。冷た
い混合物を次に飽和重炭酸ナトリウム水溶液中に注ぎ生
じる混合物をエーテルで抽出した。エーテル層を飽和塩
化ナトリウム水溶液で洗い、炭酸カリウム上で乾燥し、
減圧下で濃縮し、白色の固体を得た。この固体を酢酸エ
チル／ヘキサンの混合物から再結晶し、(E)-5-クロロ-
α-[2-(4-クロロフェニル）エテニル]-2-メトキシ-3-ピ
リジンメタノールを白色の針状物として得た。融点約13
5〜139.5℃。

上記の手順を3-ブロモ-5-クロロ-2-メトキシピリジン及
び3,4-ジクロロシンナムアルデヒドを用いて繰り返した
時に、得られた生成物は(E)-5-クロロ-α-[2-(3,4-ジク
ロロフェニル）エテニル]-2-メトキシ-3-ピリジンメタ
ノールであった。

調製例５ 900mlの無水エーテル中の60.6gの3,5-ジブロモ-2-メト
キシピリジンの溶液を窒素下で攪はんし、-78℃に冷却
し、濃厚なスラリーを与えた。効率良い攪はんを反応容
器の壁に固形出発物質が付着するのを防止するために用
いた。温度を-65℃以下に保ちながら85mlの2.67モルn-
ブチルリチウム／ヘキサンを滴下した。反応混合物は添
加完了すると均一であり、これを-78℃で15分間攪はん
した。次に200mlの無水テトラヒドロフラン中の45.6gの
3,4-ジクロロシンナムアルデヒドの溶液を温度を-65℃
以下に保ちながら滴下した。添加が完了した時に100ml
の飽和重炭酸ナトリウム水溶液を冷たい反応混合物に添
加した。これを約-40℃に温め、次にエーテルと飽和重
炭酸ナトリウム水溶液の間に分配した。水性の層をエー
テルで抽出し、一緒にしたエーテル層を飽和塩化ナトリ
ウム水溶液で洗い、炭酸カリウム上で乾燥し、ろ過し、
濃縮して薄い黄色の固体を残した。これを2-プロパノー
ル／酢酸エチル／ヘキサン(1:3:5)の混合物から再結晶
し、(E)-5-ブロモ-α-[2-(3,4-ジクロロフェニル）エテ
ニル]-2-メトキシ-3-ピリジンメタノール、融点約149〜
150℃を得た。

上の手順を3,5-ジブロモ-2-メトキシピリジン及びシン
ナムアルデヒドを用いて繰り返した時得られた生成物は
(E)-5-ブロモ-α-(2-フェニルエテニル）)-2-メトキシ-
3-ピリジンメタノールであった。

調製例６ 200mlの無水エーテル中の13.4gの3,5-ジブロモ-2-メト
キシピリジンの攪はん懸濁液に-70℃で窒素下において2
9.2mlの1.71 M n-ブチルリチウム／ヘキサンを温度を-7
0℃以下に保ちながら約20分かけて滴下した。攪はんを1
0分間続け、10ml中のエーテル中の約7.7mlのジメチルホ
ルムアミドの溶液を加えた。温度は-55℃に上昇、混合
物を再度-70℃に冷却させた。次に15分後冷たい混合物
を過剰の水性1M塩酸中に注いだ。混合物を室温まで攪は
んし、層を次に分離し、水相をエーテルで抽出した。一
緒にしたエーテル層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗
い、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮して薄
黄色固体を与えた。ヘキサンから固体を再結晶化すると
黄色の結晶、融点約92〜95℃を得たがこれは主として5-
ブロモ-2-メトキシピリジン-3-カルボキサルデヒドであ
った。nmrスペクトルは他の可能なアルデヒド異性体（3
-ブロモ-2-メトキシピリジン-5-カルボキサルデヒド）
の存在を示したが二つの異性体の比率は約12:1であっ
た。

上の手順を3-ブロモ--5-クロロ-2-メトキシピリジンを
用いて繰り返した時に得られた生成物は5-クロロ-2-メ
トキシピリジン-3-カルボキサルデヒド、融点約93〜96
℃であった。

調製例７ 30mlのテトラヒドロフラン中の6.5gの5-ブロモ-2-メト
キシピリジン-3-カルボキサルデヒドの溶液に、窒素下
で100mlのメタノール、続いて4.6gの4-クロロアセトフ
ェノンを加えた。次に15mlの水中の6.6gの85%水酸化カ
リウム溶液を加えた。混合物は温めると黄色となり、濃
厚な沈殿物を沈積した。これを次に機械的に約1.5時間
温度が約25℃に戻るまで攪はんした。これを次に更に氷
浴中で冷却し、20mlの5M水性塩酸を少量づつ添加するこ
とにより中和した。生じるペースト状の混合物を400ml
の水中に注ぎ、1N塩酸でpH1に酸性にし、次にろ過し
た。湿った生成物を2-プロパノール／酢酸エチル (3:
1)と共に沸騰し、冷却しろ過した。フィルターケースを
減圧下で乾燥し、薄黄色固体として(E)-3-(5-ブロモ-2-
メトキシ-3-ピリジン)-1-(4-クロロフェニル)-2-プロペ
ン-1-オンを得た。融点約168.5〜171.5℃。

上の手順を4-メチルアセトフェノンを用いて繰り返すと
得られた生成物は(E)-3-(5-ブロモ-2-メトキシ-3-ピリ
ジン)-1-(4-メチルフェニル)-2-プロペン-1-オンであっ
た。

同様に上の手順に於て3,4-ジクロロアセトフェノンを4-
クロロアセトフェノンの変りに用いると得られた生成物
は(E)-3-(5-ブロモ-2-メトキシ-3-ピリジン)-1-(3,4-ジ
クロロフェニル)-2-プロペン-1-オンであった。

