FI87887C

FI87887C - Foerfarande foer framstaellning av fasta farmaceutiska preparat

Info

Publication number: FI87887C
Application number: FI871539A
Authority: FI
Inventors: Hans-Helmut Goertz; Axel Sanner; Roger Guenther Klimesch; Klaus Laemmerhirt; Siegfried Lang; Reinhard Spengler
Original assignee: Basf Ag
Priority date: 1986-04-11
Filing date: 1987-04-08
Publication date: 1993-03-10
Also published as: SU1731037A3; EP0240904A2; KR920003575B1; DE3780059D1; MD374C2; CN87103409A; YU59187A; EP0240904A3; ES2037020T3; FI87887B; FI871539L; CN1022666C; DE3612212A1; PT84661A; CS268177B2; NO871513D0; NO871513L; CS253287A2; NO170570C; CA1308353C

Description

1 8 7 8 S 7

Menetelmä kiinteiden farmaseuttisten muotojen valmistamiseksi

Keksintö koskee menetelmää, jonka avulla voidaan 5 valmistaa kiinteitä farmaseuttisia muotoja, jotka sisäl-tät sideaineena N-vinyylipyrrolid-2-oni(NVP)-polymeraat-tia, ruiskuvalun tai ekstruusion ja muotoilun avulla.

Tavalliset tabletointikoneet toimivat jaksottaisesti käyttäen ylä- ja alamuottia. Menetelmä vaatii voi-10 makkaasti esisekoitettuja ja erityisesti esikäsiteltyjä tabletointimassoja ja on sen vuoksi kaikkiaan monivaiheinen ja hankala. Erityisen hankalaa on valmistaa sellaisia kiinteitä farmaseuttisia muotoja, joista vaikuttavan aineen on tarkoituksena vapautua ajallisesti annosteltuna. 15 Tämä voi vaatia toisaalta retardointitoimenpiteitä, toisaalta vaikuttavien aineiden imeytymisen parantamistoimenpiteitä.

Yksi mahdollisuus parantaa vaikealiukoisten vaikuttavien aineiden imeytymistä on käyttää vaikuttavien 20 aineiden kiinteitä liuoksia, jotka on tehty vesiliukoisiin polymeereihin. Tähän asti tunnettuja tämäntyyppisiä kiinteitä liuoksia, jotka on tehty NVP-polymeraateihin, on valmistettu tekemällä vaikuttavan aineen ja polymeerin yhteisiä liuoksia orgaaniseen liuottimeen, joka on sitten ... 25 poistettu. Jotta sekä hydrofobinen vaikuttava aine että hydrofiilinen polymeeri olisi voitu liuottaa, tarvittiin tavallisesti kloorattuja hiilivetyjä. Niiden käytännöllisesti katsoen täydellinen poistaminen on hankalaa. Ympäristökuormituksen välttämiseksi liuottimet täytyy taas - 30 poistaa mahdollisimman täydellisesti poistoilmasta, mikä taas on hyvin hankalaa. Tällaisia menetelmiä on kuvattu esimerkiksi seuraavissa julkaisussa: US 3 089 818; T. Tachibana ja A. Nakamura, Kolloid-Zeitschrift und Zeitschrift fUr Polymere, nide 203 (1965), 130; JP-pa-35 tenttijulkaisu 24 379; M. Mayersohn et ai., J. Pharm.

2 37887

Sei. 55 (1966), 1323; DE-kuulutusjulkaisu 11 37 009; W. Scholten, Arzn. Forschung 14 (1964), 469.

Vaikuttava aine/polymeeri-seosten ekstruusio on jo kuvattu, vrt. esim. DE-hakemusjulkaisu 12 29 248; P.

5 Speiser, Pharmaceutics Acta Helv., 41 (1966), s. 340, sekä 46 (1971). s. 31. Missään tapauksessa liuotinvapaita NVP-polymeraatteja ei kuitenkaan sulatettu ilman sekoitusta muiden polymeerien tai veden kanssa, puhumattakaan että niitä olisi ekstrudoitu, eikä missään tapauksessa 10 kuvattu veteen vaikealiukoisen vaikuttavan aineen ja vesiliukoisen polymeerin kiinteän liuoksen muodostumista.

Teoksessa R. Voigt, Lehrbuch der pharmazeutischen Technologie, 5. painos, Verlag Chemie, Weinheim, 1984, sivuilla 221 ja 222 kuvataan yleisessä muodossa kiintei-15 den farmaseuttisten valmisteiden valmistusta vaikuttavan aineen ja termoplastin seosten ruiskuvalun tai ekstruu-sion ja muotoilun avulla, kuitenkin ilman konkreettista tietoa erityisesti tähän sopivista polymeereistä. Tällöin ei kuitenkaan varmasti tarkoitettu voimakkaasti hydrofii-20 lisiä polymeerejä kuten NVP-polymeraatteja, sillä tähän saakka farmaseuttisella alueella ei ole työskennelty käyttäen kuivia sulatteita, vaan aina liuottimia (tavallisesti vettä), vrt. esim. GB 1 388 786.

Keksinnön takoituksena oli kehittää yksinkertainen ... 25 menetelmä kiinteiden farmaseuttisten muotojen valmistami seksi, edullisesti sellainen, jonka avulla vaikuttava aine vapautuu ajallisesti annosteltuna.

