HU193350B

HU193350B - Process for preparing 2-phenyl-pyrano /2,3-5/pyridines

Info

Publication number: HU193350B
Application number: HU854021A
Authority: HU
Inventors: Thomas M Bargar; John K Daniel
Original assignee: Merrell Dow Pharma
Priority date: 1984-10-19
Filing date: 1985-10-17
Publication date: 1987-09-28
Also published as: NO854110L; DE3585128D1; DK161328C; PT81329B; NZ213814A; IL76776A0; CA1294282C; ZA857872B; HUT38946A; EP0178633A3; FI83520B; FI854026A0; EP0178633B1; CN85109303A; JPH064633B2; IE58145B1; NO162908B; JPS61112079A; CN1007249B; IE852590L

Description

A találmány tárgya olyan új pirano [2,3-b] piridinek előállítási eljárására vonatkozik, amelyek a 2-es helyzetben fenil-szubsztituenst tartalmaznak.

A H.Sliwa, Bulletin de la Soc. Chimique de Francé, 2, 631-41 (1970) közlemény bizonyos pirano [2,3-b] piridin-vegyületek, többek között a 8-aza-A²-flave'n előállítását ismerteti, bár az eljárás során ezt a vegyületet igen rossz kitermeléssel izolálták.

A jelen találmány tehát olyan vegyűletekre vonatkozik, amelyek az (I) általános képlettel jellemezhetők, ahol R hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport; X hidrogén-, klór-, brómatom, (1-4 szénatomos) alkil-tio-, (1-4 szénatomos)alkil-szulfinil-, (1-4 szénatomos) alkil szulfonil-, hidroxil- vagy benzoitcsoport a 6-helyzetben; Y hidrogénatom, 1-2 halogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport; a szaggatott vonal pedig azt jelzi, hogy a 2,3- vagy 3,4-helyzetben kettős kötés lehet, azzal a feltétellel, hogy amennyiben a szaggatott vonal 2,3-helyzetű kettős kötést jelent, akkor az R csoport nincs jelen és azzal a további megkötéssel, hogy amennyiben a szaggatott vonal kettős kötés jelenlétét jelzi, akkor X és Y közül mindkettő nem lehet hidrogénatom.

Az ilyen alkil- vagy alkilt tartalmazó csoportokra példák a következők: metil-, etil-, propil-, butil-, metil-tio-, etil-tio-, butil-tio-, metil-szulfinil-, etil-szulfinil-, butil-szulfinil-, metil-szulfonil-, etil-szuIfonil- vagy butil-szulfonil-csoport. A fenti szerkezeti képletben az X szubsztituens a pirano [2,3-b] piridin-struktúra

6-os helyzetében van. Az Y szubsztituenssel kapcsolatban fent említett halogén-szubsztituens előnyösen fluor-, klór- vagy brómatom lehet. Az Y csoport többszörös, kétszeres szubsztitúciót is jelezhet a fenilgyűrűn. Diklór-szubsztitúció esetében minden izomer elképzelhető, de a 3,4-diklór-fenil-vegyületek a legelőnyösebbek.

Példák a jelen találmány körébe tartozó vegyületekre:

2- (3,4-diklór-fenil) -3,4-dihidro-6- (metil-szulfonil) -2H-pirano [2,3-b] piridin.

6-Bróm-2- (3,4-diklór-feniI) -3,4-dihidro-2H-pirano [2,3-b] piridin.

6-Bróm-2- (2,4-diklór-feníl)-3,4-dihidro-2H-pirano [2,3-b] piridin.

2- (3,4-diklór-feni 1) -3,4-dihidro-6- (n-butil-szulfonil) -2H-pirano [2,3-b] piridin.

A szubsztituens-csoportok meghatározásakor már utaltunk arra, hogy bizonyos vegyületek előnyösebbek. A következőkben további preferenciákat ismertetünk, eltekintve a már korábban említettektől.

A jelen találmány azon vegyületei előnyösek, amelyekben R hidrogénatom, illetve azon vegyületek, amelyekben az X és Y szubsztituens nem hidrogénatom. Az előnyös vegyületek további csoportját azon vegyületek képezik, amelyekben X=klór-, brómatom vagy metil-szulfonil-csoport, még további előnyös csoportja a vegyületeknek azon származékok, 2 amelyekben az Y szubsztituens 4-helyzetű klór- vagy 3 és 4-helyzetü klóratom.

A találmány szerinti eljárás során a pirano-piridin-származékokat a megfelelő alkoholok ciklizációjával állítjuk elő. A szóbanforgó alkoholok a (II), illetve (III) általános képlettel jellemezhetők, ahol X, Y, R jelentése megegyezik a fentiekben megadottakkal, Q pedig metoxicsoport vagy klóratom. A 2-metoxi-piridin-származék esetében a feltüntetett vegyületet hidrogén-bromiddal reagáltatjuk abból a célból, hogy széthasítsuk az étert, és a hasított terméket azonnal reagáltatjuk egy olyan savval, mint például az ecetsav, amely létrehozza a ciklizációt, pirano-piridint eredményezve. Ha Q=klóratom, az alkoholt erős bázissal kezeljük, hogy a ciklizációt létrehozzuk. A (III) általános képletű kiindulási vegyület esetében a vegyületben foglalt allil-alkoholt először olyan allil-ionná kell izomerizálni, amely annak megfelelő, amit a (II) általános képletű vegyületből kapunk, mielőtt a ciklizáció végbemegy. Azon esetekben, amikor a köztitermék-alkoholt a megfelelő ketonból redukcióval kapjuk, általában kényelmesebb az, ha végrehajtjuk a redukciót abból a célból, hogy a megfelelő alkoholhoz jussunk, és ezután azonnal ciklizáijuk az alkoholt, ahogy jeleztük, anélkül, hogy speciálisan izolálnánk azt. Mindamellett az az alkohol, amelyet ezzel az eljárással kapunk, tiszta formában is izolálható és lépcsőzetes módszerrel is ciklizálható, ha ez az igény.

Ha a fent nyert végtermék a pirano-piridin-gyűrű 3,4-helyzetében telítetlenséget tartalmaz, Raney-nikkel-kaíalizátor felett katalitikusán hidrogénezhető a megfelelő 3,4-dihidro-vegyület előállítása céljából, illetve a kettős kötés a 2,3-helyzetbe izomerizálható, olyan bázisok segítségével, mint az 1,8-diaza-biciklo [5.4.0] undek-7-én.

A már leírt ciklizációs eljárást használjuk a jelen találmány vegyületei előállításának néhány példájában.

A kiindulási vegyületként alkalmazott alkohol előállítására számos módszer áll rendelkezésre, amelyek a következőkben foglalhatók össze:

I. reakció

A fenti (111) általános képletnek megfelelő vegyület előállítása céljából a megfelelő fahéj savaldehidet egy (IV) általános képletű lítium-vegyülettel reagáltatjuk, inért oldószerben, standard műveleteket végezve.

Az említett lítium-vegyületet a szokásos módon, a megfelelő 3-bróm-piridinből n-butil-lítium-reagenst alkalmazva, éterben, —70°Con állítjuk elő, in situ. A javasolt brómvegyület a megfelelő 2-metoxi-5-X-piridin brómozásával állítható elő, ecetsavban.

II. reakció

A lítium-vegyületek (IV) — amelyekre az I. reakciónál utaltunk, — a (II) általános kép-219335C leinek megfelelő alkohol-intermedierek előállítására is felhasználhatók, ha Q=metoxicsoport. Speciálisan, a (IV) általános képletű lítium-vegyü letet dimetil-formamiddal reagáltatjuk, abból a célból, hogy a lítiumot formil-csoportra cseréljük. Az így kapott piridin-3-karboxaldehidet a megfelelő acetofenonnal kondenzáltjuk erős bázis jelenlétében — a Claisen-Schmidt-kondenzációnak megfelelően —, amelynek eredményeként benzálacetofenon-típusú vegyületet kapunk. A benzálacetofenon-típusú vegyület karbonil-csoportját redukáljuk, olyan reagensek segítségével, mint a nátrium-bór-hidrid, abból a célból, hogy egy (II) általános képletnek megfelelő alkoholt kapjunk.

Az olefines kettős kötés a benzálacetofenon-típusú vegyületben hidrogén és Raney-nikkel-katalizátor segítségével redukálható, ebben az esetben a következő lépésben, a fenti módszert alkalmazva redukálható a karbonilcsoport Ez az eljárás telített alkoholt eredményez, amely azután ciklizálható 3,4-dihidro-pirano-piridinné.

Ezen „benzálacetofenonos eljárás” további változata, hogy a (IV) általános képletű lítium-vegyület acetonitrillel vagy acetaldehiddel reagáltatható, amely reakciót egy oxidáció követ, hogy a megfelelő 3-aceti 1 -piridinhez jussunk. Ezt az acetil-piridint azután a megfelelően szubsztituált benzaldehiddel Claisen -Schmidt-kondenzációnak vetjük alá, abból a célból, hogy egy benzálacetofenon-típusú vegyülethez jussunk, mint ezt korábban leírtuk, habár ez egy izomer („fordított) benzálaceton-típusú vegyület, mely karbonilcsoportjának redukciója (III) általános képletnek megfelelő alkoholt eredményez, amely hasonló ahhoz, amelyet a korábban tárgyalt I. reakciónak megfelelő eljárásban kapunk.

III. reakció

Az intermedier alkoholok — amelyekre korábban utaltunk — előállításának egy másik lehetősége az , hogy a 3-bróm-vegyüIetet, amelyet a (IV) általános képletű lítium-vegyület előállítására használtunk, Heck-reakcióban alkalmazzuk. Vagyis, a bróm-piridint az (V) általános képletnek megfelelő etenil-alkohollal reagáltatjuk, palládium-diacetát' jelenlétében, inért oldószerben, abból a célból, hogy a (VI) általános képletnek megfelelő ketont kapjunk.

