CN1185156A - 新的取代的四氢吡喃并[3,2－d]噁唑酮,其制备方法和含有它们的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

通式(Ⅰ)的化合物:其中R1,R2,R3,R4,R5,R6,R7,X和Y如说明书中定义。

Description

新的取代的四氢吡喃并[3，2-d]噁唑酮， 其制备方法和含有它们的药物组合物
本发明涉及具有四氢吡喃并[3，2-d]噁唑酮结构的新化合物，其制备方法和含有它们的药物组合物。本发明的化合物通过其血管生成-抑制能力显示出非常有利的治疗用途。
血管生成(或新血管生成)被定义为新毛细血管的发育和生长。血管生成的过程存在于许多生理情况包括胚胎的发育，伤口的正常瘢痕形成和月经后子宫的发育中。除这些情况之外，血管生成在正常成人中很少出现，而生成血管壁的内皮细胞的有丝分裂非常缓慢，测定的细胞新生时间以年计。非正常的血管生成(就是说由于病理症状引起的新血管生成的刺激)是许多疾病，尤其是糖尿病型视网膜病，风湿性关节炎，血管瘤和固体肿瘤的生长的确定特征。血管生成在其它疾病如冠状动脉疾病中也扮演重要角色。
在肿瘤学领域中，已经表明，固体肿瘤的生长完全依赖于新血管的恒定发育，而且某些癌症的转移瘤与原发肿瘤的体积增加是相关联的(J.Folkman，New Engl. Med.，285(1974)，1182-1185)。
药物治疗(就是说用血管生成抑制剂)可以停止原发肿瘤的生长，预防或减轻转移瘤的形成并预防非原发性肿瘤的出现。这些血管形成抑制剂也可用于上述呈现血管形成活性的非肿瘤性疾病。
治疗的需求希望新的血管生成-抑制剂化合物的持续开发，以获得不仅更具有活性而且更具有专一性和更少毒性的活性成份。
本发明的现有技术具体可见专利US-A-3631175，该文献描述了具有杀真菌性质的吡喃并[3，2-d]噁唑衍生物。具有抗血管生成活性的一些化合物是已知的(EP-A-357061，EP-A-354787，EP-A-354767)但具有夫马菌醇(fumagillol)型结构。
本发明涉及具有与现有技术所述的化合物相比在结构和药理上新颖的四氢吡喃并[3，2-c]噁唑酮结构的新化合物。
更具体地，本发明的主题是通式(I)的化合物，其可能的几何异构体和光学异构体，以纯的形式或混合物的形式，其可能的与酸的药用加成盐，和其可能的S-氧化物，N-氧化物或季铵盐，其中X和Y一起形成氧代基：
Figure A9619415500091
其中：R1选自基团R和基团-NH-CO-R，R选自氨基和烷基氨基，二烷基氨基，烷基，烯基，烷氧基，芳基，芳基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，芳氧基或杂芳氧基，R2选自氢和烷基，R3选自氢，烷基，羟基，烷氧基，芳基，芳基烷基，基团-(CH2)n-OR8和基团-(CH2)n-NR8R9，R4代表氢或与Y形成键，R5选自氢，烷基，芳基，芳基烷基，杂芳基和杂芳基烷基或与Y形成键，R6选自氢，烷基，烷基环氧基，芳基烷基，芳基烷基环氧基，烯基，炔基，烷氧羰基，羧基，芳基和杂芳基，R7选自氢，烷基，芳基烷基，基团-(CH2)n-OR8，基团-(CH2)n-O-CO-R8和基团-(CH2)n-NR8R9，R8和R9可以相同或不同，各自独立地选自氢，烷基，芳基和芳基烷基，n的值选自1，2，3和4，X和Y是这样的：
X选自氢，羟基，烷氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，-O-CO-R′1和基团-NH-R′1，其中R′1具有与上面R1相同的定义，而Y代表氢，或者，
X代表氢而Y与R4或R5形成键，或者，
X和Y一起形成亚甲基，基团＝CH-烷基，基团＝CH-芳基或基团＝CH-芳基烷基，或者，
X和Y一起形成氧代基，或者，
X和Y与它们所连接的碳原子一起形成环氧乙烷，或者，
X和Y一起形成羟基亚氨基或基团＝N-O-CO-R′1，其中R′1具有与上面R1相同的定义，或者，
X选自烷基，芳基烷基和基团
Figure A9619415500101
而Y选自氢，羟基和基团O-CO-NH-CO-R′其中R′具有与上面R相同的定义，或与R4或R5形成键，Ra和Rb相同或不同，各自独立地选自烷基，芳基，芳基烷基，杂芳基和杂芳基烷基，或与其所连接的硫原子一起形成选自噻吩基，1，3-二氢苯并[c]噻吩-2-基，2，3-二氢苯并[b]噻吩-1-基，全氢化苯并[c]噻吩-2-基和全氢化噻吩基的选择性取代的基团，应该理解：
包括在烷基，烷基氨基，二烷基氨基，芳基烷基，芳基烷基环氧基，杂芳基烷基和烷基环氧基中的术语“烷基”指含有1至10个碳原子的直链或支链饱和烃并且其可被选择性取代的基团，
术语“烯基”指直链或支链的，含有2至10个碳原子，被选择性取代，并以双键的形式含有不饱和部分的基团，
术语“炔基”指直链或支链的，含有2至10个碳原子，被选择性取代，并以叁键的形式含有不饱和部分的基团，
包括在烷氧基和烷氧羰基中的术语“烷氧基”指其饱和烃链为直链或支链，含有1至10个碳原子，并且被选择性取代的基团，
包括在芳基，芳基烷基，芳氧基和芳基烷基环氧基中的术语“芳基”指选自苯基和萘基的选择性取代的基团，包括在杂芳基，杂芳基氧基和杂芳基烷基中的术语“杂芳基”指选自呋喃基，噻吩基，噻唑基，咪唑基，噻二唑基，四唑基，吡啶基，喹啉基，异喹啉基，吲哚基和异吲哚基的选择性取代的基团，而且，
术语“选择性取代的”意指可选择性地被选自如下的一个或多个化学基团取代的基团：-羟基，-O-CO-R′1，其中R′1具有与上面R1相同的定义，-烷氧基，-烷基，烯基，炔基，-环氧基，-烷硫基，-卤素，选自氟，氯，溴和碘，-三卤代甲基-硝基，氨基，烷基氨基和二烷基氨基，-羧基，-烷氧羰基，-烷基羰基，-烷氧羰基烷基-羧基烷基，-芳基，和-杂芳基。
本发明还包括制备式(I)化合物的方法，其特征在于式(II)的呋喃基锂用式(III)化合物在极性，非质子溶剂，例如，四氢呋喃中，在-100℃至30℃，优选-78℃的合适温度处理：其中R2，R3，R5，R6和R7如上定义，得到式(IV)的呋喃基甲醇其中R2，R3，R5，R6和R7如上定义，该产物，当进行氧化时，例如在氯代铬酸吡啶鎓，N-溴代琥珀酰亚胺或叔丁基过氧化氢中，在如金刚烷基磺酸或间氯过氧苯甲酸的酸存在下，在合适的溶剂如二氯甲烷或四氢呋喃中，在0℃至22℃之间的温度下，重排为式(V)的吡喃酮
Figure A9619415500122
其中R2，R3，R5，R6和R7如上定义，式(V)的吡喃酮与异氰酸2-氯乙酰基酯作用，得到式(Ia)的二氢吡喃并[3，2-d]噁唑-2，6-二酮：
Figure A9619415500123
其中R2，R3，R5，R6和R7如上定义，这是其中R1代表-CH2-Cl基团，X和Y一起形成氧代而R4代表氢的式(I)化合物的特例，式(Ia)化合物在醇如甲醇，或弱碱的作用下，裂解为式(VI)化合物：
Figure A9619415500124
其中R2，R3，R5，R6和R7如上定义，并将其进行下面反应路线I，II和III中的反应：
反应路线I
Figure A9619415500131
        A′＝烷基，芳基烷基
        Alk＝烷基→：当R5＝H时
反应路线(I)，(II)和(III)中的反应如下进行：反应1：酮官能团还原为醇是在合适的溶剂，如四氢呋喃中，在低温，-78℃至20℃中进行的，还原剂选自常用于这类还原的氢化物。反应中的特别合适的还原剂是三乙基硼氢化锂反应2：醇官能团的酯化是按本专业熟练的技术人员已知的标准方法进行的。例如，用碱如氢化钠处理过的醇与式Alk-X的烷基卤化物反应，其中Alk代表如前定义的烷基链而X代表卤原子。反应3：醇官能团根据标准技术脱氢，例如在对甲苯磺酸存在下在苯中加热。反应4：氢化反应以常规方式在催化量的钯，和氢存在下，在大气压和低压下，在10℃至80℃之间进行。