Tehtävän ratkaisuna on kiinteiden farmaseuttisten muotojen valmistusmenetelmä, jossa sekoitetaan vähintään ·' 30 yhtä farmaseuttista vaikuttavaa ainetta vähintään yhden sulavan farmakologisesti siedettävän sideaineen kanssa ja mahdollisesti vielä muiden galeenisten apuaineiden kanssa . . : lämpötila-alueella 50-180 °C, edullisesti 60-160 *C, ja ruiskuvaletaan tai ekstrudoidaan ja muotoillaan, jolloin 35

II

3 87887 sulavana sideaineena käytetään liuotinta sisältämätöntä NVP-polymeraattia, jonka vesipitoisuus on korkeintaan 3,5 paino-% ja joka sisältää vähintään 20, edullisesti vähintään 60, erityisesti 100 % NVP:a polymeroituneena ja jon-5 ka kaikki komonomeerit, jos niitä on, sisältävät typpeä ja/tai happea, ja jolloin ainakin silloin, kun seoksen lasittumislämpötila on yli 120 °C, käytetään NVP-polymeraattia, jota on saatu polymeroimalla orgaanisessa liuot-timessa tai käyttäen orgaanista peroksidia käynnistimenä 10 vesiliuoksessa, ja jolloin seos ei sisällä mahanesteeseen vaikealiukoisia (6 tunnissa liukenee alle 10 %) termo-plasteja.

NVP-polymeraattien tulee sisältää vähintään 20, edullisesti vähintään 60, erityisesti 100 paino-% NVP:a 15 polymeroituneena ja niiden Fikentscherin mukaisten (Cel-lulose-Chemie, 13, 1932, s. 58-64 ja 71-74) K-arvojen tulee olla 10-70, edullisesti 10-50, mieluummin 12-40 ja erityisesti 12-35, NVP-homopolymeraattien tapauksessa edullisesti 12-35, erityisesti 12-17.

20 Polymeerisen sideaineen täytyy pehmetä tai sulaa kaikkien komponenttien kokonaisseoksessa lämpötila-alueella 50-180, edullisesti 60-130 °C, niin että massa on ekstrudoitavissa. Seoksen lasimuutoslämpötilan täytyy siis joka tapauksessa olla alle 180, edullisesti alle 130 25 °C. Tarvittaessa sitä lasketaan tavallisilla farmakologi sesti hyväksyttävillä pehmentävillä apuaineilla kuten pitkäketjuiset alkoholit, etyleeniglykoli, propyleenigly-koli, trimetylolipropaani, trietyleeniglykoli, butaani-diolit, pentanolit, heksanolit, polyetyleeniglykolit, 30 aromaattiset karboksyylihappoesterit (esim. dialkyyli- ftalaatit, trimelliittihappoesterit, bentsoehappoesterit, tereftaalihappoesterit) tai alifaattiset dikarboksyyli-happoesterit (esim. dialkyyliadipaatit, sebasiinihappoes-terit, atselaiinihappoesterit, sitruuna- ja viinihappoes-35 terit) tai rasvahappoesterit. Pehmittimen osuus ei edul- 4 8 7 8 £7 lisesti ole yli 20 paino-% polymeraatista. Erityisen edullisia ovat NVP-polymeraatit, jotka eivät tarvitse tällaisia lisäyksiä ja jotka siis sulavat tai pehmenevät vaikuttavan aineen ja mahdollisesti tavallisten galeenis-5 ten apuaineiden seoksessa toivotulla lämpötila-alueella ilman erityisiä pehmentäviä lisäaineita. Sulaminen tai pehmeneminen tietyn lämpötilan alapuolella on mahdollisesti tarpeen ei vain vaikuttavan aineen vaan myös NVP-polymeraatin termisen ja/tai hapettumisesta johtuvan vau-10 rioitumisen vuoksi. Tämä voisi ekstrudoitaessa myös kellastua, minkä vuoksi NVP-polymeraattien ekstrudointi ei ole tähän asti ollut tavallista. Vaara on kuitenkin vähäinen ekstrudoitaessa lämpötilassa alle 180 °C, ennen kaikkea alle 130 °C, jos polymeraattia ei ole valmistettu 15 vesiliuoksessa käyttäen vetyperoksidia käynnistävänä aineena, vaan orgaanisessa liuottimessa käyttäen orgaanista peroksidia käynnistävänä aineena, käyttäen suunnilleen samaa menetelmää kuin DE-patenttihakemuksessa P 36 42 633.4 tai US-patenttijulkaisuissa 4 520 179 ja 4 520 180 20 esitettyä menetelmää.

Jos K-arvo on yli 17, erityisesti yli 30 tai jopa 40 (suurimmillaan 70) eikä käytetä voimakkaasti pehmentäviä komponentteja, kyseeseen tulevat vain kopolymeraatit, joiden lasittumislämpötila Tg on alle 120, edullisesti 25 alle 100 °C, tai NVP-polymeraatti (mukaanlukien homopoly-meeri) ei saa olla valmistettu vedessä käyttäen H2O2:a käynnistävänä aineena. Tällöin syntyisi nimittäin polymeeri-pääteryhmiä, jotka johtavat korkeammassa lämpötilassa kellastumiseen.

30 Komonomeerinä tulevat kyseeseen tyydyttämättömät karboksyylihapot, esim. metakryylihappo, krotonihappo, maleiinihappo, itakonihappo sekä niiden 1-12, edullisesti 1-8 hiiliatomia sisältävien alkoholien kanssa muodostamat esterit, lisäksi hydroksietyyli- tai hydroksipropyyliak-35 rylaatti ja -metakrylaatti, (met)akryyliamidi, maleiini-

II

5 87887 ja itakonihapon anhydridit ja puoliesterit (jolloin puo-liesteri muodostuu edullisesti vasta polymeroitumisen jälkeen), N-vinyylikaprolaktaami ja vinyylipropionaatti. Edullisia komonomeerejä ovat akryylihappo ja erityisesti 5 vinyyliasetaatti. Sen vuoksi edullisia ovat NVP-polyme-raatit, jotka sisältävät vain NVP:a tai vinyyliasetaattia ainoana komonomeerinä tai kuitenkin vähintään 10, edullisesti vähintään 30 paino-% siitä polymeroituneena. Vinyyliasetaatti ja vinyylipropionaatti voidaan saippuoida po-10 lymeroinnin jälkeen kokonaan tai osittain.