Ezt követően a keton karbonilcsoportját redukáljuk a korábban leírt (II) általános képletű alkohol előállítására, olyan standard reagenseket alkalmazva, mint pl. a nátrium-bór-hidrid. A (VI) általános képletű ketont alkil-Grignard-reagenssel is reagáltathatjuk (RMgCl), abból a célból, hogy a megfelelő tercier alkoholt kapjuk. Egy ilyen eljárást lehet alkalmazni olyan vegyületek előállítására, amelyekben R=alkilcsoport.

IV. reakció

Egy, a III. reakció variánsának tekinthető eljárásban a Heck-reakció véghezvihető (V) általános képletű etenil-alkoholt és 2-klór-3-jód-5- (metil-szu lfoni 1)'-pirid int alkalmazva. Ekkor egy (VI) általános képletű ketonnal analóg ketonhoz jutunk, a különbség az, hogy a metoxicsoport helyén 2-helyzetű klór áll. Ez a keton a megfelelő alkohollá redukálható, ha diizobutil-alumínium-hidrídet alkalmazunk, alacsony hőmérsékleten; a kapott alkoholt úgy ciklizálhatjuk, mint azt korábban leírtuk. Az ebben az eljárásban nélkülözhetetlen jód-vegyület úgy állítható elő, hogy kiindulási vegyületként 2,5-bisz (metil-szulfonil)-piridint alkalmazunk, kénsavval hidrolizáljuk a 2-es helyzetben lévő szubsztituenst, majd kálium-jodid/ /kálium-jodát-vegyületekkel jódozunk, amely eljárás 3-jód-5-(metil-szulfonil)-2-(1H)-piridinont eredményez. Ezen vegyületet ezután foszfor-oxi-kloriddal reagáltatjuk, abból a célból, hogy a megfelelő 2-klór-piridinhez jussunk. Azon megfelelő vegyülethez, amely brómot tartalmaz a jód helyén, úgy jutunk, hogy a fenti eljárásban a 2-klór-vegyület átalakítása során a jódozó ágens helyett brómozó ágenst alkalmazunk. A kapott 3-bróm-vegyületet ugyanolyan módon lehet használni, mint a 3-jód-vegyületet.

A korábban leírt általános eljárásokon túlmenően, bizonyos, fent leírt végtermékek felhasználhatók más (I) általános képletű termékek előállítására. Speciálisan, azon végtermék, amelyben X=6-bróm,~ 100°C hőmérsékleten reagáltatható egy alkil-lítiummal, mint a terc-butil-lítium, és ekkor a megfelelő 6-lítium-vegyületet kapjuk. Ezt a lítium-vegyületet in situ reagáltatva, különböző 6-os helyzetben szubsztituált termékekhez jutunk. így, a lítium-vegyület dialkil-diszulfiddal történő reakciója a megfelelő 6-(alkil-tio) -vegyületet eredményezi. Ez az alkil-tio-vegyület a megfelelő alkil-szulfinil- és alkil-szulfonil-vegyületekké oxidálható, a megfelelő oxidáló ágenst alkalmazva.

A lítium-vegyület benzonitrillel történő reakciója a megfelelő 6-benzoil-vegyületet adja.

Más eljárásokban a lítium-vegyületet egyszerűen metanollal kezeljük, abból a célból, hogy a megfelelő 6-hidrogén-vegyülethez jussunk. Még egy további lehetséges reakció, hogy a lítium-vegyület reagáltatható butil-boráttal, amely reakciót egy olyan oxidációs ágenssel való kezelés követ, mint a peroxid, abból a célból, hogy a megfelelő hidroxi-vegyületet kapjuk.

A jelen találmány szerinti eljárással előállított vegyületek vírusellenes aktivitással rendelkeznek, fgy az ismertetett vegyületek, vagyis az (I) általános képletnek megfelelő vegyületek felhasználhatók arra, hogy meggátolják a vírus szaporodását azáltal, hogy a vírus, illetve inkább a vírus-gazdasejtek érintkeznek. A leírásban ismertetjük azokat a mód3

-3193350 szereket, amelyek során a találmány szerinti vegyületeket mint vírusellenes szereket alkalmazzuk oly módon, hogy a vírus vagy a vírus-gazdasejt (azaz a sejt, amely hajlamos vírusfertőzésre) egy vagy több tárgyalt vegyület hatásos mennyiségével érintkezik. A jelen találmány olyan vírusellenes készítmények előállítására is vonatkozik, amelyek körülbelül 0,00001 tömegszázalék, vagy kevesebb és körülbelül 99 tömegszázalék közötti mennyiségben tartalmazzák az aktív vegyületet, gyógyszerészeti szempontból megfelelő hordozó anyaggal kombinálva. Jellemző, hogy ezen kombinációkban az aktív vegyületet általában kis százalékban alkalmazzuk, a gyógyszerészeti szempontból megfelelő hordozó folyadék-halmazállapotú, ezért a kompozíció 0,00001 tömegszázalék vagy kevesebb mennyiségű aktív vegyületet tartalmaz, amely ekvivalens egy olyan kompozícióval, amely körülbelül 0,1 pg vagy kevesebb aktív vegyületet tartalmaz a hordozó 1 ml-ére számolva.

A szóbanforgó vírusellenes szereket különösen hatásosnak találtuk picorna-vírusokkal, vagyis apró ribonukleinsav-vírusokkal szemben. A picorna-vírusokhoz tartoznak az olyan vírusok, mint az Entero-vírusok, Rino-vírusok és számos, növénybetegséget okozó vírus. Van némi különbség a vegyületek vírusellenes potenciája, illetve a vírusellenes hatás spektruma, valamint a toxícitás, illetve a mellékhatások tekintetében.

A tárgyalt vegyületek vírusellenes aktivitásának kimutatására a következő szövettenyészetet alkalmaztuk a tesztelő eljárás során.

HeLa sejteket (GIBCO, Grand Island, New York) tenyésztettünk, és 36°C-on tartottunk, Corning 75 cm²-es szövettenyészet-lombikokban, Eagle-féle „minimális nélkülözhetetlen táptalaj”-t Earle-féle sókkal alkalmaztunk és 1% antibiotikum-törzsoldattal egészítettük ki.

7—10% mennyiségű, hővel inaktivált magzati borjú-szérumot adtunk a sejt-tenyészeti táptalajhoz,és a koncentrációt 1—2%-ra redukáltuk a sejt-fenntartóra (táptalaj) számolva. A sejtállományokat folyékony nitrogénben tartottuk és 10—100 közötti „áthaladási szinten alkalmaztuk.

A HeLa sejteket 24-üreges mikrotítráló tányérokra helyeztük át, a koncentráció 1,0— —1,3 x 10⁵ db sejt/üreg 1,0 ml sejt-tenyészeti táptalajban. 24 órai növekedés után — 36°C hőmérsékleten, nedvességet tartalmazó CO₂-inkubátorban (5% CO₂, 95% levegő) — a tenyészeteket 60—75%-os monomolekuláris réteggé alakítjuk, amelyek így felhasználásra készek'voltak. Mindegyik teszt-vegyü létből két gramm mennyiséget 0,1 ml acetonnal elegyítettünk? majd hozzáadtunk 10 ml táptalajt, amelynek eredménye 200 pg vegyület/ml törzs-koncentráció. Ezután hígításokat készítettünk abból a célból, hogy ugyanabban a táptalajban különböző teszt-koncentrációkat kapjunk. A 24-üreges mikrotítráló tányérokban lévő HeLa sejttenyészetekről eltávolítottuk a 4 folyadékot, majd hozzátöltöttük az 1,0 ml, vegyületet tartalmazó, vagy vegyületet nem tartalmazó táptalajt. A megfelelő monomolekuláris rétegeket ezután 0,1 ml (10—100 TCID₅₀) ⁵ vírussal próba alá vetettük. A sejttenyészeteket 33 vagy 36°C hőmérsékleten, nedvességet tartalmazó CO₂ inkubátorban inkubáltuk, és 48,72,illetve 96 órával a próba után mikroszkóppal vizsgáltuk a vegyület citotoxicitását ¹⁰ és a vírusos citopatikus hatását (CPE). A vírusos CPE-t a következők szerint minősítettük: — (nincs CPE); +1 (20%-os CPE); -J-2 (40%-os CPE); +3 (60%-os CPE); +4 (80%os CPE) ; +5 (100%-os CPE). A vegyület¹⁵ azon legkisebb koncentrációját tekintjük a vegyület minimális gátló koncentrációjának (MIC_5o), amely a vírusos CPE-t 50%-kal, vagy még jobban redukálja a kontrolihoz ké20 P^est.

A fenti eljárást alkalmazva, az előállított vegyületeket RV-1A, RV-2, RV-9, RV-39, valamint RV-64 vírussal szemben teszteltük. Mint azt korábban már említettük, az aktivitásban különbségeket észleltünk, de a vegyületek nagy része aktív mindenféle vírussal szemben és az MIC₅₀ érték 1,3 pg/ml, vagy ennél kevesebb. Ebben a tekintetben az alábbi vegyületek kivételek:

6- (butil-tio) -2- (3,4 - diklór - fenil) -3,4-dihidro-2H-pirano [2,3-b] piridin (csak RV-2 és RV-39 vírussal szemben aktív);

3,4-dihidro-6- (metil-szulfonil)-2-fenil-2H-pirano [2,3-b] piridin (csak RV-2, RV-9 és RV35 -39 vírussal szemben aktív, és sorrendben 2,5,

2,5, illetve 5 pg/ml MIC_S0 érték jellemzi);

6-bróm-2-fenil-2H-pirano [2,3-b] piridin (csak RV-1A vírussal szemben aktív).

A fenti tesztelő eljárás során legaktívabb40 nak bizonyult vegyületeket egyéb vírusokkal szemben is teszteltük és aktívnak találtuk az alábbi vírusokkal szemben:

RV-1B, RV-10, RV-13, RV-21, RV-29, RV-32, RV-33, RV-44, RV-49, RV-55, RV-74, RV45 -89, RV-Hanks, Echo 6, Echo 12, Echo 30 és

Entero 70.

