DE4113327A1

DE4113327A1 - Cyclische n-urethane von aminozuckern

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Publication number: DE4113327A1
Application number: DE19914113327
Authority: DE
Inventors: Horst Prof Dr Kunz; Karola Dipl Chem Rueck
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1991-04-24
Filing date: 1991-04-24
Publication date: 1992-10-29

Description

Die Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel I und II

in denen R¹ und R² zusammen mit C-4 und C-5 des Oxazolidinons einen Kohlenhydrat-Ring bilden, wobei dessen Hydroxylgruppen durch Acyl-, Ether- oder Silylethergruppen geschützt sein können, und in den Verbindungen II R eine Alkyl- oder Alkenylgruppe ist, die unverzweigt oder verzweigt sein kann.

In den erfindungsgemäßen Verbindungen I und II ist der Kohlenhydratrest vorzugsweise Galactosamin, Glucosamin, Mannosamin oder Arabinosamin. Die Anknüpfung des Oxazoli dinon-Ringes an das Kohlenhydrat erfolgt vorzugsweise in 1,2-Position und cis-Verknüpfung, d. h. bei Galactosamin und Glucosamin in α-anomerer Stereochemie.

Als Schutzgruppen in den Kohlenhydratresten von I und II dienen vorzugsweise Acylgruppen, wie die O-Acetyl- und insbesondere die O-Pivaloylgruppe, oder Ethergruppen, wie die O-Ben zylether.

Entsprechend der steigenden Anforderungen an die Selektivität und biologische Abbaubarkeit von Wirkstoffen gewinnt die stereoselektive Synthese chiraler Verbindungen ständig an Bedeu tung. Die gezielte Synthese eines Diastereomeren oder Enantiomeren aus einem prochiralen Vorprodukt ist in diesem Zusammenhang von besonderem Interesse (vgl. z. B. "Asymmetric Synthesis", Hrsg. J. D. Morrison, Academic Press, New York 1984, Vol. 1-5, 1983-1985). Eine Vielzahl von chiralen Auxiliaren ist für diese Zwecke entwickelt worden. Nur in wenigen Fällen werden aber alle wichtigsten Anforderungen und diese chiralen Hilfsstoffe erfüllt: Sie sollen eine hohe asymmetische Induktion bewirken, hohe Ausbeuten der neu herzustellenden chiralen Verbindung ermöglichen, einfach abzulösen sein von dieser chiralen Zielverbindung und möglichst zurückgewonnen werden können. Darüberhinaus sollten sie aus möglichst wohl feilen, billigen nachwachsenden chiralen Naturstoffen zu gewinnen sein. Chirale Oxazolidino ne, die sich von durch Reduktion von Aminosäuren erhaltenen Aminoalkoholen ableiten, erfüllen viele dieser Anforderungen (s. D. A. Evans, in "Asymmetric Synthesis", Vol. 3, 1984, S. 1 ff) in manchen Reaktionen, die offenbar über komplexere Übergangszustände bzw. Zwi schenprodukte ablaufen, zeigen jedoch auch diese sonst sehr wirksamen Auxiliare nur eine mäßige diastereodifferenzierende Wirkung, so z. B. in der 1,4 Addition von Dialkylalumi niumhalogeniden an α,β,-ungesättigte N-Acylurethane (H. Kunz, K.-J. Pees, J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1989, 1169). Sowohl unter ionischen als auch unter radikalischen Bedingungen sind die β-verzweigten Carbonsäure-Derivate in Diastereomerenverhältnissen von 4-10 : 1 zu erhalten (K. Rück, H. Kunz, Angew. Chem. im Druck).

Die Verbindungen des Typs I, die Gegenstand dieser Erfindung sind, sind aus billigen wohlfei len Kohlenhydraten in präparativ effektiven Schritten herstellbar. Entweder gewinnt man sie direkt aus Aminozuckern, z. B. aus Glucosamin 1 durch Urethanbildung (E. Chargaff, M. Bovarnick, J. Biol. Chem., 118, (1937), 421), O-Acylierung (insbesondere Pivaloylierung), zu 2, nachfolgende Überführung zum Glycosylhalogenid 3 und dessen Cyclisierung zum cycli schen Urethan 4, einer erfindungsgemäßen Verbindung des Typs I (Synthese: Beispiel 1).