"Liuotinta sisältämättömällä" tarkoitetaan, että ei ole lisätty mitään orgaanista liuotinta, erityisesti ei mitään kloorattua hiilivetyä. Sitä paitsi ei tule sekoittaa mitään mahanesteeseen vaikealiukoista termoplas-15 tia, ja NVP-polymeraatin vesipitoisuuden (spontaani kosteuden siirtyminen ilmasta; ei tarkoituksellista vedenli-säystä!) ei pidä nousta yli 3,5-paino-%:n. Suuremmat vesipitoisuudet ovat sikäli vahingollisia, että ne voivat aiheuttaa polymeeri/vaikuttava aine-tangon suuttimesta 20 tulon jälkeen veden höyrystyessä huokoisia ja tietyissä olosuhteissa jopa pinnaltaan halkeilleita puristeita.

Keksinnönmukainen menetelmä on sopiva esimerkiksi seuraavien vaikuttavien aineiden työstämiseen: beetameta-soni, tioktahappo, sotaloli, salbutamoli, norfenefriini, 25 silymariini, dihydroergotamiini, buflomediili, etofib- raatti, indometasiini, oksatsepami, β-asetyylidigoksiini, pyroksikaami, haloperidoli, ISMN, amitriptyliini, diklo-fenasiini, nifedipiini, verapamiili, pyritinoli, nitren-dipiini, doksisykliini, bromiheksiini, metyyliprednisolo-30 ni, klonidiini, fenofibraatti, allopurinoli, pyrentsepii-ni, levotyroksiini, tamoksifeeni, metiilidigoksiini, o-^-hydroksietyyli)rutosidi, propisilliini, asiklovirmo-nonitraatti, parasetamoli, naftidrofuryyli, pentoksifyl-liini, propafenoni, asebutololi, L-tyroksiini, tramadoli, 35 bromokriptiini, loperamidi, ketotifeeni, fenoteroli, Ca- 6 37887 dobelisaatti, propanololi, minosykliini, nisergoliini, ambroksoli, metoprololi, β-sitosteriini, enalapriilivety-maleaatti, betsafibraatti, ISDN, gallopamiili, ksantino-linikoninaatti, digitoksiini, flunitratsepaami, bensyk-5 laani, deksapantenoli, pindololi, loratsepaami, diltiat-seemi, pyrasetaami, fenoksimetyylipenisilliini, furosemi-di, bromiatsepaami, flunaritsiini, erytromysiini, metok-lopramidi, asemetasiini, ranitidiini, biperideeni, meta-mitsoli, doksepiini, dikaliumklooriatsepaatti, tetratse-10 paami, esteramustiinifosfaatti, terbutaliini, kaproprili, maprotiliini, pratsosiini, atenololi, glibenklamidi, ke-fakloori, etilefriini, simetidiini, teofylliini, hydro-morfoni, ibuprofeeni, primidoni, klobatsaami, oksasepro-li, medroksiprogesteroni, flekainiidi, Mg-pyridoksaali-15 5-fosfaattiglutaminaatti, hymekromoni, etofylliiniklofib raatti , vinkamiini, kinnaritsiini, diatsepaami, keto-profeeni, flupentiksoli, molsidomiini, glibornuridi, di-metindeeni, melperoni, sokinololi, dihydrokodeiini, klo-metiatsoli, klemastiini, glisoksepidi, kallidinogenaasi, 20 oksifedriini, baklofeeni, karboksimetyylikysteiini, tio- ridatsiini, beetahistiini, L-tryptofaani, myrtoli, brome-laiini, prenyyliamiini, salatsosulfapyridiini, astemitso-li, sulpiridi, bentseratsidi, dibentsepiini, asetyylisalisyylihappo, mikonatsoli, nystatiini, ketokonatsoli, Na-25 pikosulfaatti, kolestyyriamiini, gemfibrokiili, rifampi- siini, fluorikortoloni, meksiletiini, amoksisilliini, terfenadriini, mukopolysakkaridipolyrikkihappoesteri, triatsolaami, mianseriini, tiaprofeenihappo, ametsiinime-tiilisulfaatti, meflokiini, probukoli, kinidiini, karba-30 matsepiini, Mg-L-asparaatti, penbutololi, piretanidi, amitriptyliini, syproteroni, Na-valproinaatti, mebeverii-ni, bisakodyyli, 5-aminosalisyylihappo, dihydralatsiini, magaldraatti, fenprokumoni, amantadiini, naprokseeni, karteololi, famotidiini, metyylidopa, auranofiini, est-35 rioli, nadololi, levomepromatsiini, doksorubisiini, medo- 7 87887 fenoksaatti, atsatiopriini, flutamidi, norfloksasiini, fendiliini, praimaliumbitartraatti, eskiini.