A jelen találmány tárgyát képező vegyületeket egérben is teszteltük (400 mg/kg, p.o.) és az egér-szérumokat vizsgálva a teszt-vegyü50 let jelentős mennyiségeinek jelenlétét tapasztaltuk.

Az alábbi vegyületek, határozott előnyeik miatt (például széles spektrumú vírusellenes aktivitás a vegyület kis koncentrációja esetén) előnyösen alkalmazhatók vírusellenes szerek hatóanyagaként:

2- (3,4-diklór-fenil) -3,4-díhidro-6- (metil-szulfonil)-2H-pirano [2,3-b] piridin;

6-bróm-2- (3,4-diklór-fenil) -3,4-dihidro-2HθΟ -pirano [2,3-b] piridin;

6-klór-2- (3,4-diklór-fenil) -3,4-dihidro-2H-pirano [2,3-b] piridin.

A tárgyalt vegyületek használata során a vírus vagy a vírus-gazda-sejt egy vagy több θ₅ olyan vegyület egy bizonyos mennyiségével érintkezik, amely vírus-gátló hatású. Habár a

-4193350 találmány nem tekinthető leszűkítettnek semmiféle különleges hatás-elméletre, úgy tűnik hogy a vegyületek a vírus-gátló hatást inkább a gazda-sejtekben fejtik ki, semmint a vírus-részecske direkt kémiai vagy fizikai inaktiválása révén, eltekintve a sejttől. Ha a vegyületek vírusellenes szerként való alkalmazását élettelen környezetben hajtjuk végre, az érintkezést oly módon kell megvalósítani, amely a vegyület hatásos mennyiségének folytonos, jelenlétét biztosítja, amikor a gazda-sejttel való újabb érintkezés történik. A gazda-sejtekkel való érintkezésre leginkább egy vagy több vegyület hatásos vírusellenes mennyiségét használtuk (vagyis azt a mennyiséget, amelyet ahhoz kell alkalmazni, hogy jelentős vírus-gátlást érjünk el). Az érintkezés kivitelezése történhet direkt úton, úgy, hogy szövettenyészetben a sejtekhez adagoljuk a vegyületet, hogy gátoljuk a picornavírusos szennyeződést. Az érintkezés úgy is kivitelezhető, hogy a találmány tárgyát képező vegyület vírusellenes hatású dózisát beadjuk egy állatnak (leginkább egy emlősnek).

A vegyületek beadhatók az állatoknak parenterálisan (például intraperitoneálisan, szubkután vagy intravénás injekció útján), helyileg (például aerosolban vagy bőrlemosó folyadékban), beadhatók továbbá intranazálisan vagy bukkálisan, rektálisan vagy orálisan. Ezen alkalmazások esetében egy vagy több vegyület hatásos vírusellenes mennyiségét adjuk be egy állatnak. Az állatoknak beadandó vegyület vagy vegyületek kiválasztása a konkrét esetekben a toxicitás, mutagén hatás, a beadás egyszerűsége, a vírusellenes aktivitás (potencia), a stabilitás, a megfelelő hordozókkal való kompatibilitás stb. alapján történik.

A vegyület, illetve vegyületek pontosan alkalmazandó mennyisége, azaz a tárgyalt vegyület, illetve vegyületek azon mennyisége, amely elegendő, hogy a kívánt hatást biztosítsa, különböző tényezőktől függ, amelyek a következők: az alkalmazott vegyület; az érintkezés, illetve a beadás módja; az állat mérete, kora és fajtája; a beadás útja, ideje és gyakorisága; a jelenlevő vírus vagy vírusok; függ továbbá attól, hogy a vegyületet profilaktikumként adják be, vagy egy, már megfertőzött állatnak, hogy gátolják a vírusos továbbfertőzést. Különleges esetekben a beadandó menynyiség konvencionális értéktartomány-mérő módszerekkel áll.apíthatók meg, például úgy, hogy különböző szint esetén megfigyelik az okozott hatást, konvencionális vírusvizsgáló eljárásokat alkalmazva.

A vegyületek leginkább olyan készítmények formájában adhatók be, amelyek a vegyületet egy gyógyszerészeti szempontból megfelelő hordozóval készült keverék formájában tartalmazzák. A hordozó kémiai szempontból inért az aktív vegyülettel szemben, továbbá nincs káros mellékhatása, illetve nem toxikus az alkalmazott körülmények között.

Mint azt feljebb jeleztük, szövettenyészethez adva a vegyületek jelentős vírusellenes hatást mutatnak kis koncentrációkban, mint például a 6-bróm-2- (3,4-diklór-fenil) -dihidro-2H-pirano [2,3-b] piridin 0,008 pg/ml mennyiségben, amely a citopatikus hatás 50%-os csökkenését eredményezte az RV-1A teszt-vírussal szemben vizsgálva.

Az ilyen készítmények körülbelül 0,1 pg, vagy kevesebb aktív vegyület/ml hordozó és körülbelül 99 tömegszázalék közötti mennyiségben tartalmazhatják az aktív vegyületet, gyógyszerészeti szempontból megfelelő hordozóval kombinálva.

Előnyben részesítjük azokat a szereket, amelyek körülbelül 0,1 pg aktív vegyület/ml hordozó és körülbelül 0,0025%, 0,05%, 0,25%, 1%, 10%, 25% vagy max. kb. 50% mennyiségben tartalmazzák az aktív komponenst, gyógyszerészeti szempontból elfogadható hordozóval kombinálva (a % minden esetben tömegszázalékot jelent).

A szóbanforgó készítmények lehetnek szilárdak, így tabletták, kapszulák, granulátumok, takarmány-keverékek, takarmány-adalékok és koncentrátumok, porok, szemcsék vagy hasonlók; és lehetnek folyadékok, így steril, injektálható szuszpenziók, orálisan beadható szuszpenziók vagy oldatok. A gyógyszerészeti szempontból elfogadható hordozók magukban foglalhatnak kötőanyagokat, úgy, mint felületaktív diszpergálószereket, szuszpendálószereket, kötőanyagokat, síkosítókat, ízesítőket és színezékeket. Az alkalmas kötőanyagokat olyan kézikönyvek részletezik, mint például a „Remington's Pharmaceutical Manufacturing, 13. kiadás, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania (1965).

A következő példák a találmány további szemléltetésére szolgálnak, de nem korlátozzák annak oltalmi körét.

1. példa

14,8 g 2,5-diklór-piridin 50 ml metanollal készült kevert szuszpenziójához 30 ml, 25%-os nátrium-metilát-oldatot adunk, metanolban, és a keveréket refluxáltatva, nitrogénatmoszféra alatt melegítjük. 24 óra eltelte után a reakcióelegyhez további 30 ml nátrium-metilát-oldatot adunk, és a refluxáltatást folytatjuk, összesen 58 órán át. A leülepedett nátrium-kloridot szűréssel eltávolítjuk, és a szűrletet atmoszférikus nyomáson az eredeti térfogat negyedrészére töményítjük be, majd éter- és víz-oldószert alkalmazva extraháljuk. A vizes réteget éterrel kirázzuk, egyesítjük az éteres fázisokat, amelyeket lelített nátrium-klorid-oldattal mosunk, kálium-karbonát felett szárítunk és atmoszférikus nyomáson bepároljuk. Halványbarna olajat kapunk, ezt a maradékot ledesztillálva 5-klór-2-metoxi-piridint kapunk, amely színtelen folyadék, forráspontja körülbelül 20 torr nyomáson 82—84°C.

Ha a fenti eljárást megismételjük, 2,5-dibróm-piridint alkalmazva, a kapott vegyület 5

-5193350 az 5-bróm-2-metoxi-piridin lesz, forráspontja 28 torr nyomáson 99—101 °C.

2. példa

2,5 g vízmentes nátrium-acetát 10 ml ecetsavval készült kevert szuszpenziójához 4,3 g 5-klór-2-metoxi-piridint adunk, majd a keverékhez 3,1 ml bróm 10 ml ecetsavval készült oldatát adjuk. A keveréket 80°C hőmérsékletre melegítjük, és 6 órán keresztül ezen a hőmérsékleten tartjuk, majd hagyjuk lehűlni, és 23°C hőmérsékleten 64 órán át kevertetjük. Ezután megoszlatjuk éter és víz között, az éteres fázist In koncentrációjú vizes nátrium-hidroxid-oldattal, majd 5% koncentrációjú vizes, nátrium-hidrogén-szulfit-oldattal mossuk, kálium-karbonát felett szárítjuk. Csökkentett nyomáson bepárolva barna folyadékot kapunk maradékként. Ezt a maradékot buborékoltatásos módszerrel desztilláljuk, az anyag 20 torr nyomáson 140—150°C hőmérsékleten desztillál át. A kapott anyag a 3-bróm-5-klór-2-metoxi-piridin, szilárd halmazállapotú, olvadáspontja körülbelül 45—47,5°C.

3. példa

111,4 g 2-metoxi-piridin 500 ml ecetsavval készült kevert oldatához részletekben, körülbelül 5 percen át 164,1 g vízmentes nátrium-acetátot adagolunk. (A részletekben történő adagolásra azért van szükség, hogy elkerüljük az oldat csomósodását.)

Ezután 179,3 ml brómot adagolunk a keverékhez, olyan sebességgel, hogy a hőmérséklet 35°C alatt maradjon. Ezután a keveréket 6 órán keresztül 80°C hőmérsékletre melegítjük, majd 25°C-on 16 órán át kevertetjük. A keveréket 2 1 vízbe öntjük, majd a kapott vizes keveréket kétszer, egyenként 500 ml mennyiségű szén-tetrakloriddal extraháljuk. A szerves extraktumot In koncentrációjú vizes nátrium-hidroxid-oldattal, majd In koncentrációjú vizes nátrium-hidrogén-szulfittal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk sárga folyadékká, amely hűtésre megszilárdul. A nyersterméket 3 torr nyomáson, rövid Vigreux kolonnán desztilláljuk, és az előpárlat átdesztillálása után, amely főleg 5-bróm-2-metoxi-piridint tartalmaz, összegyűjtjük a 110—112°C forráspontú frakciót, amely a 3,5-dibróm-2-metoxi-piridin, fehér, szilárd anyag, olvadáspontja körülbelül 49—51°C.