実施例１ 600mlの酢酸中の65.9gの(E)-5-ブロモ-α-[2-(3,4-ジク
ロロフェニル）エテニル]-2-メトキシ-3-ピリジンメタ
ノールの攪はん溶液を100℃に窒素下で加熱し、アリリ
ックアセテート及び出発物質の混合物を得た。次に60ml
の48%水性臭化水素酸を一度に加え、反応の進行を温度
を95〜100℃に保ちながら薄層クロマトグラフフィーで
モニターした。15分以内に混合物を急速に氷水浴中で20
℃に冷却し、次に２リットルの水に注いだ。エーテル
（１リットル）を水溶性混合物抽出に使用した。エーテ
ル層を1000mlの水で３回洗い、続いて飽和重合炭酸ナト
リウム水溶液で洗って、最後に飽和塩化ナトリウム水溶
液で洗った。硫酸マグネシウム上で乾燥後エーテル溶液
をろ過し、減圧下で濃縮し、約60gの暗黄色固体を得
た。この粗生成物を塩化メチレン中に溶解し、溶液をシ
リカゲルに通すことにより精製し、溶媒蒸発後無色固体
を得た。これを次に無水エタノールより再結晶し、6-ブ
ロモ-2-(3,4-ジクロロフェニル)-2H-ピラノ[2,3-b]ピリ
ジン、融点約100.5〜101℃を得た。

上記手順を適当な部分置換出発物質を使用し繰り返した
とき次のものが得られた。

6-ブロモ-2-フェニル-2H-ピラノ[2,3-b]ピリジン、融点
約103.5〜105℃、 6-クロロ-2-(3,4-ジクロロフェニル)-2H-ピラノ[2,3-b]
ピリジン、 6-クロロ-2-(4-クロロフェニル)-2H-ピラノ[2,3-b]ピリ
ジン、融点約91.5〜93℃。

実施例２調製例５の段落１の手順を2-メチル-3-フェニル-2-プロ
ペナール及び4-フェニルブト-3-エン-2-オンを3,4-ジク
ロロシンナムアルデヒドの代りに用いて対応するピリジ
ンメタノール生成物を得た。これを次に酢酸、そして次
に臭化水素酸と実施例１の手順に従って反応させ、次の
生成物を得た。

6-ブロモ-3-メチル-2-フェニル-2H-ピラノ[2,3-b]ピリ
ジン、 6-ブロモ-4-メチル-2-フェニル-2H-ピラノ[2,3-b]ピリ
ジン、実施例３ 275mlのテトラヒドロフラン中の30gの(E)-3-(5-ブロモ-
2-メトキシ-3-ピリジン)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-2-
プロペン-1-オン及び260mlの無水エタノールの攪はん懸
濁液に6.0gの水素化ホウ素ナトリウムを加えた。窒素下
で１時間後反応混合物を1N水酸化ナトリウム水溶液とエ
ーテルの間で分配した。エーテル層を飽和塩化ナトリウ
ム水溶液で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮
し、薄黄色油を得、これは粗製α-[2-(5-ブロモ-2-メト
キシ-3-ピリジニル）エテニル]-3,4-ジクロロベンゼン
メタノールであった。400mlの酢酸中の25.9gのこの粗製
アルコールの攪はん溶液に窒素下で25mlの48％水性臭化
水素酸を加えた。混合物を85℃で約30分間加熱し、次に
急速に氷浴中で23℃に冷却し、水とエーテル間に分配し
た。エーテル層を数回水で洗い、次に連続して飽和重炭
酸ナトリウム水溶液及び塩化ナトリウム水溶液で洗っ
た。これを次に硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下溶媒
を蒸発し、薄黄色油を得た。溶離液としてクロロホルム
を用いたシリカゲルの層を通すろ過により薄黄色固体と
して6-ブロモ-2-(3,4-ジクロロフェニル)-2H-ピラノ[2,
3-b]ピリジンを得て、これは実施例１で得た物質と同じ
特性を示した。

上記の手順を(E)-3-(5-ブロモ-2-メトキシ-3-ピリジン)
-1-(4-メチルフェニル)-2-プロペン-1-オンで出発して
繰り返すと得られた生成物は、6-ブロモ-2-(4-メチルフ
ェニル)-2H-ピラノ[2,3-b]ピリジンであった。

同様に出発物質として(E)-3-(5-ブロモ-2-メトキシ-3-
ピリジン)-1-(4-クロロフェニル)-2-プロペン-1-オンを
使用した時得られた生成物は6-ブロモ-2-(4-クロロフェ
ニル)-2H-ピラノ[2,3-b]ピリジンであった。

実施例４ 40mlのテトラヒドロフラン中の2.9gの6-ブロモ-2-(3,4-
−ジクロロフェニル)-2H-ピラノ[2,3-b]ピリジンの溶液
に0.5mlの1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-ウンデカ-7-エン
を加えた。25℃で１時間後反応混合物を酢酸エチルと飽
和塩化アンモニウム水溶液の間で分配した。酢酸エチル
層を硫酸マグネシウム上で乾燥し溶媒を蒸発して固体残
留物を残した。これをエタノールから再結晶し、6-ブロ
モ-2-(3,4-ジクロロフェニル)-4H-ピラノ[2,3-b]ピリジ
ン、融点約138〜139.5℃を得た。

実施例５ 220mlの無水テトラヒドロフラン中の49.3gの6-ブロモ-2
-(3,4-−ジクロロフェニル)-2H-ピラノ[2,3-b]ピリジン
の溶液に550mlの無水エタノールを加えた。溶液を含ん
でいるフラスコを窒素でフラッシュし、60.4gのW-2ラネ
ーニッケルの水性スラリーを加えた。混合物を次に急速
に窒素雰囲気下で合計６時間攪はんした。反応の進行は
出発物質と生成物が薄層クロマトグラフィ(TLC)で分離
できなかったのでカラースポット試験によってモニター
した。従って小部分を定期的に注射器によって引き抜き
TLCプレート上にスポットし、15%酢酸エチル／ヘキサン
中で展開させた。プレートをエタノール中p-トルエンス
ルホン酸1%溶液中に浸し、ぬぐって乾燥し、数分間熱い
プレート上で乾燥した。オレフィン性の出発物質は暗い
黄褐色スポットを生じ、カラースポット試験がかすかな
黄色の脱色を与えた時に反応は完了と判断した。水素雰
囲気下を次に窒素で置き換え、触媒をセライトの詰物を
通してろ去した。触媒を溶媒で覆われるように注意しな
がら十分塩化メチレンで洗った。ろ液を減圧下で小容量
に濃縮し、生成する結晶をろ過で分離した。ろ液を次に
濃縮し、フラッシュクロマトグラフィにかけ、追加的な
固体生成物を得た。エタノールからの固体の再結晶は6-
ブロモ-2-(3,4-ジクロロフェニル)-3,4-ジヒドロ-2H-ピ
ラノ[2,3-b]ピリジン、融点約106〜109℃を得た。この
化合物は次の構造式を有している。

