JPH02107261A - 医薬錠剤の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （技術分野） 本発明は１種類乃至複数種類のポリマー結合剤を含有す
る医薬混合物を押出し、この可塑性乃至流動性材料を慣
用の打錠方法により成形する医薬錠剤の製造方法に関す
るものである。

（従来技術） 薬学的有効化合物を含有するポリマー溶融物を押出して
カレンダー処理により成形し得ることは公知である（ヨ
ーロッパ特許２４０９０６号）。この製造速度はカレン
ダーローラ対が互いに直線接触しているために制約があ
り、成形型が完全に閉じられず、また対称的形状の錠剤
を成形し難い。

この技術的問題は慣用の打錠機による錠剤成形では生じ
ない。成形型が圧搾処理中に完全に閉鎖されているから
である。しかしながら慣用の打錠法では、複雑な数工程
を必要とし、従って高コストの複雑な方法により顆粒化
されている、あらかじめ完全に混練された打錠用材料を
必要とする。

そこで本発明の目的は、この従来技術の打錠方法を簡単
化することである。

（発明の要約） しかるにこの目的は、少なくとも１種類のポリマー結合
剤を含をする医薬混合物を押出し、依然として可塑性の
この材料を慣用の打錠機により２５℃で固体状の医薬錠
剤に成形処理することを特徴とする、慣用の打鍵機によ
る医薬錠剤の製造方法により達成され得ることが見出さ
れた。

（発明の構成） 事前の混合乃至混練を行って簡単な押出し機を使用する
のが有利な場合もあるが、原則的には事前混合を行わず
に慣用の１軸乃至多軸混合押出し機を使用するのがさら
に有利である。混合押出し機は、必要に応じて、混合物
の液体組成分及び固体組成分を別個に添加し得るように
複数個の給送ホッパーを有し、また不活性ガス（一般に
窒素ガス）を給送し、脱気するためのパイプを具備する
。押出し機の通しをよくするために１個以上のダイ乃至
ノズルを設けるのが好ましい。

押出し後直ちに、未だ高温で可塑性或は粘性の材料を圧
搾成形して２５℃において固体状の医薬成形体、すなわ
ち錠剤をもたらす。この目的のために、溶融材料は加熱
され得る給送部材により打錠機のダイに導入され、次い
で慣用の態様で冷却しながら圧搾される。高温で依然と
して可塑性乃至粘性の材料は、またノズル及び計量手段
により打錠機のダイに直接計量供給されることもできる
。圧搾成形はその後慣用の態様で冷却と共に行われる。

他の可能な方法においては、押出し機からもたらされる
可塑性材料は互いに反対方向に回転しカッタが設けられ
ているローラ対により、或はこのようなローラ１個と対
向する固定カッターにより、或は反対方向に走行し、等
間隔に設けられたカッターを存する１対のベルトにより
、或はこのようなベルトと同時に走行する平滑ベルトも
しくは固定的対向平滑面により、固化された表面と依然
として可塑変形の内核部分とから成る小片に切断し、こ
のような小片を慣用の打錠機の成形型内で慣用の態様に
おいて錠剤化される。

慣用の打錠法は成形型内の上方及び下方押抜き部材を使
用して回転圧搾或は偏心圧搾により成形する。必要な加
熱は慣用の方法による。

医薬固体成形物はあらゆる形状の錠剤、被覆錠剤の内核
部、フィルム錠剤の核心部、カプセル剤用微小タブレッ
トを包含する。ただし座薬は含まない。

本発明方法の利点は、これが連続的であって、その前提
工程乃至上流工程、例えば計量、混合、顆粒化、乾燥、
分級、追加的混合、搬送、貯蔵など、通常別個に行なわ
れていた処理が分離のおそれなく省略され得ることであ
る。さらに変性し易い溶媒、潤滑剤、離型剤などを別途
に添加する必要がないことである。本方法は、例えばス
クリューコンベアを有するエレクトロニクス計量差装置
などを使用することなく（自動化され、従って経済的で
あり、容易に再現可能であることも利点である。制御分
析の数も著しく減少され得る。