4. példa

4,0 g 3-bróm-5-klór-2-metoxi-piridin 75 ml vízmentes éterrel készült oldatát —70°C hőmérsékletre hűtjük, nitrogénatmoszféra alatt. A kapott sűrű szuszpenziót gyorsan kevertetjük, és 12,0 ml 1,65 mólos n-butil-lítium/hexán-elegyet csepegtetünk hozzá, körülbelül 5 percen át, mialatt a hőmérsékletet-70°C alatt tartjuk. A reakcióelegy homogénné válik, és 15 perc múlva 3,0 g 4-klór-fahéjaldchid 35 ml éterrel készült oldatát csepegtetjük hozzá, mi6 alatt a hőmérsékletet-60°C alatt tartjuk. A hideg keveréket vizes, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatba öntjük, és a kapott keveréket éterrel kirázzuk. Az éteres fázist vizes, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, káliumkarbonát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. Fehér, szilárd terméket kapunk. A szilárd anyagot etil-acetát/hexán-elegyből átkristályosítjuk. A kapott (E)-5-klór-a- [2-(4-klór-fenil)-etenil] -2-metoxi-3-piridin-metanol fehér, tűkristályos anyag, olvadáspontja körülbelül 135—139,5°C.

Ha a fenti eljárást megismételjük 3-bróm-5-klór-2-metoxi-piridint és 3,4-diklór-fahéjsavaldehidet alkalmazva, a kapott termék az (E) -5-klór-a- [2- (3,4-diklór-fenil) -etenil] -2-metoxi-3-piridin-metanol.

5. példa

60,6 g 3,5-dibróm-2-metoxi-piridin 900 ml vízmentes éterrel készült oldatát nitrogénatmoszférában kevertetjük és-78°C hőmérséklet alá hütjük, ahol sűrű szuszpenziót kapunk. Hatékony kevertetést alkalmazunk abból a célból, hogy megakadályozzuk a szilárd kiindulási anyagnak a reakció-készülék falára történő tapadását. Mialatt a hőmérsékletet-65°C hőmérséklet alatt tartjuk, 85 ml 2,67 mólos n-butil-lítium/hexán-elegyet csepegtetünk a reakcióelegyhez. A csepegtetés befejeztével a reakcióelegy homogén, és 15 percen át —78°C hőmérsékleten kevertetjük. Ezután 45,6 g 3,4-diklór-fahéjaldehid 200 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát csepegtetjük az elegyhez, mialatt a hőmérsékletet-65°C alatt tartjuk. Az adagolás befejeztével 100 ml vizes telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk a hideg reakcióelegyhez. Ezután -40 C hőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, majd megoszlatjuk éter és vizes, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldat között. A vizes fázist éterrel extraháljuk,és egyesített éteres extraktumokat vizes, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, kálium-karbonát felett szárítjuk, szűrjük és szárazra pároljuk, amelynek eredménye egy halványsárga szilárd anyag. Ezt 2-propanol/ /etil-acetát/hexán (1:3:5) elegyéből átkristályosítva az (E)-5-bróm-a- [2-(3,4-diklór-fenil) -etenil ] -2-metoxi-3-piridin-metanolhoz jutunk, amelynek olvadáspontja körülbelül 149-150°C.

Ha a fenti eljárást megismételjük 3,5-dibróm-2-metoxi-piridint és fahéjaldehidet alkalmazva, a kapott termék az (E)-5-bróm-a-(2feni 1-eteni!) -2-metoxi-3-piridin-metanol lesz.

6. példa

13,4 g 3,5-dibróm-2-metoxi-piridin 200 ml vízmentes éterrel készült kevert szuszpenzió ához -70°C alatti hőmérsékleten 29,2 ml 1,71 mólos n-butil-lítium/hexán-elegyet csepegtetünk, körülbelül 20 percen át, mialatt a hőmérsékletet-70°6 alatt tartjuk. A keverte‘ést 10 percen át folytatjuk, majd 7,7 ml dimetil-formamid 10 ml éterrel készült oldatát

-6193350 adjuk az elegyhez. A hőmérséklet -55°C-ra emelkedik, majd ismét hagyjuk lehűlni-70°C hőmérsékletre. 15 perc elteltével a hideg keveréket feleslegben lévő 1 mólos vizes sósavoldatba öntjük. A keveréket keverjük, amíg eléri a szobahőmérsékletet, majd a rétegeket szétválasztjuk,és a vizes fázist éterrel extraháljuk. Az összegyűjtött éteres fázisokat vizes, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és szárazra pároljuk, amely halványsárga szilárd anyagot eredményez. A szilárd anyagot hexánból átkristályosítva halványsárga kristályokat kapunk, az olvadáspont körülbelül 92—95°C, az anyag legnagyobb részét az 5-bróm-2-metoxi-piridin-3-karboxaldehid teszi ki. Az NMR-spektrum további lehetséges aldehid-izomer jelenlétét mutatja (3-bróm-2-metoxi-piridin-5-karboxaldehid), de a két izomer aránya körülbelül 12:1.

Ha a fenti eljárást megismételjük 3-bróm-5-klór-2-metoxi-piridint alkalmazva, a kapott termék az 5-klór-2-metoxi-piridin-3-karboxaldehid, amelynek olvadáspontja körülbelül 93-96°C.

7. példa

6,5 g 5-bróm-2-metoxi-piridin-3-karboxaldehid 30 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához nitrogénatmoszférában 100 ml metanolt, majd 4,6 g 4-klór-acetofenont adunk. Ezután

6,6 g 85% koncentrációjú kálium-hidroxid 15 ml vízzel készült elegyét adjuk a reakcióelegyhez. A keverék melegszik, sárgul, és egy sűrű csapadék ülcpszik ki belőle. Ezután körülbelül 1,5 órán át mechanikusan kevertetjük, amíg a hőmérséklet visszaesik körülbelül 25°C-ra. Jeges fürdőt alkalmazva a hőmérsékletet továbbcsökkentjük, és a keveréket 20 ml 5 mólos vizes sósavoldattal semlegesítjük. A sósavat kis mennyiségekben adagoljuk az elegyhez. A kapott pépszerű keveréket 400 ml vízbe öntjük, pH=l-re savanyítjuk vizes 1 n koncentrációjú sósavval, majd leszűrjük. A nedves terméket 2-propanol/etil-acetát (3:1) eleggyel forraljuk, lehűtjük és szűrjük. Á szűrőlepényt csökkentett nyomáson szárítva (E)-3- (5-bróm-2-metoxi-3-piridinil) -1 - (4-klór-fenil)-2-propén-l-on-t kapunk, amely egy halványsárga szilárd anyag, olvadáspontja körülbelül 168,5—171,5°C.

Ha a fenti eljárást megismételjük 4-metil-acetofenont alkalmazva, a kapott termék az (E) -3- (5-bróm-2-metoxi-3-piridinil) -1 - (4-metil-fenil)-2-propén-l-on lesz.

Hasonlóan, ha 3,4-diklór-acetofenont alkalmazunk, a 4-klór-acetofenon helyett a fenti eljárásban, a kapott termék (E)-3-(5-bróm-2-metoxi-3-píridinil) -1 - (3,4-diklór-fenil) -2-propén-l-on.

8. példa

65,9 g (E)-5-bróm-a- [2-(3,4-diklór-fenil)-etenil] -2-metoxi-3-piridin-metanol 600 ml ecetsavval készült oldatát nitrogénatmoszférában 100°C hőmérsékletre melegítjük, az allil-acetát és a kiindulási anyag keverékének előállítása céljából. Ezután 60 ml 48%-os vizes hidrogén-bromidot adunk a reakcióelegyhez (egyszerre a teljes mennyiséget),és a reakció előrehaladását vékonyrétegkromatográfiás módszerrel követjük, mialatt a hőmérsék'etet 95—100°C-on tartjuk. Legfeljebb 15 perc múlva a keveréket gyorsan 20°C-ra hűtjük jeges vizes fürdő alkalmazásával, majd 2 liter vízbe öntjük. A vizes keveréket 1 liter éterrel kirázzuk. Az éteres fázist háromszor, egyenként 1000 ml vízzel, majd vizes, telített náti ium-hidrogén-karbonát-oldattal, végül vizes, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. Az éteres oldatot magnézium-szulfát felett végzett szárítás után szűrjük, és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. Körülbelül 60 g sötétsárga szilárd terméket kapunk. Ezt a nyers terméket metilén-kloridban feloldjuk, az oldatot szilikagélen átszűrjük. Az oldószer elpárologtatása után színtelen szilárd terméket kapunk. Ezt a terméket abszolút etanolból átkristályosítva 6-bróm-2- (3,4-diklór-fenil) -2H-pirano [2,3-b] piridint kapunk, amely körülbelül 100,5—101°C-on olvad. Kitermelés:

83,5 t%.

példa

A 8. példa műveleteit megfelelően szubsztitr ált kiindulási anyagok alkalmazásával megismételve, a következő vegyületeket kapjuk:

6-Bróm-2-fenil-2H-pirano [2,3-b] piridin, olvadáspont körülbelül 103,5—105°C; kitermelés: 47 t%;

6-Klór-2- (3,4-diklór-feni 1) -2H-pirano [2,3-b[ piridin;

6-Klór-2- (4-klór-fenil) -2H-pirano [2,3-b] piridin, olvadáspontja körülbelül 91,5—93°C, kbermelés: 80 t%.