Erityisen edullisia ovat seuraavien vaikuttavien aineiden kiinteät liuokset: asetaminofeeni ( = parasetamo-5 li), asetoheksamidi, asetyylidigoksiini, asetyylisalisyylihappo, akromysiini, anipamiili, bentsokaiini, β-karo-tiini, kloramfenikoli, klooridiatsepoksidi, kloorimadino-niasetaatti, klorotiatsidi, kinnaritsiini, klonatsepaami, kodeiini, deksametasoni, diatsepaami, dikumaroli, digi-10 toksiini, digoksiini, dihydroergotamiini, drotaveriini, flunitratsepaami, furosemidi, gramisidiini, griseofulvii-ni, heksobarbitaali, hydroklooritiatsidi, hydrokortisoni, hydroflumetiatsidi, indometasiini, ketoprofeeni, lonetii-li, medatsepaami, mefrusidi, metandrostenoloni, metyyli-15 prednisoloni, metyylisulfadiatsidi ( = sulfaperiini), na-lidiksiinhappo, nifedipiini, nitratsepaami, nitrofuran-toiini, nystatiini, estradioli, papaveriini, fenasetiini, fenobarbitaali, fenyylibutatsoni, fenytoiini, prednisoloni, reserpiini, spironolaktoni, streptomysiini, sulfadi-20 midiini (= sulfametatsiini), sulfametitsoli, sulfametok-satsoli, sulfametoksidiatsiini (sulfameteri), sulfaperiini, sulfatiatsoli, sulfisoksatsoli, testosteroni, tolat-samidi, tolbutamidi, trimetopriimi, tyrotrisiini.

Käsite "kiinteät liuokset" on ammattilaiselle täy-25 sin selvä esimerkiksi alussa esitetystä kirjallisuudesta.

_ _ Farmaseuttisten vaikuttavien aineiden kiinteissä liuok sissa polymeereissä vaikuttava aine on molekyylidisper- • · « siona polymeerissä.

Mainittujen vaikuttavien aineiden kiinteiden liuos-30 ten muodostuminen NVP-polymeraatteihin ei ollut ennakoitavissa ja on sitä yllättävämpää, kun monet veteen vaikealiukoiset vaikuttavat aineet eivät muodosta muihin polymeereihin kiinteitä liuoksia (joissa on molekyylidis-persiojakautuminen), vaan ovat kulloinkin kyseessä ole-35 vassa polymeerissä kiinteinä osasina, jotka ovat havait- a 87887 tavissa elektronimikroskoopin avulla. Kiteisten vaikuttavien aineiden ollessa kyseessä niillä on myös Debye-Scherrer-diagrammi toisin kuin kiinteillä liuoksilla.

Mikäli keksinnönmukaisesti käytettävien sideainei-5 den lisäksi käytetään vielä muita vesiliukoisia, sulavia sideaineita, ensinmainittua tulee olla vähintään 50, edullisesti vähintään 70 paino-% kaikista käytetyistä sulavista sideaineista.

Keksinnön tarkoittamia kiinteitä farmaseuttisia 10 muotoja ovat esim. tabletit, raeytimet, rakeiset tuotteet ja lääkepuikot.

Keksinnön tarkoittamia farmaseuttisia vaikuttavia aineita ovat kaikki aineet, joilla on farmaseuttinen vaikutus ja mahdollisimman vähäiset sivuvaikutukset, sikäli 15 kuin ne eivät hajoa jatkokäsittelyolosuhteissa. Vaikuttavan aineen määrät yhtä annosyksikköä kohti voivat vaihdella laajoissa rajoissa aina tehon ja vapautumisnopeuden mukaan. Ainoa edellytys on, että ne ovat riittävät toivotun tehon aikaansaamiseksi. Niinpä vaikuttavan aineen 20 määrä voi olla 0,1-95, edullisesti 20-80, erityisesti 30-70 paino-%. Voidaan käyttää myös vaikuttavien aineiden yhdistelmiä. Keksinnön tarkoittamia vaikuttavia aineita ovat myös vitamiinit. Veteen niukkaliukoisilla vaikuttavilla aineilla tarkoitetaan sellaisia, joiden imeytyminen 25 maha-suolisto-alueella on niiden liian pienen liukoisuuden takia epätyydyttävä.

Vaikuttavan aineen tai vaikuttavien aineiden sekoittaminen sideaineiden ja mahdollisesti muiden tavallisten galeenisten lisäaineiden kanssa voidaan suorittaa 30 ennen polymeerisen sideaineen sulatusta tai sen jälkeen tekniikasta tunnetun tavallisen menetelmän avulla. Sekoitus on edullista suorittaa ekstruuderissa, jossa on se-koitusosa, edullisesti kaksoisruuviekstruuderissa, tai ruiskuvalukoneen ruuvien alueella.

. 35 Muotoilu voidaan suorittaa ruiskuvalun yhteydessä 9 87387 tai ekstruusion avulla ja sen jälkeen muotoilemalla vielä plastista tankoa, esim. kuumaiskemällä rakeiseksi tuotteeksi tai muotoilemalla tableteiksi esimerkiksi johtamalla tanko kahden vastakkaisiin suuntiin pyörivän vals-5 sin läpi, joiden valssinpäällyksessä on vastakkaiset syvennykset, joiden rakenne määrää tablettien muodon. Myös kylmäiskeminen ja mahdollisesti sen jälkeinen rakeisen tuotteen puristaminen tableteiksi tulee kyseeseen. Käsite "ekstruusio" - ainakin keksinnön tarkoittamana - sisältää 10 myös ruiskuvalun.