押出されるべき医薬混合物は、１種類乃至複数種類の薬
学的有効物質と、１種類乃至複数種類の医薬錠剤製造の
ために慣用の助剤との混合物であり、これは１種類乃至
複数種類の重合体組成分の溶融乃至軟化によりペースト
状乃至粘性になされ、従って押出し可能となる。これら
は、ことに薬学的に容認され得るポリマー（これを含め
た混合物のガラス転移点はこの全組成分の分解温度以下
である）、例えばポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、Ｎ
−ビニルピロリドン（ＮＶＰ）とビニルアセタートの共
重合体、ビニルアセタートとクロトン酸の共重合体、部
分的に加水分解されたポリビニルアセタート、ポリビニ
ルアルコール、エチレン／ビニルアセタート共重合体、
ポリヒドロキシエチルメタクリラート、メチルメタクリ
ラート／アクリル酸共ｆｆｉ　合体、セルロースエステ
ル、セルロースエーテル、ポリエチレングリコール、ポ
リエチレンを含む。このポリマーのに値（「セルロース
、ヘミ−Ｊ　１３　（１９３２）　、５８−８４頁、７
１及び７４頁のＨ，フィケンチャーによる）は１２乃至
３５、好ましくは１２乃至７０、ことに１２乃至１７で
ある。

全組成分の混合物全体として、ポリマー結合剤は５０乃
至１８０℃、ことに６０乃至１３０℃で軟化乃至溶融し
、押出し可能でなければならない。従って；この混合物
のガス転移点は、いかなる場合にも１８０℃以下、こと
に１３０℃以下でなければならない。必要であれば、こ
れは薬学的に容認され得る可塑剤、例えば長鎖アルコー
ル、エチレングリコール、プロピレングリコール、トリ
メチロールプロパン、トリエチレングリコール、ブタン
ジオール、ペンタノール、ヘキサノール、ポリエチレン
グリコール、シリコーン、芳香族カルボン酸エステル（
例えばジアルキルフタラード、トリメリット酸エステル
、安息香酸エステル或はテレフタル酸エステル）、或は
脂肪族カルボン酸エステル（例えばアルキルアジノ＜−
ト、セパチン酸エステル、アゼライン酸エステル、＜え
ん酸エステル、及び酒石酸エステル）或は脂肪酸エステ
ルにより低下せしめられる。

好ましい結合剤はＮＶＰ重合体であって、有効物質と、
場合により慣用の薬学的助剤及び可塑剤と共に、好まし
くは可塑剤を添加することなく混合し、所望の温度で溶
融乃至軟化される。この溶融、軟化は、有効物質のみな
らずＮＶＰ重合体自体の熱的及び／或は酸化的障害をも
たら゛すべき温度より低い温度で行わなければならない
。このＮＶＰ重合体は押出しにより黄変する場合があり
、従ってかつては押出し処理はなされなかった。しかし
ながら、この重合体を開始剤として過酸化水素を使用し
て水溶液中において製造するのではな（、例えばヨーロ
ッパ特許出願公開２７３２３８号或は米国特許４５２０
１７９号乃至４５２０１８０号による方法に従って、開
始剤として有機過酸化物を使用し、有機溶媒乃至水の中
で製造する場合には、１８０℃以下、ことにｔａｏ”ｃ
以下の温度で押出し処理すればこのおそれはない。

Ｋ値が１７以上、ことに３０或はさらに４０を超える場
合に、しかも強力な可塑化効果を有する組成分がない場
合には、ＮＶＰ重合体はガラス転移点Ｔｇが１２０℃以
下、ことに１００℃以下のもののみが使用可能であり、
或はＮＶＰ重合体（単独重合体を含む）は開始剤として
！１２０□を使用し、水中で製造したものであってはな
らない。