Alternativ kann man von Glycalen ausgehen, wie z. B. dem literaturbekannten (W. Roth, W. Pigman, Methods Carbohydr. Chem. 2, (1963), 457) acetyl-geschützten Galactal 5, das nach Schutzgruppenaustausch die entsprechende pivaloyl-geschützte Verbindung 6 ergibt. Das Galactal 6 wird durch Azidonitratisierung (R. U. Lemieux, R. M. Ratcliffe, Can. J. Chem. 57, (1979), 1244) zu 7, anschließende Hydrolyse (R. R. Schmidt, G. Grundler, Liebigs. Ann. Chem. (1984), 1826) zu 8 und eine Kombination von Staudinger-Reaktion und Aza-Wittig- Reaktion (J. Kovacs, I. Pinter, A. Messmer, G. Toth, Carbohydrate Research, 141, (1985), 57) in die erfindungsgemäße Verbindung 9 des Typs I umgewandelt (Synthese: Beispiel 2).

Beispiel 1

Beispiel 2

Die Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen des Typs II aus den erfindungsgemäßen Verbindungen des Typs I, z. B. aus 4 oder 9, gelingt durch deren N-Deprotonierung und an schließende N-Acylierung mit Säurechloriden (D. A. Evans, K. T. Chapman, J. Bisaha, J. Am. Chem. Soc. 110, (1988), 1238), -anhydriden oder anderen aktivierten Carbonsäure- Derivaten, so z. B. zu den α,β-ungesättigten N-Acylderivaten 10 von 9 (Synthese nach allgemeinen Vorschriften, Beispiel 3 und 4).

Beispiel 3 und 4

Die erfindungsgemäßen Verbindungen des Typs 10 werden, um die hohe Leistungsfähigkeit der in ihnen enthaltenen Auxiliare (hier 9 aber auch 4 und strukturanaloge Verbindungen I) zu demonstrieren, in den bisher sterisch nur ungenügend zu lenkenden 1,4- Additionen von Organoaluminium-Verbindungen eingesetzt. Die Übertragung der Alkylreste, die größer als Methyl sind, und der Arylreste erfolgt in inerten Lösungsmitteln, wie z. B. Toluol, aber auch Toluol/Hexan, Dichlormethan, polar, diejenige von Dimethylaluminiumchlorid dagegen unter Bestrahlung, d. h. Radikalbildung (K. Rück, H. Kunz, Angew. Chem., im Druck).

Beispiel 5 und 6

Tabelle 1

Die Ergebnisse dieser stereoselektiven Synthesen der Verbindungen 11 sind in Tabelle 1 wiedergegeben (Synthese nach allgemeiner Vorschrift Beispiel 5 (ionisch) und 6 (radikalisch)). Auch die erfindungsgemäßen Glucosamin-Derivate 12, die aus 4 analog zu 10 erhalten werden, reagieren unter gleichen Bedingungen stereoselektiv zu den chiralen β-verzeigten Carbonsäure-Derivaten 13 (Tabelle 2).

Tabelle 2

Die Ergebnisse, besonders der durch das Galactosamin-Oxazolidinon 9/10 gesteuerten Reaktionen, belegen die hohe stereoselektierende Wirkung der chiralen Auxiliare vom Typ I in den Substraten des Typs II.

Hohe Diastereoselektion wird ebenso in Reaktionen an im Kohlenhydrat acetyl-geschützten erfindungsgemäßen Verbindungen des Typs II erreicht (Beispiel 7).

Um die allgemeinere Verwendbarkeit dieses Prinzips zu demonstrieren, wird das Crotonoyl- Derivat 10b mit Cyclopentadien einer Diels-Alder-Reaktion unterworfen. Unter den vier möglichen Diastereomeren wird eines (15) mit einer (endo : exo)-Selektivität von 20 : 1 und das endo-Produkt mit einer Diastereoselektivität von <99 : 1 gebildet (Beispiel 8).

Beispiel 7 Beispiel 8

Die hohe asymmetrische Induktion bei oft schwierig zu realisierenden Diels-Alder-Reaktionen an Crotonoaten (wie 10b) stellt das Leistungspotential der erfindungsgemäßen Auxiliare nach Typ I bzw. II nachdrücklich unter Beweis.

Außer den in Beispielen geschilderten Reaktionen lassen sich eine Reihe anderer Synthesen, z. B. Reaktionen von 11 bzw. Typ II entsprechenden Amidenolaten mit Elektrophilen, stereo selektiv durch die erfindungsgemäßen Auxiliare lenken, so daß optisch aktive Carbonsäure- Derivate, Alkohole, Aldehyde und andere abgeleitete Derivate nach diesem Prinzip in großer Vielfalt stereoselektiv aufgebaut werden können.