実施例６実施例５の水素添加を適当な出発物質を用いて繰り返し
た時次の化合物が得られた。

6-クロロ-2-(4-クロロフェニル)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラ
ノ[2,3-b]ピリジン、融点約109〜111℃ 6-クロロ-2-(3,4-ジクロロフェニル)-3,4-ジヒドロ-2H-
ピラノ[2,3-b]ピリジン、融点約106.5〜107.5℃ 6-ブロモ-3,4-ジヒドロ-2-フェニル-2H-ピラノ[2,3-b]
ピリジン、融点約109〜111℃ 6-ブロモ-3,4-ジヒドロ-2-(4-メチルフェニル）-2H-ピ
ラノ[2,3-b]ピリジン、融点約126〜127℃ 6-ブロモ-2-(4-クロロフェニル)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラ
ノ[2,3-b]ピリジン、融点約112.5〜114℃ 実施例７ 5-ブロモ-2-メトキシピリジン-3-カルボキサルデヒドを
適当なアセトフェノンと調製例７の手順にしたがって反
応させた。生じるケトンを次に対応するアルコールに還
元し、実施例２に記載の手順に従って環化した。不飽和
環化生成物を次に実施例５の手順に従って水素添加し
た。この方法によって次の化合物が得られた。

6-ブロモ-2-(4-ブロモフェニル)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラ
ノ[2,3-b]ピリジン、 6-ブロモ-2-(3-クロロフェニル)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラ
ノ[2,3-b]ピリジン、 6-ブロモ-3,4-ジヒドロ-2-(4-フルオロフェニル)-2H-ピ
ラノ[2,3-b]ピリジン、 6-ブロモ-3,4-ジヒドロ-2-(2,4,5-トリクロロフェニル)
-2H-ピラノ[2,3-b]ピリジン。

実施例８ 23.5gの2,5-ビス（メチルスルホニル）-ピリジン及び20
0mlのメタノールから懸濁液をつくり、これを窒素下で
急速に攪はんし、その間24mlの25%ナトリウムメトキシ
ド／メタノールを加えた。この混合物を50℃で20分間温
め、均一の黒色溶液を得た。溶媒を減圧下蒸発除去し、
生じるスラリーを酢酸エチルと水の間で分配した。酢酸
エチル層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、硫酸マグ
ネシウム上で乾燥した。混合物を炭素で処理し、セライ
トを通してろ過し、薄黄色ろ液を得た。ろ液を減圧下濃
縮し、薄黄色油を得、これは冷却すると固化した。これ
を2-プロパノールから再結晶し、2-メトキシ-5-（メチ
ルスルホニル）ピリジンを無色の結晶として得た。融点
約85〜86.5℃。この化合物を調製例２に記載の手順にし
たがってブロモ化すると3-ブロモ-2-メトキシ-5-（メチ
ルスルホニル）ピリジン、融点約148.5〜150.5℃を得
た。

実施例９ 2.7gの3-ブロモ-2-メトキシ-5-（メチルスルホニル）ピ
リジン、3.1gのα-エテニル-3,4-ジクロロベンゼンメタ
ノール、1.3gの重炭酸ナトリウム、10mlのジメチルホル
ムアミド及び0.11gのパラジウムジアセテートの混合物
を窒素下で攪はんし、120℃に加熱した。６時間後薄層
クロマトグラフィーは未反応ブロモピリジン出発物質が
無いことを示した。混合物を次に冷却し、酢酸エチルで
希釈し、セライトを通してろ過した。この酢酸エチル溶
液を水で洗い、次に飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、
硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶液を次にろ過し、黒
色油に濃縮した。過剰のアルコールをクーゲルロア蒸留
で除き、ガラス様の残留物を塩化メチレン中に取り上
げ、シリカゲル上でクロマトグラフィにかけ、薄黄色固
体を与えた。これをエタノール／酢酸エチルから再結晶
し、3-[2-メトキシ-5-（メチルスルホニル）-3-ピリジ
ニル]-1-(3,4-ジクロロフェニル)プロパン-1-オン、融
点145〜146℃を得た。

3-ブロモ--5-クロロ-2-メトキシピリジンをα-エテニル
-3,4-ジクロロベンゼンメタノールと上記の手順にした
がって反応させると得られた生成物は3-(5-クロロ-2-メ
トキシ-3-ピリジニル]-1-（3,4-ジクロロフェニル）プ
ロパン-1-オン、融点81〜82.5℃であった。

実施例10 4mlのテトラヒドロフラン中の0.35gの3-(5-クロロ-2-メ
トキシ-3-ピリジニル)-1-（3,4−ジクロロフェニル）プ
ロパン-1-オンの溶液を急速に攪はんした0.4mlの無水エ
タノール中の0.05gの水素化ホウ素ナトリウムの急速に
攪はんした懸濁液に加えた。５分後薄層クロマトグラフ
ィは出発物質の完全な添加を示した。反応混合物を次に
エーテルと水の間に分配し、エーテル層を飽和塩化ナト
リウム水溶液で洗い、炭酸カルシウム上で乾燥し、濃縮
し、無色の油を得、これは後に固化した。この生成物3-
(5-クロロ-2-メトキシ-3-ピリジニル)-1-（3,4-ジクロ
ロフェニル）プロパン-1-オール(0.32g)を4mlの酢酸中
に溶解し、100℃に窒素下で加熱した。次に0.5mlの48％
水性臭化水素酸を加え、加熱を３時間続けた。冷却した
反応混合物を次にエーテルと水の間に分配し、エーテル
層を２度飽和水性重炭酸ナトリウムで抽出し、硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、濃縮して無色の油を得て、これは
後に固化した。このようにして得た生成物は6-クロロ-2
-(3,4-ジクロロフェニル)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[2,3
-b]ピリジンであって、これは実施例６に記載するよう
につくった物質と同一であった。