ＮＶＰ重合体は、使用目的に応じて、コモノマーの種類
及び量により細粗水性或は弱親水性に調整され、これに
より賦形された錠剤がすでに口腔中において（バッカル
錠、口腔錠）或は胃において、さらには腸に至って始め
て（迅速に或は徐々に）溶解乃至膨潤し、を動物質を釈
放するようになされる。この重合体は９０％の相対湿度
の状態で１０重量％以上の水分を吸収するときに適度に
膨潤可能となる。カルボキシル基含有結合剤が腸のアル
カリ性媒体に達するまで有効物質を釈放しないことが要
求される場合には、水吸収に関する」１記要件は単に重
合体の中性形態（塩形態）のみに適用される。カルボキ
シル基中のプロトンはアンモニウムイオン、ナトリウム
イオン或はカリウムイオンにより全部或は部分的に置換
される。

！１ＶＰのコモノマーとしては、不飽和カルボン酸、例
えばメタクリル酸、クロトン酸、マレイン酸、イタコン
酸、ならびに１乃至１２個、ことに１乃至８個の炭素原
子を有するアルコールとのエステル、さらにはヒドロキ
シエチル乃至ヒドロキシプロピルアクリラート及びメタ
クリラート、（メタ）アクリルアミド、マレイン酸及び
イタコン酸の無水物及び半エステル（半エステルは重合
後に形成されるのが好ましい）、Ｎ−ビニルカプロラク
タム及びビニルプロピオナートである。好ましいコモノ
マーはアクリル酸及びことにビニルアセタートである。

従って、ＮＶＰ重合体はＮＶＰであるか、コモノマーと
してビニルアセタートを重合含有するその共重合体が好
ましい。ビニルアセタート及びビニルプロピオナートは
重合後完全に或は部分的に鹸化させることができる。

慣用の薬学的助剤は全部で重合体に対し１００重量％ま
で添加されることができ、これは例えば珪酸塩乃至畦土
、ステアリン酸乃至そのマグネシウム或はカルシウムと
の塩、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチル
セルロース、タルク、サッカロース、ラクトース、コー
ンスターチ、じゃがいも澱粉、ポリビニルアルコールの
ような充填希釈剤、さらに架橋剤、保存剤、発泡剤、吸
着剤、染料、香味剤などである（例えばシュツットカル
トのナート、フェルラーク社１９７８年刊の、Ｈ，ズッ
カーらによる「ファルマツオイティッシェ、テヒノロギ
ー」を照）。

必要に応じて本発明方法により製造された錠剤は、外見
の改善及び／或は味覚の改善のため、さらには有効物質
の釈放を遅延させるため被覆層を施すことができる（糖
衣錠、被覆錠剤）。遅効性化経口的服用錠剤を、公知の
方法により閉気泡多孔性形態に形成し、これにより胃の
中で浮遊し、長時間滞留せしめるのが有利である場合も
ある。

さらに本発明方法により微小な錠剤を形成し、従来の顆
粒の代りにカプセルに充填することもできる。本明細書
で「錠剤」なる語は、特定の形状とは関係なく、また経
口的投与とも結びつかない。

これは直腸用座薬（体温で溶融しない）なども含めて使
用される。

本明細書において有効物質というのは、本発明方法の処
理条件下において分解しない薬学的に有効であり、副作
用の少ないあらゆる物質を意味する。服用単位当たりの
を動物質の量、割合はその釈放速度、薬効に応じて広い
範囲において変えられる。唯一の条件と云えば所望の薬
効が達成されることである。この有効物質量割合は極め
て一般的に０．１乃至９５重量％、好ましくは２０乃至
８０、ことに３０乃至７０重量％である。勿論複数種の
打効物質混合物も使用可能であり、を動物質としてはビ
タミンなども含まれる。