Beispiel 1 Synthese einer erfindungsgemäßen Verbindung des Typs I a) 2-N-Benzyloxycarbonyl-2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose

27 g (125 mmol) Glucosaminhydrochlorid werden in 125 ml Wasser gelöst und vorsichtig mit 26,3 g Natriumhydrogencarbonat versetzt. Anschließend gibt man 26 ml Benzylchloroformiat in 5 Portionen über einen Zeitraum von 1 Stunde unter gutem Durchschütteln in die Reaktions lösung. Die entstehende weiße Paste wird für 3-5 Stunden im Kühlschrank aufbewahrt. Nach Behandeln mit Chloroform/Wasser werden die weißen, nadelförmigen Kristalle abgesaugt und aus 30%igem Methanol umkristallisiert. Ausb. 36,8 g, 94%, [α]=+59,6 (c=1, Pyridin), Schmp. 214°C.

b)1,3,4,6-Tetra-O-pivaloyl-2-N-benzyloxycarbonyl-2-amino-2-deoxy-α,β-D-glucopyranose 2

Zu 36,8 g (118 mmol) 2-N-Benzyloxycarbonyl-2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose werden in 400 ml Pyridin bei 0°C 75 ml Pivalinsäurechlorid langsam hinzugetropft. Die Reaktionslösung wird anschließend auf 40°C erwärmt bis die dünnschichtchromatographische Kontrolle voll ständigen Umsatz anzeigt. Danach engt man i. Vak. ein, nimmt den Rückstand in 400 ml Methylenchlorid auf, schüttelt den Ansatz zweimal mit 80 ml 2 n Salzsäure, zweimal mit 80 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und mit 80 ml gesättigter Natriumchloridlösung aus, trocknet die organische Phase über Mg₂SO₄ und dampft das Lösungsmittel i. Vak. ab. Nach Umkristallisieren aus Ethanol/Wasser erhält man laut 200 MHz-¹H-NMR-Spektrum das β-Anomer: 55 g, 72%, [α]=17,1 (c=1, CHCl₃), Schmp. 138°C.

c) 3,4,6-Tri-O-pivaloyl-2-N-benzyloxycarbonyl-2-amino-2-deoxy-α-D-glucopyranosylbromid 3

20 g (31 mmol) 1,3,4,6-Tetra-O-pivaloyl-2-N-benzyloxycarbonyl-2-amino-2-deoxy-α,β-D- glucopyranose werden in 300 ml Methylenchlorid gelöst und unter Eiskühlung werden 24 ml Bromwasserstoff (33% in Eisessig) zugetropft. Nach einer Reaktionsdauer von 30 Minuten wird der Ansatz in 300 ml kaltes Wasser eingegossen, und die wäßrige Phase danach noch mals mit 150 ml Methylenchlorid extrahiert. Nach zweimaligem Schütteln der vereinigten or ganischen Phase mit 150 ml kalter 10%iger Natriumcarbonatlösung wird abschließend mit 150 ml kaltem Wasser extrahiert und über Mg₂SO₄ getrocknet. Das Lösungsmittel wird i. Vak. abdestilliert und das Rohprodukt aus abs. Ether/Petrolether umkristallisiert. Ausb. 13,6 g, 70%, [α]=+102,7 (c=1, CHCl₃), Schmp. 112°C.

d) 2′-Oxo-3,4,6-tri-O-pivaloyl-1,2-dideoxy-α-D-glucopyranosido[1.2,5′.4′]oxazolidin 4

2,6 g Tetraethylammoniumbromid werden in 60 ml DMF unter Feuchtigkeitsausschluß in Gegenwart von 6 g Molekularsieb (4 Angström) 10 Minuten gerührt. Unter Inertgasatmosphäre (Argon) tropft man 7,6 g (12,2 mmol) 3,4,6-Tri-O-pivaloyl-2-N-benzyloxycarbonyl-2-amino- 2-deoxy-α-D-glucopyranosylbromid, gelöst in 80 ml, DMF langsam hinzu. Nach vollstän digem Umsatz (Dünnschichtchromatographische Kontrolle) wird mit 50 ml Toluol verdünnt, über Kieselgur abgenutscht und zweimal mit 80 ml Toluol gewaschen. Die organische Phase wird dreimal mit 100 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und einmal mit 100 ml Wasser geschüttelt, anschließend über Mg₂SO₄ getrocknet und das Lösungsmittel i. Vak. abdestilliert. Das Rohprodukt wird durch Flash-Chromatographie in Petrolether/Essigester- Gemischen (12 : 1→3 : 1) gereinigt. Ausb. 4 g, 72%, [α]=+44,3 (c=1, CHCl₃), Schmp. 128°C (n-Hexan/Methylenchlorid).