本发明的催化氢化优选的操作条件是其中氢在大气压下并在室温下，反应连续进行直到被氢化的化合物完全消失。反应5：醇官能团的酯化通过其中X代表卤素而R′如前定义的式R’-CO-X的卤化物与常规从需要酯化的醇得到的烷氧化物作用而实现。反应6：反应在与上述反应5相同的操作条件下进行，用其中R′如前定义的式R′-CO-NCO的异氰酸酯代替卤化物。反应7：将酮官能团在本专业熟练的技术人员已知的条件下进行亲核进攻，例如由烷基锂或芳基烷基锂进攻，其中术语烷基和芳基烷基如前定义。
反应路线II
Figure A9619415500151
Alk，Alk′＝烷基反应8：酮官能团向胺官能团的转化通过用乙酸铵(为了得到伯胺)，式H2NAlk的胺(为了得到仲胺)或式HNAlkAlk′的胺(为了得到叔胺)处理而实现，其中Alk和Alk′各自代表如前定义的烷基链。反应在氰基硼氢化钠存在下，在极性质子溶剂，例如醇类溶剂，在甲醇或乙醇中进行。反应9：与盐酸羟胺和乙酸钠反应得到预期的肟。反应介质是极性的非质子性的，优选醇介质，例如甲醇或乙醇。作为所用溶剂的函数，反应温度选自20℃至80℃的范围，例如在甲醇中为40℃。反应10：肟(XIX)如反应5或6中所述处理。反应11：胺官能团如反应5或6中所述处理。
反应路线III
Figure A9619415500161
        A＝烷基，芳基，芳基烷基→：当R5＝H时反应12：式(VI)的化合物在式Ph3P＝CH2化合物的作用下，或在其中A代表如前定义的烷基，芳基或芳基烷基的式Ph3P＝CH-A化合物的作用下用于Wittig反应，得到式(XXIV)化合物。此反应在四氢呋喃中，在60℃至70℃之间的温度下进行，通过叔丁醇钾的作用得到膦内鎓盐。反应13a：螺-环氧官能团通过二甲基硫化物与实施例(VI)化合物的作用得到。反应13b：螺-环氧官能团通过在二氯甲烷中，在0℃间氯过氧化苯甲酸作用得到。反应14：环氧化物的进攻是通过其中Ra如前定义的式RaSNa的化合物在合适的溶剂，例如二甲基甲酰胺中进行的。第二次进攻任何通过其中Rb如前定义而X代表卤原子的式Rb-X的卤化物进行的，此进攻在溴化银存在下在三氯甲烷中进行。在其中Ra和Rb一起形成环的情况下，反应将以一步用式 的化合物进行。
式(VI)至(XXIX)的一批化合物形成式(Id)化合物，它最终与其中R如前定义而X代表卤原子的式R-CO-X的卤化物在上面定义的反应5所述的操作条件下作用，或者与其中R如前定义的式R-CO-NCO的异氰酸酯在上面定义的反应6中所述的操作条件下作用。这些反应由如下路线表达：其中R，R2，R3，R4，R5，R6，R7，X和Y如前定义，式(Ib)和(Ic)的一批化合物形成式(I)的一批化合物，如果合适，通过标准技术纯化，如果需要，通过标准分离技术分离其几何异构体和光学异构体，如果需要，将其转化为其N-氧化物，S-氧化物，其与酸的药学上可接受的加成盐，或转化为其季铵盐。
本发明化合物也可以从式(II′)化合物：
Figure A9619415500182
其中R2，R3，R5和R7如前定义，与式(III′)的锂试剂
             R6-Li                      (III′)其中R6如前定义，在如式(II)化合物与式(III)化合物反应所述的操作条件下反应，得到如前定义的式(IV)化合物。
对于其中R6代表烷基，烯基，炔基或烷基环氧基的式(I)化合物可以有利地根据如下合成路线得到：
Figure A9619415500191
其中R2，R3，R5和R7如前定义，而R6′代表烷基或芳基烷基，烷基链含有1至8个碳原子。
其中R和R′如前定义的基团-CO-NH-CO-R和-CO-NH-CO-R′，当它们取代式(I)化合物时，可以有利地选择性裂解为基团-CO-NH2。此裂解反应优选地在硅胶柱上，通过液相色谱(HPLC)，例如在RP18柱上进行，或在控制的酸性或碱性条件下进行。
一般地，在上述合成的各个步骤中得到的化合物的几何或光学异构体的分离可以在本专业熟练的技术人员认为合适的时候进行。类似地，取决于化合物所带的取代基的稳定程度，存在于上面的各种反应可以以与存在于本发明中不同的，并且本专业熟练的技术人员认为更合适的顺序进行。
式(I)化合物具有有利的药理性质，因为这些化合物是强有力的血管生成抑制剂，它具有一般比对照化合物低得多的毒性的优点。因此它们具有优良的治疗指数。这些化合物也发现了作为抗肿瘤剂的治疗应用，在抑制转移瘤的形成和生长，以及在治疗糖尿病型视网膜病，风湿性关节炎，血管瘤和冠状动脉疾病中的应用，及与血管生成有关疾病的治疗。
本发明的主题还包括含有式(I)化合物，其可能的光学和/或几何异构体和其与酸的可能的药用加成盐，单独或与一种或多种非毒性载体或赋形剂混合的药物组合物。
在本发明的药物组合物中，可被提到且更具体的有：适合口服，非肠道，鼻内，直肠，经舌，经皮，经眼或呼吸道给药的组合物，和以简单的或糖衣片剂，舌下片剂，明胶胶囊，拴剂，乳膏，软膏，皮肤凝胶，贴片，可注射或可饮用的制剂，气雾剂，滴眼剂或滴鼻剂的组合物。合适的剂量取决于患者的年龄和体重，给药的途径，治疗适应症和任何相关的治疗的性质，可以一次或多次给药，剂量在每天0.01至1g之间。
下列实施例举例说明本发明，但并不在任何意义上限制本发明。原料是已知的或从已知的工艺制备。实施例1：1-氯乙酰基-5-(庚-1-炔基)-5-甲基二氢吡喃并[3，2-d]噁唑-2，6-二酮
步骤A：8-(2-呋喃基)壬-6-基-8-醇
在氮气气氛中，将46.95ml正丁基锂(2.5M)的己烷溶液滴加到冷却到-78℃的含有14ml(106.7mmol)1-庚炔的150ml乙醚溶液中。在-78℃继续搅拌1小时。然后加入12.89ml(106.7mmol)2-乙酰基呋喃在150ml甲苯中的溶液。混合物在-78℃再搅拌1小时。溶液然后用饱和氯化钠水溶液水解，然后用戊烷提取。收集的有机相用硫酸镁干燥然后过滤并浓缩。得到22g棕色液体，对应于所需的产物，并以现有状态用于随后的合成。
步骤B：2-(庚炔-1-基)-2-甲基-3-氧代-二氢[2H]吡喃-6-醇
将8.62g(48.4mmol)N-溴代琥珀酰亚胺加入被冷却到0℃含有10g(48.4mmol)上面步骤中得到的化合物的750ml四氢呋喃/水混合物(2∶1)溶液中，混合物在0℃搅拌1小时，然后将反应介质用饱和碳酸氢钠水溶液中和，然后用戊烷提取，常规处理有机相给出11.63g橙/褐色液体，对应于所需产品，并以现有状态用于随后的合成。
步骤C：1-氯乙酰基-5-(庚-1-炔基)-5-甲基二氢吡喃并[3，2-d]噁唑-2，6-二酮
在惰性气氛中，0℃下，将10.75g(7.6ml；90mmol)异氰酸氯代乙酰基酯加入10g上面步骤中得到的化合物的二氯甲烷溶液中，将反应介质搅拌直到原料消失(反应通过薄层色谱监测)，溶液然后用饱和氯化钠水溶液水解，然后用二氯甲烷提取，常规处理有机相，并通过硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：4/1庚烷/乙酸乙酯)后，给出4g所需的化合物，有5-(庚-1-炔-1-基)-5-甲基二氢吡喃并[3，2-d]噁唑-2，6-二酮的两种非对映异构体A和B，为褐色油状物，将其结晶(Rf＝0.28，非对映异构体A；Rf＝0.16，非对映异构体B；洗脱剂：2/1乙醚/二氯甲烷)。元素分析：(实验式：C16H20ClNO5，分子量：341.79)