本発明方法は例えば以下のような有効物質の処理に適す
る。すなわち ベタメタシン、チオクト酸、ソタロール、サルブタモル
、ノルフェネフリン、シリマリン、ジヒデルゴタミン、
ブフロメジル、エトフィブラート、インドメタシン、オ
キサゼパム、β−アセチルジゴキシン、ピロキシカム、
ハロペリドール、ＩＳＭＮ、アミトリブチリン、ジクロ
フェナック、エフェジピン、ヴエラパミル、ピリチノル
、ニトレンジピン、ドキシサイクリン、ブロムヘキシン
、メチルプレドニソロン、クロニジン、フェノフィブラ
ート、アロプリノール、ピレンゼピン、レボチロキシン
、タモキシフェン、メチルジゴキシン、ｏ−（β−ヒド
ロキシエチル）−ルトシド、プロピシリン、アシクロヴ
イルモノニトラート、パラセタモール、ナフチドロフリ
ル、ペントキシフィリン、プロパフェノン、アセブトロ
ール、Ｌ−チロキシン、ドラマドール、ブロモクリプチ
ン、ロペルアミド、ケトチフェン、フェノチロールＮ　
Ｃａ−ドベリザート、プロプラノロール、ミノサイクリ
ン、ニセルコリン、アンプロゾール、メタプロロール、
β−シトステリン、エナラプリルヒドロゲンマレアート
、ペンズアフィブラート、ｌ５ＤＮ１ガロパミル、キサ
ンチノルニコチナート、ジギトキシン、フルニトラゼバ
ン、ベンジクラン、デキサパンテノール、ピンドロール
、ロラゼパム、ジルチアゼム、ピラセタム、フェノキシ
メチルペニシリン、プロアミド、プロマゼパム、フルナ
リジン、エリトロマイシン、メトクロフラミド、アセメ
タシン、ラニチジン、ビフェリデン、メタミゾール、ド
キセピン、ジカリウムクロルアゼパート、テトラゼパム
、エストラムスチンホスファート、テルブタリン、カプ
トプリル、マプロチリン、プラゾシン、アテノロール、
グリベンクラミド、セファクロル、エチレフリン、シメ
チジン、テオフィリン、ヒドロモルホン、イブプロフェ
ン、プリミドン、クロバザム、オキアセブロール、メト
ロキシプロゲステロン、フレカイニド、Ｎｇ−ピリドキ
サルー５−ホスファートグルタミナート、ヒスクロモン
、エトフィリンクロフィブラート、ビカミン、シンナリ
ジン、ジアゼパム、ケトブロフェン、フェノチロ−ル、
モルシドミン、ギルボルヌリド、ジメチンチン、メルペ
ロン、ソキノロール、ジヒドロコデイン、クロメチアゾ
ール、タレマスチン、グリソクセピド、カリジノゲナー
ゼ、オキシフェトリン、バタロフェン、カルボキシメチ
ルシスチン、チオリダシン、ベタヒスチン、Ｌ−トリプ
トファン、ミルトール、プロメライン、プレニラミン、
サラゾスルファピリジン、アテノロール、スルピリド、
ベンゼラジド、ジベンゼビン、アセチルサリチル酸、ミ
コナゾール、ニスタチン、ケトコナゾール、Ｎａ−ピコ
スルフアート、コレスチラミン、ゲムフィブロチル、リ
ファムピシン、フルオルコルトロン、メキシレチン、ア
モキシシリン、テレフェナルジン、ムコポリサツカリド
ポリ硫酸エステル、トリアゾラム、ミアンセリン、チア
プロフェン酸、アメソニウムメチルスルファート、メフ
ロキン、フィブラート、チニジン、カルバマゼピン、Ｍ
ｇ−Ｌ−アスパラタート、ペンブトロール、ビレタニド
、アミトリブチリン、シブロチロン、Ｎａ　−ヴアルプ
ロビオナート、メベヴエリン、ビサコジル、５−アミノ
サリチル酸、ジヒドララジン、マガルドラート、フェン
プロクモン、アマンタジン、ナプロキセン、カルテオロ
ール、ファモチジン、メチルドーパ、アウラノフィン、
エストリオール、ナドロール、レヴオメプロマジン、ド
キソルビンン、メトフェノキサート、アザチオプリン、
フルタミド、ノルフロキサシン、フェンシリン、ブラジ
マリウムビタルトラート、アエシンなどである。