Beispiel 2 Synthese einer erfindungsgemäßen Verbindung des Typs I a) 3,4,6-Tri-O-pivaloyl-D-galactal 6

43 g (160 mmol) 3,4,6-Tri-O-acetyl-D-galactal werden in 150 ml absol. Methanol vorgelegt und unter Eiskühlung mit 90 ml einer 0,5 m Natriummethanolatlösung versetzt. Nach 15 Minuten wird das Eisbad entfernt und 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend destilliert man i. Vak. das Lösungsmittel ab und trocknet im Hochvakuum. Das deacetylierte Rohprodukt wird in 800 ml Pyridin gelöst und unter Inertgas (Argon) auf 0°C abgekühlt. Danach werden 80 ml Pivalinsäurechlorid unter Rühren langsam zugetropft. Die Reaktions lösung wird bei Raumtemperatur gerührt bis die dünnschichtchromatographische Kontrolle vollständigen Umsatz anzeigt. Dann engt man i. Vak. zur Trockne ein, nimmt den Rückstand in 800 ml Methylenchlorid auf und schüttelt dreimal mit 200 ml 1,5n Salzsäure, nachfolgend vorsichtig dreimal mit 200 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und abschließend einmal mit 200 ml gesättigter Natriumchloridlösung aus. Nach Trocknen der organischen Phase über Mg₂SO₄ wird das Lösungsmittel i. Vak. abdestilliert. Die Reinigung des Rohprodukts gelingt mittels Flash-Chromatographie in Petrolether/Essigester 12 : 1. Ausb. 47 g, 76%, [α]=-27,8 (c=1, CHCl₃), Schmp. 61°C.

b) 2-Azido-3,4,6-tri-O-pivaloyl-2-deoxy-α,β-D-galactopyranosylnitrat 7

28 g (72 mmol) 3,4,6-Tri-O-pivaloyl-D-galactal werden unter Inertgas (Argon) in 350 ml absol. sauerstofffreiem Acetonitril vorgelegt, auf -50°C abgekühlt, und mit einer gemörserten Mischung aus 6,9 g Natriumazid und 134 g Cerammoniumnitrat versetzt. Man rührt bei -25°C bis die dünnschichtchromatographische Kontrolle vollständigen Umsatz anzeigt. Dann wird der Ansatz mit 400 ml eiskaltem Ether und 400 ml eiskaltem Wasser geschüttelt und die organische Phase schnell abgetrennt. Die organische Phase wird anschließend noch dreimal mit 400 ml kaltem Wasser geschüttelt, über Mg₂SO₄ getrocknet und i. Vak. zur Trockne eingedampft. Das Rohprodukt wird durch Flash-Chromatographie in Petrolether/Essigester 12 : 1 gereinigt. Ausb. 23 g, 65%, [α]=+83,2 (c=1,3, CHCl₃), α,β-Gemisch, Öl.

c) 3,4,6-Tri-O-pivaloyl-2-azido-2-deoxy-D-galactopyranose 8

12 g (24 mmol) 2-Azido-3,4,6-tri-O-pivaloyl-2-deoxy-α,β-D-galactopyranosylnitrat löst man in 150 ml Dioxan, fügt 6 g Natriumnitrit, gelöst in 20 ml Wasser, hinzu und erwärmt auf 80°C. Nach 3 Stunden Reaktionsdauer wird nochmals mit 6 g Natriumnitrit in 20 ml Wasser versetzt, was je nach Ergebnis der dünnschichtchromatographischen Kontrolle nach weiteren 3 Stunden nochmals wiederholt wird. Nach Abreagieren über Nacht wird der Ansatz mit 100 ml Wasser versetzt und die wäßrige Phase dreimal mit 120 ml Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die gesammelten wäßrigen Phasen werden abschließend einmal mit 100 ml Methylenchlorid extrahiert. Nach dem Vereinigen der organischen Phasen und Trocknen über Mg₂SO₄ wird das Lösungsmittel i. Vak. abdestilliert. Die Reinigung gelingt durch Flash-Chromatographie in Petrolether/Essigester 7 : 1. Ausb. 7,6 g, 71%, [α]=+41,9 (c=1, CHCl₃), α,β-Gemisch, Öl.