NVP-polymeraatti voidaan säätää komonomeerin laadun ja määrän avulla aina käyttötarkoituksen mukaan niin voimakkaasti tai niin heikosti hydrofiiliseksi kuin halutaan, niin että siitä valmistetut tabletit liukenevat tai 15 paisuvat suussa (poskitabletit) tai vatsassa tai myös vasta suolessa (nopea tai hidastunut) niin, että vaikuttava aine vapautuu. Ne ovat silloin riittävästi paisuvia, kun ne varastoitaessa suhteellisen ilmankosteuden ollessa 90 % sitovat yli 10 % vettä. Jos karboksyyliryhmiä sisäl-20 täviä sideaineita käytettäessä on toivottavaa, että vaikuttava aine vapautuu vasta suolen emäksisissä olosuhteissa, edellä oleva tieto vedensitomisesta koskee vain polymeerin neutraloitua muotoa (suolamuoto) (jossa kar-boksyyliryhmien protonit on korvattu osittain tai koko-25 naan ammonium-, natrium- tai kaliumioneilla).

Tavallisia galeenisia apuaineita, joiden kokonaismäärä voi olla korkeintaan 100 paino-% polymeraatista, ovat esim. laimennusaineet kuten silikaatit ja piimää, steariinihappo tai sen esim. magnesiumin tai kalsiumin 30 kanssa muodostamat suolat, metyyliselluloosa, natriumkar-boksimetyyliselluloosa, talkki, sakkaroosi, laktoosi, vilja- ja maissitärkkelys, perunajauho, polyvinyylialko-holi, lisäksi detergentit, säilöntä-, hajotus-, adsorp-tioaineet, väriaineet, makuaineet (vrt. esim. H. Sucker : : : 35 et ai., Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, 10 87887

Stuttgart 1978).

Mikäli halutaan, kiinteä farmaseuttinen muoto voidaan varustaa myös tavallisella päällysteellä ulkonäön ja/tai maun (rakeet) parantamiseksi tai vaikuttavan ai-5 neen vapautumisen viivyttämiseksi entisestään. Oraalisesti otettaville tableteille, joista vaikuttava aine vapautuu hitaasti, voi olla edullista, jos tabletti valmistetaan jollain tunnetulla tekniikalla kiinteäsoluiseen huokoiseen muotoon, jotta se uisi vatsassa ja siten viipyisi 10 siellä pitempään.

Keksinnönmukainen menetelmä suo kiinteille farmaseuttisille muodoille, joista vaikuttava aine vapautuu nopeasti, oleellisesti vapaamman farmaseuttisen muodon muotoilun kuin totunnainen tabletinpuristustekniikka.

15 Esimerkiksi voidaan tehdä kaiverruksia tunnistamiseksi tai voidaan valmistaa melkein mitä tahansa muotoja, jotka myös näkövammaiset voivat yksiselitteisesti tunnistaa. Tietyt muodot, esimerkiksi puolipallo, voivat olla sopivia myös tietyn vaikuttavan aineen vapautumisen ominais-20 käyrän saamiseen. Ekstruusion ja tangon kuuma- tai kyl- mäiskemisen avulla voidaan valmistaa erittäin pienijakoi-sia ja yhtenäisen muotoisia rakeisia tuotteita yksinkertaisella tavalla esimerkiksi moniyksikköisiin muotoihin.

Esimerkeissä mainitut osat ja prosentit on lasket-25 tu painon suhteen. Vaikuttavan aineen vapautumisaika määritettiin half-change-test-menetelmällä.

Esimerkki 1 45 osaa kopolymeraattia, jonka K-arvo oli 30 ja joka sisälsi 60 paino-% N-vinyylipyrrolidonia ja 40 pai-30 no-% vinyyliasetaattia, 5 osaa stearyylialkoholia ja 50 osaa teofylliiniä valmistettiin ruiskuvalukoneessa raey-timiksi. Työstelylämpötila oli 100 °C. Tällöin saadut raeytimet olivat stabiileja mekaanisia vaikutuksia vastaan eivätkä ne kärsineet kuljetuksen ja pakkauksen yh-35 teydessä. Vaikuttava aine vapautui täydellisesti 6-8 tun- 11 87887 nissa half-change-testissä, vrt. esim. R. Voigt, Lehrbuch der pharmazeut. Technologie, 5. painos, Veri. Chemie, Weinheim; Deerfield Beach, Florida; Basel, 1984, s. 627, yhdessä Paddle-menetelmän kanssa USP 21:n mukaisesti.

5 Esimerkki 2 50 osaa esimerkin 1 kopolymeraattia ja 50 osaa teofylliiniä valmistettiin ruiskuvalukoneessa soikeiksi tableteiksi, joiden pituus oli 1 cm. Työskentelylämpötila oli 120 °C. Myös nämä tabletit olivat stabiileja mekaani-10 siä vaikutuksia vastaan ja vapauttivat vaikuttavan aineen täydellisesti 1-2 tunnissa.

Esimerkki 3 47,5 osaa kopolymeraattia, jonka K-arvo oli 30 ja joka sisälsi 60 paino-% N-vinyylipyrrolidonia ja 40 pai-15 no-% vinyyliasetaattia, 2,5 osaa verkkoutunutta polyvi-nyylipyrrolidonia (PVP) tabletin hajoamista edistäväksi aineeksi ja 50 osaa teofylliiniä sekoitettiin ja ekstru-doitiin kaksoisruuviekstruuderissa. Kunkin viiden vyöhykkeen lämpötila oli 120 °C. Suulakkeen lämpötila oli 130 20 °C. Vielä plastinen tanko puristettiin saksalaisessa rin- nakkaishakemuksessa P 36 12 211.4 esitettyä järjestelyä käyttäen soikeiksi tableteiksi. Tabletit olivat stabiileja mekaanisia vaikutuksia vastaan. Vaikuttavan aineen va-pautumisaika oli 30-45 min.