       C       H     N     Cl％实测    56.30     5.93    4.06     10.63％计算    56.23     5.90    4.10     10.37实施例2：1-氯乙酰基-5-(庚-1-烯基)-5-甲基二氢吡喃并[3，2-d]噁唑-2，6-二酮
在1g Lindlar催化剂存在下，将2g(115.9mmol)在实施例1中得到的化合物溶于100ml苯中，混合物在氢气存在下在大气压下搅拌直到原料完全消失，硅藻土滤过之后，将滤液在减压下浓缩，得到2g白色固体。元素分析：(实验式：C16H22ClNO5，分子量：343.81)
        C     H     N     Cl％实测    56.16    6.51    3.88    11.10％计算    55.90    6.45    4.07    10.31实施例3：1-氯乙酰基-5-(3-戊基环氧乙烷-2-基)-5-甲基二氢吡喃并[3，2-d]噁唑-2，6-二酮
将60mg(0.18mmol)在实施例2中得到的化合物在6ml用二甲基二环氧乙烷饱和的丙酮溶液存在下在0℃进行氧化反应。在此温度下将反应介质搅拌1小时。减压蒸发溶剂，所得的油状残余物与甲苯共沸蒸馏。减压浓缩后，真空干燥，以冻干物的形式得到所需化合物。元素分析：(实验式：C16H22ClNO6，分子量：359：81)
         C     H    N     Cl％实测    53.49     6.19    3.74    9.77计算      53.41     6.16    3.89    9.85实施例4：6-[1-氯乙酰基-5-(3-戊基环氧乙烷-2-基)-5-甲基四氢吡喃并[3，2-d]噁唑-2-酮]螺-2′-环氧乙烷(实施例13化合物的异构体)
步骤A：5-(庚-1-炔基)-5-甲基-6-亚甲基二氢吡喃并[3，2-d]噁唑-2-酮
将28ml叔丁醇钾(1M)的四氢呋喃溶液加入悬浮于40ml四氢呋喃中的10g(28mmol)溴化三苯基甲基膦中，反应混合物在60-70℃加热1小时。然后将混合物冷却至0℃，并加入在30ml四氢呋喃中稀释的在实施例1中得到的2.5g(9.35mmol)5-(庚-1-炔基)-5-甲基二氢吡喃并[3，2-d]噁唑-2，6-二酮的非对映体A。在室温下搅拌两小时后，将反应介质用饱和氯化钠水溶液水解，并用乙醚提取。常规处理有机相，并通过硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：2/1庚烷/乙酸乙酯)后，给出2.08g所需的化合物。
步骤B：6-[5-(3-庚-1-炔基)-5-甲基四氢吡喃并[3，2-d]噁唑-2-酮]螺-2′-环氧乙烷
在0℃，将5g(20.5mmol)70％间氯过苯甲酸加入1.8g(6.8mmol)在上面步骤中得到的化合物在230ml二氯甲烷中的溶液中，回升到室温后，将反应介质搅拌12小时。滤除固体形式，滤液用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，然后用饱和氯化钠水溶液洗涤。常规处理有机相给出5g白色固体，将其用硅胶色谱(洗脱剂：1/1庚烷/乙酸乙酯)纯化，给出1.6g期望的化合物。
步骤℃：6-[5-(3-庚-1-烯基)-5-甲基四氢吡喃[3，2-d]噁唑-2-酮]螺-2′-环氧乙烷
将670mg(2.39mmol)在上面步骤中得到的化合物用于在实施例2中所述的氢化反应给出660mg白色固体。
步骤D：6-[5-(3-戊基环氧乙烷-2-基)-5-甲基四氢吡喃并[3，2-d]噁唑-2-酮]螺-2-环氧乙烷
将660mg(2.35mmol)在上面步骤中得到的化合物在实施例3中所述的条件下氧化给出650mg白色粉末形式的期望化合物。
步骤E：6-[1-氯代乙酰基-5-(3-戊基环氧乙烷-2-基)-5-甲基四氢吡喃并[3，2-d]噁唑-2-酮]螺-2′-环氧乙烷
在-78℃，将467μl(0.746mmol)正丁基锂加入200mg(0.71mmol)在上面步骤中得到的化合物在5ml四氢呋喃中的溶液中。搅拌半小时后，加入84mg(0.746mmol)2-氯代乙酰氯。搅拌10分钟后，将反应介质用饱和氯化钠水溶液水解并用乙醚提取。常规处理有机相给出140mg对应于所需产物的白色固体。Rf＝0.39(1/1庚烷/乙酸乙酯)。元素分析：(实验式：C17H24ClNO6，分子量：373.84)
        C     H     N％实测    54.23    6.48    3.59计算      54.62    6.47    3.75实施例5：6-[1-氯代乙酰基氨基甲酰基-5-(3-戊基环氧乙烷-2-基)-5-甲基四氢吡喃并[3，2-d]噁唑-2-酮]螺-2′-环氧乙烷
根据在实施例4中所述的过程，用异氰酸2-氯代乙酰基酯代替在步骤E中2-氯代乙酰氯，从2-乙酰基呋喃和1-庚炔开始得到化合物。元素分析：(实验式：C18H25ClN2O7，分子量：414.85)
        C     H    N％实测    51.41    6.02    6.56％计算    51.86    6.04    6.72根据在实施例4中所述的过程操作，用适当的酰基氯得到实施例6和7的化合物。实施例6：6-[1-肉桂酰基-5-(3-戊基环氧乙烷-2-基)-5-甲基四氢吡喃并[3，2-d]噁唑-2-酮]螺-2′-环氧乙烷(非对映异构体A)Rf＝0.34(1/1庚烷/乙酸乙酯)元素分析：(实验式：C24H29NO6，分子量：427.50)
         C   H     N％实测    66.84    6.89    3.13％计算    67.43    6.84    3.28实施例7：：6-[1-肉桂酰基-5-(3-戊基环氧乙烷-2-基)-5-甲基四氢吡喃并[3，2-d]噁唑-2-酮]螺-2′-环氧乙烷(非对映异构体B)Rf＝0.4(1/1庚烷/乙酸乙酯)元素分析：(实验式：C24H29NO6，分子量：427.50)
         C   H     N％实测    66.85    6.80    3.29％计算    67.43    6.84    3.28根据在实施例4中所述的过程操作，在步骤E中用过量的2-氯代乙酰氯并在步骤A中用适当的炔得到实施例8和9的化合物。实施例8：6-[1-氯代乙酰基-5-(1-羟基-2-氯代庚基)-5-甲基四氢吡喃并[3，2-d]噁唑-2-酮]螺-2′-环氧乙烷元素分析：(实验式：C17H25Cl2NO6，分子量：410.30)
         C    H     N      Cl％实测    49.69    6.13     3.29    17.65％计算    49.77    6.14     3.41    17.28实施例9：6-[1-氯代乙酰基-5-(1-羟基-2-氯-5-戊基苯基)-5-甲基四氢吡喃并[3，2-d]噁唑-2-酮]螺-2′-环氧乙烷元素分析：(实验式：C21H25Cl2NO6，分子量：458.34)
         C    H     N      Cl％实测    54.45    5.62     2.70    17.08％计算    55.03    5.49     3.05    15.47实施例10：6-[1-氯代乙酰基-5-庚基-5-甲基四氢吡喃并[3，2-d]噁唑-2-酮]螺-2-环氧乙烷