d) 2′-Oxo-3,4,6-tri-O-pivaloyl-1,2-dideoxy-α-D-galacto-pyranosido[1.2,5′.4′]oxazolidin 9

17,5 g (39 mmol) 3,4,6-Tri-O-pivaloyl-2-azido-2-deoxy-D-galactopyranose werden in 400 ml absol. Dioxan gelöst. Anschließend leitet man für 1 Stunde getrocknetes Kohlendioxid (Waschflasche mit conc. Schwefelsäure/2 Trockentürme mit Sicacid) durch die Reaktions lösung und tropft dann unter weiterem Einleiten von Kohlendioxid 11,3 g Triphenylphosphin, gelöst in 70 ml Dioxan, langsam zum Ansatz hinzu. Nach 8-12 Stunden wird die Gaseinleitung abgebrochen. Nach Rühren über Nacht wird das Lösungsmittel i. Vak. bis zur Trockne abdestilliert und das Rohprodukt durch Flash-Chromatographie in Petrolether/Essigester 10 : 1 gereinigt. Ausb. 10,3 g, 59%, [α]=+46,1 (c=1, CHCl₃), Schmp. 159°C (Hexan).

Beispiele von Synthesen erfindungsgemäßer Verbindungen des Typs II Beispiel 3 N-Acylierung von erfindungsgemäßen Verbindungen des Typs I Allgemeine Versuchsvorschrift

Eine Menge von 5-10 mmol des entsprechenden 2′-Oxo-[1.2,5′.4′]oxazolidin werden in 100 ml absol. THF mittels einer Aceton/Trockeneis-Mischung auf -78°C gekühlt. Nach Zufügen der äquimolaren Menge n-Butyllithium (1,6 m Lösung in n-Hexan) rührt man 15 Minuten und gibt dann 1,1 Äquivalente frisch destilliertes Säurechlorid in den Ansatz. Anschließend wird für weitere 15 Minuten bei -78°C und dann 30 Minuten bei 0°C gerührt.

Danach tropft man 20-30 ml gesättigte Ammoniumchloridlösung zum Ansatz hinzu und destil liert im Anschluß das Lösungsmittel i. Vak. ab. Der Rückstand wird in 250 ml Ether aufge nommen und die wäßrige Phase nochmals mit 80 ml Ether extrahiert. Die vereinigte etherische Phase wird nacheinander je zweimal mit 80 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung ausgeschüttelt. Nach Trocknen über Mg₂SO₄ und Abdampfen des Lösungsmittels i. Vak. verbleiben die Rohprodukte als farblose Öle, die durch Flash-Chromatographie in Petrolether/Essigester-gemischen und anschließendes Umkristallisieren aus n-Hexan/Methylenchlorid gereinigt werden können.

Beispiele

a) 10a: 3′-((E)-3′′-Phenyl-2′′-propenoyl)-2′-oxo-3,4,6-tri-O-pivaloyl-1,2-di-deoxy-α-D- galactopyranosido[1.2,5′.4′]oxazolidin: Ausb. 78% (n. Flash-Chromatographie), [α]=-20,3 (c=1, CHCl₃), Schm. 111°C.

b) 10b: 3′-((E)-2′′-Butenoyl)-2′-oxo-3,4,6-tri-O-pivaloyl-1,2-dideoxy-α-D-galactopyranosi do[1.2,5′.4′]oxazolidin: Ausb. 65% (n. Umkristallisieren), [α]=-53,7 (c=1, CHCl₃), Schm. 109°C (n-Heptan/CH₂Cl₂).

c) 10c: 3′-((E)-3′′-p-Chlor-phenyl-2′′-propenoyl)-2′-oxo-3,4,6-tri-O-pivaloy-l-1,2-dideoxy-α-D-galactopyranosido[1.2,5′.4′]oxazolidin: Ausb. 63% (n. Umkristallisieren), [α]=-16,8 (c=1, CHCl₃), Schm. 136°C (n-Heptan/CH₂Cl₂).

Beispiel 4 Alternative allgemeine Versuchsvorschrift

5 mmol 2′-Oxo-[1.2,5′.4′]oxazolidin werden in 80 ml THF gelöst und auf 0°C abgekühlt. Nach der Zugabe von 1,1 Äquivalenten Ethylmagnesiumchlorid (3 m Lösung in Ether) wird für weitere 15 Minuten bei 0°C gerührt, der Ansatz dann mit einer Aceton/Trockeneismischung auf -78°C abgekühlt und 1,1 Äquivalente frisch destilliertes Säurechlorid hinzugefügt.