25 Esimerkki 4 50 osaa kopolymeraattia, jonka K-arvo oli 52 ja joka sisälsi 30 paino-% N-vinyylipyrrolidonia ja 70 paino-% vinyyliasetaattia, ja 50 osaa teofylliiniä sekoitettiin ja ekstrudoitiin kaksoisruuviekstruuderissa. Viiden 30 vyöhykkeen lämpötilat olivat 30, 60, 100, 100 ja 120 °C. Myös suulake lämmitettiin lämpötilaan 120 °C. Vielä plastinen tanko puristettiin kuten esimerkissä 3 mekaanisesti stabiileiksi soikeiksi tableteiksi. Vaikuttava aine vapautui täydellisesti 8 tunnin aikana.

12 87887

Esimerkki 5 47,5 paino-% kopolymeraattia, jonka K-arvo oli 30 ja joka sisälsi 60 paino-% N-vinyylipyrrolidonia ja 40 paino-% vinyyliasetaattia, 2,5 osaa stearyylialkoholia ja 5 50 osaa teofylliiniä sulatettiin ruiskuvalukoneessa läm pötilassa 100 °C ja työstettiin raeytimiksi. Muoto jätettiin huoneen lämpötilaan. Näin valmistetut raeytimet olivat stabiileja mekaanisia vaikutuksia vastaan. Vaikuttava aine vapautui täydellisesti 6 tunnin aikana.

10 Esimerkkejä 6-11 varten käsiteltiin kulloinkin seosta, joka sisälsi 50 paino-% NVP-homopolymeeriä (PVP), jonka K-arvo Fikentscherin mukaan oli 12-60, ja 50 pai-no-% teofylliiniä, yksiruuvisessa ekstruuderissa seuraa-vissa lämpötiloissa: 15 T [ °C ]

Esimerkki K-arvo i. 2. 3. 1. 5. Suulake

Vyöhyke 1 2 3 4 5 li 12 1 15 125 135 135 135 H5 20 2 1 7 1 25 1 25 1 35 H5 K5 155 3 S 23 H 5 1 55 165 1 7 S 175 175 4 S 30 150 160 160 170 160 160 5 60 1 50 160 160 1 70 180 1 60 JJ_M_60 -100_lii_liH_LM_LM_ 25 Näin saaduista tableteista vaikuttava aine liukeni (keinotekoisessa mahanesteessä) esimerkeissä 6 ja 7 täydellisesti alle 30 min:ssa, esimerkeissä 8 ja 9 1-2 tun-nissa, esimerkissä 10 yli 2 tunnin kuluttua. Esimerkissä 30 11 PVP sisälsi 10 paino-% stearyylialkoholia. Tässä ta pauksessa vapautumisaika oli 8 tuntia.

Esimerkit 12-14 36 osaa kopolymeraattia, jonka K-arvo oli 30 ja joka sisälsi 60 paino-% N-vinyylipyrrolidonia ja 40 pai- 35 no-% vinyyliasetaattia, 4 osaa stearyylialkoholia, 40 ia 87887 osaa teofylliiniä ja 20 osaa esimerkissä 12 tärkkelystä, esimerkissä 13 laktoosia ja esimerkissä 14 sakkaroosia sekoitettiin 6-vyöhykkeisessä kaksoisruuviekstruuderissa ja muotoiltiin tableteiksi kuten esimerkissä 1. VyÖhyk-5 keiden lämpötilat olivat 90, 100, 110, 120, 130, 130 °C ja suulakkeen lämpötila 135 °C. Vaikuttava aine liukeni tableteista täydellisesti 6 tunnin aikana.

Esimerkki 15 50 osaa esimerkkien 12-14 kopolymeraattia ja 50 10 osaa litiumkarbonaattia valmistettiin käyttäen samaa laitteistoa ja samoja lämpötiloja kuin esimerkeissä 12-14 tableteiksi, joista vaikuttava aine vapautuu (keinotekoisessa mahanesteessä) täydellisesti 15-20 min:ssa.

Esimerkki 16 15 50 osaa esimerkkien 12-14 kopolymeraattia ja 50 osaa verapamiiliä muotoiltiin tableteiksi esimerkkien 12-14 mukaan. Vaikuttavan aineen vapautumisaika oli noin 3 tuntia.

Kiinteiden liuosten valmistukseen käytettyjen ko-20 polymeraattien koostumukset ja K-arvot olivat seuraavat: A) 60 paino-% NVP ja 40 % vinyyliasetaattia; K-ar-vo n. 33.

B) 100 paino-% NVP; K-arvo 30.

C) 100 paino-% NVP; K-arvo 12.

25 D) 100 paino-% NVP; K-arvo 17.

Polymeerit B, C ja O valmistettiin DE-patenttiha-kemuksen P 36 42 633.4 mukaisesti vedessä käyttäen käyn-: nistävänä aineena orgaanista peroksidia.

Esimerkki 17 30 3 osaa kopolymeraattia A ja 1,5 osaa bentsokaiinia sekoitettiin auranvannassekoittimessa ja ekstrudoitiin yksinkertaisessa 6-vyöhykkeisessä ekstruuderissa, jolloin vyöhykkeiden lämpötilat olivat suulakkeen suuntaan 30, 30, 40, 50, 60, 70 °C. Suulakkeen lämpötila oli myös 70 35 °C. Ekstrudaatti koostui kiinteästä liuoksesta, kuten De- 14 87887 bye-Scherrer-kuvasta, jossa ei ollut pienintäkään viittausta kiteisyyteen, havaittiin. Samalla tavalla - samoin tuloksin - meneteltiin myös esimerkeissä 17a-49 (taulukko sivuilla 15 ja 16).