根据实施例4，步骤A，B和E所述的过程从步骤A中5-甲基-5-庚基二氢吡喃并[3，2-d]噁唑-2，6-二酮开始，[它本身通过将在实施例1中得到的5-(庚-1-炔基)-5-甲基二氢吡喃并[3，2-d]噁唑-2，6-二酮的非对映异构体A的催化氢化(钯，硫酸钡，在乙酸乙酯中，1大气压)得到]，得到标题化合物。元素分析：(实验式C17H26ClNO5，分子量：359.85)
        C    H     N    Cl％实测    56.62    7.20    3.78    10.51％计算    56.74    7.28    3.89    9.85实施例11-1：1-氯代乙酰基-5-庚基二氢吡喃并[3，2-d]噁唑-2，6-二酮(实施例11-2的异构体)
在氢气氛中，将5g(24.5mmol)根据实施例1的步骤A所述的过程从呋喃甲醛和1-庚炔起始得到的化合物与1.5g Lindlar催化剂在100ml苯中接触。得到5g 1-(呋喃-2′-基)辛-1-醇并根据在实施例1的步骤B和C所述的过程处理，粗产物通过色谱分离给出与实施例11-2的化合物一起的标题化合物。Rf＝0.39(60/40环己烷/乙酸乙酯)元素分析：(实验式：C15H22ClNO5，分子量：331.79)
        C     H    N       Cl％实测    54.30    6.20    4.24      10.68％计算    54.30    6.68    4.22      10.68实施例11-2：1-氯代乙酰基-5-庚基二氢吡喃并[3，2-d]噁唑-2，6-二酮(实施例11-1的异构体)
在实施例11-1得到的粗产物的纯化过程中得到所要化合物。Rf＝0.28(60/40环己烷/乙酸乙酯)光谱特征：1H NMR，(DMSO)，δ(ppm)：6(1H，d)；4.82(1H，d)；4.75(1H，m)；4.72(1H，d)；4.17(1H，dd)；3.0-2.8(2H，AB)；1.72(1H，m)，1.52(1H，m)；1.45-1.15(10H，m)；0.82(3H，t).实施例12：1-氯代乙酰基-5-[3-(3-苯基丙基)环氧乙烷-2-基]-5-甲基二氢吡喃并[3，2-d]噁唑-2，6-二酮
根据实施例2然后3所述的过程，在实施例1的步骤A中用适当的乙炔衍生物得到所要化合物。元素分析：(实验式：C20H22ClNO6，分子量：407.85)
       C     H    N     Cl％实测    59.23    5.38    3.25    8.79％计算    58.90    5.44    3.43    8.69实施例13：6-[1-氯代乙酰基-5-(3-戊基环氧乙烷-2-基)-5-甲基四氢吡喃并[3，2-d]噁唑-2-酮]螺-2′-环氧乙烷(实施例4化合物的异构体)
步骤A：5-(庚-1-烯基)-5-甲基二氢吡喃并[3，2-d]噁唑-2，6-二酮
将在实施例1的步骤C中得到的5-(庚-1-炔-1-基)-5-甲基二氢吡喃并[3，2-d]噁唑-2，6-二酮的非对映异构体A根据实施例2中所述的过程催化氢化。
步骤B：6-[1-氯代乙酰基-5-(3-戊基环氧乙烷-2-基)-5-甲基四氢吡喃并[3，2-d]噁唑-2-酮]螺-2′-环氧乙烷
将1.25g(4.7mmol)在上述步骤中得到的化合物在0℃与从4.92g(24.1mmol)碘化三甲基锍和24.1mmol正丁基锂在15ml四氢呋喃中得到的二甲基硫内鎓盐反应。反应介质在0℃至室温搅拌15小时，然后用饱和氯化钠水溶液水解，并用乙醚提取。常规处理有机相给出1.3g黄色固体，将其通过硅胶色谱纯化。此化合物然后进行在实施例4步骤D和E中所述的反应。Rf＝0.35(1/1庚烷/乙酸乙酯)元素分析：(实验式：C17H24ClNO6，分子量：373.84)
        C    H     N     Cl％实测    54.38    6.38    3.58    9.60％计算    54.62    6.47    3.75    9.48实施例14：1-氨基甲酰基-5-(3-戊基环氧乙烷-2-基)-5-甲基二氢吡喃并[3，2-d]噁唑-2，6-二酮
将在实施例1步骤C中得到的5-(庚-1-炔基)-5-甲基二氢吡喃并[3，2-d]噁唑-2，6-二酮的非对映异构体A根据实施例2和3中所述的过程进行催化氢化，环氧化，然后根据实施例5所述的过程用异氰酸2-氯代乙酰基酯酰化，接着滤过硅胶。光谱特征：1H NMR，(DMSO)，δ(ppm)：7.7(1H，s)；7.3(1H，s)；6.2(1H，d)；4.95(1H，m)；3.0(4H，m)；1.8(2H，m)；1.6-1.3(9H，m)，0.9(3H，t)实施例15：1-氯代乙酰基-5-(庚-1-烯基)-6-羟基-5-甲基四氢吡喃并[3，2-d]噁唑-2-酮
步骤A：5-(庚炔-1-基)-6-羟基-5-甲基四氢吡喃并[3，2-d]噁唑-2-酮
在-78℃，将210mg(0.768mmol)在实施例1中得到的非对映异构体A用1.57mmol超级-氢化物(LiEt3BH)处理。搅拌15分钟后，反应介质连续用水，10％氢氧化钠水溶液然后15％过氧化氢水溶液水解，然后用乙酸乙酯提取。硫酸钠干燥有机相后，真空浓缩，以黄色油状物的形式得到200mg所需化合物。
步骤B：1-氯代乙酰基-5-(庚-1-烯基)-6-羟基-5-甲基四氢吡喃并[3，2-d]噁唑-2-酮
将在上述步骤中得到的化合物根据实施例2所述的过程进行催化氢化，然后根据实施例4步骤E所述的过程用2-氯代乙酰氯酰化。光谱特征：1H NMR，(DMSO)，δ(ppm)：5.7(1H，d)；5.5(2H，m)；5.35(1H，d)；4.85(2H，dd)；4.45(1H，m)，3.6(1H，m)：2.4-2.2(3H，m)；2.0(1H，m)，1.5-1.3(9H，m)；0.9(3H，t)实施例16：1-氯代乙酰基氨基甲酰基-5-(庚炔-1-基)-6-羟基-5-甲基四氢吡喃并[3，2-d]噁唑-2-酮
将从实施例1得到的非对映异构体A开始得到的化合物用超级-氢化物(LiEt3BH)根据实施例15步骤A的操作条件处理，然后根据实施例4步骤E的过程用异氰酸氯代乙酰基酯处理。光谱特征：1H NMR，(DMSO)，δ(ppm)：6.0(1H，d)；5.45(1H，d)；4.6(2H，s)；4.55(1H，m)；3.8(1H，m)；2.4(2H，m)；2.3-2.15(4H，m)；1.5-1.25(6H，m)；0.9(3H，t).实施例17：1-氯代乙酰基氨基甲酰基-6-氯代乙酰基氨基甲酰氧基-5-(庚-1-炔基)-5-甲基四氢吡喃并[3，2-d]噁唑-2-酮
根据实施例16的过程，在最后步骤中用过量的异氰酸氯代乙酰基酯得到化合物。元素分析：(实验式：C20H25Cl2N3O8，分子量：506.34)
        C     H     N    Cl％实测    47.09    5.01    8.22    14.23％计算    47.44    4.98    8.30    14.00实施例18：6-[1-苯甲酰基-5-(3-戊基环氧乙烷-2-基)-5-甲基四氢吡喃并[3，2-d]噁唑-2-酮]螺-2′-环氧乙烷
根据实施例4所述的过程，在步骤E中用苯甲酰氯代替2-氯代乙酰氯得到化合物。光谱特征：1H NMR，(DMSO)，δ(ppm)：7.6-7.4(5H，m)；6.1(1H，d)；4.8(1H，q)；3.1(1H，d)；2.85(2H，m)；2.7(1H，d)：2.3(2H，m)；1.8(2H，m)；1.6-1.4(9H，m)；0.9(3H，t).