上の手順を3-[2メトキシ-5-（メチルスルホニル）-3-ピ
リジニル]-1-（3,4-ジクロロフェニル）プロパン-1-オ
ンを用いて繰り返した時に得られた生成物は2-(3,4-ジ
クロロフェニル)-3,4-ジヒドロ-6-（メチルスルホニ
ル）-2H-ピラノ[2,3-b]ピリジン、融点約171.5〜173℃
であった。

実施例11 3-ブロモ-2-メトキシ-5-（メチルスルホニル）ビリジン
を適当な置換α-エテニルベンゼンメタノールと実施例
９の手順に従って反応させた。生じるケトンを次に対応
するアルコールに水素化ホウ素ナトリウムによって還元
し、アルコールを臭化水素酸で処理し、環化を生じた
（両方とも実施例10に記載のとうりおこなった）。この
方法で次の化合物が得られた。

3,4-ジヒドロ-2-(4-メトキシフェニル)-6-（メチルスル
ホニル）-2H-ピラノ[2,3-b]ピリジン、 3,4-ジヒドロ-2-(3,4-メチレンオキシフェニル)-6-（メ
チルスルホニル）-2H-ピラノ[2,3-b]ピリジン、 3,4-ジヒドロ-6-(メチルスルホニル)-2-(3-フェノキシ
フェニル)-2H-ピラノ[2,3-b]ピリジン。

実施例12 100mlの20％硫酸中の11.75gの2,5-ビス（2-メチルスル
ホニル）ピリジンの懸濁液を2.5時間還流した。薄層ク
ロマトグラフフィーは対応する2-ピリジノンへの完全な
変換を示した。次に14.9gのヨウ化カリウムを注意深く
急速に攪はんした反応混合物に温度を約90〜100℃に保
ちながら加えた。発熱反応が起こり、ヨウ素が解放され
る。30分後20ml中の8.0gのヨウ素カリウムを1.5時間か
けて滴下した。濃厚な沈殿物が添加の間に生じた。この
混合物を25℃に放冷し、これを200mlの水で希釈し、ろ
過して沈殿を集めた。この沈殿を順に、水、5%水性重亜
硫酸ナトリウム溶液、再度水、そして最後に無水エタノ
ールで２回洗った。これを次に真空乾燥し、3-ヨード-5
-（メチルスルホニル）-2-(1H)-ピリジノンを薄黄色結
晶としてえたがこれは融点約273〜276℃で分解をともな
う。

実施例13 30mlオキシ塩化燐中の9.0gの3-ヨード-5-（メチルスル
ホニル）-2-(1H)-ピリジノンの懸濁液を窒素下で４時間
還流し、均一の混合物を得た。これは冷却すると固化
し、未反応のオキシ塩化燐を減圧下で除去した。生じる
白色固体残留物を塩化メチレン中に溶解し、先ず、水で
そして２度1N水酸化ナトリウム水溶液で抽出した。混合
物を水相が塩基性のままとなるまで振とうした。塩化メ
チレン溶液を次に硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮し
白色固体残留物を残した。これを酢酸エチル／ヘキサン
から再結晶し、2-クロロ-3-ヨード-5-（メチルスルホニ
ル）ピリジンを無色針状物として得た。融点約178.5〜1
80.5℃。

実施例14 0.95gの2-クロロ-3-ヨード-5-（メチルスルホニル）ピ
リジン、0.91gのα-エテニル-3,4-ジクロロベンゼンメ
タノール、0.77gのN,N-ジイソプロピルエチルアミン、
0.04gのトリ-o-トリルホスフィン、0.02gのパラジウム
ジアセテート及び3mlのジメチルホルムアミドの混合物
を窒素下で100℃に加熱した。混合物をこの温度で20分
間加熱し、次に116℃で更に20分間加熱し、この時点で
薄層クロマトグラフィはヨードピリジン出発物質がない
ことを示した。混合物を次に冷却し1N塩酸及び酢酸エチ
ルの間で分配した。酢酸エチル層を２度水性飽和塩化ナ
トリウム溶液で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過
し、ろ液を暗い固体残留物に濃縮した。この残留物のカ
ラムクロマトグラフィ（シリカゲル、1:1酢酸エチル／
ヘキサン）は薄黄色固体を与えた。これをエタノール／
酢酸エチルから再結晶し、3-[2-クロロ-5-（メチルスル
ホニル）-3-ピリジニル]-1-（3,4-ジクロロフェニル）
プロパン-1-オン、融点約128.5〜130.5℃を得た。

実施例15 15mlの塩化メチレン中の0.39gの3-[2-クロロ-5-（メチ
ルスルホニル）-3-ピリジニル]-1-（3,4-ジクロロフェ
ニル）プロパン-1-オンの溶液を-70℃に窒素下で冷却し
次に0.1mlの1.5Mの水素化ジイソブチルアルミニウム／
トルエンの溶液を温度を-65℃以下に保ちながら、３分
間かけて滴下した。さらに５分後混合物を10％水、40％
酢酸、及び50％エーテルからなる混合物1.5mlの注意深
い添加によって停止させた。反応混合物を次に０℃に温
め、水と塩化メチレンの間に分配した。塩化メチレン層
を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗い、硫酸マグネシウ
ム上で乾燥し、ろ過し、ろ液を無色固体に3-[2-クロロ-
5-（メチルスルホニル）-3-ピリジニル]-1-（3,4-ジク
ロロフェニル）プロパン-1-オールに濃縮した。この固
体を2mlの無水ジメチルスルホキシド中に溶解し、10ml
のジメチルスルホキシド中の0.07gの50％水素化ナトリ
ウム（ヘキサンで洗うことにより予め油を除去したも
の）の攪はん懸濁液に窒素下で加えた。ガスの発生が生
じ混合物は先ずラベンダー色となり、次にチェリーレッ
ドに変った。15分後これを酢酸エチルと1N塩酸の間に分
配した。黄色の酢酸エチル層を水で洗浄し、次に飽和塩
化ナトリウム水溶液で二回洗浄し、硫酸マグネシウム上
で乾燥し、ろ過し、ろ液を濃縮して薄黄色固体を残し
た。この固体を2-プロパノールと酢酸エチルの混合物か
ら再結晶し、2-(3,4-ジクロロフェニル)-3,4-ジヒドロ-
6-（メチルスルホニル）-2H-ピラノ[2,3-b]ピリジンを
得た。融点約171.5〜172.5℃。この物質は実施例10に記
載された手順でつくられた物質と同じスペクトル特性を
示した。この化合物は次の構造式を有する。