5 Esimerkki 50

Esimerkit 18, 19 ja 20 toistettiin ruiskuvaluko-neella käyttäen suulakkeen lämpötilaa 130 eC. Saatiin kiinteistä liuoksista koostuvia tabletteja.

Esimerkki 51 10 Vitamiinia C sekoitettiin vaikuttavana aineena painosuhteessa 1:1 seuraavien NVP-polymeraattien kanssa kaksoisruuviekstruuderissa ja ekstrudoitlin taulukossa vyöhykkeille 1-6 ja suulakkeelle annetuissa lämpötiloissa ja muotoiltiin saksalaisen rinnakkaishakemuksen P 36 12 15 211.4 mukaan tableteiksi.

a) Kopolymeraatti sisälsi 60 paino-% NVP ja 40 paino-% vinyyliasetaattia; K-arvo n. 33.

b) 90 paino-% kohdan a) mukaista kopolymeraattia Ja 10 paino-% stearyylialkoholia.

20 c) NVP-homopolymeraattia; K-arvo 17.

Tl T2 T3 T4 T5 T6 Suulake

a) 60 80 100 110 120 120 120 eC

b) 60 80 80 100 100 110 110 "C

c) 60 80 100 110 120 120 125 eC

... 25

Vitamiini vapautui kaikissa kolmessa tapauksessa veteen 1-2 tunnin kuluessa. Kuvatussa käsittelyssä se säilyi 100-%:sesti ja oli tässä muodossa suojattu valon Ja ilman hapen vaikutuksilta pitkään varastoitaessa.

’ 30 is 8 7887

0 O

t °

M

M ** oooooooooooooooooomooooooo 0 »O lOfMfsiCTcocsjtoiocOLDiummncpiDCsjf— oacof'-ocNiCM^o H A ^ ^ *“ ^ ^ Ψ- % Ά M r-t to οοοοοοοοοοοοοοσσοοιποοοοοιηο H in(M(Meo«ocxi0«0<0i0(0(MCMO<o<oor-<O(0r— o cm o Ψ— *— ^ ^ »· f- r* r·

m OOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOO

►- incMeMr—oorgooinoinrviiMor-r—ooaoior— ocmcmcmct» -« oooooooooooooooooooooooooo h- ~»<MtMiDoofMir)ir>oom(sitsio<0<0O(0®inu3cnooO(T> *— *— *· m in ^ r- ·-·**' n oooooooooooooooooooooooooo >— -»ooior- ο-»-*·.τ~*·-«·οοοΐ£>ΐ0θθΓ--ί·ι0σ>οο«οσ>ηη ·— ^ «— **

N

h- OOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOO

cnoejmcoencnmmcneooicrtcrto-rujo-^f-oeon- ·· 00000003000000000000000000 ►- cMioioirtinujmcnmfifncoiar— mini— ηιηοηιοιοιοοο * • Ό 01 0 il •h m m Ok 0 * rnnmmfnfnrofn»-·— ► -H ....................................................

M ·— ·- H 0» *— *» f“ f* *· r· ^ ^ *" f- *- r· *·

:·,- I S

•H ***4 £ a 1 -r* : . u 1-4 <OlJO<<<<O<<(AO4C<^<*UU<'<U>OC0£DCDffi<

O

; ·., a.

•H «r4 . ·Η Ή

. , -p4Ö d ·Η *rf Ή Ήη*Η *HH‘H *H*H

V, Il 2 -h -h a a a χοββοβοοβααο a

4 ^ n -H ·Η '** ·Η Ή Ή -rl *Η O Vk Ή -H M ‘H ·Η -H ·Η -H -H ‘H *H *H

... > .2 5 a -H ® β ·“· Ή -H -H Ή Π β 4J -rt -H *J -H -rt -H -rt -H -rt -rt -rt (3 ... m m S.H «K «Ή'ΗΙβ ««'H ««« ««« «« «« «« «.h • 5 5 ί·Η ίί «Ή ·ΗΛ Λ ·Η

X n to n O ® a> e 0 O O o O O» -M O O 4J o öo OO OO o O

g SS^Sn0a«S»««t'n0n*,Mnwnnn«>««4J

.' · MV Tl :>1 ,U> O Ο*1· Λ·*-* .»J *-> >1 Ι0«Μ-*-> -W 4J 4J 4J +J >1 •h 0 t! 7 ϊ a Ό r-t a a o a u h a a ι-t a aa a o a o a a m -n 5j3SSe0öc0«)®0rt30«0®«>00»0®e>» >0 £) OQ ►—* M—! ^ β ® ® β<*0<Ο β W Ä Λ tO (DA β CO 0) hi

•H

M

X

Vi : ·ψ4 O r-eaiOT-cvjfi-^u^iAr-cocTio^-rsjo-^inior-cocTtOt-tvj 1 16 87887

JS

M +> ,5 *8 o o o o o o o 0 m o o o o in *0 r- ® 9 j O — -

M fH

10 o o o o o o m >— o o o in co co r- tn o o o o o o o h- o ot o m in m co o o o o o o o h- o σ> o r> <n cm m r> ooooooin h- σ) σ» σ> esi ·— r— ψ— «- cm

H- O O O O O O O

f*" Γ"- f** CO <0 O CO

*- o o o o o o o H (0 10 <0 10 10 (0 C0 « Ό Λ s o u «e o a -h * s - m „ K) 2 ^ C0 0) 10 OT 10 ΠΊ m u “ 11 " li 11 11 X .* s J 3 5 R 5 -rt I—t >1 £ & ' -H £ u ·