ことにａ利であるのは以下の有効物質の固溶液である。

すなわち アセトアミノフェン（すなわち、バラセタモル）、アセ
トヘキサアミド、アセチルジゴキシン、アセチルサリチ
ル酸、アクロマイシン、アニパミル、ベンシカイン、β
−カロチン、クロラムフェニコール、クロルジアゼポキ
シド、クロルマジノンアセタート、クロルチアジド、シ
ンナリジン、クロナゼバム、コデイン、デキサメタゾン
、ジアゼパム、シグマロール、ジギトキシン、ジゴキシ
ン、ジヒドロエルゴタミン、ドロタヴェリン、フルニト
ラゼパム、プロアミド、グラミシジン、グリセオフルヴ
ィン、ヘキソバルビタール、ヒドロクロルチアジド、ヒ
ドロコルチゾン、ヒドロフルメチアジド、インドメタシ
ン、ケトブロフェン、ロネチル、メダゼパム、メフルシ
ド、メタンドロステノロン、メチルブレニトソロン、メ
チルスルファジアジン（すなわちスルファペリン）、ナ
リジキシン酸、エフェジピン、ニトラゼパム、ニトロク
ランドイン、ニスタチン、エストラジオール、ババヴエ
リン、フェナセチン、フェノバルビタール、フェニルブ
タゾン、フェニルトイン、プレドニソン、レセルピン、
スピロノラクトン、ストレプトマイシン、スルファジミ
シン（すなわちスルファメタシン）、スルフ１メチゾー
ル、スルファメトキサゾール、スルフ１メトキシジアジ
ン（すなわちスルフアメ−チル）、スルファペリン、ス
ルファチアゾール、スルフイソキサゾール、テストステ
ロン、トラザミド、トルブタミド、トリメトプリム、チ
ロトリシンなどである。

ここで固溶液なる語は、本明細書凹頭に援用した文献に
も記載されている。当業者に周知の慣用語であって、薬
学的有効物質の重合体中の固溶液には、有効物質が重合
体中に分子分散状態で存在する。

上述したを動物質のＮＶＰ重合体中における固溶液の形
成は予想できなかったことであり、ことに驚くべきこと
には、水に難溶性の多くの有効物質は他の重合体中にお
ける固溶液（分子分散状配合）を形成しないが、特定の
重合体中には電子顕微鏡で検知され得る粒状形態で分散
する。結晶状打効物質の場合は、固溶液とは異なるデバ
イ−シェラ−ダイアグラムを示す。

本発明による結合剤のほかに、他の水溶性、可溶融性結
合剤を使用する場合には、前者の量は全溶融性結合剤中
５０重量％、ことに７０重量％を下廻らないようにされ
るべきである。

以下の実施例により本発明をさらに具体的に説明するが
、ここで使用される部及び％はすべて重量に関するもの
である。

実施例１ ６０ｆｆ（ｆｆｉ％のＮ−ビニルピロリドン及び４０重
量％のビニルアセタートから成るＫ　（ｍ　３０の共重
合体４５部、ステアリルアルコール５部及びテオフィリ
ン５０部を２軸押出し機により混合し、押出した。６段
の押出しマントルは３０，６０１８０．６０．８０及び
１００℃の温度に加熱され、ノズルは１００℃に加熱さ
れた。これにより得られた索状体は、直ちに＋１５℃に
冷却された１対の循環走行ベルトにより楕円形錠剤に圧
搾成形された。硬質錠剤が形成された。

この錠剤は機械的作用に対して安定で、梱包、輸送に際
して全（損傷されることはなかった。

実施例２ 実施例１の共重合体５０部と、テオフィリン５０部を２
輪押出し機で混合し、押出した。実施例１と異なり、温
度勾配を３０．６０．６０．６０９０及びＩ２０℃とし
、ノズルは１２０℃に加熱した。実施例１と同様に楕円
形錠剤を圧搾成形した（ただし錠剤圧搾温度は＋１５℃
とした）。得られた錠剤は同様に機械的作用に対して安
定であった。