Anschließend wird nach 10 Minuten die Kältemischung entfernt und weitere 45 Minuten bei 0°C gerührt. Zeigt das Dünnschichtchromatogramm vollständigen Umsatz an, gibt man 20 ml gesättigte Ammoniumchloridlösung in den Ansatz und destilliert das Lösungsmittel i. Vak. ab. Der verbleibende Rückstand wird mit 125 ml Ether aufgenommen und die wäßrige Phase noch zweimal mit 125 ml Ether extrahiert. Die vereinigte organische Phase wird einmal mit 100 ml gesättigter Ammoniumchloridlösung ausgeschüttelt und anschließend über Mg₂SO₄ getrocknet. Die Rohprodukte können durch Flash-Chromatographie in Petrolether/Essigestergemischen oder direkt durch Umkristallisieren aus n-Hexan/Methylenchlorid gereinigt werden.

10b: 3′-((E)-2′′-Butenoyl)-2′-oxo-3,4,6-tri-O-pivaloyl-1,2-dideoxy-α-D-galactopyranosi do[1.2,5′,4′]oxazolidin: Ausb. 92% (n. Umkristallisieren), Schm. 109°C (n-Heptan/CH₂Cl₂).

Stereoselektive Reaktionen der erfindungsgemäßen Verbindungen des Typs II mit Dialkylaluminiumhalogeniden Beispiel 5 Arbeitsvorschrift für Umsetzungen mit Ethyl- und höheren Alkyl- bzw. mit Arylaluminiumhalogeniden

Alle Reaktionskolben (Zweihals-Metallierkolben) werden im Trockenschrank bei 120°C ausge heizt und im Exikator über Phosphopentoxid abgekühlt. Nach Auswiegen der Substanz wird der Reaktionskolben samt Reaktionsgut an einer Reaktionslinie im Vakuum mehrfach ausge heizt und nach Abkühlen unter sauerstofffreiem, getrockneten Argon wird das Lösungsmittel unter Inertgas aufdestilliert oder mittels einer Glasspritze zugesetzt. Alle Reaktionsansätze werden unter Argon als Inertgas durchgeführt.

Eine Menge von 0,2-1 mmol des entsprechenden α,β-ungesättigten Oxazolidinon werden in 20-40 ml absol. Toluol gelöst und auf die benötigte Reaktionstemperatur mittels eines Kryostaten oder einer Aceton/Trockeneismischung abgekühlt. Vier Äquivalente Dialkyl aluminiumchlorid (1 m Lösung in n-Hexan oder n-Heptan) werden unter Rühren mit einer Injektionsspritze zugefügt. Im Fall des reaktionsträgeren Diisobutylaluminiumchlorid wird das entsprechende Oxazolidinonderivat mit 1 eq. Dimethylaluminiumchlorid vorkomplexiert und nach 5-10 Minuten mit 4 eq. Diisobutylaluminumchlorid versetzt. Der Reaktionsverlauf wird dünnschichtchromatographisch verfolgt, indem etwa 0,1 ml des Reaktionsgemischs mit 1 ml gesättigter Ammoniumchloridlösung hydrolysiert und die wäßrige Phase mit 1 ml Ether extrahiert wird. Anschließend fertigt man von der organischen Phase ein Dünnschicht chromatogramm an, wobei die dargestellten 1,4-Addukte alle größere RF-Werte als die Ausgangsverbindungen aufweisen. Nach vollständigem Umsatz wird der Ansatz in 80 ml gesättigte Ammoniumchloridlösung eingegossen, und nach Zusatz von 10 ml 2 n Salzsäure zur besseren Phasentrennung wird die wäßrige Phase dreimal mit 100 ml Ether oder Methy lenchlorid ausgeschüttelt. Die vereinigten Etherextrakte werden vor dem Trocknen über Mg₂SO₄ mit 80 ml gesättigter Ammoniumchloridlösung extrahiert und dann das Lösungsmittel i. Vak. abdestilliert. Es verbleiben kristalline Rohprodukte 11 bzw. 13, die durch Flash- Chromatographie in Petrolether/Essigestergemischen <12 : 1, oder durch Umkristallisieren aus n-Hexan/Methylenchlorid zu reinigen sind.