根据实施例1和2所述的过程处理，用5-苯基戊炔起始，分别得到实施例19和20的化合物：实施例19：1-氯代乙酰基-5-甲基-5-(5-苯基戊-1-炔基)二氢吡喃并[3，2-d]噁唑-2，6-二酮元素分析：(实验式：C20H20ClNO5，分子量：389.84)
        C     H     N     Cl％实测    61.44    5.17    3.53    9.53％计算    61.22    5.17    3.59    9.09实施例20：1-氯代乙酰基-5-甲基-5-(5-苯基戊-1-烯基)二氢吡喃并[3，2-d]噁唑-2，6-二酮光谱特征：1H NMR，(DMSO)，δ(ppm)：7.5-7.3(m，5H)；6.0(d，1H)；5.65(m，1H)；5.35(broad d，1H)：4.97-4.7(m，3H)；3.0(m，2H)；2.6(broad triplet，2H)；2.3(m，2H)；1.6(m，2H)；1.4(s，3H).实施例21：1-氯代乙酰基-5-甲基-5-(5-苯基戊基)二氢吡喃并[3，2-d]噁唑-2，6-二酮
通过氢化在实施例19中得到的化合物得到化合物。元素分析：(实验式：C20H24ClNO5，分子量：393.87)
        C    H     N    Cl％实测    60.88    6.29    3.45    9.04％计算    60.99    6.14    6.56    9.00实施例22：1-氯代乙酰基-5-庚基-5-甲基二氢吡喃并[3，2-d]噁唑-2，6-二酮
通过催化氢化在实施例1得到的化合物得到化合物。元素分析：(实验式：C16H24ClNO5，分子量：345.83)
        C     H     N     Cl％实测    55.92    7.03    3.85    10.16％计算    55.57    7.00    4.05    10.25实施例23：1-氯代乙酰基-5-(3-甲氧基丙-1-炔基)-5-甲基二氢吡喃并[3，2-d]噁唑-2，6-二酮
根据实施例1所述的过程，从3-甲氧基丙炔开始得到化合物。元素分析：(实验式：C13H14ClNO6，分子量：315.71)
        C    H      N     Cl％实测    48.89    4.51    4.17    11.42％计算    49.46    4.47    4.44    11.2 3实施例24：1-氯代乙酰基-5-(5-甲基己-1-炔基)-5-甲基二氢吡喃并[3，2-d]噁唑-2，6-二酮
根据实施例1所述的过程，从5-甲基己炔得到化合物。元素分析：(实验式：C16H20ClNO5，分子量：341.79)
        C     H    N      Cl％实测    56.86    5.81   4.13      10.50％计算    56.23    5.90   4.10      10.37实施例25：1-氯代乙酰基-5-(3-甲氧基丙基)-5-甲基二氢吡喃并[3，2-d]噁唑-2，6-二酮
通过催化氢化实施例23的化合物得到化合物。元素分析：(实验式：C13H18ClNO6，分子量：319.74)
       C     H     N      Cl％实测    49.08    5.66   4.31      11.27％计算    48.83    5.67   4.38      11.09实例26：1-氯代乙酰基-5-(5-甲基己基)-5-甲基二氢吡喃并[3，2-d]噁唑-2，6-二酮
通过催化氢化实施例24的化合物得到化合物。元素分析：(实验式：C16H24ClNO5，分子量：345.83)
       C     H    N       Cl％实测    55.85    7.16   3.70      10.00％计算    55.57    7.00   4.05      10.25
从实施例4步骤B的化合物，根据实施例4步骤E所述的过程，用异氰酸2-氯代乙酰基酯代替2-氯代乙酰氯，得到实施例27和28的化合物。实施例27：6-[1-氯代乙酰基氨基甲酰基-5-(庚-1-炔基)-5-甲基四氢吡喃并[3，2-d]噁唑-2-酮]螺-2-环氧乙烷元素分析：(实验式：C18H23ClN2O6，分子量：398.85)
       C     H     N      Cl％实测    54.73    5.85   7.01      8.84％计算    54.21    5.81   7.02      8.89实施例28：6-[1-氨基甲酰基-5-(庚-1-炔基)-5-甲基四氢吡喃并[3，2-d]噁唑-2-酮]螺-2-环氧乙烷元素分析：(实验式：C16H22N2O5，分子量：322.36)
       C      H     N％实测    59.65    6.94    8.58％计算    59.62    6.88    8.69实施例29：6-[1-氯代乙酰基-5-[3-(3-苯基丙基)环氧乙烷-2-基]-5-甲基四氢吡喃并[3，2-d]噁唑-2-酮]螺-2′-环氧乙烷
根据实施例4，步骤A至E所述的过程，在步骤A用适当的乙炔衍生物得到化合物。元素分析：(实验式：C21H24ClNO6，分子量：421.88)
       C      H     N    Cl％实测    59.67    5.66    3.29    8.91％计算    59.79    5.73    3.32    8.40实施例30：6-[1-氯代乙酰基-5-(1-氯代乙酰基氨基甲酰氧基-2-氯-5-苯基戊基)-5-甲基四氢吡喃并[3，2-d]噁唑-2-酮]螺-2′-环氧乙烷
通过用1当量异氰酸2-氯代乙酰基酯在二氯甲烷中处理实施例9的化合物得到化合物。
在0℃搅拌2小时并水解后，有机相用二氯甲烷提取。用硫酸镁干燥有机相后，浓缩并在乙醚中研制，以白色粉末形式得到所需化合物。元素分析：(实验式：C24H27Cl3N2O8，分子量：577.85)
       C     H      N     Cl％实测    49.27    4.67    4.79    18.49％计算    49.89    4.71    4.85    18.41实施例31：1-氯代乙酰基氨基甲酰基-6-氯代乙酰基氨基甲酰氧基-5-庚基-5-甲基四氢吡喃并[3，2-d]噁唑-2-酮
根据实施例17所述的过程，从实施例1(步骤C)得到的非对映异构体A开始得到化合物，该原料先通过催化氢化还原为5-甲基-5-庚基二氢吡喃并[3，2-d]噁唑-2，6-二酮。元素分析：(实验式：C20H29Cl2N3O8，分子量：510.38)
        C     H     N     Cl％实测    46.83    5.70    7.92    14.00％计算    47.07    5.73    8.23    13.89实施例-32-1：1-氯代乙酰基氨基甲酰基-6-氨基甲酰氧基-5-庚基-5-甲基四氢吡喃并[3，2-d]噁唑-2-酮
在RP18上液相层析(HPLC)纯化实施例31的化合物的过程中得到的化合物。元素分析：(实验式：C18H28ClN3O7，分子量：433.89)
       C     H      N     Cl％实测    49.76    6.50    9.62    8.77％计算    49.83    6.50    9.68    8.17
下面实施例32-2，32-3和32-4的化合物通过在RP18柱上液相层析(HPLC)连续裂解实施例17的化合物而得到。
实施例32-2：1-氯代乙酰基氨基甲酰基-6-氨基甲酰氧基-5-(庚-1-炔基)-5-甲基四氢吡喃并[3，2-d]噁唑-2-酮元素分析：(实验式：C18H24ClN3O8，分子量：429.86)
       C     H     N     Cl％实测    50.66    5.70    9.63    8.10％计算    50.30    5.63    9.78    8.25
实施例32-3：1-氨基甲酰基-6-氯代乙酰基氨基甲酰氧基-5-(庚-1-炔基)-5-甲基四氢吡喃并[3，2-d]噁唑-2-酮元素分析：(实验式：C18H24ClN3O8，分子量：429.86)
      C      H     N     Cl％实测    50.26    5.68    9.43    8.17％计算    50.30    5.63    9.78    8.25实施例32-4：1-氨基甲酰基-6-氨基甲酰氧基-5-(庚-1-炔基)-5-甲基四氢吡喃并[3，2-d]噁唑-2-酮光谱特征：1H NMR，(DMSO)，δ(ppm)：7.52(1H，s)；7.11(1H，s)；6.5(2H，s)；5.81(1H，d)；4.6(1H，t)；4.31(1H，m)；2.66-2.3(2H，m)；2.25(2H，t)，1.55-1.25(6H，m)；1.35(3H，s)；0.88(3H，t).