実施例３ ６０重量％のＮ−ビニルピロリドンと、４０重量％のビ
ニルアセタートから成る、Ｋ値３０の共重合体４７．５
部、錠剤崩壊剤としての架橋ＰＶＰ　２．５部及びテオ
フィリン５０部を２軸押出し機で混合し押出した。５段
の押出しマントルをそれぞれ１２０℃に加熱し、ノズル
温度は１３０℃とした。

未だ可塑性の索状体を実施例１と同様に楕円形錠剤とし
た（錠剤圧搾温度は＋１５℃に保持）。

錠剤は機械的作用に対して安定であった。

実施例４ ３０重量％のＮ−ビニルピロリドンと、７Ｏｆｆｉ量％
のビニルアセタートから成る、Ｋ値５２の共重合体５０
部と、テオフィリン５０部を２軸押出し機で混合し、押
出した。５段のマントルを３０１８０．１００，１００
及び１２０℃に加熱し、ノズル温度を１２０℃とした。

未だ可塑性の索状体を実施例１と同様にして圧搾成形し
、楕円形錠剤としたが、これも機械的作用に対し安定で
あった（錠剤圧搾温度は＋１５℃）。

実施例５乃至８ 下表に示すに値ををするＮビニルピロリドン単独重合体
（ＰｖＰ）５０重量％と、テオフィリン５０重量％を、
同じく下表に示す温度勾配の１軸押出し機で溶融し、混
合し、押出して、実施例工と同様に錠剤を形成した。

実施例　Ｋ値 Ｔ　（’Ｃ） １段　２段　３段　４段　５段 錠剤圧搾温度 ダイ　　　　（°Ｃ） ８　　　　３０　　　１５０　１６０　１６０　１７０
　１＋１１０　　１８０　　　　１５８ａ　　　　６０
　　１５０　１６０　１６０　１７０　１８０　　１８
０　　　１５実施例９ ６０重量％のＮ−ビニルピロリドンと、４０１１量％の
ビニルアセタートから成る、Ｋ値３０の共重合体４０部
と、テオフィリン５０部を実施例１と同様に処理して機
械的作用に対して安定な錠剤を製造した。温度勾配は７
０．８０．８０．８０及び８０℃、ノズル温度は９０℃
とした。錠剤圧搾温度は＋２０℃とした。

実施例１０ ８０％まで加水分解した市販のポリビニルアセター）５
０ｇと、テオフィリン５０部を実施例１と同様に処理し
た。５段の温度勾配置００．１００．１１０．１２０及
び１３０℃、ノズル温度１５０℃、錠剤圧搾温度＋２０
℃とした。

実施例１Ｉ Ｋ値３０のポリヒドロキシエチルメタクリラート５０部
と、ネオフィリン５０部を実施例１と同様に処理した。

温度勾配を１２０．１３０．１５０．１６０．１６０℃
、ノズル温度を１７０℃、錠剤圧搾温度を＋３２℃とし
た。

実施例１２乃至１４ ６０ｆｆｉｆｆ１％のＮ−ビニルピロリドンと、４０重
ｉｉ１％のビニルアセタートから成るに値３０の共重合
体３６部、ステアリルアルコール４部、テオフィリン４
０部及び実施例１２ではコーンスターチ、同１３ではラ
クトース、同１４ではサッカロース、それぞれ２０部を
６段の温度勾配、９０．１００．１１０．１２０．１２
０，１３０℃とし、ノズル温度を１３５℃、錠剤圧搾温
度を＋１５℃として実施例１と同様に処理し、錠剤を製
造した。