I S

. . ,o

*5 < <-> U CD CD CO CO CL

9 e a. 5 (0

rH

fl •o •rl

► g g e a e e e S

* .2 -2 § -h ;h * -rl -H g O o o O 5 s» o o® ® ί μ ^ K> -2 j? S’ a G G a a >

>rt ® ® li i; 6m t*· 4J

0 •h > s 0 ·.« «e Z fr· ..... -HO | a ^4 n in ω f- ω σι , a ^ ^ >r V ^ ^ g

Claims

17 37887

1. Kiinteiden farmaseuttisten muotojen valmistusmenetelmä, jossa sekoitetaan vähintään yhtä farmaseuttis- 5 ta vaikuttavaa ainetta vähintään yhden sulavan farmakologisesti siedettävän sideaineen ja mahdollisesti vielä muiden galeenisten apuaineiden kanssa ja ruiskuvaletaan tai ekstrudoidaan ja muotoillaan lämpötila-alueella 50-180 °C, tunnettu siitä, että sulavana sideaineena 10 käytetään liuotinta sisältämätöntä N-vinyylipyrrolidoni-polymeraattia, jonka vesipitoisuus on korkeintaan 3,5 paino-% ja joka sisältää vähintään 20 paino-% N-vinyyli-pyrrolidon-2-(NVP):a polymeroituneena, jolloin kaikki mahdollisesti polymeroituneet komonomeerit sisältävät 15 typpeä ja/tai happea, ja että ainakin silloin, kun seoksen lasittumislämpötila on yli 130 °C, käytetään NVP-po-lymeraattia, jota on saatu polymeroimalla orgaanisessa liuottimessa tai käyttäen orgaanista peroksidla käynnistimenä vesiliuoksessa, ja että seos ei sisällä mahanes-20 teeseen vaikealiukoisia termoplasteja.

2. Patentivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että käytetään polymeeristä sideainetta, joka sisältää vähintään 60 paino-% NVP-polymeraattia.

3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, 25 tunnettu siitä, että käytetään korkeintaan 20 paino-% pehmitintä polymeraatin suhteen laskettuna.

4. Jonkin patenttivaatimuksista 1-3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että käytetään polymeeristä sideainetta, joka sisältää polyvinyylipyrrolidonia tai

30 Npolyvinyylipyrrolidonin lisäksi sisältää vain vinyyli- asetaattia polymeroituneena.

5. Jonkin patenttivaatimuksista 1-3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että käytetään polymeeristä sideainetta, jonka komonomeeri on seuraavasta joukos- 35 ta: akryylihappo, metakryylihappo, krotonihappo, maleii- 87 887 nihappo(anhydridi), itakonihappo(anhydrldi) tai mainittujen happojen esterit tai mainittujen dikarboksyylihappo-jen puoliesterit, jotka ovat muodostuneet 1-12 hiiliatomia sisältävien alkoholien kanssa, tai hydroksietyyli-5 tai hydroksipropyyliakrylaatti tai -metakrylaatti, akryy-liamidi, metakryyliamidi, N-vinyylikaprolaktaami ja vi-nyylipropionaatti.

6. Jonkin patenttivaatimuksista 1-5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että käytetään veteen 10 niukkaliukoista vaikuttavaa ainetta, joka liukenee mole-kyylidispersiona sulaan polymeeriin ilman liuottimien tai veden lisäystä ja muodostaa sulatteen jähmettymisen jälkeen kiinteän liuoksen.

7. Patenttivaatimuksen 6 mukainen menetelmä, 15 tunnettu siitä, että käytetään vähintään yhtä vaikuttavaa ainetta seuraavasta ryhmästä: asetaminofeeni (* parasetamoli), asetoheksamidi, asetyylidigoksiini, asetyylisalisyylihappo, akromysiini, anipamiili, bentso-kaiini, β-karotiini, kloramfenikoli, klooridiatsepoksidi, 20 kloorimadinoniasetaatti, klorotiatsidi, kinnaritsiini, klonatsepaami, kodeiini, deksametasoni, diatsepaami, di-kumaroli, digitoksiini, digoksiini, dihydroergotamiini, drotaveriini, flunitratsepaami, furosemidi, gramisidiini, griseofulviini, heksobarbitaali, hydroklooritiatsidi, 25 hydrokortisoni, hydroflumetiatsidi, indometasiini, keto- profeeni, lonetiili, medatsepaami, mefrusiidi, metandros-tenoloni, metyyliprednisoloni, metyylisulfadiatsidi (· sulfaperiini), nalidiksiinihappo, nifedipiini, nitratse-paami, nitrofurantoiini, nystatiini, estradioli, papave-30 riini, fenasetiini, fenobarbitaali, fenyylibutatsoni, fe- nytoiini, prednisoloni, reserpiini, spironolaktoni, streptomysiini, sulfadimidiini (= sulfametatsiini), sul-fametitsoli, sulfametoksatsoli, sulfametoksidiatsiini (sulfameteri), sulfaperiini, sulfatiatsoli, sulfisoksat-35 soli, testosteroni, tolatsamidi, tolbutamidi, trimetop- riimi, tyrotrisiini. (I 19 87887

8. Jonkin patenttivaatimuksista 1-7 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että käytetään NVP-polyme-raattia, jonka K-arvo Fikantscherin mukaan on alueella 10-50.

9. Jonkin patenttivaatimuksista 1-7 mukainen mene telmä, tunnettu siitä, että käytetään NVP-polyme-raattia, jonka K-arvo Fikantscherin mukaan on alueella 12-35. 20 8 7 δ δ 7