根据实施例31所述的过程，在实施例1的步骤A中用适当的炔衍生物，得到实施例33和34的化合物。实施例33：1-氯代乙酰基氨基甲酰基-6-氯代乙酰基氨基甲酰氧基-5-(苯基戊-1炔基)-5-甲基四氢吡喃并[3，2-d]噁唑-2-酮元素分析：(实验式：C24H25Cl2N3O8，分子量：554.39)
        C     H    N      Cl％实测    51.79    4.45    7.24    13.09％计算    52.00    4.55    7.58    12.79实施例34：1-氯代乙酰基氨基甲酰基-6-氯代乙酰基氨基甲酰氧基-5-(5-苯基戊基)-5-甲基四氢吡喃并[3，2-d]噁唑-2-酮元素分析：(实验式：C24H29Cl2N3O8分子量：558.42)
        C     H     N     Cl％实测    51.86    5.19    7.47    12.99％计算    51.62    5.23    7.52    12.70实施例35：1-氯代乙酰基氨基甲酰基-5-(庚-1-炔基)-5-甲基二氢吡喃并[3，2-d]噁唑-2，6-二酮根据实施例4步骤E上述的过程，从实施例1步骤C的非对映异构体A(5-(庚-1-炔基)-5-甲基二氢吡喃并[3，2-d]噁唑-2，6-二酮)得到所要化合物，该原料与异氰酸2-氯代乙酰基酯反应而不是2-氯代乙酰氯。元素分析：(实验式：C17H21ClN2O6，分子量：384.82)
        C     H    N     Cl％实测    52.87    5.56    7.16    9.47％计算    53.06    5.50    7.28    9.21实施例36：1-氯代乙酰基氨基甲酰基-5-(5-甲基己-1-炔基)-5-甲基二氢吡喃并[3，2-d]噁唑-2，6-二酮
根据实施例35所述的过程，在实施例的步骤A中用适当的炔衍生物得到化合物。元素分析：(实验式：C17H21ClN2O6，分子量：384.82)
      C      H     N     Cl％实测    53.13    5.59    7.08    9.32％计算    53.06    5.50    7.28    9.21实施例37：1-氯代乙酰基氨基甲酰基-5-(5-甲基己-1-基)-5-甲基二氢吡喃并[3，2-d]噁唑-2，6-二酮
通过实施例35化合物的催化氢化得到化合物。元素分析：(实验式：C12H25ClN2O6，分子量：388.85)
       C      H     N     Cl％实测    53.03    6.57    7.12    9.29％计算    52.51    6.48    7.20    9.12实施例38：1-氨基甲酰基-5-(5-甲基己基)-5-甲基二氢吡喃并[3，2-d]噁唑-2，6-二酮
在RP18上通过HPLC纯化实施例37化合物的过程中得到的化合物。元素分析：(实验式：C15H24N2O5，分子量：312.37)
       C      H     N％实测    58.10    7.84    8.86％计算    57.68    7.74    8.97实施例39：1-氯代乙酰基氨基甲酰基-5-庚基-5-甲基二氢吡喃并[3，2-d]噁唑-2，6-二酮
根据实施例35的过程，通过在实施例1的步骤A中，在-78℃，四氢呋喃中，将呋喃锂试剂与辛醛反应得到该化合物。元素分析：(实验式：C16H23Cl4O6，分子量：374.82)
       C      H    N     Cl％实测    51.35    6.17    7.40    9.47％计算    51.27    6.18    7.47    9.46实施例40：N-(1-氯代乙酰基-5-庚基-5-甲基-2-氧代-全氢吡喃并[3，2-d]噁唑-6-基)乙酰胺
步骤A：N-(5-庚基-5-甲基-2-氧代-全氢吡喃并[3，2-d]噁唑-6-基)乙酰胺
从5-甲基-5-庚基二氢吡喃并[3，2-d]噁唑-2，6-二酮通过在氰基硼氢化钠(20eq)存在下在甲醇中，室温下用乙酸铵(9eq)处理1小时得到该化合物，原料本身是通过催化氢化(Pd/C，乙酸乙酯，1大气压)而得到。真空浓缩后，反应介质在室温下在乙酸/乙酸酐混合物中稀释并搅拌10小时。真空浓缩并硅胶层析(1/4庚烷/乙酸乙酯)后，得到N-(5-庚基-5-甲基-2-氧代-全氢吡喃并[3，2-d]噁唑-6-基)乙酰胺，将其以现有状态用于后续合成。
步骤B：N-(1-氯代乙酰基-5-庚基-5-甲基-2-氧代-全氢吡喃并[3，2-d]噁唑-6-基)乙酰胺
在步骤A得到的化合物根据实施例4步骤E的过程用2-氯代乙酰氯处理，以白色粉末的形式得到所需化合物。光谱特征：1H NMR，(DMSO)，δ(ppm)：8.5(1H，s)；6.55(1H，d)；6.15(1H，d)；5.0(1H，dd)；4.8(2H，dd)；2.0(3H，s)；1.9(1H，m)；1.55(1H，m)；1.45(5H，m)；1.6-1.10(10H，m)；0.85(3H，t)实施例41：1-氯代乙酰基二氢吡喃并[3，2-d]噁唑-2，6-二酮
从根据M.P.Georgiadis et al.，Org.Prep.Proc. Int.，(1992)，24(1)，95-118)制备的6-羟基-2H-吡喃-3(6)酮，根据实施例步骤C的过程得到该化合物，接着在室温，在丙酮中处理得到的粗产物24小时。元素分析：(实验式：C8H8ClNO5，分子量：233.61)
        C     H     N     Cl％实测    41.48    3.78    6.30    15.13％计算    41.13    3.45    6.00    15.18实施例42：1-氯代乙酰基-5-庚基-5-甲基二氢吡喃并[3，2-d]噁唑-2，6-二酮6-(O-乙酰基肟)
步骤A：5-(庚-1-炔基)-5-甲基二氢吡喃并[3，2-d]噁唑-2，6-二酮6-肟
将盐酸羟胺(1.8g；0.00259mol)和乙酸钠(3g；0.022mol)加入在实施例1步骤C得到的5-(庚-1-炔基)-5-甲基二氢吡喃并[3，2-d]噁唑-2，6-二酮的非对映异构体A(1.08g；0.004mol)在甲醇(35ml)中的溶液中。反应介质在40℃搅拌12小时。然后将反应介质浓缩。残余物在乙醚中稀释并用水洗。有机相用硫酸镁干燥然后浓缩。所得的残余物在乙醚中处理，所得的产物从己烷中沉淀。得到米色粉末(700mg)，将其以现有状态用于后续合成。
步骤B：N-(5-庚基-5-甲基-2-氧代-2，3a，5，7a-四氢-1H-吡喃并[3，2-d]噁唑-6-基)乙酰胺
将在步骤A得到的化合物(400mg，1.4mol)在乙酸(12ml)/乙酸酐(40ml)混合物中，在Pd/C(80mg)存在下，在氢气氛中，在大气压和室温下搅拌14小时。然后将反应介质滤过硅藻土并与甲苯共沸蒸馏。得到胶状残余物，它在乙醚/戊烷混合物中结晶化。这样得到240mg米色粉末，该产物以现有状态用于后续合成。滤液主要由5-庚基-5-甲基二氢吡喃并[3，2-d]噁唑-2，6-二酮6-(O-乙酰基肟)组成，它将用于制备实施例42的化合物。
步骤C：1-氯代乙酰基-5-庚基-5-甲基二氢吡喃并[3，2-d]噁唑-2，6-二酮6-(O-乙酰基肟)
在步骤B得到的化合物在实施例4步骤E所述的操作条件下，在正丁基锂存在下，用2-氯代乙酰氯处理。光谱特征：1H NMR，(DMSO)，δ(ppm)：6(d，1H)；4.9(m，2H)；4.75(d，1H)；3.65(dd，1H)；2.6(dd，1H)；2.05(s.3H)；1.71(m，2H)；1.45(s，3H)；1.25(m，10H)；0.9(t，3H).实施例43：1-氯代乙酰基-5-庚基-5-甲基二氢吡喃并[3，2-d]噁唑-2，6-二酮6-肟
用2-氯代乙酰氯处理(在实施例4步骤E所述的操作条件下)在实施例42步骤A得到的化合物给出所需产物。光谱特征：1H NMR，(DMSO)，δ(ppm)：11(s，1H)；6.05(d，1H)；4.9-4.6(AB+m，3H)；3.15(dd，1H)；2.85(dd，1 H)；2.25(m，2H)；1.65(s，3H)；1.5-1.20(m，10H)；0.85(t，3H).实施例44：6-丁基-1-氯代乙酰基-5-庚基-5-甲基-6-羟基四氢吡喃并[3，2-d]噁唑-2-酮
用2-氯代乙酰氯在正丁基锂存在下处理在实施例11-1得到的粗产物给出粗产物，将其通过硅胶柱色谱纯化得到所需产物。光谱特征：1H NMR，(DMSO)，δ(ppm)：5.95(1H，d)；4.8(2H，dd)；4.3(1H，q)；3.55-3.45(1H，d)；2.60-2.55(2H，dd)；1.8-1.2(19H，m)；0.9(6H，t).实施例45：氯代乙酰基-5-己基二氢吡喃并[3，2-d]噁唑-2，6-二酮
步骤A：1-(2-呋喃基)庚烷-1-醇