実施例１５乃至１７ 実施例１２乃至１４の共重合体５０部と、ヴエラバミル
５０部を上記実施例１２乃至１４におけると同様にして
錠剤を製造した。

上記実施例と同様にして以下の処理を行った。

処理条件及び釈放速度の半夏テスト（ワインハイム；デ
ィーアフィールドビーチ、フロリタ；ハーゼルのフェル
ラーク、ヘミー社１９８４年刊、Ｒ，７オイクトの「レ
ールブーツ、デル、ファーマツォイティッシェン、テヒ
ノロギーＪ　５版、８２７頁とυ５Ｐ２１によるパドル
法参照）を表に示す。賦形用に加熱可能の打錠機を使用
した。

手続補正書 平成１年１２月　６日

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. （１）少なくとも１種類のポリマー結合剤を含有する医
   薬混合物を押出し、依然として可塑性のこの材料を慣用
   の打錠機により２５℃で固体状の医薬錠剤に成形処理す
   ることを特徴とする、慣用の打錠機による医薬錠剤の製
   造方法。
2. （２）請求項（１）による方法であって、有効物質を含
   有するＮ−ビニルピロリドン（ＮＶＰ）重合体溶融物を
   押出し、圧搾賦形することを特徴とする方法。
3. （３）請求項（２）による方法であって、上記ＮＶＰ重
   合体が有機溶媒中において製造されるか、或は有機過酸
   化物を使用し、水中において製造されたものであること
   を特徴とする方法。
4. （４）請求項（１）、（２）或は（３）による方法であ
   って、アセタミノフェン（パラセタモール）、アセトヘ
   キサミド、アセチルジゴキシン、アセチルサリチル酸、
   アクロマイシン、アニパミル、ベンゾカイン、β−カロ
   チン、クロラムフェニコール、クロルジアゼポキシド、
   クロルマジノンアセタート、クロロチアジド、シンナリ
   ジン、クロナゼパム、コデイン、デキサメタゾン、ジア
   ゼパム、シグマロール、ジギトキシン、ジゴキシン、ジ
   ヒドロエルゴタミン、ドロタヴェリン、フルニトラゼパ
   ム、プロアミド、グラミシジン、グリセオフルヴィン、
   ヘキソバルビタール、ヒドロクロロチアジド、ヒドロコ
   ルチゾン、ヒドロフルメチアジド、インドメタシン、ケ
   トブロフェン、ロネチル、メダゼパム、メフルシド、メ
   タンドロステノロン、メチルプレドニソロン、メチルス
   ルファジアジン（スルファペリン）、ナリジキシン酸、
   エフェジピン、ニトラゼパム、ニトロフラントイン、ニ
   スタチン、エストラジオール、パパヴェリン、フェナセ
   チン、フェノバルビタール、フェニルブタゾン、フェニ
   トイン、プレドニソン、レセルピン、スピロノラクトン
   、ストレプトマイシン、スルファジミシン（スルファメ
   タシン）、スルファメチゾール、スルファメトキサゾー
   ル、スルファメトキシジアジン（スルファメチル）、ス
   ルファペリン、スルファチアゾール、スルフィソキサゾ
   ール、テストステロン、トラザミド、トルブタミド、ト
   リメトプリム、チロトリシンから成る群より選ばれる少
   なくとも１種類の有効物質を使用することを特徴とする
   方法。
5. （５）１個乃至複数個の装入口と索状体押出しノズルを
   具備する混練押出し機、ならびに慣用の給送装置の代り
   に高温で可塑性乃至流動性材料用の分配装置を有するが
   、その他は慣用の循環の態様において上方及び下方押抜
   き型で処理する冷却打錠部材を具備する打錠機から成る
   、請求項（１）の方法を実施するための装置。
6. （６）１個乃至複数個の装入口と可塑性索状体成形用ノ
   ズルを具備する押出し機、索状体を切断して等容積小片
   に切断するための、冷却、加熱可能カッターローラ或は
   等間隔にカッターを設けたベルト、及びこれに接続され
   て等容積小片を最終形状に圧搾成形するための慣用の打
   錠機から成る、請求項（１）の方法を実施するための装
   置。