Beispiele

a) 11a: 3′-(3′′-Phenyl-1′′-oxopentyryl)-2′-oxo-3,4,6-tri-O-pivaloyl-1,2-dide-oxy-α-D- galactopyranosido[1.2,5′.4′]oxazolidin: Ausb. 54% (n. Flash-Chromatographie), [α]=-35,7 (c=1, CHCl₃), Schm. 59°C.

b) 11c: 3′-(5′′-Methyl-3′′-phenyl-1′′-oxohexyryl)-2′-oxo-3,4,6-tri-O-pivaloy-l-1,2-dideoxy- α-D-galactopyranosido[1.2,5′.4′]oxazolidin: Ausb. 87% (n. Flash-Chromatographie), [α]=-33,1 (c=1, CHCl₃), Schm. 66°C.

c) 11d: 3′-(3′′-Phenyl-1′′-oxohexyryl)-2′-oxo-3,4,6-tri-O-pivaloyl-1,2-dideo-xy-α-D- galactopyranosido[1.2,5′.4′]oxazolidin: Ausb. 87% (n. Flash-Chromatographie), [α]=-24,3 (c=1, CHCl₃), Schm. 61°C.

Beispiel 6 Allgemeine Arbeitsvorschrift für Umsetzungen mit Dimethylaluminiumchlorid

Das entsprechende α,β-ungesättigte Oxazolidinon (0,2-1 mmol) wird in 20-40 ml absol. Toluol gelöst, und anschließend wird unter Inertgasatmosphäre (Argon) die Quecksilber- Niederdruck-Tauchlampe der Wellenlänge 254 nm in den Reaktionskolben eingebracht. Nach Abkühlen auf die gewünschte Reaktionstemperatur versetzt man mit 3-4 äquivalenten Dimethyl aluminiumchlorid, rührt 10 Minuten und bestrahlt den Ansatz dann für 5 Stunden mit der UV- Lampe. Danach läßt man im Dunkeln bis zum vollständigen Umsatz (DC-Kontrolle) abreagieren (Weitere Aufarbeitung siehe Beispiel 5).

11b: 3′-(3′′-Phenyl-1′′-oxobutyryl)-2′-oxo-3,4,6-tri-O-pivaloyl-1,2-dideo-xy-α-D- galactopyranosido[1.2,5′.4′]oxazolidin: Ausb. 82% (n. Flash-Chromatographie), [α]=-26,7 (c=1, CHCl₃), Öl.

Beispiel 7 Allgemeine Arbeitsvorschrift für Umsetzungen der O-acetylierten erfindungsgemäßen Verbindungen des Typs II mit Ethyl-, höheren Alkyl- und Arylaluminiumhalogeniden 3′-(3′′-Phenyl-1′′-oxopentyryl)-2′-oxo-3,4,6-tri-O-acetyl-1,2-dideox-y-α-D- galactopyranosido[1.2,5′.4′]oxazolidin 14

Zu 230 mg (0,5 mmol) 3′-((E)-3′′-Phenyl-2′′-propenoyl)-2′-Oxo-3,4,6-tri-O-acetyl-1,2-di deoxy-α-D-galactopyranosido[1.2,5′.4′]oxazolidin gelöst in 30 ml Toluol fügt man bei -40°C 1 Äquivalent Dimethylaluminiumchlorid (1 m Lösung in n-Hexan) hinzu und rührt 10 Minuten. Dann wird der hellgelbe, klare Reaktionsansatz mit 3-4 Äquivalenten Diethylaluminiumchlorid (1 m Lösung in n-Hexan) versetzt, wobei sich die Reaktionslösung sofort orange-gelb verfärbt. Zeigt die dünnschichtchromatographische Kontrolle vollständigen Umsatz an, wird gemäß Beispiel 5 aufgearbeitet. Diastereomerenverhältnis (Rohprodukt): 97 : 3 (400 MHz-¹H-NMR- Spektrum), Ausb. 130 mg (53%) nach Flash-Chromatographie in Petrolether/Essigester 8 : 1, Diastereomerenverhältnis: <99 : 1 (HPLC an Sherisorb-Säule (5 µ) in Methanol/Wasser (74/26) bei einem Fluß von 1 ml/min), [α]=-52,3 (c=1, CHCl₃), Öl.