将105ml在己烷中的正丁基锂(2.5M)滴加到冷却至0℃的含有38.2ml(35.77g，525.4mmol)呋喃在500ml无水四氢呋喃中的溶液中。在0℃保持搅拌1小时。然后将反应介质冷却至-78℃并滴加36.76ml(262.7mmol)庚醛在无水四氢呋喃中的溶液。然后将溶液用饱和氯化钠水溶液水解并用戊烷提取。收集的有机相用硫酸镁干燥然后过滤并浓缩。得到一橙色油状物(38.6g)，对应于所需产物，并将其以现有状态用于后续合成。
步骤B：1-氯代乙酰基-5-己基二氢吡喃并[3，2-d]噁唑-2，6-二酮
将步骤A的化合物进行实施例1中步骤B和C的过程给出两种异构体的混合物。非对映异构体A通过硅胶色谱分离。Rf＝0.39(80/20环己烷/乙酸乙酯)。光谱特征：1H NMR，(DMSO)，δ(ppm)：6.22(d，1H)；4.85-4.72(dd，2H)；4.91(m，1H)；4.07(dd，1H)；3.0(dd，1H)；2.9(dd，1H)；1.75(m，1H)；1.6(m，1H)；1.45-1.15(m，8H)；0.83(t，3H).实施例46：1-氯代乙酰基-5-己基二氢吡喃并[3，2-d]噁唑-2，6-二酮
在实施例45合成过程中得到的第二个非对映异构体。Rf＝0.33(展开剂：环己烷/乙酸乙酯)光谱特征：1H NMR，(DMSO)，δ(ppm)：5.98(d，1H)；4.82-4.72(dd，2H)；4.78(m，1H)；4.2(dd，1H)；3.0(dd，1H)，2.85(dd，1H)；1.7(m，1H)；1.55(m，1H)；1.45-1.15(m，8H)；0.83(t，3H).实施例47：(3aS，5R，7aS)-1-氯代乙酰基-5-三苯甲氧基甲基二氢吡喃并[3，2-d]噁唑-2，6-二酮
Figure A9619415500381
根据实施例1的步骤B和C的过程，从(1R)-1-(2-呋喃基)-2-三苯甲氧基乙醇(在M.P. Georgiadis et al.，Pol.J.Chem，(1990)，64，823-826)起始得到该化合物。光谱特征：1H NMR，(DMSO)，δ(ppm)：7.5-7.2(15H，m)；6.4(1H，d)；5.05(1H，m)；4.8(2H，AB)；4.4(1H，t)；3.35(2H，d)；3.2(1H，d)；3.0(1H，d).实施例48：2-(1-氯代乙酰基-2，6-二氧代二氢吡喃并[3，2-d]噁唑-5-基)乙基乙酸酯
通过在实施例1步骤C所述的过程，从(6-羟基-3-氧代-3，6-二氢[2H]吡喃-2-基)乙酸乙酯(根据Sato et al.，J.Org.Chem.，(1989)，54，2085-2091制备的)起始得到的化合物。实施例49：苄基-[(1-氯代乙酰基-5-庚基-6-羟基-5-甲基-2-氧代四氢吡喃并[3，2-d]噁唑-6-基)甲基]甲基锍
根据实施例10所述的过程，通过6-(5-庚基-5-甲基四氢吡喃并[3，2-d]噁唑-2-酮]螺-2-环氧乙烷与甲基二硫醇钠在二甲基甲酰胺中反应，然后在三氯甲烷中的氯化银存在下与苄基氯反应，然后根据实施例4的步骤E所述的过程进行氯代乙酰化，得到所要化合物。实施例50：苄基-[(1-氯代乙酰基-6-氯代乙酰基氨基甲酰氧基-5-庚基-5-甲基-2-氧代四氢吡喃并[3，2-d]噁唑-6-基)甲基]甲基锍
通过在实施例30中所述的操作条件下用异氰酸2-氯代乙酰基酯处理实例49的化合物得到该化合物。实施例51：2-[(1-氯代乙酰基-5-庚基-6-羟基-5-甲基-2-氧代四氢吡喃并[3，2-d]噁唑-6-基)甲基]-1，3-二氢苯并[c]噻吩鎓
通过催化氢化在实施例4步骤B得到的化合物而得到的6-(5-庚基-5-甲基四氢吡喃并[3，2-d]噁唑-2-酮)螺-2′-环氧乙烷在甲醇钠存在下在甲醇中用(2-巯基苄基)甲醇处理，然后将苄基醇官能团在三乙胺存在下在二氯甲烷中用甲磺酰氯处理。通过在二氯甲烷中加热至30℃最终环化为二氢苯并[c]噻吩。这样得到的化合物然后根据实施例4步骤E的过程氯酰化。实施例52：1-氯代乙酰基-5-己基-7a-甲基二氢吡喃并[3，2-d]噁唑-2，6-二酮
根据实施例45所述的过程，从4-甲基-2-溴代呋喃(根据M.E.Maieret al.，Tet.Lett.，(1991)，32，53-56制备的)和庚醛开始得到该化合物。
实施例53：1-氯代乙酰基-5-己基-7-甲基二氢吡喃并[3，2-d]噁唑-2，6-二酮
根据实施例41所述的过程，从2-己基-6-羟基-4-甲基-6H-吡喃-3-酮(通过根据Sato et al.，J.Org. Chem.，(1989)，54，2085-2091制备的1-[2-(3-甲基呋喃基)己烷-1-醇的氧化重排得到的)开始得到该化合物。
实施例54：1-氯代乙酰基-7-甲氧基-5-甲基二氢吡喃并[3，2-d]噁唑-2，6-二酮
通过实施例53所述的，从6-羟基-4-甲氧基-2-甲基-6N-吡喃-3-酮(通过根据P.A.Weeks et al.，J.Org.Chem.，(1980)，45，1109制备的3-甲氧基呋喃-2-基甲醇的氧化重排得到的)开始得到标题化合物。实施例55：3a-苄氧基甲基-1-氯代乙酰基二氢吡喃并[3，2-d]噁唑-2，6-二酮
通过实施例1步骤B和C所述的，从2-苄氧基甲基-5-羟基甲基呋喃(根据O.Achmatowicz et al.，Tetrahedron，(1982)，38，3507-3513制备的)开始得到标题化合物。
通过与上述实施例相似的方式，得到如下化合物：实施例56：3a-苄氧基甲基-1-氯代乙酰基氨基甲酰基-5，7a-二甲基-5-庚基二氢吡喃并[3，2-d]噁唑-2，6-二酮实施例57：6-[1-氯代乙酰基-3a-二甲基氨基乙基-7-甲基-5，5-二苯基四氢吡喃并[3，2-d]噁唑-2-酮]螺-2-环氧乙烷实施例58：6-乙酰基氨基-1-氯代乙酰基-5-庚基全氢吡喃并[3，2-d]噁唑-2-酮实施例59：6-乙酰基氨基-1-氯代乙酰基-5-庚基-7a-全氢吡喃并[3，2-d]噁唑-2-酮实施例60：6-苄氧基-3a-苄氧基甲基-1-氯代乙酰基氨基甲酰基-5-庚基-5-甲基四氢吡喃并[3，2-d]噁唑-2-酮实施例61：1-(2-氯代丙酰基)-5-庚基二氢吡喃并[3，2-d]噁唑-2，6-二酮实施例62：6-丁基-1-氯代乙酰基氨基甲酰基-5-(2-氯-1-氯代乙酰基氨基甲酰氧基庚基)-5-甲基四氢吡喃并[3，2-d]噁唑-2-酮实施例63：1-氯代乙酰基-5，7-二甲基-6-甲基氨基-5-(3-戊基环氧乙烷-2-基)四氢吡喃并[3，2-d]噁唑-2-酮实施例64：1-氯代乙酰基氨基甲酰氧基-6-二乙基氨基-5-庚基四氢吡喃并[3，2-d]噁唑-2-酮实施例65：6-苄亚基-5-(3-氯代乙酰基氨基甲酰氧基丙基)-1-肉桂酰基-5-甲基二氢吡喃并[3，2-d]噁唑-2-酮
                 药理研究实施例A：本发明化合物的抗增生活性研究使用三个细胞系：
-1鼠白血病，L1210，
-1人表皮癌，A431，
-1从猪主动脉得到的内皮细胞的初级培养物，CEAP
细胞在含有10％胎牛血清，2mM葡糖胺，50单位/ml青霉素，50μg/ml链霉素和10mMHFPES(pH＝7.4)的RPMI 1640完全培养介质中培养。
将细胞在微板中分开并暴露于细胞毒化合物中。然后将细胞温育两天(L1210)，3天(CEAP)和4天(A431)。可变细胞的数值然后通过比色试验，(微培养四唑鎓分析(Carmichael J.，DeGraff W.G.，Gazdar A.F.，MinnaJ.D.and Mitchell J.R.，四唑鎓半自动化比色分析的评价：化学敏感试验，癌症研究，47，9 36-942，(1987))定量。
本发明化合物在这三个细胞系中显示抗增生活性。例如，根据细胞系，IC50值(以50％抑制被处理细胞的增生的化合物浓度)比夫马菌素的低3至10倍。实施例B：抑制小鸡胚胎绒毛膜的新血管生成
从试验如前所述用小鸡胚胎进行(Crum R.，Szabo S.and FolkmanJ.，Science，(1985)，230，1375-1378)。受精卵(D0)在37℃温育。通过取出1ml白蛋白(D3)制造一个小气囊，然后将一个窗口切入壳内(D4)并将蛋黄膜除去以释放绒毛膜(CAM)。
将试验产物溶于乙醇并将其放在甲基纤维素片上，该片是干燥的并在第6天沉淀在CAM上。每组用8至16个卵。分布在片周围的带在48小时之后检验。具有大于4mm直径且无血管区的卵被计数，而结果以具有无血管区的卵的百分数表示。对于本发明各个化合物得到的结果示于下表1：
表1抑制小鸡胚胎绒毛膜的新血管生成化合物                   具有无血管区的卵的％实施例1                         70+10实施例9                         89+7实施例11-1                      87+6实施例15                        65+15实施例16                        85+5实施例17                        73+8实施例21                        71+8实施例26                        71+1实施例31                        86+4实施例32-1                      76+13实施例33                        90+4实施例34                        75+5实施例C：抗肿瘤活性