実施例16 50mlのトルエン及び25mlの無水エーテルの混合物中の3.
6gの6-ブロモ-2-(3,4-ジクロロフェニル)-3,4-ジヒドロ
-2H-ピラノ[2,3-b]ピリジンの溶液を-100℃に窒素下で
冷却し、3.8mlの2.9M第三ブチルリチウム／ペンタンを-
100℃以下に温度を保ちながら５分間かけて滴下した。
これはリチオ中間体を含んでいる深い青緑色の混合物を
与えた（即ち出発物質中の臭素をリチウムで置き換えた
もの）。20分後1.8mlのジメチルジスルフィドを加え
た。混合物を０℃に温め、これをエーテルと水の間に分
配した。エーテル層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗
い、炭酸カリウム上で乾燥し、濃縮して黄色の油とし、
これは冷却すると固化した。シリカゲル上でカラムクロ
マトグラフィにかける（20%酢酸エチル／ヘキサン）と
純粋な生成物を与え、これは更にヘキサン／酢酸エチル
から再結晶すると2-(3,4-ジクロロフェニル)-3,4-ジヒ
ドロ-6-（メチルチオ）-2H-ピラノ[2,3-b]ピリジンを無
色の針状物として与え、融点約109〜111℃であった。

上の手順を適当な出発ブロモ化合物を用いて繰り返す
と、次の化合物が得られた。

2-(4-クロロフェニル)-3,4-ジヒドロ-6-（メチルチオ）
-2H-ピラノ[2,3-b]ピリジン、融点約103〜105℃、 3,4-ジヒドロ-6-（メチルチオ）-2-フェニル-2H-ピラノ
[2,3-b]ピリジン、融点約105〜107℃。

実施例17 6-ブロモ-2-(3,4-ジクロロフェニル)-3,4-ジヒドロ-2H-
ピラノ[2,3-b]ピリジン(1.5g)を実施例16に記載の手順
によってリチオ中間体に変換し、次に過剰のメタノール
で-85℃に急冷した。粗生成物のクロマトグラフィによ
る精製はクリーム色の固体として2-(3,4-ジクロロフェ
ニル)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[2,3-b]ピリジンを与え
た。融点約99〜100℃。

実施例18 6-ブロモ-2-(3,4-ジクロロフェニル)-3,4-ジヒドロ-2H-
ピラノ[2,3-b]ピリジン(0.85g)を実施例16に記載の手順
によってリチオ中間体に変換し、次に過剰のn-ブチルジ
スルフィドで-95℃に急冷した。粗生成物のクロマトグ
ラフィによる精製は粉末状の白色固体を与え、これを更
に酢酸エチル／ヘキサンから再結晶し、6-(n-ブチルチ
オ)-2-(3,4-ジクロロフェニル)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラ
ノ[2,3-b]ピリジン、融点約59.5〜61℃を得た。

実施例19 6-ブロモ-2-(3,4-ジクロロフェニル)-3,4-ジヒドロ-2H-
ピラノ[2,3-b]ピリジン(1.3g)を実施例16に記載の手順
によって対応するリチオ中間体に変換し、これを-100℃
に4mlのトルエン中の0.8gのベンゾニトリルの溶液で急
冷した。粗生成物を実施例16に記載の手順により単離
し、これをクロマトグラフィ（シリカゲル、2:1ヘキサ
ン／酢酸エチル）により精製し、6-ベンゾイル-2-(3,4-
ジクロロフェニル)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[2,3-b]ピ
リジン、融点約155〜158℃を与えた。

実施例20 6-ブロモ-2-(3,4-ジクロロフェニル)-3,4-ジヒドロ-2H-
ピラノ[2,3-b]ピリジン(1.5g)を実施例16に記載の手順
によって対応するリチオ中間体に変換し、次にトリ-n-
ブチルボレート1.3mlで-90℃に急冷却した。生じる暗色
溶液を-75℃で２時間攪はんし、次に０℃に温めた。混
合物を次に3N塩酸で酸性とし、有機相を分離し、水相を
エーテルで抽出した。一緒にした有機相を濃縮し明るい
茶色の粘着性固体を与えた。この物質に25mlの30％過酸
化水素を加え、生じる混合物を60℃で30分温めた。混合
物を次に冷却して75mlの水で希釈し、生じる混合物を50
mlの塩化メチレンで２回抽出した。塩化メチレン抽出物
を一緒にし、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、硫酸ナ
トリウム状で乾燥し、濃縮し、黄色の固体を与えた。カ
ラムクロマトグラフィ（シリカゲル、３％酢酸エチル／
ヘキサン）は2-(3,4-ジクロロフェニル)3,4-ジヒドロ-6
-ヒドロキシ-2H-ピラノ[2,3-b]ピリジンを与えた。融点
約218〜219℃。