példa g (E)-3-(5-bróm-2-metoxi-3-piridinil) -1-(3,4-diklór-fenil)-2-propén-l-on 275 ml tetrahidrofuránnal és 260 ml abszolút etanollal készült kevert szuszpenziójához 6,0 g nátrium-bcr-hidridet adunk. 1 órán át nitrogénatmoszféra alatt tartjuk, majd a reakcióelegyet megosslatjuk vizes 1 n koncentrációjú nátrium-hidroxid-oldat és éter között. Az éteres fázist vizes, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nálrium-szulíát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson betöményítjük. A kapott termék egy halványsárga olaj, a nyers a-^2-(5-bróm-2-metoxi-3-piridinil) -etenil] -3,4-diklór-benzilalkotol. Ezen nyers alkohol 25,9 g-jának 400 ml ece’savval készült kevert oldatához nitrogénatmoszférában 25 ml, 48% koncentrációjú vizes hidrogén-bromidot adunk. A keveréket 85°C hőmérsékletre melegítjük, körülbelül 30 percen át ott tartjuk, majd gyorsan 23°C hőmérsékletre hűtjük jégfürdő segítségével, majd megoszlatjuk víz és éter között. Az éteres fázist néhányszor vízzel, majd sorrendben vizes, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, illetve nátrium-klorid-oldattal mossuk. Ezután nátrium-szulfát felett szárítjuk, az oldó7

-7193350 szert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, mely eljárás eredményeként egy halványsárga olajat kapunk. Ezt szilikagél rétegen átszűrve, kloroformot, mint eluenst alkalmazva a 6-bróm-2- (3,4-diklór-f enil) -2H-pirano [2,3-b] piridint kapjuk, amely halványsárga szilárd anyag, és ugyanazon jellemzőkkel rendelkezik, mint az az anyag, amelyet a 8. példában leírt eljárás eredményez. Kitermelés: 66 t%.

Ha a fenti eljárást megismételjük (E)-3- (5-bróm-2-metoxi-3-piridiníl) -1 - (4-metil-feni!)-2-propén-l-ónból kiindulva, a kapott termék a 6-bróm-2- (4-metil-feni 1) -2H-pirano [2,3-b] piridin lesz.

Hasonlóan, ha kiindulási anyagként (E) -3- (5-bróm-2-metoxi-3-piridinil) -1- (4-klór-fenil)-2-propén-l-ont alkalmazunk, a kapott termék 5-bróm-2- (4-klór-fenil) -2H-pirano [2,3-b] piridin lesz.

11. példa

2,9 g 6-bróm-2-(3,4-diklór-fenil)-2H-pirano [2,3-b] piridin 40 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához 0,5 ml 1,8-diaza-biciklo[5.4.0] undek-7-ént adunk. 1 órán át 25°C hőmérsékleten tartjuk a reakcióelegyet, majd megoszlatjuk etil-acetát és vizes, telített ammónium-klorid-oldat között. Az etil-acetátos fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd az oldószer elpárologtatásával az elegyet szárazra pároljuk. A szilárd maradékot etanolból átkristályosítva 6-bróm-2- (3,4-diklór-fenil)-4H-pirano [2,3-b] piridint kapunk, amelynek olvadáspontja körülbelül 138— 139,5°C. Kitermelés: 80 t%.

12. példa

49,3 g 6-bróm-2-(3,4-diktór-fenil)-2H-pirano [2,3-b] piridin 220 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához 550 ml abszolút etanolt adunk. Az oldatot tartalmazó lombikot nitrogénnel átöblítjük és hozzáadunk 60,4 g W-2 Raney-nikkel-katalizátort, vizes zagy formájában. A keveréket hidrogénatmoszférában gyorsan kevertetjük, összesen 6 órán át. A reakció előrehaladását színes csepp-analízissel követjük, mivel a kiindulási anyag és a termék vékonyrétegkromatográfiás módszerrel (VRK) nem választhátó szét. fgy alikvot részeket periodikusan visszatartottunk fecskendővel, VRK-lemezre cseppentettük és 15%-os etil-acetát/hexán elegyben kifejlesztettük.

A lemezt p-toluol-szulíonsav 1% koncentrációjú etanolos oldatába merítjük, szárazra töröljük és egy forró lapon néhány percen át melegítjük. Az olefin-kiindulási anyag egy sötét sárgás-barna foltot eredményez. Amikor a színes csepp-analízis csak egy halványsárga elszíneződést mutat, a reakciót befejezettnek ítéljük. Ezután a hidrogénatmoszférát nitrogénattnoszférára cseréljük, majd a katalizátort Celite betéten át kiszűrjük. A katalizátort metilén-kloriddal alaposan mossuk, ügyelve arra, hogy mindig oldószer fedje. A szűrletet csökkentett nyomáson kis térfogatra betöményitjük, és az eközben keletkező kristályokat 8 szűréssel elválasztjuk. Ezután a szürietet betöményítjük, flesh-kromato^rafáljuk abból a célból, hogy további szilárd terméket kapjunk. A szilárd anyagot etanolból átkristályosítva

6-bróm-2- (3,4-d iklór-f eni 1) -3,4-dihidro-2H-pirano [2,3-b] piridint kapunk, amely körülbelül 106—109°C hőmérsékleten olvad. Ennek a vegyületnek a szerkezeti képlete a (VII) általános képletnek megfelelő. Kitermelés: 59 t%.

13. példa

Ha a 12. példában ismertetett hidrogénező eljárást megismételjük a megfelelő kiindulási anyagokkal, az alábbi termékekhez jutunk:

6-Klór-2- (4-klór-fenil) -3,4-dihid ro-2H-pirano [2,3-b] piridin, körülbelül 109—111°C hőmérsékleten olvad;

6-Klór-2- (3,4-diklór-fenil) -3,4-dihidro-2H-pirano [2,3-b] piridin, körülbelül 106,5— 107,5°C hőmérsékleten olvad; kitermelés: 50 t%;

6-Bróm-3,4-dihidro-2-fenil-2H-pirano [2,3-b] piridin, körülbelül 109—111°C hőmérsékleten olvad; kitermelés: 40 t%;

6-Bróm-3,4-dihidro-2- (4-metil-fenil) -2H-pirano [2,3-b] piridin, körülbelül 126—Í27°C hőmérsékleten olvad; kitermelés: 37 t%;

6-Bróm-2- (4-klór-fenil) -3,4-dihidro-2H-pirano [2,3-b] piridin, körülbelül 112,3—114°C hőmérsékleten olvad, kitermelés: 61 t%.

14. példa

A 7. példában ismertetett eljárás szerint 5-bróm-2-metoxi-piridin-3-karboxaldehidet a megfelelő acetofenonnal reagáltatunk. A kapott ketont a megfelelő alkohollá redukáljuk és a 10. példában leírt eljárás szerint ciklizáljuk. A telítetlen ciklizált terméket ezután a 12. példának megfelelő eljárás szerint hidrogénezzük. Ezt az utat követve az alábbi termékekhez jutunk:

6-Bróm-2- (4-bróm-fenil) -3,4-dihidro-2H -pirano [2,3-b] piridin;

6-Bróm-2- (3-klór-fenil) -3,4-dihidro-2H-pirano [2,3-b] piridin;

6-B róm-3,4-dihid ro-2- (4-fluor-fenil) -2Hpirano [2,3-b] piridin.

15. példa

23,5 g 2,5-bisz-(metil-szulfonil)-piridint és 200 ml metanolt felhasználva szuszpenziót készítünk, amelyet nitrogénatmoszférában gyorsan kevertetünk, miközben 24 ml 25% koncentációjú nátrium-metilát/metanol oldatot adunk hozzá. Ezt a keveréket 50°C hőmérsék'etre melegítjük 20 percen át, abból a célból, hogy homogén fekete oldatot kapjunk. Az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, és a kapott sűrű szuszpenziót megoszlatjuk etil-acetát és víz között. Az etil-acetátos fázist vizes, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, és magnézium-szulfát felett szárítjuk. A keveréket szénnel kezeljük és Celiten átszűrjük, ekkor halványsárga szűrletet kapunk. A szürietet csökkentett nyomáson betöményítjük,

-8193350 így halványsárga olajat kapunk, amely hűtésre megszilárdul. Ezt a szilárd anyagot 2-propanolból átkristályosítjuk, így 2-metoxi-5-(metil-szulfonil)-piridint kapunk színtelen kristályok formájában, olvadáspontja körülbelül 5 85—86,5°C. Ezen vegyület brómozása a 2. példában leírt eljárásnak megfelelően 3-bróm-2-metoxi-5- (metil-szulfonil)-piridint eredményez, amely 148,5—150,5°C körüli hőmérsékleten olvad.

16. példa

2,7 g 3-bróm-2-metoxi-5-(metil-szulfonil) -piridin, 3,1 g a-etenil-3,4-diklór-benzilalkohol, 1,3 g nátrium-hidrogén-karbonát, 10 ml dimetil-formamid és 0,11 g palládium-diacetát keverékét nitrogénatmoszférában kevertetjük és 120°C hőmérsékletre-fűtjük. 6 óra elteltével a vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat nem mutat el nem reagált kiindulási bróm-piridint.

A keveréket ezután lehűtjük, etil-acetáttal hígítjuk és Celiten átszűrjük. Az etil-acetátos oldatot vízzel, majd kétszer vizes, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd magnézium-szulfát felett szárítjuk. Ezután az oldatot leszűrjük és fekete olajjá töményítjük be. A feleslegben lévő alkoholt Kugelrohr desztillációval eltávolítjuk, az üvegszerü maradékot metilén-kloridban feloldjuk és szilikagél-töltetű oszlopon kromatografáljuk, amely halványsárga szilárd terméket eredményez. Ezt etanol/etil-acetát elegyből átkristályosítva 3-[2-metoxi-5- (metil-szulfonil) -3-pirídinil] -1 - (3,4-diklór-fenil) - propán-1 -ont kapunk, amely körülbelül 145—146°C hőmérsékleten olvad.