本发明化合物的抗肿瘤活性根据R.I.Geran et al.，癌症化疗报道，(1972)，Part 3，pages 3sqq所述的过程进行研究。
将鼠随机分为处理组(11只鼠/组)和40只鼠的对照组。
在第0天将肿瘤片段植入(皮下植入)。通过i.p.途径将试验化合物给药12天(第1天至第12天)。
在植入后第13天测定肿瘤的平均重量。根据如下公式计算抑制百分数：
Figure A9619415500421
肿瘤平均重量(对照组)
例如，实施例31的化合物在120mg/kg的剂量显示79％的抑制。实施例D：药物组合物：片剂含有50mg剂量的1000片制剂配方：实施例31的化合物          50g小麦淀粉                  15g玉米淀粉                  15g乳糖                      65g硬脂酸镁                  2g二氧化硅                  1g羟基丙基纤维素            2g

Claims (11)

1，通式(I)的化合物，其可能的几何异构体和光学异构体，以纯的形式或混合物的形式，其可能的与酸的药用加成盐，和其可能的S-氧化物，N-氧化物或季铵盐，其中X和Y一起形成氧代基：其中：R1选自基团R和基团-NH-CO-R，R选自氨基和烷基氨基，二烷基氨基，烷基，烯基，烷氧基，芳基，芳基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，芳氧基或杂芳氧基，R2选自氢和烷基，R3选自氢，烷基，羟基，烷氧基，芳基，芳基烷基，基团-(CH2)n-OR8和基团-(CH2)n-NR8R9，R4代表氢或与Y形成键，R5选自氢，烷基，芳基，芳基烷基，杂芳基和杂芳基烷基或与Y形成键，R6选自氢，烷基，烷基环氧基，芳基烷基，芳基烷基环氧基，烯基，炔基，烷氧羰基，羧基，芳基和杂芳基，R7选自氢，烷基，芳基烷基，基团-(CH2)n-OR8，基团-(CH2)n-O-CO-R8和基团-(CH2)n-NR8R9，R8和R9可以相同或不同，各自独立地选自氢，烷基，芳基和芳基烷基，n的值选自1，2，3和4，X和Y是这样的：
X选自氢，羟基，烷氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，基团-O-CO-R′1和基团-NH-R′1，其中R′1具有与上面R1相同的定义，而Y代表氢，或者，
X代表氢而Y与R4或R5形成键，或者，
X和Y一起形成亚甲基，基团＝CH-烷基，基团＝CH-芳基或基团＝CH-芳基烷基，或者，
X和Y一起形成氧代基，或者，
X和Y与它们所连接的碳原子一起形成环氧乙烷环，或者，
X和Y一起形成羟基亚氨基或基团＝N-O-CO-R′1，其中R′1具有与上面R1相同的定义，或者，
X选自烷基，芳基烷基和基团
Figure A9619415500031
而Y选自氢，羟基和基团O-CO-NH-CO-R′其中R′具有与上面R相同的定义，或与R4或R5形成键，Ra和Rb相同或不同，各自独立地选自烷基，芳基，芳基烷基，杂芳基和杂芳基烷基，或与其所连接的硫原子一起形成选自噻吩基，1，3-二氢苯并[c]噻吩-2-基，2，3-二氢苯并[b]噻吩-1-基，全氢化苯并[c]噻吩-2-基和全氢化噻吩基的选择性取代的基团，应该理解：
包括在烷基，烷基氨基，二烷基氨基，芳基烷基，芳基烷基环氧基，杂芳基烷基和烷基环氧基中的术语“烷基”指含有1至10个碳原子的直链或支链饱和烃并且被选择性取代的基团，
术语“烯基”指直链或支链的，含有2至10个碳原子，被选择性取代，并以双键的形式含有不饱和部分的基团，
术语“炔基”指直链或支链的，含有2至10个碳原子，被选择性取代，并以叁键的形式含有不饱和部分的基团，
包括在烷氧基和烷氧羰基中的术语“烷氧基”指其饱和烃链为直链或支链，含有1至10个碳原子，并且被选择性取代的基团，
包括在芳基，芳基烷基，芳氧基和芳基烷基氧基中的术语“芳基”指选自苯基和萘基的选择性取代的基团，包括在杂芳基，杂芳基氧基和杂芳基烷基中的术语“杂芳基”指选自呋喃基，噻吩基，噻唑基，咪唑基，噻二唑基，四唑基，吡啶基，喹啉基，异喹啉基，吲哚基和异吲哚基的选择性取代的基团，而且，
术语“选择性取代的”意指可选择性地被选自如下的一个或多个化学部分取代的基团：-羟基，-O-CO-R′1，其中R′1具有与上面R1相同的定义，-烷氧基，-烷基，烯基，炔基，-环氧基，-烷硫基，-卤素，选自氟，氯，溴和碘，-三卤代甲基，-硝基，氨基，烷基氨基和二烷基氨基，-羧基，-烷氧羰基-烷基羰基，-烷氧羰基烷基-羧基烷基，-芳基，和-杂芳基。
2，根据权利要求1的化合物，其可能的几何异构体和光学异构体，以纯的形式或混合物的形式，其可能的与酸的药用加成盐，和其可能的S-氧化物，N-氧化物或季铵盐，其中X和Y一起形成氧代基。
3，根据权利要求1的化合物，其可能的几何异构体和光学异构体，以纯的形式或混合物的形式，其可能的与酸的药用加成盐，和其可能的S-氧化物，N-氧化物或季铵盐，其中X和Y与其所带的碳原子一起形成环氧乙烷环。
4，根据权利要求1的化合物，其可能的几何异构体和光学异构体，以纯的形式或混合物的形式，其可能的与酸的药用加成盐，和其可能的S-氧化物，N-氧化物或季铵盐，其中Y代表氢而X代表基团-O-CO-R1′，其中R1′如权利要求1定义。
5，根据权利要求1的化合物，它是1-氯代乙酰基-5-庚基二氢吡喃并[3，2-d]噁唑-2，6-二酮，或其以纯的形式或以混合物形式的光学异构体。
6，根据权利要求1的化合物，它是1-氯代乙酰基氨基甲酰基-6-氯代乙酰基氨基甲酰氧基-5-(5-苯基戊-1-炔基)-5-甲基四氢吡喃并[3，2-d]噁唑-2-酮，和其以纯的形式或以混合物形式的光学异构体。
7，根据权利要求1的化合物，它是1-氯代乙酰基氨基甲酰基-6-氯代乙酰基氨基甲酰氧基-5-庚基-5-甲基四氢吡喃并[3，2-d]噁唑-2-酮，和其以纯的形式或以混合物形式的光学异构体。
8，根据权利要求1的化合物，它是1-氯代乙酰基-5-(1-羟基-2-氯-5-苯基戊基)-5-甲基四氢吡喃并[3，2-d]噁唑-2-酮]螺-2′-环氧乙烷，和其以纯的形式或以混合物形式的光学异构体。
9，制备根据权利要求1式(I)化合物的方法，其特征在于式(II)的呋喃基锂用式(III)化合物其中R2，R3，R5，R6和R7如权利要求1定义，在极性非质子溶剂中，在-100℃至30℃的合适温度处理，给出式(IV)的呋喃基甲醇：
Figure A9619415500061
其中R2，R3，R5，R6和R7如上定义，该化合物，当进行氧化时，在酸存在下，在0℃至22℃之间的温度下，重排为式(V)的吡喃酮：其中R2，R3，R5，R6和R7如上定义，该式(V)的吡喃酮与异氰酸2-氯乙酰基酯作用，得到式(Ia)的二氢吡喃并[3，2-d]噁唑-2，6-二酮：：
Figure A9619415500063
其中R2，R3，R5，R6和R7如上定义，其是其中R1代表-CH2-Cl基团，X和Y一起形成氧代而R4代表氢的权利要求1中式(I)化合物的特例，该式(Ia)化合物在醇，或弱碱的作用下，裂解为式(VI)化合物：其中R2，R3，R5，R6和R7如上定义，其中在碳原子6上的氧代基骨架进行各种标准反应，以得到式(Id)化合物，将其最终与其中R如权利要求1定义而X代表卤原子的式R-CO-X的卤化物作用，或者与其中R如权利要求1定义的式R-CO-NCO异氰酸酯作用，以分别得到式(Ib)和(Ic)的化合物：
Figure A9619415500071
Figure A9619415500072
其中R2，R3，R5，R6和R7如上定义，而R4，X和Y如权利要求1定义，式(Ib)和(Ic)的一批化合物形成式(I)的一批化合物，如果合适，通过标准技术纯化，如果需要，通过标准分离技术分离其几何异构体和光学异构体，如果需要，将其转化为其N-氧化物，S-氧化物，其与酸的药学上可接受的加成盐，或转化为其季铵盐。
10，药物组合物，含有至少一种根据权利要求1至8任一项的化合物作为活性成份，单独或与一种或多种惰性，非毒性和药用载体混合。
11，根据权利要求10的药物组合物，它显示血管产生-抑制活性，并可用于治疗与血管生成病症相关的疾病。
CN96194155A 1995-04-27 1996-04-24 新的取代的四氢吡喃并[3,2－d]噁唑酮,其制备方法和含有它们的药物组合物 Pending CN1185156A (zh)

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