実施例21 400mlのトルエン及び200mlのエーテルの混合物中の6-ブ
ロモ-2-(3,4-ジクロロフェニル)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラ
ノ[2,3-b]ピリジン(14.4g)を対応するリチオ中間体に実
施例16に記載の手順により変換した。このリチオ中間体
を-100℃に於て10.8mlのメチルジスルフィドの添加によ
り急冷却した。混合物を次に-50℃に温め、これを水と
エーテルの間に分配した。水相をエーテルで抽出し、一
緒にした有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、炭
酸カリウム上で乾燥し、ろ過し、ろ液を真空中で濃縮
し、暗黄色油を与え、これは後に固化した。この方法で
得た粗製チオエーテルを80mlのテトラヒドロフラン中に
溶解し、160mlのメタノールで希釈し、氷水浴中で冷却
しその間150mlの水中の49.2gのパーオキシモノ硫酸カリ
ウムの溶液を温度が30℃以下に保たれる速度で添加し
た。濃厚な白色沈殿が生じ、効率的な機械的攪はんが必
要であった。３時間後混合物を１リットルの水中に注
ぎ、酢酸エチルで抽出した。水相を追加的な酢酸エチル
で抽出し、一緒にした有機相を飽和塩化ナトリウム水溶
液で洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥しろ過し、ろ液を
濃縮して黄色の固体を得た。この固体を2-プロパノール
及び酢酸エチルの混合物ら再結晶し、2-(3,4-ジクロロ
フェニル)-3,4-ジヒドロ-6-（メチルスルホニル）-2H-
ピラノ[2,3-b]ピリジン、融点約172〜173.5℃を得た。
この生成物は全ての点において前の実施例の他の手順に
よってつくられた物質と同じであった。

上の手順を適当な出発物質を用いて繰り返した時、次の
化合物が得られた。

2-(4-クロロフェニル)-3,4-ジヒドロ-6-（メチルスルホ
ニル）-2H-ピラノ[2,3-b]ピリジン、融点約187〜189
℃、 3,4-ジヒドロ-6-（メチルスルホニル）-2-フェニル-2H-
ピラノ[2,3-b]ピリジン、融点約188〜189℃。

実施例22 25mlの塩化メチレン中の1.0gの2-(3,4-ジクロロフェニ
ル)-3,4-ジヒドロ-6-（メチルチオ）-2H-ピラノ[2,3-b]
ピリジンの攪はん溶液に-25℃で20mlの塩化メチレン中
の0.55gの80〜85％m-クロロパーオキシ安息香酸の溶液
を５〜10分かけて温度を-20及び-30℃の間に保ちながら
滴下した。沈殿が生じた。混合物を次に-5℃に２時間か
けて温め次に飽和重炭酸ナトリウム水溶液、飽和塩化ナ
トリウム水溶液で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、
減圧下濃縮し、薄黄色の固体を残した。これを酢酸エチ
ルとヘキサンの混合物から再結晶し、2-(3,4-ジクロロ
フェニル)-3,4-ジヒドロ-6-（メチルスルフィニル）-2H
-ピラノ[2,3-b]ピリジンをクリーム色の固体として得
た。融点約159〜162℃。