Ha 3-bróm-5-klór-2-metoxi-piridint reagáltatunk a-etenil-3,4-diklór-benzilalkohollal, a fenti eljárásnak megfelelően, a kapott termék a 3-(5-klór-2-metoxi-3-piridinil)-1 -(3,4-diklór-fenil)-propán-1-ofi, amely körülbelül 81 — 82,5°C hőmérsékleten olvad.

17. példa

0,35 g 3-(5-klór-2-metoxi-3-piridinil)-l-(3,4-diklór-fenil)-propán-l-on 4 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát gyorsan kevertetett 0,05 g nátrium-bór-hidrid 4 ml abszolút etanollal készült szuszpenziójához adjuk. 5 perc múlva a vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat a kiindulási anyag teljes átalakulását mutatja. A reakcióelegyet ezután megoszlatjuk éter és víz között, majd az éteres fázist vizes, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, kálium-karbonát.felett szárítjuk, majd színtelen olajjá betöményítjük, amely később megszilárdul. Ezt a terméket, a 3-(5-klór-2-metoxi-3-piridinil) -1 - (3,4-diklór-fenil) -propán- 1-olt (0,32 g) 4 ml ecetsavban feloldjuk és nitrogénatmoszférában 100°C hőmérsékletre fűtjük. Ezután 0,5 ml 48% koncentrációjú vizes hidrogén-bromidot adunk az elegyhez, és a melegítést 3 órán át folytatjuk. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, majd megoszlatjuk éter és víz között. Az éteres fázist kétszer extraháljuk vizes, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldat16 tál, magnézium-szulfát felett szárítjuk, és színtelen olajjá betöményítjük, amely később megszilárdul. A kapott termék, amely a 6-klór-2- (3,4-diklór-fenil) -3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b] piridin, azonos azzal az anyaggal, amelyet a 13. példában leírtak alapján állítunk elő. Kitermelés: 60 t%.

Ha a fenti eljárást megismételjük 3- [2-metoxi-5-(metil-szulfonil) -3-piridinil] -í -(3,4-di10 klór-fenil)-propán-l-ont alkalmazva, a kapott termék a 2-(3,4-diklór-fenil)-3,4-dihidro-6- (metil-szulfonil) -2H-pirano [2,3-b] piridin, amely körülbelül 171,5—173°C hőmérsékleten olvad.

18. példa

11,75 g 2,5-bisz-(metil-szulfonil)-piridin 100 ml 20% koncentrációjú kénsavval készült szuszpenzióját 2,5 órán át refluxáltatjuk. Ek20 kor a vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat a megfelelő 5 - (metil -szulfonil)-2-piridinonná való teljes átalakulást mutatja. Ezután óvatosan 14,9 g kálium-jodátot adunk a gyorsan kevertetett reakcióelegyhez, mialatt a hőmérsék25 letet körülbelül 90—100°C-on tartjuk. Jódfelszabadulással járó exoterm reakció megy végbe. 30 perc múlva 8,0 g kálium-jodid 20 ml vízzel készült oldatát csepegtetjük a reakcióelegyhez, 1,5 órán át. Az adagolás ideje alatt sűrű 30 csapadék keletkezik. A keveréke) 25°C hőmérsékletre hagyjuk lehűlni, majd 200 ml vízzel hígítjuk és szűrjük a csapadék összegyűjtése céljából. Ezután a csapadékot sorrendben vízzel, vizes, 5% koncentrációjú nátrium-hidro35 gén-szulfit-oldattal, ismét vízzel, majd végül kétszer vízmentes etanollal mossuk. Vákuumban szárítva 3-jód-5-(metil-szulfonil)-2(lH)-piridinont kapunk, amely halványbarna kristályos anyag, körülbelül 273—276°C hőmér40 sékleten olvad, bomlás közben.

19. példa

9,0 g 3-jód-5- (metil-szulfonil)-2(1H)-piri. dinon 30 ml foszfor-oxi-kloriddal készült ^ö szuszpenzióját nitrogénatmoszférában, 4 órán át refluxáltatva homogén keveréket kapunk. Ez hűtésre megszilárdul, és az el nem reagált foszfor-oxi-kloridot csökkentett nyo50 máson eltávolítjuk. A szilárd fehér maradékot metilén-kloridban feloldjuk és először vízzel, majd kétszer vizes, 1 n koncentrációjú nátrium-hidroxid-oldattal extraháljuk. A keveréket addig rázzuk, míg a vizes fázis bázikus marad. 55 A metilén-kloridos oldatot magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd fehér szilárd maradékká szárazra pároljuk. A kapott anyagot etil-acetát/hexán elegyből átkristályosítjuk, így 2-klór-3-jód-5- (metil-szulfonil) -piridinhez juθθ tünk, amely színtelen tűkristályos anyag, körülbelül 178,5—180,5°C hőmérsékleten olvad.

20. példa

0,95 g 2-klór 3-jód-5- (metil-szulfonil)-piridin, 0,91 g a-etenil-3,4-diklór-benzilalkohol, 66 0,77 g N,N-diizopropil-etil-amin, 0,04 g tri-o9

-9193350

-tolil-foszfin, 0,02 g palládium-diacetát és 3 ml dimetil-formamid keverékét nitrogénatmoszférában 100°C hőmérsékletre melegítjük. A keveréket 20 percen át melegítjük ezen a hőmérsékleten, majd 116°C hőmérsékleten további 20 percen át, ekkor a vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat nem mutat jód-piridin-kiindulási anyagot. A keveréket ezután lehűtjük, és megoszlatjuk 1 n koncentrációjú hidrogén-klorid-oldat és etil-acetát között. Az etil-acetátos fázist kétszer vizes, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük,és a szűrletet sötét szilárd maradékká szárazra pároljuk. Oszlopkromatográiiás eljárással (szilikagél, 1:1 etil-acetát/hexán) ezen maradékból világossárga, szilárd anyagot kapunk. Ezt etanol/etil-acetát elegyből átkristályositva 3-[2-klór-5-(metíl-szulfonil) -3-piridinil] -1 - (3,4-diklór-feni 1) -propán-1 -ont kapunk, amely körülbelül 128,5—130,5°C hőmérsékleten olvad.

21. példa

0,39 g 3-[2-klór-5-(metil-szulfonil)-3-piridinilj -1 - (3,4-diklór-fenil)-propán-1-on 15 ml metilén-kloriddal készült oldatát -70°C hőmérsékletre hűtjük nitrogénatmoszférában, majd diizobutil-alumínium-hidrid 1,0 ml, 1,5 mólos toluolos oldatát csepegtetjük 3 percen át a keverékhez, mialatt a hőmérsékletet-65°C alatt tartjuk. További 5 perc múlva a keveréket

1,5 ml keverék óvatos adagolásával kezeljük, amely keverék 10% vizet, 40% ecetsavat és 50% étert tartalmaz. Ezután a reakcióelegyet 0°C hőmérsékletre hagyjuk felmelegedni és megoszlatjuk víz és metilén-klorid között. A metilén-kloridos fázist vizes, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, és a szürletet színtelen szilárd anyaggá szárazra pároljuk, amely anyag a 3-[2-klór-5-(metil- szül fon il) -3-piri dinil] -1 - (3,4-diklór-fenil) -propán-l-ol. Ezt a szilárd anyagot 2 ml vízmentes dimetil-szulfoxidban feloldjuk, és hozzáadjuk 0,07 g 50% koncentrációjú nátrium-hidrid (amelyről korábban hexánnal való mosással távolítjuk el az.olajat) 10 ml dimetil-szulfoxiddal készült kevert szuszpenzióját, nitrogénatmoszférában. Gázfejlődés megy végbe, és a keverék először levendulaszínü, majd cseresznyepiros lesz. 15 perc múlva a reakcióelegyet megoszlatjuk etil-acetát és 1 n koncentrációjú sósavoldat között. A sárga, etil-acetátos fázist először vízzel, majd kétszer vizes, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, majd a szürletet halványsárga szilárd maradékká szárazra pároljuk. Ezen szilárd maradékot 2-propanol és etil-acetát keverékéből átkristályosítva 2-(3,4-diklór-fenil)-3,4-dihidro-6- (metil-szulfonil)-2H-pirano [2,3-b] piridint kapunk, amelynek olvadáspontja körülbelül 171,5—172,5°C. Ez az anyag ugyanolyan spektrális jellémzőket mutat, mint a 17. példában ismertetett eljárással előállított anyag. Ezen vegyület szerkezeti képlete a 10 (VIII) általános képletnek megfelelő. Kitermelés: 72 t%.

22. példa

3,6 g 6-bróm-2-(3,4-diklór-fenil)-3,4-dihidro-2H-pirano [2,3-b] piridin 50 ml toluollal és 25 ml vízmentes éterrel készült oldatát-100°C hőmérsékletre hűtjük nitrogénatmoszférában, és 3,8 ml 2,9 mólos terc-butil-lítium/pentán-elegyet csepegtetünk a reakcióelegyhez, körülbelül 5 percen át, mialatt a hőmérsékletet -100°C alatt tartjuk. Ez a művelet mély kékeszöld színű keveréket eredményez, amely a lítium-intermediert tartalmazza (azaz a kiindulási vegyülethez képest lítiumatom helyettesíti a brómatomot). 20 perc múlva 1,8 ml dimetil-diszulfidot adunk a reakcióelegyhez. Ezután a keveréket hagyjuk 0°C hőmérsékletre felmelegedni, majd megoszlatjuk éter és víz között. Az éteres fázist vizes, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, kálium-karbonát felett szárítjuk és betöményítjük egy sárga olajjá, amely hűtésre megszilárdul. Oszlopkromatográfiás eljárással (szilikagél, 20%-os etil-acetát/hexán) tiszta terméket kapunk, amelyet még hexán/etil-acetát-elegyből átkristályosítva 2- (3,4-diklór-fenil) -3,4-dihidro-6- (metil-tio) -2H-pirano [2,3-b] piridint kapunk, amely színtelen tükristályos anyag, olvadáspontja körülbelül 109—111 °C. Kitermelés: 54 t%.