Beispiel 8 Stereoselektive Diels-Alder-Reaktion einer erfindungsgemäßen Verbindung des Typs II 3′-(5′′-Methylbicyclo[2.2.1]hepten-4′′-carbonyl)-2′-oxo-3,4,6-tri-O--pivaloyl-1,2-dideoxy-α- D-galactopyranosido[1.2,5′.4′]oxazolidin

260 mg (0,5 mmol) 3′-((E)-2′′-Butenoyl)-2′-Oxo-3,4,6-tri-O-pivaloyl-1,2-dideoxy-α-D-galac topyranosido[1.2,5′.4′]oxazolidin werden in 15 ml Methylenchlorid auf -78°C abgekühlt und mit 1 ml (12,5 mmol bzw. 25 eq) Cyclopentadien versetzt. Anschließend fügt man 1,4 eq (0,7 ml) Diethylaluminiumchlorid (1 m Lösung in n-Hexan) hinzu. Nach 5 ½ Stunden Reaktions dauer wird der Ansatz in 80 ml 1 n Salzsäure eingegossen und die wäßrige Phase dreimal mit 80 ml Ether ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Phasen werden abschließend einmal mit 80 ml Wasser extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet, die Lösung auf 3 g Kieselgel filtriert und das Lösungsmittel i. Vak. abdestilliert. Nach Trocknen im Hochvakuum wird die auf Kieselgel aufgezogene Substanz über eine 10×20 mm Säule zunächst mit 100 ml Petrol ether, anschließend mit 300 ml Petrolether/Essigester 5 : 1 eluiert. Das Eluat wird i. Vak. eingeengt, wobei 280 mg Rohprodukt als farbloses Öl verbleiben. Das Rohprodukt wird durch Flash-Chromatographie in Petrolether/Essigester 8 : 1 gereinigt. 70% Umsatz, Diastereomeren verhältnis (Rohprodukt): endo : exo: 19 : 1; endo_major : endo_minor: <98 : 2 (HPLC/¹H-NMR/ GLC), n. Flash-Chromatographie 178 mg (60%) Ausbeute, Diastereomerenverhältnis: endo_major : endo_minor: <99 : 1, [α]=-83,8 (c=1, CHCl₃), Schm. 134°C.

Claims

1. Von Kohlenhydraten abgeleitete, bicyclische Oxazolidinone der allgemeinen Formel I in denen R¹ und R² zusammen mit C-4 und C-5 des Oxazolidinons einen Kohlenhydrat- Ring bilden, wobei dessen Hydroxylgruppen durch Acyl-Schutzgruppen, wie Propionyl, Isobutyryl, Pivaloyl oder andere Alkyl-carbonylgruppen mit Alkyl von C₂ bis C₁₈, oder Benzoylgruppen oder auch durch Alkyl-Schutzgruppen, wie Methyl, Allyl- oder Benzyl gruppen geschützt sind.

2. Verbindungen der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß der in ihnen enthaltene Kohlenhydratteil D-Glusosamin oder D-Galactosamin ist.

3. Verbindungen der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1 und 2 gekennzeichnet dadurch, daß die Hydroxylgruppen des Kohlenhydrats durch Pivaloylgruppen geschützt sind.

4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, 2, 3, dadurch gekenn zeichnet, daß Alkoxycarbonyl-amino-deoxy-monosaccharide mit unverzeigten oder ver zweigten Alkylcarbonsäure-Derivaten, die Alkylgruppen mit C₂ bis C₁₈ enthalten, acyliert, dann in die 1-Halogeno-Derivate (Halogenosen) umgewandelt werden und diese unter Abspaltung des Alkylrestes aus der N-Alkoxycarbonylgruppe zu Oxazolidinonen cyclisiert werden.

5. Verbindungen der allgemeinen Formel II. in denen R¹ und R² die unter Anspruch 1, 2 und 3 genannte Bedeutung haben, jedoch die Hydroxylgruppen im Kohlenhydratteil auch durch Acetylgruppen geschützt sein können, und R ein verzweigter oder unverzweigter Alkylrest, der auch funktionelle Gruppen, C=C-Doppelbindungen oder/und C=C-Dreifachbindungen enthalten kann.

6. Die Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 5 durch Acylierung von Verbindungen nach Anspruch 1, 2 und 3 mit aktivierten Carbonsäure-Derivaten.

7. Die Verwendung von Verbindungen nach Anspruch 1, 2, 3 und 5 in diastereoselektiven Synthesen von Verbindungen der allgemeinen Formel III, in denen R¹ und R² die unter Anspruch 1, 2, 3 und 5 genannte Bedeutung haben und R* ein verzweigter oder funktionalisierter unverzweigter Alkylrest ist, der funktionelle Gruppen tragen, Mehrfachbindungen einschließen und mindestens ein aber auch mehrere Chiralitätszentren enthalten kann.