実施例23 55mlの無水テトラヒドロフラン中の1.9gの3-(5-クロロ-
2-メトキシ-3-ピリジニル)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-
プロパン-1-オンの攪はん溶液に５℃に於て窒素下で注
射器から2.6mlの2.9M塩化メチルマグネシウム／テトラ
ヒドロフランを約10分間かけて加えた。生じる黄色の混
合物を23℃に温め、２時間後20mlの0.05N塩酸の注意深
い添加により停止させた。混合物を次に50mlの水中に注
ぎ２度エーテルで抽出した。一緒にした抽出物を水及び
飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、次に硫酸ナトリウム
上で乾燥した。溶媒を次に減圧下で蒸発させ、アルコー
ルに対して期待されるスペクトルを有する黄色の油を残
した。25mlの酢酸中のこのアルコール1.15gの溶液に窒
素下で1.2mlの48％臭化水素酸を加えた。溶液を次に攪
はんし、100℃に温めた。10分後混合物を25℃に冷却
し、エーテルと水の間に分配した。エーテル層を飽和重
炭酸ナトリウム水溶液で洗い（２回）、次に飽和塩化ナ
トリウム水溶液で洗って、硫酸ナトリウム上で乾燥し、
濃縮して粘性のオレンジ色の油を与えた。これをカラム
クロマトグラフィにかけた（シリカゲル、最初は5%酢酸
エチル／ヘキサン、次に7%酢酸エチル／ヘキサン、そし
て最後に１：１酢酸エチル／ヘキサン）。より低いRfフ
ラクションを更に分離用薄層クロマトグラフィ（15%酢
酸エチル／ヘキサン）にかけ無色の油を得た。これを更
にヘキサンと擦り砕き、上澄み液の除去ののち、白色の
か粒状の融点83〜84℃の固体を得た。これは6-クロロ-2
-(3,4-ジクロロフェニル)-3,4-ジヒドロ-2-メチル-2H-
ピラノ[2,3-b]ピリジンであった。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式の化合物［Ｒ、Ｒ′、Ｒ″は夫々水素又は１〜４個の炭
素原子の低級アルキル、Ｘは水素、クロロ、ブロモ、ア
ルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニ
ル、ヒドロキシ、アルコキシ、ベンゾイル、アセチル、
又はアルキルであり、Ｙは水素、ハロ、ジ又はトリクロ
ロ、アルキル、アルコキシ、メチレンジオキシ、又はフ
ェノキシであり、点線は2,3-又は3,4-位置において二重
結合が選択的に存在しうることを示すが、但し、点線が
二重結合の2,3-位置での存在を表わす時にはＲ基は存在
せず、更に点線が二重結合の存在を示す時にはＸ及びＹ
は両方とも水素であることはないことを条件とする］。
【請求項２】式［式中Ｘは水素、クロロ、ブロモ、アルキルチオ、アル
キルスルフィニル、アルキルスルホニル、ヒドロキシ、
アルコキシ、ベンゾイル、アセチル、又はアルキルであ
り、Ｙは水素、ハロ、ジ又はトリクロロ、アルキル、ア
ルコキシ、メチレンジオキシ、又はフェノキシである］
を有する特許請求の範囲第１項に記載の化合物。
【請求項３】式［式中Ｘ′はクロロ、ブロモ、アルキルチオ、アルキル
スルフィニル、アルキルスルホニル、ヒドロキシ、アル
コキシ、ベンゾイル、アセチル、又はアルキルであり、
Ｙ′はハロ、ジ又はトリクロロ、アルキル、アルコキ
シ、メチレンジオキシ、又はフェノキシである］を有す
る特許請求の範囲第１項に記載の化合物。
【請求項４】式［式中Ｘ′はクロロ、ブロモ、アルキルチオ、アルキル
スルフィニル、アルキルスルホニル、ヒドロキシ、アル
コキシ、ベンゾイル、アセチル、又はアルキルであり、
Ｙ″はクロロ又はジクロロである］を有する特許請求の
範囲第１項に記載の化合物。
【請求項５】式［式中Ｘ″はクロロ、ブロモ又はメチルスルホニルであ
り、Ｙ″はクロロ又はジクロロである］を有する特許請
求の範囲第１項に記載の化合物。
【請求項６】式［式中Ｘ″はクロロ、ブロモ又はメチルスルホニルであ
る］を有する特許請求の範囲第１項に記載の化合物。
【請求項７】6-ブロモ-2-(3,4-ジクロロフェニル)-3,4-
ジヒドロ-2H-ピラノ[2,3-b]ピリジンである特許請求の
範囲第１項に記載の化合物。
【請求項８】6-クロロ-2-(3,4-ジクロロフェニル)-3,4-
ジヒドロ-2H-ピラノ[2,3-b]ピリジンである特許請求の
範囲第１項に記載の化合物。
【請求項９】2-(3,4-ジクロロフェニル)-3,4-ジヒドロ-
6-（メチルスルホニル）-2H-ピラノ[2,3-b]ピリジンで
ある特許請求の範囲第１項に記載の化合物。
【請求項１０】6-ブロモ-2-(4-クロロフェニル)-3,4-ジ
ヒドロ-2H-ピラノ[2,3-b]ピリジンである特許請求の範
囲第１項に記載の化合物。
【請求項１１】6-クロロ-2-(4-クロロフェニル)-3,4-ジ
ヒドロ-2H-ピラノ[2,3-b]ピリジンである特許請求の範
囲第１項に記載の化合物。
【請求項１２】2-(4-クロロフェニル)-3,4-ジヒドロ-6-
（メチルスルホニル）-2H-ピラノ[2,3-b]ピリジンであ
る特許請求の範囲第１項に記載の化合物。
【請求項１３】2-(3,4-ジクロロフェニル)-3,4-ジヒド
ロ-6-（メチルチオ）-2H-ピラノ[2,3-b]ピリジンである
特許請求の範囲第１項に記載の化合物。
【請求項１４】2-(3,4-ジクロロフェニル)-3,4-ジヒド
ロ-6-（メチルスルフィニル）-2H-ピラノ[2,3-b]ピリジ
ンである特許請求の範囲第１項に記載の化合物。
【請求項１５】2-(4-クロロフェニル)-3,4-ジヒドロ-6-
（メチルチオ）-2H-ピラノ[2,3-b]ピリジンである特許
請求の範囲第１項に記載の化合物。
【請求項１６】式［式中Ｒ、Ｒ′、Ｒ″は夫々水素又は１〜４個の炭素原
子の低級アルキル、Ｘは水素、クロロ、ブロモ、アルキ
ルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、
ヒドロキシ、アルコキシ、ベンゾイル、アセチル、又は
アルキルであり、Ｙは水素、ハロ、ジ又はトリクロロ、
アルキル、アルコキシ、メチレンジオキシ、又はフェノ
キシであり、点線は2,3-又は3,4-位置において二重結合
が存在しうることを示すが、但し、点線が二重結合の2,
3-位置での存在を表わす時にはＲ基は存在せず、更に点
線が二重結合の存在を示す時にはＸ及びＹは両方とも水
素であることはないことを条件とする］の化合物のビー
ルス阻止有効量を含有する抗ウィルス剤。
【請求項１７】下記の構造式及び［式中Ｒ、Ｒ′、Ｒ″は夫々水素又は１〜４個の炭素原
子の低級アルキル、Ｘは水素、クロロ、ブロモ、アルキ
ルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、
ヒドロキシ、アルコキシ、ベンゾイル、アセチル、又は
アルキルであり、Ｙは水素、ハロ、ジ又はトリクロロ、
アルキル、アルコキシ、メチレンジオキシ、又はフェノ
キシであり、Ｑはメトキシ又はクロロである］の適当な
アルコールを2-メトキシピリジン上の臭化水素酸及び酢
酸又はＱがクロロである時に強塩基を用いて環化するこ
とからなる、式［式中Ｘ、Ｙ、Ｒ、Ｒ′及びＲ″は上記の通りである
が、点線は2,3-位置に選択的に二重結合が存在し得るこ
とを示し、但し、二重結合が2,3-位置で二重結合を表わ
す時はＲ基は存在せず、更に、点線が二重結合を表わす
時にはＸとＹが両方とも水素であることはないことを条