Ha a fenti eljárást megismételjük, kiindulási anyagként a megfelelő 6-bróm-vegyületeket alkalmazva, a következő vegyületekhez jutunk:

2- (4-Klór-fenil) -3,4-dihidro-6- (metil-tio) · -2H-pirano [2,3-b] piridin, olvadáspontja körülbelül 103—105°C; kitermelés: 67 t%;

3,4-Dihidro-6- (metil-tio) -2-fenil-2H-pirano [2,3-b] piridin, olvadáspontja körülbelül 105—107°C·, kitermelés: 70 t%.

23. példa

1,5 g 6-bróm-2- (3,4-diklór-fenil) -3,4-dihidro-2H-pirano [2,3-b] piridint a 22. példában leírt eljárással a lítium-intermedierré alakítunk át, majd -85°C hőmérsékleten metanol-felesleggel kezeljük. A nyers termék kromatográfiás tisztítása 2-(3,4-diklór-fenil)-3,4-dihidro-2H-pirano [2,3-b]piridint eredményez, amely krémszínű szilárd anyag, olvadáspontja körülbelül 99—100°C.

24. példa

0,85 g 6-bróm-2- (3,4-diklór-fenil) -3,4-dihidro-2H-pirano [2,3-bj piridint a 22. példában leírt eljárással a lítium-intermedierré átalakítunk, majd —95°C hőmérsékleten bisz(n-butil)-diszulfid-felesleggel kezeljük. A nyers termék kromatográfiás tisztítása egy szilárd, porszerű terméket eredményez, amely még étil-acetát/hexán-elegyből átkristályosítva 6-(n-butil-tio) -2- (3,4-diklór-fenil) -3,4-dihidro-2H-pirano [2,3-b] piridint eredményez, amelynek olvadáspontja körülbelül 59,5—61 °C. Kitermelés: 33 t%.

-10193350

25. példa

1,3 g 6-bróm-2-(3,4-diklór-fenil)-3,4-dihidro-2H-pirano [2,3-b] piridint a 22. példában leírt eljárással a megfelelő lítium-intermedierré átalakítunk, majd-100°C hőmérsékleten 0,8 g benzonitril 4 ml toluollal készült oldatával kezeljük. A nyers terméket izoláljuk a 22. példában leírt eljárással és kromatografálva tisztítjuk (szilikagél, 2:1 hexán/etil-acetát), hogy 6-benzoil-2- (3,4-diklór-fenil)-3,4-dihidro-2H-pirano [2,3-b] piridinhez jussunk, amelynek olvadáspontja körülbelül 155—158°C. Kitermelés: 21 t%.

26. példa

6-bróm-2- (3,4-diklór-fenil) -3,4-dihidro-2H-pirano [2,3-b] piridint a 22. példában leírt eljárással a megfelelő lítium-intermedierré átalakítunk, majd-90°C hőmérsékleten 1,3 ml tri-n-butil-boráttal kezeljük. A kapott sötét oldatot-75°C hőmérsékleten 2 órán keresztül kevertetjük, majd hagyjuk 0°C hőmérsékletre felmelegedni. Ezután a keveréket 3 n koncentrációjú sósavoldattal megsavanyítjuk, a szerves fázist elválasztjuk, és a vizes fázist éterrel kirázzuk. Az összegyűjtött szerves fázisokat világosbarna, ragadós szilárd anyaggá szárazra pároljuk. Ehhez az anyaghoz 25 ml, 30% koncentrációjú hidrogén-peroxid-oldatot adunk, majd a kapott keveréket 60°C hőmérsékletre melegítjük, 30 percen keresztül. Ezután a keveréket lehűtjük és 75 ml vízzel hígítjuk, majd a kapott keveréket kétszer kirázzuk 50—50 ml metilén-kloriddal. A metilén-kloridos extraktumokat összegyűjtjük, vizes, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd sárga szilárd anyaggá szárazra pároljuk. Oszlopkromatográfiás eljárással (szilikagél, 3% koncentrációjú etil-acetát/hexán elegy) 2-(3,4-diklór-fenil)— -3,4-dihidro-6-hidroxi-2H-pirano [2,3-b] piridinhez jutunk, amelynek olvadáspontja körülbelül 218—219°C. Kitermelés: 10t%.

27. példa

14,4 g 6-bróm-2-(3,4-diklór-fenil) -3,4-dihidro-2H-pirano [2,3-b] piridin 400 ml toluollal és 200 ml éterrel készült oldatát a 22. példában leírt eljárással a megfelelő lítium-intermedierré átalakítjuk. A lítium-intermediert -100°C hőmérsékleten, 10,8 ml dimetil-diszulfid hozzáadásával kezeljük.

Ezután a keveréket hagyjuk-50°C hőmérsékletre felmelegedni, majd megoszlatjuk víz és éter között. A vizes fázist éterrel extraháljuk, és az összegyűjtött szerves fázisokat vizes, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, kálium-karbonát felett szárítjuk, szűrjük, és a szűrletet vákuumban sötétsárga olajjá betöményítjük, amely később megszilárdul. A kapott nyers tioétert 80 ml tetrahídrofuránban feloldjuk, 160 ml metanollal hígítjuk, majd jeges-vizes fürdőben lehűtjük, mialatt 49,2 kálium-peroxi-monokénsav 150 ml vízzel készült oldatát adagoljuk hozzá olyan sebességgel, hogy a hőmérséklet 30°C alatt maradjon. Sűrű fehér csapadék képződik, hatékony mechanikai keverés szükséges. 3 óra elteltével a keveréket 1 liter vízbe öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. A vizes fázist további etil-acetáttal extraháljuk, és az összegyűjtött szerves fázisokat vizes, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, és a szűrletet sárga szilárd* anyaggá szárazra pároljuk. Ezt a szilárd anyagot 2-propanol és etil-acetát elegyéből átkrístályosítva 2- (3,4-diklór-fenil) -3,4-dihidro-6- (metil-szulfonil) -2H-pirano [2,3-b] piridint kapunk, amelynek olvadáspontja körülbelül 172—173,5°C. Ez a termék minden tekintetben azonos azzal az anyaggal, amelyet az előző példákban más módszerekkel állítottunk elő. Kitermelés: 73 t%.

Ha a fenti eljárást a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazva megismételjük, a következő vegyületekhez jutunk:

2- (4-Klór-fenil)-3,4-dihidro-6- (metil-szülfonil)-2H-pirano [2,3-b] piridin, olvadáspontja körülbelül 187—189°C; kitermelés: 73 t%;

3,4-Dihidro-6-(metil-szulfonil)-2-fenil-2H-pirano[2,3-b] piridin, olvadáspontja körülbelül 188—189°C, kitermelés: 80 t%.

28. példa

1,0 g 2- (3,4-diklór-fenil) -SJ'TÍihidro-ö-ímetil-tio)-2H-pirano [2,3-b] piridin 25 ml metilén-kloriddal készült kevert oldatához-25°C hőmérsékleten 0,55 g 80—85% koncentrációjú m-klór-peroxi-benzoesav 20 ml metilén-kloriddal készült oldatát csepegtetjük 5—10 percen át, mialatt a hőmérsékletet-20 és-30°C között tartjuk. Csapadék keletkezik. Ezután a keveréket -5°C hőmérsékletre hagyjuk felmelegedni 2 órán keresztül, majd vizes, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal vizes, telített nátrium-klorid-oldattal extraháljuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson halványsárga szilárd anyaggá szárazra pároljuk. A kapott anyagot etil-acetát/hexán elegyéből átkrístályosítva 2- (3,4-diklór-fenil) -3,4-dihidro-6- (metil-szulf inil) -2H-pirano[2,3-b] piridint kapunk, amely krémszínű szilárd anyag, olvadáspontja körülbelül 159— 162°C. Kitermelés: 64 t%.

29. példa

1,9 g3-(5-klór-2-metoxi-3-piridinil)-l-(3,4-diklór-fenil)-propán-1-on 55 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült kevert oldatába 5°C hőmérsékleten, nitrogénatmoszférában befecskendezzük metil-magnézium-klorid 2,6 ml

2,9 mólos tetrahidrofurános oldatát, körülbelül 10 perc alatt. A kapott sárga keveréket 23°C hőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, majd 2 óra múlva 20 ml 0,05 n koncentrációjú sósav óvatos adagolásával kezeljük. A keveréket ezután 50 ml vízbe öntjük és éterrel kétszer kirázzuk. Az összegyűjtött extraktumokat vízzel és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd nátrium-szulfát felett szárítjuk.