件とする］の化合物の製造方法。
【請求項１８】下記の構造式及び［式中Ｘは水素、クロロ、ブロモ、アルキルチオ、アル
キルスルフィニル、アルキルスルホニル、ヒドロキシ、
アルコキシ、ベンゾイル、アセチル、又はアルキルであ
り、Ｙは水素、ハロ、ジ又はトリクロロ、アルキル、ア
ルコキシ、メチレンジオキシ、又はフェノキシであり、
点線は選択的に二重結合が存在し得ることを表わし、Ｑ
はメトキシ又はクロロである］の適当なアルコールを2-
メトキシピリジン上の臭化水素酸及び酢酸又はＱがクロ
ロである時に強塩基を用いて環化することからなる、式［式中Ｘ及びＹは上記の通りである］の化合物の特許請
求の範囲第１７項に記載の製造方法。
【請求項１９】下記の構造式及び［式中Ｘ″はクロロ、ブロモ、メチルスルホニルであ
り、Ｙ″はクロロ又はジクロロであり、点線は選択的に
二重結合が存在し得ることを表わす］の適当なアルコー
ルを臭化水素酸及び酢酸を用いて環化することからな
る、式［式中Ｘ″及びＹ″は上記の通りである］の化合物の特
許請求の範囲第17項に記載の製造方法。
【請求項２０】下記の構造式及び［式中Ｘ″はクロロ、ブロモ又はメチルスルホニルであ
り、点線は選択的に二重結合が存在し得ることを表わ
す］の適当なアルコールを臭化水素酸及び酢酸を用いて
環化することからなる、式［式中Ｘ″は上記の通りである］の化合物の特許請求の
範囲第１７項に記載の製造方法。
【請求項２１】3-(5-クロロ-2-メトキシ-3-ピリジニル)
-1-(3,4-ジクロロフェニル)プロパン-1-オールを臭化水
素酸および酢酸と反応させることからなる6-クロロ-2-
(3,4-ジクロロフェニル-3,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[2,3-
b]ピリジンを製造する特許請求の範囲第17項に記載の製
造方法。
【請求項２２】3-(5-メチルスルホニル-2-メトキシ-3-
ピリジニル)-1-(3,4-ジクロロフェニル)プロパン-1-オ
ールを臭化水素酸および酢酸と反応させることからなる
2-(3,4-ジクロロフェニル)-3,4-ジヒドロ-6-（メチルス
ルホニル）-2H-ピラノ[2,3-b]ピリジンを製造する特許
請求の範囲第17項に記載の製造方法。
【請求項２３】3-[2-クロロ-5-（メチルスルホニル）-3
-ピリジニル]-1-(3,4-ジクロロフェニル)プロパン-1-オ
ールを強塩基と反応させることからなる2-(3,4-ジクロ
ロフェニル)-3,4-ジヒドロ-6-（メチルスルホニル）-2H
-ピラノ[2,3-b]ピリジンを製造する特許請求の範囲第17
項に記載の製造方法。
【請求項２４】下記の構造式及び［式中Ｒ、Ｒ′、Ｒ″は夫々水素又は１〜４個の炭素原
子の低級アルキル、Ｘは水素、クロロ、ブロモ、アルキ
ルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、
ヒドロキシ、アルコキシ、ベンゾイル、アセチル、又は
アルキルであり、Ｙは水素、ハロ、ジ又はトリクロロ、
アルキル、アルコキシ、メチレンジオキシ、又はフェノ
キシであり、Ｑはメトキシ又はクロロである］の適当な
アルコールを2-メトキシピリジン上の臭化水素酸及び酢
酸又はＱがクロロである時に強塩基を用いて環化して3,
4-位置に二重結合を有する化合物を得、これを水素及びラネーニッケルで接触還元して式［式中Ｘ、Ｙ、Ｒ、Ｒ′及びＲ″は上記の通りである］
の化合物を得ることからなる上記化合物の製造方法。
【請求項２５】下記の構造式及び［式中Ｘは水素、クロロ、ブロモ、アルキルチオ、アル
キルスルフィニル、アルキルスルホニル、ヒドロキシ、
アルコキシ、ベンゾイル、アセチル、又はアルキルであ
り、Ｙは水素、ハロ、ジ又はトリクロロ、アルキル、ア
ルコキシ、メチレンジオキシ、又はフェノキシであり、
点線は選択的に二重結合が存在し得ることを表わし、Ｑ
はメトキシ又はクロロである］の適当なアルコールを2-
メトキシピリジン上の臭化水素酸及び酢酸又はＱがクロ
ロである時に強塩基を用いて環化し、水素及びラネーニ
ッケルで接触還元することからなる、式［式中Ｘ及びＹは上記の通りである］の化合物の特許請
求の範囲第24項に記載の製造方法。
【請求項２６】下記の構造式及び［式中Ｘ″はクロロ、ブロモ、メチルスルホニルであ
り、Ｙ″はクロロ又はジクロロであり、点線は選択的に
二重結合が存在し得ることを表わす］の適当なアルコー
ルを臭化水素酸及び酢酸を用いて環化し、水素及びラネーニッケルで接触還元することからなる、
式［式中Ｘ″及びＹ″は上記の通りである］の化合物の特
許請求の範囲第24項に記載の製造方法。
【請求項２７】下記の構造式及び［式中Ｘ″はクロロ、ブロモ又はメチルスルホニルであ
り、点線は選択的に二重結合が存在し得ることを表わ
す］の適当なアルコールを臭化水素酸及び酢酸を用いて
環化し、水素及びラネーニッケルで接触還元することからなる、
式［式中Ｘ″は上記の通りである］の化合物の特許請求の
範囲第24項に記載の製造方法。
【請求項２８】(E)-5-ブロモ-α-[2-(3,4-ジクロロフェ
ニル）エテニル]-2-メトキシ-3-ピリジンメタノールを
臭化水素酸および酢酸と反応させ、水素及びラネーニッ
ケルで接触還元することからなる、6-ブロモ-2-(3,4-ジ
クロロフェニル)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[2,3-b]ピリ
ジンを製造する特許請求の範囲第24項に記載の製造方
法。
【請求項２９】α-[2-(5-ブロモ-2-メトキシ-3-ピリジ
ニル)エテニル)]-3,4-ジクロロベンゼンメタノールを臭
化水素酸及び酢酸と反応させ、水素及びラネーニッケル
で接触還元することからなる6-ブロモ-2-(3,4-ジクロロ
フェニル)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[2,3-b]ピリジンを
製造する特許請求の範囲第24項に記載の製造方法。
【請求項３０】(E)-5-クロロ-α-[2-(3,4-ジクロロフェ
ニル）エテニル]-2-メトキシ-3-ピリジンメタノールを
臭化水素酸および酢酸と反応させ、水素及びラネーニッ
ケルで接触還元することからなる6-クロロ-2-(3,4-ジク
ロロフェニル)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[2,3-b]ピリジ
ンを製造する特許請求の範囲第24項に記載の製造方法。
【請求項３１】α-[2-(5-ブロモ-2-メトキシ-3-ピリジ
ニル)エテニル)]-4-クロロベンゼンメタノールを臭化水
素酸および酢酸と反応させ、水素及びラネーニッケルで
接触還元することからなる6-ブロモ-2-(4-クロロフェニ
ル)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[2,3-b]ピリジンを製造す
る特許請求の範囲第24項に記載の製造方法。
【請求項３２】(E)-5-クロロ-α-[2-(4-クロロフェニ
ル）エテニル]-2-メトキシ-3-ピリジンメタノールを臭
化水素酸および酢酸と反応させ、水素及びラネーニッケ
ルで接触還元することからなる6-クロロ-2-(4-クロロフ
ェニル)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[2,3-b]ピリジンを製
造する特許請求の範囲第24項に記載の製造方法。