I I

-11193350

Ezután az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. Ezen lépés egy sárga olajat eredményez, amelynek spektruma olyan, amelyet alkohol esetén várunk. Ezen alkohol 1,15 g mennyiségének 25 ml ecetsavval készült oldatához nitrogénatmoszférában 1,2 ml 48% koncentrációjú hidrogén-bromid-oldatot adunk. Ezután az oldatot kevertetjük és 100°C hőmérsékletre melegítjük. 10 perc múlva a keveréket 25°C hőmérsékletre lehűtjük és megoszlatjuk éter és víz között. Az éteres fázist kétszer vizes, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és viszkózus narancssárga olajjá betöményítjük. Ezt az anyagot oszlopkromatográfiásan kezeljük (szilikagél, kezdetben 5% koncentrációjú etil-acetát/hexán-elegy, majd 7% koncentrációjú etil-acetát/hexán-elegy, végül 1:1 arányú etil-acetát/hexán-elegy). A kisebb R/ értékű frakciót preparatív vékonyrétegkromatográíiás kezelésnek vetjük alá (15% koncentrációjú etil-acetát/hexán-elegy), hogy színtelen olajat kapjunk. Ezt az anyagot hexánnal triturálva, a felülúszó folyadékot eltávotítva egy szemcsés szilárd terméket kapunk, amelynek olvadáspontja körülbelül 83—84°C, és amely a 6-klór-2- (3,4-diktór-fenil) -3,4-dihidro-2-metil-2H-pirano[2,3-bjpiridin. Kitermelés: 5 t%.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás az (I) általános képletü vegyületek előállítására — a képletben R jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos rövidszénláncú alkilcsoport,

X jelentése hidrogénatom, klóratom, brómatom, (1-4 szénatomos)alkil-tio-, (1-4 szénatomos) alkil-szulfinil-, (1-4 szénatomos) alkil-szulfonil-, hidrőxil- vagy benzoilcsoport,

Y jelentése hidrogénatom, 1-2 halogénatom, vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, a szaggatott vonal pedig azt jelzi, hogy a 2,3- vagy 3,4-helyzetben adott esetben kettős kötés van, azzal a megkötéssel, hogy amennyiben a szaggatott vonal 2,3-helyzetű kettős kötést jelent, akkor az R csoport nincs jelen, és azzal a további megkötéssel, hogy amennyiben a szaggatott vonal kettős kötés jelenlétét jelzi, akkor X és Y nem jelenthet egyidejűleg hidrogénatomot —, azzal jellemezve, hogy a) valamely (11) általános képletü megfelelő alkoholt, vagy b) valamely (111) általános képletü alkoholt — a képletekben X, Y, R jelentése a fentiekben megadott, a szaggatott vonal adott esetben kettős kötés és Q jelentése metoxicsoport vagy klóratom — ciklizálunk hidrogén-bromid és ecetsav alkalmazásával a 2-metoxi-piridin-származékok esetében, vagy erős bázis alkalmazásával, amennyiben Q jelentése klóratom, és kívánt esetben a megfelelő telített vegyület előállítására egy kapott vegyületet, amely a szaggatott vonal helyén kettős kötést tartalmaz a

3,4-helyzetben, katalitikusán redukálunk hid12 rogénnel és Raney-nikkellel, és/vagy kívánt esetben egy kapott, X helyén brómatomot tartalmazó vegyületet egy alkil-lítiummal reagáltatva a 6-lítium-vegyületté alakítunk, melyet — az X helyén alkil-tio-csoportot tartalmazó vegyület előállítására, a megfelelő dialkil-diszulfiddal kezelünk, vagy — az X helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyület előállítására, metanollal kezelünk, vagy — az X helyén benzoilcsoportot tartalmazó vegyület előállítására, benzonitrillel reagáltatunk, vagy — az X helyén hidroxilcsoportot tartalmazó vegyület előállítására, tributil-boráttal, majd egy oxidálószerrel kezelünk, és kívánt esetben az X helyén alkil-szulfinil- vagy alkil-szulfonil-csoportot tartalmazó vegyület előállítására, a kapott, X helyén alkil-tio-csoportot tartalmazó vegyületet egy megfelelő oxidálószerrel kezeljük.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (1) általános képletü vegyületek szukebb körét képező (IX) általános képletü vegyületek előállítására, a képletben X és Y jelentése az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy va1 amely (X) általános képletü megfelelő alkoholt, vagy valamely (III) általános képletü megfelelő alkoholt — a képletekben X és Y jelentése a fentiekben megadott, a szaggatott vonal adott esetben kettős kötés és Q jelentése metoxicsoport vagy klóratom — ciklizálunk hidrogén-bromid és ecetsav alkalmazásával a 2-metoxi-piridin-származékok esetében, illetve erős bázis alkalmazásával, amennyiben Q jelentése klóratom, és adott esetben, amennyiben <' kapott termék olyan vegyület, amely a 3,4helyzetben kettős kötést tartalmaz, katalitikusán redukáljuk hidrogénnel és Raney-nik1- el lel és/vagy' kívánt esetben egy kapott, X helyén brómatomot tartalmazó vegyületet a Li-intermedierré, majd az X helyén alkil-tio-, tenzoil-, hidroxilcsoportot vagy hidrogénatomot tartalmazó vegyületté átalakítunk.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képletü vegyületek szukebb körét képező (XI) általános képletü vegyületek előállítására — a képletekben

X’ jelentése klóratom, brómatom, (1-4 szénatomos) alkil-tio-csoport, (1 -4 szénatomos)clkil-szulfinil-csoport, (1-4 szénatomos) alkil-szulfonil-csoport, hidroxilcsoport vagy benzoilcsoport,

Y’ jelentése halogénatom, 1-4 szénatomos al kilcsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazunk.
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képletü vegyületek szukebb körét képező (XII) általános képletü vegyületek előállítására — a képletben

X’ jelentése klóratom, brómatom, (1-4 szénatomos)alkil-tio-csoport, (1-4 szénatomos) alkil-szulfinil-csoport, (1-4 szénato-12193350 mos) alkil-szulfonil-csoport, hidroxilcsoport vagy benzoilcsoport,

Y” jelentése egy vagy két klóratom, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazunk. 5
5. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (XIII) általános képletű vegyületek előállítására — a képletben

X” jelentése klóratom, brómatom vagy metil- 10

-szulfonil-csoport;

Y” jelentése egy vagy két klóratom, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként valamely (XIV) általános képletű, vagy valamely (XV) általános képletű megfelelő alko- ₁₅holt alkalmazunk.
6. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (XVI) általános képletű vegyületek előállítására — a képletben 20

X” jelentése klóratom, brómatom vagy metil-szulfonil-csoport, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként valamely (XVII) általános képletű, vagy valamely (XVIII) általános képletű megfelelő al- 25 koholt alkalmazunk.
7. Az 1. igénypont szerinti eljárás 6-bróm-2- (3,4-diklór-fenil) -3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b] piridin előállítására, azzal jellemezve, hogy (E)-5-bróm-a- [2-(3,4-diklór-fenil)-ete- 39 nil] -2-metőxi-3-piridin-metanolt hidrogén-bromiddal és ecetsavval reagáltatunk, majd a kapott terméket katalitikusán redukáljuk hidrogénnel és Raney-nikkellel.
8. Az 1. igénypont szerinti eljárás 6-bróm- 35 -2- (3,4-diklór-fenil) -3,4-dihi dro-2H-pirano[2,3-b] piridin előállítására, azzal jellemezve, hogy a- [2- (5-bróm-2-metoxi-3-piridinil) -etenil] -3,4-dikIór-benzil -alkoholt hidrogén-bromiddal és ecetsavval reagáltatunk, majd a ka- 40 pott terméket katalitikusán redukáljuk hidrogénnel és Raney-nikkellel.
9. Az 1. igénypont szerinti eljárás 6-klór-2- (3,4-diklór-fenil) -3,4-dihi dro-2H-pirano [2,3- 45

-b] piridin előállítására, azzal jellemezve, hogy (E)-5-klór-a-[2- (3,4-diklór-feni 1)-etenil] -2-metoxi-3-piridin-metanolt hidrogén-bromiddal és ecetsavval reagáltatunk, majd a kapott terméket katalitikusán redukáljuk hidrogénnel 50 és Raney-nikkellel.
10. Az 1. igénypont szerinti eljárás 6-klór-2 -(3,4-diklór-fenil) -3,4-dihidro-2H-pirano24 [2,3-b] piridin előállítására, azzal jellemezve, hogy 3-(5-klór-2-metoxi-3-piridinil) -1- (3,4-diklór-fenil) -propán-1 -olt hidrogén-bromiddal és ecetsavval reagáltatunk.
11. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2-(3,4-diklór-feni!) -3,4-dihidro- (6-metil-szulfonil) -2H-pirano [2,3-b] piridin előállítására, azzal jellemezve, hogy 3-(5-metoxi-szulfoniI-2-metoxi-3-piridinil) -1 - (3,4-diklór-fenil) - propán -1 -olt hidrogén-bromiddal és ecetsavval reagáltatunk.
12. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2-(3,4-diklór-fenil)-3,4-dihidro-6- (metil-szulfonil) -2H-pirano [2,3-b] piridin előállítására, azzal jellemezve, hogy 3- [2-klór-5- (metil-szulfonil) -3-piridinil] -1- (3,4-diklór-fenil) -propán-1 -olt erős bázissal reagáltatunk.
13. Az 1. igénypont szerinti eljárás 6-bróm-2- (4-klór-fenil) -3,4-dihidro-2H-pirano [2,3-b]piridin előállítására, azzal jellemezve, hogy a- [2- (5-bróm-2-metoxi-3-piridinil) - etenil] -4-klór-benzil-alkoholt hidrogén-bromiddal és ecetsavval reagáltatunk, majd a kapott terméket katalitikusán redukáljuk hidrogénnel és Raney-nikkellel.
14. Az 1. igénypont szerinti eljárás 6-kIór-2- (4-klór-fenil) -3,4-dihidro-2H-pirano [2,3-b] piridin előállítására, azzal jellemezve, hogy (E)-5-klór-a- [2- (4-klór-fenil) -etenil] -2-metoxi-3-piridin-metanolt hidrogén-bromiddal és ecetsavval reagáltatunk, majd a kapott terméket katalitikusán redukáljuk hidrogénnel és Raney-nikkellel.
15. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2 (4- klór-feni 1) -3,4-dihidro-6- (metil-szulfonil) -2H-pirano [2,3-b] piridin előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületet alkalmazunk.
16. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2-(3,4-diklór-fenil) -3,4-dihidro-6- (metil-tio) -2H-pirano [2,3-b] piridin előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületet alkalmazunk.
17. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2-(3,4-diklór-fenil) -3,4-dihidro-6- (metíl-szulfiníl) -2H-pirano [2,3-b] piridin előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületet alkalmazunk.
18. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2- (4-klór-fenil) -3,4-dihidro-6- (metil-tio) -2H-pirano [2,3-bj piridin előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületet alkalmazunk.